CN113717152B - 一种特异性mrk小分子抑制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种特异性MRK小分子抑制剂的制备方法；本发明以化合物I为原料，根据反应物以及中间产物的特性，结合氢化反应、缩合反应等反应方法，进一步优化反应条件，降低副反应的同时可降低后处理难度，减少后处理的实验操作步骤。该合成方法反应条件温和，操作方法简单方便，不仅适合实验室少量制备，也适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种特异性MRK小分子抑制剂的制备方法，本发明属于有机合成技术领域。
背景技术
M443，名称：3-((4-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，结构如下式所示，是一种不可逆的特异性MRK小分子抑制剂，可通过防止肿瘤细胞侵袭使胶质母细胞瘤患者受益，并使肿瘤细胞对放射疗法敏感；还可抑制辐射诱导的p38和Chk2的激活，这两种蛋白作用于MRK的下游，参与DNA损伤诱导的细胞周期阻滞；故M443是一种良好的实体瘤放射增敏剂，可降低放射治疗的毒性并克服抵抗力，且不影响正常脑细胞对辐射的反应。
现有技术中关于M443的合成路线已在专利WO2015164294中公开，其合成路线如下所示,该专利中仅给出M443的合成路线，并未给出实验方案的具体操作。依据其公开的技术方案需要七步反应制备得到M443，反应路线长，并且对于倒数第三步偶联步骤收率仅33％，脱保护后引入丙烯酰基两步收率仅22％，最后三步总收率仅7.26％，主线路6步总收率仅3％，原子经济性非常差，制备周期和成本高，显然，该方法不适合工业放大生产。
化合物M443作为在市场上取得成功的实体瘤放射增敏剂，却没有文献或专利对该化合物有大量合成的报道。因此设计并实施一条能适用于工业化生产，操作简便且产率较高的合成方法成为了本领域技术人员研发的重点。
发明内容
本发明的目的是提供一种特异性MRK小分子抑制剂的制备方法，以解决上述背景技术提到的问题。
为了解决上述技术问题，本发明的第一个方面提供了一种化合物III的制备方法，包含如下步骤：
步骤1：化合物I与苄溴反应得到化合物II；
步骤2：化合物II与还原剂在碱存在的条件下加氢发生氢化反应得到化合物III；
所述R1为C1～6取代或非取代的烷基。
作为本发明一种优选的技术方案，所述化合物I与苄溴的摩尔投料比为1：(1～1.5)。
作为本发明一种优选的技术方案，所述还原剂选自硼氢化钠、钯碳、氢化铝锂、连二亚硫酸钠中的一种或多种；和/或，所述碱选自醋酸钾、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、磷酸钾、碳酸钾、氢氧化钠、氟化铯、碳酸铯中的一种。
作为本发明一种优选的技术方案，所述化合物II与还原剂的质量比为(1.3～2.8)：1；和/或，所述化合物II与碱的摩尔投料比为1：(10～14)；和/或，所述钯碳中钯的质量百分比为5～10％。
作为本发明一种优选的技术方案，所述步骤1的制备方法包括以下步骤：将化合物I与有机溶剂混合，加热到70～80℃，搅拌至原料全部溶解；然后冷却到40～50℃，加入苄溴，在室温下搅拌过夜后过滤、洗涤、干燥。
作为本发明一种优选的技术方案，所述步骤2的制备方法包括以下步骤：将化合物II与水混合，在室温下加入碱、钯碳，在50-70℃下加氢进行氢化反应，至LCMS监控反应结束后，过滤、洗涤、干燥。
本发明的第二个方面提供了一种化合物VII的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
步骤1：化合物I与苄溴反应得到化合物II；
步骤2：化合物II与还原剂在碱存在的条件下加氢发生氢化反应得到化合物III；
步骤3：化合物III与化合物IV发生取代反应得到化合物V；
步骤4：化合物V与化合物VI反应得到化合物VII；
其中，R1和R3相同或不同的选自C1～6取代或非取代的烷基；
作为本发明一种优选的技术方案，所述R2选自C1～6取代或非取代的烷基、C1～6取代或非取代的烯基、饱和或不饱和的四～六元环。
作为本发明一种优选的技术方案，所述步骤3的制备方法包括以下步骤：将化合物III与有机溶剂混合，冰浴条件下加入化合物IV，保持内温不超过15℃，搅拌过夜；所述有机溶剂选自二氯甲烷、异丁醇、正丁醇、乙酸丁酯、乙酸乙酯中的一种或多种。
作为本发明一种优选的技术方案，所述步骤4的制备方法包括以下步骤：在室温下将化合物V、化合物VI和有机碱加入到有机溶剂中，再加入羧酸活化剂进行偶联反应，TLC监控；所述羧酸活化剂选自氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、TCFH中的一种；和/或，所述化合物V与羧酸活化剂的摩尔比为1：(1-3)。
有益效果
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
1、本发明提供一种特异性MRK小分子抑制剂的制备方法，克服了现有技术中路线长(七步)、收率低、原子经济性差的缺点，使用易得价廉起始原料经四步反应即可制得目标产品，其中三步可连做无需后处理纯化，反应收率高，提高了路线整体收率和原子经济性。
2、本发明通过对原料以及反应步骤的特殊选择，有效缩短反应步骤；采用氢化反应和缩合反应，优化了反应条件，降低副反应的同时可降低后处理难度，减少后处理的实验操作步骤，进一步提高了反应收率。
3、该合成方法反应条件温和，操作方法简单方便，不仅适合实验室少量制备，也适合工业化大规模生产。
具体实施方式
参选以下本发明的优选实施方法的详述以及包括的实施例可更容易地理解本发明的内容。除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。
如本文所用术语“由…制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
单数形式包括复数讨论对象，除非上下文中另外清楚地指明。“任选的”或者“任意一种”是指其后描述的事项或事件可以发生或不发生，而且该描述包括事件发生的情形和事件不发生的情形。
说明书和权利要求书中的近似用语用来修饰数量，表示本发明并不限定于该具体数量，还包括与该数量接近的可接受的而不会导致相关基本功能的改变的修正的部分。相应的，用“大约”、“约”等修饰一个数值，意为本发明不限于该精确数值。在某些例子中，近似用语可能对应于测量数值的仪器的精度。在本申请说明书和权利要求书中，范围限定可以组合和/或互换，如果没有另外说明这些范围包括其间所含有的所有子范围。
此外，本发明要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求(即出现次数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数形式的要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显旨指单数形式。
为了解决上述技术问题，本发明的第一个方面提供了一种化合物III的制备方法，包含如下步骤：
步骤1：化合物I与苄溴反应得到化合物II；
步骤2：化合物II与还原剂在碱存在的条件下加氢发生氢化反应得到化合物III；
所述R1为C1～6取代或非取代的烷基。
在一些优选的实施方式中，所述化合物I与苄溴的摩尔投料比为1：(1～1.5)。
在一些优选的实施方式中，所述还原剂选自硼氢化钠、钯碳、氢化铝锂、连二亚硫酸钠中的一种或多种；和/或，所述碱选自醋酸钾、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、磷酸钾、碳酸钾、氢氧化钠、氟化铯、碳酸铯中的一种。
优选的，所述还原剂为钯碳；所述碱为三乙胺。
在一些优选的实施方式中，所述化合物II与还原剂的质量比为(1.3～2.8)：1；和/或，所述化合物II与碱的摩尔投料比为1：(10～14)；和/或，所述钯碳中钯的质量百分比为5～10％。
优选的，所述钯碳中钯的质量百分比为5％。
在一些优选的实施方式中，所述步骤1的制备方法包括以下步骤：将化合物I与有机溶剂混合，加热到70～80℃，搅拌至原料全部溶解；然后冷却到40～50℃，加入苄溴，在室温下搅拌过夜后过滤、洗涤、干燥。
本发明在步骤1中优选苄溴与化合物I进行反应，有助于化合物II的生成以及产率的提高，但是苄溴的含量不能太少，太少时反应不充分；太多时容易在其他位置生成季铵盐，加大副产物的生成以及提纯难度；经实验发现，是当化合物I与苄溴的摩尔投料比为1：(1～1.5)时，反应产率最佳，效果最好。
在一些优选的实施方式中，所述步骤2的制备方法包括以下步骤：将化合物II与水混合，在室温下加入碱、钯碳，在50-70℃下加氢进行氢化反应，至LCMS监控反应结束后，过滤、洗涤、干燥。
本发明在步骤2中采用还原剂将化合物II还原成化合物III，其还原位置准确且产率较高，其可能存在的原因是由于本发明采用了特殊的还原剂与化合物II进行配合，并合理调控化合物II与还原剂之间的比例，有效防止其他位置还原的发生；经过多次试验，当本发明采用钯碳作为还原剂，在三乙胺存在的条件下，控制化合物II与还原剂的质量比为(1.3～2.8)：1时，可有效解决现有技术中Pt/C/TEA还原未完全转化中间体与过度还原产物共存的技术问题，进而提高产率，为后续反应提供便利。
本发明的第二个方面提供了一种化合物VII的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
步骤1：在惰性气体保护下，化合物I与苄溴反应得到化合物II；
步骤2：化合物II与还原剂在碱存在的条件下加氢发生氢化反应得到化合物III；
步骤3：化合物III与化合物IV发生取代反应得到化合物V；
步骤4：化合物V与化合物VI反应得到化合物VII；
其中，R1和R3相同或不同的选自C1～6取代或非取代的烷基；
在一些优选的实施方式中，R2选自C1～6取代或非取代的烷基、C1～6取代或非取代的烯基、饱和或不饱和的四～六元环。
在一些优选的实施方式中，所述步骤3的制备方法包括以下步骤：将化合物III与有机溶剂混合，冰浴条件下加入化合物IV，保持内温不超过15℃，搅拌过夜；所述有机溶剂选自二氯甲烷、异丁醇、正丁醇、乙酸丁酯、乙酸乙酯中的一种或多种。
在一些优选的实施方式中，所述步骤4的制备方法包括以下步骤：在室温下将化合物V、化合物VI和有机碱加入到有机溶剂中，再加入羧酸活化剂进行偶联反应，TLC监控；所述羧酸活化剂选自氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、TCFH中的一种；和/或，所述化合物V与羧酸活化剂的摩尔比为1：(1-3)。
优选的，所述羧酸活化剂为TCFH。
实施例
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例中所述的室温均指10～20℃。除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich)，并且不经处理就可使用。
反应通过TLC分析和/或通过LCMS分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。分析用的薄层层析(TLC)是在预涂覆硅胶60F254 0.25毫米板的玻璃板(EMD化学品公司(EMD Chemicals))上进行的，用UV光(254nm)和/或硅胶上的碘显象，和/或与TLC染色物如醇制磷钼酸、水合茚三酮溶液、高锰酸钾溶液或硫酸高铈溶液一起加热。
本发明中使用的缩写具有本领域常规含义，如：DCM表示二氯甲烷，DMF表示N,N-二甲基甲酰胺，MeOH表示甲醇，TCFH表示N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐，TEA表示三乙胺，NMI表示N-甲基咪唑；MTBE表示甲基叔丁基醚，BnBr表示苄溴。
实施例1
提供了化合物II的制备方法：
将化合物I(32.16g，0.105mol)与DMF(945mL)混合，加热到75℃，搅拌至原料全部溶解；然后冷却到45℃，加入苄溴(19.6g，0.115mol)，在室温下搅拌过夜，过滤收集沉淀物；用MTBE(100mL*2)洗涤，真空干燥，得到化合物II(30g，纯度>98％)；
在上述滤液中加入BnBr(4g，23mmol)，室温搅拌过夜；过滤收集沉淀物，用MTBE(20mL*5)洗涤，在真空下干燥，得到化合物II(5g，纯度>98％)。
在上述滤液中添加MTBE(900mL)搅拌1h，过滤沉淀收集，用MTBE(100mL*2)，洗净晒干在真空下得到化合物II(10g，纯度>98％)。
综上所述，步骤1共计制备得到化合物II 45g，收率90％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),9.33(s,1H),9.26(d,J＝6.1Hz,1H),9.17(d,J＝8.2Hz,1H),8.72(d,J＝5.0Hz,1H),8.30(dd,J＝8.0,6.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(d,J＝5.1Hz,1H),7.58–7.49(m,2H),7.50–7.41(m,3H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),5.94(s,2H),2.31(s,3H)
实施例2
提供了化合物VII的制备方法
步骤2：化合物III的制备
将化合物II(22g，46.22mmol)与水(1100mL)混合，在室温条件下，加入TEA(77mL，0.555mol)；悬浮液先变成透明溶液，然后又变成混浊溶液；加入Pd/C(11g，活性炭上加5％的钯)，用氢气脱气3次，在60℃(1atm压力)下加氢60h，LCMS监控反应结束后，脱气，加入硅藻土过滤，用水(100mL)洗涤滤饼，冻干得到粗品化合物III(19.25g)，无需提纯直接用于下一步。
步骤3：化合物V的制备
将含有化合物III的粗品(其中化合物III的含量为13.47g，0.043mol)与DCM(385mL)混合，在5℃下加入化合物IV(6.14g，67.8mmol)，氮气保护下搅拌过夜；在反应混合物中加入冰水(190mL)，用36％-37％HCl(19.25mL)调节pH3-4，在饱和水相中加入固体NaCl；用DCM(190mL*5)萃取；DCM层用Na2SO4干燥；过滤蒸发得到化合物V，未提纯直接用于下一步。
步骤4：化合物VII的制备
在室温下将步骤3所得的粗品化合物V、化合物VI(8.55g，35.5mmol)、NMI(10.2g，124.2mmol)溶于乙腈(260mL)的中，反应体系中添加TCFH(11.95g，42.6mmol)，添加后，在室温下、氮气保护下搅拌混合物过夜；将反应混合物冷却至0℃，加入预冷1M HCl(330mL)调节pH<7，用DCM(300mL*1，150mL*3)萃取，用盐水(150mL)洗涤合并的DCM层，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到棕色固体的粗产物，通过SGC用DCM洗脱至DCM：MeOH＝30：1纯化，得到类白色固体的纯产物VII(7.8g，纯度>98％，三步产率46％)。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),9.50(s,1H),8.96(d,J＝11.0Hz,1H),8.55(s,1H),8.41–8.29(m,2H),8.22(s,1H),7.99(d,J＝15.1Hz,1H),7.89(s,1H),7.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),6.84–6.71(m,2H),6.04(dd,J＝24.9,16.7Hz,1H),5.65(d,J＝10.2Hz,1H),5.55(d,J＝10.4Hz,1H),4.56(d,J＝12.1Hz,1H),4.32(d,J＝12.7Hz,1H),4.17(d,J＝13.5Hz,1H),4.01(d,J＝12.1Hz,1H),3.14–3.06(m,1H),3.00(t,J＝12.1Hz,1H),2.86(t,J＝11.9Hz,1H),2.73–2.58(m,2H),2.34(d,J＝8.0Hz,6H),1.99(m,1H),1.79–1.66(m,2H),1.47–1.34(m,1H).
实施例3
提供了化合物II的制备方法：
将化合物I(32.16g，0.105mol)与DMF(945mL)混合，加热到75℃，搅拌至原料全部溶解；然后冷却到45℃，加入苄溴(30.7g，0.18mol)，在室温下搅拌过夜，过滤收集沉淀物；用MTBE(100mL*2)洗涤，真空干燥，得到化合物II(24g，纯度>90％)；
在上述滤液中加入BnBr(4g，23mmol)，室温搅拌过夜；过滤收集沉淀物，用MTBE(20mL*5)洗涤，在真空下干燥，得到化合物II(4g，纯度>90％)。
在上述滤液中添加MTBE(900mL)搅拌1h，过滤沉淀收集，用MTBE(100mL*2)，洗净晒干在真空下得到化合物II(7g，纯度>90％)。
综上所述，步骤1制备的化合物II的产率为70％。
实施例4
提供了化合物III的制备方法
步骤2：化合物III的制备
在室温条件下，将化合物II(100mg，0.137mmol)与水(10mL)、甲醇(10mL)混合；加入硼氢化钠(259mg，6.85mmol)，室温过夜；LCMS检测大量反应不完全。
实施例5
提供了化合物VII的制备方法
步骤2：化合物III的制备
将化合物II(22g，46.22mmol)与水(1100mL)混合，在室温条件下，加入TEA(102mL，0.736mol)；悬浮液先变成透明溶液，然后又变成混浊溶液；加入Pd/C(11g，活性炭上加5％的钯)，用氢气脱气3次，在60℃(1atm压力)下加氢60h；用氮气脱气烧瓶，搅拌加入铁铝酸四钙Celite(20g)，过滤，用水(100mL)清洗块状物，水解得到化合物III。
步骤3与实施例2中的步骤3反应一致。
步骤4与实施例2中的步骤4反应一致。
最终得到类白色固体的纯产物VII(4.9g，纯度>98％，三步产率30％)。
实施例6
提供了化合物VII的制备方法
步骤2：化合物III的制备
将化合物II(22g，46.22mmol)与水(1100mL)混合，在室温条件下，加入TEA(31.9mL，0.23mol)；悬浮液先变成透明溶液，然后又变成混浊溶液；加入Pd/C(11g，活性炭上加5％的钯)，用氢气脱气3次，在60℃(1atm压力)下加氢60h；LCMS监控反应结束后，脱气，加入硅藻土过滤，用水(100mL)洗涤滤饼，冻干得到粗品化合物III(19.25g，粗品)，未提纯直接用于下一步。
步骤3与实施例2中的步骤3反应一致。
步骤4与实施例2中的步骤4反应一致。
最终得到类白色固体的纯产物VII(4.13g，纯度>98％，三步产率25％)。
实施例7
提供了化合物VII的制备方法
步骤4：化合物VII的制备
在室温下将化合物V(100mg，0.239mmol)、化合物VI(78.39mg，0.325mmol)、TEA(100μL，0.717mmol)溶于DMF(10mL)中，反应体系中添加HATU(130.78mg，0.344mmol)，添加后，在室温下、氮气保护下搅拌混合物过夜；LCMS未检测产物。
实施例8
提供了化合物VII的制备方法
步骤4：化合物VII的制备
在室温下向化合物V(100mg，0.239mmol)、化合物VI(78.39mg，0.325mmol)、TEA(100μL，0.717mmol)溶于DMF(10mL)中，反应体系中添加PyBOP(136.8mg，0.263mmol)，添加后，在室温下、氮气保护下搅拌混合物过夜；LCMS未检测到产物。
实施例9
与实施例2类似，不同之处在于步骤4中，所述化合物V与TCFH的摩尔比为0.3：1；(纯度>80％，三步产率32％)。
实施例10
与实施例2类似，不同之处在于步骤4中，所述化合物V与TCFH的摩尔比为2.5：1；(纯度>82％，三步产率35％)。
实施例11
提供了化合物II的制备方法：
将化合物I(32.16g，0.105mol)与DMF(940mL)混合，加热到75℃，搅拌至原料全部溶解；然后冷却到45℃，加入苄溴(14.78g，0.085mol)，在室温下搅拌过夜，过滤收集沉淀物；用MTBE(100mL*2)洗涤，真空干燥，得到化合物II(29g，纯度>98％)；
在上述滤液中加入BnBr(3.47g，20mmol)，室温搅拌过夜；过滤收集沉淀物，用MTBE(20mL*5)洗涤，在真空下干燥，得到化合物II(4g，纯度>98％)。
在上述滤液中添加MTBE(900mL)搅拌1h，过滤沉淀收集，用MTBE(100mL*2)，洗净晒干在真空下得到化合物II(9g，纯度>98％)。
综上所述，步骤1共计制备得到化合物II 42g，收率84％。
实施例12
提供了化合物II的制备方法：
将化合物I(32.16g，0.105mol)与DMF(945mL)混合，加热到75℃，搅拌至原料全部溶解；然后冷却到45℃，加入苄溴(17.39g，0.1mol)，在室温下搅拌过夜，过滤收集沉淀物；用MTBE(100mL*2)洗涤，真空干燥，得到化合物II(29.5g，纯度>98％)；
在上述滤液中加入BnBr(9.9g，57mmol)，室温搅拌过夜；过滤收集沉淀物，用MTBE(20mL*5)洗涤，在真空下干燥，得到化合物II(4.6g，纯度>98％)。
在上述滤液中添加MTBE(900mL)搅拌1h，过滤沉淀收集，用MTBE(100mL*2)，洗净晒干在真空下得到化合物II(8.9g，纯度>98％)。
综上所述，步骤1共计制备得到化合物II 43g，收率86％。
实施例13
提供了化合物VII的制备方法
步骤2：化合物III的制备
将化合物II(22g，46.22mmol)与水(1100mL)混合，在室温条件下，加入TEA(64mL，462mmol)；悬浮液先变成透明溶液，然后又变成混浊溶液；加入Pd/C(7.8g，活性炭上加5％的钯)，用氢气脱气3次，在60℃(1atm压力)下加氢60h；LCMS监控反应结束后，脱气，加入硅藻土过滤，用水(100mL)洗涤滤饼，冻干得到粗品化合物III(18.75g)，未提纯直接用于下一步。
步骤3：化合物V的制备
将含有化合物III的粗品(其中化合物III的含量为13.12g，0.042mol)与DCM(385mL)混合，在5℃下加入化合物IV(6.14g，67.8mmol)，氮气保护下搅拌过夜；在反应混合物中加入冰水(190mL)，用36％-37％HCl(19.25mL)调节pH3-4，在饱和水相中加入固体NaCl；用DCM(190mL*5)萃取；DCM层用Na2SO4干燥；过滤蒸发得到化合物V，未提纯直接用于下一步。
步骤4：化合物VII的制备
在室温下将步骤3所得的粗品化合物V、化合物VI(8.55g，35.5mmol)、NMI(10.2g，124.2mmol)溶于乙腈(260mL)的中，反应体系中添加添加TCFH(5.28g，18.84mmol)，添加后，在室温下、氮气保护下搅拌混合物过夜；将反应混合物冷却至0℃，加入预冷1M HCl(330mL)调节pH<7，用DCM(300mL*1，150mL*3)萃取，用盐水(150mL)洗涤合并的DCM层，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到棕色固体的粗产物，通过SGC用DCM洗脱至DCM：MeOH＝30：1纯化，得到类白色固体的纯产物VII(6.8g，纯度>98％，三步产率42％)。
实施例14
提供了化合物VII的制备方法
步骤2：化合物III的制备
将化合物II(22g，46.22mmol)与水(1100mL)混合，在室温条件下，加入TEA(89mL，647mmol)；悬浮液先变成透明溶液，然后又变成混浊溶液；加入Pd/C(16.9g，活性炭上加5％的钯)，用氢气脱气3次，在60℃(1atm压力)下加氢60h；LCMS监控反应结束后，脱气，加入硅藻土过滤，用水(100mL)洗涤滤饼，冻干得到粗品化合物III(19.04g)，未提纯直接用于下一步。
步骤3：化合物V的制备
将含有化合物III的粗品(其中化合物III的含量为13.13g，0.042mol)与DCM(385mL)混合，在5℃下加入化合物IV(6.14g，67.8mmol)，氮气保护下搅拌过夜；在反应混合物中加入冰水(190mL)，用36％-37％HCl(19.25mL)调节pH3-4，在饱和水相中加入固体NaCl；用DCM(190mL*5)萃取；DCM层用Na2SO4干燥；过滤蒸发得到化合物V，未提纯直接用于下一步。
步骤4：化合物VII的制备
在室温下将步骤3所得的粗品化合物V、化合物VI(8.55g，35.5mmol)、NMI(10.2g，124.2mmol)溶于乙腈(260mL)的中，反应体系中添加TCFH(15.87g，56.55mmol)，添加后，在室温下、氮气保护下搅拌混合物过夜；将反应混合物冷却至0℃，加入预冷1M HCl(330mL)调节pH<7，用DCM(300mL*1，150mL*3)萃取，用盐水(150mL)洗涤合并的DCM层，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到棕色固体的粗产物，通过SGC用DCM洗脱至DCM：MeOH＝30：1纯化，得到类白色固体的纯产物VII(7.1g，纯度>98％，三步产率43％)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (7)
1.一种化合物III的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
步骤1：化合物I与苄溴反应得到化合物II；
步骤2：化合物II与还原剂在碱存在的条件下加氢发生氢化反应得到化合物III；
所述R1为C1～6取代或非取代的烷基；
所述化合物I与苄溴的摩尔投料比为1：(1～1.5)；
所述化合物II与还原剂的质量比为(1.3～2.8)：1；
所述化合物II与碱的摩尔投料比为1：(10～14)；
所述还原剂为钯碳；所述碱为三乙胺。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述钯碳中钯的质量百分比为5～10％。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1的制备方法包括以下步骤：将化合物I与有机溶剂混合，加热搅拌至原料全部溶解；然后冷却到40～50℃，加入苄溴，在室温下搅拌，反应结束后过滤、洗涤、干燥。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2的制备方法包括以下步骤：将化合物II与水混合，在室温下加入碱、钯碳，在50-70℃下加氢，反应结束后，过滤、洗涤、干燥。
5.一种化合物VII的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
步骤1：化合物I与苄溴反应得到化合物II；
步骤2：化合物II与还原剂在碱存在的条件下加氢发生氢化反应得到化合物III；
步骤3：化合物III与化合物IV发生取代反应得到化合物V；
步骤4：化合物V与化合物VI反应得到化合物VII；
其中，R1和R3相同或不同的选自C1～6取代或非取代的烷基；
所述R2选自C1～6取代或非取代的烷基、C1～6取代或非取代的烯基、饱和或不饱和的四～六元环；
所述步骤4的制备方法包括以下步骤：在室温下将化合物V、化合物VI和有机碱加入到有机溶剂中，再加入羧酸活化剂进行偶联反应；所述羧酸活化剂选自氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、TCFH中的一种。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3的制备方法包括以下步骤：将化合物III与有机溶剂混合，冰浴条件下加入化合物IV，后保持内温不超过15℃，搅拌至反应结束；
所述有机溶剂选自二氯甲烷、异丁醇、正丁醇、乙酸丁酯、乙酸乙酯中的一种或多种。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述化合物V与羧酸活化剂的摩尔比为1：(1-3)。
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