CN107108640A - 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的合成 - Google Patents

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的合成 Download PDF

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CN107108640A CN201680005456.4A CN201680005456A CN107108640A CN 107108640 A CN107108640 A CN 107108640A CN 201680005456 A CN201680005456 A CN 201680005456A CN 107108640 A CN107108640 A CN 107108640A
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陈伟
艾瑞克·戈德曼
A·霍尔瓦思
菲利普·派伊
马克·S·斯麦思
埃里克·J·弗纳
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Abstract

本文描述了布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)抑制剂1‑((R)‑3‑(4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3，4‑d]嘧啶‑1‑基)哌啶‑1‑基)丙‑2‑烯‑1‑酮的合成。

Description

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的合成
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年1月14日提交的美国临时申请号62/103,507的权益，该美国临时申请以引用的方式整体并入本文。
背景技术
布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton′s tyrosine kinase，Btk)是非受体酪氨酸激酶的Tec家族的成员，是在除了T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的一种关键的信号转导酶。Btk在使细胞表面B细胞受体(BCR)刺激与下游细胞内反应相关联的B细胞信号转导通路中起必要的作用。
Btk是B细胞发育、激活、信号转导、以及存活的关键调节因子。此外，Btk在许多其它造血细胞信号转导通路中起作用，例如巨噬细胞中的Toll样受体(TLR)和细胞因子受体介导的TNF-α产生、肥大细胞中的IgE受体(FcεRI)信号转导、对B谱系淋巴样细胞中Fas/APO-1细胞凋亡信号转导的抑制、以及胶原刺激的血小板聚集。
1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼(ibrutinib))是布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)抑制剂。1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮根据它的IUPAC名称也被称为1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮或1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基-2-丙烯-1-酮，并且已经被给予USAN名称依鲁替尼。对于依鲁替尼所给予的各种名称在本文可互换使用。
发明内容
本文描述了Btk抑制剂1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)(式(I))的合成：
在一个方面，提供了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，其中X是卤素、硼酸或硼酸酯，如-B(OR5)2，其中每一个R5独立地是H或烃基，或两个R5连同它们所连接的B原子和O原子一起形成环状结构：
在本文所述的另一个实施方案中，使式(II)的化合物与式(III)的化合物在催化剂，如铜盐存在下反应。可以利用的其它催化物质包括但不限于包含铜、镍、钛或钯的催化剂，如铜、镍、钛或钯的盐、氧化物、以及络合物。
在一些实施方案中，两个R5一起形成亚烃基。
在一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(II)的化合物与苯基硼酸反应：
在本文所述的另一个实施方案中，所述方法包括使式(II)的化合物与苯基硼酸在催化剂(如铜盐(例如乙酸铜(II)))和碱存在下反应。在一些实施方案中，所述碱是无机碱，如MOH、M2CO3(其中M选自锂、钠、钾、以及铯)、CaCO3、二元磷酸盐和三元磷酸盐(例如M3PO4、M2HPO4)或碳酸氢盐(MHCO3)。在一些实施方案中，所述碱是有机碱，如三取代的胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶。在一些实施方案中，所述碱是NR1R2R3，其中R1、R2以及R3各自独立地是C1-C6烃基，如三乙胺。
在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，其中X是卤素：
在本文所述的另一个实施方案中，所述方法包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物在催化剂(如铜盐(例如乙酸铜(II)))和碱存在下反应，其中X是卤素。在一些实施方案中，所述碱是无机碱，如MOH、M2CO3(其中M选自锂、钠、钾、以及铯)、CaCO3、二元磷酸盐和三元磷酸盐(例如M3PO4、M2HPO4)或碳酸氢盐(MHCO3)。在一些实施方案中，所述碱是有机碱，如三取代的胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶。在一些实施方案中，所述碱是NR1R2R3，其中R1、R2以及R3各自独立地是C1-C6烃基，如三乙胺。可以利用的其它催化物质包括但不限于铜、镍、钛或钯的盐、氧化物、以及络合物。
在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(IV)的化合物与苯酚反应，其中X是卤素：
在本文所述的另一个实施方案中，所述方法包括使式(IV)的化合物与苯酚在催化剂(如铜盐(例如乙酸铜(II)))和碱存在下反应，其中X是卤素。在一些实施方案中，所述碱是无机碱，如MOH、M2CO3(其中M选自锂、钠、钾、以及铯)、CaCO3、二元磷酸盐和三元磷酸盐(例如M3PO4、M2HPO4)或碳酸氢盐(MHCO3)。在一些实施方案中，所述碱是有机碱，如三取代的胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶。在一些实施方案中，所述碱是NR1R2R3，其中R1、R2以及R3各自独立地是C1-C6烃基，如三乙胺。可以利用的其它催化物质包括但不限于铜、镍、钛或钯的盐、氧化物、以及络合物。
在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(V)的化合物与氨反应，其中L是离去基：
在一些实施方案中，L是卤素、羟基、烃氧基、-P(＝O)R6 2(其中R6独立地是OH、OR7(R7是烃基)或卤代(例如Cl))、甲烷磺酸酯基(甲磺酸酯基)或三氟甲烷磺酸酯基。在本文所述的另一个实施方案中，所述方法包括使式(V)的化合物与氨反应，其中L是卤素、羟基、烃氧基、或三氟甲烷磺酸酯基。在另一个实施方案中，L是二氯磷酸酯基(-P(＝O)Cl2)。
在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括将式(VI)的化合物还原：
在本文所述的另一个实施方案中，所述方法包括通过催化氢化将式(VI)的化合物还原。
在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括将式(VII)的化合物还原，其中Z是卤素或三氟甲烷磺酸酯基：
在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括将式(VIII)的化合物还原，其中Z是卤素或三氟甲烷磺酸酯基：
在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使其中X是卤素或磺酸酯基的式(IX)的化合物与其中Y是烃基锡、硼酸或硼酸酯的式(X)的化合物反应：
在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使其中Y是烃基锡、硼酸或硼酸酯的式(XI)的化合物与其中X是卤素或磺酸酯基的式(XII)的化合物反应：
在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(XIa)的化合物，其中PG是H或保护基，如CO-W，W是烃基、卤化烃基(如CF3)、烃氧基、二烃基氨基(NR1R2，其中R1和R2各自独立地是C1-C6烃基)；与式(XIIa)的化合物反应，其中X是卤素或磺酸酯基、OSO2R、B(OR)2、N2 +(重氮)、或SO2R，其中R独立地是C1-C6烃基、C1-C6卤代烃基、芳基或芳基烃基：
在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括将式(XIII)的化合物还原：
在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括将式(XIV)的化合物脱保护，其中PG是氨基保护基：
在本文所述的另一个实施方案中，所述方法包括将式(XIV)的化合物脱保护，其中PG是苯甲基、氨基甲酸苯甲酯、或氨基甲酸叔丁酯。
在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(XV)的化合物与式(XVI)的化合物反应，其中X是羟基、卤素、或磺酸酯基：
在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括对式(XVII)的化合物进行β-消除，其中L是离去基：
在本文所述的另一个实施方案中，所述方法包括对式(XVII)的化合物进行β-消除，其中L是卤素、羟基、烃氧基、甲烷磺酸酯基、或三氟甲烷磺酸酯基。
在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括对式(XVIII)的化合物进行β-消除，其中L是离去基：
在本文所述的另一个实施方案中，所述方法包括对式(XVIII)的化合物进行β-消除，其中L是卤素、羟基、烃氧基、甲烷磺酸酯基或三氟甲烷磺酸酯基。
在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(XIX)的化合物与三苯基膦和甲醛反应，其中X是卤素：
在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使其中X是卤素的式(XX)的化合物与其中Y是烃基锡、硼酸或硼酸酯的式(XXI)的化合物反应：
在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括将式(XXII)的化合物氢化：
其中表示式(XXIIa)-(XXIIg)的化合物：
或其组合。
在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(XXIII)的化合物与甲酰胺、甲酸铵、原甲酸三甲酯和氨、或甲脒或其盐，如盐酸盐或乙酸盐缩合：
在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(XXIV)的化合物与式(XXV)的化合物反应，其中X是离去基：
在式(XXIV)的一些实施方案中，X是卤素、羟基、烃氧基、-P(＝O)R6(其中R6独立地是OH、OR7(R7是烃基)或卤代(例如Cl))、甲烷磺酸酯基或三氟甲烷磺酸酯基。在式(XXIV)的一些实施方案中，X是卤素、羟基、烃氧基、或三氟甲烷磺酸酯基。在式(XXIV)的一些实施方案中，X是卤素。在式(XXIV)的一些实施方案中，X是二氯磷酸酯基。
在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(XXVI)的化合物与丙烯酰胺反应，其中X是离去基，如卤素或磺酸酯基：
在式(XXVI)的一些实施方案中，X是卤素、羟基、烃氧基、-P(＝O)R6(其中R6独立地是OH、OR7(R7是烃基)或卤代(例如Cl))、甲烷磺酸酯基或三氟甲烷磺酸酯基。在式(XXVI)的一些实施方案中，X是卤素、羟基、烃氧基、或三氟甲烷磺酸酯基。在式(XXVI)的一些实施方案中，X是卤素。在式(XXVI)的一些实施方案中，X是二氯磷酸酯基。
在另一个方面，本文描述了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(XXVII)的化合物与式(XXVIII)的化合物反应，其中X是离去基，如羟基、烃氧基、卤素、磺酸酯基或二烃氧基-磷酰基(P(＝O)(OR4)2(每一个R4独立地是烃基，例如Me或Et))：
在一些实施方案中，X不是Cl。
在另一个方面，提供了用于上述方法中的任一种的中间体。
以引用的方式并入
本说明书中所提到的所有出版物和专利申请以引用的方式并入本文达到适用和相关的程度。
附图说明
图1描绘了化合物XVII-1的1H NMR。
图2描绘了化合物XVII-1的13C NMR。
图3、图4以及图5描绘了化合物XVII-1的NMR NOE(核极化效应)。
图6、图7、图8以及图9描绘了化合物XVII-1的NMR HMBC(异核多键相关光谱学)。
具体实施方式
某些术语
除非另外定义，否则本文所用的所有技术术语和科学术语所具有的含义与要求保护的主题所属领域的技术人员通常所了解的含义相同。应当理解的是，上述一般说明和以下详细说明仅仅是示例性的和说明性的而不限制要求保护的任何主题。在本申请中，除非另外具体说明，否则使用单数时，包括复数。必须指出的是，除非上下文另外明确规定，否则如说明书和所附权利要求书中所用的单数形式“一个/种(a/an)”和“所述”包括复数指代对象。在本申请中，除非另外说明，否则使用“或”时，意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其它形式，如“包括(include)”、“包括(includes)”以及“包括(included)”的使用不具限制性。
本文所用的部分标题仅用于组织目的并且不应当被视为限制所述的主题。本申请中所引用的所有文件、或文件的部分，包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、手册、以及论文在此明确地以引用的方式整体并入本文用于任何目的。
“烃基”指的是脂族烃基。烃基部分可以是“饱和烃基”，这意指它不含任何烯烃或炔烃部分。烃基部分也可以是“不饱和烃基”部分，这意指它含有至少一个烯烃或炔烃部分。“烯烃”部分指的是具有至少一个碳-碳双键的基团，并且“炔烃”部分指的是具有至少一个碳-碳三键的基团。烃基部分，无论是饱和的还是不饱和的，均可以是支链的、直链的或环状的。根据结构，烃基可以是单价基团或二价基团(即亚烃基)。烃基也可以是具有1个至6个碳原子的“低级烃基”。
如本文所用的C1-Cx包括C1-C2、C1-C3……C1-Cx。
“烃基”部分可以具有1个至10个碳原子(在它在本文出现时，诸如“1个至10个”的数值范围指的是给定范围内的每一个整数；例如“1个至10个碳原子”意指烃基可以具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，最多并且包括10个碳原子，尽管本定义还涵盖了其中没有指定数值范围的术语“烃基”的出现)。本文所述的化合物的烃基可以被命名为“C1-C4烃基”或类似的名称。仅举例来说，“C1-C4烃基”表示在烃基链中存在一个至四个碳原子，即所述烃基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、以及叔丁基。因此，C1-C4烃基包括C1-C2烃基和C1-C3烃基。烃基可以是取代的或未取代的。典型的烃基包括但决不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
“烃氧基”指的是(烃基)O-基团，其中烃基如本文所定义。
如本文所用的术语“芳基”指的是芳环，其中形成所述环的原子中的每一个均是碳原子。芳环可以由五个、六个、七个、八个、九个、或多于九个碳原子形成。芳基可以是任选取代的。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基、以及茚基。根据结构，芳基可以是单价基团或二价基团(即亚芳基)。
术语“卤代”或可替代地“卤素”或“卤基”意指氟、氯、溴以及碘。
“磺酸酯基”指的是-OS(＝O)2-R，其中R是任选取代的烃基或任选取代的芳基。
术语“任选取代的”或“取代的”意指所提到的基团可以被单独地和独立地选自以下各项的一个或多个另外的基团取代：烃基、环烃基、芳基、杂芳基、杂脂环、羟基、烃氧基、芳氧基、烃硫基、芳基硫基、烃基亚砜、芳基亚砜、烃基砜、芳基砜、氰基、卤代、酰基、硝基、卤代烃基、氟代烃基、氨基(包括单取代和二取代的氨基)、以及其受保护的衍生物。举例来说，任选的取代基可以是LsRs，其中每一个Ls独立地选自化学键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(取代或未取代的C1-C6烃基)、或-(取代或未取代的C2-C6烯基)；并且每一个Rs独立地选自H、(取代或未取代的C1-C4烃基)、(取代或未取代的C3-C6环烃基)、杂芳基、或杂烃基。
术语“离去基”指的是在键断裂中，例如在取代或消除反应中作为稳定物质携带成键电子离开的原子或化学部分。离去基一般是本领域已知的。离去基的实例包括但不限于，卤素，如Cl、Br、以及I；磺酸酯基，如甲苯磺酸酯基、甲烷磺酸酯基(甲磺酸酯基)、三氟甲烷磺酸酯基(三氟甲磺酸酯基)、羟基、烃氧基、磷酸酯基、取代的磷酸酯基、或二烃氧基-磷酰基。在一些实施方案中，离去基是OSO2R、B(OR)2、N2 +(重氮)、或SO2R，其中R独立地是C1-C6烃基、C1-C6卤代烃基、芳基或芳基烃基。
如本文所用的术语“可接受的”或“药学上可接受的”对于制剂、组合物或成分来说意指对接受治疗的受试者的一般健康情况没有持续的有害作用或不会消除化合物的生物活性或特性，并且是相对无毒的。
如本文所用的术语“布鲁顿酪氨酸激酶”指的是来自智人的布鲁顿酪氨酸激酶，如例如美国专利号6,326,469中所公开(基因库登录号NP_000052)。
如本文所用的术语“分离”指的是从不关注的组分分离和取出所关注的组分。分离的物质可以呈干燥或半干的状态，或呈溶液形式，包括但不限于水溶液。分离的组分可以呈均匀的状态或分离的组分可以是药物组合物的一部分，所述药物组合物包含另外的药学上可接受的载体和/或赋形剂。仅举例来说，当核酸或蛋白质不含在天然状态下与它缔合的细胞组分中的至少一些或核酸或蛋白质已经被浓缩到大于它在体内或体外产生的浓度的水平时，这样的核酸或蛋白质是“分离的”。此外，举例来说，当与侧接基因并且编码除所关注的基因以外的蛋白质的开放阅读框分离时，所述基因是分离的。
在本文提到时术语“基本上”例如在“基本上分离的形式”的背景下指的是大于50％，或在一个实施方案中，大于80％，如大于90％，或在另一个实施方案中，大于95％(例如大于98％)。举例来说，在分离形式的背景下，这意指所分离的材料的大于50％(以重量计)含有所期望的材料，或在其它实施方案中，大于80％、90％、95％或98％(以重量计)。
合成途径
在一些实施方案中，本文所述的方法是使用化学文献中所述的手段、使用本文所述的方法、或通过其组合来实现的。此外，本文所提供的溶剂、温度以及其它反应条件可以变化。
在其它实施方案中，用于合成本文所述的化合物的起始材料和试剂是合成的或从商业来源获得的，诸如但不限于西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)、飞世尔科技公司(Fischer Scientific)(飞世尔化学品公司(Fischer Chemicals))、以及阿科斯有机品公司(Acros Organics)。
在另外的实施方案中，本文所述的方法使用本文所述的技术和材料以及本领域中公认的那些，如例如以下文献中所述：《菲泽和菲泽的有机合成试剂(Fieser and Fieser′sReagents for Organic Synthesis)》，第1-17卷(约翰·威利父子公司(John Wiley andSons)，1991)；《罗德的碳化合物化学(Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds)》，第1-5卷和增刊(埃尔塞维尔科学出版公司(Elsevier Science Publishers)，1989)；《有机反应(Organic Reactions)》，第1-40卷(约翰·威利父子公司，1991)；《拉洛克的综合有机转化(Larock′s Comprehensive Organic Transformations)》，(VCH出版公司，1989)；March，《高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)》，第4版(Wiley 1992)；Carey和Sundberg，《高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)》，第4版，A卷和B卷(Plenum 2000，2001)；以及Greene和Wuts，《有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)》，第3版(Wiley 1999)(所有这些文献以引用的方式并入本文用于这样的公开)。用于制备如本文所公开的化合物的一般方法可以源自于反应并且所述反应可以通过使用适当的试剂和条件来改动以引入如本文所提供的化学式中存在的各种部分。
如果需要的话，可以使用常规技术来分离和纯化反应的产物，所述技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。这些材料可以使用常规手段，包括物理常数和光谱数据来表征。
本文所述的化合物可以使用本文所述的合成方法制备成单一异构体或异构体的混合物。
在一些实施方案中，本文所述的方法如以下方案中所概述。
在一个方面，提供了一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，其中X是卤素或-B(OR5)2，其中每一个R5独立地是H或烃基，或两个R5连同它们所连接的B原子和O原子一起形成环状结构：
在一些实施方案中，式(II)的化合物是根据下文所述的方案1来制备的。
在本文所述的另一个实施方案中，使式(II)的化合物与式(III)的化合物在催化剂存在下反应。在一些实施方案中，所述催化剂包含铜、镍、钛或钯，如铜、镍、钛或钯的盐、氧化物或络合物。在一些实施方案中，X是卤素。在一些实施方案中，两个R5一起形成亚烃基。
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案1中：
方案1
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：
A)使具有以下结构的化合物
其中PG是H或保护基，与草酰氯在二甲基甲酰胺(DMF)和溶剂存在下反应以产生具有以下结构的化合物
B)继而使具有以下结构的化合物
与丙二腈在碱和溶剂存在下反应以产生具有以下结构的化合物
C)继而使具有以下结构的化合物
与硫酸二甲酯反应以产生具有以下结构的化合物
D)继而使具有以下结构的化合物
与肼在溶剂存在下反应以产生具有以下结构的化合物
E)继而使具有以下结构的化合物
与甲酰胺、甲酸铵、原甲酸三甲酯和氨、或甲脒或其盐，如盐酸盐或乙酸盐并且在加热下反应以产生具有以下结构的化合物
F)继而使具有以下结构的化合物
与(S)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯、三苯膦、以及重氮二甲酸二异丙酯在溶剂存在下反应以产生具有以下结构的化合物
G)继而使具有以下结构的化合物
与酸，然后与碱在溶剂存在下反应以产生具有以下结构的化合物
H)继而使具有以下结构的化合物
与碱，然后与丙烯酰氯在溶剂存在下反应以产生具有式(II)的结构的化合物
G)继而使具有式(II)的结构的化合物
与苯基硼酸在碱、催化剂、以及溶剂存在下反应以产生具有式(I)的结构的化合物
在方案1的方法的一些实施方案中，PG是H。
在方案1的方法的一些实施方案中，PG是保护基，如苯甲基、叔丁基、烯丙基、三异丙基甲硅烷基或四氢吡喃基。在方案1的方法的一些实施方案中，PG是苯甲基。在方案1的方法的一些实施方案中，PG是叔丁基。在方案1的方法的一些实施方案中，PG是烯丙基。在方案1的方法的一些实施方案中，PG是三异丙基甲硅烷基。在方案1的方法的一些实施方案中，PG是四氢吡喃基。
在方案1的方法的一些实施方案中，所述碱选自MOH、M2CO3、以及MHCO3，其中M选自锂、钠、钾、以及铯；1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、R1R2R3N，其中R1、R2以及R3各自独立地是C1-C6烃基。在方案1的方法的一些实施方案中，所述碱是MOH。在方案1的方法的一些实施方案中，所述碱是NaOH。在方案1的方法的一些实施方案中，所述碱是KOH。在方案1的方法的一些实施方案中，所述碱是1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。在方案1的方法的一些实施方案中，所述碱是R1R2R3N，其中R1、R2以及R3各自独立地是C1-C6烃基。在方案1的方法的一些实施方案中，所述碱是R1R2R3N，其中R1、R2以及R3各自是乙基。在方案1的方法的一些实施方案中，所述碱是R1R2R3N，其中R1和R2是异丙基并且R3是乙基。
在方案1的方法的一些实施方案中，所述酸是无机酸。在方案1的方法的一些实施方案中，所述酸是无机酸，其中所述无机酸是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、或偏磷酸。在方案1的方法的一些实施方案中，所述酸是盐酸。在方案1的方法的一些实施方案中，所述酸是氢溴酸。在方案1的方法的一些实施方案中，所述酸是硫酸。在方案1的方法的一些实施方案中，所述酸是磷酸。在方案1的方法的一些实施方案中，所述酸是偏磷酸。
在方案1的方法的一些实施方案中，所述酸是有机酸。在方案1的方法的一些实施方案中，所述酸是有机酸，其中所述有机酸是乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、L-苹果酸、顺丁烯二酸、草酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、酒石酸、L-酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯乙酸、苯丁酸、或丙戊酸。
在方案1的方法的一些实施方案中，所述溶剂选自水、C1-C6醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、以及其混合物。在方案1的方法的一些实施方案中，所述溶剂是水。在方案1的方法的一些实施方案中，所述溶剂是C1-C6醇。在方案1的方法的一些实施方案中，所述溶剂是甲醇。在方案1的方法的一些实施方案中，所述溶剂是异丙醇。在方案1的方法的一些实施方案中，所述溶剂是四氢呋喃。在方案1的方法的一些实施方案中，所述溶剂是2-甲基四氢呋喃。在方案1的方法的一些实施方案中，所述溶剂是甲苯。在方案1的方法的一些实施方案中，所述溶剂是二氯甲烷。在方案1的方法的一些实施方案中，所述溶剂是二氯乙烷。
在方案1的方法的一些实施方案中，所述催化剂包含金属，如铜、镍、钛或钯。在一些实施方案中，所述催化剂包含铜、镍、钛或钯。在一些实施方案中，所述催化剂是铜、镍、钛或钯的盐、氧化物或络合物。在一些实施方案中，所述催化剂是与碱一起使用的铜盐(例如乙酸铜(II))。在一些实施方案中，所述碱是无机碱，如MOH、M2CO3(其中M选自锂、钠、钾、以及铯)、CaCO3、二元磷酸盐和三元磷酸盐(例如M3PO4、M2HPO4)或碳酸氢盐(MHCO3)。在一些实施方案中，所述碱是有机碱，如三取代的胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶。在一些实施方案中，所述碱是NR1R2R3，其中R1、R2以及R3各自独立地是C1-C6烃基，如三乙胺。
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案2中：
方案2
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：
使具有式(II)的结构的化合物
与具有式(III)的结构的化合物
其中X是卤素，
在催化剂存在下偶联以产生具有式(I)的结构的化合物
在方案2的方法的一些实施方案中，X是Cl。在方案2的方法的一些实施方案中，X是Br。在方案2的方法的一些实施方案中，X是I。
在方案2的方法的一些实施方案中，所述催化剂包含金属，如铜、镍、钛或钯。在一些实施方案中，所述催化剂包含铜、镍、钛或钯。在一些实施方案中，所述催化剂是铜、镍、钛或钯的盐、氧化物或络合物。在一些实施方案中，所述催化剂是与碱一起使用的铜盐(例如乙酸铜(II))。在一些实施方案中，所述碱是无机碱，如MOH、M2CO3(其中M选自锂、钠、钾、以及铯)、CaCO3、二元磷酸盐和三元磷酸盐(例如M3PO4、M2HPO4)或碳酸氢盐(MHCO3)。在一些实施方案中，所述碱是有机碱，如三取代的胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶。在一些实施方案中，所述碱是NR1R2R3，其中R1、R2以及R3各自独立地是C1-C6烃基，如三乙胺。
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案3中：
方案3
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：
使具有式(IV)的结构的化合物
其中X是卤素，与苯酚在铜盐存在下偶联以产生具有式(I)的结构的化合物
在方案3的方法的一些实施方案中，X是Cl。在方案3的方法的一些实施方案中，X是Br。在方案3的方法的一些实施方案中，X是I。
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案4中：
方案4
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：
使具有式(V)的结构的化合物
其中L是离去基，如卤素、羟基、烃氧基或三氟甲烷磺酸酯基，在氨存在下偶联以产生具有式(I)的结构的化合物
在方案4的方法的一些实施方案中，L是卤素、羟基、烃氧基、-P(＝O)R6(其中R6独立地是OH、OR7(R7是烃基)或卤代(例如Cl)、甲烷磺酸酯基或三氟甲烷磺酸酯基。在方案4的方法的一些实施方案中，L是卤素。在方案4的方法的一些实施方案中，L是羟基。在方案4的方法的一些实施方案中，L是烃氧基。在方案4的方法的一些实施方案中，L是甲氧基。在方案4的方法的一些实施方案中，L是乙氧基。在方案4的方法的一些实施方案中，L是甲烷磺酸酯基。在方案4的方法的一些实施方案中，L是三氟甲烷磺酸酯基。在方案4的方法的一些实施方案中，L是二氯磷酸酯基。
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案5中：
方案5
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：
将具有式(VI)的结构的化合物还原
以产生具有式(I)的结构的化合物
在方案5的方法的一些实施方案中，所述还原过程是催化氢化。
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案6中：
方案6
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：
将具有式(VII)的结构的化合物还原
其中Z是卤素或三氟甲烷磺酸酯基，以产生具有式(I)的结构的化合物
在方案6的方法的一些实施方案中，Z是卤素。在方案6的方法的一些实施方案中，Z是三氟甲烷磺酸酯基。
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案7中：
方案7
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：
将具有式(VIII)的结构的化合物还原
其中Z是卤素或三氟甲烷磺酸酯基，以产生具有式(I)的结构的化合物
在方案7的方法的一些实施方案中，Z是卤素。在方案7的方法的一些实施方案中，Z是三氟甲烷磺酸酯基。
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案8中：
方案8
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：
使具有式(IX)的结构的化合物
其中X是卤素或磺酸酯基，与具有式(X)的结构的化合物
其中Y是烃基锡、硼酸、或硼酸酯，
偶联以产生具有式(I)的结构的化合物
在方案8的方法的一些实施方案中，X是卤素。在方案8的方法的一些实施方案中，X是磺酸酯基。在方案8的方法的一些实施方案中，X是三氟甲烷磺酸酯基。在方案8的方法的一些实施方案中，Y是烃基锡。在方案8的方法的一些实施方案中，Y是硼酸。在方案8的方法的一些实施方案中，Y是硼酸酯，如-B(OR′R″)，其中R′和R″各自独立地是烃基或R′和R″一起形成亚烃基或取代的亚烃基。
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案9中：
方案9
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：
使具有式(XI)的结构的化合物
其中Y是烃基锡、硼酸、或硼酸酯，
与具有式(XII)的结构的化合物
其中X是卤素或磺酸酯基，偶联以产生具有式(I)的结构的化合物
在方案9的方法的一些实施方案中，X是卤素。在方案9的方法的一些实施方案中，X是磺酸酯基。在方案9的方法的一些实施方案中，X是三氟甲烷磺酸酯基。在方案9的方法的一些实施方案中，Y是烃基锡。在方案9的方法的一些实施方案中，Y是硼酸。在方案9的方法的一些实施方案中，Y是硼酸酯，如-B(OR′R″)，其中R′和R″各自独立地是烃基或R′和R″一起形成亚烃基或取代的亚烃基。
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案10中：
方案10
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：
将具有式(XIII)的结构的化合物还原
以产生具有式(I)的结构的化合物
在一些实施方案中，将具有式(XIII)的结构的化合物还原成具有式(I)的结构的化合物经由具有式(XIIIa)的结构的中间化合物进行：
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：
将具有式(XIIIa)的结构的化合物还原
以产生具有式(I)的结构的化合物
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案11中：
方案11
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：
将具有式(XIV)的结构的化合物脱保护，
其中PG是保护基，以产生具有式(I)的结构的化合物
在方案11的方法的一些实施方案中，所述保护基是苯甲基、氨基甲酸苯甲酯、或氨基甲酸叔丁酯。在方案11的方法的一些实施方案中，所述保护基是苯甲基。在方案11的方法的一些实施方案中，所述保护基是氨基甲酸苯甲酯。在方案11的方法的一些实施方案中，所述保护基是氨基甲酸叔丁酯。
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案12中：
方案12
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：
使具有式(XV)的结构的化合物
与具有式(XVI)的结构的化合物
其中X是羟基、卤素或磺酸酯基，偶联以产生具有式(I)的结构的化合物
在方案12的方法的一些实施方案中，X是羟基、卤素或磺酸酯基。在方案12的方法的一些实施方案中，X是卤素。在方案12的方法的一些实施方案中，X是磺酸酯基。在方案12的方法的一些实施方案中，X是甲烷磺酸酯基。在方案12的方法的一些实施方案中，X是三氟甲烷磺酸酯基。
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案13中：
方案13
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：
对具有式(XVII)的结构的化合物进行β-消除
其中L是离去基，以产生具有式(I)的结构的化合物
在方案13的方法的一些实施方案中，所述离去基是卤素、羟基、烃氧基、甲烷磺酸酯基或三氟甲烷磺酸酯基。在方案13的方法的一些实施方案中，所述离去基是卤素。在方案13的方法的一些实施方案中，所述离去基是羟基。在方案13的方法的一些实施方案中，所述离去基是烃氧基。在方案13的方法的一些实施方案中，所述离去基是三氟甲烷磺酸酯基。
在一些实施方案中，式(XVII)的化合物是式(XVII-1)的化合物，并且所述方法包括对式(XVII-1)的化合物
或其药学上可接受的盐进行β-消除。
包括对具有式(XVII)的结构的化合物，如具有式(XVII-1)的结构的化合物进行β-消除的方法可以被称为“消除方法”。
在另一个实施方案中，还提供了式(XVII)的化合物，例如式(XVII-1)的化合物(原样)或其药学上可接受的盐。具体来说，这样的化合物呈基本上分离的形式和/或呈基本上纯化的形式(例如HPLC纯度大于90％，例如大于95％)。
式(XVII)的化合物可以通过以下反应来制备：使式(XVII-A)的化合物
或其药学上可接受的盐
与L1-C(O)-CH2CH2L或其盐反应，其中L1是离去基，如卤素或三氟甲烷磺酸酯基，所述方法也可以被称为“酰化方法”。
在一些实施方案中，L和L1是相同的。在一些实施方案中，L和L1是不同的，前提条件是基团L1-C(O)比CH2L更具反应性。
在另一个实施方案中，式(XVII-1)的化合物可以通过以下反应来制备：使式(XVII-A)的化合物
或其药学上可接受的盐
与L1-C(O)-CH2CH2Cl或其盐反应，其中L1是离去基，如卤素或三氟甲烷磺酸酯基。在一些实施方案中，化合物L1-C(O)-CH2CH2Cl是3-氯丙酰氯(即Cl-C(O)-CH2CH2Cl)。
在另一个实施方案中，提供了可通过所述酰化方法获得的产物。
“消除方法”是消除反应，它优选地在碱存在下进行。可以使用任何合适的碱，例如有机碱或无机碱。它优选地是适用于消除反应的非亲核碱(即足够强的碱以促进消除；所述反应引起H+离子和Cl-离子的产生，所述离子可以形成离子键以产生HCl)。在一个实施方案中，使用有机碱。可以使用的这样的碱包括醇盐碱(例如叔丁醇盐，如叔丁醇钾)、胺碱(例如三烃基胺，如三乙胺；二甲基氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)等)、酰胺碱(例如LDA或LiHMDS，即二异丙基氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)或其它合适的碱(或碱的混合物)。在一个实施方案中，所用的碱是胺碱，如DBU。
为了使消除方法有效地进行，需要至少1当量(与式XVII的化合物相比)的碱。然而，在优选的实施方案中，使用过量的碱当量(所述碱可以是一种碱或多于一种，例如两种不同的碱的混合物)。在一个实施方案中，存在至少约1.5当量，如约2当量的碱(例如约2当量至约5当量)。在一个实施方案中，使用2当量、4当量或5当量的碱(例如DBU)(与式XVII的化合物相比)。在一个优选的实施方案中，使用约1.5当量至2.5当量(例如约2当量)的DBU碱。可以看出，不同的碱可以引起所期望的产物的不同反应效率和/或不同产率和/或纯度。
也可以使消除方法反应一段合适的时间。举例来说，可以监测反应的进展(例如通过薄层色谱)并且持续时间可以是约1小时至约24小时的时间段。在其中使用约2当量的DBU的实施方案中，反应时间可以是约4小时至约24小时(优选地约4小时至10小时，如6小时至8小时，例如约7小时)。
在一个实施方案中，所述消除方法是在合适的溶剂，如极性非质子溶剂存在下进行的。合适的溶剂因此包括诸如THF(四氢呋喃)和EtOAc(乙酸乙酯)的溶剂。反应条件因此优选地在无水或惰性条件下进行，例如使用无水溶剂以及在惰性(例如N2)气氛下进行。
消除方法的反应温度优选地是约0℃至约80℃，但是取决于预期使用的碱(例如对于氨基锂碱，需要诸如约0℃的低温来避免碱将溶剂去质子化)。当使用除氨基锂(或有机锂碱)以外的类型的碱时，则优选的温度范围是约室温(例如约20℃至约25℃)至约65℃。当使用乙酸乙酯作为溶剂时，则优选的温度可以是约室温至约65℃。当使用THF时，反应的温度优选地是约室温(例如约20℃至25℃)。
所述消除方法还可以包括使用添加剂，例如可以促进方法反应的任何合适的添加剂。合适的添加剂可以包括三氟乙酸钠(即CF3COONa；它可以与三个水分子结合，从而形成例如CF3COONa·3H2O)、乳酸钠、CH3SO3Na、CF3SO3Na或CF3SO3Li(等，例如可以使用另一种合适的金属离子代替Na/Li并且“酸”部分可以是另一种合适的酸)。在一个实施方案中，所述添加剂是三氟乙酸钠(即CF3COONa)。
在消除方法的一个实施方案中，优选的添加顺序是添加式XVII的化合物(连同任选的溶剂一起)，可以将所述化合物和溶剂混合在一起(例如经过10分钟-15分钟的过程)。在一个实施方案中，然后优选添加碱(例如约2当量的DBU)，优选地经过一段时间(例如10分钟至4小时，例如约1小时或2小时)的过程。然后将反应物搅拌如本文所指定的时间段。
在一个实施方案中，将由消除方法获得的混合物纯化。这样的纯化可以在后处理阶段中进行。举例来说，可以例如在将反应混合物转移到另一个容器中之后向消除方法的混合物中添加合适的碱(例如碳酸钠，例如Na2CO3，2当量5％的Na2CO3)，并且搅拌一段时间(例如约5分钟至4小时，如约30分钟至2小时)。然后可以对反应混合物进行后处理。举例来说，可以用水和/或柠檬酸洗涤有机相(特别是后一种洗涤剂可以有利于去除杂质)。然后可以用有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取(合并)水相并且合并有机相。然后可以根据需要对合并的有机相进行pH值调节，例如通过添加合适的碱(例如Na2CO3)来实现，例如以将pH值调节到约6-7.5。
在酰化方法中，3-氯丙酰氯具有＞50％的纯度(例如通过HPLC所测定)。因此，这不同于其中3-氯丙酰氯可能偶然作为杂质存在的情况。3-氯丙酰氯试剂因此以可以商购(例如从西格玛-奥德里奇公司商购)的形式/纯度使用。
在一个实施方案中，在酰化方法中，以大量过量添加化合物L1-C(O)-CH2CH2L，如3-氯丙酰氯。举例来说，首先可以将式(XVII-A)的化合物溶解在无水的适当溶剂(例如极性非质子溶剂，如THF、甲基-THF、乙酸乙酯等)中。这样的反应可以在惰性气氛下，例如在N2(或另一种惰性气体)下进行。然后可以向式(XVII-A)的化合物和溶剂的混合物中首先添加合适的碱。然后可以添加(例如逐滴以维持一定的反应温度)L1-C(O)-CH2CH2L，如3-氯丙酰氯(例如1当量或更少，例如0.5当量至1当量，与式I的化合物相比)。可以用在所述方法的该步骤中使用的适当的溶剂(例如上述极性非质子溶剂)稀释剩余的L1-C(O)-CH2CH2L，如3-氯丙酰氯(考虑到在一个实施方案中，它可能以过量使用)，并且也可以经过一段时间(例如10分钟至2小时)的过程缓慢添加，这取决于维持反应温度。所期望的材料的分离可以如下文所述来进行。
在酰化方法的一个实施方案中，除了所需的反应物之外，还可以使用添加剂，例如丁基化羟基甲苯(BHT)。优选地在开始时将这样的添加剂(例如BHT)添加到反应混合物中(例如连同式(XVII-A)的化合物和溶剂一起)。
在酰化方法的一个实施方案中，可以在室温或低于室温，例如等于或低于约20℃至25℃的温度下进行反应。在一个实施方案中，优选的是，它是在低于室温(例如在约10℃)或在冰浴中进行的。在一个实施方案中，优选的是，以尽可能维持反应温度恒定的速率进行3-氯丙酰氯的添加，例如本文所指定的持续时间(例如以将温度维持在约10℃)。
可以用于酰化方法中的合适的碱包括有机碱和无机碱。当使用无机碱时，则可以使用肖滕-鲍曼条件(Schotten-Baumann condition)(例如有机相和水相的混合物)。合适的无机碱包括碳酸盐和重碳酸盐/碳酸氢盐碱(例如Na2CO3或NaHCO3)。
可以分离和/或纯化通过酰化方法制备的式XVII的化合物。可以对酰化方法的混合物进行后处理，例如可以分离水相并且可以洗涤有机相(例如用碳酸氢钠洗涤剂)。之后，可以使用两种方法来分离和/或纯化(如果确实这是意图的话，即在一个实施方案中，式XVII的化合物不需要被离析/分离)以提供呈固体形式的式XVII的化合物。可以例如使用如可以在下文(例如在实施例中)所述的溶剂的混合物，例如使用极性非质子溶剂(例如可以用于本发明的第二种方法中的溶剂)和烷烃溶剂的混合物来进行结晶。可以提到的极性非质子溶剂包括Me-THF和EtOAc(甲基四氢呋喃和乙酸乙酯)。可以提到的烷烃溶剂包括庚烷(例如正庚烷)。
在一个实施方案中，式XVII的化合物不需要从酰化方法中分离或离析，但是可以(例如在一个优选的实施方案中)直接用于消除方法中。这可以具有以下优势，即它在整体上是更高效或更方便的方法。在这样的一个实施方案中，可以用于酰化方法中的溶剂可以与该直接用于消除方法中的溶剂保持相同。或者，用于酰化方法中的溶剂可以在直接用于消除方法中之前被转变成不同的溶剂。在这种背景下，“直接”指的是用于酰化方法中的式XVII的化合物在用于后续步骤，即消除方法中之前没有经过分离、离析和/或纯化。
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案14中：
方案14
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：
对具有式(XVIII)的结构的化合物进行β-消除
其中L是离去基，以产生具有式(I)的结构的化合物
在方案14的方法的一些实施方案中，所述离去基是卤素、羟基、烃氧基、甲烷磺酸酯基或三氟甲烷磺酸酯基。在方案14的方法的一些实施方案中，所述离去基是卤素。在方案14的方法的一些实施方案中，所述离去基是羟基。在方案14的方法的一些实施方案中，所述离去基是烃氧基。在方案14的方法的一些实施方案中，所述离去基是三氟甲烷磺酸酯基。
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案15中：
方案15
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：
使具有式(XIX)的结构的化合物
其中X是卤素，在三苯基膦和甲醛存在下偶联以产生具有式(I)的结构的化合物
在方案15的方法的一些实施方案中，X是Cl。在方案15的方法的一些实施方案中，X是Br。
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案16中：
方案16
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：
使具有式(XX)的结构的化合物
其中X是卤素，与具有式(XXI)的结构的化合物
其中Y是烃基锡、硼酸、或硼酸酯，偶联以产生具有式(I)的结构的化合物
在方案16的方法的一些实施方案中，X是Cl。在方案16的方法的一些实施方案中，Y是烃基锡。在方案16的方法的一些实施方案中，Y是硼酸。在方案16的方法的一些实施方案中，Y是硼酸酯，如-B(OR′R″)，其中R′和R″各自独立地是烃基或R′和R″一起形成亚烃基或取代的亚烃基。
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案17中：
方案17
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：
将具有式(XXII)的结构的化合物还原
以产生具有式(I)的结构的化合物
其中表示式(XXIIa)-(XXIIg)的化合物：
或其组合。
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案18中：
方案18
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：
使具有式(XXIII)的结构的化合物
与甲酰胺、甲酸铵、原甲酸三甲酯和氨、或甲脒或其盐，如盐酸盐或乙酸盐缩合以产生具有式(I)的结构的化合物
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案19中：
方案19
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：
使具有式(XXIV)的结构的化合物
其中X是离去基，如卤素，与具有式(XXV)的结构的化合物偶联
以产生具有式(I)的结构的化合物
在式(XXIV)的一些实施方案中，X是卤素、磺酸酯基、磷酸酯基、羟基或烃氧基。在一些实施方案中，X是卤素。在一些实施方案中，X是-P(＝O)R6(其中R6独立地是OH、OR7(R7是烃基)或卤代(例如Cl))。在一些实施方案中，X是二氯磷酸酯基。
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案20中：
方案20
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：
A)使具有式(XV)的结构的化合物
与具有以下结构的化合物
其中X是卤素或磺酸酯基，偶联以产生具有式(XXVI)的结构的化合物
B)继而使具有式(XXVI)的结构的化合物
与丙烯酰胺反应以产生具有式(I)的结构的化合物
在方案20的方法的一些实施方案中，X是Cl。在方案20的方法的一些实施方案中，X是Br。在方案20的方法的一些实施方案中，X是三氟甲烷磺酸酯基。在方案20的方法的一些实施方案中，X是甲烷磺酸酯基。
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)概述于方案21中：
方案21
在本文所述的一些实施方案中，用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法(其中依鲁替尼是式(I)的化合物)包括：
使具有式(XXVII)的结构的化合物
与具有式(XXVIII)的结构的化合物
其中X是离去基，如羟基、烃氧基、Br、磺酸酯基或二烃氧基-磷酰基(P(＝O)(OR4)2(每一个R4独立地是烃基，例如Me或Et))，偶联以产生具有式(I)的结构的化合物
在方案21的方法的一些实施方案中，X是羟基。在方案21的方法的一些实施方案中，X是烃氧基。在方案21的方法的一些实施方案中，X是Br。在方案21的方法的一些实施方案中，X是三氟甲烷磺酸酯基。在方案21的方法的一些实施方案中，X是甲烷磺酸酯基。在方案21的方法的一些实施方案中，X是P(＝O)(OR4)2，如P(＝O)(OMe)2或P(＝O)(OEt)2。
一般来说，本文所述的方法可以具有以下优势，即与现有技术中所公开的方法相比，所制备的化合物可以通过利用更少的试剂和/或溶剂和/或需要更少的反应步骤(例如不同/单独的反应步骤)的方式而产生。
本发明的方法还可以具有以下优势，即与现有技术中所公开的程序相比，所制备的一种或多种化合物是以更高的产率、更高的纯度、更高的选择性(例如更高的区域选择性)、在更少的时间内、以更方便(即易于处理)的形式、由更方便(即易于处理)的前体、以更低的成本和/或在材料(包括试剂和溶剂)的使用和/或浪费更少的情况下而产生。此外，本发明的方法可以存在若干环境益处。
保护基的使用
在所述的反应中，可能需要保护反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基，其中这些在最终产物中是所期望的，以避免它们不必要地参与反应。保护基用于阻隔一些或所有反应性部分并且防止这些基团参与化学反应直到保护基被去除为止。在一个实施方案中，每一个保护基可以是可通过不同的手段来去除的。在完全不同的反应条件下裂解的保护基满足差异性去除的要求。保护基可以通过酸、碱、以及氢解来去除。诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛以及叔丁基二甲基甲硅烷基的基团是酸不稳定的并且可以用于在受可通过氢解去除的Cbz基团和碱不稳定的Fmoc基团保护的氨基存在下保护羧基和羟基反应性部分。羧酸和羟基反应性部分可以在被诸如氨基甲酸叔丁酯或氨基甲酸酯(这两者均是酸和碱稳定的，但是可水解去除)的酸不稳定基团阻隔的胺存在下用碱不稳定基团，诸如但不限于甲基、乙基、以及乙酰基来阻隔。
羧酸和羟基反应性部分还可以用可水解去除的保护基，如苯甲基来阻隔，而能够与酸进行氢键键合的胺基可以用碱不稳定基团，如Fmoc来阻隔。羧酸反应性部分可以通过转化成如本文所举例说明的简单的酯化合物来保护，或它们可以用可氧化去除的保护基，如2，4-二甲氧基苯甲基来阻隔，而共同存在的氨基可以用氟化物不稳定的甲硅烷基氨基甲酸酯来阻隔。
烯丙基阻隔基在酸保护基和碱保护基存在下是有用的，这是因为前者是稳定的并且可以随后通过金属或π酸催化剂来去除。举例来说，烯丙基阻隔的羧酸可以用Pd0催化的反应在酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定的乙酸酯胺保护基存在下脱保护。又另一种形式的保护基是可以与化合物或中间体连接的树脂。只要残基与树脂连接，该官能团就被阻隔并且不能反应。一旦从树脂释放，所述官能团就可供用于进行反应。
通常，阻隔基/保护基可以选自：
氨基保护基包括但不限于均三甲苯磺酰基(Mts)、苯甲氧羰基(Cbz或Z)、2-氯苯甲氧羰基、叔丁氧羰基(Boc)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS或TBDMS)、9-茀基甲氧羰基(Fmoc)、甲苯磺酰基、苯磺酰基、2-吡啶基磺酰基、丁二酰亚胺、邻苯二甲酰亚胺、对甲氧苯甲基(PMB)、或合适的光不稳定性保护基，如6-硝基藜芦基氧基羰基(Nvoc)、5-溴-7-硝基吲哚基、硝基苯甲基、α-，α-二甲基二甲氧基苯甲基氧羰基(DDZ)、硝基胡椒基、芘基甲氧羰基等。易受酸介导的去除影响的氨基保护基包括但不限于Boc和TBDMS。能抵抗酸介导的去除并且易受氢介导的去除影响的氨基保护基包括但不限于烯丙氧羰基、Cbz、硝基、以及2-氯苯甲氧羰基。能抵抗酸介导的去除并且易受碱介导的去除影响的氨基保护基包括但不限于Fmoc、(1，1-二氧代苯并[b]噻吩-2-基)甲氧基羰基(Bsmoc)、2，7-二叔丁基-Fmoc、2-氟-Fmoc(Fmoc(2F))、2-(4-硝基苯磺酰基)乙氧羰基(Nsc)、(1，1-二氧代萘并[1，2-b]噻吩-2-基)甲氧基羰基(a-Nsmoc)、1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基(ivDde)、乙烷磺酰基乙氧羰基(Esc)、以及2-[苯基(甲基)二氢硫基]乙氧基羰基四氟硼酸酯(Pms)、四氯邻苯二甲酰基(TCP)等。羟基保护基包括但不限于Fmoc、TBS、光不稳定性保护基(如硝基藜芦基氧甲醚(Nvom))、Mem(甲氧基乙氧基甲醚)、Mom(甲氧基甲醚)、NPEOC(4-硝基苯乙基氧羰基)以及NPEOM(4-硝基苯乙基氧甲基氧羰基)。
其它保护基加上适用于形成保护基和去除它们的技术的详细说明描述于Greene和Wuts，《有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)》，第3版，纽约州纽约的约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons，New York，NY)，1999；以及Kocienski，《保护基(Protecting Groups)》，纽约州纽约的Thieme Verlag公司(Thieme Verlag，NewYork，NY)，1994，这些文献以引用的方式整体并入本文。
式(I)的化合物、以及其药学上可接受的盐或组合物
本文所述的Btk抑制剂化合物(即式(I)的化合物)对Btk和在酪氨酸激酶的与Btk中半胱氨酸481的氨基酸序列位置具有同源性的氨基酸序列位置上具有半胱氨酸残基的激酶具有选择性。Btk抑制剂化合物可以与Btk的Cys 481形成共价键(例如经由迈克尔反应(Michael reaction))。
多种药学上可接受的盐是由式(I)的化合物形成的并且包括：
-通过使式(I)的化合物与有机酸反应所形成的酸加成盐，所述有机酸包括脂族一元羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸、氨基酸等并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、顺丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等；
-通过使式(I)的化合物与无机酸反应所形成的酸加成盐，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等。
关于式(I)的化合物的术语“药学上可接受的盐”指的是式(I)的化合物的盐，所述盐不会对接受它的施用的哺乳动物引起显著的刺激并且基本上不会消除化合物的生物活性和特性。
应当了解的是，提到药学上可接受的盐时，包括溶剂加成形式(溶剂化物)。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂，并且是在产物形成或用药学上可接受的溶剂分离的过程期间形成的，所述溶剂诸如水、乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、二异丙醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二烷、庚烷、甲苯、苯甲醚、乙腈等。在一个方面，使用但不限于一种或多种第3类溶剂形成溶剂化物。溶剂的类别被定义于例如人用药品注册技术要求国际协调会议(International Conference on Harmonization of TechnicalRequirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH)，“杂质：残留溶剂指南Q3C(R3)(Impurities：Guidelines for Residual Solvents，Q3C(R3))”(2005年11月)中。在溶剂是水时，形成水合物，或在溶剂是醇时，形成醇化物。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化物在本文所述的方法期间方便地制备或形成。在一些实施方案中，式(I)的化合物的溶剂化物是无水的。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以非溶剂化形式存在。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以非溶剂化形式存在并且是无水的。
在另外的其它实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐被制备成各种形式，包括但不限于无定形相、结晶形式、研磨形式以及纳米颗粒形式。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是无定形的。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是无定形的和无水的。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是无定形的。在一些实施方案中，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是无定形的和无水的。
然后还提供了一种用于制备包含依鲁替尼的药物组合物的方法，所述方法包括使依鲁替尼(或其药学上可接受的盐)与一种或多种药学上可接受的赋形剂、佐剂、稀释剂和/或载体缔合，所述依鲁替尼是根据本文所述的方法制备的。
合适的溶剂
可向诸如人类的哺乳动物施用的治疗剂必须是通过遵循监管指南来制备的。这样的政府监管的指南被称为优良制造规范(Good Manufacturing Practice，GMP)。GMP指南概述了活性治疗剂的可接受的污染水平，例如像最终产品中残留溶剂的量。优选的溶剂是适用于GMP设施中并且符合工业安全考虑的那些溶剂。溶剂的类别被定义于例如人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)，“杂质：残留溶剂指南Q3C(R3)(Impurities：Guidelinesfor Residual Solvents，Q3C(R3))”(2005年11月)中。
溶剂被分类为三个类别。第1类溶剂是有毒的并且应当被避免。第2类溶剂是在制造治疗剂期间使用受限的溶剂。第3类溶剂是具有低毒性可能并且对人类健康有更低的风险的溶剂。第3类溶剂的数据表明它们在急性或短期研究中具有更低的毒性并且在遗传毒性研究中呈阴性。
应当被避免的第1类溶剂包括：苯；四氯化碳；1，2-二氯乙烷；1，1-二氯乙烯；以及1，1，1-三氯乙烷。
第2类溶剂的实例是：乙腈、氯苯、氯仿、环己烷、1，2-二氯乙烯、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲酰胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷、硝基甲烷、吡啶、环丁砜、萘满、甲苯、1，1，2-三氯乙烯、四氢呋喃以及二甲苯。
具有低毒性的第3类溶剂包括：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲醚(MTBE)、异丙基苯、二甲亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、以及乙酸丙酯。
活性药物成分(API)中残留的溶剂源于API的制造。在一些情况下，溶剂没有由实际的制造技术完全去除。用于合成API的溶剂的适当选择可以提高产率或决定特征，如晶形、纯度、以及溶解度。因此，溶剂是合成方法中关键的参数。
在一些实施方案中，包含式(I)的化合物的组合物包含一种或多种有机溶剂。在一些实施方案中，包含式(I)的化合物的组合物包含残留量的一种或多种有机溶剂。在一些实施方案中，包含式(I)的化合物的组合物包含残留量的第3类溶剂。在一些实施方案中，所述有机溶剂是第3类溶剂。在一些实施方案中，第3类溶剂选自由以下各项组成的组：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲醚、异丙基苯、二甲亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、以及乙酸丙酯。在一些实施方案中，第3类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲醚、庚烷、异丙醇、以及乙醇。
实施例
以下实施例意图说明本发明并且不应当被视为对本发明的范围的限制。
实施例1：化合物XVII-A到化合物XVII-1以及化合物XVII-1的分离
将化合物XVII-A(80g，0.207mol)、0.16g的BHT(＝丁基化羟基甲苯)以及Me-THF(656.0g)添加到装备有高架搅拌的2L夹套反应器中。在10℃搅拌20分钟之后，添加7％NaHCO3水溶液(752g，0.627mol)，然后在10℃在氮气气氛/保护下经过1小时经由滴液漏斗缓慢添加3-氯丙酰氯(25.2g，0.198mol)。在10℃将反应混合物搅拌1小时之后，将另一部分的3-氯丙酰氯(2.61g，20.5mmol)用Me-THF(32g，0.4×)稀释，然后在10℃经过30分钟缓慢添加到反应器中。在10℃搅拌30分钟之后，分离出水相并且用7％NaHCO3(200g，0.167mol)洗涤含有化合物XVII-1的Me-THF溶液。最终，获得具有97.68％纯度的化合物XVII-1的676.7g 2-Me-THF溶液(这在下文被称为溶液A)。
存在分离出呈固体状的化合物XVII-1的两种方法：从Me-THF/正庚烷中结晶以及从EtOAc/正庚烷中结晶。化合物XVII-1从Me-THF/正庚烷和EtOAc/正庚烷中结晶的详细说明汇总于下文中。
从Me-THF/正庚烷中结晶：将化合物XVII-1的Me-THF溶液(由20g的化合物XVII-A获得，HPLC纯度：97.68％；即上文所提到的溶液A的四分之一)添加到具有机械搅拌的500mL夹套烧瓶中以进行共沸蒸馏。首先，将Me-THF溶液在真空下浓缩到4V-5V(夹套温度：28℃)，然后添加新鲜和干燥的Me-THF(200mL)。将这一蒸馏循环重复两次，然后蒸馏终点是4V-5V。然后在15℃经过2小时将反溶剂正庚烷(80ml)缓慢添加到反应器中。在15℃再搅拌1小时-2小时之后，过滤混合物并且用1V的Me-THF/正庚烷(20mL，v/v＝1/1)洗涤滤饼。在真空下在35℃将湿滤饼干燥16小时之后，分离出呈白色固体状的23.25g化合物XVII-1，HPLC纯度是98.36％，分离产率是88.7％。
从EtOAc/正庚烷中结晶：将化合物XVII-1的Me-THF溶液(由20g的化合物XVII-A获得，HPLC纯度：97.68％；即上文所提到的溶液A的四分之一)添加到具有机械搅拌的500mL夹套烧瓶中，然后在真空下将它浓缩到4V-5V(夹套温度：28℃)。将EtOAc(200mL)添加到残余物中，然后将混合物再次浓缩到4V-5V。将这一蒸馏循环重复三次，然后大量白色固体沉淀出。然后在15℃经过2小时将反溶剂正庚烷(80ml)缓慢添加到反应器中。在15℃再搅拌1小时-2小时之后，过滤混合物并且用EA/正庚烷(20mL，v/v＝4/4)洗涤滤饼。在真空下在35℃将湿滤饼干燥16小时之后，分离出呈白色固体状的21.7g化合物XVII-1，HPLC纯度是98.57％，分离产率是87.9％。
化合物XVII-1的表征数据
可以获得数据以对化合物XVII-1进行表征，例如质谱数据、熔点和/或NMR(核磁共振)数据(例如质子)。在这种情况下，获得情况以尤其通过NMR来对化合物XVII-1进行表征，所述表征数据如下参看于附图中：
图1：化合物XVII-1的1H NMR。
图2：化合物XVII-1的13C NMR。
图3、图4以及图5：化合物XVII-1的NMR NOE(核极化效应)。
图6、图7、图8以及图9：化合物XVII-1的NMR HMBC(异核多键相关光谱学)。
在提到NOE NMR的情况下，这是本领域技术人员已知的一种光谱方法。它是一种二维NMR光谱学方法。NOE经由空间发生(因此，靠近的那些原子将显示NOE)，而不是通过质子和碳NMR所看到的通常的自旋-自旋耦合效应。在提到HMBC NMR的情况下，这是也为本领域技术人员所知的一种特定的光谱方法。它也是一种二维NMR光谱学方法。它用于检测约2个-4个键的更长范围内的异核相关性。
进行筛选操作以在该方法反应中测试多种碱，并且其中测量作为反应的结果的最终产物，即剩余起始材料(化合物XVII-A)、所期望的产物(化合物XVII-1)以及作为副产物的化合物I(即依鲁替尼)的百分比。
有机碱的使用(3-CPC指的是3-氯丙酰氯)：
无机碱的使用：肖滕-鲍曼条件
实施例2：化合物XVII-1到化合物I(依鲁替尼)以及化合物XVII-A到化合物I的“单步”方法
使用24.7g批量的化合物XVII-1来制备粗制化合物I(依鲁替尼)。首先，将化合物XVII-1(呈固体形式)添加到12V的无水EA(乙酸乙酯)中，然后在20℃经过1小时添加2.5当量的DBU。在20℃搅拌24小时之后，所述溶液产生89％的所期望的产物。
分离的化合物XVII-1到化合物I(使用CF3COONa)
程序：
将10g的化合物XVII-1加入到R1(反应容器1)中；
将115ml的EA(乙酸乙酯)加入到R1中；
将1.0当量的CF3COONa加入到R1中，然后在15℃经过1小时将2.5当量的DBU逐滴添加到R1中；
用5ml EA冲洗滴液漏斗；
在15℃将R1搅拌5小时，并且获取HPLC读数；
在0.5小时内将11×(2.0当量)5％Na2CO3逐滴添加到R1中，然后将R1搅拌1小时，然后分离各相；
用4.5×H2O洗涤有机相，将R1在20℃维持14小时；
分离各相；
用3.0×22％柠檬酸将有机物洗涤三次；
合并水相，然后将它用7V EA萃取；
合并有机层；
用4.0×10％Na2CO3(pH值＝6.10)洗涤有机相，然后用4.5×H2O将有机相洗涤两次；
获得143.36g的有机相；
在最终的后处理和结晶之后，以80.8％的产率分离出9.21g粗制化合物I。
从化合物XVII-A到化合物I，而不分离化合物XVII-1(在Me-THF中进行消除)
程序：
1.将化合物XVII-1的Me-THF溶液加入到R1中(基于化合物I的20g的量；如上文所提到的溶液A的四分之一)而不分离化合物XVII-1；
2.将溶液浓缩到5.5V，然后将4.5V的2-Me-THF加入到R1中；
3.将溶液浓缩到5.5V，然后将4.5V的2-Me-THF加入到R1中；
4.将溶液浓缩到5.5V，然后将4.5V的2-Me-THF加入到R1中；
5.将溶液浓缩到5.5V，然后将4.5V的2-Me-THF加入到R1中；
6.将溶液浓缩到5.5V，然后将6.5V的2-Me-THF加入到R1中；
7.在22℃将2.5当量的DBU逐滴添加到R1中，持续1小时；
8.在22℃将R1搅拌22小时，将R1中的混合物转移到R2中；
9.用1V的2-Me-THF洗涤R1，然后转移到R2中；
10.用3.0×22％柠檬酸洗涤一个或多个有机相，然后分离各相。用3.0×22％柠檬酸洗涤有机物，然后分离各相；
11.用3.0×22％柠檬酸洗涤有机物，然后分离各相。合并水相，然后将它用7V的2-Me-THF萃取。测量一个或多个有机相的HPLC纯度；
12.合并水相并且获得161.24g的水相；
13.合并有机层；
14.用8.4×10％Na2CO3(pH值＝6-7.5)洗涤有机相；
15.用4.5×H2O将有机相洗涤两次；
16.获得343.23g的有机相；
17.在最终的后处理和结晶之后，以76.5％的产率分离出17.44g粗制化合物I。
在EA中从化合物XVII-A到化合物I，而不分离化合物XVII-1(不添加CF3COONa)
程序：
将化合物XVII-1的Me-THF溶液加入到R1中(基于化合物I的20g的量；如上文所提到的溶液A的四分之一)而不分离化合物XVII-1；
将溶液浓缩到5.5V，然后将4.5V的EA加入到R1中；
将溶液浓缩到5.5V，然后将4.5V的EA加入到R1中；
将溶液浓缩到5.5V，然后将4.5V的EA加入到R1中；
将溶液浓缩到5.5V，然后将4.5V的EA加入到R1中；
将溶液浓缩到5.5V，然后将6.5V的EA加入到R1中；
在22℃经过1小时将2.5当量的DBU逐滴添加到R1中；
在22℃将R1搅拌22小时，将R1中的混合物转移到R2中；
用1V的EA洗涤R1，然后转移到R2中；
用3.0×22％柠檬酸洗涤有机物，然后分离各相。用3.0×22％柠檬酸洗涤有机物，然后分离各相；
用3.0×22％柠檬酸洗涤有机物，然后分离各相。合并水相，然后将它用7V EA萃取；
合并水相并且获得190.59g的水相；
合并有机层；
用3.8×10％Na2CO3(pH值＝6-7.5)洗涤有机相；
用4.5×H2O将有机相洗涤两次；
获得360.48g的有机相；
在最终的后处理和结晶之后，以73.2％的产率分离出16.70g粗制化合物I(母液的产率损失是6.3％)。
从化合物XVII-A到化合物I而不分离化合物XVII-1(添加CF3COONa)
程序：
将化合物XVII-1的Me-THF溶液加入到R1中(基于化合物I的20g的量；如上文所提到的溶液A的四分之一)而不分离化合物XVII-1；
将溶液浓缩到5.5V，然后将4.5V的EA加入到R1中；
将溶液浓缩到5.5V，然后将4.5V的EA加入到R1中；
将溶液浓缩到5.5V，然后将4.5V的EA加入到R1中；
将溶液浓缩到5.5V，然后将4.5V的EA加入到R1中；
将溶液浓缩到5.5V，然后将6.5.5V的EA加入到R1中；
将1.0当量的CF3COONa(7.2g)加入到R1中；
在15℃经过1小时将2.5当量的DBU(19.6g)逐滴添加到R1中；
在15℃将R1搅拌3小时，并且将R1中的混合物转移到R2中；
将R2中的混合物搅拌3小时；
经过0.5小时将2当量的5％Na2CO3逐滴添加到R1中；
将R1搅拌1小时；
分离R1中的混合物溶液；
用4.5×H2O洗涤有机相；
用3.0×22％柠檬酸将有机物洗涤三次，W＝197g，测定是0.32％，损失产率是2.76％；
合并一个或多个水相并且将它用7V的EA萃取；
合并一个或多个有机相并且用10％Na2CO3(3.9×)将pH值调节到6-7.5；
用4.5×H2O将一个或多个有机相洗涤两次。溶液产率是91.64％。
筛选消除步骤中的添加剂
化合物XVII-1(12V；乙酸乙酯)→1.0当量的添加剂→搅拌10分钟-15分钟→经过1小时逐滴添加2.5当量的DBU→在22℃搅拌(反应时间)→化合物I
筛选用于实现消除的碱和条件
化合物XVII-1→碱、溶剂、温度、反应时间→化合物I
实施例：药物制剂
可以使用标准程序将依鲁替尼配制成药学上可接受的制剂。
举例来说，提供了一种用于制备包含依鲁替尼或其衍生物的药物制剂的方法，所述方法的特征在于它包括如上文所限定的方法作为方法步骤。本领域技术人员将已知这样的药物制剂将包含什么/由什么组成(例如活性成分(即依鲁替尼或其衍生物)和药学上可接受的赋形剂、佐剂、稀释剂和/或载体的混合物)。
还提供了一种用于制备包含依鲁替尼(或其衍生物)的药物制剂的方法，所述方法包括使依鲁替尼或其药学上可接受的盐(其可以通过如上文所述的方法来形成)与一种或多种药学上可接受的赋形剂、佐剂、稀释剂和/或载体缔合。
本文所述的实施例和实施方案具有说明性并且本领域技术人员所想到的各种改动方案或变化方案应当被包括在本公开内。

Claims (48)

1.一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，其中X是硼酸、硼酸酯或卤素：
2.如权利要求1所述的用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是所述式(I)的化合物，所述方法包括使所述式(II)的化合物与苯基硼酸反应：
3.如权利要求2所述的方法，其中所述方法包括使式(II)的化合物与苯基硼酸在催化剂和碱存在下反应。
4.如权利要求1所述的用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是所述式(I)的化合物，所述方法包括使所述式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，其中X是卤素：
5.如权利要求4所述的方法，其中所述方法包括使所述式(II)的化合物与式(III)的化合物在铜盐存在下反应，其中X是卤素。
6.一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(IV)的化合物与苯酚反应，其中X是卤素：
7.如权利要求6所述的方法，其中所述方法包括使式(IV)的化合物与苯酚在铜盐存在下反应，其中X是卤素。
8.一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(V)的化合物与氨反应，其中L是离去基：
9.如权利要求8所述的方法，其中所述离去基是卤素、羟基、烃氧基、甲烷磺酸酯基、三氟甲烷磺酸酯基或-P(＝O)R6 2，其中R6独立地是OH、OR7(R7是烃基)或卤代。
10.一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括将式(VI)的化合物还原：
11.如权利要求10所述的方法，其中所述方法包括通过催化氢化将所述式(VI)的化合物还原。
12.一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括将式(VII)的化合物还原，其中Z是卤素或三氟甲烷磺酸酯基：
13.一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括将式(VIII)的化合物还原，其中Z是卤素或三氟甲烷磺酸酯基：
14.一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使其中X是卤素或磺酸酯基的式(IX)的化合物与其中Y是烃基锡、硼酸或硼酸酯的式(X)的化合物反应：
15.一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使其中Y是烃基锡、硼酸或硼酸酯的式(XI)的化合物与其中X是卤素或磺酸酯基的式(XII)的化合物反应：
16.一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括将式(XIII)的化合物还原：
17.一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括将式(XIV)的化合物脱保护：
18.如权利要求17所述的方法，其中所述保护基是苯甲基、氨基甲酸苯甲酯、或氨基甲酸叔丁酯。
19.一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(XV)的化合物与式(XVI)的化合物反应，其中X是羟基、卤素、或磺酸酯基：
20.一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括对式(XVII)的化合物进行β-消除，其中L是离去基：
21.如权利要求19所述的方法，其中所述离去基是卤素、羟基、烃氧基、甲烷磺酸酯基、或三氟甲烷磺酸酯基。
22.如权利要求20所述的方法，其中L是Cl。
23.如权利要求20至22中任一项所述的方法，其中所述对所述式(XVII)的化合物进行β-消除是在碱和溶剂存在下进行的。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述碱是1，8-二氮杂双环十一碳-7-烯。
25.如权利要求23所述的方法，其中所述溶剂是乙酸乙酯。
26.如权利要求20至25中任一项所述的方法，其中在所述β-消除反应中还使用添加剂。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述添加剂是三氟乙酸钠。
28.如权利要求20至27中任一项所述的方法，其中将所述式(XVII)的化合物通过用柠檬酸水溶液洗涤含有所述产物的有机溶液来纯化。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述有机溶液包含有机溶剂，所述有机溶剂是乙酸乙酯。
30.如权利要求20至29中任一项所述的方法，其中通过酰化方法制备所述式(XVII)的化合物，所述酰化方法包括使式(XVII-A)的化合物
或其药学上可接受的盐与L1-C(O)-CH2CH2L或其盐反应，其中L1是离去基。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述化合物L1-C(O)-CH2CH2L是Cl-C(O)-CH2CH2Cl。
32.如权利要求30或31所述的方法，其中在溶剂存在下进行所述酰化。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述溶剂是Me-THF。
34.如权利要求32所述的方法，其中所述溶剂是乙酸乙酯。
35.如权利要求30至34中任一项所述的方法，其中在碱存在下进行所述酰化。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述碱是NaHCO3。
37.如权利要求30至36中任一项所述的方法，其中还添加丁基化羟基甲苯。
38.一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括对式(XVIII)的化合物进行β-消除，其中L是离去基：
39.如权利要求38所述的方法，其中所述离去基是卤素、羟基、烃氧基、甲烷磺酸酯基或三氟甲烷磺酸酯基。
40.一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(XIX)的化合物与三苯基膦和甲醛反应，其中X是卤素：
41.一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使其中X是卤素的式(XX)的化合物与其中Y是烃基锡、硼酸或硼酸酯的式(XXI)的化合物反应：
42.一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括将式(XXII)的化合物氢化：
其中
表示式(XXIIa)-(XXIIg)的化合物：
或其组合。
43.一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(XXIII)的化合物与甲酰胺、甲酸铵、原甲酸三甲酯和氨、或甲脒或其盐，如盐酸盐或乙酸盐缩合：
44.一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(XXIV)的化合物与式(XXV)的化合物反应，其中X是离去基：
45.一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(XXVI)的化合物与丙烯酰胺反应，其中X是离去基：
46.一种用于制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(依鲁替尼)的方法，其中依鲁替尼是式(I)的化合物，所述方法包括使式(XXVII)的化合物与式(XXVIII)的化合物反应，其中X是离去基：
47.一种根据式(XVII-1)的化合物：
所述化合物呈基本上分离的形式。
48.根据权利要求47所述的化合物，所述化合物呈基本上纯化的形式。
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