CN103319488A - 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂。该抑制剂的结构如式B1-B6所示。本发明的抑制剂可用于抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)活性或用于治疗受益于布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)活性抑制的疾病、病症或病状。
Description
本申请是申请号为200880014760.0、申请日为2008年3月27日、发明名称为“布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton′s tyrosine kinase)抑制剂”的发明专利申请的分案申请。
相关申请案交叉参考
本申请案主张2007年3月28日申请的美国专利申请案第11/692,870号;2007年12月26日申请的美国专利申请案第11/964,285号;及2007年12月27日申请的美国临时专利申请案第61/017,125号的优先权;所有这些专利的全部内容均以引用方式并入本文中。
技术领域
本发明阐述不可逆激酶抑制剂化合物、合成所述不可逆抑制剂的方法、及使用所述不可逆抑制剂治疗疾病的方法。本发明进一步阐述用于测定蛋白质(包括激酶)的合适不可逆抑制剂的方法、分析及系统。
背景技术
激酶(或者称为磷酸转移酶)是将磷酸根基团自高能量供体分子(例如ATP)转移到特定靶分子上的一类酶;此过程称为磷酸化。蛋白质激酶作用于特定蛋白质并调节特定蛋白质的活性,其可用于传导信号及控制细胞中的复杂过程。已在人类中识别出多达518种不同激酶。其极大多样性及在信号传导中的作用使其在药物设计中成为有吸引力的靶物。
发明内容
本发明阐述布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)抑制剂。本发明也阐述不可逆Btk抑制剂。本发明进一步阐述与Btk上的半胱氨酸残基形成共价键的不可逆Btk抑制剂。本发明进一步阐述其它酪氨酸激酶的不可逆抑制剂,其中所述其它酪氨酸激酶通过具有与不可逆抑制剂形成共价键的半胱氨酸残基(包括Cys481残基)而与Btk具有同系性(所述酪氨酸激酶在本文中称为“Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同系物”)。本发明也阐述在酪氨酸激酶活性位点附近具有可触及半胱氨酸残基的酪氨酸激酶(在本文中称为“可触及半胱氨酸激酶”或ACK)的不可逆抑制剂。本发明也阐述任一上述酪氨酸激酶的不可逆抑制剂,其中所述不可逆抑制剂包括迈克尔受体部分。本发明进一步阐述相对 于与含有可触及SH部分的其它生物分子形成共价键来说迈克尔受体部分优先与期望酪氨酸激酶上的合适半胱氨酸残基形成共价键的不可逆抑制剂。本发明也阐述合成所述不可逆抑制剂的方法、使用所述不可逆抑制剂治疗疾病(包括不可逆抑制Btk可对患有疾病的患者提供治疗益处的疾病)的方法。本发明进一步阐述包括不可逆Btk抑制剂的医药调配物。
本文所述化合物包括具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的结构的化合物及其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯、酸及前药。在某些实施例中,也提供具有由式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者所代表的结构的化合物的同分异构体及化学保护形式。
在一个方面中,本发明提供式(I)化合物。式(I)如下:
其中
La是CH2、O、NH或S;
Ar是经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基;且
(a)Y是选自以下的任选经取代基团:亚烷基、亚杂烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚烷基亚芳基、亚烷基亚杂芳基、亚烷基亚环烷基及亚烷基亚杂环烷基;Z是C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O)x,其中x是1或2,且Ra是H、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基;且
(i)R7及R8是H;
R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);
(ii)R6及R8是H;
R7是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4 杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);或
(iii)R7与R8一起形成键;
R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);或
(b)Y是选自亚环烷基或亚杂环烷基的任选经取代基团;
Z是C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O)x,其中x是1或2,且Ra是H、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基;且
(i)R7及R8是H;
R6是经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);
(ii)R6及R8是H;
R7是经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);或
(iii)R7与R8一起形成键;
R6是经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取 代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);及
其医药活性代谢物、或医药上可接受的溶剂合物、医药上可接受的盐、或医药上可接受的前药。
在另一实施例中提供式(I)化合物的医药上可接受的盐。仅举例说明,与诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸等无机酸或诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等有机酸形成的氨基盐。其它盐包括抗衡离子是阴离子的盐,例如己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐及戊酸盐。其它盐包括抗衡离子是阳离子的盐,例如钠、锂、钾、钙、镁、铵及季铵(经至少一个有机部分取代)阳离子。
在另一实施例中是式(I)化合物的医药上可接受的酯,包括酯基团选自甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及乙基琥珀酸酯者。
在另一实施例中是式(I)化合物的医药上可接受的氨基甲酸酯。在另一实施例中是式(I)化合物的医药上可接受的N-酰基衍生物。N-酰基的实例包括N-乙酰基及N-乙氧基羰基。
对于任一及所有实施例,取代基任选地选自所列示替代的亚群。例如,在一些实施例中,La是CH2、O或NH。在其它实施例中,La是O或NH。在再一些实施例中,La是O。
在一些实施例中,Ar是经取代或未经取代的芳基。在再一些实施例中,Ar是6元芳基。在一些其它实施例中,Ar是苯基。
在一些实施例中,x是2。在再一些实施例中,Z是C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、S(=O)x、OS(=O)x或NHS(=O)x。在一些其它实施例中,Z是C(=O)、NHC(=O)或NCH3C(=O)。
在一些实施例中,Y是选自以下的任选经取代基团:亚烷基、亚杂烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚烷基亚芳基、亚烷基亚杂芳基及亚烷基亚杂环烷基。
在一些实施例中,Z是C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O)x,其中x是1或2,且Ra是H、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基。
在一些实施例中,R7及R8是H;且R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、 经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。在其它实施例中,R6及R8是H;且R7是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。在再一些实施例中,R7与R8一起形成键;且R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。
在一些实施例中,Y是选自亚环烷基或亚杂环烷基的任选经取代基团。
在一些实施例中,Z是C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O)x,其中x是1或2,且Ra是H、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基。
在一些实施例中,R7及R8是H;且R6是经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。在其它实施例中,R6及R8是H;且R7是经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。在又一些实施例中,R7与R8一起形成键;且R6是经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。
本发明涵盖上文对于多个变量所述的基团的任一组合。
在一个方面中,本发明提供选自以下的化合物:(E)-4-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基)-1-(3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(化合物3);(E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙-2-烯-1-酮(化合物4);(E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-吗啉基丁-2-烯-1-酮(化合物5);(E)-1-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物7);(E)-N-((1s,4s)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(化合物8);N-((1r,4r)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)丙烯酰胺(化合物10);(E)-1-((R)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物11);(E)-1-((S)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物12);1-((R)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物13);1-((S)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物14);1-((R)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮(化合物15);1-((S)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮(化合物16);1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮(化合物17);(E)-N-((1r,4r)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(化合物18);N-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-N-甲基丙烯酰胺(化合物19);(E)-1-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-4-吗啉基丁-2-烯-1-酮(化合物20);(E)-1-((S)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-吗啉基丁-2-烯-1-酮(化合物21);N-((1s,4s)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)丁-2-炔酰胺(化合物22);N-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)丙烯酰胺(化合物23);(E)-1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-吗啉基丁-2-烯-1-酮(化合物24);(E)-N-((1s,4s)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-4-吗啉基丁-2-烯酰胺(化合物25)。
在另一方面中提供医药组合物,其包括治疗有效量的至少一种任一本发明化合物、或医药上可接受的盐、医药活性代谢物、医药上可接受的前药或医药上可接受的溶剂合物。在某些实施例中,本发明提供的组合物进一步包括医药上可接受的稀释剂、赋形剂及/或粘结剂。
本发明提供调配成适于经由合适途径及方式投与的医药组合物,所述医药组合物含有有效浓度的一或多种本发明提供的化合物或其医药有效衍生物,所述医药组合物递送可有效治疗、预防或改善疾病、病症或病状的一或多种症状的量,所述疾病、病症或病状由酪氨酸激酶活性调节或受其影响,或与酪氨酸激酶活性有关。所述有效量 及浓度可有效改善本文所揭示任一疾病、病症或病状的任一症状。
在某些实施例中,本发明提供含有以下的医药组合物:i)生理学上可接受的载剂、稀释剂及/或赋形剂;及ii)一或多种本发明提供的化合物。
在一个方面中,本发明提供通过投与本发明提供的化合物来治疗患者的方法。在一些实施例中,本发明提供抑制酪氨酸激酶(例如Btk)的活性或在患者中治疗受益于酪氨酸激酶(例如Btk)抑制的疾病、病症或病状的方法,其包括向患者投与治疗有效量的至少一种任一本发明化合物、或医药上可接受的盐、医药活性代谢物、医药上可接受的前药或医药上可接受的溶剂合物。
在另一方面中,本发明提供本文所揭示化合物用于抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)活性或用于治疗受益于布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)活性抑制的疾病、病症或病状的用途。
在一些实施例中,本发明所提供的化合物投与给人类。在一些实施例中,本发明所提供的化合物是经口投与。在其它实施例中,所述医药调配物调配成适于选自以下的投与途径:经口投与、非经肠投与、颊部投与、经鼻投与、局部投与或直肠投与。
在其它实施例中,本发明所提供的化合物用于调配用以抑制酪氨酸激酶活性的药品。在一些其它实施例中,本发明所提供的化合物用于调配用以抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)活性的药品。
本发明提供一种制品,其包括包装材料;本发明所提供的化合物或组合物或其医药上可接受的衍生物,其位于包装材料内且可有效抑制酪氨酸激酶(例如Btk)的活性;及标签,其指示所述化合物或组合物、或其医药上可接受的盐、医药活性代谢物、医药上可接受的前药、或医药上可接受的溶剂合物可用于抑制酪氨酸激酶(例如Btk)的活性。
在另一方面中是受抑制的酪氨酸激酶,其包含布鲁顿氏酪氨酸激酶、布鲁顿氏酪氨酸激酶同系物或其Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同系物,其与具有以下结构的抑制剂共价结合:
其中表示抑制剂与酪氨酸激酶的连接点。在又一实施例中,所述抑制剂与酪氨酸激酶上的半胱氨酸残基共价结合。
在又一方面中,本发明提供治疗自身免疫疾病的方法,其通过向有需要的个体投与组合物来实施,所述组合物含有治疗有效量的至少一种具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的结构的化合物。在一个实施例中,所述自身免疫疾病是关节炎。在另一实施例中,所述自身免疫疾病是狼疮。在一些实施例中,所述自身免疫疾病是炎症性肠病(包括克隆氏病(Crohn′s disease)及溃疡性结肠炎)、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、骨关节炎、斯提耳病(Still′s disease)、幼年型关节炎、狼疮、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)、奥德氏甲状腺炎(Ord′s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves′disease)、干燥综合征(Sjogren′s syndrome)、多发性硬化、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病(Addison′s disease)、眼球斜视痉挛综合征、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹部疾病、古德帕斯彻氏综合征(Goodpasture′s syndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔氏综合征(Reiter′s syndrome)、高安动脉炎(Takayasu′s arteritis)、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血(warm autoimmune hemolytic anemia)、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener′s granulomatosis)、牛皮癣、全身毛发脱失、贝切特氏病(Behcet′s disease)、慢性疲劳、自主神经机能异常、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病或外阴痛。
在又一方面中,本发明提供治疗异种免疫病状或疾病的方法,其通过向有需要的个体投与组合物来实施,所述组合物含有治疗有效量的至少一种具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的结构的化合物。在一些实施例中,所述异种免疫病状或疾病是移植物抗宿主疾病、移植、输血、过敏反应、过敏症、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎或特应性皮炎。
在又一方面中,本发明提供治疗炎症性疾病的方法,其通过向有需要的个体投与组合物来实施,所述组合物含有治疗有效量的至少一种具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的结构的化合物。在一些实施例中,所述炎症性疾病是哮喘症、炎症性肠病(包括克隆氏病及溃疡性结肠炎)、阑尾炎、 眼睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、肋膜炎、静脉炎、肺炎(pneumonitis或pneumonia)、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口炎、滑膜炎、腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。
在再一方面中,本发明提供治疗癌症的方法,其通过向有需要的个体投与组合物来实施,所述组合物含有治疗有效量的至少一种具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的结构的化合物。在一个实施例中,癌症是B细胞增殖性病症,例如,弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴质浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom′s macroglobulinemia)、脾脏边缘带淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结节外边缘带B细胞淋巴瘤、结节边缘带B细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt′s淋巴瘤)/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施例中,当个体患有癌症时,除一种上述化合物外,也向个体投与抗癌剂。在一个实施例中,抗癌剂是促细胞分裂原激活性蛋白质激酶的信号传导抑制剂,例如,U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、渥曼青霉素(wortmannin)或LY294002。
在另一方面中,本发明提供治疗血栓栓塞性病症的方法,其通过向有需要的个体投与组合物来实施,所述组合物含有治疗有效量的至少一种具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的结构的化合物。在一些实施例中,血栓栓塞性病症是心肌梗塞、心绞痛、血管成形术后再闭塞、血管成形术后再狭窄、主动脉冠状动脉分流术后再闭塞、主动脉冠状动脉分流术后再狭窄、中风、短暂缺血、外周动脉阻塞性病症、肺栓塞或深部静脉血栓形成。
在另一方面中,本发明提供治疗肥大细胞增多症的方法,其通过向有需要的个体投与组合物来实施,所述组合物含有治疗有效量的至少一种具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的结构的化合物。
在再一方面中,本发明提供治疗骨质疏松症或骨吸收病症的方法,其通过向有需要的个体投与组合物来实施,所述组合物含有治疗有效量的至少一种具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的结构的化合物。
在又一方面中,本发明提供治疗狼疮的方法,其通过向有需要的个体投与组合物来实施,所述组合物含有治疗有效量的与布鲁顿氏酪氨酸激酶或布鲁顿氏酪氨酸同系物的半胱氨酸侧链形成共价键的化合物。在一个实施例中,所述化合物与布鲁顿氏酪氨酸激酶的活性形式形成共价键。在又一些或替代实施例中,所述化合物不可逆地抑 制与其共价结合的布鲁顿氏酪氨酸激酶。在又一或替代实施例中,所述化合物与布鲁顿氏酪氨酸激酶上的半胱氨酸残基形成共价键。
在又一方面中,本发明提供治疗异种免疫病状或疾病的方法,其通过向有需要的个体投与组合物来实施,所述组合物含有治疗有效量的与布鲁顿氏酪氨酸激酶或布鲁顿氏酪氨酸同系物的半胱氨酸侧链形成共价键的化合物。在一个实施例中,所述化合物与布鲁顿氏酪氨酸激酶的活性形式形成共价键。在又一些或替代实施例中,所述化合物不可逆地抑制与其共价结合的布鲁顿氏酪氨酸激酶。在又一或替代实施例中,所述化合物与布鲁顿氏酪氨酸激酶上的半胱氨酸残基形成共价键。
在又一方面中,本发明提供治疗炎症性疾病的方法,其通过向有需要的个体投与组合物来实施,所述组合物含有治疗有效量的与布鲁顿氏酪氨酸激酶或布鲁顿氏酪氨酸同系物的半胱氨酸侧链形成共价键的化合物。在一个实施例中,所述化合物与布鲁顿氏酪氨酸激酶的活性形式形成共价键。在又一些或替代实施例中,所述化合物不可逆地抑制与其共价结合的布鲁顿氏酪氨酸激酶。在又一或替代实施例中,所述化合物与布鲁顿氏酪氨酸激酶上的半胱氨酸残基形成共价键。
在又一方面中,本发明提供治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病的方法,其通过向有需要的个体投与组合物来实施,所述组合物含有治疗有效量的与布鲁顿氏酪氨酸激酶或布鲁顿氏酪氨酸同系物的半胱氨酸侧链形成共价键的化合物。在一个实施例中,所述化合物与布鲁顿氏酪氨酸激酶的活性形式形成共价键。在又一些或替代实施例中,所述化合物不可逆地抑制与其共价结合的布鲁顿氏酪氨酸激酶。在又一或替代实施例中,所述化合物与布鲁顿氏酪氨酸激酶上的半胱氨酸残基形成共价键。
在再一方面中,本发明提供治疗肥大细胞增多症的方法,其通过向有需要的个体投与组合物来实施,所述组合物含有治疗有效量的与布鲁顿氏酪氨酸激酶或布鲁顿氏酪氨酸同系物的半胱氨酸侧链形成共价键的化合物。在一个实施例中,所述化合物与布鲁顿氏酪氨酸激酶的活性形式形成共价键。在又一些或替代实施例中,所述化合物不可逆地抑制与其共价结合的布鲁顿氏酪氨酸激酶。在又一或替代实施例中,所述化合物与布鲁顿氏酪氨酸激酶上的半胱氨酸残基形成共价键。
在另一方面中,本发明提供治疗骨质疏松症或骨吸收病症的方法,其通过向有需要的个体投与组合物来实施,所述组合物含有治疗有效量的与布鲁顿氏酪氨酸激酶或布鲁顿氏酪氨酸同系物的半胱氨酸侧链形成共价键的化合物。在一个实施例中,所述化合物与布鲁顿氏酪氨酸激酶的活性形式形成共价键。在又一些或替代实施例中,所述化合物不可逆地抑制与其共价结合的布鲁顿氏酪氨酸激酶。在又一或替代实施例中,所述化合物与布鲁顿氏酪氨酸激酶上的半胱氨酸残基形成共价键。
本发明进一步阐述用于识别激酶的不可逆抑制剂的方法、分析及系统,所述激酶包括蛋白质激酶,还包括酪氨酸激酶。本发明进一步阐述用于测定激酶(包括酪氨酸激酶)的合适不可逆抑制剂的方法、分析及系统,其中所述抑制剂与激酶上的半胱氨 酸残基形成共价键,另外其中所述半胱氨酸残基位于激酶活性位点附近。在又一些实施例中,所述抑制剂也具有结合激酶活性位点的部分。在一些实施例中,所述激酶通过具有与不可逆抑制剂形成共价键的半胱氨酸残基(包括Cys481残基)而与Btk具有同系性(所述酪氨酸激酶在本文中称为“Btk激酶半胱氨酸同系物”)。在一些实施例中,Btk激酶半胱氨酸同系物选自Tec家族激酶、EGFR家族激酶、Jak3家族激酶及/或Btk-Src家族激酶。
在一些实施例中,所述不可逆抑制剂是选择性不可逆抑制剂,包括对特定Btk激酶半胱氨酸同系物的选择性高于其它Btk激酶半胱氨酸同系物。在一些实施例中,所述选择性及不可逆抑制剂是选自Btk、Btk同系物或Btk激酶半胱氨酸同系物的激酶的有效抑制剂,但非选自Btk、Btk同系物或Btk激酶半胱氨酸同系物的至少一种其它不同激酶的有效抑制剂。
本发明也阐述选择性地且不可逆地结合选自Btk、Btk同系物及Btk激酶半胱氨酸同系物的蛋白质酪氨酸激酶的激酶抑制剂,其中所述激酶抑制剂可逆地且非选择性地结合多种蛋白质酪氨酸激酶。在一个实施例中,所述激酶抑制剂的血浆半衰期小于约4小时。在另一实施例中,所述激酶抑制剂的血浆半衰期小于约3小时。
在又一实施例中,所述激酶抑制剂选择性地且不可逆地结合Btk、Jak3、Blk、Bmx、Tec及Itk中的至少一者。在另一实施例中,所述激酶抑制剂选择性地且不可逆地结合Btk。在另一实施例中,所述激酶抑制剂选择性地且不可逆地结合Jak3。在另一实施例中,所述激酶抑制剂选择性地且不可逆地结合Tec。在另一实施例中,所述激酶抑制剂选择性地且不可逆地结合Itk。在另一实施例中,所述激酶抑制剂选择性地且不可逆地结合Btk及Tec。在另一实施例中,所述激酶抑制剂选择性地且不可逆地结合Blk。在再一实施例中,所述激酶抑制剂可逆地且非选择性地结合多种src家族蛋白质激酶抑制剂。
本发明也阐述利用所述方法、分析及系统识别的不可逆抑制剂。所述不可逆抑制剂包含结合激酶(包括酪氨酸激酶,还包括Btk激酶半胱氨酸同系物)活性位点的活性位点结合部分;迈克尔受体部分;及连接活性位点结合部分与迈克尔受体部分的部分。在一些实施例中,迈克尔受体部分包含烯烃及/或炔烃部分。在一些实施例中,所述不可逆抑制剂是选择性不可逆抑制剂,包括对特定Btk激酶半胱氨酸同系物的选择性高于其它Btk激酶半胱氨酸同系物。
在任一上述实施例中,所述不可逆抑制剂具有式(VII)的结构:
其中:
Y是选自以下的任选经取代基团:亚烷基、亚杂烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环烷基、亚环烷基、亚烷基亚芳基、亚烷基亚杂芳基、亚烷基亚环烷基及亚烷基亚杂环烷基;
Z是C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)x,其中x是1或2;
R7及R8独立地选自H、未经取代的C1-C4烷基、经取代的C1-C4烷基、未经取代的C1-C4杂烷基、经取代的C1-C4杂烷基、未经取代的C3-C6环烷基、经取代的C3-C6环烷基、未经取代的C2-C6杂环烷基及经取代的C2-C6杂环烷基;或
R7与R8一起形成键;
R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);及
其医药活性代谢物、或医药上可接受的溶剂合物、医药上可接受的盐、或医药上可接受的前药。
在另一实施例中提供式(VII)化合物的医药上可接受的盐。仅举例说明,与诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸等无机酸或诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等有机酸形成的氨基盐。其它盐包括抗衡离子是阴离子的盐,例如己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡 糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐及戊酸盐。其它盐包括抗衡离子是阳离子的盐,例如钠、锂、钾、钙、镁、铵及季铵(经至少一个有机部分取代)阳离子。
在另一实施例中是式(VII)化合物的医药上可接受的酯,包括酯基团选自甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及乙基琥珀酸酯者。
在另一实施例中是式(VII)化合物的医药上可接受的氨基甲酸酯。在另一实施例中是式(VII)化合物的医药上可接受的N-酰基衍生物。N-酰基的实例包括N-乙酰基及N-乙氧基羰基。
在一些实施例中,Z是C(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)或S(=O)2。在其它实施例中,x是2。在再一些实施例中,Z是C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、S(=O)x、OS(=O)x或NHS(=O)x。在一些其它实施例中,Z是C(=O)、NHC(=O)或S(=O)2。
在一些实施例中,R7及R8独立地选自H、未经取代的C1-C4烷基、经取代的C1-C4烷基、未经取代的C1-C4杂烷基及经取代的C1-C4杂烷基;或R7与R8一起形成键。在 再一些实施例中,R7及R8均为H;或R7与R8一起形成键。
在一些实施例中,R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。在一些其它实施例中,R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C2烷基-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。在再一些实施例中,R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C3烷基)、-CH2-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(苯基)或C1-C4烷基(5元或6元杂芳基)。在再一些实施例中,R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C3烷基)、-CH2-(C1-C6烷基氨基)、C1-C4烷基(苯基)或C1-C4烷基(5元或6元杂芳基)。在一些实施例中,R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C3烷基)、-CH2-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(苯基)、或C1-C4烷基(含有1个或2个N原子的5元或6元杂芳基)、或C1-C4烷基(含有1个或2个N原子的5元或6元杂环烷基)。
在一些实施例中,Y是选自亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基及亚杂环烷基的任选经取代基团。在其它实施例中,Y是选自以下的任选经取代基团:C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、4元、5元、6元或7元亚环烷基、及4元、5元、6元或7元亚杂环烷基。在再一些实施例中,Y是选自以下的任选经取代基团:C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、5元或6元亚环烷基、及含有1个或2个N原子的5元或6元亚杂环烷基。在一些其它实施例中,Y是5元或6元亚环烷基或含有1个或2个N原子的5元或6元亚杂环烷基。在一些实施例中,Y是4元、5元、6元或7元亚环烷基环;或Y是4元、5元、6元或7元亚杂环烷基环。
本发明涵盖上文对于多个变量所述的基团的任一组合。
在任一上述方法、分析及系统中,所述方法、分析及系统包含多种测试不可逆抑制剂,其中所述测试不可逆抑制剂均具有相同部分,但Y、Z、R6、R7或R8中至少一者有所不同。在又一些实施例中,所述多种测试不可逆抑制剂是一组测试不可逆抑制剂。在又一些实施例中,对所述一组测试不可逆抑制剂与至少一种激酶的结合进行测定(包括一组激酶,还包括选自Btk、Btk同系物及Btk激酶半胱氨酸同系物的一组激酶)。在又一些实施例中,利用所测定的结合数据来选择及/或进一步设计选择性不可逆抑制剂。
本文所述不可逆抑制剂包括具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的结构的化合物及其医药上可接受的盐、溶剂合物、酯、酸及前药。在某些实施例中,也提供具有由式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者所代表的结构的化合物的同分异构体及化学保护形式。
在一个方面中,本发明提供选自以下的不可逆抑制剂化合物:1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮;1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)磺酰基乙烯;1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-炔-1-酮;1-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮;N-((1s,4s)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)丙烯酰胺;1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮;1-((S)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮;1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮;1-((S)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮;及(E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮;(E)-4-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基)-1-(3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(化合物3);(E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙-2-烯-1-酮(化合物4);(E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-吗啉基丁-2-烯-1-酮(化合物5);(E)-1-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物7);(E)-N-((1s,4s)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(化合物8);N-((1r,4r)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)丙烯酰胺(化合物10);(E)-1-((R)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物11);(E)-1-((S)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物12);1-((R)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物13);1-((S)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物14);1-((R)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮(化合物15);1-((S)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮(化合物16);1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮(化合物17);(E)-N-((1r,4r)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(化合物18);N-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-N-甲基丙烯酰胺(化合物19); (E)-1-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-4-吗啉基丁-2-烯-1-酮(化合物20);(E)-1-((S)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-吗啉基丁-2-烯-1-酮(化合物21);N-((1s,4s)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)丁-2-炔酰胺(化合物22);N-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)丙烯酰胺(化合物23);(E)-1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-吗啉基丁-2-烯-1-酮(化合物24);(E)-N-((1s,4s)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-4-吗啉基丁-2-烯酰胺(化合物25)。
本发明进一步阐述包含先前所列示任一激酶抑制剂化合物激酶抑制剂的医药调配物。在一个实施例中,所述医药调配物包括医药上可接受的赋形剂。在一些实施例中,本发明所提供的医药调配物投与给人类。在一些实施例中,本发明所提供的不可逆及/或选择性激酶抑制剂是经口投与。在其它实施例中,本发明所提供的不可逆及/或选择性激酶抑制剂用于调配用以抑制酪氨酸激酶活性的药品。在一些其它实施例中,本发明所提供的不可逆及/或选择性激酶抑制剂用于调配用以抑制激酶活性的药品,所述激酶活性包括酪氨酸激酶活性,包括Btk活性,包括Btk同系物活性,包括Btk激酶半胱氨酸同系物活性。
在任一上述方面中是经肠投与、非经肠投与或经二者投与的又一些实施例,且其中(a)有效量的化合物以全身方式投与给哺乳动物;(b)有效量的化合物经口投与给哺乳动物;(c)有效量的化合物经静脉内投与给哺乳动物;(d)有效量的化合物经由吸入投与;(e)有效量的化合物经由经鼻投与而投与;或(f)有效量的化合物经由注射投与给哺乳动物;(g)有效量的化合物局部(皮肤)投与给哺乳动物;(h)有效量的化合物经由眼部投与而投与;或(i)有效量的化合物经直肠投与给哺乳动物。在又一些实施例中,所述医药调配物调配成适于选自以下的投与途径:经口投与、非经肠投与、颊部投与、经鼻投与、局部投与或直肠投与。
在任一上述方面中是包含单一投与有效量的医药调配物的又一些实施例,包括如下又一些实施例:(i)投与一次医药调配物;(ii)每天向哺乳动物投与一次医药调配物;(iii)在一天期间向哺乳动物投与多次医药调配物;(iv)频繁地;或(v)连续地。
在任一上述方面中是包含多次投与有效量的医药调配物的又一些实施例,包括如下又一些实施例:(i)以单一剂量投与医药调配物;(ii)多次投与间的时间间隔为6小时;(iii)每8小时向哺乳动物投与一次医药调配物。在又一些或替代实施例中,所述方法包含休药期,其中暂时中断投与医药调配物或暂时降低所投与医药调配物的剂量;在休药期结束时重新开始投用医药调配物。休药期的长度自2天至1年不等。
本发明进一步阐述提高测试蛋白质激酶抑制剂的选择性的方法,所述测试蛋白质激酶抑制剂不可逆地且选择性地结合至少一种选自Btk、Btk同系物或Btk激酶半胱氨酸同系物的蛋白质激酶抑制剂。在一个实施例中,对所述测试蛋白质酪氨酸激酶抑制剂进行化学修饰以使血浆半衰期缩短到小于约4小时。在另一实施例中,对所述测试 蛋白质酪氨酸激酶抑制剂进行化学修饰以使血浆半衰期缩短到约3小时。在再一实施例中,所述测试蛋白质酪氨酸激酶抑制剂非选择性地且可逆地结合多种src家族蛋白质酪氨酸激酶。
在一个实施例中,所述测试蛋白质激酶抑制剂具有式(VII)的结构:
其中:
Y是选自以下的任选经取代基团:亚烷基、亚杂烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环烷基、亚环烷基、亚烷基亚芳基、亚烷基亚杂芳基、亚烷基亚环烷基及亚烷基亚杂环烷基;
Z是C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)x,其中x是1或2;
R7及R8独立地选自H、未经取代的C1-C4烷基、经取代的C1-C4烷基、未经取代的C1-C4杂烷基、经取代的C1-C4杂烷基、未经取代的C3-C6环烷基、经取代的C3-C6环烷基、未经取代的C2-C6杂环烷基及经取代的C2-C6杂环烷基;或
R7与R8一起形成键;
R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);及
其医药活性代谢物、或医药上可接受的溶剂合物、医药上可接受的盐、或医药上可接受的前药。
在又一方面中,本发明提供治疗B细胞增殖性病症或肥大细胞增殖性病症的方法,其通过向有需要的个体投与测试蛋白质激酶抑制剂组合物来实施,所述测试蛋白 质激酶抑制剂组合物含有治疗有效量的与Btk、Btk同系物或Btk激酶半胱氨酸同系物形成共价键(包括不可逆及/或选择性共价键)的化合物。在一个实施例中,所述化合物与Btk、Btk同系物或Btk激酶半胱氨酸同系物的活性形式形成共价键。在又一些或替代实施例中,所述化合物不可逆地抑制与其共价结合的Btk、Btk同系物或Btk激酶半胱氨酸同系物。在又一或替代实施例中,所述化合物与Btk、Btk同系物或Btk激酶半胱氨酸同系物上的半胱氨酸残基形成共价键(包括不可逆及/或选择性共价键)。
在又一方面中,本发明提供治疗类风湿性关节炎的方法,其通过向有需要的个体投与测试蛋白质激酶抑制剂组合物来实施,所述测试蛋白质激酶抑制剂组合物含有治疗有效量的与Btk、Btk同系物或Btk激酶半胱氨酸同系物形成共价键(包括不可逆及/或选择性共价键)的化合物。在一个实施例中,所述化合物与Btk、Btk同系物或Btk激酶半胱氨酸同系物的活性形式形成共价键。在又一些或替代实施例中,所述化合物不可逆地抑制与其共价结合的Btk、Btk同系物或Btk激酶半胱氨酸同系物。在又一或替代实施例中,所述化合物与Btk、Btk同系物或Btk激酶半胱氨酸同系物上的半胱氨酸残基形成共价键(包括不可逆及/或选择性共价键)。
在又一方面中,本发明提供治疗特征在于B细胞活动过度或肥大细胞活动过度或B细胞活动过度及肥大细胞活动过度二者的疾病的方法,其通过向有需要的个体投与测试蛋白质激酶抑制剂组合物来实施,所述测试蛋白质激酶抑制剂组合物含有治疗有效量的与Btk、Btk同系物或Btk激酶半胱氨酸同系物形成共价键(包括不可逆及/或选择性共价键)的化合物。在一个实施例中,所述化合物与Btk、Btk同系物或Btk激酶半胱氨酸同系物的活性形式形成共价键。在又一些或替代实施例中,所述化合物不可逆地抑制与其共价结合的Btk、Btk同系物或Btk激酶半胱氨酸同系物。在又一或替代实施例中,所述化合物与Btk、Btk同系物或Btk激酶半胱氨酸同系物上的半胱氨酸残基形成共价键(包括不可逆及/或选择性共价键)。
在任一上述方面中是包含单一投与有效量的医药调配物的又一些实施例,包括如下又一些实施例:(i)投与一次医药调配物;(ii)每天向哺乳动物投与一次医药调配物;(iii)在一天期间向哺乳动物投与多次医药调配物;(iv)频繁地;或(v)连续地。
本发明也阐述识别选自Btk、Btk同系物或Btk激酶半胱氨酸同系物的激酶的不可逆抑制剂的方法,其包含:
(1)使选自Btk、Btk同系物或Btk激酶半胱氨酸同系物的多种激酶与包含迈克尔受体部分的化合物接触;
(2)使至少一种具有至少一个可触及SH基团的非激酶分子与包含迈克尔受体部分的化合物接触;及
(3)测定所述包含迈克尔受体的化合物与所述多种激酶及所述至少一种非激酶分子的共价结合;及
对包含迈克尔受体部分的至少一种其它化合物重复步骤(1)、(2)及(3)。
本发明进一步阐述识别选自Btk、Btk同系物或Btk激酶半胱氨酸同系物的激酶的 不可逆抑制剂的方法,其包含:
(1)使选自Btk、Btk同系物或Btk激酶半胱氨酸同系物的多种激酶与包含迈克尔受体部分的化合物接触;
(2)使至少一种具有至少一个可触及SH基团的非激酶分子与包含迈克尔受体部分的化合物接触;及
(3)测定所述包含迈克尔受体的化合物与所述多种激酶及所述至少一种非激酶分子的共价结合;及
对包含迈克尔受体部分的至少一种其它化合物重复步骤(1)、(2)及(3);及
(4)比较所述包含迈克尔受体的化合物与所述多种激酶及所述至少一种非激酶分子的共价结合;及
对包含迈克尔受体部分的至少一种其它化合物重复步骤(1)、(2)、(3)及(4)。
在一个实施例中,所述具有至少一个可触及SH基团的至少一种非激酶分子包括谷胱甘肽及/或血红蛋白。在另一实施例中,期望的不可逆抑制剂相对于其它激酶、谷胱甘肽及血红蛋白对特定激酶具有选择性。
在一些实施例中,用于识别激酶的不可逆抑制剂的方法、分析及系统包含使各激酶与活性探针接触。在又一些实施例中,用于识别激酶的不可逆抑制剂的方法、分析及系统包含一组激酶,所述一组激酶包含至少两种选自Btk、Btk同系物及Btk激酶半胱氨酸同系物的激酶。在又一些实施例中,所述一组激酶包含至少三种所述激酶、至少四种所述激酶、至少五种所述激酶、至少六种所述激酶、至少七种所述激酶、至少八种所述激酶、至少九种所述激酶或至少十种所述激酶。
在一个实施例中,识别选自Btk、Btk同系物或Btk激酶半胱氨酸同系物的激酶的不可逆抑制剂的方法的步骤(1)及(2)是在活体内实施。在另一实施例中,识别选自Btk、Btk同系物或Btk激酶半胱氨酸同系物的激酶的不可逆抑制剂的方法的步骤(3)部分地使用活性探针来实施。
在一个实施例中,使选自Btk、Btk同系物或Btk激酶半胱氨酸同系物的多种激酶与包含迈克尔受体部分的化合物接触是在活体内实施。在另一实施例中,使至少一种具有至少一个可触及SH基团的非激酶分子与包含迈克尔受体部分的化合物接触是在活体内实施。在又一实施例中,测定所述包含迈克尔受体的化合物与所述多种激酶及所述至少一种非激酶分子的共价结合部分地使用活性探针来实施。在又一实施例中,所述测定步骤利用质谱。在再一些实施例中,所述测定步骤利用荧光。
在用于识别激酶(包括蛋白质激酶,包括酪氨酸激酶)的不可逆抑制剂的方法及分析的又一些实施例中,使一组激酶与至少一种不可逆抑制剂接触。在又一实施例中,也使所述一组激酶与活性探针接触。在又一实施例中,不可逆抑制剂与激酶的结合是自活性探针与激酶的结合来测定。在又一实施例中,活性探针与激酶的结合是利用荧光技术来测定。在又一些或替代方法及分析中,活性探针与流式细胞术相容。在又一些实施例中,将不可逆抑制剂与一种激酶的结合与不可逆抑制剂与至少一种其它激酶 的结合进行比较。在任一上述实施例中,所述一组激酶选自Btk、Btk同系物及Btk激酶半胱氨酸同系物。在又一或替代实施例中,不可逆抑制剂与激酶的结合是通过质谱来测定。
本发明也阐述布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)、Btk同系物及Btk激酶半胱氨酸同系物的活性探针(统称为“活性探针”)。本发明进一步阐述包括Btk、Btk同系物及/或Btk激酶半胱氨酸同系物的不可逆抑制剂;连接体部分;及报道分子部分的活性探针。本发明进一步阐述在活性探针结构中包括迈克尔加成受体部分的活性探针。本发明进一步阐述与Btk、Btk同系物及/或Btk激酶半胱氨酸同系物上的半胱氨酸残基形成共价键的活性探针。本发明也阐述与Btk、Btk同系物及/或Btk激酶半胱氨酸同系物上的半胱氨酸残基形成非共价键的活性探针。本发明也阐述合成所述活性探针的方法、在Btk、Btk同系物及/或Btk激酶半胱氨酸同系物活性研究中使用所述活性探针的方法、在Btk、Btk同系物及/或Btk激酶半胱氨酸同系物抑制剂研究(包括研发新颖抑制剂)中使用所述活性探针的方法、及在Btk、Btk同系物及/或Btk激酶半胱氨酸同系物抑制剂的药物效应动力学研究中使用所述活性探针的方法。
在一个实施例中,活性探针的连接体部分选自键、任选经取代的烷基部分、任选经取代的杂环部分、任选经取代的酰胺部分、酮部分、任选经取代的氨基甲酸酯部分、酯部分或其组合。在另一实施例中,活性探针的连接体部分包含任选经取代的杂环部分。在又一实施例中,活性探针的任选经取代的杂环部分包含基于哌嗪基的部分。
本发明也阐述报道分子部分选自由下列组成的群组的活性探针:标记、染料、光交联剂、细胞毒性化合物、药物、亲和标记、光亲和标记、反应性化合物、抗体或抗体片段、生物材料、纳米颗粒、自旋标记、荧光团、含金属部分、放射性部分、新颖官能团、与其它分子共价或非共价相互作用的基团、光可锁定(photocaged)部分、光化辐射可激发的部分、配体、光异构化部分、生物素、生物素类似物、纳入重原子的部分、可以化学方式裂解的基团、光可裂解基团、氧化还原反应活性剂、同位素标记的部分、生物物理探针、发磷光基团、化学发光基团、电子致密基团、磁性基团、嵌入基团(intercalating group)、生色团、能量转移剂、生物活性剂、可检测标记或其组合。在另一实施例中,活性探针的报道分子部分是荧光团。在再一实施例中,活性探针的荧光团是氟硼荧(Bodipy)荧光团。在再一实施例中,活性探针的氟硼荧荧光团是氟硼荧FL荧光团。
本发明提供抑制剂部分得自Btk、Btk同系物及/或Btk激酶半胱氨酸同系物的不可逆抑制剂的活性探针。在一个实施例中,活性探针中的不可逆抑制剂是:
在另一实施例中,活性探针具有以下结构:
在又一实施例中是探针选择性地标记Btk、Btk同系物及/或Btk激酶半胱氨酸同系物的磷酸化构象的活性探针。在另一实施例中是Btk、Btk同系物及/或Btk激酶半胱氨酸同系物的磷酸化构象为Btk、Btk同系物及/或Btk激酶半胱氨酸同系物的活性或非活性形式的活性探针。在又一实施例中是Btk、Btk同系物及/或Btk激酶半胱氨酸同系物的磷酸化构象为Btk、Btk同系物及/或Btk激酶半胱氨酸同系物的活性形式的活性探针。在一个实施例中是其中探针可透过细胞的活性探针。
在一个方面中是在哺乳动物中评价可能的Btk、Btk同系物及/或Btk激酶半胱氨酸同系物抑制剂的功效的方法,其包含向哺乳动物投与可能的Btk、Btk同系物及/或Btk激酶半胱氨酸同系物抑制剂;向哺乳动物或分离自哺乳动物的细胞投与本文所述的活性探针;测量活性探针报道分子部分的活性;及将报道分子部分的活性与标准物进行比较。
在另一方面中是在哺乳动物中评价Btk、Btk同系物及/或Btk激酶半胱氨酸同系物抑制剂的药物效应动力学的方法,其包含向哺乳动物投与Btk、Btk同系物及/或Btk激酶半胱氨酸同系物抑制剂;向哺乳动物或分离自哺乳动物的细胞投与本文所提供的活性探针;及在投与抑制剂后的不同时间点测量活性探针报道分子部分的活性。
在又一方面中是活体外标记Btk、Btk同系物及/或Btk激酶半胱氨酸同系物的方法,其包含使活性Btk、Btk同系物及/或Btk激酶半胱氨酸同系物与本文所述的活性探针接触。在一个实施例中是活体外标记Btk、Btk同系物及/或Btk激酶半胱氨酸同系物的方法,其中接触步骤包含将活性Btk、Btk同系物及/或Btk激酶半胱氨酸同系物与本文所提供的活性探针一起培育。
在另一方面中是活体外标记Btk、Btk同系物及/或Btk激酶半胱氨酸同系物的方法,其包含使表达Btk、Btk同系物及/或Btk激酶半胱氨酸同系物的细胞或组织与本文所述的活性探针接触。
在一个方面中是检测经标记Btk、Btk同系物及/或Btk激酶半胱氨酸同系物的方法,其包含通过电泳分离蛋白质,所述蛋白质包含经由本文所述活性探针标记的Btk、Btk同系物及/或Btk激酶半胱氨酸同系物;及通过荧光检测活性探针。
在又一些实施例中,激酶的不可逆抑制剂进一步包含活性位点结合部分。在再一些实施例中,激酶的不可逆抑制剂进一步包含连接迈克尔受体部分与活性位点结合部分的连接体部分。
在一个实施例中,激酶的不可逆抑制剂具有式(VII)的结构:
其中:
Y是选自以下的任选经取代基团:亚烷基、亚杂烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环烷基、亚环烷基、亚烷基亚芳基、亚烷基亚杂芳基、亚烷基亚环烷基及亚烷基亚杂环烷基;
Z是C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)x,其中x是1或2;
R7及R8独立地选自H、未经取代的C1-C4烷基、经取代的C1-C4烷基、未经取代的C1-C4杂烷基、经取代的C1-C4杂烷基、未经取代的C3-C6环烷基、经取代的C3-C6环烷基、未经取代的C2-C6杂环烷基及经取代的C2-C6杂环烷基;或
R7与R8一起形成键;
R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);及
其医药活性代谢物、或医药上可接受的溶剂合物、医药上可接受的盐、或医药上 可接受的前药。
在一个实施例中,识别选自Btk、Btk同系物或Btk激酶半胱氨酸同系物的激酶的不可逆抑制剂的方法包含步骤(1)、(2)、(3)及(4),进一步包含对各化合物的连接体部分及/或迈克尔受体部分的结构与各化合物对至少一种激酶的结合及/或选择性之间的结构-功能活性关系进行分析。在另一实施例中,识别选自Btk、Btk同系物或Btk激酶半胱氨酸同系物的激酶的不可逆抑制剂的方法包含步骤(1)、(2)、(3)及(4),进一步包含对各化合物的Y-Z及/或的结构与各化合物对至少一种激酶的结合及/或选择性之间的结构-功能活性关系进行分析。
在一个实施例中,各化合物活性位点结合部分的结构没有变化。在另一实施例中,各化合物的结构没有变化。
本发明也阐述改良抑制剂的激酶选择性的方法,其包含利用前文所列示的任一方法。
本文所述的一个方面是包含前文所列示任一方法的分析。本文所述的另一方面是包含前文所列示任一方法的系统。在本文所述的又一方面中是选自Btk、Btk同系物及Btk激酶半胱氨酸同系物的激酶的不可逆抑制剂,其中所述抑制剂是利用本文所述的任一方法来识别。
在本文所述的一些方面中,所述不可逆抑制剂对选自Btk、Btk同系物及Btk激酶半胱氨酸同系物的一种激酶的选择性高于选自Btk、Btk同系物及Btk激酶半胱氨酸同系物的至少一种其它激酶。在本文所述的其它方面中,所述不可逆抑制剂对选自Btk、Btk同系物及Btk激酶半胱氨酸同系物的至少一种激酶的选择性高于具有可触及SH基团的至少一种其它非激酶分子。
在某些实施例中,本发明提供含有以下的医药组合物:i)生理学上可接受的载剂、稀释剂及/或赋形剂;及ii)一或多种本发明提供的化合物。
在又一方面中,本发明提供治疗自身免疫疾病或病状的方法,其包含向有需要的患者投与组合物,所述组合物含有治疗有效量的与布鲁顿氏酪氨酸激酶或布鲁顿氏酪氨酸同系物的半胱氨酸侧链形成共价键的化合物。在一个实施例中,自身免疫疾病选自类风湿性关节炎或狼疮。
在又一方面中,本发明提供治疗B细胞增殖性病症的方法,其包含向有需要的患者投与组合物,所述组合物含有治疗有效量的与布鲁顿氏酪氨酸激酶或布鲁顿氏酪氨酸同系物的半胱氨酸侧链形成共价键的化合物。在一个实施例中,B细胞增殖性病症是弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病。
在又一方面中,本发明提供治疗炎症性疾病或病状的方法,其包含向有需要的患 者投与组合物,所述组合物含有治疗有效量的与布鲁顿氏酪氨酸激酶或布鲁顿氏酪氨酸同系物的半胱氨酸侧链形成共价键的化合物。
本发明也阐述识别用于在用本文所述任一激酶抑制剂化合物进行治疗之前或期间进行患者选择或患者检测的生物标记的方法。在一个实施例中,向患有淋巴瘤的患者投与抑制B细胞受体(BCR)信号传导的任一本文所述激酶抑制剂化合物的医药组合物。在另一实施例中,确定任一本文所述激酶抑制剂化合物对BCR信号传导的抑制与对细胞凋亡的诱导的关联性。在另一实施例中,基于指示患者中的淋巴瘤具有高pErk或Erk转录靶物水平的生物标记来选择适于用任一本文所述激酶抑制剂化合物的医药组合物进行治疗的淋巴瘤患者。在另一实施例中,用任一本文所述激酶抑制剂化合物的医药组合物进行治疗的应答是通过pErk或Erk转录靶物水平的降低来测量。
自下列详细说明可明了本发明所述方法及组合物的其它目标、特征及优点。然而,应了解,尽管本详细说明及特定实例指出特定实施例,但仅以例示方式给出。本文所用各部分标题仅出于组织目的,而不能理解为限制所述标的物。
某些术语
应了解,上文一般阐述及下文详细阐述仅具例示性及阐释性,而非限制所主张的任一标的物。在本申请案中,除非另有说明,否则使用单数包括复数。必须注意,除非上下文另外明确说明,否则说明书及随附权利要求书中所用的单数形式“一(a及an)”和“所述(the)”均包括复数个指示物。在本申请案中,除非另有说明,否则使用“或”意指“及/或”。此外,使用术语“包括(including)”及其它形式(例如“include”、“includes”及“included”)不具有限制意义。
标准化学术语的定义可参见参考著作,包括凯利(Carey)和桑德伯格(Sundberg),“高等有机化学(ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY),第4版”,卷A(2000)及卷B(2001),普雷纳姆出版社(Plenum Press),纽约(New York)。除非另有说明,否则使用质谱、核磁共振(NMR)、高效液相色谱(HPLC)、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术及药理学等所属领域的技术人员所熟知的习用方法。除非提供特定定义,否则所用命名及本文所述的实验室程序及分析化学、合成有机化合物及医学及药物化学技术已为所属领域的技术人员所习知。化学合成、化学分析、药物制备、调配及递送、及患者治疗任选地使用标准技术。重组DNA、寡核苷酸合成、及组织培养及转化(例如,电穿孔、脂质转染)任选地使用标准技术。使用备有证明文件的方法或如本文所述来实施反应及纯化技术。
应了解,本文所述的方法及组合物并不限于本文所述的特定方法、方案、细胞系、构建体及试剂,且因此任选地变化。也应了解,本文所使用的术语仅出于描述特定实施例目的,而非欲限制本文所述方法及组合物的范围,所述范围唯由随附权利要求书加以限定。
除非另有说明,否则用于复合部分的术语(即,部分具有多个链)从左至右或从右至左读等同。例如,基团亚烷基亚环烷基指亚烷基紧接亚环烷基或亚环烷基紧接亚 烷基二者。
附加至基团上的后缀“ene”表示所述基团为二价基团(diradical)。仅举例说明,亚甲基是甲基的二价基团,即,其为-CH2-基团;且亚乙基是乙基的二价基团,即,-CH2CH2-。
“烷基”是指脂肪族烃基团。烷基部分包括“饱和烷基”,意指其不含有任一烯烃或炔烃部分。烷基部分也包括“不饱和烷基”部分,意指其含有至少一个烯烃或炔烃部分。“烯烃”部分是指具有至少一个碳碳双键的基团,且“炔烃”部分是指具有至少一个碳碳三键的基团。无论饱和抑或不饱和,烷基部分均包括具支链、直链或环状部分。视结构而定,烷基包括单价基团或二价基团(即,亚烷基),且若为“低碳数烷基”,则具有1个至6个碳原子。
本文所用的C1-Cx包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx。
“烷基”部分任选地具有1个至10个碳原子(无论何时在本文中出现,诸如“1至10”等数值范围是指给定范围内的各整数;例如,“1个至10个碳原子”意指烷基选自具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等至多包括10个碳原子的部分,但是本定义也涵盖未指定数值范围的术语“烷基”的存在)。本文所述化合物的烷基可称为“C1-C4烷基”或类似称谓。仅举例说明,“C1-C4烷基”表示在烷基链中具有1个至4个碳原子,即,烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。因此,C1-C4烷基包括C1-C2烷基及C1-C3烷基。烷基任选地经取代或未经取代。典型烷基包括(但决不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基及其类似物。
术语“烯基”是指烷基的前两个原子形成不为芳香族基团一部分的双键的烷基类型。即,烯基以原子-C(R)=C(R)-R开始,其中R是指烯基的其余部分,其相同或不同。烯基部分任选地为具支链、直链或环状(在此情况下,其也称为“环烯基”基团)。视结构而定,烯基包括单价基团或二价基团(即,亚烯基)。烯基任选地经取代。烯基的非限制性实例包括-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、-CH=CHCH3、-C(CH3)=CHCH3。亚烯基包括但不限于-CH=CH-、-C(CH3)=CH-、-CH=CHCH2-、-CH=CHCH2CH2-及-C(CH3)=CHCH2-。烯基任选地具有2个至10个碳,且若为“低碳数烯基”,则具有2个至6个碳原子。
术语“炔基”是指烷基的前两个原子形成三键的烷基类型。即,炔基以原子-C≡C-R开始,其中R是指炔基的其余部分,其相同或不同。炔基部分的“R”部分可为具支链、直链或环状。视结构而定,炔基包括单价基团或二价基团(即,亚炔基)。炔基任选地经取代。炔基的非限制性实例包括但不限于-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3、-C≡C-及-C≡CCH2-。炔基任选地具有2个至10个碳,且若为“低碳数炔基”,则具有2个至6个碳原子。
“烷氧基”是指(烷基)O-基团,其中烷基如本文所定义。
“羟基烷基”是指经至少一个羟基取代的如本文所定义的烷基基团。羟基烷基的非限制性实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-羟基乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基及2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“烷氧基烷基”是指经本文所定义烷氧基取代的如本文所定义的烷基基团。
术语“烷基胺”是指-N(烷基)xHy基团,其中x及y选自x=1,y=1及x=2,y=0。当x=2时,烷基连同其所连接的N原子一起可任选地形成环状环系统。
“烷基氨基烷基”是指经如本文所定义的烷基胺取代的如本文所定义的烷基基团。
“羟基烷基氨基烷基”是指经如本文所定义的烷基胺及烷基羟基取代的如本文所定义的烷基基团。
“烷氧基烷基氨基烷基”是指经如本文所定义的烷基胺取代及经如本文所定义的烷基烷氧基取代的如本文所定义的烷基基团。
“酰胺”是具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化学部分,其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)及杂脂环族基团(通过环碳键合)。在一些实施例中,酰胺部分在氨基酸或肽分子与本文所述化合物间形成键结,由此形成前药。本文所述化合物上的任何胺或羧基侧链均可酰胺化。制备所述酰胺的程序及特定基团可参见诸如下述来源:格林(Greene)及伍兹(Wuts),有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis),第3版,约翰·威利父子出版公司(John Wiley & Sons),纽约,NY,1999,此揭示内容以引用方式并入本文中。
术语“酯”是指具有式-COOR的化学部分,其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)及杂脂环族基团(通过环碳键合)。本文所述化合物上的任何羟基或羧基侧链均可酯化。制备所述酯的程序及特定基团可参见诸如下述来源:格林及伍兹,有机合成中的保护基团,第3版,约翰·威利父子出版公司,纽约,NY,1999,此揭示内容以引用方式并入本文中。
本文所用的术语“环”是指任一共价闭合的结构。环包括(例如)碳环(例如,芳基及环烷基)、杂环(例如,杂芳基及非芳香族杂环)、芳香族(例如,芳基及杂芳基)及非芳香族(例如,环烷基及非芳香族杂环)。环可任选地经取代。环可为单环或多环。
本文所用的术语“环系统”是指一个或一个以上的环。
术语“多元环”可涵盖任一环状结构。术语“元”意欲表示组成环的骨架原子的数量。因此,例如,环己基、吡啶、吡喃及噻喃是6元环,且环戊基、吡咯、呋喃及噻吩是5元环。
术语“稠合”是指两个或更多个环共享一或多个键的结构。
术语“碳环状”或“碳环”是指形成环的各原子为碳原子的环。碳环包括芳基及环烷基。因此,此术语将碳环与杂环(“杂环状”)区分开,所述杂环的环骨架中含 有至少一个非碳原子(即杂原子)。杂环包括杂芳基及杂环烷基。碳环及杂环可任选地经取代。
术语“芳香族”是指具有含有4n+2个π电子的离域π电子系统的平面环,其中n是整数。芳香族环可由5个、6个、7个、8个、9个或9个以上原子形成。芳香族可任选地经取代。术语“芳香族”包括碳环芳基(例如,苯基)及杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳香族”)基团(例如,吡啶)二者。此术语包括单环或稠合环多环(即,环共享相邻碳原子对)基团。
本文所用的术语“芳基”是指形成环的各原子为碳原子的芳香族环。芳环可由5个、6个、7个、8个、9个或9个以上碳原子形成。芳基可任选地经取代。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、茀基及茚基。视结构而定,芳基可为单价基团或二价基团(即,亚芳基)。
“芳基氧基”是指(芳基)O-基团,其中芳基如本文所定义。
本文所用的术语“羰基”是指含有选自由-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-及-C(S)-组成的群组的部分的基团,包括但不限于含有至少一个酮基团、及/或至少一个醛基团、及/或至少一个酯基团、及/或至少一个羧酸基团、及/或至少一个硫代酸酯基团的基团。所述羰基包括酮、醛、羧酸、酯及硫代酸酯。在一些实施例中,所述基团是直链、具支链或环状分子的一部分。
术语“环烷基”是指仅含有碳及氢的单环或多环基团,且任选地饱和、部分饱和或完全饱和。环烷基包括具有3个至10个环原子的基团。环烷基的例示性实例包括以下部分:
及其类似物。视结构而定,环烷基是单价基团或二价基团(例如,亚环烷基),且若为“低碳数环烷基”,则具有3个至8个碳原子。
“环烷基烷基”意指经环烷基取代的如本文所定义的烷基基团。非限制性环烷基烷基包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基及其类似物。
术语“杂环”是指含有1个至4个各选自O、S及N的杂原子的杂芳香族及杂脂环族基团,其中各杂环基团在其环系统中具有4个至10个原子,且限制条件为所述基团的环不含有两个相邻的O或S原子。在本文中,无论何时指出杂环中碳原子的数量(例 如,C1-C6杂环),所述环中必定存在至少一个其它原子(杂原子)。诸如“C1-C6杂环”等称谓仅指环中碳原子的数量,而非指环中原子的总数量。应了解,杂环状环在环中可具有额外杂原子。诸如“4-6元杂环”等称谓是指环中所含有原子的总数量(即,4元、5元或6元环,其中至少一个原子是碳原子,至少一个原子是杂原子且其余2个至4个原子是碳原子或杂原子)。在具有两个或更多个杂原子的杂环中,所述两个或更多个杂原子可彼此相同或不同。杂环可任选地经取代。与杂环的结合可在杂原子上或经由碳原子。非芳香族杂环基团包括在其环系统中仅具有4个原子的基团,但芳香族杂环基团在其环系统中必须至少具有5个原子。杂环基团包括苯并稠合环系统。4元杂环基团的实例是氮杂环丁基(得自氮杂环丁烷)。5元杂环基团的实例是噻唑基。6元杂环基团的实例是吡啶基,且10元杂环基团的实例是喹啉基。非芳香族杂环基团的实例是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、N-哌啶基、N-吗啉基、N-硫吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、噁氮呯基、二氮呯基、硫氮呯基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基及喹嗪基。芳香族杂环基团的实例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、酞嗪基、嗒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基及呋喃并吡啶基。上述得自于上文列示各基团的基团任选地在可能处与C连接或与N连接。例如,得自吡咯的基团包括吡咯-1-基(与N连接)或吡咯-3-基(与C连接)。此外,得自咪唑的基团包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(二者均为与N连接)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(所有均为与C连接)。杂环基团包括苯并稠合环系统及经一个或两个酮基(=O)部分取代的环系统(例如吡咯烷-2-酮)。视结构而定,杂环基团可为单价基团或二价基团(即,亚杂环基团)。
术语“杂芳基”或另一选择为“杂芳香族基团”是指包括一或多个选自氮、氧及硫的环杂原子的芳香族基团。含N的“杂芳香族”或“杂芳基”部分是指环的至少一个骨架原子是氮原子的芳香族基团。杂芳基的例示性实例包括以下部分:
及其类似物。视结构而定,杂芳基可为单价基团或二价基团(即,亚杂芳基)。
本文所用的术语“非芳香族杂环”、“杂环烷基”或“杂脂环族”是指形成环的一或多个原子是杂原子的非芳香族环。“非芳香族杂环”或“杂环烷基”基团是指包括至少一个选自氮、氧及硫的杂原子的环烷基。在一些实施例中,所述基团与芳基或杂芳基稠合。杂环烷基环可由3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或9个以上原子形成。杂环烷基环可任选地经取代。在某些实施例中,非芳香族杂环含有一或多个羰基或硫代羰基,例如,含有酮基及硫基的基团。杂环烷基的实例包括但不限于内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺、环状氨基甲酸酯、四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1,3-戴奥辛、1,3-二噁烷、1,4-戴奥辛、1,4-二噁烷、哌嗪、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二酮哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮(pyrrolidone)、吡咯烷二酮(pyrrolidione)、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1,3-二氧杂环戊烯、1,3-二氧戊环、1,3-二硫杂环戊烯、1,3-二硫戊环、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷及1,3-氧硫杂环戊烷。杂环烷基(也称为非芳香族杂环)的例示性实例包括:
及其类似物。术语杂脂环族也包括所有环形式的碳水化合物,包括但不限于单糖、二糖及寡糖。视结构而定,杂环烷基可为单价基团或二价基团(即,亚杂环烷基)。
术语“卤基”或另一选择为“卤素”或“卤化物”意指氟、氯、溴及碘。
术语“卤代烷基”是指至少一个氢被卤素原子置换的烷基结构。在两个或更多个氢原子被卤素原子置换的某些实施例中,所有卤素原子都彼此相同。在两个或更多个 氢原子被卤素原子置换的其它实施例中,并非所有卤素原子都彼此相同。
本文所用的术语“氟代烷基”是指至少一个氢被氟原子置换的烷基。氟代烷基的实例包括但不限于-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CH2CH2CF3及其类似物。
本文所用的术语“杂烷基”是指一或多个骨架原子是杂原子的任选经取代的烷基基团,所述杂原子是例如氧、氮、硫、硅、磷或其组合。杂原子位于杂烷基的任一内部位置上或位于杂烷基连接至所述分子的其余部分的位置上。实例包括但不限于-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3及-CH=CH-N(CH3)-CH3。另外,在一些实施例中,至多两个杂原子相邻,举例说明,-CH2-NH-OCH3及-CH2-O-Si(CH3)3。
术语“杂原子”是指除碳或氢之外的原子。杂原子通常独立地选自氧、硫、氮、硅及磷,但不限于这些原子。在存在两个或更多个杂原子的实施例中,所述两个或更多个杂原子可能都彼此相同,或所述两个或更多个杂原子中的一些或全部可能彼此不同。
术语“键”或“单键”是指两个原子或两个部分之间的化学键,此时通过键连接在一起的原子视为较大子结构的一部分。
术语“部分”是指分子的特定片段或官能团。化学部分通常视为包埋于分子中或附加至分子上的化学实体。
“硫代烷氧基”或“烷硫基”是指-S-烷基。
“SH”基团也称为硫醇基或硫氢基。
术语“任选地经取代”或“经取代”意指所提及基团可经一或多个个别地及独立地选自以下的其它基团取代:烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族基团、羟基、烷氧基、芳基氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、氰基、卤基、酰基、硝基、卤代烷基、氟代烷基、氨基(包括经单及二取代的氨基)及其经保护的衍生物。举例说明,可选取代基可为LsRs,其中各Ls独立地选自键、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O)2NH-、-NHS(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O、-(经取代或未经取代的C1-C6烷基)或-(经取代或未经取代的C2-C6烯基);且各Rs独立地选自H、(经取代或未经取代的C1-C4烷基)、(经取代或未经取代的C3-C6环烷基)、杂芳基或杂烷基。形成上述取代基的保护衍生物的保护基团包括诸如格林及伍兹(上文)等来源中所见者。
术语“迈克尔受体部分”是指可能参与迈克尔反应的官能团,其中在迈克尔受体部分的一部分与供体部分之间形成新的共价键。迈克尔受体部分是亲电体且“供体部分”是亲核体。迈克尔受体部分的非限制性实例是式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)任一者中呈现的“G”基团。
术语“亲核体”或“亲核的”是指富电子化合物或其部分。亲核体的实例包括(但 决不限于)分子的半胱氨酸残基,例如Btk的Cys481。
术语“亲电体”或“亲电的”是指缺电子或贫电子分子或其部分。亲电体的实例包括(但决不限于)迈克尔受体部分。
对于调配物、组合物或成份来说,本文所用的术语“可接受的”或“医药上可接受的”意指对所治疗个体的总体健康状况无持久性有害影响或不会消除化合物的生物活性或特性,且相对无毒性。
本文所用的术语“激动剂”是指其存在所产生的蛋白质生物活性与由于存在天然存在的蛋白质(例如,Btk)配体而产生的生物活性相同的化合物。
本文所用的术语“部分激动剂”是指其存在所产生的蛋白质生物活性与由于存在天然存在的蛋白质配体而产生的生物活性类型相同但量级较低的化合物。
本文所用的术语“拮抗剂”是指其存在会使蛋白质的生物活性量级降低的化合物。在某些实施例中,存在拮抗剂会完全抑制蛋白质(例如,Btk)的生物活性。在某些实施例中,拮抗剂是抑制剂。
本文所用的通过投与特定化合物或医药组合物来“改善”特定疾病、病症或病状的症状是指可归因于投与所述化合物或组合物或与其有关的持久的或是暂时的、持续较长时间的或是短暂的任何严重程度减轻、发作延迟、进程减缓或持续时间缩短。
“生物利用度”是指递送至所研究动物或人类的全身循环中的所投用本文所揭示化合物的重量百分比,例如,具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的化合物。当静脉内投与时,药物的总暴露(AUC(0-∞))通常定义为100%生物利用度(F%)。“口服生物利用度”是指与静脉内注射相比经口服用医药组合物时吸收至全身循环中的本文所揭示化合物的程度,例如,具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的化合物。
本文所用的术语“生物物理探针”是指检测或监测生物系统中的分子(包括生物分子)或存在的其它生物分子(例如,离体、在活体内或在活体外)的结构变化的探针。在一些实施例中,所述分子包括但不限于蛋白质,且使用“生物物理探针”来检测或监测蛋白质与其它大分子的相互作用。在其它实施例中,生物物理探针的实例包括但不限于自旋标记、荧光团及光激活基团。
“血浆浓度”是指个体血液的血浆组份中本文所揭示化合物的浓度,例如,具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的化合物。应了解,各个体的具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的化合物的血浆浓度可能具有显著差异,此缘于代谢的变化性及/或与其它治疗药剂可能的相互作用。根据本文所揭示的一个实施例,各个体的具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的化合物的血浆浓度确实具有差异。同样,各个体诸如最大血浆浓度(Cmax)或至最大血浆浓度的时间(Tmax)或血浆浓度时间曲线下的总面积(AUC(0-∞))等值也可能具有差异。由于此变化性,预期各个体构成具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的 化合物的“治疗有效量”所需要的量也具有差异。
本文所用的术语“布鲁顿氏酪氨酸激酶”是指如(例如)美国专利第6,326,469号中所揭示的来自智人的布鲁顿氏酪氨酸激酶(基因库(GenBank)登记号为NP_000052)。
本文所用的术语“布鲁顿氏酪氨酸激酶同系物”是指布鲁顿氏酪氨酸激酶的直向同源物,例如,来自小鼠(基因库登记号为AAB47246)、狗(基因库登记号为XP_549139.)、大鼠(基因库登记号为NP_001007799)、鸡(基因库登记号为NP_989564)或斑马鱼(基因库登记号为XP_698117)的直向同源物,及任一上述的融合蛋白,其对一或多种布鲁顿氏酪氨酸激酶底物(例如具有氨基酸序列“AVLESEEELYSSARQ”的肽底物)展示激酶活性。
本文所用的术语“化学发光基团”是指在不加热下由于化学反应而发光的基团。仅举例说明,鲁米诺(luminol)(5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮)与诸如过氧化氢(H2O2)等氧化剂在碱及金属催化剂存在下反应而产生激发态产物(3-氨基邻苯二甲酸酯,3-APA)。
本文所用的术语“生色团”是指吸收可见波长、紫外波长或红外波长的光的分子。
本文所用的术语“共投与”或类似用语意欲涵盖向单一患者投与所选治疗药剂,且意欲包括其中所述药剂以相同或不同投与途经或在相同或不同时间投与的治疗方案。
在其它实施例中,本文所用的术语“可检测标记”是指利用分析技术可观测到的标记,所述分析技术包括但不限于荧光、化学发光、电子自旋共振、紫外/可见吸收光谱、质谱、核磁共振、磁共振及电化学方法。
本文所用的术语“染料”是指含有生色团的可溶性着色物质。
本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以将所治疗疾病或病状的一或多种症状减轻一定程度的所投与药剂或化合物的量。结果可为疾病体征、症状或病因的降低及/或缓解或生物系统的任何其它期望变化。例如,对于治疗用途来说,“有效量”是使疾病症状在临床上显著减轻而无过度不良副作用的包括本文所揭示化合物的组合物的量。任一个别情况下的合适“有效量”任选地利用诸如剂量逐步增加研究等技术来测定。术语“治疗有效量”包括(例如)预防有效量。本文所揭示化合物的“有效量”是可有效达成期望药理学效果或治疗改善而无过度不良副作用的量。应了解,各个体的“有效量”或“治疗有效量”可能有所差异,此缘于具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的化合物的代谢差异、个体的年龄、体重、总体健康状况、所治疗的病状、所治疗病状的严重程度及处方医师的判断。
本文所用的术语“电子致密基团”是指当用电子束照射时散射电子的基团。所述基团包括(但不限于)钼酸铵、碱式硝酸铋、碘化镉(99%)、碳酰肼、三氯化铁六水合物、六亚甲基四胺(98.5%)、无水三氯化铟、硝酸镧、乙酸铅三水合物、柠檬 酸铅三水合物、硝酸铅、高碘酸、磷钼酸、磷钨酸、铁氰化钾、亚铁氰化钾、钌红、硝酸银、蛋白银(Ag分析含量:8.0-8.5%)“强”、四苯基卟啉合银(S-TPPS)、氯金酸钠、钨酸钠、硝酸铊、氨基硫脲(TSC)、乙酸双氧铀、硝酸双氧铀及硫酸氧钒。
在其它实施例中,本文所用的术语“能量转移剂”是指捐赠能量或接受来自另一分子的能量的分子。仅举例说明,荧光共振能量转移(FRET)是偶极-偶极耦合过程,荧光供体分子的激发态能量借此以非辐射方式转移至未激发的受体分子,随后以荧光方式发射较长波长的捐赠能量。
术语“增强”意指增加期望效果的效力或延长其持续时间。举例说明,“增强”治疗药剂的效果是指增加疾病、病症或病状治疗期间治疗药剂效果的效力或延长其持续时间。本文所用的“增强有效量”是指在疾病、病症或病状治疗中足以增强治疗药剂的效果的量。当用于患者时,对于所述用途有效的量将视疾病、病症或病状的严重程度及病程、先前疗法、患者的健康状况及药物应答、及治疗医师的判断而定。
本文所用的术语“荧光团”是指激发时发射光子且由此具有萤光性的分子。
本文所用的术语“同系半胱氨酸”是指在与本文所定义布鲁顿氏酪氨酸激酶的半胱氨酸481类似的序列位置上发现的半胱氨酸残基。例如,半胱氨酸482是大鼠布鲁顿氏酪氨酸激酶直向同源物的同系半胱氨酸;半胱氨酸479是鸡直向同源物的同系半胱氨酸;且半胱氨酸481是斑马鱼直向同源物的同系半胱氨酸。在另一实例中,TXK(与布鲁顿氏酪氨酸相关的Tec激酶家族成员)的同系半胱氨酸是Cys350。具有同系半胱氨酸的激酶的其它实例显示于图7中。也参见万维网kinase.com/human/kinome/phylogeny.html上公开的酪氨酸激酶(TK)的序列比对。
本文所用的术语“一致”是指两个或更多个序列或子序列相同。另外,本文所用的术语“基本上一致”是指当在一个比较窗口或指定区域中进行比较及比对以获得最大相似性时两个或更多个序列具有一定百分比的相同序列单元,如使用比较算法或通过人工比对及目检所测量。仅举例说明,若指定区域中的序列单元约60%一致、约65%一致、约70%一致、约75%一致、约80%一致、约85%一致、约90%一致或约95%一致,则两个或更多个序列“基本上一致”。所述百分比描述两个或更多个序列的“一致性百分比”。序列一致性可存在于长度为至少约75-100个序列单元的区域中、长度为约50个序列单元的区域中或(在无特定说明时)整个序列中。此定义也涉及测试序列的补体。仅举例说明,当氨基酸残基相同时,两个或更多个多肽序列一致,同时,若指定区域中的氨基酸残基约60%一致、约65%一致、约70%一致、约75%一致、约80%一致、约85%一致、约90%一致或约95%一致,则两个或更多个多肽序列“基本上一致”。所述一致性可存在于长度为至少约75-100个氨基酸的区域中、长度为约50个氨基酸的区域中或(在无特定说明时)多肽序列的整个序列中。另外,仅举例说明,当核酸残基相同时,两个或更多个聚核苷酸序列一致,同时,若指定区域中的核酸残基约60%一致、约65%一致、约70%一致、约75%一致、约80%一致、约85%一致、约90%一致或约95%一致,则两个或更多个聚核苷酸序列“基本上一致”。所 述一致性可存在于长度为至少约75-100个核酸的区域中、长度为约50个核酸的区域中或(在无特定说明时)聚核苷酸序列的整个序列中。
本文所用的术语“抑制”激酶或激酶的“抑制剂”是指抑制酶促磷酸转移酶活性。
本文所用的术语“不可逆抑制剂”是指在与靶蛋白(例如,激酶)接触后导致蛋白质或蛋白质内形成新的共价键,由此靶蛋白的一或多种生物活性(例如,磷酸转移酶活性)减弱或消除(不管随后存在或不存在不可逆抑制剂)的化合物。
本文所用的术语“不可逆Btk抑制剂”是指可与Btk的氨基酸残基形成共价键的Btk抑制剂。在一个实施例中,Btk的不可逆抑制剂可与Btk的Cys残基形成共价键;在特定实施例中,所述不可逆抑制剂可与Btk的Cys481残基(或其同系物)或另一酪氨酸激酶的类似对应位置上的半胱氨酸残基形成共价键,如图7中所示。
本文所用的术语“经分离的”是指自至少一定部分的非关注组份中分离及移除所关注的组份。所分离的物质可呈干燥或半干燥状态或呈溶液形式(包括但不限于水溶液)。所分离的组份可呈均态,或所分离的组份可为包含额外医药上可接受的载剂及/或赋形剂的医药组合物的一部分。仅举例说明,当核酸或蛋白质不含至少一些呈天然状态时与其相联的细胞组份时,或核酸或蛋白质已经浓缩到高于其活体内或活体外产生的浓度的水平时,所述核酸或蛋白质是“经分离的”。而且,举例说明,当基因自开放读码框分离时,所述基因是经分离的,所述开放读码框在基因的侧翼且编码不为所关注基因的蛋白质。
在一些实施例中,本文所用的术语“标记”是指纳入化合物中且容易检测由此检测及/或监测其物理分布的物质。
本文所用的术语“键结”是指由连接体官能团与另一分子间的化学反应而形成的键或化学部分。在一些实施例中,所述键包括但不限于共价键结及非共价键,而所述化学部分包括但不限于酯、碳酸酯、亚胺、磷酸酯、腙、缩醛、原酸酯、肽键结及寡核苷酸键结。水解稳定键结意指所述键结在水中基本上稳定且在可用pH值下(包括但不限于在生理条件下)在较长时间段内(或许甚至无限期)不与水反应。水解不稳定或可降解键结意指所述键结在水或水溶液(包括(例如)血液)中可降解。在其它实施例中,酶促不稳定或可降解键结意指所述键结可由一或多种酶降解。仅举例说明,PEG及相关聚合物在聚合物骨架中或在位于聚合物骨架与聚合物分子的一或多个末端官能团之间的连接基团中包括可降解键结。所述可降解键结包括但不限于通过使PEG羧酸或活性PEG羧酸与生物活性剂上的醇基团反应而形成的酯键结,其中所述酯基团在生理条件下通常水解而释放生物活性剂。其它水解降解键结包括但不限于碳酸酯键结;由胺与醛反应而获得的亚胺键结;通过醇与磷酸根基团反应而形成的磷酸酯键结;作为酰肼与醛的反应产物的腙键结;作为醛与醇的反应产物的缩醛键结;作为甲酸酯与醇的反应产物的原酸酯键结;由胺基团(包括但不限于位于诸如PEG等聚合物的末端)与肽的羧基形成的肽键结;及由亚磷酰胺基团(包括但不限于位于聚合物末端)与寡核苷酸的5′羟基形成的寡核苷酸键结。
短语“测量报道分子部分的活性”(或类似措词的短语)是指用于定量(绝对、近似或相对而言)所研究系统中报道分子部分的方法。在一些实施例中,所述方法包括定量报道分子部分的任一方法,所述报道分子部分是染料;光交联剂;细胞毒性化合物;药物;亲和标记;光亲和标记;反应性化合物;抗体或抗体片段;生物材料;纳米颗粒;自旋标记;荧光团;含金属部分;放射性部分;新颖官能团;与其它分子共价或非共价相互作用的基团;光可锁定部分;光化辐射可激发的部分;配体;光异构化部分;生物素;生物素类似物;纳入重原子的部分;可以化学方式裂解的基团;光可裂解基团;氧化还原反应活性剂;同位素标记的部分;生物物理探针;发磷光基团;化学发光基团;电子致密基团;磁性基团;嵌入基团;生色团;能量转移剂;生物活性剂;可检测标记;及上述的任一组合。
本文所揭示化合物的“代谢物”是化合物代谢时所形成的所述化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指化合物代谢时所形成的化合物的生物活性衍生物。本文所用的术语“代谢”是指生物体改变特定物质所通过的过程(包括但不限于水解反应及由酶催化的反应,例如氧化反应)的总和。因此,酶使化合物发生特定结构改变。例如,细胞色素P450催化多种氧化及还原反应,而尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶催化活性葡糖醛酸分子转移到芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺及游离硫氢基上。关于代谢的更多信息可自治疗学的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics),第9版,麦格劳-希尔(McGraw-Hill)(1996)获得。本文所揭示化合物的代谢物任选地通过将化合物投与至宿主并分析来自宿主的组织样品、或通过将化合物与肝细胞在活体外一起培育并分析所得化合物来识别。在一些实施例中,化合物的代谢物是通过氧化过程来形成,且与对应含羟基化合物符合。在一些实施例中,化合物代谢成药理学活性代谢物。
本文所用的术语“调节”意指直接或间接与靶物相互作用以改变靶物的活性,包括(仅举例说明)增强靶物的活性、抑制靶物的活性、限制靶物的活性或扩展靶物的活性。
本文所用的术语“调节剂”是指改变分子活性的化合物。例如,与不存在调节剂下分子某一活性的量级相比,调节剂可引起所述活性的量级增加或降低。在某些实施例中,调节剂是抑制剂,其使分子的一或多种活性的量级降低。在某些实施例中,抑制剂完全阻止分子的一或多种活性。在某些实施例中,调节剂是激活剂,其使分子的至少一种活性的量级增加。在某些实施例中,存在调节剂会导致产生一种在不存在调节剂下不存在的活性。
本文所用的术语“纳入重原子的部分”是指纳入通常较碳为重的原子的离子的基团。在一些实施例中,所述离子或原子包括但不限于硅、钨、金、铅及铀。
本文所用的术语“纳米颗粒”是指粒径介于约500nm至约1nm之间的颗粒。
本文所用的术语“pERK”是指Thr202/Tyr204处经磷酸化的ERK1及ERK2,如通过市售磷酸特异性抗体所检测(例如细胞信号传导技术(Cell Signaling Technologies)#4377)。
本文所用的术语“光亲和标记”是指一种标记,其具有暴露于光后与标记具有亲和性的分子形成键结的基团。仅举例说明,在一些实施例中,所述键结是共价键结或非共价键结。
本文所用的术语“光可锁定部分(photocaged moiety)”是指在一定波长照射下与其它离子或分子共价或非共价结合的基团。
本文所用的术语“光异构化部分”是指在光照射下自一种异构体形式改变成另一种异构体形式的基团。
本文所用的术语“血浆半衰期”是指大鼠、狗或人类中的半衰期,其通过在单一剂量后测量血浆中随时间的药物浓度并使用诸如文诺林(WinNonLin)等软件将数据代入标准药物代谢动力学模型以测定50%的药物自血浆去除的时间来测定。
本文所用的术语“预防有效量”是指可将所治疗疾病、病状或病症的一或多种症状减轻一定程度的施加至患者的组合物的量。在所述预防性应用中,所述量可能取决于患者的健康状况、体重及类似因素。
本文所用的术语“放射性部分”是指核自发地发出核辐射的基团,例如α、β或γ粒子;其中α粒子是氦核,β粒子是电子,且γ粒子是高能量光子。
本文所用的术语“选择性结合化合物”是指选择性地结合一或多种靶蛋白的任一部分的化合物。
本文所用的术语“选择性地结合”是指选择性结合化合物以较其结合非靶蛋白的亲和力为大的亲和力结合靶蛋白(例如,Btk)的能力。在某些实施例中,特异性结合是指以较对于非靶物的亲和力大至少10倍、50倍、100倍、250倍、500倍、1000倍或更多倍的亲和力与靶物结合。
本文所用的术语“选择性调节剂”是指相对于非目标活性选择性调节目标活性的化合物。在某些实施例中,特异性调节剂是指对目标活性的调节较非目标活性大至少10倍、50倍、100倍、250倍、500倍、1000倍。
本文所用的术语“自旋标记”是指含有展示不成对电子自旋的原子或原子团(即,稳定顺磁性基团)的分子,在一些实施例中通过电子自旋共振波谱来检测,且在其它实施例中与另一分子连接。所述自旋标记分子包括但不限于硝酰基基团及氮氧化物,且在一些实施例中是单自旋标记或双自旋标记。
本文所用的术语“基本上纯净”是指所关注组份基本上或实质上不含在纯化之前通常与所关注组份共存或相互作用的其它组份。仅举例说明,当所关注组份制备品含有小于约30%、小于约25%、小于约20%、小于约15%、小于约10%、小于约5%、小于约4%、小于约3%、小于约2%或小于约1%(以干重计)的杂质组份时,所关注组份“基本上纯净”。因此,“基本上纯净”的所关注组份可能具有约70%、约75%、约80%、约85%、约90%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%或更高的纯度。
本文所用的术语“个体”是指为治疗、观察或实验的对象的动物。仅举例说明, 个体可包括但不限于哺乳动物,所述哺乳动物包括但不限于人类。
本文所用的术语“目标活性”是指能够通过选择性调节剂调节的生物活性。某些实例性目标活性包括但不限于结合亲和性、信号转导、酶促活性、肿瘤生长、炎症或炎症相关过程、及与疾病或病状有关的一或多种症状的改善。
本文所用的术语“靶蛋白”是指选择性结合化合物能够结合的蛋白质分子或蛋白质的一部分。在某些实施例中,靶蛋白是Btk。
本文所用的术语“治疗”包括缓解、减少或改善疾病或病状的症状、预防额外症状、改善或预防症状的潜在代谢病因、抑制疾病或病状,例如,阻滞疾病或病状发展、减轻疾病或病状、引起疾病或病状消退、减轻由疾病或病状而引起的病状或终止疾病或病状的症状。术语“治疗”包括但不限于预防性及/或治疗性治疗。
本文所用的IC50是指在测量应答(例如Btk抑制)的分析中达到最大抑制应答的50%的特定测试化合物的量、浓度或剂量。
本文所用的EC50是指特定测试化合物在所引发的剂量依赖性应答为所述特定测试化合物所诱导、引起或强化特定应答的最大表达值的50%时的剂量、浓度或量。
附图说明
图1(A)是化合物1导致细胞增殖降低50%的GI50浓度说明性表。多种淋巴瘤细胞系与一定范围浓度的化合物1一起培育。(B)是显示DLCL2异种移植物模型中的肿瘤生长抑制的说明性线形图。(C)是显示DOHH2异种移植物模型中的肿瘤生长抑制的说明性线形图。对于活体内淋巴瘤异种移植物研究,将存于50%基质胶中的5E6个DOHH2或DLCL2细胞经皮下移植到SCID小鼠中,并在肿瘤大小达到100mm2时开始经口投用化合物1。
图2是显示雄性DBA/lOlaHsd小鼠中的胶原诱导的关节炎抑制的说明性线形图。自第1天开始每天经口投用一次化合物1或媒剂。地塞米松(Dexamethasone)作为阳性对照。爪子炎症评分为0-5,并取研究中各组所有动物所有爪子的平均值。12.5mg/kg及50mg/kg化合物1在研究结束时(第11天)使炎症消退,而3.125mg/kg化合物1显著降低爪子炎症的增加。
图3是显示小鼠MRL/lpr狼疮模型中的疾病进展抑制的说明性线形图。MRL/lpr小鼠(Jax品系000485)自8周龄直至20周龄每天经口投用一次,并每周测量一次尿蛋白质水平。3.125mg/kg、12.5mg/kg及50mg/kg化合物1显著减少蛋白尿,表明此小鼠品系中所观察到的进行性自身免疫性肾衰竭得以改善。
图4是显示小鼠被动皮肤过敏反应模型中肥大细胞脱粒抑制的说明性条形图。23小时后,经在背部皮内注射单克隆抗DNP-IgE将小鼠致敏,其接受单口服剂量的化合物1或媒剂。1小时后,经静脉内注射DNP-BSA及伊文思蓝染料(Evans Blue dye)攻击动物,并测量外渗面积。增加剂量的化合物1显著降低伊文思蓝释放量,表明肥大细 胞激活及血管透化作用降低。
图5是显示雄性颈静脉插导管的大鼠投用化合物1、7、8及12后活体内血浆浓度的说明性线形图。在投用后0.0833(5分钟)、0.333(20分钟)、1、3、6、9及24小时采集经口投用大鼠的血液样品。化合物1及化合物12具有较短活体内半衰期。相比之下,化合物7及化合物8具有显著较长的活体内半衰期。预测诸如化合物1及12等化合物在活体内具有增强的激酶选择性,这是因为仅对不可逆抑制的激酶的抑制可以保持。
图6所示说明性条形图显示在活体外短暂暴露至化合物1足以抑制正常人类B细胞中的B细胞激活。B细胞是使用若赛特赛普(RosetteSep)人类B细胞富集混合剂通过阴性选择自健康供体血液纯化得到。将细胞铺板于生长培养基中并添加指定浓度的化合物1。于37℃下培育1小时后,将细胞洗涤三次,每次洗涤均利用于生长培养基中进行8倍稀释。随后将细胞用IgM F(ab′)2在37℃下刺激18小时,用抗CD69-PE抗体染色并通过流式细胞术进行分析。此方案模拟活体内细胞至化合物1的预测暴露,并且显示尽管清洗化合物1但对B细胞的抑制仍得以保持。
图7展示例示性ACK,包括Btk及Btk半胱氨酸同系物。
具体实施方式
不可逆抑制剂化合物
在下文适用于本文所述方法的不可逆激酶抑制剂化合物的描述中,所提及标准化学术语的定义可参见参考著作(若在本文中无另外定义),包括凯利和桑德伯格,“高等有机化学,第4版”,卷A(2000)及卷B(2001),普雷纳姆出版社,纽约。另外,Btk(例如,人类Btk)的核酸及氨基酸序列揭示于(例如)美国专利第6,326,469号中。除非提供具体定义,否则所用命名及本文所述的实验室程序及分析化学、合成有机化合物及医学及药物化学技术已为所属领域的技术人员所习知。化学合成、化学分析、药物制备、调配及递送、及患者治疗可使用标准技术。
本文所述抑制剂化合物对于具有可触及半胱氨酸残基的激酶(所述激酶也称为可触及半胱氨酸激酶或ACK)具有选择性,所述可触及半胱氨酸残基可与抑制剂化合物上的迈克尔受体部分形成共价键。在一些实施例中,所述半胱氨酸残基可触及或当不可逆抑制剂的结合位点部分结合激酶时变得可触及。即,不可逆抑制剂的结合位点部分结合ACK的活性位点且不可逆抑制剂的迈克尔受体部分可触及到(在一个实施例中,结合步骤导致ACK的构象发生变化,由此暴露半胱氨酸)或以其它方式暴露于ACK的半胱氨酸残基;由此,在半胱氨酸残基的“S”与不可逆抑制剂的迈克尔受体之间形成共价键。因此,不可逆抑制剂的结合位点部分仍然结合或以其它方式阻断ACK的活性位点。
在一个实施例中,ACK是Btk、Btk同系物或在与Btk中的半胱氨酸481的氨基 酸序列位置类似的氨基酸序列位置上具有半胱氨酸残基的酪氨酸激酶。参见,例如,图7中的激酶。本文所述的抑制剂化合物包括迈克尔受体部分、结合位点部分及连接结合位点部分与迈克尔受体部分的连接体(且在一些实施例中,连接体的结构可提供一种构象或以其它方式引导迈克尔受体部分,以提高不可逆抑制剂对于特定ACK的选择性)。
通常,本文所述方法中所用的不可逆抑制剂化合物是在活体外分析中识别或表征,例如,无细胞生物化学分析或细胞功能分析。所述分析可用于测定不可逆抑制剂化合物的活体外IC50。
例如,无细胞激酶分析可用于在将激酶于不存在或存在一定范围浓度的候选不可逆抑制剂化合物下进行培育后测定激酶活性。若候选化合物实际上为不可逆抑制剂,则激酶活性将不能通过用不含抑制剂的培养基进行重复洗涤而恢复。参见,例如,斯梅尔(J.B.Smaill)等人,(1999),药物化学期刊(J.Med.Chem.)42(10):1803-1815。此外,激酶与候选不可逆抑制剂间的共价复合物形成是可容易地通过多种方法(例如,质谱)测定的激酶的不可逆抑制的有用指示。例如,一些不可逆激酶抑制剂化合物可与上述半胱氨酸残基形成共价键(例如,经由迈克尔反应)。
用于许多无细胞生物化学分析(例如,激酶分析)及细胞功能分析(例如,钙流量)的高通量分析是备有证明文件的方法。另外,高通量筛选系统市面有售(参见,例如,兹马克(Zymark)公司,霍普金顿(Hopkinton),MA;空气技术工业(Air Technical Industries),门涛(Mentor),OH;贝克曼仪器(Beckman Instruments)公司,富乐顿(Fullerton),CA;精密系统(Precision Systems)公司,纳蒂克(Natick),MA等)。所述系统通常自动操作全部程序,包括所有样品及试剂吸取、液体分配、定时培育及适于分析的检测器中微量板的最后读数。自动操作系统由此容许识别及表征许多种不可逆化合物。
不可逆抑制剂化合物可用于制造用以治疗任一上述病状(例如,自身免疫疾病、炎症性疾病、过敏性病症、B细胞增殖性病症或血栓栓塞性病症)的药品。
在一些实施例中,用于本文所述方法的不可逆抑制剂化合物以小于10μM的活体外IC50抑制激酶活性。(例如,小于1μM、小于0.5μM、小于0.4μM、小于0.3μM、小于0.1μM、小于0.08μM、小于0.06μM、小于0.05μM、小于0.04μM、小于0.03μM、小于0.02μM、小于0.01μM、小于0.008μM、小于0.006μM、小于0.005μM、小于0.004μM、小于0.003μM、小于0.002μM、小于0.001、小于0.00099μM、小于0.00098μM、小于0.00097μM、小于0.00096μM、小于0.00095μM、小于0.00094μM、小于0.00093μM、小于0.00092或小于0.00090μM)。
在一个实施例中,不可逆抑制剂化合物选择性地且不可逆地抑制靶酪氨酸激酶的活性形式(例如,酪氨酸激酶的磷酸化形式)。例如,活性Btk在酪氨酸551处经转磷酸作用。因此,在这些实施例中,仅在靶激酶被信号传导事件激活之后,不可逆Btk抑制剂才抑制细胞中的靶激酶。
ACK的特定不可逆抑制剂化合物
本文阐述具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的化合物。本发明也阐述所述化合物的医药上可接受的盐、医药上可接受的溶剂合物、医药活性代谢物及医药上可接受的前药。本发明提供包括至少一种所述化合物或所述化合物的医药上可接受的盐、医药上可接受的溶剂合物、医药活性代谢物或医药上可接受的前药的医药组合物。在一些实施例中,当本文揭示的化合物含有可氧化的氮原子时,所述氮原子可任选地转化成N-氧化物。在某些实施例中,也提供具有由式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者所代表的结构的化合物的同分异构体及化学保护形式。
在一个方面中是具有式(I)结构的化合物(包括ACK的不可逆抑制剂,所述ACK包括Btk及其半胱氨酸同系物):
其中
La是CH2、O、NH或S;
Ar是经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基;且
(a)Y是选自以下的任选经取代基团:亚烷基、亚杂烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚烷基亚芳基、亚烷基亚杂芳基、亚烷基亚环烷基及亚烷基亚杂环烷基;Z是C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O)x,其中x是1或2,且Ra是H、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基;且
(i)R7及R8是H;
R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);
(ii)R6及R8是H;
R7是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4 杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);或
(iii)R7与R8一起形成键;
R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);或
(b)Y是选自亚环烷基或亚杂环烷基的任选经取代基团;
Z是C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O)x,其中x是1或2,且Ra是H、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基;且
(i)R7及R8是H;
R6是经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);
(ii)R6及R8是H;
R7是经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);或
(iii)R7与R8一起形成键;
R6是经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取 代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);及
其医药活性代谢物、或医药上可接受的溶剂合物、医药上可接受的盐或医药上可接受的前药。
在另一实施例中提供式(I)化合物的医药上可接受的盐。仅举例说明,与诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸等无机酸或诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等有机酸形成的氨基盐。其它盐包括抗衡离子是阴离子的盐,例如己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐及戊酸盐。其它盐包括抗衡离子是阳离子的盐,例如钠、锂、钾、钙、镁、铵及季铵(经至少一个有机部分取代)阳离子。
在另一实施例中是式(I)化合物的医药上可接受的酯,包括酯基团选自甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及乙基琥珀酸酯者。
在另一实施例中是式(I)化合物的医药上可接受的氨基甲酸酯。在另一实施例中是式(I)化合物的医药上可接受的N-酰基衍生物。N-酰基的实例包括N-乙酰基及N-乙氧基羰基。
对于任一及所有实施例,取代基可选自所列示替代的亚群。例如,在一些实施例中,La是CH2、O或NH。在其它实施例中,La是O或NH。在再一些实施例中,La是O。
在一些实施例中,Ar是经取代或未经取代的芳基。在再一些实施例中,Ar是6元芳基。在一些其它实施例中,Ar是苯基。
在一些实施例中,x是2。在再一些实施例中,Z是C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、S(=O)x、OS(=O)x或NHS(=O)x。在一些其它实施例中,Z是C(=O)、NHC(=O)或NCH3C(=O)。
在一些实施例中,Y是选自以下的任选经取代基团:亚烷基、亚杂烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚烷基亚芳基、亚烷基亚杂芳基及亚烷基亚杂环烷基。
在一些实施例中,Z是C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O)x,其中x是1或2,且Ra是H、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基。
在一些实施例中,R7及R8是H;且R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、 经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。在其它实施例中,R6及R8是H;且R7是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。在再一些实施例中,R7与R8一起形成键;且R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。
在一些实施例中,Y是选自亚环烷基或亚杂环烷基的任选经取代基团。
在一些实施例中,Z是C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O)x,其中x是1或2,且Ra是H、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基。
在一些实施例中,R7及R8是H;且R6是经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。在其它实施例中,R6及R8是H;且R7是经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。在又一些实施例中,R7与R8一起形成键;且R6是经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。
在一个方面中是具有式(VII)结构的化合物(包括ACK的不可逆抑制剂,所述ACK 包括Btk及其半胱氨酸同系物):
Y是选自以下的任选经取代基团:亚烷基、亚杂烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环烷基、亚环烷基、亚烷基亚芳基、亚烷基亚杂芳基、亚烷基亚环烷基及亚烷基亚杂环烷基;
Z是C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)x,其中x是1或2;
R7及R8独立地选自H、未经取代的C1-C4烷基、经取代的C1-C4烷基、未经取代的C1-C4杂烷基、经取代的C1-C4杂烷基、未经取代的C3-C6环烷基、经取代的C3-C6环烷基、未经取代的C2-C6杂环烷基及经取代的C2-C6杂环烷基;或
R7与R8一起形成键;且
R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);及
其医药活性代谢物、或医药上可接受的溶剂合物、医药上可接受的盐、或医药上可接受的前药。
在另一实施例中提供式(VII)化合物的医药上可接受的盐。仅举例说明,与诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸等无机酸或诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等有机酸形成的氨基盐。其它盐包括抗衡离子是阴离子的盐,例如己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡 糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐及戊酸盐。其它盐包括抗衡离子是阳离子的盐,例如钠、锂、钾、钙、镁、铵及季铵(经至少一个有机部分取代)阳离子。
在另一实施例中是式(VII)化合物的医药上可接受的酯,包括酯基团选自甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及乙基琥珀酸酯者。
在另一实施例中是式(VII)化合物的医药上可接受的氨基甲酸酯。在另一实施例中是式(VII)化合物的医药上可接受的N-酰基衍生物。N-酰基的实例包括N-乙酰基及N-乙氧基羰基。
在一些实施例中,x是2。在再一些实施例中,Z是C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、S(=O)x、OS(=O)x或NHS(=O)x。在一些其它实施例中,Z是C(=O)、NHC(=O)或S(=O)2。
在一些实施例中,R7及R8独立地选自H、未经取代的C1-C4烷基、经取代的C1-C4烷基、未经取代的C1-C4杂烷基及经取代的C1-C4杂烷基;或R7与R8一起形成键。在再一些实施例中,R7及R8均为H;或R7与R8一起形成键。
在一些实施例中,R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。在一些其它实施例中,R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C2烷基-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。在再一些实施例中,R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C3烷基)、-CH2-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(苯基)或C1-C4烷基(5元或6元杂芳基)。在再一些实施例中,R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C3烷基)、-CH2-(C1-C6烷基氨基)、C1-C4烷基(苯基)或C1-C4烷基(5元或6元杂芳基)。在一些实施例中,R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C3烷基)、-CH2-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(苯基)、或C1-C4烷基(含有1个或2个N原子的5元或6元杂芳基)、或C1-C4烷基(含有1个或2个N原子的5元或6元杂环烷基)。
在一些实施例中,Y是选自以下的任选经取代基团:亚烷基、亚杂烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环烷基、亚环烷基、亚烷基亚芳基、亚烷基亚杂芳基、亚烷基亚环烷基及亚烷基亚杂环烷基。在其它实施例中,Y是选自以下的任选经取代基团:C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、4元、5元、6元或7元亚环烷基、及4元、5元、6元或7元亚杂环烷基。在再一些实施例中,Y是选自以下的任选经取代基团:C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、5元或6元亚环烷基、及含有1个或2个N原子的5元或6元亚杂环 烷基。在一些其它实施例中,Y是5元或6元亚环烷基或含有1个或2个N原子的5元或6元亚杂环烷基。在一些实施例中,Y是4元、5元、6元或7元亚环烷基环;或Y是4元、5元、6元或7元亚杂环烷基环。
在一个方面中是具有式(A1)结构的化合物(包括ACK的不可逆抑制剂,所述ACK包括Btk及其半胱氨酸同系物):
其中
A独立地选自N或CR5;
R1是H、L2-(经取代或未经取代的烷基)、L2-(经取代或未经取代的环烷基)、L2-(经取代或未经取代的烯基)、L2-(经取代或未经取代的环烯基)、L2-(经取代或未经取代的杂环)、L2-(经取代或未经取代的杂芳基)或L2-(经取代或未经取代的芳基),其中L2是键、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(=O)、-(经取代或未经取代的C1-C6烷基)或-(经取代或未经取代的C2-C6烯基);
R2及R3独立地选自H、低碳数烷基及经取代的低碳数烷基;
R4是L3-X-L4-G,其中,
L3可选,且当存在时是键或选自烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基或烷基杂环烷基的任选经取代基团;
X可选,且当存在时是键、O、-C(=O)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-NR9、-NHC(O)、-C(O)NH、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NH、-NHS(=O)2、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO、-ON=CH-、-NR10C(O)NR10-、杂芳基、芳基、-NR10C(=NR11)NR10-、-NR10C(=NR11)-、-C(=NR11)NR10-、-OC(=NR11)-或-C(=NR11)O-;
L4可选,且当存在时是键、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环;
或L3、X及L4一起形成含有氮的杂环状环、或选自烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基或烷基杂环烷基的任选经取代基团;
R7及R8是H;
R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);
R6及R8是H;
R7是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);或
R7与R8一起形成键;
R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);或
R5是H、卤素、-L6-(经取代或未经取代的C1-C3烷基)、-L6-(经取代或未经取代的C2-C4烯基)、-L6-(经取代或未经取代的杂芳基)或-L6-(经取代或未经取代的芳基),其中L6是键、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)或-C(O)NH;
各R9独立地选自H、经取代或未经取代的低碳数烷基及经取代或未经取代的低碳数环烷基;
各R10独立地为H、经取代或未经取代的低碳数烷基或经取代或未经取代的低碳数环烷基;或
两个R10基团可一起形成5元、6元、7元或8元杂环状环;或
R9与R10可一起形成5元、6元、7元或8元杂环状环;或
各R11独立地选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;及
其医药活性代谢物、医药上可接受的溶剂合物、医药上可接受的盐、或医药上可接受的前药。
在另一实施例中提供式(A1)化合物的医药上可接受的盐。仅举例说明,与诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸等无机酸或诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等有机酸形成的氨基盐。其它盐包括抗衡离子是阴离子的盐,例如己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐及戊酸盐。其它盐包括抗衡离子是阳离子的盐,例如钠、锂、钾、钙、镁、铵及季铵(经至少一个有机部分取代)阳离子。
在另一实施例中是式(A1)化合物的医药上可接受的酯,包括酯基团选自甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及乙基琥珀酸酯者。
在另一实施例中是式(A1)化合物的医药上可接受的氨基甲酸酯。在另一实施例中是式(A1)化合物的医药上可接受的N-酰基衍生物。N-酰基的实例包括N-乙酰基及N-乙氧基羰基。
在又一或替代实施例中,式(A1)化合物具有以下式(B1)结构:
其中:
Y是选自以下的任选经取代基团:亚烷基、亚杂烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚烷基亚芳基、亚烷基亚杂芳基及亚烷基亚杂环烷基;
各Ra独立地为H、卤素、-CF3、-CN、-NO2、OH、NH2、-La-(经取代或未经取代的烷基)、-La-(经取代或未经取代的烯基)、-La-(经取代或未经取代的杂芳基)或-La-(经取代或未经取代的芳基),其中La是键、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、NH、C(O)、CH2、-NHC(O)O、-NHC(O)或-C(O)NH;
R7及R8是H;
R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);
R6及R8是H;
R7是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);或
R7与R8一起形成键;
R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);
R12是H或低碳数烷基;或
Y与R12一起形成4元、5元或6元杂环状环;及
其医药上可接受的活性代谢物、医药上可接受的溶剂合物、医药上可接受的盐或医药上可接受的前药。
在又一些或替代实施例中,G选自
在又一些或替代实施例中,式(B1)化合物具有以下式(C1)结构:
Y是选自以下的任选经取代基团:烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基及烷基杂环烷基;
R12是H或低碳数烷基;或
Y与R12一起形成4元、5元或6元杂环状环;
R7及R8是H;
R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);
R6及R8是H;
R7是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未 经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);或
R7与R8一起形成键;
R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);及
其医药上可接受的活性代谢物、医药上可接受的溶剂合物、医药上可接受的盐或医药上可接受的前药。
在又一或替代实施例中,式(A1)、式(B1)或式(C1)中任一者的“G”基团是用于设计分子的物理及生物特性的任一基团。所述设计/修饰是使用可调节迈克尔受体化学反应性、酸性、碱性、亲油性、溶解性及分子的其它物理特性的基团来达成。可通过所述对G的修饰予以调节的物理及生物特性包括(仅举例说明)增强迈克尔受体基团的化学反应性、溶解性、活体内吸收及活体内代谢。另外,活体内代谢包括(仅举例说明)控制活体内PK特性、非靶物活性、与cypP450相互作用有关的潜在毒性、药物-药物相互作用及其类似物。此外,对G进行修饰容许通过调节(举例说明)对血浆蛋白质及脂质的特异性及非特异性蛋白质结合及活体内组织分布来设计化合物的活体内功效。
在一个方面中是具有式(D1)结构的化合物(包括ACK的不可逆抑制剂,所述ACK包括Btk及其半胱氨酸同系物):
其中
La是CH2、O、NH或S;
Ar是任选经取代的芳香族碳环或芳香族杂环;
Y是选自以下的任选经取代基团:亚烷基、亚杂烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚烷 基亚芳基、亚烷基亚杂芳基及亚烷基亚杂环烷基、或其组合;
Z是C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O)x,其中x是1或2,且Ra是H、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基;且
R7及R8是H;
R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);
R6及R8是H;
R7是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);或
R7与R8一起形成键;
R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);
或其组合;及
其医药活性代谢物、或医药上可接受的溶剂合物、医药上可接受的盐、或医药上可接受的前药。
在另一实施例中提供式(D1)化合物的医药上可接受的盐。仅举例说明,与诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸等无机酸或诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等有机酸形成的氨基盐。其它盐包括抗衡离子是阴离子的盐,例如己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫 酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐及戊酸盐。其它盐包括抗衡离子是阳离子的盐,例如钠、锂、钾、钙、镁、铵及季铵(经至少一个有机部分取代)阳离子。
在另一实施例中是式(D1)化合物的医药上可接受的酯,包括酯基团选自甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及乙基琥珀酸酯者。
在另一实施例中是式(D1)化合物的医药上可接受的氨基甲酸酯。在另一实施例中是式(D1)化合物的医药上可接受的N-酰基衍生物。N-酰基的实例包括N-乙酰基及N-乙氧基羰基。
在又一或替代实施例中,La是O。
在又一或替代实施例中,Ar是苯基。
在又一或替代实施例中,Z是C(=O)、NHC(=O)或NCH3C(=O)。
在又一或替代实施例中,各R1、R2及R3均为H。
在一个方面中是具有式(D1)结构的化合物(包括ACK的不可逆抑制剂,所述ACK包括Btk及其半胱氨酸同系物):
其中:
La是CH2、O、NH或S;
Ar是经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基;
Y是选自以下的任选经取代基团:亚烷基、亚杂烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚烷基亚芳基、亚烷基亚杂芳基、亚烷基亚环烷基及亚烷基亚杂环烷基;
Z是C(=O)、NHC(=O)、NRaC(=O)、NRaS(=O),其中x是1或2,且Ra是经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基;且
R7及R8是H;
R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、 C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);
R6及R8是H;
R7是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);或
R7与R8一起形成键;
R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);及
其医药活性代谢物、或医药上可接受的溶剂合物、医药上可接受的盐、或医药上可接受的前药。
在另一实施例中提供式(D1)化合物的医药上可接受的盐。仅举例说明,与诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸等无机酸或诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等有机酸形成的氨基盐。其它盐包括抗衡离子是阴离子的盐,例如己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐及戊酸盐。其它盐包括抗衡离子是阳离子的盐,例如钠、锂、钾、钙、镁、铵及季铵(经至少一个有机部分取代)阳离子。
在另一实施例中是式(D1)化合物的医药上可接受的酯,包括酯基团选自甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及乙基琥珀酸酯者。
在另一实施例中是式(D1)化合物的医药上可接受的氨基甲酸酯。在另一实施例中是式(D1)化合物的医药上可接受的N-酰基衍生物。N-酰基的实例包括N-乙酰基及N-乙氧基羰基。
对于任一及所有实施例,取代基可选自所列示替代的亚群。例如,在一些实施例中,La是CH2、O或NH。在其它实施例中,La是O或NH。在再一些实施例中,La是O。
在一些实施例中,Ar是经取代或未经取代的芳基。在再一些实施例中,Ar是6元芳基。在一些其它实施例中,Ar是苯基。
在一些实施例中,x是2。在再一些实施例中,Z是C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、S(=O)x、OS(=O)x或NHS(=O)x。在一些其它实施例中,Z是C(=O)、NHC(=O)或S(=O)2。
在一些实施例中,R7及R8独立地选自H、未经取代的C1-C4烷基、经取代的C1-C4烷基、未经取代的C1-C4杂烷基及经取代的C1-C4杂烷基;或R7与R8一起形成键。在再一些实施例中,R7及R8均为H;或R7与R8一起形成键。
在一些实施例中,R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C2烷基-N(C1-C3烷基)2、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。在一些其它实施例中,R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C2烷基-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。在再一些实施例中,R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C3烷基)、-CH2-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(苯基)或C1-C4烷基(5元或6元杂芳基)。在一些实施例中,R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C3烷基)、-CH2-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(苯基)、或C1-C4烷基(含有1个或2个N原子的5元或6元杂芳基)、或C1-C4烷基(含有1个或2个N原子的5元或6元杂环烷基)。
在一些实施例中,Y是选自亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基及亚杂环烷基的任选经取代基团。在其它实施例中,Y是选自以下的任选经取代基团:C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、4元、5元、6元或7元亚环烷基、及4元、5元、6元或7元亚杂环烷基。在再一些实施例中,Y是选自以下的任选经取代基团:C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、5元或6元亚环烷基、及含有1个或2个N原子的5元或6元亚杂环烷基。在一些其它实施例中,Y是5元或6元亚环烷基或含有1个或2个N原子的5元或6元亚杂环烷基。
在一个方面中是具有式(A2-A6)结构的化合物(包括ACK的不可逆抑制剂,所述ACK包括Btk及其半胱氨酸同系物):
其中
A独立地选自N或CR5;
R1是H、L2-(经取代或未经取代的烷基)、L2-(经取代或未经取代的环烷基)、L2-(经取代或未经取代的烯基)、L2-(经取代或未经取代的环烯基)、L2-(经取代或未经取代的杂环)、L2-(经取代或未经取代的杂芳基)或L2-(经取代或未经取代的芳基),其中L2是键、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(=O)、-(经取代或未经取代的C1-C6烷基)或-(经取代或未经取代的C2-C6烯基);
R2及R3独立地选自H、低碳数烷基及经取代的低碳数烷基;
R4是L3-X-L4-G,其中,
L3可选,且当存在时是键、任选经取代或未经取代的烷基、任选经取代或未经取代的环烷基、任选经取代或未经取代的烯基、任选经取代或未经取代的炔基;
X可选,且当存在时是键、O、-C(=O)、S、-S(=O)、-S(=O)2、-NH、-NR9、-NHC(O)、-C(O)NH、-NR9C(O)、-C(O)NR9、-S(=O)2NH、-NHS(=O)2、-S(=O)2NR9-、-NR9S(=O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O、-OC(O)NR9-、-NR9C(O)O-、-CH=NO、-ON=CH-、-NR10C(O)NR10-、杂芳基、芳基、-NR10C(=NR11)NR10-、-NR10C(=NR11)-、-C(=NR11)NR10-、-OC(=NR11)-或-C(=NR11)O-;
L4可选,且当存在时是键、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环;
或L3、X及L4一起形成含有氮的杂环状环;
R5是H、卤素、-L6-(经取代或未经取代的C1-C3烷基)、-L6-(经取代或未经取代的C2-C4烯基)、-L6-(经取代或未经取代的杂芳基)或-L6-(经取代或未经取代的芳基),其中L6是键、O、S、-S(=O)、S(=O)2、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)或-C(O)NH;
各R9独立地选自H、经取代或未经取代的低碳数烷基及经取代或未经取代的低碳数环烷基;
各R10独立地为H、经取代或未经取代的低碳数烷基或经取代或未经取代的低碳 数环烷基;或
两个R10基团可一起形成5元、6元、7元或8元杂环状环;或
R9与R10可一起形成5元、6元、7元或8元杂环状环;或
各R11独立地选自H、-S(=O)2R8、-S(=O)2NH2、-C(O)R8、-CN、-NO2、杂芳基或杂烷基;及
其医药活性代谢物、或医药上可接受的溶剂合物、医药上可接受的盐、或医药上可接受的前药。
在另一实施例中提供式(A2-A6)化合物的医药上可接受的盐。仅举例说明,与诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸等无机酸或诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等有机酸形成的氨基盐。其它盐包括抗衡离子是阴离子的盐,例如己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐及戊酸盐。其它盐包括抗衡离子是阳离子的盐,例如钠、锂、钾、钙、镁、铵及季铵(经至少一个有机部分取代)阳离子。
在另一实施例中是式(A2-A6)化合物的医药上可接受的酯,包括酯基团选自甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及乙基琥珀酸酯者。
在另一实施例中是式(A2-A6)化合物的医药上可接受的氨基甲酸酯。在另一实施例中是式(A2-A6)化合物的医药上可接受的N-酰基衍生物。N-酰基的实例包括N-乙酰基及N-乙氧基羰基。
在又一或替代实施例中,式(A2-A6)化合物具有以下式(B2-B6)结构:
其中:
Y是亚烷基或经取代的亚烷基、或4元、5元或6元亚环烷基环;
各Ra独立地为H、卤素、-CF3、-CN、-NO2、OH、NH2、-La-(经取代或未经取代的烷基)、-La-(经取代或未经取代的烯基)、-La-(经取代或未经取代的杂芳基)或-La-(经取代或未经取代的芳基),其中La是键、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、NH、C(O)、CH2、-NHC(O)O、-NHC(O)或-C(O)NH;
G是或其中R6、R7及R8独立地选自H、低碳数烷基或经取代的低碳数烷基、低碳数杂烷基或经取代的低碳数杂烷基、经取代或未经取代的低碳数环烷基及经取代或未经取代的低碳数杂环烷基;R12是H或低碳数烷基;或
Y与R12一起形成4元、5元或6元杂环状环;及
其医药上可接受的活性代谢物、医药上可接受的溶剂合物、医药上可接受的盐或医药上可接受的前药。
在又一或替代实施例中,式(B2-B6)化合物具有以下式(C2-C6)结构:
Y是亚烷基或经取代的亚烷基、或4元、5元或6元亚环烷基环;
R12是H或低碳数烷基;或
Y与R12一起形成4元、5元或6元杂环状环;
R6、R7及R8独立地选自H、低碳数烷基或经取代的低碳数烷基、低碳数杂烷基或经取代的低碳数杂烷基、经取代或未经取代的低碳数环烷基及经取代或未经取代的低碳数杂环烷基;及
其医药上可接受的活性代谢物、医药上可接受的溶剂合物、医药上可接受的盐或医药上可接受的前药。
在又一或替代实施例中,式(A2-A6)、式(B2-B6)或式(C2-C6)中任一者的“G”基团是用于设计分子的物理及生物特性的任一基团。所述设计/修饰是使用可调节迈克尔受体化学反应性、酸性、碱性、亲油性、溶解性及分子的其它物理特性的基团来达成。可通过所述对G的修饰予以调节的物理及生物特性包括(仅举例说明)增强迈克尔受体基团的化学反应性、溶解性、活体内吸收及活体内代谢。另外,活体内代谢包括(仅举例说明)控制活体内PK特性、非靶物活性、与cypP450相互作用有关的潜在毒性、药物-药物相互作用及其类似物。此外,对G进行修饰容许通过调节(举例说明)对血浆蛋白质及脂质的特异性及非特异性蛋白质结合及活体内组织分布来设计化合物的活体内功效。
在一个方面中是具有式(D2-D6)结构的化合物(包括ACK的不可逆抑制剂,所述ACK包括Btk及其半胱氨酸同系物):
其中
La是CH2、O、NH或S;
Ar是任选经取代的芳香族碳环或芳香族杂环;
Y是任选经取代的亚烷基、亚杂烷基、亚碳环烷基、亚杂环烷基或其组合;
Z是C(O)、OC(O)、NHC(O)、C(S)、S(O)x、OS(O)x、NHS(O)x,其中x是1或2;且
R6、R7及R8独立地选自H、烷基、杂烷基、碳环、杂环或其组合;及
其医药活性代谢物、或医药上可接受的溶剂合物、医药上可接受的盐、或医药上可接受的前药。
在另一实施例中提供式(D2-D6)化合物的医药上可接受的盐。仅举例说明,与诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸等无机酸或诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等有机酸形成的氨基盐。其它盐包括抗衡离子是阴离子的盐,例如己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐及戊酸盐。其它盐包括抗衡离子是阳离子的盐,例如钠、锂、钾、钙、镁、铵及季铵(经至少一个有机部分取 代)阳离子。
在另一实施例中是式(D2-D6)化合物的医药上可接受的酯,包括酯基团选自甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及乙基琥珀酸酯者。
在另一实施例中是式(D2-D6)化合物的医药上可接受的氨基甲酸酯。在另一实施例中是式(D2-D6)化合物的医药上可接受的N-酰基衍生物。N-酰基的实例包括N-乙酰基及N-乙氧基羰基。
在又一或替代实施例中,La是O。
在又一或替代实施例中,Ar是苯基。
在又一或替代实施例中,Z是C(O)。
在又一或替代实施例中,各R1、R2及R3均为H。
在一个方面中是具有式(D2-D6)结构的化合物(包括ACK的不可逆抑制剂,所述ACK包括Btk及其半胱氨酸同系物):
其中:
La是CH2、O、NH或S;
Ar是经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基;
Y是选自以下的任选经取代基团:亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基及亚杂芳基;
Z是C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)x,其中x是1或2;
R7及R8独立地选自H、未经取代的C1-C4烷基、经取代的C1-C4烷基、未经取代的C1-C4杂烷基、经取代的C1-C4杂烷基、未经取代的C3-C6环烷基、经取代的C3-C6 环烷基、未经取代的C2-C6杂环烷基及经取代的C2-C6杂环烷基;或
R7与R8一起形成键;
R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);及
其医药活性代谢物、或医药上可接受的溶剂合物、医药上可接受的盐、或医药上可接受的前药。
在另一实施例中提供式(D2-D6)化合物的医药上可接受的盐。仅举例说明,与诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸等无机酸或诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等有机酸形成的氨基盐。其它盐包括抗衡离子是阴离子的盐,例如己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐及戊酸盐。其它盐包括抗衡离子是阳离子的盐,例如钠、锂、钾、钙、镁、铵及季铵(经至少一个有机部分取代)阳离子。
在另一实施例中是式(D2-D6)化合物的医药上可接受的酯,包括酯基团选自甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯及乙基琥珀酸酯者。
在另一实施例中是式(D2-D6)化合物的医药上可接受的氨基甲酸酯。在另一实施例中是式(D2-D6)化合物的医药上可接受的N-酰基衍生物。
对于任一及所有实施例,取代基可选自所列示替代的亚群。例如,在一些实施例中,La是CH2、O或NH。在其它实施例中,La是O或NH。在再一些实施例中,La是O。
在一些实施例中,Ar是经取代或未经取代的芳基。在再一些实施例中,Ar是6元芳基。在一些其它实施例中,Ar是苯基。
在一些实施例中,x是2。在再一些实施例中,Z是C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、S(=O)x、OS(=O)x或NHS(=O)x。在一些其它实施例中,Z是C(=O)、NHC(=O)或S(=O)2。
在一些实施例中,R7及R8独立地选自H、未经取代的C1-C4烷基、经取代的C1-C4烷基、未经取代的C1-C4杂烷基及经取代的C1-C4杂烷基;或R7与R8一起形成键。在再一些实施例中,R7及R8均为H;或R7与R8一起形成键。
在一些实施例中,R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C2烷基-N(C1-C3烷基)2、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。在一些其它实施例中,R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C2烷基-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。在再一些实施例中,R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C3烷基)、-CH2-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(苯基)或C1-C4烷基(5元或6元杂芳基)。在一些实施例中,R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、-CH2-O-(C1-C3烷基)、-CH2-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(苯基)、或C1-C4烷基(含有1个或2个N原子的5元或6元杂芳基)、或C1-C4烷基(含有1个或2个N原子的5元或6元杂环烷基)。
在一些实施例中,Y是选自亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基及亚杂环烷基的任选经取代基团。在其它实施例中,Y是选自以下的任选经取代基团:C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、4元、5元、6元或7元亚环烷基、及4元、5元、6元或7元亚杂环烷基。在再一些实施例中,Y是选自以下的任选经取代基团:C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、5元或6元亚环烷基、及含有1个或2个N原子的5元或6元亚杂环烷基。在一些其它实施例中,Y是5元或6元亚环烷基或含有1个或2个N原子的5元或6元亚杂环烷基。
本发明涵盖上文对于多个变量所述的基团的任一组合。
在又一些方面中是具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)结构的化合物(包括ACK的不可逆抑制剂,所述ACK包括Btk及其半胱氨酸同系物),包括但不限于选自由下列组成的群组的化合物:
在一个方面中是选自以下的化合物(包括ACK的不可逆抑制剂,所述ACK包括Btk及其半胱氨酸同系物):
(E)-4-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基)-1-(3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(化合物3);(E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙-2-烯-1-酮(化合物4);(E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-吗啉基丁-2-烯-1-酮(化合物5);(E)-1-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物7);(E)-N-((1s,4s)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(化合物8);N-((1r,4r)-4-(4-氨基-3-(4- 苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)丙烯酰胺(化合物10);(E)-1-((R)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物11);(E)-1-((S)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物12);1-((R)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物13);1-((S)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物14);1-((R)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮(化合物15);1-((S)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮(化合物16);1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮(化合物17);(E)-N-((1r,4r)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(化合物18);N-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-N-甲基丙烯酰胺(化合物19);(E)-1-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-4-吗啉基丁-2-烯-1-酮(化合物20);(E)-1-((S)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-吗啉基丁-2-烯-1-酮(化合物21);N-((1s,4s)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)丁-2-炔酰胺(化合物22);N-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)丙烯酰胺(化合物23);(E)-1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-吗啉基丁-2-烯-1-酮(化合物24);(E)-N-((1s,4s)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-4-吗啉基丁-2-烯酰胺(化合物25)。
具有式(I)、式(VII)、式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)或式(D1-D6)中任一者的化合物不可逆地抑制Btk,且任选地用于治疗患有布鲁顿氏酪氨酸激酶依赖性或布鲁顿氏酪氨酸激酶介导的病状或疾病的患者,包括但不限于癌症、自身免疫及其它炎症性疾病。
制备化合物
具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的化合物任选地利用标准合成技术或利用所述习知方法与本文所述方法的组合来合成。另外,本文提供溶剂、温度及其它反应条件仅出于例示目的,并不限制本文所述方法及组合物的范围。作为进一步指导,也可使用以下合成方法。
所述反应任选地以线性顺序使用以提供本文所述化合物或用于合成片段,所述片段随后通过本文所述方法及/或其它地方备有证明文件的方法连接在一起。
通过使亲电体与亲核体反应而形成共价键结
本文所述化合物可使用多种亲电体或亲核体加以修饰而形成新官能团或取代基。表1标题为“共价键结及其前体的实例”,其列示共价键结及前体官能团的选择实例,其产生多种亲电体与亲核体可得组合且可用作指导。前体官能团以亲电基团及亲核基 团形式展示。
表1:共价键结及其前体的实例
共价键结产物 | 亲电体 | 亲核体 |
甲酰胺 | 活性酯 | 胺/苯胺 |
甲酰胺 | 酰基叠氮化物 | 胺/苯胺 |
甲酰胺 | 酰基卤化物 | 胺/苯胺 |
酯 | 酰基卤化物 | 醇/酚 |
酯 | 酰基腈 | 醇/酚 |
甲酰胺 | 酰基腈 | 胺/苯胺 |
亚胺 | 醛 | 胺/苯胺 |
腙 | 醛或酮 | 肼 |
肟 | 醛或酮 | 羟胺 |
烷基胺 | 烷基卤化物 | 胺/苯胺 |
酯 | 烷基卤化物 | 羧酸 |
硫醚 | 烷基卤化物 | 硫醇 |
醚 | 烷基卤化物 | 醇/酚 |
硫醚 | 磺酸烷基酯 | 硫醇 |
酯 | 磺酸烷基酯 | 羧酸 |
醚 | 磺酸烷基酯 | 醇/酚 |
酯 | 酸酐 | 醇/酚 |
甲酰胺 | 酸酐 | 胺/苯胺 |
苯硫酚 | 芳基卤化物 | 硫醇 |
芳基胺 | 芳基卤化物 | 胺 |
硫醚 | 氮丙啶(Azindine) | 硫醇 |
硼酸酯 | 硼酸酯 | 二醇 |
甲酰胺 | 羧酸 | 胺/苯胺 |
酯 | 羧酸 | 醇 |
肼 | 酰肼 | 羧酸 |
N-酰基脲或酸酐 | 碳化二亚胺 | 羧酸 |
酯 | 重氮烷烃 | 羧酸 |
硫醚 | 环氧化物 | 硫醇 |
硫醚 | 卤代乙酰胺 | 硫醇 |
氨基三嗪 | 卤代三嗪 | 胺/苯胺 |
三嗪基醚 | 卤代三嗪 | 醇/酚 |
[0537]
脒 | 亚氨酸酯 | 胺/苯胺 |
脲 | 异氰酸酯 | 胺/苯胺 |
氨基甲酸酯 | 异氰酸酯 | 醇/酚 |
硫脲 | 异硫氰酸酯 | 胺/苯胺 |
硫醚 | 马来酰亚胺 | 硫醇 |
亚磷酸酯 | 亚磷酰胺 | 醇 |
甲硅烷基醚 | 甲硅烷基卤化物 | 醇 |
烷基胺 | 磺酸酯 | 胺/苯胺 |
硫醚 | 磺酸酯 | 硫醇 |
酯 | 磺酸酯 | 羧酸 |
醚 | 磺酸酯 | 醇 |
磺酰胺 | 磺酰基卤化物 | 胺/苯胺 |
磺酸酯 | 磺酰基卤化物 | 酚/醇 |
烷基硫醇 | α,β-不饱和酯 | 硫醇 |
烷基醚 | α,β-不饱和酯 | 醇 |
烷基胺 | α,β-不饱和酯 | 胺 |
烷基硫醇 | 乙烯基砜 | 硫醇 |
烷基醚 | 乙烯基砜 | 醇 |
烷基胺 | 乙烯基砜 | 胺 |
乙烯基硫化物 | 炔丙基酰胺 | 硫醇 |
使用保护基团
在所述反应中,可能需要保护反应性官能团,例如羟基、氨基、亚胺基、硫基或羧基基团(在终产物中需要这些基团),以避免其不合需要地参与所述反应。使用保护基团来阻断一些或全部反应性部分并阻止所述基团参与化学反应,直至移除保护基团。在一个实施例中,各保护基团可通过不同手段来移除。在完全不同的反应条件下裂解的保护基团满足差别移除的要求。保护基团可通过酸、碱及氢解来移除。诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛及叔丁基二甲基甲硅烷基等基团是酸不稳定性基团,且可用于在经苄氧羰基(Cbz)基团(其可通过氢解来移除)及9-芴甲氧羰基(Fmoc)基团(其为碱不稳定性基团)保护的氨基存在下保护羧基及羟基反应性部分。在经诸如氨基甲酸叔丁基酯等酸不稳定性基团或酸及碱稳定性但可水解移除的氨基甲酸酯阻断的胺存在下,羧酸及羟基反应性部分可用碱不稳定性基团(例如但不限于甲基、乙基及乙酰基)来阻断。
羧酸及羟基反应性部分也可用可水解移除的保护基团(例如苄基)来阻断,而能够与酸氢键结合的胺基团可用诸如9-芴甲氧羰基(Fmoc)等碱不稳定性基团来阻断。羧酸反应性部分可通过转化成本文例示的简单酯化合物予以保护,或其可用诸如2,4-二 甲氧基苄基等可氧化移除的保护基团来阻断,而同时存在的氨基可用氟化物不稳定性氨基甲酸甲硅烷基酯来阻断。
烯丙基阻断基团在酸及碱保护基团存在下可用,这是因为前者稳定且可随后通过金属或π酸催化剂予以移除。例如,经烯丙基阻断的羧酸可在酸不稳定性氨基甲酸叔丁基酯或碱不稳定性乙酸胺(acetate amine)保护基团存在下经Pd0催化的反应去保护。保护基团的再一形式是可连接化合物或中间体的树脂。只要将残基连接到树脂上,官能团即被阻断且不能反应。在自树脂释放后,官能团可以反应。通常,阻断/保护基团可选自:
其它保护基团加上适用于产生及移除保护基团的技术的详细说明阐述于格林及伍兹,有机合成中的保护基团,第3版,约翰·威利父子出版公司,纽约,NY,1999;及考斯恩科(Kocienski),保护基团(Protective Groups),蒂梅沃莱格(Thieme Verlag),纽约,NY,1994,所述揭示内容以引用方式并入本文中。
合成化合物
在某些实施例中,本发明提供本文所述酪氨酸激酶抑制剂化合物的制造方法及使用方法。在某些实施例中,本文所述化合物可使用以下合成反应图来合成。化合物可利用与下文所述方法类似的方法通过使用合适替代起始材料来合成。
本文阐述抑制酪氨酸激酶(例如Btk)活性的化合物及其制备方法。本发明也阐述所述化合物的医药上可接受的盐、医药上可接受的溶剂合物、医药活性代谢物及医药上可接受的前药。本发明提供包括至少一种所述化合物或所述化合物的医药上可接受的盐、医药上可接受的溶剂合物、医药活性代谢物或医药上可接受的前药的医药组合物。
用于合成本文所述化合物的起始材料可合成得到或自市面来源获得,所述市面来源例如但不限于奥尔德里奇(Aldrich)化学公司(密尔沃基(Milwaukee),威斯康星州(Wisconsin))、巴赫姆(Bachem)(托兰斯(Torrance),加利福尼亚州(California))或西格玛(Sigma)化学公司(圣路易斯(St.Louis),密苏里州(Mo.))。本文所述化合物及具有不同取代基的其它相关化合物任选地利用阐述于诸如下述文献中的技术及材料来合 成:例如,马驰(March),高等有机化学,第4版(威利(Wiley),1992);凯利和桑德伯格,高等有机化学,第4版,卷A及B(普雷纳姆(Plenum),2000、2001);格林及伍兹,有机合成中的保护基团,第3版,(威利,1999);菲泽及用于有机合成的菲泽试剂(Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis),第1-17卷(约翰·威利父子出版公司,1991);罗德的碳化合物化学(Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds),第1-5卷及增刊(爱思威尔科学出版公司(Elsevier Science Publishers),1989);有机反应(Organic Reactions),第1-40卷(约翰·威利父子出版公司,1991);及拉洛克的综合有机转化(Larock′s Comprehensive Organic Transformations)(VCH出版公司,1989)。用于合成本文所述化合物的其它方法可参见国际专利公开案第WO01/01982901号;阿诺德(Arnold)等人,生物有机与药物化学快报(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)10(2000)2167-2170;布查德(Burchat)等人,生物有机与药物化学快报12(2002)1687-1690。作为指导,可使用以下合成方法。
若期望,反应产物任选地使用习用技术加以分离及纯化,所述习用技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱及其类似物。所述材料任选地使用习用方法(包括物理常数及光谱数据)来表征。
本文所述化合物任选地利用本文所述合成方法以单一异构体或异构体混合物形式来制备。
用于制备具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的化合物的合成途径的非限制性实例显示于反应图I中。
反应图I.
对市售1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺进行卤化提供合成式(A1-A6)、(B1-B6)、(C1-C6)及/或(D1-D6)化合物的途径。在一个实施例中,用N-碘代琥珀酰胺对1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺进行处理,得到3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺。随后对3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺实施金属催化的交叉偶合反应。在一个实施例中,将经适宜取代的苯基硼酸在碱性条件下实施钯调介的交叉偶合而形成中间体2。使中间体2与N-Boc-3- 羟基哌啶(作为非限制性实例)经由光延反应(Mitsunobu reaction)偶合,得到经Boc(叔丁基氧基羰基)保护的中间体3。在用酸去保护、与(但不限于)酰氯(例如但不限于丙烯酰氯)偶合后完成合成,得到化合物13。
反应图II.
反应图III.
反应图IV.
反应图V.
反应图VI.
利用本文所述合成方法以高产率及纯度获得本文所揭示的酪氨酸激酶抑制剂。通过本文所揭示方法制备的化合物是通过习用手段予以纯化,例如过滤、重结晶、色谱、蒸馏及其组合。
本发明涵盖上文对于多个变量所述的基团的任一组合。
化合物的其它形式
本文所揭示化合物具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的结构。应了解,除非另有说明,否则当提及本文所述化合物时,意欲包括具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的化合物、以及在所述通式范围内的所有特定化合物。
本文所述化合物可具有一或多个立体中心,且各中心可以R或S构型存在。本文提供的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体及差向异构体形式以及其合适混合物。若期望,立体异构体可通过诸如通过手性色谱柱分离立体异构体等方法来获得。
根据非对映异构体的物理化学差异通过习知方法(例如,通过色谱层析及/或分步 结晶)可将非对映异构体混合物分离成其各自的非对映异构体。在一个实施例中,对映异构体可通过手性色谱柱加以分离。在其它实施例中,对映异构体可通过以下予以分离:对映异构体混合物通过与适宜光学活性化合物(例如,醇)反应而转化成非对映异构体混合物、分离非对映异构体并将各非对映异构体转化(例如,水解)成相应的纯对映异构体。所有所述异构体(包括非对映异构体、对映异构体及其混合物)都视为本文所述组合物的一部分。
本文所述方法及调配物包括使用本文所述化合物的N-氧化物、结晶形式(也称为多晶型物)或医药上可接受的盐、以及具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物。在一些情况下,化合物以互变异构体形式存在。所有互变异构体都涵盖于本文所提供化合物的范围内。另外,本文所述化合物可以非溶剂合物形式以及与医药上可接受的溶剂(例如水、乙醇及其类似物)的溶剂合物形式存在。本文所提供化合物的溶剂合物形式也视为本文所揭示的化合物。
呈非氧化形式的具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的化合物可在0至80℃下于适宜惰性有机溶剂(例如但不限于乙腈、乙醇、水性二噁烷或其类似物)中通过用还原剂(例如但不限于硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物或其类似物)处理具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的化合物的N-氧化物来制备。
在一些实施例中,本文所述化合物制备成前药。“前药”是指可在活体内转化成母体药物的药剂。经常使用前药,这是因为在一些情况下其可能较母体药物更容易投与。例如,前药可通过经口投与供生物利用,而母体药物则不行。前药在医药组合物中也可具有高于母体药物的经改良溶解性。前药的非限制性实例是可以酯(“前药”)形式投与以促进跨细胞膜传送(其中水溶性对于流动性不利)但随后进入细胞后可代谢水解成羧酸(即活性实体)(其中水溶性是有益的)的本文所述化合物。前药的另一实例是与酸基团结合的短肽(聚氨基酸),其中所述肽经代谢而展现活性部分。在某些实施例中,在活体内投与后,前药以化学方式转化成化合物的生物、医药或治疗活性形式。在某些实施例中,前药通过一或多个步骤或过程以酶促方式代谢成化合物的生物、医药或治疗活性形式。对医药活性化合物进行修饰以产生前药,由此在活体内投与后重新产生活性化合物。前药可设计成改变药物的代谢稳定性或转运特征、掩蔽副作用或毒性、改良药物味道或改变药物的其它特征或特性。根据药物效应动力学过程及活体内药物代谢知识,在已知医药活性化合物后,可设计化合物的前药(若期望)(应用于其它化合物的此程序的实例参见(例如)诺葛来迪(Nogrady)(1985)药物化学:生物化学途径(Medicinal Chemistry A Biochemical Approach),牛津大学出版社(Oxford University Press),纽约,第388-392页;西尔弗曼(Silverman)(1992),药物设计及药物作用的有机化学(The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action),学术出版社(Academic Press)公司,圣地亚哥(San Diego),第352-401页;索尔尼埃尔(Saulnier)等人,(1994),生物有机与药物化学快报(Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters), 第4卷,第1985页)。
本文所述化合物的前药形式包括于权利要求书的范围内,其中所述前药在活体内代谢而产生本文所述的衍生物。在一些情况下,一些本文所述化合物是另一衍生物或活性化合物的前药。
经常使用前药,这是因为在一些情况下其可能较母体药物更容易投与。例如,前药可通过经口投与供生物利用,而母体药物则不行。前药在医药组合物中任选地具有高于母体药物的经改良溶解性。前药可设计成可逆药物衍生物,以用作修饰剂来增强药物至位点特异性组织的转运。在一些实施例中,对前药进行设计以增强有效水溶性。参见,例如,芬德拉克(Fedorak)等人,美国生理学期刊(Am.J.Physiol),269:G210-218(1995);麦克里奥德(McLoed)等人,胃肠病学(Gastroenterol),106:405-413(1994);豪池豪斯(Hochhaus)等人,生物医学色谱(Biomed.Chrom.),6:283-286(1992);拉森(J.Larsen)及班德格阿得(H.Bundgaard),国际药学期刊(Int.J.Pharmaceutics),37,87(1987);拉森等人,国际药学期刊,47,103(1988);辛库拉(Sinkula)等人,药物科学期刊(J.Pharm.Sci.),64:181-210(1975);希古切(T.Higuchi)及斯特拉(V.Stella),前药作为新颖递送系统(Pro-drugs as Novel Delivery Systems),美国化学会出版会议系列丛书(A.C.S.Symposium Series)的第14卷;及爱德华罗氏(Edward B.Roche),药物设计中的生物可逆载剂(Bioreversible Carriers in Drug Design),美国药学协会及培格曼出版社(American Pharmaceutical Association and Pergamon Press),1987,所述揭示内容均以引用方式并入本文中。
具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的化合物的芳香族环部分上的位点易受多种代谢反应影响,因此在芳香族环结构上纳入合适取代基(例如(仅举例说明)卤素)可减少、最小化或消除此代谢路径。
本文所述化合物包括用同位素标记的化合物,除一或多个原子由原子量或质量数不同于自然界中常见原子量或质量数的原子代替外,这些化合物与本文所提供多个式及结构中所述的化合物相同。可并入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟及氯的同位素,例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl。某些用同位素标记的本发明化合物,例如其中纳入诸如3H及14C等放射性同位素的化合物可用于药物及/或底物组织分布分析。此外,用诸如氘(即,2H)等同位素取代可因较强的代谢稳定性而提供某些治疗优点,例如活体内半衰期延长或所需剂量降低。
在其它或又一些实施例中,本文所述化合物在投与至有需要的生物体后经代谢而产生代谢物,随后使用代谢物产生期望效果,例如期望治疗效果。
本文所述化合物(例如,具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的化合物)任选地呈医药上可接受的盐形式及/或以医药上可接受的盐形式使用。医药上可接受的盐的类型包括但不限于:(1)酸加成盐,通过使游离碱形式的化合物与医药上可接受的酸反应而形成:无机酸,例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸及其类似物;或有机酸,例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙 酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4,4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸及其类似物;(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子替代,所述金属离子是例如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如镁或钙)或铝离子;或与有机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺及其类似物。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠及其类似物。
医药上可接受的盐的对应抗衡离子任选地利用多种方法进行分析及鉴定,所述方法包括但不限于离子交换色谱、离子色谱、毛细管电泳、电感耦合等离子体、原子吸收光谱、质谱或其任一组合。
所述盐可通过利用至少一种以下技术予以回收:过滤、用非溶剂沉淀随后过滤、蒸发溶剂或(为水溶液时)冻干。
应了解,所提及医药上可接受的盐包括其溶剂加成形式或晶体形式,具体来说包括溶剂合物或多晶型物。溶剂合物含有化学计量或非化学计量量的溶剂,且任选地在用医药上可接受的溶剂(例如水、乙醇及其类似物)结晶过程期间形成。当溶剂是水时形成水合物,或当溶剂是醇时形成醇合物。本文所述化合物的溶剂合物可在本文所述过程期间方便地制备或形成。另外,本文所提供的化合物可以非溶剂合物形式以及溶剂合物形式存在。通常,对于本文所提供的化合物及方法来说,溶剂合物形式视为等同于非溶剂合物形式。
应了解,所提及的盐包括其溶剂加成形式或晶体形式,具体来说包括溶剂合物或多晶型物。溶剂合物含有化学计量或非化学计量量的溶剂,且通常在用医药上可接受的溶剂(例如水、乙醇及其类似物)结晶过程期间形成。当溶剂是水时形成水合物,或当溶剂是醇时形成醇合物。多晶型物包括相同元素组成的化合物的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学特性、稳定性及溶解性。诸如重结晶溶剂、结晶速率及储存温度等各种因素可使某单晶形式占主导地位。
本文所述化合物任选地呈多种形式,包括但不限于无定形形式、碾碎形式及纳米微粒形式。另外,本文所述化合物包括结晶形式,也称为多晶型物。多晶型物包括相同元素组成的化合物的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学特性、稳定性及溶解性。诸如重结晶溶剂、结晶速率及储存温度等各种因素可使某单晶形式占主导地位。
医药上可接受的盐、多晶型物及/或溶剂合物的筛选及表征可利用多种技术来完成,包括但不限于热分析、x射线衍射、光谱、蒸气吸附及显微术。热分析方法致力 于热化学降解或热物理过程(包括但不限于多晶型物转变),且所述方法可用于分析多晶型物形式间的关系、测定重量损失、确定玻璃态转变温度或用于赋形剂相容性研究。所述方法包括但不限于差示扫描量热法(DSC)、调制式差示扫描量热法(MDCS)、热重量分析(TGA)及热重与红外分析(TG/IR)。X射线衍射方法包括但不限于单晶及粉末衍射仪及同步加速辐射源。所用多种光谱技术包括但不限于拉曼(Raman)、FTIR、UVIS及NMR(液态及固态)。多种显微术包括但不限于偏振光显微术、扫描电子显微术(SEM)联用能量色散X射线分析(EDX)、环境扫描电子显微术联用EDX(在气体或水蒸汽气氛中)、红外显微术及拉曼显微术。
靶向半胱氨酸的激酶抑制剂的发现平台
激酶/抑制剂SAR途径
蛋白质激酶作用于特定蛋白质并调节特定蛋白质的活性,其可用于传导信号及控制细胞中的复杂过程。已在人类中识别出多达518种不同激酶。许多激酶抑制剂化合物非选择性地结合及/或抑制这些激酶,这是因为一些所述激酶的活性位点的结构类似。由于当投与所述化合物以治疗疾病或病状时可能引起不期望副作用,所以所述交叉反应性并非激酶抑制剂化合物的期望性质。
我们已经观察到,激酶抑制剂化合物结构的较小差异会对类似结构激酶(例如,ACK,包括Btk及Btk激酶半胱氨酸同系物)的选择性产生深远影响。
结果,我们研发出用于将非选择性抑制剂化合物转化成高度选择性抑制剂化合物的分析、方法及系统。简单来说,所提供的非选择性抑制剂化合物具有迈克尔受体部分及连接迈克尔受体部分与非选择性抑制剂化合物其余部分的连接体部分。一系列连接体及迈克尔受体部分提供测试抑制剂化合物的小库/组。使所述抑制剂库/组与一组结构相关的激酶(例如,Btk及Btk激酶半胱氨酸同系物)接触。通过多种手段来测定结合,包括荧光检测(或经由任一其它可检测标记)、质谱或途径组合。任选地使用活性探针来检测抑制剂库/组成员与激酶库/组的结合。随后任选地采集结合数据并进行分析,以提供抑制剂组/库成员结构(例如,迈克尔受体及/或连接体部分)与结合及/或抑制激酶组成员的活性间的结构-活性关系(SAR)。若需要,则基于此信息提出进一步修饰。我们已经成功地利用此途径来改良Btk抑制剂化合物的结合及选择性(参见本文实例,包括“激酶抑制剂发现平台”实例部分)。
可利用类似途径将对于结构类似ACK(包括Btk及Btk激酶半胱氨酸同系物)群组具有选择性的抑制剂化合物转化成具有更高选择性的抑制剂化合物(例如,相比结构类似的ACK对于特定ACK具有更高选择性),或将对于特定ACK(例如,Btk)具有选择性的抑制剂化合物转化成对所述特定ACK具有甚至更高选择性的抑制剂。例如,简单来说,对选择性抑制剂化合物(例如,其含有活性位点结合部分、连接体部分及迈克尔受体部分)进行修饰。在一个实施例中,一系列连接体及迈克尔受体部分提供测试抑制剂化合物的小库/组。使所述抑制剂库/组与一组结构相关的激酶(例如,Btk及Btk激酶半胱氨酸同系物)接触。通过多种手段来测定结合,包括荧光检测(或 经由任一其它可检测标记)、质谱或途径组合。任选地使用活性探针来检测抑制剂库/组成员与激酶库/组的结合。随后任选地采集结合数据并进行分析,以提供抑制剂组/库成员结构(例如,迈克尔受体及/或连接体部分)与结合及/或抑制激酶组成员的活性间的结构-活性关系(SAR)。若需要,则基于此信息提出进一步修饰。我们也已经成功地利用此途径来改良Btk抑制剂化合物的结合及选择性(参见本文实例,包括“激酶抑制剂发现平台”实例部分)。
因此,对于高度选择性BTK抑制剂化合物1,我们构造一个能够不可逆灭活靶酶BTK的亲电中心。即,向可逆抑制剂的活性位点结合部分添加连接体部分及迈克尔受体部分,通过以下达成高程度效能及选择性:(1)使核心支架适于激酶的活性位点ATP结合袋;及(2)与位于BTK中的半胱氨酸-481形成共价键。共价键形成所需要的化学包括用作迈克尔受体的亲电部分,其与存在于活性位点内准确位置上的亲核体(例如Cys-481)结合。
在另一实例中,对化合物1的连接体及迈克尔受体部分进行修饰以提供具有不同选择性模式的化合物9。表1显示两种实例化合物对一组激酶的抑制程度。IC50是利用活体外热点(HotSpot)激酶分析(纯化酶,33P-ATP,合适底物及1μM ATP)来测定。与化合物1相比,化合物9对Btk具有类似效能,但对JAK-3、ITK及EGFR的效能显著较低,且对src家族激酶lck、c-src、FGR、Fyn、Hck及Lyn及Yes的效能显著较高。因此,对连接体部分及迈克尔受体部分的微妙修饰对于设计选择性ACK抑制剂甚为重要。
表1.
实例部分的“激酶发现平台及脉冲式投用”部分中的实例1c的表2提供对连接体部分及/或迈克尔受体部分的进一步修饰及所述变化对抑制剂选择性的影响。
因此,在一个方面中,本发明阐述识别选自Btk、Btk同系物或Btk激酶半胱氨酸同系物的激酶(或实际上任一ACK)的不可逆抑制剂的方法,其包含:
(1)使选自Btk、Btk同系物或Btk激酶半胱氨酸同系物的多种激酶(或实际上任一ACK)与包含迈克尔受体部分的化合物接触;
(2)使至少一种具有至少一个可触及SH基团的非激酶分子与所述包含迈克尔受体部分的化合物接触(此步骤容许选择对于较高丰度生物分子具有较低选择性的抑制剂,所述生物分子具有与抑制剂不可逆反应的部分;由此在作为药物投与至患者时阻止抑制剂与期望ACK结合);及
(3)测定所述包含迈克尔受体的化合物与所述多种激酶及所述至少一种非激酶分子的共价结合;及
对包含迈克尔受体部分的至少一种其它化合物重复步骤(1)、(2)及(3)。
在又一方面中,添加以下步骤:(4)比较所述包含迈克尔受体的化合物与所述多种激酶及所述至少一种非激酶分子的共价结合;及对包含迈克尔受体部分的至少一种其它化合物重复步骤(1)、(2)、(3)及(4)。
在又一方面中,也使不可逆抑制剂化合物与至少一种非ACK激酶接触以测定所述不可逆抑制剂化合物相对于非ACK对于ACK的选择性。
具有至少一个可触及SH基团的非激酶分子的某些相关实例是谷胱甘肽及/或血红蛋白。由于所述分子在典型生物系统中(例如,在患者中)具有较高丰度,因此期望的不可逆抑制剂化合物对这些非激酶分子具有较低选择性/反应性。
在激酶抑制剂发现平台的某些实施例中,活性探针(在本文中予以更详细阐述)用作快速诊断方法来测定测试抑制剂化合物是否不可逆地抑制ACK。在一个实施例中,活性探针本身即为ACK的不可逆抑制剂,且另外具有报道分子部分(例如,荧光部分)作为其结构的一部分。当用于与测试不可逆抑制剂竞争时,ACK上的“报道分子”信号不存在是测试不可逆抑制剂已阻止活性探针与ACK结合(且测试不可逆抑制剂对ACK的结合亲和力较对活性探针的结合亲和力为高)的指示。
在激酶抑制剂发现平台的某些实施例中,步骤(1)及(2)在活体内实施且步骤(3)部分地使用活性探针来实施。此外,在某些实施例中,测定步骤利用质谱、荧光或其组合。
如本文所述,在一个实施例中,激酶抑制剂发现平台所测试的抑制剂包含活性位点结合部分、迈克尔受体部分、及连接迈克尔受体部分与活性位点结合部分的连接体部分。例如,在所述方案中,采集以下信息并进行分析:各化合物所述连接体部分及/或所述迈克尔受体部分的结构与各化合物对至少一种激酶的结合及/或选择性之间的结构-功能活性关系。此外,在某些实施例中,各化合物活性位点结合部分的结构没有变化,而连接体部分及/或迈克尔受体部分的结构有所变化。
在一个实例中,所述抑制剂具有式(VII)的结构:
其中:
Y是选自以下的任选经取代基团:亚烷基、亚杂烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环烷基、亚环烷基、亚烷基亚芳基、亚烷基亚杂芳基、亚烷基亚环烷基及亚烷基亚杂环烷基;
Z是C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)x,其中x是1或2;
R7及R8独立地选自H、未经取代的C1-C4烷基、经取代的C1-C4烷基、未经取代的C1-C4杂烷基、经取代的C1-C4杂烷基、未经取代的C3-C6环烷基、经取代的C3-C6环烷基、未经取代的C2-C6杂环烷基及经取代的C2-C6杂环烷基;或
R7与R8一起形成键;且
R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基 氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。
在所述方案中,采集以下信息并进行分析:各化合物Y-Z及/或的结构与各化合物对至少一种激酶的结合及/或选择性之间的结构-功能活性关系。此外,各化合物的结构没有变化,而连接体部分(Y-Z)及/或迈克尔受体部分 的结构有所变化。
在激酶抑制剂发现平台的某些实施例中,所得抑制剂对选自Btk、Btk同系物及Btk激酶半胱氨酸同系物的一种激酶的选择性高于选自Btk、Btk同系物及Btk激酶半胱氨酸同系物的至少一种其它激酶。在一些实施例中,此选择性是至少5x、至少10x、至少20x、至少50x或至少100x。在又一些实施例中,所得抑制剂对选自Btk、Btk同系物及Btk激酶半胱氨酸同系物的至少一种激酶的选择性高于具有可触及SH基团的至少一种其它非激酶分子。在一些实施例中,此选择性是至少5x、至少10x、至少20x、至少50x或至少100x。
在又一些实施例中,所得抑制剂用于本文所述的治疗方法中或用于本文所述的医药组合物中。
活性探针化合物
由于本文所述激酶抑制剂发现平台任选地使用活性探针,因此以下部分阐述活性探针非限制性实例的设计、结构及使用。
本文所述活性探针化合物由包含Btk、Btk同系物及/或Btk激酶半胱氨酸同系物的抑制剂(下文中为“激酶抑制剂”)的部分、连接体部分及报道分子部分构成。在一个实施例中,所述激酶抑制剂是不可逆抑制剂。在另一实施例中,所述不可逆激酶抑制剂与Btk、Btk同系物及/或Btk激酶半胱氨酸同系物(下文中为“激酶”)的ATP结合袋中的非催化性残基结合;在又一些实施例中,非催化性残基是半胱氨酸残基。在一些实施例中,活性探针与激酶的至少一个非催化性残基形成共价键。在其它实施例中,活性探针与激酶的至少一个非催化性残基形成非共价键。在又一实施例中,活性探针在激酶的ATP结合袋中形成氢键。在再一实施例中,活性探针与激酶具有范德华引力(Van der Waals attraction)。
在一些其它实施例中,本文所述活性探针是活性依赖性的,因此所述探针仅与活性激酶结合。在又一些实施例中,活性探针结合通过被上游激酶磷酸化而开启的激酶。在再一实施例中,本文所述活性探针非活性依赖性的,因此探针结合未通过被上游激酶磷酸化开启的激酶。在一些实施例中,活性探针标记激酶的磷酸化构象。在其它实施例中,活性探针标记呈未经磷酸化构象的激酶。
在一些实施例中,活性探针可透过细胞。
在又一些实施例中,所述连接体部分选自键、经取代的烷基部分、经取代的杂环部分、经取代的酰胺部分、酮部分、经取代的氨基甲酸酯部分、酯部分或其任一组合。在又一些实施例中,所述报道分子部分是利用标准或经改良实验室设备检测的部分。
在一个方面中是具有包含以下的式(I)的活性探针:
其中:
A是激酶抑制剂部分;
X及Y独立地选自由下列组成的群组:键、-O(C=O)-、-NRa(C=O)-、-NRa-、-O-、-S-、-S-S-、-O-NRa-、-O(C=O)O、-O(C=O)NRa、-NRa(C=O)NRa-、-N=CRa-、-S(C=O)-、-S(O)-及-S(O)2-;
B是连接体部分;
C是报道分子部分;且
Ra是氢或烷基。
在一个实施例中,所述包含不可逆激酶抑制剂的部分得自激酶的不可逆抑制剂。在一些实施例中,所述不可逆激酶抑制剂应具有以下特征中的至少一种:效能、选择性及细胞透过性。在又一些实施例中,所述不可逆激酶抑制剂具有上述特征中的至少两种,且在又一些实施例中,具有至少全部上述特征。
在另一实施例中,所述激酶抑制剂部分得自具有式(II)结构的Btk抑制剂:
其中:
La是CH2、O、NH或S;
Ar是经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的杂芳基;且
Y是选自以下的任选经取代基团:亚烷基、亚杂烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环烷基、亚环烷基、亚烷基亚芳基、亚烷基亚杂芳基、亚烷基亚环烷基及亚烷基亚杂环烷基。
在一些实施例中,La是CH2、O或NH。在其它实施例中,La是O或NH。在再一些实施例中,La是O。
在其它实施例中,Ar是经取代或未经取代的芳基。在再一些实施例中,Ar是6元芳基。在一些其它实施例中,Ar是苯基。
在一些实施例中,Y是选自以下的任选经取代基团:亚烷基、亚杂烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环烷基、亚环烷基、亚烷基亚芳基、亚烷基亚杂芳基、亚烷基亚环烷基及亚烷基亚杂环烷基。在其它实施例中,Y是选自以下的任选经取代基团:C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、4元、5元、6元或7元亚环烷基、及4元、5元、6元或7元亚杂环烷基。在再一些实施例中,Y是选自以下的任选经取代基团:C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基、5元或6元亚环烷基、及含有1个或2个N原子的5元或6元亚杂环烷基。在一些其它实施例中,Y是5元或6元亚环烷基或含有1个或2个N原子的5元或6元亚杂环烷基。在一些实施例中,Y是4元、5元、6元或7元亚环烷基环;或Y是4元、5元、6元或7元亚杂环烷基环。
在一些实施例中,所述激酶抑制剂部分得自选自以下的化合物:1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮;(E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮;1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)磺酰基乙烯;1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-炔-1-酮;1-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮;N-((1s,4s)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)丙烯酰胺;1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮;1-((S)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮;1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮;1-((S)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮;及(E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮;(E)-4-(N-(2-羟基乙基)-N-甲基氨基)-1-(3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(化合物3);(E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙-2-烯-1-酮(化合物4);(E)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-吗啉基丁-2-烯-1-酮(化合物5);(E)-1-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物7);(E)-N-((1s,4s)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1-基)环己基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(化合物8);N-((1r,4r)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)丙烯酰胺(化合物10);(E)-1-((R)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物11);(E)-1-((S)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物12);1-((R)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物13);1-((S)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物14);1-((R)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮(化合物15);1-((S)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮(化合物16);1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮(化合物17);(E)-N-((1r,4r)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(化合物18);N-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-N-甲基丙烯酰胺(化合物19);(E)-1-(4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-4-吗啉基丁-2-烯-1-酮(化合物20);(E)-1-((S)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-吗啉基丁-2-烯-1-酮(化合物21);N-((1s,4s)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)丁-2-炔酰胺(化合物22);N-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)丙烯酰胺(化合物23);(E)-1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-4-吗啉基丁-2-烯-1-酮(化合物24);(E)-N-((1s,4s)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)-4-吗啉基丁-2-烯酰胺(化合物25)。
在另一实施例中,所述连接体部分选自键、聚合物、水溶性聚合物、任选经取代的烷基、任选经取代的杂烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基烷基、任选经取代的杂环烷基烯基、任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基及任选经取代的杂环烷基烯基烷基。在一些实施例中,所述连接体部分是任选经取代的杂环。在其它实施例中,杂环选自氮丙啶(aziridine)、环氧乙烷、环硫化物、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、吡唑、吡咯、咪唑、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、环氧乙烯、噻唑、异噻唑、二硫戊环、呋喃、噻吩、哌啶、四氢吡喃、硫杂环己烷(thiane)、吡啶、吡喃、噻喃(thiapyran)、嗒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、噁嗪、噻嗪、二噻烷及二噁烷。在一些实施例中,杂环是哌嗪。在又一些实施例中,所述连接体部分任选地经卤素、CN、OH、NO2、烷基、S(O)及S(O)2取代。在其它实施例中,水溶性聚合物是PEG基团。
在其它实施例中,所述连接体部分在报道分子部分与激酶抑制剂部分间提供足够空间间隔。在又一些实施例中,所述连接体部分较稳定。在再一实施例中,所述连接体部分基本上不会影响报道分子部分的应答。在其它实施例中,所述连接体部分使活 性探针具有化学稳定性。在又一些实施例中,所述连接体部分使活性探针具有足够溶解性。
在一些实施例中,诸如水溶性聚合物等键结的一端偶合至激酶抑制剂部分且另一端偶合至报道分子部分。在其它实施例中,水溶性聚合物经由激酶抑制剂部分的官能团或取代基偶合。在又一些实施例中,水溶性聚合物经由报道分子部分的官能团或取代基偶合。在其它实施例中,将亲水性聚合物共价连接至激酶抑制剂部分及报道分子部分是增加水溶性(例如在生理学环境中)、生物利用度、延长血清半衰期、提高药物效应动力学参数或延长活性探针(包括蛋白质、肽及尤其疏水性分子)循环时间的一种途径。在又一些实施例中,所述亲水性聚合物的其它重要性质包括生物相容性及无毒性。在其它实施例中,对于终产物制备品的治疗用途来说,所述聚合物是医药上可接受的。
在一些实施例中,亲水性聚合物的实例包括但不限于:聚烷基醚及其烷氧基封端的类似物(例如,聚氧乙烯二醇、聚氧乙烯/丙烯二醇及其甲氧基或乙氧基封端的类似物、聚氧乙烯二醇,后者也称为聚乙二醇或PEG);聚乙烯基吡咯烷酮;聚乙烯基烷基醚;聚噁唑啉、聚烷基噁唑啉及聚羟基烷基噁唑啉;聚丙烯酰胺、聚烷基丙烯酰胺及聚羟基烷基丙烯酰胺(例如,聚羟基丙基甲基丙烯酰胺及其衍生物);聚丙烯酸羟基烷基酯;聚唾液酸及其类似物;亲水性肽序列;多糖及其衍生物,包括葡聚糖及葡聚糖衍生物,例如,羧基甲基葡聚糖、硫酸葡聚糖、氨基葡聚糖;纤维素及其衍生物,例如,羧基甲基纤维素、羟基烷基纤维素;几丁质及其衍生物,例如,壳聚糖、琥珀酰基壳聚糖、羧基甲基几丁质、羧基甲基壳聚糖;透明质酸及其衍生物;淀粉;海藻酸盐;硫酸软骨素;白蛋白;支链淀粉及羧基甲基支链淀粉;聚氨基酸及其衍生物,例如,聚谷氨酸、聚赖氨酸、聚天冬氨酸、聚天冬酰胺;马来酸酐共聚物,例如:苯乙烯马来酸酐共聚物、二乙烯基乙基醚马来酸酐共聚物;聚乙烯醇;其共聚物;其三元共聚物;其混合物;及上述的衍生物。在其它实施例中,水溶性聚合物呈任一结构形式,包括但不限于直链、叉状或具支链。在一些实施例中,具有2个至约300个末端的水溶性聚合物骨架尤其有用。在又一些实施例中,多官能团聚合物衍生物包括但不限于具有两个末端的直链聚合物,各末端与相同或不同的官能团结合。在一些实施例中,水溶性聚合物包含聚(乙二醇)部分。在又一些实施例中,聚合物的分子量在宽范围内,包括但不限于介于约100Da与约100,000Da之间或更大。在再一些实施例中,聚合物的分子量介于约100Da与约100,000Da之间,包括但不限于约100,000Da、约95,000Da、约90,000Da、约85,000Da、约80,000Da、约75,000Da、约70,000Da、约65,000Da、约60,000Da、约55,000Da、约50,000Da、约45,000Da、约40,000Da、约35,000Da,30,000Da、约25,000Da、约20,000Da、约15,000Da、约10,000Da、约9,000Da、约8,000Da、约7,000Da、约6,000Da、约5,000Da、约4,000Da、约3,000Da、约2,000Da、约1,000Da、约900Da、约800Da、约700Da、约600Da、约500Da、约400Da、约300Da、约200Da及约100Da。在一些实施例中,聚合物 的分子量介于约100Da与50,000Da之间。在一些实施例中,聚合物的分子量介于约100Da与40,000Da之间。在一些实施例中,聚合物的分子量介于约1,000Da与40,000Da之间。在一些实施例中,聚合物的分子量介于约5,000Da与40,000Da之间。在一些实施例中,聚合物的分子量介于约10,000Da与40,000Da之间。在一些实施例中,聚(乙二醇)分子是具支链聚合物。在又一些实施例中,具支链PEG的分子量介于约1,000Da与约100,000Da之间,包括但不限于约100,000Da、约95,000Da、约90,000Da、约85,000Da、约80,000Da、约75,000Da、约70,000Da、约65,000Da、约60,000Da、约55,000Da、约50,000Da、约45,000Da、约40,000Da、约35,000Da、约30,000Da、约25,000Da、约20,000Da、约15,000Da、约10,000Da、约9,000Da、约8,000Da、约7,000Da、约6,000Da、约5,000Da、约4,000Da、约3,000Da、约2,000Da及约1,000Da。在一些实施例中,具支链PEG的分子量介于约1,000Da与约50,000Da之间。在一些实施例中,具支链PEG的分子量介于约1,000Da与约40,000Da之间。在一些实施例中,具支链PEG的分子量介于约5,000Da与约40,000Da之间。在一些实施例中,具支链PEG的分子量介于约5,000Da与约20,000Da之间。上文对于基本上水溶性骨架的列示决非详尽无遗且仅为例示性的,且在一些实施例中,具有上述品质的聚合物材料均适用于本文所述方法及组合物。
在又一些实施例中,调整连接至本文所述激酶抑制剂部分及报道分子部分的水溶性聚合物的数量以改变(包括但不限于增加或降低)药理学、药物代谢动力学或药物效应动力学特征(例如活体内半衰期)。在一些实施例中,相比无水溶性连接体时的活性探针,所述活性探针的半衰期延长至少约10%、约20%、约30%、约40%、约50%、约60%、约70%、约80%、约90%、约2倍、约5倍、约10倍、约50倍或至少约100倍。
在另一实施例中,X选自由下列组成的群组:键、-O(C=O)-、-NRa(C=O)-、-NRa-、 -O-、-S-、-S-S-、-O-NRa-、-O(C=O)O、-O(C=O)NRa、-NRa(C=O)NRa-、-N=CRa-、-S(C=O)-、-S(O)-及-S(O)2-;其中形成含N杂环。在一个实施例中,X是NRa(C=O)。在另一实施例中,X是键。在另一实施例中,X是-O(C=O)-。在又一实施例中,Y选自由下列组成的群组:键、-O(C=O)-、-NRa(C=O)-、-NRa-、-O-、-S-、-S-S-、-ONRa-、-O(C=O)O、-O(C=O)NRa、-NRa(C=O)NRa-、-N=CRa-、-S(C=O)-、-S(O)-及-S(O)2-;其中形成含N杂环。在再一实施例中,Y是键。在一个实施例中,Y是-NRa(C=O)-。在又一实施例中,Ra是氢。在再一实施例中,Ra是烷基。
在又一实施例中,报道分子部分选自由下列组成的群组:标记、染料、光交联剂、细胞毒性化合物、药物、亲和标记、光亲和标记、反应性化合物、抗体或抗体片段、生物材料、纳米颗粒、自旋标记、荧光团、含金属部分、放射性部分、新颖官能团、与其它分子共价或非共价相互作用的基团、光可锁定部分、光化辐射可激发的部分、 配体、光异构化部分、生物素、生物素类似物、纳入重原子的部分、可以化学方式裂解的基团、光可裂解基团、氧化还原反应活性剂、同位素标记的部分、生物物理探针、发磷光基团、化学发光基团、电子致密基团、磁性基团、嵌入基团、生色团、能量转移剂、生物活性剂、可检测标记或其组合。
在另一实施例中,报道分子部分是荧光团。在又一实施例中,荧光团选自由下列组成的群组:氟硼荧493/503、氟硼荧FL、氟硼荧R6G、氟硼荧530/550、氟硼荧TMR、氟硼荧558/568、氟硼荧564/570、氟硼荧576/589、氟硼荧581/591、氟硼荧TR、荧光素、5(6)-羧基荧光素、2,7-二氯荧光素、N,N-双(2,4,6-三甲基苯基)-3,4:9,10-苝双(二甲酰亚胺)、HPTS、乙曙红、DY-490XL梅咖斯图克(MegaStokes)、DY-485XL梅咖斯图克、亚迪隆达克绿520(Adirondack Green520)、ATTO465、ATTO488、ATTO495、YOYO-1、5-FAM、BCECF、BCECF、二氯荧光素、罗丹明110、罗丹明123、罗丹明绿、YO-PRO-1、SYTOX绿、钠绿(Sodium Green)、SYBR绿I、Alexa Fluor500、FITC、Fluo-3、Fluo-4、氟-祖母绿(fluoro-emerald)、YoYo-1ssDNA、YoYo-1dsDNA、YoYo-1、SYTO RNASelect、迪福沙绿-FP(Diversa Green-FP)、龙绿(Dragon Green)、艾娃绿(EvaGreen)、湖水绿EX(Surf Green EX)、光谱绿(Spectrum Green)、俄勒冈绿488(Oregon Green 488)、尼若特拉斯500525(NeuroTrace 500525)、NBD-X、米托泰克绿FM(MitoTracker Green FM)、罗斯泰克绿DND-26(LysoTracker Green DND-26)、CBQCA、PA-GFP(激活后)、WEGFP(激活后)、F1ASH-CCXXCC、阿扎米绿单体(Azami Green monomeric)、阿扎米绿(Azami Green)、EGFP(卡姆贝尔特森(Campbell Tsien)2003)、EGFP(帕特森(Patterson)2001)、荧光素(Fluorescein)、枫绿(Kaede Green)、7-苄基氨基-4-硝基苯并-2-氧杂-1,3-二唑、Bexl、多柔比星(Doxorubicin)、卢米奥绿(Lumio Green)及SuperGlo GFP。
在又一实施例中,荧光团选自由下列组成的群组:氟硼荧493/503、氟硼荧FL、氟硼荧R6G、氟硼荧530/550、氟硼荧TMR、氟硼荧558/568、氟硼荧564/570、氟硼荧576/589、氟硼荧581/591及氟硼荧TR。在再一实施例中,荧光团是氟硼荧FL。在某些实施例中,荧光团不是氟硼荧530。在一些实施例中,荧光团的最大激发波长介于约500nm与约600nm之间。在一些其它实施例中,荧光团的最大激发波长介于约500nm与约550nm之间。在另一些实施例中,荧光团的最大激发波长介于约550nm与约600nm之间。在再一实施例中,荧光团的最大激发波长介于约525nm与约575nm之间。在其它实施例中,荧光团的最大发射波长介于约510nm与约670nm之间。在另一实施例中,荧光团的最大发射波长介于约510nm与约600nm之间。在又一实施例中,荧光团的最大发射波长介于约600nm与约670nm之间。在另一实施例中,荧光团的最大发射波长介于约575nm与约625nm之间。
仅举例说明且在一些实施例中,所观测到的化合物(例如化合物2)的效能、选择性及细胞透过性适于将这些分子纳入到靶向激酶的基于活性的探针中,所述探针容许直接观察完整细胞中的激酶活性。对于一组100种以上激酶的活体外分布显示化合 物2是Tec家族激酶(包括Btk)以及Src家族激酶的高效能及选择性抑制剂。不欲限制本文所述组合物及方法的范围,我们假定此选择性的结构基础是非催化性半胱氨酸残基(Btk中的Cys481)的共价修饰,所述残基在Tec家族激酶及数种其它激酶的ATP结合袋中较为保守。
然而,在其它实施例中,在本文所述化合物及方法中使用与激酶ATP结合袋中的非催化性半胱氨酸残基结合的任一不可逆激酶抑制剂。
例示性活性探针的一般合成及表征
不欲限制本文所述组合物的范围,例示性探针是通过经由哌嗪连接体将氟硼荧FL荧光团连接至不可逆抑制剂上来合成。哌嗪连接体用以保持探针的溶解性并在荧光团与吡唑并嘧啶核心之间提供空间间隔。
在一些实施例中,所形成的键结是稳定键结。在其它实施例中,在结合物包含两个组份时,连接体部分在激酶抑制剂部分与报道分子部分之间形成键结(在一些实施例中为稳定键结)。在一些实施例中,连接体部分较稳定并提供控制及测定激酶抑制剂部分与报道分子部分间距的手段。此外,在一些实施例中,所选连接体部分可保持探针的溶解性。在一些实施例中,连接体部分是哌嗪基部分。在又一些实施例中,通过使用含哌嗪化合物来形成基于哌嗪基的键结。在其它实施例中,包含连接体部分的单元的数量及顺序经选择应可控制第一组份与第二组份间的长度以及连接体的疏水性及亲水性特征。
在本发明上下文中,空间间隔意指在热化学及光化学上无活性的可产生距离的基团,且在一些实施例中用于将两个或更多个不同的上文所定义类型的部分连接在一起。在其它实施例中,基于多种特征来选择间隔体,包括其疏水性、亲水性、分子柔性及长度。因此,在一些实施例中,间隔体包含任选地间杂有一或多个杂原子(例如氧原子、氮原子及/或硫原子)或以其为末端的碳原子链。因此,在一些实施例中,间隔体包含一或多个酰胺、酯、氨基、醚及/或硫醚官能团、及任选地芳香族或单/多不饱和烃、聚氧乙烯(例如聚乙二醇)、寡/聚酰胺,例如聚α-丙氨酸、聚甘氨酸、聚赖氨酸及肽(通常)、寡糖、寡/聚磷酸酯。而且,在其它实施例中,间隔体由其组合单元组成。在又一些实施例中,考虑到所期望或必需的活性探针活性/功能部分的定位及空间定向,间隔体的长度会有所变化。
不欲限制本文所述组合物的范围,在一些实施例中,报道分子部分是氟硼荧。在本发明上下文中,术语报道分子部分意指本身或作为检测系列的一部分可检测的基团。
在一些实施例中,本文所述经标记的活性探针通过一或多种程序予以纯化,包括但不限于亲和色谱;阴离子或阳离子交换色谱(使用包括但不限于DEAE琼脂糖);二氧化硅上的色谱;反相HPLC;凝胶过滤(使用包括但不限于交联葡聚糖凝胶(SEPHADEX G-75));疏水作用色谱;尺寸排除色谱;金属螯合色谱;超滤/透析过滤;乙醇沉淀;硫酸铵沉淀;色谱聚焦;置换色谱;电泳程序(包括但不限于制备型等电聚焦);差别溶解性(包括但不限于硫酸铵沉淀)或萃取。在其它实施例中,表观分子量是通过GPC通过与球状蛋白标准物进行比较来估计(蛋白质纯化方法,一种实用途径(PROTEIN PURIFICATION METHODS,A PRACTICAL APPROACH)(哈里斯(Harris)及安高(Angal)编辑),IRL出版社,1989,293-306)。
在一个方面中,对探针对一组所选激酶的活体外抑制效能进行测试,作为证实反应性部分可触及激酶活性位点的快速手段。仅举例说明,尽管较母体化合物2效能较低,但化合物3的例示性探针保留对Btk的效能(IC50约等于90nM)。因此,哌嗪连接体及氟硼荧荧光团并未严重损害例示性探针对酶活性位点的可触及性。
本文所述活性探针标记激酶的非催化性Cys481(或同系半胱氨酸),且在一些实施例中,探针标记本身不需要催化性结构。因此,其与直接靶向酶催化性结构的典型的基于活性的探针有所不同。在一些实施例中,激酶经历磷酸化依赖性构象变化,此与ATP结合及激酶激活紧密相联。在一些实施例中,探针进行有效标记需要激酶处于其活性构象状态以直接检测细胞中的激酶活性。在其它实施例中,活性探针进行有效标记不需要激酶处于其活性构象状态以直接检测细胞中的激酶活性。
不可逆抑制剂化合物的治疗用途
本文阐述用于治疗病症的方法、组合物、用途及药品,包含向有需要的患者投与ACK的不可逆抑制剂。在一些实施例中,ACK是Btk或Btk同系物。在又一些实施例中,ACK是Blk或Blk同系物。在再一些实施例中,ACK是通过具有可与不可逆抑制剂形成共价键的半胱氨酸残基(包括Cys481残基)而与Btk具有同系性的酪氨酸激酶。参见,例如,图7中的蛋白质激酶。
本文所述方法(其包括使用医药组合物来治疗疾病或病症或使用化合物来形成用于治疗疾病或病症的药品)包括向有需要的个体投与含有治疗有效量的一或多种本文所述不可逆Btk抑制剂化合物的组合物。不欲受限于理论,Btk信号传导在多种造血细胞功能中所发挥的多种作用(例如,B细胞受体激活)显示小分子Btk抑制剂可用于降低多种疾病风险或治疗所述多种疾病,所述疾病受造血细胞谱系的许多细胞类型影响或侵袭造血细胞谱系的许多细胞类型,包括(例如)自身免疫疾病、异种免疫病状或疾病、炎症性疾病、癌症(例如,B细胞增殖性病症)及血栓栓塞性病症。
在一些实施例中是治疗自身免疫疾病或病状的方法,其包含向有需要的患者投与含有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)的任一Btk(或Btk同系物)不可逆抑制剂的医药调配物。所述自身免疫疾病或病状包括但不限于类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、骨关节炎、斯提耳病、幼年型关节炎、狼疮、糖尿病、 重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、奥德氏甲状腺炎、格雷夫斯病、干燥综合征、多发性硬化、格林-巴利综合征、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病、眼球斜视痉挛综合征、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹部疾病、古德帕斯彻氏综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔氏综合征、高安动脉炎、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病、牛皮癣、全身毛发脱失、贝切特氏病、慢性疲劳、自主神经机能异常、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病及外阴痛。在一些实施例中,上述不可逆抑制剂为实例的“激酶发现平台及脉冲式投用”部分中的实例1c的表2中所提供的任一化合物。在一些实施例中,自身免疫疾病选自类风湿性关节炎或狼疮。
在一些实施例中是治疗异种免疫疾病或病状的方法,其包含向有需要的患者投与含有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)的任一Btk(或Btk同系物)不可逆抑制剂的医药调配物。所述异种免疫病状或疾病包括但不限于移植物抗宿主疾病、移植、输血、过敏反应、过敏症(例如,对植物花粉、胶乳、药物、食物、昆虫毒素、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼(cockroach calyx)过敏)、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎及特应性皮炎。在一些实施例中,上述不可逆抑制剂为实例的“激酶发现平台及脉冲式投用”部分中的实例1c的表2中所提供的任一化合物。
在一些实施例中是治疗癌症的方法,其包含向有需要的患者投与含有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)的任一Btk(或Btk同系物)不可逆抑制剂的医药调配物。所述癌症(例如,B细胞增殖性病症)包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴质浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、脾脏边缘带淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结节外边缘带B细胞淋巴瘤、结节边缘带B细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施例中,上述不可逆抑制剂为实例的“激酶发现平台及脉冲式投用”部分中的实例1c的表2中所提供的任一化合物。在一些实施例中,癌症是B细胞增殖性病症。在又一些实施例中,B细胞增殖性病症是弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病。
在一些实施例中是治疗肥大细胞增多症的方法,其包含向有需要的患者投与含有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)的任一Btk(或Btk同系物)不可逆抑制剂的医药调配物。肥大细胞增多症包括但不限于特征在于肥大细胞活动过度的疾病。在一些实施例中,上述不可逆抑制剂为实例的“激酶发现平台及脉冲式投用”部分中的实例1c的表2中所提供的任一化合物。
在一些实施例中是治疗骨质疏松症或骨吸收病症的方法,其包含向有需要的患者 投与含有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)的任一Btk(或Btk同系物)不可逆抑制剂的医药调配物。骨吸收病症包括但不限于佩吉特骨病(Paget′s disease of bone)、骨质疏松症及癌症继发性骨变化,例如发生在骨髓瘤及乳癌转移灶中。在一些实施例中,上述不可逆抑制剂为实例的“激酶发现平台及脉冲式投用”部分中的实例1c的表2中所提供的任一化合物。
在一些实施例中是治疗炎症性疾病的方法,其包含向有需要的患者投与含有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)的任一Btk(或Btk同系物)不可逆抑制剂的医药调配物。炎症性疾病包括但不限于哮喘症、炎症性肠病、阑尾炎、眼睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、肋膜炎、静脉炎、肺炎(pneumonitis或pneumonia)、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口炎、滑膜炎、腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎及外阴炎。在一些实施例中,上述不可逆抑制剂为实例的“激酶发现平台及脉冲式投用”部分中的实例1c的表2中所提供的任一化合物。
在又一些实施例中是治疗狼疮的方法,其包含向有需要的个体投与含有治疗有效量的化合物的组合物,所述化合物与布鲁顿氏酪氨酸激酶或布鲁顿氏酪氨酸激酶同系物的半胱氨酸侧链形成共价键。
在再一些实施例中是治疗异种免疫疾病或病状的方法,其包含向有需要的个体投与含有治疗有效量的化合物的组合物,所述化合物与布鲁顿氏酪氨酸激酶或布鲁顿氏酪氨酸激酶同系物的半胱氨酸侧链形成共价键。所述异种免疫病状或疾病包括但不限于移植物抗宿主疾病、移植、输血、过敏反应、过敏症(例如,对植物花粉、胶乳、药物、食物、昆虫毒素、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎及特应性皮炎。
在又一些实施例中是治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病的方法,其包含向有需要的个体投与含有治疗有效量的化合物的组合物,所述化合物与布鲁顿氏酪氨酸激酶或布鲁顿氏酪氨酸激酶同系物的半胱氨酸侧链形成共价键。
在又一些实施例中是治疗肥大细胞增多症的方法,其包含向有需要的个体投与含有治疗有效量的化合物的组合物,所述化合物与布鲁顿氏酪氨酸激酶或布鲁顿氏酪氨酸激酶同系物的半胱氨酸侧链形成共价键。
在又一些实施例中是治疗骨质疏松症或骨吸收病症的方法,其包含向有需要的个体投与含有治疗有效量的化合物的组合物,所述化合物与布鲁顿氏酪氨酸激酶或布鲁顿氏酪氨酸激酶同系物的半胱氨酸侧链形成共价键。
在又一些实施例中是治疗炎症性疾病或病状的方法,其包含向有需要的个体投与含有治疗有效量的化合物的组合物,所述化合物与布鲁顿氏酪氨酸激酶或布鲁顿氏酪氨酸激酶同系物的半胱氨酸侧链形成共价键。
在又一些实施例中是治疗自身免疫疾病或病状的方法,其包含向有需要的患者投与含有治疗有效量的化合物的组合物,所述化合物与Blk或Blk同系物的半胱氨酸侧链形成共价键。适宜化合物包括式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)化合物。所述自身免疫疾病或病状包括但不限于类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、骨关节炎、斯提耳病、幼年型关节炎、狼疮、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、奥德氏甲状腺炎、格雷夫斯病、干燥综合征、多发性硬化、格林-巴利综合征、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病、眼球斜视痉挛综合征、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹部疾病、古德帕斯彻氏综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔氏综合征、高安动脉炎、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病、牛皮癣、全身毛发脱失、贝切特氏病、慢性疲劳、自主神经机能异常、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病及外阴痛。在一些实施例中,上述不可逆抑制剂为实例的“激酶发现平台及脉冲式投用”部分中的实例1c的表2中所提供的任一化合物。在一些实施例中,自身免疫疾病选自类风湿性关节炎或狼疮。
在又一些实施例中是治疗B细胞增殖性病症的方法,其包含向有需要的患者投与含有治疗有效量的化合物的组合物,所述化合物与Blk或Blk同系物的半胱氨酸侧链形成共价键。适宜化合物包括式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)化合物。所述B细胞增殖性病症包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病。在一些实施例中,上述不可逆抑制剂为实例的“激酶发现平台及脉冲式投用”部分中的实例1c的表2中所提供的任一化合物。
在又一些实施例中是治疗炎症性疾病或病状的方法,其包含向有需要的患者投与含有治疗有效量的化合物的组合物,所述化合物与Blk或Blk同系物的半胱氨酸侧链形成共价键。适宜化合物包括式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)化合物。炎症性疾病包括但不限于哮喘症、炎症性肠病、阑尾炎、眼睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、肋膜炎、静脉炎、肺炎(pneumonitis或pneumonia)、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口炎、滑膜炎、腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎及外阴炎。在一些实施例中,上述不可逆抑制剂为实例的“激酶发现平台及脉冲式投用”部分中的实例1c的表2中所提供的任一化合物。
此外,本文所述不可逆Btk抑制剂化合物可用于抑制其它酪氨酸激酶的小亚群, 所述其它酪氨酸激酶通过具有可与不可逆抑制剂形成共价键的半胱氨酸残基(包括Cys481残基)而与Btk具有同系性。参见,例如,图7中的蛋白质激酶。因此,我们也预期非Btk酪氨酸激酶亚群可用作多种健康状况的治疗靶物,包括:
●自身免疫疾病,包括但不限于类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、骨关节炎、斯提耳病、幼年型关节炎、狼疮、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、奥德氏甲状腺炎、格雷夫斯病、干燥综合征、多发性硬化、格林-巴利综合征、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病、眼球斜视痉挛综合征、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹部疾病、古德帕斯彻氏综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔氏综合征、高安动脉炎、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病、牛皮癣、全身毛发脱失、贝切特氏病、慢性疲劳、自主神经机能异常、子宫内膜异位症、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病及外阴痛。
●异种免疫病状或疾病,包括但不限于移植物抗宿主疾病、移植、输血、过敏反应、过敏症(例如,对植物花粉、胶乳、药物、食物、昆虫毒素、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂萼过敏)、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎及特应性皮炎。
●炎症性疾病,包括但不限于哮喘症、炎症性肠病、阑尾炎、眼睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、肋膜炎、静脉炎、肺炎(pneumonitis或pneumonia)、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口炎、滑膜炎、腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎及外阴炎。
●癌症,例如,B细胞增殖性病症,包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴质浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、脾脏边缘带淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结节外边缘带B细胞淋巴瘤、结节边缘带B细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤/白血病或淋巴瘤样肉芽肿病。
●血栓栓塞性病症,包括但不限于心肌梗塞、心绞痛(包括不稳定型心绞痛)、血管成形术后或主动脉冠状动脉分流术后再闭塞或再狭窄、中风、短暂缺血、外周动脉阻塞性病症、肺栓塞及深部静脉血栓形成。
●肥大细胞增多症,包括但不限于特征在于肥大细胞活动过度的疾病。
●骨吸收病症,包括但不限于佩吉特骨病、骨质疏松症及癌症继发性骨变化,例如发生在骨髓瘤及乳癌转移灶中。
各上述病状的症状、诊断测试及预后测试包括(例如)“哈里森内科学原理(Harrison′s Principles of Internal Medicine)”,第16版,2004,麦格劳-希尔公司(The McGraw-Hill Companies)公司,德(Dey)等人,(2006),细胞期刊(Cytojournal)3(24);及“修订的欧美淋巴瘤(Revised European American Lymphoma)(REAL)”分类系统(参见,例如,国家癌症研究所(National Cancer Institute)所维护的网站)。
多种动物模型可用于确定不可逆抑制剂的治疗有效剂量范围,所述不可逆抑制剂包括用于治疗任一上述疾病的不可逆Btk抑制剂化合物。例如,参照本文所包括实例的“治疗用途”部分的实例1至4。而且,例如,用于治疗自身免疫疾病的不可逆抑制剂化合物的投用可在小鼠类风湿性关节炎模型中予以评价。在此模型中,在Balb/c小鼠中通过投与抗胶原抗体及脂多糖而诱导关节炎。参见南达库玛(Nandakumar)等人(2003),美国病理学期刊(Am.J.Pathol)163:1827-1837。在另一实例中,用于治疗B细胞增殖性病症的不可逆抑制剂的投用可在例如人类至小鼠异种移植物模型中进行检测,其中如(例如)佩格尔(Pagel)等人(2005),临床癌症研究(Clin Cancer Res)11(13):4857-4866中所述将人类B细胞淋巴瘤细胞(例如拉莫斯(Ramos)细胞)移植到免疫缺陷小鼠(例如,“裸”小鼠)中。我们也已知用于治疗血栓栓塞性病症的动物模型。
在一个实施例中,化合物对一种上述疾病的治疗功效在治疗过程期间最优化。例如,所治疗个体任选地经历诊断评价以确定疾病症状或病理的减轻与投与给定剂量不可逆Btk抑制剂所达成的活体内Btk活性抑制的关联性。利用细胞分析来测定存在或不存在不可逆Btk抑制剂下Btk的活体内活性。例如,由于活性Btk在酪氨酸223(Y223)及酪氨酸551(Y551)处被磷酸化,因此使用P-Y223或P-Y551阳性细胞的磷酸特异性免疫细胞化学染色来检测或定量细胞群体中的Bkt激活(例如,通过对染色与未染色细胞进行FACS分析)。参见,例如,尼斯塔尼(Nisitani)等人(1999),美国科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci,USA)96:2221-2226。因此,投与至个体的Btk抑制剂化合物的量视需要任选地增加或降低以使Btk抑制保持在对于治疗个体的疾病状态为最佳的水平上。
在一个实施例中是识别适于测定患者对不可逆ACK抑制剂(包括(例如)式(I)化合物)的应答的生物标记的方法,其包含向测试个体投与含有足以抑制B细胞受体信号传导的量的不可逆ACK抑制剂(包括(例如)式(I)化合物)的组合物并确定B细胞受体信号传导与细胞凋亡的关联性。在另一或又一实施例中是选择适于用不可逆ACK抑制剂(包括(例如)式(I)化合物)治疗淋巴瘤的患者的方法,其包含测量患者样品中的pErk水平或Erk转录靶物水平;及确定高转录靶物水平与治疗正性应答的关联性。在另一些或又一些实施例中是测量患者治疗应答的方法,其包含向患者投与不 可逆ACK抑制剂(包括(例如)式(I)化合物);测量患者样品中的pErk水平或Erk转录靶物水平;及确定转录靶物水平降低与投与所述不可逆ACK抑制剂(包括(例如)式(I)化合物)的正性应答的关联性。
组合治疗
本文所述不可逆Btk抑制剂组合物也可与因治疗价值适于所治疗病状而选择的其它熟知治疗试剂组合使用。通常,本文所述组合物与(在使用组合疗法的实施例中)其它药剂不必在同一医药组合物中投与,且任选地由于物理及化学特征不同而必须通过不同途径投与。例如,按照既定方案实施起始投与,且随后基于所观察到的效果而调整剂量、投与方式及投与时间。
在某些情况下,投与至少一种本文所述不可逆Btk抑制剂化合物与另一治疗药剂较为适合。仅举例说明,若患者在服用一种本文所述不可逆Btk抑制剂化合物后经历的一种副作用是恶心,则投与抗恶心药与起始治疗药剂的组合较为适合。或者,仅举例说明,通过投与佐剂来增强一种本文所述化合物的治疗效力(即,所述佐剂本身具有极小治疗益处,但与另一治疗药剂组合则会增强对患者的总体治疗益处)。或者,仅举例说明,通过投与一种本文所述化合物与同样具有治疗益处的另一治疗药剂(也包括治疗方案)来增加患者经历的益处。在任何情况下,与所治疗的疾病、病症或病状无关,在一些实施例中患者经历的总体益处是两种治疗药剂的简单加和,或在其它实施例中,患者经历协同益处。
化合物的具体选择将视主治医师的诊断及其对患者病状的判断以及适当的治疗方案而定。所述化合物任选地并存(例如,同时、基本上同时或在同一治疗方案内)或依序投与,此视疾病、病症或病状的性质、患者状况及实际选择的所用化合物而定。基于对所治疗疾病及患者状况的评价来确定治疗方案期间各治疗药剂的投与顺序及投与重复次数。
当药物用于治疗组合时,治疗有效剂量可能有所变化。以实验方式确定用于组合治疗方案中的药物及其它药剂的治疗有效剂量的方法阐述于文献中。例如,文献中已广泛阐述利用节拍式投用,即,以较低剂量较频繁投与以使毒副作用最小化。组合治疗进一步包括多次开始及终止以助于患者临床照管的周期性治疗。
对于本文所述的组合疗法来说,共投与化合物的剂量当然会视所用共药物的类型、所用具体药物、所治疗疾病或病状等而有所变化。另外,当与一或多种生物活性剂共投与时,本文所提供化合物可与生物活性剂同时或依序投与。若依序投与,则主治医师将决定蛋白质与生物活性剂的合适投与顺序。
在任何情况下,多种治疗药剂(其中之一是本文所述式(A1-A6)、(B1-B6)、(C1-C6)或(D1-D6)化合物)任选地以任一顺序或甚至同时投与。若同时投与,则多种治疗药剂任选地以单一、统一形式或多种形式提供(仅举例说明,以单一药丸或以两个单独药丸形式)。一种治疗药剂可以多次剂量给与,或两种治疗药剂均可以多次剂量给与。若非同时投与,则多次剂量间的时间可自大于零周至小于四周不等。另外,组合方法、 组合物及调配物并不限于使用仅两种药剂;也包括使用多种治疗组合。
应了解,治疗、预防或改善寻求减轻的病状的剂量方案可根据多种因素予以调整。所述因素包括个体所患有的病症以及个体的年龄、体重、性别、饮食及医疗状况。因此,实际采用的剂量方案变化范围较大,且因此会偏离本文所列剂量方案。
构成本文所揭示组合疗法的药剂可为组合剂型或拟基本上同时投与的单独剂型。构成所述组合疗法的药剂也可依序投与,其中任一治疗化合物通过要求两步骤投与的方案来投与。两步骤投与方案可能要求依序投与活性剂或间隔投与单独活性剂。多个投与步骤间的时间段可自数分钟至数小时不等,此视各药剂的特性而定,例如药剂的效能、溶解性、生物利用度、血浆半衰期及动力学分布。靶分子浓度的昼夜节律变化也决定最佳剂量间隔。
另外,本文所述化合物也可任选地与对患者提供加性或协同益处的程序组合使用。仅举例说明,预期患者在本文所述方法中会获得治疗及/或预防益处,其中将本文所揭示化合物的医药组合物及/或其它治疗药剂组合与基因测试组合以测定个体是否为已知与某些疾病或病状相关的突变基团的携带者。
本文所述化合物及组合疗法可在疾病或病状发作之前、期间或之后投与,且投与含有化合物的组合物的时间可以变化。因此,例如,所述化合物可以预防方式使用,且可连续投与给有发生病状或疾病倾向的个体以防止疾病或病状发作。所述化合物及组合物可在症状发作期间或在症状发作后尽可能快地投与给个体。化合物投与可在症状发作的最初48小时内、症状发作的最初6小时内或症状发作的最初3小时内开始。起始投与可经由任一实用途径,例如,静脉内注射、浓注、经5分钟至约5小时输注、药丸、胶囊、经皮贴片、颊部递送及其类似物、或其组合。化合物应在检测到或怀疑疾病或病状发作之后尽可能快地投与,且持续治疗疾病所需要的时间,例如,约1个月至约3个月。各个体的治疗时间长度可能有所变化,且所述长度可利用已知标准来确定。例如,所述化合物或含有所述化合物的调配物可投与至少2周、约1个月至约5年、或约1个月至约3年。
与不可逆抑制剂化合物组合使用的实例性治疗药剂
当个体患有自身免疫疾病、炎症性疾病或过敏性疾病或具有患所述疾病的风险时,不可逆Btk抑制剂化合物可与一或多种以下治疗药剂以任一组合使用:免疫抑制药(例如,他克莫司(tacrolimus)、环孢菌素(cyclosporin)、雷帕霉素(rapamicin)、氨甲蝶呤(methotrexate)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、硫唑嘌呤(azathioprine)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、麦考酚酯(mycophenolate)或FTY720)、糖皮质激素(例如,强的松(prednisone)、酸酸可的松(cortisone acetate)、强的松龙(prednisolone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、地塞米松、倍他米松(betamethasone)、曲安西龙(triamcinolone)、倍氯米松(beclometasone)、乙酸氟氢可的松(fludrocortisone acetate)、乙酸脱氧皮质酮(deoxycorticosterone acetate)、醛固酮(aldosterone))、非类固醇抗炎药(例如,水杨酸盐、芳基链烷酸、2-芳基丙酸、N-芳基邻氨基苯甲酸、昔康(oxicam)、昔布(coxib)或磺 苯胺(sulphonanilide))、环氧合酶-2-特异性抑制剂(例如,伐地考昔(valdecoxib)、塞来考昔(celecoxib)或罗非考昔(rofecoxib))、来氟米特(leflunomide)、硫化葡糖金(gold thioglucose)、金硫苹果酸盐(gold thiomalate)、金诺芬(aurofin)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、羟氯喹(hydroxychloroquinine)、米诺环素(minocycline)、TNF-α结合蛋白质(例如,英夫利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)或阿达木单抗(adalimumab))、阿巴西普(abatacept)、阿那白滞素(anakinra)、β干扰素、γ干扰素、白介素-2、过敏症疫苗、抗组织胺药、抗白细胞三烯药、β-激动剂、茶碱(theophylline)、抗胆碱药或其它选择性激酶抑制剂(例如,p38抑制剂、Syk抑制剂、PKC抑制剂)。
当个体患有B细胞增殖性病症(例如,浆细胞性骨髓瘤)或个体具有患所述疾病的风险时,所述个体可用不可逆Btk抑制剂化合物与一或多种其它抗癌剂的任一组合来治疗。在一些实施例中,一或多种抗癌剂是促细胞凋亡剂(proapoptotic agent)。抗癌剂的实例包括(但不限于)任一以下药剂:棉子酚(gossyphol)、根纳反义(genasense)、多酚E、氯氟新(Chlorofusin)、全反式视黄酸(ATRA)、苔藓抑素(bryostatin)、与肿瘤坏死因子相关的细胞凋亡诱导配体(TRAIL)、5-氮杂-2′-脱氧胞苷、全反式视黄酸、多柔比星(doxorubicin)、长春新碱(vincristine)、依托泊苷(etoposide)、吉西他滨(gemcitabine)、伊马替尼(imatinib)格尔德霉素(geldanamycin)、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、夫拉平度(flavopiridol)、LY294002、波生坦(bortezomib)、曲司佐单抗(trastuzumab)、BAY11-7082、PKC412或PDl84352、泰素 TM(TaxolTM)(也称为“紫杉醇(paclitaxel)”,其为通过增强及稳定化微管形成而发挥作用的熟知抗癌药物)、及泰素TM类似物(例如泰索帝TM(TaxotereTM))。亦已显示,具有基本紫杉烷骨架作为共同结构特征的化合物能够通过稳定化微管使细胞停滞在G2-M期,且可用于与本文所述化合物组合来治疗癌症。
可与不可逆Btk抑制剂化合物组合使用的抗癌剂的又一些实例包括促细胞分裂原激活性蛋白质激酶的信号传导抑制剂,例如,U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY43-9006、渥曼青霉素或LY294002;Syk抑制剂;mTOR抑制剂;及抗体(例如利妥西单抗(rituxan))。
可与不可逆Btk抑制剂化合物组合使用的其它抗癌剂包括亚德里亚霉素(Adriamycin)、更生霉素(Dactinomycin)、博来霉素(Bleomycin)、长春碱(Vinblastine)、顺铂(Cisplatin)、阿西维辛(acivicin);阿柔比星(aclarubicin);阿考达唑盐酸盐(acodazole hydrochloride);阿克罗宁(acronine);阿多来新(adozelesin);阿地白介素(aldesleukin);六甲蜜胺(altretamine);安波霉素(ambomycin);双氢胺蒽醌乙酸盐(ametantrone acetate);氨格鲁米特(aminoglutethimide);安吖啶(amsacrine);阿纳托司唑(anastrozole);安曲霉素(anthramycin);天冬酰胺酶;曲林菌素(asperlin);阿扎胞苷(azacitidine);氮替派(azetepa);固氮霉素(azotomycin);巴马司他(batimastat);苄替派(benzodepa);白卡罗他迈(bicalutamide);盐酸比生群(bisantrene hydrochloride);二甲磺酸双奈法德(bisnafide dimesylate);比折来新(bizelesin);硫酸博来霉素;布喹那钠(brequinar sodium);溴匹 立明(bropirimine);白消安(busulfan);放线菌素C(cactinomycin);卡鲁睾酮(calusterone);卡醋胺(caracemide);卡贝替姆(carbetimer);卡铂(carboplatin);卡莫司汀(carmustine);盐酸卡柔比星(carubicin hydrochloride);卡折来新(carzelesin);西地芬戈(cedefingol);苯丁酸氮芥(chlorambucil);西罗里霉素(cirolemycin);克拉屈滨(cladribine);甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate);环磷酰胺;阿糖胞苷(cytarabine);达卡巴嗪(dacarbazine);盐酸柔红霉素(daunorubicin hydrochloride);地西他滨(decitabine);右奥马铂(dexormaplatin);地扎呱宁(dezaguanine);甲磺酸地扎呱宁;地吖醌(diaziquone);多柔比星;盐酸多柔比星;屈洛昔芬(droloxifene);柠檬酸屈洛昔芬;丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate);偶氮霉素(duazomycin);依达曲沙(edatrexate);盐酸依氟鸟氨酸(eflornithine hydrochloride);依沙芦星(elsamitrucin);恩洛铂(enloplatin);苯环丙炔酯(enpromate);双环氧哌啶(epipropidine);盐酸表柔比星(epirubicin hydrochloride);厄布洛唑(erbulozole);盐酸依索比星(esorubicin hydrochloride);雌莫司汀(estramustine);雌莫司汀磷酸钠(estramustine phosphate sodium);依他硝唑(etanidazole);依托泊苷;磷酸依托泊苷;氯苯乙嘧胺(etoprine);盐酸法罗唑啉(fadrozole hydrochloride);法扎拉滨(fazarabine);芬维a胺(fenretinide);氟尿苷(floxuridine);磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate);氟尿嘧啶(fluorouracil);氟环胞苷(flurocitabine);磷喹酮(fosquidone);福司曲星钠(fostriecin sodium);吉西他滨(gemcitabine);盐酸吉西他滨;羟基脲(hydroxyurea);盐酸伊达比星(idarubicin hydrochloride);异环磷酰胺(ifosfamide);依莫佛新(iimofosine);白介素I1(包括重组白介素II或rlL2);干扰素α-2a;干扰素α-2b;干扰素-α-n1;干扰素α-n3;干扰素β-1a;干扰素γ-1b;异丙铂(iproplatin);盐酸依立替康(irinotecan hydrochloride);乙酸兰瑞肽(lanreotide acetate);来曲唑(letrozole);乙酸亮丙立得(leuprolide acetate);盐酸利阿唑(liarozole hydrochloride);洛美曲索钠(lometrexol sodium);洛莫司汀(lomustine);盐酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride);马丙考(masoprocol);美登素(maytansine);盐酸氮芥(mechlorethamine hydrochloride);乙酸甲地孕酮(megestrol acetate);乙酸美仑孕酮(melengestrol acetate);美法仑(melphalan);美诺立尔(menogaril);巯基嘌呤;氨甲蝶呤(methotrexate);氨甲蝶呤钠;氯苯氨啶(metoprine);美妥替哌(meturedepa);米丁度胺(mitindomide);米托卡星(mitocarcin);丝裂红素(mitocromin);丝裂吉菌素(mitogillin);丝裂马菌素(mitomalcin);丝裂霉素(mitomycin);丝裂帕菌素(mitosper);米托坦(mitotane);盐酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride);霉酚酸(mycophenolic acid);诺考达唑(nocodazoie);诺拉霉素(nogalamycin);奥马铂(ormaplatin);奥昔舒仑(oxisuran);培加帕酶(pegaspargase);佩利霉素(peliomycin);溴新斯的明(pentamustine);硫酸培洛霉素(peplomycin sulfate);过磷酰胺(perfosfamide);哌泊溴烷(pipobroman);哌泊舒凡(piposulfan);盐酸吡罗蒽醌(piroxantrone hydrochloride);光辉霉素(plicamycin);普洛美坦(plomestane);卟吩姆钠(porfimer sodium);泊非霉素(porfiromycin);泼尼莫司汀(prednimustine);盐酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride);嘌呤霉素(puromycin);盐酸嘌呤霉素;吡唑呋喃菌素 (pyrazofurin);异戊烯腺苷(riboprine);洛太米特(rogletimide);沙芬戈(safingol);盐酸沙芬戈;司莫司汀(semustine);辛曲秦(simtrazene);磷乙酰天冬氨酸钠(sparfosate sodium);司帕索霉素(sparsomycin);盐酸螺旋锗(spirogermanium hydrochloride);螺莫司汀(spiromustine);螺铂(spiroplatin);链黑霉素(streptonigrin);链脲霉素(streptozocin);磺氯苯脲(sulofenur);他利霉索(talisomycin);替可加兰钠(tecogalan sodium);替加氟(tegafur);盐酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride);替莫泊芬(temoporfin);替尼泊苷(teniposide);替罗昔隆(teroxirone);睾内酯(testolactone);硫咪嘌呤(thiamiprine);硫鸟嘌呤(thioguanine);噻替派(thiotepa);噻唑呋林(tiazofurin);替拉扎明(tirapazamine);柠檬酸托瑞米芬(toremifene citrate);乙酸曲托龙(trestolone acetate);磷酸曲西立滨(triciribine phosphate);三甲曲沙(trimetrexate);葡糖醛酸三甲曲沙(trimetrexate glucuronate);曲普瑞林(triptorelin);盐酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride);尿嘧啶氮芥(uracil mustard);尿烷亚胺(uredepa);伐普肽(vapreotide);维替泊芬(verteporfin);硫酸长春碱;硫酸长春新碱;长春地辛(vindesine);硫酸长春地辛(vindesine sulfate);硫酸长春匹定(vinepidine sulfate);硫酸长春甘酯(vinglycinate sulfate);硫酸环氧长春碱(vinleurosine sulfate);酒石酸长春瑞滨(vinorelbine tartrate);硫酸长春罗定(vinrosidine sulfate);硫酸长春利定(vinzolidine sulfate);伏氯唑(vorozole);折尼拉汀(zeniplatin);净司他丁(zinostatin);盐酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)。
可与不可逆Btk抑制剂化合物组合使用的其它抗癌剂包括:20-epi-1、2,5-二羟基维生素D3;5-乙炔基尿嘧啶;阿比特龙(abiraterone);阿柔比星(aclarubicin);酰基富烯(acylfulvene);腺环戊醇(adecypenol);阿多来新(adozelesin);阿地白介素(aldesleukin);ALL-TK拮抗剂;六甲蜜胺;氨莫司汀(ambamustine);阿米多(amidox);氨磷汀(amifostine);氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid);氨柔比星(amrubicin);安吖啶;阿那格雷(anagrelide);阿纳托司唑(anastrozole);穿心莲内酯(andrographolide);血管生成抑制剂;拮抗剂D;拮抗剂G、安雷利克斯(antarelix);抗背部化形态发生蛋白-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1);抗雄激素物质,前列腺癌;抗雌激素药;抗瘤酮(antineoplaston);反义寡核苷酸;氨基乙酸艾菲地可宁(aphidicolin glycinate);细胞凋亡基因调节剂;细胞凋亡调控剂;脱嘌呤核酸(apurinic acid);ara-CDP-DL-PTBA;精氨酸脱氨酶;阿苏拉尼(asulacrine);阿他美坦(atamestane);阿曲氮芥(atrimustine);海洋环肽1(axinastatin1);海洋环肽2;海洋环肽3;阿扎司琼(azasetron);阿扎毒素(azatoxin);重氮酪氨酸(azatyrosine);浆果赤霉素III衍生物;巴拉醇(balanol);巴马司他(batimastat);BCR/ABL拮抗剂;苯并氯辛(benzochlorins);苯甲酰基星状孢子素(benzoylstaurosporine);β内酰胺衍生物;β-丙氨酰基-半胱胺-二硫化物(β-alethine);贝塔克拉霉素B(betaclamycin B);桦木酸(betulinic acid);碱性成纤维细胞生长因子抑制剂(bFGF inhibitor);白卡罗他迈(bicalutamide);比生群(bisantrene);双氮丙啶基精胺;双奈法德(bisnafide);比斯他西A(bistratene A);比折来新;布瑞福特(breflate);溴匹立明;布多替钛(budotitane);丁硫氨酸硫酸亚胺;卡泊三醇(calcipotriol);卡弗他丁C (calphostin C);喜树碱(camptothecin)衍生物;金丝雀痘IL-2(canarypox IL-2);卡培他滨(capecitabine);甲酰胺-氨基-三唑;羧基酰胺基三唑;CaRest M3;CARN700;衍生自软骨的抑制剂;卡折来新;酪蛋白激酶抑制剂(ICOS);澳粟精胺(castanospermine);天蚕抗菌肽B(cecropin B);西曲瑞克(cetrorelix);氯仑(chlorlns);氯喹噁啉磺酰胺(chloroquinoxaline sulfonamide);西卡前列素(cicaprost);顺式卟啉(cis-porphyrin);克拉屈滨(cladribine);氯底酚胺(clomifene)类似物;克霉唑(clotrimazole);克里霉素A(collismycin A);克里霉素B(collismycin B);考布他丁A4(combretastatin A4);考布他汀类似物;科纳基尼(conagenin);克拉贝司丁816(crambescidin816);克立那托(crisnatol);克利特非辛8(cryptophycin8);克利特非辛A衍生物;库拉辛A(curacin A);环戊蒽醌(cyclopentanthraquinone);环普拉他(cycloplatam);西泼霉素(cypemycin);阿糖胞苷十八烷基磷酸钠(cytarabine ocfosfate);溶细胞因子;磷酸己烷雌酚(cytostatin);达昔单抗(dacliximab);地西他滨(decitabine);脱氢膜海鞘素B(dehydrodidemnin B);地洛瑞林(deslorelin);地塞米松;右异环磷酰胺(dexifosfamide);右雷佐生(dexrazoxane);右维拉帕米(dexverapamil);地吖醌(diaziquone);代代宁B(didemnin B);地多克斯(didox);二乙基去甲精胺(diethylnorspermine);二氢-5-氮杂胞苷;9-多喜霉素(9-dioxamycin);二苯基螺莫司汀;二十二烷醇(docosanol);多拉司琼(dolasetron);去氧氟尿苷(doxifluridine);屈洛昔芬(droloxifene);屈大麻酚(dronabinol);多卡米星SA(duocarmycin SA);依布硒啉(ebselen);依考莫司汀(ecomustine);依地福新(edelfosine);依决可单抗(edrecolomab);依氟鸟氨酸(eflornithine);榄烯(elemene);乙嘧替氟(emitefur);表柔比星(epirubicin);依立雄胺(epristeride);雌莫司汀类似物;雌激素激动剂;雌激素拮抗剂;依他硝唑(etanidazole);磷酸依托泊苷(etoposide phosphate);依西美坦(exemestane);法屈唑(fadrozole);法扎拉滨(fazarabine);芬维a胺(fenretinide);非格司亭(filgrastim);非那雄胺(finasteride);夫拉平度(flavopiridol);氟卓斯汀(flezelastine);普拉睾酮(fluasterone);氟达拉滨(fludarabine);盐酸氟多若辛(fluorodaunorunicin);福酚美克(forfenimex);福美司坦(formestane);福司曲星(fostriecin);福莫司汀(fotemustine);钆特萨卟啉(gadolinium texaphyrin);硝酸镓;加洛他滨(galocitabine);加尼瑞克(ganirelix);明胶酶抑制剂;吉西他滨;谷胱甘肽抑制剂;西磺非(hepsulfam);神经生长因子;六亚甲基二乙酰胺;金丝桃素(hypericin);伊班膦酸(ibandronic acid);伊达比星(idarubicin);碘昔芬(idoxifene);伊决孟酮(idramantone);依莫佛新(ilmofosine);伊洛马司他(ilomastat);咪唑并吖啶酮(imidazoacridone);咪喹莫特(imiquimod);免疫刺激剂肽;胰岛素样生长因数-1受体抑制剂;干扰素激动剂;干扰素;白介素;碘苄胍(iobenguane);碘阿霉素(iododoxorubicin);4-甘薯苦醇;伊罗普拉(iroplact);伊索格拉定(irsogladine);异苯嘎唑(isobengazole);软海绵素B(isohomohalicondrin B);伊他司琼(itasetron);叶克立得(jasplakinolide);卡哈立得F(kahalalide F);片螺素-N三乙酸酯;兰瑞肽(lanreotide);雷纳霉素(leinamycin);来格司亭(lenograstim);蘑菇多糖硫酸盐(lentinan sulfate);乐普他丁(leptolstatin);来曲唑 (letrozole);白血病抑制因子;白细胞α干扰素;亮丙立得+雌激素+孕酮(progesterone);亮丙瑞林(leuprorelin);左旋咪唑(levamisole);利阿唑(liarozole);直链多胺类似物;亲脂性二糖肽;亲脂性铂化合物;利索里胺7(lissoclinamide7);洛铂(lobaplatin);蚯蚓磷脂(lombricine);洛美曲索(lometrexol);氯尼达明(lonidamine);洛索蒽醌(losoxantrone);洛伐他汀(lovastatin);洛索立宾(loxoribine);勒托替康(lurtotecan);镥特萨卟啉(lutetium texaphyrin);利索茶碱(lysofylline);溶菌肽;美坦新(maitansine);曼诺他丁A(mannostatin A);马立马司他(marimastat);马索罗酚(masoprocol);乳腺丝氨酸蛋白酶抑制物(maspin);基质溶解因子抑制剂;基质金属蛋白酶抑制剂;美诺立尔(menogaril);美巴龙(merbarone);美替瑞林(meterelin);蛋氨酸酶;甲氧氯普胺(metoclopramide);MIF抑制剂;米非司酮(mifepristone);米替福新(miltefosine);米立司亭(mirimostim);不匹配双链RNA;米托胍腙(mitoguazone);二溴卫矛醇(mitolactol);丝裂霉素类似物;米托萘胺(mitonafide);米托托新(mitotoxin)成纤维细胞生长因子-皂草素;米托蒽醌(mitoxantrone);莫法罗汀(mofarotene);莫拉司亭(molgramostim);单克隆抗体;人绒毛膜促性腺激素;单磷酰脂A+分枝杆菌(mycobacterium)细胞壁sk;莫哌达醇(mopidamol);多重抗药性基因抑制剂;基于多瘤抑制基因1的疗法;甘露莫司汀(mustard)抗癌剂;印度洋海绵B(mycaperoxide B);分枝杆菌细胞壁提取物;美拉普龙(myriaporone);N-乙酰基地那林(N-acetyldinaline);N-经取代苯酰胺;那法瑞林(nafarelin);纳格替普(nagrestip);纳洛酮(naloxone)+喷他佐辛(pentazocine);纳帕维(napavin);萘萜二醇(naphterpin);那托司亭(nartograstim);奈达铂(nedaplatin);奈莫柔比星(nemorubicin);奈立膦酸(neridronic acid);中性肽链内切酶;尼鲁米特(nilutamide);尼萨霉素(nisamycin);一氧化氮调节剂;氮氧化物抗氧化剂;尼图仑(nitrullyn);O6-苄基鸟嘌呤;奥曲肽(octreotide);奥克西农(okicenone);寡核苷酸;奥那斯酮(onapristone);奥坦西隆(ondansetron);奥拉辛(oracin);口服细胞因子诱导剂;奥马铂(ormaplatin);奥沙特隆(osaterone);奥沙利铂(oxaliplatin);奥沙霉素(oxaunomycin);帕洛胺(palauamine);帕米托左新(palmitoylrhizoxin);帕米膦酸(pamidronic acid);人参三醇(panaxytriol);帕诺米芬(panomifene);帕拉沙星(parabactin);帕折普汀(pazelliptine);培加帕酶;培得星(peldesine);木聚硫钠(pentosan polysulfate sodium);喷托他丁(pentostatin);喷曲唑(pentrozole);潘氟隆(perflubron);过磷酰胺;紫苏子醇;苯阿诺霉素(phenazinomycin);苯乙酸盐;磷酸酶抑制剂;溶链菌素(picibanil);盐酸毛果芸香碱(pilocarpine hydrochloride);吡柔比星(pirarubicin);吡曲克辛(piritrexim);普斯婷A(placetin A);普斯婷B;纤溶酶原激活物抑制剂;铂络合物;铂化合物;铂-三胺络合物;卟吩姆钠(porfimer sodium);泊非霉素(porfiromycin);强的松(prednisone);丙基双吖啶酮;前列腺素J2(prostaglandin J2);蛋白酶体抑制剂;基于蛋白质A的免疫调节剂;蛋白质激酶C抑制剂;微藻;蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂;嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂;红紫素;吡唑啉吖啶;吡醇羟乙酯化血红蛋白聚氧乙烯结合物;raf拮抗剂;雷替曲塞(raltitrexed);雷莫司琼(ramosetron);ras法呢基蛋白质转移酶抑制剂;ras抑制 剂;ras-GAP抑制剂;脱甲基化瑞替普汀(retelliptine demethylated);铼Re186依替膦酸盐(etidronate);根霉素(rhizoxin);核酶;RII维甲酰胺(RII retinamide);洛太米特(rogletimide);罗希吐碱(rohitukine);罗莫肽(romurtide);罗喹美克(roquinimex);如格吉农Bl(rubiginone Bl);如波西(ruboxyl);沙芬戈(safingol);萨托平(saintopin);SarCNU;沙克非托A(sarcophytol A);沙格莫丁(sargramostim);Sdi1模拟物;司莫司汀;衰老细胞衍生的抑制剂1;正义寡核苷酸;信号转导抑制剂;信号转导调节剂;单链抗原结合蛋白质;西佐非兰(sizofiran);索布佐生(sobuzoxane);硼卡钠(borocaptate);苯乙酸钠;索喔醇(solverol);生长调节素结合蛋白质;索纳明(sonermin);磷乙天冬氨酸(sparfosic acid);斯皮卡霉素D(spicamycin D);螺莫司汀;脾脏五肽(splenopentin);海绵抑制素1(spongistatin1);角鲨胺;干细胞抑制剂;干细胞分裂抑制剂;斯皮酰胺(stipiamide);基质降解酶抑制剂;苏非诺辛(sulfinosine);强效血管活性肠肽拮抗剂;苏拉地他(suradista);苏拉明(suramin);苦马豆素(swainsonine);合成的糖胺聚糖;他莫司汀(tallimustine);他莫昔芬甲碘化物(tamoxifen methiodide);牛磺莫司汀(tauromustine);他佐罗汀(tazarotene);替可加兰钠(tecogalan sodium);替加氟;特鲁拉吡喃鎓盐(tellurapyrylium);端粒末端转移酶抑制剂;替莫泊芬;替莫唑胺(temozolomide);替尼泊苷;四氯癸烷氧化物(tetrachlorodecaoxide);四唑胺(tetrazomine);噻布拉亭(thaliblastine);噻可拉林(thiocoraline);血小板生成素;血小板生成素模拟物;胸腺法新(thymalfasin);胸腺生成素受体激动剂;胸腺曲南(thymotrinan);促甲状腺激素;乙基锡初紫红素(tin ethyl etiopurpurin);替拉扎明(tirapazamine);环戊二烯钛二氯化物;陶普森亭(topsentin);托瑞米芬(toremifene);全能干细胞因子;转译抑制剂;维甲酸(tretinoin);三乙酰尿苷;曲西立滨(triciribine);三甲曲沙;曲普瑞林(triptorelin);托吡西隆(tropisetron);妥罗雄脲(turosteride);酪胺酸激酶抑制剂;酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin);UBC抑制剂;乌苯美司(ubenimex);衍生自泌尿生殖窦的生长抑制因子;尿激酶受体拮抗剂;伐普肽(vapreotide);伐若啉B(variolin B);载体系统;红血球基因疗法;维拉雷琐(velaresol);藜芦胺(veramine);维丁(verdins);维替泊芬(verteporfin);长春瑞滨(vinorelbine);维克萨汀(vinxaltine);维他辛(vitaxin);伏氯唑;扎诺特隆(zanoterone);折尼拉汀;亚苄维c(zilascorb);及净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)。
可与不可逆Btk抑制剂化合物组合使用的再一些抗癌剂包括烷基化剂、抗代谢物、天然产物或激素,例如,氮芥(nitrogen mustard)(例如,氮芥(mechlorethamine)、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、磺酸烷基酯(例如,白消安)、亚硝基脲(例如,卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀等)、或三氮烯(氨烯咪胺(decarbazine))。抗代谢物的实例包括(但不限于)叶酸类似物(例如,氨甲蝶呤)、或嘧啶类似物(例如,阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如,巯基嘌呤、硫鸟嘌呤(thioguanine)、喷托他丁(pentostatin))。
可与不可逆Btk抑制剂化合物组合使用的天然产物的实例包括(但不限于)长春花生物碱(例如,长春碱、长春新碱)、表鬼臼毒素(例如,依托泊苷)、抗生素(例 如,柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星、博来霉素)、酶(例如,L-天冬酰胺酶)或生物应答调节剂(例如,干扰素α)。
可与不可逆Btk抑制剂化合物组合使用的烷基化剂的实例包括(但不限于)氮芥(nitrogen mustard)(例如,氮芥(mechloroethamine)、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑等)、乙烯亚胺及甲基蜜胺(methylmelamine)(例如,六甲蜜胺、噻替派)、磺酸烷基酯(例如,白消安)、亚硝基脲(例如,卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲霉素等)、或三氮烯(氨烯咪胺等)。抗代谢物的实例包括(但不限于)叶酸类似物(例如,氨甲蝶呤)、或嘧啶类似物(例如,氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如,巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷托他丁)。
可与不可逆Btk抑制剂化合物组合使用的激素及拮抗剂的实例包括(但不限于)肾上腺皮质类固醇(例如,强的松)、黄体酮(例如,己酸羟孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、乙酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate))、雌激素(例如,二乙基己烯雌酚(diethylstilbestrol)、乙炔雌二醇(ethinyl estradiol))、抗雌激素药(例如,他莫昔芬(tamoxifen))、雄激素(例如,丙酸睾酮(testosterone propionate)、氟甲睾酮(fluoxymesterone))、抗雄激素物质(例如,氟他胺(flutamide))、促性腺激素释放激素类似物(例如,亮丙立得(leuprolide))。可用于用以治疗或预防癌症的本文所述方法及组合物中的其它药剂包括铂配位络合物(例如,顺铂、卡铂)、蒽二酮(例如,米托蒽醌)、经取代脲(例如,羟基脲)、甲肼衍生物(例如,丙卡巴肼(procarbazine))、肾上腺皮质抑制药(例如,米托坦、氨格鲁米特)。
通过稳定化微管使细胞停滞在G2-M期而发挥作用且可与不可逆Btk抑制剂化合物组合使用的抗癌剂的实例包括(但不限于)市售药物及研发中的药物。
当个体患有血栓栓塞性病症(例如,中风)或具有患血栓栓塞性病症(例如,中风)的风险时,所述个体可用不可逆Btk抑制剂化合物与一或多种其它抗血栓栓塞药的任一组合来治疗。抗血栓栓塞药的实例包括(但不限于)任一以下药剂:血栓溶解剂(例如,阿替普酶(alteplase)、阿尼普酶(anistreplase)、链激酶(streptokinase)、尿激酶(urokinase)或组织纤维蛋白溶酶原激活剂)、肝素、亭扎肝素(tinzaparin)、华法林(warfarin)、达比加群(dabigatran)(例如,达比加群酯(dabigatran etexilate))、因子Xa抑制剂(例如,磺达肝素(fondaparinux)、德帕肝素(draparinux)、瑞伐克班(rivaroxaban)、DX-9065a、奥他克班(otamixaban)、LY517717或YM150)、因子VIIa抑制剂、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、CS-747(普拉格雷(prasugrel)、LY640315)、希美加群(ximelagatran)或BIBR1048。
医药组合物/调配物
医药组合物可以习用方式用一或多种生理学上可接受的载剂加以调配,所述载剂包括有助于将活性化合物加工成可在医药上使用的制剂的赋形剂及助剂。适宜调配物根据所选投与途径而定。本文所述医药组合物的概述参见(例如)雷明顿:药物科学 与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy),第19版(伊斯顿(Easton),宾夕法尼亚州(Pa.):马克出版公司(Mack Publishing Company),1995);胡佛约翰(Hoover,John E.),雷明顿医药科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences),马克出版公司,伊斯顿,宾夕法尼亚州(Pennsylvania),1975;李伯曼(Liberman,H.A.)及拉赫曼(Lachman,L.)编辑,医药剂型(Pharmaceutical Dosage Forms),马塞尔·德克尔(Marcel Decker),纽约,N.Y.,1980;及医药剂型及药物递送系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems),第7版(利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(Lippincott Williams & Wilkins),1999)。
本文所用的医药组合物是指本文所述化合物(例如具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的化合物)与其它化学组份的混合物,所述其它化学组份是例如载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂及/或赋形剂。所述医药组合物有利于将化合物投与至生物体。在本文所提供治疗方法或用途的实践中,将存于医药组合物中的治疗有效量的本文所述化合物投与至患有拟治疗疾病、病症或病状的哺乳动物。优选地,所述哺乳动物是人类。所述化合物可单独或与一或多种治疗药剂组合以组份混合物形式使用。
本文所述医药调配物可通过多种投与途径投与至个体,包括但不限于经口、非经肠(例如,静脉内、皮下、肌内)、鼻内、颊部、局部、直肠或经皮投与途径。本文所述医药调配物包括但不限于水性液体分散物、半乳化分散物、固体溶液、脂质体分散物、气溶胶、固体剂型、粉末、立即释放调配物、受控释放调配物、速溶调配物、片剂、胶囊、药丸、延迟释放调配物、延长释放调配物、脉冲式释放调配物、多微粒调配物、及立即释放与受控释放调配物混合。
包括本文所述化合物的医药组合物任选地以习用方式制造,仅举例说明,通过习用混合、溶解、制粒、制糖衣丸、研碎、乳化、囊封、包封或压缩过程。
所述医药组合物将包括至少一种本文所述化合物(例如,具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的化合物)作为活性成份,所述化合物呈游离酸或游离碱或医药上可接受的盐形式。另外,本文所述方法及医药组合物包括使用N-氧化物、结晶形式(也称为多晶型物)、以及所述化合物具有相同类型活性的活性代谢物。在一些情况下,化合物可以互变异构体形式存在。所有互变异构体都涵盖于本文所提供化合物的范围内。另外,本文所述化合物可以非溶剂合物形式以及与医药上可接受的溶剂(例如水、乙醇及其类似物)的溶剂合物形式存在。本文所提供化合物的溶剂合物形式也视为本文所揭示的化合物。
“载剂”或“载剂物质”包括制药学中的赋形剂,且基于与本文所揭示化合物(例如,具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的化合物)的相容性及期望剂型的释放分布特性来选择。实例性载剂物质包括(例如)粘结剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂及其类似物。参见,例如,雷明顿:药物科学与实践,第19版(伊斯顿,宾夕 法尼亚州:马克出版公司,1995);胡佛约翰,雷明顿医药科学,马克出版公司,伊斯顿,宾夕法尼亚州,1975;李伯曼及拉赫曼编辑,医药剂型,马塞尔·德克尔,纽约,N.Y.,1980;及医药剂型及药物递送系统,第7版(利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司,1999)。
“可测量血清浓度”或“可测量血浆浓度”描述血液血清或血液血浆浓度,通常以投与后吸收至血流中每ml、dl或l血液血清中治疗药剂的mg、μg或ng数来测量。本文所用的可测量血浆浓度通常以ng/ml或μg/ml来测量。
“药物效应动力学”是指测定所观察到的生物应答相对于作用位点处的药物浓度的因子。“药物代谢动力学”是指测定作用位点处合适药物浓度达到及保持的因子。
本文所用的“稳态”是当所投与药物的量等于一段投用间隔内所消除的药物量导致平稳或恒定血浆药物暴露的状态。
剂型
而且,本文所述包括具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的化合物的医药组合物可调配成任一适宜剂型,包括但不限于水性口服分散物、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液及其类似物,为便于拟治疗患者经口摄入,固体口服剂型、气溶胶、受控释放调配物、速溶调配物、泡腾调配物、冻干调配物、片剂、粉末、药丸、糖衣丸、胶囊、延迟释放调配物、延长释放调配物、脉冲式释放调配物、多微粒调配物、及立即释放与受控释放调配物混合。
本文所述医药固体剂型任选地包括本文所述化合物及一或多种医药上可接受的添加剂,例如相容性载剂、粘结剂、填充剂、悬浮剂、矫味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其一或多种组合。在又一些方面中,利用标准涂敷程序(例如阐述于雷明顿医药科学,第20版(2000)中者),在含有具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的化合物的调配物周围涂敷膜。在一个实施例中,对一些或全部具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的化合物颗粒进行涂敷。在另一实施例中,对一些或全部具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的化合物颗粒进行微囊封。在又一实施例中,具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的化合物颗粒未微囊封且未涂敷。
投用方法及治疗方案的实例
本文所述化合物可用于制备用以抑制Btk或其同系物、或用以治疗至少部分受益于Btk或其同系物抑制的疾病或病状的药品。另外,用于在有需要的个体中治疗本文所述任一疾病或病状的方法包括向所述个体投与含有以下的医药组合物:治疗有效量的至少一种本文所述具有式(A1-A6)、式(B1-B6)、式(C1-C6)、式(D1-D6)、式(I)或式(VII)中任一者的化合物或其医药上可接受的盐、医药上可接受的N-氧化物、医药活性代谢物、医药上可接受的前药、或医药上可接受的溶剂合物。
含有本文所述化合物的组合物可投与用于预防性及/或治疗性治疗。在治疗性应用中,将所述组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病或病状的症状的量投与至已患有所述疾病或病状的患者。对于所述用途有效的量将视疾病或病状的严重程度及病程、先前疗法、患者的健康状况、体重及药物应答、及治疗医师的判断而定。
在预防性应用中,将含有本文所述化合物的组合物投与至易感染特定疾病、病症或病状或具有特定疾病、病症或病状风险的患者。所述量定义为“预防有效量或剂量”。在此用途中,准确量也取决于患者的健康状况、体重及类似因素。当用于患者时,对于所述用途有效的量将视疾病、病症或病状的严重程度及病程、先前疗法、患者的健康状况及药物应答、及治疗医师的判断而定。
在一些实施例中,将不可逆激酶抑制剂定期投与给患者,例如一天三次、一天两次、一天一次、每隔一天一次或每3天一次。在其它实施例中,将不可逆激酶抑制剂间歇投与给患者,例如每天两次、随后每天一次、随后每天三次;或每周的前两天;或每周的第一、第二及第三天。在一些实施例中,间歇投用和定期投用同样有效。在又一些或替代实施例中,仅当患者展示特定症状时才投与所述不可逆激酶抑制剂,例如,疼痛发作、或发热发作、或炎症发作、或皮肤病症发作。
在患者病状未改善的情况下,遵医嘱,可长期(即,较长时间段)投与所述化合物,包括贯穿患者生命持续时间以改善或控制或限制患者疾病或病状的症状。
在患者状况确实改善的情况下,遵医嘱,可继续投与所述化合物;或者,可暂时降低或暂时中止所投与药物剂量达一定时间段(即,“休药期”)。休药期的长度可介于2天与1年之间,包括(仅举例说明)2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。休药期期间的剂量降低可为10%-100%,包括(仅举例说明)10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。
在患者病状得以改善后,视需要投与维持剂量。随后,可根据症状将投与剂量或投与频率或二者降低到可保持疾病、病症或病状改善的水平。然而,任一症状复发时,患者可能需要长期间歇治疗。
对应于所述量的给定药剂的量将视诸如下述因素而变化:特定化合物、疾病或病状及其严重程度、需要治疗个体或宿主的特征(例如,体重),且根据此病例的特定情况来确定,包括(例如)所投与的具体药剂、投与途径、所治疗的病状及所治疗的个体或宿主。然而,通常,用于成年人类治疗的剂量一般介于0.02-5000mg/天或约1-1500mg/天范围内。期望剂量可方便地以单一剂量或分开剂量同时(或在短时间内)或以适当间隔投与,例如每天两次、三次、四次或更多次分剂量。
本文所述医药组合物可呈适用于单次投与准确剂量的单位剂型。在单位剂型中,将调配物分成含有合适量一或多种化合物的单位剂量。所述单位剂量可呈含有分散量调配物的包装形式。非限制性实例是包装片剂或胶囊、及存于小瓶或安瓿瓶中的粉末。 水性悬浮液组合物可包装于单一剂量不可重新闭合的容器中。或者,可使用多剂量可重新闭合的容器,在此情况下通常在组合物中包括防腐剂。仅举例说明,用于非经肠注射的调配物可于单位剂型(包括但不限于安瓿瓶)或多剂量容器(其中添加防腐剂)中提供。
由于关于各治疗方案的变量数量非常大,因此上述范围仅为提示性的,且偏移所述建议值相当大程度并不罕见。所述剂量可根据多个变量而变化,所述变量不限于所用化合物的活性、所治疗的疾病或病状、投与方式、各个体的要求、所治疗疾病或病状的严重程度及医师的判断。
所述治疗方案的毒性和治疗功效可根据标准医药程序在细胞培养物或实验动物中加以测定,包括但不限于测定LD50(导致50%群体死亡的剂量)和ED50(在50%群体中达成治疗有效的剂量)。毒性与治疗效果间的剂量比是治疗指数,且可将其表示为LD50与ED50的比值。展示高治疗指数的化合物是优选化合物。自细胞培养分析及动物研究所获得的数据可用于调配适用于人类的剂量范围。所述化合物的剂量优选位于具有较低毒性的循环浓度范围内(包括ED50)。所述剂量可视所用剂型及所用投与途径在此范围内变化。
提高选择性的投用策略
本文阐述对一或多种ACK(包括Btk、Btk同系物及Btk激酶半胱氨酸同系物)具有选择性的不可逆激酶抑制剂。在一些实施例中,本文所述不可逆抑制剂也可逆地结合其它激酶(在一些实施例中,其中一些也是ACK)。作为增强选择性分布的手段,所述抑制剂经调配(调配包括对抑制剂的化学修饰、在医药组合物中使用赋形剂及其组合)以使药物代谢动力学分布有助于使抑制剂对ACK的选择性高于非ACK。仅举例说明,ACK调配成具有较短血浆半衰期。在其它实施例中,ACK调配成具有较长血浆半衰期。
例如,如实例中所示,化合物1及化合物12在活体内具有较短半衰期。相比之下,化合物7及化合物8具有显著较长的活体内半衰期(图5)。预测诸如化合物1及12等化合物在活体内具有增强的激酶选择性,这是因为仅对不可逆抑制的激酶的抑制可以保持。此外,假定本文所述不可逆激酶抑制剂具有可逆(通常对于非ACK)及不可逆(通常对于ACK)活性,对其活体内吸收、分布、代谢及排泄(ADME)特性进行选择以最优化治疗指数。具体来说,在一些实施例中,快速清除的化合物导致可逆抑制靶物仅短暂受抑制,同时保持不可逆抑制靶物持续受抑制。根据特定靶物持续受抑制所导致的治疗效果或毒性程度,我们识别具有活体外选择性分布与活体内ADME特性的最佳组合的化合物。
在一个实施例中是选择性地且不可逆地结合选自Btk、Btk同系物及Btk激酶半胱氨酸同系物的蛋白质酪氨酸激酶的激酶抑制剂,其中所述激酶抑制剂可逆地且非选择性地结合多种蛋白质酪氨酸激酶,且另外其中所述激酶抑制剂的血浆半衰期小于约4小时。在此一实施例中,所述激酶抑制剂选择性地且不可逆地结合Btk、Jak3、Blk、 Bmx、Tec及Itk中的至少一者。在又一实施例中,所述激酶抑制剂选择性地且不可逆地结合Btk。在又一实施例中,所述激酶抑制剂选择性地且不可逆地结合Jak3。在又一实施例中,所述激酶抑制剂选择性地且不可逆地结合Tec。在又一实施例中,所述激酶抑制剂选择性地且不可逆地结合Btk及Tec。在又一实施例中,所述激酶抑制剂选择性地且不可逆地结合Blk。在又一实施例中,所述激酶抑制剂可逆地且非选择性地结合多种src家族蛋白质激酶抑制剂。在又一实施例中,所述激酶抑制剂的血浆半衰期小于约3小时。在又一实施例中,所述激酶抑制剂的血浆半衰期小于约2小时。
在一个实施例中是选择性地且不可逆地结合选自Btk、Btk同系物及Btk激酶半胱氨酸同系物的蛋白质酪氨酸激酶的激酶抑制剂,其中所述激酶抑制剂可逆地且非选择性地结合多种蛋白质酪氨酸激酶,且另外其中所述激酶抑制剂的血浆半衰期大于约12小时。在此一实施例中,所述激酶抑制剂选择性地且不可逆地结合Btk、Jak3、Blk、Bmx、Tec及Itk中的至少一者。在又一实施例中,所述激酶抑制剂选择性地且不可逆地结合Btk。在又一实施例中,所述激酶抑制剂选择性地且不可逆地结合Jak3。在又一实施例中,所述激酶抑制剂选择性地且不可逆地结合Tec。在又一实施例中,所述激酶抑制剂选择性地且不可逆地结合Btk及Tec。在又一实施例中,所述激酶抑制剂选择性地且不可逆地结合Blk。在又一实施例中,所述激酶抑制剂可逆地且非选择性地结合多种src家族蛋白质激酶抑制剂。在又一实施例中,所述激酶抑制剂的血浆半衰期大于约16小时。
在任一上述激酶抑制剂的一个特定实施例中,所述激酶抑制剂具有式(VII)的结构:
其中:
其中是结合激酶活性位点的部分,所述激酶包括酪氨酸激酶,还包括Btk激酶半胱氨酸同系物;
Y是选自以下的任选经取代基团:亚烷基、亚杂烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂环烷基、亚环烷基、亚烷基亚芳基、亚烷基亚杂芳基、亚烷基亚环烷基及亚烷基亚杂 环烷基;
Z是C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)x,其中x是1或2;
R7及R8独立地选自H、未经取代的C1-C4烷基、经取代的C1-C4烷基、未经取代的C1-C4杂烷基、经取代的C1-C4杂烷基、未经取代的C3-C6环烷基、经取代的C3-C6环烷基、未经取代的C2-C6杂环烷基及经取代的C2-C6杂环烷基;或
R7与R8一起形成键;
R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);及
其医药活性代谢物、或医药上可接受的溶剂合物、医药上可接受的盐、或医药上可接受的前药。
在所述激酶的又一实施例中:
Z是C(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)或S(=O)2。
如技术方案49所述的激酶抑制剂,其中:
R7及R8均为H;或
R7与R8一起形成键。
在所述激酶的又一实施例中:
R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。
在所述激酶的又一实施例中:
Y是4元、5元、6元或7元亚环烷基环;或
Y是4元、5元、6元或7元亚杂环烷基环;或
Y是C1-C4亚烷基、或4元、5元、6元或7元亚杂环烷基环。
在所述投用方法的另一方面中是包含任一上述ACK抑制剂及医药上可接受的赋形剂的医药调配物。在一些实施例中,所述医药调配物调配成适于选自以下的投与途径:经口投与、非经肠投与、颊部投与、经鼻投与、局部投与或直肠投与。在某些实施例中,所述医药调配物调配成适于经口投与。
在所述投用方法的另一方面中是用于治疗类风湿性关节炎的方法,其包含向个体投与选择性地且不可逆地结合Btk及Tec的任一上述ACK抑制剂。
在所述投用策略的再一方面中是提高测试蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的选择性的方法,所述测试蛋白质酪氨酸激酶抑制剂不可逆地且选择性地结合至少一种选自Btk、Btk同系物或Btk激酶半胱氨酸同系物的蛋白质激酶抑制剂,其中对所述测试蛋白质酪氨酸激酶抑制剂进行化学修饰以使血浆半衰期缩短到小于约4小时。在一些实施例中,对所述测试蛋白质酪氨酸激酶抑制剂进行化学修饰以使血浆半衰期缩短到小于约3小时。在又一些实施例中,所述测试蛋白质酪氨酸激酶抑制剂具有式(VII)的结构:
其中:
Y是选自以下的任选经取代基团:亚烷基、亚杂烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚杂 环烷基、亚环烷基、亚烷基亚芳基、亚烷基亚杂芳基、亚烷基亚环烷基及亚烷基亚杂环烷基;
Z是C(=O)、OC(=O)、NHC(=O)、NCH3C(=O)、C(=S)、S(=O)x、OS(=O)x、NHS(=O)x,其中x是1或2;
R7及R8独立地选自H、未经取代的C1-C4烷基、经取代的C1-C4烷基、未经取代的C1-C4杂烷基、经取代的C1-C4杂烷基、未经取代的C3-C6环烷基、经取代的C3-C6环烷基、未经取代的C2-C6杂环烷基及经取代的C2-C6杂环烷基;或
R7与R8一起形成键;且
R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)。
在又一实施例中,所述测试蛋白质酪氨酸激酶抑制剂非选择性地且可逆地结合多种src家族蛋白质酪氨酸激酶。
在所述投用策略的又一方面中是治疗B细胞增殖性病症或肥大细胞增殖性病症的方法,其包含向有需要的患者投与任一上述ACK抑制剂的医药组合物。例如,如实例中所展示,在活体外短暂暴露至化合物1足以抑制正常人类B细胞中的B细胞激活。此方案模拟活体内细胞至化合物1的预测暴露,并且显示尽管清洗化合物1但对B细胞的抑制仍得以保持。
在所述投用策略的又一方面中是治疗类风湿性关节炎或病状的方法,其包含向有需要的患者投与任一上述ACK抑制剂的医药组合物。在所述投用策略的又一方面中是治疗特征在于B细胞活动过度的疾病的方法,其包含向有需要的患者投与任一上述ACK抑制剂的医药组合物。在所述投用策略的又一方面中是治疗特征在于肥大细胞活动过度的疾病的方法,其包含向有需要的患者投与任一上述ACK抑制剂的医药组合物。在所述投用策略的又一方面中是治疗特征在于B细胞活动过度及肥大细胞活动过度二者的疾病的方法,其包含向有需要的患者投与任一上述ACK抑制剂的医药组合物。在使用所述投用策略的任一上述治疗方法中,所述医药组合物每天投与一次或比每天一次更不频繁地投与。
试剂盒/制品
为用于本文所述治疗性应用,本文也阐述试剂盒及制品。所述试剂盒可包括载剂、包装或间隔化成可容纳一或多个容器(例如小瓶、管及其类似物)的容器,各容器包括一个拟用于本文所述方法的单独元件。适宜容器包括(例如)瓶子、小瓶、注射器及试管。所述容器可由诸如玻璃或塑料等多种材料制成。
本文所提供制品含有包装材料。可用于包装医药产品的包装材料包括(例如)美国专利第5,323,907号、第5,052,558号及第5,033,252号。医药包装材料的实例包括但 不限于泡罩包装、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器及适于所选调配物及拟定投与及治疗方式的任一包装材料。本发明涵盖针对可受益于Btk抑制或Btk是症状或病因的介体或引发因素的任一疾病、病症或病状的本文所提供化合物的多种调配物及组合物以及多种治疗方法。
例如,所述容器可包括一或多种本文所述化合物,任选地存于组合物中或与本文所揭示另一药剂组合。所述容器任选地具有无菌入口孔(例如,所述容器可为静脉内溶液袋或具有可由皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。所述试剂盒任选地包含化合物及与其在本文所述方法中的使用有关的识别描述或标签或说明。
试剂盒通常包括一或多个额外容器,各容器具有一或多种自商业及用户立场考虑使用本文所述化合物所期望的各种物质(例如任选地呈浓缩形式的试剂及/或装置)。所述物质的非限制性实例包括但不限于缓冲剂、稀释剂、过滤器、针、注射器、载剂、包装、容器、小瓶及/或管、列示含量及/或使用说明的标签、及带有使用说明的包装插页。通常也包括一套说明书。
标签可位于容器上或伴随容器提供。当作为标签的字母、数字或其它符号粘贴、模制或蚀刻到容器上时,标签可位于容器上;当容纳所述容器的贮藏器或输送器中也含有标签时(例如,作为包装插页),标签伴随容器提供。标签可用于指示拟用于特定治疗应用的所含物。标签也可指示所含物的用法,例如在本文所述的方法中。
在某些实施例中,医药组合物可提供于包装或分配器装置中,所述包装或分配器装置可含有一或多个含有本文所提供化合物的单位剂型。包装可含有(例如)金属或塑料箔,例如泡罩包装。包装或分配器装置可带有投与说明书。包装或分配器也可在容器上带有管控医药制造、使用或销售的政府机构所规定形式的注意事项,所述注意事项反映所述机构对用于人类或兽医投与的药物形式的批准。例如,所述注意事项可为美国食品药品管理局(U.S.Food and Drug Administration)对于处方药物批准的标签或批准的产品说明书。也可制备含有调配在相容医药载剂中的本文所提供化合物的组合物,将其置于适宜容器中,并加上标签以指示所治疗适应症。
实例
以下具体及非限制性实例应仅视为具有例示性,且不以任一方式限制本揭示内容。
合成化合物
实例1:制备4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(中间体2)
如国际专利公开案第WO01/019829号中所揭示来制备4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(中间体2)。简单来说,将4-苯氧基苯甲酸(48g)添加到亚硫酰氯(100mL)中,并在缓慢回流下加热1小时。通过蒸馏移除亚硫酰氯,将残留油状物溶解于甲苯中,并在80℃/20毫巴下移除挥发性物质。将所得酰氯溶解于甲苯(200mL)及四氢呋喃(35mL)中。添加丙二腈(14.8g)并在-10℃下搅拌溶液,同时添加存于甲苯(150mL)中的二异丙基乙胺(57.9g),同时保持温度低于0℃。于0℃下1小时后,将 混合物在20℃下搅拌过夜。通过过滤移除胺盐酸盐,并在真空中蒸发滤液。将残留物溶解于乙酸乙酯中,并用1.25M硫酸、随后用盐水洗涤,并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到半固态残留物,用少量乙酸乙酯处理,得到4.1g白色固体状1,1-二氰基-2-羟基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯(熔点为160-162℃)。蒸发滤液,得到56.58g(96%)灰褐色固体状1,1-二氰基-2-羟基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯,其足够纯净可用于进一步使用。
将存于乙腈(780mL)及甲醇(85mL)中的1,1-二氰基-2-羟基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯(56.5g)在氮气中于0℃下搅拌,同时添加二异丙基乙胺(52.5mL),随后添加存于THF中的2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷(150mL)。将反应物在20℃下搅拌2天,并随后添加2g二氧化硅(用于色谱)。在真空中蒸发褐红色溶液,将残留物溶解于乙酸乙酯中,并用水、随后盐水充分洗涤,干燥并蒸发。将残留物用二乙基醚(3x250mL)萃取,自不溶性油状物轻轻倒出。蒸发醚萃取物,得到22.5g浅橙色固体状1,1-二氰基-2-甲氧基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯。通过急骤色谱对不溶性油状物进行纯化,得到15.0g红色-橙色油状物。将1,1-二氰基-2-甲氧基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯(22.5g)及1,1-二氰基-2-甲氧基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯油状物(15g)用存于乙醇(25mL)中的水合肼(18mL)进行处理,并在蒸汽浴上加热1小时。添加乙醇(15mL),随后添加水(10mL)。收集沉淀的固体并用乙醇∶水(4∶1)洗涤,并随后在空气中干燥,得到浅橙色固体状3-氨基-4-氰基-5-(4-苯氧基苯基)吡唑。
将3-氨基-4-氰基-5-(4-苯氧基苯基)吡唑(29.5g)悬浮于甲酰胺(300mL)中,并在氮气中于180℃下加热4小时。将反应混合物冷却到30℃,并添加水(300mL)。收集固体,用水、随后用甲醇充分洗涤,并在空气中干燥,得到4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
实例2:合成1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物13)
反应图1.
合成化合物13;a)三苯基膦(TPP)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、四氢呋喃(THF);b)TFA/CH2Cl2;随后丙烯酰氯、二异丙基乙胺(DIPEA)、四氢呋喃(THF)。
本文所述化合物是遵循反应图1中所概述的步骤来合成。反应图1中所示反应条件的详细例示实例是针对合成1-((R)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物13)来描述。
将0.5g4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶及0.65g三苯基膦(TPP)与15mL四氢呋喃(THF)混合。向混合物中添加(R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.5g;1.5当量),随后添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。浓缩反应混合物并通过急骤色谱(丙酮/CH2Cl2=1/1)进行纯化,得到中间体3(1.49g)。
将中间体3(1.49g)用4mL TFA及5mL CH2Cl2进行处理,并在室温下搅拌过夜,并随后浓缩至干燥。将残留物溶解于乙酸乙酯(100mL)中,并随后用稀释的NaHCO3水溶液(100mL)洗涤。干燥乙酸乙酯层(MgSO4),过滤并浓缩到约20mL,并随后添加4.0M HCl\二噁烷(1mL),形成黄色沉淀。通过过滤收集固体并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将固体悬浮于乙酸乙酯(100mL)中,并再次用稀释的NaHCO3水溶液(100mL)洗涤。干燥乙酸乙酯层(MgSO4),过滤并浓缩,获得0.43g淡黄色固体。将固体(0.14g,0.36mmol)在THF(3mL)中搅拌,并添加TEA(015mL,1.1mmol),随后将反应物用冰浴冷却30min,随后添加丙烯酰氯(30μL,0.36mmol),并将反应物搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(75mL)稀释,并用稀释的NaHCO3水溶液(100mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥,过滤并浓缩。急骤色谱(CH2Cl2/MeOH=20/1)处理后得到90mg白色固体状化合物4。EM(计算值)=440.2;MS(M+1):441.2。
实例3:合成1-((S)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物14).
化合物14的合成是利用与实例2中所述程序类似的程序来实施。EM(计算值):440.2;MS(M+1H):441.2。
实例4:合成N-((1r,4r)-4-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)丙烯酰胺.
此化合物的合成是利用与实例2中所述程序类似的程序来实施。EM(计算值):454.21;MS(M+1):455.2。
实例5:合成N-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-N-甲基丙烯酰胺(化合物19).
此化合物的合成是利用与对于实例2所述程序类似的程序来实施。EM(计算值):414.18;MS(M+1H):415.2。
实例6:合成N-(2-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)丙烯酰胺(化合物23).
此化合物的合成是利用与对于实例2所述程序类似的程序来实施。EM(计算值):400.16;MS(M+1H):401.2。
实例7:合成1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丁-2-炔-1-酮(化合物17).
此化合物的合成是利用与对于实例2所述程序类似的程序来实施。EM(计算值):452.2;MS(M+1H):453.2。
实例8:合成1-((R)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-酮(化合物15).
此化合物的合成是利用与对于实例2所述程序类似的程序来实施。EM(计算值):452.2;MS(M+1H):453.2。
实例9:合成(E)-1-((R)-2-((4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯-1-酮(化合物11).
此化合物的合成是利用与对于实例2所述程序类似的程序来实施。EM(计算值):497.25;MS(M+1H):498.2。
抑制剂化合物的治疗用途
实例1:抑制淋巴瘤肿瘤细胞生长
化合物1抑制淋巴瘤肿瘤细胞生长。将多种淋巴瘤细胞系与一系列浓度的化合物1一起培育以测定GI50,其为导致细胞增殖降低50%的浓度(图1A)。化合物1抑 制DOHH2及DLCL2异种移植物模型中的肿瘤生长(图1B及1C)。
对于活体外细胞增殖分析,将细胞接种于存有标准生长培养基(在大多数情况下是RPMI+10%胎牛血清)的96孔板上,并以自10μM至0.04μM不等的9点稀释系列添加化合物1与DMSO(所有孔中的最终浓度均为0.1%)。72小时后,使用阿尔玛蓝(Alamar Blue)利用制造商方案测定细胞数量。平行进行未处理细胞的系列稀释以证实阿尔玛蓝分析可靠地反映细胞数量且对生长条件无限制。GI50,导致细胞数量降低50%的浓度,是利用卡库松软件(Calcusyn)拟合剂量应答曲线来计算。对于各细胞系,在两个或更多个单独实验中对GI50值予以确证。
对于活体内淋巴瘤异种移植物研究,将存于50%基质胶中的5E6个DOHH2或DLCL2细胞经皮下移植到SCID小鼠中,并在肿瘤大小达到100mm2时开始经口投用化合物1。
实例2:在小鼠中抑制胶原诱导的关节炎
化合物1抑制小鼠胶原诱导的关节炎。给雄性DBA/1OlaHsd小鼠经皮内注射150微升存于弗氏完全佐剂(Freund′s complete adjuvant)补加4mg/mL结核分枝杆菌(M.tuberculosis)中的2mg/mL II型胶原,并在21天后经相同注射进行加强。在建立爪子炎症后,将动物随机分组,并自第1天开始每天经口投用一次化合物1或媒剂。爪子炎症评分为0-5,并取研究中各组所有动物所有爪子的平均值。12.5mg/kg及50mg/kg化合物1在研究结束时(第11天)使炎症消退,而3.125mg/kg化合物1显著降低爪子炎症的增加(图2)。地塞米松作为阳性对照。
在另一研究中,给所述小鼠投用12.5mg/kg化合物1:(a)11天时间段的每天;(b)11天时间段的第1、2及3天;或(c)11天时间段的第9、10及11天。间歇投用可降低爪子炎症的增加。另外,在11天时间段期间每天以12.5mg/kg或50mg/kg水平给所述小鼠投用化合物9。化合物9降低爪子炎症的增加。
实例3:抑制小鼠模型中的狼疮
化合物1抑制小鼠MRL/lpr狼疮模型中的疾病进展。3.125mg/kg、12.5mg/kg及50mg/kg化合物1显著减少蛋白尿,表明此小鼠品系中所观察到的进行性自身免疫性肾衰竭得以改善(图3)。MRL/lpr小鼠(Jax品系000485)自12周龄直至20周龄每天经口投用一次,并利用科马试纸(Clinitech Multistick dipstick)每周测量一次尿蛋白质水平。
实例4:抑制肥大细胞脱粒
化合物1在小鼠被动皮肤过敏反应模型中抑制肥大细胞脱粒。增加剂量的化合物1显著降低伊文思蓝释放量,表明肥大细胞激活及血管透化作用降低。(图4)
经在背部皮内注射单克隆抗DNP-IgE将小鼠致敏。23小时后,小鼠接受单口服剂量的化合物1或媒剂。1小时后,经静脉内注射DNP-BSA及伊文思蓝染料攻击动物。肥大细胞脱粒导致血管透过性及染料分布至背部皮肤中。1小时后测量外渗面积。
实例5:医药组合物
下文所述组合物出于例示目的含有式(A1-A6)化合物;具有式(A1-A6)、(B1-B6)、(C1-C6)或(D1-D6)中任一者的任一化合物均任选地用于所述医药组合物中。
实例5a:非经肠组合物
为制备适于经由注射投与的非经肠医药组合物,将100mg式(A1-A6)化合物的水溶性盐溶解于DMSO中,随后与10mL0.9%无菌盐水混合。将混合物纳入适于经由注射投与的剂量单位形式中。
实例5b:经口组合物
为制备适于经口递送的医药组合物,将100mg式(A1-A6)化合物与750mg淀粉混合。将混合物纳入适于经口投与的用于诸如硬质明胶胶囊的口服剂量单位中。
实例5c:经舌下(硬糖锭)组合物
为制备适于颊部递送的医药组合物(例如硬糖锭),将100mg式(A1-A6)化合物与420mg糖粉混合,所述糖粉混合有1.6mL淡玉米糖浆(light corn syrup)、2.4mL蒸馏水及0.42mL薄荷提取物。将混合物轻轻掺和并倾倒至模具中以形成适于颊部投与的糖锭。
实例5d:吸入组合物
为制备适于吸入递送的医药组合物,将20mg式(A1-A6)化合物与50mg无水柠檬酸及100mL0.9%氯化钠溶液混合。将混合物纳入适于吸入投与的吸入递送单元(例如雾化器)中。
实例5e:直肠凝胶组合物
为制备适于直肠递送的医药组合物,将100mg式(A1-A6)化合物与2.5g甲基纤维素(1500mPa)、100mg对羟基苯甲酸甲酯、5g甘油及100mL纯净水混合。随后将所得凝胶混合物纳入适于直肠投与的直肠递送单元(例如注射器)中。
实例5f:局部凝胶组合物
为制备医药局部凝胶组合物,将100mg式(A1-A6)化合物与1.75g羟基丙基纤维素、10mL丙二醇、10mL肉豆蔻酸异丙酯及100mL纯净醇USP混合。随后将所得凝胶混合物纳入适于局部投与的容器(例如管)中。
实例5g:眼部溶液组合物
为制备医药眼部溶液组合物,将100mg式(A1-A6)化合物与存于100mL纯净水中的0.9g NaCl混合,并使用0.2微米过滤器进行过滤。随后将所得等渗溶液纳入适于眼部投与的眼部递送单元(例如滴眼剂容器)中。
实例6:根据基本(Tonic)BCR信号传导水平预测对化合物1的应答
为识别与化合物1应答相关的生物标记,对BCR信号转导路径中的磷酸化事件进行研究。使用一组识别Syk、Btk、BLNK、PLC-gl、PLC-g2、ERK及AKT上的激活磷酸化位点的磷酸特异性抗体,并测试化合物4对基础磷酸化及抗IgM或抗IgG交联引起的BCR刺激后磷酸化的影响。我们检测了化合物1敏感细胞系(DOHH2)及化合物1抗性细胞系(拉莫斯(Ramos))中的磷酸化模式。
化合物1抑制大多数BCR刺激诱导的磷酸化事件,在两种细胞系中具有类似效能。然而,当检测基础磷酸化水平时,我们发现与拉莫斯相比DOHH2中的基础磷酸化水平较高,磷酸-ERK尤其表明DOHH2中基础或基本信号传导水平较高。此外,化合物4显著降低未经刺激DOHH2细胞中的pERK水平(IC50<10nM),但在拉莫斯细胞中则未如此。
针对基础pERK水平筛选一组9种表达Btk的B细胞淋巴瘤细胞系。7种细胞系表达显著较高的基础pERK水平,且其中5种对化合物1敏感(GI50<1.3μM),而两种具有低pERK水平的细胞系对化合物1具有抗性。此数据显示,基本的BCR信号传导有助于淋巴瘤细胞系亚群存活,且化合物4对此信号传导的抑制与细胞凋亡的诱导相关。
两个额外实验显示对化合物1的敏感性与高pERK水平相关。第一,1μM化合物4在1小时内降低已知ERK转录靶物Egr-1的表达,至4小时时达到最大下调(10倍)。第二,在淋巴瘤细胞系WSU-DLCL2中,抗IgG(30μg/ml)引起的BCR交联克服化合物4的pERK抑制,显示强BCR刺激激活不需要Btk的pERK平行路径。BCR刺激也拯救WSU-DLCL2使其免于化合物1诱导的细胞毒性,进一步证实pERK抑制与化合物1的细胞凋亡诱导相关。总之,这些数据显示高水平pERK或ERK转录靶物(例如Egr-1)用作其中基本BCR信号传导有助于细胞存活的淋巴瘤的有用生物标记,且这些淋巴瘤尤其对BCR路径抑制剂(例如化合物1)敏感。
激酶抑制剂发现平台及脉冲式投用
实例1:设计抑制剂
由于人类基因组中多于500种激酶的ATP结合位点高度保守,已证实难以利用习用可逆结合抑制剂来构造针对各激酶的选择性。对于高度选择性BTK抑制剂化合物1,我们构造一个能够不可逆灭活靶酶BTK的亲电中心。所述途径利用基于结构的设计通过以下达成高程度效能及选择性:(1)使核心支架适于激酶的活性位点ATP结合袋;及(2)与位于BTK中的半胱氨酸-481形成共价键。共价键形成所需要的独特化学包括用作迈克尔受体的亲电部分,其与存在于活性位点内准确位置上的亲核体(例如Cys-481)结合。
实例2:抑制剂筛选途径
仅举例说明,产生一组50-100种靶向Cys的激酶抑制剂。所述抑制剂中与半胱氨酸残基相关的亲电基团的分子定向及定位会影响给定抑制剂的效能及选择性。随后测定各抑制剂的以下特性:对10种含Cys激酶中每一者的激酶抑制动力学(Ki)、对肿瘤细胞增殖的影响(GI钓)、对相关非靶物(hERG,CYPs)的影响、药物类特征(溶解性、疏水分配系数(clogP))及阻断活性位点探针标记的能力。此组多种不同抑制剂随后用于细胞分析(例如,肿瘤生长抑制)以筛选所关注表型。用所述表型,利用活性位点探针及质谱来确定其它受抑制激酶的身份。
实例3:化合物1及化合物9对一组激酶的抑制
在另一实例中,对化合物1的连接体及迈克尔受体部分进行修饰以提供具有不同选择性模式的化合物9。表1显示两种实例化合物对一组激酶的抑制程度。IC50是利用活体外热点激酶分析(纯化酶,33P-ATP,合适底物及1μM ATP)来测定。与化合物1相比,化合物9对Btk具有类似效能,但对JAK-3、ITK及EGFR的效能显著较低,且对src家族激酶lck、c-src、FGR、Fyn、Hck及Lyn及Yes的效能显著较高。因此,对连接体部分及迈克尔受体部分的微妙修饰对于设计选择性ACK抑制剂甚为重要。
表1
实例4:对连接体及迈克尔受体部分的修饰及活体外抑制活性
在此实例中,基于活体外特征来选择化合物以最优化对于特定激酶的抑制效能及与非靶物半胱氨酸(例如谷胱甘肽)的共价结合程度。例如,在表2中,化合物9及化合物12均以与化合物1类似的效能抑制Btk,但其对EGFR、ITK及JAK-3的抑制 效能均显著降低。作为另一实例,化合物11对Btk的抑制与化合物1类似,但不易于结合谷胱甘肽。
利用计算值(例如(1/Btk IC50)/谷胱甘肽结合速率,如表2中所示)来比较各化合物抑制其靶物的效能与其对其它SH基团(例如谷胱甘肽中的SH基团)的非特异性结合的比率。如表2中所示,化合物1的此计算值是4.7,而化合物11的此计算值是239.6。使用诸如所述等计算比率来定量比较不同化合物并选择用于进一步研究的化合物。
实例4a:酶抑制
对于酶抑制分析,使用纯化酶及热点(Hotspot)激酶分析来测试浓度通常介于10μM至0.0005μM范围内的化合物。反应条件是1μM ATP,与抑制剂一起培育1小时,并利用适当选择的肽底物的33-ATP磷酸化来检测激酶活性。利用普瑞泽软件(Prism)来拟合剂量应答曲线,并测定酶抑制为最大抑制的50%时的浓度IC50。参见表2。
实例4b:谷胱甘肽结合分析
对于谷胱甘肽结合分析,将5mM谷胱甘肽、存于DMSO(10μL)中的10μM Btk抑制剂及6当量N′N′二异丙基乙胺合并于1mL磷酸钾缓冲液中。将混合物在室温下培育0、15分钟、60分钟,并用10当量甲酸终止反应。将50μL各反应混合物注射至HPLC(流动相A:存于水中的0.2%甲酸,流动相B:存于乙腈中的0.2%甲酸,HPLC柱:梅塔斯尔碱性(Metasil Basic)3μ,150x4.6mm,10%B,梯度:10%至90%B,检测:UV/Vis260nM)。反应速率报告为每分钟的GSH结合物转化纳摩尔数,得自GSH结合物及母体二者的HPLC色谱图曲线下面积的归一化比值。
实例4c:细胞增殖分析
制备为Btk抑制剂且对淋巴瘤细胞系DOHH2具有细胞毒性的类似物。参见表2。对于DOHH2细胞增殖分析,将细胞接种于存有标准生长培养基(RPMI+10%胎牛血清)的96孔板上,并以自10μM至0.04μM不等的9点稀释系列添加化合物与DMSO(所有孔中的最终浓度均为0.1%)。72小时后,使用阿尔玛蓝(Alamar Blue)利用制造商方案测定细胞数量。平行进行未处理细胞的系列稀释以证实阿尔玛蓝分析可靠地反映细胞数量且对生长条件无限制。GI50,导致细胞数量降低50%的浓度,是利用卡库松软件(Calcusyn)拟合剂量应答曲线来计算。
表2
实例5:通过投用来预测激酶抑制剂选择性
化合物1及化合物12具有较短活体内半衰期。相比之下,化合物7及化合物8具有显著较长的活体内半衰期(图5)。预测诸如化合物1及12等化合物在活体内具有增强的激酶选择性,这是因为仅对不可逆抑制的激酶的抑制可以保持。
结合口服管饲法给雄性颈静脉插导管的大鼠投与单剂量所有测试化合物(各以8mg/kg剂量)。基于投用之前即刻采集的体重数据调整剂量体积。在投用后0.0833(5分钟)、0.333(20分钟)、1、3、6、9及24小时采集经口投用大鼠的血液样品。将样品采集到含有抗凝血药(肝素锂)的血浆分离器微量采血管(Microtainer tube)中。通过离心(5min,5000xg)来制备血浆样品,并将至少100μL转移到储存管中并在-80℃下冷冻储存。将血浆样品解冻并将75μL分液转移到离心管中,向其中添加10μL内标准溶液分液(1μg/mL)。在即将进一步处理时用空白血浆稀释样品。通过添加200μL乙腈、随后离心(20min,16,000xg)使可溶性蛋白质沉淀。将样品蒸发至干燥,并重构于200μL含有0.2%甲酸及10%甲醇的水中。将所有样品装载至保持于6℃下的自动取样器上,并利用LC-MS/MS来评价测试化合物的浓度。
实例6:B细胞抑制
在活体外短暂暴露至化合物1足以抑制正常人类B细胞中的B细胞激活(图6)。此方案模拟活体内细胞至化合物1的预测暴露,并且显示尽管清洗化合物1但对B细胞的抑制仍得以保持。
B细胞是使用若赛特赛普(RosetteSep)人类B细胞富集混合剂通过阴性选择自健康供体血液纯化得到。将细胞铺板于生长培养基(10%RPMI+10%胎牛血清)中并添加指定浓度的化合物1。于37℃下培育1小时后,将细胞洗涤三次,每次洗涤均利用于生长培养基中进行8倍稀释。随后将细胞用10μg/ml IgM F(ab′)2在37℃下刺激18小时。随后用抗CD69-PE抗体对细胞进行染色并通过流式细胞术使用标准条件进行分析。
实例7:对激酶抑制剂的治疗指数进行最优化
假定本文所述激酶抑制剂具有可逆及不可逆活性,我们对其活体内吸收、分布、 代谢及排泄(ADME)特性进行选择以最优化治疗指数。具体来说,预期快速清除的化合物会导致可逆抑制靶物仅短暂受抑制,同时保持不可逆抑制靶物持续受抑制。根据特定靶物持续受抑制所导致的治疗效果或毒性程度,我们识别具有活体外选择性分布与活体内ADME特性的最佳组合的化合物。
Claims (22)
1.一种式B2-B6的化合物,或其医药上可接受的盐:
其中:
Y是亚烷基或经取代的亚烷基,或4元、5元、或6元亚环烷基环;
各Ra独立是H、卤素、-CF3、-CN、-NO2、OH、NH2、-La-(经取代或未经取代的烷基)、-La-(经取代或未经取代的烯基)、-La-(经取代或未经取代的杂芳基)或-La-(经取代或未经取代的芳基),其中La是键、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、NH、C(O)、CH2、-NHC(O)O、-NHC(O)或-C(O)NH;
G是或
R2选自H、低碳数烷基及经取代的低碳数烷基;
R6、R7及R7独立地选自H、低碳数烷基或经取代的低碳数烷基、低碳数杂烷基或经取代的低碳数杂烷基、经取代或未经取代的低碳数环烷基、及经取代或未经取代的低碳数杂环烷基;
R12是H或低碳数烷基;或
Y、R12以及连接它们的氮原子形成4元、5元或6元含氮杂环状环。
2.如权利要求1所述的化合物,其中各Ra独立是H、卤素、-CF3、OH、-La-(经取代或未经取代的烷基)、-La-(经取代或未经取代的烯基)、-La-(经取代或未经取代的杂芳基)或-La-(经取代或未经取代的芳基),其中La是键、O、-NHC(O)、或-C(O)NH。
3.如权利要求2所述的化合物,其中各Ra独立是H、卤素、-CF3、OH、-La-(经取代或未经取代的烷基)或-La-(经取代或未经取代的杂芳基),其中La是键、O、-NHC(O)、或-C(O)NH。
4.如权利要求3所述的化合物,其中Y、R12以及连接它们的氮原子形成4元、5元或6元含氮杂环状环。
7.如权利要求6所述的化合物,其中所述杂芳基选自如下构成的群组:吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、三嗪基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻二唑基和异噻唑基。
8.如权利要求7所述的化合物,其中杂芳基是吡啶基、嘧啶基或噻唑基。
9.如权利要求8所述的化合物,其中:R6及R8是H;以及R7选自低碳数烷基或经取代的低碳数烷基、低碳数杂烷基或经取代的低碳数杂烷基、经取代或未经取代的低碳数环烷基、及经取代或未经取代的低碳数杂环烷基。
10.如权利要求9所述的化合物,其中R7是经取代的低碳数烷基。
11.如权利要求10所述的化合物,其中低碳数烷基经二取代的氨基取代。
12.一种式B1的化合物,或其医药上可接受的盐:
其中:
Y是选自以下的任选经取代基团:亚烷基、亚杂烷基、亚芳基、亚杂芳基、亚烷基亚芳基、亚烷基亚杂芳基、及亚烷基亚杂环烷基;
各Ra独立是H、卤素、-CF3、-CN、-NO2、OH、NH2、-La-(经取代或未经取代的烷基)、-La-(经取代或未经取代的烯基)、-La-(经取代或未经取代的杂芳基)或-La-(经取代或未经取代的芳基),其中La是键、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、NH、C(O)、CH2、-NHC(O)O、-NHC(O)或-C(O)NH;
其中Ra选自H、经取代或未经取代的烷基、以及经取代或未经取代的环烷基;且
R7及R8是H;且R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);或
R6及R8是H;且R7是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);或
R7与R8一起形成键;且R6是H、经取代或未经取代的C1-C4烷基、经取代或未经取代的C1-C4杂烷基、C1-C8烷基氨基烷基、C1-C8羟基烷基氨基烷基、C1-C8烷氧基烷基氨基烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、经取代或未经取代的C1-C8烷基C3-C6环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的C2-C8杂环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C8烷基醚、C1-C8烷基酰胺或C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基);
R12是H或低碳数烷基;或
Y、R12以及连接它们的氮原子形成4元、5元或6元含氮杂环状环。
14.如权利要求13所述的化合物,其中Y、R12以及连接它们的氮原子形成4元、5元或6元含氮杂环状环。
15.如权利要求14所述的化合物,其中各Ra独立是H、卤素、-CF3、OH、-La-(经取代或未经取代的烷基)或-La-(经取代或未经取代的杂芳基),其中La是键、O、-NHC(O)或-C(O)NH。
17.如权利要求16所述的化合物,其中所述杂芳基选自如下构成的群组:吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、三嗪基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻二唑基和异噻唑基。
18.如权利要求17所述的化合物,其中杂芳基是吡啶基、嘧啶基或噻唑基。
19.如权利要求18所述的化合物,其中R6及R8是H;R7选自低碳数烷基或经取代的低碳数烷基、低碳数杂烷基或经取代的低碳数杂烷基、经取代或未经取代的低碳数环烷基、及经取代或未经取代的低碳数杂环烷基。
20.如权利要求19所述的化合物,其中R7是经取代的低碳数烷基。
21.如权利要求20所述的化合物,其中低碳数烷基经二取代的氨基取代。
22.一种医药组合物,包含治疗有效量的权利要求1或12所述化合物,以及医药上可接受赋形剂。
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