JP6911048B2 - がんの処置において使用するための、Notch阻害剤およびPI3K/mTOR阻害剤を用いた併用療法 - Google Patents
がんの処置において使用するための、Notch阻害剤およびPI3K/mTOR阻害剤を用いた併用療法 Download PDFInfo
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Description
T細胞急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、乳がん、卵巣がん、メラノーマ、肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、肉腫、デスモイド腫瘍、腺様嚢胞癌腫(ACC)、結腸直腸がん、頭頸部がん、子宮頸がん、前立腺がん、肝臓がんまたは皮膚がんの同時、別々または逐次の処置のための医薬の製造のための、4,4,4−トリフルオロ−N−[(1S)−2−[[(7S)−5−(2−ヒドロキシエチル)−6−オキソ−7H−ピリド[2,3−d][3]ベンゾアゼピン−7−イル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、および8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンまたはその薬学的に許容される塩の使用。
卵巣がんの同時、別々または逐次の処置のための医薬の製造のための、4,4,4−トリフルオロ−N−[(1S)−2−[[(7S)−5−(2−ヒドロキシエチル)−6−オキソ−7H−ピリド[2,3−d][3]ベンゾアゼピン−7−イル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、および8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンまたはその薬学的に許容される塩の使用。
A2780は、ヒト卵巣細胞株(Sigma−Aldrich)である。該細胞を培養培地中にて37℃で5% CO2中、雰囲気中の湿度で成長させる。A2780ヒト卵巣癌腫のための細胞培養培地はRPMI−1640(フェノールレッドを用いない)であり、2.05mMのL−グルタミン、0.01mg/mlのインスリンおよび10% ウシ胎児血清(FBS)が添加されている。
01:対照:1% HEC/0.25% Tween80/0.05% 消泡剤;1% CMC/0.25% Tween80/0.05% 消泡剤;
02:化合物A 8mg/kg;
03:化合物B 30mg/kg;
04:ラパマイシン 4mg/kg;
05:化合物A 8mg/kgおよび化合物B 30mg/kg;
06:化合物A 4mg/kgおよび化合物B 30mg/kg;
07:化合物B 15mg/kgおよび化合物A 8mg/kg;
08:化合物B 15mg/kgおよび化合物A 4mg/kg;
09:化合物A 8mg/kgおよびラパマイシン 4mg/kg。
前に記載されている反復測定分析を使用して、対比記述を使用することで、組み合わされた2つの特定の処置を使用する研究36日目の相互作用効果について試験する。この試験は、p=0.022で統計的に有意であり、組合せ群における推定平均腫瘍体積(358mm3)が、Bliss Independence方法での予想相加腫瘍体積(1616×1664/3711=725mm3)未満であるため、相加的または相乗的よりも良好な活性を実証している。
進行固形腫瘍または転移性固形腫瘍を有する患者における、8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オン化合物Bとの組合せにおける4,4,4−トリフルオロ−N−[(1S)−2−[[(7S)−5−(2−ヒドロキシエチル)−6−オキソ−7H−ピリド[2,3−d][3]ベンゾアゼピン−7−イル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]ブタンアミド水和物、化合物Aの研究。
この研究は、様々な固形腫瘍由来の進行/転移性がんを有する患者における用量漸増相、続いて特定の腫瘍型における用量確認相からなる多施設非無作為化非盲検研究である。用量漸増相において、適格患者は、クラスIホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3K)との組合せにおいてTIWで経口的に与えられる化合物A、および12時間毎に経口的に与えられる哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)(PI3K/mTOR)阻害剤化合物Bを、28日サイクルで受ける。化合物Bの単一用量も、PK評価のために3日のリードイン期間中(用量漸増相のみ)1日目に与えられる。用量確認相において、各々進行結腸がんもしくは転移性結腸がんまたは軟組織肉腫を有するおよそ10人の患者が処置される。結腸がん患者は、Notch経路シグナル伝達に関連する突然変異、増幅または遺伝子発現変更を有することが必要とされる。
この研究の一次目的は、PI3K/mTOR阻害剤化合物B抗がん剤との個々の組合せにおける、化合物Aの推奨第2相用量を決定することである。
28日サイクルで1週に3回投与し、投与する日には1日1回経口投与するための25mgおよび50mgのカプセルとしての、4,4,4−トリフルオロ−N−[(1S)−2−[[(7S)−5−(2−ヒドロキシエチル)−6−オキソ−7H−ピリド[2,3−d][3]ベンゾアゼピン−7−イル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]ブタンアミド水和物(化合物A)。
用量漸増研究であるという性質によって、データは、組合せの最大耐用量(MTD)が決定されるまで、継続的に評価される。用量漸増は、3+3方法によって推進される。
安全性:NCI CTCAE、バージョン4.0、用量制限毒性(DLT)。
効力:各患者は、腫瘍測定についての以下の放射線学的試験の1つまたは複数によって判定される:コンピューター断層撮影(CT)走査;磁気共鳴画像法(MRI);およびPET走査(用量前および用量後)。各患者の完全な疾患程度は以下を用いても判定される:
RECIST 1.1(Eisenhauer et al., Eur. J. Cancer, 2009; 45(2): 228-247)による腫瘍測定。軟組織肉腫を有する患者における腫瘍測定評価のため、Choi et al., J. Clin. Oncol., 2007; 25(13): 1753-1759応答基準が、RECIST 1.1に加えて使用される。ニューロ−腫瘍学(RANO)基準における応答判定は、神経膠芽腫患者のために使用される(Wen et al., J. Clin. Oncol., 2010; 28(11): 1963-1972);
必要であれば、腫瘍マーカーの評価;
パフォーマンスステータスの評価(Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG ); Oken et al., Am. J. Clin. Oncol., 1982; 5: 649-655)。
答決定のために使用される同じ放射線学的方法は、ベースライン時に使用された試料方法
を使用する客観的応答の初期観察に続いて少なくとも4週反復されるべきである。患者が
研究から中断される場合、進行性疾患の明らかな臨床的兆候が存在するならば反復放射線
学判定は省くことができる。
本発明は以下の態様を含む。
<1>
有効量の4,4,4−トリフルオロ−N−[(1S)−2−[[(7S)−5−(2−
ヒドロキシエチル)−6−オキソ−7H−ピリド[2,3−d][3]ベンゾアゼピン−
7−イル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]ブタンアミドまたはその薬学的
に許容される塩もしくは水和物、および有効量の8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチ
ルエチル)ピリジン−3−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチ
ル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンまたはその薬
学的に許容される塩を、処置を必要とする患者に投与することを含む、患者におけるT細
胞急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白
血病、乳がん、卵巣がん、メラノーマ、肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、肉腫、デスモイ
ド腫瘍、腺様嚢胞癌腫、結腸直腸がん、頭頸部がん、子宮頸がん、前立腺がん、肝臓がん
または皮膚がんであるがんを処置する方法。
<2>
前記がんが卵巣がんである、<1>に記載の方法。
<3>
有効量の4,4,4−トリフルオロ−N−[(1S)−2−[[(7S)−5−(2−
ヒドロキシエチル)−6−オキソ−7H−ピリド[2,3−d][3]ベンゾアゼピン−
7−イル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]ブタンアミドまたはその薬学的
に許容される塩もしくは水和物、および有効量の8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチ
ルエチル)ピリジン−3−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチ
ル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンまたはその薬
学的に許容される塩を、同時に、別々にまたは逐次に投与することを含む、処置を必要と
する患者においてT細胞急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性
白血病、慢性骨髄性白血病、乳がん、卵巣がん、メラノーマ、肺がん、膵臓がん、神経膠
芽腫、肉腫、デスモイド腫瘍、腺様嚢胞癌腫、結腸直腸がん、頭頸部がん、子宮頸がん、
前立腺がん、肝臓がんまたは皮膚がんであるがんを処置する方法。
<4>
前記がんが卵巣がんである、<3>に記載の方法。
<5>
T細胞急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨
髄性白血病、乳がん、卵巣がん、メラノーマ、肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、肉腫、デ
スモイド腫瘍、腺様嚢胞癌腫、結腸直腸がん、頭頸部がん、子宮頸がん、前立腺がん、肝
臓がんまたは皮膚がんの処置における、同時、別々または逐次の使用のための、4,4,
4−トリフルオロ−N−[(1S)−2−[[(7S)−5−(2−ヒドロキシエチル)
−6−オキソ−7H−ピリド[2,3−d][3]ベンゾアゼピン−7−イル]アミノ]
−1−メチル−2−オキソ−エチル]ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もし
くは水和物、および8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イ
ル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H
−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンまたはその薬学的に許容される塩。
<6>
前記がんが卵巣がんである、<5>に記載の使用。
<7>
T細胞急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨
髄性白血病、乳がん、卵巣がん、メラノーマ、肺がん、膵臓がん、神経膠芽腫、肉腫、デ
スモイド腫瘍、腺様嚢胞癌腫、結腸直腸がん、頭頸部がん、子宮頸がん、前立腺がん、肝
臓がんまたは皮膚がんの同時、別々または逐次の処置のための医薬の製造のための、4,
4,4−トリフルオロ−N−[(1S)−2−[[(7S)−5−(2−ヒドロキシエチ
ル)−6−オキソ−7H−ピリド[2,3−d][3]ベンゾアゼピン−7−イル]アミ
ノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩
もしくは水和物、および8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3
−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−
2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンまたはその薬学的に許容される塩の使
用。
<8>
前記がんが卵巣がんである、<7>に記載の使用。
Claims (32)
- 卵巣がんを処置する方法において用いるための、化合物4,4,4−トリフルオロ−N−[(1S)−2−[[(7S)−5−(2−ヒドロキシエチル)−6−オキソ−7H−ピリド[2,3−d][3]ベンゾアゼピン−7−イル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を含む医薬組成物であって、
前記方法が、4,4,4−トリフルオロ−N−[(1S)−2−[[(7S)−5−(2−ヒドロキシエチル)−6−オキソ−7H−ピリド[2,3−d][3]ベンゾアゼピン−7−イル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を、8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含む、
前記医薬組成物。 - 卵巣がんを処置する方法において用いるための、化合物8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、
前記方法が、8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンまたはその薬学的に許容される塩を、4,4,4−トリフルオロ−N−[(1S)−2−[[(7S)−5−(2−ヒドロキシエチル)−6−オキソ−7H−ピリド[2,3−d][3]ベンゾアゼピン−7−イル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と組み合わせて投与することを含む、
前記医薬組成物。 - 卵巣がんの処置に組み合わせて用いるための、4,4,4−トリフルオロ−N−[(1S)−2−[[(7S)−5−(2−ヒドロキシエチル)−6−オキソ−7H−ピリド[2,3−d][3]ベンゾアゼピン−7−イル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と、8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンまたはその薬学的に許容される塩との組み合わせ物。
- 卵巣がんの処置における、同時、別々または逐次の使用のための組み合わせ調製物として、4,4,4−トリフルオロ−N−[(1S)−2−[[(7S)−5−(2−ヒドロキシエチル)−6−オキソ−7H−ピリド[2,3−d][3]ベンゾアゼピン−7−イル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、および8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンまたはその薬学的に許容される塩を含む製品。
- 前記卵巣がんが卵巣上皮がんである、請求項1もしくは2に記載の医薬組成物、または請求項3に記載の組み合わせ物、または請求項4に記載の製品。
- 4,4,4−トリフルオロ−N−[(1S)−2−[[(7S)−5−(2−ヒドロキシエチル)−6−オキソ−7H−ピリド[2,3−d][3]ベンゾアゼピン−7−イル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物と、8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンまたはその薬学的に許容される塩とを、同時、別々または逐次に投与することにより卵巣がんの処置において使用するための、請求項1、2、もしくは5に記載の医薬組成物、または請求項3もしくは5に記載の組み合わせ物、または請求項4もしくは5に記載の製品。
- 4,4,4−トリフルオロ−N−[(1S)−2−[[(7S)−5−(2−ヒドロキシエチル)−6−オキソ−7H−ピリド[2,3−d][3]ベンゾアゼピン−7−イル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の量が、2.5mgから75mgの範囲である、請求項1、2、5、もしくは6に記載の医薬組成物、または請求項3、5、もしくは6に記載の組み合わせ物、または請求項4〜6のいずれか1項に記載の製品。
- 4,4,4−トリフルオロ−N−[(1S)−2−[[(7S)−5−(2−ヒドロキシエチル)−6−オキソ−7H−ピリド[2,3−d][3]ベンゾアゼピン−7−イル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の量が、5mgから50mgの範囲である、請求項7に記載の医薬組成物、または請求項7に記載の組み合わせ物、または請求項7に記載の製品。
- 4,4,4−トリフルオロ−N−[(1S)−2−[[(7S)−5−(2−ヒドロキシエチル)−6−オキソ−7H−ピリド[2,3−d][3]ベンゾアゼピン−7−イル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の量が、25mgである、請求項7に記載の医薬組成物、または請求項7に記載の組み合わせ物、または請求項7に記載の製品。
- 4,4,4−トリフルオロ−N−[(1S)−2−[[(7S)−5−(2−ヒドロキシエチル)−6−オキソ−7H−ピリド[2,3−d][3]ベンゾアゼピン−7−イル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の量が、50mgである、請求項7に記載の医薬組成物、または請求項7に記載の組み合わせ物、または請求項7に記載の製品。
- 4,4,4−トリフルオロ−N−[(1S)−2−[[(7S)−5−(2−ヒドロキシエチル)−6−オキソ−7H−ピリド[2,3−d][3]ベンゾアゼピン−7−イル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が、5日間は1日おきに1日1回投薬し、続いて2日間は投薬しない(T.I.W.)投薬スケジュールで用いられる、請求項7に記載の医薬組成物、または請求項7に記載の組み合わせ物。
- 8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンまたはその薬学的に許容される塩の量が、75mgから250mgの範囲である、請求項1、2、5〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物、または請求項3、5〜11のいずれか1項に記載の組み合わせ物、または請求項4〜10のいずれか1項に記載の製品。
- 8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンまたはその薬学的に許容される塩の量が、100mgから200mgの範囲である、請求項12に記載の医薬組成物、または請求項12に記載の組み合わせ物、または請求項12に記載の製品。
- 8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンまたはその薬学的に許容される塩の量が、150mgである、請求項12に記載の医薬組成物、または請求項12に記載の組み合わせ物、または請求項12に記載の製品。
- 8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンまたはその薬学的に許容される塩の量が、200mgである、請求項12に記載の医薬組成物、または請求項12に記載の組み合わせ物、または請求項12に記載の製品。
- 8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンまたはその薬学的に許容される塩が、1日2回(B.I.D.)の投薬スケジュールで用いられる、請求項12に記載の医薬組成物、または請求項12に記載の組み合わせ物、または請求項12に記載の製品。
- 4,4,4−トリフルオロ−N−[(1S)−2−[[(7S)−5−(2−ヒドロキシエチル)−6−オキソ−7H−ピリド[2,3−d][3]ベンゾアゼピン−7−イル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、および8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンまたはその薬学的に許容される塩が、経口投与用に製剤化される、請求項1、2、および5〜16のいずれか1項に記載の医薬組成物、または請求項3および5〜16のいずれか1項に記載の組み合わせ物、または請求項4〜10、および12〜15のいずれか1項に記載の製品。
- 卵巣がんの処置に組み合わせて用いる、第1の医薬の製造のための、4,4,4−トリフルオロ−N−[(1S)−2−[[(7S)−5−(2−ヒドロキシエチル)−6−オキソ−7H−ピリド[2,3−d][3]ベンゾアゼピン−7−イル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の使用、および第2の医薬の製造のための、8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンまたはその薬学的に許容される塩の使用。
- 前記卵巣がんが卵巣上皮がんである、請求項18に記載の使用。
- 前記使用が、4,4,4−トリフルオロ−N−[(1S)−2−[[(7S)−5−(2−ヒドロキシエチル)−6−オキソ−7H−ピリド[2,3−d][3]ベンゾアゼピン−7−イル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、および8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンまたはその薬学的に許容される塩を同時、別々または逐次に投与することによる卵巣がんの処置である、請求項18または19に記載の使用。
- 前記第1の医薬が、2.5mgから75mgの範囲の量の4,4,4−トリフルオロ−N−[(1S)−2−[[(7S)−5−(2−ヒドロキシエチル)−6−オキソ−7H−ピリド[2,3−d][3]ベンゾアゼピン−7−イル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、請求項18〜20のいずれか1項に記載の使用。
- 前記第1の医薬が、5mgから50mgの範囲の量の4,4,4−トリフルオロ−N−[(1S)−2−[[(7S)−5−(2−ヒドロキシエチル)−6−オキソ−7H−ピリド[2,3−d][3]ベンゾアゼピン−7−イル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、請求項21に記載の使用。
- 前記第1の医薬が、25mgの量の4,4,4−トリフルオロ−N−[(1S)−2−[[(7S)−5−(2−ヒドロキシエチル)−6−オキソ−7H−ピリド[2,3−d][3]ベンゾアゼピン−7−イル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、請求項21に記載の使用。
- 前記第1の医薬が、50mgの量の4,4,4−トリフルオロ−N−[(1S)−2−[[(7S)−5−(2−ヒドロキシエチル)−6−オキソ−7H−ピリド[2,3−d][3]ベンゾアゼピン−7−イル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、請求項21に記載の使用。
- 前記第1の医薬が、5日間は1日おきに1日1回投薬し、続いて2日間は投薬しない(T.I.W.)投薬スケジュールで用いられるように製剤化される、請求項18〜24のいずれか1項に記載の使用。
- 第2の医薬が、75mgから250mgの範囲の量の8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項18〜25のいずれか1項に記載の使用。
- 第2の医薬が、100mgから200mgの範囲の量の8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項26に記載の使用。
- 第2の医薬が、150mgの量の8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項26に記載の使用。
- 第2の医薬が、200mgの量の8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項26に記載の使用。
- 第2の医薬が、1日2回(B.I.D.)の投薬スケジュールで用いられるように製剤化される、請求項18〜29のいずれか1項に記載の使用。
- 前記第1の医薬および前記第2の医薬が、経口投与用に製剤化される、請求項18〜30のいずれか1項に記載の使用。
- 4,4,4−トリフルオロ−N−[(1S)−2−[[(7S)−5−(2−ヒドロキシエチル)−6−オキソ−7H−ピリド[2,3−d][3]ベンゾアゼピン−7−イル]アミノ]−1−メチル−2−オキソ−エチル]ブタンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、および8−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−3−イル]−1−[(2S)−2−メトキシプロピル]−3−メチル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−2−オンまたはその薬学的に許容される塩を含む、卵巣がんの処置に用いるための医薬組成物。
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