CN109310685B - 用于治疗癌症的notch和pi3k/mtor抑制剂的组合疗法 - Google Patents

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Abstract

用于治疗患者的T细胞急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、硬纤维瘤、腺样囊性癌、结直肠癌、头颈癌、宫颈癌、前列腺癌、肝癌或皮肤癌的药物，包括4,4,4‑三氟‑N‑[(1S)‑2‑[[(7S)‑5‑(2‑羟基乙基)‑6‑氧代‑7H‑吡啶并[2,3‑d][3]苯并氮杂环庚三烯‑7‑基]氨基]‑1‑甲基‑2‑氧代‑乙基]丁酰胺或其药学上可接受的盐或水合物和8‑[5‑(1‑羟基‑1‑甲基乙基)吡啶‑3‑基]‑1‑[(2S)‑2‑甲氧基丙基]‑3‑甲基‑1,3‑二氢‑2H‑咪唑并[4,5‑c]喹啉‑2‑酮或其药学上可接受的盐的组合疗法。

Description

用于治疗癌症的NOTCH和PI3K/MTOR抑制剂的组合疗法
本发明涉及4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺或其药学上可接受的盐或水合物(化合物A)和8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐(化合物B)的癌症疗法和使用组合治疗癌症的方法。
卵巢、输卵管和原发性腹膜的癌症在美国女性癌症死亡主要原因中位列第五，并且通常以短语“卵巢癌”组合。这些癌症通常在晚期阶段发现。这部分是因为它们可能不会引起早期体征或症状，并且对其没有良好的筛选试验。最常见的卵巢癌类型称为卵巢上皮癌。它始于覆盖卵巢的组织。癌症有时在卵巢附近的输卵管末端开始并扩散到卵巢。癌症也可以在腹膜开始并扩散到卵巢。卵巢上皮、输卵管和原发性腹膜癌的阶段和治疗通常是相同的。
4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺，或其药学上可接受的盐或水合物是Notch途径信号传导抑制剂化合物。Notch信号传导在发育和组织稳态期间起重要作用。由于配体和/或受体的突变、扩增或过表达导致的Notch信号传导的失调涉及许多恶性肿瘤。抑制Notch信号传导是癌症治疗学发展的潜在目标。化合物A及制备和使用该化合物的方法，包括使用该化合物治疗T细胞急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、红白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、结直肠癌、头颈癌、宫颈癌、前列腺癌、肝癌、鳞状细胞癌(口腔)、皮肤癌和成神经管细胞瘤的方法公开在WO 2013/016081中。正在1期临床试验和具有明确分子途径改变或基于组织的恶性肿瘤的扩展队列中，以及T细胞急性淋巴细胞白血病或T细胞淋巴母细胞淋巴瘤(T-ALL/T-LBL)患者的临床试验中研究化合物A。
8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，或其药学上可接受的盐是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3激酶；PI3K)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的双重抑制剂。PI3K/mTOR途径受多种生长因子及其受体的刺激，并调节细胞代谢，细胞生长，细胞生存，细胞增殖和细胞运动。PI3K/mTOR途径被认为是癌症中最常见的突变途径之一。化合物B及制备和使用该化合物的方法，包括使用该化合物治疗膀胱癌、结肠癌、胃癌(gastric cancer)、头颈癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、前列腺癌、肺癌、肾癌、肉瘤、造血和淋巴组织癌症、宫颈癌、子宫内膜癌、肝癌、皮肤癌、胃癌(stomach cancer)、甲状腺癌、上消化道癌症和泌尿系统癌症的方法公开在WO 2012/057039中。正在1期临床试验和间皮瘤、乳腺癌和惰性非霍奇金淋巴瘤的肿瘤特异性扩展队列，以及鳞状非小细胞肺癌(与耐昔妥珠单抗组合)、子宫内膜癌、前列腺癌(与恩杂鲁胺组合)、结直肠癌(与prexasertib，LY2606368单甲磺酸盐一水合物；CHK1/2抑制剂组合)和非小细胞肺癌(与abemaciclib；N-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基]-[5-氟-4-(7-氟-3-异丙基-2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-嘧啶-2-基]-胺，或其药学上可接受的盐组合)患者的临床试验中研究化合物B。
本领域已经考虑了Notch途径抑制剂和PI3K/AKT/mTOR途径抑制的组合，Sheperd等人, Leukemia, 2013, 27: 650-660；Gutierrez和Look, Cancer Cell, 2007, 12:411-413；以及Palomero和Ferrando, Clin. Cancer Res., 2008, 14(17): 5314-5317。尽管存在针对癌症患者的治疗选择，但仍然需要提供增强功效和较低毒性中的一种或两种的新的和不同的疗法。
据信，本发明提供了来自化合物A和化合物B对T细胞急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、硬纤维瘤、腺样囊性癌(ACC)、结直肠癌、头颈癌、宫颈癌、前列腺癌、肝癌和皮肤癌的组合活性的有益治疗效果，与单独的任一种药剂提供的治疗效果相比。
本发明的一个方面提供治疗患者的T细胞急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、硬纤维瘤 、腺样囊性癌(ACC)、结直肠癌、头颈癌、宫颈癌、前列腺癌、肝癌或皮肤癌的方法，所述方法包括向需要治疗的患者施用有效量的4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺，或其药学上可接受的盐或水合物，和有效量的8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面提供治疗患者的卵巢癌的方法，所述方法包括向需要治疗的患者施用有效量的4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺，或其药学上可接受的盐或水合物，和有效量的8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供治疗患者的T细胞急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、硬纤维瘤 、腺样囊性癌(ACC)、结直肠癌、头颈癌、宫颈癌、前列腺癌、肝癌或皮肤癌的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者同时、分别或相继施用有效量的4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺，或其药学上可接受的盐或水合物，和有效量的8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供治疗患者的卵巢癌的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者同时、分别或相继施用有效量的4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺，或其药学上可接受的盐或水合物，和有效量的8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面提供化合物 4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺，或其药学上可接受的盐或水合物；和化合物8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，或其药学上可接受的盐；其同时、分别或相继用于治疗T细胞急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、硬纤维瘤 、腺样囊性癌(ACC)、结直肠癌、头颈癌、宫颈癌、前列腺癌、肝癌或皮肤癌。
本发明的另一方面提供化合物 4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺，或其药学上可接受的盐或水合物；和化合物8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，或其药学上可接受的盐；其同时、分别或相继用于治疗卵巢癌。
本发明的另一个方面提供：4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺，或其药学上可接受的盐或水合物用于制备药物的用途；和
8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途；
所述药物用于同时、分别或相继治疗T细胞急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、硬纤维瘤 、腺样囊性癌(ACC)、结直肠癌、头颈癌、宫颈癌、前列腺癌、肝癌或皮肤癌。
本发明的另一个方面提供：4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺，或其药学上可接受的盐或水合物用于制备药物的用途；和
8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途；
所述药物用于同时、分别或相继治疗卵巢癌。
本发明的另一方面是商业包装，其包含每种治疗剂的单独组合物，或包含本发明治疗剂组合的单一组合物，以及同时、分别或相继施用以用于治疗T细胞急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、硬纤维瘤 、腺样囊性癌(ACC)、结直肠癌、头颈癌、宫颈癌、前列腺癌、肝癌或皮肤癌的说明书。
本发明的仍另一个方面是商业包装，其包含每种治疗剂的单独组合物，或包含本发明治疗剂组合的单一组合物，以及同时、分别或相继施用以用于治疗卵巢癌的说明书。
化合物4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺，或其药学上可接受的盐或水合物(化合物A)具有CAS登录号142138-81-4。或者，该化合物可以被命名为：N-[(1S)-2-[[(7S)-6,7-二氢-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-5H-吡啶并[3,2-a][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代乙基]-4,4,4-三氟丁酰胺。可使用其他名称来明确识别化合物A。
化合物8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮，或其药学上可接受的盐(化合物B)具有CAS登录号1386874-06-1。或者，该化合物可以被命名为：1,3-二氢-8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-吡啶yl]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮。可使用其他名称来明确识别化合物B。
如本文所用，术语“患者”是指哺乳动物，优选人。
“治疗有效量”或“有效量”是指化合物A或其药学上可接受的盐或水合物，或含有化合物A或其药学上可接受的盐或水合物的药物组合物的剂量，以及化合物B或其药学上可接受的盐，或含有化合物B或其药学上可接受的盐的药物组合物的剂量，所述剂量是在患者中抑制肿瘤细胞生长和消除或减缓或阻止癌症进展所必需的。化合物A或其药学上可接受的盐或水合物的预期剂量范围为2.5 mg/患者至75 mg/患者，在5天时段内每隔一天一次(once per day every other day)，然后两天不给药(T.I.W.)。化合物B或其药学上可接受的盐的预期剂量范围为75 mg至250 mg，每天两次(B.I.D.)给药。化合物A或其药学上可接受的盐或水合物的优选剂量范围为5 mg至50 mg T.I.W，并且化合物B或其药学上可接受的盐的预期优选剂量范围为100 mg至200 mg，每天两次。治疗患者所需的确切剂量和治疗时长将由医生根据疾病的阶段和严重程度以及个体患者的具体需要和反应来确定。可以调整给药管理(dosing administration)以向患者提供更优的治疗益处并控制或改善任何药物相关的毒性。替代给药方案，例如每天一次(QD)、每天两次(B.I.D.)、每天三次(T.I.D.)；每隔一天给药一次(dosing once per day every other day, Q2D)；在5天时段内每隔一天一次(once per day every other day)，然后两天不给药(T.I.W.)；或每三天一次(Q3D)，可适用于化合物A和化合物B中的每一个。
本发明的组合疗法通过向需要治疗的T细胞急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、硬纤维瘤 、腺样囊性癌(ACC)、结直肠癌、头颈癌、宫颈癌、前列腺癌、肝癌或皮肤癌，优选卵巢癌患者，施用有效量的化合物A或其药学上可接受的盐或水合物(在28天周期内，每周(7天)在5天内每隔一天一次(once per day every other day)和两天不给药)，和化合物 B或其药学上可接受的盐(在28天周期内每天一次)来进行。
术语“治疗(treatment、treat和treating)”意味着包括对患者所患癌症的全方位干预，例如施用化合物A和B以缓解、减缓、停止或逆转一种或多种症状，和延迟、停止或逆转癌症的进展，即使癌症实际上没有被消除。
优选使用药学上可接受的载体将化合物A或其药学上可接受的盐或水合物配制成药物组合物，并通过各种途径施用。优选地，这种组合物用于口服施用。优选使用药学上可接受的载体将化合物B或其药学上可接受的盐配制成药物组合物，并通过各种途径施用。优选地，这种组合物用于口服施用。这种药物组合物及其制备工艺是本领域熟知的。参见，例如，HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS, 第5版, Rowe等人, Eds.,Pharmaceutical Press (2006)；和REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OFPHARMACY，Troy等人, Eds., 第21版，Lippincott Williams & Wilkins (2006)。
化合物A和化合物B中的每一个都能够与许多无机和有机抗衡离子反应形成药学上可接受的盐。这种药学上可接受的盐和制备它们的常用方法是本领域熟知的。参见，例如P. Stahl等人, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION ANDUSE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002)；S.M. Berge等人, “Pharmaceutical Salts, “ Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, 1977年1月。
本发明的组合治疗的功效可以通过评价癌症治疗中常用的各种终点来测量，包括但不限于肿瘤消退，肿瘤重量或大小缩小，进展时间，总生存，无进展生存，总反应率，反应持续时间，无肿瘤消退下转移扩散的抑制，以及PET/CT成像。
术语“组合”、“治疗组合”和“药物组合”是指：1)一种剂量单位形式的固定剂量组合；或2)非固定剂量组合，任选地与组合施用的说明书一起包装，其中可以独立地同时或在允许治疗剂发挥协同效应的时间间隔内分别施用个体治疗剂，化合物A或其药学上可接受的盐或水合物，和化合物B或其药学上可接受的盐。
术语“同时”施用是指以单一行为向患者施用化合物A和化合物B中的每一个，例如其中将两种药剂掺入用于施用的单一剂型(固定剂量组合)，和其中独立地基本上同时或在允许化合物A和B显示协同治疗效果的时间间隔内分别施用化合物A 和化合物B中的每一个。
术语“分别”施用是指从非固定剂量组合剂型同时、基本同时或以任何顺序相继向患者施用化合物A和化合物B中的每一个。可能存在或可能不存在施用每种化合物的指定时间间隔。
术语“相继”施用是指以分开行为从非固定(分开)剂型向患者施用化合物A和化合物B中的每一个。两个施用行为可以由或可以不由指定时间间隔联系。例如， T.I.W.施用化合物A和每天一次施用化合物B。
短语“与…组合”包括向需要治疗的癌症患者(特别是卵巢癌患者)同时、分别和相继施用化合物A和化合物B中的每一个。
术语“共同施用”或“组合施用”包括向单一患者施用治疗剂，并且包括其中可以通过不同施用途径或在不同时间施用药剂的治疗方案。
可以例如使用本领域已知的合适方法例如Sigmoid-Emax方程(Holford和Scheiner, Clin. Pharmacokinet., 1981, 6: 429-453)、Loewe相加方程(Loewe和Muischenk, Arch. Exp. Pathol. Pharmacol., 1926, 114: 313-326)、中效方程 (Chou和Talalay, Adv. Enzyme Regul., 1984, 22: 27-55)和Bliss独立方法，或已知的等同物来计算在单一患者中产生效应的两种治疗剂的有益作用，其大于单独施用的每种药剂的简单累加效应。每个方程可以应用于实验数据产生相应的图，以帮助将药物组合的效应评估为累加效应，在累加效应的生物学相关范围内，小于累加效应，或大于累加效应。
癌症越来越被认为是一种疾病的异质集合，其起始和进展是由一个或多个基因的异常功能诱导的，所述基因调节细胞和组织微环境中的DNA修复、基因组稳定性、细胞增殖、细胞死亡、粘附、血管生成、侵袭和转移。“癌症”基因的变体或异常功能可能是由于天然存在的DNA多态性，基因组拷贝数改变(通过扩增、删除、染色体缺少或重复)，基因和染色体结构改变(通过导致基因表达失调的染色体易位、倒转或其他重排)和点突变导致的。癌性肿瘤可由一个异常基因功能诱导，并由相同的异常基因功能维持，或由其他异常基因功能加剧维持和进展。
除了上述遗传染色体畸变之外，每种癌症还可以包括基因组的表观遗传修饰，包括DNA甲基化，基因组印记和通过乙酰化、甲基化或磷酸化进行的组蛋白修饰。表观遗传修饰可能在诱导和/或维持恶性肿瘤中起作用。
正如所指出的，癌症的性质是多因素的。在适当的情况下，可以组合具有不同作用机制的治疗剂。然而，仅考虑具有不同作用模式的治疗剂的组合不一定导致具有有利效果的组合。与仅一种治疗剂的单一疗法相比，提供已证明的有益效果(治疗效果，例如增强的功效和/或较低的毒性)的具体治疗剂是优选的。
认为本发明的组合适合于治疗T细胞急性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、硬纤维瘤 、腺样囊性癌(ACC)、结直肠癌、头颈癌、宫颈癌、前列腺癌、肝癌或皮肤癌患者，并且特别适合于治疗卵巢癌患者，在所述患者中标准疗法已失败。这包括患有显示出对单一疗法的抗性或显示出对不同于本发明的组合的抗性的癌症的患者。
与根据RECIST v1.1, Eisenhauer等人, European Journal of Cancer, 2009,45, 228-247的定义一致使用术语“完全反应”(CR)、“部分反应”(PR)、“病情进展”(PD)、“病情稳定”(SD)、“客观反应”(OR)。
术语“疾病进展时间”(TTP)是指从初始治疗时到癌症进展的时间，通常以周或月衡量(参见RECIST v1.1病情进展的定义)，其是目标病灶直径总和增加至少20％，参照研究中的最小总和(这包括基线总和，如果这是研究中最小的)。除了相对增加20％之外，总和还必须证明绝对增加至少5 mm。一个或多个新病灶的出现也被认为是进展。这种进展由临床医生评价。
术语“延长TTP”是指相对于i)未治疗患者，或ii)用少于化合物A和化合物B两者治疗的患者，增加治疗患者的疾病进展时间。
术语“生存”是指患者保持活着，并且包括总生存以及无进展生存。
术语“总生存”是指患者从诊断或治疗时起保持活着一段规定的时段，例如1年、5年等。
术语“无进展生存”是指患者在没有癌症进展的情况下保持活着。
如本文所用，术语“延长生存”是指相对于i)未治疗患者，ii)用少于化合物A和化合物B两者治疗的患者，或iii)对照治疗方案，增加治疗患者的总或无进展生存。在开始治疗后或在开始诊断癌症后，监测生存一段规定的时段，例如一个月、六个月、一年、五年或十年等。
术语“原发性肿瘤”或“原发性病灶”是指原始癌症，而不是位于患者体内另一组织、器官或位置的转移性肿瘤或病灶。
在一个实施方案中，化合物A的剂量逐渐增加直至达到最大耐受剂量，并且以固定剂量施用本发明的化合物B。或者，化合物A可以固定剂量施用，并且化合物B的剂量可以逐渐增加。每个患者可以每天或间歇地接受化合物A和/或化合物B的剂量。在这种研究中，可以例如在12、18或24周后，通过每6周评价症状评分确定治疗功效。
化合物A可以通过WO2013/016081中描述的程序制备。
化合物B可以通过WO2012/057039中描述的程序制备。
以下实施例说明单独的化合物A，单独的化合物B和化合物A和化合物B的组合中的每一个的活性。
生物实施例1
A2780是人卵巢细胞系(Sigma-Aldrich)。使细胞在培养基中于37℃，5％CO2和大气湿度下生长。A2780人卵巢癌的细胞培养基是加入了2.05 mM L-谷氨酰胺、0.01 mg/ml胰岛素和10％胎牛血清(FBS)的RPMI-1640(不含酚红)。
为了评价体内功效和效果，将在1:1 Matrigel®混合物(0.2 mL体积)中的A2780(2 x 106)细胞通过皮下注射植入6-8周龄无胸腺雌性裸小鼠(Harlan Laboratories)的后腿。每组使用总共7至10只小鼠。刚好在植入之前，照射(450全身照射)动物。小鼠自由采食正常食物。当肿瘤大小达到150 ± 50 mm3时，这种情况是在第9研究日进行肿瘤测量后，通过口服施用(管饲)0.2 mL体积的化合物A或媒介物(1％羧甲基纤维素钠(Na-CMC)/0.25％Tween®-80)或在1％羟乙基纤维素(HEC)/0.25% Tween® 80/0.05%消泡剂中的化合物B或其媒介物开始治疗。以4或8 mg/kg按照周一、周三和周五的时间表施用化合物A 4周，并且以15或30 mg/kg每天施用化合物B 28天。随时间监测肿瘤生长和体重以评价功效和毒性迹象。每周两次进行肿瘤的二维测量，并基于下式计算肿瘤体积：(肿瘤体积) = [(L) x (W2)x (Π/6)]，其中L是中轴长度，和W是中轴宽度。将肿瘤体积数据转换为对数标度以均衡跨时间和治疗组的方差。使用SAS™软件(版本8.2)中的MIXED™程序，通过时间和治疗的双因素重复测量方差分析来分析对数量数据(log volume data)。重复测量的相关模型是空间力(spatial power)。来自重复测量分析，反对数至肿瘤体积标度的最小二乘平均值显示在表1中。用于比较第36研究日每对组的P值显示在表2中。测试组为：
01: 对照：1% HEC/0.25% Tween 80/0.05%消泡剂；1% CMC/0.25% Tween 80/0.05%消泡剂；
02: 化合物A 8 mg/kg；
03: 化合物B 30 mg/kg；
04: 雷帕霉素4 mg/kg；
05: 化合物A 8 mg/kg和化合物B 30 mg/kg；
06: 化合物A 4 mg/kg和化合物B 30 mg/kg；
07: 化合物B 15 mg/kg和化合物A 8 mg/kg；
08: 化合物B 15 mg/kg和化合物A 4 mg/kg；
09: 化合物A 8 mg/kg和雷帕霉素4 mg/kg。
Figure DEST_PATH_IMAGE001
Figure 712536DEST_PATH_IMAGE002
表2显示了在该测试中化合物A和化合物B的组合证明了统计学显著的肿瘤生长抑制结果，相对于单独的化合物A和单独的化合物B中的每一个(第5组vs.第2组或第3组)。
组合分析方法
使用先前描述的重复测量分析，使用组合的两种具体治疗，使用对比语句(contrast statement)来测试第36研究日的相互作用效应。该测试是统计学显著的，p =0.022，证明优于累加，或协同活性，因为组合组中估计的平均肿瘤体积(358 mm 3)小于依照Bliss独立方法的预期累加肿瘤体积(1616 x 1664 / 3711 = 725 mm 3)。
临床评价
在患有晚期或转移性实体瘤的患者中的4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺水合物(化合物A)与8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮(化合物B)的组合的研究。
研究设计
该研究是一项多中心、非随机、开放标签研究，由在患有来自各种实体瘤的晚期/转移性癌症的患者中的剂量递增阶段，随后是在具体肿瘤类型中的剂量确认阶段组成。在剂量递增阶段，合格的患者将在28天周期接受TIW口服给予的化合物A与每12小时一次口服给予的I类磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)(PI3K/mTOR)抑制剂化合物B的组合。单剂量的化合物B也将在3天导入期的第1天给予(仅剂量递增阶段)用于PK评价。在剂量确认阶段，将治疗大约10名各自患有晚期或转移性结肠癌或软组织肉瘤的患者。结肠癌患者需要具有与Notch途径信号传导相关的突变、扩增或基因表达改变。
研究目的
该研究的主要目的是确定与PI3K/mTOR抑制剂化合物B抗癌剂个体组合的化合物A的推荐2期剂量。
该研究的次要目的是表征与化合物B组合的化合物A的安全性和毒性特征，通过美国国家癌症研究所(NCI)的通用不良事件术语标准(CTCAE) v4.0评估；估计与化合物A组合的化合物B的PK参数；记录与化合物B组合的化合物A观察到的任何抗肿瘤活性；和评估反应持续时间和无进展生存(PFS)。
探索性目的是探索化合物A对指示Notch活性的生物标志物或化合物B的药效学(PD)效应；探索正电子发射断层成像(PET)扫描的效用，以评估与化合物B组合的化合物A的治疗效果；探索与诱导细胞色素P450(CYP)酶相关的预测性生物标志物，如皮质醇和6β-羟基皮质醇；和评价肿瘤组织和血液中与Notch信号传导途径和药物靶标途径相关的生物标志物，免疫功能，研究药物或疾病状态的作用机制以及它们与研究目的的潜在关联。
试验药物
4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺水合物(化合物A)，作为25和50 mg用于口服施用的胶囊，在施用日每天一次，每周三次，在28天周期期间。
8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮 (化合物B)，作为100或200 mg用于口服施用的胶囊或作为50、100、150或200 mg用于口服施用的片剂，作为长期/连续治疗，大约每12小时一次，在28天周期期间。对于剂量递增，在3天导入期的第1天施用单剂量的化合物B并在28天周期的第1天到第28天B.I.D.施用单剂量的化合物B。
治疗/给药的计划持续时间
就剂量递增研究的性质而言，将在持续基础上评价数据，直到确定组合的最大耐受剂量(MTD)。剂量递增将由3 + 3方法驱动。
每个新的剂量水平将最少有3名患者参加。如果1名患者在任何剂量水平下在化合物A的第一周期内都经历剂量限制性毒性(DLT)，则多达3名另外的患者将在该剂量水平参加。如果在任何剂量水平下在2名或更多名患者中观察到DLT，则剂量递增将停止，并且或者先前的剂量水平将被宣布为MTD，或者在赞助者和研究者之间的讨论之后，可以在先前的和目前的剂量水平之间的中间剂量下治疗其他患者。
在剂量递增期间，化合物A的起始剂量将为25 mg TIW，和化合物B的起始剂量将为150 mg BID。剂量递增计划根据表3进行。
表3
剂量递增方案
剂量水平 化合物A剂量(mg) 化合物B剂量(mg)
1 25 150 BID
2 50 150 BID
3 50 200 BID
缩写：BID =每天两次。
评价标准
安全性：NCI CTCAE, 版本4.0, 剂量限制性毒性(DLT)。
功效：将通过以下一项或多项肿瘤测量放射学测试评估每位患者：计算机断层成像(CT)扫描；磁共振成像(MRI)；和PET扫描(给药前和给药后)。也将通过以下方式评估每位患者的完整疾病程度：
通过RECIST 1.1测量肿瘤(Eisenhauer等人, Eur. J. Cancer, 2009; 45(2):228-247)。除了RECIST 1.1外，对于软组织肉瘤患者的肿瘤测量评价，将使用Choi等人, J. Clin. Oncol., 2007; 25(13): 1753-1759反应标准。神经肿瘤学反应评估(RANO)标准将用于胶质母细胞瘤患者(Wen等人, J. Clin. Oncol., 2010; 28(11): 1963-1972)；
如果指出，评价肿瘤标志物；
评价体能状况(美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG); Oken等人, Am. J. Clin. Oncol., 1982; 5: 649-655)。
为了确认客观反应，应对所有病灶进行放射学评估，并且应在初始观察客观反应后至少4周使用基线时使用的抽样方法重复用于初始反应确定的相同放射学方法。如果患者停止研究，如果存在明确的病情进展的临床体征，则可以省略重复放射学评估。

Claims (16)

1.4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺或其药学上可接受的盐或水合物用于制备第一药物的用途；和8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐用于制备第二药物的用途；所述药物用于组合治疗卵巢癌。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述用途是用于通过同时施用4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺或其药学上可接受的盐或水合物，和8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐来治疗所述卵巢癌。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述用途是用于通过分别施用4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺或其药学上可接受的盐或水合物，和8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐来治疗所述卵巢癌。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述用途是用于通过相继施用4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺或其药学上可接受的盐或水合物，和8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐来治疗所述卵巢癌。
5.如权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述第一药物包含2.5 mg至75 mg的4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺或其药学上可接受的盐或水合物。
6.如权利要求5所述的用途，其中所述第一药物包含5 mg至50 mg的4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺或其药学上可接受的盐或水合物。
7.如权利要求5所述的用途，其中所述第一药物包含25 mg的4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺或其药学上可接受的盐或水合物。
8.如权利要求5所述的用途，其中所述第一药物包含50 mg的4,4,4-三氟-N-[(1S)-2-[[(7S)-5-(2-羟基乙基)-6-氧代-7H-吡啶并[2,3-d][3]苯并氮杂环庚三烯-7-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]丁酰胺或其药学上可接受的盐或水合物。
9.如权利要求5所述的用途，其中配制所述第一药物以在5天时段内每隔一天一次，然后两天不给药(T.I.W.)使用。
10.如权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述第二药物包含75 mg至250 mg的8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求10所述的用途，其中所述第二药物包含100 mg至200 mg的8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求10所述的用途，其中所述第二药物包含150 mg的8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求10所述的用途，其中所述第二药物包含200 mg的8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求10所述的用途，其中配制所述第二药物以每天两次(B.I.D.)使用。
15.如权利要求5所述的用途，其中所述第二药物包含75 mg至250 mg的8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求1-4中任一项所述的用途，其中制备所述第一药物和第二药物以口服施用。
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