JP5276676B2 - Ｅｒｋ阻害剤である化合物 - Google Patents

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Description

（関連出願への相互参照）
本願は、２００８年２月２１日に出願された米国仮特許出願第６０／０３０，４０７号の利益を主張する。
腫瘍の増殖、進行および転移に関わる過程は、癌細胞において活性化されたシグナル経路によって媒介される。ＥＲＫ経路は、リガンドが結合した細胞表面チロシンキナーゼ受容体（例えばｅｒｂＢファミリー、ＰＤＧＦ、ＦＧＦおよびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ）からの細胞外シグナルを中継することによって、哺乳動物の細胞増殖を制御するのに中心的役割を果たす。ＥＲＫ経路の活性化は、Ｒａｓの活性化から始まる一連のリン酸化事象を介する。Ｒａｓの活性化は、Ｒａｆ（セリン−トレオニンキナーゼ）の動員および活性化をもたらす。次いで活性化されたＲａｆはＭＥＫ１／２をリン酸化し、活性化し、次いでＥＲＫ１／２をリン酸化し、活性化する。活性化されると、ＥＲＫ１／２は細胞骨格の変化および転写活性化を含む多数の細胞的事象に関与する複数の下流の標的をリン酸化する。ＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は細胞増殖のための最も重要なものの１つであり、ＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路はしばしば多くの腫瘍において活性化されると考えられている。ＥＲＫ１／２の上流にあるＲａｓ遺伝子は、結腸直腸腫瘍、黒色腫、乳房の腫瘍および膵臓腫瘍を含むいくつかの癌において変異する。多くのヒトの腫瘍において、高いＲａｓ活性は高いＥＲＫ活性を伴う。さらに、ＢＲＡＦ（Ｒａｆファミリーのセリン−トレオニンキナーゼ）の変異は高いキナーゼ活性を伴う。ＢＲＡＦにおける変異は、黒色腫（６０％）、甲状腺癌（４０％超）および結腸直腸癌において確認されている。これらの観察は、ＥＲＫ１／２シグナル経路が、広範にわたるヒトの腫瘍の抗癌治療のための魅力的な経路であることを示している。
したがって、歓迎される寄与を当分野の技術にもたらすものは、その小分子が、例えば黒色腫、膵臓癌、甲状腺（ｔｈｒｙｒｏｉｄ）癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌などの広範にわたる癌を治療するのに有用な、ＥＲＫ活性（すなわち、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２活性）を阻害する小分子（すなわち、化合物）である。本発明によって、そうした寄与が提供される。
本発明は、ＥＲＫ１の活性および／またはＥＲＫ２の活性を阻害する化合物を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式１．０の化合物、
Figure 0005276676
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物
［式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ およびＱは独立に選択され、
Ｑは、
Figure 0005276676
であり、
Ｒ １ はヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、前記置換ヘテロアリールは、−ＯＨ、アルコキシおよび−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ ２ は−Ｏ−アルキルおよび−Ｓ−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ５ は、
（ａ）トリアゾリル−フェニル−、
（ｂ）トリアゾリル−フェニル−（前記フェニルはハロおよびアルコキシからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）、
（ｃ）置換トリアゾリル−フェニル−（前記フェニルはハロおよびアルコキシからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、前記トリアゾリル基は、アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキルおよびアミノからなる群から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されている）、
（ｄ）トリアゾリル−チエニル−、
（ｅ）トリアゾリル−チエニル−（前記チエニルは、ハロおよびアルコキシからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されている）、
（ｆ）置換トリアゾリル−チエニル−（前記チエニルは、ハロおよびアルコキシからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されており、前記トリアゾリル基は、アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキルおよびアミノからなる群から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されている）
（ｇ）トリアゾリル−ピリジル−、
（ｈ）トリアゾリル−ピリジル−（前記ピリジルは、ハロ、アルキルおよびアルコキシからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、但し、前記ピリジル中の窒素原子と隣接する炭素原子はハロで置換されていない）、
（ｉ）置換トリアゾリル−ピリジル−（（１）前記ピリジルは、ハロ、アルキルおよびアルコキシからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、但し、前記ピリジル中の窒素原子と隣接する炭素原子はハロで置換されておらず、（２）前記トリアゾリル基は、アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキルおよびアミノからなる群から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されている）、
（ｊ）トリアゾリル−チアゾリル−、
（ｋ）トリアゾリル−チアゾリル−（前記チアゾリルは、ハロ、アルキルおよびアルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ（各アルキルは独立に選択される）からなる群から独立に選択される１つの置換基で任意選択で置換されている）、
（ｌ）置換トリアゾリル−チアゾリル−（（１）前記チアゾリルは、ハロ、アルキル、およびアルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ（各アルキルは独立に選択される）からなる群から独立に選択される、１つの置換基で任意選択で置換されており、（２）前記トリアゾリル基は、アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキルおよびアミノからなる群から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されている）、
（ｍ）ピリダジニル−チエニル−、
（ｎ）ピリダジニル−チエニル−（前記チエニルは、ハロおよびアルコキシからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されている）、および
（ｏ）置換ピリダジニル−チエニル−（（１）前記チエニルは、ハロおよびアルコキシからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されており、（２）前記ピリダジニル基は＝Ｏ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキルは独立に選択される）、およびハロからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、但し、前記ピリダジニル中の窒素原子と隣接する炭素原子はハロで置換されていない）
からなる群から選択され、
但し、前記−アルキレン−Ｏ−アルキル基が、Ｒ ５ の（ｃ）、（ｆ）、（ｉ）および（ｌ）における前記トリアゾリルの窒素と結合している場合、前記−アルキレン−Ｏ−アルキル基のアルキレン部分は−ＣＨ ２ −ではない］。
（項目２）
Ｒ １ が、−ＯＨ、アルコキシおよび−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルからなる群から選択される置換基で置換されているピリジルである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記置換基が、−Ｏ−ＣＨ ３ 、−Ｏ−Ｃ ２ Ｈ ５ 、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ および−Ｏ−（ＣＨ ２ ） ２ −Ｏ−ＣＨ ３ からなる群から選択される、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ １ が、
Figure 0005276676
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ ２ が、−ＯＣＨ ３ および−ＳＣＨ ３ からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ ５ が、
（ａ）置換トリアゾリル−フェニル−（前記トリアゾリル部分は、−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、−Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキルおよび−ＣＨ ３ からなる群から選択される１つまたは２つのアルキル基で置換されている）、
（ｂ）置換トリアゾリル−フェニル−（前記トリアゾリル部分は−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、−Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキルおよび−ＣＨ ３ からなる群から選択される１つまたは２つのアルキル基で置換されている）、
（ｃ）置換トリアゾリル−フェニル−（前記トリアゾリル部分は窒素上で、−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、−Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキルおよび−ＣＨ ３ からなる群から選択されるアルキル基で置換されている）、
（ｄ）置換トリアゾリル−フェニル−（前記トリアゾリル部分は窒素上で、−Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルキレン−Ｏ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、−Ｃ ２ アルキレン−Ｏ−Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキル、−Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルキレン−Ｏ−ＣＨ ３ および−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ からなる群から選択される−アルキレン−Ｏ−アルキル基で置換されている）、
（ｅ）置換トリアゾリル−フェニル−（前記トリアゾリル部分は窒素上で、−Ｃ ２ アルキレン−Ｏ−Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキルおよび−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ からなる群から選択される−アルキレン−Ｏ−アルキル基で置換されている）、
（ｆ）置換トリアゾリル−フェニル−（前記トリアゾリル部分は窒素上で、ヒドロキシ置換−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、ヒドロキシ置換−Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキルおよびヒドロキシ置換−ＣＨ ３ からなる群から選択されるヒドロキシ置換アルキル基で置換されている）、ならびに、
（ｇ）置換トリアゾリル−フェニル−（前記トリアゾリル部分は窒素上で、ＣＨ ２ ＣＯＨ（ＣＨ ３ ） ２ および−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨからなる群から選択されるヒドロキシ置換アルキル基で置換されている）
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ５ のフェニル部分のための前記任意選択のハロ置換基がＦである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ５ が置換トリアゾリル−フェニル基であり、
（１）
（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ ２ ＣＯＨ（ＣＨ ３ ） ２ および−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ ３ 基で任意選択で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ ３ 基で、炭素上で１つの−ＣＨ ３ 基で任意選択で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ ２ 基で任意選択で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 基で任意選択で置換されており、前記フェニル部分はハロで任意選択で置換されているか、あるいは、
（２）
（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ ２ ＣＯＨ（ＣＨ ３ ） ２ および−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ ３ 基で任意選択で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ ３ 基で、炭素上で１つの−ＣＨ ３ 基で任意選択で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ ２ 基で任意選択で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 基で任意選択で置換されており、前記フェニル部分はアルコキシで任意選択で置換されているか、あるいは、
（３）
（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ ２ ＣＯＨ（ＣＨ ３ ） ２ および−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ ３ 基で任意選択で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ ３ 基で、炭素上で１つの−ＣＨ ３ 基で任意選択で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ ２ 基で任意選択で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 基で任意選択で置換されており、前記フェニル部分はハロで置換されているか、あるいは、
（４）
（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ ２ ＣＯＨ（ＣＨ ３ ） ２ および−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ ３ 基で任意選択で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ ３ 基で、炭素上で１つの−ＣＨ ３ 基で任意選択で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ ２ 基で任意選択で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 基で任意選択で置換されており、前記フェニル部分はアルコキシで置換されているか、あるいは、
（５）
（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ ２ ＣＯＨ（ＣＨ ３ ） ２ および−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ ３ 基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ ３ 基で、炭素上で１つの−ＣＨ ３ 基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ ２ 基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 基で置換されており、前記フェニル部分はハロで任意選択で置換されているか、あるいは、
（６）
（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ ２ ＣＯＨ（ＣＨ ３ ） ２ および−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ ２ 基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ ３ 基で、炭素上で１つの−ＣＨ ３ 基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ ２ 基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 基で置換されており、前記フェニル部分はアルコキシで任意選択で置換されているか、あるいは、
（７）
（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ ２ ＣＯＨ（ＣＨ ３ ） ２ および−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、アルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ ３ 基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ ３ 基で、炭素上で１つの−ＣＨ ３ 基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ ２ 基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 基で置換されており、前記フェニル部分はハロで置換されているか、あるいは、
（８）
（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ ２ ＣＯＨ（ＣＨ ３ ） ２ および−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ ３ 基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ ３ 基で、炭素上で１つの−ＣＨ ３ 基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ ２ 基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 基で置換されており、前記フェニル部分はアルコキシで置換されているか、あるいは、
（９）
（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ ２ ＣＯＨ（ＣＨ ３ ） ２ および−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ ３ 基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ ３ 基で、炭素上で１つの−ＣＨ ３ 基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ ２ 基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 基で置換されており、前記フェニル部分は置換されていない、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ５ が置換トリアゾリル−フェニル基であり、前記トリアゾリル部分は、（ａ）−ＣＨ ２ ＣＯＨ（ＣＨ ３ ） ２ および−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨからなる群から選択される１つの置換基、（ｂ）１つのアルキル基、（ｃ）２つのアルキル基、（ｄ）１つの−ＣＨ ３ 基、（ｅ）２つの−ＣＨ ３ 基、（ｆ）１つの−ＮＨ ２ 基、または（ｇ）１つの−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 基で置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ ５ のフェニル部分のための前記任意選択のアルコキシ置換基が−ＯＣＨ ３ である、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ ５ が、
（ａ）置換トリアゾリル−チエニル−（前記トリアゾリル部分は、−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、−Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキルおよび−ＣＨ ３ からなる群から選択される１つまたは２つのアルキル基で置換されている）、
（ｂ）置換トリアゾリル−チエニル−（前記トリアゾリル部分は−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、−Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキルおよび−ＣＨ ３ からなる群から選択される１つまたは２つのアルキル基で置換されている）、
（ｃ）置換トリアゾリル−チエニル−（前記トリアゾリル部分は窒素上で、−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、−Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキルおよび−ＣＨ ３ からなる群から選択されるアルキル基で置換されている）、
（ｄ）置換トリアゾリル−チエニル−（前記トリアゾリル部分は窒素上で、−Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルキレン−Ｏ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、−Ｃ ２ アルキレン−Ｏ−Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキル、−Ｃ ２ 〜Ｃ ４ アルキレン−Ｏ−ＣＨ ３ および−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ からなる群から選択される−アルキレン−Ｏ−アルキル基で置換されている）、
（ｅ）置換トリアゾリル−チエニル−（前記トリアゾリル部分は窒素上で、−Ｃ ２ アルキレン−Ｏ−Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキルおよび−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ からなる群から選択される−アルキレン−Ｏ−アルキル基で置換されている）、
（ｆ）置換トリアゾリル−チエニル−（前記トリアゾリル部分は窒素上で、ヒドロキシ置換−Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル、ヒドロキシ置換−Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキルおよびヒドロキシ置換−ＣＨ ３ からなる群から選択されるヒドロキシ置換アルキル基で置換されている）、および
（ｇ）置換トリアゾリル−チエニル−（前記トリアゾリル部分は窒素上で、ＣＨ ２ ＣＯＨ（ＣＨ ３ ） ２ および−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨからなる群から選択されるヒドロキシ置換アルキル基で置換されている）
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ５ が置換トリアゾリル−チエニル基であり、
（Ａ）
（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ ２ ＣＯＨ（ＣＨ ３ ） ２ および−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、アルキル基で任意選択で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ ３ 基で任意選択で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ ３ 基で、炭素上で１つの−ＣＨ ３ 基で任意選択で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ ２ 基で任意選択で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 基で任意選択で置換されており、前記チエニル部分はハロで任意選択で置換されているか、あるいは、
（Ｂ）
（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ ２ ＣＯＨ（ＣＨ ３ ） ２ および−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ ３ 基で任意選択で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ ３ 基で、炭素上で１つの−ＣＨ ３ 基で任意選択で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ ２ 基で任意選択で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 基で任意選択で置換されており、前記チエニル部分はアルコキシで任意選択で置換されているか、あるいは、
（Ｃ）
（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ ２ ＣＯＨ（ＣＨ ３ ） ２ および−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、アルキル基で任意選択で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ ３ 基で任意選択で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ ３ 基で、炭素上で１つの−ＣＨ ３ 基で任意選択で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ ２ 基で任意選択で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 基で任意選択で置換されており、前記チエニル部分はハロで置換されているか、あるいは、
（Ｄ）
（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ ２ ＣＯＨ（ＣＨ ３ ） ２ および−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されており、
（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ ３ 基で任意選択で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ ３ 基で、炭素上で１つの−ＣＨ ３ 基で任意選択で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ ２ 基で任意選択で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 基で任意選択で置換されており、前記チエニル部分はアルコキシで置換されているか、あるいは、
（Ｅ）
（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ ２ ＣＯＨ（ＣＨ ３ ） ２ および−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ ３ 基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ ３ 基で、炭素上で１つの−ＣＨ ３ 基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ ２ 基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 基で置換されており、前記チエニル部分はハロで任意選択で置換されているか、あるいは、
（Ｆ）
（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ ２ ＣＯＨ（ＣＨ ３ ） ２ および−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ ３ 基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ ３ 基で、炭素上で１つの−ＣＨ ３ 基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ ２ 基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 基で置換されており、前記チエニル部分はアルコキシで任意選択で置換されているか、あるいは、
（Ｇ）
（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ ２ ＣＯＨ（ＣＨ ３ ） ２ および−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ ３ 基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ ３ 基で、炭素上で１つの−ＣＨ ３ 基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ ２ 基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 基で置換されており、前記チエニル部分はハロで置換されているか、あるいは、
（Ｈ）
（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ ２ ＣＯＨ（ＣＨ ３ ） ２ および−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ ３ 基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ ３ 基で、炭素上で１つの−ＣＨ ３ 基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ ２ 基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 基で置換されており、前記チエニル部分はアルコキシで置換されているか、あるいは、
（Ｉ）
（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ ２ ＣＯＨ（ＣＨ ３ ） ２ および−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ ３ 基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ ３ 基で、炭素上で１つの−ＣＨ ３ 基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ ２ 基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 基で置換されており、前記チエニル部分は置換されていない、
項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ５ が置換トリアゾリル−チエニル基であり、前記トリアゾリル部分は、（ａ）−ＣＨ ２ ＣＯＨ（ＣＨ ３ ） ２ および−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨからなる群から選択される１つの置換基、（ｂ）１つのアルキル基、（ｃ）２つのアルキル基、（ｄ）１つの−ＣＨ ３ 基、（ｅ）２つの−ＣＨ ３ 基、（ｆ）１つの−ＮＨ ２ 基、または（ｇ）１つの−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 基で置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ ５ のフェニル部分のための前記任意選択のアルコキシ置換基が−ＯＣＨ ３ である、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ １ が、−Ｏ−ＣＨ ３ 、−Ｏ−Ｃ ２ Ｈ ５ 、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ および−Ｏ−（ＣＨ ２ ） ２ −Ｏ−ＣＨ ３ からなる群から選択される置換基で置換されているピリジルであり、Ｒ ２ が−ＯＣＨ ３ および−ＳＣＨ ３ からなる群から選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ １ が、
Figure 0005276676
からなる群から選択され、
Ｒ ２ が−ＯＣＨ ３ および−ＳＣＨ ３ からなる群から選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１７）
（ａ）Ｒ ５ が置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記トリアゾリルは置換されており、前記ピリジルは置換されているか、または
（ｂ）Ｒ ５ が置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記トリアゾリルは窒素上で置換されており、前記ピリジルは置換されているか、または
（ｃ）Ｒ ５ が置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記トリアゾリルは炭素上で置換されており、前記ピリジルは置換されているか、または
（ｄ）Ｒ ５ が置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記トリアゾリルは窒素上および炭素上で置換されており、前記ピリジルは置換されているか、または
（ｅ）Ｒ ５ が置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記トリアゾリルは置換されておらず、前記ピリジルは置換されている、
項目１に記載の化合物。
（項目１８）
（ａ）Ｒ ５ が置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記トリアゾリルは窒素上でアルキル基で置換されており、前記ピリジルは置換されていないか、または、
（ｂ）Ｒ ５ が置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記トリアゾリルは窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されており、各アルキル基は独立に選択され、前記ピリジルは置換されていないか、または、
（ｃ）Ｒ ５ が置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記トリアゾリルは窒素上で−ＣＨ ３ 基で置換されており、前記ピリジルは置換されていないか、または、
（ｄ）Ｒ ５ が置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記トリアゾリルは窒素上で−ＣＨ ３ 基で、炭素上で−ＣＨ ３ 基で置換されており、前記ピリジルは置換されていない、
項目１に記載の化合物。
（項目１９）
（ａ）Ｒ ５ が置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記トリアゾリルは置換されており、前記チアゾリルは置換されていないか、または、
（ｂ）Ｒ ５ が置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記トリアゾリルは窒素上で置換されており、前記チアゾリルは置換されていないか、または、
（ｃ）Ｒ ５ が置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記トリアゾリルは炭素上で置換されており、前記チアゾリルは置換されていないか、または、
（ｄ）Ｒ ５ が置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記トリアゾリルは窒素上および炭素上で置換されており、前記チアゾリルは置換されていないか、または、
（ｅ）Ｒ ５ が置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記トリアゾリルは置換されており、前記チアゾリルは置換されているか、または
（ｆ）Ｒ ５ が置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記トリアゾリルは窒素上で置換されており、前記チアゾリルは置換されているか、または
（ｇ）Ｒ ５ が置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記トリアゾリルは炭素上で置換されており、前記チアゾリルは置換されているか、または
（ｆ）Ｒ ５ が置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記トリアゾリルは窒素上および炭素上で置換されており、前記チアゾリルは置換されているか、または
（ｈ）Ｒ ５ が置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記トリアゾリルは置換されておらず、前記チアゾリルは置換されている、
項目１に記載の化合物。
（項目２０）
（ａ）Ｒ ５ が置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記トリアゾリルは窒素上でアルキルで置換されており、前記チアゾリルは置換されていないか、または、
（ｂ）Ｒ ５ が置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記トリアゾリルは窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されており、各アルキルは独立に選択され、前記チアゾリルは置換されていないか、または、
（ｃ）Ｒ ５ が置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記トリアゾリルは窒素上で−ＣＨ ３ 基で置換されており、前記チアゾリルは置換されていないか、または、
（ｄ）Ｒ ５ が置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記トリアゾリルは窒素上で−ＣＨ ３ 基で、炭素上で−ＣＨ ３ 基で置換されており、前記チアゾリルは置換されていない、
項目１に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ ５ が置換ピリダジニル−チエニル−であり、前記ピリダジニルは置換されており、前記チエニルは置換されていないか、または、Ｒ ５ が置換ピリダジニル−チエニル−であり、前記ピリダジニルは置換されておらず、前記チエニルは置換されているか、または、Ｒ ５ が置換ピリダジニル−チエニル−であり、前記ピリダジニルは置換されており、前記チエニルは置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
（ａ）Ｒ ５ が置換ピリダジニル−チエニル−であり、前記ピリダジニルは＝Ｏ基で置換されており、前記チエニルは置換されていないか、または、
（ｂ）Ｒ ５ が置換ピリダジニル−チエニル−であり、前記ピリダジニルはアルキル基で置換されており、前記チエニルは置換されていないか、または、
（ｃ）Ｒ ５ が置換ピリダジニル−チエニル−であり、前記ピリダジニルはメチル基で置換されており、前記チエニルは置換されていないか、または、
本発明の他の実施形態では、Ｒ ５ は置換ピリダジニル−チエニル−であり、前記ピリダジニルは＝Ｏ基およびアルキル基で置換されており、前記チエニルは置換されておらず、
（ｄ）Ｒ ５ が置換ピリダジニル−チエニル−であり、前記ピリダジニルは＝Ｏ基およびメチル基で置換されており、前記チエニルは置換されていない、
項目１に記載の化合物。
（項目２３）
Figure 0005276676
Figure 0005276676
である、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ １ が、−Ｏ−ＣＨ ３ 、−Ｏ−Ｃ ２ Ｈ ５ 、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ および−Ｏ−（ＣＨ ２ ） ２ −Ｏ−ＣＨ ３ からなる群から選択される置換基で置換されているピリジルであり、Ｒ ２ が−ＯＣＨ ３ および−ＳＣＨ ３ からなる群から選択される、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ １ が、
Figure 0005276676
からなる群から選択され、
Ｒ ２ が−ＯＣＨ ３ および−ＳＣＨ ３ からなる群から選択される、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
前記式１．０の化合物が、式１．１の化合物。
Figure 0005276676
である、項目１１に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ ５ が、
Figure 0005276676
Figure 0005276676
からなる群から選択される、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ １ が、−Ｏ−ＣＨ ３ 、−Ｏ−Ｃ ２ Ｈ ５ 、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ および−Ｏ−（ＣＨ ２ ） ２ −Ｏ−ＣＨ ３ からなる群から選択される置換基で置換されているピリジルであり、Ｒ ２ が−ＯＣＨ ３ および−ＳＣＨ ３ からなる群から選択される、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ １ が、
Figure 0005276676
からなる群から選択される、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ ５ が、
Figure 0005276676
Figure 0005276676
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ ５ が、
Figure 0005276676
Figure 0005276676
からなる群から選択される、項目２９に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ ５ が、
Figure 0005276676
Figure 0005276676
からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ ５ が、
Figure 0005276676
Figure 0005276676
からなる群から選択される、項目２９に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ ５ がトリアゾリル−フェニル−である、項目１に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ ５ がトリアゾリル−チエニル−である、項目１に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ ５ が、
Figure 0005276676
である、項目１に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ ５ が、
Figure 0005276676
である、項目１に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ ５ が、
Figure 0005276676
である、項目１に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ ５ が、
Figure 0005276676
である、項目１に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ ５ が、
Figure 0005276676
である、項目１に記載の化合物。
（項目４１）
化合物Ａ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ３０からなる群から選択される化合物。
（項目４２）
化合物Ａ３１〜Ａ４８からなる群から選択される化合物。
（項目４３）
化合物Ａ１である、項目４１に記載の化合物。
（項目４４）
化合物Ａ２である、項目４１に記載の化合物。
（項目４５）
化合物Ａ３である、項目４１に記載の化合物。
（項目４６）
化合物Ａ６である、項目４１に記載の化合物。
（項目４７）
化合物Ａ７である、項目４１に記載の化合物。
（項目４８）
化合物Ａ１３である、項目４１に記載の化合物。
（項目４９）
化合物Ａ１９である、項目４１に記載の化合物。
（項目５０）
化合物Ａ２２である、項目４１に記載の化合物。
（項目５１）
化合物Ａ２４である、項目４１に記載の化合物。
（項目５２）
化合物Ａ２５である、項目４１に記載の化合物。
（項目５３）
化合物Ａ２７である、項目４１に記載の化合物。
（項目５４）
化合物Ａ２８である、項目４１に記載の化合物。
（項目５５）
化合物Ａ２９である、項目４１に記載の化合物。
（項目５６）
化合物Ａ３０である、項目４１に記載の化合物。
（項目５７）
化合物Ａ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ４８からなる群から選択される化合物の溶媒和物または化合物Ａ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ４８からなる群から選択される化合物の薬学的に許容される塩。
（項目５８）
項目４１に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
（項目５９）
項目４１に記載の化合物の溶媒和物。
（項目６０）
項目４２に記載の化合物の溶媒和物または項目４２に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
（項目６１）
純粋であり単離された形態の項目１に記載の化合物。
（項目６２）
純粋であり単離された形態の項目４１に記載の化合物。
（項目６３）
純粋であり単離された形態の項目４２に記載の化合物。
（項目６４）
項目４２に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
（項目６５）
少なくとも１つの項目１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目６６）
少なくとも１つの項目４１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目６７）
少なくとも１つの項目４２に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目６８）
そうした治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１つの項目１に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
（項目６９）
そうした治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１つの項目１に記載の化合物を、有効量の少なくとも１つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法。
（項目７０）
そうした治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、前記患者に有効量の項目１に記載の化合物を、有効量の少なくとも１つの化学療法剤および有効量の放射線治療と併用して投与する工程を含む方法。
（項目７１）
そうした治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１つの項目１に記載の化合物、ならびに、（１）タキサン、（２）白金コーディネーター化合物、（３）抗体である上皮成長因子（ＥＧＦ）阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体である血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）葉酸アンタゴニスト、（１４）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１５）アントラサイクリン、（１６）生物製剤、（１７）新脈管形成の阻害剤および／または腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）のサプレッサー、例えばサリドマイド（または関連イミド）、（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、（１９）小分子であるＭＥＫ１阻害剤および／またはＭＥＫ２阻害剤、（２０）小分子であるＩＧＦ−１阻害剤およびＩＧＦ−２阻害剤、（２１）ＲＡＦキナーゼおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子阻害剤、（２２）ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６などの細胞周期依存性キナーゼの小分子阻害剤、（２３）アルキル化剤、および（２４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤からなる群から選択される治療有効量の少なくとも１つの化学療法剤を投与する工程を含む方法。
（項目７２）
そうした治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、前記患者に有効量の
（ａ）少なくとも１つのシグナル変換阻害剤と併用した少なくとも１つの項目１に記載の化合物、
（ｂ）少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、膀胱癌腫、上皮癌腫、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、卵巣癌、脳腫瘍、間葉系由来の癌、肉腫、奇形癌、神経芽細胞腫、腎臓癌腫、肝臓癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および未分化甲状腺癌腫からなる群から選択される化合物、
（ｃ）少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が、黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌からなる群から選択される化合物、
（ｄ）有効量の少なくとも１つの化学治療薬と併用した少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が、黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌からなる群から選択される化合物、
（ｅ）少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が黒色腫である化合物、
（ｆ）有効量の少なくとも１つの化学療法剤と併用した少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が黒色腫である化合物、
（ｇ）少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が膵臓癌である化合物、
（ｈ）有効量の少なくとも１つの化学療法剤と併用した少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が膵臓癌である化合物、
（ｉ）少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が甲状腺癌である化合物、
（ｊ）有効量の少なくとも１つの化学療法剤と併用した少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が甲状腺癌である化合物、
（ｋ）少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が結腸直腸癌である化合物、
（ｌ）有効量の少なくとも１つの化学療法剤と併用した少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が結腸直腸癌である化合物、
（ｍ）少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が肺癌である化合物、
（ｎ）有効量の少なくとも１つの化学療法剤と併用した少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が肺癌である化合物、
（ｏ）少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が乳癌である化合物、
（ｐ）有効量の少なくとも１つの化学療法剤と併用した少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が乳癌である化合物、
（ｑ）少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が卵巣癌である化合物、
（ｒ）有効量の少なくとも１つの化学療法剤と併用した少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が卵巣癌である化合物、
（ｓ）抗ホルモン剤と併用した少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌がホルモン依存性乳癌である化合物、
（ｔ）抗ホルモン剤と併用し、かつ有効量の少なくとも１つの化学療法剤と併用した少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌がホルモン依存性乳癌である化合物、
（ｕ）少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が脳腫瘍である化合物、
（ｖ）有効量の少なくとも１つの化学療法剤と併用した少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が脳腫瘍である化合物、
（ｗ）有効量の少なくとも１つの化学療法剤と併用した少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記化学療法剤はテモゾロミドであり、前記癌が脳腫瘍である化合物、
（ｘ）少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が前立腺癌である化合物、
（ｙ）有効量の少なくとも１つの化学療法剤と併用した少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が前立腺癌である化合物、
（ｚ）少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が骨髄異形成症候群である化合物、
（ａａ）有効量の少なくとも１つの化学療法剤と併用した少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が骨髄異形成症候群である化合物、
（ａｂ）少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が骨髄性白血病である化合物、
（ａｃ）有効量の少なくとも１つの化学療法剤と併用した少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が骨髄性白血病である化合物、
（ａｄ）少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が急性骨髄性白血病である化合物、
（ａｅ）有効量の少なくとも１つの化学療法剤と併用した少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が急性骨髄性白血病である化合物、
（ａｆ）少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が慢性骨髄単球性白血病である化合物、
（ａｇ）有効量の少なくとも１つの化学療法剤と併用した少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が慢性骨髄単球性白血病である化合物、
（ａｈ）少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が慢性骨髄性白血病である化合物、
（ａｉ）有効量の少なくとも１つの化学療法剤と併用した少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が慢性骨髄性白血病である化合物、
（ａｊ）少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が膀胱癌である化合物、
（ａｋ）有効量の少なくとも１つの化学療法剤と併用した少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が膀胱癌である化合物、
（ａｌ）少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が非ホジキンリンパ腫である化合物、
（ａｍ）有効量の少なくとも１つの化学療法剤と併用した少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が非ホジキンリンパ腫である化合物、
（ａｎ）少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が多発性骨髄腫である化合物、または
（ａｏ）有効量の少なくとも１つの化学療法剤と併用した少なくとも１つの項目１に記載の化合物であって、前記癌が多発性骨髄腫である化合物
を投与する工程を含む方法。
（項目７３）
そうした治療を必要とする患者のホルモン依存性乳癌を予防する方法であって、前記治療が有効量の
（ａ）抗ホルモン剤と併用した少なくとも１つの項目１に記載の化合物、または
（ｂ）抗ホルモン剤と併用し、かつ有効量の少なくとも１つの化学療法剤と併用した少なくとも１つの項目１に記載の化合物
を投与する工程を含む方法。

本発明の化合物は、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２のリン酸化も阻害する。
したがって、本発明は、ＥＲＫ阻害剤（すなわち、ＥＲＫ１阻害剤および／またはＥＲＫ２阻害剤）である化合物であって、式１．０を有する化合物
Figure 0005276676
 または薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である化合物を提供する
［式中、Ｑは、テトラヒドロピリジニル（例えば、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ））または置換テトラヒドロピリジニル（例えば、置換１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル）であり、Ｒ１およびＲ２は以下の定義通りである］。
本発明は、式１．０の化合物を提供する。
本発明は、純粋であるかまたは単離された形態の式１．０の化合物を提供する。
本発明は、式１．０の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、式１．０の化合物の溶媒和物を提供する。
本発明は、水素のうちの１つ〜全数が重水素である式１．０の化合物を提供する。
本発明は、少なくとも１つのＨが重水素である式１．０の化合物を提供する。
本発明は、１〜５個のＨが重水素である式１．０の化合物を提供する。
本発明は、１つのＨが重水素である式１．０の化合物を提供する。
本発明は、化合物Ａ１〜Ａ１６および化合物Ａ１８〜Ａ４８を提供する。
本発明は、化合物Ａ１〜Ａ１６および化合物Ａ１８〜Ａ３０を提供する。
本発明は、化合物Ａ１〜Ａ１６および化合物Ａ１８〜Ａ２６を提供する。
本発明は、化合物Ａ３１〜Ａ４８を提供する。
本発明は、有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
本発明は、有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物、および有効量の少なくとも１つの他の薬学的に活性な成分（例えば化学療法剤など）ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者のＥＲＫを阻害する（すなわち、ＥＲＫの活性を阻害する）方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物を投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者のＥＲＫ１を阻害する（すなわち、ＥＲＫ１の活性を阻害する）方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物を投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者のＥＲＫ２を阻害する（すなわち、ＥＲＫ２の活性を阻害する）方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物を投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者のＥＲＫ１およびＥＲＫ２を阻害する（すなわち、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２の活性を阻害する）方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物を投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物を投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療するための方法であって、前記患者に、有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療するための方法であって、前記患者に、有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療するための方法であって、前記患者に、有効量の少なくとも１つの式１．０の化合物を、少なくとも１つのシグナル変換阻害剤と併用して投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療するための方法であって、前記患者に、有効量の少なくとも式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、少なくとも１つのシグナル変換阻害剤と併用して投与する工程を含む方法も提供する。
本発明の方法では、本発明の化合物は、化学療法剤またはシグナル変換阻害剤と同時かまたは逐次的に（すなわち、連続的に）投与することができる。
本明細書で説明する癌を治療する方法は、任意選択で有効量の放射線の投与を含む（すなわち、本明細書で説明する癌を治療する方法は任意選択で放射線治療の投与を含む）ことができる。
本明細書で説明するように、別段の指定のない限り、指定された期間における薬物または化合物の使用は、治療サイクル当たりである。例えば、１日に１回は、治療サイクルのそれぞれの日について１日に１回を意味する。１日に２回は、治療サイクルのそれぞれの日について１日に２回を意味する。週に１回は、治療サイクルの間で一週間当たり１回を意味する。３週間毎に１回は、治療サイクルの間で３週間当たり１回を意味する。
別段の定義のない限り、以下の略語は以下の意味を有する：
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
Ａｎｈｙ 無水
ＤＡＳＴ （ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＵ ジシクロヘキシル尿素
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩ 脱イオン水
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＦＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ ジチオトレイトール
ＥＤＣｌ １−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＡＴＵ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ｍＣＰＢＡ メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＴＴ （３−［４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド、チアゾリルブルー）
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＦＰ ペンタフルオロフェノール
ＰＭＢ ｐ−メトキシベンジル
Ｐｙ ピリジン
Ｐｙｒ ピリジン
Ｒｂ 丸底フラスコ
Ｒｂｔ 丸底フラスコ
ＲＴ（ｒ．ｔ．） 室温
ＳＥＭＣｌ ２−（トリメチルシリル（Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙ））エトキシメチルクロリド
ＴＥＡ トリエチルアミン
Ｔｒ トリフェニルメタン
Ｔｒｔ トリフェニルメタン
ＴｒＣｌ トリフェニルメタンクロリド
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ トリメチルシリル
本明細書で用いるように、別段の指定のない限り、以下の用語は以下の意味を有する。
「抗癌剤」は、癌を治療するための薬物（薬剤または薬学的に活性な成分）を意味する。
「抗新生物薬」は、癌を治療するための薬物（薬剤または薬学的に活性な成分）（すなわち、化学療法剤）を意味する。
本発明の化合物の数に関連して用いる「少なくとも１つ」は、例えば、１つ〜６つ、一般的に１つ〜４つ、より一般的には１つ、２つまたは３つ、通常１つまたは２つ、より一般的には１つを意味する。したがって、一例では、「少なくとも１つ」は１つを意味し、他の例では、「少なくとも１つ」は２つを意味し、他の例では、「少なくとも１つ」は３つを意味する。
使用する化学療法剤の数に関連して用いる「少なくとも１つ」は、例えば、１つ〜６つ、一般的に１つ〜４つ、より一般的には１つ、２つもしくは３つ、通常１つもしくは２つ、または１つを意味する。したがって、一例では、「少なくとも１つ」は１つを意味し、他の例では、「少なくとも１つ」は２つを意味し、他の例では、「少なくとも１つ」は３つを意味する。
「化学療法剤」は、癌を治療するための薬物（薬剤または薬学的に活性な成分）（すなわち、抗新生物薬）を意味する。
抗新生物薬に関連する「化合物」は抗体である薬剤を含む。
「同時に」は、（１）時間的に一緒であること（例えば、一度に）、または、（２）一般的な治療スケジュールの過程の間の異なる時間を意味し、
「連続的に」は、一方が他方に続くことを意味する。
語句「異なる抗新生物薬」で用いるような「異なる（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ）」は、その薬剤が同一化合物または構造でないことを意味し、好ましくは、語句「異なる抗新生物薬」で用いるような「異なる」は同じ部類の抗新生物薬からではないことを意味する。例えば、１つの抗新生物薬はタキサンであり、別の抗新生物薬は白金コーディネーター化合物（ｐｌａｔｉｎｕｍ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｏｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）である。
「有効量」または「治療有効量」は、本明細書で述べる疾患または状態を治療または阻止し、それによって所望の治療の、改善の、阻止のまたは予防の効果を生み出すのに有効な本発明の化合物もしくは組成物の量または放射線の量を表すことを意味し、したがって、例えば、本明細書で説明する癌を治療する方法において、「有効量」（または「治療有効量」）は、例えば、（ａ）癌によって引き起こされる１つまたは複数の症状の縮小、軽減または消失、（ｂ）腫瘍サイズの縮小、（ｃ）腫瘍の除去、および／または、（ｄ）腫瘍の長期的な病状の安定（増殖停止）をもたらす化合物（または薬物）あるいは放射線の量を意味する。例えば、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）の治療においては、治療有効量は、咳、息切れおよび／または痛みを軽減または排除する量である。また、例えば、ＥＲＫ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）の有効量または治療有効量は、ＥＲＫ（ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２）活性およびリン酸化の低下をもたらす量であり、ＥＲＫ活性の低下は、当技術分野で周知の技法を用いて、リン酸化ＲＳＫ１、２およびリン酸化ＥＲＫ１、２などの薬力学的マーカーを分析することによって判定することができる。
表中の「Ｅｘ」は「実施例」を表す。
「１つまたは複数」は「少なくとも１つ」と同じ意味を有する。
「患者」は、哺乳動物（例えば、ヒト、好ましくはヒト）などの動物を意味する。
「プロドラッグ」は、例えば、インビボで、血液中で加水分解されて親化合物、すなわち式１．０の化合物またはその塩および／または溶媒和物に急速に転換される化合物を意味する。その綿密な考察は、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４巻、およびＥｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ、ｅｄ．、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年に記載されている。その両方を参照により本明細書に組み込む。本発明の範囲は本発明の新規化合物のプロドラッグを含む。
逐次的にということは、（１）その方法の１つの成分（（ａ）本発明の化合物、または（ｂ）化学療法剤、シグナル変換阻害剤および／または放射線治療）の投与の後に、他の１つまたは複数の成分の投与が続くことを表し、１つの成分の投与の後に、次の成分を最初の成分の実質的に直後に投与するか、または、次の成分を、最初の成分の後、効果的な期間の後に投与することができる。その効果的な期間は、最初の成分の投与から最大の利益が具現化されるように与えられる時間量である。
「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つまたは複数の溶媒分子の物理的会合を意味し、この物理的会合は、様々な度合いのイオン結合、および水素結合を含む共有結合を含む。ある場合には、例えば、結晶性固体の結晶格子中に１つまたは複数の溶媒分子が組み込まれている場合、溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノラート、メタノラートなどが含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
本明細書で用いるように、別段の指定のない限り、以下の用語は以下の意味を有し、別段の指定のない限り、各用語（すなわち、部分または置換基）の定義は、その用語が個別に用いられているか、または別の用語の成分として用いられている場合に適用される（例えば、アリールの定義は、アリールについても、また、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルキニルなどのアリール部についても同じである）。
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、その種々の基は以下で定義する通りである（以下で定義するように、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル部分は置換されていてよい）；親部分との結合はカルボニルを介している；好ましいアシルは低級アルキルを含む；適切なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが含まれる。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素と炭素の二重結合を含む脂肪族炭化水素（鎖）を意味し、その鎖は直鎖状であっても分岐状であってもよく、前記基は約２〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルケニル基は、その鎖の中に約２〜約１２個の炭素原子、より好ましくはその鎖の中に約２〜約６個の炭素原子を含む。分岐状は、メチル、エチルもしくはプロピルの１つもしくは複数の低級アルキル基またはアルケニル基が直鎖アルケニル鎖と結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、その鎖の中に約２〜約６個の炭素原子を含むアルケニル基を意味し、その鎖は直鎖状であっても分岐状であってもよい。「置換アルケニル」という用語は、そのアルケニル基が１つまたは複数の独立に選択される置換基によって置換されていることを意味し、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立に選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが含まれる。
「アルコキシ」は、アルキル基が以下で示すように置換されていないかまたは置換されているアルキル−Ｏ−基（すなわち、親部分との結合はエーテル酸素を介している）を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが含まれる。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル基が上記に定義したように置換されていないかまたは置換されているアルキル−Ｏ−ＣＯ−基（すなわち、親部分との結合はカルボニルを介している）を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが含まれる。
「アルキル」（トリフルオロアルキルおよびアルキルオキシなどの他の部分のアルキル部を含む）は、直鎖状または分岐状であってよい脂肪族炭化水素基（鎖）を意味し、前記基は、その鎖の中に約１〜約２０個の炭素原子を含む。好ましいアルキル基はその鎖の中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基はその鎖の中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分岐状は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つまたは複数の低級アルキル基が直鎖アルキルと結合していることを意味する。「低級アルキル」は、その鎖の中に約１〜約６個の炭素原子を含む基を意味し、前記鎖は直鎖状であっても分岐状であってもよい。「置換アルキル」という用語は、そのアルキル基が、１つまたは複数の独立に選択される置換基によって置換されていることを意味し、各置換基は、ハロ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立に選択される。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが含まれる。
「アルキルアリール」（またはアルカリール）は、そのアルキル基が上記に定義したように置換されていないかまたは置換されており、そのアリール基が以下で定義するように置換されていないかまたは置換されている、アルキル−アリール−基（すなわち、親部分との結合はアリール基を介している）を意味する。好ましいアルキルアリールは低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例には、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルが含まれる。
「アルキルヘテロアリール」は、そのアルキルが上記に定義したように置換されていないかまたは置換されており、そのヘテロアリール基が以下で定義するように置換されていないかまたは置換されている、アルキル−ヘテロアリール−基（すなわち、親部分との結合はヘテロアリール基を介している）を意味する。
「アルキルスルフィニル」は、そのアルキル基が上記に定義したように置換されていないかまたは置換されているアルキル−Ｓ（Ｏ）−基（すなわち、親部分との結合はスルフィニルを介している）を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。
「アルキルスルホニル」は、そのアルキル基が上記に定義したように置換されていないかまたは置換されているアルキル−Ｓ（Ｏ２）−基（すなわち、親部分との結合はスルホニルを介している）を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。
「アルキルチオ」は、そのアルキル基が上記したように置換されていないかまたは置換されているアルキル−Ｓ−基（すなわち、親部分との結合はイオウを介している）を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが含まれる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素と炭素の三重結合を含む脂肪族炭化水素基（鎖）を意味し、その鎖は直鎖状であっても分岐状であってもよく、その基はその鎖の中に約２〜約１５個の炭素原子を含む。好ましいアルキニル基はその鎖の中に約２〜約１２個の炭素原子、より好ましくはその鎖の中に約２〜約４個の炭素原子を含む。分岐状は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つもしくは複数の低級アルキル基が、直鎖アルキニル鎖と結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、その鎖の中に約２〜約６個の炭素原子を含むアルキニル基を意味し、その鎖は直鎖状であっても分岐状であってもよい。適切なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンテニルおよびデシニルが含まれる。「置換アルキニル」という用語は、そのアルキニル基が１つまたは複数の独立に選択される置換基によって置換されていることを意味し、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される。
「アミノ」は−ＮＨ２基を意味する。
「アラルケニル」（またはアリールアルケニル）は、そのアリール基が以下で定義するように置換されていないかまたは置換されており、そのアルケニル基が上記に定義したように置換されていないかまたは置換されている、アリール−アルケニル−基（すなわち、親部分との結合はアルケニル基を介している）を意味する。好ましいアラルケニルは低級アルケニル基を含む。適切なアラルケニル基の非限定的な例には、２−フェネテニルおよび２−ナフチルエテニルが含まれる。
「アラルキル」（またはアリールアルキル）は、そのアリールが以下で定義するように置換されていないかまたは置換されており、そのアルキルが上記に定義したように置換されていないかまたは置換されている、アリール−アルキル−基（すなわち、親部分との結合はアルキル基を介している）を意味する。好ましいアラルキルは低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが含まれる。
「アラルキルオキシ」（またはアリールアルキルオキシ）は、そのアラルキル基が上記のように置換されていないかまたは置換されているアラルキル−Ｏ−基（すなわち、親部分との結合はエーテル酸素を介している）を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシまたは２−ナフタレンメトキシが含まれる。
「アラルコキシカルボニル」は、そのアラルキル基が上記に定義したように置換されていないかまたは置換されているアラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基（すなわち、親部分との結合はカルボニルを介している）を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例はベンジルオキシカルボニルである。
「アラルキルチオ」は、そのアラルキル基が上記したように置換されていないかまたは置換されているアラルキル−Ｓ−基（すなわち、親部分との結合はイオウを介している）を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例はベンジルチオである。
「アロイル」は、そのアリール基が以下で定義するように置換されていないかまたは置換されている、アリール−Ｃ（Ｏ）−基（すなわち、親部分との結合はカルボニルを介している）を意味する。適切な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよびならびに１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが含まれる。
「アリール」（「ａｒ」と短縮されることがある）は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族の単環式環系または多環式環系を意味し、そのアリール基は１つまたは複数の独立に選択される「環系置換基」（以下で定義する）で任意選択で置換されていてよい。適切なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
「アリールアルキニル」は、そのアリール基が上記に定義したように置換されていないかまたは置換されており、そのアルキニル基が上記に定義したように置換されていないかまたは置換されている、アリール−アルキニル−基（すなわち、親部分との結合はアルキニル基を介している）を意味する。
「アリールアミノヘテロアリール」は、そのアリール基が上記に定義したように置換されていないかまたは置換されており、そのアミノ基が上記定義通り（すなわち、ここでは−ＮＨ−である）であり、そのヘテロアリール基が以下で定義するように置換されていないかまたは置換されている、アリール−アミノ−ヘテロアリール基（すなわち、親部分との結合はヘテロアリール基を介している）を意味する。
「アリールヘテロアリール」は、そのアリール基が上記に定義したように置換されていないかまたは置換されており、そのヘテロアリール基が以下で定義するように置換されていないかまたは置換されている、アリール−ヘテロアリール基−（すなわち、親部分との結合はヘテロアリール基を介している）を意味する。
「アリールオキシ」は、そのアリール基が上記に定義したように置換されていないかまたは置換されているアリール−Ｏ−基（すなわち、親部分との結合はエーテル酸素を介している）を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが含まれる。
「アリールオキシカルボニル」は、そのアリール基が上記に定義したように置換されていないかまたは置換されているアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基（すなわち、親部分との結合はカルボニルを介している）を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが含まれる。
「アリールスルフィニル」は、アリールが上記に定義したように置換されていないかまたは置換されているアリール−Ｓ（Ｏ）−基（すなわち、親部分との結合はスルフィニルを介している）を意味する。
「アリールスルホニル」は、アリールが上記に定義したように置換されていないかまたは置換されているアリール−Ｓ（Ｏ２）−基（すなわち、親部分との結合はスルホニルを介している）を意味する。
「アリールチオ」は、そのアリール基が上記したように置換されていないかまたは置換されているアリール−Ｓ−基（すなわち、親部分との結合はイオウを介している）を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよびナフチルチオが含まれる。
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は約５〜約７個の環原子を含み、そのシクロアルケニルは１つまたは複数の独立に選択される「環系置換基」（以下で定義する）で任意選択で置換されていてよい。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが含まれ、適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例はノルボルニレニルである。
「シクロアルキル」は、約３〜約７個の炭素原子、好ましくは約３〜約６個の炭素原子を含む非芳香族単環式環系または多環式環系を意味する。そのシクロアルキルは１つまたは複数の独立に選択される「環系置換基」（以下で定義する）で任意選択で置換されていてよい。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが含まれる。
「シクロアルキルアルキル」は、そのシクロアルキル部分が上記に定義したように置換されていないかまたは置換されており、そのアルキル部分が上記に定義したように置換されていないかまたは置換されている、シクロアルキル−アルキル−基（すなわち、親部分との結合はアルキル基を介している）を意味する。
「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。好ましいハロは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましくはフルオロおよびクロロである。
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいハロゲンはフッ素、塩素および臭素である。
「ハロアルキル」は、アルキル上の１つまたは複数の水素原子が上記定義のハロ基で置換されている上記定義のようなアルキルを意味する。
「ヘテロアラルケニル」は、そのヘテロアリール基が以下で定義するように置換されていないかまたは置換されており、そのアルケニル基が上記に定義したように置換されていないかまたは置換されている、ヘテロアリール−アルケニル−基（すなわち、親部分との結合はアルケニル基を介している）を意味する。
「ヘテロアラルキル」（またはヘテロアリールアルキル）は、そのヘテロアリールが以下で定義するように置換されていないかまたは置換されており、そのアルキル基が上記に定義したように置換されていないかまたは置換されている、ヘテロアリール−アルキル−基（すなわち、親部分との結合はアルキル基を介している）を意味する。好ましいヘテロアラルキルは低級アルキル基であるアルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが含まれる。
「ヘテロアラルキルチオ」は、そのヘテロアラルキル基が上記に定義したように置換されていないかまたは置換されているヘテロアラルキル−Ｓ−基を意味する。
「ヘテロアリール」は、その環原子の１つもしくは複数が、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素またはイオウの単独かまたはその組合せである、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族の単環式環系または多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは約５〜約６個の環原子を含み、その「ヘテロアリール」は、１つまたは複数の独立に選択される「環系置換基」（以下で定義する）で任意選択で置換されていてよい。ヘテロアリール基幹名（ｒｏｏｔ ｎａｍｅ）の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１つの窒素、酸素またはイオウ原子が環原子としてそれぞれ存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は任意選択で酸化されて対応するＮ−オキシドとなっていてよい。適切なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、フロピリジン
Figure 0005276676
 などが含まれる。
「ヘテロアリールアルキニル」（またはヘテロアラルキニル）は、そのヘテロアリール基が上記に定義したように置換されていないかまたは置換されており、そのアルキニル基が上記に定義したように置換されていないかまたは置換されている、ヘテロアリール−アルキニル−基（すなわち、親部分との結合はアルキニル基を介している）を意味する。
「ヘテロアリールアリール」（またはヘテロアラリール）は、そのヘテロアリール基が上記に定義したように置換されていないかまたは置換されており、そのアリール基が上記に定義したように置換されていないかまたは置換されている、ヘテロアリール−アリール−基（すなわち、親部分との結合はアリール基を介している）を意味する。
「ヘテロアリールヘテロアリールアリール」は、各ヘテロアリール基が上記に定義したように独立に置換されていないかまたは置換されている、ヘテロアリール−ヘテロアリール−基（すなわち、親部分との結合は最後のヘテロアリール基を介している）を意味する。
「ヘテロアリールスルフィニル」は、そのヘテロアリール基が上記に定義したように置換されていないかまたは置換されているヘテロアリール−ＳＯ−基を意味する。
「ヘテロアリールスルホニル」は、そのヘテロアリール基が上記に定義したように置換されていないかまたは置換されている、ヘテロアリール−ＳＯ２−基を意味する。
「ヘテロアリールチオ」は、そのヘテロアリール基が上記に定義したように置換されていないかまたは置換されているヘテロアリール−Ｓ−基を意味する。
「ヘテロシクレニル」（またはヘテロシクロアルケニル）は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族の単環式環系または多環式環系であって、その環系の原子のうちの１つまたは複数が炭素以外の元素であり（例えば、１つまたは複数のヘテロ原子が、窒素、酸素およびイオウ原子からなる群から独立に選択される）、かつ、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む環系を意味する。その環系中に隣接する酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニル基幹名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１つの窒素、酸素またはイオウ原子が環原子としてそれぞれ存在することを意味する。そのヘテロシクレニルは、１つまたは複数の独立に選択される「環系置換基」（以下で定義する）で任意選択で置換されていてよい。ヘテロシクレニルの窒素原子またはイオウ原子は任意選択で酸化されて対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドとなっていてよい。適切な単環式アザヘテロシクレニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが含まれる。適切なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例には、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが含まれる。適切な多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。適切な単環式チアヘテロシクレニル環の非限定的な例には、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが含まれる。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」（またはヘテロシクリルアルキル）は、そのヘテロシクロアルキル基（すなわち、ヘテロシクリル基）が以下で定義するように置換されていないかまたは置換されており、そのアルキル基が上記に定義したように置換されていないかまたは置換されている、ヘテロシクロアルキルアルキル−基（すなわち、親部分との結合はアルキル基を介している）を意味する。
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式環系または飽和多環式環系であって、その環系の原子のうちの１つまたは複数が、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素またはイオウの単独かまたはその組合せである環系を意味する。その環系の中に隣接する酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリル基幹名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１つの窒素、酸素またはイオウ原子が環原子としてそれぞれ存在することを意味する。そのヘテロシクリルは、１つまたは複数の独立に選択される「環系置換基」（以下で定義する）で任意選択で置換されていてよい。ヘテロシクリルの窒素原子またはイオウ原子は任意選択で酸化されて対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドとなっていてよい。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが含まれる。
「ヒドロキシアルキル」は、そのアルキル基が上記に定義したように置換されているかまたは置換されていないＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが含まれる。
「環系置換基」は、例えばその環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族または非芳香族の環系と結合した置換基を意味する。環系置換基はそれぞれ独立に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−アルキル−、Ｒ６０Ｒ６５ＮＣ（Ｏ）−およびＲ６０Ｒ６５ＮＳＯ２−（Ｒ６０およびＲ６５はそれぞれ、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から独立に選択される）からなる群から選択される。「環系置換基」は、３〜７個の環原子からなる環であって、１〜２個の環原子が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル環上の２つの環水素原子を同時に置換することによって、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル環に結合しているヘテロ原子であってよい環式環も意味する。非限定的な例には、
Figure 0005276676
 などが含まれる。
環の中へ引かれている線は、その示された結合が、置換可能な環炭素原子のいずれと結合していてもよいことを意味する。
本明細書の本文、スキーム、実施例、構造式および任意の表において、充足されていない原子価を有するどの炭素またはヘテロ原子も、その原子価を充足する１つまたは複数の水素原子を有するものとする。これらの水素原子のいずれの１つまたは複数も重水素であってよい。
本発明の１つまたは複数の化合物は、また、溶媒和物として存在し得るか、または任意選択で溶媒和物に転換され得る。溶媒和物の調製は一般に公知である。すなわち、例えば、Ｍ． Ｃａｉｒａら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．、９３巻（３号）、６０１〜６１１頁（２００４年）は、酢酸エチル中での抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製、ならびに水からのその調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製が、Ｅ． Ｃ． ｖａｎ Ｔｅｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５巻（１号）、項目１２（２００４年）；およびＡ． Ｌ． Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４頁（２００１年）に記載されている。典型的な非限定的方法は、本発明の化合物を、所望量の所望溶媒（有機溶媒もしくは水またはその混合物）中に周囲温度より高い温度で溶解し、その溶液を結晶が生成するのに十分な速度で冷却し、次いで標準的な方法によってその結晶を単離する工程を含む。例えばＩ．Ｒ．分光法などの分析技術によって、結晶中に溶媒（または水）が溶媒和物（または水和物）として存在することが示される。
「医薬組成物」という用語は、本発明の化合物、および本明細書で記載する追加の薬剤のリストから選択される追加の薬剤などの２つ以上の（例えば、２つ）薬学的に活性な薬剤を、薬学的に不活性な任意の賦形剤と共に含む、バルク組成物と個別投薬単位の両方も包含するものとする。バルク組成物および各個別投薬単位は一定量の上記「２つ以上の薬学的に活性な薬剤」を含むことができる。バルク組成物は、まだ個別投薬単位に形成されていない材料である。投薬単位の例は、錠剤、カプセル剤、丸薬などの経口投薬単位である。同様に、本発明の医薬組成物を投与して患者を治療する本明細書で説明する方法は、上記バルク組成物および個別投薬単位の投与も包含するものとする。
本発明の化合物のプロドラッグも本明細書で考慮する。本明細書で用いる「プロドラッグ」という用語は、対象に投与すると代謝過程または化学的過程によって化学的転換を受けて式１．０の化合物またはその塩および／または溶媒和物を生成する薬物前駆体である化合物を意味する。プロドラッグに関する考察は、Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ、Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＰｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７年）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ、ｅｄ．、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに提供されている。その両方を参照により本明細書に組み込む。
例えば、式１．０の化合物または薬学的に許容されるその化合物の塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル、ピロリジノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルまたはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基で置き換えることによって形成されたエステルを含むことができる。
同様に、式１．０の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、例えば（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各αアミノアシル基は、天然由来のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去して得られる基）から独立に選択される）などのような基で置き換えることによって形成させることができる。
式１．０の化合物がアミン官能基を組み込んでいる場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、例えば、Ｒ７０−カルボニル、Ｒ７０Ｏ−カルボニル、ＮＲ７０Ｒ７５−カルボニル（Ｒ７０およびＲ７５はそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ７０−カルボニルは天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ８０（Ｙ８０はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ８２）Ｙ８４（Ｙ８２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ８４は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ８６）Ｙ８８（Ｙ８６はＨまたはメチルであり、Ｙ８８はモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などのような基で置き換えることによって形成させることができる。
本発明は、単離された形態かまたは純粋な形態の本発明の化合物も含む。
式１．０の化合物の多形体、ならびに式１．０の化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形体は本発明に含まれるものとする。
本発明の特定の化合物は、様々な異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体）の形態で存在することができる。本発明は、ラセミ混合物を含む、純粋な形態とその混合物の両方でのそうしたすべての異性体を意図する。エノール形態も包含される。
鏡像異性体（不斉炭素の不在下でも存在することができる）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含む種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものなどの、本発明の化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（その化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩および溶媒和物の全ての立体異性体を含む）は、本発明の範囲内であるものとする。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくても、あるいは、例えばラセミ化合物として混合されていても、他のすべての立体異性体もしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明の不斉中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４勧告によって定義されるＳ型またはＲ型配座を有することができる。「塩」、「溶媒和物」「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも同等に適用されるものとする。
ジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒｉｃ）混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化などの当業者に周知の方法で、その物理化学的差異をもとにして、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物を、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）と反応させてジアステレオマー混合物に転換させ、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に転換させる（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。また、式（１）の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってよく、これも本発明の一部とみなされる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分離することもできる。
式１．０の化合物は塩を形成するが、これもやはり本発明の範囲内である。本明細書での式１．０の化合物への言及は、別段の表示のない限り、その塩への言及も含むものと理解されたい。本明細書で用いる「塩」という用語は、無機および／または有機の酸で形成された酸性塩、ならびに、無機および／または有機の塩基で形成された塩基性塩を表す。さらに、式１．０の化合物が、これらに限定されないがピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分と、これらに限定されないがカルボン酸などの酸性部分の両方を含む場合、両性イオン（「内塩」）が形成され得、これも本明細書で用いる「塩」という用語に包含される。薬学的に許容される（すなわち、無毒性の生理学的に許容される塩）が好ましい。式１．０の化合物の塩は、例えば、式１．０の化合物を、その中で塩が析出する媒質または水性媒質などの媒質中で、ある量、例えば等量の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成させることができる。塩基性（または酸性）の医薬化合物から薬学的に有用な塩を生成させるのに適していると一般に考えられる酸（および塩基）は、例えば、Ｓ． Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）、６６巻（１号）１〜１９頁；Ｐ． Ｇｏｕｌｄ、ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）、３３巻、２０１〜２１７頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ｉｎ Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．、そのウェブサイト）；およびＰ． Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ Ｕｓｅ（２００２年）Ｉｎｔｌ． Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３３０〜３３１頁に論じられている。これらの開示を参照により本明細書に組み込む。
酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（本明細書で挙げるものなど）、酒石酸塩（ｔａｒｔａｒａｔｅ）、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても公知である）、ウンデカン酸塩などが含まれる。
塩基性塩の例には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、例えばベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などが含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、メチル、エチル、プロピルおよびブチルブロミドおよびメチル、エチル、プロピルおよびブチルアイオダイド）、ジアルキルサルファート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルサルファート）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルブロミドおよびデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルアイオダイド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルブロミドおよびフェネチルブロミド）およびその他の薬剤で四級化することができる。
そうしたすべての酸および塩基の塩は、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であるものとし、本発明のためには、すべての酸および塩基の塩は、その対応する遊離形態の化合物と同等であると考える。
式１．０の化合物ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、その互変異性体（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在してもよい。そうしたすべての互変異性体は本明細書では、本発明の一部であるものとする。
本発明のヘテロ原子含有環系では、Ｎ、ＯまたはＳと隣接する炭素原子にヒドロキシル基は存在せず、別のヘテロ原子と隣接する炭素にＮまたはＳ基は存在しない。したがって、例えば、次の環
Figure 0005276676
 において、２および５と記した炭素と直接結合する−ＯＨは存在しない。
式１．０の化合物は、様々な互変異性体で存在することができ、そうしたすべての形態は本発明の範囲に包含される。また、例えば、その化合物のすべてのケト−エノール型およびイミン−エナミンも本発明に含まれる。
例えば、以下の部分
Figure 0005276676
 などの互変異性体は、本発明の特定の実施形態において同等であるとみなされる。
「置換（された）」という用語は、指定された原子上の１つまたは複数の水素が、示された基から選択されたもので置き換えられていることを意味する。但し、既存の環境下で、指定された原子の正規の原子価を超えることはなく、かつ、その置換によって安定な化合物がもたらされるものとする。置換基および／または変数（ｖａｒｉａｂｌｅ）の組合せは、そうした組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度に単離し、効果的な治療薬に調合するのに耐えるほどに十分堅牢な化合物を意味する。
「任意選択で置換されている」という用語は、指定された基（ｇｒｏｕｐ）、基（ｒａｄｉｃａｌ）または部分で任意選択で置換されていることを意味する。
化合物についての「精製された（ｐｕｒｉｆｉｅｄ）」、「精製された形態（ｉｎ ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｆｏｒｍ）」または「単離され、精製された形態（ｉｎ ｉｓｏｌａｔｅｄ ａｎｄ ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｆｏｒｍ）」という用語は、合成工程もしくは天然供給源またはその組合せから単離された後の前記化合物の物理的状態を指す。したがって、化合物についての「精製された」、「精製された形態」または「単離され、精製された形態」という用語は、本明細書で説明するかまたは当業者に周知の１つまたは複数の精製工程から、本明細書で説明するかまたは当業者に周知の標準的な分析技術によって特性評価するのに十分な純度で得られた後の前記化合物の物理的状態を指す。
化合物中の官能基は「保護された（ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）」と記されている場合、これは、その化合物を反応にかけた場合、その基が、保護された位置での望ましくない副反応を排除するように改変された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、また、例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの標準的な参考書を参照することによって理解されよう。
任意の部分または任意の式１．０の化合物において、任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ３等）が２回以上出現する場合、出現ごとのその定義は、他のいずれの出現でのその定義からも独立である。
本明細書で用いる「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含む産物、ならびに、指定された成分の指定された量での組合せから間接的または直接的にもたらされる任意の産物を包含するものとする。
本発明は、１つまたは複数の原子が自然界で通常みられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は、本明細書で示すものと同一である本発明の同位体標識した化合物も包含する。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２３Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体が含まれる。
特定の同位体標識した式１．０の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで同位体標識したもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した（すなわち、３Ｈ）同位体および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製の容易さおよび検出性を容易にするために特に好ましい。特定の同位体標識した式（１）の化合物は医用描写法の目的に特に有用であり得る。例えば、１１Ｃまたは１８Ｆのような陽電子放出同位体で標識したものは、陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）での用途に有用であり得、１２３Ｉのようなγ線放出同位体で標識したものは、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）の用途に有用であり得る。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性によりもたらされるある種の治療上の利点（例えば、インビボでの半減期の増大または必要投薬量の低減）を与えることができ、したがって、状況によっては好ましい場合がある。同位体標識した式（１）の化合物、特により長い半減期（Ｔ１／２＞１日）を有する同位体を含むものは一般に、本明細書の以下のスキームおよび／または実施例で開示するものと類似した手順にしたがって、同位体標識していない試薬を適切な同位体標識した試薬で代替させて調製することができる。
本発明は、式１．０の化合物
Figure 0005276676
 または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＱは独立に選択され、
Ｑは、
Figure 0005276676
 であり、
Ｒ１はヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、前記置換ヘテロアリールは、−ＯＨ、アルコキシおよび−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個（好ましくは１個）の置換基で置換されており、
Ｒ２は、−Ｏ−アルキルおよび−Ｓ−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、
（ａ）トリアゾリル−フェニル−、
（ｂ）トリアゾリル−フェニル−（前記フェニルは、ハロ（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆであり、一例ではＦである）およびアルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、一例ではＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、他の例では−ＯＣＨ３である）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）、
（ｃ）置換トリアゾリル−フェニル−（前記フェニルは、ハロ（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆであり、一例ではＦである）およびアルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、一例ではＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、他の例では−ＯＣＨ３である）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、前記トリアゾリル基は、アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキルおよびアミノ（すなわち、−ＮＨ２）からなる群から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されている）、
（ｄ）トリアゾリル−チエニル−、
（ｅ）トリアゾリル−チエニル−（前記チエニルは、ハロ（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆであり、一例ではＦである）およびアルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、一例ではＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、他の例では−ＯＣＨ３である）からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されている）、
（ｆ）置換トリアゾリル−チエニル−（前記チエニルは、ハロ（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆであり、一例ではＦである）およびアルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、一例ではＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、他の例では−ＯＣＨ３である）からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されており、前記トリアゾリル基は、アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキルおよびアミノ（すなわち、−ＮＨ２）からなる群から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されている）、
（ｇ）トリアゾリル−ピリジル−、
（ｈ）トリアゾリル−ピリジル−（前記ピリジルは、ハロ（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆであり、一例ではＦである）、アルキルおよびアルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、一例ではＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、他の例では−ＯＣＨ３である）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、但し、前記ピリジル中の窒素原子と隣接する炭素原子はハロで置換されていない）、
（ｉ）置換トリアゾリル−ピリジル−（（１）前記ピリジルは、ハロ（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆであり、一例ではＦである）、アルキルおよびアルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、一例ではＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、他の例では−ＯＣＨ３である）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、但し、前記ピリジル中の窒素原子と隣接する炭素原子はハロで置換されておらず、（２）前記トリアゾリル基は、アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキルおよびアミノ（すなわち、−ＮＨ２）からなる群から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されている）、
（ｊ）トリアゾリル−チアゾリル−、
（ｋ）トリアゾリル−チアゾリル−（前記チアゾリルは、ハロ（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆであり、一例ではＦである）、アルキルおよびアルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、一例ではＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、他の例では−ＯＣＨ３である）、アミノ（すなわち、ＮＨ２）、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から独立に選択される１つの置換基で任意選択で置換されており、各アルキルは独立に選択される）、
（ｌ）置換トリアゾリル−チアゾリル−（（１）前記チアゾリルは、ハロ（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆであり、一例ではＦである）、アルキルおよびアルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、一例ではＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、他の例では−ＯＣＨ３である）、アミノ（すなわち、ＮＨ２）、アルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から独立に選択される１つの置換基で任意選択で置換されており、各アルキルは独立に選択され、（２）前記トリアゾリル基は、アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキルおよびアミノ（すなわち、−ＮＨ２）からなる群から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されている）、
（ｍ）ピリダジニル−チエニル−、
（ｎ）ピリダジニル−チエニル−（前記チエニルは、ハロ（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆであり、一例ではＦである）およびアルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、一例ではＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、他の例では−ＯＣＨ３である）からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されている）、ならびに、
（ｏ）置換ピリダジニル−チエニル−（（１）前記チエニルは、ハロ（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆであり、一例ではＦである）およびアルコキシ（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、一例ではＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、他の例では−ＯＣＨ３である）からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されており、（２）前記ピリダジニル基は、＝Ｏ、アルキル、アミノ（すなわち、−ＮＨ２）、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキルは独立に選択される）およびハロ（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆであり、一例ではＦである）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、但し、前記ピリダジニル中の窒素原子と隣接する炭素原子はハロで置換されていない）
からなる群から選択され、
但し、前記−アルキレン−Ｏ−アルキル基が、Ｒ５の（ｃ）、（ｆ）、（ｉ）および（ｌ）における前記トリアゾリルの窒素と結合している場合、前記−アルキレン−Ｏ−アルキル基のアルキレン部分は−ＣＨ２−ではない（すなわち、アルキレン部分は２以上の炭素長である）］。
本発明は、式１．０の化合物
Figure 0005276676
 または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する
［式中、
Ｑは、
Figure 0005276676
 であり、
Ｒ１は、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、前記置換ヘテロアリールは、−ＯＨ、アルコキシおよび−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個（好ましくは１個）の置換基で置換されており、
Ｒ２は、−Ｏ−アルキルおよび−Ｓ−アルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ５は、
（ａ）トリアゾリル−フェニル−、
（ｂ）トリアゾリル−フェニル−（前記フェニルは、ハロ（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆであり、一例ではＦである）およびアルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、一例ではＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、他の例では−ＯＣＨ３である）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）、
（ｃ）置換トリアゾリル−フェニル−（前記フェニルは、ハロ（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆであり、一例ではＦである）およびアルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、一例ではＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、他の例では−ＯＣＨ３である）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、前記トリアゾリル基は、アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキルおよびアミノ（すなわち、−ＮＨ２）からなる群から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されている）、
（ｄ）トリアゾリル−チエニル−、
（ｅ）トリアゾリル−チエニル−（前記チエニルは、ハロ（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆであり、一例ではＦである）およびアルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、一例ではＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、他の例では−ＯＣＨ３である）からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されている）、ならびに、
（ｆ）置換トリアゾリル−チエニル−（前記チエニルは、ハロ（例えば、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆであり、一例ではＦである）およびアルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、一例ではＣ１〜Ｃ２アルコキシであり、他の例では−ＯＣＨ３である）からなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で任意選択で置換されており、前記トリアゾリル基は、アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキルおよびアミノ（すなわち、−ＮＨ２）からなる群から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されている）
からなる群から選択され、
但し、前記−アルキレン−Ｏ−アルキル基がＲ５の（ｃ）および（ｆ）の前記トリアゾリルの窒素と結合している場合、前記−アルキレン−Ｏ−アルキル基のアルキレン部分は−ＣＨ２−ではない（すなわち、アルキレン部分は２以上の炭素長である）］。
当業者は、置換基−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルおよび−アルキレン−Ｏ−アルキルで用いられるような「アルキレン」という用語が、二価の飽和炭化水素基を意味することを理解されよう。したがって、アルキレン部分の例は−ＣＨ２−ＣＨ２であり、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル部分の例は−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３であり、−アルキレン−Ｏ−アルキル部分の例は−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３である。
当業者は、アルキレンという用語が、部分−ＣＨ２−も含むことも理解されよう。
Ｒ１ヘテロアリール基の例には、これらに限定されないが、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピリジルＮ−Ｏおよびピリミジニルが含まれる。
Ｒ１置換ヘテロアリール基の例には、これらに限定されないが、置換ピリジル、置換ピロリル、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル、置換フラニル、置換チエニル、置換チアゾリル、置換ピリジルＮ−Ｏおよび置換ピリミジニルが含まれる。
本発明の一実施形態では、Ｒ１はピリジルである。
本発明の他の実施形態では、Ｒ１は置換ピリジルである。
本発明の他の実施形態では、Ｒ１は、１つの置換基で置換されているピリジルである。
置換されているＲ１基（例えば、置換ピリジル）上の置換基は、−ＯＨ、アルコキシおよび−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される。アルコキシ基の例には、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５および−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２など）が含まれる。−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル基の例には、例えば、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）および−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３）が含まれる。
Ｒ１の例には、例えば
Figure 0005276676
 が含まれる。
本発明の一実施形態では、Ｒ１はアルコキシで置換されているピリジルである。
本発明の他の実施形態では、Ｒ１は−ＯＣＨ（ＣＨ３）２で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ１は−ＯＣ２Ｈ５で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0005276676
 である。
本発明の他の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0005276676
 である。
本発明の他の実施形態では、Ｒ１は−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルで置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ１は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 0005276676
 である。
Ｒ２−Ｏ−アルキル基の例には、例えば−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよび−ＯＣＨ３が含まれる。
Ｒ２−Ｓ−アルキル基の例には、例えば−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよび−ＳＣＨ３が含まれる。
本発明の一実施形態では、Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基である。
本発明の他の実施形態では、Ｒ２は−ＯＣＨ３である。
本発明の他の実施形態では、Ｒ２は−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基である。
本発明の他の実施形態では、Ｒ２は−ＳＣＨ３である。
本発明の一実施形態では、Ｒ５は、トリアゾリル−フェニル部分（ここで、そのトリアゾリル部分がトリアゾリル部分の環炭素によってそのフェニル部分と結合している）である。
本発明の一実施形態では、Ｒ５は、例えば、
Figure 0005276676
 などのトリアゾリル−フェニル−部分である。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は、例えば、
Figure 0005276676
 などのトリアゾリル−チエニル−部分である。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は、例えば、
Figure 0005276676
 などのトリアゾリル−チエニル−部分である。
本発明の他の実施形態では、前記Ｒ５基の置換トリアゾリル部分は環窒素上で置換されている。
Ｒ５のトリアゾリル部分がアルキルで置換されている場合、アルキル基の例には、例えば−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＣＨ３が含まれる。一実施形態では、Ｒ５のトリアゾリル部分上でアルキル置換があり、前記アルキルは−ＣＨ３である。
Ｒ５のトリアゾリル部分が−アルキレン−Ｏ−アルキル基で置換されている場合、−アルキレン−Ｏ−アルキル基の例には、例えば−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３が含まれる。一実施形態では、Ｒ５のトリアゾリル部分上での−アルキレン−Ｏ−アルキル置換があり、前記−アルキレン−Ｏ−アルキルは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。Ｒ５のトリアゾリル部分の窒素が−アルキレン−Ｏ−アルキル基で置換されている場合、−アルキレン−Ｏ−アルキル基の例には、例えば−Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、−Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３が含まれる。一実施形態では、Ｒ５のトリアゾリル部分の窒素上での−アルキレン−Ｏ−アルキル置換があり、前記−アルキレン−Ｏ−アルキルは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
Ｒ５のトリアゾリル部分がヒドロキシ置換アルキル基で置換されている場合、ヒドロキシ置換アルキル基の例には、例えばヒドロキシ置換−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ置換−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびヒドロキシ置換−ＣＨ３が含まれる。その例には、例えば、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨも含まれる。
Ｒ５のフェニル部分がハロ原子で置換されている場合、ハロ原子の例には、例えばＣｌ、ＦおよびＢｒが含まれる。本発明の一実施形態では、フェニル上のハロはＦである。本発明の他の実施形態では、そのフェニルは１個のＦで置換されている。
本発明の一実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、前記トリアゾリルは置換されており、前記フェニルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、前記トリアゾリルは窒素上で置換されており、前記フェニルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、前記トリアゾリルは炭素上で置換されており、前記フェニルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、前記トリアゾリルは窒素および炭素上で置換されており、前記フェニルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、前記トリアゾリルは置換されており、前記フェニルは置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、前記トリアゾリルは窒素上で置換されており、前記フェニルは置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、前記トリアゾリルは炭素上で置換されており、前記フェニルは置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、前記トリアゾリルは窒素および炭素上で置換されており、前記フェニルは置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、前記トリアゾリルは置換されておらず、前記フェニルは置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は非置換トリアゾリル−フェニル−である。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、そのトリアゾリルは窒素上で−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、そのトリアゾリルは窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、そのトリアゾリルは窒素上でアルキル基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、そのトリアゾリルは窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されており、各アルキル基は独立に選択される。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、そのトリアゾリルは窒素上で−ＣＨ３基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、そのトリアゾリルは窒素上で−ＣＨ３基で、炭素上で−ＣＨ３基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５部分は置換トリアゾリル−フェニル−であり、そのトリアゾリルは炭素上で−ＮＨ２基で置換されている
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、そのトリアゾリルは窒素上で−アルキレン−Ｏ−アルキル基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、そのトリアゾリルは窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５部分は置換トリアゾリル−フェニル−であり、前記フェニル部分はハロで置換されており、前記トリアゾリル部分は上記実施形態のいずれかに記載されているように置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、前記フェニル部分は１つのハロで置換されており、前記トリアゾリル部分は上記実施形態のいずれか１つに記載されているように置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、前記フェニル部分はＦで置換されており、前記トリアゾリル部分は上記実施形態のいずれか１つに記載されているように置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、前記フェニル部分は１つのＦで置換されており、前記トリアゾリル部分は上記実施形態のいずれか１つに記載されているように置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−基であり、前記フェニル部分は１つのＦで置換されており、前記トリアゾリル部分は窒素上でヒドロキシル置換アルキル基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、前記フェニル部分は１つのＦで置換されており、前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、前記フェニル部分は１つのＦで置換されており、前記トリアゾリル部分は窒素上で−アルキレン−Ｏ−アルキル基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、前記フェニル部分は１つのＦで置換されており、前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、前記フェニル部分はハロで置換されており、前記トリアゾリル部分は置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、前記フェニル部分は１つのハロで置換されており、前記トリアゾリル部分は置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、前記フェニル部分はＦで置換されており、前記トリアゾリル部分は置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、前記フェニル部分は１つのＦで置換されており、前記トリアゾリル部分は置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５部分は置換トリアゾリル−フェニル−であり、前記フェニル部分はアルコキシで置換されており、前記トリアゾリル部分は上記実施形態のいずれかに記載されているように置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、前記フェニル部分は１つのアルコキシで置換されており、前記トリアゾリル部分は上記実施形態のいずれか１つに記載されているように置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、前記フェニル部分は−ＯＣＨ３で置換されており、前記トリアゾリル部分は上記実施形態のいずれか１つに記載されているように置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、前記フェニル部分は１つの−ＯＣＨ３で置換されており、前記トリアゾリル部分は上記実施形態のいずれか１つに記載されているように置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−基であり、前記フェニル部分は１つの−ＯＣＨ３で置換されており、前記トリアゾリル部分は窒素上でヒドロキシル置換アルキル基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、前記フェニル部分は１つの−ＯＣＨ３で置換されており、前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、前記フェニル部分は１つの−ＯＣＨ３で置換されており、前記トリアゾリル部分は窒素上で−アルキレン−Ｏ−アルキル基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、前記フェニル部分は１つの−ＯＣＨ３で置換されており、前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、前記フェニル部分はアルコキシで置換されており、前記トリアゾリル部分は置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、前記フェニル部分は１つのアルコキシで置換されており、前記トリアゾリル部分は置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、前記フェニル部分は−ＯＣＨ３で置換されており、前記トリアゾリル部分は置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−であり、前記フェニル部分は１つの−ＯＣＨ３で置換されており、前記トリアゾリル部分は置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は
Figure 0005276676
 である。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 0005276676
 である。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 0005276676
 である。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 0005276676
 である。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 0005276676
 である。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 0005276676
 である。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 0005276676
 である。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 0005276676
 である。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 0005276676
 である。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 0005276676
 である。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 0005276676
 である。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、前記トリアゾリルは置換されており、前記チエニルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、前記トリアゾリルは窒素上で置換されており、前記チエニルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、前記トリアゾリルは炭素上で置換されており、前記チエニルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、前記トリアゾリルは窒素および炭素上で置換されており、前記チエニルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、前記トリアゾリルは置換されており、前記チエニルは置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、前記トリアゾリルは窒素上で置換されており、前記チエニルは置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、前記トリアゾリルは炭素上で置換されており、前記チエニルは置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、前記トリアゾリルは窒素および炭素上で置換されており、前記チエニルは置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、前記トリアゾリルは置換されておらず、前記チエニルは置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は非置換トリアゾリル−チエニル−である。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、そのトリアゾリルは窒素上で−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、そのトリアゾリルは窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニルであり、そのトリアゾリルは窒素上でアルキル基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、そのトリアゾリルは窒素上でアルキル基で置換されており、炭素上でアルキル基で置換されており、各アルキル基は独立に選択される。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、そのトリアゾリルは窒素上で−ＣＨ３基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、そのトリアゾリルは窒素上で−ＣＨ３基で、炭素上で−ＣＨ３基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５部分は置換トリアゾリル−チエニル−であり、そのトリアゾリルは炭素上で−ＮＨ２基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、そのトリアゾリルは窒素上で−アルキレン−Ｏ−アルキル基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、そのトリアゾリルは窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５部分は置換トリアゾリル−チエニル−であり、前記チエニル部分はハロで置換されており、前記トリアゾリル部分は上記実施形態のいずれかに記載されているように置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、前記チエニル部分は１つのハロで置換されており、前記トリアゾリル部分は上記実施形態のいずれか１つに記載されているように置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、前記チエニル部分はＦで置換されており、前記トリアゾリル部分は上記実施形態のいずれか１つに記載されているように置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、前記チエニル部分は１つのＦで置換されており、前記トリアゾリル部分は上記実施形態のいずれか１つに記載されているように置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５部分は置換トリアゾリル−チエニル−基であり、前記チエニル部分は１つのＦで置換されており、前記トリアゾリル部分は窒素上でヒドロキシル置換アルキル基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、前記チエニル部分は１つのＦで置換されており、前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、前記チエニル部分は１つのＦで置換されており、前記トリアゾリル部分は窒素上で−アルキレン−Ｏ−アルキル基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、前記チエニル部分は１つのＦで置換されており、前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、前記チエニル部分はハロで置換されており、前記トリアゾリル部分は置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、前記チエニル部分は１つのハロで置換されており、前記トリアゾリル部分は置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、前記チエニル部分はＦで置換されており、前記トリアゾリル部分は置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、前記チエニル部分は１つのＦで置換されており、前記トリアゾリル部分は置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５部分は置換トリアゾリル−チエニル−であり、前記チエニル部分はアルコキシで置換されており、前記トリアゾリル部分は上記実施形態のいずれかに記載されているように置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、前記チエニル部分は１つのアルコキシで置換されており、前記トリアゾリル部分は上記実施形態のいずれか１つに記載されているように置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、前記チエニル部分は−ＯＣＨ３で置換されており、前記トリアゾリル部分は上記実施形態のいずれか１つに記載されているように置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、前記チエニル部分は１つの−ＯＣＨ３で置換されており、前記トリアゾリル部分は上記実施形態のいずれか１つに記載されているように置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−基であり、前記チエニル部分は１つの−ＯＣＨ３で置換されており、前記トリアゾリル部分は窒素上でヒドロキシル置換アルキル基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、前記チエニル部分は１つの−ＯＣＨ３で置換されており、前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、前記チエニル部分は１つの−ＯＣＨ３で置換されており、前記トリアゾリル部分は窒素上で−アルキレン−Ｏ−アルキル基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、前記チエニル部分は１つの−ＯＣＨ３で置換されており、前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、前記チエニル部分はアルコキシで置換されており、前記トリアゾリル部分は置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、前記チエニル部分は１つのアルコキシで置換されており、前記トリアゾリル部分は置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、前記チエニル部分は−ＯＣＨ３で置換されており、前記トリアゾリル部分は置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−であり、前記チエニル部分は１つの−ＯＣＨ３で置換されており、前記トリアゾリル部分は置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５はトリアゾリル−ピリジル−である。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は
Figure 0005276676
 である。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記トリアゾリルは置換されており、前記ピリジルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記トリアゾリルは窒素上で置換されており、前記ピリジルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記トリアゾリルは炭素上で置換されており、前記ピリジルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記トリアゾリルは窒素上および炭素上で置換されており、前記ピリジルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記トリアゾリルは置換されており、前記ピリジルは置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記トリアゾリルは窒素上で置換されており、前記ピリジルは置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記トリアゾリルは炭素上で置換されており、前記ピリジルは置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記トリアゾリルは窒素上および炭素上で置換されており、前記ピリジルは置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記トリアゾリルは置換されておらず、前記ピリジルは置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、そのトリアゾリルは窒素上でアルキルで置換されている。
Ｒ５のピリジル部分がアルキルで置換されている場合、アルキル基の例には、例えば−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＣＨ３が含まれる。
Ｒ５のピリジル部分がハロ原子で置換されている場合、ハロ原子の例には、例えばＣｌ、ＦおよびＢｒが含まれる。但し、前記ピリジル中の窒素原子と隣接する炭素原子はハロで置換されていない。本発明の一実施形態では、ピリジル上のハロはＦである。本発明の他の実施形態では、そのピリジルは１つのＦで置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、そのトリアゾリルは窒素上で−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２で置換されており、そのピリジルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、そのトリアゾリルは窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換されており、そのピリジルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、そのトリアゾリルは窒素上でアルキル基で置換されており、そのピリジルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、そのトリアゾリルは窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されており、各アルキル基は独立に選択され、そのピリジルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、そのトリアゾリルは窒素上で−ＣＨ３基で置換されており、そのピリジルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、そのトリアゾリルは窒素上で−ＣＨ３基で、炭素上で−ＣＨ３基で置換されており、そのピリジルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５部分は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、そのトリアゾリルは炭素上で−ＮＨ２基で置換されており、そのピリジルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジルであり、そのトリアゾリルは窒素上で−アルキレン−Ｏ−アルキル基で置換されており、そのピリジル置換されておらず、但し、前記−アルキレン−Ｏ−アルキル基のアルキレン部分は−ＣＨ２−ではない（すなわち、アルキレン部分は２以上の炭素長である）。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジルであり、そのトリアゾリルは窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されており、そのピリジルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５部分は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記ピリジル部分はハロで置換されており、但し、前記ピリジル中の窒素原子と隣接する炭素原子はハロで置換されておらず、前記トリアゾリル部分は、置換トリアゾリル基を説明する上記実施形態のいずれかに記載されているように置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記ピリジル部分は１つのハロで置換されており、但し、前記ピリジル中の窒素原子と隣接する炭素原子は前記ハロで置換されておらず、前記トリアゾリル部分は、トリアゾリル基を説明する上記実施形態のいずれか１つに記載されているように置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記ピリジル部分はＦで置換されており、但し、前記ピリジル中の窒素原子と隣接する炭素原子は前記Ｆで置換されておらず、前記トリアゾリル部分は、トリアゾリル基を説明する上記実施形態のいずれか１つに記載されているように置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記ピリジル部分は１つのＦで置換されており、但し、前記ピリジル中の窒素原子と隣接する炭素原子は前記Ｆで置換されておらず、前記トリアゾリル部分は、トリアゾリル基を説明する上記実施形態のいずれか１つに記載されているように置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル基−であり、前記ピリジル部分は１つのＦで置換されており、但し、前記ピリジル中の窒素原子と隣接する炭素原子は前記Ｆで置換されておらず、前記トリアゾリル部分は窒素上でヒドロキシル置換アルキル基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記ピリジル部分は１つのＦで置換されており、但し、前記ピリジル中の窒素原子と隣接する炭素原子は前記Ｆで置換されておらず、前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記ピリジル部分は１つのＦで置換されており、但し、前記ピリジル中の窒素原子と隣接する炭素原子は前記Ｆで置換されておらず、前記トリアゾリル部分は窒素上で−アルキレン−Ｏ−アルキル基で置換されており、前記−アルキレン−Ｏ−アルキル基のアルキレン部分は−ＣＨ２−ではない（すなわち、アルキレン部分は２以上の炭素長である）。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５部分は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記ピリジル部分は１つのＦで置換されており、但し、前記ピリジル中の窒素原子と隣接する炭素原子は前記Ｆで置換されておらず、前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記ピリジル部分はハロで置換されており、但し、前記ピリジル中の窒素原子と隣接する炭素原子はハロで置換されておらず、前記トリアゾリル部分は置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記ピリジル部分は１つのハロで置換されており、但し、前記ピリジル中の窒素原子と隣接する炭素原子は前記ハロで置換されておらず、前記トリアゾリル部分は置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記ピリジル部分はＦで置換されており、但し、前記ピリジル中の窒素原子と隣接する炭素原子は前記Ｆで置換されておらず、前記トリアゾリル部分は置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記ピリジル部分は１つのＦで置換されており、但し、前記ピリジル中の窒素原子と隣接する炭素原子は前記Ｆで置換されておらず、前記トリアゾリル部分は置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５部分は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記ピリジル部分はアルコキシで置換されており、前記トリアゾリル部分は、置換トリアゾリル基を説明する上記実施形態のいずれかに記載されているように置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記ピリジル部分は１つのアルコキシで置換されており、前記トリアゾリル部分は、置換トリアゾリル基を説明する上記実施形態のいずれか１つに記載されているように置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記ピリジル部分は−ＯＣＨ３で置換されており、前記トリアゾリル部分は、置換トリアゾリル基を説明する上記実施形態のいずれか１つに記載されているように置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記ピリジル部分は１つの−ＯＣＨ３で置換されており、前記トリアゾリル部分は、置換トリアゾリル基を説明する上記実施形態のいずれか１つに記載されているように置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル基−であり、前記ピリジル部分は１つの−ＯＣＨ３で置換されており、前記トリアゾリル部分は窒素上でヒドロキシル置換アルキル基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記ピリジル部分は１つの−ＯＣＨ３で置換されており、前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記ピリジル部分は１つの−ＯＣＨ３で置換されており、前記トリアゾリル部分は窒素上で−アルキレン−Ｏ−アルキル基で置換されており、前記−アルキレン−Ｏ−アルキル基のアルキレン部分は−ＣＨ２−ではない（すなわち、アルキレン部分は２以上の炭素長である）。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記ピリジル部分は１つの−ＯＣＨ３で置換されており、前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記ピリジル部分はアルコキシで置換されており、前記トリアゾリル部分は置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記ピリジル部分は１つのアルコキシで置換されており、前記トリアゾリル部分は置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記ピリジル部分は−ＯＣＨ３で置換されており、前記トリアゾリル部分は置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記ピリジル部分は１つの−ＯＣＨ３で置換されており、前記トリアゾリル部分は置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−ピリジル−であり、前記トリアゾリルは、（ａ）ヒドロキシル置換アルキル基（例えば、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、（ｂ）アルキル（例えば、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＣＨ３）、（ｃ）−ＮＨ２、ならびに、（ｄ）−アルキレン−Ｏ−アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）（但し、前記−アルキレン−Ｏ−アルキル基が前記トリアゾリルの窒素と結合している場合、前記−アルキレン−Ｏ−アルキル基のアルキレン部分は−ＣＨ２−ではない（すなわち、アルキレン部分は２以上の炭素長である））からなる群から独立に選択される１または２つの基で置換されており、前記ピリジルは、（ａ）アルキル（例えば、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＣＨ３）、（ｂ）ハロ（例えば、Ｃｌ、ＦおよびＢｒ）（但し、前記ピリジル中の窒素原子と隣接する炭素原子はハロで置換されていない）、ならびに（ｃ）アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）からなる群から独立に選択される１つ〜３つの基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 0005276676
 である。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５はトリアゾリル−チアゾリル−である。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 0005276676
 である。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記トリアゾリルは置換されており、前記チアゾリルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記トリアゾリルは窒素上で置換されており、前記チアゾリルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記トリアゾリルは炭素上で置換されており、前記チアゾリルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記トリアゾリルは窒素および炭素上で置換されており、前記チアゾリルは置換されていない。
Ｒ５のチアゾリル部分がアルキルで置換されている場合、そのアルキル基の例には、例えば−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＣＨ３が含まれる。
Ｒ５のチアゾリル部分がハロ原子で置換されている場合、そのハロ原子の例には、例えばＣｌ、ＦおよびＢｒが含まれる。本発明の一実施形態では、チアゾリル上のハロはＦである。本発明の他の実施形態では、チアゾリルは１つのＦで置換されている。
Ｒ５のチアゾリル部分がアルキルアミノ基で置換されている場合、そのアルキルアミノ基の例には、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ２アルキル−ＮＨ−、ＣＨ３−ＮＨ−およびＣＨ３ＣＨ２−ＮＨ−が含まれる。
Ｒ５のチアゾリル部分がジアルキルアミノ基で置換されている場合、そのジアルキルアミノ基の例には、例えば（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２−Ｎ−（各アルキルは独立に選択される）、（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）２−Ｎ−（各アルキルは独立に選択される）、（ＣＨ３）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２）２−Ｎ−および（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）Ｎ−が含まれる。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記トリアゾリルは置換されており、前記チアゾリルは置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記トリアゾリルは窒素上で置換されており、前記チアゾリルは置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記トリアゾリルは炭素上で置換されており、前記チアゾリルは置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記トリアゾリルは窒素および炭素上で置換されており、前記チアゾリルは置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記トリアゾリルは置換されておらず、前記チアゾリルは置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、そのトリアゾリルは窒素上でアルキルで置換されており、前記チアゾリルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、そのトリアゾリルは窒素上で−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２で置換されており、前記チアゾリルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、そのトリアゾリルは窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨで置換されており、前記チアゾリルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、そのトリアゾリルは窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されており、各アルキル基は独立に選択され、前記チアゾリルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、そのトリアゾリルは窒素上で−ＣＨ３基で置換されており、前記チアゾリルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、そのトリアゾリルは窒素上で−ＣＨ３基で、炭素上で−ＣＨ３基で置換されており、前記チアゾリルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５部分は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、そのトリアゾリルは炭素上で−ＮＨ２基で置換されており、前記チアゾリルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、そのトリアゾリルは窒素上で−アルキレン−Ｏ−アルキル基で置換されており、但し、前記−アルキレン−Ｏ−アルキル基のアルキレン部分は−ＣＨ２−ではなく（すなわち、アルキレン部分は２以上の炭素長である）、前記チアゾリルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、そのトリアゾリルは窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されており、前記チアゾリルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５部分は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記チアゾリル部分はハロで置換されており、前記トリアゾリル部分は、置換トリアゾリル基を説明する上記実施形態のいずれかに記載されているように置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記チアゾリル部分はＦで置換されており、前記トリアゾリル部分は、置換トリアゾリル基を説明する上記実施形態のいずれか１つに記載されているように置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル基−であり、前記チアゾリル部分は１つのＦで置換されており、前記トリアゾリル部分は窒素上でヒドロキシル置換アルキル基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記チアゾリル部分は１つのＦで置換されており、前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記チアゾリル部分は１つのＦで置換されており、前記トリアゾリル部分は窒素上で−アルキレン−Ｏ−アルキル基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記チアゾリル部分は１つのＦで置換されており、前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記チアゾリル部分はハロで置換されており、前記トリアゾリル部分は置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記チアゾリル部分はＦで置換されており、前記トリアゾリル部分は置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５部分は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記チアゾリル部分はアルコキシで置換されており、前記トリアゾリル部分は、置換トリアゾリル基を説明する上記実施形態のいずれかに記載されているように置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記チアゾリル部分は−ＯＣＨ３で置換されており、前記トリアゾリル部分は、置換トリアゾリル基を説明する上記実施形態のいずれか１つに記載されているように置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル基−であり、前記チアゾリル部分は１つの−ＯＣＨ３で置換されており、前記トリアゾリル部分は窒素上でヒドロキシル置換アルキル基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記チアゾリル部分は１つの−ＯＣＨ３で置換されており、前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記チアゾリル部分は１つの−ＯＣＨ３で置換されており、前記トリアゾリル部分は窒素上で−アルキレン−Ｏ−アルキル基で置換されており、前記−アルキレン−Ｏ−アルキル基のアルキレン部分は−ＣＨ２−ではない（すなわち、アルキレン部分は２以上の炭素長である）。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記チアゾリル部分は１つの−ＯＣＨ３で置換されており、前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記チアゾリル部分はアルコキシで置換されており、前記トリアゾリル部分は置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記チアゾリル部分は−ＯＣＨ３で置換されており、前記トリアゾリル部分は置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記チアゾリル部分はアルキルアミノで置換されており、前記トリアゾリル部分は、トリアゾリル基を説明する上記実施形態のいずれかに記載されているように置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記チアゾリル部分はジアルキルアミノで置換されており、前記トリアゾリル部分は、置換トリアゾリル基を説明する上記実施形態のいずれかに記載されているように置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記チアゾリル部分はアルキルアミノで置換されており、前記トリアゾリル部分は置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記チアゾリル部分はジアルキルアミノで置換されており、前記トリアゾリル部分は置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、前記トリアゾリルは、（ａ）ヒドロキシル置換アルキル基（例えば、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、（ｂ）アルキル（例えば、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＣＨ３）、−ＮＨ２、ならびに、（ｃ）−アルキレン−Ｏ−アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）（但し、前記−アルキレン−Ｏ−アルキル基が前記トリアゾリルの窒素と結合している場合、前記−アルキレン−Ｏ−アルキル基のアルキレン部分は−ＣＨ２−ではない（すなわち、アルキレン部分は２以上の炭素長である））からなる群から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されており、前記チアゾリルは、（ａ）アルキル（例えば、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、または−ＣＨ３）、（ｂ）ハロ（例えば、Ｃｌ、ＦまたはＢｒ）、（ｃ）アルキルアミノ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−、またはＣ１〜Ｃ２アルキル−ＮＨ−、またはＣＨ３−ＮＨ−またはＣＨ３ＣＨ２−ＮＨ−）、ならびに、（ｄ）ジアルキルアミノ（例えば、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２−Ｎ−（各アルキルは独立に選択される）、または（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）２−Ｎ−（各アルキルは独立に選択される）、または（ＣＨ３）２Ｎ−、または（ＣＨ３ＣＨ２）２−Ｎ−または（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）Ｎ−）からなる群から選択される１つの基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は
Figure 0005276676
 である。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５はピリダジニル−チエニル−である。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は
Figure 0005276676
 である。
Ｒ５のピリダジニル部分がアルキルで置換されている場合、アルキル基の例には、例えば−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＣＨ３が含まれる。
Ｒ５のピリダジニル部分がハロ原子で置換されている場合、ハロ原子の例には、例えばＣｌ、ＦおよびＢｒが含まれる。本発明の一実施形態では、ピリダジニル上のハロはＦである。本発明の他の実施形態では、そのピリダジニルは１つのＦで置換されている。ピリダジニル部分がハロで置換されている場合、窒素と隣接する炭素はハロで置換されていない。
Ｒ５のピリダジニル部分がアルキルアミノ基で置換されている場合、アルキルアミノ基の例には、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−、Ｃ１〜Ｃ２アルキル−ＮＨ−、ＣＨ３−ＮＨ−およびＣＨ３ＣＨ２−ＮＨ−が含まれる。
Ｒ５のピリダジニル部分がジアルキルアミノ基で置換されている場合、ジアルキルアミノ基の例には、例えば（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２−Ｎ−（各アルキルは独立に選択される）、（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）２−Ｎ−（各アルキルは独立に選択される）、（ＣＨ３）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２）２−Ｎ−および（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）Ｎ−が含まれる。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換ピリダジニル−チエニル−であり、前記ピリダジニルは置換されており、前記チエニルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換ピリダジニル−チエニル−であり、前記ピリダジニルは＝Ｏ基で置換されており、前記チエニルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換ピリダジニル−チエニル−であり、前記ピリダジニルはアルキル基で置換されており、前記チエニルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換ピリダジニル−チエニル−であり、前記ピリダジニルはメチル基で置換されており、前記チエニルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換ピリダジニル−チエニル−であり、前記ピリダジニルは＝Ｏ基およびアルキル基で置換されており、前記チエニルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換ピリダジニル−チエニル−であり、前記ピリダジニルは＝Ｏ基およびメチル基で置換されており、前記チエニルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換ピリダジニル−チエニル−であり、前記ピリダジニルはアミノ基で置換されており、前記チエニルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換ピリダジニル−チエニル−であり、前記ピリダジニルはアルキルアミノ基で置換されており、前記チエニルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換ピリダジニル−チエニル−であり、前記ピリダジニルはジアルキルアミノ基で置換されており、前記チエニルは置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換ピリダジニル−チエニル−であり、前記ピリダジニルは置換されており、前記チエニルは置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換ピリダジニル−チエニル−であり、前記ピリダジニルは置換されておらず、前記チエニルは置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換ピリダジニル−チエニル−であり、前記ピリダジニルは置換されておらず、前記チエニルは１つ〜２つの独立に選択されるハロで置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換ピリダジニル−チエニル−であり、前記ピリダジニルは置換されておらず、前記チエニルは、Ｂｒ、ＣｌおよびＦからなる群から独立に選択される１つ〜２つのハロで置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換ピリダジニル−チエニル−であり、前記ピリダジニルは置換されておらず、前記チエニルは、１つ〜２つの独立に選択されるアルコキシ基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換ピリダジニル−チエニル−であり、前記ピリダジニルは置換されておらず、前記チエニルは、１つ〜２つの−ＯＣＨ３基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換ピリダジニル−チエニル−であり、前記ピリダジニルは、置換ピリダジニル基を説明する上記実施形態のいずれか１つに記載されているように置換されており、前記チエニルは置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換ピリダジニル−チエニル−であり、前記ピリダジニルは、置換ピリダジニル基を説明する上記実施形態のいずれか１つに記載されているように置換されており、前記チエニルは、１つ〜２つの独立に選択されるハロで置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換ピリダジニル−チエニル−であり、前記ピリダジニルは、置換ピリダジニル基を説明する上記実施形態のいずれか１つに記載されているように置換されており、前記チエニルは、Ｂｒ、ＣｌおよびＦからなる群から独立に選択される１つ〜２つのハロで置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換ピリダジニル−チエニル−であり、前記ピリダジニルは、置換ピリダジニル基を説明する上記実施形態のいずれか１つに記載されているように置換されており、前記チエニルは、１つ〜２つの独立に選択されるアルコキシ基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換ピリダジニル−チエニル−であり、前記ピリダジニルは、置換ピリダジニル基を説明する上記実施形態のいずれか１つに記載されているように置換されており、前記チエニルは、１つ〜２つの−ＯＣＨ３基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換ピリダジニル−チエニル−であり、前記ピリダジニルは、アルキル（例えば、メチル）および＝Ｏからなる群から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されており、前記チエニルは、アルコキシ（例えば、−ＯＣＨ３）、ハロ（例えば、Ｂｒ、ＣｌおよびＦ）からなる群から独立に選択される１つ〜２つの基で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は
Figure 0005276676
 である。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は
Figure 0005276676
 である。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は
Figure 0005276676
 である。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で任意選択で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で任意選択で置換されており、前記フェニル部分はハロで任意選択で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で任意選択で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で任意選択で置換されており、前記フェニル部分はハロで置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されており、前記フェニル部分はハロで任意選択で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル基−であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されており、前記フェニル部分はハロで置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されており、前記フェニル部分は置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で任意選択で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で任意選択で置換されており、前記フェニル部分はアルコキシで任意選択で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で任意選択で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で任意選択で置換されており、前記フェニル部分はアルコキシで置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されており、前記フェニル部分はアルコキシで任意選択で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−フェニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されており、前記フェニル部分はアルコキシで置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で任意選択で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で任意選択で置換されており、前記チエニル部分はハロで任意選択で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で任意選択で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で任意選択で置換されており、前記チエニル部分はハロで置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されており、前記チエニル部分はハロで任意選択で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されており、前記チエニル部分はハロで置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されており、前記チエニル部分は置換されていない。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で任意選択で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で任意選択で置換されており、前記チエニル部分はアルコキシで任意選択で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で任意選択で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で任意選択で置換されており、前記チエニル部分はアルコキシで置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されており、前記チエニル部分はアルコキシで任意選択で置換されている。
本発明の他の実施形態では、Ｒ５は置換トリアゾリル−チエニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されており、前記チエニル部分はアルコキシで置換されている。
本発明の他の実施形態を以下で説明する。参照し易くするために、これらの実施形態には番号を付けている。
実施形態番号１は、Ｒ２が−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基であり、Ｒ１が置換ピリジルである式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号２は、Ｒ２が−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基であり、Ｒ１が１つの置換基で置換されているピリジルである式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号３は、Ｒ２が−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 からなる群から選択される式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号４は、Ｒ２が−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 である式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号５は、Ｒ２が−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 である式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号６は、Ｒ２が−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 である、前記アルコキシ基が−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号７は、Ｒ２が−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 であり、前記アルコキシ基が−ＯＣ２Ｈ５である式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号８は、Ｒ２が−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 である式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号９は、Ｒ２が−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 である式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号１０は、ｚが１であり、Ｒ２が−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 であり、前記−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル基が−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号１１は、Ｒ２が−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 である式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号１２は、Ｒ２が−ＯＣＨ３であり、Ｒ１が置換ピリジルである式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号１３は、Ｒ２が−ＯＣＨ３であり、Ｒ１が１つの置換基で置換されているピリジルである式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号１４は、Ｒ２が−ＯＣＨ３であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 からなる群から選択される式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号１５は、Ｒ２が−ＯＣＨ３であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 である式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号１６は、Ｒ２が−ＯＣＨ３であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 である式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号１７は、Ｒ２が−ＯＣＨ３であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 であり、前記アルコキシ基が−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号１８は、Ｒ２が−ＯＣＨ３であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 であり、前記アルコキシ基が−ＯＣ２Ｈ５である式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号１９は、Ｒ２が−ＯＣＨ３であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 である式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号２０は、Ｒ２が−ＯＣＨ３であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 である式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号２１は、Ｒ２が−ＯＣＨ３であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 であり、前記−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル基が−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号２２は、Ｒ２が−ＯＣＨ３であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 である式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号２３は、Ｒ２が−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基であり、Ｒ１が置換ピリジルである式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号２４は、Ｒ２が−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基であり、Ｒ１が１つの置換基で置換されているピリジルである式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号２５は、Ｒ２が−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 からなる群から選択される式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号２６は、Ｒ２が−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 である式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号２７は、Ｒ２が−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 である式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号２８は、Ｒ２が−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 であり、前記アルコキシ基が−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号２９は、Ｒ２が−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 であり、前記アルコキシ基が−ＯＣ２Ｈ５である式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号３０は、Ｒ２が−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 である式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号３１は、Ｒ２が−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 である式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号３２は、Ｒ２が−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 であり、前記−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル基が−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号３３は、Ｒ２が−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 である式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号３４は、Ｒ２が−ＳＣＨ３であり、Ｒ１が置換ピリジルである式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号３５は、Ｒ２が−ＳＣＨ３であり、Ｒ１が１つの置換基で置換されているピリジルである式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号３６は、Ｒ２が−ＳＣＨ３であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 からなる群から選択される式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号３７は、Ｒ２が−ＳＣＨ３であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 である式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号３８は、Ｒ２が−ＳＣＨ３であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 である式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号３９は、Ｒ２が−ＳＣＨ３であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 であり、前記アルコキシ基が−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号４０は、Ｒ２が−ＳＣＨ３であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 であり、前記アルコキシ基が−ＯＣ２Ｈ５である式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号４１は、Ｒ２が−ＳＣＨ３であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 である式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号４２は、Ｒ２が−ＳＣＨ３であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 である式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号４３は、Ｒ２が−ＳＣＨ３であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 であり、前記−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル基が−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号４４は、Ｒ２が−ＳＣＨ３であり、Ｒ１が
Figure 0005276676
 である式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号４５は、式１．１
Figure 0005276676
 を有する式１．０の化合物を対象とする。
実施形態番号４６は、その式１．０の化合物が式１．１の化合物である、実施形態番号１〜４４のいずれか１つを対象とする。
Ｒ５置換基を対象とする本発明の他の実施形態を以下で説明する。「実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載（の）」という用語は、記載されている実施形態が、実施形態番号１〜４６のそれぞれ１つに適用可能であることを意味する。例えば、本発明の別の実施形態は、Ｒ５が以下の段落のいずれか１つに記載されている実施形態番号１に記載の化合物を対象とする。他の例では、本発明の別の実施形態は、Ｒ５が以下の段落のいずれか１つに記載されている実施形態番号２に記載の化合物を対象とする等である。
したがって、本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−フェニル−であり、そのトリアゾリル部分が−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＣＨ３からなる群から選択される１つまたは２つのアルキル基で置換されている実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−フェニル−であり、そのトリアゾリル部分が−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＣＨ３からなる群から選択される１つまたは２つのアルキル基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−フェニル−であり、そのトリアゾリル部分は１つまたは２つの−ＣＨ３基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−フェニル−であり、そのトリアゾリル部分が窒素上で、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＣＨ３からなる群から選択されるアルキル基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−フェニル−であり、そのトリアゾリル部分が窒素上で、−ＣＨ３基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−フェニル−であり、そのトリアゾリル部分が窒素上で、−Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、−Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される−アルキレン−Ｏ−アルキル基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−フェニル−であり、そのトリアゾリル部分が窒素上で、−Ｃ２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される−アルキレン−Ｏ−アルキル基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−フェニル−であり、そのトリアゾリル部分が窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−フェニル−であり、そのトリアゾリル部分が窒素上で、ヒドロキシ置換−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ置換−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびヒドロキシ置換−ＣＨ３からなる群から選択されるヒドロキシ置換アルキル基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−フェニル−であり、そのトリアゾリル部分が窒素上で、ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択されるヒドロキシ置換アルキル基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５のフェニル部分のための任意選択のハロ置換基がＣｌ、ＦおよびＢｒからなる群から独立に選択される、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５のフェニル部分のための任意選択のハロ置換基がＦである、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５のフェニル部分のための任意選択のハロ置換基が１つのＦである、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−フェニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で任意選択で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で任意選択で置換されており、前記フェニル部分はハロ（例えば、１つのハロ、例えばＦなど）で任意選択で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−フェニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で任意選択で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で任意選択で置換されており、前記フェニル部分はハロ（例えば、１つのハロ、例えばＦなど）で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−フェニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されており、前記フェニル部分はハロ（例えば、１つのハロ、例えばＦなど）で任意選択で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−フェニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されており、前記フェニル部分はハロ（例えば、１つのハロ、例えばＦなど）で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５のフェニル部分のための任意選択の置換基が、アルコキシからなる群から独立に選択される、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５のフェニル部分のための任意選択の置換基が−ＯＣＨ３である、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５のフェニル部分のための任意選択の置換基が１つの−ＯＣＨ３である、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−フェニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で任意選択で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で任意選択で置換されており、前記フェニル部分はアルコキシ（例えば、１つの−ＯＣＨ３）で任意選択で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−フェニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で任意選択で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で任意選択で置換されており、前記フェニル部分はアルコキシ（例えば、１つの−ＯＣＨ３）で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−フェニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されており、前記フェニル部分はアルコキシ（例えば、１つの−ＯＣＨ３）で任意選択で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−フェニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されており、前記フェニル部分はアルコキシ（例えば、１つの−ＯＣＨ３）で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−フェニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されており、前記フェニル部分は置換されていない、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、前記置換Ｒ５部分が置換トリアゾリル−フェニル基であり、前記トリアゾリル部分は、（ａ）−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される１つの置換基、（ｂ）１つのアルキル基、（ｃ）２つのアルキル基、（ｄ）１つの−ＣＨ３基、（ｅ）２つの−ＣＨ３基、（ｆ）１つの−ＮＨ２基、または（ｇ）１つの−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５部分が置換トリアゾリル−チエニル−であり、そのトリアゾリル部分は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＣＨ３からなる群から選択される１つまたは２つのアルキル基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−チエニル−であり、そのトリアゾリル部分は−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＣＨ３からなる群から選択される１つまたは２つのアルキル基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−チエニル−であり、そのトリアゾリル部分は１つまたは２つの−ＣＨ３基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−チエニル−であり、そのトリアゾリル部分は窒素上で、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＣＨ３からなる群から選択されるアルキル基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−チエニル−であり、そのトリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−チエニル−であり、そのトリアゾリル部分は窒素上で、−Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、−Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される−アルキレン−Ｏ−アルキル基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−チエニル−であり、そのトリアゾリル部分は窒素上で、−Ｃ２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される−アルキレン−Ｏ−アルキル基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−チエニル−であり、そのトリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−チエニル−であり、そのトリアゾリル部分は窒素上で、ヒドロキシ置換−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ置換−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびヒドロキシ置換−ＣＨ３からなる群から選択されるヒドロキシ置換アルキル基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−チエニル−であり、そのトリアゾリル部分は窒素上で、ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択されるヒドロキシ置換アルキル基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５のチエニル部分のための任意選択のハロ置換基が、Ｃｌ、ＦおよびＢｒからなる群から独立に選択される、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５のチエニル部分のための任意選択のハロ置換基がＦである、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５のチエニル部分のための任意選択のハロ置換基が１つのＦである、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−チエニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で任意選択で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で任意選択で置換されており、前記チエニル部分はハロ（例えば、１つのハロ、例えばＦなど）で任意選択で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−チエニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で任意選択で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で任意選択で置換されており、前記チエニル部分はハロ（例えば、１つのハロ、例えばＦなど）で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−チエニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されており、前記チエニル部分はハロ（例えば、１つのハロ、例えばＦなど）で任意選択で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−チエニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されており、前記チエニル部分はハロ（例えば、１つのハロ、例えばＦなど）で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−チエニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されており、前記チエニル部分は置換されていない、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、前記置換Ｒ５部分が置換トリアゾリル−チエニル基であり、前記トリアゾリル部分は、（ａ）−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される１つの置換基、（ｂ）１つのアルキル基、（ｃ）２つのアルキル基、（ｄ）１つの−ＣＨ３基、（ｅ）２つの−ＣＨ３基、（ｆ）１つの−ＮＨ２基、または（ｇ）１つの−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５のチエニル部分のための任意選択の置換基がアルコキシからなる群から独立に選択される、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５のチエニル部分のための任意選択の置換基が−ＯＣＨ３である、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５のチエニル部分のための任意選択の置換基が１つの−ＯＣＨ３である、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−チエニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で任意選択で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で任意選択で置換されており、前記チエニル部分はアルコキシ（例えば、１つの−ＯＣＨ３）で任意選択で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−チエニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で任意選択で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で任意選択で置換されており、前記チエニル部分はアルコキシ（例えば、１つの−ＯＣＨ３）で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−チエニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されており、前記チエニル部分はアルコキシ（例えば、１つの−ＯＣＨ３）で任意選択で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−チエニル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されており、前記チエニル部分はアルコキシ（例えば、１つの−ＯＣＨ３）で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−ピリジル−であり、そのトリアゾリル部分は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＣＨ３からなる群から選択される１つまたは２つのアルキル基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−ピリジル−であり、そのトリアゾリル部分は−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＣＨ３からなる群から選択される１つまたは２つのアルキル基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−ピリジルであり、そのトリアゾリル部分は１つまたは２つの−ＣＨ３基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−ピリジル−であり、そのトリアゾリル部分は窒素上で−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＣＨ３からなる群から選択されるアルキル基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−ピリジルであり、そのトリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−ピリジル−であり、そのトリアゾリル部分は窒素上で、−Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、−Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される−アルキレン−Ｏ−アルキル基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−ピリジル−であり、そのトリアゾリル部分は窒素上で、−Ｃ２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される−アルキレン−Ｏ−アルキル基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−ピリジル−であり、そのトリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−ピリジル−であり、そのトリアゾリル部分は窒素上でヒドロキシ置換−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ置換−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびヒドロキシ置換−ＣＨ３からなる群から選択されるヒドロキシ置換アルキル基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−ピリジル−であり、そのトリアゾリル部分は窒素上で、ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択されるヒドロキシ置換アルキル基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−ピリジル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で任意選択で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で任意選択で置換されており、前記ピリジル部分は置換されていない、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−ピリジル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されており、前記ピリジル部分は置換されていない、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、そのトリアゾリル部分は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＣＨ３からなる群から選択される１つまたは２つのアルキル基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、そのトリアゾリル部分は−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＣＨ３からなる群から選択される１つまたは２つのアルキル基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、そのトリアゾリル部分は１つまたは２つの−ＣＨ３基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、そのトリアゾリル部分は窒素上で、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＣＨ３からなる群から選択されるアルキル基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、そのトリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、そのトリアゾリル部分は窒素上で、−Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、−Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される−アルキレン−Ｏ−アルキル基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、そのトリアゾリル部分は窒素上で、−Ｃ２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される−アルキレン−Ｏ−アルキル基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、そのトリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、そのトリアゾリル部分は窒素上で、ヒドロキシ置換−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ置換−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびヒドロキシ置換−ＣＨ３からなる群から選択されるヒドロキシ置換アルキル基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−チアゾリル−であり、そのトリアゾリル部分は窒素上で、ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択されるヒドロキシ置換アルキル基で置換されている、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−チアゾリル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で任意選択で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で任意選択で置換されており、前記チアゾリル部分は置換されていない、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換トリアゾリル−チアゾリル−基であり、（ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されており、前記チアゾリル部分は置換されていない、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換ピリダジニル（ｐｙｒａｄｉｚｉｎｙｌ）−チエニル−であり、そのピリダジニル部分はアルキル（例えば、メチル）および＝Ｏからなる群から独立に選択される１つまたは２つの基で置換されており、前記チエニル部分は置換されていない、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が置換ピリダジニル（ｐｙｒａｄｉｚｉｎｙｌ）−チエニル−であり、そのピリダジニル部分は＝Ｏ部分で置換されているか、または、前記ピリダジニル基はアルキル（例えば、メチル）で置換されているか、または、前記ピリダジニルは＝Ｏ部分およびアルキル（例えば、メチル）で置換されており、前記チエニル部分は置換されていない、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が、
Figure 0005276676
Figure 0005276676
 からなる群から選択される、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が、
Figure 0005276676
Figure 0005276676
 からなる群から選択される、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が、
Figure 0005276676
 からなる群から選択される、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、Ｒ５が、
Figure 0005276676
 からなる群から選択される、実施形態番号１〜４６のいずれか１つに記載の式１．０の化合物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、式１．１の化合物
Figure 0005276676
 ［式中、Ｒ１およびＲ２は実施形態番号１〜４４のいずれか１つに定義した通りであり、
Ｑは、
Figure 0005276676
 であり、
Ｒ５は、
Figure 0005276676
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 からなる群から選択される］
を対象とする。
本発明の他の実施形態は、式１．１の化合物
Figure 0005276676
 ［式中、
Ｒ２は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基であり、Ｒ１は、
Figure 0005276676
 であり、
Ｑは、
Figure 0005276676
 であり、
Ｒ５は、
Figure 0005276676
Figure 0005276676
 からなる群から選択される］
を対象とする。
本発明の他の実施形態は、式１．１の化合物
Figure 0005276676
 ［式中、
Ｒ２は−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基であり、Ｒ１は、
Figure 0005276676
 であり、
Ｑは、
Figure 0005276676
 であり、
Ｒ５は、
Figure 0005276676
Figure 0005276676
 からなる群から選択される］
を対象とする。
本発明の他の実施形態は、１つまたは複数の水素原子が重水素である、上記実施形態のいずれか１つ（例えば、実施形態番号１〜４６のいずれか１つ、または実施形態番号４６に続く実施形態のいずれか１つ）を対象とする。
本発明の代表的化合物には、これらに限定されないが、
Figure 0005276676
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 が含まれる。
本発明の代表的化合物には、これらに限定されないが、
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 が含まれる。
本発明の代表的化合物には、これらに限定されないが、
Figure 0005276676
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 が含まれる。
水素が重水素で置き換えられている本発明の代表的化合物には、これらに限定されないが、
Figure 0005276676
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 が含まれる。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ１を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ２を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ３を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ４を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ５を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ６を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ７を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ８を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ９を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ１０を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ１１を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ１２を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ１３を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ１４を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ１５を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ１６を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ１８を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ１９を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ２０を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ２１を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ２２を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ２３を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ２４を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ２５を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ２６を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ２７を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ２８を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ２９を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ３０を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ３１を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ３２を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ３３を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ３４を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ３５を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ３６を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ３７を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ３８を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ３９を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ４０を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ４１を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ４２を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ４３を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ４４を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ４５を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ４６を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ４７を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ４８を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ１の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ２の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ３の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ４の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ５の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ６の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ７の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ８の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ９の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ１０の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ１１の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ１２の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ１３の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ１４の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ１５の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ１６の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ１８の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ１９の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ２０の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ２１の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ２２の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ２３の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ２４の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ２５の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ２６の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ２７の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ２８の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ２９の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ３０の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ３１の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ３２の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ３３の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ３４の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ３５の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ３６の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ３７の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ３８の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ３９の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ４０の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ４１の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ４２の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ４３の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ４４の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ４５の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ４６の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ４７の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ４８の薬学的に許容される塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ１の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ２の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ３の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ４の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ５の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ６の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ７の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ８の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ９の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ１０の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ１１の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ１２の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ１３の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ１４の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ１５の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ１６の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ１８の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ１９の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ２０の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ２１の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ２２の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ２３の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ２４の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ２５の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ２６の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ２７の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ２８の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ２９の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ３０の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ３１の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ３２の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ３３の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ３４の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ３５の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ３６の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ３７の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ３８の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ３９の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ４０の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ４１の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ４２の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ４３の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ４４の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ４５の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物Ａ４６の溶媒和物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、化合物Ａ４７の溶媒和物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、化合物Ａ４８の溶媒和物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、その化合物が純粋で単離された形態である、式１．０の実施形態のいずれか１つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、その化合物が純粋な形態である、式１．０の実施形態のいずれか１つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、その化合物が単離された形態である、式１．０の実施形態のいずれか１つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、純粋で単離された形態のＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ４８の化合物のいずれか１つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、純粋で単離された形態のＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ３０の化合物のいずれか１つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、純粋で単離された形態のＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ２６の化合物のいずれか１つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、純粋で単離された形態のＡ３１〜Ａ４８の化合物のいずれか１つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、純粋な形態のＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ４８の化合物のいずれか１つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、純粋な形態のＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ３０の化合物のいずれか１つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、純粋な形態のＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ２６の化合物のいずれか１つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、純粋なＡ３１〜Ａ４８の化合物のいずれか１つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、単離された形態のＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ４８の化合物のいずれか１つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、単離された形態のＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ３０の化合物のいずれか１つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、単離された形態のＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ２６の化合物のいずれか１つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、単離された形態のＡ３１〜Ａ４８の化合物のいずれか１つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０（好ましくは式１．１の）の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、有効量の式１．０（好ましくは式１．１）の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つのＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ４８からなる群から選択される化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つのＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ３０からなる群から選択される化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つのＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ２６からなる群から選択される化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つのＡ３１〜Ａ４８からなる群から選択される化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、有効量のＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ４８からなる群から選択される化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、有効量のＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ３０からなる群から選択される化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、有効量のＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ２６からなる群から選択される化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、有効量のＡ３１〜Ａ４８からなる群から選択される化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０（好ましくは式１．１）の化合物、少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの他の薬学的に活性な成分および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、有効量の式１．０（好ましくは式１．１）の化合物、他の活性な薬学的に活性な成分および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つのＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ４８からなる群から選択される化合物、少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの他の活性な薬学的に活性な成分および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つのＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ３０からなる群から選択される化合物、少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの他の活性な薬学的に活性な成分および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つのＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ２６からなる群から選択される化合物、少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの他の活性な薬学的に活性な成分および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つのＡ３１〜Ａ４８からなる群から選択される化合物、少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの他の活性な薬学的に活性な成分および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、有効量のＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ４８からなる群から選択される化合物、他の活性な薬学的に活性な成分および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、有効量のＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ３０からなる群から選択される化合物、他の活性な薬学的に活性な成分および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、有効量のＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ２６からなる群から選択される化合物、他の活性な薬学的に活性な成分および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、有効量のＡ３１〜Ａ４８からなる群から選択される化合物、他の活性な薬学的に活性な成分および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０（好ましくは式１．１）の化合物、少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの化学療法剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、有効量の式１．０（好ましくは式１．１）の化合物、化学療法剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つのＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ４８からなる群から選択される化合物、少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの化学療法剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つのＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ３０からなる群から選択される化合物、少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの化学療法剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）のＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ２６からなる群から選択される化合物、少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの化学療法剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つのＡ３１〜Ａ４８からなる群から選択される化合物、少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの化学療法剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、有効量のＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ４８からなる群から選択される化合物、化学療法剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、有効量のＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ３０からなる群から選択される化合物、化学療法剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、有効量のＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ２６からなる群から選択される化合物、化学療法剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、有効量のＡ３１〜Ａ４８からなる群から選択される化合物、化学療法剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０（好ましくは式１．６）の化合物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、前記患者に有効量の式１．０（好ましくは式１．６）の化合物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つのＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ４８の化合物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つのＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ３０の化合物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つのＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ２６の化合物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つのＡ３１〜Ａ４８の化合物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、前記患者に有効量のＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ４８のうちの１つの化合物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、前記患者に有効量のＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ３０のうちの１つの化合物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、前記患者に有効量のＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ２６のうちの１つの化合物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、前記患者に有効量のＡ３１〜Ａ４８のうちの１つの化合物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０の化合物、および有効量の少なくとも１（１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、前記患者に有効量の式１．０の化合物、および有効量の少なくとも１（１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つのＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ４８の化合物、および有効量の少なくとも１（１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つのＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ３０の化合物、および有効量の少なくとも１（１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つのＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ２６の化合物、および有効量の少なくとも１（１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つのＡ３１〜Ａ４８の化合物、および有効量の少なくとも１（１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、前記患者に有効量のＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ４８のうちの１つの化合物、および有効量の少なくとも１（１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、前記患者に有効量のＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ３０のうちの１つの化合物、および有効量の少なくとも１（１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、前記患者に有効量のＡ１〜Ａ１６およびＡ１８〜Ａ２６のうちの１つの化合物、および有効量の少なくとも１（１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、前記患者に有効量のＡ３１〜Ａ４８のうちの１つの化合物、および有効量の少なくとも１（１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の化合物はＥＲＫ１およびＥＲＫ２の活性を阻害する。したがって、有効量（例えば、治療有効量）の１つまたは複数（例えば、１つ）の本発明の化合物を投与することによって、哺乳動物、特にヒトのＥＲＫを阻害する方法をさらに提供する。ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２を阻害するための患者への本発明の化合物の投与は癌の治療に有用である。
本明細書で説明する癌を治療する方法のいずれかにおいて、別段の言及のない限り、その方法は、有効量の１つまたは複数（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１）の化学療法剤の投与を任意選択で含むことができる。化学療法剤は、本発明の化合物と同時にかまたは逐次的に投与することができる。
本明細書で説明する癌を治療する方法は、薬物（すなわち、化合物もしくは薬学的に活性な成分または医薬組成物）の組合せを用いる方法を含む（すなわち、本発明の癌を治療する方法は併用療法を含む）。当業者は、その薬物が一般に、医薬組成物として個別に投与されることを理解されよう。２つ以上の薬物を含む医薬組成物の使用は本発明の範囲内である。
本明細書で説明する癌を治療する方法のいずれにおいても、別段の言及のない限り、その方法は、有効量の放射線治療の投与を任意選択で含むことができる。放射線治療のためには、γ放射線が好ましい。
本発明の方法で治療できる癌の例には、これらに限定されないが、（Ａ）肺癌（例えば、肺腺癌および非小細胞肺癌）、（Ｂ）膵臓癌（例えば、膵臓癌腫、例えば外分泌腺膵臓癌腫など）、（Ｃ）結腸癌（例えば、結腸直腸癌腫、例えば結腸腺癌および結腸腺腫など）、（Ｄ）骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＣＭＬおよびＣＭＭＬ）、（Ｅ）甲状腺癌、（Ｆ）骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、（Ｇ）膀胱癌腫、（Ｈ）上皮癌腫、（Ｉ）黒色腫、（Ｊ）乳癌、（Ｋ）前立腺癌、（Ｌ）頭頸部癌（例えば、頭頸部の扁平上皮癌）、（Ｍ）卵巣癌、（Ｎ）脳腫瘍（例えば、多型性神経膠芽腫などの神経膠腫）、（Ｏ）間葉系由来の癌（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、（Ｐ）肉腫、（Ｑ）奇形癌（ｔｅｔｒａ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、（Ｒ）神経芽細胞腫（ｎｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａｓ）、（Ｓ）腎臓癌腫、（Ｔ）肝臓癌、（Ｕ）非ホジキンリンパ腫、（Ｖ）多発性骨髄腫および（Ｗ）未分化甲状腺癌腫が含まれる。
したがって、本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の肺癌、膵臓癌、結腸癌（例えば、結腸直腸癌）、骨髄性白血病（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬおよびＣＭＭＬ）、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌腫、上皮癌腫、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌（例えば、頭頸部の扁平上皮癌）、卵巣癌、脳腫瘍（例えば、多型性神経膠芽腫（ｇｌｉｏｍａ ｂｌａｓｔｏｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）などの神経膠腫）、間葉系由来の癌（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、肉腫、奇形癌、神経芽細胞腫、腎臓癌腫、肝臓癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または未分化甲状腺癌腫を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の肺癌、膵臓癌、結腸癌（例えば、結腸直腸癌）、骨髄性白血病（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬおよびＣＭＭＬ）、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌腫、上皮癌腫、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌（例えば、頭頸部の扁平上皮癌）、卵巣癌、脳腫瘍（例えば、多型性神経膠芽腫などの神経膠腫）、間葉系由来の癌（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、肉腫、奇形癌、神経芽細胞腫、腎臓癌腫、肝臓癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または未分化甲状腺癌腫を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の肺癌、膵臓癌、結腸癌（例えば、結腸直腸癌）、骨髄性白血病（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬおよびＣＭＭＬ）、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌腫、上皮癌腫、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌（例えば、頭頸部の扁平上皮癌）、卵巣癌、脳腫瘍（例えば、多型性神経膠芽腫などの神経膠腫）、間葉系由来の癌（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、肉腫、奇形癌、神経芽細胞腫、腎臓癌腫、肝臓癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または未分化甲状腺癌腫を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の肺癌、膵臓癌、結腸癌（例えば、結腸直腸癌）、骨髄性白血病（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬおよびＣＭＭＬ）、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌腫、上皮癌腫、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌（例えば、頭頸部の扁平上皮癌）、卵巣癌、脳腫瘍（例えば、多型性神経膠芽腫などの神経膠腫）、間葉系由来の癌（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、肉腫、奇形癌、神経芽細胞腫、腎臓癌腫、肝臓癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または未分化甲状腺癌腫を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を投与する工程を含み、前記癌が黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌からなる群から選択される方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）の式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与することを含み、前記癌が黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌からなる群から選択される方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与する工程を含み、前記癌が黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌からなる群から選択される方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与することを含み、前記癌が黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌からなる群から選択される方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の黒色腫を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の黒色腫を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の黒色腫を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の黒色腫を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の膵臓癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の膵臓癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の膵臓癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の膵臓癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の甲状腺癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の甲状腺癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）の式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の甲状腺癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の甲状腺癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の結腸直腸癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の結腸直腸癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の結腸直腸癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の結腸直腸癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の肺癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の肺癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の肺癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の肺癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の卵巣癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明は、そうした治療を必要とする患者の卵巣癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法も提供する。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の卵巣癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の卵巣癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えばホルモン依存性乳癌）を治療する方法であって、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えばホルモン依存性乳癌）を治療する方法であって、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えばホルモン依存性乳癌）を治療する方法であって、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）と併用し、かつ有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えばホルモン依存性乳癌）を治療する方法であって、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）と併用し、かつ有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本明細書で記載する乳癌を治療するための方法には、ホルモン依存性転移性および進行性乳癌の治療、ホルモン依存性原発性および早期乳癌のためのアジュバント療法、インサイチュでの腺管癌腫の治療ならびにインサイチュでの炎症性乳癌の治療が含まれる。
ホルモン依存性乳癌を治療するための方法は、高リスクの進行性乳癌を有する患者の乳癌を予防するために用いることもできる。
したがって、本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えばホルモン依存性乳癌）を予防する方法であって、前記治療が、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えばホルモン依存性乳癌）を予防する方法であって、前記治療が有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えばホルモン依存性乳癌）を予防する方法であって、前記治療が有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）と併用し、かつ有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えばホルモン依存性乳癌）を予防する方法であって、前記治療が有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、ホルモン療法（すなわち、抗ホルモン剤）と併用し、かつ有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の脳腫瘍（例えば、多型性神経膠芽腫などの神経膠腫）を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の脳腫瘍（例えば、多型性神経膠芽腫などの神経膠腫）を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の脳腫瘍（例えば、多型性神経膠芽腫などの神経膠腫）を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の脳腫瘍（例えば、多型性神経膠芽腫などの神経膠腫）を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の脳腫瘍（例えば、多型性神経膠芽腫などの神経膠腫）を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を、有効量の化学療法剤（前記化学療法剤はテモゾロミドである）と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の脳腫瘍（例えば、多型性神経膠芽腫などの神経膠腫）を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の化学療法剤（前記化学療法剤はテモゾロミドである）と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の前立腺癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の前立腺癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の前立腺癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の前立腺癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の骨髄異形成症候群を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の骨髄異形成症候群を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の骨髄異形成症候群を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の骨髄異形成症候群を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）の式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の骨髄性白血病を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の骨髄性白血病を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の骨髄性白血病を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の骨髄性白血病を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の慢性骨髄性白血病（慢性骨髄性白血病、ＣＭＬ）を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の慢性骨髄性白血病（慢性骨髄性白血病、ＣＭＬ）を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の慢性骨髄性白血病（慢性骨髄性白血病、ＣＭＬ）を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の慢性骨髄性白血病（慢性骨髄性白血病、ＣＭＬ）を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の骨髄性白血病を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の骨髄性白血病を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の骨髄性白血病を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の骨髄性白血病を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の膀胱癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の膀胱癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の膀胱癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の膀胱癌を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の非ホジキンリンパ腫を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の非ホジキンリンパ腫を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の非ホジキンリンパ腫を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の非ホジキンリンパ腫を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の多発性骨髄腫を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の多発性骨髄腫を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の多発性骨髄腫を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の多発性骨髄腫を治療するための方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、通常１）つの式１．０の化合物を含む有効量の医薬組成物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、１もしくは２、または１）つの化学療法剤と併用して投与する工程を含む方法を対象とする。
化学療法剤（抗新生物薬）には、これらに限定されないが、微小管作用薬、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然産物およびその誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成類似体を含む）ならびに合成物質が含まれる。
アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素およびトリアゼンを含む）の例には、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミドが含まれる。
代謝拮抗物質（葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含む）の例には、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチンおよびゲムシタビンが含まれる。
天然産物およびその誘導体（ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンフォカインおよびエピポドフィロトキシンを含む）の例には、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル（パクリタキセルは微小管作用薬であり、Ｔａｘｏｌ（登録商標）として市販されている）、パクリタキセル誘導体（例えば、ｔａｘｏｔｅｒｅ）、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特にＩＦＮ−ａ）、エトポシドおよびテニポシドが含まれる。
ホルモンおよびステロイド（合成類似体を含む）の例には、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェンおよびゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ）が含まれる。
合成物質（白金配位錯体などの無機錯体を含む）の例：シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾールおよびヘキサメチルメラミン。
他の化学療法剤の例には、Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ、ＣＰＴ−１１、アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｂｅ）、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎ）およびドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）が含まれる。
本明細書で用いる微小管作用薬（例えば、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体またはパクリタキセル様化合物）は、微小管形の成および／または作用に影響を及ぼすことによって細胞有糸分裂を妨害する（すなわち、抗有糸分裂作用を有する）化合物である。そうした薬剤は、例えば、微小管安定化剤または微小管形成を中断させる薬剤であってよい。
本発明の方法で有用な微小管作用薬は当業者に周知であり、これらに限定されないが、アロコルヒチン（ＮＳＣ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ３３４１０）、ドラスタチン１０（ＮＳＣ３７６１２８）、マイタンシン（ＮＳＣ１５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、ＮＳＣ１２５９７３）、パクリタキセル誘導体（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ、ＮＳＣ６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ８３２６５）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ４９８４２）、硫酸ビンクリスチン（ＮＳＣ６７５７４）、エポチロンＡ、エポチロン、ディスコデルモリド（Ｓｅｒｖｉｃｅ、（１９９６年）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７４巻：２００９頁を参照されたい）、エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４などが含まれる。そうした薬剤の例は、例えば、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７年）、Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ． １１０巻：３０５５〜３０６４頁、Ｐａｎｄａ（１９９７年）、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９４巻：１０５６０〜１０５６４頁、Ｍｕｈｌｒａｄｔ（１９９７年）、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７巻：３３４４〜３３４６頁、Ｎｉｃｏｌａｏｕ（１９９７年）、Ｎａｔｕｒｅ ３８７巻：２６８〜２７２頁、Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７年）、Ｍａｌ． Ｂｉｏｌ． Ｃｅｌｌ． ８巻：９７３〜９８５頁およびＰａｎｄａ（１９９６年）、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７１巻：２９８０７〜２９８１２頁に記載されている。
パクリタキセル様の活性を有する化学療法剤には、これらに限定されないが、パクリタキセルならびにパクリタキセル誘導体（パクリタキセル様化合物）および類似体が含まれる。パクリタキセルならびにその誘導体（例えば、ＴａｘｏｌおよびＴａｘｏｔｅｒｅ）は市販されている。さらに、パクリタキセルならびにパクリタキセル誘導体および類似体を作製する方法は、当業者に周知である（例えば、米国特許第５，５６９，７２９号、同第５，５６５，４７８号、同第５，５３０，０２０号、同第５，５２７，９２４号、同第５，５０８，４４７号、同第５，４８９，５８９号、同第５，４８８，１１６号、同第５，４８４，８０９号、同第５，４７８，８５４号、同第５，４７８，７３６号、同第５，４７５，１２０号、同第５，４６８，７６９号、同第５，４６１，１６９号、同第５，４４０，０５７号、同第５，４２２，３６４号、同第５，４１１，９８４号、同第５，４０５，９７２号および同第５，２９６，５０６号を参照されたい）。
より具体的には、本明細書で用いる「パクリタキセル」という用語は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（ＮＳＣ番号：１２５９７３）として市販されている薬物を指す。Ｔａｘｏｌ（登録商標）は、チューブリン部分の重合を増進させて、有糸分裂に適した構造に再編成することが不可能な安定化した微小管束にすることによって、真核細胞の複製を阻害する。入手できる多くの化学療法薬物のうち、パクリタキセルは、臨床試験における卵巣および乳腺の腫瘍を含む薬物難治性腫瘍に対するその効能のため、関心を引き起こしている（Ｈａｗｋｉｎｓ（１９９２年）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、６巻：１７〜２３頁、Ｈｏｒｗｉｔｚ（１９９２年）Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ． １３巻：１３４〜１４６頁、Ｒｏｗｉｎｓｋｙ（１９９０年）Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃ． Ｉｎｓｔ．８２巻：１２４７〜１２５９頁）。
他の微小管作用薬は、当該技術分野で公知の多くのアッセイのうちの１つ、例えば、これらの化合物が有糸分裂において細胞をブロックする能力を測定する細胞アッセイと組み合わせた、パクリタキセル類似体のチューブリン重合活性を測定する半自動アッセイを用いて評価することができる（Ｌｏｐｅｓ（１９９７年）、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４１巻：３７〜４７頁を参照されたい）。
一般に、試験化合物の活性は、細胞をその化合物と接触させ、特に有糸分裂イベントの阻害により、細胞周期が破壊されるかどうかを判定することによって決定する。そうした阻害は、有糸分裂装置の破壊、例えば正常な紡錘体形成の破壊によって媒介することができる。有糸分裂が中断された細胞は、形態変化（例えば、微小管の圧縮（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）、染色体数の増加等）によって特徴づけられる。
チューブリン重合活性の可能性を有する化合物は、インビトロでスクリーニングすることができる。例えば、化合物を、増殖の阻害および／または細胞形態変化、特に微小管圧縮について、培養ＷＲ２１細胞（系統６９−２ｗａｐ−ｒａｓマウス由来）に対してクリーニングする。次いで、試験で陽性を示す化合物のインビボでのスクリーニングを、ＷＲ２１腫瘍細胞を担持するヌードマウスを用いて実施することができる。このスクリーニング方法についての詳細なプロトコールは、Ｐｏｒｔｅｒ（１９９５年）、Ｌａｂ． Ａｎｉｍ． Ｓｃｉ．、４５巻（２号）：１４５〜１５０頁に記載されている。
所望の活性について化合物をスクリーニングする他の方法は、当業者に周知である。一般に、そうしたアッセイは、微小管の会合および／または解離（ｄｉｓａｓｓｅｍｂｌｙ）の阻害に対するアッセイを含む。微小管会合のアッセイは、例えば、Ｇａｓｋｉｎら（１９７４年）、Ｊ． Ｍｏｌｅｃ． Ｂｉｏｌ．、８９巻：７３７〜７５８頁に記載されている。米国特許第５，５６９，７２０号も、パクリタキセル様活性を有する化合物についてのインビトロおよびインビボでのアッセイを提供している。
したがって、少なくとも１つの化学療法剤を使用する本発明の方法では、前記化学療法剤の例には、微小管作用薬、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然産物およびその誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成類似体を含む）および合成物質からなる群から選択されるものが含まれる。
少なくとも１つの化学療法剤を使用する本発明の方法では、前記化学療法剤の例には、（１）タキサン、（２）白金コーディネーター化合物、（３）抗体である上皮成長因子（ＥＧＦ）阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体である血管内皮（ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｌｉｔｈｉａｌ）増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）葉酸アンタゴニスト、（１４）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１５）アントラサイクリン、（１６）生物製剤、（１７）新脈管形成の阻害剤および／または腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）のサプレッサー、例えばサリドマイド（または関連イミド（ｉｍｉｄ））、（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、（１９）小分子であるＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害剤、（２０）小分子であるＩＧＦ−１阻害剤およびＩＧＦ−２阻害剤、（２１）ＲＡＦキナーゼおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子阻害剤、（２２）ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６などの細胞周期依存性キナーゼの小分子阻害剤、（２３）アルキル化剤、ならびに（２４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤（ＦＰＴ阻害剤またはＦＴＩ（すなわち、ファルネシル転移阻害剤）としても公知である）も含まれる。
少なくとも１つの化学療法剤を使用する本発明の方法では、そうした化学療法剤の例には、
（１）タキサン、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））および／またはドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、
（２）白金コーディネーター化合物、例えばカルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチン（例えば、Ｅｌｏｘａｔｉｎ）など、
（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、例えば、ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．など）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ、ＩＭＣ−Ｃ２２５、ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＥＭＤ７２０００（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、抗ＥＦＧＲモノクローナル抗体ＡＢＸ（Ａｂｇｅｎｉｘ）、ＴｈｅｒａＣＩＭ−ｈ−Ｒ３（Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、モノクローナル抗体４２５（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、モノクローナル抗体ＩＣＲ−６２（ＩＣＲ、Ｓｕｔｔｏｎ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｈｅｒｚｙｍｅ（Ｅｌａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓおよびＲｉｂｏｚｙｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＫＩ １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＥＫＢ５６９（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、ＧＷ５７２０１６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＣＩ １０３３（Ｐｆｉｚｅｒ Ｇｌｏｂａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、トラスツズマブ−マイタンシノイド結合体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．）、ミツモマブ（ＩｍＣｌｏｎｅ ＳｙｓｔｅｍｓおよびＭｅｒｃｋ ＫＧａＡ）およびＭｅｌｖａｘ ＩＩ（Ｉｍｃｌｏｎｅ ＳｙｓｔｅｍｓおよびＭｅｒｃｋ ＫｇａＡ）、
（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、例えばＴａｒｃｅｖａ（商標）（ＯＳＩ−７７４、ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．）およびＩｒｅｓｓａ（ＺＤ１８３９、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、
（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ベバシズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．）およびＩＭＣ−１Ｃ１１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＤＣ１０１（ＩｍＣｌｏｎｅ ＳｙｓｔｅｍｓからのＫＤＲ ＶＥＧＦ受容体２）；
（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、例えばＳＵ５４１６（Ｓｕｇｅｎ、Ｉｎｃから）、ＳＵ６６８８（Ｓｕｇｅｎ、Ｉｎｃ．から）、Ｂａｙ４３−９００６（Ｂａｙｅｒ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓおよびＯｎｙｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからの二重（ｄｕａｌ）ＶＥＧＦおよびｂＲＡＦ阻害剤）、
（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えばタモキシフェン、イドキシフェン、ラロキシフェン、トランス−２，３−ジヒドロラロキシフェン、レボルメロキシフェン、ドロロキシフェン、ＭＤＬ１０３，３２３およびアコルビフェン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐ．）、
（８）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、フルダラビン（Ｆ−Ａｒａ−Ａ）、デシタビンおよびクロロデオキシアデノシン（Ｃｄａ、２−Ｃｄａ）、
（９）エポチロン、例えばＢＭＳ−２４７５５０（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）およびＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、
（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、例えばトポテカン（Ｇｌａｘｏ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）およびＣａｍｐｔｏｓａｒ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、
（１１）ビンカアルカロイド、例えばナベルビン（Ａｎｖａｒ ａｎｄ Ｆａｂｒｅ、Ｆｒａｎｃｅ）、ビンクリスチンおよびビンブラスチン、
（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、例えばＬＭ−６０９（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６巻、３０５６〜３０６１頁、２０００年８月を参照されたい。その開示を参照により本明細書に組み込む）、
（１３）葉酸アンタゴニスト、例えばメトトレキサート（ＭＴＸ）およびペメトレキセド（Ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）（Ａｌｉｍｔａ）、
（１４）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えばヒドロキシウレア（ＨＵ）、
（１５）アントラサイクリン、例えばダウノルビシン、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）およびイダルビシン、
（１６）生物製剤、例えばインターフェロン（例えば、Ｉｎｔｒｏｎ−ＡおよびＲｏｆｅｒｏｎ）、ペグ化インターフェロン（例えば、Ｐｅｇ−ＩｎｔｒｏｎおよびＰｅｇａｓｙｓ）およびリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ、非ホジキンリンパ腫の治療に使用される抗体）、
（１７）サリドマイド（または関連イミド）、
（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、例えばＧｌｅｅｖｅｃ（ＳＴＩ−５７１）、ＡＭＮ−１７、ＯＮＯ１２３８０、ＳＵ１１２４８（スニチニブ）およびＢＭＳ−３５４８２５、
（１９）ＭＥＫ１阻害剤および／またはＭＥＫ２阻害剤、例えばＰＤ０３２５９０１およびＡｒｒｙ−１４２８８６（ＡＺＤ６２４４）、
（２０）小分子であるＩＧＦ−１阻害剤およびＩＧＦ−２阻害剤、例えばＮＶＰ−ＡＥＷ５４１など、
（２１）ＲＡＦキナーゼおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子阻害剤、例えばＢＡＹ４３−９００６（ソラフェニブ）など、
（２２）ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６などの細胞周期依存性キナーゼの小分子阻害剤、例えばＣＹＣ２０２、ＢＭＳ３８７０３２およびフラボピリドールなど、
（２３）アルキル化剤、例えばテモゾロミドの商標、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）など、
（２４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えば、
（ａ）ロニファーニブ（ｌｏｎｉｆａｒｎｉｂ）の商標、Ｓａｒａｓａｒ（登録商標）（すなわち、４−［２−［４−（３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（ｂｙｒｉｄｉｎ）−１１−イル）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、例えば、１９９９年２月２３日発行の米国特許第５，８７４，４４２号および２００３年１０月１４日発行の米国特許第６，６３２，４５５号を参照されたい。それぞれの開示を参照により本明細書に組み込む）、
（ｂ）ティピファニブの商標、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）（すなわち、（Ｒ）−６−アミノ［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、例えば、１９９７年５月９日公開のＷＯ９７／１６４４３および１９９９年１０月１９日発行の米国特許第５，９６８，９５２号を参照されたい。それぞれの開示を参照により本明細書に組み込む）、および
（ｃ）Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ ２１４６６２
Figure 0005276676
 （１９９７年８月２８日公開のＷＯ９７／３０９９２、２０００年１月４日発行の米国特許第６，０１１，０２９号および米国特許第６，４５５，５２３号を参照されたい。それぞれの開示を参照により本明細書に組み込む）が含まれる。
上記のＢｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤およびＨＥＲ−２抗体（抗体であるＥＧＦ受容体阻害剤）はシグナル変換阻害剤としても公知である。したがって、本明細書で用いる化学療法剤はシグナル変換阻害剤を含む。
化学療法剤である典型的なシグナル変換阻害剤には、これらに限定されないが、（ｉ）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、例えば、ＳＴＩ ５７１（Ｇｌｅｅｖｅｃ）など、（ｉｉ）上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤（Ｉｒｅｓｓａ、ＯＳＩ−７７４）および抗体（ＩｍＣｌｏｎｅ：Ｃ２２５［Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら（１９９５年）、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１巻：１３１１〜１３１８頁］およびＡｂｇｅｎｉｘ：ＡＢＸ−ＥＧＦ）など、ならびに（ｉｉｉ）ＨＥＲ−２／ｎｅｕ受容体阻害剤、例えば、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ）などが含まれる。
これらの化学療法剤の大部分の安全で効果的な投与方法は、当業者に公知である。さらに、そうした投与は標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与については、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ' Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）」、例えば１９９６年版（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ ０７６４５−１７４２、ＵＳＡ）、ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ'ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５６版、２００２年（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｃ． Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ ０７６４５−１７４２から出版）、ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ'ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版、２００３年（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＰＤＲ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ ０７６４５−１７４２から出版）、およびＰｈｙｓｉｃｉａｎ'ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第６０版、２００６年（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＰＤＲ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ ０７６４５−１７４２から出版）に記載されている。これらの開示を参照により本明細書に組み込む。
例えば、式１．０の化合物（例えば、式１．０の化合物を含む医薬組成物）は、経口で（例えば、カプセル剤として）投与することができ、化学療法剤は静脈内に、通常ＩＶ液剤として投与することができる。２つ以上の薬物を含む医薬組成物の使用は、本発明の範囲内である。
式１．０の化合物および化学療法剤を、臨床的に受け入れられる結果を得るための、例えば症状の縮小または除去または腫瘍の縮小または除去を得るための治療上有効な投薬量で投与する。したがって、式１．０の化合物と化学療法剤は、治療プロトコールにおいて、同時かまたは連続的に投与することができる。化学療法剤の投与は、当該技術分野ですでに公知の治療プロトコールにしたがって行うことができる。
一般に、２つ以上の化学療法剤を本発明の方法で用いる場合、化学療法剤を、その標準的な剤形で、同じ日に同時かまたは連続的に投与する。例えば、化学療法剤を通常、静脈内に、好ましくは、当該技術分野で周知のＩＶ液剤（例えば、等張食塩水（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース））を用いてＩＶ点滴により投与する。
２つ以上の化学療法剤を用いる場合、化学療法剤は通常同じ日に投与するが、当業者は、化学療法剤を異なる日にも異なる週にも投与することができることを理解されよう。専門の臨床医は、その薬剤の製造業者の推奨する投薬スケジュールにしたがって化学療法剤を投与することができ、患者の必要に応じて、例えばその治療に対する患者の応答にもとづいてスケジュールを調整することができる。例えば、ゲムシタビンを白金コーディネーター化合物、例えば、シスプラチンなどと併用して肺癌を治療する場合、治療サイクルの第１日目の同じ日に、ゲムシタビンとシスプラチンの両方を投与し、次いでゲムシタビンを８日目に単独で投与し、１５日目に再び単独で投与する。
本発明の化合物および化学療法剤を、通常１〜７週間続く治療プロトコールで投与することができ、一般にこれを６〜１２回繰り返す。通常、治療プロトコールは１〜４週間続けることができる。１〜３週間の治療プロトコールを用いることもできる。１〜２週間の治療プロトコールを用いることもできる。この治療プロトコールまたはサイクルの間、本発明の化合物を毎日投与し、他方、化学療法剤を週に１回または複数回投与することができる。一般に、本発明の化合物を毎日（すなわち、１日に１回）、一実施形態では日に２回投与することができ、化学療法剤を週に１回または３週間毎に１回投与する。例えば、タキサン（例えば、パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））またはドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）））を、週に１回または３週間毎に１回投与することができる。
しかし、当業者は、治療プロトコールは、患者の必要性に応じて変えることができることを理解されよう。したがって、本発明の方法で使用する化合物（薬物）の組合せは、上記のプロトコールを変えて投与することができる。例えば、本発明の化合物を、治療サイクルの間に、連続的ではなく不連続的に投与することができる。したがって、例えば治療サイクルの間に、本発明の化合物を１週間毎日投与し、次いで１週間中断し、治療サイクルの間この投与を繰り返しながら投与することができる。あるいは、本発明の化合物を、２週間毎日投与し、１週間中断し、治療サイクルの間この投与を繰り返しながら投与することができる。したがって、治療サイクルの間に、本発明の化合物を１週間の間または複数週間の間に毎日投与し、治療サイクルの間に、１週間または複数週間中断し、治療サイクルの間この投与のパターンを繰り返しながら投与することができる。この不連続な治療は、まるまる１週間ではなく日数をもとにすることもできる。例えば、１〜６日間毎日投与し、１〜６日間投与せず、治療プロトコールの間このパターンを繰り返しながら投与することができる。本発明の化合物を投与しない日（または週）の数を、本発明の化合物を投与する日（または週）の数と等しくする必要はない。通常、不連続投与プロトコールを用いる場合、本発明の化合物を投与する日の数または週の数は、本発明の化合物を投与しない日の数または週の数と少なくとも同数かまたはそれより多い。
化学療法剤は、ボーラス注入または持続注入により投与することができる。化学療法剤は、治療サイクルの間に、毎日から週に１回、または隔週に１回、または３週間毎に１回、または４週間に１回投与することができる。治療サイクルの間に毎日投与する場合、この毎日の投薬は、治療サイクルの複数の週にわたって非連続的であってよい。例えば、１週間（または数日間）投与し、１週間（または数日間投与せず、治療サイクルの間このパターンを繰り返しながら投与することができる。
本発明の化合物は経口で、好ましくは固体剤形で、一実施形態では、カプセル剤として投与することができ、全治療有効日用量を１日に、１つを４つかまたは１つを２つに分割した用量で投与することができるが、一般に、治療有効用量を１日に１または２回、一実施形態では日に２回投与する。本発明の化合物を１日に１回、約５０〜約４００ｍｇの量で投与し、１日に１回、約５０〜約３００ｍｇの量で投与することができる。本発明の化合物を一般に、１日に２回、約５０〜約３５０ｍｇ、通常１日に２回、５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量投与し、一実施形態では、１日に２回、約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを投与し、他の実施形態では、１日に２回、約１００ｍｇを投与する。
治療サイクルが完了した後、患者が応答するかまたは安定している場合、専門臨床医の判断にしたがって治療サイクルを繰り返すことができる。治療サイクルが完了したら、患者は、治療プロトコールで投与されていたのと同じ用量で本発明の化合物を続行することができ、また、その用量が１日に２回、２００ｍｇ未満である場合、その用量を１日に２回、２００ｍｇに増やすことができる。患者（の状態）が前進するか、またはその用量に耐えられなくなるまで（その場合、用量を減らすることができ、患者はその減らした用量で続けることができる）、この維持用量を続行することができる。
本発明の化合物と共に使用した化学療法剤は、治療サイクルの間に通常の処方される用量で投与する（すなわち、化学療法剤をこれらの薬物の投与のための実施標準にしたがって投与する）。例えば、（ａ）タキサンについては約３０〜約３００ｍｇ／ｍ２、（ｂ）シスプラチンについては約３０〜約１００ｍｇ／ｍ２、（ｃ）カルボプラチンについては約２〜約８ＡＵＣ、（ｄ）抗体であるＥＧＦ阻害剤については約２〜約４ｍｇ／ｍ２、（ｅ）小分子であるＥＧＦ阻害剤については約５０〜約５００ｍｇ／ｍ２、（ｆ）抗体であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤については約１〜約１０ｍｇ／ｍ２、（ｇ）小分子であるＶＥＧＦ阻害剤については約５０〜約２４００ｍｇ／ｍ２、（ｈ）ＳＥＲＭについては約１〜約２０ｍｇ、（ｉ）抗腫瘍性ヌクレオシドの５−フルオロウラシル、ゲムシタビンおよびカペシタビンについては約５００〜約１２５０ｍｇ／ｍ２、（ｊ）抗腫瘍性ヌクレオシドのシタラビン（Ａｒａ−Ｃ）については３〜４週間ごとに７〜１０日間の間１００〜２００ｍｇ／ｍ２／日、難治性白血病およびリンパ腫については高用量で、すなわち、１２時間ごとに１時間で１〜３ｇｍ／ｍ２、３〜４週間ごとに４〜８用量、（ｋ）抗腫瘍性ヌクレオシドのフルダラビン（Ｆ−ａｒａ−Ａ）については、３〜４週間ごとに１０〜２５ｍｇ／ｍ２／日、（ｌ）抗腫瘍性ヌクレオシドのデシタビンについては、６週間ごとに３日間３０〜７５ｍｇ／ｍ２、最大で８サイクル、（ｍ）抗腫瘍性ヌクレオシドのクロロデオキシアデノシン（ＣｄＡ、２−ＣｄＡ）については、３〜４週間ごとに、最大で７日間０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ／日、連続注入で、（ｎ）エポチロンについては約１〜約１００ｍｇ／ｍ２、（ｏ）トポイソメラーゼ阻害剤については約１〜約３５０ｍｇ／ｍ２、（ｐ）ビンカアルカロイドについては約１〜約５０ｍｇ／ｍ２、（ｑ）葉酸アンタゴニストのメトトレキサート（ＭＴＸ）については、経口、ＩＶまたはＩＭで、３〜４週間ごとに２０〜６０ｍｇ／ｍ２で、中間用量レジメンはＩＶで３〜４週間ごとに６０分間かけて８０〜２５０ｍｇ／ｍ２、高用量レジメンはＩＶでロイコボリンと共に３〜４週間ごとに２５０〜１０００ｍｇ／ｍ２で投与、（ｒ）葉酸アンタゴニストのペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）については、３週間ごとに、３００〜６００ｍｇ／ｍ２（１０分間ＩＶ注入、１日目）、（ｓ）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤のヒドロキシウレア（ＨＵ）については、２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日（血球カウント数を落とす必要性に応じて）、（ｔ）白金コーディネーター化合物のオキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）については、３〜４週間ごとに５０〜１００ｍｇ／ｍ２（好ましくは、非小細胞肺癌、結腸直腸癌および卵巣癌などの固形腫瘍のために使用する）、（ｕ）アントラサイクリンのダウノルビシンについては、ＩＶで３〜４週間ごとに３〜５日間１０〜５０ｍｇ／ｍ２／日、（ｖ）アントラサイクリンのドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）については、３〜４週間ごとに１〜４日間かけてＩＶで５０〜１００ｍｇ／ｍ２連続注入、またはＩＶで週に１０〜４０ｍｇ／ｍ２、（ｗ）アントラサイクリンのイダルビシンについては、３〜４週間ごとに、日に１０〜３０ｍｇ／ｍ２で１〜３日間、１０〜２０分間かけてＩＶで遅い注入速度で、（ｘ）生物製剤のインターフェロン（ｌｎｔｒｏｎ−Ａ、Ｒｏｆｅｒｏｎ）については、５００万〜２０００万ＩＵで、週に３回、（ｙ）生物製剤のペグ化インターフェロン（Ｐｅｇ−ｌｎｔｒｏｎ、Ｐｅｇａｓｙｓ）については、長期的に皮下（ｃｈｒｏｎｉｃ ｓｕｂ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ）で３〜４μｇ／ｋｇ／日（活性が逆戻りするかまたは活性が無くなるまで）、（ｚ）生物製剤のリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）（非ホジキンリンパ腫に対して使用される抗体）については、４〜８週間かけてＩＶで毎週２００〜４００ｍｇ／ｍ２、６カ月間、（ａａ）アルキル化剤のテモゾロミドについては、７５ｍｇ／ｍ２〜２５０ｍｇ／ｍ２、例えば１５０ｍｇ／ｍ２または例えば２００ｍｇ／ｍ２、例えば２００ｍｇ／ｍ２で５日間、（ｂｂ）ＭＥＫ１阻害剤および／またはＭＥＫ２阻害剤のＰＤ０３２５９０１については、４週間ごとに２１日間、日に１５ｍｇ〜３０ｍｇ、例えば１５ｍｇ。
Ｇｌｅｅｖｅｃは、経口で約２００〜約８００ｍｇ／日の量で用いることができる。
サリドマイド（および関連イミド）は、経口で約２００〜約８００ｍｇ／日の量で用いることができ、再発するかまたは毒性が出るまで連続的に投与するかまたは使用することができる。例えば、Ｍｉｔｓｉａｄｅｓら、「Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ ｃｅｌｌｓ； ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｂｌｏｏｄ、９９巻（１２号）：４５２５〜３０頁、２００２年６月１５日を参照されたい。その開示を参照により本明細書に組み込む。
ＦＰＴ阻害剤のＳａｒａｓａｒ（登録商標）（ロニファーニブの商標）は、経口で（例えば、カプセル剤）、１日に２回約５０〜約２００ｍｇの量で、または１日に２回約７５〜約１２５ｍｇの量で、または１日に２回約１００〜約２００ｍｇの量で、または１日に２回約１００ｍｇの量で投与することができる。
パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））は、例えば、週に１回約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２、他の例では、約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。他の例では、パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））は、３週間毎に１回約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２の量で、他の例では、約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。
他の例では、ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は、週に１回約１０〜約４５ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。他の例では、ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））は３週間毎に１回約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。
他の例では、シスプラチンは、週に１回約２０〜約４０ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。他の例では、シスプラチンは３週間毎に１回約６０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。
他の例では、カルボプラチンは、週に１回約２〜約３ＡＵＣを提供する量で投与することができる。他の例では、カルボプラチンは、３週間毎に１回約５〜約８ＡＵＣを提供する量で投与することができる。
本発明の他の実施形態は、癌の具体例（ｃａｎｃｅｒ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）を治療する方法であって、式１．０の化合物および化学療法剤を、有効量の式１．０の化合物、有効量の化学療法剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与する方法のいずれか１つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、癌の具体例を治療する方法であって、化学療法剤を使用し、その化学療法剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、タモキシフェン、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、セツキシマブ、Ｔａｒｃｅｖａ、Ｉｒｅｓｓａ、ベバシズマブ、ナベルビン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６およびＳＵ６６８８からなる群から選択される方法のいずれか１つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、癌の具体例を治療する方法であって、化学療法剤を使用し、その化学療法剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ナベルビン、ゲムシタビンおよびＨｅｒｃｅｐｔｉｎからなる群から選択される方法のいずれか１つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、癌の具体例を治療する方法であって、化学療法剤を使用し、その化学療法剤が、シクロホスファミド（Ｃｙｃｌｏｐｈａｓｐｈａｍｉｄｅ）、５−フルオロウラシル、テモゾロミド、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチンおよびゲムシタビンからなる群から選択される方法のいずれか１つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、癌の具体例を治療する方法であって、化学療法剤を使用し、その化学療法剤が、ゲムシタビン、シスプラチンおよびカルボプラチンからなる群から選択される方法のいずれか１つを対象とする。
本発明は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、前記治療が、前記患者に治療有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０の化合物および治療有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または２、または１）つの（１）タキサン、（２）白金コーディネーター化合物、（３）抗体である上皮成長因子（ＥＧＦ）阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体である血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）葉酸アンタゴニスト、（１４）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１５）アントラサイクリン、（１６）生物製剤；（１７）新脈管形成の阻害剤および／または腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）のサプレッサー、例えばサリドマイド（または関連イミド）、（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、（１９）小分子であるＭＥＫ１阻害剤および／またはＭＥＫ２阻害剤、（２０）小分子であるＩＧＦ−１阻害剤およびＩＧＦ−２阻害剤、（２１）ＲＡＦおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子阻害剤、（２２）ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６などの細胞周期依存性キナーゼの小分子阻害剤、（２３）アルキル化剤ならびに（２４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤（ＦＰＴ阻害剤またはＦＴＩ（すなわち、ファルネシル転移阻害剤）としても公知である）からなる群から選択される化学療法剤を投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、前記治療が、前記患者に治療有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０の化合物、および治療有効量の少なくとも２つ（例えば、２もしくは３、または２、通常２）の（１）タキサン、（２）白金コーディネーター化合物、（３）抗体である上皮成長因子（ＥＧＦ）阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体である血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）葉酸アンタゴニスト、（１４）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１５）アントラサイクリン、（１６）生物製剤、（１７）新脈管形成の阻害剤および／または腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）のサプレッサー、例えばサリドマイド（または関連イミド）、（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、（１９）小分子であるＭＥＫ１阻害剤および／またはＭＥＫ２阻害剤、（２０）小分子であるＩＧＦ−１阻害剤およびＩＧＦ−２阻害剤、（２１）ＲＡＦキナーゼおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子阻害剤、（２２）ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６などの細胞周期依存性キナーゼの小分子阻害剤（２３）アルキル化剤ならびに（２４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤（ＦＰＴ阻害剤またはＦＴＩ（すなわち、ファルネシル転移阻害剤）としても公知である）からなる群から選択される異なる抗新生物薬を投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０の化合物、および（１）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（２）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（３）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤および（４）小分子であるＶＥＧＦ阻害剤からなる群から選択される抗新生物薬を投与する工程を含む方法も提供する。放射線治療を上記併用療法と一緒に用いることもできる。すなわち、本発明の化合物と抗新生物薬の併用を用いる上記方法は、治療有効量の放射線の投与を含むこともできる。
本発明は、そうした治療を必要とする患者の白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０の化合物、および（１）ＣＭＬを治療するためのＧｌｅｅｖｅｃおよびインターフェロン、（２）ＣＭＬを治療するためのＧｌｅｅｖｅｃおよびペグ化インターフェロン、（３）ＣＭＬを治療するためのＧｌｅｅｖｅｃ、（４）ＡＭＬを治療するための抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、Ａｒａ−Ｃ）、または（５）ＡＭＬを治療するためのアントラサイクリンと併用した抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、Ａｒａ−Ｃ）を投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者の非ホジキンリンパ腫を治療する方法であって、治療有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０の化合物、および（１）生物製剤（例えば、Ｒｉｔｕｘａｎ）、（２）生物製剤（例えば、Ｒｉｔｕｘａｎ）および抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、フルダラビン）、または（３）ゲナセンス（ＢＣＬ−２に対するアンチセンス）を投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者の多発性骨髄腫を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０の化合物、および（１）プロテアソーム（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍｅ）阻害剤（例えば、ＭｉｌｌｅｎｉｕｍからのＰＳ−３４１）、または（２）サリドマイド（または関連イミド）を投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の（ａ）少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）の式１．０の化合物および（ｂ）少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または２、または１）つの（１）タキサン、（２）白金コーディネーター化合物、（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、（８）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイドおよび（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体からなる群から選択される抗新生物薬を投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者の非小細胞肺癌を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の（ａ）少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０の化合物、および（ｂ）少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または２、または１）の（１）タキサン、（２）白金コーディネーター化合物、（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、（８）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイドおよび（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体からなる群から選択される抗新生物薬を投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者の非小細胞肺癌を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の（ａ）少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０の化合物、および（ｂ）少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または２、または１）つの（１）タキサン、（２）白金コーディネーター化合物、（３）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、（４）トポイソメラーゼ阻害剤および（５）ビンカアルカロイドからなる群から選択される抗新生物薬を投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者の非小細胞肺癌を治療する方法であって、治療有効量の（ａ）少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０の化合物、（ｂ）カルボプラチンおよび（ｃ）パクリタキセルを投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者の非小細胞肺癌を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の（ａ）少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０の化合物、（ｂ）シスプラチンおよび（ｃ）ゲムシタビンを投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者の非小細胞肺癌を治療する方法であって、治療有効量の（ａ）少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０の化合物、（ｂ）カルボプラチンおよび（ｃ）ゲムシタビンを投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者の非小細胞肺癌を治療する方法であって、治療有効量の（ａ）少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０の化合物、（ｂ）カルボプラチンおよび（ｃ）ドセタキセルを投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、治療有効量の（ａ）少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０の化合物、および（ｂ）（１）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（２）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（３）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（４）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤からなる群から選択される抗新生物薬を投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者の頭頸部の扁平上皮癌を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の（ａ）少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０の化合物、および（ｂ）少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または２、または１）つの（１）タキサンおよび（２）白金コーディネーター化合物からなる群から選択される抗新生物薬を投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者の頭頸部の扁平上皮癌を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の（ａ）少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０の化合物、および（ｂ）少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または２、または１）つの（１）タキサン、（２）白金コーディネーター化合物および（３）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、５−フルオロウラシル）からなる群から選択される抗新生物薬を投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者のＣＭＬを治療する方法であって、治療有効量の（ａ）少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０の化合物、（ｂ）Ｇｌｅｅｖｅｃおよび（ｃ）インターフェロン（例えば、ｌｎｔｒｏｎ−Ａ）を投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者のＣＭＬを治療する方法であって、治療有効量の（ａ）少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０の化合物、（ｂ）Ｇｌｅｅｖｅｃ、および（ｃ）ペグ化インターフェロン（例えば、Ｐｅｇ−ｌｎｔｒｏｎおよびＰｅｇａｓｙｓ）を投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者のＣＭＬを治療する方法であって、治療有効量の（ａ）少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０の化合物および（ｂ）Ｇｌｅｅｖｅｃを投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者のＣＭＭＬを治療する方法であって、前記患者に治療有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０の化合物を投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者のＡＭＬを治療する方法であって、前記患者に治療有効量の（ａ）少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０の化合物、および（ｂ）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、シタラビン（すなわち、Ａｒａ−Ｃ））を投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者のＡＭＬを治療する方法であって、前記患者に治療有効量の（ａ）少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０の化合物、（ｂ）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、シタラビン（すなわち、Ａｒａ−Ｃ））、および（ｃ）アントラサイクリンを投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者の非ホジキンリンパ腫を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の（ａ）少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０の化合物、および（ｂ）リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）を投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者の非ホジキンリンパ腫を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の（ａ）少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０の化合物、（ｂ）リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、および（ｃ）抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体（例えば、フルダラビン（すなわち、Ｆ−ａｒａ−Ａ）を投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者の非ホジキンリンパ腫を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の（ａ）少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０の化合物、および（ｂ）ゲナセンス（ＢＣＬ−２に対するアンチセンス）を投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者の多発性骨髄腫を治療する方法であって、治療有効量の（ａ）少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０の化合物、および（ｂ）プロテアソーム阻害剤（例えば、ＰＳ−３４１（Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ））を投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者の多発性骨髄腫を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の（ａ）少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０の化合物、および（ｂ）サリドマイドまたは関連イミドを投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者の多発性骨髄腫を治療する方法であって、治療有効量の（ａ）少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０の化合物、および（ｂ）サリドマイドを投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、本明細書で説明する、特に上記したような癌を治療する方法であって、式１．０の化合物および抗新生物薬の投与に加えて、治療サイクルの前か、その間かまたはその後に放射線治療も施す工程を含む方法も対象とする。
本発明は、そうした治療を必要とする患者の癌（例えば、肺癌、前立腺癌および骨髄性白血病）を治療するための方法であって、前記患者に（１）有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０の化合物を、（２）少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または２、または１）つの抗新生物薬、微小管作用薬および／または放射線治療と併用して投与する工程を含む方法も提供する。
本発明は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、前記患者に有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つの式１．０の化合物を、有効量の少なくとも１（例えば、１、２もしくは３、または１もしくは２、または１、通常１）つのシグナル変換阻害剤と併用して投与する工程を含む方法も提供する。
したがって、一例（例えば、非小細胞肺癌の治療）では、（１）式１．０の化合物を１日に２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与し、他の例では、１日に２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを投与し、さらに他の例では、１日に２回約１００ｍｇを投与し、（２）パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）を週に１回約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与し、他の例では、約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２投与し、（３）カルボプラチンを、週に１回、約２〜約３のＡＵＣを提供する量で投与する。
他の例（例えば、非小細胞肺癌の治療）では、（１）式１．０の化合物を１日に２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与し、他の例では、１日に２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ投与し、さらに他の例では、１日に２回約１００ｍｇ投与し、（２）パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）を週に１回約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与し、他の例では、約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２の量で投与し、（３）シスプラチンを週に１回約２０〜約４０ｍｇ／ｍ２の量で投与する。
他の例（例えば、非小細胞肺癌の治療）では、（１）式１．０の化合物を１日に２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与し、他の例では、１日に２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ投与し、さらに他の例では、１日に２回約１００ｍｇ投与し、（２）ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））を週に１回約１０〜約４５ｍｇ／ｍ２の量で投与し、（３）カルボプラチンを、週に１回、約２〜約３のＡＵＣを提供する量で投与する。
他の例（例えば、非小細胞肺癌の治療）では、（１）式１．０の化合物を１日に２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与し、他の例では、１日に２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ投与し、さらに他の例では、１日に２回約１００ｍｇ投与し、（２）ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））を週に１回約１０〜約４５ｍｇ／ｍ２の量で投与し、（３）シスプラチンを週に１回約２０〜約４０ｍｇ／ｍ２の量で投与する。
他の例（例えば、非小細胞肺癌の治療）では、（１）式１．０の化合物を１日に２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与し、他の例では、１日に２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇ投与し、さらに他の例では、１日に２回約１００ｍｇ投与し、（２）パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）を３週間毎に１回を約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２の量で投与し、他の例では、約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２、さらに他の例では１７５ｍｇ／ｍ２の量で投与し、（３）カルボプラチンを、３週間毎に１回、約５〜約８のＡＵＣを提供する量で投与し、他の例では６のＡＵＣを提供する量で投与する。
非小細胞肺癌を治療する他の例では、（１）式１．０の化合物を１日に２回１００ｍｇの量で投与し、（２）パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）を３週間毎に１回１７５ｍｇ／ｍ２の量で投与し、（３）カルボプラチンを３週間毎に１回６のＡＵＣを提供する量で投与する。
他の例（例えば、非小細胞肺癌の治療）では、（１）式１．０の化合物を１日に２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与し、他の例では、１日に２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを投与し、さらに他の例では、１日に２回約１００ｍｇを投与し、（２）パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）を３週間毎に１回約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２の量で投与し、他の例では、約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２投与し、（３）シスプラチンを３週間毎に１回約６０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与する。
他の例（例えば、非小細胞肺癌の治療）では、（１）式１．０の化合物を１日に２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与し、他の例では、１日に２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを投与し、さらに他の例では、１日に２回約１００ｍｇを投与し、（２）ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）を３週間毎に１回約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与し、（３）カルボプラチンを３週間毎に１回、約５〜約８のＡＵＣを提供する量で投与する。
他の例（例えば、非小細胞肺癌の治療）では、（１）式１．０の化合物を１日に２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与し、他の例では、１日に２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを投与し、さらに他の例では、１日に２回約１００ｍｇを投与し、（２）ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）を３週間毎に１回約５０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与し、（３）シスプラチンを３週間毎に１回約６０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与する。
式１．０の化合物、ドセタキセルおよびカルボプラチンを用いて非小細胞肺癌を治療する他の例では、（１）式１．０の化合物を１日に２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与し、他の例では、１日に２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを投与し、さらに他の例では、１日に２回約１００ｍｇを投与し、（２）ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）を３週間毎に１回約７５ｍｇ／ｍ２の量で投与し、（３）カルボプラチンを、３週間毎に１回、約６のＡＵＣを提供する量で投与する。
上記非小細胞肺癌の治療の他の例では、ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））とシスプラチン、ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））とカルボプラチン、パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））とカルボプラチン、またはパクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））とシスプラチンを同じ日に投与する。
他の例（例えば、ＣＭＬ）では、（１）式１．０の化合物を１日に２回投与される約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与し、（２）Ｇｌｅｅｖｅｃを経口で約４００〜約８００ｍｇ／日の量で投与し、（３）インターフェロン（Ｉｎｔｒｏｎ−Ａ）を週に３回約５〜約２０００万ｌＵの量で投与する。
他の例（例えば、ＣＭＬ）では、（１）式１．０の化合物を１日に２回投与される約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与し、（２）Ｇｌｅｅｖｅｃを経口で約４００〜約８００ｍｇ／日の量で投与し、（３）ペグ化インターフェロン（Ｐｅｇ−ＩｎｔｒｏｎまたはＰｅｇａｓｙｓ）を約３〜約６μｇ／ｋｇ／日の量で投与する。
他の例（例えば、非ホジキンリンパ腫）では、（１）式１．０の化合物を１日に２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与し、他の例では、１日に２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを投与し、さらに他の例では、１日に２回約１００ｍｇを投与し、（２）ゲナセンス（ＢＣＬ−２に対するアンチセンス）を、３〜４週間ごとに５〜７日間、約２〜約５ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、３ｍｇ／ｋｇ／日）の用量で連続ＩＶ注入により投与する。
他の例（例えば、多発性骨髄腫）では、（１）式１．０の化合物を１日に２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与し、他の例では、１日に２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを投与し、さらに他の例では、１日に２回約１００ｍｇを投与し、（２）プロテアソーム阻害剤（例えば、ＰＳ−３４１−Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）を約１．５ｍｇ／ｍ２の量で、連続して２週間、週に２回投与し、１週間休止する。
他の例（例えば、多発性骨髄腫）では、（１）式１．０の化合物を１日に２回約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与し、他の例では、１日に２回約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇを投与し、さらに他の例では、１日に２回約１００ｍｇを投与し、（２）サリドマイド（または関連イミド）を、経口で約２００〜約８００ｍｇ／日の量で再発するかまたは毒性が出るまで連続的に投薬する。
本発明の癌を治療する方法の一実施形態では、化学療法剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、タモキシフェン、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、セツキシマブ、Ｔａｒｃｅｖａ、Ｉｒｅｓｓａ、ベバシズマブ、ナベルビン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６およびＳＵ６６８８からなる群から選択される。
本発明の癌を治療する方法の他の実施形態では、化学療法剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ナベルビン、ゲムシタビンおよびＨｅｒｃｅｐｔｉｎからなる群から選択される。
したがって、本発明の１つの実施形態は、癌を治療する方法であって、そうした治療を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物、タキサンおよび白金配位化合物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、癌を治療する方法であって、そうした治療を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物、タキサンおよび白金配位化合物を投与する工程を含み、前記式１．０の化合物を毎日投与し、前記タキサンをサイクル当たり週に１回投与し、前記白金コーディネーター化合物をサイクル当たり週に１回投与する方法を対象とする。他の実施形態では、その治療はサイクル当たり１〜４週間である。
本発明の他の実施形態は、癌を治療する方法であって、そうした治療を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物、タキサンおよび白金配位化合物を投与する工程を含み、前記式１．０の化合物を毎日投与し、前記タキサンをサイクル当たり３週間毎に１回投与し、前記白金コーディネーター化合物をサイクル当たり３週間毎に１回投与する方法を対象とする。他の実施形態では、その治療はサイクル当たり１〜３週間である。
本発明の他の実施形態は、癌を治療する方法であって、そうした治療を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物、パクリタキセルおよびカルボプラチンを投与する工程を含む方法を対象とする。他の実施形態では、前記式１．０の化合物を毎日投与し、前記パクリタキセルをサイクル当たり週に１回投与し、前記カルボプラチンをサイクル当たり週に１回投与する。他の実施形態では、その治療はサイクル当たり１〜４週間である。
本発明の他の実施形態は、癌を治療する方法であって、そうした治療を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物、パクリタキセルおよびカルボプラチンを投与する工程を含む方法を対象とする。他の実施形態では、前記式１．０の化合物を毎日投与し、前記パクリタキセルをサイクル当たり３週間毎に１回投与し、前記カルボプラチンをサイクル当たり３週間毎に１回投与する。他の実施形態では、その治療はサイクル当たり１〜３週間である。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の非小細胞肺癌を治療するための方法であって、治療有効量の式１．０の化合物を毎日投与し、治療有効量のカルボプラチンをサイクル当たり週に１回投与し、治療有効量のパクリタキセルをサイクル当たり週に１回投与することを含み、この治療をサイクル当たり１〜４週間施す方法を対象とする。他の実施形態では、前記式１．０の化合物を日に２回投与する。他の実施形態では、前記カルボプラチンと前記パクリタキセルを同じ日に投与し、他の実施形態では、前記カルボプラチンおよび前記パクリタキセルを連続的に投与し、他の実施形態では、前記カルボプラチンを前記パクリタキセルの後に投与する。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の非小細胞肺癌を治療するための方法であって、治療有効量の式１．０の化合物を毎日投与し、治療有効量のカルボプラチンをサイクル当たり３週間毎に１回投与し、治療有効量のパクリタキセルをサイクル当たり３週間毎に１回投与することを含み、この治療を１〜３週間施す工程を含む方法を対象とする。他の実施形態では、式１．０の化合物を１日に２回投与する。他の実施形態では、前記カルボプラチンと前記パクリタキセルを同じ日に投与し、他の実施形態では、前記カルボプラチンと前記パクリタキセルを連続的に投与し、他の実施形態では、前記カルボプラチンを前記パクリタキセルの後に投与する。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の非小細胞肺癌を治療するための方法であって、１日に２回約５０〜約２００ｍｇの式１．０の化合物を投与し、カルボプラチンをサイクル当たり週に１回約２〜約８（他の実施形態では、約２〜約３）のＡＵＣを提供する量で投与し、サイクル当たり週に１回、約６０〜約３００ｍｇ／ｍ２（他の実施形態では、約５０〜１００ｍｇ／ｍ２、さらに他の実施形態では約６０〜約８０ｍｇ／ｍ２）のパクリタキセルを投与する工程を含み、この治療をサイクル当たり１〜４週間施す方法を対象とする。他の実施形態では、前記式１．０の化合物を１日に２回約７５〜約１２５ｍｇの量で投与し、他の実施形態では、１日に２回約１００ｍｇ投与する。他の実施形態では、前記カルボプラチンと前記パクリタキセルを同じ日に投与し、他の実施形態では、前記カルボプラチンと前記パクリタキセルを連続的に投与し、他の実施形態では、前記カルボプラチンを前記パクリタキセルの後に投与する。
他の実施形態では、本発明は、そうした治療を必要とする患者の非小細胞肺癌を治療するための方法であって、１日に２回約５０〜約２００ｍｇの式１．０の化合物を投与し、カルボプラチンを、サイクル当たり３週間毎に１回約２〜約８（他の実施形態では約５〜約８、他の実施形態では６）のＡＵＣを提供する量で投与し、サイクル当たり３週間毎に１回、約１５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２（他の実施形態では約１７５〜約２２５ｍｇ／ｍ２、他の実施形態では１７５ｍｇ／ｍ２）のパクリタキセルを投与する工程を含み、この治療を１〜３週間施す方法を対象とする。他の実施形態では、前記式１．０の化合物を１日に２回約７５〜約１２５ｍｇの量で投与し、他の実施形態では、１日に２回約１００ｍｇ投与する。他の実施形態では、前記カルボプラチンと前記パクリタキセルを同じ日に投与し、他の実施形態では、前記カルボプラチンと前記パクリタキセルを連続的に投与し、他の実施形態では、前記カルボプラチンを前記パクリタキセルの後に投与する。
本発明の他の実施形態は、パクリタキセルおよびカルボプラチンの代わりに、その方法で共に使用するタキサンおよび白金コーディネーター化合物が、（１）ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））およびシスプラチン、（２）パクリタキセルおよびシスプラチン、ならびに（３）ドセタキセルおよびカルボプラチンであること以外は、上記実施形態（すなわち、癌をタキサンおよび白金コーディネーター化合物で治療し、かつ非小細胞肺癌をタキサンおよび白金コーディネーター化合物で治療することを対象とした実施形態）で説明したような癌を治療する方法を対象とする。本発明の方法の他の実施形態では、シスプラチンを約３０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で使用する。本発明の方法の他の実施形態では、ドセタキセルを約３０〜約１００ｍｇ／ｍ２の量で使用する。
他の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法であって、そうした治療を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物、タキサン、および抗体であるＥＧＦ阻害剤を投与する工程を含む方法を提供する。他の実施形態では、使用するタキサンはパクリタキセルであり、ＥＧＦ阻害剤はＨＥＲ２抗体（一実施形態では、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）またはセツキシマブであり、他の実施形態では、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎを使用する。治療の期間、ならびに前記式１．０の化合物およびタキサンの量および投与は上記実施形態に記載されている通りである。抗体であるＥＧＦ阻害剤はサイクル当たり週に１回投与し、他の実施形態では、タキサンと同じ日に投与し、他の実施形態では、タキサンと連続的に投与する。例えば、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎを、約３〜約５ｍｇ／ｍ２（他の実施形態では、約４ｍｇ／ｍ２）の負荷用量で投与し、次いで治療サイクル（通常そのサイクルは１〜４週間）の残りに対し、サイクル当たり週に１回約２ｍｇ／ｍ２の維持用量で投与する。一実施形態では、治療される癌は乳癌である。
他の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法であって、そうした治療を必要とする患者に、治療有効量の（１）式１．０の化合物、（２）タキサン、ならびに（３）（ａ）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（ｂ）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤および（ｃ）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤からなる群から選択される抗新生物薬を投与する工程を含む方法を対象とする。他の実施形態では、タキサン、パクリタキセルまたはドセタキセルを使用する。他の実施形態では、抗新生物薬は、ｔａｒｃｅｖａ、Ｉｒｅｓｓａ、ベバシズマブ、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６８８およびＢＡＹ４３−９００６からなる群から選択される。治療の期間、ならびに前記式１．０の化合物およびタキサンの量および投与は上記実施形態に記載されている通りである。抗体であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤を通常サイクル当たり週に１回投与する。小分子であるＥＧＦ阻害剤およびＶＥＧＦ阻害剤を通常サイクル当たり毎日投与する。他の実施形態では、抗体であるＶＥＧＦ阻害剤をタキサンと同じ日に投与し、他の実施形態では、タキサンと同時に投与する。他の実施形態では、小分子であるＥＧＦ阻害剤または小分子であるＶＥＧＦ阻害剤をタキサンと同じ日に投与する場合、その投与はタキサンと同時である。ＥＧＦキナーゼ阻害剤またはＶＥＧＦキナーゼ阻害剤は通常約１０〜約５００ｍｇ／ｍ２の量で投与する。
他の実施形態では、本発明は、癌を治療する方法であって、そうした治療を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物、抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体および白金配位化合物を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者に治療有効量の式１．０の化合物、抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体および白金配位化合物を投与する工程を含む、癌を治療する方法であって、前記式１．０の化合物を毎日投与し、前記抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体をサイクル当たり週に１回投与し、前記白金コーディネーター化合物をサイクル当たり週に１回を投与する方法を対象とする。その治療は、サイクル当たり１〜４週間であってよいが、一実施形態では、その治療はサイクル当たり１〜７週間である。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者に治療有効量の式１．０の化合物、抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体および白金配位化合物を投与する工程を含む、癌を治療する方法であって、前記式１．０の化合物を毎日投与し、前記抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体をサイクル当たり週に１回投与し、前記白金コーディネーター化合物をサイクル当たり３週間毎に１回を投与する方法を対象とする。その治療は、サイクル当たり１〜４週間であってよいが、一実施形態では、その治療はサイクル当たり１〜７週間である。
本発明の他の実施形態は、癌を治療する方法であって、そうした治療を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物、ゲムシタビンおよびシスプラチンを投与する工程を含む方法を対象とする。他の実施形態では、前記式１．０の化合物を毎日投与し、前記ゲムシタビンをサイクル当たり週に１回投与し、前記シスプラチンをサイクル当たり週に１回を投与する。一実施形態では、その治療はサイクル当たり１〜７週間である。
本発明の他の実施形態は、癌を治療する方法であって、そうした治療を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物、ゲムシタビンおよびシスプラチンを投与する工程を含む方法を対象とする。他の実施形態では、前記式１．０の化合物を毎日投与し、前記ゲムシタビンをサイクル当たり週に１回投与し、前記シスプラチンをサイクル当たり３週間毎に１回投与する。他の実施形態では、その治療は１〜７週間である。
本発明の他の実施形態は、癌を治療する方法であって、そうした治療を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物、ゲムシタビンおよびカルボプラチンを投与する工程を含む方法を対象とする。他の実施形態では、前記式１．０の化合物を毎日投与し、前記ゲムシタビンをサイクル当たり週に１回投与し、前記カルボプラチンをサイクル当たり週に１回投与する。他の実施形態では、その治療はサイクル当たり１〜７週間である。
本発明の他の実施形態は、癌を治療する方法であって、そうした治療を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物、ゲムシタビンおよびカルボプラチンを投与する工程を含む方法を対象とする。他の実施形態では、前記式１．０の化合物を毎日投与し、前記ゲムシタビンをサイクル当たり週に１回投与し、前記カルボプラチンをサイクル当たり３週間毎に１回投与する。他の実施形態では、その治療はサイクル当たり１〜７週間である。
ゲムシタビンを使用する上記実施形態では、式１．０の化合物および白金コーディネーター化合物を、タキサンを用いた実施形態について上記したようにして投与する。ゲムシタビンは約５００〜約１２５０ｍｇ／ｍ２の量で投与する。一実施形態では、ゲムシタビンを白金コーディネーター化合物と同じ日に投与し、他の実施形態では、白金コーディネーター化合物と連続的に投与し、他の実施形態では、ゲムシタビンを白金コーディネーター化合物の後に投与する。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の癌を治療する方法であって、前記患者に式１．０の化合物、ならびに、すべて上記したような、（１）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（２）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（３）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤および（４）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤から選択される抗新生物薬を投与する工程を含む方法を対象とする。その治療は、サイクル当たり１〜７週間、一般にサイクル当たり１〜４週間である。式１．０の化合物を、本発明の他の実施形態について上記したのと同じ仕方で投与する。小分子抗新生物薬は通常毎日投与し、抗体抗新生物薬は通常サイクル当たり週に１回投与する。一実施形態では、抗新生物薬は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、セツキシマブ、Ｔａｒｃｅｖａ、Ｉｒｅｓｓａ、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６８８およびＢＡＹ４３−９００６からなる群から選択される。
白金コーディネーター化合物のほかに少なくとも１つの他の抗新生物薬も使用する本発明の実施形態では、これらの薬物を連続的に投与し、その白金コーディネーター化合物は、通常他の抗新生物薬を投与した後で投与する。
本発明の他の実施形態は、上記で説明した実施形態における式１．０の化合物および抗新生物薬の投与に加えて、治療有効量の放射線を患者に投与することを含む。放射線は、当業者に周知の技術およびプロトコールにしたがって投与する。
本発明の他の実施形態は、少なくとも２つの異なる化学療法剤および静脈内投与のための薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。その薬学的に許容される担体は、等張食塩水（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース）であることが好ましい。
本発明の他の実施形態は、式１．０の化合物および少なくとも２つの異なる抗新生物薬ならびに静脈内投与のための薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。その薬学的に許容される担体は等張食塩水（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース）であることが好ましい。
本発明の他の実施形態は、式１．０の化合物および少なくとも１つの抗新生物薬ならびに静脈内投与のための薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。その薬学的に許容される担体は等張食塩水（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース）であることが好ましい。
本発明の他の実施形態は、少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物と、乳癌を治療するための薬物の併用を対象とする。すなわち、本発明は、乳癌を治療するための併用療法を対象とする。当業者は、式１．０の化合物および薬物が一般に、個別の医薬組成物として投与されることを理解されよう。２つ以上の薬物を含む医薬組成物の使用は本発明の範囲内である。
したがって、本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌（すなわち、閉経後および閉経前の乳癌、例えばホルモン依存性乳癌）を治療（または予防）する方法であって、前記患者に治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物ならびに（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）抗エストロゲン剤および（ｃ）ＬＨＲＨ類似体からなる群から選択される治療有効量の少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与する工程を含み、前記治療が少なくとも１つの化学療法剤を投与する工程を任意選択で含む方法を対象とする。
式１．０の化合物は好ましくは経口で投与し、一実施形態では、カプセル剤の形態で投与する。
アロマターゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、アナストロゾール（例えば、Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、レトロゾール（例えば、Ｆｅｍａｒａ）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、ファドロゾールおよびフォルメスタン（例えば、Ｌｅｎｔａｒｏｎ）が含まれる。
抗エストロゲン剤の例には、これらに限定されないが、タモキシフェン（例えば、Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、フルベストラント（例えば、Ｆａｓｌｏｄｅｘ）、ラロキシフェン（例えば、Ｅｖｉｓｔａ）およびアコルビフェンが含まれる。
ＬＨＲＨ類似体の例には、これらに限定されないが、ゴセレリン（例えば、Ｚｏｌａｄｅｘ）およびロイプロリド（例えば、ＬｕｐｒｏｎまたはＬｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔなどの酢酸ロイプロリド）が含まれる。
化学療法剤の例には、これらに限定されないが、トラスツズマブ（例えば、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ゲフィチニブ（例えば、ｌｒｅｓｓａ）、エルロチニブ（例えば、ＴａｒｃｅｖａなどのエルロチニブＨＣｌ）、ベバシズマブ（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ）、セツキシマブ（例えば、Ｅｒｂｉｔｕｘ）およびボルテゾミブ（例えば、Ｖｅｌｃａｄｅ）が含まれる。
２つ以上の抗ホルモン剤を使用する場合、各薬剤は、異なるカテゴリーの薬剤から選択することが好ましい。例えば、１つの薬剤はアロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタン）であり、１つの薬剤は抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェンまたはフルベストラント）である。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、および（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）抗エストロゲン剤および（ｃ）ＬＨＲＨ類似体からなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与する工程を含み、かつ、有効量の少なくとも１つの化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、および（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）抗エストロゲン剤および（ｃ）ＬＨＲＨ類似体からなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、および（ａ）アロマターゼ阻害剤および（ｂ）抗エストロゲン剤からなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、（ａ）アロマターゼ阻害剤および（ｂ）抗エストロゲン剤からなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤、ならびに少なくとも１つの化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物および少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤および少なくとも１つの化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の（１）少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、ならびに（２）（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤、（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤、および（ｃ）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群から選択されるＬＨＲＨ類似体からなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与し、かつ、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される有効量の少なくとも１つの化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の（１）少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、ならびに（２）（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤、（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤、および（ｃ）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群から選択されるＬＨＲＨ類似体からなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の（１）少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、ならびに（２）（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤、および（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤からなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の（１）少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、ならびに（２）（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンからなる群から選択されるアロマターゼ阻害剤、（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤からなる群から選択される少なくとも１つの抗ホルモン剤を投与し、かつ、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される有効量の少なくとも１つの化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の（１）少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、ならびに（２）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンからなる群から選択される少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の（１）少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、（２）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンからなる群から選択される少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤を投与し、かつ、（３）トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される有効量の少なくとも１つの化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の（１）少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、（２）少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤、および（３）少なくとも１つのＬＨＲＨ類似体を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の（１）少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、（２）少なくとも１つの抗エストロゲン剤、および（３）少なくとも１つのＬＨＲＨ類似体を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の（１）少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、（２）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンからなる群から選択される少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤、ならびに（３）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群から選択される少なくとも１つのＬＨＲＨ類似体を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の（１）少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、（２）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される少なくとも１つの抗エストロゲン剤、ならびに（３）ゴセレリンおよびロイプロリドからなる群から選択される少なくとも１つのＬＨＲＨ類似体を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物およびアナストロゾールを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物およびレトロゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物およびエキセメスタンを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物およびファドロゾールを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物およびフォルメスタンを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物およびタモキシフェンを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、フルベストラントを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物およびラロキシフェンを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物およびアコルビフェンを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物およびゴセレリンを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物およびロイプロリドを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、アナストロゾール、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、レトロゾール、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、エキセメスタン、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、ファドロゾール、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、フォルメスタン、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、アナストロゾールおよびタモキシフェンを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、レトロゾールおよびタモキシフェンを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、エキセメスタンおよびタモキシフェンを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、ファドロゾールおよびタモキシフェンを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、フォルメスタンおよびタモキシフェンを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、アナストロゾールおよびフルベストラントを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、レトロゾールおよびフルベストラントを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、エキセメスタンおよびフルベストラントを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、ファドロゾールおよびフルベストラントを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、フォルメスタンおよびフルベストラントを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、アナストロゾール、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、レトロゾール、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、エキセメスタン、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、ファドロゾール、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、フォルメスタン、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、タモキシフェン、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、フルベストラント、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、ラロキシフェン、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、アコルビフェン、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、ゴセレリン、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、ロイプロリド（Ｌｅｕｐｒｏｌｅｉｎ）、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、アナストロゾール、およびタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、レトロゾール、およびタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、エキセメスタン、およびタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤、ならびに、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、ファドロゾール、およびタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、フォルメスタン、およびタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンからなる群から選択される抗エストロゲン剤、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、アナストロゾール、タモキシフェン、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、レトロゾール、タモキシフェン、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、エキセメスタン、タモキシフェン、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、ファドロゾール、タモキシフェン、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、フォルメスタン、タモキシフェン、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、アナストロゾール、フルベストラント、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、レトロゾール、フルベストラント、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、エキセメスタン、フルベストラント、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、ファドロゾール、フルベストラント、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、フォルメスタン、フルベストラント、ならびにトラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブからなる群から選択される化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、ゴセレリンおよびタモキシフェンを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、ゴセレリンおよびフルベストラントを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、ゴセレリンおよびラロキシフェンを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、ゴセレリンおよびアコルビフェンを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、ロイプロリドおよびタモキシフェンを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、ロイプロリドおよびフルベストラントを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、ロイプロリドおよびラロキシフェンを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、ロイプロリドおよびアコルビフェンを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、ゴセレリンおよびアナストロゾールを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、ゴセレリンおよびレトロゾールを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、ゴセレリンおよびエキセメスタンを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、ゴセレリンおよびファドロゾールを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、ゴセレリンおよびフォルメスタンを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、ロイプロリドおよびアナストロゾールを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、ロイプロリドおよびレトロゾールを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、ロイプロリドおよびエキセメスタンを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、ロイプロリドおよびファドロゾールを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療または予防する方法であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、ロイプロリドおよびフォルメスタンを投与する工程を含む方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌の治療および予防であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物およびアナストロゾールの投与を含む治療および予防を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌の治療および予防であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物およびレトロゾールの投与を含む治療および予防を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌の治療および予防であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物およびエキセメスタンの投与を含む治療および予防を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌の治療および予防であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物およびタモキシフェンの投与を含む治療および予防を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌の治療および予防であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物およびフルベストラントの投与を含む治療および予防を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌の治療および予防であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、アナストロゾールおよびフルベストラントの投与を含む治療および予防を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌の治療および予防であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、レトロゾールおよびフルベストラントの投与を含む治療および予防を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌の治療および予防であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、エキセメスタンおよびフルベストラントの投与を含む治療および予防を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌の治療および予防であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、アナストロゾールおよびタモキシフェンの投与を含む治療および予防を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌の治療および予防であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、レトロゾールおよびタモキシフェンの投与を含む治療および予防を対象とする。
本発明の他の実施形態は、そうした治療を必要とする患者の乳癌の治療および予防であって、前記治療が、治療有効量の少なくとも１（例えば、１）つの式１．０の化合物、エキセメスタンおよびタモキシフェンの投与を含む治療および予防を対象とする。
本発明の他の実施形態は、化学療法剤がトラスツズマブである、乳癌の治療について上記した実施形態のいずれかを対象とする。
本発明の他の実施形態は、その方法が乳癌の治療を対象とする、乳癌の治療または予防についての上記実施形態のいずれかを対象とする。
式１．０の化合物、抗ホルモン剤および化学療法剤は、同時かまたは連続して投与することができる。
抗ホルモン剤および任意選択の化学療法剤は、当業者に周知のそのプロトコール、投与量および剤形（例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ'ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅまたは既刊文献）にしたがって投与される。例えば、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ロイプロリドおよびゴセレリンについては、Ｔｈｏｍａｓ ＰＤＲ ａｔ Ｍｏｎｔｖａｌｅ、Ｎ．Ｊ． ０７６４５−１７４２により出版されているＰｈｙｓｉｃｉａｎ'ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版、２００３年を参照されたい。その開示を参照により本明細書に組み込む。
一般に、乳癌を治療する方法を対象とする実施形態では、（１）式１．０の化合物を毎日（例えば、１日に１回、一実施形態では、１日に２回）投与することができ、（２）アロマターゼ阻害剤は、使用するアロマターゼ阻害剤に対する公知のプロトコールにしたがって（例えば、１日に１回）投与することができ、（３）抗エストロゲン剤は、使用する抗エストロゲン剤に対する公知のプロトコールにしたがって（例えば、１日に１回から月に１回）投与することができ、（４）ＬＨＲＨ類似体は、使用するＬＨＲＨ類似体に対する公知のプロトコールにしたがって（例えば、月に１回から３カ月ごとに１回）投与することができ、（５）化学療法剤は、使用する化学療法剤に対する公知のプロトコールにしたがって（例えば、１日に１回から週に１回）投与することができる。
乳癌に対する上記治療において投与する場合、放射線治療は一般に、式１．０の化合物、抗ホルモン剤および任意選択の化学療法剤を投与する前に、公知のプロトコールにしたがって施す。
乳癌を治療する方法による治療は連続的である（すなわち、連続的投薬スケジュールに従う）。その治療は完全な応答があるか、または専門臨床医によって、患者にとってその治療が有益でないと判断される（例えば、疾患の進行が認められる場合）まで継続される。
１つまたは複数の投与薬物を用いた不連続治療スケジュールによって患者に利益がもたらされそうだと専門臨床医により判断された場合、乳癌のための連続治療プロトコールを、不連続治療スケジュールに変えることができる。例えば、式１．０の化合物を不連続治療スケジュールを用いて投与し、他方、治療で使用する残りの薬物を本明細書で説明するようにして投与することができる。式１．０の化合物についての不連続治療プロトコールの例は、式１．０の化合物を用いて３週間、続いて式１．０の化合物なしで１週間という繰り返しサイクルである。
乳癌治療で完全な応答が達成された後、式１．０の化合物での維持療法を、本発明の方法で説明した投薬を用いて継続することができる。維持療法は、本発明の方法で説明した投薬を用いる抗ホルモン剤の投与を含むこともできる。維持療法はまさに抗ホルモン剤を用いて行うことができる。例えば、完全な応答が達成された後、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタン）を最大で５年間継続することができる。あるいは、例えば、完全な応答が達成された後、抗エストロゲン剤、例えばタモキシフェンを最大で５年間使用することができる。あるいは、例えば、完全な応答が達成された後、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン）を最大で５年間使用し、続いて、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタン）を最大で５年間使用することができる。
上記した乳癌の治療を対象とする実施形態では、式１．０の化合物を、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇの合計日用量で連続的に投与する。通常この量を分割用量で投与する。一実施形態では、この量を１日に２回投与する。一実施形態では、式１．０の化合物を１日に２回、用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で投与する。他の実施形態では、式１．０の化合物を１日に２回、用量当たり約１００ｍｇ〜約２００ｍｇの量で投与する。例としては、式１．０の化合物を１日に２回、用量当たり１００ｍｇ投与することが含まれる。例としては、式１．０の化合物を１日に２回、用量当たり２００ｍｇ投与することも含まれる。
アナストロゾールをｐ．ｏ．で投与し、１日に１回、用量当たり約０．５〜約１０ｍｇの量で投与し、一実施形態では、用量当たり約１．０ｍｇの量で投与する。
レトロゾールをｐ．ｏ．で投与し、１日に１回、用量当たり約１．０〜約１０ｍｇの量で投与し、一実施形態では、用量当たり約２．５ｍｇの量で投与する。
エキセメスタンをｐ．ｏ．で投与し、１日に１回、用量当たり約１０〜約５０ｍｇの量で投与し、一実施形態では、用量当たり約２５ｍｇの量で投与する。
ファドロゾールをｐ．ｏ．で投与し、１日に２回、用量当たり約０．５〜約１０ｍｇの量で投与し、一実施形態では、用量当たり約２．０ｍｇの量で投与する。
フォルメスタンをｉ．ｍ．で投与し、２週間ごとに１回、用量当たり約１００〜約５００ｍｇの量で投与し、一実施形態では、用量当たり約２５０ｍｇの量で投与する。
タモキシフェンをｐ．ｏ．で投与し、１日に１回、用量当たり約１０〜約１００ｍｇの量で投与し、一実施形態では、用量当たり約２０ｍｇの量で投与する。
フルベストラントをｉ．ｍ．で投与し、月に１回、用量当たり約１００〜約１０００ｍｇの量で投与し、一実施形態では、用量当たり約２５０ｍｇの量で投与する。
ラロキシフェンをｐ．ｏ．で投与し、日に１回、用量当たり約１０〜約１２０ｍｇの量で投与し、一実施形態では、用量当たり約６０ｍｇの量で投与する。
アコルビフェンをｐ．ｏ．で投与し、１日に１回、用量当たり約５〜約２０ｍｇの量で投与し、一実施形態では、用量当たり約２０ｍｇの量で投与する。
ゴセレリンをｓ．ｃ．で投与し、月に１回または３カ月ごとに１回、用量当たり約２〜約２０ｍｇの量で投与し、一実施形態では、月に１回投与する場合、用量当たり約３．６ｍｇの量で投与し、他の実施形態では、３カ月ごとに１回投与する場合、用量当たり約１０．８ｍｇの量で投与する。
ロイプロリドをｓ．ｃ．で投与し、月に１回または３カ月ごとに１回、用量当たり約２〜約２０ｍｇの量で投与し、一実施形態では、月に１回投与する場合、用量当たり約３．７５ｍｇの量で投与し、他の実施形態では、３カ月ごとに１回投与する場合、用量当たり約１１．２５ｍｇの量で投与する。
トラスツズマブをｉ．ｖ．で投与し、週に１回、用量当たり約２〜約２０ｍｐｋの量で投与し、一実施形態では、用量当たり約２ｍｐｋの量で投与する。トラスツズマブは一般に、週投薬量の一般に２倍の用量である負荷用量で通常最初に投与する。したがって、例えば、４ｍｐｋの負荷用量を投与し、次いで、１週間あたり用量当たり２ｍｐｋ投与する。
ゲフィチニブをｐ．ｏ．で投与し、１日に１回、用量当たり約１００〜約１０００ｍｇの量で投与し、一実施形態では、用量当たり約２５０ｍｇの量で投与する。
エルロチニブをｐ．ｏ．で投与し、１日に１回、用量当たり約１００〜約５００ｍｇの量で投与し、一実施形態では、用量当たり約１５０ｍｇの量で投与する。
ベバシズマブをｉ．ｖ．で投与し、２週間ごとに１回、用量当たり約２．５〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与し、一実施形態では、用量当たり約１０ｍｇ／ｋｇの量で投与する。
セツキシマブをｉ．ｖ．で投与し、週に１回、約２００〜約５００ｍｇ／平方メートルの用量で投与し、一実施形態では、用量当たり約２５０ｍｇ／平方メートルの量で投与する。
ボルテゾミブをｉ．ｖ．で投与し、週２回、２週間、続いて１０日間の休止期間をおき（２１日の治療サイクル）、最大で８治療サイクルで、用量当たり約１．０〜約２．５ｍｇ／平方メートルの量で投与し、一実施形態では、用量当たり約１．３ｍｇ／平方メートルの量で投与する。
したがって、本発明の一実施形態では、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療（または予防）し、前記治療は、前記患者に、（１）式１．０の化合物を経口で用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で投与し（各用量は１日に２回投与する）、（２）アナストロゾールをｐ．ｏ．で用量当たり約０．５〜約１０ｍｇの量で投与する（各用量は１日に１回投与する）ことを含む。
本発明の他の実施形態では、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療（または予防）し、前記治療は、前記患者に、（１）式１．０の化合物を経口で用量当たり約１００〜２００ｍｇの量で投与し（各用量は１日に２回投与する）、（２）アナストロゾールを用量当たり約１．０ｍｇの量で投与し（各用量は１日に１回投与する）ことを含む。
本発明の他の実施形態では、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療（または予防）し、前記治療は、前記患者に、（１）式１．０の化合物を経口で用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量での量で投与し（各用量は１日に２回投与する）、（２）レトロゾールをｐ．ｏ．で用量当たり約１．０〜約１０ｍｇの量で投与する（各用量は１日に１回投与する）ことを含む。
本発明の他の実施形態では、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療（または予防）し、前記治療は、前記患者に、（１）式１．０の化合物を経口で用量当たり約１００〜２００ｍｇの量で投与し（各用量は１日に２回投与する）、（２）レトロゾールをｐ．ｏ．で用量当たり約２．５ｍｇの量で投与する（各用量は１日に１回投与する）ことを含む。
本発明の他の実施形態では、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療（または予防）し、前記治療は、前記患者に、（１）式１．０の化合物を経口で用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で投与し（各用量は１日に２回投与する）、（２）エキセメスタンをｐ．ｏ．で用量当たり約１０〜約５０ｍｇの量で投与する（各用量は１日に１回投与する）ことを含む。
本発明の他の実施形態では、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療（または予防）し、前記治療は、前記患者に、（１）式１．０の化合物を経口で用量当たり約１００〜２００ｍｇの量で投与し（各用量は１日に２回投与する）、（２）エキセメスタンを用量当たり約２５ｍｇの量で投与する（各用量は１日に１回投与する）ことを含む。
本発明の他の実施形態では、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療（または予防）し、前記治療は、前記患者に、（１）式１．０の化合物を経口で用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で投与し（各用量は１日に２回投与する）、（２）フルベストラントをｉ．ｍ．で用量当たり約１００〜約１０００ｍｇの量で投与する（各用量は月に１回投与する）ことを含む。
本発明の他の実施形態では、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療（または予防）し、前記治療は、前記患者に、（１）式１．０の化合物を経口で用量当たり約１００〜２００ｍｇの量で投与し（各用量は１日に２回投与する）、（２）フルベストラントをｉ．ｍ．で用量当たり約２５０ｍｇの量で投与する（各用量は月に１回投与する）ことを含む。
本発明の他の実施形態では、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療（または予防）し、前記治療は、前記患者に、（１）式１．０の化合物をｐ．ｏ．で用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で投与し（各用量は１日に２回投与する）、（２）タモキシフェンをｐ．ｏ．で用量当たり約１０〜約１００ｍｇの量で投与する（各用量は１日に１回投与する）ことを含む。
本発明の他の実施形態では、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療（または予防）し、前記治療は、前記患者に、（１）式１．０の化合物をｐ．ｏ．で用量当たり約１００〜２００ｍｇの量で投与し（各用量は１日に２回投与する）、（２）タモキシフェンをｐ．ｏ．で用量当たり約２０ｍｇの量で投与する（各用量は１日に１回投与する）ことを含む。
本発明の他の実施形態では、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療し、前記治療は、式１．０の化合物、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタン、一実施形態では、アナストロゾール）の１つ、抗エストロゲン剤（例えば、フルベストラントまたはタモキシフェン）の１つの投与を含み、式１．０の化合物、アロマターゼ阻害剤および抗エストロゲン剤は上記した用量で投与する。
したがって、例えば、本発明の他の実施形態では、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療（または予防）し、前記治療は、前記患者に、（１）式１．０の化合物をｐ．ｏ．で用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で投与し（各用量は１日に２回投与する）、（２）アナストロゾールをｐ．ｏ．で用量当たり約０．５〜約１０ｍｇの量で投与し（各用量は１日に１回投与する）、（３）フルベストラントをｉ．ｍ．で用量当たり約１００〜約１０００の量で投与する（各用量は月に１回投与する）ことを含む。
本発明の他の実施形態では、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療（または予防）し、前記治療は、前記患者に、（１）式１．０の化合物をｐ．ｏで用量当たり約１００〜２００ｍｇの量で投与し（各用量は１日に２回投与する）、（２）アナストロゾールをｐ．ｏ．で用量当たり約１．０ｍｇの量で投与し（各用量は１日に１回投与する）、（３）フルベストラントをｉ．ｍ．で用量当たり約２５０ｍｇの量で投与する（各用量は月に１回投与する）ことを含む。
本発明の他の実施形態では、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療（または予防）し、前記治療は、前記患者に、（１）式１．０の化合物をｐ．ｏ．で用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で投与し（各用量は１日に２回投与する）、（２）レトロゾールをｐ．ｏで用量当たり約１．０〜約１０ｍｇの量で投与し（各用量は１日に１回投与する）、（３）フルベストラントを用量当たり約１００〜約１０００ｍｇの量で投与する（各用量は月に１回投与する）ことを含む。
本発明の他の実施形態では、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療（または予防）し、前記治療は、前記患者に、（１）式１．０の化合物をｐ．ｏ．で用量当たり約１００〜２００ｍｇの量で投与し（各用量は１日に２回投与する）、（２）レトロゾールをｐ．ｏ．で用量当たり約２．５ｍｇ投与し（各用量は１日に１回投与する）、（３）フルベストラントをｉ．ｍ．で用量当たり約２５０ｍｇの量で投与する（各用量は月に１回投与する）ことを含む。
本発明の他の実施形態では、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療（または予防）し、前記治療は、前記患者に、（１）式１．０の化合物をｐ．ｏ．で用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で投与し（各用量は１日に２回投与する）、（２）エキセメスタンをｐ．ｏ．で用量当たり約１０〜約５０ｍｇの量で投与し（各用量は１日に１回投与する）、（３）フルベストラントをｉ．ｍ．で用量当たり約１００〜約１０００ｍｇの量で投与する（各用量は月に１回投与する）ことを含む。
本発明の他の実施形態では、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療（または予防）し、前記治療は、前記患者に、（１）式１．０の化合物をｐ．ｏ．で用量当たり約１００〜２００ｍｇの量で投与し（各用量は１日に２回投与する）、（２）エキセメスタンをｐ．ｏ．で用量当たり約２５ｍｇの量で投与し（各用量は１日に１回投与する）、（３）フルベストラントをｉ．ｍ．で用量当たり約２５０ｍｇの量で投与する（各用量は月に１回投与する）ことを含む。
本発明の他の実施形態では、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療（または予防）し、前記治療は、前記患者に、（１）式１．０の化合物をｐ．ｏ．で用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で投与し（各用量は１日に２回投与する）、（２）アナストロゾールをｐ．ｏ．で用量当たり約０．５〜約１０ｍｇの量で投与し（各用量は１日に１回投与する）、（３）タモキシフェンをｐ．ｏ．で用量当たり約１０〜約１００ｍｇの量で投与する（各用量は１日に１回投与する）ことを含む。
本発明の他の実施形態では、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療（または予防）し、前記治療は、前記患者に、（１）式１．０の化合物をｐ．ｏ．で用量当たり約１００〜２００ｍｇの量で投与し（各用量は１日に２回投与する）、（２）アナストロゾールをｐ．ｏ．で用量当たり約１．０ｍｇの量で投与し（各用量は１日に１回投与する）、（３）タモキシフェンをｐ．ｏ．で用量当たり約２０ｍｇの量で投与する（各用量は１日に１回投与する）ことを含む。
本発明の他の実施形態では、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療（または予防）し、前記治療は、前記患者に、（１）式１．０の化合物をｐ．ｏ．で用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で投与し（各用量は１日に２回投与する）、（２）レトロゾールをｐ．ｏ．で用量当たり約１．０〜約１０ｍｇの量で投与し（各用量は１日に１回投与する）、（３）タモキシフェンをｐ．ｏ．で用量当たり約１０〜約１００ｍｇの量で投与する（各用量は１日に１回投与する）ことを含む。
本発明の他の実施形態では、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療（または予防）し、前記治療は、前記患者に、（１）式１．０の化合物をｐ．ｏ．で用量当たり約１００〜２００ｍｇの量で投与し（各用量は１日に２回投与する）、（２）レトロゾールをｐ．ｏ．で用量当たり約２．５ｍｇの量で投与し（各用量は１日に１回投与する）、（３）タモキシフェンをｐ．ｏ．で用量当たり約２０ｍｇの量で投与する（各用量は１日に１回投与する）ことを含む。
本発明の他の実施形態では、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療（または予防）し、前記治療は、前記患者に、（１）式１．０の化合物をｐ．ｏ．で用量当たり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇの量で投与し（各用量は１日に２回投与する）、（２）エキセメスタンをｐ．ｏ．で用量当たり約１０〜約５０ｍｇの量で投与し（各用量は１日に１回投与する）、（３）タモキシフェンをｐ．ｏ．で用量当たり約１０〜約１００ｍｇの量で投与する（各用量は１日に１回投与する）ことを含む。
本発明の他の実施形態では、そうした治療を必要とする患者の乳癌を治療（または予防）し、前記治療は、前記患者に、（１）式１．０の化合物をｐ．ｏ．で用量当たり約１００〜２００ｍｇの量で投与し（各用量は１日に２回投与する）、（２）エキセメスタンをｐ．ｏ．で用量当たり約２５ｍｇの量で投与し（各用量は１日に１回投与する）、（３）タモキシフェンをｐ．ｏ．で用量当たり約２０ｍｇの量で投与する（各用量は１日に１回投与する）ことを含む。
当業者は、抗ホルモン剤の他の組合せを用いる場合、個々の抗ホルモン剤は、その個々の抗ホルモン剤について上記に指定した量で使用することを理解されよう。
乳癌の治療の他の実施形態は、上記した乳癌を治療する方法であって、式１．０の化合物を、１日に２回用量当たり約１００ｍｇの量で投与する工程を含む方法を対象とする。
乳癌の治療の他の実施形態は、上記した乳癌を治療する方法であって、式１．０の化合物を、１日に２回用量当たり約２００ｍｇの量で投与する工程を含む方法を対象とする。
乳癌の治療の他の実施形態は、上記した乳癌を治療する方法であって、式１．０の化合物および抗ホルモン剤（または複数の抗ホルモン剤）に加えて、化学療法剤を投与する工程を含む方法を対象とする。これらの実施形態では、式１．０の化合物および抗ホルモン剤の投薬量範囲は、併用療法において上記に記載されている範囲か、または、個々の式Ｉの化合物および抗ホルモン剤について上記した範囲であり、化学療法剤の投薬量は個々の化学療法剤について上記した範囲である。化学療法剤の投薬量は当該技術分野で周知である。
本発明の他の実施形態は、式１．０の化合物および少なくとも１つの抗ホルモン剤ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、式１．０の化合物、少なくとも１つの抗ホルモン剤、少なくとも１つの化学療法剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、式１．０の化合物、少なくとも１つの化学療法剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
当業者は、専門臨床医が、本発明の方法で使用する化合物（薬物）を、製造業者から医薬組成物（剤形）として入手することができ、本発明の方法で使用する化合物（薬物）がこうした組成物で使用されることを理解されよう。したがって、上記方法における化合物または化合物の部類の説明は、特定の化合物または化合物の部類を含む医薬組成物の説明で置き換えることができる。例えば、そうした治療を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物、タキサンおよび白金配位化合物を投与する工程を含む癌を治療する方法を対象とする実施形態は、そうした治療を必要とする患者に、治療有効量の式１．０の化合物を含む医薬組成物、タキサンを含む医薬組成物、および白金配位化合物を含む医薬組成物を投与する工程を含む癌を治療する方法をその範囲内に含む。
当業者は、本発明の方法で用いる投与のための実際の投薬量およびプロトコールは、専門臨床医の判断によって変わり得ることを理解されよう。使用する実際の投薬量は、患者の要求や治療を受ける状態の重症度に応じて変えることができる。具体的な状況に対する適切な投薬量の決定は、当分野の技術の範囲内である。投与のための投薬量およびプロトコールを変える決定は、専門臨床医が、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに治療を受ける癌の重症度および治療に対する患者の反応などの要素を考慮した後になされることになる。
式１．０の化合物および化学療法剤の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに治療を受ける癌の重症度などの要素を考慮して担当医（医師）の判断によって調節されることになる。
化学療法剤は、当該技術分野で周知の治療プロトコールにしたがって投与することができる。治療を受ける癌、および化学療法剤のその疾患に対する公知の作用に応じて、化学療法剤の投与を変えることができることは当業者に明らかであろう。また、専門臨床医の認識にしたがって、治療プロトコール（例えば、投薬量や投与の時間）も、患者に投与された治療薬の観察された結果（ｅｆｆｅｃｔ）を考慮して、また投与された治療剤に対する癌の観察された応答を考慮して変えることができる。
最初の投与を、当該技術分野で公知の確立されているプロトコールにしたがって行い、次いで観察された結果をもとにして、専門臨床医は、投薬量、投与の方式および投与の時間を変えることができる。
化学療法剤は、担当医の診断ならびに患者の状態および適切な治療プロトコールに対する担当医の判断に応じて具体的に選択されることになる。
治療プロトコールの間の化学療法剤の投与の順番および投与繰り返し数の決定は十分に、治療を受ける癌および患者の状態を評価した後での専門医の認識の範囲内である。
したがって、経験と認識にしたがって、担当医は、個々の患者の必要性に応じて化学療法剤の投与のための各プロトコールを、治療が進むにしたがって修正することができる。そうした修正のすべては、本発明の範囲内である。
抗ホルモン剤、任意選択の化学療法剤および任意選択の放射線の具体的な選択は、担当医の診断ならびに患者の状態および適切な治療プロトコールに対する担当医の判断に依存することになる。
治療プロトコールの間の抗ホルモン剤、任意選択の化学療法剤および任意選択の放射線の投与の順番および投与繰り返し数の決定は十分に、治療を受ける乳癌および患者の状態を評価した後での専門医の認識の範囲内である。
したがって、経験と認識にしたがって、担当医は、個々の患者の必要性に応じて抗ホルモン剤、任意選択の化学療法剤および任意選択の放射線の投与のための各プロトコールを、治療が進むにしたがって修正することができる。そうした修正のすべては、本発明の範囲内である。
担当医は、投与した用量で治療が効果的であるかどうかを判断する際に、患者の一般的な健康状態、ならびに癌に関連した症状（例えば、痛み、咳（肺癌の場合）および息切れ（肺癌の場合））の軽減、腫瘍増殖の阻止、腫瘍の実際の縮小、または転移の阻止などのより明確な兆候を考慮することになる。腫瘍のサイズは、放射線学的な試験、例えばＣＡＴまたはＭＲＩスキャンなどの標準的方法で測定することができ、その腫瘍の増殖が抑制されたかまたはその逆であるかどうかを判断するために連続的な測定値を用いることができる。治療の有効性の判断の助けとするために、痛みなどの疾患に関連した症状の軽減および全体的状態の改善を用いることもできる。
本発明の化合物は、２００７年８月１６日公開の米国特許出願公開第２００７／０１９１６０４号および２００７年６月５日出願の米国特許出願第１１／８１０２８２号に記載の方法、ならびに以下で記載する方法によって作製することができる。米国特許出願公開第２００７／０１９１６０４号および米国特許出願第１１／８１０２８２号の開示を参照により本明細書に組み込む。
ＬＣＭＳ条件は、（１）カラム：Ｃ−１８逆相、５μｍ、４．６×５０ｍｍ、（２）ＭＳ：ＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ−１５０ＥＸおよび（３）ＨＰＣＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０ ＡＤｖｐ、１ｍｌ／分、直線勾配 水中１０％アセトニトリル〜水中９５％アセトニトリル、どちらも０．０５％ＴＦＡを含む。
（実施例１）
３−メトキシ−１−（２−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの合成
Figure 0005276676
 ２−クロロ−１−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−エタノンの合成
Figure 0005276676
 ステップ１：４−ブロモ−ベンズイミド酸エチルエステルの調製
４−ブロモ−ベンゾニトリル（５ｇ）を無水ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に懸濁させ、０−５℃に冷却した。ＨＣｌガスを、最初数分間は激しく吹込み、その後５時間ゆっくり吹き込んだ。得られた溶液を終夜撹拌した。ほとんどの溶媒を除去し、沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨで２回洗浄し、乾燥させて、化合物２ＢＨ（４．１ｇ）を白色固体として得た。
ステップ２：化合物３ＢＨの調製
Figure 0005276676
 ４−ブロモ−ベンズイミド酸エチルエステル（２．１２ｇ、８ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍｌ）に溶解した。メチルヒドラジン（６４０μｌ、１２ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、得られた混合物を終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルを加え、濾過し、エーテルで３回洗浄し、乾燥させて、化合物３ＢＨ（２．２ｇ）を得た。
ステップ３：３−（４−ブロモ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールの調製
Figure 0005276676
 化合物３ＢＨ（２．２ｇ）のギ酸（３０ｍｌ）混合物を終夜還流させ、濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、化合物４ＢＨを無色結晶として得た（１．３９ｇ）。（注意：反応は丁度２時間で行うことができることが分かった。大規模合成においては、ＮａＨＣＯ３の代わりに１０％ＮａＯＨを使用する。）
ステップ４：４−［４−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005276676
 大きな圧力フラスコに、化合物４ＢＨ（１３．３ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの（１：１）錯体（２．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３．２ｇ、１６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ／水（５：１、１２０ｍｌ）を仕込んだ。混合物をＡｒを用いて約０．５分間手短に脱気し、密栓し、８０℃で終夜撹拌した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。有機層を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濃縮後、残留物をシリカゲル上で精製した。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０−１０％）で溶離して、所望の生成物５ＢＨ（１３．９ｇ、７３％）を得た。
ステップ５：４−［４−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩の調製
Figure 0005276676
 ジオキサン中室温で２時間４ＮのＨＣｌを用いて化合物５ＢＨを処理することにより、Ｂｏｃ基を除去できる。真空下で溶媒を除去して、化合物６ＢＨを得た。
ステップ６：２−クロロ−１−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−エタノンの調製
Figure 0005276676
 ４−［４−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン６ＢＨ（１３．７ｇ、４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５０ｍｌ）冷却（０℃）溶液に、ＴＥＡ（３７ｍｌ、２６４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。０℃で１０分間撹拌した後、クロロアセチルクロリド（１０．５ｍｌ、１３２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、水（１６５ｍｌ）でクエンチした。反応混合物をジクロロメタン（６００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。反応混合物を約５０ｍｌに濃縮し、エーテルを加え、固体を濾別して、所望の生成物７ＢＨ（８．７４ｇ）を得た。
３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの合成
ステップ１：メチルα，α−ジメトキシプロピオナートの調製
Figure 0005276676
 Ｅｒｎｅｓｔ Ｗｅｎｋｅｒｔら（ＪＡＣＳ、１９８３年、１０５巻、２０２１−２０２９頁）による手順に従った。ピルビン酸メチル（４４ｇ）、オルトギ酸トリメチル（６２ｍｌ）、濃Ｈ２ＳＯ４（０．２ｍｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）溶液を４時間還流させた。次の１時間で、溶媒（約８０ｍｌ）を留去した。反応混合物を１０℃に冷却し、ＫＯＨ溶液（水６００ｍｌ中ＫＯＨ（１．２ｇ））中に注ぎ入れ、エーテル（３回）で抽出した。合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濃縮後、残留物を真空下で蒸留して、アセタール（８ＢＨ）（４０ｇ、６２％、４０−４３℃／１ｔｏｒｒ）を得た。
ステップ２：２−メトキシアクリラートの調製
Figure 0005276676
 Ｅｒｎｅｓｔ Ｗｅｎｋｅｒｔら（ＪＡＣＳ、１９８３年、１０５巻、２０２１−２０２９頁）による手順に従った。１ツ口フラスコに、α，α−ジメトキシプロピオナート（８ＢＨ）（１５０ｇ）およびトルエンスルホン酸（Ｔｏｌｕｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）１水和物（３ｇ）を仕込み、短径路蒸留ヘッドを装着した。混合物を１４０℃（油浴温度）で加熱し、メタノールが最初に留出した。次いで油浴温度を１９０℃より高くした後、生成物（９ＢＨ）（７６ｇ）が後に留出した。
ステップ３：１−ベンジル−３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルの調製
Figure 0005276676
 メチル２−メトキシアクリラート（２０．８ｇ、１７９ｍｍｏｌ）およびＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（５５ｍｌ、２１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６０ｍｌ）撹拌溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を加えた。得られた溶液を室温に加温し、終夜撹拌した。濃縮後、粗製の生成物を酢酸エチル／ヘキサン／Ｅｔ３Ｎ（１０００：３０００：４から１０００：１０００：３）の溶液で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１０ＢＨ）（１７．７ｍｇ、４０％）を得た。（注意：Ｅｔ３Ｎを加えることは、はっきりとした分離を確実にするために重要である。）
ステップ４：３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル酒石酸塩の調製
Figure 0005276676
 １−ベンジル−３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１０ＢＨ）２．４９ｇを、エタノール中１０％Ｐｄ／Ｃを用いて水素５５ｐｓｉにて２４時間水素化した。Ｐｄ／Ｃを濾過し、続いてエタノールを蒸発させて、粗製の脱ベンジル化した生成物（１１ＢＨ）１．６ｇを得た。粗製の生成物をメタノール９５ｍｌに溶解し、Ｌ−酒石酸１．３５ｇを加えた。２４時間後、結晶を濾過し、メタノールから再結晶して、標題生成物（１２ＢＨ）１３．４ｇを得た。
ステップ５：３−メトキシ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005276676
 １２ＢＨ（２８ｇ、９０．５２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（３１．５ｍＬ、２２６．３２ｍｍｏｌ、２．５当量）を、続いて（Ｂｏｃ）２Ｏ（２５．７ｇ、１１７．６８ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。得られた混合物を０℃から室温に終夜撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル、４：１）上でクロマトグラフィーにかけて、１３ＢＨ（２３．５ｍｇ、９０．５２ｍｍｏｌ、１００％）を無色油として得た。
１３ＢＨ（２３．５ｍｇ、９０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１７５ｍＬ／１７５ｍＬ）撹拌溶液に、１３５ｍＬのＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、１３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、これに１ＮのＨＣｌ（１３５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を更に１５分間撹拌し、濃縮し、ジオキサン（１５０ｍＬ×３）と共に共沸させて、１４ＢＨ（４２．３２ｇ）を白色固体として得、これは更には精製せずに次のステップに使用できる。
代替の化合物１１ＢＨは以下の通りに調製できる：
Figure 0005276676
 ３−オキソ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１ａ（２５０ｇ、１．１４ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン３．５Ｌ氷冷溶液に、ＫＣＮ（７．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）を、続いて１８−クラウン−６（３０ｇ、０．１１ｍｏｌ）を加え、完全には溶解しなかったが、ＴＭＳＣＮ（１８３ｍＬ、１．３７ｍｏｌ）を２０分かけてゆっくり加えた。反応物を周囲温度で１終夜撹拌した。半飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２Ｌ）を１５℃で加え、１０分間撹拌し、次いで有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、３−シアノ−３−トリメチルシラニルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル２ａ、４２２ｇ（＞１００％）を得た。
無水ＭｅＯＨ（４Ｌ）中の３−シアノ−３−トリメチルシラニルオキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル２ａ（４２２ｇ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２．２Ｌ）を加えた。反応物を１３時間還流させ、周囲温度で１終夜撹拌した。溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（５Ｌ）に懸濁させ、水４＋３Ｌで洗浄し、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを６−７に調整し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジルエステル３−メチルエステル３ａ、２７８ｇ（２ステップ、８７％）を得た。
ＮａＨ（５２ｇ、１．３ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２．２Ｌ）懸濁液に、８℃で３−ヒドロキシ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジルエステル３−メチルエステル３ａ（２７８ｇ、１．０ｍｏｌ）のＤＭＦ（７００ｍＬ）溶液を、反応温度を１１℃未満に維持しながら加えた。添加完了後（約２０分）、氷浴を除去し、１６−１８℃で１時間、次いで周囲温度で１時間撹拌した。１５℃に再度冷却し、ＭｅＩ（８１ｍＬ、１．３ｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を周囲温度で１終夜撹拌した。次いで反応混合物を冷水（４Ｌ）に注ぎ入れ、次いでＥｔ２Ｏ（６Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で抽出し、有機層を水（５Ｌ）、ブライン（７００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の３−メトキシ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジルエステル３−メチルエステル４ａ（２８９ｇ、粗製収率９９％、鉱油を含む）（ペンタン洗液と共に撹拌／分離して４ａ（２６８．２ｇ、９２％））を得た。
ＭｅＯＨ（２２００ｍＬ）中の３−メトキシ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジルエステル３−メチルエステル４ａに、１０％Ｐｄ／Ｃ（水中約５０％）１４ｇを加えた。反応混合物を、約５５ｐｓｉ圧（開放弁）でのＨ２を用いて１終夜水素化した。反応混合物を濾過し、乾燥させて、３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル１１ＢＨ（１２６ｇ、４ステップでの全収率７０％、カラム精製無し）を得た。
３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの合成
Figure 0005276676
 ステップ１：
５−ブロモ−１Ｈ−ピリドン１ＢＩ（１００ｇ、０．５８ｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３８ｇ、１．７３ｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（８６ｍｌ、０．８６ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１Ｌ）中室温で１日間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離した。分離した有機層を水（２回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。溶媒を真空で除去し、カラム精製［ヘキサン中５％酢酸エチル］して、最初により極性の低い５−イソプロポキシピリジン２ＢＩａ（７３ｇ、５９％）を無色液体として得た。［ヘキサン中５０％酢酸エチル］での溶離を続けて、より極性の高い５−ブロモ−１−イソプロピルピリドン２ＢＩｂを白色固体として得た（２２ｇ、１８％）。
ステップ２：
Figure 0005276676
 ５−イソプロポキシピリジン２ＢＩａ（１０ｇ、０．０４６ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１４．１ｇ、０．０５６ｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３．６ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２．ＣＨ２Ｃｌ２（３．７８ｇ、０．００４６ｍｏｌ）を、水冷却器を装備した１Ｌの２ツ口フラスコ中に秤量した。ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）を加え、混合物を窒素で１５分間パージした。混合物を窒素下１００℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、水（１００ｍｌ）、トルエン（１００ｍｌ）、エタノール（１００ｍｌ）、炭酸カリウム（３２ｇ、０．２３ｍｏｌ）およびブロモインダゾール３ＢＩ（２２．４ｇ、０．０４６ｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で室温にて１０分間パージし、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５．３５ｇ、０．００４６ｍｏｌ）を加えた。最終混合物を１００℃で２時間加熱し、室温に冷却した。水および酢酸エチルを加えた。セライトを通して固体を濾過した。層を分離し、分離した有機層を水（２回）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（１回）で逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。カラム精製［ヘキサン−酢酸エチル＝９：１（容量／容量）］して、イソプロポキシインダゾール４ＢＩ（２０ｇ、８０％）を黄色固体として得た。
ステップ３：
Figure 0005276676
 イソプロポキシインダゾール４ＢＩ（２０ｇ、０．０３７ｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、５０％湿潤、７．８ｇ、０．００３７ｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍｌ）および２−プロパノール（２００ｍｌ）中Ｈ２（風船）下室温で１日間撹拌した。固体の触媒をセライトを通して濾過し、溶媒を真空で除去して、アミノインダゾール５ＢＩ（定量的）を灰白色固体として得た。
ステップ４：
Figure 0005276676
 アミノインダゾール５ＢＩ（３９ｇ、０．０７６ｍｏｌ）およびピロリジンカルボン酸１４ＢＨ（３２ｇ、０．０６９ｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（３００ｍｌ）に溶解した。ＨＡＴＵ（２９ｇ、０．０７６ｍｏｌ）を、続いてｉＰｒ２ＮＥｔ（１４．５ｍｌ、０．０８３ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離した。分離した有機層を水（２回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。真空で濃縮し、続いてカラム精製［ヘキサン−酢酸エチル＝４：１（容量／容量）］して、粗製の７ＢＩを灰白色泡状物として得た。
ステップ５：
Figure 0005276676
 粗製の７ＢＩを、ジクロロメタン（３００ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の混合物中室温で終夜撹拌した。混合物を０℃で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で注意深くクエンチした。溶媒を真空で除去した。水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、分離した水層を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。カラム精製［ジクロロメタン中５から１０％ＭｅＯＨ（７Ｎアンモニア）］して、ピロリジン８ＢＩ（２３ｇ、８４％）を灰白色固体として得た。
代替として：
Figure 0005276676
 ボロナート１ＢＪ（１．０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、ブロモインダゾール２ＢＪ（１．８４ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１．２１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を密封管中に仕込んだ。トルエン（３０ｍｌ）、エタノール（３０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）を加えた。スラリーを窒素で１５分間パージし、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４３９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を密封管中９０℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、水および酢酸エチルを加え、層を分離した。分離した有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。溶媒を真空で除去した。残留物をトルエン（１００ｍｌ）に溶解した。メタノール（１００ｍｌ）を、続いてＰｄ／Ｃ（８０９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、５０％湿潤）を加えた。混合物をＨ２（風船）下終夜撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を真空で除去した。カラム精製［ヘキサン−酢酸エチル＝２：１（容量／容量）］して、アニリン５ＢＩ（１．２ｇ、６１％、２ステップ）を灰白色固体として得た。
３−メトキシ−１−（２−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの合成
Figure 0005276676
 化合物７ＢＨ（７．８８ｇ、２４．９３ｍｍｏｌ）、化合物８ＢＩ（９．８６ｇ、２４．９３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２６．１ｍｌ、１４９．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）混合物を室温で５時間撹拌した。反応は、ＬＣＭＳを基に約８９％完結していた。次いで５０℃で終夜（１６時間）加熱した。ＬＣＭＳは反応が完結していることを示している。ＤＭＦを減圧下で除去した。粗製物をＤＣＭ（７００ｍｌ）に溶解し、水３５ｍｌで１回洗浄した。水層を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×１２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｅＯＨで均一にし、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、粗製物を２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（ＥｔｏＡｃ）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物Ａ１を黄色固体として得た（７０％）。（ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝６７４、保持時間＝２．９１分）
Figure 0005276676
 （実施例２）
３−メトキシ−１−（２−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの合成
Figure 0005276676
 ３−メトキシ−１−（２−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの二ＨＣｌ塩を分解することにより、上記化合物（Ａ２０）を単離した。
ＬＣＭＳ Ｍ＋１ ６３４、保持時間＝２．２８分
Figure 0005276676
 （実施例３）
１−（２−｛４−［４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの合成
Figure 0005276676
 （Ｓ）−１−（２−（４−（４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メトキシピロリジン−３−カルボキサミドの合成
ステップ１：３−（４−ブロモ−フェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールの調製
Figure 0005276676
 ４−ブロモ−Ｎ−メチルベンズイミドヒドラジド塩酸塩１（１．７ｇ）（Ｓｃｈ−１４９９８９５の合成における手順に従い調製した）の無水酢酸（１０ｍｌ）混合物を１００℃で０．５時間加熱した。冷却し、減圧下で濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカゲル上で精製した。ＥｔＯＡｃで溶離して、３−（４−ブロモフェニル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール２ＢＫ（１．０４ｇ）を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの調製
Figure 0005276676
 圧力管に、化合物２ＢＫ（２５２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの（１：１）錯体（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ／水（５：１、６ｍｌ）を仕込んだ。混合物をＡｒを用いて約０．５分間手短に脱気し、密栓し、１００℃で終夜撹拌した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。有機層を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濃縮後、残留物をシリカゲル上で精製した。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０−１０％）で溶離して、所望の生成物３ＢＫ（３３２ｍｇ）を得た。
ステップ３：４−（４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン二塩酸塩の調製
Figure 0005276676
 ジオキサン中室温で２時間４ＮのＨＣｌを用いて化合物３ＢＫを処理することにより、Ｂｏｃ基を除去できる。真空下で溶媒を除去して、化合物４ＢＫを得た。
ステップ４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル）−３−メトキシピロリジン−１−イル）アセタートの調製
Figure 0005276676
 化合物５ＢＫ（３．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）（Ｓｃｈ−１４９９８９５の合成における手順に従い調製した）のアセトニトリル（２６ｍｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（５．７ｍｌ、３２．９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルクロロアセタート０．４７ｍｌ（３．２９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。０℃で４時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルクロロアセタート０．４７ｍｌ（３．２９ｍｍｏｌ）を再度加えた。更に０℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温した。室温で終夜撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍｌ）、水（１×５０ｍｌ）およびブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。粗製物を２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物６ＢＫ（２．４ｇ）を得た。
Figure 0005276676
 ステップ５：（Ｓ）−２−（３−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル）−３−メトキシピロリジン−１−イル）酢酸の調製
Figure 0005276676
 化合物６ＢＫ（２．４ｇ）を室温にて４５分間ＴＦＡ（４０ｍｌ）で処理した。ＴＦＡを減圧下で除去し、固体をエーテルで洗浄して、化合物７ＢＫをＴＦＡ塩として得た（４．４ｇ、９５％）。
ステップ６：（Ｓ）−１−（２−（４−（４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メトキシピロリジン−３−カルボキサミドの調製
Figure 0005276676
 化合物７ＢＫ（０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）混合物に、化合物４ＢＫ（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０６３ｍｌ）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、ＨＰＬＣにより直接精製して、化合物Ａ１４を得た。質量スペクトル：ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝６９０、保持時間＝３．２５分；
Figure 0005276676
 （実施例４）
１−［２−（４−｛３−フルオロ−４−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの合成
Figure 0005276676
 （Ｓ）−１−［２−（４−｛３−フルオロ−４−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの合成
ステップ１：４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアミドの調製
Figure 0005276676
 ０℃で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（８．８ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（６ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）撹拌混合物に少しずつ加えた。２０分後、透明な溶液が得られた。水酸化アンモニウム（２８％、３０ｍｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。水層を単離し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水、１ＮのＨＣｌで２回、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を真空下で除去し、固体をヘキサンで洗浄して、４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアミド２ＢＬ（５．５６ｇ）を得た。
ステップ２：化合物３ＢＬの調製
Figure 0005276676
 化合物２ＢＬ（４．６６ｇ、２１．４８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＯＰＦ６（６．４ｇ、２５．７７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（８６ｍｌ）混合物を１時間還流させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物を０℃に冷却し、エーテルで摩砕し、濾過して、所望の生成物３ＢＬ（７．５ｇ）を得た。
ステップ３：化合物４ＢＬの調製
Figure 0005276676
 化合物３ＢＬ（１．９６ｇ）をピリジン（１０ｍｌ）に溶解した。ヒドロキシエチルヒドラジン（０．５１ｍｌ）を撹拌しながら加え、得られた混合物を終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の４ＢＬを黄色ゴム状物として得、これを更には精製せずに次のステップの合成に直接使用した。
ステップ４：化合物５ＢＬの調製
Figure 0005276676
 前ステップからの粗製の４ＢＬのギ酸（３０ｍｌ）混合物を終夜還流させ、減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、化合物の残留物をシリカゲル上で精製した。ＥｔＯＡｃで溶離して、化合物６ＢＬ（１．１ｇ）を、次いで５ＢＬ（１８３ｍｇ）を得た。
水性塩基での加水分解により、化合物６ＢＬを５ＢＬに容易に変換できる。
ステップ５：化合物７ＢＬの調製
Figure 0005276676
 ５ＢＬ（４２９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を、ＮａＨ（６０％、６６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を含むフラスコ中に撹拌しながら加えた。３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（０．１０３ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濃縮後、残留物をシリカゲル上で精製した。１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離して、化合物７ＢＬ（８８ｍｇ）を得た。
ステップ６：化合物Ａ１６の調製
Figure 0005276676
 （Ｓ）−１−（２−（４−（４−（１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メトキシピロリジン−３−カルボキサミド（Ａ１４、実施例３）の合成においての手順と同様の手順に従い、７ＢＬから化合物Ａ１６を調製した。
質量スペクトル：ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝７３８、保持時間＝４分。
Figure 0005276676
 （実施例５）
１−（２−｛４−［４−（１−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの合成
Figure 0005276676
 ４−［４−（１−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩の合成
ステップ１：４−ブロモ−ベンズイミド酸エチルエステルの調製
Figure 0005276676
 ４−ブロモ−ベンゾニトリル（５ｇ）を無水ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に懸濁させ、０−５℃に冷却した。ＨＣｌガスを、最初数分間は激しく吹込み、その後５時間ゆっくり吹き込んだ。得られた溶液を終夜撹拌した。ほとんどの溶媒を除去し、沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨで２回洗浄し、乾燥させて、化合物２ＢＭ（４．１ｇ）を白色固体として得た。
ステップ２：化合物３ＢＭの調製
Figure 0005276676
 ４−ブロモ−ベンズイミド酸エチルエステル（１ｇ）をピリジン（２０ｍｌ）に溶解した。エチルヒドラジン（５５０ｍｇ）を撹拌しながら加え、得られた混合物を終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルを加え、濾過し、エーテルで３回洗浄し、乾燥させて、化合物３ＢＭ（１ｇ）を得た。
ステップ３：３−（４−ブロモ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールの調製
Figure 0005276676
 化合物３ＢＭ（１ｇ）のギ酸（１０ｍｌ）混合物を終夜還流させ、濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、化合物４ＢＭを無色結晶として得た（０．９ｇ）。
Figure 0005276676
 ステップ４：４−［４−（１−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005276676
 大きな圧力フラスコに、化合物４ＢＭ（４００ｍｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４０ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８０ｍｇ）、２ＮのＮａ２ＣＯ３（３ｍｌ）およびジオキサン／ＥｔＯＨ／水（７：３：２、１０ｍｌ）を仕込んだ。混合物をＡｒを用いて約０．５分間手短に脱気し、密栓し、１２０℃で２０分間マイクロ波照射した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。有機層を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濃縮後、残留物をシリカゲル上で精製した。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０−１０％）で溶離して、所望の生成物５ＢＭ（３１０ｍｇ）を得た。
ステップ５：４−［４−（１−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩の調製
Figure 0005276676
 ジオキサン中室温で２時間４ＮのＨＣｌを用いて化合物５ＢＭを処理することにより、Ｂｏｃ基を除去できる。真空下で溶媒を除去して、化合物６ＢＭを得た。
１−（２−｛４−［４−（１−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの合成
Figure 0005276676
 粗製の８ＢＭ（５．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍｌ）、オキソ−酢酸エチルエステル（１０ｍｌ、５０％）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）（１０ｍｌ）の混合物中室温で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。溶媒を真空で除去した。水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、分離した水層を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。カラム精製して、８ＢＭを黄色油として得た。
Figure 0005276676
 粗製の９ＢＭ（２．３５ｇ）を、ＬｉＯＨ（１Ｍ、１０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）の溶液中室温で終夜撹拌した。混合物をｐＨ３に合わせた。溶媒を真空で除去した。生成物を精製せずに次のステップに使用した。
Figure 0005276676
 粗製の１０ＢＭ（４９ｍｇ）、４−［４−（１−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（２５．４ｍｇ）、ＨＡＴＵ（４５ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中室温で終夜撹拌した。混合物をＨＰＬＣにより精製して、Ａ３を黄色油として得た。質量スペクトル：ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝６９０、保持時間＝３．４７分
（実施例６）
Figure 0005276676
 ４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩の合成
ステップ１：４−ブロモ−ベンズイミド酸エチルエステルの調製
Figure 0005276676
 ４−ブロモ−ベンゾニトリル（５ｇ）を無水ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に懸濁させ、０−５℃に冷却した。ＨＣｌガスを、最初数分間は激しく吹込み、その後５時間ゆっくり吹き込んだ。得られた溶液を終夜撹拌した。ほとんどの溶媒を除去し、沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨで２回洗浄し、乾燥させて、化合物２ＢＮ（４．１ｇ）を白色固体として得た。（注意：大規模合成は、反応を完結させるためにより長時間を要し得る。反応の終点を得るために、出発材料の消失を監視することが好ましい。）
ステップ２：化合物３ＢＮの調製
Figure 0005276676
 ４−ブロモ−ベンズイミド酸エチルエステル（１ｇ）をピリジン（２０ｍｌ）に溶解した。イソプロピルヒドラジン（５５０ｍｇ）を撹拌しながら加え、得られた混合物を終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルを加え、濾過し、エーテルで３回洗浄し、乾燥させて、化合物３ＢＮ（０．９ｇ）を得た。
ステップ３：３−（４−ブロモ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールの調製
Figure 0005276676
 化合物３ＢＮ（１ｇ）のギ酸（１０ｍｌ）混合物を終夜還流させ、濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、化合物４ＢＮを無色結晶として得た（０．９ｇ）。
ステップ４：４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005276676
 圧力フラスコに、化合物４ＢＮ（５００ｍｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８３ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１２ｍｇ）、２ＮのＮａ２ＣＯ３（３ｍｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）を仕込んだ。混合物をＡｒを用いて約０．５分間手短に脱気し、密栓し、１００℃で終夜撹拌した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。有機層を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濃縮後、残留物をシリカゲル上で精製した。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０−１０％）で溶離して、所望の生成物５ＢＮ（４１０ｍｇ）を得た。
ステップ５：４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩の調製
Figure 0005276676
 ジオキサン中室温で２時間４ＮのＨＣｌを用いて化合物５ＢＮを処理することにより、Ｂｏｃ基を除去できる。真空下で溶媒を除去して、化合物６ＢＮを得た。
１−（２−｛４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの合成
Figure 0005276676
 粗製の８ＢＮ（５．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍｌ）、オキソ−酢酸エチルエステル（１０ｍｌ、５０％）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０ｍｌ）の混合物中室温で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。溶媒を真空で除去した。水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、分離した水層を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。カラム精製して、９ＢＮを黄色油として収率６５％で得た。
Figure 0005276676
 粗製の９ＢＮ（２．３５ｇ）を、ＬｉＯＨ（１Ｍ、１０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）の溶液中室温で終夜撹拌した。混合物をｐＨ３に合わせた。溶媒を真空で除去した。生成物を精製せずに次のステップに使用し、収率は定量的であった。
Figure 0005276676
 粗製の１０ＢＮ（６０ｍｇ）、４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（３５ｍｇ）、ＨＡＴＵ（５２ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中室温で終夜撹拌した。混合物をＨＰＬＣにより精製して、Ａ５を黄色油として得た。質量スペクトル：ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝７０４、保持時間＝３．５６分
（実施例７）
１−（２−｛４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの合成
Figure 0005276676
 ４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩の合成
ステップ１：４−ブロモ−ベンズイミド酸エチルエステルの調製
Figure 0005276676
 ４−ブロモ−ベンゾニトリル（５ｇ）を無水ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に懸濁させ、０−５℃に冷却した。ＨＣｌガスを、最初数分間は激しく吹込み、その後５時間ゆっくり吹き込んだ。得られた溶液を終夜撹拌した。ほとんどの溶媒を除去し、沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨで２回洗浄し、乾燥させて、化合物２ＢＯ（４．１ｇ）を白色固体として得た。
ステップ２：化合物３ＢＯの調製
Figure 0005276676
 ４−ブロモ−ベンズイミド酸エチルエステル（１ｇ）をピリジン（２０ｍｌ）に溶解した。イソプロピルヒドラジン（５５０ｍｇ）を撹拌しながら加え、得られた混合物を終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルを加え、濾過し、エーテルで３回洗浄し、乾燥させて、化合物３ＢＯ（０．９ｇ）を得た。
ステップ３：３−（４−ブロモ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールの調製：
Figure 0005276676
 化合物３ＢＯ（１ｇ）のギ酸（１０ｍｌ）混合物を終夜還流させ、濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、化合物４ＢＯを無色結晶として得た（０．９ｇ）。（注意：反応は丁度２時間で行うことができることが分かった。大規模合成においては、ＮａＨＣＯ３の代わりに１０％ＮａＯＨを使用する。）
ステップ４：４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005276676
 大きな圧力フラスコに、化合物４ＢＯ（５００ｍｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８３ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１２ｍｇ）、２ＮのＮａ２ＣＯ３（３ｍｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）を仕込んだ。混合物をＡｒを用いて約０．５分間手短に脱気し、密栓し、１００℃で終夜撹拌した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。有機層を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濃縮後、残留物をシリカゲル上で精製した。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０−１０％）で溶離して、所望の生成物５ＢＯ（４１０ｍｇ）を得た。
ステップ５：４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩の調製
Figure 0005276676
 ジオキサン中室温で２時間４ＮのＨＣｌを用いて化合物５ＢＯを処理することにより、Ｂｏｃ基を除去できる。真空下で溶媒を除去して、化合物６ＢＯを得た。
３−メチルスルファニル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル４ＢＰの調製およびキラル分割
Figure 0005276676
 ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１ＢＰ（４．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、トルエン２８ｍＬおよびメタノール３．５ｍｌに溶解した。２Ｎのトリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液（１３ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。混合物を蒸発させて、油４．３ｇを得た。
テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解した油２ＢＰ（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）に、２Ｎのリチウムジイソプロピルアミドのヘキサン溶液１．２ｍｌを滴下添加し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ジメチルジスルフィド（０．４８ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、周囲温度に徐々に加温した。反応混合物を１８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２５ｍｌ）を加え、反応混合物を５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで３回（３×２５ｍｌ）抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにかけた後、標題生成物３ＢＰ（０．３８６ｇ）を得た。
３−メチルスルファニル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（２．１５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、３−メチルスルファニル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル４ＢＰ（３．３５ｇ）をゴム状固体として得た。
代替として、以下の通りに４ＢＰを調製できる：
Figure 0005276676
 クロロホルムに溶解した２−メチルスルファニル−プロピオン酸メチルエステル５ＢＰ（２５ｇ、０．１ｍｏｌ）に、０℃で塩化スルフリル（１５．１ｍＬ、０．１ｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで６５℃で３０分間還流させた。次いで反応混合物を濃縮乾固して、２−メチルスルファニル−アクリル酸メチルエステル６ＢＰ（２３．７５ｇ）を液体として得た。
２−エトキシアクリラート２−メチルスルファニル−アクリル酸メチルエステル６ＢＰ（１３６ｇ、１．０３ｍｏｌ）およびベンジル−メトキシメチル−トリメチルシラニルメチル−アミン７ＢＰ（２９０ｇ、１．２２ｍｏｌ）のジクロロメタン（２．７Ｌ ｍｌ）撹拌溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）の溶液（２６ｍＬ、０．３ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温に加温し、１終夜撹拌した。粗製の生成物をヘキサン中酢酸エチル（１：４）の溶液で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−ベンジル−３−メチルスルファニル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル８ＢＰ（１３１ｇ、４７％）を得た。
ジクロロエタン（２．６Ｌ）に溶解した１−ベンジル−３−メチルスルファニル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル８ＢＰ（１３１ｇ、４９３．７ｍｍｏｌ）に、０℃でＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ナフタレン−１，８−ジアミン９ＢＰ（３１．８ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を、次いで２−クロロプロピオニルクロリド１０ＢＰ（６４ｍＬ、５９３．１ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を周囲温度で１終夜撹拌し、次いで濃縮乾固した。残留物をメタノール２．８Ｌに溶解し、６５℃で３．５時間還流させた。次いで反応混合物を濃縮乾固し、残留物をジクロロメタン中のメタノール（１：９）の溶液で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−メチルスルファニル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル４ＢＰ（７５ｇ、８６％）を得た。
３−メチルスルファニル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル４ＢＰのキラル分割
Figure 0005276676
 ３−メチルスルファニル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル４ＢＰ（４２．９ｇ、２４４．８ｍｍｏｌ）およびＬ−酒石酸（３６．７ｇ、２４４．８ｍｍｏｌ）を１Ｌの丸底フラスコに仕込み、メタノール２５０ｍＬで溶解した。次いでフラスコを７５℃で回転蒸発器に取り付けた。混合物をこの温度で約２０分間緩やかに回転させて、完全に溶解させた。透明溶液になった後、３−メチルスルファニル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル１１ＢＰの標準結晶約１０ｍｇを加え（種をまいて結晶の生成を補助するため）、穏やかに静置して結晶を生成させた。３日後、結晶１９．４ｇを濾過し、次いでこれを冷メタノール（２０−３０ｍＬ）で洗浄して、結晶性３−メチルスルファニル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル１１ＢＰ（１８．２ｇ）を得た。
結晶３−メチルスルファニル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル１１ＢＰのキラル純度は、４−ニトロベンジルクロロホルマートを用いて誘導化し、１ｍＬ／分の流速にて２０％イソプロパノール／ヘキサン溶媒系の条件下で分析用ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｃｅｌＡＤカラム）にこれを供することにより決定した。純度は、保持時間１６．５８分で＞９９．９％であることが分かった。
３−メチルスルファニル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005276676
 １２ＢＰ（２８ｇ、９０．５２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（３１．５ｍＬ、２２６．３２ｍｍｏｌ、２．５当量）を、続いて（Ｂｏｃ）２Ｏ（２５．７ｇ、１１７．６８ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。得られた混合物を０℃から室温に終夜撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル、４：１）上でクロマトグラフィーにかけて、１３ＢＰ（２３．５ｍｇ、９０．５２ｍｍｏｌ、１００％）を無色油として得た。
１３ＢＰ（２３．５ｍｇ、９０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１７５ｍＬ／１７５ｍＬ）撹拌溶液に、１３５ｍＬのＬｉＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、１３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、これに１ＮのＨＣｌ（１３５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を更に１５分間撹拌し、濃縮して、１４ＢＰを得た。
ステップ１：
Figure 0005276676
 アミノインダゾール５ＢＩ（３９ｇ、０．０７６ｍｏｌ）およびピロリジンカルボン酸１４ＢＰ（３２ｇ、０．０６９ｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（３００ｍｌ）に溶解した。ＨＡＴＵ（２９ｇ、０．０７６ｍｏｌ）を、続いてｉＰｒ２ＮＥｔ（１４．５ｍｌ、０．０８３ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離した。分離した有機層を水（２回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。真空で濃縮し、続いてカラム精製［ヘキサン−酢酸エチル＝４：１（容量／容量）］して、粗製の７ＢＯを灰白色泡状物として得た。
ステップ２：
Figure 0005276676
 粗製の７ＢＯを、ジクロロメタン（３００ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の混合物中室温で終夜撹拌した。混合物を０℃で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で注意深くクエンチした。溶媒を真空で除去した。水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、分離した水層を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。カラム精製［ジクロロメタン中５から１０％ＭｅＯＨ（７Ｎアンモニア）］して、ピロリジン８ＢＯ（２３ｇ、８４％）を灰白色固体として得た。
１−（２−｛４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−３−メチルスルファニル−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの合成
Figure 0005276676
 粗製の８ＢＯ（５．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍｌ）、オキソ−酢酸エチルエステル（１０ｍｌ、５０％）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０ｍｌ）の混合物中室温で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。溶媒を真空で除去した。水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、分離した水層を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。カラム精製して、９ＢＯを黄色油として得た。
Figure 0005276676
 粗製の９ＢＯ（２．３５ｇ）を、ＬｉＯＨ（１Ｍ、１０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）の溶液中室温で終夜撹拌した。混合物をｐＨ３に合わせた。溶媒を真空で除去した。生成物を精製せずに次のステップに使用した。
Figure 0005276676
 粗製の１０ＢＯ（６０ｍｇ）、４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（３５ｍｇ）、ＨＡＴＵ（５２ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中室温で終夜撹拌した。混合物をＨＰＬＣにより精製して、１１ＢＯを黄色油として得た。質量スペクトル：ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝７２０、保持時間＝３．６８分
（実施例８）
１−［２−（４−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの調製
Figure 0005276676
 ２−クロロ−１−｛４−［４−（１−エチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−エタノンの合成
ステップ１：４−ブロモ−ベンズイミド酸エチルエステルの調製
Figure 0005276676
 ４−ブロモ−ベンゾニトリル（５ｇ）を無水ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に懸濁させ、０−５℃に冷却した。ＨＣｌガスを、最初数分間は激しく吹込み、その後５時間ゆっくり吹き込んだ。得られた溶液を終夜撹拌した。ほとんどの溶媒を除去し、沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨで２回洗浄し、乾燥させて、化合物２ＢＯ（４．１ｇ）を白色固体として得た。
ステップ２：化合物３ＢＱの調製：
Figure 0005276676
 ４−ブロモ−ベンズイミド酸エチルエステル（１．６８ｇ）をピリジン（１０ｍｌ）に溶解した。１−ヒドラジノ−２−メチル−プロパン−２−オール（１ｇ）を撹拌しながら加え、得られた混合物を終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルを加え、濾過し、エーテルで３回洗浄し、乾燥させて、化合物３ＢＱ（１ｇ）を得た。
ステップ３：１−［３−（４−ブロモ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル］−２−メチル−プロパン−２−オールの調製：
Figure 0005276676
 化合物３ＢＱ（１ｇ）のギ酸（１０ｍｌ）混合物を終夜還流させ、濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、化合物４ＢＱを無色結晶として得た（０．９ｇ）。
ステップ４：４−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005276676
 大きな圧力フラスコに、化合物４ＢＱ（４００ｍｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４０ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８０ｍｇ）、２ＮのＮａ２ＣＯ３ （３ｍｌ）およびジオキサン／ＥｔＯＨ／水（７：３：２、１０ｍｌ）を仕込んだ。混合物をＡｒを用いて約０．５分間手短に脱気し、密栓し、１２０℃で２０分間マイクロ波照射した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。有機層を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濃縮後、残留物をシリカゲル上で精製した。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０−１０％）で溶離して、所望の生成物５ＢＱ（３１０ｍｇ）を得た。
ステップ５：２−メチル−１−｛３−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−プロパン−２−オールの調製
Figure 0005276676
 ジオキサン中室温で２時間４ＮのＨＣｌを用いて化合物５ＢＱを処理することにより、Ｂｏｃ基を除去できる。真空下で溶媒を除去して、化合物６ＢＱを得た。
１−［２−（４−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの合成
Figure 0005276676
 粗製の８ＢＮ（５．９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍｌ）、オキソ−酢酸エチルエステル（１０ｍｌ、５０％）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０ｍｌ）の混合物中室温で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。溶媒を真空で除去した。水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、分離した水層を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。カラム精製して、９ＢＮを黄色油として得た。
Figure 0005276676
 粗製の９ＢＮ（２．３５ｇ）を、ＬｉＯＨ（１Ｍ、１０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）の溶液中室温で終夜撹拌した。混合物をｐＨ３に合わせた。溶媒を真空で除去した。生成物を精製せずに次のステップに使用した。
Figure 0005276676
 粗製の１０ＢＮ（６０ｍｇ）、２−メチル−１−｛３−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−プロパン−２−オール（３８ｍｇ）、ＨＡＴＵ（５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中室温で終夜撹拌した。混合物をＨＰＬＣにより精製して、Ａ９を黄色油として得た（５０％）。質量スペクトル：ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝７３４、保持時間＝３．３２分
（実施例９）
３−メトキシ−１−（２−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸｛３−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝−アミドの調製
Figure 0005276676
 ３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸｛３−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝−アミドの合成
ステップ１：
Figure 0005276676
 圧力フラスコに、化合物１ＢＲ（１．７５ｇ）、２ＢＲ（０．５ｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１０ｍｇ）、２ＮのＮａ２ＣＯ３ （１０ｍｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）を仕込んだ。混合物をＡｒを用いて約０．５分間手短に脱気し、密栓し、１００℃で終夜撹拌した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。有機層を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。濃縮後、残留物をシリカゲル上で精製した。溶離して、所望の生成物３ＢＲ（０．８ｇ）を得た。
ステップ２：
Figure 0005276676
 化合物３ＢＲ（１．８ｇ）、２−メトキシ−エタノール（１ｇ）、ＤＥＡＤ（０．８ｇ）およびＰＰｈ３（１．２ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルにより精製して、所望の生成物４ＢＲ（０．８ｇ）を得た。
ステップ３：
Figure 0005276676
 Ｐｄ／Ｃ（１０％）カラムを用いるＨ−キューブにより、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の４ＢＲ（０．５ｇ）を還元した。
ステップ４：
Figure 0005276676
 アミノインダゾール５ＢＲ（８０ｍｇ）およびピロリジンカルボン酸１４ＢＨ（３８ｍｇ）を室温でＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解した。ＨＡＴＵ（６９ｍｇ）を、続いてｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１ｍｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離した。分離した有機層を水（２回）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。真空で濃縮して、粗製の７ＢＲを灰白色泡状物として得た。
ステップ５：
Figure 0005276676
 粗製の７ＢＲを、ジクロロメタン（１ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の混合物中室温で１時間撹拌した。混合物を０℃で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で注意深くクエンチした。溶媒を真空で除去した。水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、分離した水層を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、ピロリジン８ＢＲを灰白色固体として得た。
３−メトキシ−１−（２−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸｛３−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル｝−アミドの合成
Figure 0005276676
 化合物７ＢＨ（５２ｍｇ）、化合物８ＢＲ（６２ｍｇ）、およびＤＩＥＡ（０．３ｍｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完結していることを示している。ＤＭＦを減圧下で除去した。粗製物をＨＰＬＣにより精製した。（ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝６９２、保持時間＝３．００分）
Figure 0005276676
 （実施例１０）
１−［２−（４−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの調製
Figure 0005276676
 ｛３−［３−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インキサゾール−５−イルカルバモイル］−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝−酢酸の調製
Figure 0005276676
 化合物８ＢＩ（３．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２６ｍｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（５．７ｍｌ、３２．９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却し、化合物１３ＢＳ（０．４７ｍｌ、３．２９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。０℃で４時間撹拌した後、化合物１３ＢＳ（０．４７ｍｌ、３．２９ｍｍｏｌ）を再度加えた。更に０℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温した。室温で終夜撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍｌ）、水（１×５０ｍｌ）およびブライン（１×５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した。粗製物を２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物１４ＢＳ（２．４ｇ）を得た。
化合物１４ＢＳ（２．４ｇ）を室温にて４５分間ＴＦＡ（４０ｍｌ）で処理した。ＴＦＡを減圧下で除去し、固体をエーテルで洗浄して、所望の化合物１５ＢＳをＴＦＡ塩として得た（４．４ｇ、９５％）。水中４ＮのＨＣｌを加えることにより、化合物１５ＢＳをＨＣｌ塩に変換した。
２−｛３−［［４［（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−エタノール塩酸塩の調製の合成
Figure 0005276676
 ４−ブロモ−Ｎ’−（２−ヒドロキシエチル）ベンズイミドヒドラジド塩酸塩の調製
４−ブロモ−ベンズイミド酸エチルエステル１ＢＨ（５ｇ）をピリジン（１００ｍｌ）に溶解した。ヒドロキシエチルヒドラジン（１．９２ｍｌ）を撹拌しながら加え、得られた混合物を終夜撹拌した。沈殿物を濾集し、母液を濃縮してほぼ乾固し、エーテルを加えた。固体を濾別した。合わせた固体をエーテルで２回洗浄し、乾燥させて、１８ＢＳ（５．１ｇ）を得た。
Figure 0005276676
 ２−（３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エタノールの調製
化合物１８ＢＳ（３ｇ）のギ酸（５０ｍｌ）混合物を室温で３０分間、１００℃で１．５時間撹拌し、濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗製物をシリカゲル上で精製した。ＥｔＯＡｃで溶離して、化合物２０ＢＳ（２ｇ）、および化合物１９ＢＳ（２６２ｍｇ）を得た。
水性加水分解により、化合物２０ＢＳを１９ＢＳに容易に変換できる。
４−［４−（１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005276676
 大きな圧力フラスコに、化合物１９ＢＳ（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの（１：１）錯体（０．２２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．３２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ／水（５：１、１２ｍｌ）を仕込んだ。混合物をＡｒを用いて約０．５分間手短に脱気し、密栓し、８０℃で終夜撹拌した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（１回）およびブライン（１回）で洗浄した。有機層を単離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、残留物をシリカゲル上で精製した。ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０−１０％）で溶離して、所望の生成物２１ＢＳ（１．４ｇ、７３％）を得た。
２−｛３−［［４［（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾール−１−イル｝−エタノール塩酸塩の調製
Figure 0005276676
 ジオキサン中室温で２時間４ＮのＨＣｌを用いて化合物２１ＢＳを処理することにより、Ｂｏｃ基を除去できる。真空下で溶媒を除去して、化合物２２ＢＳを得た。
１−［２−（４−｛４−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−フェニル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インキサゾール−５−イル］−アミドの調製
Figure 0005276676
 化合物１０ＢＮ（０．４９ｇ、１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボキシイミド塩酸塩（０．３８ｇ、２ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解した。室温で２０分間撹拌した後、化合物１６ＢＳ（０．３４ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．７ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、ＤＣＭ（４５ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１×７ｍｌ）、水（３×７ｍｌ）およびブライン（１×１０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、残留物をシリカゲル上で精製した。２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中の２％ＮＨ３で溶離して、所望の生成物Ａ２（０．３ｇ）を得た。１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌを加えることにより、この化合物をＨＣｌ塩に変換した。（ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝７０６、保持時間＝３．１３分）、
Figure 0005276676
 （実施例１１）
３−メトキシ−１−（２−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド（実施例１）の合成
Figure 0005276676
 ステップ１：
Figure 0005276676
 ６−エトキシピリジン−３−ボロン酸（２．５ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）、ブロモインダゾール３ＢＩ（７．２５ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．２ｇ、４４．９１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２．ＣＨ２Ｃｌ２（１．２２ｇ、１．４９７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物を、窒素で１５分間室温にてパージし、次いで９０℃で１８時間加熱し、室温に冷却した。水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えた。セライトを通して固体を濾過した。層を分離し、分離した有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。カラム精製［ヘキサン−酢酸エチル＝９：１（容量／容量）］して、化合物２ＢＵ（７ｇ、８９％）を得た。
ステップ２：
Figure 0005276676
 化合物２ＢＵ（２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、５０％湿潤、０．７ｇ）を、トルエン（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中Ｈ２（風船）下室温で１８時間撹拌した。固体の触媒をセライトを通して濾過し、溶媒を真空で除去した。４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるカラム精製により、化合物３ＢＵ（１．６ｇ、８５％）を得た。
ステップ３：
Figure 0005276676
 化合物３ＢＵ（１．４６ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）およびピロリジンカルボン酸１４ＢＨ（０．５６ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（３００ｍｌ）に溶解した。ＨＡＴＵ（１．６８ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を、続いてｉＰｒ２ＮＥｔ（０．７８ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離した。分離した有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した。真空で濃縮し、続いてカラム精製［ヘキサン−酢酸エチル＝９：１（容量／容量）］して、生成物４ＢＵを得た。
ステップ４：
Figure 0005276676
 化合物４ＢＵ（１．６ｇ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）および数滴の水の混合物中室温で終夜撹拌した。混合物を０℃で冷却し、７％ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２で注意深くクエンチした。溶媒を真空で除去した。水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。カラム精製［ジクロロメタン中７％ＭｅＯＨ（７Ｎアンモニア）］して、化合物５ＢＵ（０．４４ｇ、４９％）を得、これを４ＮのＨＣｌ／ジオキサンで処理し、溶液を蒸発させて乾固することにより、モノＨＣｌ塩に変換した。
ステップ５：
Figure 0005276676
 化合物７ＢＨ（４６ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、化合物５ＢＵ（６０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７６ｍＬ、０．４３２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を４％ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲル上で精製して、所望の生成物６ＢＵ（４０ｍｇ、４２％）を得た。
ＬＣ質量スペクトルＭ＋１＠保持時間＝６６２＠２．５７分
（実施例１２）
３−メチルスルファニル−１−（２−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの合成
Figure 0005276676
 ステップ１：
Figure 0005276676
 ６−エトキシピリジン−３−ボロン酸の代わりに６−メトキシピリジン−３−ボロン酸を用い、化合物３ＢＩからの化合物２ＢＵの調製（実施例１１、ステップ１）にて記載した手順と本質的に同様の手順を用いて、化合物３ＢＩから化合物８ＢＵを調製した。
ステップ２：
Figure 0005276676
 化合物８ＢＵ（３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、５０％湿潤、１．２ｇ）を、トルエン（３０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中Ｈ２（風船）下室温で１８時間撹拌した。固体の触媒をセライトを通して濾過し、溶媒を真空で除去して、化合物１０ＢＵ（２．８ｇ、１００％）を得た。
ステップ３：
Figure 0005276676
 化合物１０ＢＵ（０．６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびピロリジンカルボン酸１４ＢＰ（０．３３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（０．７１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、続いてｉＰｒ２ＮＥｔ（００．６６ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離した。分離した有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した。真空で濃縮し、続いてカラム精製［ヘキサン−酢酸エチル＝９：１（容量／容量）］して、生成物１２ＢＵ（０．６５ｇ、７２％）を得た。
ステップ４：
Figure 0005276676
 化合物１２ＢＵ（０．６５ｇ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）および数滴の水の混合物中室温で終夜撹拌した。混合物を０℃で冷却し、７％ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２で注意深くクエンチした。溶媒を真空で除去した。水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。カラム精製［ジクロロメタン中１５％ＭｅＯＨ（７Ｎアンモニア）］して、化合物１３ＢＵ（０．２２ｇ、３４％）を得た。
ステップ５：
Figure 0005276676
 化合物７ＢＨ（４０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、化合物１３ＢＵ（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を３％ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲル上で精製して、所望の生成物Ａ１９（５０ｍｇ、６０％）を得た。
ＬＣ質量スペクトルＭ＋１＠保持時間＝６６４＠２．８８分
（実施例１３）
３−メトキシ−１−（２−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの合成
Figure 0005276676
 ステップ１：
３−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾールの合成
Figure 0005276676
 ３−ブロモ−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール３ＢＩ（１５．６４ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ピリジンボロン酸２ＢＶ（５．０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１７．１ｇ、８０．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．６４ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２４０ｍＬ／６０ｍＬ）中室温で混合し、８０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、少容量に濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）とブライン（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。得られた濾液を濃縮し、残留物をヘキサン、ヘキサン中５％酢酸エチル、ヘキサン中１０％酢酸エチルで順次溶離するシリカゲルカラム上で精製して、黄色固体３ＢＶ（３．３３ｇ、６４％）を得た。
ステップ２：
３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾールの調製
Figure 0005276676
 ２５０ｍｌの圧力容器中、３−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール３ＢＶ（５．００５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、０．１ＮのＫＯＣＨ３／ＭｅＯＨ／トルエン（Ａｃｒｏｓ、１５０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）中乾燥Ｎ２気体下溶解した。圧力容器をきつく密封し、撹拌下７０℃で２４時間加熱した。圧力容器を氷浴中で０℃に冷却した後開封した。圧力容器の内容物を５００ｍｌのＲＢＦに移し、蒸発乾固した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固し、高真空下で乾燥させて、４ＢＶを茶褐色固体として得た（５．１２ｇ、１００％）。
ステップ３：
３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの調製
Figure 0005276676
 ３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール４ＢＶ（５．１２５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／トルエン（５０ｍＬ／５０ｍＬ）撹拌懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、０．５ｇ）を室温で乾燥Ｎ２気体下加えた。混合物を脱気し、Ｈ２気体で膨張させた風船下終夜撹拌した。触媒をマイクロファイバーフィルターを通して濾過し、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を蒸発乾固し、茶褐色固体５ＢＶを得た（５．０ｇ）。
ステップ４
３−メトキシ−３−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005276676
 ３−メトキシ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６ＢＶ（４．１６ｍｍｏｌ、粗製物）のＤＭＦ／ＤＣＭ（２５ｍＬ／２５ｍＬ）の撹拌懸濁液に、３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン５ＢＶ（２．００８ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．９ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を室温で乾燥Ｎ２気体下加え、続いてＨＡＴＵ（３．１６ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で乾燥Ｎ２気体下終夜撹拌した。混合物を１：１のＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、蒸発乾固した。粗製の固体を、１０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＲｅｄｉＳｅｐ１２０ｇカートリッジ上で精製して、茶褐色固体７ＢＶ（２．９５ｇ、１００％）を得た。
ステップ５
３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの調製
Figure 0005276676
 ３−メトキシ−３−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７ＢＶ（２．９５ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、室温でトリエチルシラン（１．００ｍｌ、６．２４ｍｍｏｌ）を、続いてＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で乾燥Ｎ２気体下４−５時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、乾燥トルエン（２×７５ｍＬ）で共蒸発させた。得られた粗製の固体を２．５％−６％の２Ｍ ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するＲｅｄｉＳｅｐ１２０ｇカートリッジ上で精製して、灰白色固体８ＢＶ（１．２３ｇ、８０％）を得た。
ステップ６
３−メトキシ−１−（２−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの合成
Figure 0005276676
Figure 0005276676
 化合物８ＢＶ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、化合物９ＢＶ（４１．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）のＤＭＦ（３ｍＬ）混合物を、４５℃で撹拌しながら終夜加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、得られた粗製物をＣＨ２Ｃｌ２中の２％および４％の２ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラム上で精製して、黄色固体Ａ２１（３９．６ｍｇ、５５％）を単離した。（ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝６４８、保持時間＝２．３４分）
Figure 0005276676
 （実施例１４）
３−メチルスルファニル−１−（２−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（２−エトキシ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの合成
Figure 0005276676
 ステップ１：
３−（２−エトキシ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾールの調製
Figure 0005276676
 １５０ｍＬの圧力容器中、３−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール３ＢＶ（２．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ２気体下で加えた。圧力容器をきつく密封し、８０℃で２４時間加熱した。圧力容器を氷浴中で０℃に冷却した後開封した。圧力容器の内容物を２５０ｍＬのＲＢＦに移し、少容量に濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固して、粗製の固体１１ＢＶ（１．５ｇ、７１％）を得た。
ステップ２：
３−（２−エトキシ−ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの調製
Figure 0005276676
 ４ＢＶの代わりに１１ＢＶを用いた以外は、実施例１３、ステップ３の手順と本質的に同様の手順を用いることにより、１２ＢＶを調製した。
ステップ３：
３−［３−（２−エトキシ−ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル］−３−メチルスルファニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005276676
 ５ＢＶおよび６ＢＶの代わりに１２ＢＶおよび１４ＢＰを用いた以外は、実施例１３、ステップ４の手順と本質的に同様の手順を用いて、１４ＢＶを収率８８％で調製した。
ステップ４：
３−メチルスルファニル−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（２−エトキシ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの調製
Figure 0005276676
 ７ＢＶの代わりに１４ＢＶを用いた以外は、実施例１３、ステップ５の手順と本質的に同様の手順を用いて、１５ＢＶを収率８０％で調製した。
ステップ５：
３−メチルスルファニル−１−（２−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（２−エトキシ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの調製
Figure 0005276676
 化合物１５ＢＶ（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、化合物７ＢＨ（４１．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）のＤＭＦ（３ｍＬ）混合物を、４５℃で撹拌しながら終夜加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、得られた粗製物をＣＨ２Ｃｌ２中の２％および４％の２ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラム上で精製して、黄色固体Ａ２２（３６．０ｍｇ、５３％）を単離した。（ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝６７８、保持時間＝２．４１分）
Figure 0005276676
 （実施例１５）
３−メトキシ−１−（２−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（２−イソプロポキシ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの合成
Figure 0005276676
 ステップ１：
４−ブロモ−２−イソプロポキシ−ピリジンの調製
Figure 0005276676
 １５０ｍＬの圧力容器中、４−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン１７ＢＶ（４．１２ｇ、２３．４１ｍｍｏｌ）の無水ＩＰＡ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、固体のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２．６２７ｇ（２３．４１ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ２気体下で加えた。圧力容器をきつく密封し、８０℃で３時間加熱した。圧力容器を氷浴中で０℃に冷却した後開封した。圧力容器の内容物を２５０ｍＬのＲＢＦに移し、少容量に濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、得られた透明油を２０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するＲｅｄｉＳｅｐ８０ｇカートリッジ上で精製して、透明油１８ＢＶ（４．２ｇ、８３％）を得た。
ステップ２
３−（２−イソプロポキシ−ピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾールの調製
Figure 0005276676
 ４−ブロモ−２−イソプロポキシ−ピリジン１８ＢＶ（４．２０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン７．３９ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム５．７０４ｇ（５８．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５８４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を室温で乾燥Ｎ２気体下で加えた。混合物を乾燥Ｎ２気体で数回脱気した。暗オレンジ色混合物を１００℃で２時間加熱した。暗色混合物を室温に冷却した。Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）を加え、続いて１−トリチル−５−ニトロインダゾール９．３９６ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１３．４０１ｇ（９６．９６ｍｍｏｌ）、およびＰｄテトラキス（トリフェニルホスフィン）２．２４６ｇ（１．９４ｍｍｏｌ）を室温で乾燥Ｎ２気体下で加えた。混合物を乾燥Ｎ２気体で数回脱気した。暗色混合物を１００℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＡｃの１：１混合物で希釈した。希釈した混合物をセライトのパッドを通して濾過し、セライトパッドをＥｔＯＡｃで多量に洗浄した。内容物を分液漏斗に移し、よく振盪した。有機相を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で数回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。暗色ゴム状物を、ヘキサン、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＲｅｄｉＳｅｐ３３０ｇカートリッジ上で精製して、淡黄色固体１９ＢＶ（３．２４ｇ、３１％）を得た。
ステップ３
３−（２−イソプロポキシ−ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの調製
Figure 0005276676
 ４ＢＶの代わりに１９ＢＶを用いた以外は、実施例１３、ステップ３の手順と本質的に同様の手順を用いて、２０ＢＶを粗製収率１００％で調製した。
ステップ４：
３−［３−（２−イソプロポキシ−ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル］−３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005276676
 ５ＢＶの代わりに２０ＢＶを出発材料として、実施例１３、ステップ４の手順と本質的に同様の手順を用いて、２１ＢＶを調製した。
ステップ５：
３−メトキシ−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（２−イソプロポキシ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの調製
Figure 0005276676
 ７ＢＶの代わりに２１ＢＶを用い、実施例１３、ステップ５の手順と本質的に同様の手順を用いて、２２ＢＶを調製した。
ステップ６：
３−メトキシ−１−（２−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（２−イソプロポキシ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの調製
Figure 0005276676
Figure 0005276676
 化合物２２ＢＶ（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、化合物７ＢＨ（４１．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）のＤＭＦ（３ｍＬ）混合物を、４５℃で撹拌しながら終夜加熱した。次いで反応混合物を真空で濃縮し、得られた粗製物をＣＨ２Ｃｌ２中の２％および４％の２ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルカラム上で精製して、黄色固体２３ＢＶ（３５．０ｍｇ、５２％）を単離した。ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝６７６、保持時間＝２．４５分
Figure 0005276676
 （実施例１６）
３−メチルスルファニル−１−（２−｛４−［５−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの合成
Figure 0005276676
 ２−クロロ−１−｛４−［５−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−エタノンの合成
ステップ１：
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸アミドの調製
Figure 0005276676
 ５−ブロモ−チオフェン２−カルボン酸（１ＢＷ）（６ｇ）を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）および塩化チオニル（３０ｍｌ）中で懸濁させた。得られた溶液を８０℃で終夜還流させた。溶媒を減圧下で除去し、沈殿物をジクロロメタンに溶解し、これをメタノール中のアンモニア冷却溶液（１００ｍＬ）に滴下添加し、反応はＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳにより監視した。溶媒を減圧下で除去して、５−ブロモ−チオフェン２−カルボン酸アミド（２ＢＷ）を得た。
ステップ２：
５−ブロモ−チオフェン２−カルボキシミド酸（ｃａｒｂｏｘｉｍｉｄｉｃ ａｃｉｄ）エチルエステルの調製
Figure 0005276676
 ５−ブロモ−チオフェン２−カルボン酸アミド（２ＢＷ）（７ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１７０ｍｌ）に溶解した。トリエチルオキソニウムヘキサフルオロホスファート（ｈｅｘａｆｌｏｕｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（１０．１６ｇ、４０．９７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で１時間還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、次のステップに直接使用した。
ステップ３：
５−ブロモ−チオフェン２−カルボキシミド酸（ｃａｒｂｏｘｉｍｉｄｉｃ）−Ｎ’−メチル−ヒドラジドの調製
Figure 0005276676
 ５−ブロモ−チオフェン２−カルボキシミド酸エチルエステル（３ＢＷ）（１３ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）をピリジン（１００ｍｌ）に溶解した。メチルヒドラジン（２．７、５１．４５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、得られた混合物を終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルを加え、濾過し、エーテルで３回洗浄し、乾燥させて、標題化合物（４ＢＷ）（１３ｇ）を得た。
ステップ４：
３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールの調製
Figure 0005276676
 化合物５−ブロモ−チオフェン２−カルボキシミド酸−Ｎ’−メチル−ヒドラジド（４ＢＷ）（１３ｇ）のギ酸（１００ｍｌ）混合物を終夜還流させ、濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、化合物５ＢＷを８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムにより精製して、薄黄色固体を得た。
ステップ５：
４−［５−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
Figure 0005276676
 大きな圧力フラスコに、化合物３−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（３．１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）（５ＢＷ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの（１：１）錯体（０．４７５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８．５ｍｌ）およびジオキサン（４０ｍｌ）を仕込んだ。混合物をＡｒを用いて約０．５分間手短に脱気し、密栓し、８０℃で終夜撹拌した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。有機層を単離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、残留物をシリカゲル上で精製した。ＥｔＯＡｃ（１００％）で溶離して、所望の生成物（６ＢＷ）（３．５ｇ）を得た。
ステップ６：
４−［５−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン塩酸塩の調製
Figure 0005276676
 ジオキサン中室温で２時間４ＮのＨＣｌを用いて、化合物４−［５−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを処理することにより、６ＢＷ上のＢｏｃ基を除去できる。真空下で溶媒を除去し、続いてエーテル洗浄して、所望の化合物（７ＢＷ）を得た。
ステップ７：
２−クロロ−１−｛４−［５−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−エタノンの調製
Figure 0005276676
 ４−［５−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（７ＢＷ）（１．５ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）冷却（０℃）溶液に、ＴＥＡ（４．５ｍｌ、２８．３２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。０℃で１０分間撹拌した後、クロロアセチルクロリド（１．１２ｍｌ、１４．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、水（１５．６ｍｌ）でクエンチした。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。反応混合物を約５０ｍｌに濃縮し、エーテルを加え、固体を濾別して、所望の生成物（８ＢＷ）を得た。
ステップ８：
３−メトキシ−１−（２−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミドの合成
Figure 0005276676
Figure 0005276676
 ２−クロロ−１−｛４−［５−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−エタノン（８ＢＷ）（０．５２２ｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）、３−メチルスルファニル−ピロリジン−３−カルボン酸［３−（６−イソプロポキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド（８ＢＯ）（０．４６３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．９ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）混合物を室温で終夜撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去した。粗製の反応混合物を３０ｍｌの氷冷水中で沈殿させ、濾過し、乾燥させ、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物Ａ２４を黄色固体として得た（７０％）。（ＬＣＭＳ Ｍ＋１＝６９８、保持時間＝３．６分）
Figure 0005276676
 （実施例１７から２５）
以下の表１に示した手順に従い、化合物Ａ４、Ａ６、Ａ８、Ａ１０−Ａ１２、Ａ１８、Ａ２５およびＡ２６を調製した。
Figure 0005276676
 表１における化合物に関するＬＣＭＳデータは、以下の表２に示す。
Figure 0005276676
 （実施例２６）
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メトキシ−１−（２−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−３−カルボキサミドの調製：
Figure 0005276676
 ステップ１：メチル６−クロロニコチンイミダート（１ＢＸ）
Figure 0005276676
 ナトリウムメトキシド（７２５ｍｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）を、２−クロロピリジン−５−カルボニトリル（１．８ｇ，１３．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ジオキサン（４０ｍｌ，１：１）溶液に０℃で加え、次いで０℃で３０分間、室温で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物１ＢＸを白色固体として得た（２．６ｇ，１００％）。ＭＳ（ＭＨ１７１）
ステップ２：６−クロロ−Ｎ’−メチルニコチンイミドヒドラジド（２ＢＸ）
Figure 0005276676
 メチルヒドラジン（７５０ｍｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）を、メチル６−クロロニコチンイミダート（１ＢＸ）（２．６ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液に室温で加え、次いで１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留した固体を冷エーテル（２×１０ｍｌ）で摩砕して、標題生成物２ＢＸを黄色粉体として得た（２．４ｇ、８５％）。ＭＳ（ＭＨ、１８５）
ステップ３：２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（３ＢＸ）
Figure 0005276676
 ６−クロロ−Ｎ’−メチルニコチンイミドヒドラジド（２ＢＸ）（２．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）のギ酸（９９％、１０ｍｌ）溶液を還流温度で１時間撹拌した。反応物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）で抽出し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題生成物を固体として得た（１．８ｇ、７２％）。ＭＳ（ＭＨ、１９５）
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（４ＢＸ）
Figure 0005276676
 ２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（３ＢＸ）（４００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）；Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸、ピナコールエステル（１．４ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）；炭酸セシウム（２．３ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（１００ｍｇ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（容量／容量１０：１、２０ｍｌ）混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて残留物を得、これをＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題生成物４ＢＸを固体として得た（４００ｍｇ、５７％）。ＭＳ（ＭＨ、３４２）。
ステップ５：５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリジン二塩酸塩（５ＢＸ）
Figure 0005276676
 ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２０ｍｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（４ＢＸ）（４ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）溶液に室温で加えた。混合物を３時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させて、標題生成物を白色固体として得た（３．８ｇ）。
ステップ６：２−クロロ−１−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（６ＢＸ）
Figure 0005276676
 １ＮのＮａＯＨ（５０ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中のクロロアセチルクロリド（３ｍｌ、３７．７ｍｍｏｌ）を、５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリジン二塩酸塩（５ＢＸ）（１ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）溶液に、ｐＨを＞１２で維持しながら０℃で滴下添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、標題生成物を白色固体として得た（１．１ｇ、１００％）。ＭＳ（ＭＨ、３１８）
ステップ７
Figure 0005276676
 ２−クロロ−１−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（６ＢＸ）（０．８５ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液を、インダゾール（１ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に室温で加え、次いで５０℃で３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、次いで有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を１０％容量／容量のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨで溶離するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、生成物Ａ２７を白色固体として得た（１．３ｇ、７６％）。ＭＳ（ＭＨ、６７７）
ＬＣＭＳ溶離時間＝２．６１分
（実施例２７）
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メトキシ−１−（２−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−３−カルボキサミドの調製：
Figure 0005276676
 ステップ１
Figure 0005276676
 ２−クロロチアゾール−カルボニトリル（１ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ撹拌混合物に、ＮａＯＭｅ（７４５ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ、２当量）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、室温に更に１５分間加温し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製の２ＢＹ（１．２ｇ）を黄色油として得た。粗製の２ＢＹのピリジン（１ｍｌ）撹拌溶液に、メチルヒドラジン（３６３μＬ、６．９ｍｍｏｌ、１当量）を加え、得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、ＨＣＯＯＨ（５ｍｌ）でクエンチした。次いで得られた混合物を密封管に移し、１１０℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、これに水を加えた。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して黄色固体を得、これを濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。得られた黄色固体（３７５ｍｇ）は所望の生成物４ＢＹである。濾液を濃縮し、カラム上で更に精製して、更に生成物を得ることができた。
ステップ２
Figure 0005276676
 ４ＢＹ（１３０ｍｇ）のＰＯＣｌ３混合物をＮ２下１２０℃で２日間撹拌した。最初の不均一混合物は透明な茶褐色溶液になり、これを濃縮し、シリカゲル上（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５０／１）で精製して、５ＢＹ（１４３ｍｇ）を黄色固体として得た。
ステップ３
Figure 0005276676
 ５ＢＹ（１１８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、６ＢＹ（２７４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）、２ＭのＮａ２ＣＯ３（５９０μＬ、１．１８ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３４ｍｇ、０．０５当量）のベンゼン／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、４／１）混合物を脱気し、Ｎ２下８０℃で終夜撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、シリカゲル上（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、３０／１）で精製して、７ＢＹ（１５０ｍｇ）を黄色固体として得た。
ステップ４
Figure 0005276676
 ７ＢＹ（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（１．５ｍＬ）との混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。シリカゲル上（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１５／１）でのクロマトグラフィーにより、８ＢＹ（９８ｍｇ）を得た。８ＢＹ（９８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３３５μＬ、２．４ｍｍｏｌ、６当量）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（６ｍＬ、２／１）撹拌混合物に、０℃でクロロアセチルクロリド（１２６μＬ、１．６ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、濃縮した。シリカゲル上（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２５／１）でのクロマトグラフィーにより、９ＢＹ（１０３ｍｇ）を白色固体として得た。
ステップ５
Figure 0005276676
 実施例１５、ステップ６において化合物７ＢＨを化合物９ＢＹに代えて、Ａ２８を得た。ＬＣＭＳ ＭＨ＝６８３．４、保持時間＝２．７７分
（実施例２８）
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダオール−５−イル）−３−（メチルチオ）−１−（２−オキソ−２−（４−（５−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エチル）ピロリジン−３−カルボキサミド）（Ａ２９）の調製
Figure 0005276676
 ステップ１：２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの調製
Figure 0005276676
 ２，５−ジブロモチオフェン（１．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５ｍＬ）の混合物を１５分間脱気し、次いで密封管中１１０℃で１８時間加熱した。室温に冷却し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物２ＢＺ（０．９ｇ、９０％）を得た。残留物を８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲル上で精製して、所望の生成物２ＢＺ（０．７ｇ、６７％）を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの調製
Figure 0005276676
 化合物２ＢＺ（０．７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（６．８ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および１／１／トルエン／エタノール（２０ｍＬ）の混合物を１５分間脱気した。次いで９０℃で終夜加熱した。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈した。有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲル上で精製して、所望の生成物３ＢＺ（０．６３ｇ、６５％）を得た。
ステップ４：２−（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの調製
Figure 0005276676
 化合物３ＢＺ（０．６３ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（２３ｍＬ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。濃縮し、５％ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲル上で精製して、所望の生成物４ＢＺ（０．４ｇ、８９％）を得た。
ステップ５：２−（５−（１−（２−クロロアセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）チオフェン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンの調製
Figure 0005276676
 化合物４ＢＺ（０．６２ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．６７ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃でクロロアセチルクロリド（０．１９ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで０℃に加温し、１時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に入れ（ｔａｋｅｎ）、エーテルを加えた。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、所望の生成物５ＢＺ（０．５６ｇ、７０％）を得た。
ステップ６
Figure 0005276676
 化合物５ＢＺ（０．０４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、化合物６ＢＺ（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を３％ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲル上で精製して、所望の生成物Ａ２９（０．０８３ｇ、９７％）を得た。
ＬＣＭＳ ＭＨ＝７１１、保持時間＝３．２６分。
（実施例２９）
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダオール−５−イル）−１−（２−（４−（５−（３−メチル−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）チオフェン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド（Ａ３０）の調製
Figure 0005276676
 ステップ１においてピリダジン−３（２Ｈ）−オンの代わりに６−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンを用いた以外は、実施例２８における手順と同様の手順を用いて、化合物Ａ３０を調製した。
ＬＣＭＳ ＭＨ＝７２５、保持時間＝３．２１分。
（実施例３０）
Figure 0005276676
 ８ＢＯ（４．２５ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（５．１ｍＬ、３０．９９ｍｍｏｌ）を、続いて７ＢＨ（３．２７ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間オーバーナイト（ ｏｖｅｒｎｉｔｅ）撹拌した。ブラインを反応混合物に加え、次いでこれを酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製の標題生成物を得た。粗製の生成物をクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％２Ｎ ＮＨ３）にかけて、標題生成物（Ａ６）４．９５ｇ（６９％）を得た。
（実施例３１）
Figure 0005276676
 １ＣＡ（１４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＣＨ３Ｐｈ（３ｍＬ）溶液に、１滴のＤＭＦを加え、続いて塩化オキサリル（０．１４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３０分後、得られた透明溶液を、３ＣＡ（２４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に加えた。室温で３０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、濃縮して、粗製の４ＣＡ（３１２ｍｇ）として灰白色固体を得、これを次の反応に直接使用した。１ＣＡ、２ＣＡ、および４ＣＡにおいて、「Ｄ」は重水素を表す。
７ＢＨを４ＣＡに代えて、化合物Ａ１およびＡ６を調製するための方法と同様の方法により、化合物Ａ３１およびＡ３２を調製した。７ＢＨを４ＣＡに代えて、Ａ２３およびＡ２５を調製するための方法と同様の方法により、化合物Ａ４５およびＡ４８を調製した。Ａ３１、Ａ３２、Ａ４５およびＡ４８において、「Ｄ」は重水素を表す。
Figure 0005276676
Figure 0005276676
 （実施例３２）
実施例３１における手順と同様の手順に従うと、以下の化合物Ａ３３からＡ４４、Ａ４６、およびＡ４７が得られる。Ａ３３からＡ４４、Ａ４６、およびＡ４７において、「Ｄ」は重水素を表す。
Figure 0005276676
Figure 0005276676
Figure 0005276676
Figure 0005276676
Figure 0005276676
 Ａ３３からＡ４４、Ａ４６、およびＡ４７において、「Ｄ」は重水素を表す。
アッセイ
結合ＥＲＫ２アッセイ：
不活性ＥＲＫ２に対する化合物の活性は、結合ＭＥＫ１／ＥＲＫ２ ＩＭＡＰアッセイで以下のようにして試験することができる。化合物を、１００％ＤＭＳＯ中に２５×の最終試験濃度になるように希釈することができる。０．４ｎｇのリン酸化されていないマウスＥＲＫ２タンパク質を含む１４μｌのキナーゼバッファー（１０ｍＭトリスＨＣｌ ｐＨ７．２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０、１ｍＭ ＤＴＴ）を、黒色３８４ウェルアッセイプレートの各ウェルに加えることができる。１μｌの２５×化合物を各ウェルに加え、室温で３０分間インキュベートして化合物が不活性酵素と結合する機会を与えることができる。最初のインキュベーションの際のＤＭＳＯ濃度は６．７％である。ＥＲＫ２活性は、ＤＭＳＯ濃度に最大２０％まで感受性がないと判定することができる。次いで、ＥＲＫ２を活性化し、そのキナーゼ活性を、以下の成分（反応ごとの最終濃度）、すなわち、２ｎｇの活性（リン酸化）ヒトＭＥＫ１タンパク質および４μＭ（合計）のＥＲＫ２ ＩＭＡＰ基質ペプチド（３．９μＭの非標識ＩＰＴＴＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫ−ＣＯＮＨ２および１００ｎＭのＩＰＴＴＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫ（５−カルボキシフルオレセイン）−ＣＯＮＨ２）および３０μＭのＡＴＰを含む１０μｌのキナーゼバッファーを加えて測定することができる。ＥＲＫ活性化の際のＤＭＳＯ濃度は４％であることができる。１時間後、結合バッファー中の６０μｌのＩＭＡＰ検出ビーズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を加えて反応を終了させることができる。３０分間かけて結合を平衡化させ、次いでＬＪＬ Ａｎａｌｙｓｔ蛍光偏光プレートリーダーでプレートを読み取ることができる。化合物阻害を、ＤＭＳＯおよび完全に阻害された標準品に対して計算する。活性化合物は、独立したアッセイにより再確認することができる。
活性ＥＲＫ２アッセイ：
活性化されたＥＲＫ２活性は、上記に概要を示した手順を用いＩＭＡＰアッセイ方式でも測定した。１μｌの２５×化合物を、０．２５ｎｇの完全にリン酸化された活性マウスＥＲＫ２タンパク質を含む１４μｌのキナーゼバッファーに加えた。３０分間のインキュベーションに続いて、１μＭのＥＲＫ２ ＩＭＡＰ基質ペプチド（０．９μＭの非標識ＩＰＴＴＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫ−ＣＯＮＨ２および１００ｎＭ ＩＰＴＴＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫ（５−カルボキシフルオレセイン）−ＣＯＮＨ２）および３０μＭのＡＴＰを含む１０μｌのキナーゼバッファーを加えて反応を開始させた。３０分間反応を進行させ、続いて、結合バッファー中の６０μｌのＩＭＡＰ検出ビーズを加えて反応を終了させた。３０分間の結合平衡化後、上記のようにプレートを読み取った。活性化合物を、独立したアッセイにより再確認した。
軟寒天アッセイ：
足場非依存性増殖は腫瘍形成細胞系の特徴である。ヒト腫瘍細胞を、０．３％アガロースおよび指定濃度のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を含む成長培地中に懸濁させることができる。この溶液を、同じ濃度のＥＲＫ１阻害剤およびＥＲＫ２阻害剤を含む０．６％アガロースで固化した成長培地上に最上層としてオーバーレイすることができる。最上層が固化した後、プレートを、５％ＣＯ２下、３７℃で１０〜１６日間インキュベートし、コロニーを増殖させることができる。インキュベーションした後、コロニーを、その寒天に、ＭＴＴ（３−［４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド、チアゾリルブルー）（ＰＢＳ中に１ｍｇ／ｍＬ）の溶液でオーバーレイして染色することができる。コロニーをカウントし、ＩＣ５０を確定することができる。
カセットアクセレーティングラピッドラットスクリーン（Ｃａｓｓｅｔｔｅ Ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｎｇ Ｒａｐｉｄ Ｒａｔ ｓｃｒｅｅｎ）（ＣＡＲＲＳ）のプロトコールを用いて、ＡＵＣ（最初の６時間の間の濃度時間曲線下の面積（ＡＵＣ６ｈｒ））を測定した。
動物への投薬および試料の収集
血液採取時間を正確にするのを容易にし、かつ連続的な出血による動物へのストレスを低減するために、オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｃｏ．）に予めカニューレを挿入した（大腿動脈）。終夜間絶食させた後、２匹のラットに、５ｍＬ／ｋｇの用量体積における１０ｍｇ／ｋｇの用量で１つの化合物を経口で投薬した。投薬後０．５、１、２、３、４および６時間で、各動物から、ヘパリンを入れたチューブ中に血液を連続的に採取し、遠心分離にかけて血漿を得た。個々の時点で約１００μＬの血漿を収集した。分析するときまで血漿試料を−２０℃で保存した。
血漿試料および標準曲線の作製
各ＮＣＥについて一組１２個のラット血漿試料（すなわち、６時点、ｎ＝２ラット）を作製した。これらの１２個の試料を、各時点で２つのラットにわたってプールして、各ＮＣＥについて６個のプールした試料（１時点当たり１つの試料）を得た。プール試料を、６つのカセット（合計３６試料）としてアッセイして６つの化合物のデータを得た。５０μＬの分量の３６血漿試料を、９６ウェルプレートの個別ウェル中に入れた。追加の化合物（しばしば試験化合物の構造類似体）を内部標準として選択した。アッセイする各化合物についてミニ較正曲線を作成した（３点＋ゼロ点）。薬物フリーのラット血漿を１ｍＬの分量で測りとり、各分量を既知の濃度の化合物でスパイクして所望濃度の標準品を得た。他の化合物についての過去の研究からの過去のデータをもとにして、プール試料の期待濃度を囲むように標準品の濃度を選択した。この作業のために、標準品は、２５、２５０および２５００ｎｇＮＣＥ／ｍＬの血漿濃度を含むように設定した。血漿標準品を、試料と共に２通り沈殿させた。Ｔｏｍｔｅｃ Ｑｕａｄｒａ９６システムを用いて各試料ウェル中に、１ｎｇ／ｍＬの濃度で内部標準を含む１５０μＬのアセトニトリルを加えると、タンパク質の沈殿が起こった。沈殿した試料および標準品にボルテックスをかけ、９６ウェルプレート中で遠心分離にかけた。約５０〜１００μＬの上澄みを取り出し、Ｔｏｍｔｅｃ Ｑｕａｄｒａ９６システムを用いて新たな９６ウェルプレート中に置いた。５〜１０μＬの体積の上澄みをＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析用に使用した。ミニ標準曲線を、試料の前で１つ、後で１つと２通りとった。したがって、化合物当たり、合計１４の試験試料＋標準品を分析した。さらに各化合物について、１４個一組それぞれの前後と、最も高い較正標準の後に溶媒ブランクを注入した。したがって、６化合物の各組について各ＨＰＬＣシステム中に合計１０３の注入を行った。複数の溶媒ブランク注入は、単一のウェルから行うことができる。１２の溶媒ブランクウェルを、各９６ウェルプレート中で指定した。したがって、１つの９６ウェルプレートフォーマットを用いて、６つのＮＣＥからなる１バッチ（カセット）を調製し、アッセイした。
ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析
すべての化合物を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ装置を用いた選択反応モニタリング（ＳＲＭ）法により分析した。手法確立が完了したら、ＣＡＲＲＳアッセイのための標準注入のシーケンステンプレートを用いて迅速にアッセイを組み立てた。
化合物Ａ１〜Ａ１６、Ａ１８、Ａ２０、Ａ２１、Ａ２３、Ａ２５、Ａ２６およびＡ２７〜Ａ３０は、１．２〜５０ｎＭの範囲のＡＥＲＫ２ ＩＣ５０を有していた。
化合物Ａ１〜Ａ３、Ａ６、Ａ８〜Ａ１１、Ａ１３〜Ａ１６、Ａ２０〜Ａ２４、Ａ２６およびＡ２７〜Ａ３０は、ＣＡＲＲＳアッセイで３６〜５０，９９９ｎＭ．ｈｒの範囲のＡＵＣを有していた。
本発明で説明する化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性な薬学的に許容される担体は固体であっても液体であってもよい。固体形態の製剤には、粉剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。粉剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、粉剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。薬学的に許容される担体および種々の組成物を製造するための方法の例は、Ａ． Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、（２０００年）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤに見ることができる。
液体形態の製剤には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例としては、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール液剤、あるいは経口用の液剤、懸濁剤および乳剤への甘味剤および乳白剤の添加を挙げることができる。液体形態の製剤には鼻腔内投与用の液剤も含まれ得る。
吸入に適したエアロゾル製剤は、液体および粉末状の固体を含むことができ、これは、不活性圧縮ガス、例えば窒素などの薬学的に許容される担体と併用してもよい。
使用直前に、経口かまたは非経口投与のいずれかのための液体形態の製剤に転換させることを目的とした固体形態の製剤も含まれる。そうした液体形態の製剤には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。
本発明の化合物は、経皮で送達することも可能である。経皮用組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤および／または乳剤の形態をとることができ、それを、この目的のために当該技術分野で慣用的なマトリックス型またはリザーバ型の経皮パッチ中に含めることができる。
化合物は経口で投与することが好ましい。
医薬製剤は単位剤形であることが好ましい。そうした形態では、その製剤は、適切な量、例えば所望の目的を達成するのに有効な量の活性成分を含む適切なサイズの単位用量に分割される。
製剤の単位用量中の活性化合物の量は、具体的な用途に応じて、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約７５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲で変えるかまたは調節することができる。
使用する実際の投薬量は、患者の要求や治療を受ける状態の重篤度に応じて変えることができる。具体的な状況に対する適切な投薬レジメンの決定は、当分野の技術の範囲内である。便宜上、必要に応じて合計１日投薬量を分割し、その日の中で分けて投与することができる。
本発明の化合物および／または薬学的に許容されるその塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに治療を受ける症状の重篤度などの要素を考慮して担当医の判断によって調節されることになる。経口投与のための典型的な１日の推奨投薬レジメンは、２〜４分割した用量で、約０．０４ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日の範囲であってよい。
上記した具体的な実施形態と共に本発明を説明してきたが、多くのその代替形態、修正形態および変更形態は当業者に明らかであろう。そうしたすべての代替形態、修正形態および変更形態は、本発明の趣旨および範囲に包含されるものとする。

Claims (20)

  1. 式１．０の化合物、
    Figure 0005276676
     または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＱは独立に選択され、
    Ｑは、
    Figure 0005276676
     であり、
    Ｒ１はヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、前記置換ヘテロアリールは、−ＯＨ、アルコキシおよび−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
    Ｒ２は−Ｏ−アルキルおよび−Ｓ−アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ５は、
    （ａ）トリアゾリル−フェニル−、
    （ｂ）トリアゾリル−フェニル−（前記フェニルはハロおよびアルコキシからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されている）、および
    （ｃ）置換トリアゾリル−フェニル−（前記フェニルはハロおよびアルコキシからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意選択で置換されており、前記トリアゾリル基は、アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキルおよびアミノからなる群から独立に選択される１つまたは２つの置換基で置換されている）、
    からなる群から選択され、
    但し、前記−アルキレン−Ｏ−アルキル基が、Ｒ５の（ｃ）における前記トリアゾリルの窒素と結合している場合、前記−アルキレン−Ｏ−アルキル基のアルキレン部分は−ＣＨ２−ではない］。
  2. 以下の式：
    Figure 0005276676
    を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  3. Ｒ５が、
    （ａ）置換トリアゾリル−フェニル−（前記トリアゾリル部分は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＣＨ３からなる群から選択される１つまたは２つのアルキル基で置換されている）、
    （ｂ）置換トリアゾリル−フェニル−（前記トリアゾリル部分は−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＣＨ３からなる群から選択される１つまたは２つのアルキル基で置換されている）、
    （ｃ）置換トリアゾリル−フェニル−（前記トリアゾリル部分は窒素上で、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＣＨ３からなる群から選択されるアルキル基で置換されている）、
    （ｄ）置換トリアゾリル−フェニル−（前記トリアゾリル部分は窒素上で、−Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、−Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される−アルキレン−Ｏ−アルキル基で置換されている）、
    （ｅ）置換トリアゾリル−フェニル−（前記トリアゾリル部分は窒素上で、−Ｃ２アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３からなる群から選択される−アルキレン−Ｏ−アルキル基で置換されている）、
    （ｆ）置換トリアゾリル−フェニル−（前記トリアゾリル部分は窒素上で、ヒドロキシ置換−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシ置換−Ｃ１〜Ｃ２アルキルおよびヒドロキシ置換−ＣＨ３からなる群から選択されるヒドロキシ置換アルキル基で置換されている）、
    （ｇ）置換トリアゾリル−フェニル−（前記トリアゾリル部分は窒素上で、ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択されるヒドロキシ置換アルキル基で置換されている）、および
    （ｈ）置換トリアゾリル−フェニル−（前記トリアゾリル部分は（１）−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される一つの置換基、（２）１つのアルキル基、（３）２つのアルキル基、（４）１つの−ＣＨ３基、（５）２つの−ＣＨ３基（６）１つの−ＮＨ２基、または（７）１つの−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されている）、
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  4. （ａ）〜（ｇ）からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  5. （ａ）Ｒ５のフェニル部分のための前記任意選択のハロ置換基がＦであるか；（ｂ）Ｒ５のフェニル部分のための前記任意選択のアルコキシ置換基が−ＯＣＨ３であるか；あるいは（ｃ）Ｒ５のフェニル部分のための前記任意選択のアルコキシ置換基が−ＯＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  6. Ｒ５が置換されたトリアゾリル−フェニル基であり、ここで
    （１）
    （ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で任意選択で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で任意選択で置換されており、前記フェニル部分はハロで任意選択で置換されているか、あるいは、
    （２）
    （ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で任意選択で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で任意選択で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で任意選択で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で任意選択で置換されており、前記フェニル部分はアルコキシで任意選択で置換されているか、あるいは、
    （３）
    （ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ３基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されており、前記フェニル部分はハロで任意選択で置換されているか、あるいは、
    （４）
    （ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されており、前記フェニル部分はアルコキシで任意選択で置換されているか、あるいは、
    （５）
    （ａ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ２ＣＯＨ（ＣＨ３）２および−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されている、（ｂ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で置換されている、（ｃ）前記トリアゾリル部分は窒素上でアルキル基で、炭素上でアルキル基で置換されている、（ｄ）前記トリアゾリル部分は窒素上で、−ＣＨ３基で置換されている、（ｅ）前記トリアゾリル部分は窒素上で１つの−ＣＨ３基で、炭素上で１つの−ＣＨ３基で置換されている、（ｆ）前記トリアゾリル部分は炭素上で−ＮＨ２基で置換されているか、または、（ｇ）前記トリアゾリル部分は窒素上で−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基で置換されており、前記フェニル部分は置換されていない、
    請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  7. Ｒ５が、置換トリアゾリル−フェニル基である、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  8. 前記化合物が、置換トリアゾリル−フェニルであり、
    （ａ）Ｒ１が、
    （１）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２および−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３からなる群から選択される置換基で置換されているピリジル、
    Figure 0005276676
     からなる群から選択され；そして
    （ｂ）Ｒ２が−ＯＣＨ３および−ＳＣＨ３からなる群から選択される、
    請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  9. （ａ）Ｒ５が、
    Figure 0005276676
     からなる群から選択され；
    （ｂ）Ｒ１が、
    （１）−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２および−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３からなる群から選択される置換基で置換されているピリジル、
    Figure 0005276676
     からなる群から選択され；そして
    （ｃ）Ｒ２が−ＯＣＨ３および−ＳＣＨ３からなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  10. Ｒ５が、
    Figure 0005276676
     である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  11. 化合物
    Figure 0005276676
    Figure 0005276676
    Figure 0005276676
    Figure 0005276676
    Figure 0005276676
    Figure 0005276676
    Figure 0005276676
    Figure 0005276676
     からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  12. 化合物
    Figure 0005276676
    Figure 0005276676
    Figure 0005276676
    Figure 0005276676
    Figure 0005276676
     からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  13. 請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ ２ が−ＯＣＨ ３ であり、Ｒ １ が
    Figure 0005276676
     であり、
    Ｒ ５ が置換トリアゾリル−フェニル基であり、前記トリアゾリル部分は、（ａ）−ＣＨ ２ ＣＯＨ（ＣＨ ３ ） ２ および−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨからなる群から選択される１つの置換基、（ｂ）１つのアルキル基、（ｃ）２つのアルキル基、（ｄ）１つの−ＣＨ ３ 基、（ｅ）２つの−ＣＨ ３ 基、（ｆ）１つの−ＮＨ ２ 基、または（ｇ）１つの−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 基で置換されている、化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  14. 請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物であって、Ｒ ２ が−ＳＣＨ ３ であり、Ｒ １ が
    Figure 0005276676
    であり、
    Ｒ ５ が置換トリアゾリル−フェニル基であり、前記トリアゾリル部分は、（ａ）−ＣＨ ２ ＣＯＨ（ＣＨ ３ ） ２ および−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨからなる群から選択される１つの置換基、（ｂ）１つのアルキル基、（ｃ）２つのアルキル基、（ｄ）１つの−ＣＨ ３ 基、（ｅ）２つの−ＣＨ ３ 基、（ｆ）１つの−ＮＨ ２ 基、または（ｇ）１つの−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 基で置換されている、化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  15. Figure 0005276676
     である、請求項１１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  16. Figure 0005276676
     である、請求項１１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  17. Figure 0005276676
     である、請求項１１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  18. Figure 0005276676
     である、請求項１１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  19. Figure 0005276676
     である、請求項１２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
  20. Figure 0005276676
     である、請求項１２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
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