JP2016540053A - Ｐｉ３ｋ阻害剤とｂｔｋ阻害剤の治療的組み合わせ - Google Patents

Ｐｉ３ｋ阻害剤とｂｔｋ阻害剤の治療的組み合わせ Download PDF

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Abstract

いくつかの実施形態において、本発明は、γ−アイソフォームおよびδ−アイソフォームに選択的なホスホイノシチド３−キナーゼ（PI3K）阻害剤ならびにγ−アイソフォームおよびδ−アイソフォームの両方に選択的なＰＩ３Ｋ阻害剤を含むＰＩ３Ｋ阻害剤と、ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害剤の治療的組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、本発明は、マクロファージ、単球、マスト細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、制御性Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、骨髄由来サプレッサー細胞、制御性Ｂ細胞、好中球、樹状細胞および繊維芽細胞を含む腫瘍微小環境を調節することによって固形腫瘍がんを処置するＢＴＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ−δ阻害剤を使用する治療方法を含む。

Description

[001] 本明細書には、ホスホイノシチド３−キナーゼ（PI3K）阻害剤とブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害剤の治療的組み合わせ、およびその治療的組み合わせの使用が開示されている。
[002] ＰＩ３Ｋキナーゼは、ホスファチジルイノシトールまたはホスホイノシチドの３’−ＯＨ基をリン酸化する細胞内脂質キナーゼの特有で保持されたファミリーのメンバーである。ＰＩ３Ｋキナーゼは、細胞表面受容体から下流エフェクターまでシグナルを中継する重要なシグナル伝達酵素である。ＰＩ３Ｋファミリーは、異なる基質特異性、発現パターン、および制御様式を有する１５種のキナーゼを含んでいる。クラスＩ ＰＩ３Ｋキナーゼ（p110α、p110β、p110δおよびp110γ）は、通常、チロシンキナーゼまたはＧタンパク質共役受容体によって活性化されＰＩＰ３を生成し、これが下流エフェクター、例えば、Ａｋｔ／ＰＤＫ１経路、ｍＴＯＲ、ＴｅｃファミリーキナーゼおよびＲｈｏファミリーＧＴＰａｓｅにおける下流エフェクターに関与する。
[003] ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路は、ヒトがんにおいて最も高度に変異が生じているものの１つであることが知られている。また、ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、病態、例えば、血液系悪性腫瘍、非ホジキンリンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫）、アレルギー性接触皮膚炎、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症、喘息、糖尿病合併症に関連した障害、および心血管系炎症性合併症、例えば、急性冠動脈症候群における主要因である。がんにおけるＰＩ３Ｋの役割は、例えば、Ｊ． Ａ． Ｅｎｇｌｅｍａｎ， Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ ２００９， ９， ５５０−５６２で論じられている。ＰＩ３Ｋ−δアイソフォームおよびＰＩ３Ｋ−γアイソフォームは、正常白血球および悪性白血球において優先的に発現される。
[004] クラスＩ ＰＩ３Ｋのデルタ（δ）アイソフォーム（PI3K-δ）は、哺乳動物免疫系機能、例えば、Ｔ細胞機能、Ｂ細胞活性化、マスト細胞活性化、樹状細胞機能、および好中球活性などに関与している。ＰＩ３Ｋ−δはまた、免疫系機能におけるその役割のため、望ましくない免疫応答に関連する多数の疾患、例えば、アレルギー反応、炎症性疾患、炎症介在性血管新生、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、例えば、狼瘡、喘息、気腫、および他の呼吸器疾患に関係している。クラスＩ ＰＩ３Ｋのガンマ（γ）アイソフォーム（PI3K-γ）もまた免疫系機能に関与しており、白血球シグナル伝達で役割を果たし、炎症、慢性関節リウマチ、および自己免疫疾患、例えば、狼瘡などに関係していた。
[005] ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の下流メディエーターとしては、Ａｋｔおよびラパマイシンの哺乳動物標的（mTOR）が挙げられる。Ａｋｔの重要な機能の一つは、ＴＳＣ２のリン酸化および他の機序を介して、ｍＴＯＲの活性を増加させることである。ｍＴＯＲは、ＰＩ３Ｋファミリーの脂質キナーゼに関連したセリン−スレオニンキナーゼであり、細胞成長、細胞増殖、細胞運動性および生存をはじめとする、広範囲の生物学的プロセスに関与している。ｍＴＯＲ経路の制御不全が様々なタイプのがんで報告されている。
[006] 上記の観点から、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、Ｊ． Ｅ． Ｋｕｒｔ ａｎｄ Ｉ． Ｒａｙ−Ｃｏｑｕａｒｄ， Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２０１２， ３２， ２４６３−７０に記載されているように、薬剤開発の第１標的である。いくつかのＰＩ３Ｋ阻害剤が知られており、これらとしては、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、およびＰＩ３Ｋ−δ、γ阻害剤などのものが挙げられる。
[007] ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）は、Ｂ細胞および骨髄性細胞において発現されるＴｅｃファミリー非受容体タンパク質キナーゼである。Ｂ細胞受容体（BCR）およびＦＣＥＲ１のマスト細胞への結合によって活性化されるシグナル経路のＢＴＫの機能は、十分に解明されている。ヒトのＢＴＫにおける機能上の変異が生じると、プロＢ細胞ステージとプレＢ細胞ステージの間の遮断によるＢ細胞発達における欠損を特徴とする、原発性免疫不全症が発症する。その結果、Ｂリンパ球がほとんど完全に存在しなくなり、あらゆるクラスの血清免疫グロブリンが顕著に減少する。これらの知見は、自己免疫疾患の自己抗体の産生制御においてＢＴＫが重要な役割を果たしていることを支持するものである。
[008] 機能不全Ｂ細胞に関する重要な役割をもつ他の疾患は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。Ｂ細胞の増殖およびアポトーシスの制御において報告されているＢＴＫの役割は、Ｂ細胞リンパ腫の治療におけるＢＴＫ阻害剤の可能性を示唆している。したがって、ＢＴＫ阻害剤は、Ｏ． Ｃｒｕｚ ｅｔ ａｌ．， ＯｎｃｏＴａｒｇｅｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１３， ６， １６１−１７６に記載されているとおり、有効な治療法として開発されてきている。
[009] 多くの固形腫瘍において、支持的微小環境（これは腫瘤の大部分を構成し得る）は、腫瘍を生存させ得る原動力である。腫瘍微小環境は、一般に、Ｓｗａｒｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ２０１２， ７２， ２４７３に記載されているように、「細胞、可溶性因子、シグナル伝達分子、細胞外基質と、悪性転換を促進し、腫瘍増殖および浸潤を支持し、宿主免疫から腫瘍を保護し、治療薬耐性を促進し、優勢転移が進行するニッチを提供する機序的な合図」の複雑な混合体として定義される。腫瘍はＴ細胞によって認識されるはずである抗原を発現するが、免疫系による腫瘍クリアランスは、微小環境による免疫抑制のため稀である。例えば、化学療法を使用する腫瘍細胞そのものへの対処もまた、微小環境の保護作用を克服するには不十分であることが判明した。このため、微小環境の役割を考慮した、固形腫瘍のより効果的な処置について新しい手法が至急必要とされている。
[0010] 本発明は、ＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の組み合わせが、数種類のいずれかのタイプのがん、例えば、白血病、リンパ腫および固形腫瘍がんなどの処置に有効であるという予期せぬ知見を提供する。
[0011] 一実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤とを組み合わせて含む組成物を提供する。この組成物は、典型的には医薬組成物である。
[0012] 一実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤とＢＴＫ阻害剤とを組み合わせて含む組成物を提供する。この組成物は、典型的には医薬組成物である。
[0013] 一実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤とＢＴＫ阻害剤とを組み合わせて含む組成物を提供する。この組成物は、典型的には医薬組成物である。
[0014] 一実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋ−γ、δ阻害剤とＢＴＫ阻害剤とを組み合わせて含む組成物を提供する。この組成物は、典型的には医薬組成物である。
[0015] 実施形態において、本発明は、白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんの処置で使用するためのＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤とを組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
[0016] 一実施形態において、本発明は、白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんの処置で使用するためのＰＩ３Ｋ−γ阻害剤とＢＴＫ阻害剤とを組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
[0017] 一実施形態において、本発明は、白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんの処置で使用するためのＰＩ３Ｋ−δ阻害剤とＢＴＫ阻害剤とを組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
[0018] 一実施形態において、本発明は、白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんの処置で使用するためのＰＩ３Ｋ−γ、δ阻害剤とＢＴＫ阻害剤とを組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
[0019] 一実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋ阻害剤を含む組成物とＢＴＫ阻害剤を含む組成物とを含むキットを提供する。これらの組成物は、典型的には両方とも医薬組成物である。キットは、同時にまたは別々に、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤を併用投与するためのものである。
[0020] 一実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤を含む組成物とＢＴＫ阻害剤を含む組成物とを含むキットを提供する。これらの組成物は、典型的には両方とも医薬組成物である。キットは、同時にまたは別々に、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤を併用投与するためのものである。
[0021] 一実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤を含む組成物とＢＴＫ阻害剤を含む組成物とを含むキットを提供する。これらの組成物は、典型的には両方とも医薬組成物である。キットは、同時にまたは別々に、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤を併用投与するためのものである。
[0022] 一実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋ−γ、δ阻害剤を含む組成物とＢＴＫ阻害剤を含む組成物とを含むキットを提供する。これらの組成物は、典型的には両方とも医薬組成物である。キットは、同時にまたは別々に、ＰＩ３Ｋ−γ、δ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤を併用投与するためのものである。
[0023] 一実施形態において、本発明は、白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんの処置で使用するためのＰＩ３Ｋ阻害剤を含む組成物とＢＴＫ阻害剤を含む組成物とを含むキットを提供する。これらの組成物は、典型的には両方とも医薬組成物である。キットは、白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんの処置において、同時にまたは別々に、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤を併用投与するためのものである。
[0024] 一実施形態において、本発明は、白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんの処置で使用するためのＰＩ３Ｋ−γ阻害剤を含む組成物とＢＴＫ阻害剤を含む組成物とを含むキットを提供する。これらの組成物は、典型的には両方とも医薬組成物である。キットは、白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんの処置において、同時にまたは別々に、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤を併用投与するためのものである。
[0025] 一実施形態において、本発明は、白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんの処置で使用するためのＰＩ３Ｋ−δ阻害剤を含む組成物とＢＴＫ阻害剤を含む組成物とを含むキットを提供する。これらの組成物は、典型的には両方とも医薬組成物である。キットは、白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんの処置において、同時にまたは別々に、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤を併用投与するためのものである。
[0026] 一実施形態において、本発明は、白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんの処置で使用するためのＰＩ３Ｋ−γ、δ阻害剤を含む組成物とＢＴＫ阻害剤を含む組成物とを含むキットを提供する。これらの組成物は、典型的には両方とも医薬組成物である。キットは、白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんの処置において、同時にまたは別々に、ＰＩ３Ｋ−γ、δ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤を併用投与するためのものである。
[0027] 一実施形態において、本発明は、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤を、それを必要とする哺乳動物に併用投与することを含む、対象の白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんを処置する方法を提供する。
[0028] 一実施形態において、本発明は、治療有効量のＰＩ３Ｋ−γ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤を、それを必要とする哺乳動物に併用投与することを含む、対象の白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんを処置する方法を提供する。
[0029] 一実施形態において、本発明は、治療有効量のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤を、それを必要とする哺乳動物に併用投与することを含む、対象の白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんを処置する方法を提供する。
[0030] 一実施形態において、本発明は、治療有効量のＰＩ３Ｋ−γ、δ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤を、それを必要とする哺乳動物に併用投与することを含む、対象の白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんを処置する方法を提供する。
[0031] ＢＴＫ阻害剤は、特定の一実施形態において、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物またはその医薬として許容可能な塩である。ＰＩ３Ｋ阻害剤は、特定の一実施形態において、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤、特に、式ＩＸの化合物またはその医薬として許容可能な塩である。特定の一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物またはその医薬として許容可能な塩であり、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤であり、特に、ＩＸの化合物またはその医薬として許容可能な塩である。
[0032] 前述の概要、ならびに本発明の以下の詳細な説明は、添付の図面と併せて読んだ場合、よりよく理解されよう。
[0033]図１は、異なる濃度の式ＸＶＩＩＩのＢＴＫ阻害剤「（試験したＢｔｋ阻害剤」）および式ＩＸのＰＩ３Ｋ阻害剤「（試験したＰＩ３Ｋ阻害剤」）による個体処置、ならびに式ＸＶＩＩＩおよび式ＩＸによる組み合わせ処置（「Btki＋PI3Ki」）へのＴＭＤ８大細胞型Ｂ細胞性Ｂ細胞リンパ腫（DLBCL）細胞系の感度を図示する。組み合わせにおける第１の薬剤の濃度（BTK阻害剤）と個々の薬剤の濃度はＸ軸に記載されており、ＢＴＫ阻害剤との組み合わせで添加したＰＩ３Ｋ阻害剤の濃度は、凡例に記載されている。 [0034]図２は、異なる濃度の式ＸＶＩＩＩのＢＴＫ阻害剤「（試験したBtk阻害剤」）および式ＩＸのＰＩ３Ｋ阻害剤「（試験したPI3K阻害剤」）による個体処置、ならびに式ＸＶＩＩＩおよび式ＩＸによる組み合わせ処置（「Btki＋PI3Ki」）へのＭＩＮＯマントル細胞リンパ腫細胞の感度を図示する。組み合わせにおける第１の薬剤の濃度（ＢＴＫ阻害剤）と個々の薬剤の濃度はＸ軸に記載されており、ＢＴＫ阻害剤との組み合わせで添加したＰＩ３Ｋ阻害剤の濃度は、凡例に記載されている。 [0035]図３は、式ＸＶＩＩＩ（「試験したBtki」）および式ＩＸ（「試験したPI3Ki」）の原発性マントル細胞リンパ腫細胞の増殖の活性を図示する。細胞の生存率パーセント（「生存率％」、Ｙ軸）は、式ＸＶＩＩＩの濃度（［「試験したBtk阻害剤」、Ｘ軸）に対してプロットされている。個々のＢＴＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤（すなわち、組み合わせで使用するものではない）の濃度も、Ｘ軸に記載されている。 [0036]図４は、原発性マントル細胞リンパ腫細胞における式ＸＶＩＩＩのＢＴＫ阻害剤と式ＩＸのＰＩ３Ｋ阻害剤の組み合わせの相互作用指数を図示する。 [0037]図５は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤と式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤が組み合わされた場合の特定の細胞系において観察された相乗作用を図示する。試験した細胞系としては、Ｍａｖｅｒ−１（Ｂ細胞リンパ腫、マントル）、Ｊｅｋｏ（Ｂ細胞リンパ腫、マントル）、ＣＣＲＦ（Ｂリンパ芽球、急性リンパ芽球性白血病）、およびＳＵＰ−Ｂ１５（Ｂリンパ芽球、急性リンパ芽球性白血病）が挙げられる。これらの細胞系に関する用量効果曲線は、図６、図７、図８および図９に記載されている。ＥＤ２５、ＥＤ５０、ＥＤ７５およびＥＤ９０とは、最大の生物学的効果（増殖）の２５％、５０％、７５％および９０％を引き起こす有効量を意味する。 [0038]図６は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＭａｖｅｒ−１細胞系（Ｂ細胞リンパ腫、マントル）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。 [0039]図７は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＪｅｋｏ細胞系（Ｂ細胞リンパ腫、マントル）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。 [0040]図８は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＣＣＲＦ細胞系（Ｂリンパ芽球、急性リンパ芽球性白血病）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。 [0041]図９は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＳＵＰ−Ｂ１５細胞系（Ｂリンパ芽球、急性リンパ芽球性白血病）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。 [0042]図１０は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤と式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤が組み合わされた場合の特定の細胞系において観察された相乗作用を図示する。試験した細胞系としては、Ｊｅｋｏ（Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫）およびＳＵ−ＤＨＬ−４（活性化Ｂ細胞様（ABC）びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫）が挙げられる。これらの細胞系に対する用量効果曲線は、図１１および図１２に記載されている。 [0043]図１１は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＪｅｋｏ細胞系（Ｂ細胞リンパ腫、マントル）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。 [0044]図１２は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＳＵ−ＤＨＬ−４細胞系（びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、ABC）について得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。 [0045]図１３は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤と式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤が組み合わせされた場合の特定の細胞系において観察された相乗作用を図示する。試験した細胞系としては、ＣＣＲＦ（Ｂリンパ芽球、急性リンパ芽球性白血病）、ＳＵＰ−Ｂ１５（Ｂリンパ芽球、急性リンパ芽球性白血病）、ＪＶＭ−２（前リンパ球性白血病）、Ｒａｍｏｓ（バーキットリンパ腫）、およびＭｉｎｏ（マントル細胞リンパ腫）が挙げられる。これらの細胞系に関する用量効果曲線は、図１４、図１５、図１６および図１７に記載されている。Ｒａｍｏｓ（バーキットリンパ腫）に関する用量効果曲線は、負の傾きのため記載されていない。 [0046]図１４は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＣＣＲＦ細胞系（Ｂリンパ芽球、急性リンパ芽球性白血病）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。 [0047]図１５は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＳＵＰ−Ｂ１５細胞系（Ｂリンパ芽球、急性リンパ芽球性白血病）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。 [0048]図１６は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＪＶＭ−２細胞系（前リンパ球性白血病）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。 [0049]図１７は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＭｉｎｏ細胞系（マントル細胞リンパ腫）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。 [0050]図１８は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤と式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤が組み合わせされた場合の特定の細胞系において観察された相乗作用を図示する。試験した細胞系としては、Ｒａｊｉ（Ｂリンパ球、バーキットリンパ腫）、ＳＵ−ＤＨＬ−１（DLBCL-ABC）、およびＰｆｅｉｆｆｅｒ（濾胞性リンパ腫）が挙げられる。これらの細胞系に関する用量効果曲線は、図１９、図２０および図２１に記載されている。 [0051]図１９は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＲａｊｉ細胞系（Ｂリンパ球、バーキットリンパ腫）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。 [0052]図２０は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＳＵ−ＤＨＬ−１細胞系（DLBCL-ABC）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。 [0053]図２１は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＰｆｅｉｆｆｅｒ細胞系（濾胞性リンパ腫）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。 [0054]図２２は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤と式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤が組み合わせされた場合の特定の細胞系において観察された相乗作用を図示する。試験した細胞系としては、Ｌｙ１（胚中心Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、ＤＬＢＣＬ−ＧＣＢ）、Ｌｙ７（DLBCL-GCB）、Ｌｙ１９（DLBCL-GCB）、ＳＵ−ＤＨＬ−２（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫のような活性化Ｂ細胞、DLBCL-ABC）、およびＤＯＨＨ２（濾胞性リンパ腫、FL）が挙げられる。これらの細胞系に関する用量効果曲線は、図２３、図２４、図２５および図２６に記載されている。但し、Ｌｙ１９細胞系は負の傾きのため図示されていない。 [0055]図２３は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＬｙ１細胞系（DLBCL-GCB）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。 [0056]図２４は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＬｙ７細胞系（DLBCL-GCB）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。 [0057]図２５は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＤＯＨＨ２細胞系（FL）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。 [0058]図２６は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＳＵ−ＤＨＬ−２細胞系（DLBCL-ABC）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。 [0059]図２７は、式（ＸＶＩＩＩ）と式（ＩＸ）が組み合わせされた場合の特定の細胞系において観察された相乗作用を図示する。試験した細胞系としては、Ｕ９３７（組織球性リンパ腫および／または骨髄球性）、Ｋ５６２（白血病、骨髄球性および／または慢性骨髄性白血病）、Ｄａｕｄｉ（ヒトバーキットリンパ腫）、ならびにＳＵ−ＤＨＬ−６（DLBCL-GCBおよび／または末梢Ｔ細胞性リンパ腫、PTCL）が挙げられる。これらの細胞系に関する用量効果曲線は、図２８、図２９、図３０および図３１に記載されている。 [0060]図２８は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＵ９３７細胞系（組織球性リンパ腫および／または骨髄球性）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。 [0061]図２９は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＫ５６２細胞系（白血病、骨髄球性および／または慢性骨髄性白血病）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。 [0062]図３０は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＤａｕｄｉ細胞系（ヒトバーキットリンパ腫）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。 [0063]図３１は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＳＵ−ＤＨＬ−６細胞系（DLBCL-GCBおよび／またはPTCL）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。 [0064]図３２は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤と式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤が組み合わせされた場合の特定の細胞系において観察された相乗作用を図示する。試験した細胞系としては、ＳＵ−ＤＨＬ−６（DLBCL-GCBまたはPTCL）、ＴＭＤ−８（DLBCL-ABC）、ＨＢＬ−１（DLBCL-ABC）、およびＲｅｃ−１（濾胞性リンパ腫）が挙げられる。これらの細胞系に関する用量効果曲線は、図３４、図３５、図３６および図３７に記載されている。 [0065]図３３は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤と式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤が組み合わせされた場合の特定の細胞系において観察された相乗作用を図示する。試験した細胞系としては、ＳＵ−ＤＨＬ−６（DLBCL-GCBまたはPTCL）、ＴＭＤ−８（DLBCL-ABC）、ＨＢＬ−１（DLBCL-ABC）、およびＲｅｃ−１（濾胞性リンパ腫）が挙げられる。対応するすべてのＣＩは、Ｘ軸に列記されている試験したそれぞれの組み合わせに関して記載されている。 [0066]図３４は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＳＵ−ＤＨＬ−６細胞系（DLBCL-GCBまたはPTCL）細胞系に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。 [0067]図３５は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＴＭＤ−８細胞系（DLBCL-ABC）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。 [0068]図３６は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＨＢＬ−１細胞系（DLBCL-ABC）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。 [0069]図３７は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Inh.1」）および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Inh.3」）の組み合わせ投与を使用した、試験したＲｅｃ−１細胞系（濾胞性リンパ腫）に対して得られた用量効果曲線を図示する。Ｙ軸（「効果」）はＦａ（作用を受けたフラクション）の単位で記載されており、Ｘ軸（「用量」）はμＭの線形単位で記載されている。 [0070]図３８は、同所性膵がんモデルにおける腫瘍増殖抑制を図示する。マウスに、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤１５ｍｇ／ｋｇ、式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤１５ｍｇ／ｋｇ、または両薬剤の組み合わせを経口投与した。統計ｐ値（帰無仮説に対する仮定）は、ビヒクルに対するそれぞれの試験した単一薬剤について、および組み合わせについて示している。 [0071]図３９は、膵臓腫瘍担持マウスにおける骨髄細胞腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）に対する式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤１５ｍｇ／ｋｇ、式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤１５ｍｇ／ｋｇ、または両阻害剤の組み合わせの経口投与の効果を図示する。 [0072]図４０は、膵臓腫瘍担持マウスにおける骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）に対する式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤１５ｍｇ／ｋｇ、式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤１５ｍｇ／ｋｇ、または両阻害剤の組み合わせの経口投与の効果を図示する。 [0073]図４１は、膵臓腫瘍担持マウスにおける制御性Ｔ細胞（Treg）に対する式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤１５ｍｇ／ｋｇ、式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤１５ｍｇ／ｋｇ、または両阻害剤の組み合わせの経口投与の効果を図示する。 [0074]図４２は、ＩＤ８同系同所卵巣がんモデルにおいて、図１００と比較するための対照として、２つの時点でのビヒクルのフラックスに対する効果を図示する。 [0075]図４３は、ＩＤ８同系同所卵巣がんモデルにおいて、図９９と比較するために、２つの時点での式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤のフラックスに対する効果を図示する。 [0076]図４４は、対照（ビヒクル）と比較した場合、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤による処置への腫瘍応答が腫瘍担持マウスにおける免疫抑制性腫瘍関連リンパ球の有意な減少と相関していることを図示する。 [0077]図４５は、対照（ビヒクル）と比較した場合、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤による処置は、同系マウスモデルにおけるＩＤ８卵巣がん増殖を低減させることを図示する。 [0078]図４６は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤による処置は、腫瘍担持マウスにおける全Ｂ細胞の有意な減少と相関する腫瘍応答を誘導することを図示する。 [0079]図４７は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤による処置は、腫瘍担持マウスにおけるＢ制御性細胞（Breg）細胞の有意な減少と相関する腫瘍応答を誘導することを図示する。 [0080]図４８は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤による処置は、免疫抑制性腫瘍関連Ｔｒｅｇの有意な減少と相関する腫瘍応答を誘導することを図示する。 [0081]図４９は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤による処置は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の増加と関連する腫瘍応答を誘導することを図示する。 [0082]図５０は、ビヒクル、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤およびゲムシタビン（「Gem」）の組み合わせ、ならびにゲムシタビン単独の腫瘍体積（ｍｍ３で測定）に対する効果を図示する。 [0083]図５１は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤およびゲムシタビン（「Gem」）の組み合わせ、ならびにゲムシタビン単独のＴ細胞受容体（ＣＤ３）を発現する細胞の割合として記載したＣＤ８＋Ｔ細胞の量に対する効果を図示する。 [0084]図５２は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤およびゲムシタビン（「Gem」）の組み合わせ、ならびにゲムシタビン単独のＴ細胞受容体（CD3）を発現する細胞の割合として記載した、ＣＤ４＋、ＣＤ２５＋およびＦｏｘＰ３＋Ｔ制御性細胞（「Treg」）の割合に対する効果を図示する。 [0085]図５３は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤およびゲムシタビン（「Gem」）の組み合わせ、ならびにゲムシタビン単独のＴ細胞受容体（CD3）を発現する細胞の割合として記載した、ＣＤ１１ｂ＋、ＬＹ６Ｃｌｏｗ、Ｆ４／８０＋およびＣｓｆ１ｒ＋腫瘍関連マクロファージ（「TAM」）の割合に対する効果を図示する。 [0086]図５４は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤およびゲムシタビン（「Gem」）の組み合わせ、ならびにゲムシタビン単独のＴ細胞受容体（CD3）を発現する細胞の割合として記載した、Ｇｒ１＋およびＬＹ６Ｃｈｉ、Ｆ４／８０＋、およびＣｓｆ１ｒ＋骨髄由来サプレッサー細胞（「MDSC」）の割合に対する効果を図示する。 [0087]図５５は、代表的な顕微鏡写真およびヒト血小板を注射したＶＷＦ ＨＡ１改変型マウスのレーザー損傷細動脈における様々なＢＴＫ阻害剤の非存在または存在下での最大血栓サイズの比較を図示する。代表的顕微鏡写真は、レーザー損傷細動脈における最大血栓サイズの比較として示している（１μＭ濃度表示）。 [0088]図５６は、濃度１μＭの３種のＢＴＫ阻害剤を使用するヒト化マウスレーザー損傷モデルにおける初期血栓力学のインビボ分析によって得られた定量的比較を図示する。 [0089]図５７は、血栓形成に対する試験したＢＴＫ阻害剤の効果を図示する。使用した条件は、Ｎ＝４、医薬品１つ当たりマウス３匹であった；抗凝結剤＜２０００μＭ２。イブルチニブを用いる試験において、４８％のＭＣＬ出血事象が５６０ｍｇＱＤで観察され、６３％のＣＬＬ出血事象が４２０ｍｇＱＤで観察された。この場合、出血事象は硬膜下血腫、斑状出血、ＧＩ出血または血尿として定義される。 [0090]図５８は、血栓形成に対する試験したＢＴＫ阻害剤の濃度効果を図示する。 [0091]図５９は、式ＸＶＩＩＩ（ＩＣ５０＝１．１５μＭ）および式ＸＸ−Ａ（イブルチニブ、ＩＣ５０＝０．１３μＭ）に関するＧＰＶＩ血小板凝集試験の結果を図示する。 [0092]図６０は、式ＸＶＩＩＩおよび式ＸＸ−Ａ（イブルチニブ）に関するＧＰＶＩ血小板凝集試験の結果を図示する。
[0093] 特に断りのない限り、本明細書で使用されているすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。
[0094] 本明細書で使用される場合の「併用投与」および「組み合わせて投与される」という用語は、２種以上の薬剤（例えば、少なくとも１種のＰＩ３Ｋ阻害剤と少なくとも１種のＢＴＫ阻害剤）を対象（例えば、ヒトまたは哺乳動物）に投与し、両方の薬剤および／または代謝産物が対象中に同時に存在するようにすることを含む。薬剤はまた、有効成分、有効医薬成分、または薬品とも呼ばれる。併用投与には、別々の組成物の同時投与（同時的投与ともいう）、別々の組成物の異なる時間での投与、または両薬剤が存在する組成物の投与が含まれる。別々の組成物の同時投与、および両薬剤が存在する組成物の投与が好ましい。
[0095] 「有効量」または「治療有効量」という用語は、意図した適用、例えば、限定するものではないが、疾患の処置を達成するのに十分である本明細書に記載した化合物または化合物の組み合わせの量を意味する。治療有効量は、意図した適用（インビトロもしくはインビボ）、または治療しようとする対象および病状（例えば、対象の体重、年齢および性別）、病状の重症度、投与方法などに応じ得て変わり得る。その量は当業者が容易に決定することができる。この用語はまた、標的細胞の特定の応答（例えば、血小板粘着および／または細胞遊走の低減）を誘導する用量にも適用される。特定の用量は、選択した特定の化合物、従う投与計画、化合物を別の化合物と組み合わせて投与するかどうか、投与のタイミング、投与される組織、および化合物が担持される物理的送達系に応じて変動する。
[0096] 本明細書で使用される場合の「治療効果」という用語は、治療上の利点および／または予防効果を含む。予防効果には、疾患もしくは症状の出現の遅延もしくは排除、疾患もしくは症状の徴候の発症の遅延もしくは排除、疾患もしくは症状の進行の遅延、停止もしくは逆転、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。
[0097] 「医薬として許容可能な塩」という用語は、当技術分野で知られている様々な有機および無機の対イオンから誘導される塩を意味する。医薬として許容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸を使用して形成することができる。塩を誘導することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸が挙げられる。塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸が挙げられる。医薬として許容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を使用して形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムが挙げられる。塩を誘導することができる有機塩基としては、例えば、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。特定の例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンが挙げられる。選択された実施形態において、医薬として許容可能な塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩から選択される。
[0098] 「医薬として許容可能な担体」または「医薬として許容可能な賦形剤」は、任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、ならびに不活性成分を含むものとする。医薬品有効成分に対するこのような医薬として許容可能な担体または医薬として許容可能な賦形剤の使用は、当技術分野で公知である。任意の従来の医薬として許容可能な担体または医薬として許容可能な賦形剤が有効医薬成分と不適合である場合を除き、本発明の治療組成物におけるその使用が考えられる。補充的な有効医薬成分、例えば、別の薬品もまた、記載した組成物および方法へ組み入れることができる。
[0099] 「プロドラッグ」とは、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって本明細書に記載の生物学的活性化合物に変換され得る化合物を説明するものとする。したがって、「プロドラッグ」という用語は、医薬として許容可能な生物学的活性化合物の前駆体を意味する。プロドラッグは対象に投与された時には不活性であるが、インビボにおいて、例えば、加水分解によって活性化合物に変換され得る。プロドラッグ化合物には、多くの場合、哺乳動物生体における溶解性、組織適合性または遅延放出という点に長所がある（例えば、Bundgaard, H. , Design of Prodrugs (1985) (Elsevier, Amsterdam)を参照されたい）。「プロドラッグ」という用語はまた、対象に投与された時にインビボにおいて活性化合物を遊離する、すべての共有結合で結合された担体も含むものとする。本明細書に記載された活性化合物のプロドラッグは、通常の操作またはインビボのいずれかにおいて修飾が切断され、活性親化合物が生成されるように、活性化合物中に存在する官能基を修飾することよって調製することができる。プロドラッグは、例えば、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物対象に投与された時に、切断して、遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基をそれぞれ形成する、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が任意の基に結合されている化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、限定するものではないが、アルコールの酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体、カルボン酸の各種エステル誘導体、または活性化合物中のアミン官能基のアセトアミド、ホルムアミドおよびベンズアミド誘導体が挙げられる。
[00100] 「インビボ」という用語は、対象の体内において起こる事象を意味する。
[00101] 「インビトロ」という用語は、対象の体内の外で起こる事象を意味する。インビトロアッセイには、生細胞または死細胞が使用される細胞ベースのアッセイが含まれ、また、完全な細胞を使用しない無細胞アッセイも含まれ得る。
[00102] 特段の記載のない限り、本明細書に示した化学構造は、１種以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むものとする。例えば、１個以上の水素原子がジュウテリウムもしくはトリチウムで置き換えられている化合物、または、１個以上の炭素原子が１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素で置き換えられている化合物は、本発明の範囲内である。
[00103] 例えば、重量または化学式などの物理的特性または化学的特性を説明するために範囲が本明細書で使用されている場合、範囲および本明細書内の特定の実施形態のすべての組み合わせおよび下位の組み合わせが含まれるものとする。数値または数値範囲を言及する場合の「約」という用語の使用は、言及されている数値または数値範囲が実験上の変動内（または統計的な実験誤差内）の近似値であり、したがって、数値または数値範囲は変動し得る。変動は、典型的には、記載した数値または数値範囲の０％〜１０％、好ましくは０％〜１０％、より好ましくは０％〜５％である。「含む（comprising）」（および関連語、例えば、「含む（「comprise」もしくは「comprises」）」または「有する（「having」）」または「包含する（「including」）」という用語には、それらの実施形態、例えば、記載の特徴「からなる」または「から本質的になる」任意の物質の組成、方法または工程などの実施形態が含まれる。
[00104] 「アルキル」とは、炭素原子と水素原子のみからなり、不飽和を含有しておらず、１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖基を意味する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル）。本明細書にそれが出てきた場合は常に、「１〜１０」などの数値範囲は、指定された範囲内のそれぞれの整数を意味する。例えば、「１〜１０個の炭素原子」とは、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などの、１０個を含む最大で１０個までの炭素原子からなっていてもよいが、本定義はまた、数値範囲が特に表記されていない「アルキル」という用語の存在も網羅するものとする。典型的なアルキル基としては、決して限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルイソブチル、三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルなどが挙げられる。アルキル部分は単結合によって分子の残りに結合されていてもよく、例えば、メチル（Me）、エチル（Et）、ｎ−プロピル（Pr）、１−メチルエチル（iso−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（t-ブチル）、および３−メチルヘキシルである。本明細書に特段の記載のない限り、アルキル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、無置換アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
[00105] 「アルキルアリール」とは、アリールおよびアルキルが本明細書に記載されているとおりであり、またアリールおよびアルキルのそれぞれに適切な置換基として記載されている１個または複数の置換基で任意選択により置換されている、−（アルキル）アリール基を意味する。
[00106] 「アルキルヘタリール」は、ヘタリールおよびアルキルが本明細書に記載されているとおりであり、またアリールおよびアルキルのそれぞれに適切な置換基として記載されている１個または複数の置換基で任意選択により置換されている、−（アルキル）ヘタリール基を意味する。
[00107] 「アルキルヘテロシクロアルキル」は、アルキルおよびヘテロシクロアルキルが本明細書に記載されているとおりであり、またヘテロシクロアルキルおよびアルキルのそれぞれに適切な置換基として記載されている１個または複数の置換基で任意選択により置換されている、−（アルキル）ヘテロシクイル（heterocycyl）基を意味する。
[00108] 「アルケン」部分は、少なくとも２個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる基を意味し、「アルキン」部分は、少なくとも２個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなる基を意味する。アルキル部分は、飽和または不飽和にかかわらず、分枝状であっても、直鎖状であっても、環状であってもよい。
[00109] 「アルケニル」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含有しており、２〜１０個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖基を意味する（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル）。本明細書にそれが出てきた場合は常に、「２〜１０」などの数値範囲は、指定された範囲内のそれぞれの整数を意味する。例えば、「２〜１０個の炭素原子」とは、アルケニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子など、１０個を含む最大で１０個の炭素原子からなっていてもよいことを意味する。アルケニル部分は、単結合によって分子の残りに結合されていてもよく、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニルおよびペンタ−１，４−ジエニルなどである。本明細書に特段の記載のない限り、アルケニル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
[00110] 「アルケニル−シクロアルキル」とは、アルケニルおよびシクロアルキルが本明細書に記載されているとおりであり、またアルケニルおよびシクロアルキルのそれぞれに適切な置換基として記載されている１個または複数の置換基で任意選択により置換されている、（アルケニル）シクロアルキル基を意味する。
[00111] 「アルキニル」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含有しており、２〜１０個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖基を意味する（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニルおよび（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル）。本明細書にそれが出てきた場合は常に、「２〜１０」などの数値範囲は、指定された範囲内のそれぞれの整数を意味する。例えば、「２〜１０個の炭素原子」とは、アルキニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子など、１０個を含む最大で１０個までの炭素原子からなっていてもよいことを意味する。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合されていてもよく、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルなどである。本明細書に特段の記載のない限り、アルキニル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
[00112] 「アルキニル−シクロアルキル」とは、アルキニルおよびシクロアルキルが本明細書に記載されているとおりであり、またアルキニルおよびシクロアルキルのそれぞれに適切な置換基として記載されている１個または複数の置換基で任意選択により置換されている、−（アルキニル）シクロアルキル基を意味する。
[00113] 「カルボキシアルデヒド」は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ基を意味する。
[00114] 「カルボキシル」は、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ基を意味する。
[00115] 「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
[00116] 「シクロアルキル」とは、炭素および水素のみを含有している単環式または多環式の基を意味し、飽和であっても、部分不飽和であってもよい。シクロアルキル基には、３〜１０個の環原子を有する基が含まれる（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０シクロアルキルおよび（Ｃ２〜Ｃ１０）シクロアルキル）。本明細書にそれが出てきた場合は常に、「３〜１０」などの数値範囲は、指定された範囲内のそれぞれの整数を意味する。例えば、「３〜１０個の炭素原子」とは、シクロアルキル基が３個以上の炭素原子、１０個を含む最大１０個までの炭素原子からなっていてもよいことを意味する。シクロアルキル基の実例としては、限定するものではないが、以下の部分が挙げられる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニルなど。本明細書に特段の記載のない限り、シクロアルキル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
[00117] 「シクロアルキル−アルケニル」とは、シクロアルキルおよびアルケニルが本明細書に記載されているとおりであり、またシクロアルキルおよびアルケニルのそれぞれに適切な置換基として記載されている１個または複数の置換基で任意選択により置換されている、−（シクロアルキル）アルケニル基を意味する。
[00118] 「シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル」とは、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが本明細書に記載されているとおりであり、またシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれに適切な置換基として記載されている１個または複数の置換基で任意選択により置換されている、−（シクロアルキル）ヘテロシクロアルキル基を意味する。
[00119] 「シクロアルキル−ヘテロアリール」とは、シクロアルキルおよびヘテロアリールが本明細書に記載されているとおりであり、またシクロアルキルおよびヘテロアリールのそれぞれに適切な置換基として記載されている１個または複数の置換基で任意選択により置換されている、−（シクロアルキル）ヘテロアリール基を意味する。
[00120] 「アルコキシ」という用語は、酸素を介して親構造に結合されている１〜８個の炭素原子の直鎖状、分枝状、環状構造およびそれらの組み合わせを含んでいる、−Ｏ−アルキル基を意味する。例としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシおよびシクロヘキシルオキシが挙げられる。「低級アルコキシ」とは、１〜６個の炭素を含有するアルコキシ基を意味する。
[00121] 「置換アルコキシ」という用語は、アルキル成分が置換されているアルコキシを意味する（すなわち、−Ｏ−（置換アルキル））。本明細書に特段の記載のない限り、アルコキシ基のアルキル部分は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
[00122] 「アルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシ基が提示した炭素原子数を有する、カルボニル炭素を介して結合されている式（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）−の基を意味する。したがって、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基は、その酸素を介してカルボニルリンカーに結合されている１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基である。「低級アルコキシカルボニル」とは、アルコキシ基が低級アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基を意味する。
[00123] 「置換アルコキシカルボニル」という用語は、基がカルボニル官能基を介して親構造に結合されている、（置換アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−の基を意味する。本明細書に特段の記載のない限り、アルコキシカルボニル基のアルキル部分は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
[00124] 「アシル」とは、基がカルボニル官能基を介して親構造に結合されている、（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−および（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−の基を意味する。Ｒ基がヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、複素環または鎖原子は、鎖原子または環原子の総数に寄与する。本明細書に特段の記載のない限り、アシル基のアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
[00125] 「アシルオキシ」とは、「Ｒ」が、本明細書に記載されたとおりのアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、Ｒ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−基を意味する。Ｒ基がヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、複素環または鎖原子は、鎖原子または環原子の総数に寄与する。本明細書に特段の記載のない限り、アシルオキシ基の「Ｒ」は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
[00126] 「アミノ」または「アミン」は、本明細書に特段の記載のない限り、各Ｒａが独立して水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、−Ｎ（Ｒａ）２基を意味する。−Ｎ（Ｒａ）２基が水素以外の２個のＲａ置換基を有する場合、それらは窒素原子と結合して４、５、６または７員の環を形成することができる。例えば、−Ｎ（Ｒａ）２は、限定するものではないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むものとする。本明細書に特段の記載のない限り、アミノ基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
[00127] 「置換アミノ」という用語はまた、それぞれ上述のとおりである、基−ＮＨＲｄおよびＮＲｄＲｄのＮ−オキシドを意味する。Ｎ−オキシドは、対応するアミノ基を、例えば、過酸化水素またはｍ−クロロペルオキシ安息香酸と処理することによって製造することができる。
[00128] 「アミド（amide）」または「アミド（amido）」とは、Ｒが水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、（環炭素によって結合されている）ヘテロアリールおよび（環炭素によって結合されている）ヘテロ脂環式からなる群から選択される、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学的部分を意味し、その各部分はそれ自体任意選択により置換されていてもよい。アミド（amide）の−Ｎ（Ｒ）２のＲ２は、任意選択により、それが結合されている窒素と一緒になって４、５、６または７員の環を形成することができる。本明細書に特段の記載のない限り、アミド（amido）基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルに関して本明細書に記載されている１個または複数の置換基で任意選択により独立して置換されている。アミド（amide）は、式（Ｉ）の化合物に結合しており、それによって、プロドラッグを形成する、アミノ酸またはペプチド分子であってもよい。保護基の使用を含む、このようなアミド（amide）を調製する手順および特定の基は、当業者には公知であり、先進的な情報源、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９９９などで容易に確認することができる。
[00129] 「芳香族」または「アリール」または「Ａｒ」とは、炭素環である共役π電子系を有する少なくとも１つの環（例えば、フェニル、フルオレニルおよびナフチル）を有する、６〜１０個の環原子を有する芳香族基（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族またはＣ６〜Ｃ１０アリール）を意味する。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有している二価の基は、置換フェニレン基と命名されている。自由原子価を有する炭素原子から１個の水素原子を除去することによって、名称が「−イル（yl）」で終わる一価多環式炭化水素基から誘導される二価の基は、対応する一価基の名称に「−イデン（idene）」を加えることによって命名され、例えば、２つの結合点を有するナフチル基はナフチリデンと呼ばれる。本明細書にそれが出てきた場合は常に、「６〜１０」などの数値範囲は、指定された範囲内のそれぞれの整数を意味する。例えば、「６〜１０個の環原子」とは、アリール基が６個の環原子、７個の環原子など、１０個を含む１０個までの環原子からなることを意味する。この用語には、単環式または縮合環多環式（すなわち、隣接する対の環原子を共有する環）の基が包含される。本明細書に特段の記載のない限り、アリール部分は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
[00130] 「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリールおよびアルキルが本明細書に記載されているとおりであり、また任意選択により、アリールおよびアルキルのそれぞれに適切な置換基として記載されている１個または複数の置換基で置換されている、（アリール）アルキル基を意味する。
[00131] 「エステル」とは、Ｒがアルキル、シクロアルキル、アリール、（環炭素によって結合されている）ヘテロアリールおよび（環炭素によって結合されている）ヘテロ脂環式からなる基から選択される、式−ＣＯＯＲの化学的基を意味する。保護基の使用を含む、エステルを調製する手順および特定の基は、当業者には公知であり、先進的な情報源、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９９９などで容易に確認することができる。本明細書に特段の記載のない限り、エステル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
[00132] 「フルオロアルキル」とは、上記で定義したとおりの１個または複数のフルオロ基で置換されている、上記で定義したとおりのアルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどである。フルオロアルキル基のアルキル部分は、任意選択により、アルキル基に関して上記で定義したように置換されていてもよい。
[00133] 「ハロ」、「ハロゲン化物」、あるいは「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味するものとする。「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」および「ハロアルコキシ」という用語には、１個または複数のハロ基で、またはそれらの組み合わせで置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ構造が包含されている。例えば、「フルオロアルキル」、「フルオロアルコキシ」という用語は、ハロがフッ素である、ハロアルキル基およびハロアルコキシ基をそれぞれ包含している。
[00134] 「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」は、任意選択により置換されているアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を意味し、これらは炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リンまたはそれらの組み合わせから選択される１個または複数の骨格鎖原子を有する。総鎖長を意味する数値範囲は、例えば、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキルと記載することができ、この例では原子４個の長さである。ヘテロアルキル基は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個または複数の置換基で置換されていてもよく、ここで各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
[00135] 「ヘテロアルキルアリール」とは、ヘテロアルキルおよびアリールが本明細書に記載されているとおりであり、また任意選択により、ヘテロアルキルおよびアリールのそれぞれに適切な置換基として記載されている１個または複数の置換基で置換されている、−（ヘテロアルキル）アリール基を意味する。
[00136] 「ヘテロアルキルヘテロアリール」とは、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールが本明細書に記載されているとおりであり、また任意選択により、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールのそれぞれに適切な置換基として記載されている１個または複数の置換基で置換されている、−（ヘテロアルキル）ヘテロアリール基を意味する。
[00137] 「ヘテロアルキルヘテロシクロアルキル」とは、ヘテロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが本明細書に記載されているとおりであり、また任意選択により、ヘテロアルキルおよびヘテロシクロアルキルのそれぞれに適切な置換基として記載されている１個または複数の置換基で置換されている、−（ヘテロアルキル）ヘテロシクロアルキル基を意味する。
[00138] 「ヘテロアルキルシクロアルキル」とは、ヘテロアルキルおよびシクロアルキルが本明細書に記載されているとおりであり、また任意選択により、ヘテロアルキルおよびシクロアルキルのそれぞれに適切な置換基として記載されている１個または複数の置換基で置換されている、−（ヘテロアルキル）シクロアルキル基を意味する。
[00139] 「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」または「ＨｅｔＡｒ」とは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数の環ヘテロ原子を含んでおり、単環式、二環式、三環式、または四環式の環構造であってよい、５〜１８員の芳香族基（例えば、Ｃ５〜Ｃ１３ヘテロアリール）を意味する。本明細書にそれが出てきた場合は常に、「５〜１８」などの数値範囲は、指定された範囲内のそれぞれの整数を意味する。例えば、ヘテロアリール基が「５〜１８個の環原子」とは、５個の環原子、６個の環原子など、１８個を含む１８個までの環原子からなることを意味する。自由原子価を有する原子から１個の水素原子を除去することによって、名称が「−イル（yl）」で終わる一価ヘテロアリール基から誘導される二価の基は、対応する一価基の名称前に「−イデン（idene）」を加えることによって命名され、例えば、２つの結合点を有するピリジル基はピリジリデンと呼ばれる。Ｎ含有「複素環式芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１個が窒素原子である、芳香族基を意味する。多環式ヘテロアリール基は、縮合されていてもよく、また縮合されていなくてもよい。ヘテロアリール基中のヘテロ原子（複数可）は、任意選択により酸化される。１個または複数の窒素原子は、存在する場合、任意選択により四級化される。ヘテロアリールは、環（複数可）の任意の原子によって分子の残りに結合されていてもよい。ヘテロアリールの例としては、限定するものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書に特段の記載のない限り、ヘテロアリール部分は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
[00140] 置換ヘテロアリールはまた、１個または複数のオキシド（−Ｏ−）置換基で置換されている環構造を包含しており、例えば、ピリジニルＮ−オキシドなどである。
[00141] 「ヘテロアリールアルキル」とは、本明細書に記載のアルキレン部分に連結されている、本明細書に記載のアリール部分を有する部分を意味し、ここで、分子の残りへの連結はアルキレン基を介してである。
[00142] 「ヘテロシクロアルキル」は、２〜１２個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む、安定性のある３〜１８員の非芳香族環基を意味する。本明細書にそれが出てきた場合は常に、「３〜１８」などの数値範囲は、指定された範囲内のそれぞれの整数を意味する。例えば、「３〜１８個の環原子」とは、ヘテロシクロアルキル基が３個の環原子、４個の環原子など、１８個を含む１８個までの環原子からなることを意味する。明細書に特段の記載のない限り、ヘテロシクロアルキル基は単環式、二環式、三環式または四環式の環構造であり、これは縮合環構造または架橋化環構造を含んでいてもよい。ヘテロシクロアルキル基の中のヘテロ原子は、任意選択により酸化されていてもよい。１個または複数の窒素原子は、存在する場合、任意選択により四級化される。ヘテロシクロアルキル基は、部分的にまたは完全に飽和されている。ヘテロシクロアルキルは、環（複数可）の任意の原子を介して分子の残りに結合されていてもよい。このようなヘテロシクロアルキル基の例としては、限定するものではないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書に特段の記載のない限り、ヘテロシクロアルキル部分は、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２である１個または複数の置換基で任意選択により置換されており、ここで、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
[00143] また「ヘテロシクロアルキル」は、通常３〜７個の環原子を有する１つの非芳香族環が酸素、硫黄および窒素、ならびに、少なくとも１個の前述のヘテロ原子を含む組み合わせから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子に加えて、少なくとも２個の炭素原子を含有しており；通常３〜７個の環原子を有するもう１つ環が任意選択により、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有しているが芳香族ではない、二環式環系も包含している。
[00144] 「異性体」は、同一分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子が空間に配置される方法のみが異なる異性体であり、すなわち、異なる立体化学構造を有している。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は「ラセミ」混合物である。「（±）」という用語は、必要に応じてラセミ混合物を表すために使用する。「ジアステレオアイソマー」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−ＰｒｅｌｏｇのＲ−Ｓ体系に従って規定されている。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学はＲまたはＳのいずれかによって規定することができる。その絶対配置が未知である分割化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）と表わすことができる（右旋性または左旋性）。本明細書に記載されている特定の化合物は１つ以上の不斉中心を含有しており、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の点から（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義することが可能な他の立体異性形態を生じさせることができる。本化学的実体、医薬組成物および方法は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間体混合物をはじめとする、このようなすべての可能な異性体を含むことを意味する。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造することができ、または従来の技術を使用して分割することができる。本明細書に記載されている化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有している場合、別段の指定のない限り、その化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
[00145] 本明細書で使用される場合の「エナンチオマー純度」とは、パーセントで表示される、別のエナンチオマーに対する特定のエナンチオマーの存在の相対量を意味する。例えば、潜在的に（Ｒ）−異性体構造または（Ｓ）−異性体構造を有し得る化合物がラセミ混合物に存在する場合、エナンチオマー純度は、（Ｒ）−異性体または（Ｓ）−異性体のいずれかに対して約５０％である。その化合物が他方に対して優位な１つの異性体を有する場合、例えば、８０％（Ｓ）−および２０％（Ｒ）−の場合、（Ｓ）−異性体形態に対するその化合物のエナンチオマー純度は８０％である。化合物のエナンチオマー純度は、当技術分野で公知の多数の方法、例えば、限定するものではないが、キラル担体を使用するクロマトグラフィー、偏光の回転の偏光測定、キラルシフト試薬、例えば、限定するものではないが、ランタニドを含むキラル錯体またはＰｉｒｋｌｅアルコールなどを使用する核磁気共鳴スペクトル測定法、またはＭｏｓｈｅｒ酸などのキラル化合物を使用する化合物の誘導化とその後のクロマトグラフィーまたは核磁気共鳴スペクトル測定法などで決定することができる。
[00146] 「部分」とは、分子の特定の区分または官能基を意味する。化学的部分は、多くの場合、分子中に組み入れられているか、または分子に付加されている化学的実体と認識される。
[00147] 「ニトロ」とは、−ＮＯ２基を意味する。
[00148] 「オキサ」とは、−Ｏ−基を意味する。
[00149] 「オキソ」とは、＝Ｏ基を意味する。
[00150] 「互変異性体」は、互変異性化によって相互交換する構造的に異なる異性体である。「互変異性化」は、異性化の形態であって、酸塩基化学反応の一部と考えられる、プロトトロピー型またはプロトンシフト型互変異性化を含む。「プロトトロピー型互変異性化」または「プロトン移動互変異性化」は、多くの場合、単結合の隣接する二重結合との交換など、結合次数の変化によるプロトンの移動を伴う。互変異性化が可能な場合（例えば、溶液中で）、互変異性体の化学平衡に到達させることができる。互変異性化の一例は、ケト−エノール互変異性化である。ケト−エノール互変異性化の特定の例は、ペンタン−２，４−ジオン互変異性体と４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オン互変異性体の相互変換である。互変異性化の別の例は、フェノール−ケトの互変異性化である。フェノール−ケトの互変異性化の特定の例は、ピリジン−４−オール互変異性体とピリジン−４（１Ｈ）−オン互変異性体の相互変換である。
[00151] 本明細書で使用される場合の「エナンチオマー的に濃縮された」、「エナンチオマー的に純粋な」および「非ラセミの」という用語は、１つのエナンチオマーの重量パーセントが、ラセミ組成物の対照混合物中のその１つのエナンチオマーの量を上回る（例えば、重量で１：１を上回る）組成物を意味する。例えば、（Ｓ）−エナンチオマーのに濃縮された調製物は、（Ｒ）−エナンチオマーに対して５０重量％を超える、例えば、少なくとも７５重量％、例えば、少なくとも８０重量％の（Ｓ）−エナンチオマーを有する化合物の調製物を意味する。いくつかの実施形態において、濃縮は、８０重量％よりもはるかに超える、「実質的にエナンチオマー的に濃縮された」、「実質的にエナンチオマー的に純粋な」、または「実質的に非ラセミの」調製物を提供するものであってよく、これらは別のエナンチオマーに対して少なくとも８５重量％、例えば、少なくとも９０重量％、例えば少なくとも９５重量％の１つのエナンチオマーを有する組成物の調製物を意味する。本明細書で使用される場合の「ジアステレオマー的に濃縮された」および「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は、１つのジアステレオマーの重量パーセントが、ジアステレオマーの対照混合物中のその１つのジアステレオマーの量より大きい組成物を意味する。いくつかの実施形態において、濃縮は、８０重量％よりもはるかに超える、「実質的にエナンチオマー的に濃縮された」または「実質的にエナンチオマー的に純粋な」調製物を提供するものであってよく、これらは別のエナンチオマーに対して少なくとも８５重量％、例えば、少なくとも９０重量％、例えば、少なくとも９５重量％の１つのエナンチオマーを有する組成物の調製物を意味する。
[00152] 好ましい実施形態において、エナンチオマー的に濃縮された組成物は、その組成物のラセミ混合物の用量の場合よりも単位質量あたりの治療有用性に関してより高い効力を有している。エナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）ならびにキラル塩の形成および結晶化をはじめとする、当業者に公知の方法によって混合物から単離することができる。または、好ましいエナンチオマーは不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８１；およびＥｌｉｅｌ， Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， ＮＹ， １９６２を参照のこと。
[00153] 「脱離基または脱離原子」は、選択された反応条件下で、出発材料から切断され、それにより、特定の部位での反応を促進する任意の基または原子である。このような基の例としては、特段の記載のない限り、ハロゲン原子、メシルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、およびトシルオキシ基が挙げられる。
[00154] 「保護基」は、化学反応が別の保護されていない反応部位で選択的に実施され、また、その後、選択反応が完了したら、基が容易に除去され得るように、多官能化合物中の１つ以上の反応部位を選択的に遮断する基を意味するものとする。様々な保護基は、例えば、Ｔ． Ｈ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９９に開示されている。
[00155] 「溶媒和物」とは、医薬として許容される溶媒の１種または複数の分子と物理的に結合している化合物を意味する。
[00156] 「置換された」とは、言及した基が例えば、アシル、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、炭水化物、カルボネート、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、エステル、チオカルボニル、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトロ、オキソ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、ホスフェート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、ならびに、一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、ならびにこれらの保護誘導体から個別に、また独立して選択される１個または複数のさらなる部分を結合され得ることを意味する。置換基は、それ自体が置換され得る。例えば、シクロアルキル置換基は、それ自体、１個または複数のその環炭素においてハロゲン化物置換基を有することができる。「置換（された）」という用語はまた、指定した原子の既存の状況下での通常の原子価を超えることはなく、また、置換が安定化合物をもたらすという条件で、指定した１個の原子／複数の原子の１個または複数の水素が指定した基からの選択物と置換されていることを意味する。このような組み合わせによって安定化合物が得られる場合、置換基および／または可変基の組み合わせは、許容され得る。「安定化合物」または「安定構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度までの単離、および効力のある治療薬への製剤化に耐えるのに十分安定性のある化合物または構造として定義される。「任意選択により置換されている」および「任意選択により置換されていてもよい」という用語は、指定した基（group）、基（radial）、または部分による任意の置換を意味する。
[001] 「スルファニル」とは、−Ｓ−（任意選択により置換されているアルキル）、−Ｓ−（任意選択により置換されているアリール）、−Ｓ−（任意選択により置換されているヘテロアリール）および−Ｓ−（任意選択により置換されているヘテロシクロアルキル）を含む基を意味する。
[002] 「スルフィニル」とは、−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−（任意選択により置換されているアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（任意選択により置換されているアミノ）、−Ｓ（Ｏ）−（任意選択により置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（任意選択により置換されているヘテロアリール）および−Ｓ（Ｏ）−（任意選択により置換されているヘテロシクロアルキル）を含む基を意味する。
[003] 「スルホニル」とは、−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択により置換されているアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択により置換されているアミノ）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択により置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択により置換されているヘテロアリール）、および−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択により置換されているヘテロシクロアルキル）を含む基を意味する。
[004] 「スルホンアミジル」または「スルホンアミド」とは、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＲ基［式中、各Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、（環炭素を介して結合されている）ヘテロアリールおよび（環炭素を介して結合されている）ヘテロ脂環式基からなる群から独立して選択される］を意味する。−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＲ基の−ＮＲＲのＲ基は、それが結合されている窒素と一緒になって、４、５、６または７員環を形成することができる。スルホンアミド基は、任意選択により、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールに関してそれぞれ記載されている１個または複数の置換基によって置換される。
[005] 「スルホキシル」とは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ基を意味する。
[006] 「スルホネート」とは、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ基［式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、（環炭素を介して結合されている）ヘテロアリールおよび（環炭素を介して結合されている）ヘテロ脂環式基からなる群から選択される］を意味する。スルホネート基は、任意選択により、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールに関してそれぞれ記載されている１個または複数の置換基によってＲ上で置換されている。
[007] 本発明の化合物はまた、それらの化合物の結晶形態および非晶質形態、例えば、多形体、偽多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、立体配座多形体、および化合物の非晶質形態、ならびにそれらの混合物などを含んでいる。「結晶形態」および「多形体」は、特定の結晶形態または非晶形態が言及されていない限り、化合物のすべての結晶体および非晶形体、例えば、多形体、偽多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水物を含む）、立体配座多形体、および化合物の非晶質形態、ならびにそれらの混合物を含むものとする。
化合物の併用投与
[008] 本発明の実施形態は、ＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の組み合わせを含む、組成物、例えば、医薬組成物である。別の実施形態は、併用投与用に製剤化されている、別々の医薬組成物へと製剤化された両成分を含有しているキットである。
[009] 本発明の別の実施形態は、対象の疾患または症状、特に対象の白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんなどの過剰増殖性障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の組み合わせを併用投与することを含む方法である。組み合わせを含む医薬組成物、およびキットは、両方ともそのような疾患または症状を処置する際に使用するためのものである。
[0010] 例示的な実施形態において、固形腫瘍がんは、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、骨肉腫および胃がんからなる群から選択される。
[0011] 例示的な実施形態において、白血病は、急性骨髄性白血病（AML）、慢性骨髄性白血病（CML）および急性リンパ芽球性白血病（ALL）からなる群から選択される。
[0012] 好ましい実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤はＰＩ３Ｋ−γ阻害剤である。
[0013] 別の好ましい実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤はＰＩ３Ｋ−δ阻害剤である。
[0014] 別の好ましい実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤はＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤である。
[0015] 特に好ましい実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤はＰＩ３Ｋ−δ阻害剤である。このＰＩ３Ｋ−δ阻害剤は、より好ましくは式ＶＩＩＩの化合物であり、よりさらに好ましくは式ＩＸの化合物である。
[0016] ＢＴＫ阻害剤は、好ましくは式ＸＶＩＩの化合物であり、よりさらに好ましくは式ＸＶＩＩＩの化合物である。
[0017] 特定の一実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤はＰＩ３Ｋ−δ阻害剤であり、ＢＴＫ阻害剤は式ＸＶＩＩの化合物であり、よりさらに好ましくは式ＸＶＩＩＩの化合物である。特に好ましい実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は式ＩＸの化合物であり、ＢＴＫ阻害剤は式ＸＶＩＩＩの化合物である。また、前記阻害剤の１つまたは両方は、医薬として許容可能な塩の形態をしていてもよい。
[0018] 例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、δ−ＰＩ３Ｋ、γ−ＰＩ３Ｋ、またはγ，δ−ＰＩ３Ｋアイソフォームに選択的なＰＩ３Ｋ阻害剤である。
[0019] 組み合わせは、当技術分野で公知の任意の経路によって投与することができる。例示的な実施形態において、好ましくは、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤からなる群から選択される、ＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤との組み合わせは、経口、静脈内、筋内、腹腔内、皮下または経皮の手段によって投与される。一実施形態において、投与は注射剤によるものである。
[0020] 例示的な実施形態において、好ましくは、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤からなる群から選択される、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、医薬として許容可能な塩の形態である。
[0021] 例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、医薬として許容可能な塩の形態である。
[0022] 例示的な実施形態において、好ましくは、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤からなる群から選択される、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤の投与前に、対象に投与される。
[0023] 例示的な実施形態において、好ましくは、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤からなる群から選択される、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤の投与と同時に投与される。
[0024] 例示的な実施形態において、好ましくは、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤からなる群から選択される、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤の投与後に、対象に投与される。
[0025] 例示的な実施形態において、対象は哺乳動物、例えば、ヒトである。
ＰＩ３Ｋ阻害剤
[0026] 特に、これは、以下のパラグラフでより詳細に述べているＰＩ３Ｋ阻害剤の１つである。好ましくは、これはＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤からなる群から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤である。特定の一実施形態において、これはＰＩ３Ｋ−δ阻害剤である。好ましい実施形態において、これは、式ＩＸの化合物またはその医薬として許容可能な塩である。
[0027] 例示的な実施形態において、好ましくは、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤からなる群から選択される、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、米国特許第８，１９３，１８２号および同第８，５６９，３２３号、ならびに米国特許出願公開第２０１２／０１８４５６８ Ａ１号、同第２０１３／０３４４０６１ Ａ１号および同第２０１３／０２６７５２１ Ａ１号に開示されている構造から選択される化合物である。例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物：
またはその医薬として許容可能な塩であり、
式中、
Ｃｙは、０または１個のＲ３の存在、および０、１、２、または３個のＲ５の存在で置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｗｂ ５は、ＣＲ８、ＣＨＲ８またはＮであり；
Ｒ８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロであり；
Ｂは、水素、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、０、１、２、３、または４個のＲ２の存在で置換されており；
Ｒ２はそれぞれ、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカルボネートであり；
Ｘは、−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨＲ９）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）または−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
ｚは、１、２、３、または４の整数であり；
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホキシド、スルホン、スルホンアミド、ハロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、またはニトロであり；
Ｒ５はそれぞれ、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロであり；
Ｒ９はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアルキルであり；あるいは、Ｒ９の２個の隣接する存在は、それらが結合している原子と一緒になって、４員〜７員の環を形成し；
Ｗｄは、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、１個または複数のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１３で置換されており、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネートまたはＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環状部分を形成する。
[0028] 例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤、またはＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤は、式（Ｉ−１）の化合物：
またはその医薬として許容可能な塩であり、
式中、
Ｂは、式（ＩＩ）の部分：
であり、
Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり；
ｑは、０、１、２、３、または４の整数であり；
Ｘは、結合または−（ＣＨ（Ｒ９））ｚであり、ｚは、１、２、３または４の整数であり；
Ｙは、結合、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨＲ９）ｚ−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｒ９）２−であり；
ｚは、１、２、３、または４の整数であり；
Ｗｄは、
であり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＲ１３またはＮであり；Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨ、ＣＲ１３、ＳまたはＯであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノまたはニトロであり；
Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり；Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アルコキシカルボニルスルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり；
Ｒ９のそれぞれの場合は、独立して、水素、アルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
[0029] 例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、（Ｓ）−３−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オンとしても知られている、式（ＩＩＩ）の化合物
またはその医薬として許容可能な塩である。
[0030] 例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤はまた、（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１−（５−クロロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミドとしても知られている、式（ＩＶ）の化合物
またはその医薬として許容可能な塩である。
[0031] 例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、米国特許第８，１９３，１９９号および同第８，５８６，７３９号に開示されている構造から選択される化合物である。例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（Ｖ）の化合物：
またはその医薬として許容可能な塩であり、式中、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ９）またはＮであり；
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり；
Ｙは、Ｎ（Ｒ１１）、ＯまたはＳであり；
Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、直接結合または酸素結合されている、飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換されており、ここで、環は０または１個のＲ２置換基で置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ。−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択されるか；または、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環、−（Ｃ１〜３アルキル）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜３アルキル）複素環、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）複素環、−ＮＲａ（Ｃ１〜３アルキル）ヘテロアリール、−ＮＲａ（Ｃ１〜３アルキル）複素環、−（Ｃ１〜３アルキル）フェニル、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）フェニルおよび−ＮＲａ（Ｃ１〜３アルキル）フェニルから選択され、これらのすべては、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ４は、それぞれの場合、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ５は、それぞれの場合、独立して、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルであり；または、両方のＲ５基が一緒になってハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されているＣ３〜６−スピロアルキルを形成し；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａＮ（ＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されており；または、Ｒ９は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）２ＲｂまたはＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａであり；
Ｒ１１は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒａは、それぞれの場合、独立して、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、それぞれの場合、独立して、フェニル、ベンジルまたはＣ１〜６アルキルであり、フェニル、ベンジルおよびＣ１〜６アルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている。
[0032] 好ましい実施形態において、Ｘ１はＣ（Ｒ９）である。さらなる好ましい実施形態において、Ｘ１はＣ（Ｒ９）であり、Ｘ２はＮである。さらなる実施形態において、Ｘ１はＣ（Ｒ９）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ１０）である。
[0033] 好ましい実施形態において、Ｒ１は、０または１個のＲ２置換基によって置換されているフェニルであり、フェニルは、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。特定の一実施形態において、Ｒ１は無置換フェニルである。さらなる特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される、１、２または３個の置換基で置換されているフェニルである。
[0034] 特定の一実施形態において、Ｒ１は、２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニルおよび２−メトキシフェニルから選択される。
[0035] さらなる好ましい実施形態において、Ｒ１はフェノキシである。
[0036] さらなる好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、直接結合または酸素連結の飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換され、環は、０または１個のＲ２置換基で置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
[0037] 特定の一実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、不飽和５または６員単環式環であり、ここで、環は、０または１個のＲ２置換基で置換され、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
[0038] さらに特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、不飽和５または６員単環式環であり、ここで、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されている。
[0039] 特定の一実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有している、無置換不飽和５または６員単環式環である。
[0040] さらに特定の実施形態において、Ｒ１はピリジルおよびピリミジニルから選択される。
[0041] 一実施形態において、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
[0042] 好ましい一実施形態において、Ｒ３はＨである。
[0043] 別の好ましい実施形態において、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
[0044] 一実施形態において、Ｒ５は、独立して、それぞれの場合、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の置換基によって置換されるＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルであり；または、両方のＲ５基が一緒になって、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されているＣ３〜６スピロアルキルを形成する。
[0045] 好ましい一実施形態において、Ｒ５はＨである。
[0046] 別の好ましい実施形態において、Ｒ５の１つはＳ−メチルであり、その他はＨである。
[0047] 別の好ましい実施形態において、少なくとも１つのＲ５は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルである。
[0048] 好ましい実施形態において、Ｒ６はＨである。
[0049] 別の好ましい実施形態において、Ｒ６はＦ、Ｃｌ、シアノまたはニトロである。
[0050] 好ましい実施形態において、Ｒ７はＨである。
[0051] 別の好ましい実施形態において、Ｒ７はＦ、Ｃｌ、シアノまたはニトロである。
[0052] 好ましい実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキル、Ｂｒ、ＣｌおよびＦから選択される。
[0053] 特定の一実施形態において、Ｒ８はＨである。
[0054] 別の特定の実施形態において、Ｒ８は、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキル、Ｂｒ、ＣｌおよびＦから選択される。
[0055] 好ましい実施形態において、Ｒ９はＨである。
[0056] 別の実施形態において、Ｒ９は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
[0057] 一実施形態において、Ｒ９は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されている。
[0058] 好ましい一実施形態において、Ｒ１０はＨである。
[0059] 別の好ましい実施形態において、Ｒ１０は、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａである。
[0060] 好ましい一実施形態において、Ｒ１１はＨである。
[0061] 別の例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は式（ＶＩ）の化合物：
またはその医薬として許容可能な塩であり、式中、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ９）またはＮであり；
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり；
Ｙは、Ｎ（Ｒ１１）、ＯまたはＳであり；
Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、直接結合または酸素結合されている、飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換されており、ここで、環は０または１個のＲ２置換基で置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択されるか；または、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環、−（Ｃ１〜３アルキル）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜３アルキル）複素環、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）複素環、−ＮＲａ（Ｃ１〜３アルキル）ヘテロアリール、−ＮＲａ（Ｃ１〜３アルキル）複素環、−（Ｃ１〜３アルキル）フェニル、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）フェニルおよび−ＮＲａ（Ｃ１〜３アルキル）フェニルから選択され、これらのすべては、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されており；Ｒ５は、それぞれの場合、独立して、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルであり；または、両方のＲ５基が一緒になってハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されているＣ３〜６−スピロアルキルを形成し；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されており；Ｒ９は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されており；または、Ｒ９は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換されており、またここで、環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）２ＲｂまたはＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａであり；−Ｒ１１は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒａは、それぞれの場合、独立して、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、それぞれの場合、独立して、フェニル、ベンジルまたはＣ１〜６アルキルであり、フェニル、ベンジルおよびＣ１〜６アルキルは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている。
[0062] 好ましい実施形態において、Ｘ１はＣ（Ｒ９）である。さらなる好ましい実施形態において、Ｘ１はＣ（Ｒ９）であり、Ｘ２はＮである。さらなる実施形態において、Ｘ１はＣ（Ｒ９）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ１０）である。
[0063] 好ましい実施形態において、Ｒ１は、０または１個のＲ２置換基によって置換されているフェニルであり、フェニルは、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。特定の一実施形態において、Ｒ１は無置換フェニルである。さらなる特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される、１、２または３個の置換基で置換されているフェニルである。
[0064] 特定の一実施形態において、Ｒ１は、２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニルおよび２−メトキシフェニルから選択される。
[0065] さらなる好ましい実施形態において、Ｒ１はフェノキシである。
[0066] さらなる好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、直接結合または酸素連結の飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換され、環は、０または１個のＲ２置換基で置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
[0067] 特定の一実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、不飽和５または６員単環式環であり、ここで、環は、０または１個のＲ２置換基で置換され、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
[0068] さらに特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、不飽和５または６員単環式環であり、ここで、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている。
[0069] 特定の一実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有している、無置換不飽和５または６員単環式環である。
[0070] さらに特定の実施形態において、Ｒ１はピリジルおよびピリミジニルから選択される。
[0071] 一実施形態において、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
[0072] 好ましい一実施形態において、Ｒ３はＨである。
[0073] 別の好ましい実施形態において、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
[0074] 一実施形態において、Ｒ５は、それぞれの場合、独立して、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の置換基によって置換されるＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルであり；または、両方のＲ５基が一緒になって、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されているＣ３〜６スピロアルキルを形成する。
[0075] 好ましい一実施形態において、Ｒ５はＨである。
[0076] 別の好ましい実施形態において、Ｒ５の１つはＳ−メチルであり、その他はＨである。
[0077] 別の好ましい実施形態において、少なくとも１つのＲ５は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルである。
[0078] 好ましい実施形態において、Ｒ６はＨである。
[0079] 別の好ましい実施形態において、Ｒ６はＦ、Ｃｌ、シアノまたはニトロである。
[0080] 好ましい実施形態において、Ｒ７はＨである。
[0081] 別の好ましい実施形態において、Ｒ７はＦ、Ｃｌ、シアノまたはニトロである。
[0082] 好ましい実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキル、Ｂｒ、ＣｌおよびＦから選択される。
[0083] 特定の一実施形態において、Ｒ８はＨである。
[0084] 別の特定の実施形態において、Ｒ８は、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキル、Ｂｒ、ＣｌおよびＦから選択される。
[0085] 好ましい実施形態において、Ｒ９はＨである。
[0086] 別の実施形態において、Ｒ９は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
[0087] 一実施形態において、Ｒ９は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されている。
[0088] 好ましい一実施形態において、Ｒ１０はＨである。
[0089] 別の好ましい実施形態において、Ｒ１０は、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａである。
[0090] 好ましい一実施形態において、Ｒ１１はＨである。
[0091] 別の例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は式（ＶＩＩ）の化合物：
またはその医薬として許容可能な塩であり、式中、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ９）またはＮであり；
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり；
Ｙは、Ｎ（Ｒ１１）、ＯまたはＳであり；
Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、直接結合または酸素結合されている、飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換されており、ここで、環は０または１個のＲ２置換基で置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択されるか；または、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環、−（Ｃ１〜３アルキル）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜３アルキル）複素環、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）複素環、−ＮＲａ（Ｃ１〜３アルキル）ヘテロアリール、−ＮＲａ（Ｃ１〜３アルキル）複素環、−（Ｃ１〜３アルキル）フェニル、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）フェニルおよび−ＮＲａ（Ｃ１〜３アルキル）フェニルから選択され、これらのすべては、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲ１、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されており；Ｒ５は、それぞれの場合、独立して、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルであり；または、両方のＲ５基が一緒になってハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されているＣ３〜６−スピロアルキルを形成し；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）ＲａＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されており；Ｒ９は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されており；または、Ｒ９は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換されており、またここで、環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）２ＲｂまたはＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａであり；−Ｒ１１は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒａは、それぞれの場合、独立して、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、それぞれの場合、独立して、フェニル、ベンジルまたはＣ１〜６アルキルであり、フェニル、ベンジルおよびＣ１〜６アルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている。
[0092] 好ましい実施形態において、Ｘ１はＣ（Ｒ９）である。さらなる好ましい実施形態において、Ｘ１はＣ（Ｒ９）であり、Ｘ２はＮである。さらなる実施形態において、Ｘ１はＣ（Ｒ９）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ１０）である。
[0093] 好ましい実施形態において、Ｒ１は、０または１個のＲ２置換基によって置換されているフェニルであり、フェニルは、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。特定の一実施形態において、Ｒ１は無置換フェニルである。さらなる特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される、１、２または３個の置換基で置換されているフェニルである。
[0094] 特定の一実施形態において、Ｒ１は、２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニルおよび２−メトキシフェニルから選択される。
[0095] さらなる好ましい実施形態において、Ｒ１はフェノキシである。
[0096] さらなる好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、直接結合または酸素連結の飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換され、環は、０または１個のＲ２置換基で置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
[0097] 特定の一実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、不飽和５または６員単環式環であり、ここで、環は、０または１個のＲ２置換基で置換され、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
[0098] さらに特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、不飽和５または６員単環式環であり、ここで、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されている。
[0099] 特定の一実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有している、無置換不飽和５または６員単環式環である。
[00100] さらに特定の実施形態において、Ｒ１はピリジルおよびピリミジニルから選択される。
[00101] 一実施形態において、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
[00102] 好ましい一実施形態において、Ｒ３はＨである。
[00103] 別の好ましい実施形態において、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
[00104] 一実施形態において、Ｒ５は、それぞれの場合、独立して、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の置換基によって置換されるＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルであり；または、両方のＲ５基が一緒になって、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されているＣ３〜６スピロアルキルを形成する。
[00105] 好ましい一実施形態において、Ｒ５はＨである。
[00106] 別の好ましい実施形態において、Ｒ５の１つはＳ−メチルであり、その他はＨである。
[00107] 別の好ましい実施形態において、少なくとも１つのＲ５は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルである。
[00108] 好ましい実施形態において、Ｒ６はＨである。
[00109] 別の好ましい実施形態において、Ｒ６はＦ、Ｃｌ、シアノまたはニトロである。
[00110] 好ましい実施形態において、Ｒ７はＨである。
[00111] 別の好ましい実施形態において、Ｒ７はＦ、Ｃｌ、シアノまたはニトロである。
[00112] 好ましい実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキル、Ｂｒ、ＣｌおよびＦから選択される。
[00113] 特定の一実施形態において、Ｒ８はＨである。
[00114] 別の特定の実施形態において、Ｒ８は、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキル、Ｂｒ、ＣｌおよびＦから選択される。
[00115] 好ましい実施形態において、Ｒ９はＨである。
[00116] 別の実施形態において、Ｒ９は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
[00117] 一実施形態において、Ｒ９は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されている。
[00118] 好ましい一実施形態において、Ｒ１０はＨである。
[00119] 別の好ましい実施形態において、Ｒ１０は、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａである。
好ましい一実施形態において、Ｒ１１はＨである。
[00120] 別の例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は式（ＶＩＩＩ）の化合物：
またはその医薬として許容可能な塩であり、式中、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ９）またはＮであり；
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり；
Ｙは、Ｎ（Ｒ１１）、ＯまたはＳであり；
Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；
Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、直接結合または酸素結合されている、飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換されており、ここで、環は０または１個のＲ２置換基で置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されており；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択されるか；または、
Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環、−（Ｃ１〜３アルキル）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜３アルキル）複素環、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）複素環、−ＮＲａ（Ｃ１〜３アルキル）ヘテロアリール、−ＮＲａ（Ｃ１〜３アルキル）複素環、−（Ｃ１〜３アルキル）フェニル、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）フェニルおよび−ＮＲａ（Ｃ１〜３アルキル）フェニルから選択され、これらのすべては、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＮＲａ、−ＮＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されており；Ｒ５は、それぞれの場合、独立して、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルであり；または、両方のＲ５基が一緒になってハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されているＣ３〜６−スピロアルキルを形成し；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されており；Ｒ９は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されており；または、Ｒ９は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換されており、またここで、環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＲｂまたはＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａであり；Ｒ１１は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒａは、それぞれの場合、独立して、ＨまたはＲｂであり；
Ｒｂは、それぞれの場合、独立して、フェニル、ベンジルまたはＣ１〜６アルキルであり、フェニル、ベンジルおよびＣ１〜６アルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている。
[00121] 好ましい実施形態において、Ｘ１はＣ（Ｒ９）である。さらなる好ましい実施形態において、Ｘ１はＣ（Ｒ９）であり、Ｘ２はＮである。さらなる実施形態において、Ｘ１はＣ（Ｒ９）であり、Ｘ２はＣ（Ｒ１０）である。
[00122] 好ましい実施形態において、Ｒ１は、０または１個のＲ２置換基によって置換されているフェニルであり、フェニルは、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される、０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。特定の一実施形態において、Ｒ１は無置換フェニルである。さらなる特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される、１、２または３個の置換基で置換されているフェニルである。
[00123] 特定の一実施形態において、Ｒ１は、２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロフェニルおよび２−メトキシフェニルから選択される。
[00124] さらなる好ましい実施形態において、Ｒ１はフェノキシである。
[00125] さらなる好ましい実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、直接結合または酸素連結の飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換され、環は、０または１個のＲ２置換基で置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
[00126] 特定の一実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、不飽和５または６員単環式環であり、ここで、環は、０または１個のＲ２置換基で置換され、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
[00127] さらに特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、不飽和５または６員単環式環であり、ここで、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
[00128] 特定の一実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有している、無置換不飽和５または６員単環式環である。
[00129] さらに特定の実施形態において、Ｒ１はピリジルおよびピリミジニルから選択される。
[00130] 一実施形態において、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
[00131] 好ましい一実施形態において、Ｒ３はＨである。
[00132] 別の好ましい実施形態において、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
[00133] 一実施形態において、Ｒ５は、それぞれの場合、独立して、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の置換基によって置換されるＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルであり；または、両方のＲ５基が一緒になって、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されているＣ３〜６スピロアルキルを形成する。
[00134] 好ましい一実施形態において、Ｒ５はＨである。
[00135] 別の好ましい実施形態において、Ｒ５の１つはＳ−メチルであり、その他はＨである。
[00136] 別の好ましい実施形態において、少なくとも１つのＲ５は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルである。
[00137] 好ましい実施形態において、Ｒ６はＨである。
[00138] 別の好ましい実施形態において、Ｒ６はＦ、Ｃｌ、シアノまたはニトロである。
[00139] 好ましい実施形態において、Ｒ７はＨである。
[00140] 別の好ましい実施形態において、Ｒ７はＦ、Ｃｌ、シアノまたはニトロである。
[00141] 好ましい実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキル、Ｂｒ、ＣｌおよびＦから選択される。
[00142] 特定の一実施形態において、Ｒ８はＨである。
[00143] 別の特定の実施形態において、Ｒ８は、ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキル、Ｂｒ、ＣｌおよびＦから選択される。
[00144] 好ましい実施形態において、Ｒ９はＨである。
[00145] 別の実施形態において、Ｒ９は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されている。
[00146] 一実施形態において、Ｒ９は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されている。
[00147] 好ましい一実施形態において、Ｒ１０はＨである。
[00148] 別の好ましい実施形態において、Ｒ１０は、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、またはＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａである。
[00149] 好ましい一実施形態において、Ｒ１１はＨである。
[00150] 例示的な好ましい実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、（Ｓ）−Ｎ−（１−（７−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンである、式（ＩＸ）の化合物：
またはその医薬として許容可能な塩である。例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤またはＰＩ３Ｋ−δ阻害剤は、（Ｓ）−Ｎ−（１−（７−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンまたはその医薬として許容可能な塩である。
[00151] 例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、（Ｓ）−Ｎ−（１−（６−フルオロ−３−（ピリジン−２−イル）キノキサリン−２−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンである、式（Ｘ）の化合物：
またはその医薬として許容可能な塩である、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤である。
[00152] 例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−フルオロキノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンである、式（ＸＩ）の化合物：
またはその医薬として許容可能な塩である、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤である。
[00153] 例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤またはＰＩ３Ｋ−δ阻害剤は、（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−フルオロキノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、またはその医薬として許容可能な塩である。
[00154] 例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、（Ｓ）−３−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−８−カルボニトリルである、式（ＸＩＩ）の化合物：
またはその医薬として許容可能な塩である、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤である。
[00155] 例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤またはＰＩ３Ｋ−δ阻害剤は、（Ｓ）−３−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−８−カルボニトリル、またはその医薬として許容可能な塩である。
[00156] 例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、（Ｓ）−Ｎ−（１−（５，７−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンである、式（ＸＩＩＩ）の化合物：
またはその医薬として許容可能な塩である、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤である。
[00157] 例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤またはＰＩ３Ｋ−δ阻害剤は、（Ｓ）−Ｎ−（１−（５，７−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、またはその医薬として許容可能な塩である。
[00158] 例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、米国特許第７，９３２，２６０号および同第８，２０７，１５３号に開示されている構造から選択される化合物である。例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＸＩＶ）の化合物：
［式中、
ＸおよびＹは、独立して、ＮまたはＣＨであり；
Ｚは、Ｎ−Ｒ７またはＯであり；
Ｒ１は同一であり、水素、ハロまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、ＯＲａ、ＣＮ、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜３アルキレンＣ３〜６ヘテロシクロアルキル、ＯＣ１〜３アルキレンＯＲａ、ＯＣ１〜３アルキレンＮＲａＲｂ、ＯＣ１〜３アルキレンＣ３〜６シクロアルキル、ＯＣ３〜６ヘテロシクロアルキル、ＯＣ１〜３アルキレンＣ≡ＣＨ、またはＯＣ１〜３アルキレンＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり；
Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキル、ＣＨ２ＣＦ３、フェニル、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、Ｃ１〜３アルキレンＯＲｅ、Ｃ１〜４アルキレンＮＲａＲｂ、またはＣ１〜４アルキレンＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲａであり；
Ｒ６は、水素、ハロまたはＮＲａＲｂであり；
Ｒ７は水素であり、または、Ｒ５とＲ７は、それらが結合されている原子と一緒になって、５または６員の飽和環を形成し；
Ｒ８は、Ｃ１〜３アルキル、ハロ、ＣＦ３またはＣＨ２Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキルであり；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｒａは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり；
Ｒｂは、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはハロであり、
ここで、Ｒ１基が水素とは異なる場合、Ｒ２とＲ４は同一である］
あるいはその医薬として許容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物（例えば、水和物）である。
[00159] 好ましい実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、式（ＸＶ）：
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１〜Ｒ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびｎは、式（ＸＩＶ）に関して上記で定義したとおりである）
に示す、式（ＸＩＶ）のエナンチオマーである。
[00160] 他の化合物に比べて高い有効性を示す様々な実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１〜３アルキル、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ３である。あるいは、このような実施形態において、ｎは０である（その結果、Ｒ８置換基は存在しない）。
[00161] 高い有効性を示すさらなる実施形態において、ＸはＮであり、ＹはＣＨである。あるいは、ＸおよびＹは両方ともＣＨであり得る。
[00162] 好ましい実施形態において、ＺはＮ−Ｒ７であり、ＸおよびＹを含有する二環式環系は、
である。
[00163] 高い有効性を示すさらなる実施形態において、Ｒ６は、水素、ハロゲンまたはＮＨ２である。好ましくは、Ｒ６は水素である。
[00164] このような高い有効性を示す好ましい実施形態において、ｎは、０または１であり；Ｒ８（ｎが１である場合）は、Ｃ１〜３アルキル、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ３であり；Ｒ６は、水素であり；ＸはＮであり、ＹはＣＨであり、または、ＸとＹは両方ともＣＨであり；Ｚは、ＮＨであり；Ｒ１は、同一であり、水素、ハロまたはＣ１〜３アルキルであり；Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロまたはＣ１〜３アルキルである。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素である。
[00165] 思いがけず、Ｒ１が同一である場合に、ＰＩ３Ｋ−δに対する有効性が維持される。構造式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）において、もしＲ１がＨであるならば、Ｒ２およびＲ４は異なっていてもよい。Ｒ１がＨである場合、予期せず、キナゾリン環にフェニル環置換基が連結している結合に関して自由回転が可能になり、有利なことに、化合物はアトロプ異性を示さない（すなわち、複数のジアステレオマー形成は回避される）。あるいは、Ｒ２およびＲ４は、化合物が有利にアトロプ異性を示さないように、同一であり得る。
[00166] 式（ＸＩＶ）および式（ＸＶ）に関して使用される場合、「アルキル」という用語は、示した炭素原子数を含有する直鎖状および分枝状の炭化水素基として定義され、例えば、メチル、エチル、ならびに直鎖状および分枝状のプロピルおよびブチル基である。「Ｃ１〜３アルキレン」および「Ｃ１〜４アルキレン」という用語は、示した炭素原子数と対応するアルキル基よりも１個少ない水素を含有する、炭化水素基として定義される。「Ｃ２〜６アルキニル」という用語は、示した炭素原子数とおよび炭素−炭素三重結合とを含有する炭化水素基して定義される。「Ｃ３〜６シクロアルキル」という用語は、示した炭素原子数を含有している環式炭化水素基として定義される。「Ｃ２〜６ヘテロシクロアルキル」という用語は、環がＯ、ＮＲａおよびＳからなる群から選択される１または２個のヘテロ原子を含有していることを除いて、シクロアルキルと同様に定義される。「ハロ（ゲン）」という用語は、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードとして定義される。
[00167] 他の好ましい実施形態において、Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、または
であり；
Ｒ２は、水素、メチル、クロロまたはフルオロであり；Ｒ３は、水素またはフルオロであり；Ｒ６は、ＮＨ２、水素またはフルオロであり；Ｒ７は、水素であり、または、Ｒ５とＲ７は一緒になって、
を形成し；
Ｒ８は、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、またはフルオロであり；Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ≡ＣＨ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、
であり；
Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、フェニル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、（ＣＨ２）３Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、（ＣＨ２）３ＮＨ２、（ＣＨ２）４ＮＨ２、（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、または（ＣＨ２）４ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５であり；Ｒｃは、水素、メチル、フルオロまたはブロモであり；ｎは、０または１である。
[00168] 好ましい実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（別名：４（３Ｈ）−キナゾリノン，５−フルオロ−３−フェニル−２−［（１Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル］、および５−フルオロ−３−フェニル−２−｛（１Ｓ）−１−［（７Ｈ−プリン−６−イル）アミノ］プロピル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン）である、式（ＸＶＩ）：
のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤、またはその医薬として許容可能な塩である。
[00169] 好ましい実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤またはＰＩ３Ｋ−δ阻害剤は、（Ｓ）−２−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、またはその医薬として許容可能な塩である。
[00170] 一実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤またはＰＩ３Ｋ−δ阻害剤は、４（３Ｈ）−キナゾリノン，５−フルオロ−３−フェニル−２−［（１Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル］−５−フルオロ−３−フェニル−２−｛（１Ｓ）−１−［（７Ｈ−プリン−６−イル）アミノ］プロピル｝キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、またはその医薬として許容可能な塩である。
[00171] 記載したＢＴＫ阻害剤との組み合わせで使用するのに適した他のＰＩ３Ｋ阻害剤としては、限定するものではないが、例えば、米国特許第８，１９３，１８２号、ならびに米国特許出願公開第２０１３／０２６７５２１号；第２０１３／００５３３６２号；第２０１３／００２９９８４号；第２０１３／００２９９８２号；第２０１２／０１８４５６８号；および第２０１２／００５９０００号に記載されているものも挙げられる。
ＢＴＫ阻害剤
[00172] ＢＴＫ阻害剤は、当技術分野で公知である任意のＢＴＫ阻害剤であってよい。特に、これは、以下のパラグラフでより詳細に述べているＢＴＫ阻害剤の１つである。好ましくは、これは、式ＸＶＩＩの化合物またはその医薬として許容可能な塩である。特定の一実施形態において、これは、式ＸＶＩＩＩの化合物、またはその医薬として許容可能な塩である。
[00173] 例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、式（ＸＶＩＩ）の化合物：
またはその医薬として許容可能な塩であり、
式中、
Ｘは、ＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｙは、Ｃ（Ｒ６）、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｚは、ＣＨ、Ｎまたは結合であり；
Ａは、ＣＨまたはＮであり；
Ｂ１は、ＮまたはＣ（Ｒ７）であり；
Ｂ２は、ＮまたはＣ（Ｒ８）であり；
Ｂ３は、ＮまたはＣ（Ｒ９）であり；
Ｂ４は、ＮまたはＣ（Ｒ１０）であり；
Ｒ１は、Ｒ１１Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ１２Ｓ（＝Ｏ）、Ｒ１３Ｓ（＝Ｏ）２、またはＲ１４で任意選択により置換されている（１〜６Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜３）アルキルまたは（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキルまたは（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり；あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合されているＮ原子およびＣ原子と一緒になって、１個または複数のフッ素、ヒドロキシル（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシまたはオキソで任意選択により置換されている（３〜７Ｃ）ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１〜３）アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜３）アルコキシ、（Ｃ３〜６）シクロアルキルであり、それらの任意のアルキル基は１個または複数のハロゲンで任意選択により置換されており；あるいは、Ｒ５は、（Ｃ６〜１０）アリールまたは（Ｃ２〜６）ヘテロシクロアルキルであり；Ｒ６は、Ｈまたは（Ｃ１〜３）アルキルであり；あるいは、
Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、（Ｃ３〜７）シクロアルケニルまたは（Ｃ２〜６）ヘテロシクロアルケニルを形成していてもよく、それぞれは、（Ｃ１〜３）アルキルまたは１個もしくは複数のハロゲンで任意選択により置換されており；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１〜３）アルキルまたは（Ｃ１〜３）アルコキシであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１〜３）アルキルまたは（Ｃ１〜３）アルコキシであり；あるいは、
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ６〜１０）アリールまたは（Ｃ１〜９）ヘテロアリールを形成しており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１〜３）アルキルまたは（Ｃ１〜３）アルコキシであり；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１〜３）アルキルまたは（Ｃ１〜３）アルコキシであり；
Ｒ１１は、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニルおよび（Ｃ２〜６）アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、ヒドロキシル、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ、ジ［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ、（Ｃ１〜３）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルコキシ、（Ｃ６〜１０）アリール、および（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されており；あるいは、
Ｒ１１は、（Ｃ１〜３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−（Ｃ１〜３）アルキルであり；あるいは、
Ｒ１１は、ハロゲンまたはシアノからなる群から選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されている（Ｃ１〜５）ヘテロアリールであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、両方ともヒドロキシル、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ、ジ［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ、（Ｃ１〜３）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルコキシ、（Ｃ６〜１０）アリールおよび（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されている（Ｃ２〜６）アルケニルまたは（Ｃ２〜６）アルキニル；あるいは、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されている（Ｃ１〜５）ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ１４は、ハロゲン、シアノ、両方ともヒドロキシル、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、ジ［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ、（Ｃ１〜３）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルコキシ、（Ｃ６〜１０）アリール、（Ｃ１〜５）ヘテロアリールおよび（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されている（Ｃ２〜６）アルケニルおよび（Ｃ２〜６）アルキニルからなる群から独立して選択され；
但し、
Ｘ、Ｙ、Ｚの０〜２個の原子は同時にヘテロ原子となることができ；
１個の原子がＸから選択される場合、ＹはＯまたはＳであり、その時、Ｚは結合およびＸから選択される別の原子であり、ＹはＯまたはＳとはなり得ず；
ＺがＣまたはＮである場合、その時、ＹはＣ（Ｒ６）またはＮであり、ＸはＣまたはＮであり；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の０〜２個の原子は、Ｎであり；
使用されている用語は以下の意味を有する：
（Ｃ１〜２）アルキルは、１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、メチルまたはエチルである；
（Ｃ１〜３）アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状のアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである；
（Ｃ１〜４）アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状のアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり、（Ｃ１〜３）アルキル基が好ましい；
（Ｃ１〜５）アルキルは、１〜５個の炭素原子を有する分枝または非分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびイソペンチルであり、（Ｃ１〜４）アルキル基が好ましい。（Ｃ１〜６）アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルであり、（Ｃ１〜５）アルキル基が好ましく、（Ｃ１〜４）アルキルが最も好ましい；
（Ｃ１〜２）アルコキシは、１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は前記で定義したのと同じ意味を有している；
（Ｃ１〜３）アルコキシは、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は前記で定義したのと同じ意味を有している。（Ｃ１〜２）アルコキシ基が好ましい；
（Ｃ１〜４）アルコキシは、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は前記で定義したのと同じ意味を有している。（Ｃ１〜３）アルコキシ基が好ましく、（Ｃ１〜２）アルコキシ基が最も好ましい；
（Ｃ２〜４）アルケニルは、２〜４個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、２−プロペニル、イソブテニルまたは２−ブテニルである；
（Ｃ２〜６）アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、２−ブテニルおよびｎ−ペンテニルであり、（Ｃ２〜４）アルケニル基が最も好ましい；
（Ｃ２〜４）アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、２−プロピニルまたは２−ブチニルである；
（Ｃ２〜６）アルキニルは、２〜６個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、ｎ−ペンチニル、イソペンチニル、イソヘキシニルまたはｎ−ヘキシニルである。（Ｃ２〜４）アルキニル基が好ましい；
（Ｃ３〜６）シクロアルキルは、３〜６の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである；
（Ｃ３〜７）シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである；
（Ｃ２〜６）ヘテロシクロアルキルは、２〜６の炭素原子、好ましくは３〜５個の炭素原子と、実現可能な場合にはヘテロ原子、または炭素原子を介して結合され得る、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル基を意味する；好ましいヘテロ原子は、ＮまたはＯである；また、ピペリジン、モルホリン、ピロリジンおよびピペラジンが好ましい；最も好ましいのは、（Ｃ２〜６）ヘテロシクロアルキルがピロリジンである；ヘテロシクロアルキル基は、実現可能な場合にはヘテロ原子を介して結合されていてもよい；
（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルは、３〜７個の炭素原子、好ましくは３〜５個の炭素原子と、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル基を意味する。好ましいヘテロ原子はＮまたはＯである；好ましい（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはモルホリニルである；より多くの好ましい（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル基は、ピペリジン、モルホリンおよびピロリジンである；ヘテロシクロアルキル基は、実現可能な場合にはヘテロ原子によって結合されていてもよい；
（Ｃ３〜７）シクロアルコキシは、環炭素原子を介して環外の酸素原子に結合されている、前記で定義したのと同じ意味を有する、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する；
（Ｃ６〜１０）アリールは、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはインデニルである。好ましい（Ｃ６〜１０）アリール基は、フェニルである；
（Ｃ１〜５）ヘテロアリールは、１〜５個の炭素原子と、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換または無置換の芳香族基を意味する；（Ｃ１〜５）ヘテロアリールは、任意選択により置換されていてもよい；好ましい（Ｃ１〜５）ヘテロアリール基は、テトラゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、チエニルまたはフリルであり、より好ましい（Ｃ１〜５）ヘテロアリールは、ピリミジルである；
（Ｃ１〜９）ヘテロアリールは、１〜９個の炭素原子と、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換または無置換の芳香族基を意味する；（Ｃ１〜９）ヘテロアリールは、任意選択により置換されていてもよい；好ましい（Ｃ１〜９）ヘテロアリール基は、キノリン、イソキノリンおよびインドールである；
［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノは、前記で定義したのと同じ意味を有する、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基で一置換されているアミノ基を意味する；好ましい［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ基はメチルアミノである；
ジ［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノは、それぞれ、１〜４個の炭素原子を含有し、前記で定義したのと同じ意味を有している、アルキル基（複数可）で二置換されているアミノ基を意味する；好ましいジ［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ基は、ジメチルアミノである；
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する；
（Ｃ１〜３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−（Ｃ１〜３）アルキルは、それぞれのアルキル基が１〜３個の炭素原子を含有し、前記で定義したのと同じ意味を有している、アルキル−カルボニル−チオ−アルキル基を意味する；
（Ｃ３〜７）シクロアルケニルは、３〜７個の炭素原子、好ましくは５〜７個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を意味する；好ましい（Ｃ３〜７）シクロアルケニル基は、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルである；シクロヘキセニル基が最も好ましい；
（Ｃ２〜６）ヘテロシクロアルケニルは、２〜６個の炭素原子、好ましくは３〜５個の炭素原子と、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルケニル基を意味する；好ましい（Ｃ２〜６）ヘテロシクロアルケニル基は、オキシシクロヘキセニル基およびアザシクロヘキセニル基である。
多官能基に関する上記の定義において、結合点は最後の基である。置換基の定義において、前記置換基の「すべてのアルキル基」が任意選択により置換されていると示されている場合、これは、アルコキシ基のアルキル部分も含んでいる。
式（ＸＶＩＩ）の環の円は、環が芳香族であることを示す。
形成された環に応じて、窒素は、ＸまたはＹ中に存在する場合、水素を伴っていてもよい。
[00174] 式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、ＢｌはＣ（Ｒ７）である；Ｂ２はＣ（Ｒ８）である；Ｂ３はＣ（Ｒ９）である；Ｂ４はＣ（Ｒ１０）である；Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれＨである；Ｒ８は、水素またはメチルである。
[00175] 式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環は、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、トリアジニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルからなる群から選択される。
[00176] 式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環は、ピリジル、ピリミジルおよびピリダジルからなる群から選択される。
[00177] 式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環は、ピリジルおよびピリミジルからなる群から選択される。
[00178] 式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環は、ピリジルである。
[00179] 式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｒ５は、水素、フッ素、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
[00180] 式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｒ５は水素である。
[00181] 式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルおよびモルホリニル（１個または複数のフルオロ、ヒドロキシル（Ｃ１〜３）アルキルおよび（Ｃ１〜３）アルコキシで任意選択により置換されている）からなる群から選択される、ヘテロシクロアルキル環を形成する。
[00182] 式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される、ヘテロシクロアルキル環を形成する。
[00183] 式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、ピロリジニル環を形成する。
[00184] 式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｒ１は、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニルまたは（Ｃ２〜６）アルキニル（それぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ、ジ［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ、（Ｃ１〜３）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルコキシ、（Ｃ６〜１０）アリール、および（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で任意選択により置換されている）からなる群から独立して選択される。
[00185] 式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、ＣＨであり；Ｘは、Ｎであり；ＹおよびＺは、ＣＨであり；Ｒ５は、ＣＨ３であり；Ａは、Ｎであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり；Ｒ１は、ＣＯ−ＣＨ３である。
[00186] 式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、ＣＨであり；ＸおよびＹは、Ｎであり；Ｚは、ＣＨであり；Ｒ５は、ＣＨ３であり；Ａは、Ｎであり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであり；Ｒ１は、ＣＯ−ＣＨ３である。
[00187] 式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、ＣＨであり；ＸおよびＹは、Ｎであり；Ｚは、ＣＨであり；Ｒ５は、ＣＨ３であり；Ａは、ＣＨであり；Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、ピペリジニル環を形成し；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ１は、ＣＯ−エテニルである。
[00188] 式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、ＣＨであり；Ｘ、ＹおよびＺは、ＣＨであり；Ｒ５は、Ｈであり；Ａは、ＣＨであり；Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、ピロリジニル環を形成し；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ１は、ＣＯ−プロピニルである。
[00189] 式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、ＣＨであり；Ｘ、ＹおよびＺは、ＣＨであり；Ｒ５は、ＣＨ３であり；Ａは、ＣＨであり；Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、ピペリジニル環を形成し；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ１は、ＣＯ−プロピニルである。
[00190] 式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、ＣＨであり；ＸおよびＹは、Ｎであり；Ｚは、ＣＨであり；Ｒ５は、Ｈであり；Ａは、ＣＨであり；Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、モルホリニル環を形成し；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ１は、ＣＯ−エテニルである。
[00191] 式（ＸＶＩＩ）の例示的な実施形態において、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４は、ＣＨであり；ＸおよびＹは、Ｎであり；Ｚは、ＣＨであり；Ｒ５は、ＣＨ３であり；Ａは、ＣＨであり；Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、モルホリニル環を形成し；Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ１は、ＣＯ−プロピニルである。
[00192] 例示的な好ましい実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドである、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：
またはその医薬として許容可能な塩である。この化合物の調製は、ＷＯ２０１３／０１０８６８の実施例６に記載されている。この化合物の調製および関連する構造物は、ＷＯ２０１３／０１０８６８の実施例に記載されている。
[00193] 例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、またはその医薬として許容可能な塩である。
[00194] 例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は式（ＸＩＸ）の化合物：
または式（ＸＩＸ）の化合物の医薬として許容可能な塩である。
式（ＸＩＸ）において、置換基は次のように定義される：
Ｘは、ＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｙは、Ｃ（Ｒ６）、Ｎ、ＯまたはＳであり；
Ｚは、ＣＨ、Ｎまたは結合であり；
Ａは、ＣＨまたはＮであり；
Ｂ１は、ＮまたはＣ（Ｒ７）であり；
Ｂ２は、ＮまたはＣ（Ｒ８）であり；
Ｂ３は、ＮまたはＣ（Ｒ９）であり；
Ｂ４は、ＮまたはＣ（Ｒ１０）であり；
Ｒ１は、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）、Ｒ１２Ｓ（Ｏ）、Ｒ１３ＳＯ２またはＲ１４で任意選択により置換されている（Ｃ１〜６）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１〜３）アルキルまたは（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜６）アルキルまたは（Ｃ３〜７）シクロアルキルであり；あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、それが結合しているＮ原子およびＣ原子と一緒になって、１個または複数のフッ素、ヒドロキシル、（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルコキシまたはオキソにより任意選択により置換されている（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１〜３）アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜３）アルコキシ、（Ｃ３〜６）シクロアルキルであり；
Ｒ５のすべてのアルキル基は、１個または複数のハロゲンで任意選択により置換されており；あるいは、Ｒ５は（Ｃ６〜１０）アリールまたは（Ｃ２〜６）ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈまたは（Ｃ１〜３）アルキルであり；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、（Ｃ３〜７）シクロアルケニル、または（Ｃ２〜６）ヘテロシクロアルケニルを形成してもよく；それぞれ、（Ｃ１〜３）アルキルまたは１個または複数のハロゲンで任意選択により置換されており；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１〜３）アルキルまたは（Ｃ１〜３）アルコキシであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１〜３）アルキルまたは（Ｃ１〜３）アルコキシであり；あるいは、
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、（６〜１０Ｃ）アリールまたは（１〜５Ｃ）ヘテロアリールを形成し；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１〜３）アルキルまたは（Ｃ１〜３）アルコキシであり；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１〜３）アルキルまたは（Ｃ１〜３）アルコキシであり；
Ｒ１１は、（Ｃ１〜６）アルキル、（Ｃ２〜６）アルケニルおよび（Ｃ２〜６）アルキニルからなる群から独立して選択され、それぞれのアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、ヒドロキシル、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ、ジ［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ、（Ｃ１〜３）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルコキシ、（Ｃ６〜１０）アリールまたは（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されており、あるいは、
Ｒ１１は、（Ｃ１〜３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−（Ｃ１〜３）アルキルであり；あるいは、
Ｒ１１は、ハロゲンまたはシアノから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている（Ｃ１〜５）ヘテロアリールであり；
Ｒ１２およびＲ１３は、両方とも、ヒドロキシル、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ、ジ［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ、（Ｃ１〜３）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルコキシ、（Ｃ６〜１０）アリール、または（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている（Ｃ２〜６）アルケニルまたは（Ｃ２〜６）アルキニル；あるいは、
ハロゲンまたはシアノから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている（Ｃ１〜５）ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
Ｒ１４は、ハロゲン、シアノ、あるいは両方とも、ヒドロキシル、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ、ジ［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ、（Ｃ１〜３）アルコキシ、（Ｃ３〜７）シクロアルコキシ、（Ｃ６〜１０）アリール、（Ｃ１〜５）ヘテロアリール、もしくは（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている（Ｃ２〜６）アルケニルまたは（Ｃ２〜６）アルキニルからなる群から独立して選択され、
但し、
Ｘ、Ｙ、Ｚの０〜２個の原子は同時にヘテロ原子となることができ；
１個の原子がＸから選択される場合、ＹはＯまたはＳであり、その時、Ｚは結合およびＸから選択される別の原子であり、ＹはＯまたはＳとはなり得ず；
ＺがＣまたはＮである場合、その時、ＹはＣ（Ｒ６）またはＮであり、ＸはＣまたはＮであり；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４の０〜２個の原子は、Ｎであり；
使用されている用語は以下の意味を有する：
（Ｃ１〜３）アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状のアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである；
（Ｃ１〜４）アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状のアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり、（Ｃ１〜３）アルキル基が好ましい；
（Ｃ１〜６）アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。（Ｃ１〜５）アルキル基が好ましく、（Ｃ１〜４）アルキルが最も好ましい；
（Ｃ１〜２）アルコキシは、１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は前記で定義したのと同じ意味を有している；
（Ｃ１〜３）アルコキシは、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は前記で定義したのと同じ意味を有している。（Ｃ１〜２）アルコキシ基が好ましい；
（Ｃ２〜３）アルケニルは、２〜３個の炭素原子を有するアルケニル基を意味し、例えば、エテニルまたは２−プロペニルである；
（Ｃ２〜４）アルケニルは、２〜４個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、２−プロペニル、イソブテニルまたは２−ブテニルである；
（Ｃ２〜６）アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、２−ブテニルおよびｎ−ペンテニルであり、（Ｃ２〜４）アルケニル基が好ましく、（Ｃ２〜３）アルケニル基が更により好ましい；
（Ｃ２〜４）アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、２−プロピニルまたは２−ブチニルである；
（Ｃ２〜３）アルキニルは、２〜３個の炭素原子を有するアルキニル基を意味し、例えば、エチニルまたは２−プロピニルであり；
（Ｃ２〜６）アルキニルは、２〜６個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、ｎ−ペンチニル、イソペンチニル、イソヘキシニルまたはｎ−ヘキシニルであり、（Ｃ２〜４）アルキニル基が好ましく、（２〜３Ｃ）アルキニル基がより好ましい；
（Ｃ３〜６）シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである；
（Ｃ３〜７）シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである；
（Ｃ２〜６）ヘテロシクロアルキルは、２〜６個の炭素原子、好ましくは３〜５個の炭素原子と、実現可能な場合にはヘテロ原子、または炭素原子を介して結合され得る、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル基を意味する；好ましいヘテロ原子は、ＮまたはＯである；ピペリジン、モルホリン、ピロリジンおよびピペラジンが好ましい基である；最も好ましいのは、（Ｃ２〜６）ヘテロシクロアルキルがピロリジンである；ヘテロシクロアルキル基は、実現可能な場合にはヘテロ原子を介して結合されていてもよい；
（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキルは、３〜７個の炭素原子、好ましくは３〜５個の炭素原子と、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル基を意味する。好ましいヘテロ原子はＮまたはＯである；好ましい（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはモルホリニルである；より好ましい（Ｃ３〜７）ヘテロシクロアルキル基は、ピペリジン、モルホリンおよびピロリジンである；よりさらに好ましいのは、ピペリジンおよびピロリジンである；ヘテロシクロアルキル基は、実現可能な場合にはヘテロ原子によって結合されていてもよい；
（Ｃ３〜７）シクロアルコキシは、環炭素原子を介して環外の酸素原子に結合されている、前記で定義したのと同じ意味を有する、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する；
（Ｃ６〜１０）アリールは、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはインデニルである。好ましい（Ｃ６〜１０）アリール基は、フェニルである；
（Ｃ１〜５）ヘテロアリールは、１〜５個の炭素原子と、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換または無置換の芳香族基を意味する；（Ｃ１〜５）ヘテロアリールは、任意選択により置換されていてもよい；好ましい（Ｃ１〜５）ヘテロアリール基は、テトラゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、チエニルまたはフリルであり、より好ましい（Ｃ１〜５）ヘテロアリールは、ピリミジルである；
［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノは、前記で定義したのと同じ意味を有する、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基で一置換されているアミノ基を意味する；好ましい［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ基は、メチルアミノである；
ジ［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノは、それぞれ、１〜４個の炭素原子を含有し、前記で定義したのと同じ意味を有している、アルキル基（複数可）で二置換されているアミノ基を意味する；好ましいジ［（Ｃ１〜４）アルキル］アミノ基は、ジメチルアミノである；
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する；
（Ｃ１〜３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−（Ｃ１〜３）アルキルは、それぞれのアルキル基が１〜３個の炭素原子を含有し、前記で定義したのと同じ意味を有している、アルキル−カルボニル−チオ−アルキル基を意味する；
（Ｃ３〜７）シクロアルケニルは、３〜７個の炭素原子、好ましくは５〜７個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を意味する；好ましい（Ｃ３〜７）シクロアルケニル基は、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルである；シクロヘキセニル基が最も好ましい；
（Ｃ２〜６）ヘテロシクロアルケニルは、２〜６個の炭素原子、好ましくは３〜５個の炭素原子と、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１個のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルケニル基を意味する；好ましい（Ｃ２〜６）ヘテロシクロアルケニル基は、オキシシクロヘキセニル基およびアザシクロヘキセニル基である。
多官能基に関する上記の定義において、結合点は最後の基である。置換基の定義において、前記置換基の「すべてのアルキル基」が任意選択により置換されていると示されている場合、これは、アルコキシ基のアルキル部分も含んでいる。
式（ＸＩＸ）の環の円は、環が芳香族であることを示す。
形成された環に応じて、窒素は、ＸまたはＹ中に存在する場合、水素を伴っていてもよい。
[00195] 一実施形態において、本発明は、Ｂ１がＣ（Ｒ７）であり；Ｂ２がＣ（Ｒ８）であり；Ｂ３がＣ（Ｒ９）であり、Ｂ４がＣ（Ｒ１０）である、式ＸＩＸに記載の化合物を提供する。
[00196] 例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、式（ＸＸ）の化合物：
またはその医薬として許容可能な塩であり、
式中、
Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ａｒは、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり；
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される任意選択により置換されている基であり；
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＲＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘまたはＮＲＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここでｘは１または２であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈであり；または、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、結合を形成し；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
[00197] 例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブまたはその医薬として許容可能な塩である。例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンである。例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、１−［（３Ｒ）−３−［４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンである。例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンである。例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、式（ＸＸ−Ａ）の構造
またはそのエナンチオマー、またはその医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、共結晶もしくはプロドラッグを有する。
[00198] 例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、式（ＸＸＩ）の化合物：
またはその医薬として許容可能な塩であり、
式中、
Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ａｒは、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり；
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される任意選択により置換されている基であり；
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＲＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘまたはＮＲＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここでｘは１または２であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、Ｈであり；または、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、結合を形成し；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
[00199] 例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、式（ＸＸＩＩ）の化合物：
またはその医薬として許容可能な塩であり、
式中、
Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ａｒは、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり；
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される任意選択により置換されている基であり；
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＲＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘまたはＮＲＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここでｘは１または２であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、Ｈであり；または、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、結合を形成し；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
[00200] 例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物：
またはその医薬として許容可能な塩であり、
式中、
Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ａｒは、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり；
Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される任意選択により置換されている基であり；
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＲＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘまたはＮＲＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここでｘは１または２であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、Ｈであり；または、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、結合を形成し；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
[00201] 例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、式（ＸＸＩＶ）の化合物：
またはその医薬として許容可能な塩であり、
式中、
Ｑ１は、アリール１、ヘテロアリール１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルであり、そのうちのいずれかは１〜５個の独立したＧ１置換基で任意選択により置換されており；
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロビシクロアルキルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したＧ１１置換基で任意選択により置換されており；
Ｇ１およびＧ４１は、それぞれ独立して、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ３ａ）ｊ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ３、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２、−ＮＲ２（Ｃ＝ＮＲ３）ＮＲ２ａＲ３ａ、−ＮＲ２（Ｃ＝ＮＲ３）ＯＲ２ａ、−ＮＲ２（Ｃ＝ＮＲ３）ＳＲ３ａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ０〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルキル、シクロＣ３〜８アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、またはヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ３３３ａ）ｊ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＳＲ３３３ａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で任意選択により置換されており；
または−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４であり；またはアリール−Ｃ０〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはアリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ３３３ａ）ｊ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＳＲ３３３ａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で任意選択により置換されており；またはヘタリール−Ｃ０〜１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘタリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２、Ｒ３３３（Ｒ３３３ａ）ｊ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ３ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ３ａＲ３３３、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＳＲ３３３ａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で任意選択により置換されており；
Ｇ１１は、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ３ａ１）ｊ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＣＯＮＲ２１Ｒ３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ２１、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２１、−ＮＲ２１ （Ｃ＝ＮＲ３１）ＮＲ２ａ１Ｒ３ａ１、−ＮＲ２１（Ｃ＝ＮＲ３１）ＯＲ２ａ１、−ＮＲ２１（Ｃ＝ＮＲ３１）ＳＲ３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２１ＯＲ３１、Ｃ０〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルキル、シクロＣ３〜８アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、またはヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−ＣＯＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ３３３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１、もしくはＳ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で任意選択により置換されており；またはアリール−Ｃ０〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはアリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−ＣＯＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ３３３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１Ｒ３３３１、もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で任意選択により置換されており；またはヘタリール−Ｃ０〜１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘタリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−ＣＯＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ６ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ６ａＲ３３３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ３３３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１、もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で任意選択により置換されており；
または、Ｇ１１は、それが結合している炭素と一緒になって、Ｒ５およびＧ１１１で置換されている二重結合を形成し；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ２２２、Ｒ２２２ａ、Ｒ３３３、Ｒ３３３ａ、Ｒ２１、Ｒ２ａ１、Ｒ３１、Ｒ３ａ１、Ｒ２２２１、Ｒ２２２ａ１、Ｒ３３３１およびＲ３３３ａ１は、それぞれ独立して、Ｃ０〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルキル、シクロＣ３〜８アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニルに等しく、そのうちのいずれかは１個または複数のＧ１１１置換基で任意選択により置換されており；またはアリール−Ｃ０〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはアリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０〜１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘタリール−Ｃ２〜１０アルキニルに等しく、そのうちのいずれかは１個または複数のＧ１１１置換基で任意選択により置換されており；または−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ３ａ）ｊ１もしくは−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ３３３ａ）ｊ１ａもしくはＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ３３３ａ）ｊ２ａもしくは−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ３ａもしくは−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ４ａもしくは−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ５ａもしくは−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ６ａの場合、Ｒ２およびＲ３、もしくはＲ２２２およびＲ３３３３、もしくはＲ２２２１およびＲ３３３１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和環、不飽和環、複素環の飽和環または複素環の不飽和環を形成し、ここで、前記環は、１個または複数のＧ１１１置換基で任意選択により置換されており；
Ｘ１およびＹ１は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）ｊ７−、−ＣＲ５Ｒ６−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＲ７）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＨＲ７）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＨＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ７）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ．ｉｄｅｎｔ．Ｃ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２− −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯＮ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＣＨ（ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（Ｒ７）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＳＯＮ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−であり、
または、Ｘ１およびＹ１は、それぞれ独立して、以下の構造式
の１つによって表わされ、
Ｒ１０は、ホスフィンアミドまたはホスホンアミドと一緒になって、５、６または７員のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環系であり；
Ｒ５、Ｒ６およびＧ１１１は、それぞれ独立して、Ｃ０〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルキル、シクロＣ３〜８アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニルであり、
そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７７、−ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７７、−ＣＯ２Ｒ７７、−ＣＯＮＲ７７Ｒ８７、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ７７、−ＳＯ２ＮＲ７７Ｒ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７８Ｒ８７、ＮＲ７７Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ８７、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ７７、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ７７、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＮＲ７８Ｒ８８、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＯＲ７８、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＳＲ７８、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ７７、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ７７ＯＲ８７、もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７置換基で任意選択により置換されており；またはアリール−Ｃ０〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはアリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７７、−ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７７、−ＣＯ２Ｒ７７、−ＣＯＮＲ７７Ｒ８７、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ７７、−ＳＯ２ＮＲ７７Ｒ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７８Ｒ８７、ＮＲ７７Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ８７、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ７７、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ７７、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＮＲ７８Ｒ８８、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＯＲ７８、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＳＲ７８、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ７７、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ７７Ｒ８７、もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７置換基で任意選択により置換されており；またはヘタリール−Ｃ０〜１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘタリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７７、−ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７７、−ＣＯ２Ｒ７７、−ＣＯＮＲ７７Ｒ８７、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ７７、−ＳＯ２ＮＲ７７Ｒ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７８Ｒ８７、ＮＲ７７Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ８７、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ７７、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ７７、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＮＲ７８Ｒ８８、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＯＲ７８、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＳＲ７８、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ７７、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ７７ＯＲ８７、もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７置換基で任意選択により置換されており；またはＲ５はＲ６とともに、それらが結合しているそれぞれの炭素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和の環を形成し、ここで、前記環は、Ｒ６９で任意選択により置換されており；またはＲ５はＲ６とともに、それらが結合しているそれぞれの炭素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和の複素環を形成し、ここで、前記環は、Ｒ６９で任意選択により置換されており；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、そのうちのいずれかは１個または複数のＧ１１１置換基で任意選択により置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数のＧ４１置換基で任意選択により置換されており；
Ｒ６９は、ハロ、−ＯＲ７８、−ＳＨ、−ＮＲ７８Ｒ８８、−ＣＯ２Ｒ７８、−ＣＯＮＲ７８Ｒ８８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ８Ｒ７８、−ＳＯ２ＮＲ７８Ｒ８８、Ｃ０〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルキル、シクロＣ３〜８アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニルに等しく、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７７８、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８、もしくは−ＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で任意選択により置換されており；またはアリール−Ｃ０〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはアリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７７８、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ハロＣ１〜１０アルキル、ハロＣ２〜１０アルケニル、ハロＣ２〜１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ７７８Ｒ８８８、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８、もしくは−ＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で任意選択により置換されており；またはヘタリール−Ｃ０〜１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘタリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７７８、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ハロＣ１〜１０アルキル、ハロＣ２〜１０アルケニル、ハロＣ２〜１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ７７８Ｒ８８８、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８、もしくは−ＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で任意選択により置換されており；またはモノ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、モノ（アリール）アミノＣ１〜６アルキル、ジ（アリール）アミノＣ１〜６アルキル、もしくは−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルキル−アリールであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７７８、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ハロＣ１〜１０アルキル、ハロＣ２〜１０アルケニル、ハロＣ２〜１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ７７８Ｒ８８８、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８、もしくは−ＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で任意選択により置換されており；または−ＮＲ７８Ｒ８８、Ｒ７８およびＲ８８の場合、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和環、不飽和環、複素環の飽和環または複素環の不飽和環を形成し、ここで、前記環は、１個または複数の独立したハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜１０アルコキシ、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８、もしくは−ＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で任意選択により置換されており；
Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ８７、Ｒ８８、Ｒ７７８およびＲ８８８は、それぞれ独立して、Ｃ０〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルキル、シクロＣ３〜８アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルカルボニル、Ｃ２〜１０アルケニルカルボニル、Ｃ２〜１０アルキニルカルボニル、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニルＣ１〜１０アルキル、モノＣ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１〜６アルキルアミノカルボニル、モノ（アリール）アミノカルボニル、ジ（アリール）アミノカルボニル、もしくはＣ１〜１０アルキル（アリール）アミノカルボニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜１０アルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）、もしくは−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）置換基で任意選択により置換されており；またはアリール−Ｃ０〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはアリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ０〜４）アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ハロＣ１〜１０アルキル、ハロＣ２〜１０アルケニル、ハロＣ２〜１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜１０アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）、もしくは−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）置換基で任意選択により置換されており；またはヘタリール−Ｃ０〜１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘタリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ０〜４）アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ハロＣ１〜１０アルキル、ハロＣ２〜１０アルケニル、ハロＣ２〜１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）、もしくは−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）置換基で任意選択により置換されており；またはモノ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、モノ（アリール）アミノＣ１〜６アルキル、ジ（アリール）アミノＣ１〜６アルキル、もしくは−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルキル−アリールであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ０〜４）アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ハロＣ１〜１０アルキル、ハロＣ２〜１０アルケニル、ハロＣ２〜１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）、もしくは−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）置換基で任意選択により置換されており；
ｎ、ｍ、ｊ１、ｊ１ａ、ｊ２ａ、ｊ３ａ、ｊ４、ｊ４ａ、ｊ５ａ、ｊ６ａ、ｊ７およびｊ８は、それぞれ、独立して、０、１、または２に等しい。
[00202] 例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、米国特許第８，４５０，３３５号および同第８，６０９，６７９号、ならびに米国特許出願公開第２０１０／００２９６１０ Ａ１号、同第２０１２／００７７８３２ Ａ１号、同第２０１３／００６５８７９ Ａ１号、同第２０１３／００７２４６９ Ａ１号、および同第２０１３／０１６５４６２ Ａ１号に示されている構造から選択される化合物である。例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、式（ＸＸＶ）もしくは式（ＸＸＶＩ）の化合物：
またはその医薬として許容可能な塩であり、式中、
環Ａは、フェニル、３〜７員の飽和または部分不飽和炭素環、８〜１０員の二環式飽和または部分不飽和またはアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分不飽和複素環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環、あるいは、窒素、酸素または硫黄から独立してされる１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択により置換されている基であり；
環Ｂは、フェニル、３〜７員の飽和または部分不飽和炭素環、８〜１０員の二環式飽和または部分不飽和またはアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分不飽和複素環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環、あるいは、窒素、酸素または硫黄から独立してされる１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択により置換されている基であり；
Ｒ１は、ウォーヘッド基（warhead group）であり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４ハロ脂肪族、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
それぞれのＲ基は、独立して、水素、または、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択により置換されている基であり；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して、共有結合、または二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり、ここで、Ｗ１またはＷ２の１つのメチレン単位は、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で任意選択により置き換えられており；
Ｒ２は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜６脂肪族、または−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、あるいは：
Ｒ２と環Ａの上の置換基は、それらの介在している原子と一緒になって、４〜６員の飽和、部分不飽和、または芳香族の縮合環を形成し、あるいは：
Ｒ２とＲｙは、それらの介在している原子と一緒になって、４〜７員の部分不飽和または芳香族縮合環を形成し；
ｍおよびｐは、独立して、０〜４であり；
ＲｘおよびＲｖは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、またはＮ（Ｒ）２から独立して選択され、式中、ｑは１〜４であり；あるいは、
ＲｘおよびＲ１は、環Ｂに同時に存在する場合、それらが介在している原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和、部分不飽和、またはアリール環を形成し、ここで、前記環は、オキソ、ハロゲン、−ＣＮまたはＣ１〜６脂肪族から独立して選択されるウォーヘッド基および０〜３個の基で置換されており；
あるいは、ＲｖおよびＲ１は、環Ａに同時に存在する場合、それらが介在している原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和、部分不飽和、またはアリール環を形成し、ここで、前記環は、オキソ、ハロゲン、−ＣＮまたはＣ１〜６脂肪族から独立して選択されるウォーヘッド基および０〜３個の基で置換されている。
[00203] 例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、式（ＸＸＶ）または式（ＸＸＶＩ）の化合物であり、式中、
環Ａは、フェニル、３〜７員の飽和または部分不飽和炭素環、８〜１０員の二環式飽和または部分不飽和アリール環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分不飽和複素環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環、あるいは、窒素、酸素または硫黄から独立してされる１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択により置換されている基であり；
環Ｂは、フェニル、３〜７員の飽和または部分不飽和炭素環、８〜１０員の二環式飽和または部分不飽和アリール環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分不飽和複素環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環、あるいは、窒素、酸素または硫黄から独立してされる１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択により置換されている基であり；
Ｒ１は、−Ｌ−Ｙであり、式中、
Ｌは、共有結合、または二価のＣ１−８飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖であり、ここで、Ｌの１、２または３個のメチレン単位は、任意選択により、また独立して、シクロプロピレン、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ２）−で置き換えられており；
Ｙは、水素、オキソ、ハロゲンもしくはＣＮで任意選択により置換されているＣ１〜６脂肪族、または３〜１０員の単環式もしくは二環式であって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和、部分不飽和もしくはアリール環であり、ここで、前記環は、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮまたはＣ１〜６脂肪族から独立して選択される１〜４個の基で置換されており、式中、
Ｑは、共有結合、または二価のＣ１〜６飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分枝状の炭化水素鎖であり、ここで、Ｑの１または２個のメチレン単位は、任意選択により、また独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−で置き換えられており；
Ｚは、水素、またはオキソ、ハロゲンもしくはＣＮで任意選択により置換されているＣ１〜６脂肪族であり；
Ｒｙは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ１〜４ハロ脂肪族、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり；
それぞれのＲ基は、独立して、水素、または、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択により置換されている基であり；
Ｗ１およびＷ２は、それぞれ独立して、共有結合、または二価のＣ１〜３アルキレン鎖であり、ここで、Ｗ１またはＷ２の１つのメチレン単位は、−ＮＲ２−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）−、−Ｎ（Ｒ２）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−で任意選択により置換されており；
Ｒ２は、水素、任意選択により置換されているＣ１〜６脂肪族、または−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、あるいは：
Ｒ２と環Ａの上の置換基は、それらの介在している原子と一緒になって、４〜６員の部分不飽和、または芳香族の縮合環を形成し、あるいは：
Ｒ２とＲｙは、それらの介在している原子と一緒になって、４〜６員の飽和、部分不飽和または芳香族縮合環を形成し；
ｍおよびｐは、独立して、０〜４であり；
ＲｘおよびＲｖは、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、またはＮ（Ｒ）２から独立して選択され；あるいは、
ＲｘおよびＲ１は、環Ｂに同時に存在する場合、それらが介在している原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和、部分不飽和、またはアリール環を形成し、ここで、前記環は、オキソ、ハロゲン、−ＣＮまたはＣ１〜６脂肪族から独立して選択されるウォーヘッド基および０〜３個の基で置換されており；
あるいは、ＲｖおよびＲ１は、環Ａに同時に存在する場合、それらが介在している原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の飽和、部分不飽和、またはアリール環を形成し、ここで、前記環は、オキソ、ハロゲン、−ＣＮまたはＣ１〜６脂肪族から独立して選択されるウォーヘッド基および０〜３個の基で置換されている。一般に上記で定義したとおり、環Ａは、フェニル、３〜７員の飽和または部分不飽和炭素環、８〜１０員の二環式飽和または部分不飽和アリール環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分不飽和複素環、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する７〜１０員の二環式飽和または部分不飽和複素環、あるいは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、任意選択により置換されている基である。ある特定の実施形態において、環Ａは、任意選択により置換されているフェニル基である。いくつかの実施形態において、環Ａは、任意選択により置換されているナフチル環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、任意選択により置換されている二環式８〜１０員ヘテロアリール環である。ある特定の他の実施形態において、環Ａは、任意選択により置換されている３〜７員の炭素環である。さらに別の実施形態において、環Ａは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、任意選択により置換されている４〜７員の複素環である。ある特定の実施形態において、環Ａは、本明細書に定義したとおり置換されている。いくつかの実施形態において、環Ａは、ハロゲン、Ｒｏ、または−（ＣＨ２）０〜４ＯＲｏ、または−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒｏから独立して選択される１、２または３個の基で置換されており、式中、それぞれのＲｏは、アルキル基またはアリール基である。環Ａの例示的な置換基としては、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、メチル、−ＣＦ３、−Ｃ≡ＣＨ、−ＯＣＨ２フェニル、−ＯＣＨ２（フルオロフェニル）、または−ＯＣＨ２ピリジルが挙げられる。
[00204] 例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、ＣＣ−２９２である。例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、Ｎ−（３−（（５−フルオロ−２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドである、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物：
またはその医薬として許容可能な塩、例示的な実施形態においては、その塩酸塩もしくはベシル酸塩である。この化合物の調製は、米国特許出願公開第２０１０／００２９６１０ Ａ１号の実施例２０に開示されている。この化合物の塩酸塩またはベシル酸塩の調製は、米国特許出願公開第２０１２／００７７８３２ Ａ１号に開示されている。
[00205] 例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、Ｎ−（３−（（５−フルオロ−２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、またはその医薬として許容可能な塩、またはその塩酸塩である。この化合物の調製は、米国特許出願公開第２０１２／００７７８３２ Ａ１号に開示されている。
[00206] 例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、（Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド）、またはその医薬として許容可能な塩、またはそのベシル酸塩である。この化合物の調製は、米国特許出願公開第２０１０／００２９６１０ Ａ１号の実施例２０に開示されている。そのベシル酸塩の調製は、米国特許出願公開第２０１２／００７７８３２ Ａ１号に開示されている。
[00207] 例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物：
またはその医薬として許容可能な塩である。例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物の塩酸塩である。この化合物の調製は、ＷＯ２０１３／０８１０１６ Ａ１号に開示されている。例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、６−アミノ−９−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、またはその医薬として許容可能な塩、またはその塩酸塩である。
[00208] 例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、６−アミノ−９−［（３Ｒ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、またはその医薬として許容可能な塩、またはその塩酸塩である。この化合物の調製は、ＷＯ２０１３／０８１０１６ Ａ１号に開示されている。
[00209] 例示的な実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、６−アミノ−９−［（３Ｓ）−１−（２−ブチノイル）−３−ピロリジニル］−７−（４−フェノキシフェニル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン、またはその医薬として許容可能な塩、またはその塩酸塩である。この化合物の調製は、ＷＯ２０１３／０８１０１６ Ａ１号に開示されている。
[00210] 記載したＰＩ３Ｋ阻害剤との組み合わせにおける使用に適したＢＴＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤からなる群から選択される、選択される実施形態のＰＩ３Ｋ阻害剤はまた、限定するものではないが、例えば、ＷＯ２０１３／０１０８６８号；ＷＯ２０１２／１５８８４３号；ＷＯ２０１２／１３５９４４号；ＷＯ２０１２／１３５９３７号；米国特許出願公開第２０１１／０１７７０１１号；および米国特許第８，５０１，７５１号；第８，４７６，２８４号；第８，００８，３０９号；第７，９６０，３９６号；第７，８２５，１１８号；第７，７３２，４５４号；第７，５１４，４４４号；第７，４５９，５５４号；第７，４０５，２９５号；および第７，３９３，８４８号に開示されているものが挙げられる。
医薬組成物
[00211] 一実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。選択される実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤からなる群から選択される。前記医薬組成物はまた、典型的には、少なくとも１種の医薬として許容可能な賦形剤も含む。
[00212] 前記医薬組成物は、一実施形態において、下記にした疾患および症状の処置における使用に関するものである。特に、前記医薬組成物は、過剰増殖性障害の処置における使用に関するものである。
[00213] 選択される実施形態において、本発明は、固形腫瘍がん、リンパ腫および白血病を処置するためのＰＩ３Ｋ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤の組み合わせを含む医薬組成物を提供する。選択される実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤からなる群から選択される。
[00214] 選択される実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤からなる群から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤をはじめとする、ＰＩ３Ｋ阻害剤と、過剰増殖性障害などの障害、例えば、限定するものではないが、がん、例えば、急性骨髄性白血病、胸腺がん、脳腫がん、肺がん、扁平上皮がん、皮膚がん、眼がん、網膜芽細胞腫がん、眼球内黒色腫がん、口腔および口腔咽頭がん、膀胱がん、胃がん（gastric）、胃がん（stomach）、膵がん、膀胱がん、乳がん、子宮頚がん、頭部がん、頚部がん、腎がん、腎臓がん、肝臓がん、卵巣がん、前立腺がん、結腸直腸がん、食道がん、精巣がん、婦人科がん、甲状腺がん、ＣＮＳ、ＰＮＳ、エイズ関連（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）またはウイルス誘発がんなどを処置するためのＢＴＫ阻害剤との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、非がん性の過剰増殖性障害、例えば、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））を処置するためのものである。
[00215] 本発明は、哺乳動物における未分化胚芽細胞着床を防止するためのＰＩ３Ｋ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤の組み合わせを含む医薬組成物をさらに提供する。
[00216] 本発明は、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、例えば、慢性関節リウマチ、炎症性腸感染、アテローム性動脈硬化、皮膚疾患例えば、乾癬、湿疹、および強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、末熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫ならびに卵巣がん、乳がん、肺がん、膵がん、前立腺がん、結腸がんおよび類表皮がんとして挙げることができる、哺乳動物における脈管形成または血管新生関連疾患を処置するためのＰＩ３Ｋ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤の組み合わせを含む医薬組成物をさらに提供する。
[00217] 医薬組成物は、典型的には、製剤化してＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤からなる群から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤をはじめとする、ＰＩ３Ｋ阻害剤と有効成分としてのＢＴＫ阻害剤、またはその医薬として許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物との組み合わせの治療有効量を提供する。所望により、医薬組成物は、医薬として許容可能な塩および／またはその配位錯体、および１種以上の医薬として許容可能な賦形剤、担体、例えば、不活性固体状希釈剤および充填剤、希釈剤、例えば、滅菌水溶液および様々な有機溶媒、透過促進剤、可溶化剤およびアジュバントを含有する。
[00218] 医薬組成物は、ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤からなる群から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤をはじめとするＰＩ３Ｋ阻害剤と、ＢＴＫ阻害剤の組み合わせとして投与する。所望により、他の薬剤（複数可）を製剤へ混合することができ、または、両成分は、別々に、もしくは同時に組み合わせて使用するための別々の製剤へと製剤化することができる。前記の使用のために別々の製剤へと製剤化された、両成分を含有しているキットもまた、本発明によって提供される。
[00219] 組み合わせにおけるＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の重量比は、典型的には、０．０１〜１００、好ましくは２．５：１〜１：２．５、より好ましくは１：１の範囲である。
[00220] 選択される実施形態において、本発明の医薬組成物において提供されるＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の各々の濃度は、独立して、例えば、ＢＴＫ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤の各々の１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ未満である。
[00221] 選択される実施形態において、本発明の医薬組成物において提供されるＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の各々の濃度は、独立して、ＢＴＫ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤の各々の９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％ １９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％ １８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％ １７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％ １６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％ １５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％ １４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％ １３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％ １２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％ １１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％ １０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％ ９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％ ８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％ ７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％ ６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％ ５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ超である。
[00222] 選択される実施形態において、本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の各々の濃度は、独立して、ＢＴＫ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤の各々の約０．０００１％〜約５０％まで、約０．００１％〜約４０％、約０．０１％〜約３０％、約０．０２％〜約２９％、約０．０３％〜約２８％、約０．０４％〜約２７％、約０．０５％〜約２６％、約０．０６％〜約２５％、約０．０７％〜約２４％、約０．０８％〜約２３％、約０．０９％〜約２２％、約０．１％〜約２１％、約０．２％〜約２０％、約０．３％〜約１９％、約０．４％〜約１８％、約０．５％〜約１７％、約０．６％〜約１６％、約０．７％〜約１５％、約０．８％〜約１４％、約０．９％〜約１２％または約１％〜約１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ．ｖ／ｖの範囲である。
[00223] 選択される実施形態において、本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の各々の濃度は、独立して、ＢＴＫ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤の各々の約０．００１％〜約１０％、約０．０１％〜約５％、約０．０２％〜約４．５％、約０．０３％〜約４％、約０．０４％〜約３．５％、約０．０５％〜約３％、約０．０６％〜約２．５％、約０．０７％〜約２％、約０．０８％〜約１．５％、約０．０９％〜約１％、約０．１％〜約０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖの範囲である。
[00224] 選択される実施形態において、本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の各々の量は、独立して、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇまたは０．０００１ｇ以下である。
[00225] 選択される実施形態において、本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の各々の量は、独立して、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇまたは１０ｇ超である。
[00226] 本発明によるＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の各々は、広い用量範囲にわたって有効である。例えば、成人の治療においては、独立して１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ、および５〜４０ｍｇの範囲の用量が使用され得る用量の例である。正確な用量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療しようとする対象の性別および年齢、治療さようとする対象の体重、および主治医の選択および経験に依存する。
[00227] 指定した疾患または障害の処置、予防および／または管理における本明細書に記載した化合物および化合物の組み合わせの効果は、当技術分野で公知の様々な動物モデルを使用して試験することができる。喘息の処置、予防および／または管理における効果は、例えば、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １１８（２）：４０３−９ （２００６）に記載されている、卵誘発喘息モデルを使用して評価することができる。関節炎（例えば、リウマチまたは乾癬性関節炎）の処置、予防および／または管理における効果は、例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ， １７（２）：１２３−３４ （２０１０）、ＷＯ２００９／０８８９８６、ＷＯ２００９／０８８８８０、およびＷＯ２０１１／００８３０２に記載されている、自己免疫動物モデルを使用して評価することができる。乾癬の処置、予防および／または管理における効果は、例えば、Ｂｏｅｈｎｃｋｅ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃｓ ｉｎ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ， ２５： ５９６−６０５ （２００７）にそのすべてが記載されている、表皮細胞、血管系細胞または免疫細胞に標的化変異を有するトランスジェニックマウスまたはノックアウトマウスモデル、自然突然変異に起因するマウスモデル、ならびにヒトの皮膚細胞または免疫細胞の異種間臓器移植を有する免疫不全マウスモデルを使用して評価することができる。線維症または線維症の症状の処置、予防および／または管理における効果は、例えば、Ｃｈｅｖａｌｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ７５：１１４５−１１５２ （２００９）に記載されている、腎線維症の片側尿管閉塞モデル；例えば、Ｍｏｏｒｅ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｌｕｎｇ． Ｃｅｌｌ． Ｍｏｌ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２９４：Ｌ１５２−Ｌ１６０ （２００８）に記載されている、ブレオマイシン誘発性肺線維症モデル；例えば、Ｃｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ．１２：３３３−３４７ （２００８） および Ｏｍｅｎｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ８７：４９９−５１４ （２００７）（胆管結紮モデル）に記載されている、様々な肝臓／胆管線維症モデル；あるいは、例えば、Ｖａｒｉｃｃｈｉｏ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ． Ｈｅｍａｔｏｌ． ２（３）：３１５−３３４ （２００９）に記載されている、多数の骨髄線維症マウスモデルのいずれかを使用して評価することができる。強皮症の治療、予防および／または管理における効果は、例えば、Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． １１２： ４５６−４６２ （１９９９）に記載されている、ブレオマイシンの反復局所注射によって誘導されるマウスモデルを使用して評価することができる。皮膚筋炎の治療、予防および／または管理における効果は、例えば、Ｐｈｙａｎａｇｉ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ， ６０（１０）： ３１１８−３１２７ （２００９）に記載されている、ウサギミオシンによる免疫感作によって誘導された筋炎マウスモデルを使用して評価することができる。狼瘡の治療、予防および／または管理における効果は、例えば、Ｇｈｏｒｅｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｌｕｐｕｓ， １９： １０２９−１０３５ （２００９）； Ｏｈｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ４３２５９５ （２０１１）； Ｘｉａ ｅｔ ａｌ．， Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ， ５０：２１８７−２１９６ （２０１１）； Ｐａｕ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ ＯＮＥ， ７（５）：ｅ３６７６１ （２０１２）； Ｍｕｓｔａｆａ ｅｔ ａｌ．， Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ， ２９０：１５６−１６８ （２０１１）； Ｉｃｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ， ６２（２）： ４９３−５０３ （２０１２）； Ｏｕｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｍｅｄ． （２０１２）； Ｒａｎｋｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１８８：１６５６−１６６７ （２０１２）に記載されている、様々な動物モデルを使用して評価することができる。シェーグレン症候群の治療、予防および／または管理における効果は、例えば、Ｃｈｉｏｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ， ３３： １９０−１９６ （２００９）に記載されている、様々なマウスモデルを使用して評価することができる。
[00228] びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（「DLBCL」）におけるＰＩ３Ｋシグナル伝達の役割を調べるため、分子プロファイルが異なっている数種類のＤＬＢＣＬ細胞系を利用することができる。例示的な実施形態において、細胞増殖阻害アッセイは、４つのＧＣＢ（SU-DHL-4、SU-DHL-6、OCI-LY-8およびWSU-DLCL-2）と１つのＡＢＣ（Ri-1）サブタイプを含む、５つの細胞系を使用した。例示的な実施形態において、細胞増殖阻害アッセイは、ＯＣＩ−ＬＹ−３、ＯＣＩ−ＬＹ−７、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ、ＴｏｌｅｄｏおよびＵ２９３２である５つの細胞系を使用した。例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ経路阻害の証拠は、ホスホ（ｐ）−ＡＫＴの減少によって測定される。例示的な実施形態において、経路調節の反応速度論は、ＡＫＴ、ＰＲＡＳ４０およびＳ６のリン酸化と、それに続く選択細胞系におけるＰＩ３Ｋ阻害剤による処置の時間的経過の試験を特徴としていた。一実施形態において、抗体誘導性架橋によるＢ細胞受容体刺激により、いくつかの細胞系はＡＫＴリン酸化の増加が示された。
[00229] 例示的な実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤のＢＴＫ阻害剤との組み合わせ効果は、ＢＣＲ架橋結合を有するＳＵ−ＤＨＬ−４細胞系およびＯＣＩ−ＬＹ−８細胞系における細胞の増殖阻害アッセイにおいて確認された。
[00230] 一実施形態において、本明細書では、喘息を処置、予防および／または管理する方法が提供されている。本明細書では、「喘息」とは、原因にかかわらず気道狭窄を包含する。喘息の通常の誘因としては、限定するものではないが、環境上の刺激物質（例えばアレルゲン）に対する曝露、冷気、暖気、芳香物質、湿った空気、エクササイズまたは運動、および情緒的ストレスなどが挙げられる。さらに本明細書では、喘息に関連した１種以上の徴候を処置、予防および／または管理する方法が提供されている。徴候の例としては、限定するものではないが、重度の咳、気道狭窄および粘液産生が挙げられる。
[00231] 限定されない例示的な医薬組成物およびそれを調製する方法を下記に述べる。
経口投与用医薬組成物
[00232] 選択される実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の組み合わせと、経口投与に適した医薬用賦形剤とを含有している経口投与用医薬組成物を提供する。
[00233] 選択される実施形態において、本発明は、（ｉ）組み合わせにおけるＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の各々の有効量と、（ｉｉ）経口投与に適した医薬用賦形剤とを含有している経口投与用固体状医薬組成物を提供する。選択される実施形態において、本組成物は、（ｉｉｉ）第４の化合物の有効量をさらに含有している。
[00234] 選択される実施形態において、医薬組成物は、経口摂取に適した液体状医薬組成物であってもよい。経口投与に適した本発明の医薬組成物は、別々の剤形、例えば、カプセル剤、カシェ剤または錠剤、または粉末として、もしくは顆粒剤中の所定量の有効成分をそれぞれ含有している液体またはエアゾールスプレー溶液、または水性もしくは非水性液体中の懸濁液、水中油滴型エマルジョン、または油中水滴型液体エマルジョンなどとして提供することができる。このような剤形は、いずれかの薬学的方法によっても調製することができるが、すべての方法には、有効成分（複数可）を担体と結合させ、１種以上の必要成分を構成する工程が含まれる。一般に、組成物は、有効成分（複数可）を液体担体または微粉固体担体またはその両方と均一に充分に混合し、次いで、必要に応じて、生成物を所望の形態に成形することにより調製される。例えば、錠剤は、任意選択により１種以上の副成分と共に、圧縮または成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、任意選択により、賦形剤、例えば、限定するものではないが、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、および／または界面活性剤または分散剤と混合した自由流動形態、例えば、粉末または顆粒の有効成分を適切な機械で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿られた粉末化合物の混合物を成形することにより調製することができる。
[00235] 本発明は、水が一部の化合物の分解を促進することができることから、無水医薬組成物および剤形をさらに包含している。例えば、医薬分野において、保存可能期間または経時的な製剤の安定性などの特徴を決定するための長期保存をシミュレートする手段として、水を添加することができる（例えば、５％）。本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分、および低水分または低湿度条件を使用して調製することができる。乳糖を含有する本発明の医薬組成物および剤形は、製造、包装、および／または保管中の水分および／または湿度への実質的接触が想定される場合、無水にすることができる。無水医薬組成物は、その無水特性が維持されるように、調製および保管することができる。したがって、無水組成物は、それらを適切な製剤キットに含めることができるように、水への曝露を阻止することが知られる物質を使用して包装することができる。適切な包装の例としては、限定するものではないが、密封ホイル、プラスチック等、単位用量容器、ブリスターパック、およびストリップパックなどが挙げられる。
[00236] ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤のそれぞれの有効成分は、従来の医薬配合技術に従って、医薬担体と緊密に混合して組み合わせることができる。担体は、投与に望ましい製剤の剤形に応じて、様々な形態をとることができる。経口剤形用組成物を製造する場合、通常のいずれかの医薬用媒体、例えば、水、グリコール、油状物質、アルコール、香味剤、保存剤、着色料などを担体として使用することができる。経口の液状製剤（例えば、懸濁液、溶液およびエリキシル剤）またはエアロゾルの場合；または、担体、例えば、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤は、経口固形製剤の場合に、ラクトースの使用を用いることなく、いくつかの実施形態において使用することができる。例えば、適切な担体としては、粉末剤、カプセル剤および錠剤を固体状経口用製剤で挙げることができる。所望により、錠剤は、標準の水性または非水性技術によってコーティングすることができる。
[00237] 医薬組成物および剤形における使用に適した結合剤としては、限定するものではないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたは他のデンプン、ゼラチン、天然ガムおよび合成ガム、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガント末、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、およびそれらの混合物が挙げられる。
[00238] 本明細書に開示されている医薬組成物および剤形での使用に適した充填剤の例としては、限定するものではないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられる。
[00239] 崩壊剤を本発明の組成物において使用し、水性環境に曝露された際に崩壊する錠剤を提供することができる。崩壊剤が過剰になると、瓶中で崩壊する錠剤を生成する可能性がある。少量すぎると、崩壊が生じるのに十分でなく、その結果、有効成分の剤形からの遊離の速度と範囲が変わる可能性がある。したがって、有効成分（複数可）の遊離を不利に変えるほど少量すぎる、または過剰すぎることのない十分な量の崩壊剤を使用し、本明細書に開示した化合物の剤形を形成することができる。使用する崩壊剤の量は、製剤の種類および投与方法に基づいて変わる可能性があり、当業者には容易に理解されよう。崩壊剤約０．５〜約１５重量パーセントまたは崩壊剤約１〜約５重量パーセントを医薬組成物において使用することができる。本発明の医薬組成物および剤形の形成に使用することができる崩壊剤としては、限定するものではないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、α化デンプン、他のデンプン、クレイ、他のアルギン、他のセルロース、ガムまたはそれらの混合物が挙げられる。
[00240] 本発明の医薬組成物および剤形の形成に使用することができる滑沢剤としては、限定するものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、またはそれらの混合物が挙げられる。追加の滑沢剤としては、例えば、シリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾル、またはそれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、任意選択により、医薬組成物の約１重量パーセント未満の量で添加することができる。
[00241] 水性懸濁液および／またはエリキシル剤が経口投与に所望される場合、その中の本質的な有効成分は、様々な甘味剤または香味剤、着色料または色素、さらに所望により、乳化剤および／または懸濁化剤と、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよび様々なそれらの組み合わせと一緒に組み合わせることができる。
[00242] 錠剤は、コーティングされていないか、または、消化管での崩壊および吸収を遅らせ、それによって、長時間にわたる持続作用性を提供するため、公知の技術によってコーティングすることができる。例えば、時間遅延材料、例えば、グリセリルモノステアレートおよびグリセリルジステアレートなどを使用することができる。経口使用のための製剤はまた、硬ゼラチンカプセル剤として提供することができ、この場合、有効成分は、不活性固体状希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどと混合され、あるいは、軟質ゼラチンカプセル剤の場合には、有効成分は、水または油状媒体、例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油などと混合される。
[00243] 本発明の医薬組成物および剤形の形成に使用することができる界面活性剤としては、限定するものではないが、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、およびそれらの混合物が挙げられる。すなわち、親水性界面活性剤の混合物を使用することができるか、親油性界面活性剤の混合物を使用することができるか、または、少なくとも１種の親水性界面活性剤と少なくとも１種の親油性界面活性剤の混合物を使用することができる。
[00244] 適切な親水性界面活性剤は、一般に、ＨＬＢ値が少なくとも１０であり得る。一方、適切な親油性界面活性剤は、一般に、ＨＬＢ値が約１０以下であり得る。非イオン性両親媒性化合物の相対的親水性および疎水性を特性決定するために使用される経験的なパラメーターは、親水性親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。低ＨＬＢ値を有する界面活性剤はより親油性または疎水性であり、油中での溶解性が高く、一方、高ＨＬＢ値を有する界面活性剤はより親水性であり、水溶液中での溶解性が高い。親水性界面活性剤は、一般に、ＨＬＢ値が約１０を超えるこれらの化合物、ならびに、ＨＬＢスケールが一般的に適用されない、アニオン性化合物、カチオン性化合物、または両性イオン化合物であると考えられる。同様に、脂溶性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、ＨＬＢ値が約１０以下の化合物である。しかし、界面活性剤のＨＬＢ値は、一般産業用エマルジョン、医薬用エマルジョンおよび化粧品用エマルジョンの製剤化を可能にするために一般に使用されている単なる目安である。
[00245] 親水性界面活性剤は、イオンであってもよく、非イオンであってもよい。適切なイオン性界面活性剤としては、限定するものではないが、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび硬化レシチン；リソレシチンおよび硬化リソレシチン；リン脂質およびその誘導体；リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；硫酸アルキルの塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルラクチレート；モノグリセリドおよびジグリセリドのモノアセチル化およびジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノグリセリドおよびジグリセリド；モノグレイセリドおよびジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物が挙げられる。
[00246] 前述の群のうち、イオン性界面活性剤としては、例えば、レシチン、リソレシチン、リン脂質、リゾリン脂質およびそれらの誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；硫酸アルキルの塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルラクチレート；モノグリセリドおよびジグリセリドのモノアセチル化およびジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノグリセリドおよびジグリセリド；モノグレイセリドおよびジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物が挙げられる。
[00247] イオン性界面活性剤は、レシチン、リソレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチド酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチルエステル、ステアロイル−２−ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ラウリン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、リシノール酸塩、リノール酸塩、リノレン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル硫酸塩、テラセシル（teracecyl）硫酸塩、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、ならびにそれらの塩および混合物のイオン化形態であってよい。
[00248] 親水性の非イオン性界面活性剤としては、限定するものではないが、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、例えば、ポリエチレングリコールアルキルエーテル；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール、例えば、ポリエチレングリコールアルキルフェノール；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル、例えば、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリングリセリン脂肪酸エステル；ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも１種のメンバーとポリオールとの親水性エステル交換生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体および類似体；ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体；ならびにそれらの混合物；トリグリセリド、植物油および硬化植物油からなる群の少なくとも１種のメンバーとポリオールとのポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルおよび親水性エステル交換生成物が挙げられる。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、またはサッカリドであってよい。
[00249] 他の親水性の非イオン性界面活性剤としては、限定するものではないが、ＰＥＧ−１０ラウレート、ＰＥＧ−１２ラウレート、ＰＥＧ−２０ラウレート、ＰＥＧ−３２ラウレート、ＰＥＧ−３２ジラウレート、ＰＥＧ−１２オレエート、ＰＥＧ−１５オレエート、ＰＥＧ−２０オレエート、ＰＥＧ−２０ジオレエート、ＰＥＧ−３２オレエート、ＰＥＧ−２００オレエート、ＰＥＧ−４００オレエート、ＰＥＧ−１５ステアレート、ＰＥＧ−３２ジステアレート、ＰＥＧ−４０ステアレート、ＰＥＧ−１００ステアレート、ＰＥＧ−２０ジラウレート、ＰＥＧ−２５グリセリルトリオレエート、ＰＥＧ−３２ジオレエート、ＰＥＧ−２０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−２０グリセリルステアレート、ＰＥＧ−２０グリセリルオレエート、ＰＥＧ−３０グリセリルオレエート、ＰＥＧ−３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−４０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、ＰＥＧ−６カプレート／カプリレートグリセリド、ＰＥＧ−８カプレート／カプリレートグリセリド、ポリグリセリル−１０ラウレート、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５植物ステロール、ＰＥＧ−３０ダイズステロール、ＰＥＧ−２０トリオレエート、ＰＥＧ−４０ソルビタンオレエート、ＰＥＧ−８０ソルビタンラウレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリルエーテル、トコフェリルＰＥＧ−１００スクシネート、ＰＥＧ−２４コレステロール、ポリグリセリル−１０オレエート、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、ショ糖モノステアレート、ショ糖モノラウレート、ショ糖モノパルミテート、ＰＥＧ１０−１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノールシリーズ、およびポロキサマーが挙げられる。
[00250] 適切な親油性界面活性剤としては、単なる一例として、脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノグリセリドおよびジグリセリドの乳酸誘導体；グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも１種のメンバーとポリオールとの疎水性エステル交換生成物；脂溶性ビタミン／ビタミン誘導体；ならびにそれらの混合物が挙げられる。この群のうち、好ましい親油性界面活性剤としては、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、およびそれらの混合物が挙げられ、または、植物油、硬化植物油、およびトリグリセリドからなる群の少なくとも１種のメンバーとポリオールとの疎水性エステル交換生成物である。
[00251] 例示的な実施形態において、組成物としては、本発明の化合物の良好な可溶化および／または溶解を確実にする可溶化剤、ならびに本発明の化合物の沈殿を最小限にする可溶化剤が挙げられる。これは、非経口用途のための組成物、例えば、注射剤用組成物にとって特に重要であり得る。可溶化剤はまた、親水性医薬品および／または他の成分、例えば、界面活性剤の溶解性を増加させるため、あるいは、安定性または均質な溶液または分散剤として組成物を維持するために加えることもできる。
[00252] 適切な可溶化剤の例としては、限定するものではないが、アルコールならびにポリオール、例えば、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオールおよびこれらのアイソマー、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール（transcutol）、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースならびに他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体；平均分子量約２００〜６０００を有するポリエチレングリコールのエーテル（例えば、テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（glycofurol）またはメトキシＰＥＧ；アミドおよび他の窒素含有化合物、例えば、２−ピロリドン、２−ピペリドン、ε−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、およびポリビニルピロリドン；エステル、例えば、エチルプロピオネート、トリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリエチルシトレート、エチルオレエート、エチルカプリレート、エチルブチレート、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、ε−カプロラクトンおよびそのアイソマー、δ−バレロラクトンおよびそのアイソマー、β−ブチロラクトンおよびそのアイソマー；ならびに当該分野で公知の他の可溶化剤、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および水が挙げられる。
[00253] 可溶化剤の混合物も使用することができる。例としては、限定するものではないが、トリアセチン、トリエチルシトレート、エチルオレエート、エチルカプリレート、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００−１００、グリコフルオール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドが挙げられる。特に好ましい可溶化剤としては、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４００、グリコフルオールおよびプロピレングリコールが挙げられる。
[00254] 含有することができる可溶化剤の量は特に制限されない。所定の可溶化剤の量は、生体的に許容される（bioacceptable）量に限定され得るが、それは当業者によって容易に決定され得る。いくつかの状況下では、例えば、医薬品の濃度を最大限にするために生体的に許容される量よりもはるかに多量の可溶化剤の量を含有させ、患者に組成物を提供する前に、例えば、慣用の技術、例えば、蒸留またはエバポレーションなどを使用して過剰な可溶化剤を除去するのが有利であり得る。したがって、存在する場合、可溶化剤は、医薬品および他の賦形剤の総合重量に対して１０重量％、２５重量％、５０重量％、１００重量％、または約２００重量％以下であり得る。所望により、非常に少量、例えば、５％、２％、１％、またはそれ未満の可溶化剤もまた使用され得る。典型的には、可溶化剤は、約１重量％〜約１００重量％、より典型的には約５重量％〜約２５重量％の量で存在し得る。
[00255] 組成物は、１種以上の医薬として許容可能な添加剤および賦形剤をさらに含むことができる。このような添加剤および賦形剤としては、限定するものではないが、粘着防止剤（detackifier）、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、防腐剤、キレート剤、粘度調節剤、張度調節剤（tonicifier）、香味料、着色料、着臭剤、乳白剤、懸濁剤、結合剤、充填剤、可塑剤、潤滑剤、およびこれらの混合物が挙げられる。
[00256] さらに、加工を容易にし、安定性を高めるため、または他の理由で、酸または塩基を組成物に加えることができる。医薬として許容可能な塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト、水酸化アルミニウムマグネシウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）などが挙げられる。さらに、医薬として許容可能な酸の塩である塩基として適切であるのは、例えば、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギニン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ハイドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニル硫酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などである。多塩基酸の塩、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウムなどもさらに使用することができる。塩基が塩である場合、カチオンは、便利で医薬として許容可能な任意のカチオン、例えば、アンモニウム、アルカリ金属およびアルカリ土類金属などであってよい。例としては、限定するものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムが挙げられる。
[00257] 適切な酸は、薬学的に許容可能な有機酸または無機酸である。適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが挙げられる。適切な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギニン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニル硫酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などが挙げられる。
注射剤用医薬組成物
[00258] 選択される実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤と、注射剤に適した医薬用賦形剤の組み合わせを含有している注射剤用医薬組成物を提供する。組成物中の薬剤の成分および量は、本明細書に記載されているとおりである。
[00259] 本発明の組成物を注射によって投与するために加えることができる形態としては、胡麻油、トウモロコシ油、綿実油または落花生油を含む、水性懸濁液もしくは油性懸濁液、またはエマルジョン、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および類似の医薬用ビヒクルが挙げられる。
[00260] 生理食塩水中の水溶液も、従来通りに注射に使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール（およびこれらの適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油を利用することもできる。適切な流動性は、例えば、分散剤の場合、要求される粒径を維持するため、レシチンなどのコーティングを使用することによって、また界面活性剤を使用することによって維持することができる。微生物作用の防止は、様々な抗菌性および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸およびチメロサールによって行うことができる。
[00261] 滅菌注射用溶液は、必要量のＰＩ３Ｋ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤の組み合わせを、適切な溶媒中に、上記に列挙したような様々な他の成分と一緒に加え、必要に応じ、その後濾過滅菌を行うことにより調製される。一般に、分散液は、様々な滅菌した有効成分を、塩基性分散媒と上記に列挙したものからの必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクルへ加えることにより調製される。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、特定の望ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、それによって、事前に滅菌濾過したそれらの溶液から有効成分と任意の追加の所望成分との粉末が得られる。
局所送達用医薬組成物
[00262] いくつかの実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤の組み合わせと、経皮送達に適した医薬用賦形剤とを含有している経皮送達用の医薬組成物を提供する。
[00263] 本明細書の組成物は、局所投与または局部投与に適した固体、半固体、または液体形態の調製物、例えば、ゲル、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁液、フォーム、粉末、スラリー、軟膏、溶液、油、ペースト、坐剤、スプレー、エマルジョン、食塩水溶液、ジメチルスルホキシド（DMSO）系溶液に製剤化することができる。一般に、高密度の担体は、ある部分を長時間有効成分に曝露させることができる。反対に、溶液製剤は、有効成分をより即時的に選択部分に曝露させることができる。
[00264] 医薬組成物は、皮膚角質層の透過性関門を横断する治療分子の透過を増大させ、または送達を補助することができる化合物である、適切な固体またはゲル相担体または賦形剤をさらに含んでいてもよい。局所製剤の分野の当業者に公知であるこれらの浸透促進分子は多数ある。このような担体および賦形剤の例としては、限定するものではないが、保湿剤（例えば、尿素）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、グリセロールモノラウレート、スルホキシド、テルペン（例えば、メントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、ならびにポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。
[00265] 本発明の方法で使用される別の例示的な製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチを使用して、ＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の組み合わせの連続的または不連続的な注入を制御された量で、別の薬剤の有無にかかわらず、提供することができる。
[00266] 医薬品を送達するための経皮パッチの構築および使用は当技術分野では公知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号；同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照のこと。このようなパッチは、医薬品の連続送達、拍動性送達、またはオンデマンド送達に対して構築することができる。
吸入用医薬組成物
[00267] 吸入用または吹送用組成物は、医薬として許容可能な水性溶媒または有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液と、粉末を含んでいる。液体組成物または固体組成物は、上掲のような適切な医薬として許容可能な賦形剤を含有していてもよい。好ましくは、組成物は、局所作用または全身作用のための経口経路または経鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは医薬として許容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧することができる。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接吸入することができ、または、噴霧装置は、フェイスマスクテント、もしくは間欠的陽圧呼吸装置に接続することができる。溶液、懸濁液または粉末組成物は、好ましくは経口的または経鼻的に、適切な方法で製剤を送達するデバイスから投与することができる。
他の医薬組成物
[00268] 医薬組成物はまた、本明細書に記載されている組成物と、舌下投与、口腔内投与、直腸内投与、骨内投与、眼内投与、経鼻投与、硬膜外投与または脊髄内投与に適した１種以上の医薬として許容可能な賦形剤から調製することができる。このような医薬組成物の調製は、当技術分野で公知である。例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｐｈｉｌｉｐ Ｏ．； Ｋｎｏｂｅｎ， Ｊａｍｅｓ Ｅ．； Ｔｒｏｕｔｍａｎ， Ｗｉｌｌｉａｍ Ｇ， ｅｄｓ．， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄａｔａ， Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， ２００２； ａｎｄ Ｐｒａｔｔ ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ， ｅｄｓ．， Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ， Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ， Ｎ．Ｙ．， １９９０を参照のこと。
[00269] ＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の組み合わせ、またはこれらの化合物の医薬組成物の投与は、作用部位へ化合物を送達することができる任意の方法によって行うことができる。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、動脈内、皮下、筋内、血管内、腹腔内、または注入を含む）、局所投与（例えば、経皮適用）、直腸投与、カテーテルもしくはステントによる局所送達によるもの、または吸入を通じるものが挙げられる。化合物の組み合わせはまた、脂肪内にまたは髄腔内に投与することもできる。
[00270] 本発明の組成物はまた、浸漬もしくはコーティングされたデバイス、例えば、ステントなど、あるいは動脈挿入型円筒ポリマーを介して送達することができる。このような投与方法は、例えば、バルーン血管形成術等の術後の再狭窄の予防または寛解を助け得る。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物は、再狭窄の一因となる動脈壁内の平滑筋細胞の遊走および増殖を遅延または抑制することができる。本発明の化合物は、例えば、ステントの支材（strut）から、ステントグラフトから、グラフトから、またはステントのカバーもしくは外筒からの局所送達によって投与することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物はマトリックスと混合する。このようなマトリックスは、ポリマーマトリックスであってもよく、化合物をステントに結合させるように機能し得る。このような用途に適したポリマーマトリックスとしては、例えば、ラクトン系ポリエステルまたはコポリエステル、例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトングリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖類、ポリホスファゼン、ポリ（エーテル−エステル）コポリマー（例えば、PEO-PLLA）；ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレン−酢酸ビニル）、アクリレート系ポリマーまたはコポリマー（例えば、ポリヒドロキシエチルメチルメタクリレート、ポリビニルピロリドン）、フッ素化ポリマー、例えば、ポリテトラフルオロエチレン、およびセルロースエステルなどが挙げられる。適したマトリックスは非分解性であってもよく、または経時的に分解し、化合物（複数可）を放出することができる。ＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の組み合わせは、種々の方法、例えば、浸漬／スピンコーティング、スプレーコーティング、浸漬コーティング、および／またはブラシコーティングなどによって、ステントの表面に塗布することができる。化合物は、溶媒中で適用してもよく、また、溶媒を蒸発させて、化合物の層をステント上に形成させることができる。あるいは、化合物は、ステントまたはグラフトの本体内に、例えば、マイクロチャネルまたは細孔内に配置することができる。埋め込まれた場合、化合物は、ステントの本体から拡散し、動脈壁に接触する。このようなステントは、こうした細孔またはマイクロチャネルを含有するように製造されたステントを、本発明の化合物の適切な溶媒中溶液に浸漬し、続いて溶媒を蒸発させることによって調製することができる。ステント表面の過剰薬剤は、追加の簡単な溶媒洗浄によって除去することができる。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、ステントまたはグラフトに共有結合されていてもよい。インビボにおいて分解し、本発明の化合物を放出させる共有結合リンカーを使用することができる。このような目的において、任意の生体不安定性（bio-labile）結合、例えば、エステル結合、アミド結合、または無水結合などを使用することができる。ＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の組み合わせは、血管形成術中に使用されるバルーンから追加的に経脈管的に投与することができる。また、本発明の製剤の心膜適用または外膜適用によるＰＩ３Ｋ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤の組み合わせの血管外投与を実施して、再狭窄を軽減させることもできる。
[00271] 例示的な非経口投与形態としては、活性化合物を滅菌水溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液またはデキストロース溶液中に含む溶液または懸濁液が挙げられる。このような剤形は、所望により、適切に緩衝液で処理することができる。
[00272] 本発明はまた、キットも提供する。キットは、適切なパッケージ中に単独で、または組み合わせて包装されているそれぞれのＰＩ３Ｋ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤と、使用説明書、臨床研究考察および副作用の一覧を含み得る書面資料とを含む。このようなキットはまた、情報、例えば、科学参考文献、添付文書資料、臨床試験結果、および／またはこれら概要など情報をさらに含んでいてもよく、これらは組成物の活性および／または利点を示すか確立し、および／または投薬、投与、副作用、薬物相互作用、もしくは医療提供者に有用な他の情報を記載している。こうした情報は、様々な研究、例えば、インビボにおけるモデルが関与している実験動物を使用する研究、およびヒトの臨床試験に基づく研究の結果に基づくものであってもよい。キットは、別の薬剤をさらに含有していてもよい。選択される実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤と薬剤は、キット内の別々の容器中の別々の組成物として提供される。選択される実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤と薬剤は、キット中の容器内の単一組成物として提供される。適切なパッケージおよび使用のための追加物品（例えば、液体調製物用の計量カップ、空気への曝露を最小限にするホイルラッピングなど）は、当技術分野で公知であり、キットに含むことができる。本明細書に記載されているキットは、医師、看護師、薬剤師、薬局職員などをはじめとする、医療関係者に提供、販売および／または販促することができる。またキットは、選択される実施形態において、消費者に直接販売することもできる。
用量および投与計画
[00273] 投与されるＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の組み合わせの量は、治療されている哺乳動物、障害または症状の重症度、投与速度、化合物の体内動態、および処方する医師の判断によって決まる。しかし、ＰＩ３Ｋ阻害剤またはＢＴＫ阻害剤の有効量は、単一投与または分割投与において、１日につき体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１００ｍｇ、例えば、約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトに関して、この量は、約０．０５〜７ｇ／日、例えば、約０．０５〜約２．５ｇ／日になる。いくつかの実施形態において、単独であるか、またはＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて投与される、本明細書に記載されているＢＴＫ阻害剤の有効量は、約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約４５ｍｇ〜約５５ｍｇ、約４８ｍｇ〜約５２ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１１０ｍｇ、約９５ｍｇ〜約１０５ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１７０ｍｇ〜約２３０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約１９０ｍｇ〜約２１０ｍｇ、約１９５ｍｇ〜約２０５ｍｇ、または約１９８〜約２０２ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、単独であるか、またはＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて投与される、本明細書に記載されているＢＴＫ阻害剤の有効量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されているＢＴＫ阻害剤は、単回投与の場合、単独であるか、またはＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて投与され、一方、別の実施形態の場合、本明細書に記載されているＢＴＫ阻害剤は、単独であるか、またはＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて、ｂ．ｉ．ｄ（１日２回）投与される。
[00274] いくつかの実施形態において、単独であるか、またはＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて投与される、本明細書に記載されているＢＴＫ阻害剤の有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約４．３ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約３．６ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約３．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇ〜約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ〜約２．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ〜約１．７ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約１．３ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約１．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．５５ｍｇ／ｋｇ〜約０．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．６５ｍｇ／ｋｇ〜約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ〜約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ〜約２．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．８５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１．８５ｍｇ／ｋｇ、約１．１５ｍｇ／ｋｇ〜約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇｍｇ〜約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．３５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２．１５ｍｇ／ｋｇ〜約３．６ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ〜約３．４ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ〜約３．３ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ〜約３．１５ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、または約２．８５ｍｇ／ｋｇ〜約２．９５ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、単独であるか、またはＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて投与される、本明細書に記載されているＢＴＫ阻害剤の有効量は、約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約３．２ｍｇ／ｋｇ、または約３．６ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されているＢＴＫ阻害剤は、単回投与の場合、単独であるか、またはＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて投与され、一方、別の実施形態の場合、本明細書に記載されているＢＴＫ阻害剤は、単独であるか、またはＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて、ｂ．ｉ．ｄ（１日２回）投与される。
[00275] いくつかの実施形態において、単独であるか、またはＢＴＫ阻害剤と組み合わせて投与される、本明細書に記載されているＰＩ３Ｋ阻害剤の有効量は、約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５ｍｇ〜約４５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約２３ｍｇ〜約２８ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１４０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１３０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１２０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約１１０ｍｇ、または約９５ｍｇ〜約１０５ｍｇ、約９８ｍｇ〜約１０２ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約１７０ｍｇ〜約２３０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約１９０ｍｇ〜約２１０ｍｇ、約１９５ｍｇ〜約２０５ｍｇ、または約１９８〜約２０７ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態において、単独であるか、またはＢＴＫ阻害剤と組み合わせて投与される、本明細書に記載されているＰＩ３Ｋ阻害剤の有効量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されているＰＩ３Ｋ阻害剤は、単回投与の場合、単独であるか、またはＢＴＫ阻害剤と組み合わせて投与され、一方、別の実施形態の場合、本明細書に記載されているＰＩ３Ｋ阻害剤は、単独であるか、またはＢＴＫ阻害剤と組み合わせて、ｂ．ｉ．ｄ（１日２回）投与される。
[00276] いくつかの実施形態において、単独であるか、またはＢＴＫ阻害剤と組み合わせて投与される、本明細書に記載されているＰＩ３Ｋ阻害剤の有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約４．３ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約３．６ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約３．２ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇ〜約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．０７ｍｇ／ｋｇ〜約０．６５ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ〜約０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約０．４５ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ〜約２．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．８５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１．８５ｍｇ／ｋｇ、約１．１５ｍｇ／ｋｇ〜約１．７ｍｇ／ｋｇ、約１．３ｍｇ／ｋｇ〜約１．６ｍｇ／ｋｇ、約１．３５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ〜約１．４５ｍｇ／ｋｇ、約２．１５ｍｇ／ｋｇ〜約３．６ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ〜約３．４ｍｇ／ｋｇ、約２．４ｍｇ／ｋｇ〜約３．３ｍｇ／ｋｇ、約２．６ｍｇ／ｋｇ〜約３．１５ｍｇ／ｋｇ、約２．７ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ、または約２．８５ｍｇ／ｋｇ〜約２．９５ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、単独であるか、またはＢＴＫ阻害剤と組み合わせて投与される、本明細書に記載されているＰＩ３Ｋ阻害剤の有効量は、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．４ｍｇ／ｋｇ、約１．８ｍｇ／ｋｇ、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．８５ｍｇ／ｋｇ、約３．２ｍｇ／ｋｇ、または約３．６ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されているＰＩ３Ｋ阻害剤は、単回投与の場合、単独であるか、またはＢＴＫ阻害剤と組み合わせて投与され、一方、別の実施形態の場合、本明細書に記載されているＰＩ３Ｋ阻害剤は、単独であるか、またはＢＴＫ阻害剤と組み合わせて、ｂ．ｉ．ｄ（１日２回）投与される。
[00277] いくつかの実施形態において、１０〜２００ｍｇＢＩＤは、ＢＴＫ阻害剤に関し、５０、６０、７０、８０、９０または１５０ｍｇのＢＩＤを含み、１０〜３００ｍｇのＢＩＤは、ＰＩ３Ｋ阻害剤に関し、２５、５０、７５、１００、１５０または２００ｍｇのＢＩＤを含んでいる。いくつかの例においては、前述の範囲の下限値を下回る用量レベルでも十分であり得るが、他の事例においては、さらに多くの用量を、例えば、このような多くの用量を、１日を通して投与するのための複数の少用量へ分割することによって、有害な副作用も引き起こさず使用することができる。
[00278] 選択される実施形態において、ＰＩ３阻害剤とＢＴＫ阻害剤の組み合わせは、単回投与で投与される。選択される実施形態において、このような投与は、薬剤を迅速に導入するための注射、例えば、静脈内注射によるものである。しかし、他の経路を適切に使用することもできる。またＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の組み合わせの単回投与は、急性病状の処置にも使用することができる。
[00279] 選択される実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の組み合わせは、複数回投与で投与される。投薬は、１日当たり、約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回以上であってよい。投薬は、１カ月に１回、２週間に１回、週１回、または１日おきに１回であってよい。他の実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の組み合わせは、１日当たり約１回〜１日当たり約６回投与される。別の実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の組み合わせ投与は、約７日未満の間継続する。さらに別の実施形態において、投与は、約６日、１０日、１４日、２８日、２カ月、６カ月、または１年を超えて継続する。一部の例では、連続的投薬は、必要な限り、実施および維持される。
[00280] 本発明の薬剤の投与は、必要な限り継続することができる。選択される実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の組み合わせは、１日を超えて、２日を超えて、３日を超えて、４日を超えて、５日を超えて、６日を超えて、７日を超えて、１４日を超えて、または２８日を超えて投与される。いくつかの実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の組み合わせは、２８日未満、１４日未満、７日未満、６日未満、５日未満、４日未満、３日未満、２日未満、または１日未満で投与される。選択される実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の組み合わせは、例えば、長期作用の治療のために、継続的に長期間持続して投与される。
[00281] ＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の組み合わせの有効量は、単回投与または複数回投与のいずれかで、同様の有用性を有する薬剤で容認されているいずれかの投与方法、例えば、直腸内、口腔内、経鼻内および経皮内経路などにより、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋内、皮下、経口、局所に、または吸入薬として投与することができる。
治療方法
[00282] 選択される実施形態において、本発明は、哺乳動物における過剰増殖性障害を処置する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤（またはＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤もしくはＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤）およびＢＴＫ阻害剤、あるいはＰＩ３Ｋ阻害剤（またはＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤もしくはＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤）およびＢＴＫ阻害剤のいずれかまたは両方の医薬として許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物を投与することを含む方法を提供する。選択される実施形態において、本方法は、がん、非ホジキンリンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫）、急性骨髄性白血病、胸腺がん、脳がん、肺がん、扁平上皮がん、皮膚がん、眼がん、網膜芽細胞腫がん、眼球内黒色腫がん、口腔および口腔咽頭がん、膀胱がん、胃がん（gastric）、胃がん（stomach）、膵がん、膀胱がん、乳がん、子宮頚がん、頭部がん、頚部がん、腎がん、腎臓がん、肝臓がん、卵巣がん、前立腺がん、結腸直腸がん、骨がん（例えば、転移性骨がん）、食道がん、精巣がん、婦人科がん、甲状腺がん、ＣＮＳ、ＰＮＳ、エイズ関連（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）、ウイルス誘発がん、例えば、子宮頚がん（ヒトパピローマウイルス）、Ｂ細胞リンパ増殖性疾患および上咽頭がん（エプスタイン−バールウイルス）、カポジ肉腫および原発性滲出液リンパ腫（カポジ肉腫ヘルペスウイルス）、肝細胞がん（Ｂ型肝炎ウイルスおよびＣ型肝炎ウイルス）、およびＴ細胞白血病（ヒトＴ細胞性白血病ウイルス−１）、およびＴ細胞白血病（ヒトＴ細胞性白血病ウイルス−１）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、バーキット白血病、若年性骨髄単球性白血病、有毛細胞白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫、肥胖細胞性白血病、または肥満細胞症の処置に関する。選択される実施形態において、本方法は、非がん性過剰増殖性障害、例えば、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺の症状（例えば、良性前立腺肥大（BPH））の処置に関する。
[00283] 選択される実施形態において、本発明は、哺乳動物における炎症障害、免疫障害、自己免疫障害を処置する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤（またはＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤もしくはＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤）およびＢＴＫ阻害剤、あるいはＰＩ３Ｋ阻害剤（またはＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤もしくはＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤）およびＢＴＫ阻害剤のいずれかまたは両方の医薬として許容可能な塩もしくはエステル、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物を投与することを含む方法を提供する。選択される実施形態において、本発明はまた、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹および強皮症のような皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、末熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫および黒色腫、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、嚢炎、脊椎関節炎、ブドウ膜炎、ベーチェット病、リウマチ性多発生筋痛、巨細胞性動脈炎、サルコイドーシス、川崎病、若年性特発性関節炎、化膿性汗腺炎、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病、狼瘡およびループス腎炎からなる群から選択される疾患を処置する方法も提供する。
[00284] 選択される実施形態において、本発明は、ＰＩ３Ｋ−γまたはＰＩ３Ｋ−δ阻害剤を含むＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の組み合わせを含んでなる組成物で固形腫瘍がんを処置する方法であって、用量が、固形腫瘍細胞と、マクロファージ、単球、マスト細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、制御性Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、骨髄由来サプレッサー細胞、制御性Ｂ細胞、好中球、樹状細胞および繊維芽細胞からなる群から選択される少なくとも１つの微小環境の間のシグナル伝達を阻害するのに有効である方法を提供する。選択される実施形態において、本発明は、ＢＴＫ阻害剤とＰＩ３Ｋ阻害剤の組み合わせを使用して膵がん、乳がん、卵巣がん、黒色腫、肺がん、頭頸部がんおよび結腸直腸がんを処置する方法であって、用量が、固形腫瘍細胞と、マクロファージ、単球、マスト細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、制御性Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、骨髄由来サプレッサー細胞、制御性Ｂ細胞、好中球、樹状細胞および繊維芽細胞からなる群から選択される少なくとも１つの微小環境の間のシグナル伝達を阻害するのに有効である方法を提供する。示した疾患または障害の処置、予防および／または管理における本明細書に記載した化合物および化合物の組み合わせの効果は、当技術分野で公知の様々なモデルを使用して試験することができる。例えば、膵がんの治療法の効果を決定するモデルは、Ｈｅｒｒｅｒｏｓ−Ｖｉｌｌａｎｕｅｖａ， ｅｔ ａｌ． Ｗｏｒｌｄ Ｊ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． ２０１２， １８， １２８６−１２９４に記載されている。乳がんの治療法の効果を決定するモデルは、例えば、Ａ． Ｆａｎｔｏｚｚｉ， Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００６， ８， ２１２に記載されている。卵巣がんの治療法の効果を決定するモデルは、例えば、Ｍｕｌｌａｎｙ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２０１２， １５３， １５８５−９２； ａｎｄ Ｆｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｖａｒｉａｎ Ｒｅｓ． ２００９， ２， １２に記載されている。黒色腫の治療法の効果を決定するモデルは、例えば、Ｄａｍｓｋｙ ｅｔ ａｌ．， Ｐｉｇｍｅｎｔ Ｃｅｌｌ ＆ Ｍｅｌａｎｏｍａ Ｒｅｓ． ２０１０， ２３， ８５３−８５９に記載されている。肺がんの治療法の効果を決定するモデルは、例えば、Ｍｅｕｗｉｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｇｅｎｅｓ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ２００５， １９， ６４３−６６４に記載されている。肺がんの治療法の効果を決定するモデルは、例えば、Ｋｉｍ， Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐ． Ｏｔｏｒｈｉｎｏｌａｒｙｎｇｏｌ． ２００９， ２， ５５−６０； ａｎｄ Ｓａｎｏ， Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｏｎｃｏｌ． ２００９， １， ３２に記載されている。ＣＴ２６モデルを含む、結腸直腸がんの治療法の効果を決定するモデルは、下記の実施例で述べている。
[00285] 本明細書に記載されている他の示した疾患または障害の処置、予防および／または管理における本明細書に記載した化合物および化合物の組み合わせの効果はまた、当技術分野で公知の様々なモデルを使用して試験することもできる。喘息の処置、予防および／または管理における効果は、例えば、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００６， １１８， ４０３−９に記載されている、卵誘発喘息モデルを使用して評価することができる。関節炎（例えば、リウマチまたは乾癬性関節炎）の処置、予防および／または管理における効果は、例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ， ２０１０， １７， １２３−３４、ＷＯ２００９／０８８９８６、ＷＯ２００９／０８８８８０、およびＷＯ２０１１／００８３０２に記載されている、自己免疫動物モデルを使用して評価することができる。乾癬の処置、予防および／または管理における効果は、例えば、Ｂｏｅｈｎｃｋｅ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎｉｃｓ ｉｎ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ， ２００７， ２５， ５９６−６０５にそのすべてが記載されている、表皮細胞、血管系細胞または免疫細胞に標的化変異を有するトランスジェニックマウスまたはノックアウトマウスモデル、自然突然変異に起因するマウスモデル、ならびにヒトの皮膚細胞または免疫細胞の異種間臓器移植を有する免疫不全マウスモデルを使用して評価することができる。線維症または線維症の症状の処置、予防および／または管理における効果は、例えば、Ｃｈｅｖａｌｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２００９， ７５， １１４５−１１５２に記載されている、腎線維症の片側尿管閉塞モデル；例えば、Ｍｏｏｒｅ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｌｕｎｇ． Ｃｅｌｌ． Ｍｏｌ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２００８， ２９４， Ｌ１５２−Ｌ１６０に記載されている、ブレオマイシン誘発性肺線維症モデル；例えば、Ｃｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ． ２００８， １２， ３３３−３４７およびＯｍｅｎｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ， ２００７， ８７， ４９９−５１４（胆管結紮モデル）に記載されている、様々な肝臓／胆管線維症モデル；あるいは、例えば、Ｖａｒｉｃｃｈｉｏ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ． Ｈｅｍａｔｏｌ． ２００９， ２， ３１５−３３４に記載されている、多数の骨髄線維症マウスモデルのいずれかを使用して評価することができる。強皮症の治療、予防および／または管理における効果は、例えば、Ｙａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｄｅｒｍａｔｏｌ． １９９９， １１２， ４５６−４６２に記載されている、ブレオマイシンの反復局所注射によって誘導されるマウスモデルを使用して評価することができる。皮膚筋炎の治療、予防および／または管理における効果は、例えば、Ｐｈｙａｎａｇｉ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ， ２００９， ６０（１０）， ３１１８−３１２７に記載されている、ウサギミオシンによる免疫感作によって誘導された筋炎マウスモデルを使用して評価することができる。狼瘡の治療、予防および／または管理における効果は、例えば、Ｇｈｏｒｅｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｌｕｐｕｓ， ２００９， １９， １０２９−１０３５； Ｏｈｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｍｅｄ． ＆ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．， Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ４３２５９５ （２０１１）； Ｘｉａ ｅｔ ａｌ．， Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ， ２０１１， ５０， ２１８７−２１９６； Ｐａｕ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ ＯＮＥ， ２０１２， ７（５）， ｅ３６７６１； Ｍｕｓｔａｆａ ｅｔ ａｌ．， Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ， ２０１１， ９０， １５６−１６８； Ｉｃｈｉｋａｗａ ｅｔ ａｌ．， Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ， ２０１２， ６２（２）， ４９３−５０３； Ｒａｎｋｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ２０１２， １８８， １６５６−１６６７に記載されている様々な動物モデルを使用して評価することができる。シェーグレン症候群の治療、予防および／または管理における効果は、例えば、Ｃｈｉｏｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ， ２００９， ３３， １９０−１９６に記載されている様々なマウスモデルを使用して評価することができる。
[00286] 選択される実施形態において、本発明は、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤、またはその医薬として許容可能な塩、共結晶、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与する工程を含む、血小板媒介血栓症に感受性のあるヒトのがんを処置する方法を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、治療有効用量の式（ＸＶＩＩＩ）であるＢＴＫ阻害剤、またはその医薬として許容可能な塩、共結晶、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与する工程を含む、血小板媒介血栓症に感受性のあるヒトのがんを処置する方法を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、治療有効用量の式（ＸＶＩＩＩ）であるＢＴＫ阻害剤、またはその医薬として許容可能な塩、共結晶、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与する工程を含み、治療有効用量の抗凝固剤または抗血小板剤を投与する工程をさらに含む、血小板媒介血栓症に感受性のあるヒトのがんを処置する方法を提供する。
[00287] 好ましい実施形態において、本発明は、治療有効用量の式（ＸＶＩＩＩ）であるＢＴＫ阻害剤、またはその医薬として許容可能な塩、共結晶、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与する工程を含み、クロピドグレル、プラスグレル、チカグレロル、チクロピジン、ワルファリン、アセノクマロール、ジクマロール、フェンプロクモン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、フォンダパリヌクス、およびイドラパリナックスからなる群から選択される、治療有効用量の抗凝固剤または抗血小板剤を投与する工程をさらに含む、血小板媒介血栓症に感受性のあるヒトのがんを処置する方法を提供する。
[00288] 選択される実施形態において、本発明は、血小板媒介性血栓症に感受性のあるヒトのがんを処置する方法であって、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤を投与する工程を含み、ＢＴＫ阻害剤が式（ＸＶＩＩＩ）であり、がんが膀胱がん、頭頸部がんを含む扁平上皮癌、膵管腺癌（PDA）、膵がん、結腸癌、乳癌、乳がん、線維肉腫、中皮腫、腎細胞癌、肺癌、胸腺腫、前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、急性骨髄性白血病、胸腺がん、脳がん、扁平上皮がん、皮膚がん、眼がん、網膜芽細胞腫、黒色腫、眼球内黒色腫、口腔および口腔咽頭がん、胃がん（gastric cancer）、胃がん（stomach cancer）、子宮頚がん、頭部がん、頚部がん、腎がん、腎臓がん、肝臓がん、卵巣がん、前立腺がん、結腸直腸がん、食道がん、精巣がん、婦人科がん、甲状腺がん、後天性免疫不全症候群（AIDS）関連がん（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）、ウイルス誘発がん、神経膠芽腫、食道腫瘍、血液系新生物、肺非小細胞がん、慢性骨髄性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、食道腫瘍、濾胞中心リンパ腫、頭頸部腫瘍、Ｃ型肝炎ウイルス感染、肝細胞癌、ホジキン病、転移性結腸がん、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、無痛性非ホジキンリンパ腫、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、腎細胞癌、小細胞肺がん、ＩＶ期黒色腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（ALL）、成熟Ｂ細胞ＡＬＬ、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫からなる群から選択される方法を提供する。
[00289] 選択される実施形態において、本発明は、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤、またはその医薬として許容可能な塩、共結晶、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与する工程を含む、血栓症病歴のあるヒトのがんを処置する方法を提供する。選択される実施形態において、本発明は、血小板媒介血栓症に感受性のあるヒトのがんを処置する方法、血栓症病歴のあるヒトのがんを処置する方法であって、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤を投与する工程を含み、ＢＴＫ阻害剤が式（ＸＶＩＩＩ）の化合物またはその医薬として許容可能な塩、共結晶、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグである方法を提供する。
[00290] 選択される実施形態において、ＢＴＫ阻害剤および抗凝固剤または抗血小板剤は連続して投与される。選択される実施形態において、ＢＴＫ阻害剤および抗凝固剤または抗血小板剤は同時に投与される。選択される実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、抗凝固剤または抗血小板剤の前に投与される。選択される実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、抗凝固剤または抗血小板剤の後に投与される。
[00291] 本発明の方法で使用される好ましい抗血小板剤および抗凝固剤としては、限定するものではないが、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、アスピリン）、アデノシン二リン酸（ADP）受容体阻害剤（例えば、クロピドグレルおよびチクロピジン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例えば、シロスタゾール）、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤（例えば、アブシキマブ、エプチフィバチドおよびチロフィバン）、アデノシン再取込み阻害剤（例えば、ジピリダモール）、ならびにアセチルサリチル酸（アスピリン）が挙げられる。他の実施形態において、本発明の方法で使用される抗血小板剤の例としては、アナグレリド、アスピリン／持続放出ジピリダモール、シロスタゾール、クロピドグレル、ジピリダモール、プラスグレル、チカグレロル、チクロピジン、ボラパクサール、チロフィバンＨＣｌ、エプチフィバチド、アブシキマブ、アルガトロバン、ビバリルジン、ダルテパリン、デシルジン、エノキサパリン、フォンダパリヌクス、ヘパリン、レピルジン、アピキサバン、ダビガトランエテキシラートメシル酸塩、リバロキサバンおよびワルファリンが挙げられる。
ＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の組み合わせ
[00292] 上述のＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤の組み合わせに関する限定されない例示的な実施形態は、以下のパラグラフ番号１〜５０に記載されている。本明細書に包含されている開示は、決してこれらの実施例に限定されるものと解釈すべきでなく、むしろ、本明細書で提供された教示の結果、明白となる全ての変更を包含するものと解釈するものとする。
[00293] 一実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤は、０．０１対１、０．０５対１、０．１対１、０．５対１、１対１、２対１、５対１、１０対１、２０対１、および１００対１からなる群から選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤対ＢＴＫ阻害剤の比（質量比）で提供される。
[00294] 上記の実施形態を含め、本発明の好ましい実施形態を本明細書に開示および記載したが、このような実施形態は単なる例として提供されており、そうでなければ、本発明の範囲を限定するものではない。本発明の記載されている実施形態に対する様々な代替は、本発明を実施する際に使用することができる。
[00295] ここで、本明細書に包含されている実施形態について以下の実施例を参照して説明する。これらの実施例は単なる例示の目的で提供されており、本明細書に包含されている開示は、決して、これらの実施例に限定されるものと解釈されるべきでなく、本明細書で提供した教示の結果、明白となる任意の全ての変更を包含するように解釈するものとする。
実施例１− ＢＴＫ阻害剤とＰＩ３Ｋ−δ阻害剤の相乗的組み合わせ
[00296] 骨髄または末梢血から単離したフィコール精製マントル細胞リンパ腫（MCL）細胞（２×１０５細胞）は、各薬剤単独で、また６等モル濃度のＢＴＫ阻害剤（式ＸＶＩＩＩ）と０．０１ｎＭ〜１０μＭの範囲のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（式ＩＸ）で、９６ウェルプレートにおいて三連で処理した。次いで、プレーティングした細胞をＨＳ−５馴化培地中で、３７℃、５％ＣＯ２にて培養した。７２時間培養した後、細胞生存率は、（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳ）アッセイ（Cell Titer 96, Promega）を使用して決定した。生存率データを使用して、各薬剤単独、および各サンプルの組み合わせに対する細胞生存率の曲線を作成した。所定の等モル濃度での式ＸＶＩＩＩのＢＴＫ阻害剤と式ＩＸのＰＩ３Ｋのδ阻害剤の組み合わせに関する潜在的な相乗効果は、Ｃｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ， Ａｄｖ Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ． １９８４， ２２， ２７−５５に記載のように、中央値有効モデル（median effect model）を使用して決定した。統計的モデリングは、中央値有効モデルを利用するスクリプトを使用して、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｐｈａｒｍ． Ｓｔａｔ． ２００７， １７， ４６１−８０に記載されているように、Ｒにおいて実行した。Ｒを使用して１、１未満および１以上の値を、それぞれ、相加的相互作用、相乗的および拮抗的相互作用と定義する。Ｌｅｅらの方法は、各データポイントの９５％信頼区間を算出する。各生存率曲線に関し、相乗作用であると考えられるには、データポイントは、１未満の相互作用指数を有していなければならず、また、上方の信頼区間も１未満でなければならない。集合的な相乗作用の結果を要約して示すために、相互作用のドットブロットは第一次患者サンプルについて作成した。
[00297] 同様の方法を使用して、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（DLBCL）（TMD8）およびＭＣＬ（MINO）細胞系を研究した。細胞は、各薬剤単独で、また６等モル濃度のＢＴＫ阻害剤（式ＸＶＩＩＩ）および０．００３ｎＭ〜１．０μＭ（TMD8に関して）または０．０３ｎＭ〜１０μＭ（MINOに関して）の範囲のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（式ＩＸ）で９６ウェルプレートにおいて三連で処理した。次いで、プレーティングした細胞をＦＢＳ補充標準馴化培地中、３７℃、５％ＣＯ２にて培養した。７２時間培養した後、生存率は、ＭＴＳアッセイ（Cell Titer 96, Promega）を使用して決定した。生存率データを使用して、各医薬品単独、および各サンプルの組み合わせに対する細胞生存率の曲線を作成した。本実施例で述べた実験の結果を図１、図２、図３および図４に示す。
実施例２− ＢＴＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ−δ阻害剤の相乗的組み合わせ
[00298] 組み合わせ実験を実施して、薬剤組み合わせに関する組み合わせ指数の定義によりＣｈｏｕ／Ｔａｌａｌａｙ方法／アルゴリズムを使用し、薬剤組み合わせの相乗的、相加的、または拮抗的挙動を決定した。相乗作用を評価するための実験計画に関する情報は、例えば、Ｃｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ， Ａｄｖ． Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ． １９８４， ２２， ２７−５５に記載されており、より一般には、例えば、Ｇｒｅｃｏ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ． １９９５， ４７， ３３１−３８５に記載されている。試験は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤を使用して実施した。最初に、単一の薬剤活性を様々な細胞系において決定し、続いて、組み合わせ指数は、単一医薬品ＥＣ５０を考慮に入れた等モル比率を使用して確立した。単一薬剤活性を示さなかった個々の薬剤について、等モル比は、組み合わせ指数を確立するため一定濃度で使用した。Ｃｅｌｌ ＴｉｔｅｒＧｌｏを使用する７２時間増殖アッセイからの読み出し（残っている細胞のＡＴＰ含量）により、未処置細胞と比較した場合の作用を受けた細胞のフラクションを決定した（Ｆａ＝作用を受けたフラクション＝（１−（（細胞＋阻害剤）−（バックグラウンドシグナル）／（（細胞＋ＤＭＳＯ）−（バックグラウンドシグナル））。
[00299] 得られた組み合わせ指数を表１により順位付けた。
[00300] 式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤に対する細胞系試験の詳細な結果を図５〜図３７に示す。細胞系試験の結果を表２に要約する。
実施例３− 同所性膵癌モデルにおける固形腫瘍の微小環境に対するＢＴＫ阻害作用
[00301] 同所性膵がんモデルを使用して、固形腫瘍微小環境の処置による式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤と式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤の組み合わせの治療効力を調査した。マウスに、式（ＸＶＩＩＩ）１５ｍｇ／ｋｇ、式（ＩＸ）１５ｍｇ／ｋｇ、または両薬剤１５ｍｇ／ｋｇの組み合わせを経口投与した。
[00302] ＫｒａｓＧ１２Ｄ；Ｔｒｐ５３Ｒ１７２Ｈ；Ｐｄｘ１−Ｃｒｅ（KPC）マウス由来の細胞系を同所３５継代した後、膵頭部に移植した。細胞系を作製したマウスのバックグラウンドに基づいて、１×１０６細胞をＣ５７ＢＬ／６マウスに注射した。実験を通して、動物には食品と水を適宜供給し、１２時間の明／暗周期に供した。動物研究は、米国公衆衛生局の「実験動物の管理および使用に関するガイドライン」（IACUC）に従って実施した。安楽死させた後、膵臓腫瘍を切除し、秤量し、単一細胞懸濁液をフローサイトメトリー分析用に調製した。
[00303] 実験の結果を図３８に示すが、これは、同所性膵がんモデルにおける腫瘍増殖抑制を説明している。統計ｐ値（帰無仮説に対する推定）は、試験する各単一薬剤について、またビヒクルに対する組み合わせについて示す。結果は、３つのすべての処置によって、膵がんモデルにおける腫瘍体積が統計的に有意に減少することを示している。
[00304] 腫瘍微小環境の処置に関連する実験のさらなる結果を図３９〜図４１に示す。図３９は、膵臓癌のあるマウスにおける骨髄性腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）に対する式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤１５ｍｇ／ｋｇ、式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ阻害剤１５ｍｇ／ｋｇ、または両薬剤の組み合わせ１５ｍｇ／ｋｇの経口投与の効果を示す。図４０は、膵臓癌のあるマウスにおける骨髄由来サプレッサー細胞（MDSC）に対する式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤１５ｍｇ／ｋｇ、式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ阻害剤１５ｍｇ／ｋｇ、または両阻害剤の組み合わせの経口投与の効果を示す。図４１は、膵臓癌のあるマウスにおける制御性Ｔ細胞（Tregs）に対する式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤１５ｍｇ／ｋｇ、式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ阻害剤１５ｍｇ／ｋｇ、または両阻害剤の組み合わせの経口投与の効果を示す。図３９〜図４１に示す結果は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤、および式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤と式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ阻害剤の組み合わせの投与によって、膵臓腫瘍のあるマウスの免疫抑制腫瘍関連骨髄細胞とＴｒｅｇが低下することを示している。概して、式（ＸＶＩＩＩ）、または式（ＸＶＩＩＩ）および式（ＩＸ）の組み合わせによるＢＴＫ阻害は、侵襲性の強い同所性ＰＤＡモデルにおける腫瘍量を有意に減少させ、未熟骨髄細胞浸潤細胞を低減させ、腫瘍関連マクロファージの数を減少させ、免疫抑制Ｔｒｅｇの数を減少させ、腫瘍微小環境に対し強い効果があることを示している。
実施例４− 卵巣がんモデルにおける固形腫瘍微小環境に対するＢＴＫ阻害作用
[00157] ＩＤ８同系同所卵巣がんマウスモデルを使用して、固形腫瘍微小環境の処置による式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤治療効力を調査した。ＩＤ８同系同所卵巣がんモデルをはじめとするヒト卵巣がんモデルおよび他の動物モデルは、Ｆｏｎｇ ａｎｄ Ｋａｋａｒ， Ｊ． Ｏｖａｒｉａｎ Ｒｅｓ． ２００９， ２， １２； Ｇｒｅｅｎａｗａｙ ｅｔ ａｌ．， Ｇｙｎｅｃｏｌ． Ｏｎｃｏｌ． ２００８， １０８， ３８５−９４； Ｕｒｚｕａ ｅｔ ａｌ．， Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ． ２００５， ２６， ２３６−４４； Ｊａｎａｔ−Ａｍｓｂｕｒｙ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００６， ２６， ３２２３−２８； Ｊａｎａｔ−Ａｍｓｂｕｒｙ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００６， ２６， ２７８５−８９に記載されている。動物に、ビヒクルまたは式（ＸＶＩＩＩ）を用いて１５ｍｇ／ｋｇ／ＢＩＤ経口投与処置した。試験の結果を図４２、図４３、図４４、図４５、図４６、図４７、図４８および図４９に示す。
[00158] 図４２および図４３は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤は、ＩＤ８同系マウスモデルにおけるＩＤ８卵巣がん増殖を低減することを示す。図４４は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤による処置への腫瘍反応は、腫瘍のあるマウスの免疫抑制腫瘍関連リンパ球の有意な減少と相関していることを示す。図４５は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤による処置は、同系マウスモデルにおいて（腫瘍体積の減少を介して）ＩＤ８卵巣がんの増殖を阻害することを示す。図４６および図４７は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤による処置によって誘発された腫瘍反応は、腫瘍担持マウスにおける免疫抑制Ｂ細胞の有意な減少と関連していることを示す。図４８および図４９は、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤による処置によって誘発された腫瘍反応は、免疫抑制腫瘍関連Ｔｒｅｇの有意な減少とＣＤ８＋Ｔ細胞の増加と相関していることを示す。
[00159] 図４２〜図４９に示した結果は、ヒト卵巣がんの処置としての有効性を予測するモデルにおける腫瘍微小環境をモジュレートする式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤の驚くべき効果を示している。
実施例５− 腫瘍浸潤ＭＤＳＣおよびＴＡＭのモジュレーションを介した固形腫瘍微小環境に対するＢＴＫ阻害作用
[00160] 腫瘍浸潤ＭＤＳＣおよびＴＡＭのモジュレーションを介した腫瘍量の潜在的な減少を確認するため、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤および／またはゲムシタビン（「Gem」）を使用して試験を実施した。この試験において、ＫＰＣ由来マウス膵がん細胞（KrasG12D;Trp53R172H;Pdx1-Cre）を膵臓に注射した。動物は、（１）ビヒクルで処置した；（２）式（ＸＶＩＩＩ）を経口で１５ｍｇ／ｋｇ／ＢＩＤ投与した；（３）ゲムシタビン１５ｍｇ／ｋｇを４日毎に３回、静脈内（ＩＶ）投与した；または（４）４日毎に３回のゲムシタビン１５ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与と一緒に、式（ＸＶＩＩＩ）１５ｍｇ／ｋｇ／ＢＩＤを経口投与した。
[00161] 腫瘍サンプルからの単一細胞懸濁液。マウス腫瘍組織を回収し、酵素的分離の前にＰＢＳ／０．１％ダイズトリプシン阻害剤中に保存した。サンプルを細かくハサミで切り刻み、コラゲナーゼＩＶ（Gibco）１．０ｍｇ／ｍｌ、０．１％ダイズトリプシン阻害剤、およびＤＮａｓｅ（Roche）５０Ｕ／ｍｌを含有するＤＭＥＭにマウス組織を移し、撹拌を継続しながら３０分間３７℃でインキュベートし、一方、ヒト組織は、コラゲナーゼＩＶ ２．０ｍｇ／ｍｌ、ヒアルロニダーゼ１．０ｍｇ／ｍｌ、０．１％ダイズトリプシン阻害剤、およびＤＮａｓｅ ５０Ｕ／ｍｌ中で４５分間消化した。１００ミクロンのフィルターを通して懸濁液を濾過し、ＦＡＣＳバッファー（PBS/0.5% BSA/2.0mM EDTA）で洗浄した後、染色した。合計２００万個の細胞を示したように抗体で染色した。ＦｏｘＰ３の細胞内検出は、ＢＤ Ｐｅｒｍ Ｂｕｆｆｅｒ ＩＩＩ（BD Biosciences）およびｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｉｘ／Ｐｅｒｍでそれぞれ透過処理した後、行った。表面染色した後、サンプルをＢＤ Ｆｏｒｔｅｓｓａで取得し、ＦｌｏｗＪｏ（Treestar）ソフトウェアを使用して分析した。
[00162] 図５０に、処置した場合の腫瘍サイズの減少を示す。特定の細胞サブセットに対する効果は、図５１、図５２、図５３および図５４に示したフローサイトメトリーデータに示す。
[00163] 図５０〜図５４に示した結果は、式（ＸＶＩＩＩ）を使用するＢＴＫの阻害によって、ＴｒｅｇおよびＣＤ８＋Ｔ細胞のレベルに作用する、腫瘍浸潤ＭＤＳＣおよびＴＡＭをモジュレートすることによる腫瘍量の減少を示している。
実施例６− 血栓症に対するＢＴＫ阻害剤の効果
[00164] 臨床研究によって、ＢＴＫを阻害することによってＢＣＲシグナル経路を標的化することで顕著な臨床効果が得られることが明らかになっている（Byrd, et al., N. Engl. J. Med. 2013, 369(1), 32-42, Wang, et al., N. Engl. J. Med. 2013, 369(6), 507-16）。しかし、これらの試験において、イブルチニブ処置患者の５０％以下で出血が報告された。ほとんどの出血事象は、グレード１〜２（自発性挫傷または点状出血）であったが、患者の５％においては、グレード３であるか、外傷後より高かった。これらの結果は、イブルチニブに関する処方情報に反映されており、この場合、挫傷および点状出血をはじめとするあらゆるグレードの出血事象は、イブルチニブで処置された患者のほぼ半数で報告されている（２０１４年７月改訂のIMBRUVICAパッケージ添付文書と処方情報、アメリカ食品薬品局）。
[00165] ＢＣＲシグナル伝達カスケードの構成的活性化または異常活性化は、様々なＢ細胞悪性腫瘍の増殖および維持に関与している。ＢＴＫの小分子阻害剤は、このカスケードにおいて初期に、特にＢ細胞で発現されたタンパク質であるが、これは新しいクラスの標的薬剤として知られている。臨床開発において、式ＸＸＶＩＩ（CC-292）および式ＸＸ−Ａ（PCI-32765、イブルチニブ）を含む、いくつかのＢＴＫ阻害剤がある。重要なことには、初期段階の臨床試験で、慢性リンパ性白血病（CLL）およびマントル細胞リンパ腫（MCL）において特に活性であるイブルチニブが発見され、このクラスの阻害剤が様々なタイプのがんに顕著な役割を果たし得ることが示唆されている（Aalipour and Advani, Br. J. Haematol. 2013, 163, 436-43）。しかし、血小板は、様々な血栓形成の刺激に応答してシグナル伝達のためのＴｅｃキナーゼファミリーであるＢＴＫおよびＴｅｃにも依存するので、それらの効果は白血病またはリンパ腫に限定されない（Oda, et al., Blood 2000, 95(5), 1663-70; Atkinson, et al. Blood 2003, 102(10), 3592-99）。実際、ＴｅｃとＢＴＫはともに、ヒト血小板においてコラーゲン受容体糖タンパク質ＶＩ（GPVI）の下流ホスホリパーゼＣγ２（PLCγ2）の制御に重要な役割を果たす。さらに、ＢＴＫは活性化され、αＩＩｂβ３インテグリンおよびＰＩ３Ｋ活性の関与を必要とする、血小板トロンビン受容体のチャレンジの際にチロシンリン酸化を受ける（Laffargue, et al., FEBS Lett. 1999, 443(1), 66-70）。さらに、それは血管損傷の部位でのＧＰＩｂα−依存性血栓安定性に関与している（Liu, et al., Blood 2006, 108(8), 2596-603）。したがって、ＢＴＫとＴｅｃは、血管損傷に応答してかなりの失血を予防する上で重要である、安定した止血血栓の形成を支持する上で重要ないくつかの方法に関与している。それ故に、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤とイブルチニブの効果は、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ． Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ２００８， ２６（１）， １１４−１９に記載されている、ＶＷＦ ＨＡ１マウスモデルにおけるインビボでのヒト血栓形成の利用によってヒト血小板介在性血栓症で評価した。
[00166] マウスにおける麻酔の投与、静脈カテーテルおよび動脈カテーテルの挿入、ヒト血小板の蛍光性標識および投与（５×１０８／ｍｌ）、ならびに精巣挙筋の外科的調製は、既に記載されている（Chen et al. Nat Biotechnol. 2008, 26(1), 114-19）。細動脈（〜40-65mm直径）の血管壁への損傷は、Ｚｅｉｓｓ Ａｘｉｏｔｅｃｈバリオ顕微鏡の２０×水浸オリンパス対物レンズ（LUMPlanFl, 0.5 numerical aperature (NA)）を介して適用されるパルス窒素色素レーザー（440nm, Photonic Instruments）を使用して実施した。ヒト血小板と壁の相互作用は、Ｙｏｋｏｇａｗａ ＣＳＵ−２２スピニングディスク共焦点スキャナ、ｉＸＯＮ ＥＭカメラ、ならびにＢＣＥＣＦ標識血小板およびローダミン標識血小板をそれぞれ検出する４８８ｎｍおよび５６１ｎｍのレーザーライン（Revolution XD, Andor Technology）を装備したシステムを使用する蛍光顕微鏡法によって可視化した。血栓形成の範囲は損傷後２分で評価し、カバーされる面積（μｍ２）を決定した（Image IQ, Andor Technology）。式（ＸＶＩＩＩ）、式（ＸＸＶＩＩ）（CC-292）および式（ＸＸ−Ａ）（イブルチニブ）阻害試験に関し、ＢＴＫ阻害剤は、投与前３０分間精製ヒト血小板に添加した。
[00167] ＢＴＫ阻害剤、式（ＸＶＩＩＩ）、式（ＸＸＶＩＩ）（CC-292）および式（ＸＸ−Ａ）（イブルチニブ）のインビボにおける血栓効果は、既に記載されている（Chen et al. Nat Biotechnol. 2008, 26(1), 114-19）、ＶＷＦ ＨＡ１マウスモデルにおけるインビボでのヒト血栓形成を利用することによって、ヒト血小板介在性血栓症に対して評価した。精製したヒト血小板を様々な濃度（０．１μＭ、０．５μＭ、もしくは１μＭ）のＢＴＫ阻害剤またはＤＭＳＯと前培養し、次いで、ＶＷＦ ＨＡ１マウスに投与し、続いてレーザー誘発性血栓形成を行った。ＢＴＫ阻害剤で処理したヒト血小板を蛍光標識し、大腿動脈に挿入したカテーテルによって連続注入した。レーザー誘発性血管損傷に応答したそれらの挙動は、２チャンネル共焦点生体顕微鏡を使用してリアルタイムでモニタリングした（Furie and Furie, J. Clin. Invest. 2005, 115(12), 2255-62）。細動脈損傷誘発の際、図５５および図５６に示したように、処置していない血小板は、６，４５０±２９２ｍｍ２（平均±ｓ．ｅ．ｍ）の平均血栓サイズの血栓が急速に形成された。同様に、式（ＸＶＩＩＩ）（１μＭ）で処置した血小板は、５７３３±３９３ｍｍ２（平均±ｓ．ｅ．ｍ）の平均血栓サイズのわずかに小さな、しかし有意差のない血栓が形成された。反対に、式ＸＸ−Ａ（イブルチニブ）の１μＭで前処理した血小板において血栓サイズの顕著な減少が生じ、２６００±２４６ｍｍ２（平均±ｓ．ｅ．ｍ）であり、対照と比較して約６１％まで最大血栓サイズが減少した（Ｐ＞０．００１）（図５５および図５７）。同様の結果が式（ＸＶＩＩＩ）またはイブルチニブ５００ｎＭで前処理した血小板から得られ、血栓サイズは、それぞれ、５９４６±２８３ｍｍ２、および２７１０±３２５ｍｍ２であった。これらの初期の結果は、イブルチニブをオファツムマブと比較するフェーズＩＩＩ ＲＥＳＯＮＡＴＥ（商標）試験で報告された４４％の出血に関する有害事象発生率に関するいくつかの機序的背景と説明を提供することができる。式ＸＸＶＩＩ（CC-292）に関して得られた結果は、図５５、図５６および図５７に示したように、式ＸＸ−Ａ（イブルチニブ）に関する結果と類似していた。ＢＴＫ阻害剤濃度の効果は、図５８に示している。これらの結果から、式ＸＸＶＩＩ（CC-292）および式ＸＸ−Ａ（イブルチニブ）のＢＴＫ阻害剤は血栓形成に干渉しているが、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤は血栓形成に干渉しないという驚くべき利点が明らかである。
[00168] この試験の目的は、ＢＴＫ阻害剤の存在下で、インビボにおける血栓形成を評価することであった。新規の抗血小板剤のインビボにおける試験は、情報を付与するバイオマーカーを必要とする。ヒト血小板介在性血栓症はサポートするがマウスの血小板介在性血栓症はサポートしない、遺伝子改変マウスｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子（VWFR1326H）モデルを利用することによって、本発明者らは、血栓形成に対する式（ＸＶＩＩＩ）、式ＸＸＶＩＩ（CC-292）および式ＸＸ−Ａ（イブルチニブ）の効果を評価した。これらの結果から、式（ＸＶＩＩＩ）はヒト血小板介在性血栓形成に有意な作用はなかったが、式ＸＸ−Ａ（イブルチニブ）はこのプロセスを制限し、対照と比較した場合６１％まで最大血栓サイズを減少させた。式ＸＸＶＩＩ（CC-292）は、式ＸＸ−Ａ（イブルチニブ）に似た効果を示した。生理学的に適切な濃度のイブルチニブに関する血栓形成の減少を示す、これらの結果は、式ＸＸ−Ａ（イブルチニブ）で処置した患者の＜６％で報告されているグレード＞３の出血事象（例えば、硬膜下血腫、胃腸出血、血尿および処置後出血）に関するいくつかの機序的な背景を提供することができる。
[00169] ＧＰＶＩ血小板凝集を式（ＸＶＩＩＩ）および式ＸＸ−Ａ（イブルチニブ）について測定した。血液は未処置のヒトから取得し、血小板は遠心分離によって血漿高含有タンパク質から精製した。細胞を、ＮａＣｌ １４５ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ １０ｍｍｏｌ／Ｌ 、Ｎａ２ＨＰＯ４ ０．５ｍｍｏｌ／Ｌ 、ＫＣｌ ５ｍｍｏｌ／Ｌ 、ＭｇＣｌ２ ２ｍｍｏｌ／Ｌ 、ＣａＣｌ２ １ｍｍｏｌ／Ｌ 、および０．１％グルコースを含有する、ｐＨ７．４のバッファー中に最終濃度３５０，０００／μＬに再懸濁した。コンバルキシン（CVX）ＧＰＶＩのストック溶液を実験当日に調製し、血小板懸濁液に５分（３７℃、１２００ｒｐｍ）添加した後、凝集が誘発された。凝集は、Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ Ｌｕｍｉ血小板凝集計（モデル540VS；Chronolog, Havertown, PA）で評価し、アゴニストを添加した後、６分間進行させた。結果は、基準として使用される血小板バッファーを使用してベースラインからの光透過率の最大変化パーセントとして報告されている。結果は図５９に示している。
[00170] 図６０に、６名の健常個体にＢＴＫ阻害剤を投与する前および投与した１５分後のＣＶＸ誘発性（２５０ｎｇ／ｍＬ）ヒト血小板凝集の結果を示す。
[00171] 図５９および図６０に示した結果は、式ＸＸ−Ａ（イブルチニブ）のＢＴＫ阻害剤は有意にＧＰＶＩ血小板凝集を阻害するが、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤は阻害しないことを示しており、後者の化合物の驚くべき効果をさらに説明している。
実施例７− イヌリンパ腫におけるＢＴＫ阻害剤、およびＢＴＫ阻害剤とＰＩ３Ｋ阻害剤の組み合わせに関する試験
[00172] イヌＢ細胞リンパ腫は、大規模な未分化、増殖グレードが高い胚中心細胞性リンパ球または免疫芽細胞性リンパ球、顕著な末梢リンパ節腫脹、および侵襲性の強い臨床経過を特徴とする病理学的実体として存在する。一部のイヌは最初にプレドニゾンに応答するが、ほとんどのイヌのリンパ腫は急速に進行し、シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、およびプレドニゾン（CHOP）、または他の細胞毒性薬を含む組み合わせ療法により処置しなければならない。初期治療の後のこれらの組織病理学的特徴、臨床経過および高い再発率において、イヌＢ細胞リンパ腫は、ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（DLBCL）と類似している。したがって、実験的処置に対するイヌＢ細胞リンパ腫の応答は、ＤＬＢＣＬの治療薬候補に関するコンセプトの証拠を提供すると考えられる。
[00173] 本実施例において、新しく診断された、または再発性／難治性ＬＳＡのコンパニオンイヌを、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤（「Arm 1」）または式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤および式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤（「Arm 2」）の獣医学臨床試験に登録した。登録は、Ａｒｍ １については完了しており、Ａｒｍ ２については進行中である。処置するＡｒｍ ２対象の約１／３では、予備結果から、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤と式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤との組み合わせ治療には、侵襲性の強いリンパ腫において式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤単独で処置したものに比べより大きな効果があり得ることを示している。
[00174] ２１匹のイヌを、１日１回２．５ｍｇ／ｋｇ〜１日２回２０ｍｇ／ｋｇ用量の式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤を使用するＡｒｍ １において処置した。対象内の用量を漸増させた。１日１回２．５または５ｍｇ／ｋｇで開始した１１匹のイヌのうち６匹に増量し、１日２回１０ｍｇ／ｋｇの用量で試験を終了した。すべての用量コホートのうち、８匹のイヌに標的病変の収縮があり＞２０％；最良の腫瘍応答は、２匹のイヌにおける総標的病変の４５〜４９％が減少した。完全寛解（「CR」、評価者判断につき疾患のすべての証拠が消失；および新しい病変は存在しない）は、Ａｒｍ １において確認されなかった。
[00175] 試験の組み合わせフェーズにおいては（Arm 2）、７匹のイヌを式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤１０ｍｇ／ｋｇと、式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤２．５または３．５ｍｇ／ｋｇで、１日２回スケジュールで処置した。現在まで、４匹のイヌに標的病変の収縮があり＞２０％；最良の腫瘍応答は、総標的病変の５８〜６５％が減少し、１匹に持続性的ＣＲが確認された。総標的病変の初期の減少は、７匹のイヌのうち４匹の治療経過中に一層減少することが確認された。結果の概要を表５に示す。
[00305] これらの予備データは、自然発生Ｂ細胞リンパ腫のあるコンパニオンイヌにおいて、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤と式（ＩＸ）のＰＩ３Ｋ−δ阻害剤の組み合わせによる処置が生物活性の増加（腫瘍収縮および疾患の安定）を提供することができ、式（ＸＶＩＩＩ）のＢＴＫ阻害剤単独で処置したものよりも深い応答を導き得ることを示唆している。利用可能なデータは、計画したＡｒｍ ２群の１／３のみに相当するが、現在まで処置されたいくつかのイヌうち、拡張応答時間（最良の応答の中央値）およびＣＲの知見は、この非常に侵襲性の強い疾患において、式（ＸＶＩＩＩ）と式（ＩＸ）の間の相乗作用の証拠とすることができる。

Claims (38)

  1. 対象の過剰増殖性障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量のホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、またはその医薬として許容可能な塩をブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤またはその医薬として許容可能な塩と組み合わせて併用投与することを含む方法。
  2. ＰＩ３Ｋ阻害剤がＰＩ３Ｋ−γ阻害剤、ＰＩ３Ｋ−δ阻害剤およびＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. ＰＩ３Ｋ阻害剤がＰＩ３Ｋ−γ，δ阻害剤である、請求項２に記載の方法。
  4. 過剰増殖性障害が白血病、リンパ腫または固形腫瘍がんである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 固形腫瘍がんが乳がん、肺がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、骨肉腫および胃がんからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. ＰＩ３Ｋ阻害剤とＢＴＫ阻害剤との組み合わせが経口、静脈内、筋内、腹腔内、皮下または経皮の手段によって投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. ＰＩ３Ｋ阻害剤および／またはＢＴＫ阻害剤が医薬として許容可能な塩の形態である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
  8. ＰＩ３Ｋ阻害剤がＢＴＫ阻害剤の投与前に対象に投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
  9. ＰＩ３Ｋ阻害剤がＢＴＫ阻害剤の投与と同時に投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
  10. ＰＩ３Ｋ阻害剤がＢＴＫ阻害剤の投与後に対象に投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
  11. ＰＩ３Ｋ阻害剤が、
    またはその医薬として許容可能な塩であり、式中、
    Ｘ１は、Ｃ（Ｒ９）またはＮであり；
    Ｘ２は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり；
    Ｙは、Ｎ（Ｒ１１）、ＯまたはＳであり；
    Ｚは、ＣＲ８またはＮであり；
    ｎは、０、１、２または３であり；
    Ｒ１は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、直接結合または酸素結合されている、飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換されており、ここで、環は０または１個のＲ２置換基で置換されており、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されており；
    Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ． −ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択されるか；または、
    Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、複素環、−（Ｃ１〜３アルキル）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜３アルキル）複素環、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）ヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）複素環、−ＮＲａ（Ｃ１〜３アルキル）ヘテロアリール、−ＮＲａ（Ｃ１〜３アルキル）複素環、−（Ｃ１〜３アルキル）フェニル、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）フェニルおよび−ＮＲａ（Ｃ１〜３アルキル）フェニルから選択され、これらのすべては、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されており；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されており；
    Ｒ４は、それぞれの場合、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４ハロアルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
    Ｒ５は、それぞれの場合、独立して、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される１、２または３個の置換基で置換されているＨ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルであり；または、両方のＲ５基が一緒になってハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されているＣ３〜６−スピロアルキルを形成し；
    Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
    Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され；
    Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＣ１〜６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＩおよびＣ１〜６アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基によってさらに置換されており；
    Ｒ９は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａＮ（ＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２または３個の置換基でさらに置換されており；または、Ｒ９は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０、１、２、３または４個の原子を含有しているが、２個以上のＯまたはＳは含有していない、飽和、部分飽和または不飽和の５、６または７員の単環式環であり、ここで、環の利用可能な炭素原子は０、１または２個のオキソ基またはチオキソ基で置換されており、ここで、環は、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２〜６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２〜６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２〜６アルキルＮＲａＲａおよび−ＮＲａＣ２〜６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３または４個の置換基で置換されており；
    Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（＝Ｏ）２ＲｂまたはＳ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａであり；
    Ｒ１１は、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
    Ｒａは、それぞれの場合、独立して、ＨまたはＲｂであり；Ｒｂは、それぞれの場合、独立して、フェニル、ベンジルまたはＣ１〜６アルキルであり、フェニル、ベンジルおよびＣ１〜６アルキルは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ１〜４アルキルから選択される０、１、２または３個の置換基で置換されている、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. ＰＩ３Ｋ阻害剤が、
    またはその医薬として許容可能な塩である、請求項１１に記載の方法。
  13. ＰＩ３Ｋ阻害剤が、
    またはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、もしくは２種以上のジアステレオマーの混合物、またはその医薬として許容可能な塩であり、
    式中、
    Ｃｙは、０または１個のＲ３の存在、および０、１、２、または３個のＲ５の存在（複数可）で置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｗｂ ５は、ＣＲ８、ＣＨＲ８またはＮであり；
    Ｒ８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロであり；Ｂは、水素、アルキル、アミノ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、０、１、２、３、または４個のＲ２の存在（複数可）で置換されており；
    Ｒ２はそれぞれ、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素またはカルボネートであり；
    Ｘは、−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり；
    Ｙは、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨＲ９）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−、Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｎ（Ｒ９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）または−Ｎ（Ｒ９）Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
    ｚは、１、２、３、または４の整数であり；
    Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホキシド、スルホン、スルホンアミド、ハロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、またはニトロであり；
    Ｒ５はそれぞれ、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはニトロであり；
    Ｒ９はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアルキルであり；あるいは、Ｒ９の２個の隣接する存在は、それらが結合している原子と一緒になって、４員〜７員の環を形成し；
    Ｗｄは、ヘテロシクリル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、１個または複数のＲ１０、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１３で置換されており、
    Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、尿素、カルボネートまたはＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’およびＲ’’は、窒素と一緒になって、環状部分を形成する、
    請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  14. ＰＩ３Ｋ阻害剤が、
    またはその医薬として許容可能な塩であり、式中、
    Ｂは、
    であり、
    式中、Ｗｃは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであり、
    ｑは、０、１、２、３、または４の整数であり；
    Ｘは、結合または−（ＣＨ（Ｒ９））ｚ−であり、ｚは、１の整数であり；
    Ｙは、−Ｎ（Ｒ９）−であり；
    Ｗｄは、
    であり、
    Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＲ１３またはＮであり；Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨ、ＣＲ１３、ＳまたはＯであり；
    Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノまたはニトロであり；
    Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アミノ、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり；Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、アルコキシカルボニルスルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシまたはニトロであり；
    Ｒ９のそれぞれの場合は、独立して、水素、アルキルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項１３に記載の方法。
  15. ＰＩ３Ｋ阻害剤が、
    またはその医薬として許容可能な塩である、請求項１４に記載の方法。
  16. ＰＩ３Ｋ阻害剤が、
    またはその医薬として許容可能な塩である、請求項１４に記載の方法。
  17. ＢＴＫ阻害剤が、
    またはその医薬として許容可能な塩であり、式中、
    Ｘは、ＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
    Ｙは、Ｃ（Ｒ６）、Ｎ、ＯまたはＳであり；
    Ｚは、ＣＨ、Ｎまたは結合であり；
    Ａは、ＣＨまたはＮであり；
    Ｂ１は、ＮまたはＣ（Ｒ７）であり；
    Ｂ２は、ＮまたはＣ（Ｒ８）であり；
    Ｂ３は、ＮまたはＣ（Ｒ９）であり；
    Ｂ４は、ＮまたはＣ（Ｒ１０）であり；
    Ｒ１は、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）、Ｒ１２Ｓ（Ｏ）、Ｒ１３ＳＯ２、またはＲ１４で任意選択により置換されている（１〜６Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ２は、Ｈ、（１〜３Ｃ）アルキルまたは（３〜７Ｃ）シクロアルキルであり；
    Ｒ３は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜７Ｃ）シクロアルキルであり；あるいは、
    Ｒ２およびＲ３は、それらが結合されているＮ原子およびＣ原子と一緒になって、１個または複数のフッ素、ヒドロキシル、（１〜３Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシまたはオキソで任意選択により置換されている（３〜７Ｃ）ヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ４は、Ｈまたは（１〜３Ｃ）アルキルであり；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（３〜６Ｃ）シクロアルキルであり、それらの任意のアルキル基は１個または複数のハロゲンで任意選択により置換されており；あるいは、Ｒ５は、（６〜１０Ｃ）アリールまたは（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ６は、Ｈまたは（１〜３Ｃ）アルキルであり；あるいは、
    Ｒ５およびＲ６は、一緒になって、（３〜７Ｃ）シクロアルケニルまたは（２〜６Ｃ）ヘテロシクロアルケニルを形成していてもよく；それぞれは、（１〜３Ｃ）アルキル、または１個もしくは複数のハロゲンで任意選択により置換されており；
    Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（１〜３Ｃ）アルキルまたは（１〜３Ｃ）アルコキシであり；
    Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（１〜３Ｃ）アルキルまたは（１〜３Ｃ）アルコキシであり；あるいは、
    Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、（６〜１０Ｃ）アリールまたは（１〜９Ｃ）ヘテロアリールを形成しており；
    Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、（１〜３Ｃ）アルキルまたは（１〜３Ｃ）アルコキシであり；
    Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、（１〜３Ｃ）アルキルまたは（１〜３Ｃ）アルコキシであり；
    Ｒ１１は、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニルおよび（２〜６Ｃ）アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、各アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、ヒドロキシル、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（３〜７Ｃ）シクロアルコキシ、（６〜１０Ｃ）アリール、および（３〜７Ｃ）ヘテロシクロアルキルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されており；あるいは、
    Ｒ１１は、（１〜３Ｃ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−（１〜３Ｃ）アルキルであり；あるいは、
    Ｒ１１は、ハロゲンまたはシアノから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている（１〜５Ｃ）ヘテロアリールであり；
    Ｒ１２およびＲ１３は、両方ともヒドロキシル、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（３〜７Ｃ）シクロアルコキシ、（６〜１０Ｃ）アリールおよび（３〜７Ｃ）ヘテロシクロアルキルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている（２〜６Ｃ）アルケニルまたは（２〜６Ｃ）アルキニル；あるいは、
    ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている（１〜５Ｃ）ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
    Ｒ１４は、ハロゲン、シアノ、あるいは両方ともヒドロキシル、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜７Ｃ）シクロアルキル、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１〜４Ｃ）アルキル］アミノ、（１〜３Ｃ）アルコキシ、（３〜７Ｃ）シクロアルコキシ、（６〜１０Ｃ）アリール、（１〜５Ｃ）ヘテロアリールおよび（３〜７Ｃ）ヘテロシクロアルキルから選択される１個または複数の基で任意選択により置換されている（２〜６Ｃ）アルケニルまたは（２〜６Ｃ）アルキニルからなる群から独立して選択される、
    請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  18. ＢＴＫ阻害剤が、
    またはその医薬として許容可能な塩であり、式中、
    Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
    Ａｒは、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり；
    Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される任意選択により置換されている基であり；
    Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＲＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、ＮＲＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここでｘは１または２であり；
    Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、Ｈであり；または、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、結合を形成し；
    Ｒ６は、Ｈであり；
    Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
    請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  19. ＢＴＫ阻害剤が、
    またはその医薬として許容可能な塩であり、式中、
    Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
    Ａｒは、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり；
    Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される任意選択により置換されている基であり；
    Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＲＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、ＮＲＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここでｘは１または２であり；
    Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、Ｈであり；または、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、結合を形成し；
    Ｒ６は、Ｈであり；
    Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
    請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  20. ＢＴＫ阻害剤が、
    またはその医薬として許容可能な塩であり、式中、
    Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
    Ａｒは、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり；
    Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される任意選択により置換されている基であり；
    Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＲＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、ＮＲＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここでｘは１または２であり；
    Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、Ｈであり；または、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、結合を形成し；
    Ｒ６は、Ｈであり；
    Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
    請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  21. ＢＴＫ阻害剤が、
    またはその医薬として許容可能な塩であり、式中、
    Ｌａは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
    Ａｒは、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり；
    Ｙは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される任意選択により置換されている基であり；
    Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＲＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｘ、ＯＳ（＝Ｏ）ｘ、ＮＲＳ（＝Ｏ）ｘであり、ここでｘは１または２であり；
    Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、Ｈであり；または、Ｒ７およびＲ８は、一緒になって、結合を形成し；
    Ｒ６は、Ｈであり；
    Ｒは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
    請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  22. ＢＴＫ阻害剤が、
    またはその医薬として許容可能な塩であり、
    式中：
    Ｑ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルであり、そのうちのいずれかは１〜５個の独立したＧ１置換基で任意選択により置換されており；
    Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロビシクロアルキルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したＧ１１置換基で任意選択により置換されており；
    Ｇ１およびＧ４１は、それぞれ独立して、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ３ａ）ｊ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、ＮＲ２Ｓ（Ｏ）ｊ１Ｒ３、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２、−ＮＲ２（Ｃ＝ＮＲ３）ＮＲ２ａＲ３ａ、−ＮＲ２（Ｃ＝ＮＲ３）ＯＲ２ａ、−ＮＲ２（Ｃ＝ＮＲ３）ＳＲ３ａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ０〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルキル、シクロＣ３〜８アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、またはヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ３３３ａ）ｊ１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ１ａＲ３３３、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＳＲ３３３ａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で任意選択により置換されており；または−（Ｘ１）ｎ−（Ｙ１）ｍ−Ｒ４であり；またはアリール−Ｃ０〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはアリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ３３３ａ）ｊ２ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ２ａＲ３３３、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＳＲ３３３ａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で任意選択により置換されており；またはヘタリール−Ｃ０〜１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘタリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２、−ＮＲ２２２、Ｒ３３３（Ｒ３３３ａ）ｊ３ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２、−ＣＯ２Ｒ２２２、−ＣＯＮＲ２２２Ｒ３３３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ３ａＲ２２２、−ＳＯ２ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３、ＮＲ２２２（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、ＮＲ２２２Ｓ（Ｏ）ｊ３ａＲ３３３、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＮＲ２２２ａＲ３３３ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＯＲ２２２ａ、−ＮＲ２２２（Ｃ＝ＮＲ３３３）ＳＲ３３３ａ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２、もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２Ｒ３３３置換基で任意選択により置換されており；
    Ｇ１１は、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２１、−ＮＲ２１Ｒ３１（Ｒ３ａ１）ｊ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＣＯＮＲ２１Ｒ３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ２１、−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３１、ＮＲ２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ｊ４Ｒ３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２１、−ＮＲ２１ （Ｃ＝ＮＲ３１）ＮＲ２ａ１Ｒ３ａ１、−ＮＲ２１（Ｃ＝ＮＲ３１）ＯＲ２ａ１、−ＮＲ２１（Ｃ＝ＮＲ３１）ＳＲ３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２１ＯＲ３１、Ｃ０〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルキル、シクロＣ３〜８アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、またはヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ４ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−ＣＯＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ４ａＲ３３３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ３３３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１、もしくはＳ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で任意選択により置換されており；またはアリール−Ｃ０〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはアリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−ＣＯＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ３３３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ３３３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１Ｒ３３３１、もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で任意選択により置換されており；またはヘタリール−Ｃ０〜１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘタリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２２２１、−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ６ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２２１、−ＣＯ２Ｒ２２２１、−ＣＯＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ６ａＲ２２２１、−ＳＯ２ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ３３３１、ＮＲ２２２１（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、ＮＲ２２２１Ｓ（Ｏ）ｊ６ａＲ３３３１、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ２２２１、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＮＲ２２２ａ１Ｒ３３３ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＯＲ２２２ａ１、−ＮＲ２２２１（Ｃ＝ＮＲ３３３１）ＳＲ３３３ａ１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ２２２１、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２２２１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２２２１ＯＲ３３３１、もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ２２２１Ｒ３３３１置換基で任意選択により置換されており；
    または、Ｇ１１は、それが結合している炭素と一緒になって、Ｒ５およびＧ１１１で置換されている二重結合を形成し；
    Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ２２２、Ｒ２２２ａ、Ｒ３３３、Ｒ３３３ａ、Ｒ２１、Ｒ２ａ１、Ｒ３１、Ｒ３ａ１、Ｒ２２２１、Ｒ２２２ａ１、Ｒ３３３１およびＲ３３３ａ１は、それぞれ独立して、Ｃ０〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルキル、シクロＣ３〜８アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニルに等しく、そのうちのいずれかは１個または複数のＧ１１１置換基で任意選択により置換されており；またはアリール−Ｃ０〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはアリール−Ｃ２〜１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０〜１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘタリール−Ｃ２〜１０アルキニルに等しく、そのうちのいずれかは１個または複数のＧ１１１置換基で任意選択により置換されており；または−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ３ａ）ｊ１もしくは−ＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ３３３ａ）ｊ１ａもしくはＮＲ２２２Ｒ３３３（Ｒ３３３ａ）ｊ２ａもしくは−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ３ａもしくは−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ４ａもしくは−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ５ａもしくは−ＮＲ２２２１Ｒ３３３１（Ｒ３３３ａ１）ｊ６ａの場合、Ｒ２およびＲ３、もしくはＲ２２２およびＲ３３３３、もしくはＲ２２２１およびＲ３３３１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和環、不飽和環、複素環の飽和環または複素環の不飽和環を形成し、ここで、前記環は、１個または複数のＧ１１１置換基で任意選択により置換されており；
    Ｘ１およびＹ１は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）ｊ７−、−ＣＲ５Ｒ６−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＲ７）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＨＲ７）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＨＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ７）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ．ｉｄｅｎｔ．Ｃ−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２− −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯＮ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＣＨ（ＯＲ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（Ｒ７）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＳＯＮ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｏ−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ７）Ｐ（ＯＲ８）−であり、または、
    Ｘ１およびＹ１は、それぞれ独立して、以下の構造式
    の１つによって表わされ、
    Ｒ１０は、ホスフィンアミドまたはホスホンアミドと一緒になって、５、６または７員のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環系であり；
    Ｒ５、Ｒ６およびＧ１１１は、それぞれ独立して、Ｃ０〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルキル、シクロＣ３〜８アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニルであり、
    そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７７、−ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７７、−ＣＯ２Ｒ７７、−ＣＯＮＲ７７Ｒ８７、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ７７、−ＳＯ２ＮＲ７７Ｒ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７８Ｒ８７、ＮＲ７７Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ８７、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ７７、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ７７、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＮＲ７８Ｒ８８、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＯＲ７８、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＳＲ７８、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ７７、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ７７ＯＲ８７、もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７置換基で任意選択により置換されており；またはアリール−Ｃ０〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはアリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７７、−ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７７、−ＣＯ２Ｒ７７、−ＣＯＮＲ７７Ｒ８７、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ７７、−ＳＯ２ＮＲ７７Ｒ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７８Ｒ８７、ＮＲ７７Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ８７、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ７７、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ７７、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＮＲ７８Ｒ８８、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＯＲ７８、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＳＲ７８、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ７７、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ７７Ｒ８７、もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７置換基で任意選択により置換されており；またはヘタリール−Ｃ０〜１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘタリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ７７、−ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７７、−ＣＯ２Ｒ７７、−ＣＯＮＲ７７Ｒ８７、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ７７、−ＳＯ２ＮＲ７７Ｒ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）Ｒ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ８７、ＮＲ７７（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７８Ｒ８７、ＮＲ７７Ｓ（Ｏ）ｊ５ａＲ８７、−（Ｃ＝Ｓ）ＯＲ７７、−（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ７７、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＮＲ７８Ｒ８８、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＯＲ７８、−ＮＲ７７（Ｃ＝ＮＲ８７）ＳＲ７８、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＳＲ７７、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７７、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ７７ＯＲ８７、もしくは−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ７７Ｒ８７置換基で任意選択により置換されており；またはＲ５はＲ６とともに、それらが結合しているそれぞれの炭素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和の環を形成し、ここで、前記環は、Ｒ６９で任意選択により置換されており；またはＲ５はＲ６とともに、それらが結合しているそれぞれの炭素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和の複素環を形成し、ここで、前記環は、Ｒ６９で任意選択により置換されており；
    Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルであり、そのうちのいずれかは１個または複数のＧ１１１置換基で任意選択により置換されており；
    Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルケニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数のＧ４１置換基で任意選択により置換されており；
    Ｒ６９は、ハロ、−ＯＲ７８、−ＳＨ、−ＮＲ７８Ｒ８８、−ＣＯ２Ｒ７８、−ＣＯＮＲ７８Ｒ８８、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｊ８Ｒ７８、−ＳＯ２ＮＲ７８Ｒ８８、Ｃ０〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルキル、シクロＣ３〜８アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニルに等しく、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７７８、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８、もしくは−ＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で任意選択により置換されており；またはアリール−Ｃ０〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはアリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７７８、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ハロＣ１〜１０アルキル、ハロＣ２〜１０アルケニル、ハロＣ２〜１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ７７８Ｒ８８８、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８、もしくは−ＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で任意選択により置換されており；またはヘタリール−Ｃ０〜１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘタリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７７８、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ハロＣ１〜１０アルキル、ハロＣ２〜１０アルケニル、ハロＣ２〜１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ７７８Ｒ８８８、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８、もしくは−ＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で任意選択により置換されており；またはモノ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、モノ（アリール）アミノＣ１〜６アルキル、ジ（アリール）アミノＣ１〜６アルキル、もしくは−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルキル−アリールであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＲ７７８、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ハロＣ１〜１０アルキル、ハロＣ２〜１０アルケニル、ハロＣ２〜１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ７７８Ｒ８８８、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８、もしくは−ＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で任意選択により置換されており；または−ＮＲ７８Ｒ８８、Ｒ７８およびＲ８８の場合、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和環、不飽和環、複素環の飽和環または複素環の不飽和環を形成し、ここで、前記環は、１個または複数の独立したハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜１０アルコキシ、−ＳＯ２ＮＲ７７８Ｒ８８８、もしくは−ＮＲ７７８Ｒ８８８置換基で任意選択により置換されており；
    Ｒ７７、Ｒ７８、Ｒ８７、Ｒ８８、Ｒ７７８およびＲ８８８は、それぞれ独立して、Ｃ０〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルコキシＣ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルケニル、Ｃ１〜１０アルキルチオＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルキル、シクロＣ３〜８アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ１〜１０アルキル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルケニル、シクロＣ３〜８アルキルＣ２〜１０アルキニル、シクロＣ３〜８アルケニルＣ２〜１０アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルキルカルボニル、Ｃ２〜１０アルケニルカルボニル、Ｃ２〜１０アルキニルカルボニル、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニル、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニルＣ１〜１０アルキル、モノＣ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１〜６アルキルアミノカルボニル、モノ（アリール）アミノカルボニル、ジ（アリール）アミノカルボニル、もしくはＣ１〜１０アルキル（アリール）アミノカルボニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜１０アルコキシ、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）、もしくは−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）置換基で任意選択により置換されており；またはアリール−Ｃ０〜１０アルキル、アリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはアリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ０〜４）アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ハロＣ１〜１０アルキル、ハロＣ２〜１０アルケニル、ハロＣ２〜１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜１０アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）、もしくは−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）置換基で任意選択により置換されており；またはヘタリール−Ｃ０〜１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２〜１０アルケニル、もしくはヘタリール−Ｃ２〜１０アルキニルであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ０〜４）アルキル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ハロＣ１〜１０アルキル、ハロＣ２〜１０アルケニル、ハロＣ２〜１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜１０アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）、もしくは−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）置換基で任意選択により置換されており；またはモノ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、モノ（アリール）アミノＣ１〜６アルキル、ジ（アリール）アミノＣ１〜６アルキル、もしくは−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）−Ｃ１〜６アルキル−アリールであり、そのうちのいずれかは１個または複数の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ０〜４アルキル）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、ハロＣ１〜１０アルキル、ハロＣ２〜１０アルケニル、ハロＣ２〜１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、−ＣＯＮ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜１０アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）、もしくは−Ｎ（Ｃ０〜４アルキル）（Ｃ０〜４アルキル）置換基で任意選択により置換されており；
    ｎ、ｍ、ｊ１、ｊ１ａ、ｊ２ａ、ｊ３ａ、ｊ４、ｊ４ａ、ｊ５ａ、ｊ６ａ、ｊ７およびｊ８は、それぞれ、独立して、０、１、または２に等しい、
    請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  23. ＢＴＫ阻害剤が、
    またはその医薬として許容可能な塩であり、ＰＩ３Ｋ阻害剤が、
    またはその医薬として許容可能な塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  24. ＢＴＫ阻害剤が（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドまたはその医薬として許容可能な塩であり、ＰＩ３Ｋ阻害剤またはＰＩ３Ｋ−δ阻害剤が（Ｓ）−Ｎ−（１−（７−フルオロ−２−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンまたはその医薬として許容可能な塩である、パラグラフ１、２、または３の方法。
  25. 治療有効用量のＢＴＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤を組み合わせて投与することを含む、ヒトのがんを処置する方法であり、用量が、がん細胞と、マクロファージ、単球、マスト細胞、ヘルパーＴ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、制御性Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、骨髄由来サプレッサー細胞、制御性Ｂ細胞、好中球、樹状細胞および繊維芽細胞からなる群から選択される少なくとも１つの微小環境の間のシグナル伝達を阻害するのに有効である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
  26. がんが固形腫瘍がんである、請求項２４に記載の方法。
  27. 固形腫瘍がんが結腸癌、膵癌、乳がん、肺がん、結腸直腸がん、甲状腺がん、骨肉腫および胃がんからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
  28. 用量が免疫系認識とヒトによるがんの拒絶を増大させるのにさらに有効である、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の方法。
  29. 過剰増殖性障害の処置で使用するための、組み合わせにおけるＰＩ３Ｋ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤。
  30. 組み合わせのＰＩ３Ｋ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤と、少なくとも１種の医薬として許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
  31. 過剰増殖性障害の処置で使用するための、請求項２９に記載の医薬組成物。
  32. 同時にまたは別々に、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤を併用投与するための、ＰＩ３Ｋ阻害剤を含む医薬組成物 およびＢＴＫ阻害剤を含む医薬組成物を含むキット。
  33. 血小板媒介血栓症に感受性のヒトにおけるがんを処置する方法であって、治療有効用量のＰＩ３Ｋ阻害剤およびＢＴＫ阻害剤を投与する工程を含み、ＢＴＫ阻害剤が、
    またはその医薬として許容可能な塩、共結晶、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグである方法。
  34. ＰＩ３Ｋ阻害剤が
    またはその医薬として許容可能な塩、共結晶、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグである、請求項３２に記載の方法。
  35. 治療有効用量の抗凝固剤または抗血小板剤を投与する工程をさらに含む、請求項３２または３３に記載の方法。
  36. 抗凝固剤または抗血小板剤がクロピドグレル、プラスグレル、チカグレロル、チクロピジン、ワルファリン、アセノクマロール、ジクマロール、フェンプロクモン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、フォンダパリヌクス、およびイドラパリナックスからなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
  37. 癌が膀胱がん、頭頸部がんを含む扁平上皮癌、膵管腺癌（PDA）、膵がん、結腸癌、乳癌、乳がん、線維肉腫、中皮腫、腎細胞癌、肺癌、胸腺腫、前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、急性骨髄性白血病、胸腺がん、脳がん、扁平上皮がん、皮膚がん、眼がん、網膜芽細胞腫、黒色腫、眼球内黒色腫、口腔および口腔咽頭がん、胃がん（gastric cancer）、胃がん（stomach cancer）、子宮頚癌、頭部がん、頚部がん、腎がん、腎臓がん、肝臓がん、卵巣がん、前立腺がん、結腸直腸がん、食道がん、精巣がん、婦人科がん、甲状腺がん、後天性免疫不全症候群（AIDS）関連がん、ウイルス誘発がん、神経膠芽腫、食道腫瘍、血液系新生物、肺非小細胞がん、慢性骨髄性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、食道腫瘍、濾胞中心リンパ腫、頭頸部腫瘍、Ｃ型肝炎ウイルス感染、肝細胞癌、ホジキン病、転移性結腸がん、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、無痛性非ホジキンリンパ腫、卵巣腫瘍、膵臓腫瘍、腎細胞癌、小細胞肺がん、ＩＶ期黒色腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（ALL）、成熟Ｂ細胞ＡＬＬ、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫からなる群から選択される、請求項３２〜３５のいずれかに記載の方法。
  38. 血栓症病歴のあるヒトのがんを処置する方法であって、治療有効用量のＢＴＫ阻害剤を投与する工程を含み、ＢＴＫ阻害剤が
    またはその医薬として許容可能な塩、共結晶、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグである方法。
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