CN1898240B - 咪唑并吡嗪类酪氨酸激酶抑制剂 - Google Patents

咪唑并吡嗪类酪氨酸激酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了式(I)的化合物及其可药用盐，其中Q1和R1如本文中定义，其抑制IGF-1R酶并且可用于治疗和/或预防对通过抑制酪氨酸激酶的治疗有反应的多种疾病。

Description

咪唑并吡嗪类酪氨酸激酶抑制剂
发明背景 
本发明涉及新的咪唑并吡嗪类化合物及其盐、和包括它们的组合物。具体地，本发明涉及作为新的酪氨酸激酶抑制剂的咪唑并吡嗪类化合物，它们抑制动物包括人类中的酪氨酸激酶，用于治疗和/或预防各种疾病和状况如癌症。
磷酰基转移酶为将含磷基团从一个底物转移到另一个底物的酶的大家族。激酶为一类在催化磷酰基移转中起作用的酶。磷酸化作用通常为磷酸基从ATP到蛋白底物的转移反应。几乎所有的激酶包含类似的250-300氨基酸催化结构域。已经鉴定了至少400种的蛋白激酶构成了结构上相关的磷酰基转移酶的最大的亚家族并负责控制细胞内的多种信号转导过程。蛋白激酶可通过它们的磷酸化底物(如蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸等)被分类为多个家族。蛋白激酶序列基元已经被鉴定为通常相应于这些激酶家族中的每一个。脂质激酶(如PI3K)构成了与蛋白激酶具有结构相似性的单独的激酶组。
“激酶域”以提供多种功能的各种多肽出现。这种多肽包括例如跨膜受体、细胞内受体相关性多肽、位于胞质的多肽、位于细胞核的多肽和位于亚细胞的多肽。蛋白激酶的活性可通过多种机制调节，并且任何单独的蛋白质可由超过一种机制进行调节。这种机制包括例如自身磷酸化、通过其它激酶的转磷酸作用、蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-脂质相互作用、蛋白质-多核苷酸相互作用、配体结合、和翻译后修饰。
目标蛋白质的磷酸化作用响应多种胞外信号(激素、神经递质、生长因子和分化因子等)、细胞周期事件、环境或营养应激等而发生。蛋 白激酶和脂质激酶通过对靶如蛋白质或脂质附加磷酸基而调节许多不同的细胞过程。这种细胞过程包括例如增殖、生长、分化、代谢、细胞周期事件、细胞程序死亡、运动性、转录、翻译和其它信号过程。激酶催化的磷酸化作用起到分子打开/关闭开关的作用，以调控或调节靶蛋白的生物功能。因此，蛋白激酶和脂质激酶可以在信号途径中起作用，以使靶活化或失活、或(直接或间接地)调控靶的活性。这些靶可包括例如代谢酶类、调节蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或泵、或转录因子。
蛋白激酶的部分列表包括abl、AKT、bcr-abl、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-met、c-src、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRaf1、CSFir、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ron、tie、tie2、TRK、Yes、和Zap70。因此，蛋白激酶代表了一大蛋白质家族，它们在调节各种细胞代谢过程、保持对细胞功能的控制方面起重要作用。由于蛋白质磷酸化的有缺陷的控制而导致的非受控发信号已经牵涉许多疾病和疾病状况，包括例如炎症、癌症、变态反应/哮喘、免疫系统的疾病和状况、中枢神经系统(CNS)的疾病和状况、心血管疾病、皮肤病学、和血管生成。
最初将蛋白激酶作为药理学靶的兴趣是因为发现了许多病毒致癌基因编码结构性地改变具有组成酶活性的细胞蛋白激酶。一个早期的例子为劳氏肉瘤病毒(RSV)或禽肉瘤病毒(ASV)，其在被感染的鸡中引起同样类型的高恶性肿瘤或肉瘤。随后，由多种机制产生的失调的蛋白激酶活性已经牵涉许多重要的人类疾病的病理生理学，包括例如癌症、CNS状况、和免疫相关疾病。因此，开发可以阻断由异常的蛋白激酶活性产生的疾病病理学和/或症状的选择性蛋白激酶抑制剂已经成为重要的治疗目标。
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)为催化细胞蛋白质中特异性酪氨酸残基的磷酸化作用的酶。底物蛋白质(经常是酶本身)的这种翻译后修饰起到分子开关的作用，其调节细胞的增殖、活化或分化(综述参见Schlessinger和Ullrich，1992，Neuron，9：383-391)。已经在许多疾病状态中观察到异常或过度的PTK活性，包括良性和恶性的增生性疾病以及由免疫系统的不适当活化所产生的疾病(如自身免疫性疾病)、同种异体移植排斥、和移植物抗宿主疾病。另外，内皮细胞特异性受体PTKs如KDR和Tie-2介导血管生成过程，因此牵涉支持癌症和其它疾病包括不适当的血管生成(如糖尿病性视网膜病、由老化相关性黄斑变性所致的脉络膜新血管生成、银屑病、关节炎、早熟儿视网膜病、婴儿血管瘤)的发展。
酪氨酸激酶可为受体型(具有胞外域、跨膜域和胞内域)或非受体类型(为全细胞内的)。受体酪氨酸激酶(RTKs)包括具有至少十九个独特RTK亚家族的跨膜受体的大的家族，每个RTK亚家族具有截然不同的生物活性。RTK家族包括对于多种细胞类型的生长和分化具有决定性的受体(Yarden和Ullrich，Ann.Rev.Biochem.，57：433-478，1988；Ullrich和Schlessinger，Cell 61：243-254，1990)。RTKs的固有功能在配体结合时被活化，这产生受体和多种细胞底物的磷酸化，并且随后产生多种的细胞应答(Ullrich&Schlessinger，1990，Cell，61：203-212)。因此，RTK介导的信号转导由与特异性生长因子(配体)的细胞外相互作用而引发，典型地继之以受体二聚化、内在蛋白酪氨酸激酶活性的刺激和受体转磷酸化。由此产生用于细胞内信号转导分子的结合部位并引起与多种细胞质信号分子形成复合物，所述细胞质信号分子促进适当的细胞应答如细胞分裂、分化、新陈代谢效应、和细胞外微环境的改变(参见Schlessinger和Ullrich，1992，Neuron，9：1-20)。
具有SH2(src同源-2)或磷酸酪氨酸结合(PTB)结构域的蛋白质以高的亲合力结合活化的酪氨酸激酶受体及其底物，以将信号传送到细胞 内。两个结构域都识别磷酸酪氨酸。(Fantl等人，1992，Cell 69：413-423；Songyang等人，1994，Mol.Cell.Biol.14：2777-2785；Songyang等人，1993，Cell 72：767-778；和Koch等人，1991，Science 252：668-678；Shoelson，Curr Opin.Chem.Biol.(1997)，1(2)，227-234；Cowburn，CurrOpin.Struct.Biol.(1997)，7(6)，835-838)。已经鉴定了与RTKs结合的几种细胞内底物蛋白质。它们可被分成两个主要的组：(1)具有催化结构域的底物；和(2)没有上述的催化结构域但是起到作为连接物和与催化活性分子结合的作用的底物(Songyang等人，1993，Cell，72：767-778)。受体或蛋白质与它们的底物的SH2或PTB结构域之间相互作用的特异性由紧密地包围磷酸化酪氨酸残基的氨基酸残基决定。例如，SID结构域和包围特定受体上的磷酸酪氨酸残基的氨基酸序列之间的结合亲合力不同与观察到的它们的底物磷酸化曲线的不同有关(Songyang等人，1993，Cell，72：767-778)。观察结果暗示了，每个受体酪氨酸激酶的功能不仅由其表达模式和配体可获得性决定，而且由通过特异性受体活化的下游信号转导途径的排列以及这些刺激的时间和持续时间决定。因此，磷酸化作用提供重要的调节步骤，其决定由特异性生长因子受体以及分化因子受体募集的信号途径的选择性。
几种受体酪氨酸激酶如FGFR-1、PDGFR、Tie-2和c-Met及与其结合的生长因子已经表现出在血管生成中起作用，虽然其中一些可间接地促进血管生成(Mustonen and Alitalo，J.Cell Biol.，129：895-898，1995)。被称为“胎肝激酶1”(FLK-1)的一个这种受体酪氨酸激酶为RTKs类型III亚类的成员。人FLK-1又名“包含激酶嵌入结构域的受体”(KDR)(Terman等人，Oncogene，6：1677-83，1991)。其也被称为“血管内皮细胞生长因子受体2”(VEGFR-2)，因为其以高的亲合力结合血管内皮细胞生长因子(VEGF)。鼠来源的FLK-1/VEGFR-2也称为NYK。(Oelrichs等人，Oncogene 8(1)：11-15，1993)。大量的研究(如Millauer等人报到的那些，如上述)表明，VEGF和FLK-1/KDR/VEGFR-2为在血管内皮细胞增生(血管发生)和血管的形成和生长(血管生成)中起重要作用的配体-受体对。因此，VEGF在正常的 和病理学的血管生成中都起作用(Jakeman等人，Endocrinology133：848-859，1993；Kolch等人，Breast Cancer Research and Treatment36：139-155，1995；Ferrara等人，Endocrine Reviews 18(1)；4-25，1997；Ferrara等人，Regulation of Angiogenesis(L D.Goldberg and E.M.Rosen编著)，209-232，1997)。另外，VEGF已经牵涉血管渗透性的控制和增强(Connolly，等人，1.Viol.Chem.264：20017-20024，1989；Brown等人，Regulation of angiogenesis(LD.Goldberg and E.M.Rosen编著)，233-269，1997)。
与FLK-1/KDR有关的另一个类型III亚类RTK(DeVries等人，Science 255：989-991，1992；Shibuya等人，Oncogene，5：519-524，1990)为“fms样酪氨酸激酶-1”(Flt-1)，也称为“血管内皮细胞生长因子受体1”(VEGFR-1)。FLK-1/KDR/VEGFR-2和Flt-1/VEGPR-1亚家族的成员主要在内皮细胞上表达。这些亚类成员由配体的VEGF家族成员特异性地刺激(Klagsbum和D′Amore，Cytokine&Growth Factor Reviews，7：259270，1996)。VEGF以比FLK-1/KDR更高的亲合力与Flt-1结合并且针对血管内皮细胞促有丝分裂(Terman等人，1992，如上述；Mustonen等人，如上述；DeVries等人，如上述)。认为Flt-1在血管生长过程中对于内皮组构是必不可少的。Flt-1表达与小鼠晶胚中的早期血管生长有关并且与伤口愈合过程中的新血管形成有关(Mustonen和Alitalo，如上述)。Flt-1在单核细胞、破骨细胞、和成骨细胞、以及在成人组织如肾脏肾小球中的表达暗示了这种受体的与细胞生长无关的另外的功能(Mustonen和Alitalo，如上述)。
胎盘生长因子(P1GF)具有表现出与VEGF顺序显著同源性的氨基酸序列(Park等人，1.Biol.Chem.269：25646-54，1994；Maglione等人，Oncogene，8：925-31，1993)。对于VEGF，P1GF的不同物质来自于mRNA的可变剪接，和蛋白质以二聚体型存在(Park等人，如上述)。P1GF-1和P1GF-2以高亲合力与Flt-1结合，并且P 1GF-2还渴望与neuropilin-1结合(Migdal等人，1.Biol.Chem.，273(35)：22272-22278)，但是两者都 不与FLK-1/KDR结合(Park等人，如上述)。已经报导，当VEGF以低浓度存在时，P1GF强化内皮细胞上的VEGF的血管渗透性和促有丝分裂作用(据称是由于杂二聚物的形成)(Park等人，如上述)。
VEGF-B被认为通过调节尿激酶型血纤维蛋白溶酶原激活物和血纤蛋白溶酶原激活物抑制剂1的表达和活性在胞外基质降解、细胞粘着、和运动中起作用(Pepper等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1998)，95(20)：11709-11714)。
VEGF-C还可以结合KDR/VEGFR-2并且在体外模型中刺激内皮细胞的增生和移动和在体内模型中刺激血管生成(Lymboussaki等人，Am.J.Pathol.，(1998)，153(2)：395-403：Witzenbichler等人，Am.J.Pathol.(1998)，153(2)，381-394)。VEGF-C的转基因过量表达只引起淋巴管的增生和增大，而血管不受影响。与VEGF不同，VEGF-C的表达不是由氧不足诱导的(Ristimaki等人，J.Biol.Chem.，(1998)，273(14)，8413-8418)。
据报导，在结构上类似于VEGF-C的VEGF-D结合和活化至少两种VEGFR，即，VEGFR-3/Flt-4和KDR/VEGFR-2。其最初被克隆作为用于成纤维细胞的c-fos诱导型促细胞分裂原并且最显著地在肺和皮肤的间叶细胞中表达(Achen等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U S.A.(1998)，95(2)，548-553及其中的参考文献)。VEGF、VEGF-C和VEGF-D已经被声称能够在Miles试验中在注入到皮肤组织中时在体内诱导血管渗透性增加(PCT/US97/14696；W098/07832，Witzenbichler等人，如上述)。这些配体在调整它们在其中所表达的组织中的血管渗透性过高和内皮应答的生理学作用和意义还不确定。
Tie-2(TEK)为最近发现的牵涉决定性的血管生成过程如血管分支、生长、重塑、成熟和稳定性的内皮细胞特异性RTKs的家族成员。Tie-2是第一种哺乳动物RTK，已经鉴定了用于其的激动剂配体(如， 刺激受体自身磷酸化和信号转导的Angiopoietinl(“Angl”)、和拮抗剂配体(如Angiopoietin2(“Ang2”))。目前的模型表明，由Angl配体刺激Tie-2激酶直接牵涉新血管的分支、生长和赘疣，和牵涉在维持血管完整性和诱导休眠方面重要的内皮周围的支持细胞的募集和相互作用。Tie-2的Ang1刺激的缺乏或Tie-2自身磷酸化被在血管退化位点以高水平产生的Ang2的抑制可引起血管结构损失和产生内皮细胞死亡的基质接触，特别是在生长/存活刺激的缺乏下。最近，已经在人关节炎性关节的血管滑液血管翳内发现了Tie-2表达的显著上调，与在不适当的新血管形成中的作用一致，暗示了Tie-2在类风湿性关节炎的进展中起作用。已经与人静脉畸形疾病结合鉴定了点突变产生组成活化型Tie-2。因此，Tie-2抑制剂可用于治疗这种疾病和用于不适当的新血管形成的其它情况中。
非受体酪氨酸激酶代表没有细胞外序列和跨膜序列的细胞酶的集合(参见Bohlen，1993，Oncogene，8：2025-2031)。在二十四个单独的非受体酪氨酸激酶中，已经鉴定了十一(11)个亚家族(Src、Frk、Btlc、Csk、Abl、Zap70、Fes/Fps、Fak、Jak、Ack和LIMK)。非受体酪氨酸激酶的Src亚家族包括最多的PTKs并且包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk。酶的Src亚家族已经与癌形成和免疫应答有关。
Plk-1为丝氨酸/苏氨酸激酶，是细胞周期进展的重要调节剂。其在有丝分裂纺锤体器官的装配和动态功能中起到决定性的作用。Plk-1以及相关的激酶还已经被证明与其它细胞周期调节剂如周期蛋白依赖性激酶的活化和失活紧密相关。高水平的Plk-1表达与细胞增殖活性有关。其经常在不同来源的恶性肿瘤中发现。Plk-1的抑制剂预期通过破坏涉及有丝分裂纺锤体和不适当活化的周期蛋白依赖性激酶的过程而阻断癌细胞增生。
Cdc2(cdkl)/周期蛋白B为另一种丝氨酸/苏氨酸激酶，其属于周期 蛋白依赖性激酶(cdlcs)家族。这些酶涉及细胞周期进展的不同阶段之间的关键性转换。认为作为癌症标志的非受控细胞增殖依赖于这些细胞中升高的cdk活性。对cdk调节的控制丧失是过度增生性疾病和癌症中时常发生的事件(Pines，Current Opinion in Cell Biology，4：144-148(1992)；Lees，Current Opinion in Cell Biology，7：773-780(1995)；Hunter和Pines，Cell，79：573-582(1994))。cdc2/周期蛋白B激酶抑制剂对癌细胞中升高的cdk活性的抑制可以抑制增生并且可恢复对细胞周期进展的正常控制。
恶性细胞与对一种或多种细胞周期因子的控制丧失有关。这些因子从细胞表面受体到转录和转化调节剂而有所不同，包括胰岛素样生长因子、胰岛素生长因子-1(IGF-1)和胰岛素生长因子-2(IGF-2)。[M.J.Ellis，“The Insulin-Like Growth Factor Network and Breast Cancer”，Breast Cancer，Molecular Genetics，Pathogenesis and Therapeutics，Humana Press 1999]。胰岛素生长因子系统包括配体、胰岛素生长因子结合蛋白、和受体的家族。
IGF-1系统的主要生理学作用是促进正常的生长和再生，并且过量表达的IGF-1R可引发有丝分裂发生和促进配体依赖性肿瘤转化。此外，IGF-1R在恶性表型的建立和维护中起重要作用。
IGF-1R作为具有几个二硫化桥的杂二聚物存在。酪氨酸激酶催化部位和ATP结合部位位于β亚单位的细胞质部分上。与表皮生长因子(EGF)受体不同，还没有鉴定IGF-1R的突变致癌形。然而，已经有几个致癌基因表现出影响IGF-1和IGF-1R表达。已经观察到IGF-1R表达的减少和抗肿瘤转化之间的相互关系。将细胞暴露在反义mRNA到IGF-1R RNA下阻止几种人肿瘤细胞系的软琼脂生长。
细胞程序死亡为用于消除多细胞机体中破坏的细胞或不需要的细胞的普遍存在的生理过程。细胞程序死亡的失调被认为与许多人类疾 病的发病机理有关，细胞程序死亡性细胞死亡的破坏已经牵涉多种癌症以及自身免疫性疾病。相反地，增加细胞程序死亡与多种牵涉细胞丧失的疾病有关，如神经变性疾病和AIDS。因而，细胞程序死亡的调节剂已经变为重要的治疗目标。现在建立了肿瘤存活的主要模式是避免细胞程序死亡。IGF-1R在体内和体外都废除向细胞程序死亡的进展。还已经表明，IGF-1R水平低于野生型水平的降低在体内引起肿瘤细胞的细胞程序死亡。IGF-1R破裂以引起细胞程序死亡的能力似乎在正常的、非肿瘤发生细胞中被削弱。
不适当高的蛋白激酶活性已经与由异常细胞功能产生的许多疾病有关。这可能直接或间接地产生，通过与突变相关的激酶的正确控制机制的破坏、酶的过量表达或不适当活化，或通过还参与激酶上游或下游信号转导的细胞因子或生长因子的过度生成或生成不足。在所有的这些情况中，预期选择性抑制激酶的作用具有有益作用。
1型胰岛素样生长因子受体(IGF-1R)为跨膜RTK，其主要与IGF-1结合，但是也以较低的亲合力与1GF-II和胰岛素结合。IGF-1与其受体的结合产生受体寡聚、酪氨酸激酶的活化、分子间受体自身磷酸化和细胞底物(主要底物为IRS1和Shc)的磷酸化。配体活化的IGF-1R诱导正常细胞中的促有丝分裂活性并且在异常生长中起重要作用。
几个临床报告强调了IGF-1路径在人瘤发展中的重要作用：1)经常在多种肿瘤(乳房、结肠、肺、肉瘤)中发现IGF-1R过量表达并且其经常与侵袭性表型有关。2)IGF1的高循环浓度与前列腺、肺和乳腺癌危险极其相关。此外，要求IGF-1R用于体外和体内建立和维护转化表型(Baserga R.Exp.Cell.Res.，1999，253，1-6)。IGF-1R的激酶活性对于几种致癌基因的转化活性是必不可少的：EGFR、PDGFR、SV40T抗原、活化的Ras、Raf、和v-Src。IGF-1R在正常成纤维细胞中的表达诱导肿瘤表型，其然后可在体内形成肿瘤。IGF-1R表达在无贴壁依赖性生长中起重要作用。IGF-1R还表现出保护细胞免于化疗、辐射、和 细胞因子诱导型细胞程序死亡的破坏。相反地，内源性IGF-1R被显性负向IGF-1R、三股螺旋形成或反义表达载体的抑制已经表现出在体外抑制转化活性和在动物模型中抑制瘤生长。
已经发现，许多酪氨酸激酶，无论是RTK还是非受体酪氨酸激酶，与多种致病状况包括癌症、银屑病、和其它过度增生性疾病或过度免疫应答中有关的细胞信号途径有关。因此，正在进行关于与介导或维持疾病状态有关的激酶的抑制剂的大量研究，以治疗这种疾病。这种激酶研究的例子包括例如：(1)c-Src的抑制(Brickell，Critical Reviews inOncogenesis，3：401-406(1992)；Courtneidge，Seminars in Cancer Biology，5：236-246(1994)，raf的抑制(Powis，Pharmacology & Therapeutics，62：57-95(1994))和对癌症中周期蛋白依赖性激酶(CDKs)1、2和4的抑制(Pines，Current Opinion in Cell Biology，4：144-148(1992)；Lees，Current Opinion in Cell Biology，7：773-780(1995)；Hunter and Pines，Cell，79：573-582(1994))；(2)再狭窄中的CDK2或PDGF-R激酶的抑制(Buchdunger等人，Proceedings of the National Academy of Science USA，92：2258-2262(1995))，(3)阿尔茨海默氏病中的CDK5和GSK3激酶的抑制(Hosoi等人，Journal of Biochemistry(Tokyo)，117：741-749(1995)；Aplin等人，Journal of Neurochemistry，67：699-707(1996)；(4)骨质疏松症中c-Src激酶的抑制(Tanaka等人，Nature，383：528-531(1996)；(5)2型糖尿病中GSK-3激酶的抑制(Borthwick等人，Biochemical &Biophysical Research Communications，210：738-745(1995)；(6)炎症中p38激酶的抑制(Badger等人，The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，279：1453-1461(1996))；(7)涉及血管生成的疾病中VEGF-R 1-3和TIE-1和TIE-2激酶的抑制(Shawver等人，DrugDiscovery Today，2：50-63(1997))；(8)病毒感染中UL97激酶的抑制(He等人，Journal of Virology，71：405-411(1997))；(9)骨和造血疾病中CSF-1R激酶的抑制(Myers等人，Biooyganic & Medicinal ChemistryLetters，7：421-424(1997)；和(10)自身免疫性疾病和移植排斥中的Lek激酶的抑制(Myers等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters， 7：417-420(1997))。
某些激酶的抑制剂可在激酶未失调时用于疾病的治疗，但是尽管如此，其对于维持疾病状态仍是不可缺少的。在这种情况下，激酶活性的抑制将治疗或使这些疾病减轻。例如，许多病毒如人乳头状瘤病毒破坏细胞周期并且推动细胞进入细胞周期的S相(Vousden，FASEBJournal，7：8720879(1993))。在病毒感染之后通过抑制必需的S相引发活性如CDK2阻止细胞进入DNA合成，可通过阻止病毒复制而破坏病毒的生命周期。相同的原理可用于保护身体的正常细胞免受周期特异性化疗剂毒性的破坏(Stone等人，Cancer Research，56：3199-3202(1996)；Kohn等人，Journal of CellularBiochemishy，54：44-452(1994)。CDK 2或CDK 4的抑制将阻止正常细胞向周期的进展并且限制在S相、G2或有丝分裂中起作用的细胞毒素类的毒性。
此外，CDK2/周期蛋白E活性也表现出调节NF-kB。CDK2活性的抑制刺激NF-kB依赖性基因表达，其是通过与p300共活化剂相互作用介导的事件(Perkins等人，Science，275：523-527(1997))。NF-kB调节基因牵涉炎症应答(如造血生长因子、趋化因子和白细胞粘着分子)(Baeuerle和Henkel，Annual Review of Immunology，12：141-179(1994))并且可能牵涉细胞内细胞程序死亡信号的抑制(Beg和Baltimore，Science，274：782-784(1996)；Wang等人，Science，274：784-787(1996)；Van Antwerp等人，Science，274：787-789(1996)。因此，CDK2的抑制可抑制由细胞毒类药物通过涉及NF-kB的机制诱导的细胞程序死亡并且可用于其中NF-kB的调节在疾病的病因学中起作用的情况。
激酶抑制的有用的另一个例子为真菌感染：曲霉病为在免疫受损患者中常见的感染(Armstrong，Clinical Infectious Diseases，16：1-7(1993))。曲霉菌激酶Cdc2/CDC28或Nim A的抑制(Osmani等人，EMBO  Journal，10：2669-2679(1991)；Osmani  等人，Cell， 67：283-291(1991))可引起真菌的停滞或死亡，有效地治疗这些感染。
因此，期望发现有效的小分子化合物，其通过调整受体和非受体酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶的活性以调节和调整异常的或不适当的细胞增殖、分化、或代谢而特异性地抑制信号转导和细胞增生。具体地，找到特异性地抑制对血管生成过程或引起浮肿、腹水、渗出、渗出物、和大分子溢出和基质沉积以及相关疾病的血管渗透性过高的形成来说必不可少的酪氨酸激酶的功能的方法和化合物是有益的。
考虑到PTKs对于控制、调节、和调整细胞增殖和与异常的细胞增殖有关疾病和病症的重要性，已经进行了许多尝试，使用多种方法鉴定受体和非受体酪氨酸激酶抑制剂，包括使用突变体配体(美国专利4,966,849)、可溶性受体和抗体(国际专利公开WO 94/10202；Kendall&Thomas，1994，Proc.Natl.Acad.Sci 90：10705-09；Kim等人，1993，Nature，362：841-844)、RNA配体(Jellinek等人，Biochemistry，33：1045056，Takano等人，1993，Mol.Bio.Cell 4：358A；Kinsella等人，1992，Exp.Cell Res.，199：56-62；Wright等人，1992，1.Cellular Phys.，152：448-57)、和酪氨酸激酶抑制剂(国际专利公开WO 94/03427、WO92/21660、WO 91/15495、WO 94/14808；美国专利5,330,992；Mariani等人，1994，Froc.Am.Assoc.Cancer Res.，35：2268)。
新近，已经进行了尝试以鉴定起酪氨酸激酶抑制剂作用的小分子。已经有双环、单环、双环或杂环芳基化合物(国际专利公开WO 92/20642)和亚乙烯基氮杂吲哚衍生物(国际专利公开WO 94/14808)通常被描述为酪氨酸激酶抑制剂。已经有苯乙烯基类化合物(美国专利5,217,999)、苯乙烯基取代的吡啶基类化合物(美国专利5,302,606)、某些喹唑啉衍生物(EP申请0566266A1；Expert Opin.Ther.Pat.(1998)，8(4)：475-478)、硒吲哚和硒化物(国际专利公开WO 94/03427)、三环的多羟基化合物(国际专利公开WO 92/21660)和苄基膦酸化合物(国际专利公开WO 91/15495)被描述为作为酪氨酸激酶抑制剂的化合物，用于 癌症的治疗。已经描述了苯胺基-1，2-二氮杂萘类(PCT W097/34876)和喹唑啉衍生物化合物(国际专利公开WO 97/22596；国际专利公开WO97/42187)作为血管生成和血管渗透性的抑制剂。已经有双(吲哚基马来酰亚胺)类化合物被描述为抑制特定的PKC丝氨酸/苏氨酸激酶同工型，其信号转导功能与VEGF相关疾病中的改变的血管渗透性有关(国际专利公开WO 97/40830和WO 97/40831)。
IGF-1R在细胞分裂、生长、和代谢中起到重要作用，并且在其活化状态，在肿瘤生成和细胞程序死亡的抑制中起作用。已知IGF-1R在许多癌细胞系中过量表达(IGF-1R过量表达与肢端肥大症和前列腺癌有关)。相反，IGF-1R的下调已经表现出产生对肿瘤发生的抑制和增加的肿瘤细胞细胞程序死亡。
国际专利公开WO 03/018021和WO 03/018022描述了嘧啶类用于治疗IGF-1R相关病症，国际专利公开WO 02/102804和WO 02/102805描述了环木脂体和环木脂体作为IGF-1R抑制剂，国际专利公开WO02/092599描述了吡咯并嘧啶类用于治疗对IGF-1R酪氨酸激酶的抑制起反应的疾病，国际专利公开WO 01/72751描述了吡咯并嘧啶类作为酪氨酸激酶抑制剂。国际专利公开WO 00/71129描述了激酶的吡咯并三嗪类抑制剂。国际专利公开WO 97/28161描述了吡咯并[2，3-d]嘧啶类及其作为酪氨酸激酶抑制剂的应用。
Parrizas等人描述了具有体外和体内IGF-1R抑制活性的酪氨酸磷酸化抑制剂(Endocrinology，138：1427-1433(1997))，和国际专利公开WO00/35455描述了杂芳基-芳基脲类作为IGF-1R抑制剂。国际专利公开WO 03/048133描述了嘧啶衍生物作为IGF-1R的调节剂。国际专利公开WO 03/024967描述了具有激酶蛋白抑制作用的化合物。国际专利公开WO 03/068265描述了用于治疗过度增生性状况的方法和组合物。国际专利公开WO 00/17203描述了作为蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶类。日本专利公开JP 07/133280描述了头孢类化合物、其生产方法和抗微 生物组合物。A.Albert等人，Journal of the Chemical Society，11：1540-1547(1970)描述了对蝶啶类的研究和在4-位未取代的蝶啶类、从吡嗪开始经由3，4-二氢蝶啶类的合成方法。A.Albert等人，Chem.Biol.Pteridines Proc.Iht.Syrnp.，4th，4：1-5(1969)描述了从吡嗪类开始经由3，4-二氢蝶啶类合成蝶啶类(在4-位未取代的蝶啶类)。
发明内容
本发明涉及式I的化合物：
或其可药用盐。式I的化合物抑制IGF-1R酶并可用于治疗和/或预防对通过抑制IGF-1R的治疗有反应的多种疾病和状况。本发明的化合物可用作丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶的抑制剂。具体地，本发明的化合物可用作过度增生性疾病特别是癌中起重要作用的酪氨酸激酶的抑制剂。
发明的详细说明
本发明涉及式I的化合物：
Figure S04837256420060621D000142
或其可药用盐，其中：
Q1为芳基1、杂芳基1、环烷基、杂环基、环烯基、或杂环烯基，其任一个选择性地被1-5个独立的G1取代基取代；
R1为烷基、环烷基、双环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、或杂双环烷基，其任一个选择性地被一种或多种独立的G11取代基取代；
G1和G41各自独立地为卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2、-NR2R3(R3a)j1、-C(O)R2、-CO2R2、-CONR2R3、-NO2、-CN、-S(O)j1R2、-SO2NR2R3、NR2(C＝O)R3、NR2(C＝O)OR3、NR2(C＝O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、-(C＝S)OR2、-(C＝O)SR2、-NR2(C＝NR3)NR2aR3a、-NR2(C＝NR3)OR2a、-NR2(C＝NR3)SR3a、-O(C＝O)OR2、-O(C＝O)NR2R3、-O(C＝O)SR2、-S(C＝O)OR2、-S(C＝O)NR2R3、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10 炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10 炔基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、C1-10烷硫基C2-10 炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基、或杂环基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R333a)j1a、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j1aR222、-SO2NR222R333、NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、-(C＝S)OR222、-(C＝O)SR222、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a、-NR222(C＝NR333)OR222a、-NR222(C＝NR333)SR333a  、-O(C＝O)OR222、-O(C＝O)NR222R333、-O(C＝O)SR222、-S(C＝O)OR222、或-S(C＝O)NR222R333取代基取代；或-(X1)n-(Y1)m-R4；或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基、或芳基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R332(R333a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j2aR333、-(C＝S)OR222、-(C＝O)SR222、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a、-NR222(C＝NR333)OR222a、 -NR222(C＝NR333)SR333a、-O(C＝O)OR222、-O(C＝O)NR222R333、-O(C＝O)SR222、-S(C＝O)OR222、或-S(C＝O)NR222R333取代基取代；或杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、或杂芳基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R333a)j3a、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j3aR222、-SO2NR222R333、NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j3aR333、-(C＝S)OR222、-(C＝O)SR222、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a、-NR222(C＝NR333)OR222a、-NR222(C＝NR333)SR333a、-O(C＝O)OR222、-O(C＝O)NR222R333、-O(C＝O)SR222、-S(C＝O)OR222、或-S(C＝O)NR222R333取代基取代；
G11为卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR21、-NR21R31(R3a1)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-CONR21R31、-NO2、-CN、-S(O)j4R21、-SO2NR21R31、NR21(C＝O)R31、NR21(C＝O)OR31、NR21(C＝O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、-(C＝S)OR21、-(C＝O)SR21、-NR21(C＝NR31)NR2a1R3a1、-NR21(C＝NR31)OR2a1、-NR21(C＝NR31)SR3a1、-O(C＝O)OR21、-O(C＝O)NR21R31、-O(C＝O)SR21、-S(C＝O)OR21、-S(C＝O)NR21R31、-P(O)OR21OR31、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10 烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷硫基C1-10 烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、C1-10烷硫基C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基、或杂环基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C＝O)R3331、NR2221(C＝O)OR3331、NR2221(C＝O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、-(C＝S)OR2221、-(C＝O)SR2221、-NR2221(C＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C＝NR3331)OR222a1、-NR2221(C＝NR3331)SR333a1、-O(C＝O)OR2221、-O(C＝O)NR2221R3331、-O(C＝O)SR2221、-S(C＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331、或-S(C＝O)NR2221R3331取代基取代；或芳基-C0-10烷 基、芳基-C2-10烯基、或芳基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C＝O)R3331、NR2221(C＝O)OR3331NR2221(C＝O)NR2221R3331、NR2221S(O)j5aR3331、-(C＝S)OR2221、-(C＝O)SR2221、-NR2221(C＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C＝NR3331)OR222a1、-NR2221(C＝NR3331)SR333a1、-O(C＝O)OR2221、-O(C＝O)NR2221R3331、-O(C＝O)SR2221、-S(C＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331、或-S(C＝O)NR2221R3331取代基取代；或杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、或杂芳基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j6a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j6aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C＝O)R3331、NR2221(C＝O)OR3331、NR2221(C＝O)NR2221R3331、NR2221S(O)j6aR3331、-(C＝S)OR2221、-(C＝O)SR2221、-NR2221(C＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C＝NR3331)OR222a1、-NR2221(C＝NR3331)SR333a1、-O(C＝O)OR2221、-O(C＝O)NR2221R3331、-O(C＝O)SR2221、-S(C＝O)OR2221、-P(O)OR2221OR3331、或-S(C＝O)NR2221R3331取代基取代；或G11与其连接的碳一起形成被R5和G111取代的双键；
R2、R2a、R3、R3a、R222、R222a、R333、R333a、R21、R2a1、R31、R3a1、R2221、R222a1、R3331、和R333a1各自独立地为C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10 炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10 炔基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、C1-10烷硫基C2-10 炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基、或杂环基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个G111取代基取代；或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基、或芳基-C2-10炔基、杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、或杂芳基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个G111取代基取代；或者在-NR2R3(R3a)j1或 -NR222R333(R333a)j1a或-NR222R333(R333a)j2a或-NR2221R3331(R333a1)j3a或-NR2221R3331(R333a1)j4a或-NR2221R3331(R333a1)j5a或-NR2221R3331(R333a1)j6a的情况中，R2和R3或R222和R333或R2221和R3331与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和环、不饱和环、杂环饱和环或杂环不饱和环，其中所述环选择性地被一个或多个G111取代基取代；
X1和Y1各自独立地为-O-、-NR7-、-S(O)j7-、-CR5R6-、-N(C(O)OR7)-、-N(C(O)R7)-、-N(SO2R7)-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R7)-、-CH(NR7)-、-CH2N(C(O)R7)-、-CH2N(C(O)OR7)-、-CH2N(SO2R7)-、-CH(NHR7)-、-CH(NHC(O)R7)-、-CH(NHSO2R7)-、-CH(NHC(O)OR7)-、-CH(OC(O)R7)-、-CH(OC(O)NHR7)-、-CH＝CH-、-C≡C-、-C(＝NOR7)-、-C(O)-、-CH(OR7)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)-、-N(R7)S(O)2-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-NR7C(O)O-、-S(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-N(C(O)R7)S(O)-、-N(C(O)R7)S(O)2-、-N(R7)S(O)N(R7)-、-N(R7)S(O)2N(R7)-、-C(O)N(R7)C(O)-、-S(O)N(R7)C(O)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-OS(O)N(R7)-、-OS(O)2N(R7)-、-N(R7)S(O)O-、-N(R7)S(O)2O-、-N(R7)S(O)C(O)-、-N(R7)S(O)2C(O)-、-SON(C(O)R7)-、-SO2N(C(O)R7)-、-N(R7)SON(R7)-、-N(R7)SO2N(R7)-、-C(O)O-、-N(R7)P(OR8)O-、-N(R7)P(OR8)-、-N(R7)P(O)(OR8)O-、-N(R7)P(O)(OR8)-、-N(C(O)R7)P(OR8)O-、-N(C(O)R7)P(OR8)-、-N(C(O)R7)P(O)(OR8)O-、-N(C(O)R7)P(OR8)-、-CH(R7)S(O)-、-CH(R7)S(O)2-、-CH(R7)N(C(O)OR7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(SO2R7)-、-CH(R7)O-、-CH(R7)S-、-CH(R7)N(R7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(C(O)OR7)-、-CH(R7)N(SO2R7)-、-CH(R7)C(＝NOR7)-、-CH(R7)C(O)-、-CH(R7)CH(OR7)-、-CH(R7)C(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)C(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2-、-CH(R7)OC(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)C(O)N(R7)-、-CH(R7)NR7C(O)O-、-CH(R7)S(O)N(R7)-、-CH(R7)S(O)2N(R7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)S(O)-、-CH(R7)N(C(O)R7)S(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2N(R7)-、-CH(R7)C(O)N(R7)C(O)-、-CH(R7)S(O)N(R7)C(O)-、-CH(R7)S(O)2N(R7)C(O)-、 -CH(R7)OS(O)N(R7)-、-CH(R7)OS(O)2N(R7)-、-CH(R7)N(R7)S(O)O-、-CH(R7)N(R7)S(O)2O-、-CH(R7)N(R7)S(O)C(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2C(O)-、-CH(R7)SON(C(O)R7)-、-CH(R7)SO2N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(R7)SON(R7)-、-CH(R7)N(R7)SO2N(R7)-、-CH(R7)C(O)O-、-CH(R7)N(R7)P(OR8)O-、-CH(R7)N(R7)P(OR8)-、-CH(R7)N(R7)P(O)(OR8)O-、-CH(R7)N(R7)P(O)(OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)O-、-CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R7)P(O)(OR8)O-、或-CH(R7)N(C(O)R7)P(OR8)-；
或者X1和Y1各自独立地为由以下结构式之一表示：
R10与次膦酰胺(phosphinamide)或膦酰胺(phosphinamide)一起为5-、6-、或7-元的芳基、杂芳基或杂环基环系统；
R5、R6、和G111各自独立地为C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、C1-10烷硫基C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10 炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基、或杂环基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、NR77(C＝O)R87、NR77(C＝O)OR87、 NR77(C＝O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、-(C＝S)OR77、-(C＝O)SR77、-NR77(C＝NR87)NR78R88、-NR77(C＝NR87)OR78、-NR77(C＝NR87)SR78、-O(C＝O)OR77、-O(C＝O)NR77R87、-O(C＝O)SR77、-S(C＝O)OR77、-P(O)OR77OR87、或＝S(C＝O)NR77R87取代基取代；或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基、或芳基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、NR77(C＝O)R87、NR77(C＝O)OR87、NR77(C＝O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、-(C＝S)OR77、-(C＝O)SR77、-NR77(C＝NR87)NR78R88、-NR77(C＝NR87)OR78、-NR77(C＝NR87)SR78、-O(C＝O)OR77、-O(C＝O)NR77R87、-O(C＝O)SR77、＝S(C＝O)OR77、-P(O)OR77OR87、或-S(C＝O)NR77R87取代基取代；或杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、或杂芳基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、NR77(C＝O)R87、NR77(C＝O)OR87、NR77(C＝O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、-(C＝S)OR77、-(C＝O)SR77、-NR77(C＝NR87)NR78R88、-NR77(C＝NR87)OR78、-NR77(C＝NR87)SR78、-O(C＝O)OR77、-O(C＝O)NR77R87、-O(C＝O)SR77、-S(C＝O)OR77、-P(O)OR77OR87、或-S(C＝O)NR77R87取代基取代；或R5 与R6与各自连接的碳原子一起形成3-1O元饱和或不饱和的环，其中所述环选择性地被R69取代；或R5与R6与各自连接的碳原子一起形成3-10元饱和或不饱和杂环，其中所述环选择性地被R69取代；
R7和R8各自独立地为H、酰基、烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基，其任一个选择性地被一个或多个G111取代基取代；
R4为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、环烯基、或杂环烯基，其任一个选择性地被一个或多个G41取代基取代；
R69为卤代、-OR78、-SH、-NR78R88、-CO2R78、-CONR78R88、-NO2、-CN、-S(O)j8R78、-SO2NR78R88、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10 烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10 烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、C1-10烷硫基C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、 环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基、或杂环基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-OR778、-SO2NR778R888、或-NR778R888取代基取代；或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基、或芳基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-OR778、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CONR778R888、-SO2NR778R888、或-NR778R888取代基取代；或杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、或杂芳基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-OR778、C1-10烷基、C2-10 烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CONR778R888、-SO2NR778R888、或-NR778R888取代基取代；或单(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单(芳基)氨基C1-6烷基、二(芳基)氨基C1-6烷基、或-N(C1-6烷基)-C1-6烷基-芳基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-OR778、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CONR778R888、-SO2NR778R888、或-NR778R888取代基取代；或在-NR78R88的情况中，R78和R88与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和环、不饱和环、杂环饱和环或杂环不饱和环，其中所述环选择性地被一个或多个独立的卤代、氰基、羟基、硝基、C1-10烷氧基、-SO2NR778R888、或-NR778R888取代基取代；
R77、R78、R87、R88、R778和R888各自独立地为C0-10烷基、C2-10 烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10 烷氧基C2-10炔基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、C1-10 烷硫基C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基、杂环基-C2-10炔基、C1-10烷基羰基、C2-10烯基羰基、C2-10炔基羰基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、单C1-6 烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、单(芳基)氨基羰基、二(芳基)氨 基羰基、或C1-10烷基(芳基)氨基羰基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氰基、羟基、硝基、C1-10烷氧基、-SO2N(C0-4烷基)(C0-4 烷基)、或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)取代基取代；或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基、或芳基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-O(C0-4烷基)、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CON(C0-4烷基)(C0-10烷基)、-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、或-N(C0-4 烷基)(C0-4烷基)取代基取代；或杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、或杂芳基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-O(C0-4烷基)、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10 烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CON(C0-4烷基)(C0-4烷基)、-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)取代基取代；或单(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单(芳基)氨基C1-6烷基、二(芳基)氨基C1-6烷基、或-N(C1-6 烷基)-C1-6烷基-芳基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-O(C0-4烷基)、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10 烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CON(C0-4烷基)(C0-4烷基)、-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)取代基取代；和
n、m、j1、j1a、j2a、j3a、j4、j4a、j5a、j6a、j7、和j8各自独立地为0、1、或2。
在本发明的一个方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中R1为环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、或杂环基，其任一个选择性地被一个或多个G11取代基取代，并且其它变量如上述式I中的定义。
在本发明的第二方面中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中R1为环烷基，其选择性地被一个或多个G11取代基取代，并且其它变量如上述式I中的定义。
第二方面的实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中R1为环烷基，其选择性地被一个或多个G11取代基取代；Q1为芳基1 或杂芳基1，其任一个被1-5个独立的G1取代基取代；
G1为卤代、-OR2、-NR2R3、-C(O)R2、-CO2R2、-CONR2R3、-SO2NR2R3、NR2(C＝O)R3、NR2(C＝O)OR3、NR2(C＝O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、-O(C＝O)OR2、-C(C＝O)NR2R3、C0-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基C1-10 烷基、C1-10烷硫基C1-10烷基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、或杂环基-C0-10 烷基、或杂环基-C2-10烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-SO2NR222R333、NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a、或-O(C＝O)NR222R333取代基取代；或-(X1)n-(Y1)m-R4；或芳基-C0-10烷基，其选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-SO2NR222R333、NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j2aR333、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a、或-O(C＝O)NR222R333取代基取代；或杂芳基-C0-10烷基，其选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-SO2NR222R333、NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j3aR333、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a、或-O(C＝O)NR222R333取代基取代；
和其它变量如上述式I中的定义。
在第二方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中R1为环烷基，其选择性地被一个或多个G11取代基取代；Q1 为芳基1或杂芳基1，其任一个被1-5个独立的G1取代基取代；
G1为卤代、-OR2、-NR2R3、-C(O)R2、-CO2R2、-CONR2R3、-SO2NR2R3、NR2(C＝O)R3、NR2(C＝O)OR3、NR2(C＝O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、-O(C＝O)OR2、-O(C＝O)NR2R3、C0-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基C1-10 烷基、C1-10烷硫基C1-10烷基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、或杂环基-C0-10 烷基、或杂环基-C2-10烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-SO2NR222R333、NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a、或-O(C＝O)NR222R333取代基取代；或-(X1)n-(Y1)m-R4；
和其它变量如上述式I中的定义。
在第二方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中R1为环烷基，其选择性地被一个或多个G11取代基取代；Q1 为芳基1或杂芳基1，其任一个被1-5个独立的G1取代基取代；
至少一个所述G1取代基为-(X1)n-(Y1)m-R4；
X1和Y1各自独立地为-O-、-NR7-、-CR5-R6-、-S(O)j7-、或-C(O)-；
和其它变量如上述式I中的定义。
在第二方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中R1为环烷基，其选择性地被一个或多个G11取代基取代；Q1 为芳基1或杂芳基1，其任一个被1-5个独立的G1取代基取代；
至少一个所述G1取代基为-(X1)n-(Y1)m-R4；
X1和Y1各自独立地为-O-或-CR5R6-；
和其它变量如上述式I中的定义。
在第二方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中R1为环烷基，其选择性地被一个或多个G11取代基取代；Q1 为芳基1或杂芳基1，其任一个被1-5个独立的G1取代基取代；
至少一个所述G1取代基为-(X1)n-(Y1)m-R4；
X1和Y1各自独立地为-O-或-CH2-；
和其它变量如上述式I中的定义。
在第二方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中R1为环烷基，其选择性地被一个或多个G11取代基取代；Q1 为芳基1或杂芳基1，其任一个被1-5个独立的G1取代基取代；
至少一个所述G1取代基为-(X1)n-(Y1)m-R4；
R4为H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、环烯基、或杂环烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的G41取代基取代；
和其它变量如上述式I中的定义。
在第二方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中R1为环烷基，其选择性地被一个或多个G11取代基取代；Q1 为芳基1或杂芳基1，其任一个被1-5个独立的G1取代基取代；
至少一个所述G1取代基为-(X1)n-(Y1)m-R4；
R4为芳基或杂芳基，其选择性地被一个或多个独立的G41取代基取代；
和其它变量如上述式I中的定义。
在第二方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中R1为环烷基，其选择性地被一个或多个G11取代基取代；Q1 为芳基1或杂芳基1，其任一个被1-5个独立的G1取代基取代；
至少一个所述G1取代基为-(X1)n-(Y1)m-R4；
R4为芳基或杂芳基，其选择性地被一个或多个G11取代基取代；
和其它变量如上述式I中的定义。
在第二方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中R1为被一个或多个独立的G11取代基取代的环烷基；
G11为-OR21、-NR21R31(R31a)j4、-C(O)R21-、-CO2R21、-CONR21R31、NR21(C＝O)R31、-NR21(C＝O)OR31、NR21(C＝O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、-O(C＝O)OR21、-O(C＝O)NR21R31、C0-10烷基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、杂环基-C0-10烷基、或杂环基-C2-10烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C＝O)R3331、NR2221(C＝O)OR3331、 NR2221(C＝O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、-(C＝S)OR2221、-(C＝O)SR2221、-NR2221(C＝NR3331)nr222a1R333a1、-NR2221(C＝NR3331)OR222a1、-NR2221(C＝NR3331)SR333a1、-O(C＝O)OR2221、-O(C＝O)NR2221R3331、-O(C＝O)SR2221、-S(C＝O)OR2221、或-S(C＝O)NR2221R3331取代基取代；或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基、或芳基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C＝O)R3331、NR2221(C＝O)OR3331、NR2221(C＝O)NR2221R3331、NR2221S(＝O)j5aR3331、-(C＝S)OR2221、-(C＝O)SR2221、-NR2221(C＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C＝NR3331)OR222a1、-NR2221(C＝NR3331)SR333a1、-O(C＝O)OR2221、-O(C＝O)NR2221R3331、-O(C＝O)SR2221、-S(C＝O)OR2221、或-S (C＝O)NR2221R3331取代基取代；或杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、或杂芳基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j6a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j6aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C＝O)R3331、NR2221(C＝O)OR3331、NR2221(C＝O)NR2221R3331、NR2221S(O)j6aR3331、-(C＝S)OR2221、-(C＝O)SR2221、-NR2221(C＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C＝NR3331)OR222a1、-NR2221(C＝NR3331)SR333a1、-O(C＝O)OR2221、-O(C＝O)NR2221R3331、-O(C＝O)SR2221、-S(C＝O)OR2221、-或-S(C＝O)NR2221R3331取代基取代；
和其它变量如上述式I中的定义。
在第二方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中R1为被一个或多个独立的G11取代基取代的环烷基；
G11为-OR21、-NR21R31、-CO2R21、-C(O)R21、-CONR21R31、NR21(C＝O)R31、NR21(C＝O)OR31、NR21(C＝O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、-O(C＝O)OR21、-O(C＝O)NR21R31、-C0-10烷基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、杂环基-C0-10烷基、或杂环基-C2-10烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j4a、 -C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C＝O)R3331、NR2221(C＝O)OR3331、NR2221(C＝O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、-(C＝S)OR2221、-(C＝O)SR2221、-NR2221(C＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C＝NR3331)OR222a1、-NR2221(C＝NR3331)SR333a1、-O(C＝O)OR2221、-O(C＝O)NR2221R3331、-O(C＝O)SR2221、-S(C＝O)OR2221、或-S(C＝O)NR2221R3331取代基取代；
和其它变量如上述式I中的定义。
在第二方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中R1为在3-位上被G11取代的顺式或反式环丁基；
G11为-OH、-NH2、-N(CH3)2、-NHAc、-NH(CO)NHCH3、-NH(CO)OCH3、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHAc、CO2H、CONH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NH(CO)NHMe、-CH2NH(CO)OCH3、CO2CH3、CONHCH3、
Figure S04837256420060621D000271
和其它变量如上述式I中的定义。
在第二方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中R1为在4-位上被G11取代的顺式或反式环己基；
G11为-OH、-NH2、-N(CH3)2、-NHAc、-NH(CO)NHCH3、-NH(CO)OCH3、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHAc、CO2H、CONH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NH(CO)NHMe、-CH2NH(CO)OCH3、CO2CH3、CONHCH3、
Figure S04837256420060621D000272
和其它变量如上述式I中的定义。
在第二方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中：
Q1为被1-5个独立的G1取代的芳基1；至少一个所述G1取代基为-(X1)n-(Y1)m-R4；n和m都为1；
X1为-O-；
Y1为-CH2-；
R4为芳基，其选择性地被一个或多个G41取代基取代；
R1为在4-为被G11取代的顺式或反式环己基；
G11为-OH、-NH2、-N(CH3)2、-NHAc、-NH(CO)NHCH3、-NH(CO)OCH3、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHAc、CO2H、CONH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NH(CO)NHMe、-CH2NH(CO)OCH3、CO2CH3、CONHCH3、
和其它变量如上述式I中的定义。
在第二方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中：
Q1为被1-5个独立的G1取代的芳基1；至少一个所述G1取代基为-(X1)n-(Y1)m-R4；n和m都为1；
X1为-O-；
Y1为-CH2-；
R4为芳基，其选择性地被一个或多个G41取代基取代；
R1为在3-位被G1取代的顺式或反式环丁基；
G11为-OH、-NH2、-N(CH3)2、-NHAc、-NH(CO)NHCH3、-NH(CO)OCH3、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHAc、CO2H、CONH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NH(CO)NHMe、-CH2NH(CO)OCH3、CO2CH3、CONHCH3、
Figure S04837256420060621D000291
和其它变量如上述式I中的定义。
在本发明的第三方面中，化合物由式I或其盐表示，其中R1为芳基，其选择性地被一个或多个G11取代基取代，和其它变量如上述式I中的定义。
在第三方面的一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中R1为芳基，其选择性地被一个或多个G11取代基取代；Q1为芳基1 或杂芳基1，其任一个被1-5个独立的G1取代基取代；
G1为卤代、-OR2、-NR2R3、-C(O)R2、-CO2R2、-CONR2R3、-SO2NR2R3、NR2(C＝O)R3、NR2(C＝O)OR3、NR2(C＝O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、-O(C＝O)OR2、-O(C＝O)NR2R3、C0-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基C1-10 烷基、C1-10烷硫基C1-10烷基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、或杂环基-C0-10-烷基、或杂环基-C2-10烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R33、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-SO2NR222R333、NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a、或-O(C＝O)NR222R333取代基取代；或-(X1)n-(Y1)m-R4；或芳基-C0-10烷基，其选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-SO2NR222R333、NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j2aR333、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a、或-O(C＝O)NR222R333取代基取代；或杂芳基-C0-10烷基，其选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-SO2NR222R333、NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j3aR333、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a、或-O(C＝O)NR222R333取代基取代；
和其它变量如上述式I中的定义。
在第三方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中R1为芳基，其选择性地被一个或多个G11取代基取代；Q1为芳基1或杂芳基1，其任一个被1-5个独立的G1取代基取代；
G1为卤代、-OR2、-NR2R3、-C(O)R2、-CO2R2、-CONRZR3、-SO2NR2R3、NR2(C＝O)R3、NR2(C＝O)OR3、NR2(C＝O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、-O(C＝O)OR2、-O(C＝O)NR2R3、C0-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷硫基C1-10烷基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、或杂环基-C0-10烷基、或杂环基-C2-10烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的氧代、CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-SO2NR222R333、NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a、或-O(C＝O)NR222R333取代基取代；或-(X1)n-(Y1)m-R4；
和其它变量如上述式I中的定义。
在第三方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中R1为芳基，其选择性地被一个或多个G11取代基取代；Q1为芳基1或杂芳基1，其任一个被1-5个独立的G1取代基取代；
至少一个所述G1取代基为-(X1)n-(Y1)m-R4；
X1和Y1各自独立地为-O-、-NR7-、-CR5R6-、-(O)j7-、或-C(O)-；
和其它变量如上述式I中的定义。
在第三方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中R1为芳基，其选择性地被一个或多个G11取代基取代；Q1为芳基1或杂芳基1，其任一个被1-5个独立的G1取代基取代；
至少一个所述G1取代基为-(X1)n-(Y1)m-R4；
X1和Y1各自独立地为-O-或-CR5R6-；
和其它变量如上述式I中的定义。
在第三方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中R1为芳基，其选择性地被一个或多个G11取代基取代；Q1为芳基1或杂芳基1，其任一个被1-5个独立的G1取代基取代；
至少一个所述G1取代基为-(X1)n-(Y1)m-R4；
X1和Y1各自独立地为-O-或-CH2-；
和其它变量如上述式I中的定义。
在第三方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中R1为芳基，其选择性地被一个或多个G11取代基取代；Q1为芳基1或杂芳基1，其任一个被1-5个独立的G1取代基取代；
至少一个所述G1取代基为-(X1)n-(Y1)m-R4；
R4为H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、环烯基、或杂环烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的G41取代基取代；
和其它变量如上述式I中的定义。
在第三方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中R1为芳基，其选择性地被一个或多个G11取代基取代；Q1为芳基1或杂芳基1，其任一个被1-5个独立的G1取代基取代；
至少一个所述G1取代基为-(X1)n-(Y1)m-R4；
R4为芳基或杂芳基，其选择性地被一个或多个独立的G41取代基取代；
和其它变量如上述式I中的定义。
在第三方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中R1为芳基，其选择性地被一个或多个G11取代基取代；Q1为芳基1或杂芳基1，其任一个被1-5个独立的G1取代基取代；
至少一个所述G1取代基为-(X1)n-(Y1)m-R4；
R4为芳基或杂芳基，其选择性地被一个或多个G41取代基取代；
和其它变量如上述式I中的定义。
在第三方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中：
R1为被一个或多个独立的G11取代基取代的环烷基，
G11为-OR21、-NR21R31(R31a)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-CONR21R31、NR21(C＝O)R31、NR21(C＝O)OR31、NR21(C＝O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、-O(C＝O)OR21、-O(C＝O)NR21R31、C0-10烷基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、杂环基-C0-10烷基、或杂环基-C2-10烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C＝O)R3331、NR2221(C＝O)OR3331、NR2221(C＝O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、-(C＝S)OR2221、-(C＝O)SR2221、-NR2221(C＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C＝NR3331)OR222a1、-NR2221(C＝NR3331)SR333a1、-O(C＝O)OR2221、-O(C＝O)NR2221R3331、-O(C＝O)SR2221、-S(C＝O)OR2221、或-S(C＝O)NR2221R3331取代基取代；或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基、或芳基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C＝O)R3331、NR2221(C＝O)OR3331、NR2221(C＝O)NR2221R3331、NR2221S(O)j5aR3331、-(C＝S)OR2221、-(C＝O)SR2221、-NR2221(C＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C＝NR3331)OR222a1、-NR2221(C＝NR3331)SR333a1、-O(C＝O)OR2221、-O(C＝O)NR2221R3331、-O(C＝O)SR2221、-S(C＝O)OR2221、或-S(C＝O)NR2221R3331取代基取代；或杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、或杂芳基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a)j6a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j6aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C＝O)R3331、NR2221(C＝O)OR3331、NR2221(C＝O)NR2221R3331、NR2221S(O)j6aR3331、-(C＝S)OR2221、-(C＝O)SR2221、-NR2221(C＝NR3331)NR222a1R333a1、 -NR2221(C＝NR3331)OR222a1、-NR2221(C＝NR3331)SR333a1、-O(C＝O)OR2221、-O(C＝O)NR2221R3331、-O(C＝O)SR2221、-S(C＝O)OR2221、或-S(C＝O)NR2221R3331取代基取代；
和其它变量如上述式I中的定义。
在第三方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中：
R1为被一个或多个独立的G11取代基取代的环烷基；
G11为-OR21、-NR21R31、-CO2R21、-C(O)R21、-CONR21R31、NR21(C＝O)R31、NR21(C＝O)OR31、NR21(C＝O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、-O(C＝O)OR21、-O(C＝O)NR21R31、C0-10烷基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、杂环基-C0-10烷基、或杂环基-C2-10烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C＝O)R3331、NR2221(C＝O)OR3331、NR2221(C＝O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、-(C＝S)OR2221、-(C＝O)SR2221、-NR2221(C＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C＝NR3331)OR222a1、-NR2221(C＝NR3331)SR333a1、-O(C＝O)OR2221、-O(C＝O)NR2221R3331、-O(C＝O)SR2221、-S(C＝O)OR2221、或-S(C＝O)NR2221R3331取代基取代；
和其它变量如上述式I中的定义。
在第三方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中：
R1为被一个或多个独立的G11取代基取代的苯基；
和其它变量如上述式I中的定义。
在第三方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中
Q1为被1-5个G1取代基取代的芳基1；至少一个所述G1取代基为 -(X1)n-(Y1)m-R4；
X1为-O-；
Y1为-CH2-；
R4为芳基，其选择性地被一个或多个G41取代基取代；
R1为被一个或多个独立的G11取代基取代的苯基；
和其它变量如上述式I中的定义。
在本发明的第四方面中，化合物由式I或其盐表示，其中R1为杂环基，其选择性地被一个或多个G11取代基取代，和其它变量如上述式I中的定义。
在第四方面的一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中R1为杂环基，其选择性地被一个或多个G11取代基取代；Q1为芳基1或杂芳基1，其任一个被1-5个独立的G1取代基取代；
G为卤代、-OR2、-NR2R3、-C(O)R2、-CO2R、-CONR2R3、-SO2NR2R3、NR2(C＝O)R3、NR2(C＝O)OR3、NR2(C＝O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、-O(C＝O)OR2、-O(C＝O)NR2R3、C0-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基C1-10 烷基、C1-10烷硫基C1-10烷基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、或杂环基-C0-10 烷基、或杂环基-C2-10烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(O)R222、CO2R222、-CONR222R333、-SO2NR222R333、NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a、或-O(C＝O)NR222R333取代基取代；或-(X1)n-(Y1)m-R4；或芳基-C0-10烷基，其选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-SO2NR222R333、NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j2aR333、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a、或-O(C＝O)NR222R333取代基取代；或杂芳基-C0-10烷基，其选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-SO2NR222R333、NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、 NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j3aR333、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a、或-O(C＝O)NR222R333取代基取代；
和其它变量如上述式I中的定义。
在第四方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中R1为杂环基，其选择性地被一个或多个G11取代基取代；Q1 为芳基1或杂芳基1，其任一个被1-5个独立的G1取代基取代；
G1为卤代、-OR2、-NR2R3、-C(O)R2、-CO2R2、-CONR2R3、-SO2NR2R3、NR2(C＝O)R3、NR2(C＝O)OR3、NR2(C＝O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、-(C＝O)OR2、-O(C＝O)NR2R3、C0-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基C1-10 烷基、C1-10烷硫基C1-10烷基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、或杂环基-C0-10 烷基、或杂环基-C2-10烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-SO2NR222R333、NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a、或-O(C＝O)NR222R333取代基取代；或
和其它变量如上述式I中的定义。
在第四方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中R1为杂环基，其选择性地被一个或多个G11取代基取代；Q1 为芳基1或杂芳基1，其任一个被1-5个独立的G1取代基取代；
至少一个所述G1取代基为-(X1)n-(Y1)m-R4；
X1和Y1各自独立地为-O-、-NR7-、-CR5R6-、-S(O)j7-、或-C(O)-；
和其它变量如上述式I中的定义。
在第四方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中R1为杂环基，其选择性地被一个或多个G11取代基取代；Q1 为芳基1或杂芳基1，其任一个被1-5个独立的G1取代基取代；
至少一个所述G1取代基为-(X1)n-(Y1)m-R4；
X1和Y1各自独立地为-O-或-CR5R6-；
和其它变量如上述式I中的定义。
在第四方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中R1为杂环基，其选择性地被一个或多个G11取代基取代；Q1 为芳基1或杂芳基1，其任一个被1-5个独立的G1取代基取代；
至少一个所述G1取代基为-(X1)n-(Y1)m-R4；
X1和Y1各自独立地为-O-或-CH2-；
和其它变量如上述式I中的定义。
在第四方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中R1为杂环基，其选择性地被一个或多个G11取代基取代；Q1 为芳基1或杂芳基1，其任一个被1-5个独立的G1取代基取代；
至少一个所述G1取代基为-(X1)n-(Y1)m-R4；
R4为H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、环烯基、或杂环烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的G41取代基取代；
和其它变量如上述式I中的定义。
在第四方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中R1为杂环基，其选择性地被一个或多个G11取代基取代；Q1 为芳基1或杂芳基1，其任一个被1-5个独立的G1取代基取代；
至少一个所述G1取代基为-(X1)n-(Y1)m-R4；
R4为芳基或杂芳基，其选择性地被一个或多个独立的G41取代基取代；
和其它变量如上述式I中的定义。
在第四方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中Q1为芳基1或杂芳基1，其任一个被1-5个独立的G1取代基取代；
其中至少一个所述G1取代基为-(X1)n-(Y1)m-R4；
R4为芳基或杂芳基，其选择性地被一个或多个G41取代基取代；
和其它变量如上述式I中的定义。
在第四方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中：
R1为由以下结构式表示的杂环基：
Figure S04837256420060621D000371
和其它变量如上述式I中的定义。
在第四方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中：
R1为由以下结构式表示的杂环基：
Figure S04837256420060621D000372
其中G11为-C(O)R2、-CO2R2、-CONR2R3、-SO2NR2R3、-S(O)j1R3、C0-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷硫基C1-10烷基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、或杂环基-C0-10烷基、或杂环基-C2-10烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-SO2NR222R333、NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a、或-O(C＝O)NR222R333取代基取代；或-(X1)n-(Y1)m-R4；或芳基-C0-10烷基，其选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-SO2NR222R333、NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j2aR333、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a、或-O(C＝O)NR222R333取代基取代；或杂芳基-C0-10烷基，其选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-SO2NR222R333、 NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j3aR333、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a、或-O(C＝O)NR222R333取代基取代；
和其它变量如上述式I中的定义。
在第四方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中：
R1为由以下结构式表示的杂环基：
Figure S04837256420060621D000381
其中G11为-C(O)R2、-CO2R2、-CONR2R3、-SO2NR2R3、-S(O)j1R3、C0-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷硫基C1-10烷基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、或杂环基-C0-10烷基、或杂环基-C2-10烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NRR222R333、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-SO2NR222R333、NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a、或-O(C＝O)NR222R333取代基取代；或-(X1)n-(Y1)m-R4；
和其它变量如上述式I中的定义。
在第四方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，其中：
R1为由以下结构式表示的杂环基：
其中G11为-C(O)R2、-CO2R2、-CONR2R3、-SO2NR2R3、-S(O)j1R3、C0-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷硫基C1-10烷基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、或杂环基-C0-10烷基、或杂环基-C2-10烯基， 其任一个选择性地被一个或多个独立的氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-SO2NR222R333、NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a、或-O(C＝O)NR222R333取代基取代；或-(X1)n-(Y1)m-R4；或芳基-C0-10烷基，其选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-SO2NR222R333、NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j2aR333、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a、或-O(C＝O)NR222R333取代基取代；或杂芳基-C0-10烷基，其选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-SO2NR222R333、NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j3aR333、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a、或-O(C＝O)NR222R333取代基取代；
和其它变量如上述式I中的定义。
在第四方面的另一个实施方案中，化合物由式I或其可药用盐表示，R1为由以下结构式表示的杂环基：
其中G11为-C(O)R2、-CO2R2、-CONR2R3、-SO2NR2R3、-S(O)j1R3、C0-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷硫基C1-10烷基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、或杂环基-C0-10烷基、或杂环基-C2-10烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-SO2NR222R333、NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a、或-O(C＝O)NR222R333取代基取代；或-(X1)n-(Y1)m-R4；
和其它变量如上述式I中的定义。
本发明的化合物包括由上述式I表示的化合物或其可药用的盐，
其中Q1为芳基1或杂芳基1，其任一个选择性地被一个或多个独立的G1取代基取代；或
其中Q1为杂芳基1，其任一个选择性地被一个或多个独立的G1 取代基取代；或
其中Q1为芳基1，其任一个选择性地被一个或多个独立的G1取代基取代；或
其中G1为卤代、-CF3、-OCF3、-OR2、-NR2R3、-C(O)R2、-CO2R2、-CONR2R3、-S(O)j1R2、-SO2NR2R3、NR2(C＝O)R3、NR2(C＝O)OR3、NR2(C＝O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、-O(C＝O)OR2、-O(C＝O)NR2R3、C0-10 烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10 烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10 烯基、C1-10烷硫基C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10 烷基、杂环基-C2-10烯基、或杂环基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R33a)j1a、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j1aR222、-SO2NR222R333、NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、-(C＝S)OR222、-(C＝O)SR222、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a  、-NR222(C＝NR333)OR222a  、-NR222(C＝NR233)SR333a、-O(C＝O)OR222、-O(C＝O)NR222R333、-O(C＝O)SR222、-S(C＝O)OR222、或-S(C＝O)NR222R333取代基取代；或-(X1)n-(Y1)m-R4；或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基、或芳基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R333a)j2a、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j2aR222、-SO2NR222R333、NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j2aR333、-(C＝S)OR222、-(C＝O)SR222、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a、-NR222(C＝NR333)OR222a、 -NR222(C＝NR333)SR333a、-O(C＝O)OR222、-O(C＝O)NR222R333、-O(C＝O)SR222、-S(C＝O)OR222、或-S(C＝O)NR222R333取代基取代；或杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、或杂芳基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333(R333a)j3a、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-NO2、-CN、-S(O)j3aR222、-SO2NR222R333、NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j3aR333、-(C＝S)OR222、-(C＝O)SR222、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a  、-NR222(C＝NR333)OR222a  、-NR222(C＝NR333)SR333a、-O(C＝O)OR222、-O(C＝O)NR222R333、-O(C＝O)SR222、-S(C＝O)OR222、或-S(C＝O)NR222R333取代基取代；或
其中G1为卤代、-OR2、-NR2R3、-C(O)R2、-CO2R2、-CONR2R3、-SO2NR2R3、NR2(C＝O)R3、NR2(C＝O)OR3、NR2(C＝O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、-O(C＝O)OR2、-O(C＝O)NR2R3、C0-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10 烯基、或杂环基-C0-10烷基、或杂环基-C2-10烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-SO2NR222R333、NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a、或-O(C＝O)NR222R333取代基取代；或-(X1)n-(Y1)m-R4；或芳基-C0-10烷基，其选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-SO2NR222R333、NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j2aR333、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a、或-O(C＝O)NR222R333取代基取代；或杂芳基-C0-10烷基，其选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-SO2NR222R333、NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j3aR333、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a、或-O(C＝O)NR222R333取代基取代；或
其中G1为卤代、-OR2、-NR2R3、-C(O)R2、-CO2R2、-CONR2R3、-SO2NR2R3、NR2(C＝O)R3、NR2(C＝O)OR3、NR2(C＝O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、-O(C＝O)OR2、-O(C＝O)NR2R3、C0-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷硫基C1-10烷基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、或杂环基-C0-10烷基、或杂环基-C2-10烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-SO2NR222R333、NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a、或-O(C＝O)NR222R333取代基取代；或-(X1)n-(Y1)m-R4；或芳基-C0-10烷基，其选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-SO2NR222R333、NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j2aR333、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a、或-O(C＝O)NR222R333取代基取代；或杂芳基-C0-10烷基，其选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-SO2NR222R333、NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j3aR333、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a、或-O(C＝O)NR222R333取代基取代；或
其中G1为卤代、-OR2、-NR2R3、-C(O)R2、-CO2R2、-CONR2R3、-SO2NR2R3、NR2(C＝O)R3、NR2(C＝O)OR3、NR2(C＝O)NR2R3、NR2S(O)j1R3、-O(C＝O)OR2、-O(C＝O)NR2R3、C0-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷硫基C1-10烷基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、或杂环基-C0-10烷基、或杂环基-C2-10烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-SO2NR222R333、NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a、或-O(C＝O)NR222R333取代基取代；或-(X1)n-(Y1)m-R4；或
其中X1和Y1各自独立地为-O-、-NR7-、-S(O)j7-、-CR5R6-、-N(C(O)OR7)-、-N(C(O)R7)-、-N(SO2R7)-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R7)-、 -CH(NR7)-、-CH2N(C(O)R7)-、-CH2N(C(O)OR7)-、-CH2N(SO2R7)-、-CH(NHR7)-、-CH(NHC(O)R7)-、-CH(NHSO2R7)-、-CH(NHC(O)OR7)-、-CH(OC(O)R7)-、-CH(OC(O)NHR7)-、-C(O)-、-CH(OR7)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)-、-N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-NR7C(O)O-、-S(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-N(C(O)R7)S(O)-、-N(C(O)R7)S(O)2-、-N(R7)S(O)N(R7)-、-N(R7)S(O)2N(R7)-、-C(O)N(R7)C(O)-、-S(O)N(R7)C(O)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-OS(O)N(R7)-、-OS(O)2N(R7)-、-N(R7)S(O)O-、-N(R7)S(O)2O-、-N(R7)S(O)C(O)-、-N(R7)S(O)2C(O)-、-SON(C(O)R7)-、-SO2N(C(O)R7)-、-N(R7)SON(R7)-、-N(R7)SO2N(R7)-、-C(O)O-、-CH(R7)S(O)-、-CH(R7)S(O)2-、-CH(R7)N(C(O)OR7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(SO2R7)-、-CH(R7)O-、-CH(R7)S-、-CH(R7)N(R7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(C(O)OR7)-、-CH(R7)N(SO2R7)-、-CH(R7)C(＝NOR7)-、-CH(R7)C(O)-、-CH(R7)CH(OR7)-、-CH(R7)C(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)C(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2-、-CH(R7)OC(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)C(O)N(R7)-、-CH(R7)NR7C(O)O-、-CH(R7)S(O)N(R7)-、-CH(R7)S(O)2N(R7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)S(O)-、-CH(R7)N(C(O)R7)S(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2N(R7)-、-CH(R7)C(O)N(R7)C(O)-、-CH(R7)S(O)N(R7)C(O)-、-CH(R7)S(O)2N(R7)C(O)-、-CH(R7)OS(O)N(R7)-、-CH(R7)OS(O)2N(R7)-、-CH(R7)N(R7)S(O)O-、-CH(R7)N(R7)S(O)2O-、-CH(R7)N(R7)S(O)C(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2C(O)-、-CH(R7)SON(C(O)R7)-、-CH(R7)SO2N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(R7)SON(R7)-、-CH(R7)N(R7)SO2N(R7)-、或-CH(R7)C(O)O-；或
其中Q1被所述1-5个独立的G1取代基取代，其中至少一个所述G1取代基为-(X1)n-(Y1)m-R4，其中X1和Y1各自独立地为-O-、-NR7-、-CR5R6-、-S(O)j7-、或-C(O)-，其中n和m都为1，j7为1或2；或
其中Q1被所述1-5个独立的G1取代基取代，其中至少一个所述G1取代基为-(X1)n-(Y1)m-R4，其中X1和Y1各自独立地为-O-或-CR5R6-， 其中n和m为1；或
其中R1为环烷基、双环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基、或杂双环烷基，其任一个选择性地被一个或多个独立的G11 取代基取代；或
其中R1为环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、或杂环基，其任一个选择性地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为环烷基或杂环基，其任一个选择性地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为选择性地被一个或多个独立的G11取代基取代的环烷基；或
其中R1为选择性地被一个或多个独立的G11取代基取代的杂环基；或
其中R1为芳基、杂芳基、芳烷基、或杂芳烷基，其任一个选择性地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为芳基或杂芳基，其任一个选择性地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中G11为-OR21、-NR21R31(R31a)j4、-C(O)R21、-CO2R21、-CONR21R31、NR21(C＝O)R31、NR21(C＝O)OR31、NR21(C＝O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、-O(C＝O)OR21、-O(C＝O)NR21R31、C0-10烷基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、杂环基-C0-10烷基、或杂环基-C2-10烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C＝O)R3331、NR2221(C＝O)OR3331、NR2221(C＝O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、-(C＝S)OR2221、-(C＝O)SR2221、-NR2221(C＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C＝NR3331)OR222a1、-NR2221(C＝NR3331)SR333a1、-O(C＝O)OR2221、-O(C＝O)NR2221R3331、-O(C＝O)SR2221、-S(C＝O)OR2221、或-S(C＝O)NR2221R3331取代基取代；或芳基-C0-10烷基、芳基-C2-10烯基、或芳基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j5a、-C(O)R2221、-CO2R2221、 -CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j5aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C＝O)R3331、NR2221(C＝O)OR3331、NR2221(C＝O)NR2221R3331、NR2221S(O)j5aR3331、-(C＝S)OR2221、-(C＝O)SR2221、-NR2221(C＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C＝NR3331)OR222a1、-NR2221(C＝NR3331)SR333a1、-O(C＝O)OR2221、-O(C＝O)NR2221R3331、-O(C＝O)SR2221、-S(C＝O)OR2221、或-S(C＝O)NR2221R3331取代基取代；或杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、或杂芳基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j6a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j6aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C＝O)R3331、NR2221(C＝O)OR3331、NR2221(C＝O)NR2221R3331、NR2221S(O)j6aR3331、-(C＝S)OR2221、-(C＝O)SR2221、-NR2221(C＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C＝NR3331)OR222a1、-NR2221(C＝NR3331)SR333a1、-O(C＝O)OR2221、-O(C＝O)NR2221R3331、-O(C＝O)SR2221、-S(C＝O)OR2221、或-S(C＝O)NR2221R3331取代基取代；或
其中G11为-OR21、-NR21R31、-CO2R21、-C(O)R21、-CONR21R31、NR21(C＝O)R31、NR21(C＝O)OR31、NR21(C＝O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、-O(C＝O)OR21、-O(C＝O)NR21R31、C0-10烷基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、杂环基-C0-10烷基、或杂环基-C2-10烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C＝O)R3331、NR2221(C＝O)OR3331、NR2221(C＝O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、-(C＝S)OR2221、-(C＝O)SR2221、-NR2221(C＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C＝NR3331)OR222a1、-NR2221(C＝NR3331)SR333a1、-O(C＝O)OR2221、-O(C＝O)NR2221R3331、-O(C＝O)SR2221、-S(C＝O)OR2221、或-S(C＝O)NR2221R3331取代基取代；或
其中R4为H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、环烯基、或杂环烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的G41取代基取代；或
其中R4为烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、环烯基、或杂环烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的G41取代基取代；或
其中R4为烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、环烯基、或杂环烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的G41取代基取代；或其中Q1为被所述1-5个独立的G1取代基取代的苯基，其中至少一个所述G1取代基为-(X1)n-(Y1)m-R4，并且其中n＝1和X1为3-(-O-)，m＝1和Y1为-(-CH2-)、R4为选择性地被一个或多个独立的G41取代基取代的芳基；或
其中R1为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其选择性地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为环烷基或杂环基，其选择性地被一个或多个独立的G11 取代基取代；或
其中R1为环烷基，其选择性地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为环丁基、环戊基或环己基，其选择性地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中G11为-OR21、-NR21R31、-CO2R21、-C(O)R21、-CONR21R31、NR21(C＝O)R31、NR21(C＝O)OR31、NR21(C＝O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、-O(C＝O)OR21、-O(C＝O)NR21R31、C0-10烷基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、杂环基-C0-10烷基、或杂环基-C2-10烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C＝O)R3331、NR2221(C＝O)OR3331、NR2221(C＝O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、-(C＝S)OR2221、-(C＝O)SR2221、-NR2221(C＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C＝NR3331)OR222a1、-NR2221(C＝NR3331)SR333a1、-O(C＝O)OR2221、-O(C＝O)NR2221R3331、-O(C＝O)SR2221、-S(C＝O)OR2221、或-S(C＝O)NR2221R3331取代基取代；或
其中Q1被所述1-5个独立的G1取代基取代的苯基，其中至少一个所述G1取代基为-(X1)n-(Y1)m-R4，其中n＝1和X1为4-(-O-)，m＝1 和Y1为-(-CH2-)，和R4为选择性地被一个或多个独立的G41取代基取代的芳基；或
其中R1为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其选择性地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为环烷基或杂环基，其选择性地被一个或多个独立的G11 取代基；
其中R1为环烷基，其选择性地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为环丁基、环戊基或环己基，其选择性地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中G11为-OR21、-NR21R31、-CO2R21、-C(O)R21、-CONR21R31、NR21(C＝O)R31、NR21(C＝O)OR31、NR2(C＝O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、-O(C＝O)OR21、-O(C＝O)NR21R31、C0-10烷基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、杂环基-C0-10烷基、或杂环基-C2-10烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C＝O)R3331、NR2221(C＝O)OR3331、NR2221(C＝O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、-(C＝S)OR2221、-(C＝O)SR2221、-NR2221(C＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C＝NR3331)OR222a1、-NR2221(C＝NR3331)SR333a1、-O(C＝O)OR2221、-O(C＝O)NR2221R3331、-O(C＝O)SR2221、-S(C＝O)OR2221、或-S(C＝O)NR2221R3331取代基取代；或
其中Q1为被所述1-5个独立的G1取代基取代的苯基，其中至少一个所述G1取代基为-(X1)n-(Y1)m-R4，并且其中n＝1和X1为3-(-O-)，m＝0，和R4为选择性地被一个或多个独立的G41取代基取代的(C0-C8)烷基或环烷基；或
其中R1为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其选择性地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为环烷基或杂环基，其选择性地被一个或多个独立的G11 取代基取代；或
其中R1为环烷基，其选择性地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为环丁基、环戊基或环己基，其选择性地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中G11为-OR21、-NR21R31、-CO2R21、-C(O)R21、-CONR21R31、NR21(C＝O)R31、NR21(C＝O)OR31、NR21(C＝O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、-O(C＝O)OR21、-O(C＝O)NR21R31、C0-10烷基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、杂环基-C0-10烷基、或杂环基-C2-10烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C＝O)R3331、NR2221(C＝O)OR3331、NR2221(C＝O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、-(C＝S)OR2221、-(C＝O)SR2221、-NR2221(C＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C＝NR3331)OR222a1、-NR2221(C＝NR3331)SR333a1、-O(C＝O)OR2221、-O(C＝O)NR2221R3331、-O(C＝O)SR2221、-S(C＝O)OR2221、或-S(C＝O)NR2221R3331取代基取代；或
其中R4为(C0-C6)烷基；或
其中R4为H或甲基；或
其中R4为H或甲基；或
其中Q1为被所述1-5个独立的G1取代基取代的苯基，其中至少一个所述G1取代基为-(X1)n-(Y1)m-R4，其中n＝1和X1为3-(-O-)，m＝0，R4为选择性地被一个或多个独立的G41取代基取代的芳基；或
其中R1为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其选择性地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为环烷基或杂环基，其选择性地被一个或多个独立的G11 取代基取代；或
其中R1为环丁基、环戊基或环己基，其选择性地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中G11为-OR21、-NR21R31、-CO2R21、-C(O)R21、-CONR21R31、NR21(C＝O)R31、NR21(C＝O)OR31、NR21(C＝O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、 -O(C＝O)OR21、-O(C＝O)NR21R31、C0-10烷基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、杂环基-C0-10烷基、或杂环基-C2-10烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C＝O)R3331、NR2221(C＝O)OR3331、NR2221(C＝O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、-(C＝S)OR2221、-(C＝O)SR2221、-NR2221(C＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C＝NR3331)OR222a1、-NR2221(C＝NR3331)SR333a1、-O(C＝O)OR2221、-O(C＝O)NR2221R3331、-O(C＝O)SR2221、-S(C＝O)OR2221、或-S(C＝O)NR2221R3331取代基取代；或
其中R4为选择性地被G41取代的苯基；或
其中Q1为被所述1-5个独立的G1取代基取代的苯基，其中至少一个所述G1取代基为-(X1)n-(Y1)m-R4，其中n＝1和X1为3-或4-(-NH-)，m＝1和Y1为-(-SO2-)、和R4为选择性地被一个或多个独立的G41取代基取代的芳基；或
其中R1为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其选择性地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中R1为环烷基或杂环基，其选择性地被一个或多个独立的G11 取代基取代；或
其中R1为环丁基、环戊基或环己基，其选择性地被一个或多个独立的G11取代基取代；或
其中G11为-OR21、-NR21R31、-CO2R21、-C(O)R21、-CONR21R31、NR21(C＝O)R31、NR21(C＝O)OR31、NR21(C＝O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、-O(C＝O)OR21、-O(C＝O)NR21R31、C0-10烷基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、杂环基-C0-10烷基、或杂环基-C2-10烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C＝O)R3331、NR2221(C＝O)OR3331、NR2221(C＝O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、-(C＝S)OR2221、-(C＝O)SR2221、-NR2221(C＝NR3331)NR222a1R333a1、 -NR2221(C＝NR3331)OR222a1、-NR2221(C＝NR3331)SR333a1、-O(C＝O)OR2221、-O(C＝O)NR2221R3331、-O(C＝O)SR2221、-S(C＝O)OR2221、或-S(C＝O)NR2221R3331取代基取代；或
其中R1为在3-位被G11取代的顺式或反式-环丁基，其中G11为-OH、-NH2、-N(CH3)2、-NHAc、-NH(CO)NHCH3、-NH(CO)OCH3、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHAc、CO2H、CONH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NH(CO)NHMe、-CH2NH(CO)OCH3、CO2CH3、CONHCH3、
Figure S04837256420060621D000501
其中R1为在4-位被G11取代的顺式或反式-环己基，其中G11为-OH、-NH2、-N(CH3)2、-NHAc、-NH(CO)NHCH3、-NH(CO)OCH3、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHAc、CO2H、CONH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NH(CO)NHMe、-CH2NH(CO)OCH3、CO2CH3、CONHCH3、
其中式I的化合物选自以下：
1-(3-苄氧基-苯基)-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺]、
1-(3-苄氧基苯基)-3-苯基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺、
3-苄基-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺、
1-(3-苄氧基苯基)-3-萘-1-基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺、
1-(3-苄氧基苯基)-3-萘-2-基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺、
1-(3-苄氧基-苯基)-3-环戊基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺、
1-(3-苄氧基-苯基)-3-环己基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺、
1-(3-苄氧基-苯基)-3-环庚基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺、
1-(3-苄氧基-苯基)-3-(四氢呋喃-3-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺、
反式-3-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇、
1-(3-苄氧基-苯基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺、
顺式-4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺、
反式-4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺、
顺式-{4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基}-甲醇、
反式-{4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基}-甲醇、
顺式-2-{4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基甲基}-异吲哚-1，3-二酮、
反式-2-{4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基甲基}-异吲哚-1，3-二酮、
顺式-3-(4-氨基甲基-环己基)-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺、
反式-3-(4-氨基甲基-环己基)-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺、
顺式-N-{4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基甲基}-乙酰胺、或
反式-N-{4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基甲基}-乙酰胺；或
和其它变量如上述式I中的定义。
本发明包括抑制蛋白激酶活性的方法，其包括给药式I的化合物或其可药用盐。
本发明包括抑制IGF-IR活性的方法，其包括给药式I的化合物或其可药用盐。
本发明包括抑制蛋白激酶活性的方法，其中所述蛋白激酶的活性影响过度增生性病症，所述方法包括给药式I的化合物或其可药用盐。
本发明包括抑制蛋白激酶活性的方法，其中所述蛋白激酶的活性影响血管生成、血管渗透性、免疫应答、细胞的细胞程序死亡、瘤生长、或炎症，所述方法包括给药式I的化合物或其可药用盐。
本发明包括治疗患有由蛋白激酶活性介导的状况的患者的方法，所述方法包括对患者给药治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。
本发明包括治疗患有由IGF-1R活性介导的状况的患者的方法，所述方法包括对患者给药治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。
本发明包括治疗患有过度增生性病症的患者的方法，所述方法包括对患者给药治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。
本发明包括治疗患有由蛋白激酶活性介导的状况的患者的方法，其中所述蛋白激酶的活性影响血管生成、血管渗透性、免疫应答、细胞的细胞程序死亡、瘤生长、或炎症，所述方法包括对患者给药治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。
本发明包括治疗患有由蛋白激酶活性介导的状况的患者的方法，其中蛋白激酶为蛋白丝氨酸-苏氨酸激酶或蛋白酪氨酸激酶，所述方法包括对患者给药治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。
本发明包括治疗患有由蛋白激酶活性介导的状况的患者的方法，其中由蛋白激酶活性介导的状况为一种或多种溃疡，所述方法包括对患者给药治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。
本发明包括治疗患有由蛋白激酶活性介导的状况的患者的方法， 其中由蛋白激酶活性介导的状况为一种或多种溃疡，其中一种或多种溃疡由细菌或真菌感染引起；或者一种或多种溃疡为莫伦溃疡；或者一种或多种溃疡为溃疡性结肠炎的症状，所述方法包括对患者给药治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。
本发明包括治疗患有由蛋白激酶活性介导的状况的患者的方法，其中由蛋白激酶活性介导的状况为莱姆病、脓毒病或由单纯性疱疹、带状疱疹、人类免疫缺陷病毒、副痘病毒、原虫引起的感染、或弓形体病，所述方法包括对患者给药治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。
本发明包括治疗患有由蛋白激酶活性介导的状况的患者的方法，其中由蛋白激酶活性介导的状况为莱姆病、脓毒病或单纯性疱疹感染、带状疱疹、人类免疫缺陷病毒、副痘病毒、原虫、或弓形体病，所述方法包括对患者给药治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。
本发明包括治疗患有由蛋白激酶活性介导的状况的患者的方法，其中由蛋白激酶活性介导的状况为希-林病、类天疱疮、银屑病、佩吉特病、或多囊肾病，所述方法包括对患者给药治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。
本发明包括治疗患有由蛋白激酶活性介导的状况的患者的方法，其中由蛋白激酶活性介导的状况为纤维化、结节病、硬化、甲状腺炎、高粘滞综合征、奥-韦-朗病、慢性闭塞性肺病、哮喘、渗出物(exudtaes)、腹水、胸腔积液、肺水肿、脑水肿、或烧伤后水肿、创伤、辐射、中风、缺氧或缺血，所述方法包括对患者给药治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。
本发明包括治疗患有由蛋白激酶活性介导的状况的患者的方法，其中由蛋白激酶活性介导的状况为卵巢过度刺激综合征、先兆子痫、 月经频多、或子宫内膜异位，所述方法包括对患者给药治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。
本发明包括治疗患有由蛋白激酶活性介导的状况的患者的方法，其中由蛋白激酶活性介导的状况为慢性炎症、系统性红斑狼疮、肾小球肾炎、滑膜炎、炎症性肠病、克罗恩氏病、肾小球肾炎、类风湿性关节炎和骨关节炎、多发性硬化、或移植排斥，所述方法包括对患者给药治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。
本发明包括治疗患有由蛋白激酶活性介导的状况的患者的方法，其中由蛋白激酶活性介导的状况为镰状细胞性贫血，所述方法包括对患者给药治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。
本发明包括治疗患有由蛋白激酶活性介导的状况的患者的方法，其中由蛋白激酶活性介导的状况为眼状况，所述方法包括对患者给药治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。
本发明包括治疗患有由蛋白激酶活性介导的状况的患者的方法，其中由蛋白激酶活性介导的状况为眼状况，其中眼状况为眼或黄斑水肿、眼新血管生成病、seleritis、角膜放射状切开术、葡萄膜炎、玻璃体炎、近视、视窝、慢性视网膜脱离、激光治疗后并发症、结膜炎、视网膜黄斑变性、伊尔斯病、视网膜病、或黄斑变性，所述方法包括对患者给药治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。
本发明包括治疗患有由蛋白激酶活性介导的状况的患者的方法，其中由蛋白激酶活性介导的状况为心血管状况，所述方法包括对患者给药治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。
本发明包括治疗患有由蛋白激酶活性介导的状况的患者的方法，其中由蛋白激酶活性介导的状况为动脉粥样硬化、再狭窄、缺血/再灌 注损伤、血管闭塞、静脉畸形、或颈动脉梗阻性疾病，所述方法包括对患者给药治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。
本发明包括治疗患有由蛋白激酶活性介导的状况的患者的方法，其中由蛋白激酶活性介导的状况为癌，所述方法包括对患者给药治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。
本发明包括治疗患有由蛋白激酶活性介导的状况的患者的方法，其中由蛋白激酶活性介导的状况为癌，其中癌为实体瘤、肉瘤、纤维肉瘤、骨瘤、黑素瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、恶性畸胎瘤、造血性恶性肿瘤(hematopoieticmalignancy)、或恶性腹水，所述方法包括对患者给药治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。
本发明包括治疗患有由蛋白激酶活性介导的状况的患者的方法，其中由蛋白激酶活性介导的状况为癌，其中癌为卡波西肉瘤、何杰金氏病、淋巴瘤、骨髓瘤、或白血病，所述方法包括对患者给药治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。
本发明包括治疗患有由蛋白激酶活性介导的状况的患者的方法，其中由蛋白激酶活性介导的状况为克-富(POEMS)综合征或糖尿病状况，所述方法包括对患者给药治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。
本发明包括治疗患有由蛋白激酶活性介导的状况的患者的方法，其中由蛋白激酶活性介导的状况为克-富(POEMS)综合征或糖尿病状况，其中糖尿病状况为胰岛素依赖性糖尿病性青光眼、糖尿病性视网膜病、或微血管病，所述方法包括对患者给药治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。
本发明包括治疗患有由蛋白激酶活性介导的状况的患者的方法，其中蛋白激酶活性涉及T细胞活化、B细胞活化、肥大细胞脱粒、单核细胞活化、信号转导、细胞程序死亡、炎症应答的增强或其组合，所述方法包括对患者给药治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐。
本发明包括组合物，其包括式I的化合物或其可药用盐；和可药用载体。
本发明包括组合物，其包括式I的化合物或其可药用盐；和抗肿瘤药、抗癌药、抗血管生成药、或化疗剂。
本发明包括组合物，其包括式I的化合物或其可药用盐；和细胞毒性癌症治疗剂。
本发明包括组合物，其包括式I的化合物或其可药用盐；和抑制血管生成性癌症治疗剂。
本发明包括治疗患有由蛋白激酶活性介导的状况的患者的方法，所述方法包括对患者给药治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐；和可药用载体。
除非另作说明，化合物名称部分的连结在最右侧所述的残基。简而言之，取代基命名从末端部分开始，随后是任何桥接部分，并以连接部分结束。例如杂芳基硫基C1-4烷基具有杂芳基，其通过硫基的硫连接到C1-4烷基，C1-4烷基连接于带有该取代基的化学物质上。
如本文中使用的，例如“C0-4烷基”是指直链或支链结构的具有0-4个碳即0、1、2、3或4个碳的烷基。当烷基为末端基团时，没有碳的烷基为氢。当烷基为桥接(连接)基团时，没有碳的烷基为直接的键。
在本发明所有的实施方案中，术语“烷基”包括支链和直链的烷基。典型的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、异辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、二十烷基等。
术语“卤代”表示氟代、氯代、溴代或碘代。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤代基团取代的烷基，例如氯代甲基、2-溴代乙基、3-碘代丙基、三氟甲基、全氟丙基、8-氯壬基等。
术语“环烷基”是指环状的脂肪族环状结构，其选择性地被烷基、羟基和卤代取代，例如环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、2-羟基环戊基、环己基、4-氯代环己基、环庚基、环辛基等。
术语“烷基羰氧基烷基”是指酯部分，例如乙酰氧甲基、正丁酰氧乙基等。
术语“炔基羰基”是指炔基酮官能度，例如炔丙酰基等。
术语“羟基烷基”是指被一个或多个羟基取代的烷基，例如羟基甲基、2，3-二羟基丁基等。
术语“烷基磺酰基烷基”是指被烷基磺酰基部分取代的烷基，例如甲磺酰基甲基、异丙基磺酰基乙基等。
术语“烷基磺酰基”是指被烷基取代的磺酰基部分，例如甲磺酰基、正丙基活性剂等。
术语“乙酰氨基烷基”是指被酰胺部分取代的烷基，如乙酰胺基甲基等。
术语“乙酰氨基烯基”是指被酰胺部分取代的烯基，例如2-(乙酰氨基)乙烯基等。
术语“烯基”是指直链或支链的具有1或2个烯键的烯键不饱和烃基团，例如乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丙烯基、2-戊烯基等。
术语“卤代烯基”是指被一个或多个卤代基团取代的烯基。
术语“环烯基”是指选择性地被烷基、羟基和卤代取代并具有1或2个烯键的环状脂肪族环状结构，如甲基环丙烯基、三氟甲基环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、1，4-环己二烯基等。
术语“炔基”是指具有1或2个炔键的直链或支链的不饱和烃基团，如乙炔基、炔丙基等。
术语“卤代炔基”是指被一个或多个卤代基团取代的炔基。
术语“烷基羰基”是指烷基酮官能度，例如乙酰基、正丁酰基等。
术语“烯基羰基”是指烯基酮官能度，如丙烯酰基等。
术语“芳基”是指可被选择性地被取代的苯基或萘基。典型的芳基取代基包括但不限于苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、3-硝基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-甲基-3-甲氧基苯基、2，4-二溴苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二甲基苯基、2，4，6-三氯苯基、4-甲氧基苯基、萘基、2-氯代萘基、2，4-二甲氧 基苯基、4-(三氟甲基)苯基和2-碘代-4-甲基苯基。
术语“芳基1”是指可被选择性地取代的苯基。典型的芳基1取代基包括但不限于苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、3-硝基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-甲基-3-甲氧基苯基、2，4-二溴苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二甲基苯基、2，4，6-三氯苯基、4-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基和2-碘代-4-甲基苯基。
术语“杂芳基”是指被取代的或未被取代的包含一个、两个、三个或四个杂原子，优选包含一个或两个杂原子的5-或6-元不饱和环，杂原子独立地选自氧、氮和硫；或是指具有一个选自氧、氮和硫的杂原子并包含最多10个原子的双环不饱和环状系统。杂芳基的例子包括但不限于2-、3或4-吡啶基、吡嗪基、2-、4-、或5-嘧啶基、哒嗪基、三唑基、四唑基、咪唑基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、和苯并噻吩基。杂环可选择性地被最多两个取代基取代。
术语“杂芳基1”是指包含一个、两个、三个或四个杂原子、优选包含一个或两个独立地选自氧、氮和硫的杂原子并且为取代的或未被取代的5-或6-元不饱和环。杂芳基1的例子包括但不限于2-、3或4-吡啶基、吡嗪基、2-、4-、或5-嘧啶基、哒嗪基、三唑基、四唑基、咪唑基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、和噻二唑基。杂环可选择性地被最多两个取代基取代。
术语“芳基-烷基”或“芳基烷基”用于描述其中具有如上定义的芳基部分的可为支链或直链的烷基链形成芳基-烷基部分的桥接部分的基团。芳基-烷基的例子包括但不限于选择性地取代的苄基、苯乙基、 苯丙基和苯丁基，例如4-氯代苄基、2，4-二溴代苄基、2-甲基苄基、2-(3-氟苯基)乙基、2-(4-甲基苯基)乙基、2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基、2-(2-甲氧基苯基)乙基、2-(3-硝基苯基)乙基、2-(2，4-二氯苯基)乙基、2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、3-苯基丙基、3-(3-氯苯基)丙基、3-(2-甲基苯基)丙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基、3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基、3-(2，4-二氯苯基)丙基、4-苯基丁基、4-(4-氯苯基)丁基、4-(2-甲基苯基)丁基、4-(2，4-二氯苯基)丁基、4-(2-甲氧基苯基)丁基和10-苯基癸基。
术语“芳基-环烷基”或“芳基环烷基”用于描述其中芳基连接于环烷基的基团，如苯基环戊基等。
术语“芳基-烯基”或“芳基烯基”用于描述其中具有如上定义的芳基部分的支链或直链的烯基链形成芳基烯基部分的桥接部分的基团，如苯乙烯基(2-苯基乙烯基)、苯丙烯基等。
术语“芳基-炔基”或“芳基炔基”用于描述其中具有如上定义的芳基部分的支链或直链的炔基链形成芳基炔基部分的桥接部分的基团，如3-苯基-1-丙炔基等。
术语“芳基-氧基”或“芳氧基”用于描述连接于桥接氧原子的末端芳基。典型的芳基-氧基包括苯氧基、3，4-二氯苯氧基等。
术语“芳基-氧基烷基”或“芳氧基烷基”用于描述其中烷基被芳基-氧基取代的基团，例如五氟苯氧基甲基等。
术语“杂芳基-氧基”或“杂芳氧基”用于描述连接于桥接氧原子的末端杂芳基。典型的杂芳基-氧基包括4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氧基等。
术语“杂芳基烷基”或“杂芳基-烷基”用于描述其中具有如上定义的杂芳基部分的可为支链或直链的烷基链形成杂芳烷基部分的桥接部分的基团，如3-呋喃基甲基、噻吩基、糠基等。
术语“杂芳基烯基”或“杂芳基-烯基”用于描述其中具有如上定义的杂芳基部分的可为支链或直链的烯基链形成杂芳烯基部分的桥接部分的基团，如3-(4-吡啶基)-1-丙烯基。
术语“杂芳基炔基”或“杂芳基-炔基”用于描述其中具有如上定义的杂芳基部分的可为支链或直链的炔基链形成杂芳炔基部分的桥接部分的基团，如4-(2-噻吩基)-1-丁炔基。
术语“杂环基”是指被取代的或未被取代的并且包含一个、两个、或三个杂原子，优选包含一个或两个杂原子的5或6元饱和环，杂原子独立地选自氧、氮和硫；或是指具有一个选自氧、氮和硫的杂原子并且包含最多10个原子的双环饱和环状系统。杂环基的例子包括但不限于四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)、四氢呋喃基(tetrahydrofuryl)、吡咯烷基、哌啶基、4-吡喃基、四氢吡喃基、硫杂环戊基(thiolanyl)、吗啉基、哌嗪基、二氧杂环戊基、二氧杂环己基、二氢吲哚基、5-甲基-6-苯并二氢吡喃基和
术语“杂环基烷基”或“杂环基-烷基”用于描述其中如上所述杂环基部分的可为支链或直链的烷基链形成杂环基烷基部分的桥接部分的基团，例如3-哌啶基甲基等。
术语“杂环基烯基”或“杂环基-烯基”用于描述其中如上所述杂环基部分的可为支链或直链的烯基链形成杂环基烯基部分的桥接部分的基团，例如2-吗啉基-1-丙烯基。
术语“杂环基炔基”或“杂环基-炔基”用于描述其中如上所述杂环基部分的可为支链或直链的炔基链形成杂环基炔基部分的桥接部分的基团，例如2-吡咯烷基-1-丁炔基。
术语“羧基烷基”包括连接于羧基(-COOH)上的如上定义的支链和直链烷基。
术语“羧基烯基”包括连接于羧基(-COOH)上的如上定义的支链和直链烯基。
术语“羧基炔基”包括连接于羧基(-COOH)上的如上定义的支链和直链炔基。
术语“羧基环烷基”是指连接于如上定义的环状脂肪族环状结构上的羧基(-COOH)。
术语“羧基环烯基”是指连接于如上定义的具有1或2个烯键的环状脂肪族环结构上的羧基(-COOH)。
术语“环烷基烷基”或“环烷基-烷基”是指连接于烷基上的如上定义的环烷基，如环丙基甲基、环己基乙基等。
术语“环烯基烯基”或“环烯基-烯基”是指连接于烯基上的如上定义的环烷基，如环丙基乙烯基、环庚基烯丙基等。
术语“环烷基炔基”或“环烷基-炔基”是指连接于炔基上的如上定义的环烷基，如环丙基丙炔基、4-环戊基-2-丁炔基等。
术语“环烯基烷基”或“环烯基-烷基”是指连接于烷基上的如上定义的环烯基，如2-(环戊烯-1-基)乙基等。
术语“环烯基烯基”或“环烯基-烯基”是指连接于烯基上的如上定义的环烯基，如2-(环己烯-3-基)烯丙基等。
术语“环烯基炔基”或“环烯基-炔基”是指连接于炔基上的如上定义的环烯基，如1-(环己烯-3-基)炔丙基等。
术语“羧基环烷基烷基”是指连接于如上定义的环烷基烷基的环烷基环部分上的羧基(-COOH)。
术语“羧基环烷基烯基”是指连接于如上定义的环烷基烯基的环烷基环部分上的羧基(-COOH)。
术语“羧基环烷基炔基”是指连接于如上定义的环烷基炔基的环烷基环部分上的羧基(-COOH)。
术语“羧基环烯基烷基”是指连接于如上定义的羧基环烯基烷基的环烯基环部分上的羧基(-COOH)。
术语“羧基环烯基烯基”是指连接于如上定义的环烯基烯基的环烯基环部分上的羧基(-COOH)。
术语“羧基环烯基炔基”是指连接于如上定义的环烯基炔基的环烯基环部分上的羧基(-COOH)。
术语“烷氧基”包括连接于桥接氧原子上的支链和直链的末端烷基。典型的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤代基团取代的烷氧基，如氯代甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、全氟异丁氧基等。
术语“烷氧基烷氧基烷基”是指被烷氧基部分取代的烷基，其中所述烷氧基部分又被第二个烷氧基部分取代，如甲氧基甲氧基甲基、异丙氧基甲氧基乙基等。
术语“烷基硫基”包括连接于桥接硫原子的支链和直链烷基，例如甲基硫基。
术语“卤代烷基硫基”是指被一个或多个卤代基团取代的烷基硫基基团，如三氟甲基硫基。
术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基，如异丙氧基甲基。
术语“烷氧基烯基”是指被烷氧基取代的烯基，如3-甲氧基烯丙基。
术语“烷氧基炔基”是指被烷氧基取代的炔基，如3-甲氧基丙炔基。
术语“烷氧基羰基烷基”是指被烷氧基羰基取代的直链或支链烷基，如乙氧基羰基甲基、2-(甲氧基羰基)丙基等。
术语“烷氧基羰基烯基”是指被烷氧基羰基取代的如上定义的直链或支链烯基，如4-(乙氧基羰基)-2-丁烯基等。
术语“烷氧基羰基炔基”是指被烷氧基羰基取代的如上定义的直链或支链炔基，如4-(乙氧基羰基)-2-丁炔基等。
术语“卤代烷氧基烷基”是指被卤代烷氧基取代的如上定义的直链或支链烷基，如2-氯乙氧基甲基、三氟甲氧基甲基等。
术语“卤代烷氧基烯基”是指被卤代烷氧基取代的如上定义的直链或支链烯基，如4-(氯代甲氧基)-2-丁烯基等。
术语“卤代烷氧基炔基”是指被卤代烷氧基取代的如上定义的直链或支链炔基，如4-(2-氟乙氧基)-2-丁炔基等。
术语“烷基硫基烷基”是指被烷基硫基基团取代的如上定义的直链或支链烷基，如甲基硫基甲基、3-(异丁基硫基)庚基等。
术语“烷基硫基烯基”是指被烷基硫基取代的如上定义的直链或支链烯基，如4-(甲基硫基)-2-丁烯基等。
术语“烷基硫基炔基”是指被烷基硫基取代的如上定义的直链或支链炔基，如4-(乙基硫基)-2-丁炔基等。
术语“卤代烷基硫基烷基”是指被卤代烷基硫基取代的如上定义的直链或支链烷基，如2-氯乙基硫基甲基、三氟甲基硫基甲基等。
术语“卤代烷基硫基烯基”是指被卤代烷基硫基取代的如上定义的直链或支链烯基，如4-(氯代甲基硫基)-2-丁烯基等。
术语“卤代烷基硫基炔基”是指被卤代烷基硫基取代的如上定义的直链或支链炔基，如4-(2-氟乙基硫基)-2-丁炔基等。
术语“二烷氧基磷酰基烷基”是指连接于包含一个氧代取代基的五价磷原子的两个如上定义的直链或支链烷氧基，磷原子又连接于一个烷基，例如二乙氧基磷酰基甲基。
术语“低聚物”是指低分子量的聚合物，其数均分子量典型地小 于约5000g/mol，其聚合度(每个链的单体单元平均数)大于1并典型地等于或小于约50。
本文中所述的化合物包含一个或多个不对称中心，因此可能产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有这些可能的非对映异构体以及其消旋混合物，它们的基本上纯的经拆分的对映异构体，所有可能的几何异构体、及其可药用的盐。上述式I没有表示在某些位置处的明确的立体化学。本发明包括式I的所有立体异构体及其可药用的盐。另外，还包括立体异构体的混合物以及分离的具体的立体异构体。在用于制备这种化合物的合成方法过程中，或在使用本领域技术人员公知的外消旋化或差向异构化方法时，这种方法的产物可能是立体异构体的混合物。
本发明还包括由式I的化合物与可药用载体组合的药学组合物。
优选地，该组合物包括可药用载体和无毒的治疗有效量的上述式I的化合物(或其可药用盐)。
另外，在这个优选实施方案内，本发明包括用于通过抑制激酶而治疗疾病的药学组合物，其包括可药用载体和无毒的治疗有效量的上述式I的化合物(或其可药用盐)。
术语“可药用盐”是指从可药用的无毒的碱或酸制备的盐。当本发明为的化合物为酸性时，可方便地从可药用的无毒碱(包括无机碱和有机碱)制备其相应的盐。衍生自这种无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜(一价和二价)、三价铁、二价铁、锂、镁、锰(三价和二价)、钾、钠、锌等的盐。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠的盐。衍生自可药用的无毒有机碱的盐包括伯胺、仲胺、和叔胺、以及环胺和取代胺如天然存在的和合成的取代胺的盐。可用于形成盐的其它药学可接受的无毒有机碱包括离子交换树脂，诸如例如，精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、 N′，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙基胺、三羧甲基氨甲烷等。
当本发明的化合物为碱性时，可方便地从药学可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备其相应的盐。这种酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。优选柠檬酸、氢溴酸、甲酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。特别优选甲酸和盐酸。
本发明的药学组合物包括作为活性成分的式I化合物(或其可药用盐)、可药用的载体、和选择性的其它治疗成分或助剂。组合物包括适合于口、直肠、局部、和非肠道(包括皮下注射、肌内注射、和静脉内)给药的组合物，虽然在任何给定的情况中，最适当的途径取决于具体的主体、给药活性成分的状况的性质和严重程度而定。药学组合物可方便地以单位剂型存在，并通过药剂学领域中公知的任何方法制备。
在实践中，本发明的由式I表示的化合物或其前药、或其代谢物、或其可药用盐可作为活性组分，根据常规的药学技术配合在与药用载体的密切掺合物中。载体可根据期望的给药途径如经口给药或非肠道(包括静脉内)的剂型而采取多种形式。因此，本发明的药学组合物可作为适合于口服的不连续的单位形式存在，如各自包含预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂。另外，组合物可作为粉末、颗粒、溶液、在水成液中的悬浮液、非水液体、水包油型乳剂、或油包水型液体乳剂存在。除了上述的常见剂型之外，式I的化合物或其可药用盐可通过控制释放装置和/或递送装置给药。组合物可通过任何制药方法制备，通 常，这种方法包括使活性组分与构成一个或多个必要组分的载体结合的步骤。通常，通过均匀地和紧密地将活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者混合制备组合物。然后可方便地将产物成形为所需的外观。
因此，本发明的药学组合物可包括可药用的载体和式I的化合物或可药用盐。还可以将式I的化合物或其可药用盐包括在与一种或多种其它治疗活性化合物组合的药学组合物中。
使用的药学载体可为例如固体、液体、或气体。固体载体的例子包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、和硬脂酸。液体载体的例子为糖浆、花生油、橄榄油和水。气态载体的例子包括二氧化碳和氮气。
在制备口服剂型用组合物时，可使用任何方便的药学介质。例如，可使用水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等形成口服液体制剂如悬浮液、酏剂和溶液；同时可使用载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等形成固体制剂，如粉末、胶囊和片剂。由于容易给药，片剂和胶囊为优选的口服剂型，从而使用固体药学载体。选择性地，可通过标准的含水或非水技术对片剂包衣。
可通过选择性地与一种或多种辅助组分或助剂压片或成型制备包含本发明的组合物的片剂。可通过在适当的机器中压缩选择性地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分制备压缩片。可通过在适当的机器中使用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物混合物成型制备模制片。优选每片包含约0.5mg到约5g的活性成分，优选每个扁囊剂或胶囊包含约0.5mg到约5g的活性成分。
例如，预定用于人口服的制剂可包含约0.5到约5g的活性剂，将其与可为总组合物的约5％到约95％的适当的和方便的量的载体混合。单位剂型通常包含约1mg到约2g的活性成分，典型地为25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、或1000mg。
适合于非肠道给药的本发明的药学组合物可制备为活性化合物在水中的溶液或悬浮液。可包括适当的表面活性剂，诸如例如羟丙基纤维素。还可以在甘油、液体聚乙二醇、及其油性混合物中制备分散体。另外，可以包括防腐剂以预防不利的微生物生长。
适合于注射用的本发明的药学组合物包括无菌的水溶液或分散体。此外，该组合物可为用于临时制备这种无菌注射用溶液或分散体的无菌粉末形式。在所有的情况中，最终的注射剂型必须是无菌的，并且必须有效地为便于注射的流体。药学组合物在生产和储存条件下必须稳定，因此，优选将其保存以避免微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以为溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、及其适当的混合物。
本发明的药学组合物可为局部应用剂型，诸如例如，气雾剂、霜剂(cream)、膏剂(ointment)、洗液、细粉(dusting powder)等。另外，组合物可为适合于透皮装置中的剂型。可使用本发明的式I化合物或其可药用盐通过常规加工方法制备这些制剂。例如，霜剂或膏剂的制备通过将亲水材料和水以及约5重量％到约10重量％的化合物混合以产生具有所需稠度的霜剂或膏剂。
本发明的药学组合物可为其中载体为固体的适合直肠给药的剂型。优选混合物形成单位剂量的栓剂。适当的载体包括可可脂和通常用于本领域中的其它材料。可通过首先将组合物与软化的或熔融的载体混合随后在模型中冷却并成型而方便地形成栓剂。
除了上述载体成分之外，上述药学制剂可适当地包括一种或多种另外的载体成分，如稀释剂、缓冲液、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可包括其它助剂以使制剂与预期接受者的血液为等渗的。也可将包含式I所述化合物或其可药用盐的组合物制备为粉末或液体浓缩物形式。
通常，在治疗上述状况时，可使用每天约0.01mg/kg体重到约150mg/kg体重的剂量，或者选择性地为每位患者每天约0.5mg到约7g。例如，可通过每天每公斤体重给药约0.01到50mg的化合物或选择性地每位患者每天给药约0.5mg到约3.5g的化合物而有效地治疗例如炎症、癌、变态反应/哮喘、免疫系统的疾病和状况、中枢神经系统(CNS)该疾病和状况、心血管疾病、皮肤病、和血管生成。
然而，应该理解，对于具体患者而言具体剂量根据多种因素而定，所述因素包括年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合、和治疗的具体疾病的严重程度。
本文中所述的化合物包含一个或多个不对称中心，因此可能产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有这些可能的非对映异构体和它们的消旋混合物，它们的基本上纯的拆分的对映异构体，所有可能的几何异构体、及其可药用盐。上述式I没有在某些位置表示出明确的立体化学。本发明包括式I的所有立体异构体及其可药用盐。另外，还包括立体异构体的混合物以及分离的具体的立体异构体。在用于制备这种化合物的合成方法过程中，或在使用本领域技术人员公知的外消旋化或差向异构化方法时，这种方法的产物可能是立体异构体的混合物。
本发明还包括由式I的化合物与可药用载体组合的药学组合物。
优选地，该组合物包括可药用载体和无毒的治疗有效量的上述式 I的化合物或其可药用盐。
另外，在这个优选实施方案中，本发明包括通过抑制酪氨酸激酶、引起细胞增殖、生长、分化、代谢、细胞周期事件、细胞程序死亡、运动性、转录、磷酸化作用、转化、和其它信号过程治疗疾病的药学组合物，该药学组合物包括可药用载体和无毒的治疗有效量的上述式I的化合物(或其可药用盐)。
术语“可药用盐”是指从可药用的无毒的碱或酸制备的盐。当本发明的化合物为酸性时，可方便地从可药用的无毒碱(包括无机碱和有机碱)制备其相应的盐。衍生自这种无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜(一价和二价)、三价铁、二价铁、锂、镁、锰(三价和二价)、钾、钠、锌等的盐。特别优选的是铵、钙、镁、钾和钠的盐。衍生自可药用的无毒有机碱的盐包括伯胺、仲胺、和叔胺、以及环胺和取代胺如天然存在的和合成的取代胺的盐。可用于形成盐的其它药学可接受的无毒有机碱包括离子交换树脂，诸如例如，精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N′，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙基胺、氨基丁三醇等。
当本发明的化合物为碱性时，可方便地从药学可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备其相应的盐。这种酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
本发明的药学组合物包括作为活性成分的式I化合物(或其可药用盐)、可药用的载体、和选择性的其它治疗成分或助剂。组合物包括适合于口服、直肠、局部、和非肠道(包括皮下注射、肌内注射、和静脉内)给药的组合物，虽然在任何给定情况中最适当的途径根据具体的主体、给药活性成分的状况的性质和严重程度而定。药学组合物可方便地以单位剂型存在，并通过制药领域中公知的任何方法制备。
在实践中，可将本发明的式I化合物或其可药用盐作为活性成分根据常规药学配合技术与药学载体组合为紧密的混合物。载体可为多种形式，根据给药(如口服或非肠道(包括静脉内)给药)所需的制剂而定。因此，本发明的药学组合物可作为适合口服的不连续的单元存在，如各自包含预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂。另外，组合物可作为粉末、颗粒、溶液、在水成液中的悬浮液、非水液体、水包油型乳剂、或油包水型液体乳剂存在。除了上述的常见剂型之外，式I的化合物或其可药用盐可通过控制释放装置和/或递送装置给药。可通过药剂学的任何方法制备组合物。通常，这种方法包括使活性成分与构成一种或多种必需成分的载体结合的步骤。通常，通过均匀地和紧密地将活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者混合制备组合物。然后可方便地将产物成形为所需的外观。
因此，本发明的药学组合物可包括可药用的载体和式I的化合物或其可药用盐。还可以将式I的化合物或其可药用盐包括在与一种或多种其它治疗活性化合物组合的药学组合物中。
使用的药学载体可为例如固体、液体、或气体。固体载体的例子包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、和硬脂酸。液体载体的例子为糖浆、花生油、橄榄油和水。气态载体的例子包括二氧化碳和氮气。
在制备口服剂型用组合物时，可使用任何方便的药学介质。例如， 可使用水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等形成口服液体制剂如悬浮液、酏剂和溶液；同时可使用载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等形成固体制调味剂，如粉末、胶囊和片剂。由于容易给药，片剂和胶囊为优选的口服剂型，从而使用固体的药学载体。选择性地，可通过标准的含水或非水技术对片剂包衣。
可通过选择性地与一种或多种辅助组分或助剂压片或成型制备包含本发明的组合物的片剂。可通过在适当的机器中压缩选择性地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式如粉末或颗粒形式形式的活性成分制备压缩片。可通过在适当的机器中使用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物混合物成型制备模制片。优选每片包含约0.5mg到约5g的活性成分，优选每个扁囊剂或胶囊包含约0.5mg到约5g的活性成分。
例如，预定用于人口服的制剂可包含约0.5到约5g的活性剂，将其与可为总组合物的约5％到约95％的适当的和方便的量的载体混合。单位剂型通常包含约1mg到约2g的活性成分，典型地为25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、或1000mg。
适合于非肠道给药的本发明的药学组合物可制备为活性化合物在水中的溶液或悬浮液。可包括适当的表面活性剂，诸如例如羟丙基纤维素。还可以在甘油、液体聚乙二醇、及其油性混合物中制备分散体。另外，可以包括防腐剂以预防不利的微生物生长。
适合于注射用的本发明的药学组合物包括无菌的水溶液或分散体。此外，该组合物可为用于临时制备这种无菌注射用溶液或分散体的无菌粉末形式。在所有的情况中，最终的注射剂型必须是无菌的，并且必须有效地为便于注射的流体。药学组合物在生产和储存条件下必须稳定，因此，优选将其保存以避免微生物如细菌和真菌的污染作 用。载体可以为溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、及其适当的混合物。
本发明的药学组合物可为局部应用剂型，诸如例如，气雾剂、霜剂(cream)、膏剂(ointment)、洗液、细粉(dusting powder)等。另外，组合物可为适合于透皮装置中的剂型。可使用本发明的式I化合物或其可药用盐通过常规加工方法制备这些制剂。例如，霜剂或膏剂的制备通过将亲水材料和水以及约5重量％到约10重量％的化合物混合以产生具有所需稠度的霜剂或膏剂。
本发明的药学组合物可为其中载体为固体的适合直肠给药的剂型。优选混合物形成单位剂量的栓剂。适当的载体包括可可脂和通常用于本领域中的其它材料。可通过首先将组合物与软化的或熔融的载体混合随后在模型中冷却并成型而方便地形成栓剂。
除了上述载体成分之外，上述药学制剂可适当地包括一种或多种另外的载体成分，如稀释剂、缓冲液、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可包括其它助剂以使制剂与预期接受者的血液为等渗的。也可将包含式I所述化合物或其可药用盐的组合物制备为粉末或液体浓缩物形式。
通常，在治疗上述状况时，可使用每天约0.01mg/kg体重到约150mg/kg体重的剂量，或者选择性地为每位患者每天约0.5mg到约7g。例如，可通过每天每公斤体重给药约0.01到50mg的化合物或选择性地每位患者每天给药约0.5mg到约3.5g的化合物而有效地治疗例如炎症、癌、变态反应/哮喘、免疫系统的疾病和状况、中枢神经系统(CNS)该疾病和状况、心血管疾病、皮肤病、和血管生成。
然而，应该理解，对于具体患者而言具体剂量根据多种因素而定，所述因素包括年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、给药 途径、排泄速率、药物组合、和治疗的具体疾病的严重程度。
生物学试验
通过多个药理学体外试验表明和证明本发明的例子(式I的化合物)作为胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)的抑制剂的效力。对本发明的化合物进行了以下的试验及其各自的方法。可在体内证明式I化合物的活性。
体外酪氨酸激酶试验
可以在使用包含在Sf9细胞中表达的人IGF-1R的细胞质激酶域的纯化的GST融合蛋白的酪氨酸激酶试验中表明式I化合物的IGF-1R抑制性。这个试验在以1μg/孔预涂有在激酶缓冲液(50mM Hepes，pH 7.4、125mM NaCl、24mmM MgCl2、1mM MnCl2、1％甘油、200μM Na3VO4、和2mM DTT)中的底物poly-glu-tyr(4∶1比)的Immulon-496孔板(ThermoLabsystems)中的包含1-100nm(取决于比活度)的90μL的最终体积中进行。通过加入ATP到最终浓度100μM引发酶促反应。在室温下培养30分钟之后，将板用具有0.02％Tween-20的2mM咪唑缓冲盐水洗。然后将板在室温下与结合于在包含3％牛血清清蛋白(BSA)、0.5％Tween-20和200μM Na3VO4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中稀释的167ng/mL的辣根过氧化物酶(HRP)(Calbiochem)的抗磷酸化酪氨酸小鼠单克隆抗体pY-20培养2小时。在3×250μL洗涤之后，通过在室温下与100μL/孔的ABTS(Kirkegaard&Perry Labs，Inc.)培养30分钟检测结合的抗磷酸化酪氨酸抗体。通过加入100μL/孔的1％SDS终止反应，并且通过读板器在405/490nm测量磷酸化酪氨酸依赖性信号。
实施例1-21表现出IGF-1R的抑制。实施例1-21通过在生化试验中以小于15μM的IC50值抑制IGF-1R表现出效力和活性。优选地，IC50 值小于5μM。更有利地，IC50值小于1μM。更有利地，IC50值小于200nM。
针对IGF-1R选择最优选的例子。
细胞系自磷酸化酪氨酸(autophosphotyrosine)试验
稳定地表达全长人IGF-1R的NIH 3T3细胞以1X104细胞/孔接种在96孔板中的每孔补充有10％胎牛血清(FCS)的0.1ml的Dulbecco氏极限必需培养基(DMEM)中。在第二天，将培养基替换为饥饿培养基(包含0.5％FCS的DMEM)2小时并将在100％二甲基亚砜(DMSO)中稀释的化合物以一式两份的六个最终浓度(20、6.6、2.2、0.74、0.25、和0.082μM)加入到细胞中，并在37℃培养另外的2小时。在37℃加入重组体人IGF-1(100ng/mL)15分钟之后，除去培养基并将细胞用PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤一次，然后用冷的补充有150mM NaCl、1.5mMMgCl、1mM EDTA和新鲜的蛋白酶和磷酸酶抑制剂[10μg/ml亮肽素、25μg/ml抑肽酶、1mM苯基甲基磺酰基氟(PMSF)、和200uM Na3VO4]的TGH缓冲液(1％氚-100、10％甘油、50mM Hepes[pH 7.4])进行细胞溶解。将细胞溶胞产物转移到涂有10ng/孔IGF-1R抗体(Calbiochem，Cat#GR31L)的96孔微板(Corning CoStar#3922)中并在4℃培养过夜。在用TGH缓冲液洗之后，将板与结合于辣根过氧化物酶(HRP)的抗磷酸化酪氨酸小鼠单克隆抗体pY-20在室温下培养2小时。然后通过加入Super Signal ELISA Femto Maximum Sensitivity Substrate(Pierce)检测自磷酸化酪氨酸并在Wallac Victor2 1420Multilabel Counter上读取化学发光。使用ExcelFit程序绘制化合物的IC50曲线。
以下实施例在上述试验中通过以100μM到约8nm的IC50值抑制IGF-1R而表现出效力和活性，希望的优于对胰岛素受体的选择性为1-15倍。优选选择性为5倍，更优选选择性为10倍。优选IC50值小于5μM。更有利地，IC50值小于1μM。更有利地，IC50值小于200nM。基本上如以上对IGF-1R细胞系试验中所述进行胰岛素受体自磷酸化酪氨酸试验，但是使用胰岛素(10nM)作为活化配体和胰岛素受体抗体作为具有表达内源性人胰岛素受体的HepG2细胞的捕捉抗体。
实验
以下图解1-13以及下述的实施例表示如何合成本发明的化合物，其中采用了以下缩写：Me表示甲基、Et表示乙基、iPr或iPr表示异丙基、n-Bu表示正丁基、t-Bu表示叔丁基、Ac表示乙酰基、Ph表示苯基、4Cl-Ph或(4Cl)Ph表示4-氯苯基、4Me-Ph或(4Me)Ph表示4-甲基苯基、(p-CH3O)Ph表示对-甲氧基苯基、(p-NO2)Ph表示对-硝基苯基、4Br-Ph或(4Br)Ph表示4-溴苯基、2-CF3-Ph或(2CF3)Ph表示2-三氟甲基苯基、DMAP表示4-(二甲基氨基)吡啶、DCC表示1，3-二环己基碳二亚胺、EDC表示1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、HOBt表示1-羟基苯并三唑、HOAt表示1-羟基-7-氮杂苯并三唑、CDI表示1，1′-羰基二咪唑、NMO表示4-甲基吗啉N-氧化物、DEAD表示偶氮二羧酸二乙酯、DIAD表示偶氮二羧酸二异丙酯、DBAD表示偶氮二羧酸二叔丁酯、HPFC表示高效急骤色谱法、rt表示室温、min表示分钟、h表示小时、和Bn表示苄基。
因此，以下的化合物可用作形成IGF-1R抑制例子的中间体。
根据以下方法制备本发明的式I化合物和用于本发明化合物合成中所用的中间体。在制备以下图解1中所示式I的化合物时使用方法A：
方法A：
图解1
其中Q1和R1如前述对式I的定义。
在式I的化合物的典型的制备中，在适当的溶剂中式II的化合物与氨反应。用于上述过程的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃 (THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈；和醇溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂类如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果期望，可使用这些溶剂的混合物，然而优选的溶剂为异丙醇。上述过程可在约-78℃到约120℃的温度进行。优选地，反应在80℃到约100℃进行。优选生产本发明的化合物的上述过程在约大气压力下进行，虽然如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等摩尔量的反应物，如果期望可能使用更高或更低的量。
图解1的式II的化合物如以下图解2中所示制备。
Figure S04837256420060621D000781
其中Q1和R1如前述对式I化合物的定义。
在式II的化合物的典型的制备中，在适当的反应温度下在适当的溶剂中用POCl3处理式III的中间体。用于上述过程中的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；和氯化溶剂类如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果期望，可使用这些溶剂的混合物。优选的溶剂为二氯甲烷。上述过程可在约-78℃到约120℃的温度进行。优选地，反应在40℃到约70℃进行。优选生产本发明的化合物的上述过程在约大气压力下进行，如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等摩尔量的反应物，如果期望可能使用更高或更低的量。
图解2的式III化合物如以下图解3中所示制备：
图解3
其中Q1和R1如前述对式I的化合物的定义，和A1＝OH、烷氧基、或离去基团如氯代或咪唑。
在式III化合物的典型制备中，将式IV的化合物和式V的化合物在适当的酰胺偶联条件下反应。适当的条件包括但不限于用偶联试剂如DCC或EDC结合DMAP、HOBt、HOAt等处理式IV和V的化合物(当A1＝OH时)。用于上述过程的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈；卤化溶剂类如氯仿或二氯甲烷。如果期望，可使用这些溶剂的混合物，然而优选的溶剂为二氯甲烷。上述过程可在约0℃到约80℃的温度进行。优选地，反应在22℃进行。优选生产本发明的化合物的上述过程在约大气压力下进行，如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等摩尔量的反应物，如果期望可能使用更高或更低的量。另外，用于RNH2到CONHR的转化的其它适当的反应条件可以在Larock，R.C.Compprehensive Organic Transformations，2nd ed.；Wiley and Sons：New York，1999，第1941-1949页中找到。
图解3的式IV的化合物如以下图解4中所示制备：
图解4
其中Q1如前述对式I的化合物的定义，和A2＝苯二甲酰亚胺基或N3。
在式IV化合物的典型制备中，将式VI的化合物在适当的反应条件下在适当的溶剂中反应。当A2＝苯二酰亚氨基时，适当的条件包括在适当的溶剂中用肼处理式VI的化合物。用于上述过程的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈；卤化溶剂类如氯仿或二氯甲烷；醇溶剂如甲醇和乙醇。如果期望，可使用这些溶剂的混合物，然而优选的溶剂可能是乙醇。上述过程可在约0℃到约80℃的温度进行。优选地，反应在22℃进行。优选生产本发明的化合物的上述过程在约大气压力下进行，如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等摩尔量的反应物，如果期望可能使用更高或更低的量。
图解3的式IV的化合物可以选择性地如以下图解4a时中所示制备：
图解4a
其中Q1如前述对式I的化合物的定义。
在式IV的化合物的典型制备中，醛Q1-CHO在适当的反应条件下在适当的溶剂中与六甲基二硅氮烷锂反应，得到N-TMS亚胺Q1-C＝N-Si(CH3)3。用于上述过程的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等。优选的溶剂为THF。上述过程可在约-78℃到约20℃的温度进行。优选的温度为约0℃。然后将如此得到的亚胺Q1-C＝N-Si(CH3)3冷却到约-78℃并在适当的反应条件下在适当的溶剂中用锂化2-氯吡嗪处理，得到式IV的化合物。锂化2-氯吡嗪可通过用碱如四甲基哌啶锂(Li-TMP)处理2-氯吡嗪得到。四甲基哌啶锂可通过使四甲基哌啶与正丁基锂在-78℃反应并回温到0℃制备。用于上述过程的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等。如有需要，可加入极性溶剂如六甲基磷酰胺(HMPA)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)等。如果期望，可使用这些溶剂的混合物，然而优选的溶剂为THF。上述过程可在约-80℃到约20℃的温度进行。优选地，反应在-78℃到0℃进行。优选生产本发明的化合物的上述过程在约大气压力下进行，如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等摩尔量的反应物，如果期望可能使用更高或更低的量。
图解4的式VI的化合物如以下图解5中所示制备：
图解5
其中Q1如前述对式I的化合物的定义，和A2＝苯二酰亚氨基或 N3。
在式VI的化合物的典型制备中(当A2＝苯二酰亚氨基时)，使式VII的化合物与邻苯二甲酰亚胺在典型的Mitsunobu条件下在适当的溶剂中在适当的反应物的存在下反应。用于上述过程的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈(CH3CN)；和氯化溶剂类如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果期望，可使用这些溶剂的混合物，然而优选的溶剂为THF。用于上述过程的适当的反应物包括但不限于三苯膦等和偶氮二羧酸酯(DIAD、DEAD、DBAD)。期望的反应物为三苯膦和DIAD。上述过程可在约-78℃到约100℃的温度进行。优选地，反应在22℃进行。优选生产本发明的化合物的上述过程在约大气压力下进行，如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等摩尔量的反应物，如果期望可能使用更高或更低的量。通常，每当量式VII的化合物使用一当量的三苯膦、DIAD和邻苯二甲酰亚胺。式VII的化合物根据已知的文献方法从醛Q1-CHO制备(Ple，N.等人，Tetrahedron，1998，54，9701-9710)。另外，式VII的化合物可与Ts2O、Ms2O、Tf2O、TsCl、MsCl、或SOCl2反应，其中将羟基转化为离去基团例如其各自的甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、或卤素如氯，随后与胺等价物如NH(Boc)2、邻苯二甲酰亚胺、或叠氮化物反应。通过已知的方法将胺等价物转化，例如在酸性条件下处理(NH(Boc)2)、如图解4中所示用肼处理(邻苯二甲酰亚胺)、或用三苯膦/水(叠氮化物)处理，得到图解4中所示的所需的胺。
式I-A的化合物(其中R1＝Z-CONR2R3的式I的化合物)如以下图解6中所示制备：
图解6
其中Q1、R2、和R3如上述对式I的化合物的定义，和A3＝氢或烷基如甲基或乙基。
在式I-A(其中R1＝Z-CONRZR3的式I的化合物)的典型制备中，在A3＝烷基并且R2和R3都为H时，式II-A的化合物与氨在适当的溶剂中反应得到式I-A的化合物。用于上述过程的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈；和醇溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂类如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果期望，可使用这些溶剂的混合物，然而优选的溶剂为异丙醇。上述过程可在约-78℃到约120℃的温度进行。优选地，反应在80℃到约100℃进行。优选生产本发明的化合物的上述过程在约大气压力下进行，如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等摩尔量的反应物，如果期望可能使用更高或更低的量。另外，在式I-A的化合物(其中R1＝Z-CONR2R3 的式I的化合物)的典型制备中，式II-A的化合物(其中R1＝Z-CO2A3的式II的化合物)在适当的溶剂中与HNR2R3反应，随后与氨反应。在A3＝H时，采用图解3所述的典型的偶联方法(通过用SOCl2或草酰氯处理的CO2H到COCl的转化随后与HNR2R3反应、或将CO2H和HNR2R3用EDC或DCC结合DMAP、HOBT、或HOAt等处理)以提供羧酸到酰胺 的转化。当A3＝烷基如甲基或乙基时，用Al(NR2R3)处理酯实现CO2A3 到CO(NR2R3)的转化。随后用氨处理得到式I-A的化合物。
式II-B的化合物(其中R1＝Z-CH2OH的式II的化合物)和式I-B的化合物(其中R1＝Z-CH2OH的式I的化合物)如以下图解7中所示制备：
图解7
Figure S04837256420060621D000841
其中Q1如上述对式I的化合物的定义和A3＝氢或烷基如甲基或乙基。
在式I-B的化合物(其中R1＝Z-CH2OH的式I的化合物)的典型制备中，将式II-A的化合物(其中R1＝Z-CO2A3的式II的化合物)在适当的溶剂例如THF中用适当的还原剂如氢化铝锂处理以得到式II-B的化合物(其中R1＝Z-CH2OH的式II的化合物)。随后在适当的溶剂中用氨处理式II-B的化合物(其中R1＝Z-CH2OH的式II的化合物)，得到式I-B的化合物(其中R1＝Z-CH2OH的式I的化合物)。用于上述过程的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；乙腈；和醇溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇等；和氯化溶剂类如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果期望，使用这些溶剂的混合物。优选的溶剂为异丙醇。上述过程可在约-78℃到约120℃的温度进行。优选地，反应在80℃到约100℃进行。优选生产本发明的化合物的上述过程在约大气压力下进行，如果期望 可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等摩尔量的反应物，如果期望可能使用更高或更低的量。
式II-B的化合物(其中R1＝Z-CH2OH的式II的化合物)、式II-C的化合物(其中R1＝Z-CH2A4的式II的化合物)、式II-D的化合物(其中R1＝Z-A5(R2)(R3)d的式II的化合物)、式I-B的化合物(其中R1＝Z-CH2OH的式I的化合物)和式I-C的化合物(其中R1＝Z-A5(R2)(R3)d的式I的化合物)如以下图解8所示制备：
图解8
Figure S04837256420060621D000851
其中Q1、R2、和R3如上述对式I的化合物的定义；A4＝适当的离去基团如OTs、OMs、OTf、或卤代如氯代、溴代、或碘代；d＝0或1；和A5＝N、O或S。
在式I-C的化合物(其中R1＝Z-A5(R2)(R3)d的式I的化合物)的典型制备中，式II-B的化合物(其中R1＝-CH2OH的式II的化合物)的羟基通过与SOCl2或Ts2O、Ms2O、或Tf2O反应转化为适当的离去基团A4，如Cl或OTs、OMs、或OTf，以得到式II-C的化合物(其中R1＝Z-CH2A4 的式II的化合物)。式II-C的化合物(其中R1＝Z-CH2A4的式II的化合物)与HA5(R2)(R3)d的反应提供式II-D的化合物(其中R1＝Z-A5(R2)(R3)d的式II的化合物)。随后的式II-D的化合物(其中R1＝Z-A5(R2)(R3)d的式II的化合物)与氨在适当的溶剂如异丙醇或甲醇中的反应得到式I-C的化合物(其中R1＝Z-A5(R2)(R3)d的式I的化合物)。另外，如前述图解7中所述，式II-B的化合物(其中R1＝Z-CH2OH的式II的化合物)被转化为式I-B的化合物(其中R1＝Z-CH2OH的式I的化合物)。根据前述用于式II-B的化合物(其中R1＝Z-CH2OH的式II的化合物)到式II-C的化合物(其中R1＝Z-CH2A4的式II的化合物)的转化和另外的式II-C的化合物(其中R1＝Z-CH2A4的式II的化合物)到式II-D的化合物(其中R1＝Z-A5(R2)(R3)d的式II的化合物)的转化(OH到A5(R2)(R3)d的净转化)的条件，完成另外的式I-B的化合物(其中R1＝Z-CH2OH的式I的化合物)到式I-C的化合物(其中R1＝Z-A5(R2)(R3)d的式I的化合物)的反应。此外，式II-B的化合物(其中R1＝Z-CH2OH的式II的化合物)可以直接转化为式II-D的化合物(其中R1＝Z-A5(R2)(R3)d的式II的化合物)，通过用不同的烷基化试剂或用苯酚处理式II-B的化合物，通过Mitsunobu反应得到其中A5＝O、d＝0、和R2＝烷基或芳基的式II-D的化合物(其中R1＝Z-A5(R2)(R3)d的式II的化合物)。
式I-C′的化合物(其中R1＝Z-CH2-A2的式I的化合物)、式I-C″的化合物(其中R1＝Z-CH2-NH2的式I的化合物)、和式I-C″′的化合物(其中R1＝Z-CH2-N(R2)(R3)的式I的化合物)如以下图解8a中所示制备：
图解8a
Figure S04837256420060621D000871
其中Q1、R2、和R3如上述对式I的化合物的定义和A2＝苯二酰亚氨基。
在式I-C′的化合物(其中R1＝Z-CH2-A2的式I的化合物)、式I-C″的化合物(其中R1＝Z-CH2-NH2的式I的化合物)、和式I-C″′的化合物(其中R1＝Z-CH2-N(R2)(R3)的式I的化合物)的典型制备中，根据图解5中所述的将式VII的化合物转化为式VI的化合物的过程，将式I-B的化合物(其中R1＝Z-CH2OH的式I的化合物)的羟基转化为A2，苯二甲酰亚胺基团。式I-C′的化合物在图解4中所述条件下反应得到式I-C″的化合物。式I-C″的化合物与不同的烷基化试剂(但不限于这些烷基化试剂)：在还原胺化条件下与不同的醛/酮；与不同的酰化试剂如乙酸酐、苯酰氯；或在EDC或DCC以及HOBT或HOAT的存在下与羧酸；或与磺酰化试剂如Ts2O或MeSO2Cl的反应，得到I-C″′的化合物。例如，在式I-C″′的化合物(其中R1＝Z-CH2-N(R2)(R3)的式I的化合物)的典型制备中，在适当的溶剂中在适当的碱的存在下用适当的酰化试剂处理式I-C″的化合物。用于上述过程中的适当的溶剂包括但不限于醚类如四氢呋喃(THF)、甘醇二甲醚等；和氯化溶剂类如二氯甲烷(CH2Cl2)或氯仿(CHCl3)。如果期望，可使用这些溶剂的混合物，然而优选的溶剂为氯仿。用于上述过程的适当的碱包括但不限于三烷基胺如二异丙基乙基胺、三乙胺、或与树脂结合的三烷基胺如PS-DIEA。优选的碱为PS-DIEA。在其中适当的酰化试剂为乙酸酐的情况中，实现了式I-C″的化合物到其中R2＝H和R3＝COCH3的式I-C″′的化合物的转化。上述 过程可在约-78℃到约120℃的温度进行。优选地，反应在0℃到约20℃进行。优选生产本发明的化合物的上述过程在约大气压力下进行，如果期望可使用更高或更低的压力。基本上，优选使用等摩尔量的反应物，如果期望可能使用更高或更低的量。
式I-D的化合物(其中R1＝-Z2-H和Z2为包含与H连接的氮原子的杂环的式I的化合物)和式I-E的化合物(其中R1＝Z2-R2和Z2为包含与R2连接的氮原子的杂环的式I的化合物)如以下图解9中所示制备：
图解9
Figure S04837256420060621D000881
其中Q1和R2如前述对式I的化合物的定义，G1为C(＝O)A6或CO2A6，和A6＝烷基、芳基、或芳烷基。
在式I-E的化合物(其中R1＝Z2-R2和Z2为包含与R2连接的氮原子的杂环的式I的化合物)的典型制备中，将式II-E的化合物(其中R1＝Z2-G1和Z2为包含与G1连接的氮原子的杂环的式II的化合物)用能够脱保护G1得到H的适当的试剂处理，从而得到式I-D的化合物(其中R1＝Z2-H和Z2为包含与H连接的氮原子的杂环的式I的化合物)。例如，在G1为C(＝O)CF3时，用在甲醇中的氨处理式II-E的化合物(其中R1＝Z2-G1和Z2为包含与G1连接的氮原子的杂环的式II的化合物)，得到式I-D的化合物(其中R1＝Z2-H和Z2为包含与H连接的氮原子的杂环的式I的化合物)。式I-D的化合物(其中R1＝Z2-H和Z2为包含与H连接的氮原子的杂环的式I的化合物)可经过不同的条件，包括但不限于还原胺化、烷基化和芳基化(杂芳基化)、和酰基化，以得到酰胺、脲、 胍、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、和不同取代的氮加合物，以实现从NH到NR2的净转化。
式II-G的化合物(其中R1＝Z3-OH的式II的化合物)、式II-H的化合物(其中R1＝Z3-A5(R2)(R3)d的式II的化合物)、式I-F的化合物(其中R1＝Z3-OH的式I的化合物)、和式I-G的化合物(其中R1＝Z3-A5(R2)(R3)d 的式I的化合物)如以下图解10中所述制备：
图解10
Figure S04837256420060621D000891
其中Q1、R2、和R3如上述对式I的化合物的定义；d＝0或1；和A5＝N、O或S。
在式I-F的化合物(其中R1＝Z3-OH的式I的化合物)和式I-G的化合物(其中R1＝Z3-A5(R2)(R3)d的式I的化合物)的典型制备中，发生以下转化：将式II-F的化合物(其中R1＝Z3-C＝O的式I的化合物)用在溶剂中 的适当的还原剂如在甲醇中的氢硼化钠还原以提供式II-G的化合物(其中R1＝Z3-OH的式II的化合物)。式II-G的化合物(其中R1＝Z3-OH的式II的化合物)接触在甲醇中的氨，以得到式I-F的化合物(其中R1＝Z3-OH的式I的化合物)。另外，式II-F的化合物(其中R1＝Z3-C＝O的式I的化合物)可在还原胺化条件(NaBH3CN与HA5(R2)(R3)d，其中d＝0、A5＝N，R2和R3如前述对式I的化合物的定义)下与不同的胺反应，以得到其中d＝0、A5＝N，R2和R3如前述对式I的化合物的定义的式II-H的化合物(其中R1＝Z3-A5(R2)(R3)d的式II的化合物)。随后式II-H的化合物(其中R1＝Z3-A5(R2)(R3)d的式II的化合物，其中d＝0、A5＝N，R2和R3如前述对式I的化合物的定义)与在甲醇中的氨反应，提供式I-G的化合物(其中R1＝Z3-A5(R2)(R3)d的式I的化合物)。此外，可以分别根据图解8中用于将II-B到II-D和I-B到I-C的转化所述的条件，从II-G合成式II-H的化合物和从I-F合成I-G的化合物。
式II-F的化合物(其中R1＝Z3＝O的式II的化合物)和式II-B的化合物(其中R1＝Z-CH2OH的式II的化合物)如以下图解11中所述制备：
图解11
其中Q1如前述对式I的化合物的定义。
在式II-F的化合物(其中R1＝Z3＝O的式II的化合物)的典型制备中，将式II-J的化合物(其中R1＝Z3＝CH2的式II的化合物)在适当的氧化条件下处理，得到环外的亚甲基部分到其各自的酮的转化(参见实施例部分中的3-[1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁酮(其 中Z3＝3-环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II-F的化合物))。另外，式II-B的化合物(其中R1＝Z-CH2OH的式II的化合物)可以通过使式II-J的化合物(其中R1＝Z3＝CH2的式II的化合物)在适当的硼氢化-氧化条件下反应制备(参见实施例部分中的{3-[1-(3-苄氧基苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁基}甲醇)。需要指出的是，式II-B的化合物(其中R1＝Z-CH2OH的式II的化合物)可以在适当的氧化条件下如在实施例65(a)中所述的那些条件下进行处理，以提供式II-A的化合物(其中R1＝Z-CO2A3的式II的化合物)。
式I-H的化合物(其中R1＝Z3-OH(CH2OH)的式I的化合物)、式I-J的化合物(其中R1＝Z3-OH(CH2A4)的式I的化合物)和式I-K的化合物(其中R1＝Z3-OH(CH2A5(R2)(R3)d的式I的化合物)如以下图解12中所述制备：
图解12
Figure S04837256420060621D000911
其中Q1、R2、和R3如前述对于式I的化合物中的定义；A4＝适当 的离去基团如OTs、OMs、或OTf；d＝0或1；和A5＝N、O或S。
在式I-H的化合物(其中R1＝Z3-OH(CH2OH)的式I的化合物)、式I-J的化合物(其中R1＝Z3-OH(CH2A4)的式I的化合物)和式I-K的化合物(其中R1＝Z3-OH(CH2A5(R2)(R3)d)的式I的化合物)的典型制备中，式II-J的化合物(其中R1＝Z3＝CH2的式I的化合物)的环外烯键部分在NMO的存在下在适当的溶剂如THF中与适当的二羟基化试剂如四氧化锇反应，得到式II-K的化合物(其中R1＝Z3-OH(CH2OH)的式II的化合物)，为顺式和反式异构体的混合物。式II-K的化合物(其中R1＝Z3-OH(CH2OH)的式II的化合物)在密封的压力容器中在110℃下在适当的溶剂如异丙醇中在氨解条件下反应，以得到式I-H的化合物(其中R1＝Z3-OH(CH2OH)的式I的化合物)。通过在适当的碱如二异丙基胺或吡啶和溶剂如THF或二氯甲烷的存在下与Ts2O、Ms2O、或Tf2O反应，将式I-H的化合物(其中R1＝Z3-OH(CH2OH)的式I的化合物)的羟基转化为适当的离去基团A4，例如OTs、OMs、或Otf，以得到式I-J的化合物(其中R1＝Z3-OH(CH2A4)的式I的化合物)。式I-J的化合物(其中R1＝Z3-OH(CH2A4)的式I的化合物)与HA5(R2)(R3)d在适当的溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中的反应提供式I-K的化合物(其中R1＝Z3-OH(CH2A5(R2)(R3)d的式I的化合物)。
式I-L的化合物(其中R1＝Z3-OH(G11)的式I的化合物)如以下图解13中所示制备：
图解13
其中Q1和G11如前述对式I的化合物的定义。
在式I-L的化合物(其中R1＝Z3-OH(G11)的式I的化合物)的典型制备中，将式II-F的化合物(其中R1＝Z3＝O的式II的化合物)的酮部分与适当的亲核试剂如MeMgBr或MeLi在适当的溶剂如THF中反应，以提供式II-L的化合物(其中R1＝Z3-OH(G11)的式II的化合物)，为顺式和反式异构体的混合物。式II-L的化合物(其中R1＝Z3-OH(G11)的式II的化合物)在前述的氨解条件下在密封的压力容器中在110℃反应，以得到式I-L的化合物(其中R1＝Z3-OH(G11)的式I的化合物)。
本领域技术人员应该理解，在一些情况中，与上述过程之一中发生改变的官能团相同或具有相同反应性的取代基要经历保护并随后脱保护以提供所需的产物和避免不希望有的副反应。或者，可采用本发明中所述的另一个过程以避免竞争性官能团。适当的保护基的例子和它们的加成和除去方法可以在以下参考文献中找到：“ProtectiveGroups in Organic Syntheses”，T.W.Green和P.G.M.Wutz，John Wileyand Sons，1989。
以下实施例用于说明而不是限制本发明的范围。
HPLC分析条件：
除非另作说明，所有的HPLC分析在使用xTERRA MS C185μ4.6x 50mm柱的Micromass系统上运行并在254nm检测。以下表A列举了流动相、流速、和压力。
表A
 时间(min)  CH3CN，％   水中的0.01％HCOOH，％   流速(mL/min)  压力(psi)
  0.00   5   95   1.3   400
  4.00   100   0   1.3   400
  5.50   100   0   1.3   400
  6.00   5   95   1.3   400
  7.00   5   95   1.3   400
半制备用HPLC条件：
如“purified by Gilson HPLC”指出的，通过制备性/半制备性GilsonHPLC工作站纯化感兴趣的化合物，使用Phenomenex Luna 5μC18(2)60x 2120MM 5μ柱和Gilson 215液体处理器(806测压模块，811C动态混合器，在254nm检测)。表B列举了梯度、流速、时间、和压力。
表B
  时间(min)   CH3CN，％   水中的0.01％HCOOH，％   流速(mL/min)  压力(psi)
  0.00   5   95   15   1000
  15.00   60   40   15   1000
  15.10   100   0   15   1000
  19.00   100   0   15   1000
  20.00   5   95   15   1000
实施例1：1-(3-苄氧基-苯基)-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺](其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式I的化合物)：向密封管中的1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)(47.0mg，0.12mmol)的甲醇溶液(1.0mL)中加入3.0mL的7N NH3-MeOH并在11O℃加热48小时。将反应真空浓缩，溶解在CH2Cl2中并通过使用2g Jones硅胶柱的HPFC纯化，(30％EtOAc∶Hex)，得到所需的产物，为灰白色的固体；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.99-2.18(m，2H)，2.47-2.52(m，2H)， 2.61-2.66(m，2H)，3.81(q，1H，J＝8.6Hz)，5.15(s，4H)，7.02-7.05(m，2H)，7.10(d，1H，J＝5.0Hz)，7.24-7.52(m，8H)；MS(ES)371.30(M+1)，372.31(M+2)，373.31(M+3)。
a)1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)：将环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]酰胺(100.0mg，0.25mmol)溶解于POCl3(0.8mL)和CH2Cl2(0.2mL)中并将其在45℃搅拌24小时。将反应化合物真空浓缩为黄色油状物，溶解于EtOAc中，用冷的饱和NaHCO3中和。水层用EtOAc萃取(3x)并将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到所需的产物，为黄色胶状物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.18-2.21(m，1H)，2.49-2.53(m，2H)，2.63-2.69(m，2H)，3.82(q，1H，J＝8.5Hz)，5.14(s，2H)，7.03-7.05(m，1H)，7.29-7.49(m，9H)；MS(ES)390.21(M+1)，392.20(M+3)，393.21(M+4)。
b)环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]酰胺(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式III的化合物)：将环丁烷羧酸(21.2mg，0.2mmol)、EDC(61.0mg，0.3mmol)和HOBt(32.5mg，0.2mmol)溶解于CH2Cl2(1.0mL)中并将其在室温搅拌10分钟。将C-(3-苄氧基-苯基)-C-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基胺(其中Q1＝Ph-(3-OBn)的式IV的化合物)(69.0mg，0.2mmol)的CH2Cl2溶液(1.0mL)加入到反应混合物中，并将其在rt反应24小时。通过使用5g Jones硅胶柱的HPFC纯化(30％ EtOAc∶Hex)，得到所需的产物，为黄色固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.57(s，1H)，1.87-2.13(m，1H)，2.13-2.18(m，3H)，3.06(q，1H，J＝8.5Hz)，5.05(s，2H)，6.54(d，1H，J＝7.9Hz)，6.86-6.94(m，3H)，7.20-7.58(m，5H)，8.31(d，1H，J＝2.5Hz)，8.53(d，1H，J＝2.5Hz)；MS(ES)408.26(M+1)，410.26(M+3)，411.27(M+4)。
Figure S04837256420060621D000961
c)C-(3-苄氧基-苯基)-C-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基胺(其中Q1＝Ph-(3-OBn)的式IV的化合物)：将2-[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]-异吲哚-1，3-二酮(其中Q1＝Ph-(3-OBn)和A2＝苯二甲酰亚胺基的式VI的化合物)(2.76g，6.05mmol)溶解于充有N2H4(0.57mL，18.16mmol)的EtOH(12mL)和CH2Cl2(4mL)中并使其在室温下反应16小时。过滤形成的白色沉淀并用EtOAc洗。将滤液和有机洗液真空浓缩并通过使用100g Jones硅胶柱的HPFC纯化(50％EtOAc∶Hex到5％MeOH∶CH2Cl2)，得到所需的产物，为略带红色的油状物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.04(s，2H)，5.52(s，1H)，6.85-6.98(m，2H)，7.21-7.26(m，2H)，7.30-7.41(m，5H)，8.26(d，1H，J＝2.5Hz)，8.52(d，1H，J＝2.5Hz)；MS(ES)326.25(M+1)，328.23(M+3)，329.24(M+4)。这个化合物的选择性的制备方法如下：向由冰/水冷却的3-苄氧基苯甲醛(其中Q1＝Ph-(3-OBn的式Q1-CHO的化合物)(1.00g，4.71mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中加入LiHMDS(1M的THF溶液；4.8mL，4.8mmol)。在0℃维持30分钟之后，将(3-苄氧基苄叉基)-三甲基甲硅烷基胺(其中Q1＝Ph-(3-OBn)的式Q1-C＝N-Si(CH3)3)的化合物)通过CO2(s)/丙酮冷却。向通过CO2(s)/丙酮冷却的2，2，6，6-四甲基哌啶(0.90mL，0.75g，5.3mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入nBuLi(2.5M的己烷溶液；2.2mL，5.5mmol)。将冷却浴替换为冰/水浴，持续15分钟，然后将溶液再冷却到-78℃。在15分钟之后，加入2-氯吡嗪(0.39mL，0.50g，4.4mmol)。30分钟之 后，通过套管将冷却的(3-苄氧基苄叉基)-三甲基甲硅烷基胺的溶液(参见上文)转移到氯吡嗪锂2的溶液中，并将混合物在-78℃搅拌2.5小时和在0℃搅拌0.5小时。通过加入水和EtOAc将反应淬灭。混合物通过硅藻土过滤，分液，水层用EtOAc萃取(4×30mL)，并将合并的EtOAc萃取液用水和盐水洗并用MgSO4干燥。将粗产物吸附在Hydromatrix上并在硅胶Jones Flashmaster 50g/150mL柱上色谱分离，用己烷∶EtOAc 4∶1(1-44)→1∶1(45-64)→EtOAc(65-97)洗脱，得到目标化合物，为橙色泡沫。
d)2-[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]-异吲哚-1，3-二酮(其中Q1＝Ph-(3-OBn)和A2＝苯二甲酰亚胺基的式VI的化合物)：在室温下将(3-氯-吡嗪-2-基)-(3-苄氧基-苯基)-甲醇(2.00g，6.12mmol)、三苯膦(1.80g，6.70mmol)、和苯二甲酰亚胺(986mg，6.70mmol)溶解于THF(20.0mL)中。向反应混合物中滴加DIAD(1.30mL，6.70mmol)并使其在室温反应24小时(TLC分析(20％EtOAc∶Hex))。粗产物通过进行使用100g Jones硅胶柱的HPFC纯化(20％EtOAc∶Hex)，得到所需的产物，为浅黄色固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.02(s，2H)，6.41(brs，1H)，6.87-6.97(m，3H)，7.26-7.40(m，3H)，7.72-7.76(m，2H)，7.83-7.86(m，2H)，8.34(d，1H，J＝2.4Hz)，8.55(d，1H，J＝2.4Hz)。
Figure S04837256420060621D000972
e)(3-氯-吡嗪-2-基)-(3-苄氧基-苯基)-甲醇[其中Q1＝Ph-(3-OBn)的式VII的化合物]：将2M n-BuLi-环己烷的THF(20mL)溶液冷却到-78℃并加入2，2，6，6-四甲基哌啶(1.8mL，10.48mmol)。将反应容器从冷却浴中 取出并使其回温到0℃，维持15分钟，然后冷却回到-78℃并滴加2-氯吡嗪(1.0g，8.73mmol)。使反应进行15分钟，并在-78℃慢慢地加入3-苄氧基苯甲醛(2.0g，9.60mmol)的10.0mL THF溶液。使反应进行2小时(TLC分析(30％EtOAc∶Hex))并用浓HCl(2.0mL)和H2O(30.0mL)淬灭。用CH2Cl2从水层/THF层提取(4x)出粗产物。合并有机层并用H2O 1x、盐水1x洗涤，Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，为棕色油状物。使用70g Jones硅胶柱的高效急骤色谱法(HPFC)(30％EtOAc∶Hex)，得到所需的产物，为浅黄色固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.01(s，3H)，6.00(s，2H)，6.90-6.96(m，3H)，7.23-7.41(m，6H)，8.36(d，1H，J＝2.4Hz)，8.54(d，1H，J＝2.5Hz)；MS(ES)327.16(M+1)，329.16(M+3)。
实施例2：1-(3-苄氧基苯基)-3-苯基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(其中R1＝苯基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式I的化合物)根据上述对于实施例1所述的方法制备，只是用1-(3-苄氧基苯基)-8-氯-3-苯基咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝苯基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)代替1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)；为白色固体，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.12(s，2H)，6.12(bs，2H)，7.04-7.06(m，2H)，7.20(d，1H，J＝7.6Hz)，7.25-7.55(m，10H)，7.70(d，1H，J＝4.8Hz)，7.79(d，2H，J＝8.0Hz)。
Figure S04837256420060621D000982
a)1-(3-苄氧基苯基)-8-氯-3-苯基咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝苯基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)根据上述用于1-(3-苄氧基-苯基)-8- 氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)所述的方法制备，只是用N-[(3-苄氧基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)甲基]苯甲酰胺(其中R1＝苯基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式III的化合物)代替环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]酰胺；为黄色固体，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.12(s，2H)，6.98(ddd，1H，J＝1.2，2.8，8.2Hz)，7.21-7.43(m，8H)，7.52-7.59(m，4H)，7.84-7.87(m，2H)，8.37(d，1H，J＝5.2Hz)。
Figure S04837256420060621D000991
b)N-[(3-苄氧基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)甲基]苯甲酰胺(其中R1＝苯基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式III的化合物)根据上述用于环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]酰胺(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式III的化合物)的合成所述的方法制备，只是用苯甲酸代替环丁烷羧酸；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.02(s，2H)，6.58(d，1H，J＝7.6Hz)，6.91-6.93(m，2H)，6.99(s，1H)，7.21-7.49(m，9H)，7.85(d，2H，J＝7.2Hz)，8.43(d，1H，J＝2.4Hz)，8.63(d，1H，J＝2.4Hz)，9.23(d，1H，J＝7.6Hz)。
Figure S04837256420060621D000992
实施例3：3-苄基-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(其中R1＝苄基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式I的化合物)根据上述用于实施例1所述的方法制备，只是用3-苄基-1-(3-苄氧基苯基)-8-氯代咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝苄基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)代替1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)；为白色固体；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ4.40(s，2H)，5.12(s，2H)，6.08(bs，2H)，7.03(d，1H，J＝4.8Hz)，7.08(ddd，1H，J＝1.2，2.8，8.2Hz)，7.19-7.49(m，13H)，7.57(d，1H，J＝5.2 Hz)。
Figure S04837256420060621D001001
a)3-苄基-1-(3-苄氧基苯基)-8-氯代咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝苄基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)根据上述用于1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)所述的方法制备，只是用N-[(3-苄氧基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基-甲基]-2-苯基乙酰胺(其中R1＝苄基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式III的化合物)代替环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]酰胺；为黄色固体；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.12(s，2H)，6.98(ddd，1H，J＝1.2Hz，2.8Hz，8.2Hz)，7.21-7.43(m，8H)，7.52-7.59(m，4H)，7.84-7.87(m，2H)，8.37(d，1H，J＝5.2Hz)。
Figure S04837256420060621D001002
b)N-[(3-苄氧基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基-甲基]-2-苯基乙酰胺(其中R1＝苄基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式III的化合物)根据上述用于环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]酰胺(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式III的化合物)的合成所述的方法制备，只是用苯基乙酸代替环丁烷羧酸。
实施例4：1-(3-苄氧基苯基)-3-萘-1-基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(其中R1＝萘-1-基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式I的化合物)根据上述用于实施例1所述的方法制备，只是用1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-萘-1-基-咪唑 并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝萘-1-基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)代替1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)；白色固体；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.20(s，2H)，6.27(bs，2H)，7.05(d，1H，J＝4.8Hz)，7.13(m，1H)，7.21(d，1H，J＝5.2Hz)，7.33-7.51(m，8H)，7.55-7.65(m，3H)，7.70-7.72(m，1H)，7.82-7.85(m，2H)，8.09(d，1H，J＝7.6Hz)，8.16(d，1H，J＝8.4Hz)。
Figure S04837256420060621D001011
a)1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-萘-1-基-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝萘-1-基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)根据上述用于1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)所述的方法制备，只是用萘-1-羧酸[(3-苄氧基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基]-酰胺(其中R1＝萘-1-基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)代替环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]酰胺；MS(ES)462.46(M+1)，464.46(M+3)。
Figure S04837256420060621D001012
b)萘-1-羧酸[(3-苄氧基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基]-酰胺(其中R1＝萘-1-基和Q1＝＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)根据上述用于环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]酰胺(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式III的化合物)的合成所述的方法制备，只是用1-萘甲酸代替环丁烷羧酸；白色固体；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.12(s，2H)，6.72(d，1H，J＝7.4Hz)，6.98(dd，1H，J＝2.4Hz，8.2Hz)，7.06(d，1H，J＝7.6Hz)，7.12(bs，1H)，7.29-7.44(m，5H)，7.53-7.57(m，4H)，7.65(d，1H， J＝7.0Hz)，7.97-8.03(m，2H)，8.13-8.15(m，1H)，8.52(d，1H，J＝2.5Hz)，8.73(d，1H，J＝2.5Hz)。
Figure S04837256420060621D001021
实施例5：1-(3-苄氧基苯基)-3-萘-2-基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(其中R1＝萘-2-基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式I的化合物)根据上述用于实施例1所述的方法制备，只是用1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-萘-2-基-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝萘-2-基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)代替1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)；白色固体；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.18(s，2H)，6.18(bs，2H)，7.11-7.47(m，9H)，7.58-7.61(m，2H)，7.94-8.10(m，5H)，8.44(s，2H)。
a)1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-萘-2-基-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝萘-2-基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)根据上述用于1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)所述的方法制备，只是用萘-2-羧酸[(3-苄氧基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基]-酰胺(其中R1＝萘-2-基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)代替环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]酰胺；MS(ES)462.49(M+1)，464.48(M+3)。
Figure S04837256420060621D001031
b)萘-2-羧酸[(3-苄氧基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基]-酰胺(其中R1＝萘-2-基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)根据上述用于环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]酰胺(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式III的化合物)的合成所述的方法制备，只是用2-萘甲酸代替环丁烷羧酸；灰白色固体，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.12(s，2H)，6.70(d，1H，J＝7.5Hz)，6.89-7.09(m，3H)，7.29-7.44(m，6H)，7.60-7.63(m，2H)，7.97-8.11(m，4H)，8.50(d，1H，J＝2.5Hz)，8.58(s，1H)，8.72(d，1H，J＝2.5Hz)。
实施例6：1-(3-苄氧基-苯基)-3-环戊基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(其中R1＝环戊基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式I的化合物)根据上述用于实施例1所述的方法制备，只是用1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环戊基-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝环戊基和Q1＝Ph-(3-OBn))的式II的化合物)代替1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)；MS(ES)385.5(M+1)。
Figure S04837256420060621D001033
a)1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环戊基-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝环 戊基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)根据上述用于1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)所述的方法制备，只是用环戊烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]-酰胺(其中R1＝环戊基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)代替环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]酰胺；MS(ES)404.2(M+1)，406.2(M+3)。
Figure S04837256420060621D001041
b)环戊烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]-酰胺(其中R1＝环戊基和Q＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)根据上述用于环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]酰胺(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式III的化合物)的合成所述的方法制备，只是用环戊烷羧酸代替环丁烷羧酸；MS(ES)422.2(M+1)，424.2(M+3)。
Figure S04837256420060621D001042
实施例7：1-(3-苄氧基-苯基)-3-环己基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(其中R1＝环己基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式I的化合物)根据上述用于实施例1所述的方法制备，只是用1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环己基-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝环己基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)代替1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)；MS(ES)399.3(M+1)。
a)1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环己基-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝环己基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)根据上述用于1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)所述的方法制备，只是用环己基羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]-酰胺(其中R1＝环己基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)代替环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]酰胺；MS(ES)418.2(M+1)，420.2(M+3)。
b)环己烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]-酰胺(其中R1＝环己基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)根据上述用于环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]酰胺(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式III的化合物)的合成所述的方法制备，只是用环己烷羧酸代替环丁烷羧酸；MS(ES)436.2(M+1)，438.2(M+3)。
实施例8：1-(3-苄氧基-苯基)-3-环庚基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(其中R1＝环庚基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式I的化合物)根据上述用于实施例1所述的方法制备，只是用1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环庚基-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝环庚基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)代替1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)；MS(ES)413.3(M+1)。
Figure S04837256420060621D001061
a)1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环庚基-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝环庚基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)根据上述用于1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)所述的方法制备，只是用环庚基羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]-酰胺(其中R1＝环庚基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)代替环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]酰胺；MS(ES)432.2(M+1)，434.2(M+3)。
Figure S04837256420060621D001062
b)环庚烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]-酰胺(其中R1＝环庚基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)根据上述用于环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]酰胺(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式III的化合物)的合成所述的方法制备，只是用环庚烷羧酸代替环丁烷羧酸；MS(ES)450.2(M+1)，452.2(M+3)。
实施例9：1-(3-苄氧基-苯基)-3-(四氢呋喃-3-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(其中R1＝四氢呋喃-3-基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式I的化合物)根据上述用于实施例1所述的方法制备，只是用1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯 -3-(四氢呋喃-3-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝四氢呋喃-3-基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)代替1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)；MS(ES)387.5(M+1)。
a)1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-(四氢呋喃-3-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝四氢呋喃-3-基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)根据上述用于1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)所述的方法制备，只是用四氢呋喃-3-羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]-酰胺(其中R1＝四氢呋喃-3-基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)代替环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]酰胺；MS(ES)406.2(M+1)，408.2(M+3)。
Figure S04837256420060621D001072
b)四氢呋喃-3-羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]-酰胺(其中R1＝3-四氢呋喃基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)根据上述用于环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]酰胺(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式III的化合物)的合成所述的方法制备，只是用四氢呋喃-3-羧酸代替环丁烷羧酸；MS(ES)424.2(M+1)，426.2(M+3)。
实施例10：如下制备反式-4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺(其中Z＝环己基、C(＝O)NR2R3＝4-反式-C(＝O)NH2、和Q1＝Ph-(3-OBn)的式I-A的化合物)：将在15mL密封管中的反式-4-[1-(3-苄氧基苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环己烷羧酸甲酯(其中Z＝环己基、CO2A3＝4-反式-CO2Me、和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II-A的化合物)(150mg，0.32mmol)的0.2M异丙醇溶液冷却到-78℃并充入氨30秒。将反应加热到110℃，持续4小时，其后向反应混合物中加入EtOAc和饱和NaHCO3。将EtOAc层用饱和NaHCO3(3x)和盐水(1x)洗，有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到所需的产物，为灰白色固体。将产物干法装柱并通过硅胶色谱法纯化，用2％MeOH/CH2Cl2到5％MeOH/CH2Cl2洗脱。将得到的白色固体用CH2Cl2、CH3CN、和己烷重结晶，得到标题化合物，为白色粉末；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.57-1.66(m，4H)，1.86-1.88(m，2H)，1.98-2.00(m，2H)，2.17-2.23(m，1H)，3.07-3.13(m，1H)，5.17(s，1H)，6.02(bs，2H)，6.70(bs，2H)，7.03(d，1H，J＝5.2Hz)，7.07(ddd，1H，J＝0.8，2.4，8.4Hz)，7.18(d，1H，J＝7.6Hz)，7.21-7.22(m，1H)，7.32-7.37(m，1H)，7.40(d，1H，J＝1.6Hz)，7.41-7.44(m，2H)，7.46(s，1H)，7.50(d，1H，J＝1.6Hz)，7.66(d，1H，J＝4.8Hz)；MS(ES)442.5(M+1)。
a)反式-4-[1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲酯(其中Z＝环己基、CO2A3＝4-反式-CO2Me、和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II-A的化合物)根据上述用于1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)所述的方法制备，只是用反式-4-{[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]-氨基甲酰基}-环己烷羧酸甲酯(其中R1＝反式-4-环己烷羧酸甲酯和Q1＝Ph-(3-OBn)的式III的化合物)代替环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3- 氯-吡嗪-2-基)-甲基]酰胺(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式III的化合物)；MS(ES)476.2(M+1)，478.2(M+3)。
b)反式-4-{[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]-氨基甲酰基}-环己烷羧酸甲酯(其中R1＝反式-4-环己烷羧酸甲酯和Q1＝Ph-(3-OBn)的式III的化合物)根据上述用于环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]酰胺(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式III的化合物)的合成所述的方法制备，只是用反式-环己烷-1，4-二羧酸单甲酯代替环丁烷羧酸；MS(ES)494.3(M+1)，496.3(M+3)。
Figure S04837256420060621D001092
实施例11：反式-{4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基}-甲醇(其中Z＝环己基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式I-B的化合物)根据上述用于4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺的合成所述的方法制备，只是用{4-[1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基}-甲醇(其中Z＝环己基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II-B的化合物)代替反式-4-[1-(3-苄氧基苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环己烷羧酸甲酯(其中Z＝环己基、CO2A＝4-反式-CO2Me、和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II-A的化合物)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.21(ddd，2H，J＝25.2Hz，12.8Hz，3.6Hz)，1.65-1.71(m，1H)，1.91(ddd，2H，J＝29.6Hz，13.2Hz，3.6Hz)，2.00-2.05(m，2H)，2.12-2.16(m，2H)，2.93(tt，1H，J＝11.6Hz，4.0Hz)，3.56(d，2H，J＝6.0Hz)，5.11(bs，2H)，5.16(s，2H)，7.05(ddd，1H，J＝8.0Hz，2.8Hz，1.2Hz)，7.07(d，1H，J＝5.2 Hz)，7.20-7.22(m，2H)，7.23-7.24(m，2H)，7.31-7.35(m，1H)，7.36-7.41(m，2H)，7.42-7.45(m，2H)；MS(ES)429.5(M+1)。
Figure S04837256420060621D001101
a)反式-{4-[1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基}-甲醇(其中Z＝环己基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II-B的化合物)：将反式{-4-[1-(3-苄氧基苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环己烷羧酸甲酯(800mg，1.68mmol)的0.2M THF溶液冷却到-78℃并向其中分批加入LiAlH4(63.8mg，1.68mmol)；将反应容器从-78℃的冷却浴中取出并使其回温到室温。在2小时之后，向反应混合物中加入EtOAc、Na2SO4·10H2O和硅胶并真空浓缩为黄色固体。将该物质通过硅胶色谱法纯化，用EtOAc洗脱，得到所需的产物，为黄色固体；MS(ES)448.2(M+1)，450.2(M+3)。
Figure S04837256420060621D001102
实施例12：顺式-3-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇(其中Z3＝顺式-3-环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式I-F的化合物)：3-[1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇(其中Z3＝顺式-3-环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II-G的化合物)(84.0mg，0.2mmol)置于密封管中，向其中加入3.0mL的7N NH3-MeOH并加热到110℃，持续60小时。将反应真空浓缩，溶解在CH2Cl2中并通过使用5g Jones硅胶柱的HPFC纯化(2％MeOH∶CH2Cl2)，得到所需的产物，为灰白色固体，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.45-2.51(m，2H)，2.90-2.97(m，2H)，3.31(q，1H，J＝8.0Hz)，4.39(q，1H，J＝7.0Hz)，5.03(brs， 1H)，5.15(s，2H)，7.03-7.13(m，2H)，7.23-7.52(m，9H)；MS(ES)387.3(M+1)，389.3(M+3)。
a)顺式-[1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇(其中Z3＝顺式-3-环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II-G的化合物)：将3-[1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]嗪-3-基]-环丁酮(其中Z3＝顺式-3-环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II-F的化合物)(80.0mg，0.2mmol)的甲醇-CH2Cl2溶液(1.0mL)冷却到0℃并向其中加入MP-氢硼化物(200.0mg，2.0eq.)。使反应混合物在24小时内回温到室温。将与树脂结合的还原剂过滤并用EtOAc洗。将合并的滤液真空浓缩，得到所需的产物，为浅黄色固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.61-2.68(m，2H)，2.94-3.01(m，2H)，3.36(q，1H，J＝8.0Hz)，4.42(q，1H，J＝7.3Hz)，5.15(s，2H)，7.00-7.09(m，1H)，7.30-7.47(m，9H)，7.56(d，1H，J＝5.0Hz)；MS(ES)407.2(M+1)，409.2(M+3)。
b)3-[1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁酮(其中Z3＝3-环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II-F的化合物)：将3-氧代-环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]-酰胺(其中R1＝3-环丁酮和Q1＝Ph-(3-OBn)的式III的化合物)(614.0mg，1.5mmol)溶解于POCl3(8.0mL)和CH2Cl2(2.0mL)中并将其在55℃搅拌24小时。将反应化合物真空浓缩为黄色固体，将其溶解于冷的EtOAc中并用冷的饱和NaHCO3 中和。水层用EtOAc提取(3x)并将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤 并真空浓缩。通过使用20g Jones硅胶柱的HPFC纯化(50％EtOAc∶Hex到1％MeOH∶CH2Cl2)，随后从热EtOH重结晶，得到所需的产物，为浅黄色固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.61-3.68(m，2H)，3.86-3.95(m，3H)，5.15(s，2H)，7.00-7.09(m，1H)，7.30-7.47(m，9H)，7.61(d，1H，J＝5.0Hz)；MS(ES)404.2(M+1)，406.2(M+3)。或者，3-[1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁酮可以如下从1-(3-苄氧基苯基)-8-氯-3-(3-亚甲基环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪(实施例44b)制备：向1-(3-苄氧基苯基)-8-氯-3-(3-亚甲基环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪(100mg，0.25mmol)的THF(3mL)和水(1mL)溶液中加入NMO(0.1mL，0.5mmol，50％水溶液)和K2OSO4·H2O(5mg，0.013mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示反应完成。用Na2SO3(160mg，1.25mmol)将反应淬灭，然后用EtOAc(40mL)和水(5mL)稀释，用盐水(20mL)洗，并用无水硫酸钠干燥。将滤液减压浓缩，得到3-[1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-羟基甲基-环丁醇，为黄色固体(100mg)。LC-MS(ES，Pos.)：m/z 436/438(3/1)[MH+]。将3-[1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-羟基甲基-环丁醇的THF(3mL)和水(1mL)溶液冷却到0℃并向其中加入过碘酸钠(64mg，0.3mmol)。在2小时内将得到的混合物慢慢地回温到室温。TLC显示反应完成。将混合物用EtOAc(40mL)和水(5mL)稀释，用盐水(20mL)洗，并用无水硫酸钠干燥。将滤液减压浓缩并将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶EtOAc＝50∶50到30∶70)，得到标题化合物，为黄色固体(70mg，两步收率70％)；LC-MS(ES，Pos.)：m/z 404/406(3/1)[MH+]；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.60-3.67(m，2H)，3.81-3.94(m，3H)，5.14(s，2H)，3.81-3.94(m，3H)，7.06(m，1H)，7.27-7.47(m，9H)，7.59(d，J＝4.9Hz，1H)。
Figure S04837256420060621D001121
c)3-氧代-环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]-酰 胺(其中R1＝3-环丁酮和Q1＝Ph-(3-OBn)的式III的化合物)：将3-氧代-环丁烷羧酸(184.2mg，1.8mmol)、EDC(529.1mg，2.8mmol)和HOBt(281.8mg，1.8mmol)溶解于CH2Cl2(18.0mL)中并将其在室温搅拌10分钟。将C-(3-苄氧基-苯基)-C-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基胺(600.0mg，1.8mmol)的CH2Cl2溶液(1.0mL)加入到反应混合物中，并将在室温搅拌24小时。通过使用20g Jones硅胶柱的HPFC纯化(30％EtOAc∶Hex到50％EtOAc∶Hex)，得到所需的产物，为白色固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.07-3.22(m，3H)，3.42-3.48(m，2H)，5.03(s，2H)，6.55(d，1H，J＝7.8Hz)，6.89-6.96(m，3H)，7.22-7.39(m，5H，)，8.35(d，1H，J＝2.5Hz)，8.50(d，1H，J＝2.5Hz)；MS(ES)422.2(M+1)，424.2(M+3)。
实施例13：1-(3-苄氧基-苯基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(其中R1＝4-N-甲基哌啶和Q1＝Ph-(3-OBn)的式I的化合物)根据上述用于实施例1所述的方法制备，只是用1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝4-N-甲基哌啶和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)代替1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)；白色固体，通过Gilson HPLC纯化得到所需的产物，为甲酸盐，为无色的胶状物。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ2.24-2.27(m，4H)，2.94(s，3H)，3.24(m，1H)，3.55-3.66(m，4H)，5.17(s，2H)，7.05-7.49(m，10H)，7.65(d，1H，J＝5.1Hz)；MS(ES)414.3(M+1)。
Figure S04837256420060621D001132
a)1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝4-N-甲基哌啶和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)根据上述用 于1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)所述的方法制备，只是用1-甲基-哌啶-4-羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]-酰胺(其中R1＝4-N-甲基哌啶和Q1＝Ph-(3-OBn)的式III的化合物)代替环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]酰胺；黄色油状物；MS(ES)433.2(M+1)，435.2(M+3)。
b)1-甲基-哌啶-4-羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]-酰胺(其中R1＝4-N-甲基哌啶和Q1＝Ph-(3-OBn)的式III的化合物)根据上述用于环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]酰胺(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式III的化合物)的合成所述的方法制备，只是用1-甲基-哌啶-4-羧酸代替环丁烷羧酸；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.25-2.33(brm，10H)，2.95(brs，2H)，5.02(s，1H)，6.50(d，1H，J＝7.8Hz)，6.87-6.94(m，3H)，7.19-7.38(m，5H)，8.33(d，1H，J＝2.5Hz)，8.50(d，1H，J＝2.5Hz)；MS(ES)451.2(M+1)，453.2(M+3)。
Figure S04837256420060621D001142
实施例14：顺式-4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺(其中Z＝环己基、C(＝O)NR2R3＝4-顺式-C(＝O)NH2、和Q1＝Ph-(3-OBn)的式I-A的化合物)根据上述用于实施例1O所述的方法制备，除了用顺式-4-[1-(3-苄氧基苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环己烷羧酸甲酯(其中Z＝环己基、CO2A3＝4-顺式-CO2Me、和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II-A的化合物)代替反式-4-[1-(3-苄氧基苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环己烷羧酸甲酯(其中Z＝环己基、CO2A3＝4-反式-CO2Me和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II-A的化合物)；MS(ES)442.4(M+1)。
a)顺式-4-[1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲酯(其中Z＝环己基、CO2A3＝4-顺式-CO2Me、和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II-A的化合物)根据上述用于1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II的化合物)所述的方法制备，只是用顺式-4-{[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]-氨基甲酰基}-环己烷羧酸甲酯(其中R1＝反式-4-环己烷羧酸甲酯和Q1＝Ph-(3-OBn)的式III的化合物)代替环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]酰胺(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式III的化合物)；MS(ES)476.2(M+1)，478.2(M+3)。
b)顺式-4-{[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]-氨基甲酰基}-环己烷羧酸甲酯(其中R1＝顺式-4-环己烷羧酸甲酯和Q1＝Ph-(3-OBn)的式III的化合物)根据上述用于环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]酰胺(其中R1＝环丁基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式III的化合物)的合成所述的方法制备，只是用顺式-环己烷-1，4-二羧酸单甲酯代替环丁烷羧酸；MS(ES)494.3(M+1)，496.3(M+3)。
Figure S04837256420060621D001153
实施例15：顺式-{4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基}-甲醇(其中Z＝环己基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式I-B的化合物)根据上述用于反式-4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺的合成所述的方法制备，只是用{4-[1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基}-甲醇(其中Z＝环己基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II-B的化合物)代替顺式-4-[1-(3-苄氧基苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环己烷羧酸甲酯(其中Z＝环己基、CO2A3＝4-顺式-CO2Me、和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II-A的化合物)；MS(ES)429.2(M+1)。
Figure S04837256420060621D001161
a)顺式-{4-[1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基}-甲醇(其中Z＝环己基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II-B的化合物)根据上述用于反式-{4-[1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基}-甲醇(其中Z＝反式-1，4-环己基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式II-B的化合物)的合成所述的方法制备，只是用顺式-4-[1-(3-苄氧基苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环己烷羧酸甲酯代替反式-4-[1-(3-苄氧基苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环己烷羧酸甲酯；MS(ES)448.2(M+1)，450.2(M+3)。
Figure S04837256420060621D001162
实施例16：顺式-2-{4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基甲基}-异吲哚-1，3-二酮(其中Z＝顺式-1，4-环己基、A2＝苯二甲酰亚胺基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式I-C的化合物)如下制备：将顺式-{4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基}-甲醇 (其中Z＝顺式-1，4-环己基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式I-B的化合物)(175mg，0.41mmol)、苯二甲酰亚胺(72mg，0.49mmol)、和与树脂结合的三苯膦(PS-Ph3P[Argonaut，2.33mmol/g])(263mg)溶解于2mL的THF中，排空，置于氮气氛下并加入DIAD(97μL，0.49mmol)。在搅拌16小时之后，将反应混合物通过移液管棉塞过滤，用EtOAc洗涤6x，真空浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化(30％EtOAc/己烷到70％EtOAc/己烷的梯度)，得到所需的产物，为泡沫状的黄色固体；MS(ES+)：m/z 558.5(M+1)。
Figure S04837256420060621D001171
实施例17：反式-2-{4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基甲基}-异吲哚-1，3-二酮(其中Z＝4-反式-环己基、A2＝苯二甲酰亚胺基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式I-C’的化合物)根据在上述实施例16中所述的方法制备，只是用反式-{4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基}-甲醇代替顺式-{4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基}-甲醇；MS(ES+)：m/z 558.4[MH+]。
实施例18：顺式-3-(4-氨基甲基-环己基)-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(其中Z＝顺式-1，4-环己基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式I-C′的化合物)如下制备：向顺式-2-{4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并 [1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基甲基}-异吲哚-1，3-二酮(其中Z＝顺式-1，4-环己基、A＝苯二甲酰亚胺基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式I-C′的化合物)(490mg，0.92mmol)的乙醇溶液中加入过量的肼(10μL)并将其在室温下搅拌16小时。将溶液通过多孔玻璃漏斗过滤并将固体用EtOH(4x)洗。将滤液真空浓缩并将粗产物通过高压急骤色谱法(HPFC)纯化(干法装柱，CH2Cl2到2％～7N NH3在MeOH/CH2Cl2中的梯度)，得到所需的产物，为白色泡沫状固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.66-1.72(m，4H)，1.77-1.86(m，4H)，2.00-2.07(m，3H)，2.75(d，2H，J＝8.0Hz)，3.10-3.13(m，1H)，5.10(bs，2H)，5.14(s，2H)，7.00-7.04(m，2H)，7.18-7.25(m，3H)，7.33-7.46(m，6H)；MS(ES+)：m/z 428.4[MH+]。
Figure S04837256420060621D001181
实施例19：反式-3-(4-氨基甲基-环己基)-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(其中Z＝反式-1，4-环己基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式I-C″的化合物)根据上述用于顺式-3-(4-氨基甲基-环己基)-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(其中Z＝顺式-1，4-环己基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式I-C″的化合物)的合成所述的方法制备，只是用反式-2-{4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基甲基}-异吲哚-1，3-二酮(其中Z＝反式-1，4-环己基、A2＝苯二甲酰亚胺基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式I-C′的化合物)代替顺式-2-{4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基甲基}-异吲哚-1，3-二酮(其中Z＝顺式-1，4-环己基，A2＝苯二甲酰亚胺基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式I-C′的化合物)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.13(ddd，2H，J＝25.2Hz，12.8Hz，3.6Hz)，1.31-1.52(m，3H)，1.88(ddd，2H，J＝29.6Hz，13.2Hz，3.6Hz)，2.00-2.05(m，2H)，2.12-2.16(m，2H)，2.62(d，2H，J＝6.4Hz)，2.93(tt，1H，J＝11.6Hz，4.0Hz)，5.02(bs，2H)，5.14(s，2H)，7.01(ddd，1H，J＝8.0Hz，2.8Hz，1.2Hz)， 7.04(d，1H，J＝5.2Hz)，7.21-7.22(m，2H)，7.23-7.24(m，2H)，7.34-7.36(m，1H)，7.36-7.41(m，2H)，7.42-7.45(m，2H)；MS(ES)428.5(M+1)。
Figure S04837256420060621D001191
实施例20：顺式-N-{4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基甲基}-乙酰胺(其中Z＝顺式-1，4-环己基、R2＝H、R3＝C(＝O)CH3、和Q1＝Ph-(3-OBn)的式I-C″′的化合物)如下制备：将顺式-3-(4-氨基甲基-环己基)-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(其中Z＝顺式-1，4-环己基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式I-C″的化合物)(10.8mg，0.03mmol)溶解于0.3mL的氯仿中并向其中加入PS-DIEA(10mg，0.04mmol)，随后加入乙酸酐(2.1μL，0.02mmol)并将其搅拌0.5小时。将溶液通过移液管棉塞过滤并将固体用氯仿洗(4x)。将滤液真空浓缩并将粗产物通过硅胶色谱法纯化(2％～7N NH3在MeOH/CH2Cl2)，得到所需的产物，为泡沫状白色固体；MS(ES)470.5(M+1)。
Figure S04837256420060621D001192
实施例21：反式-N-{4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基甲基}-乙酰胺(其中Z＝反式-1，4-环己基、R2＝H，R3＝C(＝O)CH3、和Q1＝Ph-(3-OBn)的式I-C″′的化合物)根据上述用于顺式-N-{4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基甲基}-乙酰胺(其中Z＝顺式-1，4-环己基、R2＝H、R3＝C(＝O)CH3、和Q1＝Ph-(3-OBn)的式I-C″′的化合物)所述的方法制备，只是用反式-3-(4- 氨基甲基-环己基)-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(其中Z＝反式-1，4-环己基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式I-C″的化合物)代替顺式-3-(4-氨基甲基-环己基)-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(其中Z＝顺式-1，4-环己基和Q1＝Ph-(3-OBn)的式I-C″的化合物)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(ddd，2H，J＝25.2Hz，12.8Hz，3.6Hz)，1.60-1.66(m，1H)，1.85(ddd，2H，J＝29.6Hz，13.2Hz，3.6Hz)，1.94-1.98(m，2H)，2.01(s，3H)，2.08-2.12(m，2H)，2.90(tt，1H，J＝11.6Hz，4.0Hz)，3.20(dd，2H，J＝6.4Hz，6.4Hz)，5.07(bs，2H)，5.14(s，2H)，5.49(m，1H)，7.02(ddd，1H，J＝8.0Hz，2.8Hz，1.2Hz)，7.04(d，1H，J＝5.2Hz)，7.19-7.22(m，2H)，7.23-7.24(m，2H)，7.31-7.36(m，1H)，7.36-7.41(m，2H)，7.43-7.46(m，2H)；MS(ES)470.5(M+1)。
除非另有说明，以下实施例根据实施例1-22中所述方法合成。
实施例22：1-联苯-3-基-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：根据用于1-(3-苄氧基-苯基)-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺的方法制备，白色固体，MS(ES)341.38(M+1)。
a)1-联苯-3-基-8-氯-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪：根据用于1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪的方法制备，黄色固体， MS(ES)360.36(M+1)。
Figure S04837256420060621D001211
b)环丁烷羧酸[联苯-3-基-(3-氯吡嗪-2-基)甲基]酰胺：根据用于环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]酰胺的方法制备，灰白色油状物，MS(ES)378.37(M+1)。
c)C-联苯-3-基-C-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基胺：根据用于C-(3-苄氧基-苯基)-C-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基胺的方法制备，橙色油状物，MS(ES)296.18(M+1)，279.18(M-17)。
d)2-[联苯-3-基-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基]-异吲哚-1，3-二酮：根据用于2-[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]-异吲哚-1，3-二酮的方法制备，橙色油状物，MS(ES)426.92(M+1)。
Figure S04837256420060621D001221
e)联苯-3-基-(3-氯吡嗪-2-基)-甲醇：根据用于(3-氯-吡嗪-2-基)-(3-苄氧基-苯基)-甲醇的方法制备，橙色油状物，MS(ES)297.11(M+1)，278.13(M-17)。
Figure S04837256420060621D001222
f)联苯基-3-甲醛：使用Pd(PPh3)4、K2CO3、4∶1DMF∶H2O从3-溴代-苯甲醛和苯基硼酸制备(参见实施例24-26中的Suzuki类似物的通用合成下的详细说明)，随后进行如以下参考文献中所述的标准的Suzuki偶联方法：Strongin，R.M.；等人，Org Lett.，2000，20，3201-3204；澄清的油状物，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.38-7.51(m，3H)，7.60-7.65(m，3H)，7.87(dd，2H，J＝2.8Hz，8.4Hz)，8.11-8.12(m，1H)，10.O(s，1H)；MS(ES)183.28(M+1)。
实施例23：1-(3-溴代-苯基)-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：根据用于1-(3-苄氧基-苯基)-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺的方法制备，浅粉红色固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.02-2.21(m，2H)，2.45-2.65(m，4H)，3.81(p，1H，J＝8.8Hz)，5.03(bs，2H)，7.07(d，1H，J＝4.8Hz)，7.13(d，1H，J＝4.8Hz)，7.33-7.37(m，1H)，7.53(d，1H，J＝7.2Hz)，7.60(d，1H，J＝7.2Hz)，7.88(d，1H，J＝1.6Hz)。
a)1-(3-溴苯基)-8-氯-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪：根据用于1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪的方法制备，黄色固体， 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.04-2.22(m，2H)，2.50-2.67(m，4H)，3.84(p，1H，J＝8.8Hz)，7.29-7.33(m，2H)，7.51(d，1H，J＝4.8Hz)，7.52-7.55(m，1H)，7.61-7.64(m，1H)，7.86-7.87(m，1H)。
Figure S04837256420060621D001232
b)环丁烷羧酸[(3-溴苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)甲基]酰胺：根据用于环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]酰胺的方法制备，白色固体，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.83-2.02(m，2H)，2.13-2.29(m，4H)，3.09(p，1H，J＝8.8Hz)，6.53(d，1H，J＝8.0Hz)，7.08(d，1H，J＝8.0Hz)，7.16-7.20(m，1H)，7.34-7.43(m，3H)，7.37(d，1H，J＝2.8Hz)，8.53(d，1H，J＝2.8Hz)。
Figure S04837256420060621D001233
c)C-(3-溴苯基)-C-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基胺：根据用于C-(3-苄氧基-苯基)-C-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基胺的方法制备，橙色油状物，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.54(s，1H)，7.17-7.21(m，1H)，7.31(d，1H，J＝8.0Hz)，7.39(d，1H，J＝8.4Hz)，7.51-7.53(d，1H，J＝8.4Hz)，8.31(d，1H，J＝2.8Hz)，8.56(d，1H，J＝2.4Hz)。
Figure S04837256420060621D001241
d)2-[(3-溴苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基]-异吲哚-1，3-二酮：根据用于2-[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]-异吲哚-1，3-二酮的方法制备，橙色油状物，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ6.84(s，1H)，7.47-7.53(m，2H)，7.74-7.86(m，6H)，8.37(dd，1H，J＝1.2Hz，2.6Hz)，8.48(d，1H，J＝2.4Hz)。
e)(3-溴苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲醇：根据用于(3-氯-吡嗪-2-基)-(3-苄氧基-苯基)-甲醇的方法制备，浅黄色固体，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.66(d，1H，J＝8.0Hz)，5.98(d，1H，J＝8.0Hz)，7.18-7.23(m，1H)，7.29-7.49(m，3H)，8.40(d，1H，J＝2.4Hz)，8.57(d，1H，J＝2.4Hz)。
Figure S04837256420060621D001243
Suzuki类似物实施例24-26的通用合成
在反应之前用N2清洗4∶1的DMF∶H2O溶液45分钟。1-(3-溴代-苯基)-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(1.0当量)、适量的硼酸(1.1当量)、K2CO3(2.25当量)、和PS-Pd(Ph3)4(0.05当量)在充足的4∶1的DMF∶H2O中形成淤浆，得到0.25M的溶液。在搅拌下将反应混合物加 热到90℃过夜，冷却，用CH2Cl2稀释，通过硅藻土过滤并将树脂用另外的CH2Cl2洗。将滤液真空浓缩，再溶解于DCM，并通过色谱法纯化(Jones Flashmaster Personal，50∶50己烷∶EtOAc到100％EtOAc)，得到所需的咪唑并吡嗪的实施例24-26。
实施例24：1-(4′-叔丁基联苯-3-基)-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：浅棕色固体，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.34(s，9H)，2.02-2.21(m，2H)，2.45-2.68(m，4H)，3.83(p，1H，J＝8.8Hz)，5.18(bs，2H)，7.06(d，1H，J＝5.2Hz)，7.13(d，1H，J＝5.2Hz)，7.50-7.65(m，7H)，7.89(d，1H，J＝1.6Hz)。
Figure S04837256420060621D001251
实施例25：3-环丁基-1-(4′-甲基联苯-3-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：灰白色固体，MS(ES)355.37(M+1)。
实施例26：3-环丁基-1-(4′-甲氧基联苯-3-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：白色固体，MS(ES)371.21(M+1)。
Figure S04837256420060621D001261
实施例27：1-(3-苄氧基苯基)-3-环戊基甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：根据用于1-(3-苄氧基-苯基)-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺的方法制备，无色的油状物，MS(ES)399.20(M+1)。
Figure S04837256420060621D001262
a)1-(3-苄氧基苯基)-8-氯-3-环戊基甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪：根据用于1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪的方法制备，黄色油状物，MS(ES)418.37(M+1)。
Figure S04837256420060621D001263
b)N-[(3-苄氧基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基]-2-环戊基-乙酰胺：根据用于环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]酰胺的方法制备，白色固体，MS(ES)436.32(M+1)。
Figure S04837256420060621D001271
实施例28：1-(3-苄氧基苯基)-3-环己基甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：根据用于1-(3-苄氧基-苯基)-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺的方法制备，白色固体，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.07-1.27(m，5H)，1.64-1.73(m，5H)，1.83-1.93(m，1H)，2.86(d，1H，J＝6.8Hz)，5.02(bs，2H)，5.15(s，2H)，7.01-7.06(m，2H)，7.19(d，1H，J＝2.0Hz，4.8Hz)，7.23-7.25(m，2H)，7.33-7.46(m，7H)。
Figure S04837256420060621D001272
a)1-(3-苄氧基苯基)-8-氯-3-环己基甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪：根据用于1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪的方法制备，黄色油状物，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.08-1.26(m，5H)，1.66-1.73(m，5H)，1.85-1.93(m，1H)，2.92(d，1H，J＝7.2Hz)，5.14(s，2H)，7.03(dd，1H，J＝2.0Hz，7.8Hz)，7.29-7.41(m，6H)，7.44-7.46(m，2H)，8.32(d，1H，J＝2.0Hz)，7.59(d，1H，J＝4.8Hz)。
Figure S04837256420060621D001273
b)N-[(3-苄氧基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基]-2-环己基-乙酰胺：根据用于环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]酰胺的方法制备，白色固体，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.88-0.97(m，2H)，1.09-1.29(m，3H)，1.63-1.82(m，6H)，2.11(d，1H，J＝7.2Hz)，5.02(s，2H)，6.55(d，1H，J＝7.6Hz)，6.86-6.94(m，3H)，7.03(d，1H，J＝7.6Hz)，7.19-7.25(m，1H)，7.30-7.40(m，6H)，8.32(d，1H，J＝2.0Hz)，8.49(d，1H，J＝2.0Hz)。
Figure S04837256420060621D001281
实施例29：1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：根据用于1-(3-苄氧基-苯基)-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺的方法制备，白色固体，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.09(bs，2H)，5.15(s，2H)，7.05-7.10(m，3H)，7.34-7.45(m，8H)，8.11(s，1H)。
Figure S04837256420060621D001282
a)1-(3-苄氧基苯基)-8-氯代咪唑并[1，5-a]吡嗪：根据用于1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪的方法制备，黄色油状物，MS(ES)336.06(M+1)。
Figure S04837256420060621D001283
b)N-[(3-苄氧基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基]-甲酰胺：根据用于环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]酰胺的方法制备，白色固体，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.03(s，2H)，6.62(d，1H，J＝8.0Hz)，6.88-6.97(m，3H)，7.22-7.24(m，1H)，7.32-7.41(m，5H)，8.29(bs，1H)，8.35(d，1H，J＝2.4Hz)，8.51(d，1H，J＝2.0Hz)。
Figure S04837256420060621D001291
实施例30：1-(3-苄氧基苯基)-3-三氟甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：根据用于1-(3-苄氧基-苯基)-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺的方法制备，粉红色固体，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.15(s，2H)，5.25(bs，2H)，7.08-7.11(m，1H)，7.23-7.29(m，3H)，7.34-7.45(m，6H)，7.54(d，1H，J＝4.8Hz)。
a)1-(3-苄氧基苯基)-8-氯-3-三氟甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪：根据用于1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪的方法制备，黄色油状物，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.14(s，2H)，7.08-7.11(m，1H)，7.28-7.46(m，8H)，7.59(d，1H，J＝4.8Hz)，7.99(d，1H，J＝5.2Hz)。
Figure S04837256420060621D001293
b)N-[(3-苄氧基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基]-2，2，2-三氟乙酰胺：根据用于环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]酰胺的方法 制备，白色固体，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.03(s，2H)，6.46(d，1H，J＝7.6Hz)，6.92-6.96(m，3H)，7.28-7.41(m，5H)，8.16(d，1H，J＝6.4Hz)，8.40(d，1H，J＝2.4Hz)，8.55(d，1H，J＝2.4Hz)。
Figure S04837256420060621D001301
实施例31：4-[8-氨基-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-苯甲酰胺：根据用于1-(3-苄氧基-苯基)-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺的方法制备，黄色固体，1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.20(s，2H)，6.23(bs，2H)，7.12(dd，1H，J＝2.4Hz，8.2Hz)，7.16(d，1H，J＝2.4Hz)，7.27(d，1H，J＝7.6Hz)，7.32-7.50(m，8H)，7.85(d，1H，J＝5.2Hz)，7.96(d，2H，J＝8.8Hz)，8.07(d，2H，J＝8.8Hz)，8.14(bs，1H)。
Figure S04837256420060621D001302
a)4-[1-(3-苄氧基苯基)-8-氯代咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-苯甲酸甲酯：根据用于1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪的方法制备，黄色固体，MS(ES)469.90(M+1)。
Figure S04837256420060621D001303
b)N-[(3-苄氧基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基]-对氨甲酰基苯甲酸 甲酯：根据用于环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]酰胺的方法制备，黄色固体，MS(ES)490.01(M+2)。
实施例32：3-环丁基-1-苯基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：将氨气凝缩到在压力管中冷却(-78℃)的8-氯-3-环丁基-1-苯基咪唑并[1，5-a]吡嗪(602.9mg，2.125mmol)的NH3/i-PrOH(2M，15mL)溶液中直到其体积加倍。将压力管密封并加入到110℃，维持2小时。在真空除去过量的NH3/i-PrOH之后，将残余物用CH2Cl2提取(3×30mL)，并将合并的有机层用盐水洗(3×30mL)，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将得到的物质(670mg)从EtOAc重结晶，得到393.3mg(70％，1.488mmol)的标题化合物，为浅粉红色晶体。将母液在真空中浓缩到约50％，并再次从EtOAc重结晶，得到另外的38.4mg(7％，0.145mmol)的标题化合物，为粉红色晶体，HPLC显示＞99％；mp.164-166℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.98-2.09(m，1H)，2.11-2.23(m，1H)，2.44-2.54(m，2H)，2.58-2.70(m，2H)，3.82(quint，J＝8.4Hz，1H)，5.02(s，br，-NH2)，7.05(d，J＝4.8Hz，1H)，7.12(d，J＝5.2Hz，1H)，7.38-7.43(m，1H)，7.46-7.53(m，2H)，7.65-7.70(m，2H)。13CNMR(CDCl3，100.6MHz，DEPT135)：δ18.87(-)，26.94(2C，-)，31.48(+)，106.61(+)，113.93(Cquart)，127.43(+)，128.08(+)，128.81(2C，+)，129.67(2C，+)，134.87(Cquart)，135.32(quart)，143.90(Cquart)，151.75(Cquart)。MS(ES+)：m/z 265.2(100)[MH+]。
a)8-氯-3-环丁基-1-苯基咪唑并[1，5-a]吡嗪：在N2气氛下将环丁烷羧酸[(3-氯吡嗪-2-基)-苯基甲基]-酰胺(710mg，2.35mmol)和POCl3(15mL，25g，163mmol)的混合物加热到55℃，持续21小时。真空蒸发POCl3，加入冷的NH3的i-PrOH溶液(2M，15mL)直到pH为碱性的，旋转蒸发除去过量的溶剂。将粗物质悬浮在EtOAc和dH2O中，分液并用EtOAc提取水层(4×50mL)。合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗，无水MgSO4干燥并过滤。用10％EtOAc∶CH2Cl2(250mL)使样品过滤通过硅胶短柱，并将滤液真空浓缩，得到602.9mg(90％，2.125mmol)的标题化合物，包含≈0.5当量的还原DIAD和≤0.06当量的环丁烷羧酸[(3-氯吡嗪-2-基)-苯基甲基]-酰胺(4)，为金色固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.00-2.11(m，1H)，2.13-2.26(m，1H)，2.47-2.57(m，2H)，2.60-2.72(m，2H)，3.85(quint，J＝8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝5.2Hz，1H)，7.38-7.47(m，3H)，7.50(d，J＝5.2Hz，1H)，7.67-7.71(m，2H)。MS(ES+)：m/z 284.1/286.1(100/55)[MH+]。
Figure S04837256420060621D001321
b)环丁烷羧酸[(3-氯吡嗪-2-基)-苯基甲基]-酰胺：在N2气氛下向冷却到0℃的C-(3-氯吡嗪-2-基)-C-苯基甲基胺(610.7mg，2.780mmol)、DMAP(17mg，0.139mmol)、和(iPr)2EtN(726μL，539mg，4.17mmol)的无水CH2Cl2(10mL)溶液中加入环丁烷羰基氯(350μL，363mg，3.058mmol)，撤掉冷却浴，并使反应混合物在环境温度搅拌2小时。将反应混合物用dH2O淬灭，通过CH2Cl2(3×20mL)溶解，用0.25M柠檬酸(pH2-3)、dH2O、NaHCO3饱和水溶液、和盐水洗(1×30mL，每次)，无水MgSO4干燥并过滤。用10％EtOAc∶CH2Cl2(250mL)使样品过滤通过硅胶短柱纯化，并将滤液真空浓缩，得到标题化合物，为金色固体；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.80-2.02(m，2H)，2.10-2.22(m，2H)，2.22-2.34(m，2H)，3.09(quint，J＝8.4Hz，1H)，6.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01(d， J＝8.0Hz，1H)，7.24-7.36(m，5H)，8.33(d，J＝2.4Hz，1H)，8.52(d，J＝2.0Hz，1H)。
Figure S04837256420060621D001331
c)C-(3-氯吡嗪-2-基)-C-苯基甲基胺：向包含≈0.77当量的还原DIAD的2-[(3-氯吡嗪-2-基)-苯基甲基]-异吲哚-1，3-二酮(7.70g，22mmol)在EtOH(10mL)和共溶剂CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入N2H4(10mL，7.91g，0.172mol)并将反应溶液在N2下在室温搅拌1天。将悬浮液过滤，将橙色固体用CH2Cl2洗涤若干次，并将滤液真空浓缩。将残余物悬浮在HCl(2M)/EtOAc中并将EtOAc层抛弃。使用NaOH将水层调为碱性并用CH2Cl2(5×60mL)提取，用盐水洗(2×50mL)，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2.1923g(45％；9.9795mmol)的标题化合物，包含≈0.1当量的还原DIAD，为棕色油状物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.24(s，br，2H)，5.56(s，1H)，7.26-7.38(m，5H)，8.27(s，1H)，8.55(s，1H)。MS(ES+)：m/z 203.2/205.2(100/73)[MH+-NH3]。
C-(3-氯吡嗪-2-基)-C-苯基甲基胺盐酸盐(2-HCl)：向C-(3-氯吡嗪-2-基)-C-苯基甲基胺(1.582g，7.20mmol)的1，4-二氧杂环己烷(≤5mL)溶液中加入HCl(2mL，7.55mmol，4M的1，4-二氧杂环己烷溶液)，并静置约5分钟。将反应混合物过滤并将固体用1，4-二氧杂环己烷洗涤若干次，得到标题化合物，为黄褐色固体。1H NMR测定样品包含0.1当量的1，4-二氧杂环己烷；1H NMR(d-MeOH，400MHz)δ5.85(s，1H)，7.35(s，1H)，8.44(d，J＝2.4Hz，1H)，8.65(d，J＝2.4Hz，1H)。
d)2-[(3-氯吡嗪-2-基)-苯基甲基]异吲哚-1，3-二酮：根据用于2-[(3- 苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]-异吲哚-1，3-二酮的方法制备，黄色油状物，MS(ES)350.04(M+1)。
Figure S04837256420060621D001341
e)(3-氯吡嗪-2-基)-苯基甲醇：根据用于(3-氯-吡嗪-2-基)-(3-苄氧基-苯基)-甲醇的方法制备，黄色固体，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.62(d，1H，J＝8.0Hz)，6.04(d，1H，J＝8.0Hz)，7.29-7.36(m，5H)，8.37(d，1H，J＝2.4Hz)，8.56(d，1H，J＝2.4Hz)。
Figure S04837256420060621D001342
实施例33和34的通用方法：向密封管中的反式-甲苯-4-磺酸4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基甲酯(200mg，0.34mmol)的THF溶液(3mL)中加入氮杂环丁烷(8.92mmol，510mg)并在50℃搅拌24小时。将反应混合物真空浓缩并在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配。有机层用饱和NaHCO3洗(2x)、水(1x)、盐水(1x)洗，Na2SO4干燥，过滤并浓缩为黄色油状物。将粗物质通过硅胶柱色谱法纯化[Jones Flashmaster，5g/25mL柱，用CH2Cl2到2％～7N NH3 在MeOH/CH2Cl2中]，得到反式-3-(4-氮杂环丁烷-1-基甲基-环己基)-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，为白色固体(130mg，82％)。
实施例33：(反式-3-(4-氮杂环丁烷-1-基甲基-环己基)-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：MS(ES+)：m/z 468.1。
Figure S04837256420060621D001351
实施例34：反式-1-(3-苄氧基-苯基)-3-(4-吡咯烷-1-基甲基-环己基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺)：MS(ES+)：m/z 482.3。
a)反式-甲苯-4-磺酸4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基甲酯：将反式-{4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基}-甲醇(2.00g，4.67mmol)的吡啶溶液(23mL)冷却到-20℃并向其中加入Ts2O(1.52g，4.67mmol)。使反应回温到室温并搅拌16小时。将混合物真空浓缩为黄褐色泡沫并在CHCl3和水之间分配。有机层用1M NaOH(2x)、水(1x)、盐水(1x)洗，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩为黄褐色泡沫。将粗物质通过硅胶柱色谱法纯化[JonesFlashmaster，50g/150mL柱体，用50％EtOAc/己烷到5％MeOH/EtOAc洗脱]，得到反式-甲苯-4-磺酸4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基甲酯，为黄褐色泡沫(1.90g，70％)；MS(ES+)：m/z583.1
Figure S04837256420060621D001353
实施例35：反式-4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲酯：将在密封管中的反式-4-[1-(3-苄氧基-苯基)-8- 氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲酯(4.00g，8.4mmol)的异丙醇溶液(42mL)冷却到-78℃。将氨气鼓泡到溶液中2分钟，将密封管盖上并加热到110℃，持续维持1天。将反应化合物真空浓缩并在EtOAc和水之间分配。有机层用水(2x)、盐水(1x)洗，Na2SO4干燥，过滤并浓缩为黄色油状物。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化[Jones Flashmaster，20g/70mL柱体，用50％EtOAc/己烷到2％～7N NH3在MeOH/EtOAc中洗脱]，得到反式-4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲酯，为黄褐色泡沫(1.50g，39％)；回收的反式-4-[1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲酯(1.20g，30％)；MS(ES+)：m/z 457.1。
Figure S04837256420060621D001361
实施例36：(反式-4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸)：向反式-4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲酯(1.50g，3.28mmol)的THF溶液(11mL)中加入10M NaOH(1.64mL，16.42mmol)；加入极小量的甲醇使反应混合物为均匀的。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩到固体并用2M HCl酸化到pH 5。将得到的沉淀物过滤，用水洗并在真空烘箱中在50℃干燥过夜，得到酸，反式-4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸，为灰白色固体(1.10g，76％)；MS(ES+)：m/z 443.1。
Figure S04837256420060621D001362
实施例37和38的通用方法：向在密封管中的反式-4-[8-氨基-1-(3- 苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸(100mg，0.23mmol)和甲基胺盐酸盐(153mg，2.26mmol)的DMF溶液(2mL)中加入DIEA(394μL，2.26mmol)、0.6M HOAt的DMF溶液(377μL，0.23mmol)，然后加入EDC(65mg，0.34mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物浓缩为固体，溶解在CH2Cl2中，加入二氧化硅并浓缩到棕色固体。将粗物质通过硅胶柱色谱法纯化[Jones Flashmaster，20g/70mL柱体，用2％～7N NH3-MeOH/CH2Cl2到5％～7NNH3-MeOH/CH2Cl2洗脱]，得到反式4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲基酰胺，为灰白色固体(60mg，57％)。
实施例37：(反式-4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲基酰胺；MS(ES+)：m/z 456.3。
Figure S04837256420060621D001371
实施例38：4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸乙基酰胺：MS(ES+)：m/z 470.4。
通用的还原胺化方法：
将3-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁烷甲醛(225mg，565mmol)溶解于二氯乙烷(DCE)(4.0mL)中，随后加入与树脂结合的-BH(OAc)3(562mg，1.129mmol)、AcOH(70μL，1.186mmol)和吡咯烷(0.14mL，1.694mmol)。在室温搅拌24小时之后，将树脂过滤并用CH2Cl2洗，将滤液合并并真空浓缩。粗油状物通过硅胶柱色谱法纯 化(2-5％7N NH3在MeOH∶CH2Cl2中)，得到所需的化合物。极性较大的斑点为顺式异构体，其是主要的异构体。
实施例39：反式-1-(3-苄氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：根据通用的还原胺化条件制备；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75(brs，4H)，2.35(brs，2H)，2.66(brm，9H)，3.68-3.75(m，1H)，4.94(brs，2H)，5.08(s，2H)，6.98-6.99(m，3H)，7.20-7.42(m，8H)；MS(ES+)：454.15(M+1)，455.15(M+2)，456.17(M+3)；
Figure S04837256420060621D001381
实施例40：顺式-1-(3-苄氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：根据通用的还原胺化条件制备；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.88-1.91(m，4H)，2.39-2.43(m，2H)，2.64-2.82(m，9H)，3.73-3.90(m，1H)，5.20(brs，2H)，5.26(s，2H)，7.13-7.15(m，1H)，7.22(d，1H，J＝5.0Hz)，7.35-7.57(m，8H)；MS(ES+)：454.11(M+1)，455.06(M+2)，456.20(M+3)；
实施例41：反式-3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：根据通用的还原胺化条件制备；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.07-2.11(m，2H)，2.20-44(m，2H)，2.51(brm，1H)，2.63-2.71(m，4H)，3.25(t，4H，J＝7.04Hz)，3.71-3.75(m，1H)，5.00(brs，2H)，5.11(s，2H)，6.98-6.99(m，3H)，7.20-7.42(m，8H)。
Figure S04837256420060621D001391
实施例42：顺式-3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：根据通用的还原胺化条件制备；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.98-2.02(m，2H)，2.18-2.21(m，2H)，2.44-2.54(m，4H)，3.12(t，4H，J＝7.0Hz)，3.52-3.57(m，1H)，4.98(brs，4H)，6.95-6.97(m，2H)，7.03(d，1H，J＝5.0Hz)，7.16-7.45(m，8H)；MS(ES+)：440.08(M+1)，441.08(M+2)，442.13(M+3)。或者，顺式-3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺可以如下制备：向包含甲苯-4-磺酸3-[8-氨基-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁基甲酯(15mg，0.027mmol)的THF(3mL)溶液的密封管中加入氮杂环丁烷(0.04mL，0.54mmol)，密封并在50℃加热过夜。将混合物浓缩并将残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×10mL)和盐水(2×10mL)洗，并用无水硫酸钠干燥。将滤液减压浓缩，得到白色固体。
Figure S04837256420060621D001392
实施例43：甲苯-4-磺酸3-[8-氨基-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁基甲酯：在N2气氛下在-20℃下向{3-[8-氨基-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁基}甲醇(23mg，0.057mmol)的无水二氯甲烷(3mL)溶液中加入吡啶(0.1mL)和Ts2O(21mg，0.063mmol)。将混合物慢慢地回温到室温过夜。将反应用水(1mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(2× 10mL)洗并用无水硫酸钠干燥。将滤液减压浓缩，粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(用EtOAc∶MeOH＝98∶2→96∶4洗脱)，得到标题化合物，为白色固 体。通过色谱法除去部分反式异构体，并将顺式对反式异构体的比例提高到8∶1；MS(ES，Pos.)：m/z 555[MH+]。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.27-2.35(m，2H)，2.41(s，3H)，2.55-2.62(m，2H)，2.80(m，1H)，3.66(m，1H)，4.07(d，J＝6.7Hz，2H)，5.01(br s，2H，NH2)，5.15(s，2H)，7.02-7.85(m，15H)。元素分析：C31H30N4O4S·1/3H2O的计算值：C，66.41；H，5.51；N，9.99。实测值C，66.43；H，5.44；N，10.07。
Figure S04837256420060621D001401
实施例44：{3-[8-氨基-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁基}甲醇：将{3-[1-(3-苄氧基苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁基}甲醇(40mg，0.095mmol)在5mL的2N NH3/iPrOH中的溶液冷却到-78℃并充入NH3气体1分钟。将密封管装备聚四氟乙烯密封圈，密封并在110℃加热过夜。将混合物冷却到室温并去掉盖子。将溶液减压浓缩并将粗物质通过硅胶柱色谱法纯化(用100％乙酸乙酯→EtOAc∶iPrOH＝80∶20洗脱)，得到标题化合物，为白色固体，为顺式和反式异构体的混合物。MS(ES，Pos.)：m/z 401[MH+]。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.37-2.44(m，2H)，2.61-2.74(m，3H)，3.65-3.82(m，3H)，5.03(br s，2H，NH2)，5.14(s，2H)，7.01-7.46(m，11H)。
Figure S04837256420060621D001402
a){3-[1-(3-苄氧基苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁基}甲醇：在氮气氛下在0℃下向1-(3-苄氧基苯基)-8-氯-3-(3-亚甲基环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪(345mg，0.86mmol)的无水THF(5mL)溶液中滴加9-BBN(2.6mL，1.3mmol，0.5M在THF中)。将温度慢慢地回温到室温 过夜。这时TLC显示反应完成。将混合物冷却到0℃，并加入2mL的1N NaOH水溶液和0.4mL 30％的H2O2水溶液，将得到的混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌30分钟。将生成的白色固体滤掉，滤液用乙酸乙酯(60mL)稀释，用盐水洗(3×20mL)并用无水硫酸钠干燥。将滤液减压浓缩，并将粗物质通过硅胶柱色谱法纯化(用100％乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物，为黄色粘稠的油状物，为顺式和反式异构体的混合物。MS(ES，Pos.)：MS(ES，Pos.)：m/z 420/422(3/1)[MH+]。1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.32(br s，1H)，2.60-2.85(m，5H)，3.88-4.11(m，3H)，5.36(s，2H)，7.27(m，1H)，7.48-7.69(m，9H)，7.77(d，J＝5.0Hz，1H)。
b)1-(3-苄氧基苯基)-8-氯-3-(3-亚甲基环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪：将3-亚甲基环丁烷羧酸[(3-苄氧基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)甲基]酰胺(190mg，0.45mmol)和POCl3(2mL)的混合物在55℃在N2气氛下加热过夜。将混合物减压浓缩，将残余物冷却到0℃，用2N NH3/iPrOH淬灭到pH＞10，将固体滤掉并用二氯甲烷洗。将滤液浓缩并将粗物质通过硅胶柱色谱法纯化(用己烷∶EtOAc＝80∶20→60∶40洗脱)，得到标题产物，为黄色固体；MS(ES，Pos.)：m/z 402/404(3/1)[MH+]；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.26-3.44(m，4H)，3.86(m，1H)，4.94(m，2H)，5.16(s，2H)，7.07(ddd，J＝8.2，2.6，1.1Hz，1H)，7.30-7.50(m，9H)，7.54(d，J＝5.0Hz，1H)。
Figure S04837256420060621D001412
c)3-亚甲基环丁烷羧酸[(3-苄氧基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)甲基]酰胺：向C-(3-苄氧基苯基)-C-(3-氯吡嗪-2-基)甲基胺盐酸盐(724mg，2.0 mol)在二氯甲烷(10mL)中的悬浮液中加入iPr2NEt(1.7mL，10.0mmol)，这时固体溶解。向反应中加入3-亚甲基环丁烷羧酸(560mg，5.0mmol)、EDC(1.15g，6.0mmol)和HOBt(270mg，2.0mmol)并将得到的混合物在室温搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×20mL)和盐水(2×20mL)洗并用无水硫酸钠干燥。将滤液减压浓缩，并将粗物质通过硅胶柱色谱法纯化(用己烷∶EtOAc＝80∶20→60∶40洗脱)，得到标题产物，为浅黄色粘稠的油状物；MS(ES，Pos.)：m/z420/422(3/1)[MH+]；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.85-3.09(m，5H)，4.78(m，2H)，5.03(s，2H)，6.55(d，J＝7.9Hz，1H)，6.87-6.95(m，3H)，7.08(brd，1H，NH)，7.21-7.41(m，6H)，8.33(d，J＝2.5Hz，1H)，8.49(d，J＝2.5Hz，1H)。
Figure S04837256420060621D001421
d)3-亚甲基环丁烷羧酸：向3-亚甲基环丁烷甲腈(10.0g，107.4mmol)在乙醇(100mL)和水(100mL)中的溶液中加入氢氧化钾(28.0g，430mmol，85％纯度)；将得到的混合物回流8小时。减压除去乙醇，然后将溶液冷却到0℃，用浓HCl酸化到pH＝1。将混合物用乙醚提取(4×100mL)。合并的有机相用无水硫酸钠干燥。真空浓缩得到所需的产物，为无色油状物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.91-3.18(m，4H)，3.14-3.22(m，1H)，4.83(m，2H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ32.95，35.30，107.14，143.77，181.02ppm。
Figure S04837256420060621D001422
通用的格利雅反应方法：
在惰性气氛下将3-[1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁酮(100mg，248mols)溶解于无水THF(1.0mL)并冷却到-78℃。向冷却的溶液中缓慢加入MeMgBr(40μL，322mols)在甲苯∶THF(75∶25) 中的溶液。在室温反应24小时之后，将反应冷却到0℃并用饱和NH4Cl水溶液淬灭，水层用EtOAc(2x)洗。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗的油状物通过硅胶柱色谱法纯化[Jones Flashmaster，10g/70mL柱体，用2-5％((7N NH3)在MeOH中)∶CH2Cl2洗脱]，得到3-[1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-甲基-环丁醇，为棕色固体。
实施例45：3-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-甲基-环丁醇：根据用于1-(3-苄氧基-苯基)-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺的方法制备，浅棕色晶体，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(s，3H)，2.49-2.64(m，4H)，3.27-3.32(m，1H)，5.07(s，2H)，6.96-7.38(m，11H)；MS(ES+)：401.34(M+1)，402.41(M+2)，403.43(M+3)。
Figure S04837256420060621D001431
a)3-[1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-甲基-环丁醇根据通用的格利雅反应的方法制备：MS(ES+)：420.35(M+1)，422.35(M+3)，423.47(M+4)。
实施例46：3-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-乙基-环丁醇：根据用于1-(3-苄氧基-苯基)-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺的方法制备，浅黄色胶状物(7.9mg，22％)，浅棕色晶体，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.94(t，3H，J＝7.2Hz)，1.66(q，2H，J＝7.4Hz)，2.41-2.46(m，2H)，2.60-2.65(m，2H)，3.26-3.32(m，1H)，5.06(s，2H)，6.95-6.97(m，2H)，7.05(d，1H，J＝5.1Hz)，7.26-7.38(m，8H)；MS(ES+)：415.27(M+1)，416.34(M+2)，417.40(M+3)。
Figure S04837256420060621D001441
a)3-[1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-乙基-环丁醇根据通用的格利雅反应的方法制备：浅黄色胶状物(38mg，36％)，1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.95(t，3H，J＝7.36Hz)，1.68(q，2H，J＝7.36Hz)，2.54-2.69(m，4H)，3.31-3.39(m，1H)，5.08(s，2H)，6.99-7.00(m，1H)，7.19-7.40(m，9H)，7.50(d，1H，J＝5.0Hz)；MS(ES+)：434.08(M+1)，436.09(M+3)，437.05(M+4)。
Figure S04837256420060621D001442
实施例47：1-烯丙基-3-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇：根据用于1-(3-苄氧基-苯基)-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺的方法制备，浅黄色泡沫(8.2mg，34％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.41(d，2H，J＝7.2Hz)，2.47-2.52(m，2H)，2.63-2.68(m，2H)，3.29-3.33(m，1H)，5.07(s，2H)，5.13-5.18(m，2H)，5.86-5.92(m，1H)，6.95-6.97(m，2H)，7.05(d，1H，J＝5.0Hz)，7.26-7.38(m，8H)；MS(ES+)：427.28(M+1)，428.34(M+2)，429.38(M+3)。
Figure S04837256420060621D001443
a)1-烯丙基-3-[1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇根据通用的格利雅反应的方法制备：浅黄色胶状物(25mg，23％)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.40(d，2H，J＝7.2Hz)，2.49-2.68(m，4H)，3.29-3.33(m，1H)，5.06(brs，4H)，5.84(m，1H)，6.99-7.00(m，1H)，7.19-7.40(m，9H)，7.50(d，1H，J＝5.0Hz)；MS(ES+)：446.08(M+1)， 448.07(M+3)，449.05(M+4)。
Figure S04837256420060621D001451
实施例48：1-(3-苄氧基苯基)-3-叔丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：将气体NH3凝缩到在压力管中的冷却(干冰/丙酮)的1-(3-苄氧基苯基)-3-叔丁基-8-氯代咪唑并[1，5-a]吡嗪(61.8mg，0.158mmol)的iPrOH(2mL)溶液中直到体积加倍，然后将压力管密封并加热到110℃(浴温)过夜。这期间解除密封，LC指示≈50％的转化；然后将氨气凝缩到压力管中并如前所述加热。将粗物质通过制备TLC(1000μm硅胶层，20×20cm板)纯化，用1％MeOH在CH2Cl2中洗脱一次，然后用己烷∶EtOAc 3∶1洗脱三次。得到标题化合物，为淡黄色固体，HPLC显示＞95％纯度；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.57(s，9H)，5.06(brs，2H)，5.14(s，2H)，6.99-7.04(m，2H)，7.22-7.26(m，2H)，7.31-7.42(m，4H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝5.3Hz，1H)。MS(ES+)：m/z 373.1(100)[MH+]。
Figure S04837256420060621D001452
a)1-(3-苄氧基苯基)-3-叔丁基-8-氯代咪唑并[1，5-a]吡嗪：将POCl3(3mL，5g，33mmol)和N-[(3-苄氧基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基]-2，2-二甲基丙酰胺(109mg，0.266mmol)加热到55℃，维持6天。将POCl3蒸发，加入冷的NH3-iPrOH(2M，5mL)溶液，将悬浮液过滤，并将固体用iPrOH洗。将在合并的滤液和洗液中包含的粗的产物吸附在Hydromatrix上，并在硅胶上色谱分离[Jones Flashmaster，10g/70mL柱体，用己烷∶EtOAc 10∶1(1-22)→5∶1(23-40)洗脱]，得到标题化合物，为黄色油状物，其慢慢地固化；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.59(s，9H)，5.13(s，2H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27-7.42(m，7H)，7.46(d，J＝7.2Hz，2H)，7.87(d，J＝4.8Hz，1H)。MS(ES+)：m/z 392.1/394.0(12/4)[MH+]。
b)N-[(3-苄氧基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基]-2，2-二甲基丙酰胺：向通过冰/水冷却的粗的C-(3-苄氧基苯基)-C-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基胺(444mg，约1.36mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入NEt3(210μL，152mg，1.51mmol)、DMAP(8mg，0.07mmol)、和特戊酰氯(185μL，181mg，1.50mmol)，然后撤除冷却浴，并将反应溶液在环境温度搅拌4.5小时。加入更多的特戊酰氯(90μL，88mg，0.73mmol)和NEt3(100μL，73mg，0.72mmol)，并在2.5小时之后再将溶液在环境温度搅拌过夜。将反应混合物溶解在EtOAc(35mL)中，用稀HCl、水、NaHCO3溶液、和盐水洗，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质在硅胶上色谱分离[JonesFlashmaster，50g/150mL  柱体，用己烷∶EtOAc10∶1(1-17)→3∶1(18-41)→2∶1(42-56)洗脱]，得到标题化合物，为橙色油状物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.21(s，9H)，5.03(s，2H)，6.50(d，J＝8.0Hz，1H)，6.86-6.90(m，1H)，6.93-6.97(m，2H)，7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29-7.43(m，6H)，8.32(d，J＝2.4Hz，2H)，8.50(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(ES+)：m/z 410.1/412.1(100/36)[MH+]，309.1/311.1(32/12)，[MH+-tBuCONH2]。
Figure S04837256420060621D001462
实施例49：顺式-1-[3-(苄氧基)苯基]-3-[3-(二甲基氨基)环丁基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺：将在15mL密封管中的顺式-[3-(8-氯-1-苯基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-环丁基]-二甲基胺(0.21mmol，90mg)的浅黄色异丙醇溶液(5.0mL)冷却到-78℃。将氨气鼓泡到溶液中，持续90秒，将 密封管盖上并加热到114℃，持续10小时。在打开之前将密封管冷却到室温，然后冷却到-78℃。将反应混合物通过布氏漏斗过滤，以除去NH4Cl盐并将剩余的固体用EtOAc(15mL×2)和MeOH(15mL×2)洗。将合并的滤液浓缩，以提供浅黄色的滑腻的化合物(90mg)，将其通过具有质量指示的HPLC纯化(梯度：在水中的5％到60％CH3CN，pH 9，6分钟)。得到标题化合物，为灰白色固体，纯度＞95％；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41-7.31(m，4H)，7.26-7.22(m，2H)，7.13(d，J＝5.2Hz，1H)，7.04(d，J＝4.0Hz，1H)，7.01(d，J＝2.4Hz，1H)，5.11(d，J＝24Hz，2H)，3.41(p，J＝8.0Hz，1H)，2.80(p，J＝8.0Hz，1H)，2.68-2.62(m，2H)，2.49-2.41(m，2H)。MS(ES+)：m/z 414(100)[MH+]。
Figure S04837256420060621D001471
a)顺式-[3-(8-氯-1-苯基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-环丁基]-二甲基胺：向3-{1-[3-(苄氧基)苯基]-8-氯代咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基}环丁酮的DCE溶液中加入二甲基胺(0.37mmol，0.19mL)，然后加入催化量的AcOH(7μL)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后加入与树脂结合的三乙酰氧基硼氢化物(0.5mmol，240mg)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后通过布氏漏斗过滤以除去树脂。将滤液浓缩并将得到的油状物溶解于DCM(15mL)中，用饱和NaHCO3溶液(2×15mL)和盐水(2×15mL)洗。将溶剂用硫酸钠干燥并减压浓缩。得到标题化合物，为黄色的滑腻的油状物；MS(ES+)：m/z 433(100)[MH+]。
Figure S04837256420060621D001472
实施例50：3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯酚：在密封管中将1-(3-苄氧基-苯基)-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(1.82g，4.92mmol)在4M HCl-二氧杂环己烷(20mL)中的溶液加热到75℃，维持1.5小时。将反应冷却到室温，倾析掉二氧杂环己烷并将棕色胶状残余物在冰浴中冷却到0℃，并加入7N NH3-MeOH，直到碱性。将反应混合物真空浓缩，与EtOAc和CHCl3一同研磨成粉末并滤掉NH4Cl盐。将滤液真空浓缩并通过急骤二氧化硅色谱法纯化(8％MeOH-CHCl3)，得到灰白色固体；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.84-1.99(m，1H)，2.00-2.16(m，1H)，2.34-2.48(m，4H)，3.86-4.00(m，1H)，6.08(brs，2H)，6.81(dd，1H，J＝8.4Hz，8.0Hz)，6.95-7.06(m，3H)，7.30(t，1H，J＝8.4Hz)；7.41(d，1H，J＝5.2Hz)，9.63(brs，1H)；MS(ES+)：m/z281.39[MH+]。
实施例51：3-环丁基-1-[3-(4-氟代-苄氧基)-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：向3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯酚(50mg，0.179mmol)和K2CO3(27mg，0.197mmol)的无水DMF(2mL)溶液中加入1-溴代甲基-4-氟代-苯(7)(24μL，0.197mmol)并在40℃搅拌12小时。将反应混合物在CHCl3和H2O之间分配并分液。水层用CHCl3再提取(3x)并将合并的有机级分用H2O(1x)、盐水(1x)洗，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗的混合物通过MDP纯化，得到淡黄色/蜡状固体；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.99-2.08(m，1H)，2.11-2.25(m，1H)，2.44-2.55(m，2H)，2.58-2.70(m，2H)，3.75-3.88(m，1H)，5.06(brs，2H)，5.10(s，2H)，6.98-7.15(m，5H)，7.20-7.34(m，3H)，7.35-7.47(m，3H)；MS(ES+)：m/z 389.14。
实施例52：反式-4-[8-氨基-1-(3-羟基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环己烷羧酸甲酯：在油浴中将反式-4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲酯(50mg，0.110mmol)在4M HCl-二氧杂环己烷(2mL)中的溶液加热到75℃，维持～2小时。将反应混合物冷却到室温，倾析掉二氧杂环己烷并将反应用7N NH3-MeOH溶液(～2mL)淬灭。将粗混合物真空浓缩，得到79mg的灰白色固体(包含NH4Cl盐)。粗物质通过急骤二氧化硅色谱法纯化(CHCl3中的10％7NNH3-MeOH)，得到灰白色固体；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.51-1.78(m，4H)，1.95-2.08(m，4H)，2.38-2.48(m，1H)，3.07-3.20(m，1H)，3.63(s，3H)，6.06(brs，2H)，6.76-6.89(m，1H)，6.95-7.05(m，3H)，7.29(t，1H，J＝7.8Hz)，7.65(d，1H，J＝5.1Hz)，9.62(brs，1H)；MS(ES+)：m/z367.26[MH+]。
Figure S04837256420060621D001492
实施例53：3-[8-氨基-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-苯甲酰胺：将氨气浓缩到在压力管中冷却的(-78℃)的3-[1-(3-苄氧基苯基)-8-氯代咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-苯甲酸甲酯(102mg，0.216mmol)的NH3/i-PrOH溶液中(2M，3mL)直到体积加倍。将压力管密封并加热到110℃，维持2小时。在真空中除去过量的NH3/i-PrOH之后，将粗物质溶解在CH2Cl2中，吸附到Hydromatrix上，并通过硅胶上的色谱法 纯化[Jones Flashmaster，5g/25mL柱体，用MeOH∶CH2Cl21％→5％洗脱]，得到标题化合物，为灰白色固体；1H NMR(d-DMSO，400MHz)δ5.18(s，2H)，6.30(s，br，-NH2)，7.10-7.18(m，2H)，7.25-7.58(m，9H)，7.67(t，J＝7.6Hz，1H)，7.81(d，J＝4.4Hz，1H)，8.00(d，J＝7.6Hz，2H)，8.16(s，1H)，8.31(s，1H)；MS(ES+)：nilz 436.0(100)[MH+]。
a)3-[1-(3-苄氧基苯基)-8-氯代咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-苯甲酸甲酯：在N2气氛下向冷却到0℃的N-[(3-苄氧基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基]-间苯二甲氨酸甲酯(610mg，1.25mmol)的THF(5mL)溶液中加入KOtBu(1.6mL，1M，1.6mmol)，撤除冷却浴并将反应混合物在室温搅拌5分钟。在加入时，溶液的颜色从黄色变为棕色。将THF减压蒸发，加入POCl3(10mL，17g，109mmol)并将反应混合物在55℃涡旋2天。在真空中除去POCl3，加入冷的NH3/i-PrOH(2M，10mL)溶液并蒸发过量的溶剂。将残余物溶解在EtOAc(4×30mL)中并用饱和NaHCO3水溶液(2×20mL)和盐水(1×20mL)洗，无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质溶解于CH2Cl2中吸附在Hydromatrix上，并通过硅胶上的色谱法纯化[Jones Flashmaster，50g/150mL柱体，用EtOAc∶CH2Cl21％→5％洗脱]，得到264mg(45％，0.562mmol)的标题化合物，为黄色固体； 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.97(s，3H)，5.15(s，2H)，7.08(ddd，J＝8.0，2.4，1.2Hz，1H)，7.30-7.43(m，7H)，7.44-7.48(m，2H)，7.67(t，J＝7.2Hz，1H)，8.04(d，J＝4.8Hz，1H)，8.05-8.09(m，1H)，8.19-8.22(m，1H)，8.50-8.52(m，1H)；MS(ES+)：m/z 469.8/471.9(100/39)[MH+]。
Figure S04837256420060621D001502
实施例54：{3-[8-氨基-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-苯基}-甲醇：将氨气凝缩到在压力管中冷却的(-78C)的{3-[1-(3-苄氧基苯基)-8-氯代咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-苯基}-甲醇(366mg，0.829mmol)的NH3/i-PrOH(2M，5mL)溶液中直到体积加倍。将压力管密封并加热到110℃，维持19小时。在真空中除去过量的NH3/i-PrOH之后，将残余物悬浮在CH2Cl2和水之间，分液，并将水层用CH2Cl2提取(3×30mL)。将合并的有机层用盐水洗(3×30mL)，无水MgSO4干燥并过滤。将粗物质通过硅胶短柱纯化，用5％MeOH∶CH2Cl2(400mL)洗脱，真空浓缩，得到311.5mg(89％，0.737mmol)的标题化合物，为黄色固体；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ4.80(s，2H)，5.09(s，-NH2)，5.16(s，2H)，7.05-7.09(m，1H)，7.11(d，J＝4.8Hz，1H)，7.29-7.37(m，3H)，7.37-7.48(m，5H)，7.47-7.51(m，1H)，7.54(t，J＝7.8Hz，1H)，7.63(d，J＝4.8Hz，1H)，7.73-7.78(m，1H)，7.86(s，1H)；MS(ES+)：m/z 423.0(100)[MH+]。
Figure S04837256420060621D001511
a){3-[1-(3-苄氧基苯基)-8-氯代咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-苯基}-甲醇：在N2下向冷却到0℃的3-[1-(3-苄氧基苯基)-8-氯代咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-苯甲酸甲酯(552mg，1.17mmol)的THF(25mL)溶液中加入1M LiAlH4(880μL，797mg，0.880mmol)，并将反应溶液涡旋2小时。在加入时，反应混合物的颜色从黄色变为深绿色。将反应用酒石酸钠钾饱和水溶液(25mL)淬灭，用EtOAc提取(3×20mL)，用盐水(1×40mL)洗，用MgSO4干燥并过滤。将粗物质通过硅胶短柱过滤纯化[EtOAc∶CH2Cl21∶1(400mL)洗脱]并浓缩，得到366.3mg(71％，0.829mmol)的标题化合物，为黄色固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.82(d，J＝6.0Hz，2H)，5.15(s，2H)，7.05-7.11(m，1H)，7.32-7.43(m，7H)，7.44-7.49(m，2H)，7.52-7.61(m，2H)，7.73-7.78(m，1H)，7.87(s，1H)，8.05(d，J＝4.8Hz，1H)；MS(ES+)：m/z 441.9/443.9(100/38)[MH+]。
实施例55：3-(3-氨基甲基苯基)-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：向2-{3-[8-氨基-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-苄基}-异吲哚-1，3-二酮(328mg，0.594mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中加入N2H4(56μL，57mg，1.78mmol)并将反应在N2气氛下在室温涡旋17小时。加入另外的N2H4(40μL，41mg，1.27mmol)和CH2Cl2(10mL)并继续涡流3天。将悬浮液过滤，将固体用CH2Cl2彻底地洗涤，并将滤液真空浓缩。将粗物质(273mg)通过硅胶上的色谱法纯化[JonesF1ashmaster，5g/25mL柱体，用MeOH(7N NH3)∶CH2Cl25％→10％洗脱]，得到107.4mg(43％，0.255mmol)的标题化合物，为黄色固体，包含0.18当量的DMF。还收集混合级分，得到另外的67.4mg(约16％，0.159mmol)的标题化合物，为黄色固体，包含0.8当量的DMF；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.88(s，br，-NH2)，3.97(s，2H)，5.15(s，4H)，7.05-7.09(m，1H)，7.10(d，J＝4.8Hz，1H)，7.29-7.47(m，9H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.63(d，J＝5.2Hz，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.81(s，1H)；MS(ES+)：m/z 422.0(14)[MH+]。
Figure S04837256420060621D001522
实施例56：2-{3-[8-氨基-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-ag吡嗪-3-基]-苄基}-异吲哚-1，3-二酮：在N2气氛下向冷却到0℃的{3-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-苯基}-甲醇(312mg，0.737mmol)、异吲哚-1，3-二酮(130mg，0.885mmol)、和PS-PPh3(负载2.12mmol/g；696mg，1.47mmol)的无水THFTHF(15mL)的溶液/悬浮液中滴加DIAD(218μL，224mg，1.11mmol)。在10分钟之后，撤除冷却浴并 将反应混合物在环境温度搅拌3天。将树脂在玻璃料漏斗(孔隙度M)上滤掉并用大量的THF洗，然后用CH2Cl2洗。将滤液浓缩，吸附在Hydromatrix上，并将粗物质(0.6843g)通过硅胶上的色谱法纯化[JonesFlashmaster，20g/70mL柱体，用MeOH∶CH2Cl20.5％→3％洗脱]，得到标题化合物，为黄色固体。1H NMR显示样品包含≈0.3当量的还原的DIAD；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.94(s，2H)，5.07(s，2H)，5.16(s，2H)，7.07(ddd，J＝8.4，2.8，1.2Hz，1H)，7.11(d，J＝5.2Hz，1H)，7.28-7.33(m，3H)，7.33-7.36(m，1H)，7.37-7.43(m，2H)，7.43-7.47(m，2H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.53-7.56(m，1H)，7.62(d，J＝5.2Hz，1H)，7.72(dd，J＝5.6，2.8Hz，2H)，7.74-7.77(m，1H)，7.86(dd，J＝5.2，3.2Hz，2H)，7.92(s，1H)；MS(ES+)：m/z552.3(100)[MH+]。
Figure S04837256420060621D001531
实施例57：4-{8-氨基-1-[3-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基}-环己烷羧酸甲酯：使用用于3-环丁基-1-[3-(4-氟代-苄氧基)-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺的方法；MS(ES+)：m/z 493.16[MH+]。
Figure S04837256420060621D001532
实施例58：4-{8-氨基-1-[3-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基}-环己烷羧酸：对4-{8-氨基-1-[3-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基}-环己烷羧酸甲酯采用用于反式-4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸的合成的皂化方法，得到标题化合物；MS(ES+)：m/z 479.10[MH+]。
实施例59：顺式-3-(3-二甲基氨基甲基-环丁基)-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：向包含顺式-甲苯-4-磺酸3-[8-氨基-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁基甲酯(100mg，0.18mmol)的THF(3mL)溶液的密封管中加入二甲基胺溶液(1.8mL，3.6mmol，2.0M，在THF中)，密封并在50℃加热过夜。将混合物浓缩并将残余物用乙酸乙酯稀释(40mL)，用饱和水溶液NaHCO3(2×15mL)和盐水(2×15mL)洗并用无水硫酸钠干燥。将滤液减压浓缩，并将残余物重结晶，得到白色固体；LC-MS(ES，Pos.)：m/z 428[MH+]；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.23(s，6H)，2.24-2.32(m，2H)，2.42(d，J＝6.1Hz，2H)，2.61-2.69(m，3H)，3.64(m，1H)，4.98(br s，2H，NH2)，5.15(s，2H)，7.00-7.04(m，2H)，7.12(d，J＝5.0Hz，1H)，7.23-7.27(m，2H)，7.31-7.46(m，6H)。
Figure S04837256420060621D001542
实施例60：顺式-3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：根据用于3-(3-二甲基氨基甲基-环丁基)-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺的方法，用氮杂环丁烷代替二甲基胺，LC-MS(ES，Pos.)：m/z 440[MH+]。
Figure S04837256420060621D001543
实施例61：顺式-3-(3-吡咯烷-1-基甲基环丁基)-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：根据用于3-(3-二甲基氨基甲基-环丁基)-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺的方法，用吡咯烷代替二甲基胺，LC-MS(ES，Pos.)：m/z 454[MH+]。
实施例62：顺式-3-(3-叠氮基甲基-环丁基)-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：向顺式-甲苯-4-磺酸3-[8-氨基-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁基甲酯(100mg，0.18mmol)的DMF(2mL)溶液中加入叠氮化钠(35mg，0.54mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水(5mL)稀释，然后用乙酸乙酯提取(3×10mL)将合并的有机相用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗，并用无水硫酸钠干燥。将滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(100％乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物，为白色固体；LC-MS(ES，Pos.)：m/z426[MH+]；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.36-2.44(m，2H)，2.63-2.79(m，3H)，3.37(d，J＝6.7Hz，2H)，3.69(m，1H)，5.14(s，4H，-OCH2-and-NH2)，7.02-7.05(m，2H)，7.10(d，J＝5.0Hz，1H)，7.25-7.45(m，8H)。
实施例63：顺式-3-(3-氨基甲基-环丁基)-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：在加热下将顺式-3-(3-叠氮基甲基-环丁基)-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(35mg，0.082mmol)溶解于乙醇(5mL)中并将混合物冷却到室温，向其中加入林德拉催化剂(30mg)。将混 合物在室温氢化过夜。LC-MS显示反应完成彻底。通过硅藻土垫过滤除去催化剂将残余物通过具有重量指示的纯化方法纯化，得到白色固体；LC-MS(ES，Pos.)：m/z 400[MH+]；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ2.17-2.24(m，2H)，2.56-2.67(m，3H)，2.79(d，J＝6.5Hz，2H)，3.84(m，1H)，5.17(s，2H)，6.98(d，J＝5.1Hz，1H)，7.15-7.47(m，10H)。
Figure S04837256420060621D001561
实施例64：顺式-3-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁烷-羧酸酰胺：将顺式-3-[1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁烷-羧酸甲酯(115mg，0.26mmol)在4mL的iPrOH中的溶液冷却到-78℃并充入NH3气2分钟。为密封管装备聚四氟乙烯密封圈，密封并在110℃加热过夜。将混合物冷却到-78℃并去掉盖子。将混合物用EtOAc(30mL)稀释并用盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥。将滤液减压浓缩并使粗产物通过具有重量指示的纯化方法纯化，得到灰白色固体；LC-MS(ES，Pos.)：m/z 414[MH+]；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ2.65-2.73(m，4H)，3.24(m，1H)，3.87(m，1H)，5.17(s，2H)，6.99(d，J＝5.2Hz，1H)，7.10-7.48(m，10H)。
Figure S04837256420060621D001562
实施例65：反式-3-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁烷-羧酸酰胺：根据以上用于顺式-3-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁烷-羧酸酰胺所述的方法制备标题化合物，LC-MS(ES，Pos.)：m/z 414[MH+]；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ2.70-2.78(m，4H)，3.28(m，1H)，4.03(m，1H)，5.18(s，2H)，6.99(d，J＝5.1Hz，1H)，7.10-7.48(m，10H)。
Figure S04837256420060621D001571
a)顺式和反式-3-[1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁烷-羧酸甲酯：在-78℃下在氮气下向(COCl)2(3.17g，2.2mL，25.0mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液中滴加DMSO(3.90g，50.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。将得到的混合物在-78℃搅拌30分钟，随后加入在二氯甲烷(15mL)中的{3-[1-(3-苄氧基苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁基}甲醇。将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后用Et3N(17.5mL，125mmol)淬灭并缓慢回温到室温。将混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，然后用水(30mL)、饱和NaHCO3水溶液(2×30mL)和盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥。TLC显示反应完成和产生所需的醛(反式异构体比顺式异构体极性低)。蒸发得到粗的产物，为黄色油状物，其直接用于下一步。向上述醛的无水甲醇(50mL)溶液中加入NIS(6.75g，30mmol)和碳酸钾(4.14g，30mmol)，将得到的混合物在黑暗中在室温搅拌过夜。TCL显示反应接近完成。将反应用20mL的水淬灭并用乙酸乙酯(150mL)稀释，然后用饱和Na2S2O3水溶液(2×30mL)和盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥。将滤液减压浓缩并将粗物质通过硅胶柱色谱法纯化(用己烷∶EtOAc＝70∶30→60∶40→50∶50洗脱)，从而将二者分离。顺式-3-[1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]嗪-3-基]-环丁烷-羧酸甲酯：黄色油状物；LC-MS(ES，Pos.)：m/z 448/450(3/1)[MH+]；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.73-2.80(m，2H)，2.89-2.97(m，2H)，3.30(m，1H)，3.70(s，3H)，3.78(m，1H)，5.14(s，2H)，7.04(m，1H)，7.26-7.47(m，9H)，7.58(d，J＝5.0Hz，1H)。反式-3-[1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁烷-羧酸甲酯：黄色油状物；LC-MS(ES，Pos.)：m/z 448/450(3/1)[MH+]；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.76-2.83(m，2H)，2.88-2.95(m，2H)，3.33(m，1H)，3.77(s，3H)，4.03(m，1H)，5.14(s，2H)，7.05(m，1H)，7.26-7.47(m，9H)， 7.50(d，J＝4.9Hz，1H)。
实施例66：3-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-羟基甲基-环丁醇：向1-(3-苄氧基苯基)-8-氯-3-(3-亚甲基环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪(1.0g，2.5mmol)在THF(21mL)和水(7mL)中的溶液中加入NMO(1.0mL，5.0mmol，50％水溶液)和K2OSO4·H2O(46mg，0.125mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。TLC显示反应完成。将反应用Na2SO3(1.60g，12.5mmol)淬灭。加入水(15mL)以溶解盐，并分离有机相。水相用EtOAc提取(3× 25mL)并将合并的有机相用盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥。滤液减压浓缩，得到黄色固体，1HNMR(CDCl3，400MHz)显示为两个异构体以约3∶2比例的混合物。LC-MS(ES，Pos.)：m/z 436/438(3/1)[MH+]。将上述二醇(260mg，0.6mmol)在5mL的iPrOH中的溶液冷却到-78℃并充入NH3气1分钟。为密封管装备聚四氟乙烯密封圈，密封并在110℃加热过夜。将混合物冷却到-78℃并去掉盖子。混合物用二氯甲烷(30mL)稀释并滤掉盐。将滤液减压浓缩并将粗的产物通过硅胶柱色谱法纯化(100％乙酸乙酯→EtOAc∶MeOH＝95∶5到90∶10)，得到标题化合物，为淡白色固体，为两个异构体以约3∶2比例的混合物；LC-MS(ES，Pos.)：m/z 417[MH+]；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.54-2.80(m，4H)，2.80，3.85(2xm，1H，2∶3比例)，3.67，3.71(2xs，2H，3∶2比例)，5.06(br s，2H)，5.14(s，2H)，7.03-7.45(m，11H)。
Figure S04837256420060621D001582
实施例67和68：顺式-和反式-甲苯-4-磺酸3-[8-氨基-1-(3-苄氧基- 苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-羟基-环丁基甲酯：在N2气氛下在-40℃向3-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-羟基甲基-环丁醇(500mg，1.2mmol)在无水二氯甲烷(10mL)和吡啶(3mL)中的溶液中加入Ts2O(470mg，1.44mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液。将混合物慢慢地回温到室温过夜。TCL显示反应完成。将反应用水(2mL)淬灭并用二氯甲烷(40mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2×15mL)和盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥。将滤液减压浓缩，粗物质通过硅胶柱色谱法纯化(用己烷∶EtOAc＝50∶50→30∶70→100％乙酸乙酯洗脱，然后用5％MeOH/EtOAc洗脱)，得到每个纯的异构体。顺式-甲苯-4-磺酸3-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-羟基-环丁基甲酯：较低极性的异构体，浅黄色固体，LC-MS(ES，Pos.)：m/z 571[MH+]；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.46(s，3H)，2.50-2.55(m，2H)，2.79-2.84(m，2H)，3.41(m，1H)，4.10(s，2H)，5.06(br s，2H)，5.14(s，2H)，7.03-7.11(m，3H)，7.21-7.23(m，2H)，7.33-7.45(m，8H)，7.85(d，J＝8.3Hz，2H)。反式-甲苯-4-磺酸3-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-羟基-环丁基甲酯：浅黄色固体，LC-MS(ES，Pos.)：m/z 571[MH+]；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.37(s，3H)，2.60-2.70(m，4H)，3.85(m，1H)，4.24(s，2H)，5.08(br s，2H)，5.17(s，2H)，6.99-7.08(m，3H)，7.20-7.27(m，3H)，7.33-7.47(m，7H)，7.71(d，J＝8.3Hz，2H)。
实施例69：反式-3-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁醇：向包含反式-甲苯-4-磺酸3-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-羟基-环丁基甲酯(100mg，0.18mmol)的THF(5mL)溶液的密封管中加入氮杂环丁烷(0.24mL，3.6mmol)，密封并在50℃加热过夜。将混合物浓缩并将残余物通过具有重量指示的纯化方法纯化，得到标题化合物，为白色固体； LC-MS(ES，Pos.)：m/z 456[MH+]；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.05-2.12(m，2H)，2.50-2.63(m，6H)，3.30(t，J＝7.0Hz，4H)，3.96(m，1H)，4.15(br s，1H，-OH)，5.15(s，4H，-OCH2-and-NH2)，7.03-7.09(m，3H)，7.25-7.46(m，8H)。
实施例70：顺式-3-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁醇：根据用于反式-3-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁醇所述的方法制备标题化合物，白色固体；LC-MS(ES，Pos.)：m/z456[MH+]；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.05-2.17(m，2H)，2.56-2.68(m，4H)，2.70(s，2H)，3.30(m，1H)，3.39(t，J＝7.0Hz，4H)，4.29(br s，1H，-OH)，5.10(br s，2H)，5.14(s，2H)，7.01-7.05(m，2H)，7.13(d，J＝5.0Hz，1H)，7.22-7.26(m，2H)，7.33-7.46(m，6H)。
Figure S04837256420060621D001602
实施例71：1-[3-(4-叔丁氧基-苄氧基)-苯基]-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：向3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯酚(200mg，0.71mmol)的DMF(3.5mL)溶液中加入Cs2CO3(348mg，1.07mmol)并在室温搅拌30分钟。将1-溴代甲基-4-叔丁氧基-苯(162mg，0.71mmole)在0.5mL的DMF中的溶液加入到反应混合物中。在15小时之后，LC/MS分析显示反应完成。产物为橙色/棕色固体。将粗物质在硅胶上色谱分离[Jones Flashmaster，5g柱体，用10％乙酸乙酯洗脱]。然后将产物用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到标题化合物，为白色固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.36(s，9H)，2.11-2.23(m，2H)，2.45-2.52(m，2H)，2.59-2.69(m，2H)，3.77-3.85(m，1H)，5.08(s，2H)，5.49(brs，2H)，7.01-7.04(m，3H)，7.05(dd，J＝4.00Hz，1H)，7.10(d，J＝5.02Hz，1H)，7.23-7.25(m，1H)，7.29(q，J＝40Hz，1H)，7.34-7.36(m，2H)，7.41(t，J＝16Hz，1H)；MS(ES+)：m/z 443.04(100)[MH+]。
Figure S04837256420060621D001611
实施例72：2-[3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯氧基甲基]-苄腈：向3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯酚(500mg，1.78mmol)的DMF(8.9mL)溶液中加入Cs2CO3(871mg，2.68mmol)并在室温搅拌30分钟。将2-氰基苄基溴(500mg，1.78mmol)的DMF溶液加入到反应混合物中。在24小时之后，将反应化合物真空浓缩并在硅胶上色谱分离[Jones Flashmaster，10g柱体，用50％EtOAc∶己烷到100％EtOAc洗脱]。然后将产物用CH2Cl2和己烷重结晶，得到标题化合物，为浅红色固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.02-2.06(m，1H)，2.11-2.33(m，1H)，2.45-2.53(m，2H)，2.59-2.69(m，2H)，3.77-3.86(m，1H)，5.33(s，2H)，7.02-7.04(m，1H)，7.05(dd，J＝2.4Hz，1H)，7.10(d，J＝5.2Hz，1H)，7.29-7.30(m，1H)，7.33(q，J＝3.6，1H)，7.40-7.64(m，2H)，7.61-7.66(m，1H)，7.70-7.72(m，2H)；MS(ES+)：m/z 395.99(100)[MH+]。
Figure S04837256420060621D001612
实施例73：3-环丁基-1-[3-(2-硝基-苄氧基)-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：向3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯酚(2.00g，7.13mmol)的DMF(36.7mL)溶液中加入Cs2CO3(3.48g，10.7mmol)并在室温搅拌30分钟。然后向反应混合物中加入2-硝基苄基溴(1.54g，7.13 mmol)的DMF溶液。使反应在室温下在氮气下进行3.5小时。TCL分析显示反应完成。使用硅胶柱色谱法(1-3％NH3-MeOH∶CH2Cl2)纯化产物。将最终产品浓缩为黄色固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.00-2.08(m，lH)，2.11-2.23(m，1H)，2.45-2.53(m，2H)，2.59-2.69(m，2H)，3.77-3.86(m，1H)，5.57(s，2H)，7.01-7.05(m，2H)，7.11(d，J＝5.6HZ，1H)，7.27-7.30(m，1H)，7.32-7.33(m，1H)，7.42(t，J＝16.4Hz，1H)，7.48-7.52(m，1H)，7.67-7.71(m，1H)，7.92(dd，J＝8.0Hz，1H)，8.17(d，J＝9.5Hz，1H)；MS(ES+)：m/z416.01(100)[MH+]。
Figure S04837256420060621D001621
实施例74：1-[3-(2-溴代-苄氧基)-苯基]-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：向3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯酚(100mg，0.36mmol)的DMF(1.8mL)溶液中加入Cs2CO3(174mg，0.54mmol)并在室温搅拌30分钟。将2-溴代苄基溴(89.2mg，0.36mmol)的DMF溶液加入到反应混合物中。将反应混合物在氮气下在室温搅拌过夜。将粗的产物置于高真空下以除去DMF，持续2小时。然后通过硅胶柱色谱法(3％NH3-MeOH)∶CH2Cl2)纯化产物，得到标题化合物，为棕色/红色固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.02-2.08(m，1H)，2.14-2.21(m，1H)，2.45-2.53(m，2H)，2.59-2.69(m，2H)，3.77-3.85(m，1H)，5.21(s，2H)，7.00(d，J＝5.6Hz，1H)，7.04-7.07(m，1H)，7.11(d，J＝5.2Hz，1H)，7.18-7.23(m，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.33-7.37(m，1H)，7.42(t，J＝16Hz，1H)，7.55-7.61(m，2H)；MS(ES+)：m/z 450.81(100)[MH+]。
Figure S04837256420060621D001622
实施例75：1-[3-(3-氨基甲基-苄氧基)-苯基]-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：将2-{3-[3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯氧基甲基]-苄基}-异吲哚-1，3-二酮(100mg，0.19mmol)溶解于EtOH(0.76mL)中并加入肼(60mg，1.89mmol)并在室温搅拌过夜。将白色沉淀物过滤并用EtOH洗。将滤液真空浓缩，加入CH2Cl2中的硅胶，并浓缩为固体。产物在硅胶色谱分离[Jones Flashmaster，2g柱体，用～-2％7N NH3-MeOH∶CH2Cl2洗脱]并分离标题化合物，为黄色固体；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.84-1.92(m，1H)，1.97-2.09(m，1H)，2.34-2.40(m，2H)，2.44-2.46(m，2H)，3.69(s，2H)，3.84-3.92(m，1H)，5.10(s，2H)，6.96(d，J＝5.2Hz，1H)，7.01-7.03(m，1H)，7.13-7.16(m，1H)，7.18-7.19(m，1H)，7.23-7.32(m，3H)，7.35-7.40(m，3H)；MS(ES+)：m/z400.17(100)[MH+]。
Figure S04837256420060621D001631
实施例76：3-[3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯：向3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯酚(2.87g，10.2mmol)的DMF溶液中加入Cs2CO3(4.98g，15.3mmol)并在室温搅拌30分钟。将(3-溴代甲基)苯甲酸甲酯(2.33g，10.2mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在氮气下在室温搅拌过夜。将粗的产物置于高真空下以除去剩余的DMF。然后使用硅胶柱色谱法(1％NH3-MeOH∶CH2Cl2)纯化产物。将产物用CH2Cl2和己烷重结晶，得到标题化合物，为白色固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.00-2.07(m，1H)，2.11-2.22(m，1H)，2.45-2.52(m，2H)，2.58-2.68(m，2H)，3.76-3.85(m，1H)，3.93(s，3H)，5.18(s，2H)，7.01-7.04(m，2H)，7.10-7.11(m，1H)，7.24-7.29(m，2H)，7.38-7.49(m，2H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，8.13(s，1H)；MS(ES+)：m/z 429.18(100)[MH+]。
实施例77：3-[3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯氧基甲基]-苯甲酰胺：用2.0ml的7N NH3-MeOH将3-[3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯(150mg，0.35mmol)溶解于密封管中并加热到60℃过夜。LC/MS分析显示反应不完全，因此将NH3气体鼓泡到溶液中并在100mL Parr压力容器中在100℃下进行反应。将产物在硅胶上色谱分离[Jones Flashmaster，5g柱体，用2％NH3-MeOH∶CH2Cl2洗脱]，得到标题化合物，为白色固体；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.99-2.08(m，1H)，2.13-2.25(m，1H)，2.46-2.55(m，2H)，2.55-2.65(m，2H)，3.78-3.87(m，1H)，5.21(s，2H)，6.95(d，J＝5.2Hz，1H)，7.08-7.11(m，1H)，7.13(d，J＝5.6Hz，1H)，7.22-7.24(m，2H)，7.42-7.51(m，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80-7.83(m，1H)，7.94s，1H)；MS(ES+)：m/z 414.21(100)[MH+]。
实施例78：{3-[3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯氧基甲基]-苯基}-甲醇：将3-[3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯(600mg，1.40mmol)的THF溶液在丙酮/干冰浴中冷却到-78℃持续0分钟。将反应用氮气清洗并滴加1M氢化铝锂(LAH)(1.40mL)。在加入所有的LAH之后，将溶液从冷却浴中取出并使其回温到室温。随着溶液回温，在烧瓶侧壁上形成白色固体。然后向反应混合物中加入乙酸乙酯、Na2SO4·10H2O和二氧化硅。然后将 溶液真空浓缩为固体，并在硅胶上色谱分离[Jones Flashmaster，50g柱体，用2％NH3-eOH∶CH2Cl2洗脱]，得到标题化合物，为白色固体；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.99-2.07(m，1H)，2.11-2.22(m，1H)，2.44-2.52(m，2H)，2.58-2.68(m，2H)，3.76-3.84(m，1H)，4.69(s，2H)，5.16(s，2H)，6.98(d，J＝13.2Hz，1H)，7.02-7.05(m，1H)，7.08(d，J＝4.8Hz，1H)，7.16-7.17(m，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.35-7.43(m，5H)；MS(ES+)：m/z401.19(100)[MH+]。
实施例79：2-{3-[3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯氧基甲基]-苄基}-异吲哚-1，3-二酮：将邻苯二甲酰亚胺(44mg，0.25mmol)、PS-三苯膦(169mg，0.37mmol)和{3-[3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯氧基甲基]-苯基}-甲醇(100mg，0.25mmol)加入到无水rbf中并用THF(1.25mL)溶解，然后将其排空并用氮气清洗三次。向反应混合物中缓慢加入DIAD(61mg，0.30mmol)并将其在室温缓慢搅拌24小时。LC/MS分析显示反应几乎完成，有一些起始原料剩余，但是主要是产物。因此加入0.2当量的DIAD和邻苯二甲酰亚胺并使反应进行。将反应混合物通过玻璃料漏斗过滤并用CH2Cl2洗涤多次。将滤液浓缩为红色/棕色油状物并使用硅胶柱色谱法纯化(1％NH3-MeOH∶CH2Cl2)，得到标题化合物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.00-2.09(m，1H)，2.11-2.23(m，1H)，2.45-2.53(m，2H)，2.59-2.69(m，2H)，3.77-3.85(m，1H)，4.87(s，2H)，5.11(s，2H)，6.99-7.02(m，2H)，7.10(d，J＝5.2Hz，1H)，7.23-7.26(m，2H)，7.35-7.42(m，4H)，7.49(s，1H)，7.69-7.73(m，2H)，7.82-7.87(m，2H)；MS(ES+)：m/z 530.14(100)[MH+]。
Figure S04837256420060621D001661
实施例80：3-[3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸：向3-[3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯(600mg，1.40mmol)的5mL甲醇溶液与5mL THF中加入5mL的10N NaOH并将反应混合物加热到60℃。在1小时之后，将反应冷却到室温并将反应混合物的pH降低到3-4。形成白色沉淀，将其过滤并用己烷洗，得到标题化合物，为白色粉末；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.90-1.97(m，1H)，2.04-2.15(m，1H)，2.36-2.56(m，4H)，3.60-3.79(m，1H)，5.10(s，2H)，6.84(d，J＝5.2Hz，1H)，6.97-7.01(m，1H)，7.07(d，J＝5.6Hz，1H)，7.12-7.15(m，2H)，7.32-7.40(m，2H)，7.54(d，J＝7.2Hz，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，IH)，8.02(s，1H)；MS(ES+)：m/z 415.15(100)[MH+]。
Figure S04837256420060621D001662
实施例81：3-[3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯氧基甲基]-N-甲基-苯甲酰胺：向3-[3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸(100mg，0.24mmol)和甲基胺HCl(163mg，2.41mmol)的DMF(1.2mL)溶液中加入DIEA(0.42mL，2.41mmol)、HOBt(37.0mg，0.24mmol)、和EDC(69.0mg，0.36mmol)。将棕色的反应混合物搅拌18小时。LC/MS分析显示反应几乎完成。将反应加热到 50℃并使其再反应另外的18小时。在真空中除去DMF并将产物在硅胶上色谱分离[Jones Flashmaster，5g柱体，用2％7N NH3 MeOH∶CH2Cl2]，得到标题化合物，为粉红色固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.99-2.07(m，1H)，2.11-2.20(m，1H)，2.44-2.50(m，2H)，2.57-2.67(m，2H)，3.01(d，J＝5.2Hz，3H)，3.76-3.85(m，1H)，5.17(s，2H)，6.99-7.02(m，2H)，7.10(d，J＝5.2Hz，1H)，7.24-7.27(m，2H)，7.37-7.46(m，2H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85(s，1H)；MS(ES+)：m/z 428.17(100)[MH+]。
实施例82：1-(3-苄氧基-苯基)-3-(3-甲氧基亚甲基-环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：根据用于1-(3-苄氧基-苯基)-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺的方法制备；浅棕色泡沫；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ3.27-3.29(m，4H)，3.58(s，3H)，3.85(q，1H，J＝7.7Hz)，5.13(s，2H)，5.93(s，1H)，7.26-7.66(m，11H)；MS(ES)413.15(M+1)，414.11(M+2)，415.12(M+3)。
Figure S04837256420060621D001672
a)1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-(3-甲氧基亚甲基-环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪：在室温下向Ph3PCH2OMeCl(2.6g，7.44mmol)的苯(37mL)溶液中加入叔戊基钠(819.0mg，7.44mmol)的苯(9.0mL)溶液。将暗红溶液在室温搅拌10分钟。这时在室温下滴加3-[1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁酮的苯(30.0mL)溶液。然后将反应混合物加热到70℃，维持4小时。然后将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用乙醚(3x)提取。将有机层用H2O(1x)、盐水(1x)洗，Na2SO4干燥，过滤 并真空浓缩。通过使用50g Jones硅胶柱的HPFC纯化(30％EtOAc∶Hex)，得到所需的产物，为浅黄色固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.29-3.33(m，4H)，3.59(s，3H)，3.90(q，1H，J＝8.2Hz)，5.14(s，2H)，5.93(s，1H)，7.26-7.66(m，11H)；MS(ES)432.05(M+1)，434.01(M+3)，435.02(M+4)。
Figure S04837256420060621D001681
实施例83：3-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁烷甲醛：向1-(3-苄氧基-苯基)-3-(3-甲氧基亚甲基-环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(287.0mg，0.696mmol)的二氯甲烷溶液(6.0mL)中加入CF3CO2H(0.11mL，1.392mmol)，随后加入H2O(0.5mL)。反应混合物在室温反应1小时。其后，向反应中加入K2CO3(192.3mg，1.392mmol)的乙醇溶液(5.0mL)并在室温搅拌另外的2小时。将反应混合物在水和EtOAc之间提取。将有机层用盐水(1x)洗，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到所需的产物，为棕色固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)(顺式和反式异构体的混合物)δ2.45-2.84(m，4H)，3.25-3.32(m，1H)，3.74-3.79(m，1H)，5.22(s，2H)，6.84-6.85(m，1H)，7.00-7.17(m，5H)，7.27-7.39(m，6H)，9.69(s，1H)，9.88(s，1H)；MS(ES)399.07(M+1)，400.0(M+2)，401.0(M+3)。
实施例84-A和84-B：顺式/反式-1-(3-苄氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-环己基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：根据用于1-(3-苄氧基-苯基)-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺的方法制备；84-A(顺式-异构体)：灰白色固体，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.59-2.11(m，5H)，2.12-2.21(brm，3H)，3.01(m，1H)，3.35(s，3H)，3.56(brs，1H)，5.15(s，2H)，6.92(d，1H，J＝5.4Hz)， 7.09(dd，1H，J＝0.9Hz)，7.20-7.52(m，9H)；MS(ES)430.16(M+1)，431.11(M+2)，432.12(M+3)。84-B(反式-异构体)：灰白色固体，1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.30-1.34(m，4H)，1.80-2.22(brm，6H)，2.85(tt，1H，J＝3.6Hz)，3.18-3.31(m，1H)，3.33(s，3H)，5.03(s，2H)，6.93(d，2H，J＝5.4Hz)，7.19-7.38(m，9H)；
a)1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-(4-甲氧基-环己基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪：根据用于1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]嗪的方法使用4-甲氧基-环己烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]-酰胺(331.0mg，0.71mmol)、POCl3(3.0mL)制备；黄色油状物；MS(ES)448.11(M+1)，450.13(M+3)，451.08(M+4)。
Figure S04837256420060621D001692
b)4-甲氧基-环己烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]-酰胺：根据用于环丁烷羧酸[(3-苄氧基-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]酰胺的方法使用4-甲氧基-环己烷羧酸(145.7mg，0.92mmol)、EDC(264.8mg，1.38mmol)、HOBt(141.1mg，0.92mmol)和C-(3-苄氧基-苯基)-C-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基胺(300.0mg，0.92mmol)制备；使用5g Jones硅胶柱纯化(30％EtOAc∶Hex)，得到标题化合物，为浅黄色固体；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.44-2.23(m，10H)，3.29(s，3H)，5.02(s，2H)，6.53(t，1H，J＝8.0Hz)，6.91-6.94(m，3H)，6.86-7.41(m，7H)，8.31(t，1H，J＝3.0Hz)，8.53(d，1H，J＝2.6Hz)；MS(ES)466.41(M+1)，468.38(M+3)，469.45(M+4)。
Figure S04837256420060621D001701
实施例85：顺式-叔丁基({3-[8-氨基-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁基}氧基)乙酸酯：根据用于1-(3-苄氧基-苯基)-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺的方法制备；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.48-7.31(m，7H)，7.26(t，J＝1.6Hz，1H)，7.20(td，J＝1.2，6.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝4，8Hz，1H)，6.99(d，J＝5.2Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.21(p，J＝6.8Hz，1H)，3.99(s，2H)，3.43-3.35(m，1H)，2.87-2.81(m，2H)，2.49-2.41(m，2H)，1.49(s，9H)。MS(ES+)：m/z 501(100)[MH+]。
Figure S04837256420060621D001702
a)顺式-叔丁基({3-[8-氯-1-(3-苄氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁基}氧基)乙酸酯：将顺式-3-[1-(3-苄氧基苯基)-8-氯代咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁醇(1.58mmol，640mg)溶解于THF(8mL)中并冷却到-78℃，这时向其中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(2.37mmol，2.37mL)，随后分批加入溴代乙酸叔丁基酯(3.15mmol，0.47mL)。将反应混合物在-20℃下搅拌30分钟，在0℃搅拌1小时，然后使其慢慢地回温到室温并搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，溶解于DCM中，用水(3×15mL)洗并用Na2SO4干燥。将粗的油状物通过硅胶柱色谱法纯化(JonesFlashmaster，50g/150mL柱体，用EtOAc∶己烷(2∶3)洗脱)，得到标题化合物，为无色油状物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝4.8Hz，1H)，7.46(d，1H，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.27(m，7H)，7.04(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.25(p，J＝8.0Hz，1H)，3.36-3.27(m，1H)，2.90-2.84(m，2H)，2.70-2.62(m，2H)，1.48(s，9H)。
实施例86：顺式-2-{3-[8-氨基-1-(3-苄氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁氧基}乙醇：将顺式-叔丁基({3-[8-氨基-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁基}氧基)乙酸酯(0.4mmol，200mg)溶解于THF(2mL)中并在-78℃下加入LiAlH4(4mmol，4mL，1M的THF溶液)在室温搅拌1小时，然后将反应混合物加热到50℃，维持16小时。向混合物中加入EtOAc并将其在室温搅拌10分钟，随后加入Na2SO4·10H2O。将反应混合物通过硅藻土短柱并减压浓缩。将粗的油状物通过硅胶柱色谱法纯化(Jones Flashmaster，20g/70mL柱体，用1-3％MeOH∶DCM)，得到标题化合物，为无色油状物；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.47(td，2H)，7.43-7.42(m，1H)，7.39-7.36(m，2H)，7.33-7.29(m，1H)，7.25(t，J＝2.0Hz，1H)，7.19(td，J＝1.2Hz，8Hz，1H)，7.13(dd，J＝2.4Hz，8.0Hz，1H)，6.98(d，J＝4.8Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.16(p，J＝7.2Hz，1H)，3.66-3.65(m，2H)，3.51(t，J＝2.4Hz，2H)，3.50-3.43(m，1H)，2.88-2.81(m，2H)，2.46-2.38(m，2H)。MS(ES+)：m/z 431(100)[MH+]。
Figure S04837256420060621D001712
实施例87：顺式-甲苯-4-磺酸2-{3-[8-氨基-1-(3-苄氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁氧基}乙酯：根据前述用于甲苯-4-磺酸3-[8-氨基-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁基甲酯所述的对甲苯磺酸化方法制备；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85-7.76(m，2H)， 7.47-7.29(m，9H)，7.21-7.06(m，4H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.20-4.10(m，3H)，3.65-3.60(m，2H)，3.34-3.27(m，1H)，2.84-2.80(m，2H)，2.57-2.44(m，2H)，2.44-2.41(m，4H)。MS(ES+)：m/z 585(100)[MH+]。
Figure S04837256420060621D001721
实施例88：顺式-1-(3-苄氧基苯基)-3-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-环丁基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：根据实施例33和34中所述的通用方法制备；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.47-7.44(m，3H)，7.42-7.35(m，3H)，7.33-7.28(m，1H)，7.25-7.24(m，1H)，7.19(td，J＝0.8Hz，8.0Hz，1H)，7.12(ddd，J＝0.8Hz，2.8Hz，8.0Hz，1H)，6.98(d，J＝5.2Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.12(q，J＝8.0Hz，1H)，3.55(t，J＝5.2Hz，2H)，3.49-3.40(m，1H)，2.85-2.82(m，2H)，2.61(t，J＝5.6Hz，2H)，2.42-2.39(m，2H)，2.32(s，6H)。MS(ES+)：m/z 458(100)[MH+]。
Figure S04837256420060621D001722
实施例89：顺式-{3-[8-氨基-1-(3-苄氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁氧基}乙酸：将顺式-叔丁基({3-[8-氯-1-(3-苄氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁基}氧基)乙酸酯(0.1mmol，50mg)溶解于1mLDCM中并在冰浴中冷却，这时向其中加入Et3SiH(0.1mmol，15μL)和1mL TFA。在1小时内使反应混合物回温到室温并在室温下再搅拌另外的1小时。将反应混合物用10mL DCM稀释并用K2CO3(20mL)水溶液淬灭。将所需的产物提取在水层中，而反应杂质留在有机相中。将水 相酸化到pH 3，然后将其用DCM(3×15mL)洗。将DCM溶液用Na2SO4 干燥并减压浓缩。粗的油状物不经纯化用于下一步；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.65(d，J＝8.0Hz，2H)，7.52-7.45(m，4H)，7.40-7.36(m，2H)，7.34-7.32(m，2H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.19(m，2H)，6.96(d，J＝6.4Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.25(p，J＝6.8Hz，1H)，3.50(p，J＝6.8Hz，1H)，2.90-2.83(m，2H)，2.55-2.46(m，2H)。MS(ES+)：m/z 445(100)[MH+]。
Figure S04837256420060621D001731
实施例90：顺式-2-{3-[8-氨基-1-(3-苄氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁氧基}-N-甲基乙酰胺：根据实施例37中所述的方法制备；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.47-7.41(m，4H)，7.37(t，J＝7.6Hz，2H)，7.32-7.28(m，1H)，7.25(t，J＝1.6Hz，1H)，7.20(d，J＝8Hz，1H)，7.13(td，J＝1.2Hz，8Hz，1H)，6.99(d，J＝5.2Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.18(p，J＝8Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.46(p，J＝8Hz，1H)，2.88-2.79(m，2H)，2.76(s，3H)，2.50-2.43(m，2H)。MS(ES+)：m/z 458(100)[MH+]。
Figure S04837256420060621D001732
实施例91：根据用于1-(3-苄氧基-苯基)-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺的方法，从顺式-叔丁基({3-[8-氯-1-(3-苄氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁基}氧基)乙酸酯制备顺式-2-{3-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁氧基}乙酰胺；1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.34-7.21(m，6H)，7.15-7.10(m，3H)，6.96-6.93(m，1H)，6.91(d，J＝4.8Hz，1H)，6.50(b，1H)，5.74(b，1H)，5.19(b，2H)，5.04(s，2H)，4.02(p，J＝0.8Hz，1H)，3.71(s，2H)，3.25(p，J＝2Hz，1H)，2.72-2.65(m，2H)，2.31-2.26(m，2H)。MS(ES+)：m/z 444(100)[MH+]。
Figure S04837256420060621D001741
实施例92：1-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：向在干冰/丙酮浴中冷却到-78℃的1-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-8-氯-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪(290mg，87％，0.601mmol)的iPrOH(5ml)/DCM(4ml)溶液中加入液NH3，维持15分钟。为密封管装备聚四氟乙烯垫圈，密封并在110℃加热14小时。之后，将过量的NH3 和溶剂蒸发。剩余的物质通过硅胶上的色谱法纯化，得到标题化合物，为棕色油状物。通过SCX柱(用7ml的DCM、7ml的MeOH和7ml的2N NH3的MeOH溶液洗)除去不能通过常规方法(如TLC、HPLC等)除去的杂质；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.00-2.24(m，2H)，2.42-2.66(m，4H)，3.78(quintet，1H，J＝8.4Hz)，3.95(s，3H)，4.95(brs，2H)，5.23(s，2H)，6.98-7.02(m，2H)，7.07(d，1H，J＝5.2Hz)，7.17(d，1H，J＝2.0Hz)，7.23(dd，1H，J＝2.0和8.0Hz)，7.29-7.45(m，5H)；MS(ES)：401.1(M+1)。
Figure S04837256420060621D001742
(a)1-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-8-氯-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪：将环丁烷羧酸[(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基]-酰胺 (308mg，0.703mmo1)溶解于POCl3(5ml)中并在55℃加热17小时。之后，在真空中除去过量的POCl3并用NH3(2N的iPrOH溶液)将剩余的混合物碱化。将形成的沉淀物滤掉并用CH2Cl2洗，滤液通过硅胶上的色谱法纯化，得到标题化合物，为黄褐色固体(LC-MS显示87％纯度)； 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.03-2.20(m，2H)，2.47-2.67(m，4H)，3.95(s，3H)，5.22(s，2H)，7.00(d，1H，J＝8.0Hz)，7.25-7.47(m，8H)；MS(ES)：420.0/422.1(M/M+2)。
Figure S04837256420060621D001751
(b)环丁烷羧酸[(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基]-酰胺：在室温下在N2下向C-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-C-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基胺(290mg，0.815mmol)、环丁烷羧酸(156μl，2eq.)和Et3N(342μl，1.3eq.)的DMF(6ml)溶液中加入EDC盐酸盐(469mg，3eq.)和HOBt一水合物(250mg，2eq.)。在室温搅拌24小时之后，将混合物倾入到饱和Na2CO3(10ml)和H2O(10ml)中，用EtOAc提取(3× 20ml)。将提取液用H2O(20ml)和盐水(20ml)洗并用MgSO4干燥。在真空中浓缩之后，得到棕色浆状物(363mg)，然后将其通过硅胶上的色谱法纯化得到环丁烷羧酸[(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基]-酰胺的棕色浆状物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.86-1.98(m，2H)，2.11-2.27(m，4H)，3.04(quintet，1H，J＝8.4Hz)，3.85(s，3H)，5.12(s，2H)，6.43(d，1H，J＝8.0Hz)，6.79-6.90(m，4H)，7.28-7.38(m，5H)，8.29(d，1H，J＝2.8Hz)，8.45(d，1H，J＝2.4Hz)；MS(ES)：438.1/440.1(M/M+2)。
Figure S04837256420060621D001752
(c)C-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-C-(3-氯吡嗪-2-基)甲基胺，将2-[(3苄氧基-4-甲氧基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基]-异吲哚-1，3-二酮(400mg，0.823mmol)和H2NNH2(64.0μl，3eq.)在EtOH(6ml)/CH2Cl2(2ml)中的混合物在室温下在N2下搅拌65小时。之后，滤掉灰色固体并在真空中除去溶剂和过量的肼，得到棕红油，为C-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-C-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基胺；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ3.84(s，3H)，4.96&5.00(AB，2H，J＝12.0Hz)，5.41(s，1H)，6.94-6.97(m，3H)，7.29-7.40(m，5H)，8.34(d，1H，J＝2.8Hz)，8.63(d，1H，J＝2.4Hz)；MS(ES)：356.1/358.1(M/M+2)。
(d)2-[(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基]-异吲哚-1，3-二酮：在0℃下在N2下将DIAD(515μl，1.1eq.)在5分钟内滴加到MS-PPh3(2.12mmol/g，1.24g，1.1eq.)、(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲醇(849mg，2.38mmol)和邻苯二甲酰亚胺(385mg，1.1eq.)的THF溶液(14ml)中。在室温搅拌20小时之后，将混合物通过硅胶上的色谱法分离，用逐渐增加的400ml的10％、20％、30％、40％、和50％EtOac/己烷洗脱，得到2-[(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基]-异吲哚-1，3-二酮，为浅黄色油状物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.87(s，3H)，5.08&5.14(AB，2H，J＝12.0Hz)，6.75(s，1H)，6.85(d，1H，J＝8.0Hz)，6.88-6.92(m，2H)，7.17-7.35(m，5H)，7.72-7.75(m，2H)，7.82-7.84(m，2H)，8.31(d，1H，J＝2.4Hz)，8.43(d，1H，J＝2.4Hz)；MS(ES)：486.0/487.9(M/M+2)。
Figure S04837256420060621D001762
(e)(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲醇：在5分钟内将 2，2，6，6-四甲基哌啶(1775μl，1.2eq.)滴加到在于冰/丙酮浴中冷却的n-BuLi(2.5M，在环己烷中，4.2ml，1.2eq.)的THF(20ml)溶液中。将反应容器从冷却浴中取出并使其回温到0℃，维持15分钟，然后冷却回到-78℃并在5分钟内滴加氯吡嗪(780μl，8.733mmol)。使反应进行15分钟，在10分钟内加入3-苄氧基-4-甲氧基苯甲醛(2328mg，1.1eq.)的THF(10ml)溶液。在2小时之后，将反应混合物回温到室温并加入HCl(1N，15ml)。混合物用CH2Cl2(3×50ml)提取。将合并的提取液用水(50ml)和盐水(50ml)洗，MgSO4干燥。在真空中浓缩之后，得到粗的黑色油状物(3.163g)，然后将其通过硅胶上的色谱法纯化(500ml，10％、30％、40％、50％、和60％的EtOAc/己烷)，得到(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲醇的棕色油状物；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.74(s，3H)，5.04(s，2H)，6.00(d，1H，J＝6.0Hz)，6.09(d，1H，J＝6.0Hz)，7.10(s，1H)，7.31-7.42(m，7H)，8.43(d，1H，J＝2.4Hz)，8.67(d，1H，J＝2.4Hz)；MS(ES)：357.4/359.4(M/M+2)。
实施例93：1-(3-苄氧基-4-氟苯基)-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：根据实施例92中所述的通用的氨解方法制备；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.98-2.24(m，2H)，2.44-2.66(m，4H)，3.78(quintet，1H，J＝8.4Hz)，5.22(s，2H)，7.01(d，1H，J＝4.8Hz)，7.10(d，1H，J＝5.2Hz)，7.20-7.46(m，8H)；MS(ES)：389.1(M+1)。
Figure S04837256420060621D001772
(a)1-(3-苄氧基-4-氟苯基)-8-氯-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪：根据实施例92-(a)中所述的通用的环化方法制备；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.05-2.24(m，2H)，2.50-2.69(m，4H)，3.84(quintet，1H，J＝8.4Hz)， 5.21(s，2H)，7.15-7.49(m，9H)；MS(ES)：4080/410.0(M/M+2)。
Figure S04837256420060621D001781
(b)环丁烷羧酸[(3-苄氧基-4-氟苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基]-酰胺：根据实施例92-(b)中所述的通用的酰胺化方法制备；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.82-1.97(m，2H)，2.11-2.34(m，4H)，3.04(quintet，1H，J＝8.0Hz)，5.10(s，2H)，6.44(d，1H，J＝7.6Hz)，6.75-6.79(m，1H)，6.95-7.02(m，3H)，7.27-7.38(m，5H)，8.31(d，1H，J＝2.4Hz)，8.46(d，1H，J＝2.4Hz)；MS(ES)：426.0/428.0(M/M+2)。
(c)C-(3-苄氧基-4-氟苯基)-C-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基胺：根据实施例92-(c)中所述的通用的伯胺形成方法制备；1H NMR(CD3OD，400MHz)δ5.15&5.19(AB，2H，J＝12.0Hz)，5.44(s，1H)，6.90-6.95(m，1H)，7.02-7.12(m，2H)，7.28-7.38(m，5H)，8.33(d，1H，J＝2.4Hz)，8.61(d，1H，J＝2.4Hz)；MS(ES)：327.3/329.3(M-16/M-16+2)。
Figure S04837256420060621D001783
(d)2-[(3-苄氧基-4-氟苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基]-异吲哚-1，3-二酮：根据实施例92-6d)中所述的通用的Mitsunobu反应制备；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ5.07&5.12(AB，2H，J＝11.6Hz)，6.78(s，1H)，6.89-6.92(m，1H)，7.03-7.09(m，2H)，7.28-7.37(m，2H)，7.74-7.77(m，2H)，7.84-7.86(m，2H)，8.35(d，1H，J＝2.4Hz)，8.45(d，1H，J＝2.8Hz)。
MS(ES)：474.0/476.0(M/M+2)。
Figure S04837256420060621D001791
(e)(3-苄氧基-4-氟苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲醇：根据实施例92-(e)中所述的通用的锂化方法制备；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.58(d，1H，J＝8.0Hz)，5.00&5.04(AB，2H，J＝12.0Hz)，5.94(d，1H，J＝8.0Hz)，6.85-6.89(m，1H)，6.98-7.06(m，2H)，7.26-7.40(m，5H)，8.36(d，1H，J＝2.8Hz)，8.53(d，1H，J＝2.4Hz)；MS(ES)：327.1/329.1(M-18/M-18+2)。
Figure S04837256420060621D001792
(f)3-苄氧基-4-氟苯甲醛：将苄基溴(1062μL，1.050eq.)、碳酸钾(1500mg，1.274eq.)、4-氟代-3-羟基苯甲醛(1193mg，8.515mmol)和丙酮(50ml)的混合物在室温搅拌24小时。之后，加入水(40ml)以溶解无机固体并在真空中除去丙酮。将混合物用乙酸乙酯提取(3× 50ml)，合并的有机提取液用乙酸水溶液(5％，40ml)、水(2×40ml)和盐水(40ml)洗并用MgSO4干燥。在真空中浓缩之后，得到3-苄氧基-4-氟苯甲醛的棕色油状物；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.20(s，2H)，7.23-7.59(m，8H)，9.89(s，1H)。
Figure S04837256420060621D001793
(g)4-氟代-3-羟基苯甲醛：在N2下在0℃下在30分钟内将BBr3(125ml，3.383eq.，1M的CH2Cl2溶液)加入到4-氟代-3-甲氧基苯甲醛(5.695g，36.95mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液中。在室温搅拌19小时之后，将反应混合物慢慢地倾入到冰/水(250ml)中。在分液之后，将油相用NaOH水溶液(2N，2×150ml)提取。用HCl(37％)将碱性的提取液酸化 到pH＜2，然后用CH2Cl2(3×200ml)提取。有机提取液用盐水(100ml)洗并用MgSO4干燥。在真空中浓缩之后，得到4-氟代-3-羟基苯甲醛的黄褐色固体；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.43-7.52(m，3H)，9.93(s，lH)，10.55(brs，1H)。
实施例94：1-(3-苄氧基-4-异丙氧基苯基)-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：根据实施例92中所述的通用的氨解方法制备；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.40(d，6H，J＝6.0Hz)，1.98-2.21(m，2H)，2.43-2.67(m，4H)，3.77(quintet，1H，J＝8.0Hz)，4.60(septet，1H，J＝6.1Hz)，4.88(brs，2H)，5.21(s，2H)，7.00(d，1H，J＝5.2Hz)，7.04-7.0-8(m，2H)，7.17-7.22(m，2H)，7.29-7.45(m，5H)；MS(ES)：429.1(M+1)。
(a)1-(3-苄氧基-4-异丙氧基苯基)-8-氯-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪：定量收率：根据实施例92-(a)中所述的通用的环化得到制备；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.40(d，6H，J＝6.0Hz)，1.87-2.09(m，2H)，2.43-2.72(m，4H)，3.82(quintet，1H，J＝8.4Hz)，4.61(septet，1H，J＝6.1Hz)，5.19(s，2H)，7.03(d，1H，J＝8.4Hz)，7.24-7.47(m，9H)；MS(ES)：447.9/449.9(M/M+2)。
(b)环丁烷羧酸[(3-苄氧基-4-异丙氧基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基]-酰胺：根据实施例92-(b)中所述的通用的酰胺化方法制备；定量收 率；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.34(d，6H，J＝6.0Hz)，1.84-1.98(m，2H)，2.11-2.30(m，4H)，3.05(quintet，1H，J＝8.4Hz)，4.48(septet，1H，J＝5.9Hz)，5.11(s，2H)，6.45(d，1H，J＝7.6Hz)，6.82-6.90(m，4H)，7.28-7.38(m，5H)，8.31(d，1H，J＝2.8Hz)，8.45(d，1H，J＝2.8Hz)。MS(ES)：465.9/467.9(M/M+2)。
(c)C-(3-苄氧基-4-异丙氧基苯基)-C-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基胺：根据实施例92-(c)中所述的通用的伯胺形成方法制备；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.34(s，6H，J＝6.0Hz)，4.48(septet，1H，J＝6.2Hz)，5.10(s，2H)，5.43(s，1H)，6.33(brs，2H)，6.84-6.91(m，3H)，7.28-7.40(m，5H)，8.24(d，1H，J＝2.4Hz)，8.49(d，1H，J＝2.8Hz)；MS(ES)：384.0/386.0(M/M+2)。
(d)2-[(3-苄氧基-4-异丙氧基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基]-异吲哚-1，3-二酮：根据实施例92-(d)中所述的通用的Mitsunobu反应方法制备； 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.35(d，6H，J＝6.0Hz)，4.53(septet，1H，J＝6H)，5.05&5.10(AB，2H，J＝12.0Hz)，6.75(s，1H)，6.82-6.90(m，2H)，6.94(s，1H)，7.19-7.52(m，5H)，7.72-7.74(m，2H)，7.82-7.84(m，2H)，8.31(d，1H，J＝2.4Hz)，8.43(d，1H，J＝2.4Hz)；MS(ES)：513.9/515.9(M/M+2)。
(e)(3-苄氧基-4-异丙氧基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲醇：根据实施例92-(e)中所述的通用的锂化方法制备；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.34(d，6H，J＝6.4Hz)，4.50(septet，1H，J＝6.0Hz)，5.10(AB，2H，J＝12.4Hz)，5.91(d，1H，J＝8.0Hz)，6.84-6.86(m，4H)，7.26-7.39(m，5H)，8.34(d，1H，J＝2.4Hz)，8.50(d，1H，J＝2.4Hz)；MS(ES)：367.0/369.0(M/M+2)。
Figure S04837256420060621D001821
(f)3-苄氧基-4-异丙氧基苯甲醛：将3-苄氧基-4-羟基苯甲醛(1297mg，5.683mmol)和Cs2CO3(2777mg，1.5eq.)的DMF(5ml)溶液在N2下在室温搅拌30分钟，然后加入2-溴代丙烷(800μl，1.5eq.)并在75℃搅拌过夜。将反应混合物冷却并向其中加入H2O(20ml)，然后用EtOAc(4×20ml)提取。有机提取物用H2O(3×20ml)和盐水(20ml)洗，用MgSO4 干燥，在真空浓缩之后，得到3-苄氧基-4-异丙氧基苯甲醛的棕色油状物，其不经进一步纯化使用。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.43(d，6H，J＝6.4Hz)，4.69(septet，1H，J＝6.0Hz)，5.18(s，2H)，7.01(d，1H，J＝8.0Hz)，7.26-7.46(m，7H)，9.81(s，1H)；MS(ES)：271.1(M+1)。
(g)3-苄氧基-4-羟基苯甲醛：将3-苄氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)-苯甲醛(2593mg，7.443mmol)的AcOH(20ml)溶液加热回流(150℃)，维持27小时，将反应化合物真空浓缩并将残余物溶解于EtOAc(20ml)中。将有机溶液用H2O(20ml)和NaOH水溶液(0.5N，5×20ml)洗。将碱性提取液合并，用HCl(2N)酸化到pH＝2-3，并用EtOAc(2×30ml)反提取。有机溶液用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到3-苄氧基-4-羟基苯甲醛，为棕色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.18(s，2H)，6.22(brs，1H)，7.08(d，1H，J＝8.0Hz)，7.39-7.52(m，7H)，9.82(s，1H)；MS(ES)：229.1(M+1)。
Figure S04837256420060621D001831
(h)3-苄氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)-苯甲醛：在室温下在N2下将苄基溴(5.84ml，1.1eq.)在15分钟内滴加到3-羟基-4-(4-甲氧基苄氧基)-苯甲醛(11.5g，44.6mmol)和碳酸铯(8.73g，0.6eq.)在DMF(75ml)中的混合物中。在室温搅拌70小时之后，将反应混合物倾入到水(150ml)中，然后用乙酸乙酯(200ml)提取。将有机提取液用水(100ml)、NaOH水溶液(0.5M，100ml)、和盐水(100ml)洗，并用MgSO4干燥。在真空浓缩之后，得到3-苄氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)-苯甲醛的粗的棕色固体；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ3.83(s，3H)，5.18(s，2H)，5.20(s，2H)，6.92(dd，2H，J＝2和6.8Hz)，7.04(d，2H，J＝8.0Hz)，7.33-7.47(m，9H)，9.80(s，1H)。
(i)在室温下在N2下将3-羟基-4-(4-甲氧基苄氧基)-苯甲醛：将4-甲氧基苄基氯(11.9g，1.05eq.)在15分钟内滴加到3，4-二羟基苯甲醛(10.0g，72.4mmol)、(n-C4H9)4NI(21.4g，0.8eq.)和碳酸铯(17.7g，0.75eq.)在DMF(100ml)中的混合物中。在室温搅拌67小时之后，将反应混合物倾入到水(200ml)中，然后用乙酸乙酯(3× 100ml)提取。将有机提取液用HCl(0.5M，200ml)、水(4× 100ml)、和盐水(100ml)洗并用MgSO4 干燥。在浓缩之后，得到粗的黄褐色固体(18.0g)，将其与乙酸乙酯/己烷(75ml/150ml)研磨，得到3-羟基-4-(4-甲氧基苄氧基)-苯甲醛的黄褐色固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.84(s，3H)，5.13(s，2H)，5.78(brs，1H)，6.96(d，2H，J＝8.0Hz)，7.06(d，2H，J＝8.0Hz)，7.37(d，2H，J＝8.4Hz)，7.40-7.45(m，2H)，9.84(s，1H)；MS(ES)：259.2(M+1)。
实施例95：1-(3-苄氧基-4-乙氧基苯基)-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺：根据实施例92中所述的通用的氨解方法制备，1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.50(t，3H，J＝7.0Hz)，1.99-2.19(m，2H)，2.42-2.67(m，4H)，3.78(quintet，1H，J＝8.4Hz)，4.19(q，2H，J＝6.9Hz)，4.83(brs，2H)，5.23(s，2H)，6.98-7.47(m，10H).；MS(ES)：415.1(M+1)。
Figure S04837256420060621D001842
(a)1-(3-苄氧基-4-乙氧基苯基)-8-氯-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪；定量收率；根据实施例92-(a)中所述的通用的环化方法制备；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.49(t，3H，J＝7.0Hz)，2.01-2.22(m，2H)，2.48-2.70(m，4H)，3.82(quintet，1H，J＝8.4Hz)，4.17(q，2H，J＝7.0Hz)，5.21(s，2H)，7.00(d，1H，J＝8.8Hz)，7.25-7.47(m，9H)；MS(ES)：433.9/435.9(M/M+2)。
(b)环丁烷羧酸[(3-苄氧基-4-乙氧基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基]-酰胺：在N2下将环丁烷羧酸[(3-苄氧基-4-羟基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基]-酰胺(162mg，0.382mmol)和Cs2CO3(187mg，0.573mmol)在 DMF(2ml)中的混合物在室温搅拌30分钟然后加入EtI(45.9μL，0.573mmol)并在搅拌下在50℃加热5小时。将反应混合物冷却并向其中加入H2O(15ml)，然后用EtOAc(3×15ml)提取。有机提取液用H2O(3×15ml)和盐水(15ml)洗，并用MgSO4干燥。在真空浓缩之后，得到环丁烷羧酸[(3-苄氧基-4-乙氧基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基]-酰胺的棕色油状物，其不经进一步纯化使用。通过Gilson HPLC纯化得到更纯的样品用于LC-MS和HPLC；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.42(t，3H，J＝7.0Hz)，1.84-2.11(m，2H)，2.12-2.18(m，4H)，3.04(quintet，1H，J＝8.4Hz)，4.04(q，2H，J＝6.9Hz)，5.11(s，2H)，6.43(d，1H，J＝7.6Hz)，6.78-6.88(m，4H)，7.25-7.38(m，5H)，8.29(d，1H，J＝2.4Hz)，8.44(d，1H，J＝2.4Hz)；MS(ES)：451.9/453.9(M/M+2)。
Figure S04837256420060621D001851
(c)环丁烷羧酸[(3-苄氧基-4-羟基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基]-酰胺：将环丁烷羧酸[3-苄氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)-苯基]-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基]-酰胺(300mg，0.551mmol)的AcOH(10ml)溶液加热回流(150℃)7小时。将反应化合物真空浓缩并将残余物溶解于EtOAc(15ml)中。将有机溶液用饱和NaHCO3(10ml)、H2O(2×10ml)和盐水(10ml)洗，并用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色油状物。粗的油状物通过硅胶纯化(用200ml的2％、4％、6％MeOH/CH2Cl2)，得到环丁烷羧酸[(3-苄氧基-4-羟基苯基)-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基]-酰胺的浅黄色油状物；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.82-1.99(m，2H)，2.13-2.31(m，4H)，3.07(quintet，1H，J＝8.4Hz)，5.10(s，2H)，5.64(brs，1H)，6.47(d，1H，J＝8.0Hz)，6.72(dd，1H，J＝1.6&8.0Hz)，6.84(d，1H，J＝8.0Hz)，6.98(d，1H，J＝7.2Hz)，7.03(d，1H，J＝1.6Hz)，7.30-7.38(m，5H)，8.32(d，1H，J＝2.4Hz)，8.49(d，1H，J＝2.8Hz)；MS(ES)：423.9/425.9(M/M+2)。
(d)环丁烷羧酸[3-苄氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)-苯基]-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基]-酰胺：根据实施例92-(b)中所述的通用的酰胺形成方法制备； 1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.84-1.98(m，2H)，2.11-2.26(m，4H)，3.04(quintet，1H，J＝8.4Hz)，3.80(d，3H，J＝1.2Hz)，5.04(s，2H)，5.12(s，2H)，6.44(d，1H，J＝8.0Hz)，6.78-6.89(m，6H)，7.26-7.38(m，7H)，8.29(d，1H，J＝2.0Hz)，8.50(d，1H，J＝2.4Hz)；MS(ES)：544.0/546.0(M/M+2)。
Figure S04837256420060621D001862
(e)C-[3-苄氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)-苯基]-C-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基胺：根据实施例92-(c)中所述的通用的伯胺形成方法制备；定量收率； 1H NMR(CD3OD，400MHz)δ3.80(s，3H)，5.04(s，2H)，5.12(m，2H)，6.89-6.92(m，3H)，6.98-7.00(m，2H)，7.30-7.39(m，7H)，8.34(d，1H，J＝2.4Hz)，8.63(d，1H，J＝2.4Hz)；MS(ES)：461.9/463.9(M/M+2)。
Figure S04837256420060621D001863
(f)2-[3-苄氧基-4-(4-甲氧基-苄氧基)-苯基]-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基]-异吲哚-1，3-二酮：根据实施例92-(d)中所述的通用的Mitsunobu反应条件制备；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.80(s，3H)，4.97-5.14(m，4H)，6.75(s，1H)，6.87-6.91(m，4H)，6.96(d，1H，J＝2.0Hz)，7.19-7.24(m，2H)，7.33-7.36(m，5H)，7.72-7.74(m，2H)，7.82-7.84(m，2H)，8.31(dd，1H，J＝0.8和2.4Hz)，8.43(d，1H，J＝2.0Hz)；MS(ES)：592.0/594.0(M/M+2)。
(g)[3-苄氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)苯基]-(3-氯吡嗪-2-基)-甲醇：根据实施例92-(e)中所述的通用的锂化方法制备；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.80(s，4H)，4.49(d，1H，J＝8.0Hz)，5.06(s，2H)，5.10&5.14(AB，2H，J＝12.4Hz)，5.91(d，1H，J＝8.0Hz)，6.82-6.88(m，5H)，7.27-7.38(m，7H)，8.33(d，1H，J＝2.4Hz)，8.49(d，1H，J＝2.8Hz)；MS(ES)：444.9/446.9(M-18/M-18+2)。
实施例96：4-(8-氨基-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-2-苄氧基苯酚：将氨基磷酸2-苄氧基-4-(8-氯-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯基酯异丙基酯(300mg，0.569mmol)溶解于2N NH3-iPrOH(3ml)中并在干冰/丙酮浴中向其中加入液NH3(1ml)。然后将上述混合物密封在密封管中并在110℃加热。在搅拌14小时之后，将过量的NH3和溶剂蒸发。加入THF(3ml)，随后在N2下在0℃下加入LiAlH4(88.0mg，2.28mmol)。然后将混合物在室温搅拌26小时。之后，将反应混合物倾入到AcOH水溶液(5％，15ml)中并用EtOAc提取(3×20ml)。将提取液用H2O(3×15ml)、盐水(15ml)洗，并用MgSO4干燥，在真空浓缩之后，得到棕色油状物(50mg)，将其通过TLC纯化，用3％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到4-(8-氨基-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-2-苄氧基苯酚，为灰白色固体；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.96-2.22(m，2H)，2.44-2.68(m，4H)，3.80(quintet，1H，J＝8.6Hz)，5.06(brs，2H)，5.19(s，2H)，7.01(d，1H，J＝5.2Hz)，7.05(d，1H，J＝8.0Hz)，7.09(d，1H，J＝5.2Hz)，7.17(dd，1H， J＝1.6&8.4Hz)，7.25(d，1H，J＝2.0Hz)，7.35-7.44(m，5H)；MS(ES)：387.0(M+1)。
Figure S04837256420060621D001881
(a)氨基磷酸2-苄氧基-4-(8-氯-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯基酯异丙基酯：根据实施例92-(a)中所述的通用的环化方法制备：将环丁烷羧酸[3-苄氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)-苯基]-(3-氯吡嗪-2-基)-甲基]-酰胺用POCl3处理，然后用2N NH3-iPrOH淬灭，得到标题化合物；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ1.31(d，3H，J＝6.0Hz)，1.35(d，3H，J＝6.4Hz)，2.01-2.26(m，2H)，2.47-2.69(m，4H)，3.02(d，2H，J＝4.0Hz)，3.84(quintet，1H，J＝8.4Hz)，4.78(septet，1H，J＝6.1Hz)，5.17(s，2H)，7.27-7.53(m，10H)；MS(ES)：526.9/528.9(M/M+2)。
实施例97：4-{8-氨基-1-[3-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基}-环己烷羧酸酰胺：对4-{8-氨基-1-[3-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基}-环己烷羧酸甲酯采用用于反式-4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺的过程，得到标题化合物；MS(ES+)：m/z 478.02[MH+]。
实施例98：4-{8-氨基-1-[3-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基}-环己烷羧酸甲基酰胺：对4-{8-氨基-1-[3-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基}-环己烷羧酸采用用于(反式-4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲基酰胺的合成的酰胺偶联过程，得到标题化合物；MS(ES+)：m/z 492.12[MH+]。
Figure S04837256420060621D001892
在实施例99-293中使用以下分析条件和设备：
NMR光谱在27℃下在以400MHz操作的Varian Mercury 400光谱仪上得到，或在以500MHz操作的Bruker AMx2500光谱仪上得到。流动-注射样品在包括Bruker AMx2500光谱仪、Gilson 215自动进样器、加热的输送管路和Bruker 4mm FI-SEI NMR探针的Bruker BEST系统上运行。BEST系统由XWINNMR软件V2.6控制。
分析用LC/MS：样品在包括具有5通道MUX界面的MicromassLCT质谱仪、Waters 1525二元HPLC泵、4个Jasco PU-1585泵、具有4个注射阀的CTC HTS PAL自动进样器、Waters 2488W检测器和4个Waters Atlantis C18柱(3.1×30mm，3μm)的多路LC/MS系统上分析。使用水/乙腈+0.1％甲酸梯度、6分钟的周期和0.85ml/分钟的流速洗脱化合物。UV检测器设置为220nm。系统由MassLynx4.0软件控制。
具有重量指示的纯化方法：具有重量指示的纯化系统包括Micromass Platform LC质谱仪、Waters 600HPLC泵、Waters ReagentManager、Waters 2700自动进样器、Waters 996PDA检测器、WatersFraction Collector II和Waters Xterra Prep MS C18柱(19×50mm)。化合物用可变的水/乙腈+0.1甲酸梯度洗脱，运行时间为8分钟。流速为20ml/分钟。系统由MassLynx and FractionLynx软件V3.5控制。
具有UV指示的纯化方法：具有UV指示的纯化方法在装备有4个Waters xterra Prep MS C18柱(19×50mm)的4通道Biotage ParallexFlex系统上进行。使用水/乙腈+0.1％甲酸梯度、10分钟的周期和20ml/分钟的流速洗脱化合物。UV检测波长为220nm和254nm。系统由Biotage Parallex Flex软件V2.9控制。
分析用LC/MS：通过使用以下参数的LC/MS方法分析化合物：
HPLC梯度：
溶剂A-HPLC级水+0.1％甲酸
溶剂B-HPLC级乙腈+0.1％甲酸
流速0.85ml/min
0-0.3分钟，100％A
0.3-4.25分钟，100％A到10％A
4.25-4.40分钟，10％A到0％A
4.40-4.90分钟，保持在100％B
4.90-5.00分钟，0％A到100％A
5.00-6.00分钟，保持在100％A用于再平衡
柱：Waters Atlantis C183u 2.1×30mm，使用Phenomenex Polar RP4.0×2.0mm Guard柱；UV检测波长：220nm；MS条件：80-700原子质量单位扫描；样品锥孔电压30V；毛细管电压3.2kV；使用以下设备运行方法：
Waters 1525Binary HPLC泵
4个Jasco PU-158泵
具有4个注射阀的CTC HTS Pal自动进样器
Waters 2488UV检测器
具有5通道MUX界面的Micromass LCT
使用Masslynx V4.0获得数据
具有重量指示的纯化方法
Micromass Platform LC
Masslynx V3.5
Waters 600HPLC泵
Waters Reagent manager
Waters 2700自动进样器
Waters Fraction Collector II
Waters 996PDA检测器
流速20ml/min
乙腈/水+0.1％甲酸，在8分钟内进行梯度洗脱。
Waters xterra Prep MS C18柱19×50mm
具有UV指示的纯化方法
Biotage Parallex Flex 4通道prep系统。
UV检测波长：220和254nm
Waters xterra Prep MS C18柱19×50mm
乙腈/水+0.1％甲酸，在10分钟内梯度洗脱，从95％含水溶剂到100％有机溶剂。
Flex软件V2.9
实施例99：N-{3-[3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯氧基甲基]-苯基}-乙酰胺
Figure S04837256420060621D001921
将氩气鼓泡通过在厚壁为5ml的微波管中的1-[3-(3-溴代苄氧基)-苯基]-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺(1,25mg，0.056mmol)、碳酸钾(15mg，0.109mmol)、碘化铜(I)(10mg，0.052mmol)、乙酰胺(40mg，0.68mmol)和N，N′-二甲基乙二胺(5mg，0.057mmol)在二氧杂环己烷(0.5ml)中的悬浮液。使用CEM Discover微波炉以250W的最高功率将微波管密封并加热到170℃，维持2小时。然后将反应混合物在水(3ml)和乙酸乙酯(3ml)之间分配，并将水层用另外的乙酸乙酯提取(2×3ml)。将合并的有机提取液用水(2×3ml)和盐水(3ml)洗，然后真空蒸发。将蒸发之后的残余物溶解于甲醇中并加载到1g的SCX柱上，然后用甲醇和甲醇/氨(甲醇中的浓氨水，3％v/v)洗脱。将包含产物的级分合并并蒸发，得到N-{3-[3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯氧基甲基]-苯基}-乙酰胺，为灰白色固体(10mg，0.023mmol，42％，85％纯度)。将其使用具有质量指示的制备用HPLC纯化(条件)纯化，得到2，为灰白色固体(6.3mg，0.015mmol，27％；(M+H)+m/z 428.2；保留时间；2.87分钟；1H-NMR(D4-MeOH)δ7.72(1H，br t)，7.53(1H，br d，J＝8Hz)，7.49(1H，t，J＝8Hz)，7.43(1H，d，J＝5.1Hz)，7.35(1H，t，7.8Hz)，7.29(1H，brt)，7.25-7.22(2H，m)，7.17(1H，dd，J＝2.8，8.2Hz)，7.01(1H，d，J＝5.1Hz)，5.21(2H，s)，4.00(1H，p，J＝8.4Hz)，2.55(4H，m)，2.22(1H，m)，2.15(3H，s)，2.10-2.02(1H，m)。
以下实施例根据用于N-{3-[3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯氧基甲基]-苯基}-乙酰胺所述的方法合成。
Figure S04837256420060621D001931
Figure S04837256420060621D001941
用同分异构的1-[3-(2-溴代苄氧基)-苯基]-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺作为起始原料，以类似方式合成以下化合物。
Figure S04837256420060621D001961
用于甲苯-4-磺酸4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基甲酯和甲苯-4-磺酸4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-2-乙基-丁基酯与胺的烷基化反应的通用方法
Figure S04837256420060621D001971
实施例124：1-(3-苄氧基-苯基)-3-(4-苯基氨基甲基-环己基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺
向甲苯-4-磺酸4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基甲酯(29mg，0.05mmol)的DMF(0.5ml)溶液中加入苯胺(23μl，0.25mmol)。将反应在微波中辐射(200W，150℃，10分钟)，然后蒸发至干燥。将粗反应产物溶解于MeOH(2ml)中并加到预先润湿的MCX柱(6ml/500mg)。柱用MeOH(10ml)洗，然后使用1％NH3-MeOH(15ml)洗脱产物。产物经过具有质量指示的HPLC进一步纯化，得到1-(3-苄氧基-苯基)-3-(4-苯基氨基甲基-环己基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺甲酸盐(7.8mg，31％)，为灰白色固体；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.60(d，1H，J＝5.5Hz)，7.48-7.41(m，3H)，7.36(t，2H，J＝7.3Hz)，7.33-7.27(m，1H)，7.25-7.22(m，1H)，7.18(d，1H，J＝7.4Hz)，7.13(dd，1H，J＝5.5Hz，2.3Hz)，7.08(t，2H，J＝7.？8Hz)，6.97(d，1H，J＝5.5Hz)，6.63(d，2H，J＝7.4Hz)，6.58(t，1H，J＝7.4Hz)，5.16(s，2H)，3.12(m，1H)，3.00(d，2H，J＝6.7Hz)，2.06(br.d，4H，J＝11.7Hz)，1.88-1.70(m，3H)，1.30-1.22(m，2H)，3H没有观察到(NH2和NH)；MS(ES+)m/z 504.24[MH+]，Rt 3.47分钟。
Figure S04837256420060621D001982
Figure S04837256420060621D001991
Figure S04837256420060621D002001
Figure S04837256420060621D002022
用于4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸与胺的酰胺偶联的通用方法
Figure S04837256420060621D002041
实施例175：4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺
向搅拌的2-(二甲基氨基)乙胺(11.6mg，0.1mmol)的MeCN(0.4ml)溶液中加入4M HCl-1，4-二氧杂环己烷(0.1ml，0.4mmol)。在室温下搅拌1小时之后，加入4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸(22mg，0.05mmol)的DMF(1ml)溶液，随后加入EDCI.HCl(14.3mg，0.075mmol)、HOAt(10.2mg，0.075mmol)和催化量的DMAP在DMF(0.5ml)中的溶液。加入DIPEA(0.087ml，0.5mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒在饱和NaHCO3水溶液(10ml)上并用EtOAc提取(2×10ml)。合并的有机物用盐水洗，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。粗的产物使用具有重量指示的HPLC纯化，得到4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺双甲酸盐(10.8mg，40％)，为灰白色固体；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.38(s，2H)，7.60(d，1H，J＝5.4Hz)，7.47-7.43(m，3H)，7.37(t，2H，J＝7.4Hz)，7.33-7.28(m，1H)，7.24(s，1H)，7.19(d，1H，J＝7.4Hz)，7.15-7.13(dd，1H，J＝5.3Hz，2.4Hz)，6.99(d，1H，5.5Hz)，5.17(s，2H)，3.56(t，2H，J＝6.1Hz)，3.32-3.24(m，6H)，3.18(t，1H，J＝10.0Hz)，2.38(t，1H，J＝8.4Hz)，2.10(dd，2H，J＝7.9Hz，2.4Hz)，2.01(dd，2H，J＝6.7Hz，2.7Hz)，1.89-1.66(m，4H)，1.34(t，6H，J＝7.4Hz)，3H没有观察到(NH2&NH)；LCMS(ES+)m/z 541.01[MH+]，Rt 2.99分钟
Figure S04837256420060621D002051
Figure S04837256420060621D002052
Figure S04837256420060621D002061
Figure S04837256420060621D002071
Figure S04837256420060621D002081
Figure S04837256420060621D002091
用于3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯酚与烷基卤化物的酚氨基化的通用方法
Figure S04837256420060621D002092
实施例211：2-[3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯氧基]-乙醇
向3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯酚(28mg，0.1mmol)的无水DMF(1ml)溶液中加入碳酸铯(49mg，0.15mmol)，随后加入2-溴代乙醇(12.5mg，0.1mmol)的DMF(0.5ml)溶液。将反应在60℃下搅拌过夜。将反应倾倒在饱和NaHCO3水溶液(10ml)上并用EtOAc提取(2×10ml)。合并的有机物用水(10ml)和盐水溶液(3×10ml)洗，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过具有重量指示的HPLC纯化，得到2-[3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯氧基]-乙醇甲酸盐(4.0mg，12％)，为灰白色固体；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.54(s，1H)，7.48-7.41(m，2H)，7.13-7.09(m，2H)，7.01(d，1H，J＝10.3Hz)，6.93(d，1H，J＝5.8Hz)，4.14(t，2H，J＝4.9Hz)，4.03-3.97(m，1H)，3.92(t，2H，J＝4.9Hz)， 2.61-2.51(m，4H)，2.15-2.10(m，1H)，2.06-2.01(m，1H)，3H没有观察到(NH2&OH)；LCMS(ES+)m/z 325.08[MH+]，Rt 2.39分钟。
Figure S04837256420060621D002102
用于3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯酚与苄基卤化物的酚烷基化的通用方法
实施例236：3-环丁基-1-[3-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺
向3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯酚(28mg，0.1mmol)的无水DMF(1ml)溶液中加入碳酸铯(49mg，0.15mmol)，随后加入3-甲氧基苄基溴(20mg，0.1mmol)的DMF(0.5ml)溶液。将反应在室温下搅拌过夜。将反应倾倒在饱和NaHCO3水溶液(10ml)上并用EtOAc提取(2×10ml)。将合并的有机物用水(10ml)和盐水溶液(3×10ml)洗，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到3-环丁基-1-[3-(3-甲氧基-苄氧基)-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，为棕色固体(24.1mg，60％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(t，1H，J＝7.8Hz)，7.35-7.27(m，3H)，7.13(d，1H，J＝5.1Hz)，7.08-7.03(m，4H)，6.90(d，1H，J＝8.6Hz)，5.17(s，2H)，3.84(s，3H)，3.86-3.79(m，1H，obscured)，2.72-2.62(m，2H)，2.56-2.47(m， 2H)，2.25-2.14(m，1H)，2.11-2.02(m，1H)，2H未观察到(NH2)；LCMS(ES+)m/z 401.34[MH+]，在Rt为3.20分钟时。
Figure S04837256420060621D002142
Figure S04837256420060621D002151
Figure S04837256420060621D002161
Figure S04837256420060621D002171
Figure S04837256420060621D002181
用于1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪与胺的SNAr反应的通用方法
Figure S04837256420060621D002192
实施例281：[1-(3-苄氧基-苯基)-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基]-异丙基-胺
向1-(3-苄氧基-苯基)-8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪(30mg，0.075mmol)的NMP(0.4ml)溶液中加入异丙胺(44mg，0.75mmol)。将反应在微波(200W，150℃，5min.)下辐射，然后倾倒在水(10ml)上并用EtOAc(2×10ml)提取。将合并的有机物用盐水(3X10ml)洗，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发到干燥。通过具有质量指示的HPLC纯化，得到[1-(3-苄氧基-苯基)-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基]-异丙基-胺甲酸盐(11.0mg，36％)，为无色固体：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.21(s，1H)，7.49(d，3H，J＝8.2Hz)，7.44-7.31(m，4H)，7.29(s，1H)，7.24-7.17(m，2H)，7.04(d，1H，J＝5.1Hz)，5.21(s，2H)，4.24-4.11(m，1H)，4.04-3.94(m，1H)，2.64-2.47(m，4H)，2.28-2.17(m，1H)，2.10-2.01(m，1H)，1.14(d，6H，J＝6.7 Hz)，1H没有观察到(NH)；LCMS(ES+)m/z413.21[MH+]，在Rt为3.40分钟时。
Figure S04837256420060621D002201
Figure S04837256420060621D002202
实施例294：8-氨基-1-(3-苄氧基-2-氟苯基)-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪：将在二氯甲烷中的1-(3-苄氧基-2-氟-苯基)-8-氯-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪(500mg，1.2mmole)置于Parr压力反应器中，在冰盐浴中冷却并向其中加入NH3在异丙醇中的饱和溶液(10mL)。将压力反应器在125℃加热过夜。将反应冷却到室温并将粗反应混合物蒸发，与二氯甲烷研磨并过滤。将滤液蒸发至干燥并通过硅胶柱色谱法纯化[洗脱液：CH2Cl2∶己烷(70∶30)]，得到标题化合物(350mg，75％)；FAB-MS：m/z388.9(M+H)+。
a)1-(3-苄氧基-2-氟苯基)-8-氯-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪：将环丁烷羧酸[(3-苄氧基-2-氟代-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]-酰胺(0.850g，2mmole)溶解于POCl3(6mL)中并加热到55℃过夜。真空除去过量的POCl3。将残余物冷却到0℃并向其中加入NH3在异丙醇中的饱和溶液(6mL)。使混合物在室温下过夜。然后将分离的固体过滤并用二氯甲烷洗。将滤液蒸发至于燥并通过硅胶柱色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(60∶40)作为洗脱液，得到标题化合物(615mg，75％)。FAB-MS：m/z408.3(M+H)+。
b)N-[(3-苄氧基-2-氟苯基)(3-氯吡嗪-2-基)甲基]环丁基羧酰胺：在氮气气氛下向C-(3-苄氧基-2-氟代-苯基)-C-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基胺(1.1g，3.2mmole)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(1.1 mL，6.4mmole)。将反应混合物在冰浴中冷却并一次性加入环丁烷羧酸氯(0.55mL，4.8mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水(10mL)淬灭。分离有机层并用10％NaHCO3洗，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(60∶40)作为洗脱液，得到标题化合物(911mg，67％)。FAB-MS：m/z426.3(M+H)+。
Figure S04837256420060621D002231
c)(3-苄氧基-2-氟苯基)(3-氯吡嗪-2-基)氨基甲烷：将2-[(3-苄氧基-2-氟代-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]-异吲哚-1，3-二酮(1.63g，3.45mmole)和肼(0.270mL，8.6mmole)在乙醇(30mL)和二氯甲烷(10mL)中的混合物在氮气下在室温下搅拌。在65小时后，将分离的2，3-二氮杂萘-1，4-二酮固体过滤并将固体滤饼用二氯甲烷洗。将滤液真空浓缩，得到包括所需的标题化合物的红色油状物，其在静置时固化(1.0g，85％)。
d)2-[(3-苄氧基-2-氟代-苯基)-(3-氯-吡嗪-2-基)-甲基]-异吲哚-1，3-二酮：在装备有N2进口和温度计的250mL三颈烧瓶中加入在THF(30mL)中的三苯膦(3.28g，12.5mmole)。将混合物冷却到0-5℃并在15分钟内缓慢地加入DEAD(1.97mL，12.5mmole)，同时保持温度在0-3℃。在相同的温度下再持续搅拌30分钟。然后在10分钟内在0-5℃向冷却的溶液中加入(3-苄氧基-2-氟苯基)(3-氯吡嗪-2-基)甲醇(1.96g，5.685 mmole)和邻苯二甲酰亚胺(8，1.0g，6.8mmole)的THF(30mL)溶液。使温度慢慢地回温到室温，然后搅拌过夜。将反应化合物真空浓缩并通过柱色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(70∶30)作为洗脱液。得到的纯的所需的产物。
e)(3-苄氧基-2-氟苯基)(3-氯吡嗪-2-基)甲醇：在装备有N2进口和温度计的100mL三颈烧瓶中加入THF(28mL)。将其冷却到-40℃并向其中加入2.5M的n-BuLi-己烷溶液(11.52mL，28.8mmole)，随后加入2，2，6，6-四甲基哌啶(4.84mL，28.8mmole)。使混合物的温度回温到0℃并在-5到0℃继续搅拌30分钟。然后将混合物冷却到-70℃并在15分钟内缓慢加入氯吡嗪(1.28mL，14.4mmole)，继续搅拌30分钟。然后在-70℃下加入3-苄氧基-2-氟苯甲醛(3.04g，13.2mmole)的THF(7mL)溶液并继续在-70到-60℃搅拌2小时。此后，使温度在一小时内回温到室温。反应混合物用2N HCl(6mL)淬灭并在室温下搅拌过夜。然后将混合物在旋转蒸发器上蒸发以除去大部分的THF。向残余物中加入乙酸乙酯(20mL)。分离有机层，用水(10mL)洗，最后用盐水(10mL)洗，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。得到的粗残余物为4.4g。重复上述反应四次，并将产物合并。将其通过硅胶柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯∶己烷(30∶70)作为洗脱液，得到标题化合物(3.8g，21％)。
Figure S04837256420060621D002242
f)3-苄氧基-2-氟苯甲醛：将3-羟基-2-氟苯甲醛{由Kirk等人报导，J Med.Chem.，1986，29，1982}(15g，107mmole)加入到NaOH水溶液中{(5.14g，128mmole，在水(50mL)中}并将混合物搅拌5分钟以实现完全的溶解。向其中加入苄基溴(16.46g，96.3mmole)的二氯甲烷(75mL)溶液，随后加入四丁基碘化铵(0.5g，1.35mmole)并继续剧烈搅拌过夜。分离有机层并将水层用二氯甲烷(100mL)提取。将合并的有机层用5％NaOH水溶液洗(2×25mL)，随后用水(50mL)洗、并最终用盐水(20mL)洗。将溶液用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将得到的粗的浅黄色固体从环己烷(150mL)结晶，得到标题化合物(16.5g，75％)；mp88-89℃。

Claims (42)

1.式I表示的化合物：
Figure FSB00000355133300011
或其可药用盐，其中
Q1为被1-5个独立的G1取代基取代的苯基，其中至少一个所述G1取代基为-(X1)n-(Y1)m-R4，其中n＝1和X1为3-(-O-)、m＝1和Y1为-(-CH2-)，并且R4为选择性地被一个或多个独立的G41取代基取代的苯基或萘基；
R1为苯基或萘基、杂芳基、或杂环基，其选择性地被一个或多个独立的G11取代基取代，或为选择性地被烷基、羟基和卤代取代的C3-8环状脂肪族环结构；
G1和G41各自独立地为卤代、-OR2、-NR2R3、-C(O)R2、-CO2R2、-CONR2R3、-SO2NR2R3、NR2(C＝O)R3、NR2(C＝O)OR3、NR2(C＝O)R2R3、NR2S(O)j1R3、-O(C＝O)OR2、-O(C＝O)NR2R3、C0-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷硫基C1-10烷基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、或杂环基-C0-10烷基、或杂环基-C2-10烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的氧代、-CF3、-OCF3、-OR222、-NR222R333、-C(O)R222、-CO2R222、-CONR222R333、-SO2NR222R333、NR222(C＝O)R333、NR222(C＝O)OR333、NR222(C＝O)NR222R333、NR222S(O)j1aR333、-NR222(C＝NR333)NR222aR333a、或-O(C＝O)NR222R333取代基取代；或-(X1)n-(Y1)m-R4；
G11为-OR21、-NR21R31、-CO2R21、-C(O)R21、-CONR21R31、NR21(C＝O)R31、NR21(C＝O)OR31、NR21(C＝O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、-O(C＝O)OR21、-O(C＝O)NR21R31、C0-10烷基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、杂环基-C0-10烷基、或杂环基-C2-10烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C＝O)R3331、NR2221(C＝O)OR3331、NR2221(C＝O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、-(C＝S)OR2221、-(C＝O)SR2221、-NR2221(C＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C＝NR3331)OR222a1、-NR2221(C＝NR3331)SR333a1、-O(C＝O)OR2221、-O(C＝O)NR2221R3331、-O(C＝O)SR2221、-S(C＝O)OR2221、或-S(C＝O)NR2221R3331取代基取代；
R2、R2a、R3、R3a、R222、R222a、R333、R333a、R21、R2a1、R31、R3a1、R2221、R222a1、R3331、和R333a1各自独立地为C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、C1-10烷硫基C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基、或杂环基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个G111取代基取代；或苯基-C0-10烷基、萘基-C0-10烷基、苯基-C2-10烯基、萘基-C2-10烯基、或苯基-C2-10炔基、萘基-C2-10炔基、杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、或杂芳基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个G111取代基取代；或在-NR2R3(R3a)j1或-NR222R333(R333a)j1a或-NR222R333(R333a)j2a或-NR2221R3331(R333a1)j3a或-NR2221R3331(R333a1)j4a或-NR2221R3331(R333a1)j5a或-NR2221R3331(R333a1)j6a的情况中，R2和R3或R222和R333或R2221和R3331与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和环、不饱和环、杂环饱和环或杂环不饱和环，其中所述环选择性地被一个或多个G111取代基取代；
X1和Y1各自独立地为-O-、-NR7-、-S(O)j7-、-CR5R6-、-N(C(O)OR7)-、-N(C(O)R7)-、-N(SO2R7)-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2N(R7)-、-CH(NR7)-、-CH2N(C(O)R7)-、-CH2N(C(O)OR7)-、-CH2N(SO2R7)-、-CH(NHR7)-、-CH(NHC(O)R7)-、-CH(NHSO2R7)-、-CH(NHC(O)OR7)-、-CH(OC(O)R7)-、-CH(OC(O)NHR7)-、-C(O)-、-CH(OR7)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)-、-N(R7)S(O)2-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-NR7C(O)O-、-S(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-N(C(O)R7)S(O)-、-N(C(O)R7)S(O)2-、-N(R7)S(O)N(R7)-、-N(R7)S(O)2N(R7)-、-C(O)N(R7)C(O)-、-S(O)N(R7)C(O)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-OS(O)N(R7)-、-OS(O)2N(R7)-、-N(R7)S(O)O-、-N(R7)S(O)2O-、-N(R7)S(O)C(O)-、-N(R7)S(O)2C(O)-、-SON(C(O)R7)-、-SO2N(C(O)R7)-、-N(R7)SON(R7)-、-N(R7)SO2N(R7)-、-C(O)O-、-CH(R7)S(O)-、-CH(R7)S(O)2-、-CH(R7)N(C(O)OR7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(SO2R7)-、-CH(R7)O-、-CH(R7)S-、-CH(R7)N(R7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(C(O)OR7)-、-CH(R7)N(SO2R7)-、-CH(R7)C(＝NOR7)-、-CH(R7)C(O)-、-CH(R7)CH(OR7)-、-CH(R7)C(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)C(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2-、-CH(R7)OC(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)C(O)N(R7)-、-CH(R7)NR7C(O)O-、-CH(R7)S(O)N(R7)-、-CH(R7)S(O)2N(R7)-、-CH(R7)N(C(O)R7)S(O)-、-CH(R7)N(C(O)R7)S(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)N(R7)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2N(R7)-、-CH(R7)C(O)N(R7)C(O)-、-CH(R7)S(O)N(R7)C(O)-、-CH(R7)S(O)2N(R7)C(O)-、-CH(R7)OS(O)N(R7)-、-CH(R7)OS(O)2N(R7)-、-CH(R7)N(R7)S(O)O-、-CH(R7)N(R7)S(O)2O-、-CH(R7)N(R7)S(O)C(O)-、-CH(R7)N(R7)S(O)2C(O)-、-CH(R7)SON(C(O)R7)-、-CH(R7)SO2N(C(O)R7)-、-CH(R7)N(R7)SON(R7)-、-CH(R7)N(R7)SO2N(R7)-、或-CH(R7)C(O)O-；
R5、R6、和G111各自独立地为C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、C1-10烷硫基C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基、或杂环基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、NR77(C＝O)R87、NR77(C＝O)OR87、NR77(C＝O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、-(C＝S)OR77、-(C＝O)SR77、-NR77(C＝NR87)NR78R88、-NR77(C＝NR87)OR78、-NR77(C＝NR87)SR78、-O(C＝O)OR77、-O(C＝O)NR77R87、-O(C＝O)SR77、-S(C＝O)OR77、-P(O)OR77OR87、或-S(C＝O)NR77R87取代基取代；或苯基-C0-10烷基、萘基-C0-10烷基、苯基-C2-10烯基、萘基-C2-10烯基、或苯基-C2-10炔基或萘基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、NR77(C＝O)R87、NR77(C＝O)OR87、NR77(C＝O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、-(C＝S)OR77、-(C＝O)SR77、-NR77(C＝NR87)NR78R88、-NR77(C＝NR87)OR78、-NR77(C＝NR87)SR78、-O(C＝O)OR77、-O(C＝O)NR77R87、-O(C＝O)SR77、-S(C＝O)OR77、-P(O)OR77OR87、或-S(C＝O)NR77R87取代基取代；或杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、或杂芳基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、-CF3、-OCF3、-OR77、-NR77R87、-C(O)R77、-CO2R77、-CONR77R87、-NO2、-CN、-S(O)j5aR77、-SO2NR77R87、NR77(C＝O)R87、NR77(C＝O)OR87、NR77(C＝O)NR78R87、NR77S(O)j5aR87、-(C＝S)OR77、-(C＝O)SR77、-NR77(C＝NR87)NR78R88、-NR77(C＝NR87)OR78、-NR77(C＝NR87)SR78、-O(C＝O)OR77、-O(C＝O)NR77R87、-O(C＝O)SR77、-S(C＝O)OR77、-P(O)OR77OR87、或-S(S＝O)NR77R87取代基取代；或R5和R6与它们连接的各自的碳原子一起形成3-10元饱和或不饱和环，其中所述环选择性地被R69取代；或R5与R6与它们连接的各自的碳原子一起形成3-10元饱和或不饱和杂环，其中所述环选择性地被R69取代；
R7和R8各自独立地为H、酰基、烷基、C2-10烯基、苯基、萘基基、杂芳基或杂环基，其任一个选择性地被一个或多个G111取代基取代，或为选择性地被烷基、羟基和卤代取代的C3-8环状脂肪族环结构；
R4为H、烷基、C2-10烯基、炔基、苯基、萘基、杂芳基、杂环基、或环烯基，其任一个选择性地被一个或多个G41取代基取代，或为选择性地被烷基、羟基和卤代取代的C3-8环状脂肪族环结构；
R69为卤代、-OR78、-SH、-NR78R88、-CO2R78、-CONR78R88、-NO2、-CN、-S(O)j8R78、-SO2NR78R88、C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、C1-10烷硫基C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基、或杂环基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-OR778、-SO2NR778R888、或-NR778R888取代基取代；或苯基-C0-10烷基、萘基-C0-10烷基、苯基-C2-10烯基、萘基-C2-10烯基、或苯基-C2-10炔基或萘基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-OR778、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CONR778R888、-SO2NR778R888、或-NR778R888取代基取代；或杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、或杂芳基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-OR778、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CONR778R888、-SO2NR778R888、或-NR778R888取代基取代；或单(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单(苯基)氨基C1-6烷基、单(萘基)氨基C1-6烷基、二(苯基)氨基C1-6烷基、二(萘基)氨基C1-6烷基、或-N(C1-6烷基)-C1-6烷基-苯基或-N(C1-6烷基)-C1-6烷基-萘基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-OR778、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CONR778R888、-SO2NR778R888、或-NR778R888取代基取代；或在-NR78R88的情况中，R78和R88与它们连接的氮原子一起形成3-10元饱和环、不饱和环、杂环饱和环、或杂环不饱和环，其中所述环选择性地被一个或多个独立的卤代、氰基、羟基、硝基、C1-10烷氧基、-SO2NR778R888、或-NR778R888取代基取代；
R77、R78、R87、R88、R778、和R888各自独立地为C0-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、C1-10烷硫基C1-10烷基、C1-10烷硫基C2-10烯基、C1-10烷硫基C2-10炔基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、环C3-8烷基C1-10烷基、环C3-8烯基C1-10烷基、环C3-8烷基C2-10烯基、环C3-8烯基C2-10烯基、环C3-8烷基C2-10炔基、环C3-8烯基C2-10炔基、杂环基-C0-10烷基、杂环基-C2-10烯基、杂环基-C2-10炔基、C1-10烷基羰基、C2-10烯基羰基、C2-10炔基羰基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、单C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、单(苯基)氨基羰基、单(萘基)氨基羰基、二(苯基)氨基羰基、二(萘基)氨基羰基、或C1-10烷基(苯基)氨基羰基或C1-10烷基(萘基)氨基羰基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氰基、羟基、硝基、C1-10烷氧基、-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)取代基取代；或苯基-C0-10烷基、萘基-C0-10烷基、苯基-C2-10烯基、萘基-C2-10烯基、或苯基-C2-10炔基或萘基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-O(C0-4烷基)、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CON(C0-4烷基)(C0-10烷基)、-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)取代基取代；或杂芳基-C0-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、或杂芳基-C2-10炔基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-O(C0-4烷基)、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CON(C0-4烷基)(C0-4烷基)、-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)取代基取代；或单(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、单(苯基)氨基C1-6烷基、单(萘基)氨基C1-6烷基、二(苯基)氨基C1-6烷基、二(萘基)氨基C1-6烷基、或-N(C1-6烷基)-C1-6烷基-苯基或-N(C1-6烷基)-C1-6烷基-萘基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氰基、硝基、-O(C0-4烷基)、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、C1-4烷氧基羰基、-CON(C0-4烷基)(C0-4烷基)、-SO2N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、或-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)取代基取代；和
j1、j1a、j2a、j3a、j4、j4a、j5a、j6a、j7、和j8各自独立地为0、1、或2，
其中所述的杂芳基是指包含一个、两个、三个或四个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-或6-元不饱和环，
其中所述的杂环基是指包含一个、两个、或三个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元饱和环，
其中所述的环烯基是指选择性地被烷基、羟基和卤代取代并具有1或2个烯键的C4-8环状脂肪族环结构。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1为杂环基，其选择性地被一个或多个独立的G11取代基取代，或为选择性地被烷基、羟基和卤代取代的C3-8环状脂肪族环结构。
3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R1为选择性地被烷基、羟基和卤代取代的C3-8环状脂肪族环结构。
4.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中R1为环丁基、环戊基或环己基，其选择性地被一个或多个独立的G11取代基取代。
5.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中G11为-OR21、-NR21R31、-CO2R21、-C(O)R21、-CONR21R31、NR21(C＝O)R31、NR21(C＝O)OR31、NR21(C＝O)NR21R31、NR21S(O)j4R31、-O(C＝O)OR21、-O(C＝O)NR21R31、C0-10烷基、环C3-8烷基、环C3-8烯基、杂环基-C0-10烷基、或杂环基-C2-10烯基，其任一个选择性地被一个或多个独立的卤代、氧代、-CF3、-OCF3、-OR2221、-NR2221R3331(R333a1)j4a、-C(O)R2221、-CO2R2221、-CONR2221R3331、-NO2、-CN、-S(O)j4aR2221、-SO2NR2221R3331、NR2221(C＝O)R3331、NR2221(C＝O)OR3331、NR2221(C＝O)NR2221R3331、NR2221S(O)j4aR3331、-(C＝S)OR2221、-(C＝O)SR2221、-NR2221(C＝NR3331)NR222a1R333a1、-NR2221(C＝NR3331)OR222a1、-NR2221(C＝NR3331)SR333a1、-O(C＝O)OR2221、-O(C＝O)NR2221R3331、-O(C＝O)SR2221、-S(C＝O)OR2221、或-S(C＝O)NR2221R3331取代基取代，其中所述的杂环基是指包含一个、两个、或三个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元饱和环。
6.选自以下的化合物：
1-(3-苄氧基-苯基)-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
1-(3-苄氧基苯基)-3-苯基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
3-苄基-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
1-(3-苄氧基苯基)-3-萘-1-基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
1-(3-苄氧基苯基)-3-萘-2-基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
1-(3-苄氧基-苯基)-3-环戊基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
1-(3-苄氧基-苯基)-3-环己基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
1-(3-苄氧基-苯基)-3-环庚基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
1-(3-苄氧基-苯基)-3-(四氢呋喃-3-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
反式-3-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇，
1-(3-苄氧基-苯基)-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
顺式-4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺，
反式-4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸酰胺，
顺式-{4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基}-甲醇，
反式-{4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基}-甲醇，
顺式-2-{4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基甲基}-异吲哚-1，3-二酮，
反式-2-{4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基甲基}-异吲哚-1，3-二酮，
顺式-3-(4-氨基甲基-环己基)-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
反式-3-(4-氨基甲基-环己基)-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
顺式-N-{4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基甲基}-乙酰胺，或
反式-N-{4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基甲基}-乙酰胺，
或其可药用盐。
7.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于抑制蛋白激酶IGF-IR活性的药物中的应用。
8.权利要求7的应用，其中所述蛋白激酶的活性影响过度增生性病症。
9.权利要求7的应用，其中所述蛋白激酶的活性影响血管生成、血管渗透性、免疫应答、细胞的细胞程序死亡、瘤生长、或炎症。
10.治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于治疗患有由蛋白激酶IGF-IR活性介导的状况的患者的药物中的应用。
11.权利要求10的应用，其中由蛋白激酶活性介导的状况为过度增生性病症。
12.权利要求10的应用，其中所述蛋白激酶的活性影响血管生成、血管渗透性、免疫应答、细胞的细胞程序死亡、瘤生长、或炎症。
13.权利要求10的应用，其中蛋白激酶为蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶或蛋白酪氨酸激酶。
14.权利要求10的应用，其中由蛋白激酶活性介导的状况为一种或多种溃疡。
15.权利要求14的应用，其中一种或多种溃疡由细菌或真菌感染引起；或者一种或多种溃疡为莫伦溃疡；或者一种或多种溃疡为溃疡性结肠炎的症状。
16.权利要求10的应用，其中由蛋白激酶活性介导的状况为莱姆病；脓毒病；或由单纯性疱疹、带状疱疹、人类免疫缺陷病毒、副痘病毒、原虫引起的感染、或弓形体病。
17.权利要求10的应用，其中由蛋白激酶活性介导的状况为希-林病、类天疱疮、银屑病、佩吉特病、或多囊肾病。
18.权利要求10的应用，其中由蛋白激酶活性介导的状况为纤维化、结节病、硬化、甲状腺炎、高粘滞综合征、奥-韦-朗病、慢性闭塞性肺病、哮喘、渗出物、腹水、胸腔积液、肺水肿、脑水肿或烧伤后水肿、创伤、辐射、中风、缺氧、或缺血。
19.权利要求10的应用，其中由蛋白激酶活性介导的状况为卵巢过度刺激综合征、先兆子痫、月经频多、或子宫内膜异位。
20.权利要求10的应用，其中由蛋白激酶活性介导的状况为慢性炎症、系统性红斑狼疮、肾小球肾炎、滑膜炎、炎症性肠病、克罗恩氏病、肾小球肾炎、类风湿性关节炎和骨关节炎、多发性硬化、或移植排斥。
21.权利要求10的应用，其中由蛋白激酶活性介导的状况为镰状细胞性贫血。
22.权利要求10的应用，其中由蛋白激酶活性介导的状况为眼状况。
23.权利要求22的应用，其中眼状况为眼或黄斑水肿、眼新血管生成病、巩膜炎、角膜放射状切开术、葡萄膜炎、玻璃体炎、近视、视窝、慢性视网膜脱离、激光治疗后并发症、结膜炎、视网膜黄斑变性、伊尔斯病、视网膜病、或黄斑变性。
24.权利要求10的应用，其中由蛋白激酶活性介导的状况为心血管状况。
25.权利要求24的应用，其中由蛋白激酶活性介导的状况为动脉粥样硬化、再狭窄、缺血/再灌注损伤、血管闭塞、静脉畸形、或颈动脉梗阻性疾病。
26.权利要求10的应用，其中由蛋白激酶活性介导的状况为癌症。
27.权利要求26的应用，其中癌症为实体瘤、肉瘤、纤维肉瘤、骨瘤、黑素瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、恶性畸胎瘤、造血性恶性肿瘤、或恶性腹水。
28.权利要求27的应用，其中癌症为卡波西肉瘤、何杰金氏病、淋巴瘤、骨髓瘤或白血病。
29.权利要求10的应用，其中由蛋白激酶活性介导的状况为克-富综合征或糖尿病状况。
30.权利要求29的应用，其中糖尿病状况为胰岛素依赖性糖尿病性青光眼、糖尿病性视网膜病、或微血管病。
31.权利要求10的应用，其中蛋白激酶活性牵涉T细胞活化、B细胞活化、肥大细胞脱粒、单核细胞活化、信号转导、细胞程序死亡、炎症应答的增强、或其组合。
32.组合物，包括权利要求1的化合物或其可药用盐和可药用载体。
33.治疗有效量的权利要求32的组合物在制备用于治疗患有由蛋白激酶活性介导的状况的患者的药物中的应用。
34.选自以下的化合物：
反式-N-{4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己基甲基}-乙酰胺，
1-联苯-3-基-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
1-(3-溴代-苯基)-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
1-(4′-叔丁基联苯-3-基)-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
3-环丁基-1-(4′-甲基联苯-3-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
3-环丁基-1-(4′-甲氧基联苯-3-基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
1-(3-苄氧基苯基)-3-环戊基甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
1-(3-苄氧基苯基)-3-环己基甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
1-(3-苄氧基苯基)-3-三氟甲基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
4-[8-氨基-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-苯甲酰胺，
3-环丁基-1-苯基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
(反式-3-(4-氮杂环丁烷-1-基甲基-环己基)-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
反式-1-(3-苄氧基-苯基)-3-(4-吡咯烷-1-基甲基-环己基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺)，
反式-4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲酯，
(反式-4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸，
(反式-4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸甲基酰胺，
4-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环己烷羧酸乙基酰胺，
反式-1-(3-苄氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
顺式-1-(3-苄氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
反式-3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
顺式-3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
甲苯-4-磺酸3-[8-氨基-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁基甲酯，
{3-[8-氨基-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁基}甲醇，
3-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-甲基-环丁醇，
3-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-乙基-环丁醇，
1-烯丙基-3-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁醇，
1-(3-苄氧基苯基)-3-叔丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
顺式-1-[3-(苄氧基)苯基]-3-[3-(二甲基氨基)环丁基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-胺，
3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯酚，
3-环丁基-1-[3-(4-氟代-苄氧基)-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
反式-4-[8-氨基-1-(3-羟基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环己烷羧酸甲酯，
3-[8-氨基-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-苯甲酰胺，
{3-[8-氨基-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-苯基}-甲醇，
3-(3-氨基甲基苯基)-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
2-{3-[8-氨基-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-苄基}-异吲哚-1，3-二酮，
4-{8-氨基-1-[3-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基}-环己烷羧酸甲酯，
4-{8-氨基-1-[3-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基}-环己烷羧酸，
顺式-3-(3-二甲基氨基甲基-环丁基)-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
顺式-3-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基环丁基)-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
顺式-3-(3-吡咯烷-1-基甲基环丁基)-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
顺式-3-(3-叠氮基甲基-环丁基)-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
顺式-3-(3-氨基甲基-环丁基)-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
顺式-3-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁烷羧酸酰胺，
反式-3-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁烷羧酸酰胺，
3-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-羟基甲基-环丁醇，
顺式-甲苯-4-磺酸3-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-羟基-环丁基甲酯，
反式-甲苯-4-磺酸3-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-羟基-环丁基甲酯，
反式-3-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁醇，
顺式-3-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-氮杂环丁烷-1-基甲基-环丁醇，
1-[3-(4-叔丁氧基-苄氧基)-苯基]-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
2-[3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯氧基甲基]-苄腈，
3-环丁基-1-[3-(2-硝基-苄氧基)-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
1-[3-(2-溴代-苄氧基)-苯基]-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
1-[3-(3-氨基甲基-苄氧基)-苯基]-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
3-[3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯，
3-[3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯氧基甲基]-苯甲酰胺，
{3-[3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯氧基甲基]-苯基}-甲醇，
2-{3-[3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯氧基甲基]-苄基}-异吲哚-1，3-二酮，
3-[3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯氧基甲基]-苯甲酸，
3-[3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯氧基甲基]-N-甲基-苯甲酰胺，
1-(3-苄氧基-苯基)-3-(3-甲氧基亚甲基-环丁基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
3-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁烷甲醛，
顺式-1-(3-苄氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-环己基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
反式-1-(3-苄氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-环己基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
顺式-叔丁基({3-[8-氨基-1-(3-苄氧基苯基)-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁基}氧基)乙酸酯，
顺式-2-{3-[8-氨基-1-(3-苄氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁氧基}乙醇，
顺式-甲苯-4-磺酸2-{3-[8-氨基-1-(3-苄氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁氧基}乙酯，
顺式-1-(3-苄氧基苯基)-3-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-环丁基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
顺式-{3-[8-氨基-1-(3-苄氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-环丁氧基}乙酸，
顺式-2-{3-[8-氨基-1-(3-苄氧基苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁氧基}-N-甲基乙酰胺，
顺式-2-{3-[8-氨基-1-(3-苄氧基-苯基)咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]环丁氧基}乙酰胺，
1-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
1-(3-苄氧基-4-氟苯基)-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
1-(3-苄氧基-4-异丙氧基苯基)-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
1-(3-苄氧基-4-乙氧基苯基)-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-8-基胺，
4-(8-氨基-3-环丁基咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-2-苄氧基苯酚，
4-{8-氨基-1-[3-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基}-环己烷羧酸酰胺，
4-{8-氨基-1-[3-(2，6-二氟-苄氧基)-苯基]-咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基}-环己烷羧酸甲基酰胺，
N-{3-[3-(8-氨基-3-环丁基-咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基)-苯氧基甲基]-苯基}-乙酰胺，
或其可药用盐。
35.选自以下的化合物：
Figure FSB00000355133300191
或其可药用盐。
36.选自以下的化合物：
Figure FSB00000355133300201
或其可药用盐。
37.选自以下的化合物：
Figure FSB00000355133300212
Figure FSB00000355133300221
Figure FSB00000355133300231
Figure FSB00000355133300241
或其可药用盐，其中*为连接点。
38.选自以下的化合物：
Figure FSB00000355133300251
Figure FSB00000355133300252
Figure FSB00000355133300261
或其可药用盐，其中*为连接点。
39.选自以下的化合物：
Figure FSB00000355133300271
Figure FSB00000355133300281
Figure FSB00000355133300301
Figure FSB00000355133300311
或其可药用盐，其中*为连接点。
40.选自以下的化合物：
Figure FSB00000355133300312
Figure FSB00000355133300341
或其可药用盐，其中*为连接点。
41.选自以下的化合物：
Figure FSB00000355133300342
Figure FSB00000355133300371
Figure FSB00000355133300391
或其可药用盐，其中*为连接点。
42.选自以下的化合物：
或其可药用盐，其中*为连接点。
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