CN102656162A - 新颖的(杂环/四氢吡啶)-(哌嗪基)-1-烷酮和(杂环/二氢吡咯烷)-(哌嗪基)-1-烷酮衍生物及其作为p75抑制剂的用途 - Google Patents

新颖的(杂环/四氢吡啶)-(哌嗪基)-1-烷酮和(杂环/二氢吡咯烷)-(哌嗪基)-1-烷酮衍生物及其作为p75抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有通式(I)的(杂环/四氢吡啶)-(哌嗪基)-1-烷酮和(杂环/二氢吡咯烷)-(哌嗪基)-1-烷酮衍生物，其中A、W、n和R2如权利要求1中所定义。本发明还涉及所述衍生物的制备方法和所述衍生物的治疗用途。

Description

新颖的(杂环/四氢吡啶)-(哌嗪基)-1-烷酮和(杂环/二氢吡咯烷)-(哌嗪基)-1-烷酮衍生物及其作为p75抑制剂的用途
技术领域
本发明涉及(杂环-四氢吡啶)(哌嗪基)-1-烷酮和(杂环-二氢吡咯烷)(哌嗪基)-1-烷酮衍生物、它们的制备方法和它们的治疗用途。
本发明化合物对p75NTR神经营养蛋白受体具有亲和力。
背景技术
神经营养蛋白属于生物学作用尤其在于细胞存活和分化的蛋白质家族。
p75NTR受体(即所有神经营养蛋白的受体)是肿瘤坏死因子(TNF)受体家族中的跨膜糖蛋白(W.J.Friedman和L.A.Greene,Exp.Cell.Res.,1999,253,131-142)。p75NTR受体在几种细胞类型中表达且几种生物学功能归因于p75NTR受体：首先，调节神经营养蛋白对酪氨酸激酶(trk)受体的亲和力；其次，在不存在trk的情况下通过凋亡来诱导细胞死亡信号。另外，神经营养蛋白前体(即前神经营养蛋白)能以高的亲和力与p75NTR结合且被认为是神经元和某些细胞系中p75NTR依赖性凋亡的强效诱导物。
在中枢神经系统中，多项研究表明凋亡参与几种病理，例如肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和朊病毒病。还已知p75NTR在多种类型的神经变性疾病例如阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化(ALS)中过表达(Longo F.M.等人,Curr.Alzheimer Res.2007;4:503-506和Lowry K.S.等人,Amyotroph.Lateral.Scler.Othe r.Motor.Neuron.Disord.2001;2:127-34)。
一些研究结果暗示p75NTR可能在通过缺血后凋亡而导致神经元死亡的机制中发挥主导作用(P.P.Roux等人,J.Neurosci.,1999,19,6887-6896)。
一些研究结果(V.Della-Bianca等人,J.Biol.Chem.,2001,276:38929-33和S.Rabizadeh等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1994,91,10703-10706)支持以下假说：p75NTR在传染性朊病毒蛋白所诱导的神经元死亡(传播性海绵状脑病)或β-淀粉样蛋白所诱导的神经元死亡(阿尔茨海默病)中发挥重要作用。
p75NTR受体还与Nogo受体相关且参与这些髓磷脂蛋白对轴突生长的抑制作用的信号传导。因此，p75NTR受体在神经元可塑性调节和神经元-神经胶质相互作用中发挥主要作用，因此代表用于促进神经再生的可选治疗靶标。
除神经系统和神经变性疾病外，还已暗示p75NTR可能在心血管疾病例如动脉粥样硬化和心肌缺血中发挥作用(M.L.Bochaton-Pialat等人,Am.J.Pathol.,1995,146,1-6和H.Perlman,Circulation,1997,95,981-987)。最近的研究表明p75NTR和神经营养蛋白的表达及广泛的凋亡在动脉粥样硬化损伤中是增加的。
几项研究还暗示p75NTR是炎性介质(Rihl M.等人,Ann.Rheum.Dis.2005:64(11):1542-9、Raychaudhuri S.P.等人,Prog.Brain.Res.2004;146:433-7和Tokuoka S.等人,Br.J.Pharmacol.2001,134:1580-1586)。
p75NTR还被描述为在炎性疼痛中发挥重要作用。具体地，据信神经损伤选择性地使神经性疼痛诱导中涉及的p75NTR的表达和轴突运输得以增加。另外，据信能够在体内阻断所述受体活性的p75NTR特异性抗体或反义寡脱氧核苷酸的使用能够在大鼠中逆转L5脊神经损伤后诱导的神经性疼痛(由热和冷诱导的痛觉增敏和机械性异常疼痛)(Obata K.等人,J.Neurosci.2006;26:11974-11986)。抗p75NTR中和抗体在很大程度上降低通过将佐剂注射到小鼠足弓中而诱导的炎性疼痛且还在小鼠坐骨神经压伤模型中降低疼痛(Watanabe T.等人,J.Neurosci.Res.2008;86:3566-357和Fukui Y.等人,JOrthop Res.2010;28(3):279-83)。
还已知p75NTR在慢性胰腺炎中表达及参与外分泌和内分泌胰腺的凋亡(Zhu Z.等人,Dig.Dis.Sci.2003;48(4):717-25)。
其它报道还已描述p75NTR在肝纤维化发展中的重要性(Kendall T.J.等人,Hepatology.2009;49(3):901-10)。
p75NTR还在肿瘤生物学中发挥关键作用。
已知多种化合物与trkA/NGF/p75NTR系统相互作用或具有NGF(神经生长因子)型活性。因此，专利申请WO 00/59893描述了取代的嘧啶衍生物，其具有NGF型活性和/或提高NGF对PC12细胞的活性。
发明内容
本发明一个主题为式(I)化合物：
Figure BDA00001764926000031
其中
n表示1或2；
m表示0或1；
A表示式(Y)稠合杂环基团：
Figure BDA00001764926000032
且B表示氢原子；或
A表示氢原子且B表示式(Y)稠合杂环基团：
Figure BDA00001764926000033
式Y稠合杂环可通过任意可用的碳原子与分子的剩余部分连接且其中U促成：
含有一个或两个氮原子的芳族或饱和6元环，所述环可取代有一个或两个卤素原子、一个或两个(C1-C4)烷基、一个或两个(C1-C4)烷氧基或一个或两个全氟代烷基；或
含有氮原子、氧原子或硫原子的芳族或饱和5元环，所述环可取代有一个或两个(C1-C4)烷基；
X和X1表示CH或N；
R和R1位于任意可用的位置上且独立表示氢原子、卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、全氟代烷基、三氟甲氧基、氰基、COOH、-COO烷基、CONR3R4或NHCOR3；
-W-为选自以下的含氮杂环基团：
Figure BDA00001764926000041
1-2表示1或2；
1-3表示1、2或3；
R2表示下式基团：
Figure BDA00001764926000042
其中R5和R6位于任意可用的位置上且独立表示氢原子、卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、COOH、-COO烷基、-COO环烷基、-SO烷基、-SO2烷基、CONR3R4、NR3R4或NHCOR3；
或基团R5和R6中的一个也可表示选自以下的杂环基团：
Figure BDA00001764926000043
Z表示氧原子或硫原子；
R3和R4表示氢或C1-C6烷基。
式(I)化合物可包含一个或多个不对称碳原子。因此，它们可按对映异构体或非对映异构体形式存在。这些对映异构体和非对映异构体及它们的混合物(包括外消旋混合物)构成本发明一部分。
式(I)化合物可按碱或酸加成盐形式存在。这样的加成盐构成本发明一部分。
这些盐可用药用酸制备，但其它酸的可例如用于纯化或分离式(I)化合物的盐也构成本发明一部分。
在本发明上下文中使用以下定义：
-卤素原子：氟、氯、溴或碘；
-烷基：直链、支链或环状的饱和脂族基团。可提及的实例包括(C1-C4)烷基，其可表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基或环丁基；
-氟代烷基：其中一个或多个氢原子已被氟原子代替的烷基；
-全氟代烷基：其中所有氢原子已被氟原子代替的烷基，例如三氟甲基；
-烷氧基：-O-烷基，其中所述烷基如上所定义；
-全氟代烷氧基：其中所有氢原子已被氟原子代替的烷氧基，例如三氟甲氧基；
-环烷基：环状烷基。可提及的实例包括环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，另一组化合物由以下式(I)化合物构成，其中
n表示1或2；和/或
m表示0或1；和/或
A表示式(Y)稠合杂环基团：
Figure BDA00001764926000051
且B表示氢原子；或
A表示氢原子且B表示式(Y)稠合杂环基团：
Figure BDA00001764926000061
式Y稠合杂环可通过苯环上任意可用的碳原子与分子的剩余部分连接；
U促成：
含有一个或两个氮原子的芳族或饱和6元环，所述环可取代有一个或两个卤素原子、一个或两个(C1-C4)烷基、一个或两个(C1-C4)烷氧基或一个或两个全氟代烷基；或
含有氮原子、氧原子或硫原子的芳族或饱和5元环，所述环可取代有一个或两个(C1-C4)烷基；和/或
X和X1表示CH或N；和/或
R和R1位于任意可用的位置上且独立表示氢原子、卤素原子、(C1-C4)烷基或-COO烷基；和/或
-W-为选自以下的含氮杂环基团：
Figure BDA00001764926000062
或可选择地：
Figure BDA00001764926000063
Figure BDA00001764926000064
和/或
R2表示下式基团：
Figure BDA00001764926000071
和/或
R5和R6位于任意可用的位置上且独立表示卤素原子、三氟甲基、-COOH、-COO烷基或-COO环烷基；或
基团R5和R6中的一个也可表示选自以下的杂环基团：
Figure BDA00001764926000072
Figure BDA00001764926000073
和/或
Z表示氧原子或硫原子；和/或
R3和R4表示氢或甲基。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，可尤其提及以下化合物，其呈碱形式或酸加成盐形式：
-化合物1：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-(3,5-二甲基-2,3,5,6-四氢-[1,2’]联吡嗪-4-基)乙酮；
-化合物2：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-(8-(嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)乙酮；
-化合物3：1-(4-(苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-(8-(嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)乙酮；
-化合物4：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物5：1-(4-(苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-((2S,5R)-2,5-二甲基-2,3,5,6-四氢-[1,2’]联吡嗪-4-基)乙酮；
-化合物6：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-((2S,5R)-2,5-二甲基-2,3,5,6-四氢-[1,2’]联吡嗪-4-基)乙酮；
-化合物7：1-(4-(苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物8：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物9：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2R,5S)-2,5-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物10：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-化合物11：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-[4-(2-丙基苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-化合物12：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]乙酮；
-化合物13：1-(4-(苯并[b]噻吩-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2R,5S)-2,5-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物14：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2R,5S)-2,5-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物15：1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-(8-(嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)乙酮；
-化合物16：1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物17：4-{2-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物18：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-化合物19：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(喹啉-2-基)哌嗪-1-基)乙酮；
-化合物20：1-(4-(喹啉-8-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物21：1-[4-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物22：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-化合物23：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物24：1-[4-(2，3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物25：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-1-(4-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)乙酮；
-化合物26：1-(4-(苯并呋喃-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物27：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-化合物28：1-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物29：1-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物30：4-{2-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基-2-氧代乙基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物31：4-[2-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物32：4-[2-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物33：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物34：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物35：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)乙酮；
-化合物36：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物37：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物38：2-[(2S,6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-化合物39：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基]-1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-化合物40：2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-化合物41：1-(4-(苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)乙酮；
-化合物42：1-(4-(苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酮；
-化合物43：4-[2-(4-(苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物44：1-[4-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[(2S,6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物45：1-[4-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物46：1-(4-(苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物47：1-(4-(苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物48：5-{(3S,5R)-4-[2-(4-苯并[b]噻吩-4-基-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}吡啶-2-甲酸；
-化合物49：4-{2-[4-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}-1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌嗪-2-酮；
-化合物50：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物51：5-{(3S,5R)-4-[2-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}吡啶-2-甲酸甲酯；
-化合物52：6-{(3S,5R)-4-[2-(4-(苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}吡啶-3-甲酸甲酯；
-化合物53：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物54：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物55：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)乙酮；
-化合物56：6-{(3S,5R)-4-[2-(4-(苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}吡啶-3-甲酸；
-化合物57：6-{(3S,5R)-4-[2-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}吡啶-3-甲酸；
-化合物58：6-{(3S,5R)-4-[2-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}吡啶-3-甲酸甲酯；
-化合物59：6-{(3S,5R)-4-[2-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}吡啶-3-甲酸；
-化合物60：4-[2-(4-(苯并呋喃-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物61：6-((3S,5R)-3,5-二甲基-4-{2-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-基)吡啶-3-甲酸甲酯；
-化合物62：6-((3S,5R)-3,5-二甲基-4-{2-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-基)吡啶-3-甲酸；
-化合物63：1-(5-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物64：6-{(3S,5R)-4-[2-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}吡啶-3-甲酸乙酯；
-化合物65：6-{3-[2-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-甲酸甲酯；
-化合物66：7-(1-{2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酰基}-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯；
-化合物67：5-(1-{2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酰基}-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯；
-化合物68：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-[4-(2-丙基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-化合物69：6-{3-[2-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-甲酸甲酯；
-化合物70：6-{3-[2-(4-(苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-甲酸甲酯；
-化合物71：6-{3-[2-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-甲酸；
-化合物72：2-[(2S,6R)-2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-[4-(7-氟苯并呋喃-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-化合物73：1-[4-(2,3-二甲基苯并呋喃-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物74：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-(4-(喹啉-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)乙酮；
-化合物75：1-(4-(苯并呋喃-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-(2,3,5,6-四氢-[1,2’]联吡嗪-4-基)乙酮；
-化合物76：6-{3-[2-氧代-2-(4-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)乙基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-甲酸甲酯；
-化合物77：6-(3-{2-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酸甲酯；
-化合物78：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-(4-(吡啶-3-基)-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)乙酮；
-化合物79：6-{3-[2-氧代-2-(4-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)乙基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-甲酸；
-化合物80：6-(3-{2-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酸；
-化合物81：6-{3-[2-(3-(苯并呋喃-7-基)-2,5-二氢吡咯-1-基)-2-氧代乙基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-甲酸甲酯；
-化合物82：6-{3-[2-(3-(苯并[b]噻吩-7-基)-2,5-二氢吡咯-1-基)-2-氧代乙基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-甲酸甲酯；
-化合物83：4-[2-(3-(苯并呋喃-7-基)-2,5-二氢吡咯-1-基)-2-氧代乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物84：6-{3-[2-(4-(苯并呋喃-7-基)-2,3-二氢吡咯-1-基)-2-氧代乙基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-甲酸；
-化合物85：6-{3-[2-(5-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,4-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-甲酸；
-化合物86：6-{3-[2-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-2,3-二氢吡咯-1-基)-2-氧代乙基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-甲酸；
-化合物87：6-(3-{2-[4-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酸甲酯；
-化合物88：2-{(3S,5R)-4-[2-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}嘧啶-5-甲酸；
-化合物89：3-(6-{3-[2-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮；
-化合物90：3-(6-{3-[2-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮；
-化合物91：6-(3-{2-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲腈；
-化合物92：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物93：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-(8-(吡啶-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)乙酮；
-化合物94：6-{3-[2-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-甲腈；
-化合物95：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]乙酮；
-化合物96：6-(3-{2-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酸环丁酯；
-化合物97：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-化合物98：1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-(4-(喹啉-2-基)哌嗪-1-基)乙酮；
-化合物99：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物100：2-[(2S,6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-化合物101：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-4-(5-氯吡啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物102：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-((2R,5S)-2,5-二甲基-2,3,5,6-四氢-[1,2’]联吡嗪-4-基)乙酮；
-化合物103：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物104：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[8-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物105：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-(4-(喹啉-2-基)哌嗪-1-基)乙酮；
-化合物106：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物107：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物108：2-[4-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-化合物109：1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物110：2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(喹啉-2-基)-哌嗪-1-基)-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-化合物111：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-(4-(吡啶-3-基)-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)乙酮；
-化合物112：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(5,6-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物113：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(6-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物114：1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-(4-(喹啉-2-基)哌嗪-1-基)乙酮；
-化合物115：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[5-(6-三氟甲基哒嗪-3-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]乙酮；
-化合物116：1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[4-(6-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物117：2-[4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-1-基]-1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-化合物118：4-[2-氧代-2-(4-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物119：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物120：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-{(2S,6R)-2,6-二甲基-4-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙酮；
-化合物121：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-(4-(喹啉-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)乙酮；
-化合物122：4-[2-氧代-2-(4-(喹啉-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物123：1-(4-(喹啉-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物124：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-{8-[5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-2-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}乙酮；
-化合物125：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-4-(5-甲磺酰基吡啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]乙酮。
在下文中，术语“保护基Pg”是指这样的基团，其首先可在合成期间保护反应性官能团例如羟基或氨基，然后可在合成结束时再生完整的所述反应性官能团。保护基的实例及保护和脱保护的方法参见Protective Groups inOrganic Synthesis,Green等人,第二版(John Wiley&Sons,Inc.,New York)。
根据本发明，通式(I)化合物可按照以下方法来制备。
方案1
Figure BDA00001764926000161
更具体地，制备通式(I)化合物(其中A、B、m、n、W和R2如上所定义)的方法包括使式(II)化合物与通式(III)化合物反应，
式(II)化合物为：
Figure BDA00001764926000162
其中A、B、m和n如通式(I)中所定义且Hal表示卤素原子例如氯，
通式(III)化合物为：
H-W-R2
(III)
其中W和R2如通式(I)中所定义，
所述反应根据本领域技术人员已知的方法例如在碱存在下在溶剂中进行(参见WO 03/104225)。因此，可提及的碱包括有机碱例如三乙胺、N,N-二异丙基胺、二异丙基乙基胺(DPEA)或N-甲基吗啉或碱金属碳酸盐或碳酸氢盐例如碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠且在存在或不存在碱金属碘化物例如碘化钾或碘化钠的情况下。所述反应在溶剂例如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、甲苯或丙-2-醇中且在室温至溶剂回流温度进行。术语“室温”是指5至25℃。例如，所述反应可在碳酸氢钠和碘化钠存在下在溶剂例如DMF中进行。这些反应也可在微波反应器中进行。
在由此得到的通式(I)产物中，R、R1、R3、R4、R5和R7可通过本领域技术人员常用的处理方法来修饰，例如对酯基进行水解以得到羧基或对氰基进行水解以得到四唑基。
通常，通式(I)化合物的酸加成盐可通过加入合适的酸(例如盐酸、氢溴酸或草酸)来得到。
任选呈盐形式的式(III)化合物可由相应的式(VIII)化合物来制备：
Pg-W-R2
(VIII)
其中W和R2如式(I)中所定义且Pg表示针对W中氮原子的保护基。优选地，Pg为苄基且脱保护根据本领域技术人员公知的标准方法来进行，例如用Pd/C进行催化氢化，或用氯甲酸酯进行处理，然后在酸性介质中水解。
式(VIII)化合物可由式(VI)化合物和式(VII)化合物来制备：
式(VI)化合物为：
Pg-W-H
(VI)
式(VII)化合物为：
Hal-R2
(VII)
其中Pg、W和R2如上所定义且Hal表示卤素原子(优选为氯)。该反应通常在与由式(II)化合物和式(III)化合物来制备式(I)化合物的反应相同的条件下进行。
可选择地，式(VIII)化合物可通过Buchwald偶联方法在以下条件下来制备：在合适选择的钯催化剂和合适选择的膦存在下，使用惰性溶剂例如甲苯或二甲苯作为溶剂，在室温至110℃。
在由此得到的通式(VIII)化合物中，R7和R8可通过本领域技术人员常用的处理方法来修饰，例如由氰基开始来合成噁二唑基，或如以下方案所述，形成硼酸酯中间体且进行苏楚基偶联。
方案2
在以上方案2中，L表示离去基例如碘、溴或三氟甲磺酸酯基，R7表示如通式(I)中所描述的杂环基团，R8如通式(I)中所定义且B为硼原子。
上述反应的实例参见实验部分。
任选呈盐形式的式(III)化合物，当W表示氧代哌嗪时，为商购的或描述在文献中或可根据所描述的或本领域技术人员已知的方法由相应的式(VIII)化合物来制备。
上述制备的实例参见实验部分。
式(II)化合物可如下得到：使相应的式(IV)化合物(任选呈酸加成盐形式)与式(V)化合物反应，
式(IV)化合物为：
Figure BDA00001764926000182
其中A、B和m如通式(I)中所定义，
式(V)化合物为：
Figure BDA00001764926000183
其中Hal和n如式(II)中所定义且Hal’表示可与Hal相同或不同的卤素原子。优选地，Hal’表示氯原子。
该反应通常在以下条件下进行：在碱(例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉)存在下，在溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧杂环己烷或这些溶剂的混合物)中，在0℃至室温。式(V)化合物通常为商购的。
任选地，本发明方法包括对所得到的所需产物进行分离的后续步骤。
若没有描述制备式(IV)、(V)、(VI)和(VII)产物和反应物的方法，则其为商购的或描述在文献中或可根据所描述的或本领域技术人员已知的方法来制备。
可选择地，式(I)化合物可根据以下方法来制备：
方案3
Figure BDA00001764926000191
更具体地，制备其中A、B、R2、m和n如上所定义的通式(I)化合物的方法包括式(XIV)化合物与通式(IV)化合物反应：
式(XIV)化合物为：
其中R2、W和n如通式(I)中所定义，
通式(IV)化合物为：
Figure BDA00001764926000201
其中A、B和m如通式(I)中所定义，
所述反应根据本领域技术人员已知的方法例如在以下条件下进行：在溶剂例如二氯甲烷、DMF或THF中，在碱例如吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基胺或二异丙基乙基胺(DPEA)和偶联剂例如BOP、DBU或DCC存在下。所述反应在室温至溶剂回流温度进行。术语“室温”是指5至25℃。例如，所述反应可在碳酸氢钠和碘化钠存在下在溶剂例如DMF中进行。这些反应也可在微波反应器中进行。
在由此得到的通式(I)化合物中，R、R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8可通过本领域技术人员常用的处理方法来修饰，例如对酯基进行水解以得到羧基或对氰基进行水解以得到四唑基。
通常，通式(I)化合物的酸加成盐可通过加入合适的酸(例如盐酸、氢溴酸或草酸)来得到。
式(XIV)化合物可如下由式(XIII)化合物得到：
其中R2、W和n如通式(I)中所定义且Q表示能够形成酯的残基例如甲基、乙基或苄基，
根据本领域技术人员公知的方法对酯键进行水解，例如在酸性或碱性含水介质中进行处理，或可选择地，在极性溶剂例如醇或THF中在氢气气流下进行还原。
式(XIII)化合物可由式(III)化合物(任选呈酸加成盐形式)和式(XII)化合物来得到，
式(III)化合物为：
H-W-R2
(III)
其中R2和W如通式(I)中所定义，
式(XII)化合物为：
其中Q表示能够形成酯的残基(例如甲基、乙基或苄基)，Hal表示卤素原子(优选为氯原子)且n如通式(I)中所定义。
该反应通常在以下条件下进行：在碱(例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉)存在下，在溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧杂环己烷或这些溶剂的混合物)中，在0℃至室温。式(XII)化合物通常为商购的。
任选呈盐形式的式(III)化合物可由相应的式(VIII)化合物来制备，
式(VIII)化合物为：
Pg-W-R2
(VIII)
其中W和R2如式(I)中所定义且Pg表示针对W中氮原子的保护基。优选地，Pg为苄基且脱保护根据本领域技术人员已知的标准方法来进行，例如用Pd/C进行催化氢化，或用氯甲酸酯进行处理，然后在酸性介质中水解。
式(VIII)化合物可由式(VI)化合物和式(VII)化合物来制备：
式(VI)化合物为：
Pg-W-H
(VI)
式(VII)为：
Hal-R2
(VII)
其中Pg、W和R2如上所定义且Hal表示卤素原子(优选为氯)。该反应通常在与由式(II)化合物和式(III)化合物来制备式(I)化合物的反应相同的条件下进行。
可选择地，式(VIII)化合物可通过Buchwald偶联方法在以下条件下来制备：在合适选择的钯催化剂和合适选择的膦存在下，使用惰性溶剂例如甲苯或二甲苯作为溶剂，在室温至110℃。
在由此得到的通式(VIII)化合物中，R7和R8可通过本领域技术人员常用的处理方法来修饰，例如由氰基开始来合成噁二唑基，或可选择地，如以上方案2所述来进行苏楚基偶联。
任选呈盐形式的式(III)化合物，当W表示氧代哌嗪时，为商购的或描述在文献中或可根据所描述的或本领域技术人员已知的方法由相应的式(VII)化合物来制备。
上述制备的实例参见实验部分。
任选地，本发明方法包括对所得到的所需产物进行分离的后续步骤。
若没有描述制备式(IV)、(VI)、(VII)和(XII)产物和反应物的方法，则其为商购的或描述在文献中或可根据所描述的或本领域技术人员已知的方法来制备。
上述制备的实例参见实验部分。
根据本发明另一个方面，本发明主题还为任选呈酸加成盐形式的式(II)化合物：
其中A、B、n和m如通式(I)中所定义且Hal表示卤素原子(优选为氯)。这些化合物可用作合成式(I)化合物的中间体。
以下实施例描述了本发明一些化合物的制备。这些实施例是非限制性的且仅用于说明本发明。实施例化合物的编号参见下表中给出的那些编号，所述表格示出了本发明一些化合物的化学结构和物理性质。
物理化学测量如下进行：
熔点使用Buchi B540仪器来测量。
质子核磁共振(1H NMR)谱在以下条件下记录：
a)500MHz，Bruker仪器，配备有Avance III控制台；
b)400MHz，Bruker仪器，配备有Avance I控制台。
化学位移以相对于TMS频率的ppm给出。
谱图在以下温度条件下记录：
温度A：40℃
温度B：30℃
用于表征信号的缩写如下：s=单峰，bs=宽单峰，m=多重峰，bm=宽多重峰，d=二重峰，bd=宽二重峰，t=三重峰，q=四重峰。
*=由于受到水宽峰的干扰而不可积分。
**=由于受到NMR溶剂峰的干扰而不可积分。
2×s=两个部分重叠的单峰。
2×bs=两个部分重叠的宽单峰。
2×m=两个部分重叠的多重峰。
化合物通过联用的HPLC-UV-MS(液相色谱-UV检测和质谱检测)来分析。
所使用的仪器由配备有Thermo二极管阵列检测器的Thermo Surveyor色谱系统和Thermo Deca XPMax离子阱质谱仪构成。
分析条件如下：
HPLC条件
根据化合物而使用不同的HPLC条件：
方法A
洗脱剂A：H2O+TFA 0.005%+CH3CN 5%
洗脱剂B：CH3CN
梯度：
  时间(分钟)   %B
  0   5
  17   90
  22   90
  23   5
  30   5
柱温：30℃
流速：0.3ml/min
检测：λ＝220nm
方法B
洗脱剂A：H2O+TFA 0.005%
洗脱剂B：CH3CN
梯度：
  时间(分钟)   %B
  0   5
  22   90
  29   90
  30   5
  40   5
柱温：未控制
流速：0.3ml/min
检测：λ=220nm
方法C
洗脱剂A：AcONH4 5mM(pH 6.5)
洗脱剂B：CH3CN
梯度：
  时间(分钟)   %B
  0   5
  25   90
  30   90
  32   5
  40   5
柱温：未控制
流速：0.3ml/min
检测：λ=220nm
方法D
洗脱剂A：AcONH4 5mM(pH 6.5)
洗脱剂B：CH3CN
梯度：
  时间(分钟)   %B
  0   5
  17   90
  22   90
  23   5
  30   5
柱温：未控制
流速：0.3ml/min
检测：λ=220nm
方法E
洗脱剂A：H2O+TFA 0.01%
洗脱剂B：CH3CN
梯度：
  时间(分钟)   %B
  0   10
  18   95
  20   95
  21   10
  25   10
柱温：40℃
流速：0.5ml/min
检测：λ＝220nm
方法F
洗脱剂A：H2O+TFA 0.005%
洗脱剂B：CH3CN
梯度：
  时间(分钟)   %B
  0   10
  18   60
  20   60
  21   10
  25   10
柱温：未控制
流速：0.3ml/min
检测：λ=220nm
方法G
洗脱剂A：AcONH4 5mM(pH 6.5)
洗脱剂B：CH3CN
梯度：
  时间(分钟)   %B
  0   40
  25   40
柱温：未控制
流速：0.3ml/min
检测：λ=220nm
方法H
洗脱剂A：H2O+TFA 0.05%
洗脱剂B：CH3CN+TFA 0.035%
梯度：
  时间(分钟)   %B
  0   10
  22   90
  29   90
  30   10
  40   10
柱温：40℃
流速：0.3ml/min
检测：λ＝220nm
方法I
洗脱剂A：H2O+TFA 0.01%
洗脱剂B：CH3CN
梯度：
  时间(分钟)   %B
  0   2
  10   95
  15   95
  16   2
  20   2
柱温：40℃
流速：0.5ml/min
检测：λ＝220nm
所使用的柱为C18柱(粒度为2至5μm且优选为3.5μm)。
质谱条件
质谱以正离子或负离子电喷雾(ESI)模式来记录以观察由于所分析的化合物发生质子化而形成的离子(MH+或MH-)或由于与其它阳离子例如Na+、K+等形成加合物而形成的离子。
薄层色谱在Merck Silica Gel 60硅胶TLC板上进行。用于快速柱色谱的硅胶购自Biotage或Supelco。
所使用的所有溶剂为“试剂级”纯或“HPLC级”纯。
制备1
(3R,5S)-3,5-二甲基-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪
将0.8g 2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(式(VII)化合物)、0.5g顺式-2,6-二甲基哌嗪(式(VI)化合物)、0.67g碳酸钾和0.3g NaI置于8ml DMF中。使反应在CEMdiscover微波仪中在160℃进行30分钟。然后将混合物倒入饱和氯化钠水溶液中且用乙酸乙酯萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空蒸发。分离到1.1g油状物，其对应于标题化合物。
制备2
(3R,5S)-2,5-二甲基-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪
通过进行制备1中描述的方法，但使用反式-2,5-二甲基哌嗪代替顺式-2,6-二甲基哌嗪，得到呈油状物形式的标题化合物。
制备3
2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐
将1.44g 2-氯-5-氟嘧啶(式(VII)化合物)、2.2g 1-苄基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷(式(VI)化合物)、1.7g碳酸钾和0.73g NaI置于27ml N-甲基吡咯烷酮中。将混合物在110℃加热5小时。然后将其倒入饱和氯化钠水溶液中且用乙酸乙酯萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空蒸发。分离到3.2g油状物且该物质通过快速色谱(
Figure BDA00001764926000271
柱,使用95/5环己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂)来纯化。分离到1.4g白色固体且溶解在35ml 1,2-二氯乙烷中。在0℃加入0.72ml氯甲酸(1-氯乙基)酯且将混合物在氮气气流下在0℃搅拌10分钟，然后在85℃搅拌3小时。蒸发掉溶剂且加入35ml甲醇。将混合物在回流温度加热30分钟。蒸发掉溶剂且残余物用异丙醇处理。滤出所得到的白色固体且分离到900mg标题化合物。m.p.=236-239℃。
制备4
(3R,5S)-3,5-二甲基-1-(6-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪
将2.2g 2-三氟甲基-5-溴吡啶(式(VII)化合物)、1.1g顺式-2,6-二甲基哌嗪(式(VI)化合物)、0.22g乙酸钯、0.28g叔丁醇钠和1.3g三叔丁基膦置于16ml邻二甲苯中。将混合物在120℃加热6小时。所得到的混合物用硅藻土过滤且蒸发掉溶剂。分离到1.8g油状物，其对应于标题化合物。
制备5
3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基吡啶-3-甲酸甲酯盐酸盐
将0.42g 6-氯吡啶-3-甲酸甲酯(式(VII)化合物)、0.5g 1-苄基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷(式(VI)化合物)、0.4g碳酸钾和0.17g NaI置于7ml N-甲基吡咯烷酮中。将混合物在110℃加热7小时。然后将其倒入饱和氯化钠水溶液中且用乙酸乙酯萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空蒸发。分离到1.1g油状物且该物质通过快速色谱(
Figure BDA00001764926000281
柱,使用8/2环己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂)来纯化。分离到520mg透明油状物。将上述步骤中得到的产物在40℃在大气压下在20ml乙醇和2ml异丙醇/HCl中在0.22g 10%Pd/C存在下氢化2小时。过滤所得到的混合物且真空蒸发，分离到440mg呈白色固体形式的标题化合物，其对应于标题化合物。
制备6
1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮盐酸盐
在圆底烧瓶中将10g 2-氯-5-(三氟甲基)吡啶和40.5ml N-苄基乙二胺在135℃加热6小时。将所得到的混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。干燥萃取物且真空蒸发；由此得到的粗产物通过快速色谱来纯化。将分离到的产物(式(VIII)化合物)(14g)溶解在200ml 2N HCl溶液中。加入30g三聚乙二醛二水合物(trimeric glyoxal dihydrate)且将混合物在室温搅拌72小时。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。干燥萃取物且真空蒸发；由此得到的粗产物通过快速色谱来纯化。将分离到的产物(10g)溶解在450ml乙醇中，然后加入15ml用HCl饱和的异丙醇溶液和3g 10%Pd/C。使该混合物在氢气气流下在40℃反应4小时。过滤所得到的混合物且真空蒸发，得到3g标题化合物。m.p.=205-207℃。
制备7
2-氯-1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酮
步骤a)制备1-(叔丁氧基羰基)-4-(苯并(b)噻吩-7-基)-4-羟基哌啶：
将45g 7-溴苯并噻吩溶解在135ml THF中且将由此得到的溶液在氮气下在圆底烧瓶中滴加到5.13g镁于10ml THF中的混悬液中。加入催化量的碘且将混合物在回流温度加热3小时。将所得到的混合物冷却至室温且加入36g1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-酮于80ml THF中的溶液。将该混合物在室温搅拌3小时且加入饱和氯化铵水溶液。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。干燥萃取物且真空蒸发；由此得到的粗产物通过快速色谱(使用95/5己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂)来纯化。分离到47.5g白色固体，其熔点为130-131℃。
步骤b)制备4-(苯并(b)噻吩-7-基)-4-羟基哌啶盐酸盐：
将来自步骤a)的40g产物溶解在650ml乙酸乙酯中。缓慢加入88ml37%HCl且将混合物在室温搅拌30分钟。蒸发掉溶剂且残余物用丙酮处理。过滤所得到的混合物，得到34g白色固体，其熔点为232-233℃。
步骤c)制备4-(苯并(b)噻吩-7-基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐：
将来自步骤b)的34g产物溶解在437ml乙酸中。加入20ml 96%硫酸且将混合物在60℃加热2小时。将所得到的混合物倒入水/冰混合物中且用40%氢氧化钠溶液使pH为碱性。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。干燥萃取物且真空蒸发，得到30g呈油状物形式的产物。在异丙醇中使用用HCl饱和的异丙醇溶液来形成盐酸盐。滤出产物，得到25.8g白色固体，其熔点为226-227℃。
步骤d)制备2-氯-1-(2-苯基-6,7-二氢-4H-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酮：
在配备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中将来自步骤c)的2.8g产物混悬在50ml二氯甲烷中。加入2.8ml三乙胺且将混合物冷却至0℃。在0℃滴加1.5ml氯乙酰氯即通式(V)化合物(其中Hal=Hal’=Cl且n＝1)。使混合物反应1小时30分钟且倒入水中。所得到的混合物用二氯甲烷萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空蒸发。分离到4.1g油状物且该物质通过快速色谱(
Figure BDA00001764926000291
柱,使用9/1环己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂)来纯化。分离到1.1mg呈透明油状物形式的标题化合物。
制备8
1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氯乙酮
通过进行制备1中描述的方法，但使用7-溴苯并呋喃代替7-溴苯并噻吩，得到标题化合物。
制备9
1-(5-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氯乙酮
通过进行制备1中描述的方法，但使用7-溴苯并呋喃代替7-溴苯并噻吩且使用1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-酮代替1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-酮，得到标题化合物。
制备10
5-[1-(2-氯乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]-苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯
步骤a)制备4-(2-甲氧基羰基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯：
在氮气气流下在圆底烧瓶中将1.1g 4-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(纯度为70%)、0.7g 5-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯、0.15g PalladiumTetrakis(PdP(Ph3)4)、5.5ml 2M碳酸钠溶液和0.42g氯化锂置于30ml DME中。将混合物在回流温度加热3小时。蒸发掉溶剂且将残余物溶解在35ml乙酸乙酯中。该溶液用2M碳酸钠溶液洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空蒸发。分离到1.6g油状物且该物质通过快速色谱(
Figure BDA00001764926000301
柱,使用98/2环己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂)来纯化。分离到0.45g黄色固体。
步骤b)制备5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯盐酸盐：
将来自步骤a)的0.45g产物溶解在25ml乙酸乙酯中。缓慢加入50ml用HCl饱和的乙酸乙酯溶液且将混合物在室温搅拌3小时。蒸发掉溶剂且残余物用丙酮处理。过滤该混合物，得到0.35g白色固体。
步骤c)制备5-[1-(2-氯乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基]苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯
通过进行制备7步骤d)中描述的方法，但使用步骤b)的产物代替制备7步骤c)的产物，得到0.4g呈透明油状物形式的标题化合物。
制备11
2-氯-1-(4-(喹啉-8-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)乙酮
通过进行制备10中描述的方法，但使用8-溴喹啉代替5-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯，得到标题化合物。
制备12
2-氯-1-[4-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮
通过进行制备1中描述的方法，但使用6-溴苯并二噁烷代替7-溴苯并噻吩，得到标题化合物。
制备13
1-(3-(苯并呋喃-7-基)-2,5-二氢吡咯-1-基)-2-氯乙酮
通过进行制备7中描述的方法，但使用1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-酮代替1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-酮且使用7-溴苯并呋喃代替7-溴苯并噻吩，得到化合物。
制备14
6-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲酸甲酯
通过进行制备1中描述的方法，但使用6-氯吡啶-3-甲酸甲酯代替2-三氟甲基-5-溴吡啶，得到呈透明油状物形式的标题化合物。
制备15
3-[6-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基]-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮盐酸盐
步骤a)6-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲腈盐酸盐
通过进行制备3中描述的方法，但使用6-氯吡啶-3-甲腈代替2-氯-5-氟嘧啶，得到呈白色固体形式的标题化合物。
步骤b)8-(5-氰基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
将来自步骤a)的7g产物溶解在83ml DMF中。加入11.7ml三乙胺。在0℃加入6.7g(BOC)2O(一缩二碳酸二叔丁酯)且将混合物在室温搅拌1小时。真空蒸发所得到的混合物。残余物用水洗涤且用乙酸乙酯萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空蒸发。分离到12g油状物且该物质通过快速色谱(自动化
Figure BDA00001764926000311
柱,所使用的洗脱剂梯度为8/2环己烷/乙酸乙酯至100%乙酸乙酯)来纯化。分离到7.6g呈白色固体形式的标题化合物。
步骤c)8-[5-(N-羟基甲脒基)吡啶-2-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
将步骤b)的产物(7.6g)溶解在75ml乙醇中且加入3.36g羟胺盐酸盐于38ml水中的溶液，然后加入5g碳酸钠。将混合物在90℃搅拌4小时。将所得到的混合物冷却且过滤。得到8g呈白色固体形式的标题化合物。
步骤d)8-[5-(5-氧代-4,5-二氢[1,2,4]噁二唑-3-基)吡啶-2-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
在氮气气流下将来自步骤c)的1g化合物置于圆底烧瓶中且加入10mlDMF和0.3ml吡啶。在0℃加入0.23ml氯甲酸甲酯且将混合物在室温搅拌3小时。所得到的混合物用水洗涤且用乙酸乙酯萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空蒸发。加入30ml甲苯且将所得到的混合物回流搅拌4小时。蒸发掉溶剂，得到0.8g标题化合物。
步骤e)3-[6-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基]-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮盐酸盐
将产物溶解在20ml乙酸乙酯中，加入用HCl饱和的乙酸乙酯溶液且将混合物在室温搅拌2小时。蒸发掉溶剂且残余物用异丙醇处理。过滤该混合物，得到0.65g呈黄色固体形式的标题化合物。
制备16
[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酸
步骤a)[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酸乙酯
将3.6g制备1的产物、100ml THF、1.9ml溴乙酸乙酯和4.7ml三乙胺置于配备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中。使混合物在80℃反应7小时。蒸发掉溶剂，残余物用乙醚洗涤且过滤。滤液通过快速色谱(自动化
Figure BDA00001764926000321
柱,所使用的洗脱剂梯度为8/2环己烷/乙酸乙酯至7/3乙酸乙酯/甲醇)来纯化。分离到2.5g呈固体形式的标题化合物。
步骤b)[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酸
将来自上述步骤的2.5g产物溶解在22ml乙醇中，然后加入5ml40%NaOH水溶液。使混合物在70℃反应3小时。使用1N HCl溶液将pH调整至6。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空蒸发。分离到1.6g呈白色固体形式的标题化合物。
制备17
2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹啉盐酸盐
通过进行制备10中描述的方法，但使用三氟甲磺酸喹啉-2-基酯代替5-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯，得到呈白色固体形式的化合物。
制备18
(3S,5R)-3,5-二甲基-1-(5-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)哌嗪
步骤a)(3S,5R)-3,5-二甲基-1-(5-碘-吡啶-2-基)哌嗪
通过进行制备1中描述的方法，但使用2-氟-5-碘吡啶代替2-氯-5-(三氟甲基)吡啶，得到呈油状物形式的标题化合物。
步骤b)(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-碘-吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在氮气气流下在0℃将来自步骤a)的0.35g化合物、0.26g(Boc)2O和0.46ml三乙胺置于5ml DMF中。将混合物在140℃加热4小时。蒸发掉溶剂。分离到0.49g粗产物。残余物通过快速色谱(
Figure BDA00001764926000322
柱,使用乙酸乙酯作为洗脱剂)来纯化。分离到0.43g呈浅黄色油状物形式的标题化合物。
步骤c)(2S,6R)-2,6-二甲基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在氮气气流下在圆底烧瓶中将来自步骤b)的0.43g化合物、0.29g联硼酸二频哪醇酯、0.026g PdCl2(dppf)2·CH2Cl2和0.31g乙酸钾置于10ml DMSO中。将混合物在85℃加热2小时。将所得到的混合物倒入饱和NaCl水溶液中且用乙酸乙酯萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空蒸发。分离到0.32g油状物且该物质通过快速色谱(柱,使用9/1环己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂)来纯化。分离到0.28g黄色固体。
步骤d)(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在氮气气流下在圆底烧瓶中将来自步骤c)的0.28g化合物、0.092g 2-溴噻唑、0.032g PalladiumTetrakis(PdP(Ph3)4)和0.094g碳酸氢钠置于20ml DME和3ml水中。将混合物在回流温度加热7小时。将所得到的混合物倒入饱和NaCl水溶液中且用乙酸乙酯萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空蒸发。分离到0.36g油状物且该物质通过快速色谱(
Figure BDA00001764926000332
柱,使用9/1环己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂)来纯化。分离到0.2g黄色油状物。
步骤e)(3S,5R)-3,5-二甲基-1-(5-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)哌嗪三氟乙酸盐
在0℃将来自步骤d)的化合物(0.2g)缓慢溶解在5ml三氟乙酸中。然后将混合物在室温搅拌2小时。真空蒸发掉三氟乙酸，得到0.15g呈米色固体形式的标题化合物。
制备19
[3-氧代-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]乙酸
步骤a)[3-氧代-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]乙酸苄酯
在配备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中将1.12g 1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮、40ml THF和0.87ml溴乙酸苄酯置于1.5ml三乙胺中。使混合物在氮气气流下在室温反应过夜。蒸发掉溶剂且残余物通过快速色谱(
Figure BDA00001764926000333
柱,使用1/1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂)来纯化。分离到2.9g呈白色固体形式的标题化合物。
步骤b)[3-氧代-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]乙酸
将来自上述步骤的1g产物溶解在150ml乙醇中，然后加入0.15g10%Pd/C。使混合物在氢气气流下在40℃反应4小时。过滤所得到的混合物且真空蒸发，得到0.74g呈白色固体形式的标题化合物。
实施例1
化合物34：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮
使0.18g制备8中得到的化合物(式(II)化合物)、0.17g制备1得到的化合物(式(III)化合物)、0.1g碳酸钾和0.04g NaI一起在3ml DMF中反应。使用CEMdiscover微波仪使反应在160℃进行30分钟。将混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空蒸发。分离到0.36g油状物。其通过快速柱色谱(使用
Figure BDA00001764926000341
柱且用6/4环己烷/乙酸乙酯混合物洗脱)来纯化。分离到0.180g浅黄色固体且用乙醚结晶。滤出固体，得到0.08g呈白色固体形式的标题化合物。M.p.:138-139℃。NMR(仪器b).δ(ppm,DMSO-d6):1.06(m,6H);2.56-2.79(m,4H);3.19(m,*),3.73(m,4H);4.18(m,3H);4.31(m,1H);6.57(m,1H);6.95(d,J=9.2Hz,1H);6.99(d,J=1.8Hz,1H);7.27(m,2H);7.58(d,J=7.2Hz,1H);7.76(dd,J=9.2和2.2Hz,1H);8.01(d,J=1.7Hz,1H);8.39(bs,1H)。
实施例2
化合物1：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮及其草酸盐
通过进行实施例1中描述的方法，但使用制备7的化合物代替制备8的化合物，得到标题化合物。将其溶解在丙酮中且加入草酸的丙酮溶液，得到呈白色固体形式的草酸盐。M.p.:60-61℃。NMR:(仪器b).δ(ppm,DMSO-d6):1.17(m,6H),2.60+2.68(2×m,2H);2.97(m,*);3.36(m,*);3.76(m,*);4.00(m,*);4.14-4.43(m,*);6.30(bs,1H);7.03(d,J=9.0Hz,1H);7.32(d,J=7.1Hz,1H);7.42(t,J=7.6Hz,1H);7.51(d,J=5.3Hz,1H);7.77(d,J=5.5Hz,1H);7.83(m,2H);8.43(bs,1H)。
实施例3
化合物14：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2R,5S)-2,5-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮及其草酸盐
通过进行实施例1中描述的方法，但使用制备2的化合物代替制备1的化合物且使用制备8的化合物代替制备7的化合物，得到标题化合物。将其溶解在丙酮中且加入草酸的丙酮溶液，得到呈白色固体形式的草酸盐。M.p.:130-131℃。NMR(仪器b).δ(ppm,DMSO-d6):1.02(m,3H);1.15-1.32(m,3H);2.64(m,2H);2.78(m,1H);2.92(m,1H);2.90(m,1H);3.26(m,*);3.34-3.67(m,*);3.66-3.99(m,*);4.07-4.54(m,*);4.64(m,*);6.58(m,1H);6.90(m,1H);6.98(d,J=1.9Hz,1H);7.20-7.33(m,2H);7.58(d,J=7.2Hz,1H);7.76(m,1H);8.00(d,J=1.8Hz,1H);8.39(m,1H)。
实施例4
化合物69：6-{3-[2-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-甲酸甲酯
使0.47g制备7中得到的化合物(式(II)化合物)、0.45g制备5中得到的化合物(式(III)化合物)、0.57ml二异丙基乙基胺和18ml DMF一起反应。将混合物在100℃加热3小时。将其倒入水中且用乙酸乙酯萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空蒸发。分离到0.58g固体物质。其通过快速柱色谱(用1/1己烷/乙酸乙酯混合物洗脱)来纯化。分离到0.24g标题化合物。其用乙醚处理且过滤，得到0.21g白色固体。M.p.:153-154℃。NMR(仪器a).δ(ppm,DMSO-d6):1.87(m,2H),1.98(m,2H);2.40(m,2H);2.56(m,1H);2.71(m,3H);3.17+3.20(2×s,2H);3.69-3.88(m,5H);4.16(s,1H);4.42(s,1H);4.67(bs,2H);6.29+6.32(2×m,1H);6.78(m,1H);7.31(d,J=7.2Hz,1H);7.42(t,J=7.6Hz,1H);7.50(d,J=54Hz,1H);7.77(d,J=5.3Hz,1H);7.82(d,J=7.5Hz,1H);7.93(d,J=8.7Hz,1H);8.64(bs,1H)。
实施例5
化合物36：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮
通过进行实施例4中描述的方法，但使用制备8的化合物代替制备7的化合物且使用制备4的化合物代替制备5的化合物，得到呈白色固体形式的标题化合物。M.p.:174-175℃。NMR(仪器a).δ(ppm,DMSO-d6):1.71-2.03(m,4H);2.39(m,2H);2.57-2.80(m,4H);3.16+3.19(2×s,2H);3.73+3.82(2×m,2H);4.17(bs,1H);4.42(bs,1H);4.60(m,2H);6.56+6.59(2×m,1H);6.98(d,J=2.3Hz,1H);7.27(m,2H);7.58(dd,J=7.35和1.8Hz,1H);8.01(d,J=2.1Hz,1H);8.44(m,2H)。
实施例6
化合物71：6-{3-[2-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-甲酸
将0.147g实施例4的化合物溶解在2ml 3N HCl水溶液中。将混合物在回流温度加热2小时。加入2ml 3N HCl水溶液。将混合物在回流温度加热1小时。所得到的混合物用乙醚洗涤。用NaHCO3溶液将pH调整至6且所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。干燥有机相且蒸发，得到200mg油状物。该物质用乙醚处理且过滤，得到0.015g浅黄色固体，其对应于标题化合物。M.p.:121-122℃。NMR(仪器b).δ(ppm,DMSO-d6):1.75-2.06(m,4H);2.41(m,2H);2.56(m,**);2.70(m,3H);3.12-3.33(m,*);3.68-3.90(m,2H);4.16(bs,1H);4.42(bs,1H);4.66(bs,2H);6.29(m,1H);6.78(m,1H);7.31(d,J=7Hz,1H);7.42(dd→t,J=~8Hz,1H);7.50(d,J=5.6Hz,1H);7.77(d,J=5.4Hz,1H);7.82(d,J=8Hz,1H);7.91(m,1H);8.63(bs,1H);11.72-12.49(bs,1H)。
实施例7
化合物32：4-[2-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮
通过进行实施例4中描述的方法，但使用制备8的化合物代替制备7的化合物且使用制备6的化合物代替制备5的化合物，得到呈白色固体形式的标题化合物。M.p.:151-152℃。NMR(仪器a).δ(ppm,DMSO-d6):2.64(m,0.9H);2.73(m,1.1H);2.99(m,2H);3.51(s,3H);3.77(m,2H);3.98(m,2H);4.22(s,1.1H);4.33(s,0.9H);6.57(bs,1H);6.98(d,J=2.2Hz,1H);7.22-7.34(m,2H);7.58(bd,J=7.5Hz,1H);7.99(bs,1H);8.22(m,2H);8.84(m,1H)。
实施例8
化合物20：1-(4-(喹啉-8-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮及其草酸盐
通过进行实施例4中描述的方法，但使用制备11的化合物代替制备7的化合物且使用(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪代替制备5的化合物，得到标题化合物。将其溶解在丙酮中且加入草酸的丙酮溶液，得到呈无定形米色固体形式的草酸盐。NMR(仪器b).δ(ppm,DMSO-d6):2.77+2.87(2×m,2H);3.02(m,4H);3.53-3.98(m,*);4.22(m,2H);5.96(m,1H);7.03(d,J=9.1Hz,1H);7.50-7.65(m,3H);7.86(dd,J=9.0和2.1Hz,1H);7.92(m,1H);8.38(dd,J=8.2和1.8Hz,1H);8.46(bs,1H);8.90(m,1H)。
实施例9
化合物45：1-[4-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基]乙酮
通过进行实施例1中描述的方法，但使用制备12的化合物代替制备7的化合物，得到呈白色固体形式的标题化合物。M.p.:200-201℃。NMR(仪器a).δ(ppm,DMSO-d6):1.05(m,6H);2.39+2.50(2×m,**);2.60(m,2H);3.21-3.32(m,*);3.56-3.73(m,4H);3.77(m,2H);4.05+4.18(2×m,2H);4.24(s,4H);6.05(m,1H);6.82(d,J=8.4Hz,1H);6.89-6.96(m,2H);7.39(dd,J=8.8和2.6Hz,1H);7.60(d,J=8.8Hz,1H);8.39(d,J=2.7Hz,1H)。
实施例10
化合物63：1-(5-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮
通过进行实施例1中描述的方法，但使用制备9的化合物代替制备7的化合物，得到呈白色固体形式的标题化合物。M.p.:129-130℃。NMR(仪器a).δ(ppm,DMSO-d6):1.06(m,6H);2.33+2.44(2×m,2H);2.71(m,2H);3.19(m,*);3.68(m,2H);3.73(s,2H);4.17(m,2H);4.47+4.58(2×bs,2H);6.63(bs,1H);6.94(m,1H);6.70(bs,1H);7.22-7.39(m,2H);7.59(d,J=7.4Hz,1H);7.75(bd,J=9.0Hz,1H);8.02(bs,1H);8.38(bs,1H)。
实施例11
化合物67：5-(1-{2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酰基}-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯及其草酸盐
通过进行实施例1中描述的方法，但使用制备10的化合物代替制备7的化合物，得到标题化合物。将其溶解在丙酮中且加入草酸的丙酮溶液，得到呈无定形米色固体形式的草酸盐。NMR(仪器b).δ(ppm,DMSO-d6):1.15(m,6H);2.58+2.68(2×m,2H);2.95(m,2H);3.35(m,2H);3.74(m,*);3.82-4.08(m,*);4.12-4.40(m,*);6.31(m,1H);7.03(d,J=9.0Hz,1H);7.70(m,1H);7.83(bd,J=9.1Hz,1H);8.01-8.11(m,2H);8.20(bs,1H);8.43(bs,1H)。
实施例12
化合物83：4-[2-(3-(苯并呋喃-7-基)-2,5-二氢吡咯-1-基)-2-氧代乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮
通过进行实施例4中描述的方法，但使用制备13的化合物代替制备7的化合物且使用制备6的化合物代替制备5的化合物，得到呈白色固体形式的标题化合物。M.p.184-186℃。NMR(仪器b).δ(ppm,DMSO-d6):2.89-3.12(m,4H);3.45-3.59(m,4H);3.80-4.02(m,4H);4.74+4.83(2×s,2H);7.51(m,3H);8.20(m,2H),8.37(m,2H);8.65-8.88(m,2H)。
实施例13
化合物89：3-(6-{3-[2-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮
通过进行实施例4中描述的方法，但使用制备8的化合物代替制备7的化合物且使用制备15的化合物代替制备5的化合物，得到呈白色固体形式的化合物。M.p.:230-232℃。NMR:(温度B).δ(ppm,DMSO-d6):1.76-2.04(m,4H),2.41(m,2H),2.56-2.81(m,4H),3.17+3.21(2×s,2H),3.73(m,1H),3.81(m,1H),4.17(m,1H),4.42(m,1H),4.64(m,2H),6.56(m,0.5H),6.61(m,0.5H),6.89(m,1H),6.99(d,J=2.2Hz,1H),7.24-7.32(m,2H),7.58(dd,J=7.3和1.4Hz,1H),7.82(m,1H),8.02(m,1H),8.48(m,1H),12.69(bs,1H)。
实施例14
化合物51：6-{(3R,5S)-4-[2-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}吡啶-3-甲酸甲酯
通过进行实施例1中描述的方法，但使用制备8的化合物代替制备7的化合物且使用制备14的化合物代替制备1的化合物，得到标题化合物。将其溶解在丙酮中且加入草酸的丙酮溶液，得到呈无定形白色固体形式的草酸盐。NMR:(仪器b,温度A).δ(ppm,DMSO-d6):1.19(m,6H),2.67+2.76(2×m,2H),3.04(m,**),3.43(m,**),3.58-4.58(m,**),6.58(m,1H),6.88-7.12(m,2H),7.28(m,2H),7.59(m,1H),7.90-8.12(m,2H),8.68(m,1H)。
实施例15
化合物57：6-{(3S,5R)-4-[2-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}吡啶-3-甲酸
通过进行实施例6中描述的方法，但使用实施例13的化合物代替实施例4的化合物，得到呈油状物形式的标题化合物。其用乙醚处理且过滤，得到浅黄色固体，其对应于标题化合物。M.p.:272-274℃。NMR:(温度B).δ(ppm,DMSO-d6):1.06(m,6H),2.55-2.76(m,4H),3.17(m,2H),3.72(m,4H),4.18(m,3H),3.41(s,1H),6.57(m,1H),6.81(d,J=9.0Hz,1H),7.00(d,J=2.1Hz,1H),7.22-7.32(m,2H),7.58(d,J=7.4Hz,1H),7.93(d,J=9.0Hz,1H),8.02(s,1H),8.62(m,1H)。
实施例16
化合物118：4-[2-氧代-2-(4-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮
在配备有磁力搅拌器的圆底烧瓶中将0.11g制备19的化合物混悬在13ml二氯甲烷中。加入0.1g4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶、0.19ml三乙胺和0.15g BOP。使混合物在室温反应1小时。然后将其倒入水中且用二氯甲烷萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤且真空蒸发。分离到0.22g油状物。其通过快速柱色谱(使用
Figure BDA00001764926000381
柱且用乙酸乙酯洗脱)来纯化。分离到0.7g白色固体。M.p.:145-148℃。NMR:(仪器a,温度B).δ(ppm,DMSO-d6):2.69(m,0.9H),2.79(m,1.1H),3.00(m,2H),3.51(m,4H),3.77(m,2H),3.97(m,2H),4.25(m,1.1H),4.35(m,0.9H),6.34+6.37(2×m,1H),7.75(m,1H),7.84+7.88(2×m,1H),7.97(m,1H),8.22(m,2H),8.40(m,1H),8.84(m,1H)。
实施例17
化合物119：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮草酸盐
通过进行实施例1中描述的方法，但使用制备8的化合物代替制备7的化合物且使用制备18的化合物代替制备1的化合物，得到呈游离碱形式的标题化合物。将其溶解在丙酮中，然后加入草酸的丙酮溶液。得到呈白色固体形式的标题化合物。M.p.:140-145℃。NMR:(仪器a,温度B).δ(ppm,DMSO-d6):1.21(m,6H),2.67(m,*),2.77(m,*),2.91-3.95(m,*),4.04-4.47(m,*),6.59(m,1H),7.00(d,J=2.1Hz,1H),7.05(m,1H),7.27(m,1H),7.32(m,1H),7.59(d,J=7.4Hz,1H),7.68(bd,J=3.2Hz,1H),7.86(bd,J=3.2Hz,1H),8.03(bd,1H),8.08(m,1H),8.71(bs,1H)
实施例18
化合物121：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-(4-(喹啉-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)乙酮
通过进行实施例16中描述的方法，但使用制备16的化合物代替制备19的化合物且使用制备17的化合物代替4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶，得到呈白色固体形式的标题化合物。M.p.:94-95℃。NMR:(仪器a,温度B).δ(ppm,DMSO-d6):1.06(m,6H),2.66-2.78(m,3H),2.85(m,1H),3.20(m,2H),3.66-3.79(m,4H),4.20(m,3H),4.35(m,1H),6.89(m,1H),6.95(d,J=9.1Hz,1H),7.56(m,1H),7.72-7.79(m,2H),7.87(d,J=8.7Hz,1H),7.92-7.99(m,2H),8.33(m,1H),8.39(m,1H)。
下表描述了通过使用和/或调整所述方法使用合适的试剂和原料而得到的实施例：
Figure BDA00001764926000391
Figure BDA00001764926000392
Figure BDA00001764926000401
Figure BDA00001764926000411
Figure BDA00001764926000421
Figure BDA00001764926000441
Figure BDA00001764926000451
Figure BDA00001764926000461
对本发明化合物进行生物化学研究。
细胞培养：
在涂覆有胶原的培养瓶(Becton Dickinson,France)中常规培养SH-SY-5Y株(人神经母细胞瘤)，其中培养基为DMEM培养基(Dulbecco’s ModifiedEagle’s Medium,Gibco BRL,France)，其含有FCS(5%)(胎牛血清)(BoehringerMannheim,Germany)、丙酮酸钠(1mM)和谷氨酰胺(4mM)。
对亲株SK-N-BE(人神经母细胞瘤)和稳定表达人p75zNTR受体完整形式的克隆Bep 75(SK-N-BE Bep 75)进行常规培养，其中培养基为RPMI培养基，其含有FCS(5%)、丙酮酸钠(1mM)和谷氨酰胺(4mM)。对于SK-N-BE Bep 75细胞，加入潮霉素(200μl/20ml培养基)作为选择剂。
对p75NTR受体独立于其配体的二聚化进行研究
以SK-N-BE Bep 75株的细胞混悬液对p75NTR受体的二聚化进行研究。将细胞置于96孔板的各孔中(2.5×104个细胞/孔)且保持24小时，然后在存在或不存在本发明化合物的情况下在37℃预培养1小时。然后加入通过培养人肾源性HEK293细胞而得到的上清液，所述人肾源性HEK293细胞在转染48小时后表达且分泌与碱性磷酸酶偶联的可溶性p75NTR受体(所述受体的细胞外部分)，其中碱性磷酸酶的最终浓度为10nM。所述可溶性受体与存在于SK-N-BE Bep 75细胞上的受体的特异性结合如下定量：在所述上清液存在下将细胞在37℃培养1小时，然后对碱性磷酸酶的酶活性进行测量。过滤且将滤膜转移到24孔板中后，通过加入CDP-Star化学发光底物(现成的,Roche)来确定碱性磷酸酶的活性。本发明化合物对p75NTR受体二聚化的50%抑制浓度(IC50)是低的且范围为10-6至10-11M。
式(I)化合物在该试验中显示出活性，其IC50值为10-6至10-11M。
例如，化合物1、14、34和36分别显示出0.08nM、1.09nM、0.94nM和20nM的IC50值。
对细胞凋亡进行测量
将细胞(人神经母细胞瘤株SH-SY-5Y和SK-N-BE Bep 75)置于直径为35mm的培养皿(Biocoat collagenI)中(105个细胞/孔)且保持24小时，其中培养基为含有5%FCS的合适培养基。然后除去培养基，细胞用PBS(Dulbecco’s磷酸缓冲盐水)淋洗，然后在存在或不存在本发明化合物的情况下加入含有5%FCS的新鲜培养基或含有NGF(浓度为10ng/ml)或β-淀粉样肽(Aβ1-40)(浓度为10μM)的培养基。在处理SH-SY-5Y株后48小时和在处理SK-N-BE Bep75株后24小时，通过对与DNA片段相关的细胞质组蛋白进行定量来测量细胞凋亡的水平(细胞死亡检测ELISA,Boehringer Mannheim,Germany)。将细胞凋亡的水平表达为寡核小体的量/105个细胞。每个值对应于分布在三次独立实验中的9个实验点的平均值。
式(I)化合物在该试验中显示出活性，其IC50值为10-6至10-11M。
例如，化合物19、14和34分别显示出1.07nM、1.33nM和3.39nM的IC50值。
因此，本发明化合物与p75NTR受体的结合表现为首先在生物化学水平上抑制由神经营养蛋白诱导的或独立于所述配体的受体二聚化且其次在细胞水平上抑制由p75NTR受体介导的促凋亡作用。
因此，根据本发明一个主题，式(I)化合物对p75NTR受体独立于其配体的二聚化显示出非常有利的抑制活性。
因此，本发明化合物可用于制备药物，特别是用于预防或治疗涉及p75NTR受体的任何病理(更具体是下述那些病理)的药物。
本发明化合物也可用于预防或治疗涉及p75NTR受体的任何病理(更具体是下述那些病理)。
因此，根据本发明另一个方面，本发明主题为包含式(I)化合物或其与药用酸的加成盐的药物。
因此，本发明化合物可在人类或动物中用于治疗或预防各种p75NTR依赖性疾病，例如中枢和外周神经变性疾病例如老年性痴呆、癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、唐氏综合征、朊病毒病、健忘症、精神分裂症、抑郁症、双相性精神障碍；肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化；心血管疾病，例如缺血后心脏损伤、心肌病、心肌梗塞、心力衰竭、心脏缺血、脑梗塞；外周神经病(糖尿病性、创伤性或医源性)；眼神经损伤和视网膜损伤(视网膜色素变性、青光眼)；视网膜缺血；黄斑变性；脊髓创伤和颅脑创伤；动脉粥样硬化；狭窄；伤口愈合障碍；脱发。
本发明化合物也可用于治疗胰腺炎和肝纤维化。
本发明化合物也可用于治疗癌症例如肺癌、甲状腺癌、胰腺癌、前列腺癌、小肠癌、结肠直肠癌和乳腺癌及可用于治疗肿瘤、转移和白血病。
本发明化合物也可用于治疗呼吸系统疾病例如肺炎、变态反应、哮喘和慢性阻塞性肺病。
本发明化合物也可用于治疗皮肤疼痛(皮肤疼痛、皮下组织疼痛和相关器官疼痛)、躯体疼痛、内脏疼痛(循环系统、呼吸系统、胃肠系统或泌尿生殖系统)和神经疼痛。
本发明化合物也可用于治疗慢性神经性和炎性疼痛及可用于治疗自身免疫性疾病例如类风湿关节炎。
本发明化合物也可用于治疗疾病例如强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎或斑块状银屑病。
本发明化合物也可用于治疗骨折及可用于治疗或预防骨病例如骨质疏松。
根据本发明另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含作为活性成分的本发明化合物。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明化合物或所述化合物的药用盐和至少一种药用赋形剂。
根据药物形式和所需给药方法，所述赋形剂选自本领域技术人员已知的常规赋形剂。
在用于口服给药、舌下给药、皮下给药、肌内给药、静脉内给药、表面给药、局部给药、气管内给药、鼻内给药、经皮给药或直肠给药的本发明药物组合物中，上述式(I)活性成分或其盐可按单位给药形式(与标准药物赋形剂的混合物)来给药于人类和动物以治疗或预防上述障碍或疾病。
合适的单位给药形式包括口服给药形式(例如片剂、软胶囊剂或硬胶囊剂、粉末剂、颗粒剂和口服溶液剂或混悬剂)、舌下给药形式、含服给药形式、气管内给药形式、眼内给药形式、鼻内给药形式、吸入给药形式、局部给药形式、胃肠外给药形式(例如经皮给药形式、皮下给药形式、肌内给药形式或静脉内给药形式)、直肠给药形式和植入剂。就局部给药而言，本发明化合物可用在乳膏剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂中。
例如，呈片剂形式的本发明化合物的单位给药形式可包含以下组分：
Figure BDA00001764926000521
活性成分的每日给药剂量可为0.01至100mg/kg(以一剂或多剂摄入)且优选为0.02至50mg/kg。通常，本发明化合物的每日剂量应该是所述化合物能够产生治疗作用的最低有效剂量。
较高剂量或较低剂量就具体情况而言可能是合适的；这样的剂量在本发明范围内。根据常规实践，适于每位患者的剂量由医生根据给药方法和所述患者的体重和响应来确定。
根据本发明另一个方面，本发明还涉及治疗上述病理的方法，所述方法包括向患者给药有效剂量的本发明化合物或其药用盐。

Claims (14)

1.呈碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物：
Figure FDA00001764925900011
其中
n表示1或2；
m表示0或1；
A表示式(Y)稠合杂环基团：
Figure FDA00001764925900012
且B表示氢原子；或
A表示氢原子且B表示式(Y)稠合杂环基团：
Figure FDA00001764925900013
式Y稠合杂环可通过任意可用的碳原子与分子的剩余部分连接且其中U促成：
含有一个或两个氮原子的芳族或饱和6元环，所述环可取代有一个或两个卤素原子、一个或两个(C1-C4)烷基、一个或两个(C1-C4)烷氧基或一个或两个全氟代烷基；
含有氮原子、氧原子或硫原子的芳族或饱和5元环，所述环可取代有一个或两个(C1-C4)烷基；
X和X1表示CH或N；
R和R1位于任意可用的位置上且独立表示氢原子、卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、全氟代烷基、三氟甲氧基、氰基、COOH、-COO烷基、CONR3R4或NHCOR3；
-W-为选自以下的含氮杂环基团：
Figure FDA00001764925900021
1-2表示1或2；
1-3表示1、2或3；
R2表示下式基团：
Figure FDA00001764925900022
其中R5和R6位于任意可用的位置上且独立表示氢原子、卤素原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、COOH、-COO烷基、-COO环烷基、-SO烷基、-SO2烷基、CONR3R4、NR3R4或NHCOR3；
或基团R5和R6中的一个也可表示选自以下的杂环：
Figure FDA00001764925900023
Z表示氧原子或硫原子；
R3和R4表示氢或C1-C6烷基。
2.权利要求1的呈碱形式或酸加成盐形式的化合物，其中
A表示式(Y)稠合杂环基团：
Figure FDA00001764925900024
且B表示氢原子；或
A表示氢原子且B表示式(Y)稠合杂环基团：
Figure FDA00001764925900031
式Y稠合杂环可通过苯环上任意可用的碳原子与分子的剩余部分连接。
3.权利要求1和2中任一项的呈碱形式或酸加成盐形式的化合物，其中R和R1位于任意可用的位置上且独立表示氢原子、卤素原子、(C1-C4)烷基或-COO烷基。
4.权利要求1-3中任一项的呈碱形式或酸加成盐形式的化合物，其中
-W-为选自以下的含氮杂环基团：
Figure FDA00001764925900032
R3和R4表示氢原子或甲基。
5.权利要求1至4中任一项的呈碱形式或酸加成盐形式的化合物，其中
R2表示下式基团：
Figure FDA00001764925900033
R5和R6位于任意可用的位置上且独立表示氢原子、三氟甲基、COOH、-COO烷基或-COO环烷基；或
基团R5和R6中的一个也可表示选自以下的杂环基团：
Figure FDA00001764925900034
Z表示氧原子或硫原子；和/或
R3和R4表示氢或甲基。
6.权利要求1-5中任一项的呈碱形式或酸加成盐形式的化合物，所述化合物选自：
-化合物1：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-(3,5-二甲基-2,3,5,6-四氢-[1,2’]联吡嗪-4-基)乙酮；
-化合物2：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-(8-(嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)乙酮；
-化合物3：1-(4-(苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-(8-(嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)乙酮；
-化合物4：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物5：1-(4-(苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-((2S,5R)-2,5-二甲基-2,3,5,6-四氢-[1,2’]联吡嗪-4-基)乙酮；
-化合物6：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-((2S,5R)-2,5-二甲基-2,3,5,6-四氢-[1,2’]联吡嗪-4-基)乙酮；
-化合物7：1-(4-(苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物8：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物9：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2R,5S)-2,5-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物10：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-化合物11：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-[4-(2-丙基苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-化合物12：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]乙酮；
-化合物13：1-(4-(苯并[b]噻吩-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2R,5S)-2,5-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物14：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2R,5S)-2,5-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物15：1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-(8-(嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)乙酮；
-化合物16：1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物17：4-{2-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物18：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-化合物19：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(喹啉-2-基)哌嗪-1-基)乙酮；
-化合物20：1-(4-(喹啉-8-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物21：1-[4-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物22：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-化合物23：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物24：1-[4-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物25：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-1-(4-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)乙酮；
-化合物26：1-(4-(苯并呋喃-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物27：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-化合物28：1-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物29：1-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物30：4-{2-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物31：4-[2-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物32：4-[2-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物33：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物34：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物35：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)乙酮；
-化合物36：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物37：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物38：2-[(2S,6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-化合物39：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基]-1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-化合物40：2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-化合物41：1-(4-(苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)乙酮；
-化合物42：1-(4-(苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酮；
-化合物43：4-[2-(4-(苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物44：1-[4-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[(2S,6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物45：1-[4-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物46：1-(4-(苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物47：1-(4-(苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物48：5-{(3S,5R)-4-[2-(4-苯并[b]噻吩-4-基-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}吡啶-2-甲酸；
-化合物49：4-{2-[4-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}-1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌嗪-2-酮；
-化合物50：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物51：5-{(3S,5R)-4-[2-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}吡啶-2-甲酸甲酯；
-化合物52：6-{(3S,5R)-4-[2-(4-(苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}吡啶-3-甲酸甲酯；
-化合物53：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物54：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物55：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)乙酮；
-化合物56：6-{(3S,5R)-4-[2-(4-(苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}吡啶-3-甲酸；
-化合物57：6-{(3S,5R)-4-[2-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}吡啶-3-甲酸；
-化合物58：6-{(3S,5R)-4-[2-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}吡啶-3-甲酸甲酯；
-化合物59：6-{(3S,5R)-4-[2-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}吡啶-3-甲酸；
-化合物60：4-[2-(4-(苯并呋喃-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物61：6-((3S,5R)-3,5-二甲基-4-{2-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-基)吡啶-3-甲酸甲酯；
-化合物62：6-((3S,5R)-3,5-二甲基-4-{2-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}哌嗪-1-基)吡啶-3-甲酸；
-化合物63：1-(5-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物64：6-{(3S,5R)-4-[2-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}吡啶-3-甲酸乙酯；
-化合物65：6-{3-[2-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-甲酸甲酯；
-化合物66：7-(1-{2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酰基}-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯；
-化合物67：5-(1-{2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酰基}-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯；
-化合物68：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-[4-(2-丙基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-化合物69：6-{3-[2-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-甲酸甲酯；
-化合物70：6-{3-[2-(4-(苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-甲酸甲酯；
-化合物71：6-{3-[2-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-甲酸；
-化合物72：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-[4-(7-氟苯并呋喃-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-化合物73：1-[4-(2,3-二甲基苯并呋喃-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物74：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-(4-(喹啉-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)乙酮；
-化合物75：1-(4-(苯并呋喃-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-(2,3,5,6-四氢-[1,2’]联吡嗪-4-基)乙酮；
-化合物76：6-{3-[2-氧代-2-(4-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)乙基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-甲酸甲酯；
-化合物77：6-(3-{2-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酸甲酯；
-化合物78：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-(4-(吡啶-3-基)-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)乙酮；
-化合物79：6-{3-[2-氧代-2-(4-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)乙基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-甲酸；
-化合物80：6-(3-{2-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酸；
-化合物81：6-{3-[2-(3-(苯并呋喃-7-基)-2,5-二氢吡咯-1-基)-2-氧代乙基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-甲酸甲酯；
-化合物82：6-{3-[2-(3-(苯并[b]噻吩-7-基)-2,5-二氢吡咯-1-基)-2-氧代乙基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-甲酸甲酯；
-化合物83：4-[2-(3-(苯并呋喃-7-基)-2,5-二氢吡咯-1-基)-2-氧代乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物84：6-{3-[2-(4-(苯并呋喃-7-基)-2,3-二氢吡咯-1-基)-2-氧代乙基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-甲酸；
-化合物85：6-{3-[2-(5-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,4-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-甲酸；
-化合物86：6-{3-[2-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-2,3-二氢吡咯-1-基)-2-氧代乙基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-甲酸；
-化合物87：6-(3-{2-[4-(2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酸甲酯；
-化合物88：2-{(3S,5R)-4-[2-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,5-二甲基哌嗪-1-基}嘧啶-5-甲酸；
-化合物89：3-(6-{3-[2-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮；
-化合物90：3-(6-{3-[2-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮；
-化合物91：6-(3-{2-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲腈；
-化合物92：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物93：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-(8-(吡啶-3-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)乙酮；
-化合物94：6-{3-[2-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-氧代乙基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-甲腈；
-化合物95：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]乙酮；
-化合物96：6-(3-{2-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-氧代乙基}-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-甲酸环丁酯；
-化合物97：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-化合物98：1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-(4-(喹啉-2-基)哌嗪-1-基)乙酮；
-化合物99：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物100：2-[(2S,6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-化合物101：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-4-(5-氯吡啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物102：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-((2R,5S)-2,5-二甲基-2,3,5,6-四氢-[1,2’]联吡嗪-4-基)乙酮；
-化合物103：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物104：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[8-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物105：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-(4-(喹啉-2-基)哌嗪-1-基)乙酮；
-化合物106：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物107：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物108：2-[4-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-化合物109：1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物110：2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(喹啉-2-基)-哌嗪-1-基)-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-化合物111：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-(4-(吡啶-3-基)-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)乙酮；
-化合物112：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(5,6-二氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物113：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(6-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物114：1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-(4-(喹啉-2-基)哌嗪-1-基)乙酮；
-化合物115：1-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[5-(6-三氟甲基哒嗪-3-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]乙酮；
-化合物116：1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-[4-(6-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物117：2-[4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-1-基]-1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-化合物118：4-[2-氧代-2-(4-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物119：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酮；
-化合物120：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-{(2S,6R)-2,6-二甲基-4-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙酮；
-化合物121：2-[(2S,6R)-2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-1-(4-(喹啉-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)乙酮；
-化合物122：4-[2-氧代-2-(4-(喹啉-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-2-酮；
-化合物123：1-(4-(喹啉-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-化合物124：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-{8-[5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-2-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}乙酮；
-化合物125：1-(4-(苯并呋喃-7-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-4-(5-甲磺酰基吡啶-2-基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]乙酮。
7.制备权利要求1-6中任一项的式(I)化合物的方法，其特征在于使式(II)化合物与通式(III)化合物反应，
式(II)化合物为：
Figure FDA00001764925900121
其中A、B、m和n如权利要求1-6中任一项所定义且Hal表示卤素原子，通式(III)化合物为：
H-W-R2
(III)
其中W和R2如权利要求1-6中任一项所定义。
8.呈碱形式或酸加成盐形式的式(II)化合物：
Figure FDA00001764925900122
其中A、B、m和n如权利要求1-6中任一项所定义且Hal表示卤素原子；
但不包括2-氯-1-[4-(2-甲氧基苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮和2-氯-1-[4-(4-溴苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮。
9.一种药物，其特征在于其包含权利要求1-6中任一项的式(I)化合物或该化合物与药用酸的加成盐。
10.一种药物组合物，其特征在于其包含权利要求1至6中任一项的式(I)化合物或其药用盐及至少一种药用赋形剂。
11.权利要求1-6中任一项的化合物，其作为药物。
12.权利要求1-6中任一项的化合物，其用于制备用于预防或治疗以下疾病的药物：中枢和外周神经变性疾病、老年性痴呆、癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、唐氏综合征、朊病毒病、健忘症、精神分裂症、抑郁症、双相性精神障碍、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、心血管疾病、缺血后心脏损伤、心肌病、心肌梗塞、心力衰竭、心脏缺血、脑梗塞、外周神经病、眼神经损伤和视网膜损伤、视网膜色素变性、青光眼、视网膜缺血、黄斑变性、脊髓创伤、颅脑创伤、动脉粥样硬化、狭窄、伤口愈合障碍、脱发、胰腺炎、肝纤维化、癌症、肿瘤、转移、白血病、呼吸系统疾病、肺炎、变态反应、哮喘、慢性阻塞性肺病、皮肤疼痛、躯体疼痛、内脏疼痛、神经疼痛、慢性神经性和炎性疼痛、自身免疫性疾病、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、斑块状银屑病、骨折、骨病和骨质疏松。
13.权利要求12的化合物，其具有抑制p75NTR受体独立于其配体的二聚化的能力。
14.权利要求1-6中任一项的化合物在制备可用于治疗和预防以下疾病的药物中的用途，所述疾病为中枢和外周神经变性疾病、老年性痴呆、癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、唐氏综合征、朊病毒病、健忘症、精神分裂症、抑郁症、双相性精神障碍、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、心血管疾病、缺血后心脏损伤、心肌病、心肌梗塞、心力衰竭、心脏缺血、脑梗塞、外周神经病、眼神经损伤和视网膜损伤、视网膜色素变性、青光眼、视网膜缺血、黄斑变性、脊髓创伤、颅脑创伤、动脉粥样硬化、狭窄、伤口愈合障碍、脱发、胰腺炎、肝纤维化、癌症、肿瘤、转移、白血病、呼吸系统疾病、肺炎、变态反应、哮喘、慢性阻塞性肺病、皮肤疼痛、躯体疼痛、内脏疼痛、神经疼痛、慢性神经性和炎性疼痛、自身免疫性疾病、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、斑块状银屑病、骨折、骨病和骨质疏松。
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