TWI475021B - 新穎（雜環－四氫吡啶）（哌基）－１－烷酮及（雜環－二氫吡咯啶）（哌基）－１－烷酮衍生物及其作為ｐ７５抑制劑之用途 - Google Patents

新穎（雜環－四氫吡啶）（哌基）－１－烷酮及（雜環－二氫吡咯啶）（哌基）－１－烷酮衍生物及其作為ｐ７５抑制劑之用途 Download PDF

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Description

新穎(雜環-四氫吡啶)(哌 基)-1-烷酮及(雜環-二氫吡咯啶)(哌 基)-1-烷酮衍生物及其作為p75抑制劑之用途
本發明係關於(雜環-四氫吡啶)(哌基)-1-烷酮及(雜環-二氫吡咯啶)(哌基)-1-烷酮衍生物、其製備及其治療用途。
本發明化合物對神經營養素之p75NTR 受體有親和力。
神經營養素屬於尤其具有細胞存活及分化作為生物效應的蛋白質家族。
p75NTR 受體(所有神經營養素之受體)為腫瘤壞死因子(TNF)受體家族之跨膜醣蛋白(W. J. Friedman及L. A. Greene,Exp. Cell. Res.,1999,253,131-142)。p75NTR 受體在若干細胞類型中表現，且若干生物學功能歸因於該受體：首先，調節神經營養素對酪胺酸激酶(trk)受體之親和力；其次，在不存在trk下藉由細胞凋亡誘導細胞死亡信號。此外，神經營養素前驅體(前神經營養素)能夠以較高親和力結合至p75NTR ，且認為其為神經元及某些細胞株中之有效的p75NTR 依賴性細胞凋亡誘導劑。
大量研究顯示在中樞神經系統中細胞凋亡發生在若干病狀中，諸如肌萎縮性側索硬化、多發性硬化症、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、亨丁頓氏舞蹈症(Huntington's disease)及朊病毒疾病。亦已知p75NTR 在多種類型之神經退化性疾病中過度表現，例如阿茲海默氏症及肌萎縮性側索硬化(ALS)(Longo F. M.等人,Curr. Alzheimer Res. 2007;4: 503-506;Lowry K.S.等人,Amyotroph. Lateral. Scler. Other. Motor. Neuron. Disord. 2001;2:127-34)。
結果表明p75NTR 可在經由缺血後細胞凋亡導致神經元死亡之機制中發揮主要作用(P. P. Roux等人,J. Neurosci.,1999,19,6887-6896)。
結果(V. Della-Bianca等人,J. Biol. Chem.,2001,276: 38929-33)(S. Rabizadeh等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1994,91,10703-10706)支持p75NTR 在由傳染性朊病毒蛋白(傳染性海綿狀腦病)或由β-類澱粉蛋白(阿茲海默氏症)誘發之神經元死亡中起重要作用的假說。
p75NTR 受體亦與Nogo受體相關且涉及於此等髓磷脂蛋白質對於軸突生長之抑制效應的信號傳導中。因此，p75NTR 受體在調節神經元可塑性及神經元-神經膠質相互作用中發揮重要作用且因此表示一種促進神經再生之精選治療標靶。
已提出除神經系統及神經退化性疾病以外p75NTR 亦可在心血管疾病(諸如動脈粥樣硬化及心肌缺血)中發揮作用(M. L. Bochaton-Pialat等人,Am. J. Pathol.,1995,146,1-6;H. Perlman,Circulation,1997,95,981-987)。近期研究顯示在動脈粥樣硬化病變中p75NTR 及神經營養素之表現增加且發生大規模的細胞凋亡。
若干研究亦提出p75NTR 為發炎介體(Rihl M.等人,Ann. Rheum. Dis. 2005;64(11):1542-9；Raychaudhuri S. P.等人,Prog. Brain. Res. 2004;146: 433-7，Tokuoka S.等人，Br. J. Pharmacol. 2001,134: 1580-1586)。
亦描述p75NTR 在發炎性疼痛中發揮重要作用。詳言之，認為神經之病變選擇性增加p75NTR 之表現及軸突運輸，此與神經性疼痛之誘發有牽連。此外，認為使用能夠阻斷活體內受體之活性的p75NTR -特異性抗體或反義寡脫氧核苷酸能夠逆轉在L5脊神經病變之後大鼠體內所誘發之神經性疼痛(熱及冷誘發之痛覺過敏及機械性異常疼痛)(Obata K.等人,J. Neurosci. 2006;26: 11974-11986)。抗p75NTR 中和抗體顯著減輕藉由向小鼠之足弓注射佐劑所誘發之發炎性疼痛以及在小鼠之坐骨神經壓傷之模型中的發炎性疼痛(Watanabe T.等人,J. Neurosci. Res. 2008;86: 3566-357；Fukui Y.等人,J Orthop Res. 2010;28(3): 279-83)。
亦描述p75NTR 在慢性胰腺炎中之表現，此與外分泌及內分泌胰腺之細胞凋亡有牽連(Zhu Z.等人,Dig. Dis. Sci. 2003;48(4): 717-25)。
其他報導亦已描述p75NTR 在肝纖維化發展過程中的重要性(Kendall T. J.等人,Hepatology. 2009;49(3): 901-10)。
p75NTR 亦在腫瘤生物學中發揮重要作用。
已知許多化合物與trkA/NGF/p75NTR 系統相互作用或具有NGF(神經生長因子)類型之活性。因此，專利申請案WO 00/59893描述具有NGF類型之活性及/或增強NGF對PC12細胞之活性的經取代之嘧啶衍生物。
本發明之一標的為式(I)化合物：
其中：
- n表示1或2；
- m表示0或1；
- A表示式(Y)之稠合雜環基團
且B表示氫原子；或A表示氫原子；且B表示式(Y)之稠合雜環基團
式Y之稠合雜環可經由任一可用碳原子連接至分子之其餘部分，且其中：
- U完成：
-　含有一或兩個氮原子的芳族或飽和6-原子核，該核可能經一或兩個鹵素原子、一或兩個(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、或一或兩個全氟烷基取代；
-　或含有氮、氧或硫原子之芳族或飽和5-原子核，該核可能經一或兩個基團(C1-C4)烷基取代；
- X及X1表示CH或N；
- R及R1位於任一可用位置上，其獨立地表示氫原子、鹵素原子、基團(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、全氟烷基或三氟甲氧基、氰基或基團COOH、COO烷基、CONR3R4或NHCOR3；
- -W-為選自以下之含氮雜環：
- 1-2表示1或2；
- 1-3表示1、2或3；
- R2表示下式之基團：
-　其中R5及R6位於任一可用位置上，其獨立地表示氫原子、鹵素原子、基團(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基、氰基或基團COOH、COO烷基、COO環烷基、SO烷基、SO2 烷基、CONR3R4、NR3R4或NHCOR3；或基團R5及R6中之一者亦可表示選自以下之雜環：
- Z表示氧或硫原子；
- R3及R4表示氫或基團C1-C6烷基。
式(I)化合物可包含一或多個不對稱碳原子。因此其可以對映異構體或非對映異構體之形式存在。該等對映異構體及非對映異構體以及其混合物(包括外消旋混合物)形成本發明之一部分。
式(I)化合物可以鹼或酸加成鹽之形式存在。該等加成鹽形成本發明之一部分。
該等鹽可以醫藥學上可接受之酸來製備，但(例如)適用於純化或分離式(I)化合物的其他酸之鹽亦形成本發明之一部分。
在本發明之上下文中，使用以下定義：
-　鹵素原子：氟、氯、溴或碘；
-　烷基：飽和直鏈、分支鏈或環狀脂族基。可提及之實例包括基團(C1-C4)烷基，其可表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、環丙基或環丁基；
-　氟烷基：其中一或多個氫原子已經氟原子置換之烷基；
-　全氟烷基：其中所有氫原子已經氟原子置換之烷基，例如三氟烷基；
-　烷氧基：其中烷基如上所定義之基團-O-烷基。
-　全氟烷氧基：其中所有氫原子已經氟原子置換之烷氧基，例如三氟烷氧基；
-　環烷基：環狀烷基。可提及之實例包括環丙基、甲基環丙基、環丁基、環戊基、環己基等基團；
在作為本發明之標的的式(I)化合物中，由式(I)化合物形成另一組化合物，其中：
- n表示1或2；及/或
- m表示0或1；及/或
- A表示式(Y)之稠合雜環基團
且B表示氫原子；或A表示氫原子；且B表示式(Y)之稠合雜環基團
式Y之稠合雜環可能經由苯核之任一可用碳原子連接至分子之其餘部分；
- U完成：
-　含有一或兩個氮原子的芳族或飽和6-原子核，該核可能經一或兩個鹵素原子、一或兩個(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、或一或兩個全氟烷基取代；
-　或含有氮、氧或硫原子之芳族或飽和5-原子核，該核可能經一或兩個基團(C1-C4)烷基取代；及/或
- X及X1表示CH或N；及/或
- R及R1位於任一可用位置上，其獨立地表示氫原子、鹵素原子或基團(C1-C4)烷基或COO烷基；及/或
- -W-為選自以下之含氮雜環：
或者
- R2表示下式之基團：
- R5及R6位於任一可用位置上，獨立地表示鹵素原子、三氟甲基或基團COOH、COO烷基或COO環烷基；或基團R5及R6之一者亦可表示選自以下之雜環：
- Z表示氧或硫原子；及/或
- R3及R4表示氫或甲基。
在作為本發明之標的之式(I)化合物中，尤其可提及以下化合物：
-　化合物1 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-(3,5-二甲基-2,3,5,6-四氫[1,2']聯吡-4-基)乙酮；
-　化合物2 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-(8-嘧啶-2-基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙酮；
-　化合物3 ：1-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-(8-嘧啶-2-基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙酮；
-　化合物4 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；
-　化合物5 ：1-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-((2S,5R)-2,5-二甲基-2,3,5,6-四氫-[1,2']聯吡-4-基)乙酮；
-　化合物6 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-((2S,5R)-2,5-二甲基-2,3,5,6-四氫-[1,2']聯吡-4-基)乙酮；
-　化合物7 ：1-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；
-　化合物8 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-　化合物9 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2R,5S)-2,5-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；
-　化合物10 ：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-　化合物11 ：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-1-[4-(2-丙基苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-　化合物12 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]乙酮；
-　化合物13 ：1-(4-苯并[b]噻吩-6-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2R,5S)-2,5-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；
- 　化合物14 ：1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2R,5S)-2,5-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；
-　化合物15 ：1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-(8-嘧啶-2-基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙酮；
-　化合物16 ：1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；
-　化合物17 ：4-{2-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-2-酮；
-　化合物18 ：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-　化合物19 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-喹啉-2-基哌-1-基)乙酮；
-　化合物20 ：1-(4-喹啉-8-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；
-　化合物21 ：1-[4-(2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；
- 　化合物22： 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；
- 　化合物23： 1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
- 　化合物24： 1-[4-(2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
- 　化合物25： 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-1-(4-噻吩并[3,2-c]吡嘸-4-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)乙酮；
- 　化合物26： 1-(4-苯并呋喃-3-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
- 　化合物27： 2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；
- 　化合物28： 1-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-　化合物.29： 1-(4-苯并[b]噻吩-3-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-　化合物30 ：4-{2-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-2-酮；
-　化合物31 ：4-[2-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-2-酮；
-　化合物32 ：4-[2-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-2-酮；
-　化合物33 ：1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；
-　化合物34 ：1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；
-　化合物35 ：1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-嘧啶-5-基哌-1-基)乙酮；
-　化合物36 ：1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌-1-基]乙酮；
-　化合物37 ：1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌-1-基]乙酮；
-　化合物38 ：2-[(2S,6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌-1-基]-1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-　化合物39 ：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌-1-基]-1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-　化合物40 ：2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-嘧啶-5-基哌-1-基)-1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-　化合物41 ：1-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-嘧啶-5-基哌-1-基)乙酮；
-　化合物42 ：1-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌-1-基)乙酮；
-　化合物43 ：4-[2-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-2-酮；
-　化合物44 ：1-[4-(2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[(2S,6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌-1-基]乙酮；
-　化合物45 ：1-[4-(2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌-1-基]乙酮；
-　化合物46 ：1-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基)乙酮；
-　化合物47 ：1-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌-1-基)乙酮；
-　化合物48 ：5-{(3S,5R)-4-[2-(4-苯并[b]噻吩-4-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,5-二甲基哌-1-基}吡啶-2-甲酸；
-　化合物49 ：4-{2-[4-(2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}-1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌-2-酮；
-　化合物50 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌-1-基]乙酮；
-　化合物51 ：5-{(3S,5R)-4-[2-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,5-二甲基哌-1-基}吡啶-2-甲酸甲酯；
-　化合物52 ：6-{(3S,5R)-4-[2-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,5-二甲基哌-1-基}菸鹼酸甲酯；
-　化合物53 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌-1-基)乙酮；
-　化合物54 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌-1-基)乙酮；
- 　化合物55： 1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-嘧啶-5-基哌-1-基)乙酮；
- 　化合物56： 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,5-二甲基哌-1-基}菸鹼酸；
- 　化合物57： 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,5-二甲基哌-1-基}菸鹼酸；
- 　化合物58： 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,5-二甲基哌-1-基}菸鹼酸甲酯；
- 　化合物59： 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,5-二甲基哌-1-基}菸鹼酸；
- 　化合物60： 4-[2-(4-苯并呋喃-5-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-2-酮；
- 　化合物61： 6-((3S,5R)-3,5-二甲基-4-{2-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}哌-1-基)菸鹼酸甲酯；
- 　化合物62： 6-((3S,5R)-3,5-二甲基-4-{2-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}哌-1-基)菸鹼酸；
-　化合物63 ：1-(5-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；
-　化合物64 ：6-{(3S,5R)-4-[2-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,5-二甲基哌-1-基}菸鹼酸乙酯；
-　化合物65 ：6-{3-[2-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}菸鹼酸甲酯；
-　化合物66 ：7-(1-{2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙醯基}-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯；
-　化合物67 ：5-(1-{2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙醯基}-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯；
-　化合物68 ：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-1-[4-(2-丙基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-　化合物69 ：6-{3-[2-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}菸鹼酸甲酯；
-　化合物70 ：6-{3-[2-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}菸鹼酸甲酯；
-　化合物71 ：6-{3-[2-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}菸鹼酸；
-　化合物72 ：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-1-[4-(7-氟苯并呋喃-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-　化合物73 ：1-[4-(2,3-二甲基苯并呋喃-6-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；
-　化合物74 ：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-1-(4-喹啉-2-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)乙酮；
-　化合物75 ：1-(4-苯并呋喃-5-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-(2,3,5,6-四氫-[1,2']聯吡-4-基)乙酮；
-　化合物76 ：6-{3-[2-側氧基-2-(4-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}菸鹼酸甲酯；
-　化合物77 ：6-(3-{2-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)菸鹼酸甲酯；
-　化合物78 ：1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-(4-吡啶-3-基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)乙酮；
-　化合物79 ：6-{3-[2-側氧基-2-(4-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}菸鹼酸；
-　化合物80 ：6-(3-{2-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)菸鹼酸；
-　化合物81 ：6-{3-[2-(3-苯并呋喃-7-基-2,5-二氫吡咯-1-基)-2-側氧基乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}菸鹼酸甲酯；
-　化合物82 ：6-{3-[2-(3-苯并[b]噻吩-7-基-2,5-二氫吡咯-1-基)-2-側氧基乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}菸鹼酸甲酯；
-　化合物83 ：4-[2-(3-苯并呋喃-7-基-2,5-二氫吡咯-1-基)-2-側氧基乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-2-酮；
-　化合物84 ：6-{3-[2-(4-苯并呋喃-7-基-2,3-二氫吡咯-1-基)-2-側氧基乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}菸鹼酸；
-　化合物85 ：6-{3-[2-(5-苯并[b]噻吩-7-基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}菸鹼酸；
-　化合物86 ：6-{3-[2-(4-苯并[b]噻吩-7-基-2,3-二氫吡咯-1-基)-2-側氧基乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}菸鹼酸；
-　化合物87 ：6-(3-{2-[4-(2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)菸鹼酸甲酯；
-　化合物88 ：2-{(3S,5R)-4-[2-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,5-二甲基哌-1-基}嘧啶-5-甲酸；
-　化合物89 ：3-(6-{3-[2-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮；
-　化合物90 ：3-(6-{3-[2-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮；
-　化合物91 ：6-(3-{2-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)菸鹼腈；
-　化合物92 ：1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,6-二甲基哌-1-基]乙酮；
-　化合物93 ：1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-(8-吡啶-3-基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙酮；
-　化合物94 ：6-{3-[2-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}菸鹼腈；
-　化合物95 ：1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]乙酮；
-　化 合物96 ：6-(3-{2-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)菸鹼酸環丁酯；
-　化合物97 ：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-　化合物98 ：1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-(4-喹啉-2-基哌-1-基)乙酮；
-　化合物99 ：1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(7-氯喹啉-4-基)哌-1-基]乙酮；
-　化合物100 ：2-[(2S,6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌-1-基]-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-　化合物101 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-4-(5-氯吡啶-2-基)-2,6-二甲基哌-1-基]乙酮；
-　化合物102 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-((2R,5S)-2,5-二甲基-2,3,5,6-四氫-[1,2']聯吡-4-基]乙酮；
-　化合物103 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-　化合物104 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[8-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-　化合物105 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-(4-喹啉-2-基哌-1-基)乙酮；
-　化合物106 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(7-氯喹啉-4-基)哌-1-基]乙酮；
-　化合物107 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；
-　化合物108 ：2-[4-(6-氯吡啶-2-基)哌-1-基]-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-　化合物109 ：1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；
-　化合物110 ：2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-喹啉-2-基-哌-1-基)-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-　化合物111 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-(4-吡啶-3-基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)乙酮；
-　化合物112 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(5,6-二氯吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；
-　化合物113 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(6-溴吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；
-　化合物114 ：1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-(4-喹啉-2-基哌-1-基)乙酮；
-　化合物115 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[5-(6-三氟甲基噠-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]乙酮；
-　化合物116 ：1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[4-(6-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；
-　化合物117 ：2-[4-(7-氯喹啉-4-基)哌-1-基]-1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；
-　化合物118 ：4-[2-側氧基-2-(4-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-2-酮；
-　化合物119 ：1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-噻啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-噻唑-2-基吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；
-　化合物120 ：1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-{(2S,6R)-2,6-二甲基-4-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-2-基]哌-1-基}乙酮；
-　化合物121 ：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-1-(4-喹啉-2-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)乙酮；
-　化合物122 ：4-[2-側氧基-2-(4-喹啉-2-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-2-酮；
-　化合物123 ：1-(4-喹啉-2-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；
-　化合物124 ：1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-{8-[5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-2-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙酮；
-　化合物125 ：1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-4-(5-甲烷磺醯基吡啶-2-基)-2,6-二甲基哌-1-基]乙酮；
該等化合物呈鹼或酸加成鹽之形式。
在下文中，術語「保護基Pg」意謂可能首先在合成過程中保護反應性官能基(諸如羥基或胺)其次在合成結束時再產生原樣反應性官能基之基團。保護基與保護及脫除保護基方法之實例係於Protective Groups in Organic Synthesis,Green等人，第二版(John Wiley & Sons,Inc.,New York)中給出。
根據本發明，通式(I)化合物可根據以下方法來製備。
更特定言之，製備通式(I)化合物(其中A、B、m、n、W及R2如上文所定義)的方法包含使式(II)化合物：
其中A、B、m及n如在通式(I)中所定義且Hal表示鹵素原子，例如氯，與通式(III)化合物：
H-W-R2
(III)
其中W及R2如在通式(I)中所定義，根據熟習此項技術者已知之方法，例如在鹼存在下，在如WO 03/104225中所述之溶劑中反應。因此，可提及之鹼包括有機鹼，諸如三乙胺、N,N-二異丙胺、二異丙基乙胺(DPEA)或N-甲基嗎啉；或鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，諸如碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉，及在鹼金屬碘化物(諸如碘化鉀或碘化鈉)不存在或存在下。該反應在諸如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮、甲苯或2-丙醇之溶劑中且在介於室溫與溶劑回流溫度的溫度下執行。術語「室溫」意謂介於5℃與25℃之間的溫度。舉例而言，反應可在碳酸氫鈉、碘化鈉存在下，在諸如DMF之溶劑中執行。此等反應亦可在微波反應器中執行。
在由此獲得的通式(I)產物中，可經由熟習此項技術者常用之處理修飾R、R1、R3、R4、R5及R7，例如使酯基水解得到羧基或使氰基水解獲得四唑基團。
一般而言，通式(I)化合物之酸加成鹽可藉由添加適當酸(諸如鹽酸、氫溴酸或草酸)獲得。
視情況呈鹽形式之式(III)化合物可自相應的式(VIII)化合物製備：
Pg-W-R2
(VIII)
其中W及R2如式(I)中所定義且Pg表示W之氮原子的保護基。Pg較佳為苄基且脫除保護基之反應根據熟習此項技術者熟知之標準方法，例如經由在Pd/C上催化氫化或藉由以氯甲酸酯處理接著在酸性介質中水解來執行。
式(VIII)化合物可自式(VI)化合物：
Pg-W-H
(VI)
及式(VII)化合物製備：
Hal-R2
(VII)
其中Pg、W及R2如上文所定義且Hal表示鹵素原子，較佳為氯。此反應一般在與自式(II)及(III)化合物製備式(I)化合物之反應相同的條件下執行。
或者，式(VIII)化合物可經由布氏偶合(Buchwald coupling)方法，在適當選擇之鈀催化劑及適當選擇之膦存在下，使用諸如甲苯或二甲苯之惰性溶劑作為溶劑，在介於室溫與110℃之間的溫度下製備。
在由此獲得的通式(VIII)化合物中，可經由熟習此項技術者常用之處理修飾R7及R8，例如，以氰基起始合成噁二唑基團或經由形成酸中間物及經由如下流程中所述之鈴木偶合反應(Suzuki coupling)。
在以上流程2中，L表示離去基，諸如碘、溴或三氟甲烷磺酸酯基，R7表示如通式(I)中所述之雜環，R8係如通式(I)中所定義且B為硼原子。
該等反應之實例在實驗部分中描述。
視情況呈鹽形式的式(III)化合物(當W表示側氧基哌時)可購得或在文獻中描述或可根據熟習此項技術者所述或已知之方法自相應的式(VIII)化合物製備。
該等製備之實例描述於實驗部分中。
式(II)化合物可藉由使視情況呈酸加成鹽形式的相應式(IV)化合物：
其中A、B及m如通式(I)中所定義，與式(V)化合物反應獲得：
其中Hal及n如通式(II)中所定義且Hal'表示可能與Hal相同或不同之鹵素原子。Hal'較佳表示氯原子。
此反應一般在諸如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉之鹼存在下，在諸如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二噁烷之溶劑或此等溶劑之混合物中且在0℃與室溫之間的溫度下執行。式(V)化合物一般可購得。
本發明之方法視情況包含分離獲得的所需產物之後續步驟。
式(IV)、(V)、(VI)及(VII)之產物及反應物(當其製備方法未加以描述時)可購得或在文獻中描述或可根據熟習此項技術者所述或已知之方法製備。
或者，式(I)化合物可根據以下方法製備：
更特定言之，製備通式(I)化合物(其中A、B、R2、m及n如上文所定義)的方法包含式(XIV)化合物：
其中R2、W及n如通式(I)中所定義，與通式(IV)化合物
其中A、B及m如通式(I)中所定義，根據熟習此項技術者已知之方法，例如在諸如二氯甲烷、DMF或THF之溶劑中，在諸如吡啶、三乙胺、N,N-二異丙胺或二異丙基乙胺(DPEA)之鹼及諸如BOP、DBU或DCC之偶合劑存在下反應。該反應在介於室溫與溶劑回流溫度之間的溫度下執行。術語「室溫」意謂介於5℃與25℃之間的溫度。舉例而言，反應可在碳酸氫鈉、碘化鈉存在下，在諸如DMF之溶劑中執行。此等反應亦可在微波反應器中執行。
在由此獲得的通式(I)化合物中，可經由熟習此項技術者常用之處理修飾R、R1、R3、R4、R5、R6、R7及R8，例如使酯基水解得到羧基或使氰基水解獲得四唑基團。
一般而言，通式(I)化合物之酸加成鹽可藉由添加適當酸(諸如鹽酸、氫溴酸或草酸)獲得。
式(XIV)化合物可自式(XIII)化合物：
其中R2、W及n如通式(I)中所定義且Q表示能夠形成酯之基團，諸如甲基、乙基或苄基，藉由酯鍵水解，根據熟習此項技術者熟知之方法，例如經由在酸性或鹼性水性介質中處理，或者在氫氣流下在極性溶劑(諸如醇或THF)中還原而獲得。
式(XIII)化合物可自視情況呈酸加成鹽形式的式(III)化合物：
H-W-R2
(III)
其中R2及W如通式(I)中所定義，及自式(XII)化合物獲得：
其中Q表示能夠形成酯之基團，諸如甲基、乙基或苄基，Hal表示鹵素原子，較佳氯原子，且n如通式(I)中所定義。
此反應一般在諸如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉之鹼存在下，在諸如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二噁烷之溶劑或此等溶劑之混合物中及在介於0℃與室溫之間的溫度下執行。式(XII)化合物一般可購得。
視情況呈鹽形式的式(III)化合物可自相應的式(VIII)化合物製備：
Pg-W-R2
(VIII)
其中W及R2如式(I)中所定義且Pg表示W之氮原子的保護基。Pg較佳為苄基且脫除保護基之反應根據熟習此項技術者熟知之標準方法，例如經由在Pd/C上催化氫化或藉由以氯甲酸酯處理接著在酸性介質中水解來執行。
式(VIII)化合物可自式(VI)化合物：
Pg-W-H
(VI)
及式(VII)化合物製備：
Hal-R2
(VII)
其中Pg、W及R2如上文所定義且Hal表示鹵素原子，較佳為氯。此反應一般在與自式(II)及(III)化合物製備式(I)化合物之反應相同的條件下執行。
或者，式(VIII)化合物可經由布氏偶合方法，在適當選擇之鈀催化劑及適當選擇之膦存在下，使用諸如甲苯或二甲苯之惰性溶劑作為溶劑，在介於室溫與110℃之間的溫度下製備。在由此獲得的通式(VIII)化合物中，可經由熟習此項技術者一般使用之處理修飾R7與R8，例如，以氰基起始合成噁二唑基團，或者經由如在上文所提供之流程2中已描述之鈴木偶合反應。
視情況呈鹽形式的式(III)化合物(其中W表示側氧基哌時)可購得或在文獻中描述或可根據熟習此項技術者所述或已知之方法自相應的式(VII)化合物製備。
該等製備之實例描述於實驗部分中。
本發明之方法視情況包含分離獲得的所需產物之後續步驟。
式(IV)、(VI)、(VII)及(XII)之產物及反應物(當其製備方法未加以描述時)可購得或在文獻中描述或可根據熟習此項技術者所述或已知之方法製備。
該等製備之實例描述於實驗部分中。
根據其另一態樣，本發明之一標的亦為式(II)化合物：
其中A、B、n及m如通式(I)中所定義且Hal表示鹵素原子，較佳為氯；該化合物視情況呈酸加成鹽形式。此等化合物適用作合成式(I)化合物之中間物。
以下實例描述某些本發明化合物的製備。此等實例不為限制性的且僅用以說明本發明。作為實例而提供的化合物之編號係指下文表格中所給出之編號，該表說明諸多本發明化合物之化學結構及物理性質。
以如下方式執行物理化學量測：
使用Buchi B540機器量測熔點。
在以下條件下記錄質子核磁共振(1H NMR)光譜：
a)　在配備有Avance III控制台之Bruker機器上，500 MHz；
b)　在配備有Avance I控制台之Bruker機器上，400 MHz。
以相對於TMS頻率的ppm數報導化學位移。
在以下溫度條件下記錄光譜：
溫度A：40℃
溫度B：30℃
用於表徵信號之縮寫如下：s=單峰，bs=寬單峰，m=多重峰，bm=寬多重峰，d=二重峰，bd=寬二重峰，t=三重峰，q=四重峰。
*=因受水產生的寬峰干擾而不可積分。
**=因受NMR溶劑產生的峰干擾而不可積分。
2Xs=兩個部分重疊之單峰。
2Xbs=兩個部分重疊之寬單峰。
2Xm=兩個部分重疊之多重峰。
藉由HPLC-UV-MS(液相層析-UV偵測及質譜偵測)耦聯分析化合物。
所用機器係由配備有Thermo二極體陣列偵測器的Thermo Surveyor層析管線及Thermo Deca XPMax離子阱質譜儀構成。
分析條件如下：
HPLC條件
根據化合物使用不同HPLC條件：
方法A
溶離劑A：H2 O+TFA 0.005%+CH3 CN 5%
溶離劑B：CH3 CN
梯度：
管柱溫度：30℃
流動速率：0.3 ml/min
偵測：λ=220 nm
方法B
溶離劑A：H2 O+TFA 0.005%
溶離劑B：CH3 CN
梯度：
管柱溫度：未加以控制
流動速率：0.3 ml/min
偵測：λ=220 nm
方法C
溶離劑A：AcONH4 5 mM，pH 6.5
溶離劑B：CH3 CN
梯度：
管柱溫度：未加以控制
流動速率：0.3 ml/min
偵測：λ=220 nm
方法D
溶離劑A：AcONH4 5 mM，pH 6.5
溶離劑B：CH3 CN
梯度：
管柱溫度：未加以控制
流動速率：0.3 ml/min
偵測：λ=220 nm
方法 E
溶離劑A：H2 O+TFA 0.01%
溶離劑B：CH3 CN
梯度：
管柱溫度：40℃
流動速率：0.5 ml/min
偵測：λ=220 nm
方法 F
溶離劑A：H2 O+TFA 0.005%
溶離劑B：CH3 CN
梯度：
管柱溫度：未加以控制
流動速率：0.3 ml/min
偵測：λ=220 nm
方法G
溶離劑A：AcONH4 5 mM，pH 6.5
溶離劑B：CH3 CN
梯度：
管柱溫度：未加以控制
流動速率：0.3 ml/min
偵測：λ=220 nm
方法H
溶離劑A：H2 O+TFA 0.05%
溶離劑B：CH3 CN+TFA 0.035%
梯度：
管柱溫度：40℃
流動速率：0.3 ml/min
偵測：λ=220 nm
方法I
溶離劑A：H2 O+TFA 0.01%
溶離劑B：CH3 CN
梯度：
管柱溫度：40℃
流動速率：0.5 ml/min
偵測：λ=220 nm
所用管柱為C18管柱，粒度介於2與5 μm之間，較佳為3.5 μm。
質譜分析條件：
以正或負電噴霧(ESI)模式記錄質譜以觀測所分析化合物之質子化所產生之離子(MH+ 或MH- )或與其他陽離子(諸如Na+ 、K+ 等)形成之加成物。
在Merck Silica Gel 60矽膠TLC板上執行薄層層析。急驟管柱層析之矽膠係由Biotage或Supelco銷售。
使用的全部溶劑均為「試劑級」或「HPLC級」純度。
製備1
(3R,5S)-3,5-二甲基-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌
將0.8 g 2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(式(VII)化合物)、0.5 g順-2,6-二甲基哌(式(VI)化合物)、0.67 g碳酸鉀及0.3 g NaI置於8 ml DMF中。在160℃下在CEMdiscover微波引發劑中反應30分鐘。接著將混合物傾入氯化鈉飽和水溶液中且以乙酸乙酯萃取。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下蒸發。分離出1.1 g對應於標題產物之油狀物質。
製備2
(3R,5S)-2,5-二甲基-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌
藉由執行製備1中所述之方法，但使用2,5-反-二甲基哌替代順-2,6-二甲基哌，獲得呈油狀物質形式之標題化合物。
製備3
2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽
將1.44 g 2-氯-5-氟嘧啶(式(VII)化合物)、2.2 g 1-苄基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷(式(VI)化合物)、1.7 g碳酸鉀及0.73 g NaI置於27 ml N-甲基吡咯啶酮中。將混合物在110℃下加熱5小時。接著將其傾入氯化鈉飽和水溶液中且以乙酸乙酯萃取。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下蒸發。分離出3.2 g油狀物質，且藉由在Biotage管柱上急驟層析，使用95/5環己烷/乙酸乙酯作為溶離劑來純化此物質。分離出1.4 g白色固體，且溶解於35 ml 1,2-二氯乙烷中。在0℃下添加0.72 ml氯甲酸1-氯乙酯且在0℃下，在氮氣流下攪拌混合物10分鐘隨後在85℃下攪拌3小時。蒸發掉溶劑且添加35 ml甲醇。在回流溫度下加熱混合物30分鐘。蒸發掉溶劑且以異丙醇處理殘餘物。獲得白色固體，將其濾出且分離出900 mg標題產物。m.p.=236-239℃
製備4
(3R,5S)-3,5-二甲基-1-(6-三氟甲基吡啶-2-基)哌
將2.2 g 2-三氟甲基-5-溴吡啶(式(VII)化合物)、1.1 g順-2,6-二甲基哌(式(VI)化合物)、0.22 g乙酸鈀、0.28 g第三丁醇鈉及1.3 g三-第三丁基膦置於中16 ml鄰二甲苯中。將混合物在120℃下加熱6小時。經由矽藻土過濾所得混合物且蒸發掉溶劑。分離出1.8 g對應於標題產物之油狀物質。
製備5
3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基菸鹼酸甲酯鹽酸鹽
將0.42 g 6-氯菸鹼酸甲酯(式(VII)化合物)、0.5 g 1-苄基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷(式(VI)化合物)、0.4 g碳酸鉀及0.17 g NaI置於7 ml N-甲基吡咯啶酮中。將混合物在110℃下加熱7小時。接著將其傾入氯化鈉飽和水溶液中且以乙酸乙酯萃取。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下蒸發。分離出1.1 g油狀物質，且藉由在Biotage管柱上急驟層析，使用8/2環己烷/乙酸乙酯作為溶離劑純化此物質。分離出520 mg澄清油狀物。在40℃下，在大氣壓下，在20 ml乙醇及2 ml異丙醇/HCl中，在0.22 g 10% Pd/C存在下氫化在前述步驟中獲得的產物歷時2小時。將所得混合物過濾且在真空下蒸發，且分離出440 mg對應於標題產物的呈白色固體狀之標題產物。
製備6
1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌 -2-酮鹽酸鹽
在135℃下，在圓底燒瓶中加熱10 g 2-氯-5-(三氟甲基)吡啶及40.5 ml N-苄基乙二胺6小時。將所得混合物傾入水中且以乙酸乙酯萃取。乾燥萃取物且在真空下蒸發；藉由急驟層析純化由此獲得的粗產物。將14 g分離產物(式(VIII)化合物)溶解於200 ml 2N HCl溶液中。添加30 g三聚乙二醛二水合物且在室溫下攪拌混合物72小時。以乙酸乙酯萃取所得混合物。乾燥萃取物且在真空下蒸發；藉由急驟層析純化由此獲得的粗產物。將10 g分離產物溶解於450 ml乙醇中，接著添加15 ml HCl飽和之異丙醇溶液及3 g 10% Pd/C。將此混合物在40℃之溫度下在氫氣流下反應4小時。過濾所得混合物且在真空下蒸發以得到3 g標題化合物，m.p.=205-207℃。
製備7
2-氮-1-(2-苯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酮
步驟a)製備1-(第三丁氧羰基)-4-(7-苯并(b)噻吩)-4-羥基哌啶：
將45 g 7-溴苯并噻吩溶解於135 ml THF中且在氮氣下，在圓底燒瓶中逐滴添加由此獲得的溶液至5.13 g鎂於10 ml THF中之懸浮液中。添加催化量之碘且在回流溫度下加熱混合物3小時。將所得混合物冷卻至室溫且添加36 g 1-(第三丁氧羰基)-4-哌啶酮於80 ml THF中之溶液。在室溫下攪拌此混合物3小時，且添加氯化銨飽和溶液。
以乙酸乙酯萃取所得混合物。乾燥萃取物且在真空下蒸發；藉由急驟層析，使用95/5己烷/乙酸乙酯作為溶離劑來純化由此獲得的粗產物。分離出47.5 g白色固體，其熔點為130-131℃。
步驟b)　製備4-(7-苯并(b)噻吩)-4-羥基哌啶鹽酸鹽：
將40 g來自步驟a)之產物溶解於650 ml乙酸乙酯中。緩慢添加88 ml 37% HCl且在室溫下攪拌混合物30分鐘。蒸發掉溶劑且以丙酮處理殘餘物。過濾所得混合物以得到34 g白色固體，其熔點為232-233℃。
步驟c)　製備4-(7-苯并(b)噻吩)-1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽：
將34 g來自步驟b)之產物溶解於437 ml乙酸中。
添加20 ml 96%硫酸且在60℃之溫度下加熱混合物2小時。將所得混合物傾入水/冰混合物中且以40%氫氧化鈉溶液使pH值變為鹼性。以乙酸乙酯萃取所得混合物。乾燥萃取物且在真空下蒸發以得到30 g呈油狀物質形式之產物。使用HCl飽和之異丙醇溶液於異丙醇中形成鹽酸鹽。濾出產物以得到25.8 g白色固體，其熔點為226-227℃。
步驟d)製備2-氯-1-(2-苯基-6,7-二氫-4H-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙酮：
在配備有磁性攪拌器之圓底燒瓶中將2.8 g來自步驟c)之產物懸浮於50 ml二氯甲烷中。添加2.8 ml三乙胺且將混合物冷卻至0℃。在0℃下，逐滴添加1.5 ml氯乙醯氯，亦即通式(V)化合物，其中Hal=Hal'=Cl且n=1。使混合物反應1小時30分鐘且傾入水中。用二氯甲烷萃取所得混合物。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下蒸發。分離出4.1 g油狀物質，且藉由在Biotage管柱上急驟層析，使用9/1環己烷/乙酸乙酯作為溶離劑來純化此物質。分離出1.1 mg呈澄清油狀物形式之標題產物。
製備8
1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-氯乙酮
藉由執行如製備1中所述方法，但使用7-溴苯并呋喃替代7-溴苯并噻吩，獲得標題化合物。
製備9
1-(5-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-氯乙酮
藉由執行如製備1中所述方法，但使用7-溴苯并呋喃替代7-溴苯并噻吩及1-(第三丁氧羰基)-3-哌啶酮替代1-(第三丁氧羰基)-4-哌啶酮，獲得標題化合物。
製備10
5-[1-(2-氯乙醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯
步驟a)製備4-(2-甲氧羰基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯：
在氮氣流下，在圓底燒瓶中將1.1 g 4-(4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯(純度70%)、0.7 g 5-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯、0.15 g鈀肆三苯基膦(PdP(Ph3 )4 )、5.5 ml 2 M碳酸鈉溶液及0.42 g氯化鋰置於30 ml DME中。將混合物在回流溫度下加熱3小時。蒸發掉溶劑且將殘餘物溶解於35 ml乙酸乙酯中。以2 M碳酸鈉溶液洗滌此溶液。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下蒸發。分離出1.6 g油狀物質，且藉由在Biotage管柱上急驟層析，使用98/2環己烷/乙酸乙酯作為溶離劑來純化此物質，分離出0.45 g淡黃色固體。
步驟b)製備5-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯鹽酸鹽：
將0.45 g來自步驟a)之產物溶解於25 ml乙酸乙酯中。緩慢添加50 ml HCl飽和之乙酸乙酯溶液且在室溫下攪拌混合物3小時。蒸發掉溶劑且以丙酮處理殘餘物。過濾此混合物以得到0.35 g發白固體。
步驟c)製備5-[1-(2-氯乙醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]苯并[b]噻吩-3-甲酸甲酯
藉由執行如製備7之步驟d)中所述方法，但使用步驟b)之產物替代製備7之步驟c)之產物，獲得0.4 g呈澄清油狀物形式之標題產物。
製備11
2-氯-1-(4-喹啉-8-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)乙酮
藉由執行如製備10中所述方法，但使用8-溴喹啉替代5-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯，獲得標題化合物。
製備12
2-氯-1-[4-(2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-3,6- 二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮
藉由執行如製備1中所述方法，但使用6-溴苯并二噁烷替代7-溴苯并噻吩，獲得標題化合物。
製備13
1-(3-苯并呋喃-7-基-2,5-二氫吡咯-1-基)-2-氯乙酮
藉由執行如製備7中所述方法，但使用1-(第三丁氧羰基)-3-吡咯啶酮替代1-(第三丁氧羰基)-4-哌啶酮及7-溴苯并呋喃替代7-溴苯并噻吩，獲得標題化合物。
製備14
6-((3S,5R)-3,5-二甲基哌 -1-基)菸鹼酸甲酯
藉由執行如製備1中所述方法，但使用6-氯菸鹼酸甲酯替代2-三氟甲基-5-溴吡啶，獲得呈澄清油狀物形式之標題化合物。
製備15
3-[6-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基]-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮鹽酸鹽
步驟a)6-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)菸鹼腈鹽酸鹽
藉由執行如製備3中所述方法，但使用6-氯菸鹼腈替代2-氯-5-氟嘧啶，獲得呈白色固體形式之標題化合物。
步驟b)8-(5-氰基吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁酯
將7 g來自步驟a)之產物溶解於83 ml DMF中。添加11.7 ml三乙胺。在0℃下添加6.7 g(BOC)2 O，且在室溫下攪拌混合物1小時。在真空下蒸發所得混合物。將殘餘物以水洗滌且以乙酸乙酯萃取。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下蒸發。分離出12 g油狀物質，且藉由在自動Biotange管柱上急驟層析，使用8/2環己烷/乙酸乙酯，至100%乙酸乙酯之梯度作為溶離劑來純化此物質。分離出7.6 g呈白色固體形式之標題化合物。
步驟c) 8-[5-(N-羥基甲脒基)吡啶-2-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁酯
將步驟b)之產物(7.6 g)溶解於75 ml乙醇中，且添加3.36 g鹽酸羥胺溶解於38 ml水中的溶液，接著添加5 g碳酸鈉。在90℃下攪拌混合物4小時。將所得混合物冷卻且過濾。獲得8 g呈白色固體形式之標題化合物。
步驟d) 8-[5-(5-側氧基-4,5-二氫[1,2,4]噁二唑-3-基)吡啶-2-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁酯
在氮氣流下將1 g步驟c)之化合物置於圓底燒瓶中，且添加10 ml DMF及0.3 ml吡啶。在0℃下添加0.23 ml氯甲酸甲酯且在室溫下攪拌混合物3小時。將所得混合物以水洗滌且以乙酸乙酯萃取。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下蒸發。添加30 ml甲苯且在回流下攪拌所得混合物4小時。蒸發掉溶劑以得到0.8 g標題化合物。
步驟e) 3-[6-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)吡啶-3-基]-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮鹽酸鹽
將產物溶解於20 ml乙酸乙酯中，添加HCl飽和之乙酸乙酯溶液，且在室溫下攪拌混合物2小時。蒸發掉溶劑且以異丙醇處理殘餘物。過濾此混合物以得到0.65 g呈黃色固體形式之標題化合物。
製備16
[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌 -1-基]乙酸
步驟a)[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙酸乙酯
將3.6 g製備1之產物、100 ml THF、1.9 ml溴乙酸乙酯及4.7 ml三乙胺置於配備有磁性攪拌器之圓底燒瓶中。使混合物在80℃下反應7小時。蒸發掉溶劑且以乙醚洗滌殘餘物且過濾。藉由在自動Biotage管柱上，使用8/2環己烷/乙酸乙酯，至7/3乙酸乙酯/甲醇之梯度作為溶離劑來純化濾水。分離出2.5 g呈固體形式之標題產物。
步驟b)[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙酸
將2.5 g來自前述步驟之產物溶解於22 ml乙醇中，接著添加5 ml 40% NaOH水溶液。使混合物在70℃下反應3小時。使用1N鹽酸溶液將pH值調整為6。以乙酸乙酯萃取所得混合物。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下蒸發。分離出1.6g呈白色固體形式之標題產物。
製備17
2-(1 ,2,3,6-四氫吡啶-4-基)喹啉鹽酸鹽
藉由執行如製備10中所述方法，但使用三氟甲烷磺酸喹啉-2-酯替代5-溴苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯，獲得呈白色固體形式之標題化合物。
製備18
(3S,5R)-3,5-二甲基-1-(5-噻唑-2-基吡啶-2-基)哌
步驟a)(3S,5R)-3,5-二甲基-1-(5-碘-2-基吡啶-2-基)哌藉由執行如製備1中所述方法，但使用2-氟-5-碘吡啶替代2-氯-5-(三氟甲基)吡啶，獲得呈油狀物形式之標題化合物。
步驟b)(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-碘-2-基吡啶-2-基)哌-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，在氮氣流下將0.35 g步驟a)之化合物、0.26 g(Boc)2 O及0.46 ml三乙胺置於5 ml DMF中。將混合物在140℃之溫度下加熱4小時。蒸發掉溶劑。分離出0.49 g粗產物。藉由在Biotage管柱上急驟層析，使用乙酸乙酯作為溶離劑來純化殘餘物。分離出0.43 g呈淺黃色油狀物形式之標題化合物。
步驟c)(2S,6R)-2,6-二甲基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)吡啶-2-基]哌-1-甲酸第三丁酯
在氮氣流下，在圓底燒瓶中將0.43 g來自步驟b)之化合物、0.29 g雙(頻哪醇)二硼、0.026 g PdCl2 (dppf)2 ‧CH2 Cl2 及0.31 g乙酸鉀置於10 ml DMSO中。將混合物在85℃下加熱2小時。將所得混合物傾入NaCl飽和水溶液中且以乙酸乙酯萃取。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下蒸發。分離出0.32 g油狀物質，且藉由在Biotage管柱上急驟層析，使用9/1環己烷/乙酸乙酯作為溶離劑來純化此物質。分離出0.28 g淡黃色固體。
步驟d) 2S,6R-2,6-二甲基-4-(5-噻唑-2-基吡啶-2-基)哌-1-甲酸第三丁酯
在氮氣流下，在圓底燒瓶中將0.28 g來自步驟c)之化合物、0.092 g 2-溴噻唑、0.032 g鈀肆三苯基膦(PdP(Ph3)4)及0.094 g碳酸氫鈉置於20 ml DME及3 ml水中。將混合物在回流溫度下加熱7小時。將所得混合物傾入NaCl飽和水溶液中且以乙酸乙酯萃取。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下蒸發。分離出0.36 g油狀物質，且藉由在Biotage管柱上急驟層析，使用9/1環己烷/乙酸乙酯作為溶離劑來純化此物質。分離出0.2 g淡黃色油狀物。
步驟e)(3S,5R)-3,5-二甲基-1-(5-噻唑-2-基吡啶-2-基)哌三氟乙酸酯
在0℃下將來自步驟d)之化合物(0.2 g)緩慢溶解於5 ml三氟乙酸中。接著在室溫下攪拌混合物2小時。在真空下蒸發掉三氟乙酸以得到0.15 g呈米色固體形式之標題化合物。
製備19
[3-側氧基-4-(3-三氟甲基苯基)哌 -1-基]乙酸
步驟a)[3-側氧基-4-(3-三氟甲基苯基)哌-1-基]乙酸苄酯
在配備有磁性攪拌器之圓底燒瓶中將1.12 g 1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-2-酮、40 ml THF及0.87 ml溴乙酸苄酯置於1.5 ml三乙胺中。使混合物在室溫下在氮氣流下反應隔夜。蒸發掉溶劑且藉由在Biotage管柱上急驟層析，使用1/1己烷/乙酸乙酯作為溶離劑來純化殘餘物。分離出2.9 g呈白色固體形式之標題產物。
步驟b)[3-側氧基-4-(3-三氟甲基苯基)哌-1-基]乙酸
將1 g來自前述步驟之產物溶解於150 ml乙醇中，接著添加0.15 g 10% Pd/C。使混合物在40℃之溫度下在氫氣流下反應4小時。過濾所得混合物且在真空下蒸發以得到0.74 g呈白色固體形式之標題化合物。
實例1
- 　化合物34：
1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌 -1-基]乙酮
將0.18 g在製備8中獲得的化合物(式(II)化合物)、0.17 g在製備1中獲得的化合物(式(III)化合物)、0.1 g碳酸鉀及0.04 g NaI在3 ml DMF中一起反應。在160℃下使用CEMdiscover微波引發劑反應30分鐘。將混合物傾入水中且以乙酸乙酯萃取。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下蒸發。分離出0.36 g油狀物質。藉由急驟層析，使用Biotage管柱，以6/4環己烷/乙酸乙酯混合物溶離來對其進行管柱純化。分離出0.180 g淺黃色固體，且自乙醚中結晶。濾出產物以得到0.08 g呈白色固體形式之標題產物。
M.p.：138-139℃
NMR機器b).δ(ppm,DMSO-d6): 1.06(m,6H);2.56-2.79(m,4H);3.19(m,*),3.73(m,4H);4.18(m,3H);4.31(m,1H);6.57(m,1H);6.95(d,J=9.2Hz,1H);6.99(d,J=1.8 Hz,1H);7.27(m,2H);7.58(d,J=7.2Hz,1H);7.76(dd,J=9.2及2.2Hz,1H);8.01(d,J=1.7Hz,1H);8.39(bs,1H)。
實例2
-　化合物1：
1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌 -1-基]乙酮及其草酸鹽
藉由執行如實例1中所述方法，但使用製備7之化合物替代製備8之化合物，獲得標題化合物。
將其溶解於丙酮中且添加草酸於丙酮中之溶液，且獲得呈白色固體形式之草酸鹽。
M.p.：60-61℃
NMR：(機器b).δ(ppm,DMSO-d6): 1.17(m,6H),2.60+2.68(2 x m,2H);2.97(m,*);3.36(m,*);3.76(m,*);4.00(m,*);4.14-4.43(m,*);6.30(bs,1H);7.03(d,J=9.0Hz,1H);7.32(d,J=7.1Hz,1H);7.42(t,J=7.6Hz,1H);7.51(d,J=5.3Hz,1H);7.77(d,J=5.5Hz,1H);7.83(m,2H);8.43(bs,1H)。
實例3
-　化合物14:
1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2R,5S)-2,5-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌 -1-基]乙酮及其草酸鹽
藉由執行如實例1中所述方法，但使用製備2之化合物替代製備1之化合物，及製備8之化合物替代製備7之化合物，獲得標題化合物。
將其溶解於丙酮中，添加草酸於丙酮中之溶液，且獲得呈白色固體形式之草酸鹽。
M.p.：130-131℃
NMR(機器b).δ(ppm,DMSO-d6): 1.02(m,3H);1.15-1.32(m,3H);2.64(m,2H);2.78(m,1H);2.92(m,1H);2.90(m,1H);3.26(m,*);3.34-3.67(m,*);3.66-3.99(m,*);4.07-4.54(m,*);4.64(m,*);6.58(m,1H);6.90(m,1H);6.98(d,J=1.9Hz,1H);7.20-7.33(m,2H);7.58(d,J=7.2Hz,1H);7.76(m,1H);8.00(d,J=1.8Hz,1H);8.39(m,1H)。
實例4
-　化合物69：
6-{3-[2-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}菸鹼酸甲酯
將0.47 g在製備7中獲得的化合物(式(II)化合物)、0.45 g在製備5中獲得的化合物(式(III)化合物)、0.57 ml二異丙基乙胺及18 ml DMF一起反應。將混合物在100℃下加熱3小時。將其傾入水中且以乙酸乙酯萃取。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下蒸發。分離出0.58 g固體物質。藉由急驟層析，以1/1己烷/乙酸乙酯混合物溶離來對齊進行管柱純化。分離出0.24 g標題產物。以乙醚處理且過濾以得到0.21 g白色固體。
M.p.：153-154℃
NMR(機器a).δ(ppm,DMSO-d6): 1.87(m,2H),1.98(m,2H);2.40(m,2H);2.56(m,1H);2.71(m,3H);3.17+3.20(2 x s,2H);3.69-3.88(m,5H);4.16(s,1H);4.42(s,1H);4.67(bs,2H);6.29+6.32(2 x m,1H);6.78(m,1H);7.31(d,J=7.2Hz,1H);7.42(t,J=7.6Hz,1H);7.50(d,J=54Hz,1H);7.77(d,J=5.3Hz,1H);7.82(d,J=7.5Hz,1H);7.93(d,J=8.7Hz,1H);8.64(bs,1H)。
實例5
-　化合物36：
1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙酮
藉由執行如實例4中所述方法，但使用製備8之化合物替代製備7之化合物，及製備4之化合物替代製備5之化合物，獲得呈白色固體形式之標題化合物。
M.p.：174-175℃
NMR(機器a).δ(ppm,DMSO-d6): 1.71-2.03(m,4H);2.39(m,2H);2.57-2.80(m,4H);3.16+3.19(2 x s,2H);3.73+3.82(2 x m,2H);4.17(bs,1H);4.42(bs,1H);4.60(m,2H);6.56+6.59(2 x m,1H);6.98(d,J=2.3Hz,1H);7.27(m,2H);7.58(dd,J=7.35及1.8Hz,1H);8.01(d,J=2.1Hz,1H);8.44(m,2H)。
實例6
-　化合物71：
6 -{3-[2-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}菸鹼酸
將0.147 g實例4之化合物溶解於2 ml 3N HCl水溶液中。將混合物在回流溫度下加熱2小時。添加2 ml 3N HCl水溶液。將混合物在回流溫度下加熱1小時。以乙醚洗滌所得混合物。以NaHCO3 溶液將pH值調整為6且以乙酸乙酯萃取所得混合物。將有機相乾燥且蒸發以得到200 mg油狀物質。將此物質以乙醚處理且過濾以得到0.015 g對應於標題產物之淺黃色固體。
M.p.：121-122℃
NMR(機器b).δ(ppm,DMSO-d6): 1.75-2.06(m,4H);2.41(m,2H);2.56(m,**);2.70(m,3H);3.12-3.33(m,*);3.68-3.90(m,2H);4.16(bs,1H);4.42(bs,1H);4.66(bs,2H);6.29(m,1H);6.78(m,1H);7.31(d,J=7Hz,1H);7.42(dd→t,J=~8Hz,1H);7.50(d,J=5.6Hz,1H);7.77(d,J=5.4Hz,1H);7.82(d,J=8Hz,1H);7.91(m,1H);8.63(bs,1H);11.72-12.49(bs,1H)。
實例7
-　化合物32:
4-[2-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌 -2-酮
藉由執行如實例4中所述方法，但使用製備8之化合物替代製備7之化合物，及製備6之化合物替代製備5之化合物，獲得呈白色固體形式之標題化合物。
M.p.：151-152℃
NMR(機器a). δ(ppm,DMSO-d6): 2.64(m,0.9H);2.73(m,1.1H);2.99(m,2H);3.51(s,3H);3.77(m,2H);3.98(m,2H);4.22(s,1.1H);4.33(s,0.9H);6.57(bs,1H);6.98(d,J=2.2Hz,1H);7.22-7.34(m,2H);7.58(bd,J=7.5Hz,1H);7.99(bs,1H);8.22(m,2H);8.84(m,1H)。
實例8
-　化合物20：
1-(4-喹啉-8-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)哌 -1-基]乙酮及其草酸鹽
藉由執行如實例4中所述方法，但使用製備11之化合物替代製備7之化合物，及(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌替代製備5之化合物，獲得標題化合物。
將其溶解於丙酮中且添加草酸於丙酮中之溶液以得到呈非晶形米色固體形式之草酸鹽。
NMR(機器b). δ(ppm,DMSO-d6): 2.77+2.87(2 x m,2H);3.02(m,4H);3.53-3.98(m,*);4.22(m,2H);5.96(m,1H);7.03(d,J=9.1Hz,1H);7.50-7.65(m,3H);7.86(dd,J=9.0及2.1Hz,1H);7.92(m,1H);8.38(dd,J=8.2及1.8 Hz,1H);8.46(bs,1H);8.90(m,1H)。
實例9
- 　化合物45：
1-[4-(2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-3,6-二氫- 2H-吡啶-1-基]-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌 -1-基]乙酮
藉由執行如實例1中所述方法，但使用製備12之化合物替代製備7之化合物，獲得呈白色固體形式之標題化合物。
M.p. ：200-201℃
NMR(機器a). δ(ppm,DMSO-d6): 1.05(m,6H)；2.39+2.50(2 x m,**);2.60(m,2H);3.21-3.32(m,*);3.56-3.73(m,4H);3.77(m,2H);4.05+4.18(2 x m,2H);4.24(s,4H);6.05(m,1H);6.82(d,J=8.4Hz,1H);6.89-6.96(m,2H);7.39(dd,J=8.8及2.6Hz,1H);7.60(d,J=8.8Hz,1H);8.39(d,J=2.7Hz,1H)。
實例10
-化合物63:
1-(5-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌 -1-基]乙酮
藉由執行如實例1中所述方法，但使用製備9之化合物替代製備7之化合物，獲得呈白色固體形式之標題化合物。
M.p. ：129-130℃
NMR(機器a). δ(ppm,DMSO-d6):1.06(m,6H);2.33+2.44(2 x m,2H);2.71(m,2H);3.19(m,*);3.68(m,2H);3.73(s,2H);4.17(m,2H);4.47+4.58(2 x bs,2H);6.63(bs,1H);6.94(m,1H);6.70(bs,1H);7.22-7.39(m,2H);7.59(d,J=7.4Hz,1H);7.75(bd,J=9.0Hz,1H);8.02(bs,1H);8.38(bs,1H)。
實例11
-化合物67：
5-(1-{2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-哌 -1-基]乙醯基}-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯及其草酸鹽
藉由執行如實例1中所述方法，但使用製備10之化合物替代製備7之化合物，獲得標題化合物。
將其溶解於丙酮中且添加草酸於丙酮中之溶液以得到呈非晶形米色固體形式之草酸鹽。
NMR(機器b).δ(ppm,DMSO-d6): 1.15(m,6H);2.58+2.68(2 x m,2H);2.95(m,2H);3.35(m,2H);3.74(m,*);3.82-4.08(m,*);4.12-4.40(m,*);6.31(m,1H);7.03(d,J=9.0Hz,1H);7.70(m,1H);7.83(bd,J=9.1Hz,1H);8.01-8.11(m,2H);8.20(bs,1H);8.43(bs,1H)。
實例12
-化合物83：
4-[2-(3-苯并呋喃-7-基-2,5-二氫吡咯-1-基)-2-側氧基乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌 -2-酮
藉由執行如實例4中所述方法，但使用製備13之化合物替代製備7之化合物，及製備6之化合物替代製備5之化合物，獲得呈白色固體形式之標題化合物。
M.p. 184-186℃
NMR(機器b).δ(ppm,DMSO-d6): 2.89-3.12(m,4H);3.45-3.59(m,4H);3.80-4.02(m,4H);4.74+4.83(2xs,2H);7.51(m,3H);8.20(m,2H),8.37(m,2H);8.65-8.88(m,2H)。
實例13
- 化合物89：
3-(6-{3-[2-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮
藉由執行如實例4中所述方法,但使用製備8之化合物替代製備7之化合物,及製備15之化合物替代製備5之化合物,獲得呈白色固體形式之標題化合物。
M.p.：230-232℃
NMR：(溫度B).δ(ppm,DMSO-d6)：1.76-2.04(m,4H),2.41(m,2H),2.56-2.81(m,4H),3.17+3.21(2Xs,2H),3.73(m,1H),3.81(m,1H),4.17(m,1H),4.42(m,1H),4.64(m,2H),6.56(m,0.5H),6.61(m,0.5H),6.89(m,1H),6.99(d,J=2.2Hz,1H),7.24-7.32(m,2H),7.58(dd,J=7.3及1.4Hz,1H),7.82(m,1H),8.02(m,1H),8.48(m,1H),12.69(bs,1H)。
實例14
-化合物51：
6 -{(3R,5S)-4-[2-(4-苯并呋喃-7-基-3, 6- 二 氫 - 2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,5-二甲基哌 -1-基}菸鹼酸甲酯
藉由執行如實例1中所述方法,但使用製備8之化合物替代製備7之化合物，及製備14之化合物替代製備1之化合物，獲得標題化合物。
將其溶解於丙酮中且添加草酸於丙酮中之溶液以得到呈非晶形白色固體形式之草酸鹽。
NMR：(機器b，溫度A).δ(ppm,DMSO-d6): 1.19(m,6H),2.67+2.76(2Xm,2H),3.04(m,**),3.43(m,**),3.58-4.58(m,**),6.58(m,1H),6.88-7.12(m,2H),7.28(m,2H),7.59(m,1H),7.90-8.12(m,2H),8.68(m,1H)。
實例15
-　化合物57
6-{(3S,5R)-4-[2-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,5-二甲基哌 -1-基}菸鹼酸
藉由執行如實例6中所述方法，但使用實例13之化合物替代實例4之化合物，獲得呈油狀物質形式之標題化合物。以乙醚處理且過濾以得到對應於標題產物之淺黃色固體。
M.p.：272-274℃
NMR：(溫度B).δ(ppm,DMSO-d6): 1.06(m,6H),2.55-2.76(m,4H),3.17(m,2H),3.72(m,4H),4.18(m,3H),3.41(s,1H),6.57(m,1H),6.81(d,J=9.0Hz,1H),7.00(d,J=2.1Hz,1H),7.22-7.32(m,2H),7.58(d,J=7.4Hz,1H),7.93(d,J=9.0Hz,1H),8.02(s,1H),8.62(m,1H)。
實例16
- 　化合物118
4-[2-側氧基-2-(4-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌 -2-酮
在配備有磁性攪拌器之圓底燒瓶中將0.11 g製備19之化合物懸浮於13 ml二氯甲烷中。添加0.1 g 4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶、0.19 ml三乙胺及0.15 g BOP。使混合物於室溫下反應1小時。接著將其傾入水中且以二氯甲烷萃取。將有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下蒸發。分離出0.22 g油狀物質。藉由急驟層析，使用Biotage管柱以乙酸乙酯溶離來對其進行管柱純化。分離出0.7 g白色固體。
M.p.：145-148℃
NMR：(機器a，溫度B).δ(ppm,DMSO-d6): 2.69(m,0.9H),2.79(m,1.1H),3.00(m,2H),3.51(m,4H),3.77(m,2H),3.97(m,2H),4.25(m,1.1H),4.35(m,0.9H),6.34+6.37(2Xm,1H),7.75(m,1H),7.84+7.88(2Xm,1H),7.97(m,1H),8.22(m,2H),8.40(m,1H),8.84(m,1H)。
實例17
-　化合物119
1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-噻唑-2-基吡啶-2-基)哌 -1-基]乙酮草酸鹽
藉由執行如實例1中所述方法，但使用製備8之化合物替代製備7之化合物，及製備18之化合物替代製備1之化合物，獲得呈游離鹼形式之標題化合物。將其溶解於丙酮中且接著添加草酸於丙酮中之溶液。獲得呈白色固體形式之標題產物。
M.p.：140-145℃
NMR：(機器a，溫度B). δ(ppm，DMSO-d6): 1.21(m,6H),2.67(m,*),2.77(m,*),2.91-3.95(m,*),4.04-4.47(m,*),6.59(m,1H),7.00(d,J=2.1Hz,1H),7.05(m,1H),7.27(m,1H),7.32(m,1H),7.59(d,J=7.4Hz,1H),7.68(bd,J=3.2Hz,1H),7.86(bd,J=3.2Hz,1H),8.03(bd,1H),8.08(m,1H),8.71(bs,1H)
實例18
-化合物121
2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌 -1-基]-1-(4-喹啉-2-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)乙酮
藉由執行如實例16中所述方法，但使用製備16之化合物替代製備19之化合物，及製備17之化合物替代4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶，獲得呈白色固體形式之標題化合物。
M.p.：94-95℃
NMR：(機器a，溫度B). δ(ppm,DMSO-d6): 1.06(m,6H),2.66-2.78(m,3H),2.85(m,1H),3.20(m,2H),3.66-3.79(m,4H),4.20(m,3H),4.35(m,1H),6.89(m,1H),6.95(d,J=9.1Hz,1H),7.56(m,1H),7.72-7.79(m,2H),7.87(d,J=8.7Hz,1H),7.92-7.99(m,2H),8.33(m,1H),8.39(m,1H)。
下表描述藉由應用及/或修改所述方法，使用合適試劑及起始物質獲得的實例：
對本發明化合物進行生物化學研究。
細胞培養：
將SH-SY-5Y細胞株(人類神經母細胞瘤)按照慣例在覆蓋膠原蛋白之培養燒瓶(Becton Dickinson,France)中含有FCS(5%)(胎牛血清)(Boehringer Mannheim,Germany)、丙酮酸鈉(1 mM)及麩醯胺酸(4 mM)之DMEM培養基(達爾伯克改良之伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium))(Gibco BRL,France)中培養。
將SK-N-BE母細胞株(人類神經母細胞瘤)及穩定表現完整形式之人類p75NTR 受體的純系Bep 75(SK-N-BE Bep 75)按照慣例在含有FCS(5%)、丙酮酸鈉(1 mM)及麩醯胺酸(4 mM)之RPMI培養基中培養。對於SK-N-BE Bep 75細胞，添加勻黴素(200 μl/20 ml培養基)作為選擇劑。
p75NTR 受體不受其配位體影響之二聚化的研究
在細胞株SK-N-BE Bep 75之細胞懸浮液上執行p75NTR 受體之二聚化之研究。將細胞(2.5×104 個細胞/孔)置於孔(96孔板)中歷時24小時，隨後在37℃下，在本發明化合物存在或不存在下預培育1小時。接著添加自人類腎源HEK293細胞培養物獲得的上清液，該HEK293腎源細胞在轉染48小時之後表現且分泌可溶性形式之p75NTR 受體(受體之細胞外部分)，該受體與最終濃度為10 nM之鹼性磷酸酶偶合。藉由在上清液存在下在37℃下培育細胞1小時之後量測鹼性磷酸酶之酶活性來測定可溶性受體與SK-N-BE Bep 75細胞上存在之受體的特異性結合之定量。在過濾並將過濾器轉移至24孔板中之後，藉由添加CDP-Star化學發光受質(即用型，Roche)來測定鹼性磷酸酶活性。本發明化合物抑制50% p75NTR 受體二聚化的濃度(IC50 值)較低，且在10-6 至10-11 M範圍內。
在此測試中式(I)化合物顯示IC50 值在10-6 至10-11 M範圍內之活性。
舉例而言，化合物1、14、34及36分別顯示0.08 nM、1.09 nM、0.94 nM及20 nM之IC50 值。
細胞凋亡之量測
將細胞(人類神經母細胞瘤細胞株SH-SY-5Y及SK-N-BE Bep 75)置於直徑為35 mm之皮氏培養皿(Biocoat膠原蛋白I，(105 個細胞/孔))中含有5% FCS之合適培養基中歷時24小時。接著移除培養基，以PBS(達爾伯克磷酸鹽緩衝生理食鹽水)沖洗細胞，隨後在本發明化合物存在或不存在下添加含有5% FCS之新鮮培養基或含有NGF(濃度為10 ng/ml)或β-類澱粉肽(Aβ1-40)(濃度為10 μM)之培養基。在細胞株SH-SY-5Y之情況下處理後48小時及在細胞株SK-N-BE Bep 75之情況下處理後24小時藉由定量與DNA片段相關之細胞質組蛋白(細胞死亡偵測ELISA，Boehringer Mannheim,Germany)量測細胞凋亡程度。細胞凋亡程度表示為每105 個細胞寡核體之量。每個值對應於分佈在3個獨立實驗中之9個實驗點的平均值。
在此測試中式(I)化合物顯示IC50 值在10-6 至10-11 M範圍內之活性。
舉例而言，化合物19、14及34分別顯示1.07 nM、1.33 nM及3.39 nM之IC50 值。
因此，本發明化合物與p75NTR 受體之結合首先在生物化學層面上反映為對受體由神經營養素誘發或不依賴於配位體之二聚化的抑制，其次在細胞層面上反映為對p75NTR 受體所介導之促凋亡效應的抑制。
因此，根據本發明之一標的，式(I)化合物顯示對p75NTR 受體不受其配位體影響之二聚化的極其有利之抑制活性。
本發明化合物因此可用於製備藥劑，尤其預期用於預防或治療涉及p75NTR 受體之任何病狀(更尤其下文中所示之彼等病狀)的藥劑。
本發明化合物亦可用於預防或治療涉及p75NTR 受體之任何病狀，更尤其下文中所示之彼等病狀。
因此，根據其另一態樣，本發明之一標的為包含式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸之加成鹽的藥劑。
因此，本發明化合物可在人類或動物中用於治療或預防各種p75NTR -依賴性疾病，諸如中樞及周邊神經退化性疾病，例如老年癡呆症、癲癇症、阿茲海默氏症、帕金森氏症、亨爾頓氏舞蹈病、唐氏症候群(Down's syndrome)、朊病毒疾病、健忘症、精神分裂症、抑鬱症、躁鬱症；肌萎縮性側索硬化、多發性硬化症；心血管疾病，例如缺血後心臟損傷、心肌病、心肌梗塞、心機能不全、心臟局部缺血、腦梗死；周邊神經病(糖尿病性、外傷性或醫原性來源)；視神經及視網膜損傷(視網膜色素變性、青光眼)；視網膜局部缺血；黃斑退化、脊髓外傷及顱腦外傷；動脈粥樣硬化；狹窄症、創口癒合病症；脫髮。
本發明化合物亦可用於治療胰腺炎及肝纖維化。
本發明化合物亦可用於治療癌症，例如肺癌、甲狀腺癌、胰腺癌、前列腺癌、小腸癌、結腸直腸癌及乳癌，及治療腫瘤、轉移及白血病。
本發明化合物亦可用於治療呼吸病症，例如肺部炎症、過敏症及哮喘、及慢性阻塞性肺病。
本發明化合物亦可用於治療皮膚痛(表皮、皮下組織及相關器官)、軀體痛、內臟痛(循環系統、呼吸系統、胃腸系統或泌尿生殖系統)及神經痛。
本發明化合物可用於治療慢性神經性及發炎性疼痛及治療自體免疫疾病，諸如類風濕性關節炎。
本發明化合物亦可用於治療諸如強直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎及斑塊狀牛皮癬之疾病。
本發明化合物亦可用於治療骨折，及治療或預防諸如骨質疏鬆症之骨病。
根據其另一態樣，本發明係關於醫藥組合物，其包含本發明化合物作為活性成份。此等醫藥組合物含有有效劑量之至少一種本發明化合物，或該化合物之醫藥學上可接受之鹽，以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
根據醫藥形式及所需投藥方式自熟習此項技術者已知之常見賦形劑中選擇該等賦形劑。
在用於經口、舌下、皮下、肌肉內、靜脈內、表面(topical)、局部(local)、氣管內、鼻內、經皮或直腸投藥的本發明醫藥組合物中，上述式(I)之活性成份或其鹽可以單位投藥形式作為與標準醫藥賦形劑之混合物投予人及動物以治療或預防上述病症或疾病。
適當單位投藥形式包括：口服形式，諸如錠劑、軟或硬凝膠膠囊、散劑、顆粒及口服溶液或懸浮液；舌下、頰內、氣管內、眼內、鼻內及吸入投藥形式；表面投藥形式；非經腸投藥形式，諸如經皮、皮下、肌肉內或靜脈內投藥形式；經直腸投藥形式及植入物。對於表面應用而言，本發明化合物可於乳膏、凝膠、軟膏或洗劑中使用。
舉例而言，呈錠劑形式的本發明化合物之單位投藥形式可包含以下組份：
本發明化合物　50.0 mg
甘露糖醇　223.75 mg
交聯羧甲基纖維素鈉　6.0 mg
玉米澱粉　15.0 mg
羥丙基甲基纖維素　2.25 mg
硬脂酸鎂　3.0 mg
每日所投與活性成份之劑量可在0.01至100 mg/kg範圍內，分一或多個劑量服用，且較佳在0.02至50 mg/kg範圍內。一般而言，本發明化合物之日劑量將為能夠產生治療作用的化合物之最低有效劑量。
可在特殊情況下，更高或更低劑量為適宜的；該等劑量不悖離本發明之範疇。根據通常實務，適於各患者之劑量由醫生根據投藥方式及該患者之體重及反應來確定。
根據其另一態樣，本發明亦係關於一種治療上文所示之病狀的方法，其包含向患者投與有效劑量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

Claims (14)

  1. 一種式(I)化合物， 其中：n表示1或2；m表示0或1；A表示式(Y)之稠合雜環基團 且B表示氫原子；或A表示氫原子；且B表示式(Y)之稠合雜環基團 式Y之稠合雜環可經由可用碳原子連接至分子之其餘部分，且其中：U完成：含有一或兩個氮原子的芳族或飽和6-原子核，該核 可能經一或兩個鹵素原子、一或兩個(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、或一或兩個全氟烷基取代；或含有氮、氧或硫原子之芳族或飽和5-原子核，該核可能經一或兩個基團(C1-C4)烷基取代；X及X1表示CH或N；R及R1位於任一可用位置上，其獨立地表示氫原子、鹵素原子、基團(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、全氟烷基或三氟甲氧基、氰基或基團COOH、COO烷基、CONR3R4或NHCOR3；-W-為選自以下之含氮雜環： 1-2表示1或2；1-3表示1、2或3；R2表示下式之基團： 其中R5及R6位於任一可用位置上，其獨立地表示氫原子、鹵素原子、基團(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基、氰基或基團COOH、COO烷基、COO環烷基、SO烷基、SO2 烷基、CONR3R4、NR3R4或NHCOR3；或基團R5及R6中之一者亦可表示選自以下之雜環： Z表示氧或硫原子；R3及R4表示氫或基團C1-C6烷基；該化合物呈鹼或酸加成鹽形式。
  2. 如請求項1之化合物，其中A表示式(Y)之稠合雜環基團 且B表示氫原子；或A表示氫原子；且B表示式(Y)之稠合雜環基團 式Y之稠合雜環可能經由苯核之任一可用碳原子連接至分子之其餘部分；該化合物呈鹼或酸加成鹽形式。
  3. 如請求項1及2中任一項之化合物，其中R及R1位於任一 可用位置上，其獨立地表示氫原子、鹵素原子或基團(C1-C4)烷基或COO烷基；該化合物呈鹼或酸加成鹽形式。
  4. 如請求項1及2中任一項之化合物，其中：-W-為選自以下之含氮雜環： R3及R4表示氫原子或甲基；該化合物呈鹼或酸加成鹽形式。
  5. 如請求項1及2中任一項之化合物，其中：R2表示下式之基團： R5及R6位於任一可用位置上，其獨立地表示氫原子、三氟甲基或基團COOH、COO烷基或COO環烷基；或基團R5及R6中之一者亦可表示選自以下之雜環： Z表示氧或硫原子；及/或R3及R4表示氫或甲基；該化合物呈鹼或酸加成鹽形式。
  6. 如請求項1及2中任一項之化合物，其係選自： 化合物1 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-(3,5-二甲基-2,3,5,6-四氫[1,2']聯吡-4-基)乙酮；化合物2 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-(8-嘧啶-2-基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙酮；化合物3 ：1-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-(8-嘧啶-2-基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙酮；化合物4 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；化合物5 ：1-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-((2S,5R)-2,5-二甲基-2,3,5,6-四氫[1,2']聯吡-4-基)乙酮；化合物6 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-((2S,5R)-2,5-二甲基-2,3,5,6-四氫[1,2']聯吡-4-基)乙酮；化合物7 ：1-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；化合物8 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；化合物9 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1- 基)-2-[(2R,5S)-2,5-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；化合物10 ：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；化合物11 ：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-1-[4-(2-丙基苯并[b]噻吩-7-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；化合物12 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]乙酮；化合物13 ：1-(4-苯并[b]噻吩-6-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2R,5S)-2,5-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；化合物14 ：1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2R,5S)-2,5-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；化合物15 ：1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-(8-嘧啶-2-基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙酮；化合物16 ：1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；化合物17 ：4-{2-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二 氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-2-酮；化合物18 ：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；化合物19 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-喹啉-2-基哌-1-基)乙酮；化合物20 ：1-(4-喹啉-8-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；化合物21 ：1-[4-(2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；化合物22 ：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；化合物23 ：1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；化合物24 ：1-[4-(2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；化合物25 ：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-1-(4-噻吩幷[3,2-c]吡啶-4-基-3,6-二氫- 2H-吡啶-1-基)乙酮；化合物26 ：1-(4-苯并呋喃-3-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；化合物27 ：2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；化合物28 ：1-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；化合物29 ：1-(4-苯并[b]噻吩-3-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；化合物30 ：4-{2-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-2-酮；化合物31 ：4-[2-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-2-酮；化合物32 ：4-[2-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-2-酮；化合物33 ：1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；化合物34： 1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；化合物35 ：1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-嘧啶-5-基哌-1-基)乙酮；化合物36 ：1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌-1-基]乙酮；化合物37 ：1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌-1-基]乙酮；化合物38 ：2-[(2S,6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌-1-基]-1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；化合物39 ：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌-1-基]-1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；化合物40 ：2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-嘧啶-5-基哌-1-基)-1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；化合物41 ：1-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-嘧啶-5-基哌-1-基)乙酮；化合物42 ：1-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3,6-二氫-2H-吡啶- 1-基)-2-[(2S,6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌-1-基)乙酮；化合物43 ：4-[2-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-2-酮；化合物44 ：1-[4-(2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[(2S,6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌-1-基]乙酮；化合物45 ：1-[4-(2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌-1-基]乙酮；化合物46 ：1-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；化合物47 ：1-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌-1-基]乙酮；化合物48 ：5-{(3S,5R)-4-[2-(4-苯并[b]噻吩-4-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,5-二甲基哌-1-基}吡啶-2-甲酸；化合物49 ：4-{2-[4-(2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}-1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌-2-酮；化合物50 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌-1-基]乙酮；化合物51 ：5-{(3S,5R)-4-[2-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,5-二甲基哌-1-基}吡啶-2-甲酸甲酯；化合物52 ：6-{(3S,5R)-4-[2-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,5-二甲基哌-1-基}菸鹼酸甲酯；化合物53 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌-1-基]乙酮；化合物54 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(6-三氟甲基吡啶-3-基)哌-1-基]乙酮；化合物55 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-嘧啶-5-基哌-1-基)乙酮；化合物56 ：6-{(3S,5R)-4-[2-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,5-二甲基哌-1-基}菸鹼酸；化合物57 ：6-{(3S,5R)-4-[2-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,5-二甲基哌-1-基}菸鹼酸；化合物58 ：6-{(3S,5R)-4-[2-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,5-二甲基哌-1-基}菸鹼酸甲酯；化合物59 ：6-{(3S,5R)-4-[2-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,5-二甲基哌-1-基}菸鹼酸；化合物60 ：4-[2-(4-苯并呋喃-5-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-2-酮；化合物61 ：6-((3S,5R)-3,5-二甲基-4-{2-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}哌-1-基)菸鹼酸甲酯；化合物62 ：6-((3S,5R)-3,5-二甲基-4-{2-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}哌-1-基)菸鹼酸；化合物63 ：1-(5-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；化合物64 ：6-{(3S,5R)-4-[2-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,5-二甲基哌-1-基}菸鹼酸乙酯；化合物65 ：6-{3-[2-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}菸鹼酸甲酯；化合物66 ：7-(1-{2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙醯基}-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯；化合物67 ：5-(1-{2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙醯基}-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯；化合物68 ：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-1-[4-(2-丙基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；化合物69 ：6-{3-[2-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}菸鹼酸甲酯；化合物70 ：6-{3-[2-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}菸鹼酸甲酯；化合物71 ：6-{3-[2-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}菸鹼酸；化合物72 ：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-1-[4-(7-氟苯并呋喃-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；化合物73 ：1-[4-(2,3-二甲基苯并呋喃-6-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；化合物74 ：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-1-(4-喹啉-2-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)乙酮；化合物75 ：1-(4-苯并呋喃-5-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-(2,3,5,6-四氫[1,2']聯吡-4-基)乙酮；化合物76 ：6-{3-[2-側氧基-2-(4-噻吩幷[3,2-c]吡啶-4-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}菸鹼酸甲酯；化合物77 ：6-(3-{2-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)菸鹼酸甲酯；化合物78 ：1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-(4-吡啶-3-基-[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)乙酮；化合物79 ：6-{3-[2-側氧基-2-(4-噻吩幷[3,2-c]吡啶-4-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}菸鹼酸；化合物80 ：6-(3-{2-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)菸鹼酸；化合物81 ：6-{3-[2-(3-苯并呋喃-7-基-2,5-二氫吡咯-1-基)-2-側氧基乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}菸鹼酸甲酯；化合物82 ：6-{3-[2-(3-苯并[b]噻吩-7-基-2,5-二氫吡咯-1-基)-2-側氧基乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}菸鹼酸甲酯；化合物83 ：4-[2-(3-苯并呋喃-7-基-2,5-二氫吡咯-1-基)-2-側氧基乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-2-酮；化合物84 ：6-{3-[2-(4-苯并呋喃-7-基-2,3-二氫吡咯-1-基)-2-側氧基乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}菸鹼酸；化合物85 ：6-{3-[2-(5-苯并[b]噻吩-7-基-3,4-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}菸鹼酸；化合物86 ：6-{3-[2-(4-苯并[b]噻吩-7-基-2,3-二氫吡咯-1-基)-2-側氧基乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}菸鹼酸；化合物87 ：6-(3-{2-[4-(2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己二烯-6-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)菸鹼酸甲酯；化合物88 ：2-{(3S,5R)-4-[2-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,5-二甲基哌-1-基}嘧啶-5-甲酸；化合物89 ：3-(6-{3-[2-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)}吡啶-3-基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮；化合物90 ：3-(6-{3-[2-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}吡啶-3-基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮；化合物91 ：6-(3-{2-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)菸鹼腈；化合物92 ：1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,6-二甲基哌-1-基]乙酮；化合物93 ：1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-(8-吡啶-3-基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)乙酮；化合物94 ：6-{3-[2-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-側氧基乙基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基}菸鹼腈；化合物95 ：1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[5-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]乙酮；化合物96 ：6-(3-{2-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-側氧基乙基}-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)菸鹼酸環丁酯；化合物97 ：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；化合物98 ：1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-(4-喹啉-2-基哌-1-基)乙酮；化合物99 ：1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(7-氯喹啉-4-基)哌-1-基]乙酮；化合物100 ：2-[(2S,6R)-4-(5-氟嘧啶-2-基)-2,6-二甲基哌-1-基]-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基] 乙酮；化合物101 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-4-(5-氯吡啶-2-基)-2,6-二甲基哌-1-基]乙酮；化合物102 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-((2R,5S)-2,5-二甲基-2,3,5,6-四氫-[1,2']聯吡-4-基)乙酮；化合物103 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[8-(5-氟嘧啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；化合物104 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[8-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；化合物105 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-(4-喹啉-2-基哌-1-基)乙酮；化合物106 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(7-氯-喹啉-4-基)哌-1-基]乙酮；化合物107 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(5-氯-吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；化合物108 ：2-[4-(6-氯吡啶-2-基)哌-1-基]-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；化合物109 ：1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；化合物110 ：2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-喹啉-2-基-哌- 1-基)-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；化合物111 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-(4-吡啶-3-基[1,4]二氮雜環庚烷-1-基)乙酮；化合物112 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(5,6-二氯吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；化合物113 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[4-(6-溴吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；化合物114 ：1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-(4-喹啉-2-基哌-1-基)乙酮；化合物115 ：1-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[5-(6-三氟甲基噠-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]乙酮；化合物116 ：1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-2-[4-(6-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；化合物117 ：2-[4-(7-氯喹啉-4-基)哌-1-基]-1-[4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮；化合物118 ：4-[2-側氧基-2-(4-噻吩幷[3,2-c]吡啶-4-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-2-酮；化合物119 ：1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-噻唑-2-基吡啶-2-基)哌-1-基]乙酮；化合物120 ：1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-{(2S,6R)-2,6-二甲基-4-[5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-2-基]哌-1-基}乙酮；化合物121 ：2-[(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-1-基]-1-(4-喹啉-2-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)乙酮；化合物122 ：4-[2-側氧基-2-(4-喹啉-2-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)乙基]-1-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌-2-酮；化合物123 ：1-(4-喹啉-2-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[8-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]乙酮；化合物124 ：1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-{8-[5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-2-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}乙酮；化合物125 ：1-(4-苯并呋喃-7-基-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-2-[(2S,6R)-4-(5-甲烷磺醯基-吡啶-2-基)-2,6-二甲基哌-1-基]乙酮；該等化合物呈鹼或酸加成鹽形式。
  7. 一種製備如請求項1至6中任一項之式(I)化合物的方法，其特徵在於使式(II)化合物： 其中A、B、m及n如請求項1至6中任一項所定義且Hal表 示鹵素原子，與通式(III)化合物一起反應：H-W-R2(III)其中W及R2如請求項1至6中任一項所定義。
  8. 一種式(II)化合物， 其中A、B、m及n如請求項1至6中任一項所定義且Hal表示鹵素原子；2-氯-1-[4-(2-甲氧基苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮及2-氯-1-[4-(4-溴苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]乙酮除外；該化合物呈鹼或酸加成鹽形式。
  9. 一種藥劑，其特徵在於其包含如請求項1至6中任一項之式(I)化合物，或該化合物與醫藥學上可接受之酸的加成鹽。
  10. 一種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請求項1至6中任一項之式(I)化合物，或醫藥學上可接受之鹽，以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  11. 如請求項1及2中任一項之化合物，其係用作藥劑。
  12. 如請求項1及2中任一項之化合物，其係用於製備供治療以下疾病之用的藥劑：中樞及周邊神經退化性疾病、老 年癡呆症、癲癇症、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、亨爾頓氏舞蹈病(Huntington's chorea)、唐氏症候群(Down's syndrome)、朊病毒疾病、健忘症、精神分裂症、抑鬱症、躁鬱症、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化症、心血管病症、缺血後心臟損傷、心肌病、心肌梗塞、心機能不全、心臟局部缺血、腦梗死；周邊神經病、視神經及視網膜損傷、視網膜色素變性、青光眼、視網膜局部缺血、黃斑退化、脊髓外傷、顱腦外傷、動脈粥樣硬化、狹窄症、創口癒合病症、脫髮、胰腺炎、肝纖維化、癌症、腫瘤、白血病、呼吸病症、肺部炎症、過敏症、哮喘、慢性阻塞性肺病、皮膚痛、軀體痛、內臟痛及神經痛、慢性神經性及發炎性疼痛、自體免疫疾病、類風濕性關節炎、強直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎、斑塊狀牛皮癬、骨折、骨病及骨質疏鬆症。
  13. 如請求項12之化合物，其能夠在不受其配位體影響下抑制p75NTR 受體之二聚化。
  14. 一種如請求項1至6中任一項之化合物的用途，其係用於製備適用於治療以下疾病的藥劑：中樞及周邊神經退化性疾病、老年癡呆症、癲癇症、阿茲海默氏症、帕金森氏症、亨爾頓氏舞蹈病、唐氏症候群、朊病毒疾病、健忘症、精神分裂症、抑鬱症、躁鬱症、肌萎縮性側索硬化、多發性硬化症、心血管病症、缺血後心臟損傷、心肌病、心肌梗塞、心機能不全、心臟局部缺血、腦梗 死；周邊神經病、視神經及視網膜損傷、視網膜色素變性、青光眼、視網膜局部缺血、黃斑退化、脊髓外傷、顱腦外傷、動脈粥樣硬化、狹窄症、創口癒合病症、脫髮、胰腺炎、肝纖維化、癌症、腫瘤、白血病、呼吸病症、肺部炎症、過敏症、哮喘、慢性阻塞性肺病、皮膚痛、軀體痛、內臟痛及神經痛、慢性神經性及發炎性疼痛、自體免疫疾病、類風濕性關節炎、強直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎、斑塊狀牛皮癬、骨折、骨病及骨質疏鬆症。
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