KR101601999B1

KR101601999B1 - 2-옥소-알킬-1-피페라진-2-온의 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도

Info

Publication number: KR101601999B1
Application number: KR1020117000793A
Authority: KR
Inventors: 마르꼬 바로니; 프랑소아 보노; 상드린 델바흐-고자흐
Original assignee: 사노피
Priority date: 2008-06-13
Filing date: 2009-06-12
Publication date: 2016-03-17
Also published as: CN102124001A; AR072102A1; JO2773B1; TWI400238B; EA201170015A1; AU2009259120A1; NZ589842A; WO2009150387A1; UY31894A; EP2310383B8; EP2310383A1; BRPI0915482B1; TW201002686A; HRP20120187T1; DK2310383T3; AU2009259120B2; KR20110031317A; US8247404B2; BRPI0915482A2; JP2011522868A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 4-{2-[페닐-3,6-디히드로-피리딘-1-일]-2-옥소-알킬}-1-피페라진-2-온 및 4-{2-[페닐-2,5-디히드로-피롤-1-일]-2-옥소-알킬}-1-피페라진-2-온의 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그의 제조 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

상기 식 중, A, B, m, R3 및 n은 청구항 1에 정의한 바와 같다.

Description

2-옥소-알킬-1-피페라진-2-온의 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치료 용도 {DERIVATIVES OF 2-OXO-ALKYL-1-PIPERAZIN-2-ONE, PREPARATION METHOD THEREOF AND THERAPEUTIC USE OF SAME}

본 발명은 4-{2-[페닐-3,6-디히드로피리딘-1-일]-2-옥소알킬}-1-피페라진-2-온 및 4-{2-[페닐-2,5-디히드로피롤-1-일]-2-옥소알킬}-1-피페라진-2-온 유도체, 그의 제조 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.

본 발명에 따른 화합물은 p75^NTR 뉴로트로핀 수용체에 대한 친화성을 갖는다.

뉴로트로핀은 특정 세포 생존 및 분화에서 생물학적 효과가 있는 단백질 패밀리에 속한다.

p75^NTR 수용체 (모든 뉴로트로핀에 대한 수용체)는 종양 괴사 인자 (TNF) 수용체 패밀리 중 막횡단 당단백질이다 [W. J. Friedman and L. A. Greene, Exp. Cell. Res., 1999, 253, 131-142]. p75^NTR 수용체는 여러 세포 유형에서 발현되며, 여러 생물학적 기능은 상기 수용체에 기인하는 것으로서, 한편으로는, 티로신 키나제 (trk) 수용체에 대한 뉴로트로핀의 친화성을 조절하고; 다른 한편으로는, trk의 부재시, 아폽토시스에 의한 세포 사멸을 위한 신호를 유도한다. 더욱이, 뉴로트로핀 전구체인 프로뉴로트로핀은 높은 친화성으로 p75^NTR에 결합할 수 있으며, 뉴런 및 특정 세포주에서 아폽토시스의 강력한 p75^NTR-의존성 유도인자인 것으로 여겨진다.

중추신경계의 수준에서의 많은 연구는 아폽토시스가 여러 병리 상태, 예컨대 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 알쯔하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병 및 프리온 질환에서 발생한다는 것을 보여준다. P75^NTR은 또한 다양한 유형의 신경변성 질환, 예컨대 알쯔하이머병 및 근위축성 측삭 경화증 (ALS)에서 과발현되는 것으로 알려져 있다 [Longo F. M. et al., Curr. Alzheimer Res. 2007;4: 503-506]; [Lowry K.S. et al., Amyotroph. Lateral. Scler. Other. Motor. Neuron. Disord. 2001; 2:127-34].

결과는 p75^NTR이 허혈후 아폽토시스성 뉴런 사멸을 생성하는 메카니즘에서 우세한 역할을 수행할 수 있음을 시사한다 [P. P. Roux et al., J. Neurosci., 1999, 19, 6887-6896].

결과는 p75^NTR이 프리온 단백질 감염 (전염성 해면상 뇌병증) 또는 베타-아밀로이드 단백질 (알쯔하이머병)에 의해 유발된 뉴런 사멸에서 중요한 역할을 수행한다는 가설을 지지한다 [V. Della-Bianca et al., J. Biol. Chem., 2001, 276: 38929-33]; [S. Rabizadeh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994,91, 10703-10706].

p75^NTR 수용체는 또한 Nogo 수용체와 관련되어 있고, 축삭 성장에 있어서 이러한 미엘린 단백질의 억제 효과의 신호전달에 포함된다. 그 결과, p75^NTR 수용체는 뉴런 가소성의 조절 및 뉴런-신경교 상호작용에서 주요 역할을 수행하고, 이에 따라 신경 재생의 촉진을 위한 선택의 치료 표적을 나타낸다.

신경계 및 신경변성 질환을 넘어서, p75^NTR이 심혈관 질환, 예컨대 아테롬성동맥경화증 및 심근 허혈에서도 역할을 수행할 수 있다는 것이 제안된 바 있다 [M. L. Bochaton-Pialat et al., Am. J. Pathol., 1995, 146, 1-6; H. Perlman, Circulation, 1997, 95, 981-987]. 최근 연구는 p75^NTR 및 뉴로트로핀의 발현 증가, 및 아테롬성동맥경화증 병변에서의 대규모 아폽토시스를 보여준다.

여러 연구는 또한 p75^NTR이 염증 매개인자임을 시사한다 [Rihl M. et al., Ann. Rheum. Dis. 2005; 64(11):1542-9]; [Raychaudhuri S.P. et al., Prog. Brain. Res. 2004; 146: 433-7]; [Tokuoka S. et al., Br. J . Pharmacol. 2001, 134: 1580-1586].

P75^NTR은 또한 종양 생물학에서 필수적인 역할을 수행한다.

많은 화합물은 trkA/NGF/p75^NTR 시스템과 상호작용하거나 또는 NGF-유형 (신경 성장 인자) 활성을 갖는 것으로 알려져 있다. 따라서 특허 출원 WO 00/59893호는, NGF-유형 활성을 갖고/갖거나 PC12 세포 상에서 NGF의 활성을 증가시키는 치환된 피리미딘 유도체를 기술한다.

특허 출원 WO 03/104225호는 P75^NTR 수용체에 대한 친화성을 나타내는 화합물을 기술한다. 이들 화합물은 고도로 대사되고, hERG 유전자 (인간 Ether-a-go-go 관련 유전자: human Ether-a-go-go Related Gene)의 높은 억제율 (％)을 나타낸다.

hERG 유전자는 칼륨 이온 채널의 K_v11.1. 단백질을 코딩한다. 이 단백질은 심장의 전기적 활성에 대해 기여하는 것으로 공지되어 있다. 세포막을 통해 전류를 전도시키는 채널의 능력이 의약의 작용에 의해 억제되는 경우, 그것은 QT 증후군으로 지칭되는 잠재적으로 치명적인 장애를 생성할 수 있다. 특정 수의 의약은 이 단백질을 억제하여, 유해 부작용으로서 급사 수반 위험을 생성한다. 이것은 의약의 조절 및 그의 개발에 있어서 모두 hERG 억제를 중심 질문으로 만들었다 [Sanguinetti MC, Tristani-Firouzi M (March 2006). "hERG potassium channels and cardiac arrhythmia". Nature 440 (7083): 463-9].

본 발명의 대상은, P75^NTR 수용체에 대한 친화성을 나타내고 선행 기술 화합물이 갖는 강한 hERG 억제 및 높은 대사의 결점을 가지고 있지 않은 신규 화합물이다. 따라서, 이것은 새로운 의약의 개발을 위한 장점을 제공한다.

본 발명의 대상은 하기 화학식 I에 상응하는 화합물이다:

<화학식 I>

상기 식에서,

- m은 0 또는 1이고;

- A는

이고, B는 수소 원자이거나,

또는

A는 수소 원자이고, B는

이고;

- 동일하거나 상이할 수 있는 R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 플루오로알킬, C₁-C₂ 퍼플루오로알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시 기, 또는 트리플루오로메톡시 기이고;

- n은 1 또는 2이고;

- R3은 하기 화학식

의 기이고,

여기서 동일하거나 상이할 수 있는 R4 및 R5는 임의의 이용가능한 위치에 위치하며, 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 히드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 플루오로알킬, C₁-C₂ 퍼플루오로알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시 기, 트리플루오로메톡시 기, 시아노 기, 또는 COOH, COO알킬, CONH₂, CONR6R7 또는 NHCOR 기이고;

- R, R6 및 R7은 C₁-C₆ 알킬이다.

화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 또한 라세미 혼합물을 비롯한 이의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성한다.

화학식 I의 화합물은 염기 형태 또는 산 부가염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부를 형성한다.

이들 염은 제약상 허용되는 산을 사용하여 제조될 수 있지만, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에 유용한 다른 산의 염이 또한 본 발명의 일부를 형성한다.

본 발명의 내용에서,

- 용어 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 것으로 의도되고;

- 용어 "알킬기"는 선형 또는 분지형 포화 지방족기를 의미하는 것으로 의도된다. 예로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 tert-부틸을 나타낼 수 있는 C₁-C₄알킬기가 언급될 수 있고;

- 용어 "플루오로알킬기"는 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알킬기를 의미하는 것으로 의도되고;

- 용어 "퍼플루오로알킬기"는 모든 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알킬기를 의미하는 것으로 의도되고;

- 용어 "알콕시기"는 -O-알킬기 (여기서, 알킬기는 상기 정의된 바와 같음)을 의미하는 것으로 의도된다.

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 또다른 군은, 동일하거나 상이할 수 있는 R4 및 R5가 임의의 이용가능한 위치에 위치하며, 독립적으로 CONH₂, CONR6R7 또는 NHCOR이고, R, R6 및 R7이 상기 정의한 바와 같은 것인, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물로 구성된다.

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 또다른 군은,

- m이 1이고;

- A가

이고, B가 수소 원자이고;

- 동일하거나 상이할 수 있는 R1 및 R2가 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 플루오로알킬, C₁-C₂ 퍼플루오로알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시 기, 또는 트리플루오로메톡시 기이고;

- n이 1 또는 2이고;

- R3이 하기 화학식

의 기이고,

여기서 동일하거나 상이할 수 있는 R4 및 R5가 임의의 이용가능한 위치에 위치하며, 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 히드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 플루오로알킬, C₁-C₂ 퍼플루오로알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시 기, 트리플루오로메톡시 기, 시아노 기, 또는 COOH 또는 COO알킬 기인,

염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물로 구성된다.

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 또다른 군은, R1이 H 이외의 것이고, R2가 상기 정의한 바와 같은 것인, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물로 구성된다.

R1이 페닐의 -2-, -3- 또는 -4- 위치에 있는 할로겐 원자 또는 보다 구체적으로 염소 원자, 또는 CF₃ 라디칼이고, R2가 수소 또는 3- 또는 4-할로겐, 보다 구체적으로 3- 또는 4-Cl이거나; 또는 다르게는 R1이 2-, 3- 또는 4- 위치에 있는 염소 원자 또는 CF₃ 라디칼이고, R2가 수소 원자이거나; 또는 다르게는 R1이 페닐의 3- 위치에 있는 CF₃ 라디칼이고, R2가 페닐의 4- 위치에 있는 염소 원자이거나; 또는 다르게는 R1이 페닐의 2- 위치에 있는 염소 원자이고, R2가 페닐의 3- 위치에 있는 염소 원자이고/이거나;

R3이 상기 정의된 바와 같은 R4 및 R5로 각각 치환된, 2-피리디닐 또는 2-피리미디닐이고/이거나;

n = 1인, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물로 구성된다.

상기 후자의 군의 화합물 중에서,

R1이 3-CF₃이고;

R2가 4-클로로이고;

R3이 CF₃으로 5-치환된 2-피리딜 잔기이고;

n = 1인, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물이 언급될 수 있다.

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 특히, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기의 화합물이 언급될 수 있다:

- 화합물 번호 1: 4-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;

- 화합물 번호 2: 4-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;

- 화합물 번호 3: 4-{2-[4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;

- 화합물 번호 4: 4-{2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에틸}-1-피리딘-2-일피페라진-2-온;

- 화합물 번호 5: 4-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-피리딘-2-일피페라진-2-온;

- 화합물 번호 6: 4-{2-[4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-피리딘-2-일-피페라진-2-온;

- 화합물 번호 7: 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;

- 화합물 번호 8: 4-{2-[4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-(6-클로로피리딘-2-일)피페라진-2-온;

- 화합물 번호 9: 4-{2-[4-(3-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;

- 화합물 번호 10: 4-{2-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;

- 화합물 번호 11: 4-{2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;

- 화합물 번호 12: 4-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-피리딘-3-일-피페라진-2-온;

- 화합물 번호 13: 1-(6-클로로피리딘-3-일)-4-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}피페라진-2-온;

- 화합물 번호 14: 4-{2-옥소-2-[5-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에틸}-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;

- 화합물 번호 15: 4-{2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에틸}-1-피리딘-2-일피페라진-2-온;

- 화합물 번호 16: 4-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-2,5-디히드로피롤-1-일]-2-옥소에틸}-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;

- 화합물 번호 17: 4-{2-[4-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;

- 화합물 번호 18: 4-{2-[4-(3-메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;

- 화합물 번호 19: 4-{2-[4-페닐-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;

- 화합물 번호 20: 4-{2-옥소-2-[5-(2,3-디클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에틸}-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;

- 화합물 번호 21: 4-{2-옥소-2-[5-(3-메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에틸}-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온.

다음으로, 용어 "보호기 Pg"는, 한편으로는, 합성 중 반응성 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아민을 보호할 수 있고, 다른 한편으로는, 합성의 마지막에서 무손상 반응성 관능기를 재생시킬 수 있는 기를 의미하는 것으로 의도된다. 보호기의 예, 및 또한 보호 및 탈보호 방법의 예는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York)]에 나타나 있다.

본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물은 다음의 방법에 따라 제조한다.

<반응식 1>

WO03/104225호에 기술된 바와 같이 당업자들에게 공지된 방법에 따라, 상기 정의한 바와 같은 화학식 IV의 화합물을 상기 정의한 바와 같은 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물 (여기서, A, B, m, n 및 R3은 상기 정의한 바와 같음)을 제조할 수 있다. 보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물의 제조 방법은, WO 03/104225호에 기술된 바와 같이, 용매 중에서 염기의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 V의 화합물과의 반응을 포함한다.

<화학식 IV>

(식 중, A, B, m 및 n은 화학식 I에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자, 예를 들어 염소를 나타냄)

<화학식 V>

(식 중, R3은 화학식 I에서 정의한 바와 같음)

따라서, 염기와 관련하여, 알칼리 금속 요오드화물, 예컨대 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨의 부재 또는 존재 하의 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민 (DPEA) 또는 N-메틸모르폴린, 또는 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염, 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨이 언급될 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 용매, 예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈 (NMP), 톨루엔 또는 프로판-2-올 중에서, 주위 온도 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 용어 "주위 온도"는 5 내지 25℃의 온도를 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 상기 반응은 중탄산나트륨 및 요오드화나트륨의 존재하에 용매, 예컨대 DMF 중에서 수행할 수 있다. 반응은 바람직하게는 마이크로파 반응기 내에서 수행한다.

이에 따라 얻어진 화학식 I의 생성물에서, R, R1, R2, R4, R5, R6 및 R7은 당업자들에 의해 통상적으로 이용되는 처리에 의해 변형시킬 수 있으며, 예를 들어, 에스테르기를 가수분해시켜 카르복실 기를 얻을 수 있다.

화학식 I의 화합물의 산 부가염은 유리 염기 형태의 화학식 I의 화합물에 적절한 산을 첨가하여 수득할 수 있다.

화학식 IV의 화합물 (여기서, R1 및 R2는 화학식 I의 화합물에 정의한 바와 같음)은 당업자들에게 공지된 방법에 따라, 예를 들어 WO03/104225호에 기술된 바와 같이 용매 중에서 염기의 존재하에 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.

보다 구체적으로, 화학식 IV의 화합물은 임의로는 산 부가염 형태의 하기 화학식 II의 상응하는 화합물과 하기 화학식 III의 화합물과의 반응으로 수득할 수 있다.

<화학식 II>

(식 중, A, B 및 m은 화학식 I에 정의한 바와 같음)

<화학식 III>

(식 중, n 및 Hal은 화학식 IV에 정의한 바와 같고, Hal'는 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자임. 바람직하게는, Hal'는 염소 원자임)

상기 반응은 일반적으로 염기, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린의 존재하에, 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 또는 이들 용매의 혼합물 중에서 0℃ 내지 주위 온도에서 수행한다. 화학식 II 및 III의 화합물은 일반적으로 시판구입가능하거나, 또는 당업자들에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

화학식 V의 화합물 (여기서, R3은 화학식 I에서 정의한 바와 같음)은 당업자들에게 공지된 방법에 따라 제조한다. 이들은, 예를 들어, 하기하는 방법에 따라 제조할 수 있다:

<반응식 2>

보다 구체적으로, 화학식 V의 화합물은 화학식 XI의 상응하는 화합물 (여기서, R3은 화학식 I에서 정의한 바와 같고, Pg는 질소 원자에 대한 보호기, 예컨대 벤질임)로부터 제조할 수 있다. 이 반응은 당업자들에게 공지된 임의의 방법을 적용 또는 개조하여 수행할 수 있고; 일반적으로, 이러한 반응은 산성 매질 중에서 촉매, 예컨대 Pd/C의 존재하에 수행한다.

화학식 XI의 화합물은 화학식 VI의 화합물의 존재하에 화학식 VIII의 화합물 (여기서, R3은 화학식 I에서 정의한 바와 같고, Pg는 보호기임)로부터 수득할 수 있다. 일반적으로, 이 반응은 주위 온도 내지 반응 혼합물 (물을 포함할 수 있음)의 비점의 온도에서 수행한다.

별법으로, 화학식 XI의 화합물은 불활성 용매, 예컨대 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드 중에서 주위 온도 내지 반응 혼합물의 비점의 온도에서 알칼리 수소화물과의 반응에 의해 화학식 IX의 화합물로부터 수득할 수 있다.

화학식 IX의 화합물은 용매, 예컨대 부탄올 또는 아세톤 중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 주위 온도 내지 반응 혼합물의 비점의 온도에서 에틸 브로모아세테이트 또는 에틸 클로로아세테이트와의 반응에 의해 화학식 VIII의 화합물로부터 수득할 수 있다.

화학식 VIII의 화합물은 화학식 X의 화합물 (여기서, Pg는 화학식 VIII에서 정의한 바와 같은 보호기임)의 존재하에 화학식 VII의 화합물 (여기서, R3은 화학식 I에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐 원자, 예컨대 염소임)로부터 수득할 수 있다. 일반적으로, 이 반응은 주위 온도 내지 반응 혼합물의 비점의 온도에서 수행한다.

임의로, 본 발명에 따른 방법은 얻어진 목적 생성물을 단리하는 것으로 이루어진 후속 단계를 포함한다.

그의 또다른 측면에 따라, 본 발명의 대상은 또한 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 IV의 화합물이다:

<화학식 IV>

상기 식 중, A, B, m 및 n은 화학식 I에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자, 예를 들어 염소이다.

이들 화합물은 화학식 I의 화합물의 합성을 위한 중간체로서 사용한다.

반응식 1 및 2에서의 출발 화합물 및 반응물은, 이들의 제조예가 기술되어 있지 않은 경우, 시판구입가능한 것이거나 또는 문헌에 기재되어 있는 것이거나, 또는 다르게는 문헌에 기술되거나 당업자들에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는 것이다.

하기 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제조를 기술한다. 이들 화합물은 본 발명을 제한하려는 것이 아니라 단지 예시하는 것이다. 예시된 화합물의 번호는 이후의 표 (본 발명에 따른 일부 화합물의 화학 구조 및 물성을 예시함)에 제시된 것을 다시 참고한다.

HPLC는 질량 분광측정법 이온 포획 검출기 및 다이오드 어레이 검출기가 장착된 써모일렉트론(ThermoElectron) LCQ 데카 XP 맥스 시스템을 이용하여 수행하였다.

질량 분광측정법과 커플링된 액체 크로마토그래피 (LC/UV/MS)에 의한 분석 조건은 다음과 같다:

- 크로마토그래피 시스템 A

- 용리액 A = H₂O + 0.01％ TFA

- 용리액 B = CH₃CN

- 10분 내 98％ A에서 95％ B의 구배, 이어서 5분 동안 95％ B로 용리.

- 유속 0.5 ml/분; 온도 40℃

- CH₃CN:H₂O = 9:1의 혼합물 중에서 0.1 mg/ml으로 용액 2 μL 주입

- 크로마토그래피 시스템 B

- 용리액 A = H₂O + 0.05％ TFA

- 용리액 B = CH₃CN + 0.035％ TFA

- 12분 내 98％ A에서 95％ B의 구배, 이어서 3분 동안 95％ B로 용리.

- 유속 0.7 ml/분; 온도 40℃

- 크로마토그래피 시스템 C

- 용리액 A = 암모늄 아세테이트 완충액 5 mM pH 6.5

- 용리액 B = CH₃CN

- 유속 0.5 ml/분; 온도 40℃

생성물은 220 nm에서 UV로 검출한다.

사용된 컬럼은 2 내지 4 ㎛, 바람직하게는 3.5 ㎛의 입도를 갖는 C18 컬럼이다.

질량 분광측정 부분에 대하여:

- 이온화 모드: 양성 전기분무 (API-ES 극성+)

- 스캐닝 120 내지 1500 uma

양성자 핵 자기 공명 (¹H NMR) 스펙트럼을 다음 조건하에 기록하였다:

a) 어밴스(Avance) III 콘솔이 장착된 브루커(Bruker) 기기 상의 500 MHz에서;

b) 어밴스 I 콘솔이 장착된 브루커 기기 상의 400 MHz에서.

화학적 이동은 TMS 주파수와 관련하여 ppm으로 기록한다.

신호의 특징화를 위해 사용된 약어는 다음과 같다: s = 단일선, bs = 넓은 단일선, m = 다중선, bm = 넓은 다중선, d = 이중선, bd = 넓은 이중선, t = 삼중선, q = 사중선.

* = 물로 인한 넓은 피크의 간섭 때문에 통합가능하지 않음.

** = NMR 용매로 인한 피크의 간섭 때문에 통합가능하지 않음.

2Xm = 부분적으로 중첩된 2개의 다중선.　　　

제조예 1

1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온 히드로클로라이드

2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (화학식 VII의 화합물)　10 g 및 N-벤질에틸렌디아민 (화학식 X의 화합물) 40.5 mL를 135℃에서 6시간 동안 둥근-바닥 플라스크에서 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 생성물을 건조시키고, 건고상태로 증발시키고; 이에 따라 얻어진 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 단리된 생성물 (화학식 VIII의 화합물) 14 g을 2N HCl 용액 200 mL 중에 용해시켰다. 삼량체성 글리옥살 이수화물 (화합물 VI) 30 g을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반되도록 두었다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 생성물을 건조시키고, 건고상태로 증발시키고; 이에 따라 얻어진 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 단리된 생성물 (화학식 IX의 화합물) 10 g을 에탄올 450 mL 중에 용해시킨 다음, HCl로 포화시킨 이소프로판올 용액 15 mL 및 10％ Pd/C 3 g을 첨가하였다. 혼합물을 수소 기류 하에 4시간 동안 40℃의 온도에서 반응하도록 두었다. 생성된 생성물을 여과하고, 건고상태로 증발시키고, 표제 화합물 3 g을 수득하였다 (화학식 V의 화합물). 융점 205-207℃.

제조예 2

1-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온 히드로클로라이드

2-클로로-5-메틸피리딘 (화학식 VII의 화합물)　4.7 g 및 N-벤질에틸렌디아민 (화학식 X의 화합물) 27.5 mL를 135℃에서 5시간 동안 둥근-바닥 플라스크에서 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 생성물을 건조시키고, 건고상태로 증발시키고; 이에 따라 얻어진 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 3.6 g을 단리하였다 (화학식 VIII의 화합물).

상기 생성물 1.5 g을 부탄올 3 mL 중에 용해시켰다. 탄산칼륨 0.85 g 및 에틸 브로모아세테이트 1.05 g을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 이것을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 생성물을 건조시키고, 건고상태로 증발시키고; 이에 따라 얻어진 조 생성물 (2 g)을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 단리된 생성물 (화학식 IX의 화합물) 1 g을 톨루엔 중에 용해시킨 다음, 이 용액을 질소 기류하에 톨루엔 25 mL 중 60％ 수소화나트륨 (NaH) 0.25 g의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 이것을 물에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 생성물을 건조시키고, 진공하에 증발시켰다.

조 생성물 (화학식 IX의 화합물)　0.6 g을 오일 형태로 수득하고, 이것을 에탄올 25 mL 중에 용해시킨 다음, HCl로 포화된 이소프로판올의 용액 1.5 mL 및 10％ Pd/C 0.3 g을 첨가하였다. 혼합물을 수소 기류 하에 4시간 동안 40℃의 온도에서 반응하도록 두었다. 생성된 생성물을 여과하고, 진공하에 증발시키고, 표제 화합물 (화학식 V의 화합물) 0.3 g을 수득하였다.

제조예 3

2-클로로-1-[4-[3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐]-1-[3,6-디히드로-1(2H)피리디닐]]-1-에타논

디클로로메탄 33.5 mL 중　4-[3-(트리플루오로메틸)-4-클로로페닐]-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘 히드로클로라이드 (화학식 II의 화합물) (3.94 g) 및 트리에틸아민 3.8 mL를 0℃로 냉각시켰다. 2-클로로아세틸 클로라이드 (화학식 III의 화합물)를 적가하고, 혼합물을 1시간 30분 동안 교반하도록 두었다. 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다.

화합물　4.2 g을 무정형 고체의 형태로 수득하였다 (화학식 IV의 화합물).

실시예 1:

화합물 번호 1: 4-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온 및 그의 히드로클로라이드

디메틸포름아미드 7 mL 중 제조예 3의 화합물 (0.49 mg), 제조예 1의 화합물 (0.4 mg), 탄산칼륨 (0.41 g) 및 요오드화나트륨 (0.45 g)의 혼합물을 마이크로파 반응기 내 180℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 조 생성물 700 mg을 오일의 형태로 수득하였다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 1/1의 혼합물을 사용하여 용리를 수행하였다. 히드로클로라이드를 이소프로판올 중 염산의 용액을 첨가하여 제조하였다. 표제 화합물 200 g을 수득하였다.

실시예 2:

화합물 번호 2: 4-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온 및 그의 히드로클로라이드

표제 화합물을 실시예 1에 기술된 바와 같은 절차를 수행하여 수득하되, 단, 제조예 2의 화합물을 제조예 1의 화합물 대신 사용하였다.

하기하는 표는 본 발명에 따른 화합물의 일부 예의 화학 구조 및 물성을 예시한다. 이 표에서:

　　　- "염" 컬럼에서, "-"는 유리 염기 형태의 화합물을 나타내며, "HCl"는 히드로클로라이드 형태의 화합물을 나타낸다.

<표>

본 발명에 따른 화합물은 생화학적 연구의 대상이었다.

세포 배양

SH-SY-5Y 균주 (인간 신경모세포종)는 콜라겐 (벡톤 딕킨슨, 프랑스)으로 코팅된 배양 플라스크에서 FCS (5％) (소 태아 혈청) (베링거 만하임, 독일), 나트륨 피루베이트 (1 mM) 및 글루타민 (4 mM)을 함유하는 DMEM 배양 배지 (둘베코 변형 이글 배지) (깁코 BRL, 프랑스) 중에서 통상적으로 배양하였다.

인간 p75^NTR 수용체의 전체 형태를 안정하게 발현시키는, SK-N-BE 모 균주 (인간 신경모세포종) 및 Bep 75 클론 (SK-N-BE Bep 75)은 FCS (5％), 나트륨 피루베이트 (1 mM) 및 글루타민 (4 mM)을 함유하는 RPMI 배양 배지 중에서 통상적으로 배양하였다. SK-N-BE Bep 75 세포에 대하여, 하이그로마이신 (200 ㎕/배지 20 ml) 는 선택 작용제로서 첨가하였다.

¹²⁵I NGF의 p75^NTR 수용체에 대한 결합의 연구

NGF 결합 연구 (요오드-125로 방사성 표지된 신경 성장 인자, 아머샴 - 2000 Ci/mmol)는 웨스캄프 (문헌 [Neuron, 1991, 6, 649-663])에 의해 기술된 방법에 따라서 SK-N-BE Bep 75 균주의 세포 현탁액에서 수행하였다. 비-방사성 표지된 NGF (1 μM)의 존재하에 37℃에서 상기 세포를 1시간 예비-인큐베이션한 후에 전체 결합을 측정함으로써 비특이적 결합을 측정하였다. 전체 결합 측정 및 비특이적 결합 측정 사이의 차이에 의해 특이적 결합을 계산하였다. 경쟁 실험은 0.3 nM의 요오드화 NGF (¹²⁵I NGF)의 농도를 이용하여 수행하였다. 본 발명에 따른 화합물의, ¹²⁵I NGF의 p75^NTR 수용체에 대한 결합의 50％를 억제하는 농도 (IC₅₀)는 낮고 10^-6 내지 10^-11M로 다양하였다.

화학식 I의 화합물은 상기 시험에서 활성을 나타냈으며, IC₅₀ 값은 10^-6 내지 10^-11M이었다.

예를 들어, 실시예 번호 3 및 1의 화합물은 0.1 nM 및 5.2 nM의 IC₅₀을 나타냈다.

리간드와는 독립적으로 p75^NTR 수용체의 이량체화 연구

p75^NTR 수용체 이량체화 연구는 SK-N-BE Bep 75 균주의 세포 현탁액에서 수행하였다. 세포 (2.5×10⁴개 세포/웰)를 24시간 동안 웰 (96-웰 플레이트)에 위치시키고, 이어서, 본 발명에 따른 화합물의 존재 또는 부재하에 37℃에서 1시간 동안 예비인큐베이션하였다. 이어서, 상청액을 첨가하였고, 이 상청액은, 형질감염의 48시간 후에 발현하여 알칼리성 포스파타제에 커플링된 p75^NTR 수용체의 가용성 형태 (수용체의 세포외 부분)를 10 nM의 최종 농도에서 분비하는, 신장 기원의 HEK293 인간 세포의 배양물로부터 파생된 것이다. SK-N-BE Bep 75 세포 상에 존재하는 수용체에 대한 가용성 p75^NTR 수용체의 특이적 결합의 정량화는 상청액의 존재하에 37℃에서 1시간 동안의 세포 인큐베이션 후에 알칼리성 포스파타제 효소 활성을 측정함으로써 측정하였다. 여과 및 24-웰 플레이트로의 필터의 전달 후에, 알칼리성 포스파타제 활성은 CDP-스타 화학발광 기질 (즉시-사용형, 로슈)를 첨가함으로써 측정하였다. 본 발명에 따른 화합물의, p75^NTR 수용체의 이량체화의 50％를 억제하는 농도 (IC₅₀)는 낮고 10^-6 내지 10^-11M로 다양하였다.

예를 들어, 실시예 번호 1, 2 및 3의 화합물은 1.34 nM, 3.88 nM 및 0.11 nM의 IC₅₀ 값을 각각 나타냈다.

아폽토시스의 측정

세포 (인간 신경모세포종 균주 SH-SY-5Y 및 SK-N-BE Bep 75)는 24시간 동안 5％의 FCS를 함유하는 적절한 배양 배지 중에서 35 mm 직경의 배양 접시 (바이오코트 콜라겐 I) (10⁵개 세포/웰)에 위치시켰다. 이어서, 배양 배지를 제거하고, 세포를 PBS (둘베코 인산염 완충 염수)로 세정한 다음, 5％ FCS를 함유하는 신선한 배지, 또는 NGF (10 ng/ml의 농도로) 또는 β-아밀로이드 펩티드 (Aβ1-40) (10 μM 의 농도로)를 함유하는 배지를 본 발명에 따른 화합물의 존재 또는 부재하에 첨가하였다. 아폽토시스 정도는, DNA 단편-관련의 세포질 히스톤 (세포 사멸 검출 ELISA, 베링거 만하임, 독일)의 정량화에 의해, SH-SY-5Y 균주의 경우에는 처리 후 48시간에, 및 SK-N-BE Bep 75 균주의 경우에는 처리 후 24시간에 측정하였다. 아폽토시스의 정도는 올리고뉴클레오솜의 양/10⁵개의 세포로 표현된다. 각각의 값은 3가지 독립적인 실험에 걸쳐 분포되어 있는 9개의 실험 포인트의 평균에 해당한다.

화학식 I의 화합물은 NGF-유도성 아폽토시스에 대한 억제 활성을 나타내고, IC₅₀ 값은 10^-6 내지 10^-11M이었다. 예를 들어, 실시예 번호 1의 화합물은 1.61 nM의 IC₅₀를 나타냈고, 실시예 번호 5의 화합물은 52 nM의 IC₅₀을 나타냈다.

따라서, p75^NTR 수용체에 대한 본 발명에 따른 화합물의 결합은, 한편으로는 생화학적 수준에서 뉴트로핀에 의해 또는 리간드와는 독립적으로 유발된 수용체의 이량체화의 억제에 의해, 및 다른 한편으로는 세포 수준에서 p75^NTR 수용체에 의해 매개되는 프로아폽토시스 효과의 억제에 의해 반영된다.

따라서, 본 발명의 대상 중 하나에 따라, 화학식 I의 화합물은 리간드와는 독립적으로 p75^NTR 수용체 이량체화에 대한 매우 유리한 억제 활성을 나타낸다.

따라서, 본 발명에 따른 화합물은 의약, 특히 p75^NTR 수용체가 포함되는 임의의 병리 상태의 예방 또는 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따라, 본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 그의 제약상 허용되는 산 부가염을 포함하는 의약이다.

본 발명의 또 다른 측면에 따라, 본 발명의 대상은 하기에 나타낸 병리 상태의 예방 또는 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 그의 제약상 허용되는 산 부가염이다.

따라서, 본 발명에 따른 화합물은 다양한 p75^NTR-의존성 상태, 예컨대 중추 및 말초 신경변성 질환, 예를 들어 노인성 치매, 간질, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 다운 증후군, 프리온 질환, 기억상실, 정신분열증, 우울증, 양극성 장애; 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증; 심혈관 상태, 예를 들어 허혈후 심장 손상, 심근병증, 심근 경색, 심부전, 심장 허혈, 뇌경색; 말초 신경병증 (당뇨병성, 외상성 또는 의인성 기원); 시신경 및 망막에 대한 손상 (망막 색소 변성, 녹내장); 망막 허혈; 황반 변성; 척수 외상 및 두개 외상; 아테롬성동맥경화증; 협착증; 반흔형성 장애; 탈모증의 치료 또는 예방에서 인간에서 또는 동물에서 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 또한 암, 예를 들어 폐암, 갑상선암, 췌장암, 전립선암, 소장암 및 결장암, 또는 유방암의 치료에서, 또는 종양, 전이 및 백혈병의 치료에서 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 또한 호흡기 장애, 예를 들어 폐 염증, 알레르기, 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료에 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 또한 피부 통증 (피부, 피하 조직 및 결합 기관에서), 체성 통증, 내장 통증 (순환계, 호흡계, 위장관계 또는 비뇨생식기계에서) 및 신경학적 통증의 치료에 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 만성 신경병증성 및 염증성 통증의 치료, 및 자가면역 질환, 예컨대 류마티스양 관절염의 치료에 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 또한 질환, 예컨대 강직성 척추 관절염, 건선성 관절염 또는 판상 건선의 치료에 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 또한 골절의 치료, 또는 골 질환, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방에서 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명의 대상은 p75^NTR 수용체가 포함되는 임의의 병리 상태, 또는 더 구체적으로 상기 나타낸 바와 같은 병리 상태의 예방 또는 치료를 위한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면에 따라, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 제약 조성물은 유효 용량의 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 또한 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.

상기 부형제는 목적하는 제약 형태 및 투여 방법에 따라 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.

경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분 또는 그의 염은 단위 투여 형태로 통상의 제약 부형제와의 혼합물로서 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 동물 및 인간에게 투여될 수 있다.

적합한 단위 투여 형태는 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 경질 또는 연질 겔 캡슐제, 산제, 과립제 및 경구 용액제 또는 현탁액제, 설하, 협측, 기관내, 안내 및 비강내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 국소 투여 형태, 비경구, 예컨대 경피 투여 형태, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태, 및 이식물을 포함한다. 국소 적용을 위해서, 본 발명에 따른 화합물은 크림제, 겔제, 연고제 또는 로션제로 사용될 수 있다.

예로서, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기하는 성분을 포함할 수 있다:

본 발명에 따른 화합물 50.0 mg

만니톨 223.75 mg

나트륨 크로스카르멜로스 6.0 mg

메이즈 전분 15.0 mg

히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg

스테아르산 마그네슘 3.0 mg

1일 당 투여되는 활성 성분의 용량은 1회 이상의 복용으로 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.02 내지 50 mg/kg에 도달할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 일일 용량은 치료 효과를 생성할 수 있는, 화합물의 최저 유효 용량일 것이다.

더 높거나 더 낮은 투여량이 적절한 특별한 경우가 있을 수 있고, 이러한 투여량이 본 발명의 내용에서 벗어나는 것은 아니다. 통상의 실시에 따라, 각각의 환자에 대해 적합한 투여량은 투여 방법, 및 환자의 체중 및 반응에 따라 주치의에 의해 결정된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따라, 본 발명은 또한 환자에게 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 병리 상태의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims

염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물:
<화학식 I>

상기 식에서,
- m은 0 또는 1이고;
- A는
이고, B는 수소 원자이거나,
또는
A는 수소 원자이고, B는
이고;
- 동일하거나 상이할 수 있는 R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 플루오로알킬, C₁-C₂ 퍼플루오로알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시 기, 또는 트리플루오로메톡시 기이고;
- n은 1 또는 2이고;
- R3은 하기 화학식

,
,
,
또는
의 기이고,
여기서 동일하거나 상이할 수 있는 R4 및 R5는 임의의 이용가능한 위치에 위치하며, 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 히드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 플루오로알킬, C₁-C₂ 퍼플루오로알킬, C₁-C₄ 알콕시 기, 트리플루오로메톡시 기, 시아노 기, COOH, COO알킬, CONH₂, CONR6R7 또는 NHCOR 기이고;
- R, R6 및 R7은 C₁-C₆알킬이다.
제1항에 있어서, 동일하거나 상이할 수 있는 R4 및 R5가 임의의 이용가능한 위치에 위치하며, 독립적으로 CONH₂, CONR6R7 또는 NHCOR인, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물.
제1항에 있어서,
- m이 1이고;
- A가
이고, B가 수소 원자이고;
- 동일하거나 상이할 수 있는 R1 및 R2가 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 플루오로알킬, C₁-C₂ 퍼플루오로알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시 기, 또는 트리플루오로메톡시 기이고;
- n이 1 또는 2이고;
- R3이 하기 화학식

,
,
또는
의 기이고,
여기서 동일하거나 상이할 수 있는 R4 및 R5가 임의의 이용가능한 위치에 위치하며, 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 히드록실, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 플루오로알킬, C₁-C₂ 퍼플루오로알킬 또는 C₁-C₄ 알콕시 기, 트리플루오로메톡시 기, 시아노 기, 또는 COOH 또는 COO알킬 기인,
염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물.
제1항에 있어서, R1이 H 이외의 것인, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물.
제1항에 있어서, R1이 -2-, -3- 또는 -4- 위치에 있는 염소 원자 또는 CF₃ 라디칼이고, R2가 수소 또는 3- 또는 4-Cl인, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물.
제1항에 있어서, R3이 제1항에 정의한 바와 같은 R4 및 R5로 각각 치환된, 2-피리디닐 또는 2-피리미디닐인, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물.
제1항에 있어서, n = 1인, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물.
제1항에 있어서,
R1이 3-CF₃이고;
R2가 4-클로로이고;
R3이 CF₃으로 5-치환된 2-피리딜 잔기이고;
n = 1인,
염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물.
제1항에 있어서,
화합물 번호 1: 4-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;
화합물 번호 2: 4-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;
화합물 번호 3: 4-{2-[4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;
화합물 번호 4: 4-{2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에틸}-1-피리딘-2-일피페라진-2-온;
화합물 번호 5: 4-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-피리딘-2-일피페라진-2-온;
화합물 번호 6: 4-{2-[4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-피리딘-2-일-피페라진-2-온;
화합물 번호 7: 4-{2-[4-(2,3-디클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;
화합물 번호 8: 4-{2-[4-(4-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-(6-클로로피리딘-2-일)피페라진-2-온;
화합물 번호 9: 4-{2-[4-(3-클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;
화합물 번호 10: 4-{2-[4-(4-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;
화합물 번호 11: 4-{2-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;
화합물 번호 12: 4-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-피리딘-3-일-피페라진-2-온;
화합물 번호 13: 1-(6-클로로피리딘-3-일)-4-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}피페라진-2-온;
화합물 번호 14: 4-{2-옥소-2-[5-(3-트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에틸}-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;
화합물 번호 15: 4-{2-옥소-2-[4-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에틸}-1-피리딘-2-일피페라진-2-온;
화합물 번호 16: 4-{2-[4-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-2,5-디히드로피롤-1-일]-2-옥소에틸}-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;
화합물 번호 17: 4-{2-[4-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;
화합물 번호 18: 4-{2-[4-(3-메틸페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;
화합물 번호 19: 4-{2-[4-페닐-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;
화합물 번호 20: 4-{2-옥소-2-[5-(2,3-디클로로페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에틸}-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;
화합물 번호 21: 4-{2-옥소-2-[5-(3-메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에틸}-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온
으로부터 선택된, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물.
염기의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
<화학식 IV>

(식 중, A, B, m 및 n은 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따라 화학식 I에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자임)
<화학식 V>

(식 중, R3은 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따라 화학식 I에서 정의한 바와 같음)
2-클로로-1-[4-(2-메톡시페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-에타논 및 2-클로로-1-[4-(4-브로모페닐)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논을 제외한, 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 IV의 화합물:
<화학식 IV>

상기 식에서, A, B, m 및 n은 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따라 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐 원자이다.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는, 중추 또는 말초 신경변성 질환, 노인성 치매, 간질, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 다운 증후군, 프리온 질환, 기억상실, 정신분열증, 우울증, 양극성 장애, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 심혈관 상태, 허혈후 심장 손상, 심근병증, 심근 경색, 심부전, 심장 허혈, 뇌경색, 말초 신경병증, 시신경 또는 망막에 대한 손상, 망막 색소 변성, 녹내장, 망막 허혈, 황반 변성, 척수 외상, 두개 외상, 아테롬성동맥경화증, 협착증, 반흔형성 장애, 탈모증, 암, 종양, 전이, 백혈병, 호흡기 장애, 폐 염증, 알레르기, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 피부 통증, 체성 통증, 내장 통증 또는 신경학적 통증, 만성 신경병증성 또는 염증성 통증, 자가면역 질환, 류마티스양 관절염, 강직성 척추 관절염, 건선성 관절염, 판상 건선, 골절, 골 질환 또는 골다공증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 의약.
제12항에 있어서, 상기 화합물이 그의 리간드와는 독립적으로 p75^NTR 수용체 이량체화를 억제하는 능력을 갖는 것인 의약.
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