JP5735979B2 - 新規(複素環/縮合ピペリジン)−(ピペラジニル)−1−アルカノンまたは(複素環/縮合ピロリジン)−(ピペラジニル)−1−アルカノン誘導体およびp75阻害剤としてのこれらの使用 - Google Patents
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Description
mは0または1を表し;
Yは炭素、窒素、イオウもしくは酸素原子または単結合もしくは二重結合を表し;
X、X1およびX2は炭素、窒素、イオウまたは酸素原子を表し、X、X1およびX2のうちの少なくとも1つは炭素原子以外であることは理解され;
利用可能な位置のいずれか1つに位置するRおよびR1は、水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコキシ基、ペルフルオロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ、またはCOOH、COOアルキル、CONR5R6もしくはNHCOR5基を独立に表し;
またはR1は以下から選択される基を表し:
利用可能な位置のいずれか1つに位置するR3およびR4は、水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコキシ基、ペルフルオロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ、またはCOOH、COOアルキル、CONR5R6もしくはNHCOR5基を独立に表し;
−W−は以下から選択される窒素含有複素環であり:
またはR7およびR8の一方は以下から選択される複素環を表し:
「ハロゲン原子」という用語は:フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味しようとするものである;
「アルキル基」という用語は:直鎖、分岐鎖または環状の飽和脂肪族基を意味しようとするものである。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し得るC1−C4アルキル基を挙げることができる;
「フルオロアルキル基」という用語は:1個以上の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基を意味しようとするものである;
「ペルフルオロアルキル基」という用語は:すべての水素がフッ素原子で置換されているアルキル基、例えば、トリフルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチルを意味しようとするものである;
「アルコキシ基」という用語は:アルキル基が上で定義される通りである−O−アルキル基を意味しようとするものである;
「ペルフルオロアルコキシ基」という用語は:すべての水素原子がフッ素原子で置換されているアルコキシ基、例えば、トリフルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシを意味しようとするものである;
「シクロアルキル基」という用語は:環状アルキル基を意味しようとするものである。例として、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の基を挙げることができる。
nが1を表し;並びに/または
mが0もしくは1を表し;並びに/または
Yが窒素原子または単結合もしくは二重結合を表し;並びに/または
X、X1およびX2が、炭素、窒素もしくはイオウ原子を表し、X、X1およびX2の少なくとも1つは炭素原子以外であることは理解され;並びに/または
利用可能な位置のいずれか1つに位置するRおよびR1が、水素原子、ハロゲン原子もしくは(C1−C4)アルキル基を独立に表し;
さもなければ
R1が基:
利用可能な位置のいずれか1つに位置するR3およびR4が、水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルコキシ基もしくはペルフルオロアルキル基を表し;並びに/または
−W−が:
利用可能な位置のいずれか1つに位置するR7およびR8が、水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、トリフルオロメチル基、またはCOOH、COOアルキル、SOアルキルもしくはSO2アルキル基を独立に表し;
さもなければ
R7およびR8の一方が以下から選択される複素環を表し:
塩基の形態または酸との付加塩の形態にある;
化合物No.1:1−(6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.2:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.3:1−(2−クロロ−7,8−ジヒドロ−5H−[1,6]ナフチリジン−6−イル)−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.4:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.5:6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.6:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.7:6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸;
化合物No.8:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.9:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.10:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.11:4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.12:1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)−2−[4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物No.13:1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−[4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物No.14:4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.15:2−[(2S,6R)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.16:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−ピリミジン−5−イル−ピペラジン−1−イル)−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.17:2−[(2S,6R)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.18:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.19:6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.20:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.21:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.22:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−ピリミジン−5−イル−ピペラジン−1−イル)−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.23:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.24:6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4.3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸;
化合物No.25:6−{2−オキソ−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.26:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(1−フェニル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.27:1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−(4−ピリジン−3−イル[1,4]ジアゼパン−1−イル)エタノン;
化合物No.28:1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−(8−ピリジン−3−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エタノン;
化合物No.29:1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.30:1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)−2−(4−ピリジン−3−イル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)エタノン;
化合物No.31:1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−(8−ピリミジン−5−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エタノン;
化合物No.32:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−メチル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.33:6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]チアゾル−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.34:4−{2−[2−(4−メトキシフェニル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソエチル}−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.35:4−{2−[2−(4−フルオロフェニル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソエチル}−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.36:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.37:6−(3−{2−[2−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.38:6−(3−{2−[2−(4−フルオロフェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.39:6−(3−{2−オキソ−2−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.40:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.41:4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.42:4−[2−オキソ−2−(2−チオフェン−3−イル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.43:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[2−(4−メトキシフェニル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.44:6−{3−[2−オキソ−2−(2−チオフェン−3−イル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸;
化合物No.45:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾル−5−イル]エタノン;
化合物No.46:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[1−(4−メトキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.47:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.48:6−{3−[2−オキソ−2−(1−フェニル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.49:6−{3−[2−オキソ−2−(1−フェニル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸;
化合物No.50:1−(1−tert−ブチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.51:1−[1−(4−フルオロフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.52:6−{(2R,5S)−2,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチノニトリル;
化合物No.53:6−{(2R,5S)−2,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.54:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−4,7−ジヒドロ−5H−フルオロ[2,3−c]ピリジン−6−イル)エタノン;
化合物No.55:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−1,4,5,7−テトラヒドロピロロ[2,3−c]ピリジン−6−イル)エタノン;
化合物No.56:6−{8−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.57:6−{8−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.58:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.59:6−{(2R,5S)−2,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチノニトリル;
化合物No.60:2−{8−[5−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)ピリジン−2−イル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.61:6−{8−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}ニコチン酸;
化合物No.62:6−{8−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}ニコチン酸;
化合物No.63:6−{(2R,5S)−2,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.64:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.65:4−{2−オキソ−2−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エチル}−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.66:4−{2−オキソ−2−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エチル}−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.67:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)エタノン;
化合物No.68:3−(6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ピリジン−3−イル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾル−5−オン;
化合物No.69:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.70:3−(6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ピリジン−3−イル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾル−5−オン;
化合物No.71:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.72:2−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ピリミジン−5−カルボン酸;
化合物No.73:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.74:1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)−2−{8−[5−(1H−テトラゾル−5−イル)ピリジン−2−イル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}エタノン;
化合物No.75:2−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ピリミジン−5−カルボン酸;
化合物No.76:6−(3−{2−[2−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチノニトリル;
化合物No.77:6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチノニトリル;
化合物No.78:4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.79:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸エチルエステル;
化合物No.80:1−[2−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.81:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[2−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.82:4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.83:4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.84:4−[2−オキソ−2−(2−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.85:2−{8−[5−(2−メチル−2H−テトラゾル−5−イル)ピリジン−2−イル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.86:2−{(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−[5−(1−メチル−1H−テトラゾル−5−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.87:2−{(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−[5−(2−メチル−2H−テトラゾル−5−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.88:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.89:2−{(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−[5−(5−メチル[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.90:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−[1,3,4]オキサジアゾル−2−イルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.91:2−{(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−[5−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.92:6−{(3S,5R)−4−[2−(1−tert−ブチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.93:6−{(3S,5R)−4−[2−(1−tert−ブチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.94:6−{3−[2−(1−tert−ブチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソエチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸;
化合物No.95:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2,1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.96:4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.97:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−4,7−ジヒドロ−5H−フルオロ[2,3−c]ピリジン−6−イル)エタノン;
化合物No.98:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸イソプロピルエステル;
化合物No.99:1−(2−メチル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.100:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−メチル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.101:1−(2−フェニル−4,7−ジヒドロ−5H−フルオロ[2,3−c]ピリジン−6−イル)−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.102:6−(3−{2−[2−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチン酸;
化合物No.103:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.104:2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.105:6−{(3S,5R)−4−[2−(2−tert−ブチル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.106:2−(8−ピリジン−3−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.107:2−[5−(6−トリフルオロメチルピリダジン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.108:2−(6’−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ[1,2’]ビピラジニル−4−イル)−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.109:1−(2−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.110:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.111:2−((3S,5R)−3,5−ジメチル−2,3,5,6−テトラヒドロ[1,2’]ビピラジニル−4−イル)−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.112:2−[(2S,6R)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.113:2−[4−(7−クロロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.114:2−[4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.115:1−(2−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.116:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.117:1−(2−ピリジン−2−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.118:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−ピリジン−2−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.119:4−[2−オキソ−2−(2−ピリジン−2−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン:
化合物No.120:4−{2−[2−(4−フルオロフェニル)−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソエチル}−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.121:2−(8−ピリジン−3−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2−ピリジン−2−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.122:1−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.123:1−[2−(4−フルオロフェニル)−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル]−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.124:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−[2−(4−フルオロフェニル)−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.125:4−{2−オキソ−2−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エチル}−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.126:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.127:1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−[5−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]エタノン;
化合物No.128:6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸シクロブチルエステル;
化合物No.129:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−キノリン−2−イルピペラジン−1−イル)−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.130:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸エチルエステル;
化合物No.131:2−[(2S,6R)−4−(5−メタンスルホニルピリジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.132:2−[(2S,6R)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−[2−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.133:1−[2−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−2−[5−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]エタノン;
化合物No.134:1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)−2−{4−[5−(2H−ピラゾル−3−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}エタノン;
化合物No.135:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−チアゾル−2−イルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.136:1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−チアゾル−2−イルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.137:2−[8−(5−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.138:1−(2−エチル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.139:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.140:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−ピリジン−2−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.141:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−ピリジン−3−イルピペラジン−1−イル)−1−(2−ピリジン−4−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.142:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−ピリジン−3−イルピペラジン−1−イル)−1−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.143:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−ピリジン−3−イルピペラジン−1−イル)−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.144:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−ピリジン−2−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.145:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−ピリジン−3−イルピペラジン−1−イル}−1−(2−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.146:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−ピリダジン−3−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.147:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−エチル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.148:4−[2−(2−エチル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソエチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.149:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.150:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸。
と、一般式(III)の化合物:
H−W−R2
(III)
(式中、WおよびR2は一般式(I)におけるように定義される。)
との、当業者に公知の方法による、例えば、塩基の存在下、WO03/104225に記述されるような溶媒中での、反応を含む。従って、塩基として、有機塩基、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DPEA)もしくはN−メチルモルホリンまたはアルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩、例えば、炭酸カリウム、炭素ナトリウムもしくは重炭酸ナトリウムおよびアルカリ金属ヨウ化物、例えば、ヨウ化カリウムもしくはヨウ化ナトリウムの不在下もしくは存在下を挙げることができる。この反応は、溶媒、例えば、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチルピロリジノン、トルエンまたはプロパン−2−オール中、周囲温度および溶媒の還流温度の間の温度で行う。「周囲温度」は5および25℃の間の温度を意味しようとするものである。例として、この反応は、重炭酸ナトリウムおよびヨウ化ナトリウムの存在下、DMFのような溶媒中で行うことができる。これらの反応はマイクロ波反応器内で行うこともできる。
Pg−W−R2
(VIII)
(式中、WおよびR2は式(I)において定義される通りであり、PgはWの窒素原子の保護基を表す。)
の対応化合物から調製することができる。好ましくは、Pgはベンジル基であり、脱保護は当業者に周知の通常の方法に従って、例えば、Pd/Cでの触媒水素化によって、またはクロロホルメートでの処理とこれに続く酸性媒体中での加水分解によって行う。
Pg−W−H
(VI)
および(VII):
Hal−R2
(VII)
(式中、Pg、WおよびR2は上述のように定義され、Halはハロゲン原子、好ましくは、塩素を表す。)
の化合物から調製することができる。この反応は、一般には、式(II)および(III)の化合物から式(I)の化合物を調製するための反応と同じ条件下で行う。
の反応によって得ることができる。好ましくは、Hal’は塩素原子を表す。
を当業者に公知の方法に従って、例えば、溶媒、例えばジクロロメタン、DMFまたはTHF中、塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン(DPEA)および縮合剤、例えば、BOP、DBUまたはDCCの存在下で反応させることを含む。この反応は周囲温度および溶媒の還流温度の間の温度で行う。「周囲温度」という用語は5および25℃の間の温度を意味しようとするものである。例として、この反応は重炭酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウムの存在下、DMFのような溶媒中で行うことができる。これらの反応はマイクロ波反応器内で行うこともできる。
から、当業者に公知の方法による、例えば、酸性または塩基性水性媒体中での処理による、さもなければ極性溶媒、例えば、アルコールまたはTHF中、水素流の下での還元による、エステル結合の加水分解によって得ることができる。
H−W−R2
(III)
(式中、R2およびWは一般式(I)におけるように定義される。)
および式(XII)の化合物:
から得ることができる。Halはハロゲン原子、好ましくは、塩素原子を表し、nは一般式(I)において定義される通りである。
Pg−W−R2
(VIII)
(式中、WおよびR2は式(I)において定義される通りであり、PgはWの窒素原子の保護基を表す。)
から調製することができる。好ましくは、Pgはベンジル基であり、脱保護は当業者に公知の通常の方法に従って、例えば、Pd/Cでの触媒水素化によって、またはクロロホルメートでの処理とこれに続く酸性媒体中での加水分解によって行う。
Pg−W−H
(VI)
および(VII):
Hal−R2
(VII)
(式中、Pg、WおよびR2は上で定義される通りであり、Halはハロゲン原子、好ましくは塩素を表す。)
から調製することができる。この反応は、一般には、式(IV)および(XIV)の化合物から式(I)の化合物を調製するための反応におけるものと同じ条件下で行う。
融点はBuchi B540機器で測定した。
a)Avance IIIコンソールを備えるBruker機器を用いて500MHzで;
b)Avance Iコンソールを備えるBruker機器を用いて400MHzで。
温度A:40℃
温度B:30℃
信号の特徴付けに用いられる略語は以下のものである:s=シングレット、bs=ブロードシングレット、m=マルチプレット、bm=ブロードマルチプレット、d=ダブレット、bd=ブロードダブレット、t=トリプレット、q=カルテット。
*=水によるブロードピークの妨害のため積分不可。
**=NMR溶媒によるピークの妨害のため積分不可。
2Xs=2つの部分的に重なり合ったシングレット。
2Xbs=2つの部分的に重なり合ったブロードシングレット。
2Xm=2つの部分的に重なり合ったマルチプレット。
クロマトグラフィー系A
溶離液A=H2O+0.01%TFA
溶離液B=CH3CN
10分で98%のAから95%のBへの勾配、次いで95%のBで5分間の溶出
流速0.5ml/分;温度40℃
CH3CN:H2O=9:1の混合液中に0.1mg/mlの溶液2μlの注入
クロマトグラフィー系B
溶離液A=H2O+0.05%TFA
溶離液B=CH3CN+0.035%TFA
12分で98%のAから95%のBへの勾配、次いで95%のBで3分間の溶出
流速0.7ml/分;温度40℃
CH3CN:H2O=9:1の混合液中に0.1mg/mlの溶液2μlの注入
クロマトグラフィー系C
溶離液A=5mM酢酸アンモニウムバッファ、pH6.5
溶離液B=CH3CN
10分で98%のAから95%のBへの勾配、次いで95%のBで5分間の溶出。
CH3CN:H2O=9:1の混合液中に0.1mg/mlの溶液2μlの注入。
イオン化モード:正イオンエレクトロスプレー(ESI+)
100から1200umaの走査
薄層クロマトグラフィーはMerck Silica gel 60 TLCプレートで行った。フラッシュカラムクロマトグラフィー用のシリカゲルはBiotageまたはSupelcoが販売する。
(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン
0.8gの2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(式(VII)の化合物)、0.5gのシス−2,6−ジメチルアミノピペラジン(式(VI)の化合物)、0.67gの炭酸カリウムおよび0.3gのNaIを8mlのDMFに投入する。CEMディスカバーマイクロ波開始装置内、160℃で30分間反応を行う。次に、生じる生成物を塩化ナトリウムの飽和水溶液中に注ぎ入れ、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をNa2SO4で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。標題の生成物に相当する1.1gの油性物質が得られる。
2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
1.44gの2−クロロ−5−フルオロピリミジン(式(VII)の化合物)、2.2gの1−ベンジル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(式(VI)の化合物)、1.7gの炭酸カリウムおよび0.73gのNaIを27mlのN−メチルピロリドンに投入する。この混合物を110℃で5時間加熱する。次に、生じる生成物を塩化ナトリウムの飽和水溶液中に注ぎ入れ、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をNa2SO4で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。3.2gの油性物質が単離され、これを、溶出を95シクロヘキサン/5酢酸エチルで行う、Biotage(登録商標)カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。1.4gの白色固体が単離され、これを35mlの1,2−ジクロロエタンに溶解する。0.72mlの1−クロロエチルクロロホルメートを0℃で添加し、この混合物を窒素流の下、0℃で10分間、次いで85℃で3時間撹拌したままにする。溶媒を留去し、35mlのメタノールを添加する。還流温度で30分間加熱を行う。溶媒を留去し、残滓をイソプロパノールで処理する。白色固体が得られ、これを濾過することで900mgの標題生成物が単離される。Mp236−239℃。
(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−(6−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン
2.2gの2−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジン(式(VII)の化合物)、1.1gのシス−2,6−ジメチルピペラジン(式(VI)の化合物)、0.22gの酢酸パラジウム、0.28gのナトリウムt−ブトキシドおよび1.3gのトリ−t−ブチルホスフィンを16mlのo−キシレンに投入する。120℃で6時間加熱を行う。生じる生成物をセライトを通して濾過し、溶媒を留去する。標題の生成物に相当する1.8gの油性物質が単離される。
3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルニコチン酸メチルエステル塩酸塩
0.42gのメチル6−クロロニコチネート(式(VII)の化合物)、0.5gの1−ベンジル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(式(VI)の化合物)、0.4gの炭酸カリウムおよび0.17gのNaIを7mlのN−メチルピロリドンに投入する。110℃で7時間加熱を行う。次に、生じる生成物を塩化ナトリウムの飽和水溶液中に注ぎ入れ、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をNa2SO4で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。1.1gの油性物質が得られ、これを、溶出を8シクロヘキサン/2酢酸エチルで行う、Biotage(登録商標)カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。520mgの軽油が単離される。前工程で得られた生成物を40℃、大気圧下で2時間、20mlのエタノールおよび2mlのイソプロパノール.HCl中、0.22gの10%Pd/Cの存在下で水素化する。濾過を行い、蒸発を真空下で行い、440mgの標題生成物を白色固体の形態で単離する。
6−(2−オキソピペラジン−1−イル)ニコチン酸メチルエステル塩酸塩
工程a)6−(2−ベンジルアミノエチルアミノ)ニコチン酸メチルエステル:
4.6gのメチル6−クロロニコチネートおよび40.5mlのN−ベンジルエチレンジアミンを丸底フラスコ内、135℃で6時間加熱する。生じる生成物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出を行う。生じる生成物を乾燥させ、真空下で蒸発させる;このようにして得られる粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
工程a)の生成物、2.2gをHClの2N溶液35mlに可溶化する。5gの三量体グリオキサール二水和物を添加し、この混合物を周囲温度で120時間撹拌したままにする。酢酸エチルで抽出を行う。生じる生成物を乾燥させ、真空下で蒸発させる;このようにして得られる粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
1.4gの単離された生成物を150mlのエタノールに可溶化した後、HClで飽和させたイソプロパノールの溶液4mlのおよび0.6gの10%Pd/Cを添加する。この混合物を、水素流の下、40℃の温度で4時間反応させたままにする。濾過を行い、真空下での蒸発を行って、0.52gの標題化合物が得られる。
2−クロロ−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エタノン
工程a)(2−ブロモ−4−ピペリドン):
10gの1−Boc−4−ピペリドンを280mlのジクロロメタンに溶解する。8gの臭素を徐々に添加し、この混合物を周囲温度で2時間撹拌したままにする。真空下で蒸発を行い、固体を得る。白色固体が得られるようにこれをイソプロピルエーテルで処理し、固体を濾過する。
工程a)の生成物4.5gを34mlのDMFおよび2.6gのチオベンゾアルデヒドと共に丸底フラスコに投入する。60℃の温度で6時間、加熱を行う。塩基性pHが得られるまでアンモニア水溶液を添加し、真空下で蒸発を行う。
磁気撹拌器を備える丸底フラスコ内で、この生成物2.8gを50mlのジクロロメタンに懸濁させる。2.8mlのトリエチルアミンを添加し、この混合物を0℃にする。0℃で、1.5mlの塩化クロロアセチル、即ち、Hal=Hal’=Clおよびn=1である一般式(V)の化合物を滴下により流す。この混合物を1時間半反応させたままとし、水に注ぎ入れる。ジクロロメタンで抽出を行う。有機相をNa2SO4で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。4.1gの暗色油性脂肪が単離され、これを摩砕した後、冷所に放置する。生じる生成物を沈殿によって分離し、真空下で上清を蒸発させる。1.1mgの標題生成物が軽油の形態で単離される。
2−クロロ−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン(7−I)および2−クロロ−1−(1−フェニル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン(7−II)
工程a)(3−[1−ジメチルアミノメト−(Z)−イリデン]−4−オキソピペリジン−1−カルボン)酸tert−ブチルエステル:
10gの1−Boc−4−ピペリドンおよび7.2gのN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセテートを丸底フラスコ内で還流させる。このようにして得られる粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによってカラム精製し、2.4gの油性物質を単離する。
工程a)の生成物(2.4g)を27mlのメタノールに溶解する。1.24gのフェニルヒドラジンを添加し、この混合物を3時間還流する。真空下で蒸発を行い、溶出を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液で行う、Biotage(登録商標)カラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによってカラム精製を行う。1.8gの油性物質が単離される。
工程b)の生成物の混合物(b−Iおよびb−II、2.4g)を0℃で60mlのトリフルオロ酢酸に徐々に溶解する。次に、この混合物を周囲温度で2時間撹拌したままにする。トリフルオロ酢酸を蒸発させて37%塩酸を添加し、生じる混合物を真空下で蒸発乾固する。イソプロパノールで結晶化を行う。1gのベージュ色固体が得られる。
磁気撹拌器を備える丸底フラスコ内で、工程c)の生成物の混合物(c−Iおよびc−II、1g)を26mlのジクロロメタンに懸濁させる。1.23mlのトリエチルアミンを添加し、この混合物を0℃にする。0℃で、0.5mlの塩化クロロアセチル、即ち、Hal=Hal’=Clおよびn=1である一般式(V)の化合物を滴下により流す。この混合物を1時間半反応させたままとし、水に注ぎ入れる。ジクロロメタンで抽出を行う。有機相をNa2SO4で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。残滓を、溶出を9シクロヘキサン/1酢酸エチルで行う、Biotage(登録商標)カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。0.15gの標題生成物7−I(より極性の生成物)が軽油の形態で単離され、および0.15gの標題生成物7−II(極性の少ない生成物)が軽油の形態で単離される。
2−クロロ−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン
調製7に記述される手順を行うが、フェニルヒドラジンの代わりに(2,2,2−トリフルオロエチル)ヒドラジンを用いることにより、標題化合物が軽油の形態で得られる。
2−クロロ−1−(2−ピリジン−2−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン
工程a)4−(ピリジン−2−イルヒドラゾノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル:
以下のものを磁気撹拌器を備える丸底フラスコに投入する:5gのN−Boc−ピペリドン、2.45gのピリジン−2−イルヒドラジン、100mlのメタノールおよびHClで飽和したメタノールの溶液95ml。この混合物を窒素流の下、還流温度で2時間反応させたままにする。溶媒を真空下で蒸発させ、生じる生成物をジクロロメタンで溶解し、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄を行う。有機相をNa2SO4で脱水して溶媒を蒸発させ、4.0gの標題生成物を赤色油の形態で単離する。
33mlのDMFを丸底フラスコに投入し、3.7mlのPOCl3を0℃で徐々に添加する。この混合物を0℃で30分間撹拌したままにした後、33mlのピリジン、4.0gの工程a)の生成物および5mlのDMFを添加する。次に、この混合物を80℃の温度で4時間撹拌したままにする。270mlの水を添加し、酢酸エチルで抽出を行う。有機相をNa2SO4で脱水し、溶媒を蒸発させる。4.0gの標題生成物が黒色油の形態で単離され、これを、溶出を8ヘキサン/2酢酸エチルで行う、Biotage(登録商標)カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。0.78gの生成物が黄色固体の形態で単離される。
0.78gの工程b)の生成物を、0℃、丸底フラスコ内で、21mlのトリフルオロ酢酸で溶解する。次に、この溶液を周囲温度で2時間撹拌したままにする。
0.3gの工程c)の生成物を、磁気撹拌器を備える丸底フラスコ内で、4mlのジクロロメタンに懸濁させる。0.36mlのトリエチルアミンを添加し、この混合物を0℃にする。0℃で、0.12mlの塩化クロロアセチル、即ち、Hal=Hal’=Clおよびn=1である一般式(V)の化合物を滴下により流す。この混合物を1時間半反応させたままにし、水に注ぎ入れる。ジクロロメタンで抽出を行う。有機相をNa2SO4で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。この残滓を、溶出を9シクロヘキサン/1酢酸エチルで行う、Biotage(登録商標)カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。0.19gの標題生成物が軽油の形態で単離される。
2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン塩酸塩:
実施例9において工程c)までに記述される手順を実施するが、ピリド−2−イルヒドラジンの代わりに(2,2,2−トリフルオロエチル)ヒドラジンを用いることにより、標題の化合物が淡黄色固体の形態で得られる。
6−((3R,5S)−4−カルボキシメチル−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチン酸エチルエステル
工程a)6−((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチン酸エチルエステル:
調製3に記述される手順を行うが、2−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりにニコチン酸エチルエステルを用いることにより、標題化合物が軽油の形態で得られる。
以下のものを磁気撹拌器を備える丸底フラスコに投入する:3.6gの前工程の生成物、132mlのTHF、2.6mlのベンジルブロモアセテートおよび4.4mlのトリエチルアミン。この混合物を、窒素流の下、周囲温度で一晩反応させたままにする。溶媒を蒸発させ、溶出を7ヘキサン/3酢酸エチルで行う、Biotage(登録商標)カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製を行う。2.9gの標題生成物が透明油の形態で単離される。
2.9gの前工程の生成物を290mlのエタノールに可溶化した後、1.74gの10%Pd/Cを添加する。この混合物を、水素流の下、40℃の温度で4時間反応させたままにする。生じる生成物を濾過して真空下で蒸発を行い、2.2gの標題化合物を白色固体の形態で得る。
[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]酢酸
工程a)[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]酢酸エチルエステル
調製11の工程b)に記述される手順を行うが、調製11の工程a)の化合物の代わりに調製3の化合物を用い、およびブロモ酢酸ベンジルエステルの代わりにブロモ酢酸エチルエステルを用いることにより、標題の化合物が固体の形態で得られる。
2.5gの前工程の生成物を22mlのエタノールに可溶化した後、5mlの40%NaOH水溶液を添加する。この混合物を70℃の温度で3時間反応させたままにする。HClの1N溶液を用いてpHを6に調整する。酢酸エチルで抽出を行う。有機相をNa2SO4で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。1.6gの標題生成物が白色固体の形態で単離される。
6−((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチン酸メチルエステル
調製1に記述される手順を行うが、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに6−クロロニコチン酸メチルエステルを用いることにより、標題化合物が油の形態で得られる。
2−クロロ−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン
1gの2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン塩酸塩を、磁気撹拌器を備える丸底フラスコ内で、12mlのジクロロメタンに懸濁させる。0.95mlのトリエチルアミンを添加し、この混合物を0℃にする。0℃で、0.33mlの塩化クロロアセチル、即ち、Hal=Hal’=Clおよびn=1である一般式(V)の化合物を滴下により流す。この混合物を1時間半反応させたままにし、水に注ぎ入れる。ジクロロメタンで抽出を行う。有機相をNa2SO4で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。この残滓を、溶出を9シクロヘキサン/1酢酸エチルで行う、Biotage(登録商標)カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。1.08gの標題化合物が黄色固体の形態で得られる。
8−ピリジン−3−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
工程a)3−ベンジル−8−ピリジン−3−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン:
調製3に記述される手順を行うが、2−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりに3−ブロモピリジンを用い、およびシス−2,6−ジメチルピペラジンの代わりに1−ベンジル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタンを用いることにより、標題化合物が油の形態で得られる。
1.1gの単離された生成物を70mlのエタノールに可溶化した後、HClで飽和したイソプロパノールの溶液4mlおよび0.6gの10%Pd/Cを添加する。この混合物を、水素流の下、40℃の温度で4時間反応させたままにする。生じる生成物を濾過して真空下で蒸発を行い、0.84gの標題化合物を得る。
(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−(5−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イルピリジン−2−イル)ピペラジン
工程a)6−((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチノニトリル
調製1に記述される手順を行うが、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−クロロ−5−シアノピリジンを用いることにより、標題の化合物が油の形態で得られる。
以下のものを磁気撹拌器を備える丸底フラスコに投入する:1gの前工程の生成物、15mlのエタノール、塩酸ヒドロキシルアミンの水溶液(2当量)および水7.2ml中に0.98gのNa2SO4の溶液。この混合物を、窒素流の下、90℃の温度で4時間反応させたままにする。形成される沈殿を濾別し、0.5gの得られる粗製生成物(1.7g)を真空下で蒸発させる。これを丸底フラスコに投入し、そこに20mlの無水酢酸を0℃で添加する。
1−[5−(2H−ピラゾル−3−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン
工程a)4−(5−ヨードピリジン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
調製1に記述される手順を行うが、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−フルオロ−5−ヨードピリジンを用い、およびシス−2,6−ジメチルピペラジンの代わりにN−Boc−ピペラジンを用いることにより、標題の化合物が油の形態で得られる。
0.2gの工程a)の化合物、0.069gの1H−ピラゾール−5−ボロン酸、0.03gのパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)、0.087gの重炭酸ナトリウム、15mlのDIMEおよび2mlの水を投入する。この混合物を7時間還流させる。生じる生成物をセライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させる。0.23gの粗製生成物が単離される。この残滓を、溶出を7ヘキサン/3酢酸エチルで行う、Biotage(登録商標)カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。0.11gの標題化合物が淡黄色固体の形態で単離される。
工程b)の化合物(0.11g)を、0℃で、3.5mlのトリフルオロ酢酸に徐々に溶解する。次に、生じる生成物を周囲温度で2時間撹拌したままにする。トリフルオロ酢酸を真空下で蒸発させ、0.065gの標題化合物を白色固体の形態で得る。
(3S,5R)−3,5−ジメチル−1−(5−チアゾル−2−イルピリジン−2−イル)ピペラジン
工程a)(3S,5R)−3,5−ジメチル−1−(5−ヨード−2−イルピリジン−2−イル)ピペラジン
調製1に記述される手順を行うが、2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−フルオロ−5−ヨードピリジンを用いることにより、標題の化合物が油の形態で得られる。
以下のものを、窒素流の下、0℃で投入する:0.35gの工程a)の化合物、0.26gの(Boc)2O、0.46mlのトリエチルアミンおよび5mlのDMF。この混合物を140℃で4時間加熱する。溶媒を蒸発させる。0.49gの粗製生成物が単離される。この残滓を、溶出を酢酸エチルで行う、Biotage(登録商標)カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。0.43gの標題化合物が淡黄色油の形態で単離される。
0.43gの工程b)の化合物、0.29gのビス(ピナコール)二ホウ素、0.026gのパラジウムCl2(dppf)2・CH2Cl2、0.31gの酢酸カリウムおよび10mlのDMSOを窒素流の下で丸底フラスコに投入する。この混合物を85℃で2時間加熱する。これをNaClの飽和水溶液に注ぎ入れ、この混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をNa2SO4で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。0.32gの油性物質が単離され、これを、溶出を9シクロヘキサン/1酢酸エチルで行う、Biotage(登録商標)カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。0.28gの黄色がかった固体が単離される。
0.28gの工程c)の化合物、0.092gの2−ブロモチアゾール、0.032gのパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(PdP(Ph3)4)、0.094gの重炭酸ナトリウム、20mlのDMEおよび3mlの水を窒素流の下で丸底フラスコに投入する。この混合物を7時間還流させる。これをNaClの飽和水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出を行う。有機相をNa2SO4で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。0.36gの油性物質が単離され、これを、溶出を9シクロヘキサン9/1酢酸エチルで行う、Biotage(登録商標)カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。0.2gの黄色がかった油が単離される。
工程d)の化合物(0.2g)を0℃で5mlのトリフルオロ酢酸に徐々に溶解する。次に、生じる生成物を周囲温度で2時間撹拌したままにする。トリフルオロ酢酸を真空下で蒸発させ、0.15gの標題化合物をベージュ色固体の形態で得る。
化合物No.9:
2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン
調製6において得られる化合物(式(II)の化合物)0.25g、調製1において得られる化合物(式(III)の化合物)0.22g、0.13gの炭酸カリウムおよび0.06gのNaIを4mlのDMF中で反応させる。反応はCEMディスカバーマイクロ波開始装置によって160℃で30分間行う。生じる生成物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出を行う。有機相をNa2SO4で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。500mgの油性物質が単離される。溶出を8シクロヘキサン/2酢酸エチル混合液で行う、Biotage(登録商標)カラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによってカラム精製を行う。400mgの淡黄色固体が単離され、これをエチルエーテルで結晶化する。濾過を行い、0.25gの標題生成物を白色固体の形態で得る。
NMR(装置b):δ(ppm,dmso−d6):1.04(m,6H);2.65−2.76(m,2H);2.82+2.94(2xm,2H);3.15(m,2H)、3.64−3.91(m,4H);4.11−4.25(m,2H);4.73+4.89(2xs,2H);6.94(d,1H,J=9Hz);7.44−7.54(m,3H);7.76(dd,1H,J=9 and 2Hz);7.89(m,2H);8.38(bs,1H)。
化合物No.18:
2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン
実施例1に記述される手順を行うが、調製1の化合物の代わりに調製3の化合物を用いることにより、標題の化合物が白色固体の形態で得られる。
NMR:(装置a).δ(ppm,dmso−d6):1.06(m,6H);2.57−2.65(m,2H);2.76−3.05(m,2H);3.25(m,*);3.65−3.92(m,6H);4.75+4.90(2xbs,2H);7.40(dd,J=8.9 and 2.4Hz,1H);7.45−7.53(m,3H);7.60(d,J=8.8Hz,1H);7.86−7.92(m,2H);8.39(d,J=2.7Hz,1H)。
化合物No.19:
6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸メチルエステル
調製7−Iにおいて得られる化合物(式(II)の化合物)0.45g、調製4において得られる化合物(式(III)の化合物)0.45g、0.6mlのジイソプロピルエチルアミンおよび44mlのDMFを一緒に反応させる。この混合物を100℃で2時間加熱する。生じる生成物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出を行う。有機相をNa2SO4で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。700gの固形物質が単離される。7ヘキサン/3酢酸エチル混合液で溶出するカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、カラム精製を行う。0.5gの標題生成物が単離される。これをジエチルエーテルで処理して濾過を行い、0.45gの白色固体を得る。
NMR:(装置b).δ(ppm,dmso−d6):1.73(m,2H);1.81−2.03(m,2H);2.29−2.43(m,2H);2.58−2.65(m,1H);2.66−2.76(m,2H);2.89(m,1H);3.17(s,1H);3.22(s,*);3.94(m,4H);3.86(m,1H);4.53−4.70(m,3H);4.77(bs,1H);6.77(m,1H);7.27(m,1H);7.44−7.52(m,2H);7.73−7.79(m,2H);7.92(m,1H);8.28+8.33(2xs,1H);8.63(m,1H)。
化合物No.26:
2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(1−フェニル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン
実施例3に記述される手順を行うが、調製7−Iの化合物の代わりに調製7−IIの化合物を用い、および調製4の化合物の代わりに調製2の化合物を用いることにより、標題の化合物が白色固体の形態で得られる。
NMR:(装置b).δ(ppm,dmso−d6):1.74(m,2H);1.79−1.99(m,2H);2.31−2.45(m,2H);2.61−2.75(m,2H);2.84(m,1H);2.98(m,1H);3.18+3.22(2xs,2H);3.74+3.83(2xm,2H);4.47−4.65(m,3H);4.71(s,1H);7.33−7.42(m,1H)、7.45−7.66(m,5H);8.44(m,1H)。
化合物No.24:
6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸
実施例3の化合物0.4gを8mlの20%NaOH水溶液および8mlのメタノールに溶解する。この混合物を3時間還流する。メタノールを蒸発させ、生じる生成物をエチルエーテルで洗浄する。1N HCl溶液でpHを6に調整し、酢酸エチルで抽出を行う。乾燥を行い、有機相を蒸発させ、200mgの油性物質を得る。後者をジエチルエーテルで処理して濾過を行い、標題の生成物に相当する白色固体0.45gを得る。
NMR:(装置a).δ(ppm,dmso−d6):1.73(m,2H);1.83−2.01(m,2H);2.28−2.44(m,2H);2.57−2.64(m,1H);2.66−2.77(m,2H);2.89(m,1H);3.16(s,*);3.79+3.87(2xm,2H);4.53−4.69(m,3H);4.77(s,1H);6.74(m,1H);7.27(m,1H);7.44−7.51(m,2H);7.73−7.79(m,2H);7.90(m,1H);8.28+8.32(2xs,1H);8.62(m,1H);11.92−12.54(bs,1H)。
化合物No.11:
4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン
実施例3に記述される手順を行うが、調製7−Iの化合物の代わりに調製6の化合物を用い、および調製4の化合物の代わりに調製5の化合物を用いることにより、標題の化合物が白色固体の形態で得られる。
NMR:(装置a).δ(ppm,dmso−d6):2.80−3.03(m,4H);3.40−3.59(m,4H);3.72−4.05(m,7H);4.79+4.88(2xs,2H);7.39−7.55(m,3H);7.74−7.94(m,2H);8.05−8.35(m,2H);8.82(s,0.4H);8.95(s,0.6H)。
化合物No.23:
6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸メチルエステル塩酸塩
実施例1に記述される手順を行うが、調製6の化合物の代わりに調製7−Iの化合物を用い、および調製1の化合物の代わりに調製13の化合物を用いることにより、標題の化合物(遊離塩基)が得られる。これをイソプロパノールに溶解した後、イソプロパノール中の塩酸の溶液を添加する。標題の化合物が白色固体の形態で得られる。
NMR(装置a、温度A).δ(ppm,dmso−d6):1.25+1.32(2Xm,6H)、2.75−3.00(m,2H)、3.10−3.63(m,*)、3.66−4.01(m,6H)、4.32−4.81(m,6H)、7.07(m,1H)、7.29(m,1H)、7.49(m,2H)、7.78(m,2H)、8.06(m,1H)、8.27−8.40(m,1H)、8.71(m,1H)、9.19(bs,0.5H)、9.44(bs,0.5H)。
化合物No.21:
6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸塩酸塩
実施例5に記述される手順を行うが、実施例3の化合物の代わりに実施例7の化合物を用いることにより、標題の化合物(遊離塩基)が得られる。これをイソプロパノールに溶解した後、イソプロパノール中の塩酸の溶液を添加する。標題の化合物が白色固体の形態で得られる。
NMR:(温度B).δ(ppm,dmso−d6):1.24(d,J=6.5Hz,2.7H)、1.32(d,J=6.5Hz,3.3H)、2.80(m,0.8H)、2.94(m,1.2H)、3.14−3.30(m,1H)、3.44(m,1H)、3.49−4.26(m,*)、4.35−4.80(m,6H)、7.01−7.11(m,1H)、7.29(m,1H)、7.49(m,2H)、7.73−7.84(m,2H)、8.05(m,1H)、8.33(m,0.8H)、8.39(m,0.2H)、8.66−8.72(m,1H)、9.28+9.44(2Xbs,1H)、12.1−13.4(bs,1H)。
化合物No.106:
2−(8−ピリジン−3−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン
実施例3に記述される手順を行うが、調製7−Iの化合物の代わりに調製14の化合物を用い、および調製4の化合物の代わりに調製15の化合物を用いることにより、標題の化合物が白色固体の形態で得られる。
NMR:(温度B).δ(ppm,dmso−d6):1.69(m,2H)、1.83−1.97(m,2H)、2.34−2.66(m,**)、2.75(m,1H)、2.93(m,1H)、3.11(s,1H)、3.17(s,1H)、3.80(m,1H)、3.88(m,1H)、4.26(m,1H)、4.33(m,1H)、4.59(s,1H)、4.81(s,1H)、7.11−7.23(m,2H)、7.86(m,1H)、8.04(m,1H)、8.18(m,1H)、8.34(m,1H)、8.53(s,0.5H)、8.57(s,0.5H)、8.86(m,1H)。
化合物No.89:
2−{(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−[5−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン
実施例1に記述される手順を行うが、調製1の化合物の代わりに調製16の化合物を用い、および調製6の化合物の代わりに調製7−Iの化合物を用いることにより、標題の化合物が白色固体の形態で得られる。
NMR:(温度B).δ(ppm,dmso−d6):1.05(m,6H)、2.63(s,3H)、2.65−2.75(m,2.7H)、2.84(m,1.3H)、3.17(m,2H)、3.67−3.84(m,4H)、4.20(m,2H)、4.56+4.68(2Xs,2H)、6.96(d,J=9.0Hz,1H)、7.27(m,1H)、7.47(m,2H)、7.76(m,2H)、7.99(dd,J=9.0 and 2.3Hz,1H)、8.29(s,1H)、8.67(d,J=2.3Hz,1H)。
化合物No.45:
2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾル−5−イル]エタノンシュウ酸塩
実施例3に記述される手順を行うが、調製7−Iの化合物の代わりに調製8の化合物を用い、および調製4の化合物の代わりに調製2の化合物を用いることにより、標題の化合物(遊離塩基)が得られる。これをアセトンに溶解した後、アセトン中のシュウ酸の溶液を添加する。標題の生成物が白色固体の形態で得られる。
NMR:(温度A).δ(ppm,dmso−d6):1.61−1.78(m,2H)、1.81−1.98(m,2H)、2.34−2.49(m,2H)、2.59−2.90(m,4H)、3.23+3.32(2Xs,2H)、3.78(m,2H)、4.40−4.67(m,4H)、5.02(m,2H)、7.44+7.46(2Xs、1H)、8.44(m,2H)。
化合物No.130:
6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸エチルエステル
1.88gの2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン塩酸塩を、磁気撹拌器を備える丸底フラスコ内で、123mlのジクロロメタンに懸濁させる。調製11の化合物2.5g、4.4mlのトリエチルアミンおよび3.5gのBOPを添加する。この混合物を20−25℃の温度で1時間反応させる。次に、生じる生成物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出を行う。有機相をNa2SO4で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。6.07gの油性物質が単離される。該物質を、溶出を酢酸エチルで行う、自動Biotage(登録商標)カラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによってカラム精製する。1.8gの白色固体が単離される。
化合物No.126:
2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノンシュウ酸塩
実施例12に記述される手順を行うが、調製11の化合物の代わりに調製12の化合物を用い、および2−フェニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン塩酸塩の代わりに調製10の化合物を用いることにより、標題の化合物(遊離塩基)が得られる。これをアセトンに溶解した後、アセトン中のシュウ酸の溶液を添加する。標題の生成物が白色固体の形態で得られる。
化合物No.134
1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)−2−{4−[5−(2H−ピラゾル−3−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}エタノン
実施例3に記述される手順を行うが、調製4の化合物の代わりに調製17の化合物を用い、および調製7−Iの化合物の代わりに調製6の化合物を用いることにより、標題の化合物が白色固体の形態で得られる。
NMR:(装置a、温度B).δ(ppm,dmso−d6):2.34−2.69(m,*)、2.85+3.00(2xm,2H)、3.16−3.68(m,**)、3.89(m,2H)、4.67−5.05(m,2H)、6.62(m,1H)、6.89(m,1H)、7.49(m,3H)、7.74(m,1H)、7.83−8.01(m,3H)、8.56(m,1H)、12.68−13.26(m,1H)。
化合物No.135
2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−チアゾル−2−イルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン
実施例1に記述される手順を行うが、調製6の化合物の代わりに調製7−Iの化合物を用い、および調製1の化合物の代わりに調製18の化合物を用いることにより、標題の化合物が遊離塩基の形態で得られる。
NMR:(装置a、温度B).δ(ppm,dmso−d6):1.05(m,6H)、2.67(m,3H)、2.84(m,1H)、3.17(m,2H)、3.63−3.87(m,4H)、4.18(m,2H)、4.50−4.74(m,2H)、6.93(d,J=9.0Hz,1H)、7.27(m,1H)、7.47(m,2H)、7.64(d,J=3.3Hz,1H)、7.76(m,2H)、7.83(d,J=3.3Hz,1H)、8.00(dd,J=9.0および2.4Hz,1H)、8.29(s,1H)、8.66(d,J=2.4Hz,1H)。
SH−SY−5Y株(ヒト神経芽細胞腫)を、コラーゲン(Becton Dickinson、フランス)でコートした培養フラスコ内で、FCS(5%)(仔ウシ血清)(Boehringer Mannheim、ドイツ)、ピルビン酸ナトリウム(1mM)およびグルタミン(4mM)を含有するDMEM培養培地(ダルベッコ改変イーグル培地)(Gibco BRL、フランス)において従来通りに培養する。
細胞(ヒト神経芽細胞腫SH−SY−5Y株およびSK−N−BE Bep75株)を、35mm径ペトリ皿(Biocoat collagen I、(105細胞/ウェル))内で、5%のFCSを含有する適切な培養培地中に24時間入れる。次に、培養培地を取り除いて細胞をPBS(ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水)ですすいだ後、5%のFCSを含有する新鮮な培地またはNGF(10ng/mlの濃度)もしくはベータ−アミロイドペプチド(Aβ1−40)(10μMの濃度)を含有する培地のいずれかを添加するが、これは本発明による化合物の存在下または不在下でである。SH−SY−5Y株の場合にはこの処理の48時間後、SK−N−BE Bep75株の場合には24時間後に、DNA断片会合細胞質ヒストンの定量化(細胞死検出ELISA、Boehringer Mannheim、ドイツ)によってアポトーシスの程度を測定する。アポトーシスの程度はオリゴヌクレオゾームの量/105細胞と表す。各々の値は3つの独立の実験にわたって分布する9つの実験点の平均に相当する。
本発明による化合物 50.0mg
マンニトール 223.75mg
ナトリウムクロスカルメロース 6.0mg
トウモロコシデンプン 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
1日あたりに投与される活性成分の用量は、1回以上の摂取として、0.01から100mg/kg、好ましくは、0.02から50mg/kgに到達し得る。一般には、本発明の化合物の1日用量は治療効果を生じ得る化合物の最少有効用量である。
Claims (16)
- 式(I)に相当する化合物またはその酸付加塩:
(式中:
Aは下記基を表し:
は、単結合または二重結合を表し;
nは1または2を表し;
mは0または1を表し;
Yは炭素、窒素、イオウもしくは酸素原子または単結合もしくは二重結合を表し;
XおよびX 1 は炭素、窒素、イオウまたは酸素原子を表し、X 2 は炭素、窒素または酸素原子を表し、X、X1およびX2のうちの少なくとも1つは炭素原子以外であり;
利用可能な位置のいずれか1つに位置するRおよびR1は、水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコキシ基、ペルフルオロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ、またはCOOH、COOアルキル、CONR5R6もしくはNHCOR5基を独立に表し;
またはR1は以下から選択される基を表し:
利用可能な位置のいずれか1つに位置するR3およびR4は、水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコキシ基、ペルフルオロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ、またはCOOH、COOアルキル、CONR5R6もしくはNHCOR5基を独立に表し;
−W−は以下から選択される窒素含有複素環であり:
1−3は1、2または3を表し;
R2は下記式の基を表し:
またはR7およびR8の一方は以下から選択される複素環を表し:
R5およびR6は水素またはC1−C6アルキル基を表す。)。 - nが1を表す、請求項1または2に記載の化合物またはその酸付加塩。
- Yが窒素原子または単結合もしくは二重結合を表す、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその酸付加塩。
- XおよびX 1 が炭素、窒素またはイオウ原子を表し、X、X1およびX2の少なくとも1つが炭素原子以外である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物またはその酸付加塩。
- 以下から選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物またはその酸付加塩:
化合物No.1:1−(6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.2:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.3:1−(2−クロロ−7,8−ジヒドロ−5H−[1,6]ナフチリジン−6−イル)−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.4:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.5:6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.6:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.7:6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸;
化合物No.8:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.9:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.10:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.11:4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.12:1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)−2−[4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物No.13:1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−[4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物No.14:4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.15:2−[(2S,6R)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.16:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−ピリミジン−5−イル−ピペラジン−1−イル)−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.17:2−[(2S,6R)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.18:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.19:6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.20:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.21:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.22:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−ピリミジン−5−イル−ピペラジン−1−イル)−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.23:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.24:6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4.3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸;
化合物No.25:6−{2−オキソ−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.26:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(1−フェニル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.27:1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−(4−ピリジン−3−イル[1,4]ジアゼパン−1−イル)エタノン;
化合物No.28:1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−(8−ピリジン−3−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エタノン;
化合物No.29:1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.30:1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)−2−(4−ピリジン−3−イル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)エタノン;
化合物No.31:1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−(8−ピリミジン−5−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エタノン;
化合物No.32:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−メチル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.33:6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−d]チアゾル−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.34:4−{2−[2−(4−メトキシフェニル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソエチル}−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.35:4−{2−[2−(4−フルオロフェニル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソエチル}−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.36:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−メチル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.37:6−(3−{2−[2−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.38:6−(3−{2−[2−(4−フルオロフェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.39:6−(3−{2−オキソ−2−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.40:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.41:4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.42:4−[2−オキソ−2−(2−チオフェン−3−イル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.43:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[2−(4−メトキシフェニル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.44:6−{3−[2−オキソ−2−(2−チオフェン−3−イル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸;
化合物No.45:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾル−5−イル]エタノン;
化合物No.46:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[1−(4−メトキシフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.47:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.48:6−{3−[2−オキソ−2−(1−フェニル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.49:6−{3−[2−オキソ−2−(1−フェニル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸;
化合物No.50:1−(1−tert−ブチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.51:1−[1−(4−フルオロフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.52:6−{(2R,5S)−2,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチノニトリル;
化合物No.53:6−{(2R,5S)−2,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.54:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−4,7−ジヒドロ−5H−フルオロ[2,3−c]ピリジン−6−イル)エタノン;
化合物No.55:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−1,4,5,7−テトラヒドロピロロ[2,3−c]ピリジン−6−イル)エタノン;
化合物No.56:6−{8−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.57:6−{8−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.58:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.59:6−{(2R,5S)−2,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチノニトリル;
化合物No.60:2−{8−[5−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)ピリジン−2−イル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.61:6−{8−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}ニコチン酸;
化合物No.62:6−{8−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}ニコチン酸;
化合物No.63:6−{(2R,5S)−2,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.64:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.65:4−{2−オキソ−2−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エチル}−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.66:4−{2−オキソ−2−[1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エチル}−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.67:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−7,8−ジヒドロ−5H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−6−イル)エタノン;
化合物No.68:3−(6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ピリジン−3−イル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾル−5−オン;
化合物No.69:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.70:3−(6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ピリジン−3−イル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾル−5−オン;
化合物No.71:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.72:2−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ピリミジン−5−カルボン酸;
化合物No.73:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.74:1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)−2−{8−[5−(1H−テトラゾル−5−イル)ピリジン−2−イル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}エタノン;
化合物No.75:2−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ピリミジン−5−カルボン酸;
化合物No.76:6−(3−{2−[2−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチノニトリル;
化合物No.77:6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチノニトリル;
化合物No.78:4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.79:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸エチルエステル;
化合物No.80:1−[2−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.81:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[2−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.82:4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.83:4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.84:4−[2−オキソ−2−(2−ピリジン−3−イル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.85:2−{8−[5−(2−メチル−2H−テトラゾル−5−イル)ピリジン−2−イル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.86:2−{(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−[5−(1−メチル−1H−テトラゾル−5−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.87:2−{(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−[5−(2−メチル−2H−テトラゾル−5−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.88:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[1−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.89:2−{(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−[5−(5−メチル[1,2,4]オキサジアゾル−3−イル)−ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.90:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−[1,3,4]オキサジアゾル−2−イルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.91:2−{(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−[5−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イル)−ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.92:6−{(3S,5R)−4−[2−(1−tert−ブチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.93:6−{(3S,5R)−4−[2−(1−tert−ブチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.94:6−{3−[2−(1−tert−ブチル−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソエチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸;
化合物No.95:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2,1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.96:4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.97:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−4,7−ジヒドロ−5H−フルオロ[2,3−c]ピリジン−6−イル)エタノン;
化合物No.98:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸イソプロピルエステル;
化合物No.99:1−(2−メチル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.100:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−メチル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.101:1−(2−フェニル−4,7−ジヒドロ−5H−フルオロ[2,3−c]ピリジン−6−イル)−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.102:6−(3−{2−[2−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチン酸;
化合物No.103:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.104:2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.105:6−{(3S,5R)−4−[2−(2−tert−ブチル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.106:2−(8−ピリジン−3−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.107:2−[5−(6−トリフルオロメチルピリダジン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.108:2−(6’−クロロ−2,3,5,6−テトラヒドロ[1,2’]ビピラジニル−4−イル)−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.109:1−(2−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.110:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.111:2−((3S,5R)−3,5−ジメチル−2,3,5,6−テトラヒドロ[1,2’]ビピラジニル−4−イル)−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.112:2−[(2S,6R)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.113:2−[4−(7−クロロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.114:2−[4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.115:1−(2−ピリジン−4−イル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.116:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.117:1−(2−ピリジン−2−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.118:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−ピリジン−2−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.119:4−[2−オキソ−2−(2−ピリジン−2−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン:
化合物No.120:4−{2−[2−(4−フルオロフェニル)−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル]−2−オキソエチル}−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.121:2−(8−ピリジン−3−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−1−(2−ピリジン−2−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.122:1−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.123:1−[2−(4−フルオロフェニル)−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル]−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.124:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−[2−(4−フルオロフェニル)−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.125:4−{2−オキソ−2−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エチル}−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.126:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−[2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.127:1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−[5−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]エタノン;
化合物No.128:6−{3−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸シクロブチルエステル;
化合物No.129:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−キノリン−2−イルピペラジン−1−イル)−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.130:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸エチルエステル;
化合物No.131:2−[(2S,6R)−4−(5−メタンスルホニルピリジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.132:2−[(2S,6R)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−[2−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.133:1−[2−(4−メトキシフェニル)−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−2−[5−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]エタノン;
化合物No.134:1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)−2−{4−[5−(2H−ピラゾル−3−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}エタノン;
化合物No.135:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−チアゾル−2−イルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.136:1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−チアゾル−2−イルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.137:2−[8−(5−[1,2,4]オキサジアゾル−3−イルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.138:1−(2−エチル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物No.139:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−[1,2,4]オキサジアゾル−5−イルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.140:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−ピリジン−2−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.141:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−ピリジン−3−イルピペラジン−1−イル)−1−(2−ピリジン−4−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.142:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−ピリジン−3−イルピペラジン−1−イル)−1−[2−(5−フルオロピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.143:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−ピリジン−3−イルピペラジン−1−イル)−1−[2−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル]エタノン;
化合物No.144:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−ピリジン−2−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸メチルエステル;
化合物No.145:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−ピリジン−3−イルピペラジン−1−イル}−1−(2−フェニル−3,4,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.146:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−ピリダジン−3−イル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.147:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(2−エチル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エタノン;
化合物No.148:4−[2−(2−エチル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソエチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物No.149:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物No.150:6−{(3S,5R)−3,5−ジメチル−4−[2−オキソ−2−(2−フェニル−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピペラジン−1−イル}ニコチン酸。 - 請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される酸との付加塩を含むことを特徴とする医薬。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または医薬的に許容される塩および、その上、少なくとも1種類の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 医薬としての請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- 中枢および末梢神経変性疾患、老年性認知症、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ダウン症候群、プリオン病、記憶喪失、統合失調症、うつ、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、心血管状態、虚血後心臓障害、心筋症、心筋梗塞、心不全、心虚血、脳梗塞、末梢神経障害、視神経および網膜への損傷、網膜色素変性、緑内障、網膜虚血、黄斑変性、脊髄外傷、頭蓋外傷、アテローム性動脈硬化、狭窄、瘢痕形成障害、脱毛症、膵炎、肝線維症、癌、腫瘍、転移、白血病、呼吸器障害、肺炎症、アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚、体性、内臓および神経学的疼痛、慢性神経障害性および炎症性疼痛、自己免疫疾患、関節リウマチ、強直性脊椎関節炎、乾癬性関節炎、尋常性乾癬、骨折、骨疾患および骨粗鬆症の予防または治療において用いる医薬を調製するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- そのリガンドとは無関係にp75NTR受容体の二量体化を阻害する能力を有する、請求項14に記載の化合物。
- 中枢および末梢神経変性疾患、老年性認知症、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ダウン症候群、プリオン病、記憶喪失、統合失調症、うつ、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、心血管状態、虚血後心臓障害、心筋症、心筋梗塞、心不全、心虚血、脳梗塞、末梢神経障害、視神経および網膜への損傷、網膜色素変性、緑内障、網膜虚血、黄斑変性、脊髄外傷、頭蓋外傷、アテローム性動脈硬化、狭窄、瘢痕形成障害、脱毛症、膵炎、肝線維症、癌、腫瘍、転移、白血病、呼吸器障害、肺炎症、アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚、体性、内臓および神経学的疼痛、慢性神経障害性および炎症性疼痛、自己免疫疾患、関節リウマチ、強直性脊椎関節炎、乾癬性関節炎、尋常性乾癬、骨折、骨疾患および骨粗鬆症の治療および予防において有用である医薬の調製への、請求項1から8の一項に記載の化合物の使用。
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