MX2012006865A - Nuevos derivados de (heterociclo-piperidina condensada)-(piperazin il)-1-alcanona o de (heterociclo-pirrolidina condensada)-(piperazi nil)-1-alcanona y su uso como inhibidores de p75. - Google Patents

Nuevos derivados de (heterociclo-piperidina condensada)-(piperazin il)-1-alcanona o de (heterociclo-pirrolidina condensada)-(piperazi nil)-1-alcanona y su uso como inhibidores de p75.

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MX2012006865A
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Marco Baroni
Francoise Bono
Sandrine Delbary-Gossart
Valentina Vercesi
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Sanofi Sa
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Abstract

La invención se refiere a derivados de (heterociclo piperidina condensadas)-(piperazinil)-1-.alcanona y a (heterociclo-pirrolidin a condensadas)-(piperazinil)-1-alcanona de fórmula general (I) en donde A, W, n y, R2 son tales como se definen en la reivindicación 1, así como su procedimiento de preparación y su uso en terapéutica.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE (HETEROCICLO-PIPERIDINA CONDENSADA)-(PIPERAZINIU-1-ALCANONA O DE (HETEROCICLO-PIRROLIDINA CONDENSADA)-(PIPERAZI IL)-1 - ALCANONA Y SU USO COMO INHIBIDORES DE p75 Campo de la Invención La presente invención tiene por objeto los derivados de (heterociclo-piperidina condensada)-(piperazinil)-1 -alcanona y de (heterociclo-pirrolidina co ndensada)-(pipe ra zinil)-1 -alcanona, su preparación y su uso en terapéutica.
Los compuestos de acuerdo a la presente invención presentan una afinidad por el receptor p75NTR de las neurotrofinas.
Las neurotrofinas pertenecen a una familia de proteínas que tienen particularmente por efecto biológico la supervivencia y la diferenciación celular.
El receptor p75NTR, receptor de todas las neurotrofinas, es una glucoproteína de transmembrana de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral (TNF, del inglés Tumor Necrosis Factor) (W. J. Friedman y L. A. Greene, Exp. Cell. Res., 1999,253, 131-142). El receptor p75NTR se expresa en varios tipos celulares, y se le atribuyen varias funciones biológicas: por una parte, la modulación de la afinidad de las neurotrofinas por los receptores tirosina cinasa (trk); por otra parte, en ausencia de trk, una inducción de una señal de muerte celular por apoptosis.
Además, los precursores de las neurotrofinas, las proneurotrofinas son capaces de fijarse sobre p75NTR con gran afinidad, y se consideran potentes inductores de la apoptosis dependiente de p75NTR en las neuronas y determinadas lineas celulares.
A nivel del sistema nervioso central, numerosos trabajos muestran que la apoptosis interviene en varias patologías como la esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, las enfermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntington y las enfermedades por priones. P75NTR se conoce igualmente por estar sobreexpresado en diferentes tipos de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) (Longo F. M. y colaboradores, Curr. Alzheimer Res. 2007; 4: 503-506; Lowry K.S. y colaboradores, Amyotroph. Lateral. Scler. Other. Motor. Neuron. Disord. 2001; 2:127-34).
Los resultados sugieren que el p75NTR puede desempeñar una función preponderante en los mecanismos que llevan a la muerte neuronal por apoptosis pos-isquémica (P. P. Roux y colaboradores, J. Neurosci., 1999, 19, 6887-6896).
Los resultados (V. Della-Bianca y colaboradores, J. Biol. Chem., 2001, 276: 38929-33), (S. Rabizadeh y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1994,91, 10703-10706) apoyan la hipótesis de acuerdo a la cual el p75NTR desempeñaría una importante función en la muerte neuronal inducida por la proteína priónica infecciosa (encefalopatía espongiforme transmisible) o por la proteína beta amiloide (enfermedad de Alzheimer).
El receptor p75NTR está asociado igualmente al receptor Nogo e implicado en la señalización de los efectos inhibidores de estas proteínas de la mielina frente al crecimiento axónico. Por esto, el receptor p75NTR desempeña una función importante en la regulación de la plasticidad neuronal y en las interacciones de los neurogliocitos y representa así un objetivo terapéutico de elección para activar la regeneración nerviosa.
Además en el sistema nervioso y en las enfermedades neurodegenerativas, se ha sugerido que p75NTR podría desempeñar una función en las enfermedades cardiovasculares tales como la aterosclerosis y la isquemia de miocardio (M. L. Bochaton-Pialat y colaboradores, Am. J. Pathol., 1995,146, 1-6; H. Perlman, Circulation, 1997,95, 981-987). Trabajos recientes muestran un aumento de la expresión del p75NTR y de las neurotrofinas, y una apoptosis masiva en las lesiones de aterosclerosis.
Varios estudios sugieren igualmente que p75NTR es un mediador de la inflamación (Rihl M. y colaboradores, Ann. Rheum. Dis. 2005; 64(11 ): 1542-9; Raychaudhuri S.P. y colaboradores, Prog. Brain. Res. 2004; 146: 433-7, Tokuoka S. y colaboradores, Br. J. Pharmacol. 2001, 134: 1580- 1586).
P75 está asimismo descrito para representar una función importante en el dolor inflamatorio. En efecto, la lesión del nervio aumentaría de manera selectiva la expresión y el transporte axónico de p75NT , implicado en la inducción del dolor neuropático. Además, el uso del anticuerpo específico de p75NTR o del oligodesoxinucleótido complementario capaz de bloquear la actividad del receptor in vivo sería capaz de invertir el dolor neuropático (hiperalgesia por calor y frío y alodinia mecánica) inducida en la rata después de la lesión del nervio espinal L5 (Obata K. y colaboradores, J. Neurosci. 2006; 26: 11974-11986). Un anticuerpo neutralizante anti-p75NTR reduce de manera considerable el dolor inflamatorio producido por la inyección de adyuvante en el arco plantario en el ratón, así como en un modelo de aplastamiento del nervio ciático en el ratón (Watanabe T. y colaboradores, J. Neurosci. Res. 2008; 86: 3566-357; Fukui Y. y colaboradores. J. Orthop. Res. 2010; 28 (3): 279-83).
La expresión de p75NTR está también descrita en la pancreatitis crónica, con una implicación en el proceso apoptósico del páncreas exocrino y endocrino. (Zhu Z. y colaboradores, Dig. Dis. Sci. 2003; 48 (4): 717-25).
Otros artículos han descrito asimismo la importancia de p75NTR en el desarrollo de la fibrosis hepática (Kendall T. J. y colaboradores, Hepatology. 2009; 49 (3): 901-10).
P75NTR desempeña asimismo una función crítica en la biología tu moral.
Numerosos compuestos son conocidos por interaccionar con el sistema trkA/NGF/p75NTR o por poseer una actividad de tipo NGF (factor de crecimiento neuronal, del inglés nerve growth factor). Así la solicitud de patente WO 00/59893 describe derivados de pirimidinas sustituidos que presentan una actividad de tipo NGF y/o que aumentan la actividad del NGF sobre las células PC12.
La presente invención tiene por objeto los compuestos que responden a la fórmula (I): A representa un grupo: n representa 1 ó 2; m representa 06 1; Y representa un átomo de carbono, nitrógeno, azufre o de oxígeno o un enlace sencillo o doble; X, Xi y X2 representan un átomo de carbono, nitrógeno, azufre o de oxígeno, entendiéndose que al menos uno de X, Xi, X2 es diferente de un átomo de carbono,; R y R1 situados en cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, un radical perfluoroalquilo, trifluorometoxi, un ciano, un grupo COOH, COOalquilo, CONR5R6 ó NHCOR5; o R1 representa un grupo seleccionado entre: quedando inalterada la definición de R; R3 y R4 situados en cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, un radical perfluoroalquilo, trifluorometoxi, un ciano, un grupo COOH, COOalquilo, CONR5R6 ó NHCOR5; -W- es un heterociclo nitrogenado seleccionado entre: 1 -2 representa 1 ó 2; 1-3 representa 1 , 2 ó 3; R2 representa un grupo de fórmula: - R7 y R8 situados en cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, un radical trifluorometilo, trifluorometoxi , un ciano, un grupo COOH, COOalquilo, COOcicloalquilo, alquiloSO, alquiloS02; CONH2, CONR5R6 ó NHCOR5; o una de R7 y R8 representa un heterociclo seleccionado entre: Z representa un átomo de oxígeno o de azufre; R5 y R6 representan un hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir, por tanto, en forma de enantiómeros o diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en estado de bases o de sales de adición a ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales se pueden preparar con ácidos aceptables farmacéuticamente, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la invención.
En el marco de la presente invención se entiende por: un átomo de halógeno: un flúor, un cloro, un bromo o un yodo; un grupo alquilo: un grupo a I if ático saturado, lineal, ramificado o cíclico. Como ejemplos, se puede citar un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que puede representar un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, íercbutilo, ciclopropilo o ciclobutilo; un grupo fluoroalquilo: un grupo alquilo en donde uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por un átomo de flúor; un grupo perfluoroalquilo: un grupo alquilo en donde todos los átomos de hidrógeno se han sustituido por un átomo de flúor, por ejemplo trifluoroalquilo como el trifluorometilo; un grupo alcoxi: un radical -O-alquilo en donde el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente; un grupo perfluoroalcoxi: un grupo alcoxi en donde todos los átomos de hidrógeno se han sustituido por un átomo de flúor, por ejemplo trifluoroalcoxi como el trifluorometoxi; un grupo cicloalquilo: un grupo alquilo cíclico. Como ejemplos, se pueden citar los grupos ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, otro grupo de compuestos está constituido por los compuestos de fórmula (I) en donde: - n representa 1 , y/o m representa 0 ó 1; y/o Y representa un átomo de nitrógeno, o un enlace simple o doble; y/o X, y X2 representan un átomo de carbono, nitrógeno o azufre, entendiéndose que al menos uno de X, X,, X2 es diferente de un átomo de carbono; y/o R y R1, situados en cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o bien: R1 representa un grupo: y R es un átomo de hidrógeno y/o R3 y R4, situados en cualquiera de las posiciones disponibles, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, un radical perfluoroalquilo; y/o -W- representa: y/o R2 representa: ; y/o R7 y R8, situados en cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un radical trifluorometilo, un grupo COOH, COOalquilo, alquiloSO, alquiloS02; o bien: uno entre R7 y R8 representa un heterociclo seleccionado entre: R5 y R6 representan un hidrógeno o un grupo metilo; en forma de base o de sal de adición a un ácido.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se pueden citar principalmente los compuestos siguientes: Compuesto No. 1: 1 -(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 2: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1 -(2-fenil-6,7-dih¡dro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 3: 1 -(2-cloro-7,8-dihidro-5H-[1 ,6]naftiridin-6-il)-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 4: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1 -(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pi razólo [4, 3-c]piridin-5-il)-e ta nona; Compuesto No. 5: Ester metílico del ácido 6-{3-[2- oxo-2-(2-fenil-617-dihidro-4H-tiazolo[514-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il}-nicotínico; Compuesto No.6: Acido 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-oxo-2-(2-fenil-6,7-di idro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1 -il}-nicotínico¡ Compuesto No.7; Acido 6-{3-[2-oxo-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico; Compuesto No.8: Acido 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-oxo-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-nicotínico¡ Compuesto No. 9: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-1 -(2-fenil-6,7-dihidro-4H-t¡azolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanona¡ - Compuesto No. 10; 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-1 -(2 -fe ni 1-2,4,6, 7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 11: 4-[2-oxo-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Compuesto No. 12: 1 -(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-etanona; Compuesto No. 13: 1 -(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- pipe razin-1-il]-e ta nona; Compuesto No. 14: 4-[2-oxo-2-(2-fenil-2,4,6,7 tetrahidro-p¡razolo[4,3-c]piridin-5-¡l)-etil]-1 -(5-trifluorometil-p¡ridin-2-il)-piperaz¡n-2-ona¡ Compuesto No. 15: 2-[(2S,6R)-4-(5-fluoro-pirimidin-2 il)-2,6-dimetil-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 16: 2-((2S,6R)-2,6-dimet¡l-4-pirimid¡n 5-¡l-piperazin-1-il)-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrah¡dro-pirazolo[4,3-c]p¡ridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 17: 2-[(2S,6R)-4-(5-fluoro-pirim¡d¡n-2 il)-2,6-dimetil-piperaz¡n-1 -il]-1 -(2-fenil-2,4,6,7-tetrah¡dro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 18: 2-[(2S,6R)-2,6-dimet¡l-4-(6 tr¡fluorometil-piridin-3-il)-p¡peraz¡n-1 -il]-1 -(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-¡l)-etanona; Compuesto No. 19: Ester metílico del ácido 6-{3-[2 oxo-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico; Compuesto No. 20: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(6 trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-1 -il]-1 -(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 21: Acido 6-{(3S ,5R)-3 ,5-dimetil-4-[2 oxo-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-nicotínico; Compuesto No. 22: 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-pirimidin-5-il-piperazin-1 -il)-1 -(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 23: Ester metílico del ácido 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-oxo-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro- irazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1 - i l}-n ico tínico; Compuesto No. 24: Acido 6-{3-[2-oxo-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-bic¡clo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico; - Compuesto No. 25: Ester metílico del ácido 6-{2-oxo- 4-[2-oxo-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1 -il}-nicotínico; Compuesto No. 26: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-M]-1 -(1 -fenil-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 27: 1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahiclro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-(4-piridin-3-il-[1 ,4]diazepan-1 - il)-etanona; Compuesto No. 28: 1 -(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-(8-piridin-3-il-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-etanona; Compuesto No. 29: 1 -(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-etanona; - Compuesto No. 30: 1 -(2-fenil-6,7-dihidro-4H- tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-2-(4-piridin-3-il-[1 ,4]diazepan-1 - il)-etanona; Compuesto No. 31: 1 -(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-(8-pirimidin-5-il-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-M)-etanona; Compuesto No. 32: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-b¡ciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-1 -(2-meti 1-2,4,6 ,7-tet ra hid ro-p¡ razólo [4, 3-c]piridin-5-M)-etanona; Compuesto No. 33: Ester metílico del ácido 6-{3-[2-oxo-2-(2-fenil-4,6-dihidro-pirrolo[3,4-d]tiazol-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico; Compuesto No. 34: 4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2-oxo-etil}-1 - (5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; - Compuesto No. 35: 4-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2-oxo-etil}-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona Compuesto No. 36: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-bic¡clo[3.2.1]oct-3-il]-1-(2-metil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 37: Ester metílico del ácido 6-(3-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-oxo-etil}-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-nicotínico; Compuesto No.38: Ester metílico del ácido 6-(3-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-oxo-etil}- 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-nicotinico; Compuesto No. 39: Ester metílico del ácido 6-(3-{2-oxo-2-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-M]-etM}-3,8-diaza-bíciclo[3.2.1]oct-8-íl)-nicotínico; Compuesto No. 40: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirázolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; Compuesto No. 41: 4-[2-oxo-2-(2-fenil-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il)-etil]-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Compuesto No. 42: 4-[2-oxo-2-(2-tiofen-3-il-6, 7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-1 - (5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; - Compuesto No. 43: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1 -[2-(4-metoxi-fenil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; Compuesto No. 44: Acido 6-{3-[2-oxo-2-(2-tiofen-3-il-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-b ¡ciclo [3.2.1 ]oct-8-il}- nicotínico; Compuesto No. 45: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il]-etanona; Compuesto No. 46: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[1-(4-metoxi-fenil)-1 ,4,6,7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]p¡ridin-5-il]-etanona; Compuesto No. 47: 2-[8-(5-fluoro-p¡rimidin-2-¡l)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-(2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-¡l)-et anona; - Compuesto No. 48: Ester metílico del ácido 6-{3-[2-oxo-2-(1-fenil-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico; Compuesto No. 49: Acido 6-{3-[2-oxo-2-(1 -fenil-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il}-nicotínico; Compuesto No. 50: 1 -(1 -ferc-butil-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 51: 1 -[1 -(4-fluoro-fenil)-1 ,4,6,7-tetra h id ro-pirazolo[4, 3-c] pi ridi ?-5-i l]-2-[8-(5-fl uoro-pirimidi ?-2-i I)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 52: 6-{(2R,5S)-2,5-dimetil-4-[2-oxo-2-(2-fe nil-2, 4,6, 7-tetrahidro-pi razolo[4,3-c]pi ridi n-5-il)-etil]-piperazin-1 -il}-nicotinonitrilo; - Compuesto No. 53: Acido 6-{(2R,5S)-2,5-dimetil-4-[2-oxo-2-(2-fe nil-2, 4, 6, 7-tetrahidro-pi razo lo[4, 3-c] pirid i ?-5-i l)-etil]-piperazin-1 - il}-nicotínico; Compuesto No. 54: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-(2-fenil-4,7-dihidro-5H-furo[2,3-c]pirid¡n-6-il)-etanona; Compuesto No. 55: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-b¡ciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-(2-fen¡l-1 ,4,5,7-tetrahidro-pirrolo[2,3-c]p¡rid¡n-6-il)-etanona; Compuesto No. 56: Ester metílico del ácido 6-{8-[2-oxo-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il}-nicotínico; Compuesto No. 57: Ester metílico del ácido 6-{8-[2-oxo-2-(2-fen i 1-2,4,6 ,7-tetrah id ro-pirazolo[4, 3-c] pi rid in-5-i l)-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il}-nicotínico; - Compuesto No. 58: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1 -(2-fenil-6,7-dihidro-4H-oxazolo[4,5-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 59: 6-{(2R,5S)-2,5-dimetil-4-[2-oxo-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-piperaz¡n-1 -il}-nicotinon¡trilo; Compuesto No. 60: 2-{8-[5-(5-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)-piridin-2-il]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il}-1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 61: Acido 6-{8-[2-oxo-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il}-n ico tínico; Compuesto No. 62: Acido 6-{8-[2-oxo-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il}-nicotínico; - Compuesto No. 63: Acido 6-{(2R,5S)-2,5-dimetil-4-[2- oxo-2-(2-fenil-6,7-d¡hidro-4H-tiazolo[5,4-c]pir¡din-5-il)-et¡l]-piperazin-1 -il}-nicotínico; Compuesto No. 64: 2-[8-(5-fluoro-pir¡midin-2-il)-3,8-diaza-bic¡clo[3.2.1 ]oct-3-il]-1 -(2-pir¡din-4-il-6,7-d¡hidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 65: 4-{2-oxo-2-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-¡l)-2,4,6)7-tetrahidro-pirazolo[ I3-c]p'iridin-5-'il]-et¡l}-1 -(5-trifluorometil-p¡ridin-2-¡l)-piperazin-2-ona; Compuesto No. 66: 4-{2-oxo-2-[1 - (2 , 2 , 2-t rif I u o ro-eti I ) -1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-5-il]-etil}-1 -(5-trifluorometil-p¡ridin-2-¡l)-piperaz¡n-2-ona; Compuesto No. 67: 2-[8-(5-fluoro-pirirnidin-2-M)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-1 -(2-fenil-7,8-dih¡dro-5H-p¡rido[4,3-d]p¡rimidin-6-il)-etanona; - Compuesto No. 68: 3-(6-{3-[2-oxo-2-(2-fenil-2,4,6,7-tet ra h¡dro-p¡ razólo [4,3- c] piridin-5-il)-etil]-3, 8-diaza-bic¡clo[3.2.1]oct-8-il}-pirid¡n-3-il)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona¡ Compuesto No. 69: 2-[8-(5-fluoro-p¡rim¡d¡n-2-¡l)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-¡l]-1 -(2-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-¡l)-etanona; Compuesto No. 70: 3-(6-{3-[2-oxo-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-piridin-3-il)- H-[1 ,2,4]oxad¡azol-5-ona; Compuesto No. 71: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-¡l)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-(2-fenil-6,7-dih¡dro-4H-t¡azolo[4,5- c]p¡ridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 72: Acido 2-{(3S,5R)-3,5-d¡met¡l-4-[2-oxo-2-(2-fenil-6,7-dih¡dro-4H-t¡azolo[5,4-c]pir'id'in-5-'il)-etil]-p¡perazin-1-il}-pirimidin-5-carboxílico; - Compuesto No. 73: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1 -(2-pirid?n-3-il-6,7-dih¡dro-4H-t¡azolo[5,4-c]p¡rid¡n-5-¡l)-etanona; Compuesto No. 74: 1 -(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]pirid¡n-5-il)-2-{8-[5-(1 H-tetrazol-5-il)-piridin-2-il]-3,8-diaza-bic¡clo[3.2.1]oct-3-M}-etanona; Compuesto No. 75: Acido 2-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-oxo-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperaz¡n-1-il}-pirim¡d¡n-5-carboxílico; Compuesto No. 76: 6-(3-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-oxo-etil}-3,8-diaza-b¡ciclo[3.2.1]oct-8-il)-n¡cotinon¡trilo; Compuesto No. 77: 6-{3-[2-oxo-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-p¡razolo[4,3-c]pir¡d¡n-5-¡l)-etil]-3,8-d¡aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotinonitr¡lo; - Compuesto No. 78: 4-[2-oxo-2-(2-fenil-3, 4,6,7-tetrahidro-¡midazo[4,5-c]piridin-5-il)-etil]-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Compuesto No. 79: Ester etílico del ácido 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-oxo-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1 -i l}-n ¡cotí n ico ; Compuesto No. 80: 1 -[2-(4-fluoro-fenil)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 81: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-M)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[2-(4-metoxi-fenil)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]pir¡din-5-il]-etanona¡ Compuesto No. 82: 4-[2-oxo-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[4,5-c]pirid¡n-5-il)-et¡l]-1 -(5-trifluorometil-pir¡din-2-¡l)-piperazin-2-ona; - Compuesto No. 83: 4-[2-oxo-2-(2-fenil-6,7-di idro-4H-oxazolo[4,5-c]piridin-5-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Compuesto No. 84: 4-[2-oxo-2-(2-piridin-3-¡l-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Compuesto No. 85: 2-{8-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-pir¡d¡n-2-il]-3,8-d¡aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il}-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-5-il)-etanona; Compuesto No. 86: 2-{(2S,6R)-2,6-dimetil-4-[5-(1 -metil-1 H -tetra zol-5-il)-p¡ridin -2 -il]-p¡ pera zin-1 -il}-1 -(2-fe nil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 87: 2-{(2S,6R)-2,6-dimetil-4-[5-(2-metil-2H -tetra zol-5-¡l)-pirid¡n-2-il]-pipe ra zin-1 - i l}-1 - (2-fe nil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-5-il)-etanona; - Compuesto No. 88: 2-[8-(5-fluoro-p¡r¡midin-2-M)-3,8- diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-1 -[1 -(4-trifluoromet¡l-fenil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; Compuesto No. 89: 2-{(2S,6R)-2,6-dimetil-4-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-p¡r¡din-2-il]-piperaz¡n-1-il}-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-¡l)-etanona; Compuesto No. 90: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-[1 ,3,4]oxad¡azol-2-il-p¡rid¡n-2-¡l)-p¡perazin-1 -il]-1 - (2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 91: 2-{(2S,6R)-2,6-dimetil-4-[5-(3-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piridin-2-il]-piperazin-1 -(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 92: Ester metílico del ácido 6-{(3S,5R)-4-[2-(1-íe-c-butil-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c] piridin-5-il)-2-oxo-etil]-3,5-dimetil-piperazin-1-il}-nicotínico¡ - Compuesto No. 93: Acido 6-{(3S,5R)-4-[2-(1 -terc-butil-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-3,5-dimetil-piperazin-1 - il}-nicotínico; Compuesto No. 94: Acido 6-{3-[2-(1 -íerc-butil-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ] oct-8- i l}-n ico tínico; Compuesto No. 95: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-oxazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 96: 4-[2-oxo-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-oxazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazin-2-ona; Compuesto No. 97: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-¡l)-piperaz¡n-1 - il]-1 - (2-fenil-4,7-dihidro-5H-furo[2,3-c]piridin-6-¡l)-etanona¡ - Compuesto No. 98: Ester ¡sopropílico del ácido 6- {(3S,5R)-3,5-dimet¡l-4-[2-oxo-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pi razólo [4 ,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-¡l}-nico tínico; Compuesto No. 99: 1 -(2-met¡l-2,4,6,7-tetrah¡dro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 100: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-tr¡fluoromet¡l-pirid¡n-2-¡l)-piperazin-1-il]-1-(2-metil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-M)-etanona; Compuesto No. 101: 1 -(2-fenil-4,7-d¡hidro-5H-furo[2,3-c]piridin-6-il)-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-bic¡clo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 102: Acido 6-(3-{2-[2-(4-fluoro-fenil)- 6.7- dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-oxo-etil}-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-nicotínico; - Compuesto No. 103: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperaz¡n-1-il]-1-[2-(5-trifluorometil-pirid¡n-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; Compuesto No. 104: 2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)- 3.8- diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-1 -[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-214,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; Compuesto No. 105: Acido 6-{(3S,5R)-4-[2-(2-íerc-butil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pirid'in-5-'il)-2-oxo-et'il]-3>5-dimetil-piperazin-1-¡l}-nicotín¡co; Compuesto No. 106: 2-(8-piridin-3-¡l-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6>7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pirid¡n-5-il]-etanona; Compuesto No. 107: 2-[5-(6-trifluorometil-pir¡dazin-3-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-p¡razolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; - Compuesto No. 108: 2-(6'-cloro-2,3,5,6-tetrah¡dro- [1 ,2']bipirazinyl-4-il)-1 -[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-p¡razolo[4,3-c]pirid¡n-5-¡l]-etanona; Compuesto No. 109: 1 -(2-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡din-5-¡l)-2-[8-(5-trifluorometil-pir¡din-2-¡l)-3,8-diaza-b¡ciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 110: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-pirid¡n-2-il)-p¡perazin-1 -il]-1 - (2-fenil-3,4,6,7-tetrah¡dro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 111: 2-((3S,5R)-3,5-dimetil-2, 3,5,6-tetrah¡dro-[1 ,2']bipirazinil-4-il)-1 -[2-(5-trifluorometil-pirid¡n-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]p¡r¡d¡n-5-il]-etanona; Compuesto No. 112: 2-[(2S,6R)-4-(5-cloro-pir¡din-2-il)-2,6-dimetil-piperazin-1-il]-1-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-p¡razolo[4,3-c]p¡ridin-5-¡l]-etanona; - Compuesto No. 113: 2-[4-(7-cloro-quinolin-4-il)- pipe ra zin-1-il]-1-(2-fe nil-2, 4, 6,7- tetra hidro-pi razólo [4, 3-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 114: 2-[4-(6-cloro-piridin-2-il)-p¡ pe razin-1 -i l]-1 -(2-fe ni 1-2,4,6, 7-tetra hidro-pi razolo[4,3-c]pi rid i n-5-il)-etanona; Compuesto No. 115: 1-(2-piridin-4-il-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 116: Acido 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-0X0-2 -(2-fe ni 1-3,4,6, 7-tetra h id ro-imidazo[4, 5-c]pi rid i n-5-il)-eti I]-piperazin-1-il}-nico tínico; Compuesto No. 117: 1-(2-piridin-2-il-2,4,6,7-tet ra hidro-pi razólo [4, 3-c]piridin -5-il)-2-[8-(5-t rifluoro metil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-etanona; - Compuesto No. 118: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(2-piridin-2-il-2,4,6,7-tet ra hidro-pi razólo [4, 3- c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 119: 4-[2-oxo-2-(2-piridin-2-il-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]píridin-5-il)-etil]-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona¡ Compuesto No. 120: 4-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-3, 4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]-2-oxo-etil}-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Compuesto No. 121: 2-(8-piridin-3-il-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 -(2-pi rid i ?-2-i 1-2,4, 6, 7-tetra h id ro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-¡l)-etanona; Compuesto No. 122: 1-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,4,6,7-tetrahidro-p¡razolo[4,3-c]piridin-5-il]-2-[8-(5-trifluoromet¡l-p¡r¡din-2-¡l)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona¡ - Compuesto No. 123: 1 -[2-(4-fluoro-fenil)-3,4,6,7-tetrahidro-im¡dazo[4,5-c]piridin-5-il]-2-[8-(5-trifluorometil-p¡rid¡n-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 124: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-pirid¡n-2-il)-p¡perazin-1-il]-1-[2-(4-fluoro-fenil)-3,4,6,7-???G3??^G?-?G?^3??[4,5-?]??G^??-5-??]-ß?3???3; Compuesto No. 125: 4-{2-oxo-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,4,6,7-tetrah¡dro-p¡razolo[4,3-c]pir¡d¡n-5-il]-et¡l}-1 -(5-tr¡fluorometil-pirid¡n-2-¡l)-p¡perazin-2-ona; Compuesto No. 126: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-tr¡fluoromet¡l-piridin-2-il)-p¡perazin-1 -il]-1 -[2-(2,2,2-tr¡fluoro-etil)-2,4,6,7-tetrah¡dro-p¡razolo[4,3-c]p¡ridin-5-il]-etanona; Compuesto No. 127: 1 -(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pir¡din-5-il)-2-[5-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1 ]hept-2-¡l]-etanona; - Compuesto No. 128: Ester ciclobutílico del ácido 6-{3- [2-oxo-2-(2-fenil-2,416,7-tetrahidro-p¡razolo[4,3-c]pir¡din-5-¡l)-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il}-nicotínico; Compuesto No. 129: 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-quinolin-2-¡l-p¡perazin-1 -il)-1 -(2-fen¡l-2,4,6,7-tetrah¡dro-p¡razolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 130: Ester etílico del ácido 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-oxo-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pi razólo [4, 3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-nico tínico; Compuesto No. 131: 2-[(2S,6R)-4-(5-metanosulfonil-piridin-2-il)-2,6-dimetil-piperazin-1 -il]-1 -(2-fen i 1-2,4,6, 7-tetrah id ro-pi razólo [4, 3-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 132: 2-[(2S,6R)-4-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-piperazin-1 -il]-1 -[2-(4-metoxi-fenil)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[514-c]piridin-5-il]-etanona; - Compuesto No. 133: 1 -[2-(4-metoxi-fenil)-6,7-dihidro- 4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-[5-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-etanona; Compuesto No. 134: 1 -(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-2-{4-[5-(2H- irazol-3-il)-piridin-2-il]-piperazin-1 -il}-etanona; Compuesto No. 135: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-tiazol-2-il-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-1 -(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 136: 1 -(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-tiazol-2-il-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 137: 2-[8-(5-[1 ,2,4]oxadiazol-3-íl-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1 -(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]p¡ridin-5-il)-etanona; - Compuesto No. 138: 1 -(2-etil-2,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 139: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il-piridin-2-il)-piperazin-1 -M]-1 - (2-fenil-2,4,6,7-tetra hidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-eta nona; Compuesto No. 140: Acido 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-oxo-2-(2-piridin-2-il-2,4,6,7-tetrah'idro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1 - il}-nicotínico; Compuesto No. 141: 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-piridin-3-il-piperazin-1-il)-1-(2-piridin-4-il-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 142: 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-pir¡d¡n-3-il-piperazin-1-il)-1 -[2-(5-fluoro-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-p¡razolo[4,3-c]pir¡d¡n-5-il]-etanona; - Compuesto No. 143: 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-piridin- 3-¡l-piperazin-1 -il)-1 -[2-(5-trifluoromet¡l-p¡r¡din-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]p¡ridin-5-il]-etanona; Compuesto No. 144: Ester metílico del ácido 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-oxo-2-(2-piridin-2-il-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1 -il}-nicotínico; Compuesto No. 145: 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-piridin-3-il-piperazin-1 -il)-1 -(2-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-imidazot4,5-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 146: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-1 -(2-piridazin-3-il-2,4,6,7- tetra h id ro-pirazolo[4,3-c]pir¡din-5-il)-eta nona; Compuesto No. 147: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-pirid¡n-2-il)-piperaz¡n-1 -il]-1 - (2 -et i 1-2,4, 6, 7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pirid¡n-5-il)-etanona; Compuesto No. 148: 4-[2-(2-etil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Compuesto No. 149: Acido 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-0X0-2 -(2-fe ni 1-2,4,6, 7-tetrahidro-pi razolo[4,3-c]pi ridin-5-il)-eti I]-piperazin-1-il}-nicotínico; Compuesto No. 150: Acido 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-oxo-2-(2-fen i 1-2,4,6, 7-tetrahidro-pi razo lo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-nicotínico; en forma de base o de sal de adición a un ácido.
En el texto siguiente, se entiende por "grupo protector Pg" un grupo que permite, por una parte, proteger una función reactiva tal como un hidroxi o una amina durante una síntesis y, por otra parte, regenerar la función reactiva intacta al final de la síntesis. Se dan ejemplos de grupos protectores así como de métodos de protección y de desprotección en "Protective Groups in Organic Synthesis", Green y colaboradores, 2a Edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York).
De acuerdo a la invención, los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar de acuerdo al siguiente procedimiento.
Esquema de Reacción 1 (l) Más exactamente, el procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula general (I) en donde R, R1, X, X1, X2, Y, W, R2, m y n son tales como se definió anteriormente que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II): (II) en donde R, R1, X, X1, X2, Y, m y n se definen como en fórmula general (I) y Hal representa un átomo de halógeno, por ejemplo cloro; y un compuesto de fórmula general (III): H-W-R2 (III) en donde W y R2 se definen como en fórmula general (I), de acuerdo a los métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo en presencia de una base, en un solvente tal como se describe en el documento WO 03/104225. Así, como base, se pueden citar las bases orgánicas tales como trietilamina, N,N-diisopropilamina, diisopropil-etilamina (DPEA), o N-metil-morfolina o los carbonatos o bicarbonatos de metal alcalino tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio o bicarbonato de sodio y en ausencia o en presencia de un yoduro de metal alcalino tal como yoduro de potasio o yoduro de sodio. La reacción se efectúa en un solvente tal como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF), N-metil-pirrolidona, tolueno o propan-2-ol y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. Por temperatura ambiente se entiende una temperatura comprendida entre 5 y 25°C. Como ejemplo, la reacción se puede efectuar en presencia de bicarbonato de sodio, de yoduro de sodio en un solvente tal como DMF. Estas reacciones pueden realizarse también en un reactor de microondas.
En los compuestos de fórmula general (I) así obtenidos, R, R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 pueden modificarse por tratamientos habitualmente utilizados por el experto en la técnica, como por ejemplo por hidrólisis de un grupo éster para dar un grupo carboxílico o de un ciano para obtener un grupo tetrazol.
Generalmente, las sales de adición a un ácido de los compuestos de fórmula general (I) pueden obtenerse por adición del ácido apropiado, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido oxálico.
Los compuestos de fórmula (III), opcionalmente en forma de sales pueden prepararse a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (VIII): Pg-W-R2 (VIII) en donde W y R2 son tales como se definió en fórmula (I) y Pg representa un grupo protector de un átomo de nitrógeno W. Preferentemente, Pg es un grupo bencilo y la desprotección se efectúa de acuerdo a métodos convencionales, o bien conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo por hidrogenación catalítica en Pd/C o por tratamiento con cloroformiato después se hidroliza en medio ácido.
Los compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (VI): Pg-W-H (VI) Y (Vil): Hal-R2 (VII) en donde Pg, W y R2 se definen como anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente el cloro. Esta reacción se efectúa generalmente en las mismas condiciones que la reacción de preparación de los compuestos de fórmula (I) a partir de los compuestos de fórmula (II) y (III).
Alternativamente, los compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse por el método de acoplamiento de Buchwald en presencia de un catalizador de paladio y de una fosfina oportunamente seleccionada, utilizando como solventes, solventes inertes tales como tolueno o xileno, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 110°C.
En los compuestos de fórmula general (VIII) así obtenidos, R7 y R8, pueden modificarse por tratamientos habitualmente utilizados por el experto en la técnica, como por ejemplo la síntesis de un grupo oxadiazol a partir de un grupo ciano, o bien por acoplamientos de Suzuki como se describe en el Esquema de Reacción a continuación.
Esquema de Reacción 2 En el Esquema de Reacción 2 anterior, L representa un grupo saliente como el yodo, bromo o trifluorometansulfonato; R7 representa un heterociclo como se describe en fórmula general (I), R8 es tal como se ha definido en fórmula general (I) y B representa el átomo de boro.
Ejemplos de tales reacciones se describen en la parte experimental.
Los compuestos de fórmula (III), opcionalmente en forma de sales, cuando W representa una Oxo-piperazina, están disponibles en el comercio o descritos en la bibliografía, o bien pueden prepararse, a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (VII), de acuerdo a los métodos que están descritos o son conocidos por el experto en la técnica.
Ejemplos de tales preparaciones se describen en la parte experimental.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden obtenerse por reacción de un compuesto correspondiente de fórmula (IV): En donde R, R1, X, X1, X2, Y y m se han definido como en fórmula general (I); opcionalmente en forma de sal de adición de un ácido, y de un compuesto de fórmula (V): (V) en donde Hal y n son tal como se definen en fórmula (II) y Hal' representa un átomo de halógeno, idéntico o diferente de Hal. Preferentemente, Hal' representa un átomo de cloro.
Esta reacción se efectúa generalmente en presencia de una base tal como trietilamina, ?,?-diisopropiletilamina o N-metilmorfolina, en un solvente tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dioxano o una mezcla de estos solventes y a una temperatura comprendida entre 0°C y temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (V) están generalmente disponibles comercialmente.
Opcionalmente, el procedimiento de acuerdo a la invención comprende la etapa posterior que consiste en aislar el producto deseado obtenido.
Los productos de fórmula (IV), (V), (VI), (VII) y los reactivos, cuando no se ha descrito su modo de preparación, están disponibles en el comercio o se describen en la bibliografía, o bien pueden prepararse de acuerdo a los métodos que están descritos o que son conocidos por el experto en la técnica.
De forma alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo al siguiente Esquema de Reacción 3: Esquema de Reacción 3 F¾ H Hal-R2 F&-W 2 HW 2 (VI) ( il) ( IH) (III) Más precisamente, el procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula general (I) en donde R, R1, X, X1, X2, Y, W, R2, m y n son tales como se definió anteriormente y Q representa un residuo apto para formar un éster, tal como metilo, etilo o bencilo, comprende la reacción de un compuesto de fórmula (XIV): (XIV) en donde R2 , W y n se definen como en fórmula general (I) y un compuesto de fórmula general (IV) en donde R, R1, X, X1, X2, Y y m se han definido como en fórmula general (I), de acuerdo a los métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, en un solvente tal como el diclorometano, la DMF o THF, en presencia de una base tal como la piridina, trietilamina, ?,?-diisopropilamina, diisopropil-etilamina (DPEA) y de un agente de condensación tal como BOP, DBU o DCC. La reacción se efectúa a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. Por temperatura ambiente se entiende una temperatura comprendida entre 5 y 25°C. A modo de ejemplo, la reacción se puede efectuar en presencia de bicarbonato de sodio, de yoduro de sodio en un solvente tal como DMF. Estas reacciones pueden realizarse también en un reactor de microondas.
En los compuestos de fórmula general (I) así obtenidos, R, R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 pueden modificarse por tratamientos normalmente utilizados por el experto en la técnica, como por ejemplo por hidrólisis de un grupo éster para dar un grupo carboxílico o ciano para dar un grupo tetrazol.
Generalmente, las sales de adición a ácidos de los compuestos de fórmula general (I) pueden obtenerse por adición del ácido apropiado, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido oxálico.
Los compuestos de fórmula (XIV) pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula (XIII) n QOOC W-R2 (XIII) en donde R2, W y n se han definido como en fórmula general (I) y Q representa un residuo apto para formar un éster, tal como metilo, etilo o bencilo, por hidrólisis del enlace éster de acuerdo a los métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo por un tratamiento en medio acuoso ácido o básico, o bien por reducción en un solvente polar tal como un alcohol o el THF, bajo flujo de hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (XIII) pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula (III) H-W-R2 (III) en donde R2 y W se definen como en fórmula general (I); opcíonalmente en forma de sal de adición de un ácido, y de un compuesto de fórmula (XII): QOOC^^Hal (XII) en donde Q representa un residuo apto para formar un éster tal como el metilo, etilo o bencilo. Hal representa un átomo de halógeno, con preferencia un átomo de cloro, n es tal como se ha definido en fórmula general (I).
Esta reacción se efectúa generalmente en presencia de una base tal como trietilamina, ?,?-diisopropiletilamina o N-metilmorfolina, en un solvente tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dioxano o una mezcla de estos solventes y a una temperatura comprendida entre 0°C y temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (XII) están generalmente disponibles comercialmente.
Los compuestos de fórmula (III), opcionalmente en forma de sales pueden prepararse a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (VIII): Pg-W-R2 (VIII) en donde W y R2 son tales como se definió en fórmula (I) y Pg representa un grupo protector de un átomo de nitrógeno W. Preferentemente, Pg es un grupo bencilo y la desprotección se efectúa de acuerdo a métodos convencionales, bien conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo por hidrogenación catalítica en Pd/C o por tratamiento con cloroformiato después se hidroliza en medio ácido.
Los compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula (VI): Pg-W-H (VI) y (Vil): Hal-R2 (VII) en donde Pg, W y R2 se definen como anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno, preferentemente el cloro. Esta reacción se efectúa generalmente en las mismas condiciones que la reacción de preparación de los compuestos de fórmula (I) a partir de los compuestos de fórmula (IV) y (XIV).
Alternativamente, los compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse por el método de acoplamiento de Buchwald en presencia de un catalizador de paladio y de una fosfina oportunamente seleccionada, utilizando como solventes, solventes inertes tales como tolueno o xileno, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 110°C.
En los compuestos de fórmula general (VIII) así obtenidos, R7 y R8, pueden modificarse por tratamientos habitualmente utilizados por el experto en la técnica, como por ejemplo la síntesis de un grupo oxadiazol a partir de un grupo ciano, o bien por acoplamientos de Suzuki como ya se ha descrito en el Esquema de Reacción 2 a continuación.
Los compuestos de fórmula (III), opcionalmente en forma de sales, cuando W representa una oxo-piperazina, están disponibles en el comercio o descritos en la bibliografía, o bien pueden prepararse, a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (VII), de acuerdo a los métodos que están descritos o son conocidos por el experto en la técnica.
Ejemplos de tales preparaciones se describen en la parte experimental.
Opcionalmente, el procedimiento de acuerdo a la invención comprende la etapa posterior que consiste en aislar el producto deseado obtenido.
Los productos de fórmula (IV), (VI), (VII) y los reactivos, cuando no se ha descrito su modo de preparación, están disponibles en el comercio o se describen en la bibliografía, o bien pueden prepararse de acuerdo a los métodos que están descritos o que son conocidos por el experto en la técnica.
Ejemplos de tales preparaciones se describen en la parte experimental .
La invención, de acuerdo a otro de sus aspectos, tiene igualmente por objeto los compuestos de fórmula (II). en donde R1, R, X, X1, X2, Y, m, n y Hal se han definido como anteriormente; en forma de base o de sal de adición a un ácido. Estos compuestos son útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (I).
Los ejemplos siguientes describen la preparación de ciertos compuestos de acuerdo a la invención. Estos ejemplos no son limitativos y no sirven sino para ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos ilustrados remiten a los proporcionados en la tabla siguiente, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de acuerdo a la invención.
Las medidas físico-químicas se han efectuado de la siguiente forma: Los puntos de fusión se han medido con un aparato Buchi B540.
Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (RMN H) se han registrado en las siguientes condiciones: a) a 500 MHz con un aparato Bruker equipado con una consola Avance III; b) a 400 MHz con un aparato Bruker equipado con una consola Avance I.
Los desplazamientos químicos se expresan en ppm con relación a la frecuencia TMS.
Los espectros se han registrado en las condiciones de temperatura siguientes: Temp. A: 40°C Temp. B: 30°C Las abreviaturas utilizadas para caracterizar las señales son las siguientes: s = singlete, sa = singlete amplio, m = multiplete, ma = multiplete amplio, d = doblete, da = doblete amplio, t = triplete, c = cuadruplete. * = no integrable debido a la interferencia con un pico amplio debido al agua. ** = no integrable debido a la interferencia con un pico debido al solvente de RMN. 2Xs= dos singletes parcialmente superpuestos. 2Xbs = dos singletes amplios parcialmente superpuestos. 2Xm= dos multipletes parcialmente superpuestos.
La HPLC se ha efectuado por medio de un sistema ThermoElectron LCQ Deca XP Max equipado con un detector de espectrometría de masas de trampa de iones así como un detector de barra de diodos.
Las condiciones de análisis por cromatografía líquida acoplada con espectrometría de masas (CL/UV/EM) son las siguientes: sistema cromatográfico A; Eluyente A = H20 + 0.01% de TFA, Eluyente B = CH3CN, Gradiente de 98% de A a 95% de B en 10 minutos, después elución con 95% de B durante 5 minutos.
Caudal 0.5 ml/minuto; temperatura 40°C, Inyección de 2 µ? de solución a 0.1 mg/ml en una mezcla CH3CN:H20 = 9:1. sistema cromatográfico B; Eluyente A = H20 + 0.05% de TFA, Eluyente B = CH3CN + 0.035% de TFA, Gradiente de 98% de A a 95% de B en 12 minutos, después elución con 95% de B durante 3 minutos, Caudal 0.7 ml/minuto; temperatura 40°C, Inyección de 2 µ? de solución a 0.1 mg/ml en una mezcla CH3CN:H20 = 9:1. sistema cromatográfico CK; Eluyente A = Amortiguador de acetato de amonio 5 mM pH 6.5, Eluyente B = CH3CN, Gradiente de 98% de A a 95% de B en 10 minutos, y luego elución con 95% de B durante 5 minutos.
Caudal 0.5 ml/minuto; temperatura 40°C, Inyección de 2 µ? de solución a 0.1 mg/ml en una mezcla CH3CN:H20 = 9:1.
Los productos se detectan en UV a 220 nm.
Las columnas utilizadas son C18 con un tamaño de partícula entre 2 y 5 pm, con preferencia de 3,5 *pm.
Para la parte de espectrometría de masas: Modo de ionización: electropulverización positiva (ESI + ), Barrido de 100 a 1200 urna.
La cromatografía en capa fina se ha efectuado sobre placas CCM de gel de sílice Merck Silica gel 60. El gel de sílice para la cromatografía en columna instantánea está comercializado por Biotage o Supelco.
Todos los solventes utilizados son de pureza "grado reactivo" o "grado HPLC".
Preparación 1 (3R,5S)-3,5-dimetil-1 -(5-tr'ifluorometil-piridin-2-il)-piperazina; Se cargan 0.8 g de 2-cloro-5(trifluorometil)piridina (compuesto de fórmula (VII)), 0.5 g de cis-2-6 dimetilamino piperazina (compuesto de fórmula (VI)), 0.67 g de carbonato de potasio y 0.3 g de Nal en 8 mi de DMF. La reacción se realiza en un iniciador de microondas CEMdiscover durante 30 min a 160°C. Después, se vierte en una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre Na2S0 , se filtra y evapora a vacío. Se aislan 1.1 g de un material oleoso correspondiente al producto del título.
Preparación 2 Hidrocloruro de 2-[8-(5-f luoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano; Se cargan 1.44 g de 2-cloro-5-fluorop¡rimidina (compuesto de fórmula (VII)), 2.2 g de 1-bencil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano (compuesto de fórmula (VI)), 1.7 g de carbonato de potasio y 0.73 g de Nal en 27 mi de N-metilpirrolidona. Se calienta a 110°C durante 5 horas. A continuación se vierte en una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre Na2S04, se filtra y evapora a vacío. Se aislan 3.2 g de un material oleoso que se purifica por cromatografía instantánea sobre columna Biotage®, por medio del eluyente ciclohexano 95/acetato de etilo 5. Se aislan 1.4 g de sólido blanco que se disuelven en 35 mi de 1 ,2-dicloroetano. Se añaden a 0°C 0.72 mi de 1 -cloroetilcloroformato y se deja agitar con flujo de nitrógeno durante 10 minutos a 0°C y a continuación 3 horas a 85°C. Se evapora el solvente y se añaden 35 mi de metanol. Se calienta durante 30 minutos a temperatura de reflujo. Se evapora el solvente y se trata el residuo con isopropanol. Se obtiene un sólido blanco que se filtra y se aislan 900 mg del producto del título.
P.f. 236 - 239°C.
Preparación 3 (3R,5S)-3,5-dimetil-1-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina; Se cargan 2.2 g de 2-trifluorometil-5-bromo-piridina (compuesto de fórmula (VII)), 1.1 g de cis-2-6 dimetil-piperazina (compuesto de fórmula (VI)), 0.22 g de acetato de paladio, 0.28 g de f-butóxido de sodio y 1.3 g de tri-t-butil fosfina en 16 mi de o-xileno. Se calienta a 120°C durante 6 horas. Se filtra sobre celite y se evapora el solvente. Se aislan 1.8 g de un material oleoso correspondiente al producto del título.
Preparación 4 Hidrocloruro del éster metílico del ácido 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il-nicotínico; Se cargan 0.42 g de 6-cloronicotinato de metilo (compuesto de fórmula (VII)), 0.5 g de 1 -bencil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]octano (compuesto de fórmula (VI)), 0.4 g de carbonato de potasio y 0.17 g de Nal en 7 mi de N-metilpirrolidona. Se calienta a 110°C durante 7 horas. A continuación se vierte en una solución acuosa de cloruro de sodio saturada y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre Na2S04, se filtra y evapora a vacío. Se aislan 1.1 g de un material oleoso que se purifica por cromatografía instantánea sobre columna Biotage®, por medio del eluyente ciclohexano 8/acetato de etilo 2. Se aislan 520 mg de un aceite claro. Se hidrogena a 40°C a presión atmosférica durante 2 horas el producto obtenido en la etapa anterior en 20 mi de etanol, 2 mi de isopropanol. HCI, en presencia de 0.22 g de Pd/C al 10%. Se filtra, evapora a vacío y se aislan 440 mg del producto del título, en forma de sólido blanco.
Preparación 5 Hidrocloruro del éster metílico del ácido 6-(2-oxo-piperazin-1 -il)-nicotínico; Etapa a) Ester metílico del ácido 6-(2-bencilamino-et¡lamino)-nicotínico): Se calienta a 135° C durante 6 horas en un matraz esférico, 4.6 g de 6-cloronicotinato de metilo y 40.5 mi de N-benciletilendiamina. Se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca y evapora a vacío; el producto en bruto así obtenido se purifica por cromatografía instantánea.
Etapa b) Ester metílico del ácido 6-(4-bencil-2-oxo-piperazin-1 -il)-nicotínico): Se disuelven 2.2 g, del producto de la etapa a) en 35 mi de una solución 2N de HCI. Se añaden 5 g de dihidrato de glioxal trimérico y se deja agitar a temperatura ambiente durante 120 horas. Se extrae con acetato de etilo. Se seca y evapora a vacío; el producto en bruto así obtenido se purifica por cromatografía instantánea.
Etapa c) (Hidrocloruro de éster metílico del ácido 6-(2-oxo-piperazin-1-il)-nicotínico): El producto aislado de 1.4 g, se disuelve en 150 mi de etanol, luego se añaden 4 mi de una solución de isopropanol saturada con HCI y 0.6 g de Pd/C al 10%. Se deja reaccionar bajo flujo de hidrógeno durante 4 horas a temperatura de 40°C. Se filtra y evapora a vacío y se obtienen 0.52 g del compuesto del título.
Preparación 6 2-cloro-1 -(2-f en i 1-6,7 -di hidro-4H-tiazol o[4,5-c]pi ridin-5-il )-etanona; Etapa a) (2-bromo-4-piperidona): Se disuelven 10 g de 1 -boc-4-piperidona en 280 mi de diclorometano. Se añaden lentamente 8 g de bromo y se deja en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evapora al vacío y se obtiene un sólido. Se le trata con éter isopropílico para obtener un sólido blanco que se filtra.
Etapa b) (2-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridina): Se cargan 4.5 g del producto de la etapa a) en un matraz esférico con 34 mi de DMF y 2.6 g de tiobenzamida. Se calienta a temperatura de 60°C durante 6 horas. Se añade una solución de amoniaco hasta un pH básico y se evapora al vacío.
Se purifica en columna de cromatografía instantánea por medio de una columna Biotage® que se eluye con acetato de etilo y a continuación con metanol. Se aislan 4 g de un sólido marrón que se cristaliza con isopropanol. Se filtra y se obtienen 2.8 g de un sólido de color crema.
Etapa c) (2-cloro-1 -(2-fen¡l-6,7-dihidro-4H-tiazolo[4,5-c]piridin-5-il)-etanona): En un matraz esférico provisto de un agitador magnético, se ponen en suspensión 2.8 g de este producto en 50 mi de diclorometano. Se añaden 2.8 mi de trietilamina y se lleva a 0°C. A 0°C, se vierten gota a gota 1.5 mi de cloruro de cloroacetilo, es decir, el compuesto de fórmula general (V) en donde Hal = Hal' = CI y n = 1. Se deja reaccionar durante 1 hora y media y se vierte en agua. Se extrae con diclorometano. Se seca la fase orgánica sobre Na2S04, se filtra y evapora a vacio. Se aislan 4.1 g de una grasa aceitosa y oscura que se tritura y después se deja que repose en frío. Se decanta y se evapora el sobrenadante a vacío. Se aislan 1.1 g del producto del título en forma de un aceite claro.
Preparaciones 7-I y 7-II 2-cloro-1 -(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona (7-I); y 2-cloro-1 -(1 -fenil-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona (7-II); Etapa a) Ester ferc-butílico del ácido (3-[1 -dimetilamino-met-(Z)-iliden]-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico): Se calientan a temperatura de reflujo en un matraz esférico 10 g de 1 -boc-4-piperidona y 7.2 g de N,N-dimetilformamida-acetato de dimetilo. Se purifica en columna por cromatografía instantánea el producto en bruto así obtenido aislando 2.4 g de un material oleoso.
Etapa b) (Ester ferc-butílico del ácido 2-fenil-2, 4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico (b-l) y éster ferc-butílico del ácido 1 -fenil-1 ,4,6, 7-tetrahidro-pirazolo[4, 3-c]piridin-5-carboxílico (b-ll)): Se disuelve en 27 mi de metanol el producto de la etapa a) (2.4 g). Se añaden 1.24 g de fenilhidrazina y se calienta 3 horas a temperatura de reflujo. Se evapora al vacío y se purifica en columna de cromatografía instantánea por medio de una columna Biotage® que se eluye con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano. Se aislan 1.8 g de un material oleoso.
Etapa c) hidrocloruro de (2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina- (c-l) e hidrocloruro de 1 -fenil-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5- (c-l I )) ; La mezcla de productos de la etapa b) (b-l y b-ll, 2.4 g) se disuelve lentamente en 60 mi de ácido trifluoroacético a 0°C. Se deja a continuación en agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Se evapora al vacío el ácido trifluoroacético, se añade el ácido clorhídrico al 37% y se evapora al vacío a sequedad. Se cristaliza con isopropanol. Se obtiene 1 g de un sólido de color beige.
Etapa d) 2-cloro-1 -(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona (7-I) y 2-cloro-1 -(1 -fenil-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona (7-II); La mezcla de productos de la etapa c) (c-l y c-ll, 1 g) se pone en suspensión en un matraz esférico provisto de un agitador magnético, en 26 mi de diclorometano. Se añaden 1.23 mi de trietilamina y se lleva a 0°C. A 0°C, se vierten gota a gota 0.5 mi de cloruro de cloroacetilo, es decir, el compuesto de fórmula general (V) en donde Hal = Hal' = CI y n = 1. Se deja reaccionar durante 1 hora y media y se vierte en agua. Se extrae con diclorometano. Se seca la fase orgánica sobre Na2S0 , se filtra y evapora a vacío. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en columna Biotage®, mediante el eluyente ciclohexano 9/acetato de etilo 1. Se aislan 0.15 g del producto 7-I del título (producto más polar) en forma de aceite transparente y 0.15 g del producto 7-II del título (producto menos polar) en forma de aceite transparente.
Preparación 8 2-cloro-1 -[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; Funcionando como se describe en la preparación 7, pero utilizando (2,2,2-trifluoro-etil)-hidrazina en lugar de fenilhidrazina se obtiene el compuesto del título en forma de un aceite claro.
Preparación 9 2-cloro-1 -(2-piridin-2-il-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; Etapa a) Ester ferc-butílico del ácido 4-(piridin-2-il-hidrazono)-piperidin-1 -carboxílico: En un matraz esférico provisto de un agitador magnético, se cargan: 5 g de N-boc-piperidona, 2.45 g de piridin-2-il-hidrazina, 100 mi de metanol y 95 mi de una solución de metanol saturada en HCI. Se deja reaccionar bajo flujo de nitrógeno durante 2 horas la temperatura de reflujo. Se evapora el solvente al vacío, se disuelve con diclorometano y se lava con una solución acuosa saturado en NaHC03. Se seca la fase orgánica en Na2S04 y evapora el solvente y se aislan 4.0 g del producto del título en forma de aceite rojo.
Etapa b) Ester íerc-butílico del ácido 2-piridin-2-il-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico: Se cargan en un matraz esférico 33 mi de DMF y se añade lentamente a 0°C 3.7 mi de POCI3. Se deja en agitación a 0°C durante 30 min después se añaden 33 mi de piridina, 4.0 g del producto de la etapa a) y 5 mi de DMF. Se deja en agitación a continuación durante 4 horas a temperatura de 80°C. 270 Se añaden 270 mi de agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre Na2S04 y evapora el solvente. Se aislan 4.0 g del producto del título en forma de aceite negro que se purifica por cromatografía instantánea en columna Biotage®, mediante el eluyente hexano 8/acetato de etilo 2. Se aislan 0.78 g del producto en forma de un sólido amarillo.
Etapa c) hidrocloruro de 2-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c] piridina: 0.78 g del producto de la etapa b) se disuelve a 0°C en un matraz esférico con 21 mi de ácido trifluoroacético. Se deja a continuación en agitación durante 2 horas a temperatura ambiente.
Se evapora al vacío el ácido trifluoroacético, se añade ácido clorhídrico al 37% y se evapora al vacío a sequedad. Se cristaliza con isopropanol. Se obtienen 0.6 g de un sólido de color beige. Etapa d) 2-cloro-1-[1 -(2,2,2-trifluoro-etil)-1 ,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; En un matraz provisto de un agitador magnético se ponen en suspensión 0.3 g del producto de la etapa c) en 4 mi de diclorometano. Se añaden 0.36 mi de trietilamina y se lleva a 0°C. A 0°C, se vierten gota a gota 0.12 mi de cloruro de cloroacetilo, es decir, el compuesto de fórmula general (V) en donde Hal = Hal' = CI y n = 1. Se deja reaccionar durante 1 hora y media y se vierte en agua. Se extrae con diclorometano. Se seca la fase orgánica sobre Na2S04, se filtra y evapora a vacio. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en columna Biotage®, mediante el eluyente ciclohexano 9/acetato de etilo 1. Se aislan 0.19 g del producto del título en forma de aceite transparente.
Preparación 10 Hidrocloruro de 2-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina: Funcionando como se describe en la preparación 9 hasta la etapa c, pero utilizando (2,2,2-trifluoro-etil)-hidrazina en lugar de pirid-2-il-hidrazina se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.
Preparación 11 Ester etílico del ácido 6-((3R,5S)-4-carboximetil-3,5-dimetil-piperaz i n-1-il)-nico tínico; Etapa a) Ester etílico del ácido 6-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-nico tínico: Funcionando como se describe en la preparación 3 pero utilizando el éster etílico del ácido nicotínico en lugar de 2-trifluorometil-5-bromo-piridina, se obtiene el compuesto del título en forma de un aceite transparente.
Etapa b) Ester etílico del ácido 6-((3R,5S)-4-benciloxicarbonilmetil-3,5-dimetil-piperazin-1 -i I) -nicotínico; En un matraz esférico provisto de un agitador magnético, se cargan: 3.6 g del producto de la etapa anterior, 132 mi de THF, 2.6 mi de bromoacetato de bencilo y 4.4 mi de trietilamina. Se deja reaccionar bajo flujo de nitrógeno durante la noche a temperatura ambiente. Se evapora el solvente y se purifica por cromatografía instantánea en columna Biotage®, mediante el eluyente hexano 7/acetato de etilo 3. Se aislan 2.9 g del producto del título en forma de un aceite transparente.
Etapa c) Ester etílico del ácido 6-((3R,5S)-4-carboximetil-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-nicotínico; 2.9 g del producto de la etapa anterior se disuelven en 290 mi de etanol, después se añaden 1.74 g de Pd/C al 10%. Se deja reaccionar bajo flujo de hidrógeno durante 4 horas a temperatura de 40CC. Se filtra y evapora al vacío y se obtienen 2.2 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Preparación 12 Acido [(2 ,6S)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-acético; Etapa a) Ester etílico del ácido [(2R, 6S)-2,6-dimet¡ l-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -i I] -acético; Funcionando como se describe en la etapa b) de la preparación 11, pero utilizando el compuesto de la preparación 3 en lugar del compuesto de la etapa a) de la preparación 11 y el éster etílico del ácido bromoacético en lugar del éster bencílico del ácido bromoacético, se obtiene el compuesto del título en forma sólida.
Etapa b) Acido [(2R,6S)-2,6-dimetil-4-(5-trif luorometil-piridin-2-¡l)-piperazin-1 -i I] -acético: 2.5 g del producto de la etapa anterior se disuelven en 22 mi de etanol, después se añaden 5 mi de una solución acuosa al 40% de NaOH. Se deja reaccionar durante 3 horas a temperatura de 70°C. Se regula el pH a 6 con ayuda de una solución 1N de HCI. Se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y evapora al vacío. Se aislan 1.6 g del producto del título en forma de un sólido blanco.
Preparación 3 Ester metílico del ácido 6-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-1 -il)-nicotínico; Funcionando como se describe en la preparación 1, pero utilizando el éster etílico del ácido 6-cloro-nicotínico en lugar de 2-cloro-5(trifluorometil)piridina, se obtiene el compuesto del título en forma de aceite.
Preparación 14 2-cloro-1 -[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; 1 g de hidrocloruro de 2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-4, 5,6,7-tetrah¡dro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina se pone en suspensión en un matraz esférico provisto de un agitador magnético, en 12 mi de diclorometano. Se añaden 0.95 mi de trietilamina y se lleva a 0°C. A 0°C, se vierten gota a gota 0.33 mi de cloruro de cloroacetilo, es decir, el compuesto de fórmula general (V) en donde Hal = Hal' = CI y n = 1. Se deja reaccionar durante 1 hora y media y se vierte en agua. Se extrae con diclorometano. Se seca la fase orgánica sobre Na2S0 , se filtra y evapora a vacío. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en columna Biotage®, mediante el eluyente ciclohexano 9/ acetato de etilo 1. Se obtienen 1.08 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
Preparación 15 Hidrocloruro de 8-piridin-3-il-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano; Etapa a) 3-bencil-8-piridin-3-il-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano: Funcionando como se describe en la preparación 3, pero utilizando 3-bromo-piridina en lugar de 2-trifluorometil-5-bromo-piridina y 1 -bencil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 Joctano en lugar de cis-2-6 dimetil piperazina, se obtiene el compuesto del título en forma de aceite.
Etapa b) 8-piridin-3-il-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octano; 1.1 g de producto aislado, se disuelven en 70 mi de etanol, luego se añaden 4 mi de una solución de isopropanol saturada con HCI y 0.6 g de Pd/C al 10%. Se deja reaccionar bajo flujo de hidrógeno durante 4 horas a temperatura de 40°C. Se filtra y se evapora a vacío y se obtienen 0.84 g del compuesto del título.
Preparación 16 (3R,5S)-3,5-dimetil-1-(5-[1,2,4]oxadiazol-3-il-pirid¡n-2-il)-piperazina; Etapa a) 6-((3R,5S)-3,5-dimetil-p¡perazin-1-il)-nicotinonitrilo; Funcionando como se describe en la preparación 1, pero utilizando 2-cloro-5-ciano-piridina en lugar de 2-cloro-5(trifluorometil)piridina, se obtiene el compuesto del título en forma de aceite.
Etapa b) (3R,5S)-3,5-di metí 1-1 -(5-[1 ,2,4]oxad iazol-3-i l-piridi n-2-il)-piperazina; En un matraz esférico provisto de un agitador magnético, se cargan: 1 g del producto de la etapa anterior, 15 mi de etanol, una solución acuosa de hidrocloruro de hidroxilamina (2 equivalentes), una solución de 0.98 g de Na2S04 en 7.2 mi de agua. Se deja reaccionar bajo flujo de nitrógeno durante 4 horas a temperatura de 90°C. Se filtra el precipitado que se forma y evaporan al vacío 0.5 g del producto en bruto así obtenido (1.7 g). Se carga en un matraz esférico en donde se añaden 20 mi de anhídrido acético a 0°C.
Se deja reaccionar bajo flujo de hidrógeno durante 2.5 horas a temperatura de reflujo. Se evapora al vacío y se recoge el residuo con acetato de etilo y una solución acuosa saturada en K2C03. Se seca la fase orgánica sobre Na2S04, se filtra y evapora a vacío.
Se disuelven 0.27 g del producto en bruto así obtenido en 8 mi de HCI 6N. Se deja reaccionar bajo flujo de nitrógeno durante 2 horas a temperatura de reflujo. Se regula el pH a 9 con la sosa y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre Na2S04, se filtra y evapora a vacío. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en columna Biotage®, mediante el eluyente acetato de etilo 8 /metanol 2. Se aislan 0.1 g del producto del título en forma de aceite que tiene tendencia a solidificarse.
Preparación 17 1-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-il]-piperazina; Etapa a) Ester f erc-butílico del ácido 4-(5-yodo-pir¡din-2-il)-piperazin-1-carboxílico; Funcionando como se describe en la preparación 1, pero utilizando 2-fluoro-5-yodo-piridina en lugar de 2-cloro-5(trifluorometil)-piridina y N-Boc piperazína en lugar de cis-2-6 dimetil piperazína, se obtiene el compuesto del título en forma de aceite.
Etapa b) Ester terc-butílico del ácido 4-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-il]-piperazin-1-carboxílico; Se cargan 0.2 g de compuesto de la etapa a), 0.069 g de ácido 1 H-pírazol-5-bórico, 0.03 g de paladío tetrakis, 0.087 g bicarbonato sódico, 15 mi de DME y 2 mi de agua. Se calienta a temperatura de reflujo durante 7 horas. Se filtra sobre celite y evapora el solvente. Se aislan 0.23 g de producto en bruto. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en columna Biotage®, mediante el eluyente hexano 7/acetato de etilo 3. Se aislan 0.11 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.
Etapa c) Trifluoroacetato de 1 -[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-il]-piperazina; El compuesto de la etapa b) (0.11 g) se disuelve lentamente en 3.5 mi de ácido trifluoroacético a 0°C. Se deja a continuación en agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Se evapora al vacío el ácido trifluoroacético y se obtienen 0.065 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Preparación 18 (3S,5R)-3,5-dimetil-1 -(5-tiazol-2-il-piridin-2-il)-piperazina; Etapa a) (3S, 5R)-3,5-dimeti 1-1 -( 5-y odo-2-i l-pi rid i ?-2-i I)-piperazina; Funcionando como se describe en la preparación 1, pero utilizando 2-fluoro-5-yodo-piridina en lugar de 2-cloro-5(trifluorometil)piridina, se obtiene el compuesto del título en forma de aceite.
Etapa b) Ester ferc-butíl ico del ácido (2S ,6R)-2,6-d¡ metí l-4-(5-yodo-2-il-piridin-2-il)-piperaz¡n-1-carboxílico; Se carga bajo flujo de nitrógeno a 0°C: 0.35 g de compuesto de la etapa a), 0.26 g de (Boc)20, 0.46 mi de trietilamina y 5 mi de DMF. Se calienta a 140°C durante 4 horas. Se evapora el solvente. Se aislan 0.49 g de producto en bruto. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en columna Biotage®, mediante el eluyente acetato de etilo. Se aislan 0.43 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido.
Etapa c) Ester ferc-butílico del ácido (2S,6R)-2,6-dimetil-4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-piperazina-1 -carboxílico; Se cargan en un matraz esférico bajo flujo de nitrógeno 0.43 g de compuesto de la etapa b), 0.29 g de bis(pinacol)diboro, 0.026 g de PaladioCI2 (dpP.f.)2 CH2CI2, 0.31 g de acetato de potasio, 10 mi de DMSO. Se calienta a 85°C durante 2 horas. Se vierte en una solución acuosa saturado en NaCI y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre Na2S04, se filtra y evapora a vacío. Se aislan 0.32 g de un material oleoso que se purifica por cromatografía instantánea sobre columna Biotage®, por medio del eluyente ciclohexano 9/acetato de etilo 1. Se obtienen 0.28 g de un sólido amarillento.
Etapa d) Ester ferc-butílico del ácido 2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-tiazol -2-il-pirid i n-2-il)-piperazin-1 -carboxílico; Se carga en un matraz esférico bajo flujo de nitrógeno 0.28 g de compuesto de la etapa c) 0.092 g de 2-bromotiazol, 0.032 g de PaladioTetrakis (PdP(Ph3)4), 0.094 g de bicarbonato sódico, 20 mi de DME y 3 mi de agua. Se calienta a temperatura de reflujo durante 7 horas. Se vierte en una solución acuosa saturada en NaCI y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre Na2S04, se filtra y evapora a vacío. Se aislan 0.36 g de un material oleoso que se purifica por cromatografía instantánea sobre columna Biotage®, por medio del eluyente ciclohexano 9/acetato de etilo 1. Se aislan 0.2 g de un aceite amarillento.
Etapa e) Trifluoroacetato de (3S,5R)-3,5-dimetil-1 -(5-tiazol-2-il-piridin-2-il)-piperazina; El compuesto de la etapa d) (0.2 g) se disuelve lentamente en 5 mi de ácido trifluoroacético a 0°C. Se deja a continuación en agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Se evapora al vacío el ácido trifluoroacético y se obtienen 0.15 g del compuesto del título en forma de un sólido de color beige.
Ejemplo 1 Compuesto No. 9: 2-[(2S,6R)-2,6-d¡met¡l-4-(5-trif luorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1 (2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanona; Se hace reaccionar 0.25 g del compuesto obtenido en la preparación 6 (compuesto de fórmula (II)), 0.22 g del compuesto obtenido en la preparación 1 (compuesto de fórmula (III)), 0.13 g de carbonato de potasio y 0.06 g de Nal en 4 mi de DMF. La reacción se conduce por medio de un iniciador CEMdiscover a microondas durante 30 min a 160°C. Se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre Na2S04, se filtra y evapora a vacío. Se aislan 500 mg de un material oleoso. Se purifica sobre columna de cromatografía instantánea por medio de una columna Biotage® que se eluye con una mezcla ciclohexano 8/acetato de etilo 2. Se aislan 400 mg de un sólido amarillo pálido que se cristaliza con éter etílico. Se filtra y se obtienen 0.25 mg del producto del título en forma de un sólido blanco.
P.f.: (169 - 170°C).
RMN (Aparato b): d (ppm, dmso-cf6): 1.04 (m, 6H); 2.65 -2.76 (m, 2H)¡ 2.82 + 2.94 (2 x m, 2H); 3.15 (m, 2H), 3.64 - 3.91 (m, 4H); 4.11 - 4.25 (m, 2H)¡ 4.73 + 4.89 (2 x s, 2H); 6.94 (d, 1H, J = 9Hz); 7.44 - 7.54 (m, 3H); 7.76 (dd, 1H, J = 9 y 2Hz); 7.89 (m, 2H); 8.38 (s. amplio, 1 H).
Ejemplo 2 Compuesto No. 18: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanona; Funcionando como se describe en el ejemplo 1, pero utilizando el compuesto de la preparación 3 en lugar del compuesto de la preparación 1 se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
P.f.: (168 - 169°C).
RMN: (Aparato a), d (ppm, dmso-d6): 1.06 (m, 6H); 2.57 -2.65 (m, 2H); 2.76 - 3.05 (m, 2H); 3.25 (m, *); 3.65 - 3.92 (m, 6H); 4.75 + 4.90 (2 x s. amplio, 2H); 7.40 (dd, J = 8.9 y 2.4 Hz, 1H); 7.45 - 7.53 (m, 3H); 7.60 (d, J = 8.8Hz, 1H); 7.86 - 7.92 (m, 2H); 8.39 (d, 1H, J = 2.7Hz); Ejemplo 3 Compuesto No. 19: Ester metílico del ácido 6-{3-[2-oxo-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico; Se pone a reaccionar 0.45 g del compuesto obtenido en la preparación 7 (compuesto de fórmula (II)), 0.45 g del compuesto obtenido en la preparación 4 (compuesto de fórmula (III)), 0.6 mi de diisopropil-etil-amina y 44 mi de DMF. Se calienta a 100°C durante 2 horas. Se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre Na2S04, se filtra y evapora a vacío. Se aislan 700 g de un material sólido. Se purifica sobre columna de cromatografía instantánea por medio de una columna que se eluye con una mezcla hexano 7/acetato de etilo 3. Se aislan 0.5 g del producto del título. Se trata con éter dietílico, se filtra y se obtiene 0.45 g de un sólido blanco.
P.f.: (204 - 205°C).
RMN: (Aparato b). d (ppm, dmso-d6): 1.73 (m, 2H); 1.81 -2.03 (m, 2H); 2.29 - 2.43 (m, 2H); 2.58 - 2,65 (m, 1H); 2.66 - 2.76 (m, 2H); 2.89 (m, 1H); 3.17 (s, 1H); 3.22 (s, *); 3.94 (m, 4H); 3.86 (m, 1H); 4.53 - 4.70 (m, 3H); 4.77 (s amplio, 1H); 6.77 (m, 1H); 7.27 (m, 1H); 7.44 - 7.52 (m, 2H); 7.73 - 7.79 (m, 2H); 7.92 (m, 1H); 8.28 + 8.33 (2 x s, 1H); 8.63 (m, 1H).
Compuesto No. 26: 2-[8-(5-fluoro-pir¡midin-2-¡l)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1 -(1 -fenil-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]p¡rid¡n-5-¡l)-etanona; Funcionando como se describe en el ejemplo 3, pero utilizando el compuesto de la preparación 7-II en lugar del compuesto de la preparación 7-I y el compuesto de la preparación 2 en lugar del compuesto de la preparación 4, se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco.
P.f.: (148 - 150°C).
RMN: (Aparato b). d (ppm, dmso-cf6): 1.74 (m, 2H); 1.79 -1.99 (m, 2H); 2.31 - 2.45 (m, 2H); 2.61 - 2.75 (m, 2H); 2.84 (m, 1H); 2.98 (m, 1H); 3.18 + 3.22 (2 x s', 2H); 3.74 + 3.83 (2 x m, 2H); 4.47 - 4.65 (m, 3H); 4.71 (s, 1H); 7.33 - 7.42 (m, 1H), 7.45 -7.66 (m, 5H); 8.44 (m, 1 H).
Ejemplo 5 Compuesto No. 24: Acido 6-{3-[2-oxo-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico; Se disuelven 0.4 g del compuesto del ejemplo 3 en 8 mi de solución acuosa de NaOH al 20% y 8 mi de metanol. Se calienta a temperatura de reflujo durante 3 horas. Se evapora el metanol y se lava con éter etílico. Se ajusta el pH a 6 con una solución de HCI 1N y se extrae con acetato de etilo. Se seca y evapora la fase orgánica y se obtienen 200 mg de un material oleoso. Se trata con éter dietílico, se filtra y se obtienen 0.45 g de un sólido blanco correspondiente al producto del titulo.
P.f.: (202 - 206°C).
RMN: (Aparato a), d (ppm, dmso-cf6): 1.73 (m, 2H); 1.83 -2.01 (m, 2H); 2.28 - 2.44 (m, 2H); 2.57 - 2.64 (m, 1H); 2.66 - 2.77 (m, 2H); 2.89 (m, 1H); 3.16 (s, *); 3.79 + 3.87 (2 x m, 2H); 4.53 -4.69 (m, 3H); 4.77 (s, 1H); 6.74 (m, 1H); 7.27 (m, 1H); 7.44 - 7.51 (m, 2H); 7.73 - 7.79 (m, 2H); 7.90 (m, 1H); 8.28 + 8.32 (2 x s, 1H); 8.62 (m, 1H)¡ 11.92 - 12.54 (s. amplio, 1H).
Ejemplo S Compuesto No. 11 : 4-[2-oxo-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Funcionando como se describe en el ejemplo 3, pero utilizando el compuesto de la preparación 6 en lugar del compuesto de la preparación 7-I y el compuesto de la preparación 5 en lugar del compuesto de la preparación 4, se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco.
P.f.: (165 - 166°C).
RMN: (Aparato a), d (ppm, dmso-d6): 2.80 - 3.03 (m, 4H); 3.40 - 3.59 (m, 4H); 3.72 - 4.05 (m, 7H); 4.79 + 4.88 (2 x s, 2H); 7.39 - 7.55 (m, 3H); 7.74 - 7.94 (m, 2H); 8.05 - 8.35 (m, 2H); 8.82 (s, 0.4H); 8.95 (s, 0.6H).
Ejemplo 7 Compuesto No. 23: Hidrocloruro del éster metílico del ácido 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-oxo-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1 -il}-nicotínico; Funcionando como se describe en el ejemplo 1, pero utilizando el compuesto de la preparación 7-I en lugar del compuesto de la preparación 6 y el compuesto de la preparación 13 en lugar del compuesto de la preparación 1, se obtiene el compuesto del título (base libre). Se disuelve en isopropanol después se añade una solución de ácido clorhídrico en isopropanol. Se obtiene el producto del título en forma de un sólido blanco.
P.f.: 210 - 212°C RMN (Aparato a, Temp. A), d (ppm, dmso-d6): 1.25 + 1.32 (2Xm, 6H), 2.75 - 3.00 (m, 2H), 3.10 - 3,63 (m, *), 3.66 - 4.01 (m, 6H), 4.32 - 4.81 (m, 6H), 7.07 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 8.06 (m, 1H), 8.27 - 8.40 (m, 1H), 8.71 (m, 1H), 9.19 (s. amplio, 0.5H), 9.44 (s. amplio, 0.5H).
Ejemplo 8 Compuesto No. 21: Hidrocloruro del ácido 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-oxo-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-nicotínico; Funcionando como se describe en el Ejemplo 5, pero utilizando el producto del ejemplo 7 en lugar del compuesto del ejemplo 3, se obtiene el compuesto del título (base libre). Se disuelve en isopropanol después se añade una solución de ácido clorhídrico en isopropanol. Se obtiene el producto del título en forma de un sólido blanco.
P.f. 209 - 211°C RMN: (Temp. B). d (ppm, dmso-d6): 1.24 (d, J = 6.5Hz, 2.7H), 1.32 (d, J = 6.5Hz, 3.3H), 2.80 (m, 0.8H), 2.94 (m, 1.2H), 3.14 - 3.30 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.49 - 4.26 (m, *), 4.35 - 4.80 (m, 6H), 7.01 - 7.11 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.73 -7.84 (m, 2H), 8.05 (m, 1H), 8.33 (m, 0.8H), 8.39 (m, 0.2H), 8.66 - 8.72 (m, 1H), 9.28 + 9.44 ( 2Xs. amplio, 1H), 12.1 - 13.4 (s. amplio, 1 H) .
Ejemplo 9 Compuesto No. 106: 2-(8-piridin-3-il-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-1 -[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; Funcionando como se describe en el ejemplo 3, pero utilizando el compuesto de la preparación 14 en lugar del compuesto de la preparación 7-I y el compuesto de la preparación 15 en lugar del compuesto de la preparación 4, se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco.
P.f.: (150 - 151°C).
RMN: (Temp. B). d (ppm, dmso-cf6): 1.69 (m, 2H), 1.83 - 1.97 (m, 2H), 2.34 - 2.66 (m, **), 2.75 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.11 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 7.11 - 7.23 (m, 2H), 7.86 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 8,18 (m, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.53 (s, 0.5H), 8.57 (s, 0.5H), 8.86 (m, 1H).
Ejemplo 10 Compuesto No. 89: 2-{(2S,6R)-2l6-dimetil-4-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-pirid¡n-2-il]-p¡peraz¡n-1-il}-1 -(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; Funcionando como se describe en el ejemplo 1, pero utilizando el compuesto de la preparación 16 en lugar del compuesto de la preparación 1 y el compuesto de la preparación 7-I en lugar del compuesto de la preparación 6, se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco.
P.f.: (163 - 164°C).
RMN: (Temp. B). d (ppm, dmso-d6): 1.05 (m, 6H), 2.63 (s, 3H), 2.65 - 2.75 (m. 2.7H), 2.84 (m, 1.3H), 3.17 (m, 2H), 3.67 -3.84 (m, 4H), 4.20 (m, 2H), 4.56 + 4.68 (2Xs, 2H), 6.96 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.99 (dd, J = 9.0 y 2.3Hz, 1H), 8.29 (s,1H), 8.67 (d, J = 2.3Hz, 1H).
Ejemplo 11 Compuesto No. 45: Oxalato de 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il]-et anona; Funcionando como se describe en el ejemplo 3, pero utilizando el compuesto de la preparación 8 en lugar del compuesto de la preparación 7-1 y el compuesto de la preparación 2 en lugar del compuesto de la preparación 4, se obtiene el compuesto del título (base libre). Se le disuelve en acetona, después se añade une solución de ácido oxálico en acetona. Se obtiene el producto del título en forma de un sólido blanco.
P..f.: (160 - 162°C).
RMN: (Temp. A), d (ppm, dmso-cf6): 1 61 - 1.78 (m, 2H), 1.81 - 1.98 (m, 2H), 2.34 - 2.49 (m, 2H), 2.59 - 2.90 (m, 4H), 3.23 + 3.32 (2Xs, 2H), 3.78 (m, 2H), 4.40 - 4,67 (m, 4H), 5.02 (m, 2H), 7.44 + 7.46 (2Xs, 1H), 8.44 (m, 2H).
Ejemplo 12 Compuesto No. 130: Ester etílico del ácido 6-{(3S,5R)-3,5-dimeti l-4-[2-oxo-2-( 2-fenil-2,4,6,7-tetrah¡dro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1 - il}-nicotínico; 1.88 g de hidrocloruro de 2-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina se ponen en suspensión en un matraz esférico provisto de un agitador magnético, en 123 mi de diclorometano. Se añaden 2.5 g del compuesto de la preparación 11, 4.4 mi de trietilamina y 3.5 g de BOP. Se deja reaccionar durante 1 hora a temperatura de 20 - 25°C. Después, se vierte en agua y se extrae con diclorometano. Se seca la fase orgánica sobre Na2S04, se filtra y evapora a vacío. Se aislan 6.07 g de un material oleoso. Se purifica sobre columna de cromatografía instantánea por medio de una columna Biotage® automática que se eluye con acetato de etilo. Se aislan 1.8 g de un sólido blanco.
RMN: (Aparato b, Temp. B). (ppm, dmso-c/6): 1.04 (m, 6H), 1.29 (m, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.83 + 2.94 (2Xm, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.63 - 3.85 (m, 4H), 4.13 - 4.33 (m, 4H), 4.48 - 4.77 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 8.29 (s. amplio, 1H), 8.63 (s. amplio, 1H).
Ejemplo 13 Compuesto No. 126: Oxalato de 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trif luorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-1 -[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; Funcionando como se describe en el ejemplo 12, pero utilizando el compuesto de la preparación 12 en lugar del compuesto de la preparación 11 y el compuesto de la preparación 10 en lugar del hidrocloruro de 2-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina, se obtiene el compuesto del título (base libre). Se disuelve en acetona después se añade una solución de ácido oxálico en acetona. Se obtiene el producto del título en forma de un sólido blanco.
RMN: (Aparato b, Temp. B). d (ppm, dmso-cf6): 1-11 (m, 6H), 2.57 - 3.07 (m, 4H), 3.10 - 4.73 (m, *), 5.04 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.42 (m, 1H).
Ejemplo 14 Compuesto No. 134 1- (2-fenil-6,7-d¡hidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-2-{4-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-il]-piperazin-1 -il}-etanona; Funcionando como se describe en el ejemplo 3, pero utilizando el compuesto de la preparación 17 en lugar del compuesto de la preparación 4 y el compuesto de la preparación 6 en lugar del compuesto de la preparación 7-I, se obtiene el compuesto del título en forma de sólido blanco.
P.f.: (231 - 237°C).
RMN: (Aparato a, Temp. B). d (ppm, dmso-d6): 2.34 - 2.69 (m, *), 2.85 + 3.00 (2xm, 2H), 3.16 - 3.68 (m, **), 3.89 (m. 2H), 4.67 - 5.05 (m, 2H), 6.62 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.74 (m, 1H), 7.83 - 8.01 (m, 3H), 8.56 (m, 1H), 12.68 - 13.26 (m, 1H).
Ejemplo 15 Compuesto No. 135 2- [(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-tiazol-2-il-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; Funcionando como se describe en el ejemplo 1, pero utilizando el compuesto de la preparación 7 en lugar del compuesto de la preparación 6 y el compuesto de la preparación 18 en lugar del compuesto de la preparación 1, se obtiene el compuesto del título en forma de base libre.
P.f. (173 - 174°C).
RMN: (Aparato a, Temp. B). d (ppm, dmso- /6): 1.05 (m, 6H), 2.67 (m, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 3.63 - 3.87 (m, 4H), 4.18 (m, 2H), 4.50 - 4.74 (m, 2H), 6.93 (d, J = 9.0Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.64 (d, J = 3.3Hz, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.83 (d, J = 3.3Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 9.0 y 2.4Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.4Hz, 1H).
La tabla siguiente describe los ejemplos obtenidos por aplicación y/o adaptación de los métodos descritos por medio de los reactivos y productos de inicio apropiados.
(I) Los compuestos de acuerdo a la invención son objeto de estudios bioquímicos.
Cultivo celular: La cepa SH-SY-5Y (neuroblastoma humano) se cultiva clásicamente en un medio de cultivo DME (del inglés Dulbecco's Modified Eagle's Médium, Medio Eagle Modificado por Dulbecco) (Gibco BRL, Francia) que contiene SVF (5%) (suero de vaca fetal) (Boehringer Mannheim, Alemania), piruvato de sodio (1 mM) y glutamina (4 mM) en frascos de cultivo recubiertos de colágeno (Becton Dickinson, Francia).
La cepa madre SK-N-BE (neuroblastoma humano) y el clon Bep 75, que expresan de manera estable la forma entera del receptor p75NTR humano (SK-N-BE Bep 75) se cultivan convencionalmente en un medio de cultivo RPMI que contiene SVF (5%), piruvato de sodio (1 mM) y glutamina (4 mM). Para las células SK-N-BE Bep 75, se añade higromicina (200 pl/20ml de medio) como agente de selección.
Estudio de la dimerización del receptor p75NTR independientemente de su ligando El estudio de la dimerización del receptor p75NTR se realiza sobre una suspensión celular de la cepa SK-N-BE Bep 75. Las células (2.5 104 células/pocilio) se disponen en pocilios (placa de 96 pocilios) durante 24 horas, después se preincuban durante 1 hora a 37°C en presencia o no de los compuestos de acuerdo a la invención. Se añade a continuación el sobrenadante, procedente del cultivo de células humanas de origen renal HEK293 que se expresan, después de 48 horas de transfección, y que secretan una forma soluble del receptor p75NTR (parte extracelular del receptor) acoplado a una fosfatasa alcalina, hasta la concentración final de 10 nM. La cuantificación de la unión específica del receptor soluble p75NTR al receptor presente en células SK-N-BE Bep 75 se determina por la medida de la actividad enzimática de la fosfatasa alcalina después de incubación de las células durante 1 hora a 37°C en presencia del sobrenadante. Después de la filtración y la transferencia de los filtros a placas de 24 pocilios, la actividad de la fosfatasa alcalina se determina por adición de sustrato quimioluminiscente CDP-Star (listo para usar, Roche). Las concentraciones inhibidoras del 50% (Cl50) de la dimerización del receptor p75NT de los compuestos de acuerdo a la invención son bajas y varían de 10'6 a 10"11 M.
Por ejemplo, los compuestos No. 9, 11, 19 y 24 mostraron una Cl50 respectivamente de 0.73 nM, 1.9 nM, 14 nM y 1.55 nM.
Medida de la apoptosis Las células (cepas de neuroblastomas humanos SH-SY-5Y y SK-N-BE Bep 75) se colocan en placas de Petri de 35 mm de diámetro (Biocoat colágeno, (105 células/pocilio) en un medio de cultivo apropiado que contiene 5% de SVF durante 24 horas. El medio de cultivo se elimina a continuación, las células se lavan con PBS (del inglés Dulbecco's Phosphate buffered saline, solución salina fosfatada de Dulbecco), después se añade ya sea medio reciente que contiene 5% de SVF o bien medio que contiene NGF (a la concentración de 10 ng/ml), o bien péptido beta-amilóide (?ß1-40) (a la concentración de 10 µ?), esto en presencia o no de los compuestos de acuerdo a la invención. Los niveles de apoptosis se miden 48 horas después de los tratamientos en el caso de la cepa SH-SY-5Y y 24 horas después en el caso de la cepa SK-N-BE Bep 75 por cuantificación de las histonas citoplásmicas asociadas a los fragmentos de ADN (detección de la muerte celular por ELISA, Boehringer Mannheim, Alemania). Los niveles de apoptosis se expresan en cantidad de oligonucleosomas/1 O5 células. Cada valor corresponde a la media de 9 puntos experimentales repartidos en 3 experiencias independientes.
Los compuestos de fórmula (I) presentan una actividad inhibidora de la apoptosis inducida por el NGF con unas Cl50 que varían de 10-6 a 10"11 M.
Por ejemplo, los compuestos No. 9 y No. 11 han mostrado una EC50 de 0.72 nM y 4.46 nM respectivamente.
Así la fijación de los compuestos de acuerdo a la invención al receptor p75NTR se traduce por una parte a nivel bioquímico por la inhibición de la dimerización del receptor inducida por las neurotrofinas o independientemente del ligando y por otra parte a nivel celular por la inhibición del efecto proapoptótico mediado por el receptor p75NTR.
Así, de acuerdo a uno de los objetos de la presente invención, los compuestos de fórmula (I) presentan una actividad muy interesante de inhibición de la dimerización del receptor p75NTR independientemente de su ligando.
Los compuestos de acuerdo a la invención pueden utilizarse por lo tanto para la preparación de medicamentos, en particular de medicamentos destinados a prevenir o tratar cualquier patología en donde esté implicado el receptor p75NTR, más particularmente las indicadas a continuación.
Los compuestos de acuerdo a la invención pueden utilizarse igualmente para prevenir o tratar cualquier patología en donde esté implicado el receptor 75NTR, más particularmente las indicadas a continuación.
Por lo tanto, de acuerdo a otro de sus aspectos, la invención tiene como objeto medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición de este último a un ácido aceptable farmacéuticamente.
Así, los compuestos de acuerdo a la invención pueden ser utilizados, en el hombre o en animales, en el tratamiento o prevención de diferentes afecciones p75NTR dependientes tales como las enfermedades neurodegenerativas centrales y periféricas como la demencia senil, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, síndrome de Down, enfermedades por priones, amnesia, esquizofrenia, depresión, trastorno bipolar; esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis en placas; afecciones cardiovasculares como los daños cardíacos post-isquémicos, cardiomiopatías, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, isquemia cardíaca, infarto cerebral; neuropatías periféricas (de origen diabético, traumatismo o yatrogénico) ; los daños del nervio óptico y de la retina (degeneración del pigmento retiniano, glaucoma); isquemia retiniana; degeneración macular; los traumatismos de la médula espinal y los traumatismos craneales; la aterosclerosis; las estenosis; trastornos de la cicatrización; la alopecia.
Los compuestos de acuerdo a la invención pueden asimismo utilizarse en el tratamiento de la pancreatitis y de la fibrosis hepática.
Los compuestos de acuerdo a la invención pueden ser utilizados igualmente en el tratamiento de cánceres como el de pulmón, tiroides, páncreas, próstata, intestino delgado y colon, de mama, en el tratamiento de los tumores, de las metástasis y de las leucemias.
Los compuestos de acuerdo a la invención pueden utilizarse igualmente en el tratamiento de trastornos respiratorios como la inflamación pulmonar, alergia y asma, la bronco-neumopatía crónica obstructiva.
Los compuestos de acuerdo a la invención también pueden utilizarse en el tratamiento del dolor cutáneo (de la piel, de los tejidos subcutáneos y órganos asociados), somático, visceral (a nivel del sistema circulatorio, respiratorio, gastrointestinal o genitourinario) y neurológicos.
Los compuestos de acuerdo a la invención pueden ser utilizados en el tratamiento de los dolores crónicos neuropáticos e inflamatorios y en el tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias como la poliartritis reumatoide.
Los compuestos de acuerdo a la invención pueden utilizarse también en el tratamiento de enfermedades como la espondiloartritis anquilosante, reumatismo psoriásico, psoriasis en placas.
Los compuestos de acuerdo a la invención pueden ser utilizados igualmente en el tratamiento de las fracturas óseas, en el tratamiento o prevención de las enfermedades óseas como la osteoporosis.
De acuerdo a otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto de acuerdo a la invención. Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto de acuerdo a la invención, o una sal aceptable farmacéuticamente de tal compuesto, así como al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente.
Tales excipientes se seleccionan de acuerdo a la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal, se puede administrar en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos convencionales, a los animales y humanos para la prevención o tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intraauricular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, parenteral tales como la transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos de acuerdo a la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.
A título de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto de acuerdo a la invención en forma de comprimido puede comprender los componentes siguientes: Compuesto de acuerdo a la invención 50.0 mg anitol 223.75 mg Croscaramelosa sódica 6.0 mg Almidón de maíz 15.0 mg Hidroxipropil-metilcelulosa 2.25 mg Estearato de magnesio 3.0 mg La dosis de principio activo administrada al día puede alcanzar de 0.01 a 100 mg/kg, en una o varias tomas, preferentemente de 0.02 a 50 mg/kg. En general, la dosis diaria del compuesto de la invención será la dosis eficaz más baja del compuesto capaz de producir un efecto terapéutico.
Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosificaciones más altas o más bajas; tales dosis no están fuera del alcance de la invención. De acuerdo a la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico de acuerdo al modo de administración, el peso y la respuesta de tal paciente.
La presente invención, de acuerdo a otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto de acuerdo a la invención, o de una de sus sales aceptables farmacéuticamente.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto que responde a la fórmula (I): en donde: A representa un grupo: n representa 1 ó 2; m representa 0 ó 1; Y representa un átomo de carbono, nitrógeno, azufre o de oxígeno o un enlace sencillo o doble; X, XT y X2 representan un átomo de carbono, nitrógeno, azufre o de oxígeno, entendiéndose que al menos uno de X, X2 es diferente de un átomo de carbono; R y R1 situados en cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, un radical perfluoroalquilo, trifluorometoxi, un ciano, un grupo COOH, COOalquilo, CONR5R6 o NHCOR5; o R1 representa un grupo seleccionado entre: quedando inalterada la definición de R; R3 y R4 situados en cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, un radical perfluoroalquilo, trifluorometoxi, un ciano, un grupo COOH, COOalquilo, CONR5R6 o NHCOR5; -W- es un heterociclo nitrogenado seleccionado entre: 1-2 representa 1 ó 2; 1-3 representa 1 , 2 ó 3; R2 representa un grupo de fórmula: R7 y R8 situados en cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, un radical trifluorometilo, trifluorometoxi, un ciano, un grupo COOH, COOalquilo, COOcicloalquilo, alquiloSO, alquiloS02; CONH2, CONR5R6 ó NHCOR5; o una de R7 y R8 representa un heterociclo seleccionado entre: Z representa un átomo de oxígeno o de azufre; R5 y R6 representan un hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. en estado de base o de sal de adición a un ácido.
2. Compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 tal como: W es un grupo de fórmula seleccionado entre: R5 y R6 representan un hidrógeno o un grupo metilo; en forma de base o de sal de adición a un ácido.
3. Compuesto de acuerdo a las reivindicaciones 1 ó 2 tal que n representa 1; en forma de base o de sal de adición a un ácido.
4. Compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 de modo que: R2 representa: R7 y R8, situados en cualquiera de las posiciones disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un radical trifluorometilo, un grupo COOH o un grupo COOalquilo o uno de R7 y R8 representa un heterociclo seleccionado entre: en estado de base o de sal de adición a un ácido.
5. Compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 de modo que Y representa un átomo de nitrógeno, o un enlace sencillo o doble; en estado de base o de sal de adición a un ácido.
6. Compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, de modo que X, Xi y X2 representan un átomo de carbono, de nitrógeno o de azufre, entendiéndose que al menos uno de X, Xi, X2 es diferente de un átomo de carbono; en estado de base o de sal de adición a un ácido.
7. Compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, de modo que: R y R1, situados en cualquiera de las posición disponibles, representan independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o bien: R1 representa un grupo: y R es un átomo de hidrógeno R3 y R4, situados en cualquiera de las posiciones disponibles, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, un radical perfluoroalquilo; en estado de base o de sal de adición a un ácido.
8. Compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores seleccionado entre: Compuesto No. 1: 1 -(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza- biciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 2: 2-[8-(5-fluoro-pirim¡din-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-(2-fenil-6,7-dih¡dro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 3: 1 -(2-cloro-7,8-dihidro-5H-[1 ,6]naftiridin-6-il)-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-b i cid o [3.2.1 ]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 4: 2-[8-(5-fluoro-p¡rimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1 -(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-¡l)-etanona; Compuesto No. 5: Ester metílico del ácido 6-{3-[2-oxo-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico; Compuesto No.6: Acido 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-oxo-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1 - i l}-nico tínico; Compuesto No.7: Acido 6-{3-[2-oxo-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-b i cid o [3.2.1 ]oct-8-il}-nicotínico¡ Compuesto No. 8: Acido 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-oxo-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1 - il}-nicotínico; Compuesto No. 9: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-1 -(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 10: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-¡l)-p¡perazin-1 -il]-1 -(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 11: 4-[2-oxo-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]pirid¡n-5-il)-et¡l]-1-(5-tr¡fluorometil-pir¡din-2-¡l)-piperazin-2-ona; Compuesto No. 12: 1 -(2-fenil-6,7-dih¡dro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-2-[4-(5-trifluoromet¡l-pirid¡n-2-¡l)-piperazin-1-il]-etanona; - Compuesto No. 13: 1 -(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pi razólo [4,3- c]piridin-5-il)-2- [4 -(5-trifluoro metil-piridin-2-?)-piperaz¡n-1-¡l]-etanona; Compuesto No. 14: 4-[2-oxo-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pir¡din-5-¡l)-et¡l]-1 -(5-trifluorometil-p¡ridin-2-M)-piperaz¡n-2-ona; Compuesto No. 15: 2-[(2S,6R)-4-(5-fluoro-p¡rimidin-2-il)-2,6-dimetil-p¡peraz¡n-1-¡l]-1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 16: 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-pirimidin-5-il-piperaz¡n-1 - il)-1 -(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-¡l)-etanona; Compuesto No. 17: 2-[(2S ,6R)-4-(5-fluoro-pirimidin-2-¡l)-2,6-d¡metil-piperazin-1 -il]-1 - (2-fen i 1-2,4,6, 7-tetrah id ro-p¡ razólo [4, 3-c]pir¡din-5-il)-etanona; - Compuesto No. 18: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(6- trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]pirid¡n-5-il)-etanona¡ Compuesto No. 19: Ester metílico del ácido 6-{3-[2-oxo-2-(2-fenil-2 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico; Compuesto No. 20: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 21: Acido 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-oxo-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-nicotínico; Compuesto No. 22: 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-pirimidin-5-il-piperazin-1-il)-1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanona; - Compuesto No. 23: Ester metílico del ácido 6- {(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-oxo-2-(2-fen¡l-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1 - il}-nicotínico; Compuesto No. 24: Acido 6-{3-[2-oxo-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-bi cid o [3.2.1 ]oct-8-il}-nicotínico; Compuesto No.25: Ester metílico del ácido 6-{2-oxo-4-[2-oxo-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-nicotínico; Compuesto No.26: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-(1-fenil-1 ,4,6,7-tetrahidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 27: 1 -(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-(4-piridin-3-il-[1 ,4]diazepan-1 -il)-etanona; Compuesto No. 28; 1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-p¡ razólo [4, 3-c]piridin-5-il)-2-(8-piridin-3-il-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-etanona; Compuesto No. 29: 1 -(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 30: 1 -(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-2-(4-piridin-3-il-[1 ,4]diazepan-1 - il)-etanona; Compuesto No. 31: 1 -(2-fen¡l-2,4,6,7-tetrahidro-pi razólo [4, 3-c] piridin-5-il)-2-(8-pirimidin-5-il-3, 8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-etanona; Compuesto No. 32: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-(2-metil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 33: Ester metílico del ácido 6-{3-[2-oxo-2-(2-fenil-4,6-dihidro-pirrolo[3,4-d]tiazol-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico; Compuesto No. 34: 4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2-oxo-etil}-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona¡ Compuesto No. 35: 4-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-2,4,6,7-tetrahidro-p¡razolo[4,3-c]piridin-5-¡l]-2-oxo-etil}-1 - (5-trifluorometil-p¡ridin-2-il)-piperaz¡n-2-ona; Compuesto No. 36: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-(2-met¡l-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]p¡ridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 37: Ester metílico del ácido 6-(3-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-oxo-etil}-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-nicotínico; - Compuesto No. 38: Ester metílico del ácido 6-(3-{2-[2- (4-fluoro-fenil)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-oxo-etil}-3,8-diaza- iciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-nicotínico; Compuesto No. 39: Ester metílico del ácido 6-(3-{2-oxo-2-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-nicotínico; Compuesto No. 40: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; - Compuesto No. 41: 4-[2-oxo-2-(2-fenil-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-¡l)-piperazin-2-ona¡ Compuesto No. 42: 4-[2-oxo-2-(2-tiofen-3-il-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; en forma de base o de sal de adición a un ácido. Compuesto No. 44: Acido 6-{3-[2-oxo-2-(2-tiofen-3-il- 6.7- dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il}-nicotínico¡ - Compuesto No. 45: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-5-il]-etanona; Compuesto No. 46: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[1-(4-metoxi-fenil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; Compuesto No. 47: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1 -(2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 48: Ester metílico del ácido 6-{3-[2-oxo-2-(1 -fenil-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]- 3.8- diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nicotínico; Compuesto No. 49: Acido 6-{3-[2-oxo-2-(1 -fenil-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-b ¡ciclo [3.2.1]oct-8- i l}-n ico tínico; - Compuesto No. 50: 1 -(1 -ferc-butil-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 51: 1 -[1 -(4-fluoro-fenil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 52: 6-{(2R,5S)-2,5-dimetil-4-[2-oxo-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-nicotinon¡trilo; Compuesto No. 53: Acido 6-{(2R,5S)-2,5-dimetil-4-[2-oxo-2-(2-fen¡l-2,4,6,7-tetrah¡dro-p¡razolo[4,3-c]pirid¡n-5-il)-etil]-piperaz¡n-1-il}-nicotín¡co; Compuesto No. 54: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-¡l)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-M]-1-(2-fenil-4,7-dihidro-5H-furo[2,3-c]pir¡d¡n-6-il)-etanona; - Compuesto No. 55: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-d¡aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1 -(2-fenil-1 ,4,5,7-tetrahidro-pirrolo[2,3-c]pirid¡n-6-¡l)-etanona¡ Compuesto No. 56: Ester metílico del ácido 6-{8-[2-oxo-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il}-nico tínico; Compuesto No. 57: Ester metílico del ácido 6-{8-[2-oxo-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il}-nicotínico; Compuesto No. 58: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-oxazolo[4,5-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 59: 6-{(2R,5S)-2,5-dimetil-4-[2-oxo-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1 -il}-nicotinonitrilo; - Compuesto No. 60: 2-{8-r5-(5-metil-H .2.41oxadiazol-3- il)-piridin-2-il]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il}-1 -(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-et anona; Compuesto No. 61: Acido 6-{8-[2-oxo-2-(2-fenil-2,4,6, 7-tetrah id ro-pi razolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il}-nicotínico; Compuesto No. 62: Acido 6-{8-[2-oxo-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-bi cid o [3.2.1 ]oct-3-il}-nicotínico; Compuesto No. 63: Acido 6-{(2R,5S)-2,5-dimetil-4-[2-oxo-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-nicotínico; Compuesto No. 64: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1 -(2-piridin-4-il-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanona; - Compuesto No. 65: 4-{2-oxo-2-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-1 - (5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Compuesto No. 66: 4-{2-oxo-2-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1, 4,6, 7-tet ra hid ro-pi razólo [4 ,3-cJpiri din-5-il]-e ti l}-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Compuesto No. 67: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-(2-fenil-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il)-etanona; Compuesto No. 68: 3-(6-{3-[2-oxo-2-(2-fenil-2, 4,6,7-tetra h id ro-pi razolo[4,3-c]pirid i n-5-il)-etil]-3,8-diaza- biciclo[3.2.1]oct-8-il}-piridin-3-il)-4H-[1 ,2,4] oxadiazol-5-ona; Compuesto No. 69: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8 diaza-b¡c¡clo[3.2.1]oct-3-il]-1-(2-fenil-3,4,6,7-tetrah¡dro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 70: 3-(6-{3-[2-oxo-2-(2-fenil-6,7 dihidro-4H-t¡azolo[5;4-c]pir¡din-5-il)-et¡l]-3,8-d¡aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-¡l}-pir¡din-3-il)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona; Compuesto No. 71: 2-[8-(5-fluoro-p¡rimid¡n-2-il)-3,8 d¡aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-(2-fenil-6,7-di idro-4H-tiazolo[4,5-c]p¡ridin-5-¡l)-etanona; Compuesto No. 72: Acido 2-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2 oxo-2-(2-fenil-6,7-di idro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-¡l}-p¡r¡mid¡n-5-carboxílico; Compuesto No. 73: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8 d¡aza-bic¡clo[3.2.1]oct-3-il]-1 -(2-pir¡din-3-il-6,7-dih¡dro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 74: 1 -(2-fenil-6,7-dihidro-4H tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-2-{8-[5-(1 H-tetrazol-5-il)-pirid¡n-2-il]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il}-etanona; Compuesto No. 75: Acido 2-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2 oxo-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-pirimidin-5-carboxílico; Compuesto No. 76: 6-(3-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-6,7 dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-oxo-etil}-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-nicotinonitrilo; Compuesto No. 77: 6-{3-[2-oxo-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-bi ciclo [3.2.1 ]oct-8-il}-nicotinonitrilo; Compuesto No. 78: 4-[2-oxo-2-(2-fenil-3, 4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-p¡ridin-2-il)-piperaz¡n-2-ona; Compuesto No. 79: Ester etílico del ácido 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-oxo-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1 -il}-n icotín ico ; - Compuesto No. 80: 1 -[2-(4-fluoro-fenil)-6,7-dihidro- 4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona¡ Compuesto No. 81: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1 -[2-(4-metoxi-fenil)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-etanona; Compuesto No. 82: 4-[2-oxo-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[4,5-c]piridin-5-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Compuesto No. 83: 4-[2-oxo-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-oxazolo[4,5-c]piridin-5-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Compuesto No. 84: 4-[2-oxo-2-(2-piridin-3-il-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-1 - (5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; - Compuesto No. 85: 2-{8-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)- piridin-2-il]-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il}-1 -(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 86: 2-{(2S,6R)-2,6-dimetil-4-[5-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-piridin-2-il]-piperazin-1 -il}-1 -(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 87: 2-{(2S,6R)-2,6-dimetil-4-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-piridin-2-il]-piperazin-1 -il}-1 -(2-fenil-2,4,6, 7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-eta nona; Compuesto No. 88: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[1-(4-trifluorometil-fenil)-1 ,4,6,7-tet ra h¡dro-pi razólo [4, 3-c]p¡r¡din-5-¡l]-et anona; Compuesto No. 89: 2-{(2S,6R)-2,6-dimetil-4-[5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; - Compuesto No. 90: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5- [1 ,3,4]oxad¡azol-2-¡l-p¡rid¡n-2-¡l)-piperazin-1 -il]-1 - (2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]p¡rid¡n-5-il)-etanona; Compuesto No. 91: 2-{(2S,6R)-2,6-dimetil-4-[5-(3-metil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-¡l)-pirid¡n-2-il]-p¡peraz¡n-1 -il}-1 -(2-fenil-2,4,6,7-tetrah¡dro-pirazolo[4,3-c]p¡r¡din-5-¡l)-etanona; Compuesto No. 92: Ester metílico del ácido 6-{(3S,5R)-4-[2-(1-rerc-butil-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c] piridin-5-il)-2-oxo-etil]-3,5-dimetil-piperazin-1 -il}-nicotínico; Compuesto No. 93: Acido 6-{(3S,5R)-4-[2-(1-ferc-butil-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-3,5- dimetil-piperazin-1-il}-nicotinico; Compuesto No. 94: Acido 6-{3-[2-(1 -ferc-butil-1 ,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-3,8-d¡aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nico tínico; - Compuesto No. 95: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-oxazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 96: 4-[2-oxo-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-oxazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Compuesto No. 97: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-4,7-dihidro-5H-furo[2,3-c]piridin-6-il)-etanona; Compuesto No. 98: Ester isopropílico del ácido 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-oxo-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pi razólo [4, 3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-nicotínico; Compuesto No. 99: 1 -(2-metil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona¡ - Compuesto No. 100: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-1 -(2-metil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona ; Compuesto No. 101: 1 -(2-fenil-4,7-dihidro-5H-furo[2,3-c]piridin-6-il)-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-bi cid o [3.2.1 ]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 102: Acido 6-(3-{2-[2-(4-fluoro-fenil)- 6.7- dih¡dro-4H-t¡azolo[5,4-c]p¡ridin-5-¡l]-2-oxo-et¡l}-3,8-diaza- bic¡clo[3.2.1]oct-8-il)-nicotínico; Compuesto No. 103: 2-[(2S,6R)-2,6-d¡metil-4-(5- 5 trifluorometil-pir¡din-2-il)-piperaz¡n-1-¡l]-1-[2-(5-trifluoromet¡l- piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; Compuesto No. 104: 2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-M)- 3.8- d¡aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-1-[2-(5-trifluorometil-pir¡d¡n-2-¡l)- 2,4,6,7-tetrahidro-p¡razolo[4,3-c]pir¡d¡n-5-il] -etanona; io - Compuesto No. 105: Acido 6-{(3S,5R)-4-[2-(2-ferc- butil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-3,5- dimetil-piperazin-1 -il}-nicotínico; Compuesto No. 106: 2-(8-piridin-3-il-3,8-diaza- biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 -[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2, 4,6,7-I5 tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; Compuesto No. 107: 2-[5-(6-trifluorometil-piridazin-3- il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-1-[2-(5-trifluorometil-piridin-2- il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; Compuesto No. 108: 2-(6'-cloro-2,3,5,6-tetrahidro-20 [1 ,2']bipirazinyl-4-il)-1-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7- tetrahidro-pirazolo[4 ,3-c]piridin-5-il]-etanona; Compuesto No. 109: 1 -(2-fenil-3,4,6,7-tetrahidro- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8- diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; 25 - Compuesto No. 110: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5- trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-¡l)-etanona; Compuesto No. 111: 2-((3S,5R)-3,5-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-[1 ,2,]bipirazinil-4-il)-1-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il>-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pirid¡n-5-il]-etanona; Compuesto No. 112: 2-[(2S,6R)-4-(5-cloro-piridin-2-il)-2,6-dimet¡l-p¡perazin-1-¡l]-1-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-214,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; Compuesto No. 113: 2-[4-(7-cloro-quinolin-4-il)-piperazin-1 -M]-1 -(2-fen i 1-2,4,6, 7-tetrah id ro-p¡razolo[4, 3-c]pirid i n-5-il)-etanona; Compuesto No. 114: 2-[4-(6-cloro-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-1 - (2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; - Compuesto No. 115: 1-(2-piridin-4-il-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 116: Acido 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-oxo-2-(2-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1 -il}-n icotín ico; Compuesto No. 117: 1-(2-piridin-2-il-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 118: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-1 -(2-piridin-2-il-2,4,6,7- tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 119: 4-[2-oxo-2-(2-pirid¡n-2-¡l-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-1 -(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; - Compuesto No. 120: 4-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-3,4,6,7-tetra h id ro-im ¡dazo[4,5-c]p¡ rid ¡n-5-¡ l]-2-oxo-et¡ I}- 1 - (5-trifluorometi I-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Compuesto No. 121: 2-(8-piridin-3-il-3,8-diaza-bic¡clo[3.2.1 ]oct-3-il)-1 -(2 - p i rid i n -2 - i I -2 , 4 , 6 , 7-tet ra h id ropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 122: 1 -[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 123: 1 -[2-(4-fluoro-fenil)-3, 4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-M]-etanona; Compuesto No. 124: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-1 - [2-(4-fluoro-fenil)-3,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]-etanona; - Compuesto No. 125: 4-{2-oxo-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona; Compuesto No. 126: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona; Compuesto No. 127: 1 -(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-p¡razolo[4,3-c]p¡ridin-5-¡l)-2-[5-(5-trifluorometil-p¡ridin-2-¡l)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1 ]hept-2-¡l]-etanona; Compuesto No. 128: Ester ciclobutílico del ácido 6-{3-[2-oxo-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]pirid¡n-5-il)-etil]-3,8 -diaza-biciclo[3.2.1]oct-8-il}-nico tínico; Compuesto No. 129: 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-quinolin-2-il-piperazin-1-il)-1 -(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; - Compuesto No. 130: Ester etílico del ácido 6- {(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-oxo-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pi razólo [4, 3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-nicotínico; Compuesto No. 131: 2-[(2S,6R)-4-(5-metanosulfonil-piridin-2-il)-2,6-dimetil-piperazin-1 -il]-1 -(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pi razólo [4, 3-c]piridin-5-il)-e ta nona; Compuesto No. 132: 2-[(2S,6R)-4-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-piperazin-1 -il]-1 -[2-(4-metoxi-fenil)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-etanona; Compuesto No. 133: 1 -[2-(4-metoxi-fenil)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-[5-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1 ]hept-2-il]-etanona; Compuesto No. 134: 1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-2-{4-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-etanona; - Compuesto No. 135: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5- tiazol-2-il-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 136: 1 -(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-tiazol-2-il-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 137: 2-[8-(5-[1 ,2 ,4]oxadiazol-3-il-p¡rid¡n-2-il)-3,8-d¡aza-b¡ciclo[3.2.1]oct-3-¡l]-1 -(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 138: 1 -(2-etil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-trifluorometil-p¡ridin-2-il)-3,8-d¡aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il]-etanona; Compuesto No. 139: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-[1 ,2,4]oxad¡azol-5-il-pirid¡n-2-¡l)-p¡peraz¡n-1-il]-1 -(2 -fe ni 1-2,4, 6, 7-tetrahidro-p¡razolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; - Compuesto No. 140: Acido 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4- [2-oxo-2-(2-piridin-2-il-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-nicotínico; Compuesto No. 141: 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-piridin-3-il-piperazin-1-il)-1-(2-piridin-4-il-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 142: 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-piridin-3-il-piperazin-1-il)-1-[2-(5-fluoro-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pi razólo [4, 3-c]piridin-5-il]-e ta nona; Compuesto No. 143: 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-piridin-3-il-piperazin-1 - il)-1 -[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7- tetra h id ro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-eta nona ¡ Compuesto No. 144: Ester metílico del ácido 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-oxo-2-(2-piridin-2-il-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-nicotínico; - Compuesto No. 145: 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-piridin- 3-il-piperazin-1 - il)-1 -(2-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-im¡dazo[4,5-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 146: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-tri fluorometil-piridin-2-il)-pipe ra zin-1-il]-1-(2-piridazin-3-il-2, 4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanona; Compuesto No. 147: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(2-etil-2,4,6,7-tet ra hidro-pi razólo [4, 3-c]piridin-5-il)-et anona; Compuesto No. 148: 4-[2-(2-etil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-oxo-etil]-1 - (5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-ona¡ Compuesto No. 149: Acido 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-oxo-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-nicotínico; - Compuesto No. 150: Acido 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4- [2-oxo-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-nicotínico¡ en forma de base o de sal de adición a un ácido.
9. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II): (II) en donde Y, X, X1, X2, R1, R, m y n se definen de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y Hal representa un átomo de halógeno, y un compuesto de fórmula general (III): H-W-R2 (III) en donde W y R2 se definen de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
10. Un compuesto de fórmula (II): (II) en donde Y, X, X1, X2, R1, R, m y n se definen de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y Hal representa un átomo de halógeno; en forma de base o de sal de adición a un ácido.
11. Medicamento, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal de adición de este compuesto a un ácido aceptable farmacéuticamente.
12. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal aceptable farmacéuticamente, así como al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente.
13. Compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, como medicamento.
14. Compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas centrales y periféricas, demencia senil, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, síndrome de Down, enfermedades por priones, amnesia, esquizofrenia, depresión, trastorno bipolar, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, afecciones cardiovasculares, daños cardíacos posisquémicos, cardiomiopatías, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, isquemia cardíaca, infarto cerebral; neuropatías periféricas, daños del nervio óptico y la retina, degeneración del pigmento retiniano, isquemia retiniana, degeneración macular, traumatismos de la médula espinal, traumatismos craneales, aterosclerosis, estenosis, trastornos de la cicatrización, alopecia, pancreatitis, fibrosis hepática, cánceres, tumores, metástasis, leucemias, trastornos respiratorios, inflamación pulmonar, alergia, asma, bronco-neumopatía crónica obstructiva, dolor cutáneo, somático, visceral y neurológico, dolores crónicos neuropáticos e inflamatorios, enfermedades autoinmunitarias, poliartritis reumatoide, espondiloartritis anquilosante, reumatismo psoriásico, psoriasis en placas, fracturas óseas, enfermedades óseas, osteoporosis.
15. Compuesto de acuerdo a la reivindicación 14, que tiene la capacidad de inhibir la dimerización del receptor p75NTR independientemente de su ligando.
16. El uso de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de medicamentos utilizados en el tratamiento y prevención de enfermedades neurodegenerativas centrales y periféricas, demencia senil, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, síndrome de Down, enfermedades por priones, amnesia, esquizofrenia, depresión, trastorno bipolar, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, afecciones cardiovasculares, daños cardíacos posisquémicos, cardiomiopatías, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, isquemia cardíaca, infarto cerebral; neuropatías periféricas, daños del nervio óptico y la retina, degeneración del pigmento retiniano, isquemia retiniana, degeneración macular, traumatismos del a médula espinal, traumatismos craneales, aterosclerosis, estenosis, trastornos de la cicatrización, alopecia, pancreatitis, fibrosis hepática, cánceres, tumores, metástasis, leucemias, trastornos respiratorios, inflamación pulmonar, alergia, asma, bronco-neumopatía crónica obstructiva, dolor cutáneo, somático, visceral y neurológico, dolores crónicos neuropáticos e inflamatorios, enfermedades autoinmunitarias, poliartritis reumatoide, espondiloartritis anquilosante, reumatismo psoriásico, psoriasis en placas, fracturas óseas, enfermedades óseas, osteoporosis.
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