KR20220027196A - 이미다조[1,2-a]피리디닐 유도체 및 질병의 치료에서 이것들의 용도 - Google Patents

이미다조[1,2-a]피리디닐 유도체 및 질병의 치료에서 이것들의 용도 Download PDF

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라이언 에반스
팽 가오
필리페 볼뒥
필리페 볼??
마그누스 파펜바흐
질리 신
트리시아 메이-드락카
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바이오젠 엠에이 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 IRAK4의 활성을 조절할 수 있는, 모든 변수가 명세서에서 정의된 바와 같은 식 (I)의 이미다조[1,2-a]피리디닐 유도체, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 이것들의 치료적 사용 방법을 추가로 제공한다. 본 발명은 이것들의 제조 방법, 이것들의 의학적 용도, 특히 염증성 질환, 자가면역 질환, 암, 심혈관계 질환, 중추신경계 질환, 피부 질환, 안과 질환 및 병태, 및 뼈 질환을 포함한 질병 또는 질환의 치료 및 관리에서의 이것들의 용도를 추가로 제공한다.

Description

이미다조[1,2-a]피리디닐 유도체 및 질병의 치료에서 이것들의 용도
관련 출원
이 출원은 2019년 6월 27일에 출원된 미국 가 특허 출원 62/867,589의, 35 U.S.C. §119(e) 하에서의 출원일의 이익을 주장하며, 상기 미국 가 출원의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 편입된다.
발명 분야
본 발명은 이미다조[1,2-a]피리디닐 유도체 및 이것들의 약제학적으로 허용되는 염, 단독으로 또는 적어도 하나의 추가 치료제와 함께 이러한 화합물의 조성물, 이것들의 제조 방법, 질병의 치료에서 이것들의 용도, 약제학적 제제를 제조하기 위한, 단독으로 또는 적어도 하나의 추가 치료제와 함께 그리고 선택적으로 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 이것들의 용도, 질병을 치료하기 위한 상기 약제학적 제제의 용도, 및 이미다조[1,2-a]피리디닐 유도체를 항온 동물, 특히 인간에게 투여하는 것을 포함하여 상기 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
새로운 치료제에 대한 연구는, 질병과 관련된 효소 및 다른 생체분자의 구조를 더욱 잘 이해함에 의해 최근 더욱 많은 도움을 받고 있다. 광범위한 연구의 대상이 되어 온 하나의 중요한 효소 부류는 단백질 키나제 부류(family)이다.
키나제는 단백질, 지질, 당, 뉴클레오사이드 및 다른 세포 대사산물의 포스포릴화를 촉매화하며, 진핵 세포 생리학의 모든 측면에서 중요한 역할을 담당한다. 특히, 단백질 키나제 및 지질 키나제는 세포외 매개체 또는 자극, 예컨대 성장 인자, 사이토카인 또는 케모카인에 대한 반응으로 세포의 활성화, 성장, 분화 및 생존을 조절하는 신호전달 사건에 참여한다. 일반적으로, 단백질 키나제는 2개 그룹, 티로신 잔기를 우선적으로 포스포릴화하는 것들, 및 세린 및/또는 트레오닌 잔기를 우선적으로 포스포릴화하는 것들로 분류된다.
키나제, 예를 들면, 적응 및 선천 면역 반응의 조직화에 관련되는 키나제는 항염증 약물의 개발을 위한 중요한 치료 표적이다 (Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8). 구체적으로 관심있는 키나제 표적은 IRAK 부류의 일원이다.
인터류킨-1 수용체-관련된 키나제 (IRAK)는 염증을 조절하는 세포내 신호전달 네크워크의 조절에 결정적으로 관련된다 (Ringwood and Li, 2008. Cytokine 42, 1-7). IRAK은 많은 세포 유형에서 발현되며, 톨 유사 수용체 (TLR)를 포함한 다양한 세포 수용체로부터 신호를 중재할 수 있다. IRAK4는 인터류킨-1 (IL-1) 수용체 및 TLR3을 제외한 모든 톨 유사-수용체 (TLR)의 하류에서 활성화된 초기 단백질 키나제인 것으로 생각되며, IRAK1의 신속한 활성화 및 IRAK2의 더욱 느린 활성화를 경유하여 선천적 면역계에서 신호전달을 시작한다. IRAK1은, IL-1 유형 1 수용체와 공동-면역침강되는 IL-1 의존적 키나제 활성의 생화학적 정제를 통하여 최초로 확인되었다 (Cao et al., 1996. Science 271(5252): 1128-31). IRAK2는, IRAK1과 상동성인 서열에 대한 인간 발현된 서열 태그 (EST) 데이터베이스의 검색에 의해 확인되었다 (Muzio et al., 1997. Science 278(5343): 1612-5). IRAK3 (IRAKM으로도 불림)은, 인간 파이토헤마글루티닌-활성화된 말초 혈액 백혈구 (PBL) cDNA 라이브러리를 스크리닝하기 위해 IRAK1과 상당한 상동성을 갖는 폴리펩타이드를 암호화하는 뮤린 EST 서열을 사용하여 확인되었다 (Wesche et al., 1999. J. Biol. Chem. 274(27): 19403-10). IRAK4는 IRAK-유사 서열을 검색하기 위한 데이터베이스 및 보편적 cDNA 라이브러리의 PCR에 의해 확인되었다 (Li et al., 2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8):5567-5572). 많은 질병은, 키나제-매개된 사건에 의해 유발된 비정상 세포 반응과 관련되어 있다.
많은 질병 및/또는 질환은 키나제-매개된 사건에 의해 유발된 비정상 세포 반응과 관련되어 있다. 이러한 질병 및/또는 질환은 암, 알레르기 질환, 자가면역 질환, 염증성 질환 및/또는 염증 및 통증과 관련된 병태, 증식성 질환, 조혈 장애, 혈액암, 뼈 질환, 섬유화 질환 및/또는 질병, 대사 질환, 근육 질환 및/또는 질병, 호흡기 질환, 폐 질환, 유전적 발달 질환, 신경학적 및 신경퇴행성 질환 및/또는 질병, 만성 염증성 탈수초성 신경병증, 심혈관계, 혈관계 또는 심장 질환, 간질, 허혈성 뇌졸중, 안과적 질환, 안구 질환, 천식, 알츠하이머 병, 근위축성 측삭 경화증, 파킨슨병, 외상성 뇌 손상, 만성 외상성 뇌병증 및 호르몬 관련 질환을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는다.
상기 측면에서, IRAK4 억제제는 광범위한 충족되지 않은 필요에 대하여 다수의 치료 적응증에 대한 치료 및/또는 예방에서 중요한 것으로 간주된다.
발명의 요약
제1 측면에서, 본 발명은 다음의 식 (I')의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 할로; C1-5알킬; C3-6사이클로알킬; -C1-2알킬-C3-6사이클로알킬; 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 완전히 포화된 4 내지 7원의 헤테로사이클; 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있고 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 -C1-2알킬-C4-7헤테로사이클; -C1-4알킬-O-C1-2알킬; 완전히 포화된 5 내지 8원의 가교된-카보사이클릭 링; 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 완전히 포화된 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템; 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원의 융합된 헤테로비사이클릭 링 시스템; 및 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원의 스피로 헤테로비사이클릭 링 시스템으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R1은 할로, 니트릴, 옥소, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시-치환된 C1-4알킬, C1-4알킬, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 C4-7헤테로사이클, C1-4알킬-O-C1-2알킬, 하이드록실 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기 R1a로 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 수소, C1-4알킬 또는 할로겐이고;
R3은
i. 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지며 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환되는 5 또는 6원의 헤테로아릴;
ii. 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환된 페닐,
iii. 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 가지며 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환될 수 있는 5 내지 6원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로사이클;
iv. 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환될 수 있는 부분적으로 또는 완전히 포화된 C3-6사이클로알킬;
v. 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환되는 7 내지 10원의 융합된 헤테로비사이클릭 링 시스템; 및
vi. 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환되는 7 내지 10원의 융합된 비사이클릭 링 시스템으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
X1 및 X2는 N, CH 및 CR5로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 X1 또는 X2 중 단 하나는 N일 수 있고;
R5는 할로겐, C1-4알킬, 니트릴 및 -OR6으로부터 선택되고, 여기서 C1-4알킬은 C1-4알콕시로 선택적으로 치환되고;
R6은 수소; C1-5알킬; C3-6사이클로알킬; 질소 및 산소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로사이클; 5 내지 10원의 스피로 카보사이클릭 링; 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원의 스피로 헤테로비사이클릭 링 시스템; 질소 및 산소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로사이클; 및 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 완전히 포화된 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템이고; 여기서 R6으로 표시된 C1-5알킬은 할로겐, 하이드록실, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기 R6a로 선택적으로 치환되고, R6으로 표시된 C3-6사이클로알킬은 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 및 C-1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기 R6b로 선택적으로 치환되고, R6으로 표시된 4 내지 7원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로사이클, 5 내지 10원의 스피로 카보사이클릭 링 및 5 내지 10원의 스피로 헤테로비사이클릭 링 시스템은 C1-4알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기 R6c로 선택적으로 치환되고, 여기서 R6a로 표시된 상기 C3-6사이클로알킬, 페닐, 4 내지 7원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로사이클은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되고;
각각의 R7은 옥소, 할로, 할로-치환된 C1-4알킬 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 각 경우에 CN, 하이드록실, C1-4알킬, CN-치환된 C1-4알킬, 옥소, 할로, 할로-치환된 C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, -NR8R9, C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, 하이드록시-치환된 C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬, C1-4알킬-C3-6사이클로알킬, C(O)NR10R11, C4-7 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C3-6사이클로알킬 및 헤테로아릴은 C1-4알킬, 하이드록실 및 할로겐으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있거나; 동일한 원자 상의 2개의 R4 기는 C3-6사이클로알킬을 형성할 수 있거나, 인접한 링 원자 상의 2개의 R4 기는 페닐, C4-6 카보사이클, C4-6 헤테로사이클, 또는 질소 및 산소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 7원의 가교된 링 시스템을 형성할 수 있고, 여기서 상기 페닐, C3-6사이클로알킬 C4-6카보사이클 및 C4-6헤테로사이클은 1 내지 2개의 C1-4알킬, 할로 또는 할로-치환된 C1-4알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
R8 및 R9는 각각 수소, -C(O)C1-4알킬 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되거나; R8과 R9는 조합되어, 질소 또는 산소로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4 내지 6원의 포화된 링을 형성할 수 있고, 여기서 상기 추가 질소는 C1-4알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
R10 및 R11은 각각 수소 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 다음의 식 (I)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
,
상기 식에서,
R1은 C1-5알킬; C3-6사이클로알킬; -C1-2알킬-C3-6사이클로알킬; 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 완전히 포화된 4 내지 7원의 헤테로사이클; 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있고 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 -C1-2알킬-C4-7헤테로사이클; -C1-4알킬-O-C1-2알킬; 완전히 포화된 5 내지 8원의 가교된-카보사이클릭 링; 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 완전히 포화된 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템; 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원의 융합된 헤테로비사이클릭 링 시스템; 및 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원의 스피로 헤테로비사이클릭 링 시스템으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R1은 할로, 니트릴, 옥소, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시-치환된 C1-4알킬, C1-4알킬, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 C4-7헤테로사이클, C1-4알킬-O-C1-2알킬, 하이드록실, 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 수소, C1-4알킬 또는 할로겐이고;
R3은
i. 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 가지며 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환되는 5 또는 6원의 헤테로아릴;
ii. 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환된 페닐;
iii. 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 가지며 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환될 수 있는 5 내지 6원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로사이클;
iv. 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환될 수 있는 부분적으로 또는 완전히 포화된 C3-6사이클로알킬;
v. 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환되는 7 내지 10원의 융합된 헤테로비사이클릭 링 시스템; 및
vi. 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환되는 7 내지 10원의 융합된 비사이클릭 링 시스템으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
X1 및 X2는 N, CH 및 CR5로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 X1 또는 X2 중 단 하나는 N일 수 있고;
R5는 할로겐, C1-4알킬, 니트릴 및 -OR6으로부터 선택되고;
R6은 수소; 또는 할로겐, 하이드록실, C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬, 페닐, 및 질소 및 산소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 선택적으로 치환된 C1-5알킬이고, 여기서 상기 C3-6사이클로알킬 및 페닐은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 R7은 옥소, 할로, 할로-치환된 C1-4알킬, 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 각 경우에 CN, 하이드록실, C1-4알킬, CN-치환된 C1-4알킬, 옥소, 할로, 할로-치환된 C1-4알킬, -NR8R9, C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, 하이드록시-치환된 C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬, C(O)NR10R11, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C3-6사이클로알킬 및 헤테로아릴은 C1-4알킬, 하이드록실 및 할로겐으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있거나; 동일한 원자 상의 2개의 R4 기는 C3-6사이클로알킬을 형성할 수 있거나, 인접한 링 원자 상의 2개의 R4 기는 페닐, C4-6 카보사이클, C4-6 헤테로사이클, 또는 질소 및 산소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 7원의 가교된 링 시스템을 형성할 수 있고, 여기서 상기 페닐, C3-6사이클로알킬 C4-6카보사이클 및 C4-6헤테로사이클은 1 내지 2개의 C1-4알킬, 할로 또는 할로-치환된 C1-4알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
R8 및 R9는 각각 수소, -C(O)C1-4알킬 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되거나; R8과 R9는 조합되어, 질소 또는 산소로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4 내지 6원의 포화된 링을 형성할 수 있고, 여기서 상기 추가 질소는 C1-4알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
R10 및 R11은 각각 수소 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면은 식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적 담체를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 그와 같은 조성물은 전형적으로 인터류킨-1 수용체-관련된 키나제 활성에 관한 병태 및 질환의 치료 또는 예방을 위한 치료 계획의 일부로 본 발명의 방법에 따라 투여될 수 있다. 구체적인 측면에서, 상기 약제 조성물은 본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 하나 이상의 치료적 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 더욱 구체적인 측면에서, 상기 추가의 치료적 활성 성분은 자가면역 질환, 염증성 질환, 뼈 질환, 대사 질환, 신경학적 및 신경퇴행성 질환, 암, 심혈관계 질환, 알레르기, 천식, 알츠하이머 병, 및 호르몬-관련 질환을 치료하기 위한 제제이다.
본 발명의 또 다른 측면은 인터류킨-1 수용체-관련된 키나제 활성과 관련된 질환을 갖는 환자의 치료에서 약제로 사용하기 위한 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 약제학적 조합물에 관한 것이다. 그와 같은 조합물은 전형적으로 자가면역 질환, 염증성 질환, 뼈 질환, 대사 질환, 신경학적 및 신경퇴행성 질환, 암, 심혈관계 질환, 알레르기, 천식, 알츠하이머 병, 및 호르몬-관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 치료 요법의 일부로 본 발명의 방법에 따라 투여될 수 있다. 따라서, 치료제로 유용한 단백질 키나제 억제제를 발견할 필요가 남아있다.
본 발명은, IRAK4 기능의 중재를 통한 병태 및/또는 질환, 예컨대 신경학적 및 신경퇴행성 질환, 알츠하이머 병, 허혈성 뇌졸중, 뇌 허혈, 저산소증, TBI (외상성 뇌 손상), CTE (만성 외상성 뇌병증), 간질, 파킨슨병 (PD), 다발성 경화증 (MS) 및 근위축성 측삭 경화증 (ALS)의 치료 또는 예방에 유용할 수 있는 화합물 및 이것의 약제학적 제형을 제공한다.
제1 실시양태에서, 본 발명은 다음의 식 (I')의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00003
상기 식에서, 식 (I')에서의 변수는 상기 제1 측면에서의 정의된 바와 같다.
제2 실시양태에서, 본 발명은 다음의 식 (I)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 C1-5알킬; C3-6사이클로알킬; -C1-2 알킬-C3-6사이클로알킬; 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 완전히 포화된 4 내지 7원의 헤테로사이클; 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있고 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 -C1-2알킬-C4-7헤테로사이클; -C1-4알킬-O-C1-2알킬; 완전히 포화된 5 내지 8원의 가교된-카보사이클릭 링; 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 완전히 포화된 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템; 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원의 융합된 헤테로비사이클릭 링 시스템; 및 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원의 스피로 헤테로비사이클릭 링 시스템으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R1은 할로, 니트릴, 옥소, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시-치환된 C1-4알킬, C1-4알킬, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 C4-7 헤테로사이클, C1-4알킬-O-C1-2 알킬, 하이드록실, 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 수소, C1-4알킬 또는 할로겐이고;
R3은
i. 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 가지며 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환되는 5 또는 6원의 헤테로아릴;
ii. 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환된 페닐,
iii. 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 가지며 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환될 수 있는 5 내지 6원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로사이클;
iv. 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환될 수 있는 부분적으로 또는 완전히 포화된 C3-6사이클로알킬;
v. 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환되는 7 내지 10원의 융합된 헤테로비사이클릭 링 시스템; 및
vi. 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환되는 7 내지 10원의 융합된 비사이클릭 링 시스템으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
X1 및 X2는 N, CH 및 CR5로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 X1 및 X2 중 단 하나는 N일 수 있고;
R5는 할로겐, C1-4알킬, 니트릴 및 -OR6으로부터 선택되고;
R6은 수소; 또는 할로겐, 하이드록실, C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬, 페닐, 및 질소 및 산소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 선택적으로 치환된 C1-5알킬이고, 여기서 상기 C3-6사이클로알킬 및 페닐은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환될 수 있고;
각각의 R7은 옥소, 할로, 할로-치환된 C1-4알킬, 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 각 경우에 CN, 하이드록실, C1-4알킬, CN-치환된 C1-4알킬, 옥소, 할로, 할로-치환된 C1-4알킬, -NR8R9, C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, 하이드록시-치환된 C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬, C(O)NR10R11 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C3-6사이클로알킬 및 헤테로아릴은 C1-4알킬, 하이드록실 및 할로겐으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있거나; 동일한 원자 상의 2개의 R4 기는 C3-6사이클로알킬을 형성할 수 있거나, 인접한 링 원자 상의 2개의 R4 기는 페닐, C4-6카보사이클, C4-6헤테로사이클, 또는 질소 및 산소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 7원의 가교된 링 시스템을 형성할 수 있고, 여기서 상기 페닐, C3-6사이클로알킬 C4-6카보사이클 및 C4-6헤테로사이클은 1 내지 2개의 C1-4알킬, 할로 또는 할로-치환된 C1-4알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
R8 및 R9 각각은 수소, -C(O)C1-4알킬 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되거나; R8과 R9는 조합되어, 질소 또는 산소로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4 내지 6원의 포화 링을 형성할 수 있고, 여기서 상기 추가 질소는 C1-4알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
R10 및 R11은 각각 수소 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된다.
제3 실시양태에서, 본 발명은 다음의 식 (I)의, 제1 또는 제2 실시양태의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00005
상기 식에서,
R2는 H이고;
X1은 N 또는 CH이고; X2는 CR5이며; 나머지 변수는 제1 또는 제2 실시양태에서 정의된 바와 같다.
제4 실시양태에서, 본 발명은 다음의 식 (I)의, 제1 또는 제2 실시양태의 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00006
상기 식에서,
R2는 H이고;
X1은 CR5이고 X2는 N 또는 CH이며; 나머지 변수는 제1 또는 제2 실시양태에서 정의된 바와 같다.
제5 실시양태에서, 본 발명은 다음의 식 (Ia)의, 제1 또는 제2 실시양태의 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00007
상기 식에서, 변수들은 제1 또는 제2 실시양태에서 정의된 바와 같다.
제6 실시양태에서, 본 발명은 다음의 식 (Ib)의, 제1 또는 제2 실시양태의 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00008
상기 식에서, 변수들은 제1 또는 제2 실시양태에서 정의된 바와 같다.
제7 실시양태에서, 본 발명은 다음의 식 (Ic)의, 제1 또는 제2 실시양태의 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00009
상기 식에서, 변수들은 제1 또는 제2 실시양태에서 정의된 바와 같다.
제8 실시양태에서, 본 발명은 다음의 식 (Id)의, 제1 또는 제2 실시양태의 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00010
상기 식에서, 변수들은 제1 또는 제2 실시양태에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 제9 실시양태는
R3이
i. 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 가지며 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환되는 5 또는 6원의 헤테로아릴;
ii. 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환된 페닐,
iii. 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 가지며 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환될 수 있는 5 내지 6원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로사이클;
iv. 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환될 수 있는 부분적으로 또는 완전히 포화된 C3-6 사이클로알킬;
v. 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환되는 7 내지 10원의 융합된 헤테로비사이클릭 링 시스템; 및
vi. 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환되는 7 내지 10원의 융합된 비사이클릭 링 시스템으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
나머지 변수들은 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7 또는 제8 실시양태에서 정의된 바와 같은, 선행하는 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
제10 실시양태에서, 본 발명은
R3이 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴, 피리디닐-2(1H)-온, 또는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 9 내지 10원의 비사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 모노사이클릭 헤테로아릴, 피리디닐-2(1H)-온 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 각각 1 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환되고; 나머지 변수들은 제9 실시양태에서 정의된 바와 같은 선행하는 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
제11 실시양태에서, 본 발명은
R3이 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴, 피리디닐-2(1H)-온 또는 2 내지 3개의 질소 원자를 갖는 9 내지 10원의 비사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 모노사이클릭 헤테로아릴, 피리디닐-2(1H)-온 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 각각 1 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환되고; 나머지 변수들은 제10 실시양태에서 정의된 바와 같은 선행하는 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
제12 실시양태에서, 본 발명은
R4가 각 경우에 하이드록실, 할로, 할로-치환된 C1-4알킬, -NR8R9, C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬, 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 나머지 변수들은 제9, 제10 또는 제11 실시양태에서 정의된 바와 같은 제1 내지 제11 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 한 실시양태에서, R4는 각 경우에 하이드록실, 할로, 할로-치환된 C1-4알킬, -NR8R9, 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고; 나머지 변수들은 제1 내지 제11 실시양태에서 정의된 바와 같다.
제13 실시양태에서, 본 발명은
R3이 피리딜, 옥사졸릴, 피라지닐, 옥사디아조일, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴로부터 선택되고, 상기 R3은 할로, 할로-치환된 C1-4알킬, -NR8R9, 및 C1-4알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며; 나머지 변수들은 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7 또는 제8 실시양태에서 정의된 바와 같은, 제1 내지 제8 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
제14 실시양태에서, 본 발명은
R3이 할로, 할로-치환된 C1-4알킬, -NR8R9, 및 C1-4알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 피리디닐-2(1H)-온이고; 나머지 변수들은 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7 또는 제8 실시양태에서 정의된 바와 같은, 제1 내지 제8 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
제15 실시양태에서, 본 발명은
R3이 할로, 할로-치환된 C1-4알킬, -NR8R9, 및 C1-4알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이고; 나머지 변수들은 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7 또는 제8 실시양태에서 정의된 바와 같은, 제1 내지 제8 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
제16 실시양태에서, 본 발명은
R3이 1,3-디하이드로이소벤조푸란, 2,3-디하이드로벤조푸란, 4-옥사스피로[비사이클로[3.2.0]헵탄-6,1'-사이클로부탄], 옥사스피로[비사이클로[3.2.0]헵탄-6,1'-사이클로부탄], 비사이클로[3.1.0]헥산, 사이클로헥실, 스피로[2.5]옥탄, (1S,5R)-1-메틸비사이클로[3.1.0]헥산, 스피로[2.5]옥탄, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 테트라하이드로푸란, 2,3-디하이드로벤조푸란, 2,3-디하이드로-1H-인덴, 4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-에폭시나프탈렌, 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 인돌린-2-온, 2,3-디하이드로벤조푸란, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 크로만, 및 이소크로만으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 R3이 할로, 할로-치환된 C1-4알킬, -NR8R9, 및 C1-4알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며; 나머지 변수들은 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7 또는 제8 실시양태에서 정의된 바와 같은, 제1 내지 제8 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
제17 실시양태에서, 본 발명은
R3이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 비사이클로[3.1.0]헥산, 비사이클로[4.1.0]헵탄, 테트라하이드로푸란, 4-옥사스피로[비사이클로[3.2.0]헵탄-6,1'-사이클로부탄], 옥사스피로비사이클로[3.2.0]헵탄, 스피로[2.5]옥탄, 페닐, 2H-1,2,3-트리아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피리디닐-2(1H)-온, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘, 이소티아졸로[4,3-b]피리딘, 피리미딘, 피리미딘-4(3H)-온, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피리도[3,2-d]피리미딘, 이미다조[1,2-b]피리다진, 티에노[2,3-b]피라진, 1H-벤조[d]이미다졸, 벤조[d]티아졸, 2,3-디하이드로벤조푸란, 인단, 2,3-디하이드로-1H-인덴, 1,6-나프티리딘, 1,5-나프티리딘, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌, 2H-인다졸, 6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진, 티오펜, 크로만 및 이소크로만으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 나머지 변수들은 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7 또는 제8 실시양태에서 정의된 바와 같은, 제1 내지 제8 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 한 실시양태에서, 제17 실시양태에서 설명된 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염에 대하여, R3 기는 하이드록실, 할로, 할로-치환된 C1-4알킬, -NR8R9, C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬, 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 (예를 들면, 1 또는 2개)의 R4로 선택적으로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 제7 실시양태에서 설명된 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염에 대하여, R3 기는 하이드록실, 할로, 할로-치환된 C1-4알킬, -NR8R9, 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 R4로 선택적으로 치환된다.
제 18 실시양태에서, 본 발명은
R3이 2-사이클로부틸사이클로프로필, (1R,2S)-2-사이클로부틸사이클로프로필, 3-메틸사이클로부틸, 2,3-디메틸사이클로헥실, 3-플루오로사이클로헥실, 2-메톡시사이클로헥실, (1R,2R)-2-메톡시사이클로헥실, 3-사이클로프로필사이클로헥실, (1R,3S)-3-사이클로프로필사이클로헥실, (1S,4S)-4-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시사이클로헥실, 비사이클로[3.1.0]헥산-1-일, (1R,5R)-비사이클로[3.1.0]헥산-1-일, 7,7-디플루오로비사이클로[4.1.0]헵탄-2-일, 4-플루오로테트라하이드로푸란-3-일, 4-옥사스피로[비사이클로[3.2.0]헵탄-6,1'-사이클로부탄]-7-일, 스피로[2.5]옥탄-5-일, 3-클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,3,5-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-3-플루오로페닐, 3-클로로-5-플루오로페닐, 3,5-디클로로-4-플루오로페닐, 3-시아노-2-플루오로페닐, m-톨릴, 2,3-디메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 2-에틸페닐, 2-이소부틸페닐, 3-사이클로프로필페닐, 3-(플루오로메틸)페닐, 3-(디플루오로메틸)페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐, 3-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐, 3-(디플루오로메틸)-4,5-디플루오로페닐, 2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐, 2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐, 2-플루오로-3-메틸페닐, 3-플루오로-2-메틸페닐, 3-플루오로-5-메틸페닐, 3,4-디플루오로-2-메틸페닐, 3-(1,1-디플루오로에틸)페닐, 3-(1,1,2-트리플루오로에틸)페닐, 2-클로로-3-메틸페닐, 3-클로로-2-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-메톡시-2-메틸페닐, 2-메톡시-3,5-디메틸페닐, 3-클로로-2-메톡시페닐, 5-클로로-2-메톡시페닐, 4-플루오로-2-메톡시페닐, 3-플루오로-2-메톡시페닐, 3-플루오로-5-메톡시페닐, 5-플루오로-2-메톡시페닐, 2-이소프로폭시페닐, 5-플루오로-2-이소프로폭시페닐, 4-플루오로-2-이소프로폭시페닐, 2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일, 3-메틸이속사졸-4-일, 이소티아졸-4-일, 이속사졸-5-일, 티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-5-일, 4-에틸티아졸-5-일, 4-이소프로필티아졸-5-일, 4-(디플루오로메틸)티아졸-2-일, 5-클로로-4-메틸티아졸-2-일, 4-(트리플루오로메틸)티아졸-2-일, 3-메톡시이소티아졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일, 1-에틸-1H-피라졸-3-일, 5-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일, 5-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-3-일, 1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일, 1-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일, 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일, 1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일, 1-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일, 1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-3-일, 5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일, 1-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일, 1-사이클로부틸-1H-피라졸-3-일, 1-사이클로펜틸-1H-피라졸-3-일, 1-(시아노메틸)-1H-피라졸-3-일, 1-(2-메톡시에틸)-1H-피라졸-3-일, 1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일, 피리딘-2-일, 6-시아노피리딘-2-일, 4-플루오로피리딘-2-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 6-(시아노메틸)피리딘-2-일, 2-메틸피리딘-3-일, 6-메틸피리딘-2-일, 4,6-디메틸피리딘-2-일, 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일, 2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일, 6-에틸피리딘-2-일, (2-에틸-5-플루오로피리딘-3-일, 6-(1,2-디플루오로에틸)피리딘-2-일, 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일, 6-(1,1-디플루오로에틸)피리딘-2-일, 2-이소프로필피리딘-3-일, 2-사이클로프로필피리딘-3-일, 6-사이클로프로필피리딘-2-일, 2-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일, 6-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일, 6-(트리플루오로메톡시)피리딘-2-일, 2-메톡시피리딘-3-일, 3-메톡시피리딘-4-일, 6-메톡시피리딘-2-일, 2-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일, 6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-2-일, 6-에톡시피리딘-2-일, 2-이소프로폭시피리딘-3-일, 2-하이드록시피리딘-3-일, 6-(하이드록시메틸)피리딘-2-일, 6-하이드록시-2-메톡시피리딘-3-일, 3-메톡시-2-메틸피리딘-4-일, 5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일, 6-(디메틸아미노)피리딘-2-일, 1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일, 1,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일, 1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일, 1-(디플루오로메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일, 5-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일, 5-시아노-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일, 1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일, 2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일, 6-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-2-일, 6-(이속사졸-4-일)피리딘-2-일, 6-(옥사졸-5-일)피리딘-2-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일, 6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일, 4-플루오로피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일, 4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일, 이소티아졸로[4,3-b]피리딘-3-일, 4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일, 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일, 5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일, 6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일, 6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일, 5-(디플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일, 6-(디플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일, 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일, 5-메톡시피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일, 6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일, 6-사이클로프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일, 3-클로로피롤로[1,2-a]피리미딘-8-일, 피리도[3,2-d]피리미딘-4-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-3-일, 6-메톡시이미다조[1,2-b]피리다진-3-일, 티에노[2,3-b]피라진-7-일, 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-일, 벤조[d]티아졸-4-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-7-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-4-일, 인단-4-일, 2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일, 3-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일, 1,6-나프티리딘-8-일, 1,5-나프티리딘-4-일, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-에폭시나프탈렌-5-일, 2-메틸-2H-인다졸-7-일, 6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일, 4-클로로티오펜-3-일, 4-메틸티오펜-3-일, 크로만-8-일, 및 이소크로만-5-일로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 제1 내지 제8 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
제19 실시양태에서, 본 발명은
다음의 식 (II)의, 제1 내지 제4 실시양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00011
상기 식에서,
R6은 할로겐, 하이드록실, C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬, 페닐, 및 질소 및 산소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 선택적으로 치환된 C1-5알킬이고, 여기서 상기 C3-6사이클로알킬 및 페닐은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환될 수 있고; 나머지 변수들은 제1, 제2, 제3 또는 제4 실시양태에서 정의된 바와 같다.
제20 실시양태에서, 본 발명은
다음의 식 (III)의, 제1 내지 제4 실시양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00012
상기 식에서,
R6은 할로겐, 하이드록실, C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬, 페닐, 및 질소 및 산소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 선택적으로 치환된 C1-5알킬이고, 여기서 상기 C3-6사이클로알킬 및 페닐은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환될 수 있고; 나머지 변수들은 제1, 제2, 제3 또는 제4 실시양태에서 정의된 바와 같다.
제21 실시양태에서, 본 발명은
다음의 식 (IV)의, 제1 내지 제3 실시양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00013
상기 식에서,
R6은 할로겐, 하이드록실, C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬, 페닐, 및 질소 및 산소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 선택적으로 치환된 C1-5알킬이고, 여기서 상기 C3-6사이클로알킬 및 페닐은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환될 수 있고; 나머지 변수들은 제1, 제2, 제3 또는 제4 실시양태에서 정의된 바와 같다.
제22 실시양태에서, 본 발명은
R1이, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 완전히 포화된 C4-7 헤테로사이클 또는 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템이고, 상기 C4-7 헤테로사이클 또는 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템은 C1-4알킬, 할로겐, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록실 및 C1-4알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있거나; R1이 할로겐, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시-치환된 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕시 및 C3-6사이클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-5알킬이고, 여기서 상기 C3-6사이클로알킬은 할로겐, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록실 및 C1-4알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 나머지 변수들은 제1 내지 제21 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은, 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
제23 실시양태에서, 본 발명은
R1이 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 완전히 포화된 C4-7헤테로사이클 또는 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템이고, 상기 C4-7 헤테로사이클 또는 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템이 C1-4알킬, 할로겐, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록실 및 C1-4알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; 나머지 변수들은 제1 내지 제21 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은, 선행하는 실시양태 중 어느 하나의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
제24 실시양태에 있어서, 본 발명은
R1이 할로겐, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕시 및 C3-6사이클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-5알킬이고, 여기서 상기 C3-6사이클로알킬은 할로겐, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록실 및 C1-4알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 나머지 변수들은 제1 내지 제21 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은, 제1 내지 제21 실시양태 중 어느 하나의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
제25 실시양태에서, 본 발명은
R1이 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕시 및 C3-6사이클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 치환기로 치환된 C1-5알킬이고, 여기서 상기 C3-6사이클로알킬은 할로겐, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록실 및 C1-4알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 나머지 변수들은 제1 내지 제21 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은, 선행하는 제1 내지 제21 실시양태 중 어느 하나의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
제26 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C3-6사이클로알킬, -C1-2알킬-C3-6사이클로알킬, 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 완전히 포화된 4 내지 7원의 헤테로사이클, 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있고 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 -C1-2알킬-C4-7헤테로사이클, 완전히 포화된 5 내지 8원의 가교된-카보사이클릭 링, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 완전히 포화된 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원의 융합된 헤테로비사이클릭 링 시스템, 및 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원의 스피로 헤테로비사이클릭 링 시스템으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R1은 할로, 니트릴, 옥소, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시-치환된 C1-4알킬, C1-4알킬, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 C4-7헤테로사이클, C1-4알킬-O-C1-2알킬, 하이드록실 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기 R1a로 선택적으로 치환될 수 있고; 나머지 변수들은 제1 내지 제21 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은, 제1 내지 제21 실시양태 중 어느 하나의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
제27 실시양태에서, 본 발명은
R1이 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하고 C1-4알킬, 할로겐, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록실 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기 R1a로 선택적으로 치환되는 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템이고; 나머지 변수들은 제1 내지 제21 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은, 제1 내지 제21 실시양태 중 어느 하나의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 한 실시양태에서, R1은 하나의 산소 원자를 함유하고 C1-4알킬, 할로겐, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록실 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기 R1a로 선택적으로 치환되는 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템이고; 나머지 변수들은 제27 실시양태에서 정의된 바와 같다. 한 실시양태에서, R1은 3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산, 2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산, 3-옥사비사이클로[2.1.1]헥산, 3-옥사비사이클로[4.1.0]헵탄, 2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사비사이클로[3.1.1]헵탄, 2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄, 8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄, 및 2,6-디옥사비사이클로[3.2.1]옥탄으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템이고, 여기서 상기 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링은 C1-4알킬, 할로겐, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록실 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기 R1a로 선택적으로 치환되며; 나머지 변수들은 제27 실시양태에서 정의된 바와 같다.
제28 실시양태에서, 본 발명은
R1이 다음의 식으로 표시된 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템인, 제1 내지 제21 실시양태 중 어느 하나의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00014
상기 식에서, R1a는 C1-4알킬 또는 할로-치환된 C1-4알킬이고; n은 0 또는 1이며; 나머지 변수들은 제27 실시양태에서 정의된 바와 같다. 한 실시양태에서, R1a는 CH3 또는 CH2F이다.
제29 실시양태에서, 본 발명은, R1이 H, Cl, 트리플루오로메틸, 1,1-디플루오로에틸, 1-시아노-1-메틸-에틸, 2-시아노프로필, 3-메톡시프로필, 1-시아노-2-메틸프로판-2-일, t-부틸, 사이클로프로필, 1-메톡시사이클로프로필, 2-플루오로사이클로프로필, (1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필, (1S,2R)-2-플루오로사이클로프로필, (1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필, (1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필, 2,2-디플루오로사이클로프로필, (1R)-2,2-디플루오로사이클로프로필, (1S)-2,2-디플루오로사이클로프로필, 3-메톡시사이클로부틸, 3-메톡시사이클로펜틸, 비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일, 3-시아노비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일, 3-메톡시비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일, 3-플루오로-1-비사이클로[1.1.1]펜타닐, 3-(디플루오로메틸)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로푸란-3-일, (S)-테트라하이드로푸란-3-일, (R)-테트라하이드로푸란-3-일, (테트라하이드로푸란-3-일)메틸, (S)-(테트라하이드로푸란-3-일)메틸, (R)-(테트라하이드로푸란-3-일)메틸, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, (S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일, (R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, 2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸, 1,4-디옥산-2-일, (1,4-디옥산-2-일)메틸, 3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-일, (1S,5R)-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-1-일, 2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일, 1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일, 1-메틸-3-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일, 1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일, 1,3,3-트리메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일, 3-옥사비사이클로[4.1.0]헵탄-7-일, 2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일, 2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일, 2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일, (1S,4R)-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일, (1R,4S)-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일, 1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일, (1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일, (1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일, 1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일, 1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일, 1-메틸-2-옥사비사이클로[3.1.1]헵탄-5-일, 5-옥사스피로[2.4]헵탄-1-일, 1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일, 4-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일, 8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 4-옥사스피로[2.5]옥탄-1-일, 6-옥사스피로[2.5]옥탄-2-일, 6-옥사스피로[3.4]옥탄-2-일, 2,6-디옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-1-일, (1R,5R)-2,6-디옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-1-일, 4-메틸-3-옥사스피로[비사이클로[2.1.1]헥산-2,3'-옥세탄]-1-일, 및 1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일로 구성되는 그룹으로부터 선택되고; 나머지 변수들은 제1 내지 제21 실싱야태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은, 제1 내지 제21 실시양태 중 어느 하나의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
제30 실시양태에서, 본 발명은
R1이 할로겐, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕시 및 C3-6사이클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-5알킬이고, 여기서 상기 C3-6사이클로알킬은 할로겐, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록실 및 C1-4알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R3이 C1-4알킬 및 할로-치환된 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 피리디닐이고; 나머지 변수들은 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7 또는 제8 실시양태에서 정의된 바와 같은, 식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의, 제1 내지 제8 실시양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 이것들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
제31 실시양태에서, 본 발명은
R1이 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 완전히 포화된 C4-7 헤테로사이클 또는 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템이고, 상기 C4-7 헤테로사이클 또는 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템은 C1-4알킬, 할로겐, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록실 및 C1-4알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R3이 C1-4알킬 및 할로-치환된 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 피리디닐이고; 나머지 변수들은 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7 및 제8 실시양태에서 정의된 바와 같은, 식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의, 제1 내지 제8 실시양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 이것들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
제32 실시양태에서, 본 발명은
R6이 선택적으로 치환된 C1-5알킬 또는 선택적으로 치환된 C3-6사이클로알킬이고, 여기서 C1-5알킬은 할로겐, 하이드록실 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고 상기 C3-6사이클로알킬은 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되며; 나머지 변수들은 제1 내지 제31 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은, 제1 내지 제31 실시양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 이것들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
제33 실시양태에서, 본 발명은
R6이 메틸, 에틸, 2-(디플루오로메톡시)에틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 프로필, 이소프로필, 1,1,1-트리플루오로프로판-2-일), (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일), (S)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일), sec-부틸, (R)-sec-부틸, (S)-sec-부틸, 이소부틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 3-메틸사이클로부틸, 3-(디플루오로메틸)사이클로부틸, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 3,3-디메틸사이클로부틸, 2,2-디메틸사이클로부틸, 3-에톡시사이클로부틸, 사이클로펜틸, 스피로[2.3]헥산-5-일, 옥세탄-3-일, 4-옥사스피로[2.4]헵탄-6-일, 테트라하이드로푸란-3-일, (R)-테트라하이드로푸란-3-일, (S)-테트라하이드로푸란-3-일, 5,5-디메틸테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-3-일, (R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일, (S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일, 테트라하이드로-2H-피란-4-일, (7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)메틸, (3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)메틸, (4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸, (3,3-디플루오로사이클로부틸)메틸, (2,2-디플루오로사이클로프로필)메틸, 1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일, 및 2-(테트라하이드로푸란-3-일)에틸로 구성되는 그룹으로부터 선택되고; 나머지 변수들은 제1 내지 제32 실시양태 중 어느 하나에서 정의된 바와 같은, 제1 내지 제32 실시양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 이것들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
제34 실시양태에서, 본 발명은
R1이 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템이고, 여기서 상기 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템은 1개 또는 2개의 치환기 R1a로 선택적으로 치환되며;
R1a가 각 경우에 C1-4알킬, 할로겐, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록실 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
R3이 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴, 피리디닐-2(1H)-온, 또는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 9 내지 10원의 비사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 모노사이클릭 헤테로아릴, 피리디닐-2(1H)-온 또는 비사이클릭 헤테로아릴이 각각 1 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환되고;
R4가 각 경우에 하이드록실, 할로, 할로-치환된 C1-4알킬, -NR8R9, 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5가 OR6이고;
R6이 선택적으로 치환된 C1-5알킬 또는 선택적으로 치환된 C3-6사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-5알킬이 할로겐, 하이드록실 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 C3-6사이클로알킬이 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬 및 C-1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 식 (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)로 표시되는 제1 또는 제2 실시양태의 화합물, 또는 이것들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 상기 화합물은 식 (Ic) 또는 (Id)로 표시된다.
제35 실시양태에서, 본 발명은
R1이 하나의 산소 원자를 함유하는 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템이고, 여기서 상기 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템은 하나의 치환기 R1a로 선택적으로 치환되고;
R1a가 C1-4알킬 또는 할로-치환된 C1-4알킬이고;
R3이 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴, 피리디닐-2(1H)-온 또는 2 내지 3개의 질소 원자를 갖는 9 내지 10원의 비사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 모노사이클릭 헤테로아릴, 피리디닐-2(1H)-온 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 각각 1 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환되며;
R4가 각 경우에 하이드록실, 할로-치환된 C1-4알킬, 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5가 OR6이고;
R6이 선택적으로 치환된 C1-5알킬 또는 선택적으로 치환된 C3-6사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-5알킬은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고 상기 C3-6사이클로알킬은 C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 제34 실시양태의 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 제35 실시양태의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염에 대하여, R1로 표시된 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템은 3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산, 2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산, 3-옥사비사이클로[2.1.1]헥산, 3-옥사비사이클로[4.1.0]헵탄, 2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사비사이클로[3.1.1]헵탄, 2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄, 8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄, 및 2,6-디옥사비사이클로[3.2.1]옥탄으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링은 1개의 치환기 R1a로 선택적으로 치환되며; 나머지 변수들은 제35 실시양태에서 정의된 바와 같다.
제36 실시양태에서, 본 발명은
R1이
Figure pct00015
이고;
R1a가 C1-4알킬 또는 할로-치환된 C1-4알킬이며;
n이 0 또는 1이고;
R3이
Figure pct00016
이고;
R4가 하이드록실, C1-4알킬 또는 할로-치환된 C1-4알킬이며;
m이 0, 1 또는 2이고;
R5가 OR6이며;
R6이 C1-4알킬 또는 C4-6사이클로알킬인, 제35 실시양태의 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
제37 실시양태에서, 본 발명은
R1a가 CH3 또는 CH2F이고; R4가 CH3, CHF2 또는 OH이며; R6이 -CH(CH3)2, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸이며; 나머지 변수들은 제36 실시양태에서 정의된 바와 같은, 제36 실시양태의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
제38 실시양태에서, 본 발명은
R1이 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 완전히 포화된 C4-7 헤테로사이클 또는 완전히 포화된 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템이고, 상기 C4-7 헤테로사이클 또는 상기 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템은 C1-4알킬, 할로겐, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록실 및 C1-4알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R3이 페닐, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴, 피리디닐-2(1H)-온, 피리미딘-4(3H)-온, 또는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 9 내지 10원의 비사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 모노사이클릭 헤테로아릴, 피리디닐-2(1H)-온, 피리미딘-4(3H)-온 또는 비사이클릭 헤테로아릴은 각각 1 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환되고;
R4가 각 경우에 하이드록실, 할로, 할로-치환된 C1-4알킬, -NR8R9, C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬, 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5가 OR6이고;
R6이 선택적으로 치환된 C1-5알킬 또는 선택적으로 치환된 C3-6사이클로알킬이며, 여기서 상기 C1-5알킬이 할로겐, 하이드록실 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 C3-6사이클로알킬은 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬 및 C-1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 식 (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물, 또는 이것들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
제39 실시양태에서, 본 발명은
R1이 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 및 1,4-디옥산으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 완전히 포화된 C4-7 헤테로사이클, 또는 3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산, 2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산, 3-옥사비사이클로[2.1.1]헥산, 3-옥사비사이클로[4.1.0]헵탄, 2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사비사이클로[3.1.1]헵탄, 2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄, 8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄, 및 2,6-디옥사비사이클로[3.2.1]옥탄으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 완전히 포화된 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템이며, 여기서 상기 C4-7 헤테로사이클 또는 상기 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템은 C1-4알킬, 할로겐, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록실 및 C1-4알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R3이 페닐; 피리딘, 피리미딘, 2H-1,2,3-트리아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 티아졸, 피라졸 및 티오펜, 피리디닐-2(1H)-온, 피리미딘-4(3H)-온으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴; 또는 피라졸로[1,5-a]피리딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘, 이소티아졸로[4,3-b]피리딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피리도[3,2-d]피리미딘, 이미다조[1,2-b]피리다진, 티에노[2,3-b]피라진, 1H-벤조[d]이미다졸, 벤조[d]티아졸, 1,6-나프티리딘, 1,5-나프티리딘, 및 2H-인다졸로부터 선택된 9 내지 10원의 비사이클릭 헤테로아릴이며, 여기서 상기 모노사이클릭 헤테로아릴, 피리디닐-2(1H)-온, 피리미딘-4(3H)-온 또는 상기 비사이클릭 헤테로아릴은 각각 1 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환되며; 나머지 변수들은 제38 실시양태에서 위에서 정의된 바와 같은, 제38 실시양태의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
제40 실시양태에서, 본 발명은 본 명세서에 설명된 화합물 (예를 들면, 실시예 1 내지 658 중 어느 하나의 화합물) 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
제41 실시양태에서, 본 발명은
7-메톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-N-(2-피리딜)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-2-(3-메톡시-1-비사이클로[1.1.1]펜타닐)-N-(2-피리딜)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
2-(3-플루오로-1-비사이클로[1.1.1]펜타닐)-7-메톡시-N-(2-피리딜)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-2-(1-메틸-3-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-N-(2-피리딜)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
2-[4-(플루오로메틸)-3-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-1-일]-7-메톡시-N-(2-피리딜)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-2-(8-옥사스피로[2.5]옥탄-2-일)-N-(2-피리딜)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
2-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-메톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-2-(3-메톡시사이클로부틸)-N-(6-메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-옥사스피로[2.5]옥탄-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-(6-옥사스피로[3.4]옥탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
2-(2-시아노프로필)-7-메톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
2-(1-시아노-2-메틸프로판-2-일)-7-메톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-2-(1-메톡시사이클로프로필)-N-(6-메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
2-((1,4-디옥산-2-일)메틸)-7-메톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-(5-옥사스피로[2.4]헵탄-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-2-(3-메톡시사이클로펜틸)-N-(6-메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
2-(8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-7-메톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
2-(3-시아노비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-7-메톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
2-(3-(디플루오로메틸)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-7-메톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
2-(3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-7-메톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-(테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
2-(3-옥사비사이클로[4.1.0]헵탄-7-일)-7-메톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-(4-메틸-3-옥사스피로[비사이클로[2.1.1]헥산-2,3'-옥세탄]-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
Rac-2-((1S,5R)-3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-1-일)-7-메톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
2-(3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-7-메톡시-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-2-(테트라하이드로푸란-3-일메틸)-N-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-2-(1-메톡시사이클로프로필)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-2-(테트라하이드로푸란-3-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-2-(3-메톡시사이클로부틸)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
2-(3-시아노비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-7-메톡시-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-2-(6-옥사스피로[3.4]옥탄-2-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-2-(5-옥사스피로[2.4]헵탄-1-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-2-(6-옥사스피로[2.5]옥탄-2-일)-n-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-2-(3-메톡시사이클로펜틸)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
2-(2-시아노프로필)-7-메톡시-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
2-(2,2-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-메톡시-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
2-(8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-7-메톡시-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
2-(1-시아노-2-메틸프로판-2-일)-7-메톡시-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
(S)-7-메톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
(R)-7-메톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(6-에틸피리딘-2-일)-2-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(6-에틸피리딘-2-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(6-에틸피리딘-2-일)-7-메톡시-2-(4-옥사스피로[2.5]옥탄-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(6-에틸피리딘-2-일)-7-메톡시-2-(3-메톡시사이클로부틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(6-에틸피리딘-2-일)-7-메톡시-2-(6-옥사스피로[3.4]옥탄-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-[6-(디플루오로메틸)-2-피리딜]-7-에톡시-2-[[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-[6-(디플루오로메틸)-2-피리딜]-7-에톡시-2-[[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-에톡시-2-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-N-(6-메톡시-2-피리딜)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-에톡시-2-[(1S,2R)-2-플루오로사이클로프로필]-N-(6-메톡시-2-피리딜)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
2-[(1R)-2,2-디플루오로사이클로프로필]-7-에톡시-N-(6-메톡시-2-피리딜)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
2-[(1S)-2,2-디플루오로사이클로프로필]-7-에톡시-N-(6-메톡시-2-피리딜)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
(R)-8-메톡시-2-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드;
(S)-8-메톡시-2-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드;
8-메톡시-2-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-[6-(디플루오로메틸)-2-피리딜]-7-에톡시-2-테트라하이드로피란-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
2-(1-시아노-1-메틸-에틸)-N-[6-(디플루오로메틸)-2-피리딜]-7-에톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
8-메톡시-2-테트라하이드로피란-4-일-N-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
8-메톡시-2-테트라하이드로피란-4-일-N-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드;
8-메톡시-N-(6-메톡시-2-피리딜)-2-테트라하이드로피란-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드;
8-메톡시-N-(2-피리딜)-2-테트라하이드로피란-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드;
7-에톡시-2-[(1R,2R)-2-플루오로사이클로프로필]-N-(6-메톡시-2-피리딜)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-에톡시-2-[(1S,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-N-(6-메톡시-2-피리딜)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(6-메톡시-2-피리딜)-2-테트라하이드로피란-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드;
2-테트라하이드로피란-4-일-N-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드;
N-[6-(디플루오로메틸)-2-피리딜]-2-테트라하이드로피란-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드;
N-[1-(2-메톡시에틸)피라졸-3-일]-2-(3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드;
N-(6-에틸-2-피리딜)-8-메톡시-2-테트라하이드로피란-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드;
N-[1-(디플루오로메틸)피라졸-3-일]-8-메톡시-2-테트라하이드로피란-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드;
8-메톡시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드;
8-메톡시-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드;
2-[1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일]-N-[6-(디플루오로메틸)-2-피리딜]-7-에톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-8-메톡시-2-(1-메톡시사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-이소프로폭시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-이소프로폭시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
2-(8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-7-이소프로폭시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
2-(디플루오로메틸)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-에톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-이소프로폭시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
2-(디플루오로메틸)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
2-(디플루오로메틸)-7-이소프로폭시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
2-(1,1-디플루오로에틸)-7-이소프로폭시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-이소프로폭시-2-(3-메톡시프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-이소프로폭시-2-(3-메톡시프로필)-N-(6-메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(4-에틸티아졸-5-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-(4-메틸티아졸-5-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(5-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(2,3-디하이드로벤조푸란-4-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-(3-메틸이소티아졸-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(2-플루오로-3-메틸페닐)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(4-클로로티오펜-3-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(5-클로로-2-메톡시페닐)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(2-클로로-3-메틸페닐)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-(6-메틸피리딘-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(7,7-디플루오로비사이클로[4.1.0]헵탄-2-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-N-(2,3,5-트리플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-N-(3-(1,1,2-트리플루오로에틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
rac-N-((3R,4S)-4-플루오로테트라하이드로푸란-3-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-(4-옥사스피로[비사이클로[3.2.0]헵탄-6,1'-사이클로부탄]-7-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(3-(디플루오로메틸)페닐)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-(스피로[2.5]옥탄-5-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(4,6-디메틸피리딘-2-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(2-에틸-5-플루오로피리딘-3-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(3-플루오로-2-메틸페닐)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-에폭시나프탈렌-5-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-(2-메틸피리딘-3-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(4-플루오로피리딘-2-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(3,5-디클로로페닐)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-(3-메틸사이클로부틸)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-(4-메틸티오펜-3-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-(3-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-2-테트라하이드로피란-4-일-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-이소티아졸-4-일-7-메톡시-2-테트라하이드로피란-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(3-플루오로사이클로헥실)-7-메톡시-2-테트라하이드로피란-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(2-이소부틸페닐)-7-메톡시-2-테트라하이드로피란-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-[3-(플루오로메틸)페닐]-7-메톡시-2-테트라하이드로피란-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-테트라하이드로피란-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-N-(m-톨릴)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(3-클로로페닐)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(3-(1,1-디플루오로에틸)페닐)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-(피리딘-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(2-플루오로페닐)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(2-사이클로프로필피리딘-3-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
rac-N-((1R,5R)-비사이클로[3.1.0]헥산-1-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(4-이소프로필티아졸-5-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(3,5-디플루오로페닐)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(2,3-디메틸페닐)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
rac-N-((1R,2S)-2-사이클로부틸사이클로프로필)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
rac-7-메톡시-N-((1R,2R)-2-메톡시사이클로헥실)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(이소티아졸-5-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-(3-메톡시페닐)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-((1s,4s)-4-메톡시사이클로헥실)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(크로만-8-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(3-사이클로프로필페닐)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(3-(디플루오로메틸)-4,5-디플루오로페닐)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(3-플루오로페닐)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-(2-메톡시-3,5-디메틸페닐)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(2-에틸페닐)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(2-이소프로폭시페닐)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(3-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(3-클로로-2-메톡시페닐)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(5-클로로-4-메틸티아졸-2-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(3-클로로-5-플루오로페닐)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(2-클로로-3-플루오로페닐)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(3-클로로-2-메틸페닐)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(2,3-디메틸사이클로헥실)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(3-플루오로-5-메틸페닐)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
rac-N-((1R,3S)-3-사이클로프로필사이클로헥실)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(3,5-디메틸페닐)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(2,3-디하이드로벤조푸란-7-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(이소크로만-5-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(1,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-3-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(1-에틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(2-이소프로필피리딘-3-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(6-하이드록시-2-메톡시피리딘-3-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(2-하이드록시피리딘-3-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(1-사이클로펜틸-1H-피라졸-3-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(1-이소프로필-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-(3-메톡시피리딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(2-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(1-(2,2-디플루오로사이클로프로필)-1H-피라졸-3-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-(2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(5-에틸-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(2-이소프로폭시피리딘-3-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-(3-메톡시-2-메틸피리딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-(6-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
7-메톡시-N-(피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드;
N-크로만-8-일-8-메톡시-2-테트라하이드로피란-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드;
N-[6-(디플루오로메틸)-2-피리딜]-8-메톡시-2-테트라하이드로피란-4-일이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드;
N-[6-(디플루오로메틸)-2-피리딜]-8-에톡시-2-테트라하이드로피란-4-일이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드;
8-메톡시-N-(2-메톡시-3-피리딜)-2-테트라하이드로피란-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드;
8-에톡시-N-(2-메톡시-3-피리딜)-2-테트라하이드로피란-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드;
N-인단-4-일-8-메톡시-2-테트라하이드로피란-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드; 및
N-인단-4-일-8-에톡시-2-테트라하이드로피란-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드로 구성되는 그룹으로부터 선택된, 한 실시양태에 따른 화합물 또는 이것들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 제42 실시양태는 선행하는 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
본 발명의 제43 실시양태는 제42 실시양태에 따른 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 또는 희석제를 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
본 발명의 제44 실시양태는 하나 이상의 추가의 약제학적 제제(들)를 추가로 포함하는 제43 실시양태에 따른 약제 조성물을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는, 유효량의 본 명세서에 설명된 적어도 하나의 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, IRAK4의 발현 또는 활성을 감소시키거나, IRAK4 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드의 특성 및/또는 거동에 영향을 미치는 방법을 포함한다.
본 발명의 45 실시양태는 제1 내지 제41 실시양태 중 어느 하나의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제42 내지 제44 실시양태 중 어느 하나의 약제 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하여, 대상체에서 IRAK4 매개된 질병을 치료하는 방법이다.
제46 실시양태에서, 본 발명은 IRAK4에 의해 매개된 대상체에서의 질환 또는 질병을 치료하기 위한 제1 내지 제41 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
제47 실시양태에서, 본 발명은 IRAK4에 의해 매개된 대상체에서 질환 또는 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서 제1 내지 제41 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 제48 실시양태는, 상기 IRAK4 매개된 질환이 자가면역 질환, 염증성 질환, 뼈 질환, 대사 질환, 신경학적 및 신경퇴행성 질환 및/또는 질병, 암, 심혈관계 질환, 알레르기, 천식, 알츠하이머 병, 호르몬-관련 질환, 허혈성 뇌졸중, 뇌 허혈, 저산소증, TBI (외상성 뇌 손상), CTE (만성 외상성 뇌병증), 간질, 파킨슨병 (PD), 다발성 경화증 (MS) 및 근위축성 측삭 경화증 (ALS)으로부터 선택되는 제45 실시양태에 따른 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 제49 실시양태는, 상기 IRAK4 매개된 질환이 염증 및 통증과 관련된 질환 및/또는 병태, 증식성 질환, 조혈 장애, 혈액 암, 뼈 질환, 섬유화 질환 및/또는 질병, 대사 질환, 근육 질환 및/또는 질병, 호흡기 질환, 폐 질환, 유전적 발달 질환, 만성 염증성 탈수초성 신경병증, 혈관계 또는 심장 질환, 안과적 질환 및 안구 질환으로부터 선택되는 제45 실시양태에 따른 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 제50 실시양태는, IRAK4 매개된 질환이 자가면역 질환, 염증성 질환, 뼈 질환, 대사 질환, 신경학적 및 신경퇴행성 질환 및/또는 질병, 암, 심혈관계 질환, 알레르기, 천식, 알츠하이머 병, 호르몬-관련 질환, 허혈성 뇌졸중, 뇌 허혈, 저산소증, TBI (외상성 뇌 손상), CTE (만성 외상성 뇌병증), 간질, 파킨슨병 (PD), 다발성 경화증 (MS) 및 근위축성 측삭 경화증 (ALS)으로부터 선택되는 제47 실시양태에 따른 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 제51 실시양태는, 상기 IRAK4 매개된 질환이 염증 및 통증과 관련된 질병 및/또는 병태, 증식성 질환, 조혈 장애, 혈액 암, 뼈 질환, 섬유화 질환 및/또는 질병, 대사 질환, 근육 질환 및/또는 질병, 호흡기 질환, 폐 질환, 유전적 발달 질환, 만성 염증성 탈수초성 신경병증, 혈관계 또는 심장 질환, 안과적 질환 및 안구 질환으로부터 선택되는 제47 실시양태에 따른 화합물의 용도를 포함한다.
본 명세서에 설명된 화합물, 또는 이것들의 약제학적으로 허용되는 염은 IRAK4의 발현 또는 활성을 감소시키거나, IRAK4 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드의 특성 및/또는 거동, 예를 들면, 안정성, 포스포릴화, 키나제 활성, 다른 단백질과의 상호작용 등에 영향을 미치는데 사용될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태는, 유효량의 본 명세서에 설명된 적어도 하나의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, IRAK1의 발현 또는 활성을 감소시키거나 IRAK1 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드의 특성 및/또는 거동에 영향을 미치는 방법을 포함한다.
한 실시양태에서, R1은
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
Figure pct00022
로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R3은
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R3은
Figure pct00027
로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R5는
Figure pct00028
로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R5는
Figure pct00029
로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태는, 유효량의, 본 명세서에 설명된 적어도 하나의 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하여, IRAK4의 발현 또는 활성을 감소시키거나 IRAK4 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드의 특성 및/또는 거동에 영향을 미치는 방법을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는, 본 명세서에 설명된 치료적 유효량의 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하여 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 것을 포함하여, 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 염증성 질환은 폐 질환 또는 기도 질환이다.
한 실시양태에서, 상기 폐 질환 및 기도 질환은 성인 호흡기 질환 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 폐 섬유증, 간질성 폐 질환, 천식, 만성 기침, 및 알레르기성 비염으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 상기 염증성 질환은 이식거부, CD14 매개 패혈증, 비-CD14 매개 패혈증, 염증성 장 질환, 베체트 증후군, 강직성 척추염, 유육종증, 및 통풍으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태는, 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하여, 대상체에서 자가면역 질환, 암, 심혈관계 질환, 중추신경계 질환, 피부 질환, 안과적 질환 및 질병, 및 뼈 질환을 치료하는 것을 포함하여, 대상체에서 자가면역 질환, 암, 심혈관계 질환, 중추신경계 질환, 피부 질환, 안과적 질환 및 병태, 및 뼈 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 당뇨병, 전신 경화증, 쇼그렌 증후군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 상기 자가면역 질환은 제1형 당뇨병이다.
한 실시양태에서, 상기 암은 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 고형 종양, 피부 암, 및 림프종로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 상기 심혈관계 질환은 뇌졸중 및 죽상 동맥경화증으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 상기 중추신경계 질환은 신경퇴행성 질환이다.
한 실시양태에서, 상기 피부 질환은 발진, 접촉성 피부염, 건선, 및 아토피 피부염으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 상기 뼈 질환은 골다공증 및 골관절염으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 상기 염증성 장 질환은 크론 병 및 궤양성 결장염으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태는, 치료적 유효량의 본 명세서에 설명된 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하여 대상체에서 허혈성 섬유증 질환을 치료하는 것을 포함하여, 허혈성 섬유증 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 허혈성 섬유증 질환은 뇌졸중, 급성 폐 손상, 급성 신장 손상, 허혈성 심장 손상, 급성 간 손상, 및 허혈성 골격근 손상으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태는, 치료적 유효량의 본 명세서에 설명된 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하여 대상체에서 기관 이식 후 섬유증을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는, 치료적 유효량의 본 명세서에 설명된 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하여 대상체에서 고혈압 또는 당뇨성 말단 기관 질환을 치료하는 것을 포함하여, 고혈압 또는 당뇨성 말단 기관 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는, 치료적 유효량의 본 명세서에 설명된 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하여 대상체에서 고혈압 신장 질환을 치료하는 것을 포함하여, 고혈압 신장 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는, 치료적 유효량의 본 명세서에 설명된 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하여 대상체에서 특발성 폐 섬유증 (IPF)을 치료하는 것을 포함하여, IPF를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는, 치료적 유효량의 본 명세서에 설명된 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하여 대상체에서 경피증 또는 전신 경화증을 치료하는 것을 포함하여, 경피증 또는 전신 경화증을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는, 치료적 유효량의 본 명세서에 설명된 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하여 대상체에서 간 경변을 치료하는 것을 포함하여, 간 경변을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태는, 치료적 유효량의 본 명세서에 설명된 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하여 대상체에서 조직 손상 및/또는 염증이 존재하는 섬유증 질환을 치료하는 것을 포함하여, 조직 손상 및/또는 염증이 존재하는 섬유증 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 상기 섬유증 질환은 예를 들면, 췌장염, 복막염, 화상, 사구체신염, 약물 독성 합병증, 및 감염 후 흉터를 포함한다.
내부 기관의 흉터형성(scarring)은, 급성의 심각한 손상 또는 염증의 후유증으로서 또는 일정 시간에 걸쳐 기관에 대한 무증상 손상의 결과인 주요한 전반적인 건강 문제이다. 모든 기관은 흉터형성에 의해 영향받을 수 있고, 현재에는 흉터형성의 전개를 특별히 표적화하는 요법은 거의 없다. 점점 더 많은 증거가, 흉터형성은 그 자체로서 기관 기능에서의 추가 감퇴, 염증 및 조질 허혈을 자극함을 나타낸다. 이것은 직접적으로, 심장 및 혈관계의 수축 및 이완, 또는 폐의 손상된 팽창 및 수축과 같은, 또는 영양소 및 왜곡되는 정상 조직 구조가 박탈되는 기관의 살아있는 세포와 미세혈관 사이의 공간을 증가시킴으로써 기능을 손상시키는 섬유성 매트릭스의 침착 때문일 수 있다. 그러나, 최근의 연구는 근육섬유모세포 자체는 손상을 촉진시키는 사이토카인, 케모카인 및 라디칼을 생성시키는 염증 세포이고; 근육섬유모세포는 혈관주위세포로 공지된 미세혈관계를 일반적으로 돌보고 유지하는 세포로부터의 전이의 결과로 나타남을 입증하였다. 이러한 표현형 전이의 결과는, 이상 혈관생성, 또는 투명화로 이어지는 불안정한 미세혈관계이다.
본 개시내용은 기관 내 흉터형성의 치료, 예방, 및/또는 감소를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 개시내용은 신장 내 흉터형성을 치료, 예방, 및/또는 감소시키기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용, 본 명세서에 설명된 방법 및 조성물은 항생제로 사용될 수 있거나, 섬유증으로부터의 손상 및 심각성을 치료, 예방, 및/또는 감소시키는데 사용될 수 있음이 고려된다.
본 개시내용, 본 명세서에 설명된 방법 및 조성물은 섬유증으로부터의 손상 및 심각성을 치료, 예방, 및/또는 감소시키는데 사용될 수 있음이 추가로 고려된다.
본 개시내용, 본 명세서에 설명된 방법 및 조성물이 항염증로서 사용될 수 있고 염증을 치료하는데 사용될 수 있음이 추가로 고려된다.
기관의 몇몇의 비제한적인 예는 신장, 심장, 폐, 위, 간, 췌장, 시상하부, 위, 자궁, 방광, 횡격막, 췌장, 내장, 결장 등을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물이 비경구적으로 투여되는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물이 근육 내, 정맥 내, 피하, 경구, 폐, 직장, 척추강 내, 국소 또는 비강 내로 투여되는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물이 전신 투여되는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 대상체가 포유동물인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 대상체가 영장류인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 대상체가 인간인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 설명된 화합물 및 중간체는 단리되어 그 자체 화합물로서 사용될 수 있다. 대안적으로, 염을 형성할 수 있는 모이어티가 존재하는 경우에, 상기 화합물 또는 중간체는 단리되어 이것의 상응하는 염으로 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가 또는 염기 부가 염을 지칭한다. "염"은 특히 "약제학적으로 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하고 전형적으로는 생물학적이 아니거나 그렇지 않으면 바람직하지 않은 염을 지칭한다. 많은 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카복실 기, 또는 이것과 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있고, 예를 들면, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, 비카보네이트/카보네이트, 비설페이트/설페이트, 캄포설포네이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디설포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 하이드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프토에이트, 냅실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로젠 포스페이트/디하이드로젠 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테레이트, 석시네이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염을 포함한다.
염이 유래될 수 있는 무기 산은 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유래될 수 있는 유기 산은 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 설포살리실산 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다.
염이 유래될 수 있는 무기 염기는 예를 들면, 암모늄 염, 및 원소주기율 표의 제I 내지 XII 열로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리로부터 유래한다; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유래될 수 있는 유기 염기는 예를 들면, 1차, 2차, 및 3차 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 환형 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
상기 염은 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 화합물로부터 통상의 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 그와 같은 염은 유리 산 형태의 이러한 화합물을 화학양론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg, 또는 K 하이드록사이드, 카보네이트, 비카보네이트 등)와 반응시켜서, 또는 유리 염기 형태의 이러한 화합물을 화학양론적 양의 적절한 산과 반응시켜서 제조될 수 있다. 그와 같은 반응은 전형적으로는 수 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 상기 2개의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실시가능하다면, 비-수성 매체, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴을 사용하는 것이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록이 예를 들면, "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)에서; 그리고 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)에서 발견될 수 있다.
식 (I)의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해, 또는 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 동반되는 실시예 및 제법에 설명된 것들과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적으로 허용되는 용매화물은, 결정화 용매가 동위원소에 의해 치환될 수 있는 것들, 예를 들면 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
본 발명의 화합물이 키랄 중심을 함유할 수 있으며 그 자체는 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있음이 당업자에 의해 인지될 것이다. 본 명세서에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는, 본 발명의 주어진 화합물에 대하여 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체 배위(configuration) 중 임의의 것을 지칭한다. 치환기가 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있음이 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다.
"거울상이성질체"는, 서로 포개질 수 없는 거울 상인 입체이성질체의 쌍이다. 거울상이성질체 쌍의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 상기 용어는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 명명하는데 사용된다. 본 발명의 화합물의 입체화학성을 명명하는 경우에, 2개의 키랄 중심의 공지된 상대 및 절대 배위를 갖는 단일 입체이성질체는 통상의 RS 시스템 (예를 들면, (1S,2S))을 사용하여 명명된다; 공지된 상대 배위를 갖지만 공지되지 않은 절대 배위를 갖는 단일 입체이성질체는 별표 (예를 들면, (1R*,2R*))로 명명되고; 라세미체는 2개의 문자 (예를 들면, (1R,2R)과 (1S,2S)의 라세미 혼합물인 (1RS,2RS); (1R,2S)와 (1S,2R)의 라세미 혼합물인 (1RS,2SR))로 명명된다. "부분입체이성질체"는, 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로의 거울 상은 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학성은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체이면, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학성은 R 또는 S에 의해 특정될 수 있다. 절대 배위가 알려지지 않은 분할된 화합물은, 이것들이 나트륨 D 라인의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-) (우선성 또는 좌선성)로 명명될 수 있다. 대안적으로, 분할된 화합물은 키랄 HPLC를 통한 상응하는 거울상이성질체/부분입체이성질체에 대한 각각의 보유 시간에 의해 정의될 수 있다.
본 명세서에 설명된 특정 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하며, 따라서 절대 입체화학성의 측면에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 다른 입체이성질체 형태를 형성시킬 수 있다.
달리 특정되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함한 그와 같은 모든 가능한 입체이성질체를 포함하도록 의도된다. 광학적 활성 (R)- 및 (S)-입체이성질체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 통상의 기술을 사용하여 분할 (예를 들면, 좋은 분리를 성취하도록 적절한 용매 또는 용매의 혼합물을 사용하여 DAICEL Corp.로부터 입수가능한 키랄 SFC 또는 HPLC 크로마토그래피 컬럼, 예컨대 CHIRALPAKRTM 및 CHIRALCELRTM 상에서 분리)될 수 있다. 상기 화합물이 이중 결합을 함유하면, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 상기 화합물이 이치환된 사이클로알킬을 함유하면, 상기 사이클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되도록 의도된다.
약리학 및 유용성
본 발명의 화합물은 IRAK4 활성을 조절하는 것으로 밝혀졌고, 신경학적, 신경퇴행성 및 다른 추가 질환을 치료하는데 유익할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 대상체에게 식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하여, 대상체에서 IRAK4의 조절과 관련된 질병, 질환, 또는 병태를 치료하거나 중증도를 감소시키는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은, 식 (I') 또는 (I)의 화합물을 치료가 필요한 대상체, 바람직하게는 포유동물에 투여하는 것을 포함하여, IRAK4 활성의 결핍에 관련된 병태, 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 상기 화합물 또는 약제 조성물의 "유효 용량" 또는 "유효량"은 위에 열거된 질병, 질환 또는 병태 중 하나 이상을 치료하거나 중증도를 감소시키기에 효과적인 양이다.
본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은, 위에 열거된 질병, 질환 또는 병태 중 하나 이상을 치료하거나 중증도를 감소시키기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 전형적으로 약제 조성물 (예를 들면, 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체)로 사용된다. 본 명세서에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는, 당업자에게 공지되어 있을 (예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329 참고) 안전한 것으로 일반적으로 인지된 (GRAS) 용매, 분산 매체, 계면활성제, 산화방지제, 보존제 (예를 들어, 항균제, 항진균제), 등장제, 염, 보존제, 약물 안정제, 완충제 (예를 들어, 말레산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 아세트산, 중탄산나트륨, 인산나트륨 등) 등, 및 이것들의 조합을 포함한다. 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 비친화성인 경우를 제외하고, 치료 또는 약제 조성물에서의 이것의 사용이 고려된다. 본 발명의 목적 상, 용매화물 및 수화물은 본 발명의 화합물 및 용매 (즉, 용매화물) 또는 물 (즉, 수화물)을 포함하는 약제 조성물로 간주된다.
상기 제형은 통상의 용해 및 혼합 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 벌크 약물 물질 (즉, 본 발명의 화합물 또는 안정된 형태의 화합물 (예를 들면, 사이클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착화제를 사용한 착물))은 상술된 부형제 중 하나 이상의 존재 하에 적합한 용매 중에 용해된다. 본 발명의 화합물은 용이하게 조절가능한 용량의 약물을 제공하고 환자에게 격조있고(elegant) 용이하게 취급가능한 생성물을 제공하도록 약제학적 제형(dosage form) 내로 전형적으로 제형화된다.
적용을 위한 약제 조성물 (또는 제형)은 약물을 투여하기 위해 사용된 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 물품은 그 내부에 침착된 적절한 형태의 약제학적 제형을 갖는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 잘 공지되어 있고, 병 (플라스틱 및 유리), 샤셰, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 재료를 포함한다. 상기 용기는 패키지 내용물에 대한 무분별한 접근을 방지하는 변조-방지 어셈블리를 또한 포함할 수 있다. 또한, 상기 용기 상에는, 용기 내용물을 설명하는 라벨이 부착되어 있다. 상기 라벨은 또한 적절한 경고를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약제 조성물은 비경구 또는 경구 투여로, 또는 대안적으로 좌약으로 사용하도록 일반적으로 제형화된다.
예를 들면, 본 발명의 약제학적 경구 조성물은 (캡슐, 정제, 알약, 과립, 분말 또는 좌약을 제한없이 포함하는) 고체 형태, 또는 (용액, 현탁액 또는 에멀젼을 제한없이 포함하는) 액체 형태로 제조될 수 있다. 상기 약제 조성물에는 통상의 약제학적 조작, 예컨대 멸균화가 가해질 수 있고/있거나, 상기 약제 조성물은 통상의 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제 뿐만 아니라, 보조제, 예컨대 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 상기 약제 조성물은
a) 희석제, 예를 들면, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들면, 실리카, 탤크, 스테아르산, 이것의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 정제에 대해서는 또한
c) 결합제, 예를 들면, 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원한다면
d) 붕해제, 예를 들면, 전분, 당, 알긴산 또는 이것의 나트륨 염, 또는 비등성(effervescent) 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제와 함께 활성 성분을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 막 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르 형태로 본 발명의 화합물을 포함한다. 경구용으로 의도된 조성물은 약제 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되며, 그와 같은 조성물은 약제학적으로 격조있고 맛있는 제제를 제공하도록 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물로 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 예를 들면, 비활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립제 및 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크이다. 정제는 코팅되지 않거나, 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜서 더욱 긴 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하도록 공지된 기술에 의해 코팅된다. 예를 들면, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구용 제형은, 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매체, 예를 들면, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로 존재할 수 있다.
비경구 조성물 (예를 들면, 정맥 내 (IV) 제형)은 수성의 등장성 용액 또는 현탁액이다. 비경구 조성물은 멸균되고/되거나, 보조제, 예컨대 보존, 안정, 습윤 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이것은 또한 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 일반적으로 제조되며, 약 0.1-75%, 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
대상체 (예를 들면, 인간)에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이것의 약제 조성물은 전형적으로는 약 100 mg/kg, 75 mg/kg, 50 mg/kg, 25 mg/kg, 10 mg/kg, 7.5 mg/kg, 5.0 mg/kg, 3.0 mg/kg, 1.0 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.05 mg/kg 또는 0.01 mg/kg 이하, 그러나 바람직하게는 약 0.0001 mg/kg 이상의 치료 용량으로 경구적으로 또는 비경구적으로 투여된다. 주입을 통하여 정맥 내로 투여되는 경우에, 용량은 IV 제형이 투여되는 주입 속도에 따를 수 있다. 일반적으로, 치료적 유효 용량의 화합물, 약제 조성물, 또는 이것의 조합은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별적인 상태, 치료할 질환 또는 질병, 또는 이것의 중증도에 따른다. 숙련된 의사, 약사, 임상의 또는 수의사는 질환 또는 질병의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각각의 활성 성분의 유효량을 용이하게 측정할 수 있다.
위에서 언급된 용량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들면, 마우스, 래트, 개, 원숭이, 또는 이것들의 분리한 기관, 조직 및 제제를 사용한 시험관 내 및 생체 내 시험에서 실증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들면, 수용액 형태로 시험관 내에서, 그리고 생체 내에서 소화관 내, 비경구적으로, 유리하게는 정맥 내로, 예를 들면, 현탁액으로 또는 수용액으로 적용될 수 있다. 시험관 내 용량은 약 10-3몰 농도 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 다양한 병태 또는 질병 상태의 치료에 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물(들) 및 다른 치료제(들)는 동시에 (동일 제형으로 또는 별도 제형으로) 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
2개 이상의 화합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 또한, 동시 투여는 투여 전에 화합물을 혼합시켜서 또는 화합물을 동시 시점에 그러나 상이한 해부학적 위치에 투여함에 의해 또는 상이한 투여 경로를 사용하여 수행될 수 있다.
표현 "동시 투여," "공동-투여," 및 "동시에 투여된"은, 화합물이 함께 투여됨을 의미한다.
본 발명은, 식 (I)의 화합물로 제공된 IRAK 억제제 화합물과 하나 이상의 추가의 약제학적 활성제(들)의 조합 사용을 포함한다. 활성제의 조합이 투여되는 경우에, 이것들은 별도의 투여형으로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있거나 단일 제형으로 조합될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 일정 량의 (a) 식 (I)의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제1 제제; (b) 제2 약제학적 활성제; 및 (c) 약제학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약제 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가 치료제와 함께 투여될 수 있다. "병용 투여된" 또는 "병용 요법"은, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가 치료제가 치료할 포유동물에게 동시에 투여됨을 의미한다. 병용 투여된 경우에, 각각의 성분은 동시에 또는 상이한 시점에서 임의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 원하는 치료 효과를 제공하도록 별도로 그러나 시간상 충분히 밀접하게 투여될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 설명된 예방 및 치료 방법은 병용 제제의 사용을 포함한다.
병용 제제는 인간을 포함한 포유동물에게 치료적 유효량으로 투여된다. "치료적 유효량"은, 단독으로 또는 추가 치료제와 함께 포유동물에게 투여된 경우에 원하는 질병/병태, 예를 들면, 염증성 병태, 예컨대 전신 루푸스 홍반을 치료하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 또한, 루푸스를 치료하는데 유용한 치료제에 대해서는, T. Koutsokeras and T. Healy, Systemic lupus erythematosus and lupus nephritis, Nat Rev Drug Discov, 2014, 13(3), 173-174를 참고한다.
특히, 본 발명의 화합물은 다음의 치료제와 함께 투여될 수 있음이 고려된다: 또한 조합될 수 있는 본 발명의 병용 제제의 예는, 알츠하이머 병 치료제, 예컨대 Aricept® 및 Excelon®; HIV 치료제, 예컨대 리토나비르; 파킨슨 병 치료제, 예컨대 L-DOPA/카르비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 퍼골라이드, 트리헥세펜딜, 및 아만타딘; 다발경화증 (MS) 치료제, 예컨대 Tecfidera® 및 베타 인터페론 (예를 들면, Avonex® 및 Rebif®), Copaxone®, 및 미톡산트론; 천식 치료제, 예컨대 알부테롤 및 Singulair®; 정신분열증 치료제, 예컨대 자이프렉사, 리스페달, 세로켈 및 할로페리돌; 항염증제, 예컨대 코르티코스테로이드, TF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 설파살라진; 면역조절제 및 면역억제제, 예컨대 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포파미드, 아자티오프린, 및 설파살라진; 신경영양 인자, 예컨대 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항파킨슨병 제제; 심혈관계 질환 치료제, 예컨대 베타 차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 질산염, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴; 간 질환 치료제, 예컨대 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항바이러스제; 혈액 질환 치료제, 예컨대 코르티코스테로이드, 항백혈병제 및 성장 인자; 약동학 연장 또는 개선제, 예컨대 시토크롬 P450 억제제 (즉, 대사 파괴 억제제) 및 CYP3 A4 억제제 (예를 들면, 케토케노졸 및 리토나비르), 및 면역결핍 질환 치료제, 예컨대 감마 글로불린을 제한없이 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 조성물의 병용 요법은 단클론 항체 또는 siRNA 치료제와 병용 투여된다.
그러한 추가 제제는 다중 투여 요법(multiple dosage regimen)의 일부로, 제공된 병용 요법과는 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 그러한 제제는 단일 조성물로 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 제형의 일부일 수 있다. 다중 투여 요법의 일부로 투여되는 경우에, 상기 2개의 활성제는 동시에, 순차적으로, 또는 서로로부터 일정 기간 이내에 일반적으로 서로로부터 5시간 이내에 제공될 수 있다.
정의
본 명세서에 사용된 "환자," "대상체" 또는 "개체"는 상호교환가능하게 사용되며, 인간 또는 비-인간 동물을 지칭한다. 상기 용어는 포유동물, 예컨대 인간을 포함한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들면, 영장류 (예를 들면, 남성 또는 여성 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 상기 대상체는 영장류이다. 바람직하게는, 상기 대상체는 인간이다.
본 명세서에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은, 주어진 병태, 증상, 또는 질환, 또는 질병의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기준선 활성에서의 상당한 감소를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어, 임의의 질병 또는 질환의 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 질병, 병태, 또는 질환과 싸우기 위한 환자의 관리 및 돌봄을 지칭하며, 증상 또는 합병증의 개시 방지, 증상 또는 합병증의 경감, 또는 질병, 병태 또는 질환을 제거하기 위한 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "뇌졸중"은 업계에서 일반적으로 용인된 의미를 갖는다. 상기 용어는 원인과 무관하게 손상된 혈류와 관련된 신경학적 결손의 전개를 광범위하게 지칭할 수 있다. 잠재적 원인은 혈전증, 출혈 및 색전증을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는다. 용어 "허혈성 뇌졸중"은 제한적이며 혈류 막힘 때문에 일어나는 뇌졸중 유형을 더욱 구체적으로 지칭한다.
본 명세서에 사용된 대상체는, 그와 같은 대상체 (바람직하게는 인간)가 그와 같은 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에서 도움이 된다면 치료가 "필요하다."
본 명세서에 사용된 용어 "공동-투여"는, 개체의 혈액 내 2개 활성제의 존재를 지칭한다. 공동-투여되는 활성제는 동시에 또는 순차적으로 전달될 수 있다.
용어 "병용 요법" 또는 "병용하여" 또는 "약제학적 조합"은, 본 개시내용에 설명된 치료적 병태 또는 질환을 치료하기 위한 둘 이상의 치료제의 투여를 지칭한다. 그와 같은 투여는 실질적으로 동시적인 방식으로, 예컨대 고정된 비율의 활성 성분을 갖는 단일 캡슐로 이러한 치료제의 공동-투여를 포함한다. 대안적으로, 그와 같은 투여는 각각의 활성 성분에 대한 다수의, 또는 별도의 용기 (예를 들면, 캡슐, 분말, 및 액체)에서의 공동-투여를 포함한다. 분말 및/또는 액체는 투여 전에 원하는 용량으로 재구성되거나 희석될 수 있다. 또한, 그와 같은 투여는 또한 특정한 시간 제한없이 서로에 대하여 사전에, 동시에, 또는 순차적으로 투여되는 각각의 유형의 치료제의 사용을 포함한다. 각각의 경우에, 치료 요법은 본 명세서에 설명된 병태 또는 질환의 치료에서 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 것이다.
본 명세서에 사용된 표현 "선택적으로 치환된"은, 표현 "치환된 또는 치환되지 않은"과 상호교환가능하게 사용된다. 일반적으로 용어 "선택적으로 치환된"은 주어진 구조 내 수소 라디칼이 특정된 치환기의 라디칼로 치환됨을 지칭한다. 구체적인 치환기가 화합물 및 이것의 실시예의 정의 및 설명에 설명되어 있다. 달리 명시되지 않는 한, 선택적으로 치환된 기는 이 기의 각각의 치환가능한 위치에 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조 내 하나 초과의 위치가 특정된 그룹으로부터 선택된 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있으면, 상기 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "C1-5알킬"은, 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 완전히 포화된 분지형 또는 비분지형의 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 용어 "C1-4알킬", "C1-3알킬" 및 "C1-2알킬"은 그에 맞게 해석되어야 한다. "C1-5알킬"의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 및 네오펜틸을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는다. 유사하게, 알콕시의 알킬 부분 (즉, 알킬 모이어티)은 위와 동일한 정의를 갖는다. "선택적으로 치환된" 것으로 명시되면, 알칸 라디칼 또는 알킬 모이어티는 치환되지 않거나 하나 이상의 치환기 (일반적으로, 할로겐 치환기, 예컨대 퍼클로로 또는 퍼플루오로알킬의 경우에서를 제외한 1 내지 3개의 치환기)로 치환될 수 있다. "할로-치환된 알킬"은, 적어도 하나의 할로겐 치환을 갖는 알킬 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "C1-4알콕시"는, 산소 브릿지 (즉, --O--C1-4알킬 기, 여기서 C1-4알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 같음)를 통해 부착된 완전히 포화된 분지형 또는 비분지형의 알킬 모이어티를 지칭한다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시 등을 포함하지만 이것들로 제한되지 않는다. 바람직하게는, 알콕시 기는 약 1-4개의 탄소, 더욱 바람직하게는 약 1-2개의 탄소를 갖는다. 용어 "C1-2 알콕시"는 그에 맞게 해석되어야 한다.
본 명세서에 사용된 용어 "C1-4알콕시-C1-4알킬"은, 본 명세서에서 정의된 C1-4알킬 기를 지칭하며, 여기서 수소 원자 중 적어도 하나는 C1-4알콕시로 치환된다. C1-4알콕시-C1-4알킬 기는 본 명세서에 설명된 분자의 나머지를 통하여 알킬 기를 통하여 연결된다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오린, 염소, 브롬 또는 아이오딘일 수 있다 (치환기로 바람직한 할로겐은 플루오린 및 염소이다).
본 명세서에 사용된 용어 "할로-치환된-C1-4알킬" 또는 "할로-C1-4알킬"은, 본 명세서에 정의된 C1-4알킬 기를 지칭하며, 여기서 수소 원자 중 적어도 하나는 할로 원자로 치환된다. 할로-C1-4알킬 기는 모노할로-C1-4알킬, 디할로-C1-4알킬, 또는 퍼할로-C1-4알킬을 포함한 폴리할로-C1-4알킬일 수 있다. 모노할로-C1-4알킬은 알킬 기 내부에 하나의 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로-C1-4알킬 및 폴리할로-C1-4알킬 기는 알킬 내부에 둘 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. 전형적으로 폴리할로-C1-4알킬 기는 최대 9, 또는 8, 또는 7, 또는 6, 또는 5, 또는 4, 또는 3, 또는 2개의 할로 기를 함유한다. 할로-C1-4알킬의 비제한적인 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. 퍼할로-C1-4알킬 기는 할로 원자로 치환된 모든 수소 원자를 갖는 C1-4알킬 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로-치환된-C1-4알콕시" 또는 "할로-C1-4알콕시"는 본 명세서에서 위에서 정의된 C1-4알콕시 기를 지칭하며, 여기서 수소 원자 중 적어도 하나는 할로 원자로 치환된다. 할로-치환된-C1-4알콕시의 비제한적인 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 디플루오로클로로메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 디플루오로에톡시, 디플루오로프로폭시, 디클로로에톡시 및 디클로로프로폭시 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 "하이드록실" 또는 "하이드록시"는 기 -OH를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "하이드록시-치환된-C1-4알킬"은 본 명세서에서 정의된 C1-4알킬 기를 지칭하며, 여기서 수소 원자 중 적어도 하나는 하이드록실 기로 치환된다. 하이드록시-치환된-C1-4알킬 기는 모노하이드록시-C1-4알킬, 디하이드록시-C1-4알킬, 또는 퍼하이드록시-C1-4알킬을 포함한 폴리하이드록시-C1-4알킬일 수 있다. 모노하이드록시-C1-4알킬은 알킬 기 내부에 하나의 하이드록실 기를 가질 수 있다. 디하이드록시-C1-4알킬 및 폴리하이드록시-C1-4알킬 기는 알킬 내부에 둘 이상의 동일한 하이드록실 기 또는 상이한 하이드록실 기의 조합을 가질 수 있다. 전형적으로 폴리하이드록시-C1-4알킬 기는 최대 9, 또는 8, 또는 7, 또는 6, 또는 5, 또는 4, 또는 3, 또는 2개의 하이드록시 기를 함유한다. 하이드록시 치환된-C1-4알킬의 비제한적인 예는 하이드록시-메틸, 디하이드록시-메틸, 펜타하이드록시-에틸, 디하이드록시에틸, 및 디하이드록시프로필을 함유한다. 퍼하이드록시-C1-4알킬 기는 하이드록시 원자로 치환된 모든 수소 원자를 갖는 C1-4알킬 기를 지칭한다.
용어 "옥소" (=O)는 이중 결합에 의해 탄소 또는 황 원자에 연결된 산소 원자를 지칭한다. 예는 카보닐, 설피닐, 또는 설포닐 기 (--C(O)--, --S(O)-- 또는 --S(O)2--) 예컨대, 케톤, 알데하이드, 또는 산, 에스테르, 아미드, 락톤 또는 락탐 기 등의 일부를 포함한다.
용어 "아릴 또는 C6-10아릴"은, 단일 (예를 들면, 페닐) 또는 융합된 링 시스템 (예를 들면, 나프탈렌)을 갖는 6 내지 10원의 방향족 카보사이클릭 모이어티를 지칭한다. 전형적인 아릴 기는 페닐 기이다.
용어 "완전히 또는 부분적으로 포화된 카보사이클릭 링"은, 부분적으로 또는 완전히 포화되고, 단일 링, (융합된, 나선형 또는 가교된 카보사이클릭 링을 포함한) 비사이클릭 링 또는 나선형 링으로 존재할 수 있는 비방향족 탄화수소 링을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 카보사이클릭 링은 일반적으로 4 내지 7개의 링 구성원을 함유한다.
용어 "C3-6사이클로알킬"은, 완전히 포화되는 카보사이클릭 링 (예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실)을 지칭한다.
용어 "완전히 또는 부분적으로 포화된 C3-6사이클로알킬"은, 완전히 포화되거나 (예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실) 부분적으로 포화되는 (예를 들면, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 및 사이클로헥세닐) 카보사이클릭 링을 지칭한다.
용어 "4 내지 7원의 헤테로사이클" 또는 "C4-7헤테로사이클"은, 황, 산소 및/또는 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7개의 링 원자를 갖는 완전히 포화되는 모노사이클릭 링을 지칭한다. 전형적인 "C4-7 헤테로사이클" 기는 옥스타닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 1,4-디옥사닐, 모폴리닐, 1,4-디티아닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 옥사티올라닐, 디티올라닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디티아닐, 옥사티아닐, 티오모폴리닐, 티오모폴리닐 1,1-디옥사이드, 테트라하이드로-티오피란 1,1-디옥사이드, 1,4-디아제파닐을 포함한다. 일부 실시양태에서, "C4-7헤테로사이클" 기는 적어도 하나의 산소 링 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, "C4-7헤테로사이클" 기는 옥스타닐, 테트라하이드로푸라닐, 1,4-디옥사닐 및 테트라하이드로피라닐로부터 선택된다.
용어 "완전히 또는 부분적으로 포화된 헤테로사이클" 또는 "완전히 또는 부분적으로 포화된 4 내지 7원의 헤테로사이클"은, 부분적으로 또는 완전히 포화되고 단일 링, (융합된 헤테로사이클릭 링을 포함한) 비사이클릭 링 및 나선형 링으로 존재할 수 있는 비방향족 링을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 헤테로사이클릭 링은 일반적으로 황, 산소 및/또는 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 (바람직하게는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자)를 함유하는 4 내지 7원의 링이다. 부분적으로 포화된 헤테로사이클릭 링은 또한 헤테로사이클릭 링이 아릴 또는 헤테로아릴 링에 융합되는 기 (예를 들면, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 인돌리닐 (또는 2,3-디하이드로인돌릴), 2,3-디하이드로벤조티오페닐, 2,3-디하이드로벤조티아졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라지닐)를 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "나선형" 또는 "스피로 5 내지 10원의 헤테로비사이클릭 링 시스템"은, 둘 모두의 링이 하나의 공통 원자를 공유하는 2개 링 시스템을 의미한다. 나선형 링의 예는 옥사스피로[2.4]헵타닐, 5-옥사스피로[2.4]헵타닐, 4-옥사스피로[2.4]헵탄, 4-옥사스피로[2.5]옥타닐, 6-옥사스피로[2.5]옥타닐, 옥사스피로[2.5]옥타닐, 옥사스피로[3.4]옥타닐, 옥사스피로[비사이클로[2.1.1]헥산-2,3'-옥세탄]-1-일, 옥사스피로[비사이클로[3.2.0]헵탄-6,1'-사이클로부탄]-7-일, 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐, -옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄, 2,2,6-디아자스피로[3.3]헵탄, 3-아자스피로[5.5]운데카닐, 3,9-디아자스피로[5.5]운데카닐, 7-아자스피로[3.5]노난, 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄, 8-아자스피로[4.5]데칸, 1,6-디아자스피로[3.3]헵탄, 5-아자스피로[2.5]옥탄, 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄, 5-옥사-2-아자스피로[3.4]옥탄, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄, 3-아자스피로[5.5]운데카닐, 3,9-디아자스피로[5.5]운데카닐 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "스피로 3-8원 사이클로알킬"은, 둘 모두의 링이 하나의 공통 탄소 원자를 공유하는 2개의 링 시스템을 의미한다. 스피로 3-8원 사이클로알킬 링의 예는 스피로[2.5]옥탄, 스피로[2.3]헥산, 스피로[2.4]헵탄, 스피로[3.4]옥탄 등을 포함한다.
부분적으로 포화되거나 완전히 포화된 헤테로사이클릭 링은 기, 예컨대 에폭시, 아지리디닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 디하이드로피리디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 1H-디하이드로이미다졸릴, 헥사하이드로피리미디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라졸리디닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 옥사지닐, 모폴리노, 티오모폴리노, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로티에닐 1,1-디옥사이드, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄 등을 포함한다.
용어 "융합된 헤테로사이클" 또는 "7 내지 10원의 융합된 헤테로비사이클릭 링 시스템" 또는 "5 내지 10원의 융합된 헤테로비사이클릭 링 시스템"은, 2개의 인접한 링 원자를 공유하는 2개의 링 시스템을 지칭하며, 상기 링 시스템 중 적어도 하나는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자인 링 원자를 함유한다. 융합된 헤테로사이클의 예는, 완전히 또는 부분적으로 포화된 기 및 비사이클릭 헤테로아릴, 예컨대 1,3-디하이드로이소벤조푸란, 4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 2-옥사비사이클로[2.1.0]펜탄, 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘, 인돌린-2-온, 2,3-디하이드로벤조푸란, 1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 크로만 및 이소크로만, 4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-올, 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진, 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄, 8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄, 7-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄, 1H-피라졸, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산, 또는 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산을 포함한다. 부분적으로 포화된 헤테로사이클릭 링은 또한 헤테로사이클릭 링이 아릴 또는 헤테로아릴 링에 융합되는 기 (예를 들면, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 인돌리닐 (또는 2,3-디하이드로인돌릴), 2,3-디하이드로벤조티오페닐, 2,3-디하이드로벤조티아졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라지닐, 6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진 등)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 "7 내지 10원의 융합된 헤테로비사이클릭 링 시스템"은 9 내지 10원의 비사이클릭 헤테로아릴, 예컨대 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 피라졸로[1,5-a]피리딘, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘, 이소티아졸로[4,3-b]피리딘, 피롤로[1,2-a]피리미딘, 피리도[3,2-d]피리미딘, 이미다조[1,2-b]피리다진, 티에노[2,3-b]피라진, 1H-벤조[d]이미다졸, 벤조[d]티아졸, 1,6-나프티리딘 및 1,5-나프티리딘이다.
본 명세서에 사용된 용어 "7 내지 10원의 융합된 비사이클릭 링 시스템"은, 카보사이클의 2개의 인접하지 않은 링 원자에서 연결된 7 내지 10원의 카보사이클릭 모이어티 (예를 들면 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, (1S,5R)-1-메틸비사이클로[3.1.0]헥산, 비사이클로[3.1.0]헥산, 비사이클로[4.1.0]헵탄 및 2,3-디하이드로-1H-인덴)를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "가교된-카보사이클릭 링"은, 카보사이클의 2개의 인접하지 않은 링 원자에서 연결된 5 내지 10원의 환형 모이어티 (예를 들면, 비사이클로[1.1.1]펜탄, 비사이클로 [2.2.1] 헵탄 및 비사이클로 [3.2.1] 옥탄)를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "가교된-헤테로사이클릭 링"은, 5 내지 10원의 환형 링 시스템 내부에 적어도 하나의 헤테로원자 (예를 들면, 산소, 황, 질소 또는 이것들의 조합)를 함유하는 헤테로사이클의 2개의 인접하지 않은 링 원자에서 연결된 5 내지 10원의 헤테로비사이클릭 모이어티를 지칭한다. "가교된-헤테로사이클릭 링"의 예는 2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산, 3-옥사비사이클로[4.1.0]헵탄, 2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄, 2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄, 8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄, 및 2,6-디옥사비사이클로[3.2.1]옥탄을 함유하지만 이것들로 제한되지 않는다.
용어 "헤테로아릴"은, 5 내지 6원의 방향족 링 시스템 (예를 들면, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 피리미딜, 피라지닐, 티아졸릴 등) 또는 9 내지 10원의 방향족 링 시스템 (예를 들면, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 퀴녹살리닐 등) 내부에 적어도 하나의 헤테로원자 (예를 들면, 산소, 황, 질소 또는 이것들의 조합)를 함유하는 방향족 모이어티를 지칭한다.
용어 "5 내지 6원의 헤테로아릴" 또는 "C5-6 헤테로아릴"은, 5 내지 6원의 모노사이클릭 방향족 링 시스템 내부에 적어도 하나의 헤테로원자 (예를 들면, 산소, 황, 질소 또는 이것들의 조합)를 함유하는 방향족 모이어티를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 5 내지 6원의 헤테로아릴은 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 티에닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 피리미딜, 피라지닐, 및 티아졸릴로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 5 내지 6원의 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴 및 티에닐로부터 선택된다.
용어 "9 내지 10원의 헤테로아릴" 또는 "C9-10 헤테로아릴"은, 9 내지 10원의 융합된 방향족 링 시스템 내부에 적어도 하나의 헤테로원자 (예를 들면, 산소, 황, 질소 또는 이것들의 조합)를 함유하는 방향족 모이어티를 지칭한다. 일부 실시양태에서, "9 내지 10원의 헤테로아릴"은 인돌릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 퀴녹살리닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 이소티아졸로[4,3-b]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 1H-벤조[d]이미다졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 1,6-나프티리디닐, 및 1,5-나프티리디닐로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, "9 내지 10원의 헤테로아릴"은 피라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 이소티아졸로[4,3-b]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 1H-벤조[d]이미다졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 1,6-나프티리디닐, 1,5-나프티리디닐, 및 2H-인다졸릴로부터 선택된다.
표현 "약제학적으로 허용되는"은, 물질, 조성물 또는 제형이 제형을 포함하는 다른 성분, 및/또는 이것을 사용하여 치료될 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 친화성이어야 함을 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물"은 식 (I') 또는 (I)의 화합물 뿐만 아니라, (부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함한) 모든 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, (중수소 치환을 포함한) 동위원소 표지된 화합물, 및 고유하게 형성된 모이어티 (예를 들면, 다형체, 용매화물 및/또는 수화물)를 지칭한다. 염을 형성할 수 있는 모이어티가 존재하면, 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염이 또한 포함된다.
본 명세서에 사용된 용어 단수 형태, 및 본 발명의 맥락에서 (특히 청구범위의 맥락에서) 사용된 유사 용어는, 본 명세서에 달리 명시되지 않거나 문맥에 의해 명확히 모순되지 않는 한, 단수 및 복수 둘 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 임의의 그리고 모든 예, 또는 본 명세서에 제공된 예시적인 언어 (예를 들면, "예컨대")의 사용은 본 발명을 단지 더욱 잘 예시하기 위한 것이며 그렇지 않더라도 청구된 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
한 실시양태에서, 실시예의 화합물은 단리된 입체이성질체로 제공되는데, 여기서 상기 화합물은 하나의 입체중심을 가지며 상기 입체이성질체는 R 배위로 되어 있다.
한 실시양태에서, 실시예의 화합물은 단리된 입체이성질체로 제공되는데, 여기서 상기 화합물은 하나의 입체중심을 가지며 상기 입체이성질체는 S 배위로 되어 있다.
한 실시양태에서, 실시예의 화합물은 단리된 입체이성질체로 제공되는데, 여기서 상기 화합물은 2개의 입체중심을 가지며 상기 입체이성질체는 R 배위로 되어 있다.
한 실시양태에서, 실시예의 화합물은 단리된 입체이성질체로 제공되는데, 여기서 상기 화합물은 2개의 입체중심을 가지며 상기 입체이성질체는 R S 배위로 되어 있다.
한 실시양태에서, 실시예의 화합물은 단리된 입체이성질체로 제공되는데, 여기서 상기 화합물을 2개의 입체중심을 가지며 상기 입체이성질체는 S R 배위로 되어 있다.
한 실시양태에서, 실시예의 화합물은 단리된 입체이성질체로 제공되는데, 여기서 상기 화합물은 2개의 입체중심을 가지며 상기 입체이성질체는 S 배위로 되어 있다.
한 실시양태에서, 실시예의 화합물은 라세미 혼합물로 제공되는데, 여기서 상기 화합물은 1개 또는 2개의 입체중심을 갖는다.
본 발명의 중간체 및 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고 그와 같은 모든 형태가 본 발명의 범위 내에 포함되는 것이 또한 가능하다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형"은, 낮은 에너지 장벽을 통하여 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들면, 양성자 호변이성질체 (프로토트로픽(prototropic) 호변이성질체로 또한 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 양성자 호변이성질체의 구체적인 예는, 양성자가 2개의 링 질소 사이에서 이동할 수 있는 이미다졸 모이어티이다. 원자가 호변이성질체는 결합하는 전자 일부의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 유리된 형태의, 본 명세서에서 정의된 식 (I') 또는 (I)의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염 형태의, 본 명세서에서 정의된 식 (I') 또는 (I)의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 산 부가 염 형태의, 본 명세서에서 정의된 식 (I') 또는 (I)의 화합물에 관한 것이다. 추가의 실시양태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 염 형태의, 본 명세서에서 정의된 식 (I') 또는 (I)의 화합물에 관한 것이다. 더욱 추가의 실시양태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 형태의, 본 명세서에서 정의된 식 (I') 또는 (I)의 화합물에 관한 것이다. 더욱 추가의 실시양태에서, 본 발명은 유리 형태의 실시예의 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다. 더욱 추가의 실시양태에서, 본 발명은 염 형태의 실시예의 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다. 더욱 추가의 실시양태에서, 본 발명은 산 부가 염 형태의 실시예의 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다. 더욱 추가의 실시양태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 염 형태의 실시예의 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다. 더욱 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 형태의 실시예의 화합물 중 어느 하나에 관한 것이다.
더욱이, 이것들의 염을 포함한 본 발명의 화합물은 또한 이것들의 수화물 형태로 얻어질 수 있거나, 이것들의 재결정화를 위해 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 고유하게 또는 의도적으로 (물을 포함한) 약제학적으로 허용되는 용매와 함께 용매화물을 형성할 수 있다; 따라서, 본 발명은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태 둘 모두를 포함하도록 의도된다. 용어 "용매화물"은, (이것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한) 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 분자 착물을 지칭한다. 그와 같은 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 알려져 있는, 약제 분야에서 일반적으로 사용된 것들, 예를 들면, 물, 에탄올, 등이다. 용어 "수화물"은, 용매 분자가 물인 착물을 지칭한다.
본 발명의 화합물, 즉, 수소 결합에 대한 공여체 및/또는 수용체로 작용할 수 있는 기를 함유하는 식 (I') 또는 (I)의 화합물은 적합한 공-결정(co-crystal) 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이러한 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 식 (I)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 그와 같은 절차는 분쇄, 가열, 공동-승화, 공동-용융, 또는 결정화 조건 하에 식 (I)의 용액 화합물 중에서 공-결정 형성제와 접촉시키고, 이렇게 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 설명된 것들을 포함한다. 따라서, 본 발명은 식 (I') 또는 (I)의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
염, 수화물 및 용매화물을 포함한 본 발명의 화합물은 고유하게 또는 의도적으로 다형체를 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 본 명세서에 포함된 설명의 측면에서 화학 분야에 잘 공지된 것들과 유사한 공정을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 상업적 공급처, 예컨대 Sigma-Aldrich로부터 일반적으로 입수가능하거나, 당업자에게 잘 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다 (예를 들면, Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), 또는 부록을 포함한 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin (Beilstein 온라인 데이터베이스를 통하여 또한 입수가능함)에 일반적으로 설명된 방법에 의해 제조된다).
식 (I)의 화합물의 추가의 선택적인 환원, 산화 또는 다른 작용화는 당업자에게 잘 공지된 방법에 따라 실시될 수 있다. 이 문맥의 범위 내에서, 문맥이 달리 명시하지 않는 한, 본 발명의 화합물의 특정한 원하는 최종 생성물이 구성성분이 아닌 용이하게 제거가능한 기만이 "보호 기"로 명명된다. 그와 같은 보호 기에 의한 작용기의 보호, 보호 기 자체, 및 이것들의 절단(cleavage) 반응은 예를 들면, 표준 참고문헌, 예컨대 J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, in "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, and in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982에 설명되어 있다. 보호 기의 특징은, 이것들이 예를 들면, 가용매분해, 환원, 광분해에 의해 또는 대안적으로 (예를 들면, 효소 절단에 의한) 생리학적 조건 하에서 용이하게 (즉, 원치않는 2차 반응이 일어나지 않고) 제거될 수 있다는 것이다.
적어도 하나의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 당업자에게 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 산 부가 염은 통상의 방식으로, 예를 들면, 상기 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리하여 얻는다. 염은 당업자에게 공지된 방법에 따라 유리 화합물로 전환될 수 있다. 산 부가 염은 예를 들면, 적합한 염기성 제제로 처리하여 전환될 수 있다.
임의의 수득되는 이성질체의 혼합물은 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 구성성분의 물리화학적 차이점에 기반하여 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
비대칭 탄소 원자를 함유하는 그러한 화합물에 대하여, 상기 화합물은 개별적인 광학적 활성 이성질체 형태로 또는 이것들의 혼합물로, 예를 들면, 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물로 존재한다. 부분입체이성질체 혼합물은 당업자에게 잘 공지된 방법에 의해, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별결정화에 의해 이것들의 물리적 화학적 차이점에 기반하여 이것들의 개별적인 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 적절한 광학적 활성 화합물 (예를 들면, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과 반응시켜서 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 상기 부분입체이성질체를 분리하고, 개별적인 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들면, 가수분해)시켜서 제조될 수 있다. 거울상이성질체는 또한 상업적으로 입수가능한 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리될 수 있다.
본 발명은 반응 성분들이 이것들의 염 또는 광학적으로 순수한 물질 형태로 사용되는 제시된 공정의 임의의 변형을 추가로 포함한다. 본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 당업자에게 일반적으로 공지된 방법에 따라 서로로 전환될 수 있다.
예시적인 목적을 위해, 아래에 설명된 반응 도식은 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 중요한 중간체를 합성하기 위한 잠재적 경로를 제공한다. 개별적인 반응 단계의 더욱 상세한 설명에 대해서는 아래의 실시예 부분을 참고한다. 구체적인 출발 물질 및 시약이 도식에 설명되고 아래에서 논의되어 있지만, 다른 출발 물질 및 시약이 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하도록 용이하게 대체될 수 있다. 또한, 아래에 설명된 방법에 의해 제조된 화합물의 다수는, 당업자에게 잘 공지된 통상의 화학성을 사용하여 이 개시내용의 측면에서 추가로 변형될 수 있다.
일반적 방법
실시예의 화합물은, 달리 설명되지 않는 한, 아래에 언급된 정제 방법 중 하나에 따라 분석되거나 정제된다.
분취(preparative) TLC 또는 실리카 겔 크로마토그래피가 사용되었을 때, 당업자는 원하는 화합물을 정제하도록 임의 조합의 용매를 선택할 수 있다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 ELSD 정제 시스템과 함께 Teledyne ISCO Combiflash RF 또는 Grace Reveleris X2를 사용하거나, 용매를 상기 컬럼 ("플래시 크로마토그래피")을 통과시키도록 가압된 질소 (~10-15 psi)를 사용한 20-40 μM (입자 크기), 250-400 메쉬, 또는 400-632 메쉬 실리카 겔을 사용하여 수행하였다.
SCX 컬럼이 사용되었을 때 용리제 조건은 MeOH에 이어 메탄올성 암모니아이다.
달리 언급된 경우를 제외하고는, 반응을 질소 분위기 하에서 수행하였다. 명시된 경우에, 용액 및 반응 혼합물을 진공 하에서의 회전 증발에 의해 농축시켰다.
분석 방법
ESI-MS 데이터 (본 명세서에서 간단히 MS로 표시됨)는 Waters System (Acquity HPLC 및 Micromass ZQ 질량 분광계)을 사용하여 기록하였다; 기록된 모든 질량은 달리 기록되지 않는 한 양성자화된 모 이온의 m/z이다.
LC/MS:
샘플을 적합한 용매, 예컨대 MeCN, 디메틸 설폭사이드 (DMSO), 또는 MeOH에 용해시키고, 자동화된 샘플 핸들러(sample handler)를 사용하여 컬럼 내로 직접 주입한다. 분석에는 다음의 방법 중 하나가 사용되었다: (1) 산성 방법 (1.5, 2, 3.5, 4, 또는 7분 시행, 추가의 상세사항에 대해서는 아래의 산성 LCMS 부분을 참고함: 1.5 mL/4 L의, 수 (용매 A) 중의 트리플루오로아세트산 (TFA), 및 0.75 mL/4 L의, MeCN (용매 B) 중의 TFA로 용리되는 C18 컬럼 (2.1 mm × 30 mm, 3.0 mm 또는 2.1mm × 50 mm, C18, 1.7 μm)이 구비된 Shimadzu 2010 Series, Shimadzu 2020 Series, 또는 Waters Acquity UPLC BEH. (MS 이온화: ESI) 기계 상에서 수행됨, 또는 (2) 염기성 방법 (3, 3.5, 7 min 시행, 추가의 상세사항에 대해서는 아래의 염기성 LCMS 부분을 참고함: 물 (용매 A) 및 MeCN (용매 B) 중의 2 mL/4 L의 NH3·H2O로 용리되는 XBridge Shield RP18, 5um 컬럼 (2.1 mm × 30 mm, 3.0 mm i.d.) 또는 2.1 mm × 50 mm, C18, 1.7 μm 컬럼이 구비된 Shimadzu 2020 Series 또는 Waters Acquity UPLC BEH (MS 이온화: ESI) 기계 상에서 수행됨.
본 발명은, 반응 성분이 이것들의 염 또는 광학적으로 순수한 물질의 형태로 사용되는 제시된 공정의 임의의 변형을 추가로 포함한다. 본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 당업자에게 일반적으로 공지된 방법에 따라 서로로 전환될 수 있다.
분석적 HPLC
산성 HPLC: 다음의 방법에 의해 2.75mL/4L의 수 (용매 A) 중 TFA, 및 2.5mL/4L의 아세토니트릴 (용매 B) 중 TFA로 용리되는 ultimate C18 3.0 x 50 mm, 3 μm 컬럼을 갖는 Shimadza 20A 기계 상에서 수행됨:
방법 A: 6분에 걸쳐 다음의 용리 구배 0% - 60% (용매 B)를 사용하고, 1.2 ml/분의 유속에서 2분 동안 60%에서 유지함. 파장: UV 220 nm, 215 nm 및 254 nm.
방법 B: 6분에 걸쳐 다음의 용리 구배 10% - 80% (용매 B)를 사용하고, 1.2 ml/분의 유속에서 2분 동안 60%에서 유지함. 파장: UV 220 nm, 215 nm 및 254 nm.
방법 C: 6분에 걸쳐 다음의 용리 구배 30% - 90% (용매 B)를 사용하고, 1.2 ml/분의 유속에서 2분 동안 60%에서 유지함. 파장: UV 220 nm, 215 nm 및 254 nm.
염기성 HPLC: 다음의 방법에 의해 물 (용매 A) 및 아세토니트릴 (용매 B) 중에 2mL/4L NH3H2O로 용리되는 Xbrige Shield RP-18, 5um, 2.1 x 50mm 컬럼을 갖는 Shimadza 20A 기계 상에서 수행됨:
방법 D: 4.0분에 걸쳐 다음의 용리 구배 0% - 60% (용매 B)를 사용하고, 1.2 ml/분의 유속에서 2분 동안 60%에서 유지함.
방법 E: 4.0분에 걸쳐 다음의 용리 구배 10% - 80% (용매 B)를 사용하고, 1.2 ml/분의 유속에서 2분 동안 60%에서 유지함.
방법 F: 4.0분에 걸쳐 다음의 용리 구배 30% - 90% (용매 B)를 사용하고, 1.2 ml/분의 유속에서 2분 동안 60%에서 유지함.
분석적 LCMS
산성 LCMS: 아래의 방법을 사용한 1.5mL/4L의 물 (용매 A) 중 TFA, 및 0.75mL/4L의 아세토니트릴 (용매 B) 중 TFA로 용리되는 C18 컬럼 (2.1 mm x 30 mm, 3.0 mm 또는 2.1 mm x 50 mm, C18, 1.7 μm)을 구비한 Shimadza 2010 Series, Shimadza 2020 Series, 또는 Waters Acquity UPLC BEH. (MS ionization: ESI) 기계 상에서 수행됨:
1.5분 방법:
일반적 방법: 0.7분에 걸쳐 다음의 용리 구배 5%-95% (용매 B)를 사용하고, 1.5 ml/분의 유속에서 0.4분 동안 95%에서 유지함. 파장: UV 220 nm 및 254 nm.
2분 방법:
방법 A: 0.9분에 걸쳐 다음의 용리 구배 0%-60% (용매 B)를 사용하고, 1.2 ml/분의 유속에서 0.6분 동안 60%에서 유지함. 파장: UV 220 nm 및 254 nm.
방법 B: 0.9분에 걸쳐 다음의 용리 구배 10%-80% (용매 B)를 사용하고, 1.2 ml/분의 유속에서 0.6분 동안 60%에서 유지함. 파장: UV 220 nm 및 254 nm.
방법 C: 0.9분에 걸쳐 다음의 용리 구배 30%-90% (용매 B)를 사용하고, 1.2 ml/분의 유속에서 0.6분 동안 60%에서 유지함. 파장: UV 220 nm 및 254 nm.
3.5분 방법:
초기 조건, 용매 A-95%: 용매 B-5%; 0.0-0.1분에는 처음대로 유지함; 0.1 내지 3.25분에는 용매 A-5%: 용매 B-95%로의 선형 경사; 3.25 내지 3.5분에는 용매 A-5%:용매 B-95%에서 유지. 다이오드 어레이/MS 검출.
4분 방법:
방법 A: 3분에 걸쳐 다음의 용리 구배 0%-60% (용매 B)를 사용하고, 0.8 ml/분의 유속에서 0.5분 동안 60%에서 유지함. 파장: UV 220 nm 및 254 nm.
방법 B: 3분에 걸쳐 다음의 용리 구배 10%-80% (용매 B)를 사용하고, 0.8 ml/분의 유속에서 0.5분 동안 60%에서 유지함. 파장: UV 220 nm 및 254 nm.
방법 C: 3분에 걸쳐 다음의 용리 구배 30%-90% (용매 B)를 사용하고, 0.8 ml/분의 유속에서 0.5분 동안 60%에서 유지함. 파장: UV 220 nm 및 254 nm.
7분 방법:
방법 A: 6분에 걸쳐 다음의 용리 구배 0%-60% (용매 B)를 사용하고, 0.8 ml/분의 유속에서 0.5분 동안 60%에서 유지함. 파장: UV 220 nm 및 254 nm.
방법 B: 6분에 걸쳐 다음의 용리 구배 10%-80% (용매 B)를 사용하고, 0.8 ml/분의 유속에서 0.5분 동안 60%에서 유지함. 파장: UV 220 nm 및 254 nm.
방법 C: 6분에 걸쳐 다음의 용리 구배 30%-900% (용매 B)를 사용하고, 0.8 ml/분의 유속에서 0.5분 동안 60%에서 유지함. 파장: UV 220 nm 및 254 nm.
염기성 LCMS: 아래의 방법을 사용하여 물 (용매 A) 및 아세토니트릴 (용매 B) 중 2mL/4L NH3ㆍH2O로 용리되는 XBridge Shield RP18, 5um 컬럼 (2.1 mm x30 mm, 3.0 mm 내경) 또는 2.1 mm x 50 mm, C18, 1.7 μm 컬럼이 장착된 Shimadza 2020 Series 또는 Waters Acquity UPLC BEH (MS ionization: ESI) 기계 상에서 수행됨.
3분 방법:
방법 A: 2분에 걸쳐 다음의 용리 구배 0%-60% (용매 B)를 사용하고, 1 ml/분의 유속에서 0.48분 동안 60%에서 유지함. 파장: UV 220 nm 및 254 nm.
방법 B: 2분에 걸쳐 다음의 용리 구배 10%-80% (용매 B)를 사용하고, 1 ml/분의 유속에서 0.48분 동안 60%에서 유지함. 파장: UV 220 nm 및 254 nm.
방법 C: 2분에 걸쳐 다음의 용리 구배 30%- 90% (용매 B)를 사용하고, 1 ml/분의 유속에서 0.48분 동안 60%에서 유지함. 파장: UV 220 nm 및 254 nm.
3.5분 방법:
초기 조건, 용매 A-95%: 용매 B-5%; 0.0-0.1분에는 처음대로 유지; 0.1 내지 3.25분에는 용매 A-5%: 용매 B-95%로의 선형 경사; 3.25 내지 3.5분에는 용매 A-5%:용매 B-95%에서 유지함. 다이오드 어레이/MS 검출.
7분 방법:
방법 A: 6분에 걸쳐 다음의 용리 구배 0%-60% (용매 B)를 사용하고, 0.8 ml/분의 유속에서 0.5분 동안 60%에서 유지함. 파장: UV 220 nm 및 254 nm.
방법 B: 6분에 걸쳐 다음의 용리 구배 10%-80% (용매 B)를 사용하고, 0.8 ml/분의 유속에서 0.5분 동안 60%에서 유지함. 파장: UV 220 nm 및 254 nm.
방법 C: 6분에 걸쳐 다음의 용리 구배 30%- 90% (용매 B)를 사용하고, 0.8 ml/분의 유속에서 0.5분 동안 60%에서 유지함. 파장: UV 220 nm 및 254 nm.
SFC 분석적 분리
기계: Waters UPC2 분석적 SFC (SFC-H). 컬럼: ChiralCel OJ, 150×4.6mm I.D., 3μm. 이동 상: CO2에 대해서는 A 그리고 에탄올 (0.05% DEA)에 대해서는 B. 구배: B 40%. 유속: 2.5 mL/min. 배압: 100 bar. 컬럼 온도: 35℃. 파장: 220nm
분취 HPLC 정제
일반적 방법: 분취 HPLC는 220/254 nm Gilson 281 자동 수집에서 UV 검출되는 Gilson UV/VIS-156 상에서 수행하였다.
산성 조건: 사용된 2개의 산 구배 시스템: 염산 및 포름산.
방법 A: 염산: YMC-Actus Triart C18 150 x 30mm x 5um, 사용된 구배 물 및 상응하는 산 (0.05% HCl)과 함께 0-100% 아세토니트릴.
방법 B: 포름산: Phenomenex Synergi C18 150 x 30mm x 4um, 사용된 구배 물 및 상응하는 산 (0.225% 포름산)과 함께 0-100% 아세토니트릴, 상기 구배 형상은 개별적 분리를 위해 최적화되었다.
중성 조건: Xtimate C18 150 x 25mm x 5um, 사용된 구배 0-100% (물 (10 mM NH4HCO3)-ACN), 상기 구배 형상은 개별적 분리를 위해 최적화되었다.
염기성 조건: Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x 30 10um, 사용된 구배 0-100% 물 (0.04% NH3 H2O + 10mM NH4HCO3)-아세토니트릴, 상기 구배 형상은 개별적 분리를 위해 최적화되었다.
분취 HPLC 조건
컬럼: Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm; 4 ㎛
이동 상 A: MeCN
이동 상 B: H2O
조절제: 0.225% HCO2H
구배 (% 유기): 각각의 예에 대하여 0-100% 최적화됨
컬럼: Sunfire C18 100 x 19 mm, 5 ㎛
이동 상 A: MeCN
이동 상 B: H2O
조절제: 0.1% TFA
구배 (% 유기): 각각의 예에 대하여 5-95% 최적화됨.
컬럼: Sunfire C18 100 x 19 mm, 5 ㎛
이동 상 A: MeCN
이동 상 B: H2O
구배 (% 유기): 각각의 예에 대하여 5-95% 최적화됨.
컬럼: XBridge C18 100 x 19 mm; 5 ㎛
이동 상 A: MeCN
이동 상 B: H2O
조절제: 0.1% NH4OH
구배 (% 유기): 각각의 예에 대하여 0-100% 최적화됨.
컬럼: XSelect C18 50 x 30 mm; 5 ㎛
이동 상 A: MeCN
이동 상 B: H2O
조절제: 0.1% NH4OH
구배 (% 유기): 각각의 예에 대하여 0-100% 최적화됨.
검출기: 산성, 염기성 및 중성 방법을 사용한 220/254 nm, Gilson 281 자동 수집에서 UV 검출되는 Gilson UV/VIS-156. 질량-지향성 피크 수집을 위해서는, ACQUITY QDa Mass Detector (Waters Corporation)를 사용하였다.
분취 SFC 정제
기계: MG III 분취 SFC (SFC-1). 컬럼: ChiralCel OJ, 250×30mm I.D., 5μm. 이동 상: CO2에 대해서는 A 및 에탄올에 대해서는 B (0.1%NH3H2O). 구배: B 50%. 유속: 40 mL /min. 배압: 100 bar. 컬럼 온도: 38℃. 파장: 220nm. 주기 시간: ~8분.
컬럼: Chiralpak AD-H; 250 mm x 30 mm, 5 ㎛; 40% (EtOH + 0.1% DEA)/CO2
컬럼: Chiralpak IA; 250 mm x 30 mm, 5 ㎛; 40% (MeOH + 0.1% DEA)/CO2
컬럼: Chiralpak IB; 250 mm x 30 mm, 5 ㎛; 40% (EtOH + 0.1% DEA)/CO2
컬럼: Chiralpak AD-H; 250 mm x 30 mm, 5 ㎛; 40% (EtOH + 0.1% NH4OH)/CO2
컬럼: Chiralpak OJ-H; 250 mm x 30 mm, 5 ㎛; 30% (EtOH + 0.1% NH4OH)/CO2
컬럼: Chiralpak OD; 250 mm x 30 mm, 5 ㎛; 35% (EtOH + 0.1% NH4OH)/CO2
1 H-NMR
1H 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 모든 경우에서 제시된 구조와 일치하였다. 1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance III HD 500 MHz, Bruker Avance III 500 MHz, Bruker Avance III 400 MHz, Varian-400 VNMRS, 또는 Varian-400 MR 상에서 기록되었다. 특징적인 화학적 이동 (δ)은, 주요 피크의 명명을 위해 통상의 약어를 사용하여 테트라메틸실란 (1H-NMR에 대해서는)으로부터 하방으로의 백만분율로 주어진다: 예를 들면 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; dd, 이중 이중선; dt, 이중 삼중선; m, 다중선; br, 광범위함. 공통의 용매에 대해서는 다음의 약어가 사용되었다: CDCl3, 중수소클로로포름; DMSO-d6, 헥사듀테로디메틸 설폭사이드; 및 MeOH-d4, 중수소-메탄올. 적절한 경우에, 호변이성질체는 NMR 데이터 내에서 기록될 수 있다; 일부의 교환가능한 양성자는 눈에 보이지 않을 수 있다.
전형적으로, 식 (I)의 화합물은 아래에 제시된 도식에 따라 제조될 수 있다. 다음의 예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 이것을 예시하는 역할을 한다. 그와 같은 화합물의 제조 방법은 이후에 설명된다.
약어:
사용된 약어는 당업계에서 통상적인 것들 또는 다음의 것들이다:
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
예시적인 목적으로, 아래에 설명된 반응 도식은 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 중요한 중간체를 합성하기 위한 잠재적 경로를 제공한다. 개별적인 반응 단계의 더욱 상세한 설명을 위해서는, 아래의 실시예 부분을 참고한다. 상세한 출발 물질 및 시약이 도식에 설명되고 아래에서 논의되지만, 다른 출발 물질 및 시약이 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하도록 용이하게 대체될 수 있다. 또한, 아래에 설명된 방법에 의해 제조된 화합물의 다수는, 당업자에게 잘 알려진 통상의 화학성을 사용하여 본 개시내용의 측면에서 추가로 변형될 수 있다.
도식
도식 1, 2, 3, 4, 및 5는 식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 가능한 경로를 제공한다.
도식 1:
제1 공정에 따르면, 식 (I)의 화합물은 도식 1로 예시된 식 (II) 및 (III)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00035
도식 1
식 (I)의 화합물은 적합한 극성의 비양성자성 용매 중 적합한 커플링제 및 유기 염기의 존재 하에 식 (II)의 산 및 식 (III)의 아민의 아미드 결합 형성에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 조건은, 실온과 반응의 환류 온도 사이에서 그리고 선택적으로 극초단파 조사의 존재 하에 선택적으로 적합한 용매, 예컨대 DMF, DMSO, EtOAc 또는 MeCN 중에서, 커플링제, 바람직하게는, T3P®, HATU, CDI, HOAt의 존재 하에서의 EDC, 무카이야마(Mukaiyama) 시약, 또는 MsCl의 존재 하에, 선택적으로 N-메틸 이미다졸의 존재 하에, 적합한 유기 염기, 예컨대, TEA, DIPEA 또는 피리딘, 또는 강 염기, 예컨대 tBuONa의 존재 하에, 식 (II)의 산과 식 (III)의 아민을 반응시키는 것을 포함한다.
도식 2:
제2 공정에 따르면, 식 (II)의 화합물은 도식 2로 예시된 대로 식 (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 및 (IX)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00036
도식 2
Hal1은 할로겐, 바람직하게는 Br 또는 I이고,
Hal2는 할로겐, 바람직하게는 Cl 또는 Br이고,
PG는 카복실산 보호 기, 전형적으로 C1-C4 알킬 또는 페닐, 및 바람직하게는 Me, Et, 이소프로필 또는 페닐이다.
식 (V)의 화합물은 CO 분위기 하의 고온에서 적합한 팔라듐 촉매, 유기 염기 및 적합한 알콜의 존재 하에 팔라듐 촉매화된 카보닐화 반응에 의해 식 (IV)의 브로마이드로부터 제조될 수 있다. PG가 메틸 또는 에틸이면, 바람직한 조건은 80 내지 100℃에서 식 (IV)의 브로마이드를 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(dppf)Cl2 또는 Pd(OAc)2의 존재 하에 CO의 분위기 아래에서 포스핀 기반 리간드, 예컨대 PPh3, 용매, 예컨대 MeOH 또는 EtOH 중의 유기 염기, 예컨대 TEA와 반응시키는 것을 포함한다. 대안적으로, PG가 페닐이면, 식 (V)의 화합물은 80 내지 100℃에서 포스핀 기반 리간드, 예컨대 BINAP 또는 XantPhos, 용매, 예컨대 MeCN 중의 유기 염기, 예컨대 TEA와 함께 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 Xantphos Pd-G3, 또는 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(OAc)2의 존재 하에 페닐 포르메이트와의 팔라듐 촉매화된 반응에 의해 식 (IV)의 브로마이드로부터 제조될 수 있다.
식 (VII)의 화합물은 축합/고리화 반응에 의해 식 (IV)의 아민 및 식 (VI)의 할로케톤으로부터 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 고온, 전형적으로 60 내지 100℃에서 식 (IV)의 아민을 선택적으로는 적합한 무기 염기, 예컨대 K2CO3 또는 NaHCO3의 존재 하에 그리고 선택적으로 적합한 양성자성 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, n-BuOH, t-BuOH, MeCN 또는 MeCN/톨루엔 중에서 촉매, 예컨대 KI의 존재 하에 식 (VI)의 할로케톤과 반응시키는 것을 포함한다.
식 (VIII)의 화합물은 상술된 축합/고리화 반응에 의해 식 (V)의 아민과 식 (VI)의 할로케톤으로부터 제조될 수 있다.
대안적으로, 식 (VIII)의 화합물은 상술된 팔라듐 촉매화 카보닐화 반응에 의해 식 (VII)의 브로마이드로부터 제조될 수 있다.
식 (IX)의 화합물은 고온에서 적합한 팔라듐 촉매, 극성의 비양성자성 용매 중에서의 적합한 시안화물 공급원의 존재 하에서 팔라듐 촉매화된 시안화 반응에 의해 식 (VII)의 브로마이드로부터 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 식 (VII)의 브로마이드를 약 120℃에서 DMF 중의 Pd(PPh3)4의 존재 하에 Zn(CN)2와 반응시키는 것을 포함한다.
식 (II)의 화합물은 적합한 수성 용매 중에서 적합한 산성 또는 염기성 조건 하에 식 (VIII)의 에스테르의 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 식 (VIII)의 에스테르를 실온 내지 반응의 환류 온도에서 수성 MeOH 및/또는 THF 중의 알칼리 금속 염기, 예컨대 LiOH, NaOH, K2CO3 또는 Na2CO3로 처리하는 것을 포함한다.
대안적으로, 식 (II)의 화합물은 적합한 수성 용매 중에서 적합한 산성 또는 염기성 조건 하에 식 (IX)의 화합물의 가수분해로부터 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 반응의 환류 온도에서 수성 MeOH 중의 알칼리 금속 하이드록사이드, 예컨대 LiOH 또는 NaOH로 식 (XI)의 니트릴을 처리하는 것을 포함한다.
도식 3:
제3 공정에 따르면, 식 (I)의 화합물은 도식 3으로 예시된 대로 식 (III), (VI), (X), (XI), (XII), (XIII) 및 (XIV)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00037
도식 3
Hal2는 할로, 바람직하게는 Cl 또는 Br이고,
PG2는 NH 보호 기, 전형적으로 카바메이트 및 바람직하게는 Boc이다.
식 (XI)의 화합물은 적합한 극성의 비양성자성 용매 중의 유기 염기 및 적합한 커플링제의 존재 하에 식 (X)의 산과 식 (III)의 아민의 아미드 결합 형성에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 HATU 또는 T3P®의 존재 하에, 실온에서 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 EtOAc 중의 적합한 유기 염기, 전형적으로 DIPEA의 존재 하에 식 (III)의 아민과 식 (X)의 산을 반응시키는 것을 포함한다.
대안적으로, 이 커플링은, 실온에서 전형적으로 DCM 중의 DMF 및 옥살릴 클로라이드를 사용한 식 (X)의 산의 산 클로라이드의 동일 반응계에서의 형성, 및 전형적으로 0℃ 내지 실온에서 적합한 유기 염기, 전형적으로 TEA의 존재 하에 식 (III)의 아민과의 후속 반응을 통하여 성취될 수 있다.
식 (XIII)의 화합물은 부크발트-하트윅(Buchwald-Hartwig) 교차-커플링 조건 하에서 아민화 반응을 통하여 식 (XI)의 클로라이드 및 식 NH2PG2의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 실온 내지 110℃에서 식 (XI)의 화합물을 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(OAc)2, 포스핀 기반의 리간드, 예컨대 BINAP 또는 XantPhos, 및 적합한 용매 예컨대 디옥산 중의 적합한 무기 염기, 예컨대 Cs2CO3의 존재 하에 NH2PG2와 반응시키는 것을 포함한다.
대안적으로, 식 (XIII)의 화합물은 도식 1에서 앞서 설명된 아미드 커플링 반응에 의해 (XII)의 산과 식 (III)의 아민으로부터 제조될 수 있다.
식 (XIV)의 아민은 전형적으로 실온 내지 환류 온도에서 식 (XIII)의 화합물을 산, 예컨대 HCl, 또는 적합한 비양성자성 용매, 예컨대 DCM 또는 디옥산 중의 TFA로 처리하는 것을 포함하는 적합한 탈보호 반응에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 식 (XIII)의 화합물을 실온에서 DCM 중의 TFA와 반응시키는 것을 포함한다.
식 (I)의 화합물은 고온에서 무기 염기 및 적합한 극성 용매의 존재 하에 식 (XIV)의 아민 및 식 (VI)의 할로케톤으로부터 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 80 내지 100℃에서 적합한 용매, 예컨대 EtOH, MeCN, PrCN 및 톨루엔 또는 디옥산 중의 Na2CO3 또는 NaHCO3의 존재 하에 식 (XIV)의 아민과 식 (VI)의 할로케톤을 반응시키는 것을 포함한다.
도식 4:
제4 공정에 따르면, 식 (I)의 화합물은 도식 4에 예시된 대로 식 (VIII)의 화합물로부터 직접 제조될 수 있다.
Figure pct00038
도식 4
PG는 도식 2에서 앞서 정의된 보호 기이다.
식 (I)의 화합물은, 식 (VIII)의 에스테르를 적합한 극성의 비양성자성 용매 중의 강 염기와 반응시켜서 카복실레이트 이온을 동일 반응계에서 형성시킨 다음, 식 (III)의 아민과 반응시켜서 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 식 (VIII)의 에스테르를 저온 (-80℃)에서 용매, 전형적으로 THF 중의 n-BuLi로 처리한 다음, -80℃ 내지 실온에서 식 (III)의 아민과 반응시키는 것을 포함한다.
대안적으로, 식 (I)의 화합물은 Novak 등 (Tet. Lett. 2006, 47, 5767)에 의해 설명된 방법에 따라 적합한 커플링제, 전형적으로 DABAL-Me3의 존재 하에 식 (III)의 아민과의 반응에 의해 식 (VIII)의 에스테르로부터 제조될 수 있다.
도식 5:
제5 공정에 따르면, 식 (XIV)의 화합물은 도식 5로 예시된 대로 식 (XV)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00039
도식 5
식 (XIV)의 화합물은 도식 1에서 앞서 설명된 대로 아미드 커플링 반응에 의해 식 (XV)의 산과 식 (III)의 아민으로부터 제조될 수 있다.
식 (I), (V), (VII), (VIII), (IX), (XI), (XIII) 및 (XIV)의 화합물은 당업자에게 잘 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면, 헤테로원자, 예컨대 N 또는 O의 알킬화, 할로겐화, 예컨대 염소화 또는 플루오린화, 팔라듐 촉매화 교차-커플링 반응, 에스테르교환 반응과 같은 표준의 화학적 변형에 의해 식 (I), (V), (VII), (VIII), (IX), (XI), (XIII) 및 (XIV)의 대안적인 화합물로 전환될 수 있다.
예를 들면, 제법 62, 제법 269, 실시예 90, 207, 229, 435 내지 478, 또는 640을 참고한다.
식 (III), (IV), (V), (VI), (X), (XII) 및 (XV)의 화합물은 상업적으로 입수될 수 있고, 문헌에 공지된 방법 또는 아래의 실험 부분에 설명된 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
식 (I)의 화합물을 제조하기 위해 적합한 보호 기 전략을 사용하는 것이 필수적일 수 있음이 당업자에게 이해될 것이다. 전형적인 보호 기는 카바메이트, 및 아민을 보호하기 위한 바람직하게는 Boc, TBDMS, 또는 1차 알콜을 보호하기 위한 벤질 기, C1-4알킬, 페닐, 또는 카복실산을 보호하기 위한 벤질 기를 포함할 수 있다.
다음의 도식에 설명된 실험 조건은 표시된 변형을 수행하기 위한 적합한 조건을 예시하며, 식 (I)의 화합물의 제조를 위해 사용된 정확한 조건을 가변시키는 것이 필요하거나 바람직할 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 도식에 설명된 것과 상이한 순서로 변형을 수행하는 것, 또는 상기 변형의 하나 이상을 변형시켜서 본 발명의 원하는 화합물을 제공하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있음이 추가로 이해될 것이다.
중간체의 제조
제법 1: 5-브로모-4-이소프로폭시피리딘-2-아민
Figure pct00040
5-브로모-4-클로로-피리딘-2-아민 (50.0 g, 241.0 mmol)을 이소프로판올 (500 mL) 중의 Na (13.85 g, 602.5 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응을 82℃에서 92시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 얼음에 부었다. 수득한 침전물을 여과해 냈고, 물로 세척하였고, 건조시켜서, 표제 화합물을 황색 고형물, 43.5 g, 76.5% 수율로 얻었다. LCMS m/z = 231 [M+H]+
제법 2: 메틸 6-아미노-4-이소프로폭시니코티네이트
Figure pct00041
MeOH (300 mL) 중의 5-브로모-4-이소프로폭시-피리딘-2-아민 (제법 1, 25.0 g, 108.2 mmol), TEA (18.0 mL, 129.8 mmol)과 Pd(dppf)Cl2 (2.37 g, 3.25 mmol)의 혼합물을 48시간 동안 40 atm의 CO 압력 하에 120℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 물 (100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 감압 하에서 증발시켜서, 메틸 6-아미노-4-이소프로폭시니코티네이트 (21.0 g, 89.5% 수율)를 갈색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 211.1 [M+H]+ 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.38 (d, 6H), 3.81 (s, 3H), 4.55-4.59 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 5.93 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).
제법 3: 메틸 6-아미노-4-에톡시니코티네이트
Figure pct00042
를 5-브로모-4-에톡시피리딘-2-아민으로부터 제법 2에 설명된 절차에 따라 연갈색 고형물, 11.0 g, 79.3% 수율로 얻었다. LCMS m/z = 197.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35-1.56 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.06 (q, 2H), 4.81 (br s, 2H), 5.90 (s, 1H), 8.53 (s, 1H).
제법 4: 1-클로로-3,3-디플루오로부탄-2-온
Figure pct00043
2,2-디플루오로프로판산 (5.0 g, 45.43 mmol)과 페닐포스폰 디클로라이드 (8.04 mL, 54.36 mmol)의 혼합물을, 생성물을 동시에 증류시키면서 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2,2-디플루오로프로파노일 클로라이드를 황색 오일, 5.10 g, 82.9% 수율로 얻었다. TMSCHN2 (2 M, 15 mL)를 0℃에서 THF (25 mL) 및 MeCN (25 mL) 중의 2,2-디플루오로프로파노일 클로라이드 (5.10 g, 39.7 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응을 1시간 동안 교반하였다. HCl (12 M, 7.3 mL)을 첨가하였고, 반응을 3시간 동안 30℃에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 냉수 (100 mL)로 희석한 다음, 포화된 수성의 NaHCO3을 사용하여 pH=8~9로 염기성화시켰다. 수성 층을 Et2O (3×100 mL)로 추출하였고, 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 감압 하에서 증발시켜서, 1-클로로-3,3-디플루오로부탄-2-온, 3.10 g, 52.6% 수율을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.72-1.87 (m, 3H), 4.46-4.61 (m, 2H)
제법 5: 2-클로로-1-(2,2-디플루오로사이클로프로필)에탄-1-온
Figure pct00044
SOCl2 (974.60 mg, 8.19 mmol) 및 5 방울의 DMF를 0℃에서 DCM (10.0 mL) 중의 2,2-디플루오로사이클로프로판-1-카복실산 (1.0 g, 8.19 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응을 0℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 THF (10.0 mL) 및 MeCN (6.0 mL)로 희석하였고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. THF (2 M, 4.10 mL) 중의 TMSCHN2를 첨가하였고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디옥산 중의 HCl (4 M, 2.05 mL)을 첨가하였고, 반응을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 포화된 수성 NaHCO3 (70 mL)으로 켄칭시켰고, 혼합물을 EtOAc (150 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 감압 하에서 증발시켜서, 2-클로로-1-(2,2-디플루오로사이클로프로필)에탄-1-온을 황색 오일, 500 mg로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.78-1.88 (m, 1H), 2.25-2.33 (m, 1H), 3.03-3.12 (m, 1H), 4.20 (d, 2H)
제법 6: 2-클로로-1-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)에탄-1-온
Figure pct00045
옥살릴 클로라이드 (178.6 μL, 2.11 mmol)를 0℃에서 1 방울의 DMF를 함유하는 DCM (4.0 mL) 중의 1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-카복실산 (250.0 mg, 1.76 mmol)의 혼합물에 적가하였고, 반응을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 미정제 생성물을 THF (4 mL)에 용해시켰고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. TMSCHN2 (2 M, 1.14 mL)를 적가하였고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 그리고 그 후 실온에서 추가 14시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃로 재냉각시켰고, HCl (12 M, 440.0 μL)을 첨가하였고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3을 사용하여 중화시킨 다음, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였고, 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 증발시켜서, 2-클로로-1-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)에탄-1-온을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (s, 3H), 1.90-1.94 (m, 2H), 2.02-2.06 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.23 (s, 2H)
제법 7 내지 33
다음의 표 내 화합물을 적절한 산으로부터 제법 6에 설명된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
제법 34: 1-브로모-3-(테트라하이드로푸란-3-일)프로판-2-온
Figure pct00050
SOCl2 (1.37 g, 11.52 mmol)를 0℃에서 DCM (10.0 mL) 중의 2-(테트라하이드로푸란-3-일)아세트산 (1.00 g, 7.68 mmol)의 용액에 적가하였고, 반응을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 미정제 생성물을 THF (10.0 mL)에 용해시켰고, 용액을 0℃로 냉각시켰고, TMSCHN2 (2 M, 7.68 mL, 15.36 mmol)를 적가하였고, 반응을 1시간 동안 0℃에서 그리고 추가 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰고, 48% 수성 HBr (2.60 mL, 23.04 mmol)을 첨가하였고, 반응을 1시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3을 첨가하여 상기 용액을 중화시켰고, 혼합물을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였고, 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜서, 1-브로모-3-(테트라하이드로푸란-3-일)프로판-2-온, 850 mg, 53.4% 수율을 얻었다.
제법 35: 1-(3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-2-브로모에탄-1-온
Figure pct00051
SOCl2 (779.5 mg, 6.55 mmol)를 0℃에서 1 방울의 DMF를 함유하는 DCM (15.0 mL) 중의 3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 (700 mg, 5.46 mmol)의 혼합물에 적가하였고, 반응을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였고, 미정제 생성물을 THF (15.0 mL)에 용해시켰고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. TMSCHN2 (2 M, 5.46 mL)를 적가하였고, 반응을 0℃에서 1시간 동안 그리고 25℃에서 추가 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰고, HBr (1.33 g, 48%, 16.38 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3을 첨가하여 반응을 켄칭시킨 다음, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 증발시켜서, 1-(3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-2-브로모에탄-1-온, 750.5 mg, 67.0% 수율을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ: 2.19-2.21 (m, 1H), 2.28 (d, 2H), 3.77 (d, 2H), 3.96 (d, 2H), 3.99 (s, 2H).
제법 36: 2-브로모-1-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)에탄-1-온
Figure pct00052
옥살릴 클로라이드 (1.19 mL, 14.06 mmol)를 0℃에서 DCM (12.0 mL) 중의 1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-카복실산 (1.00 g, 7.03 mmol)에 첨가하였고, 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에서 증발시켜서, 1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-카보닐 클로라이드를 얻었다.
TMSCHN2 (2 M, 7.74 mL)를 0℃에서 THF (12 mL) 중의 1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-카보닐 클로라이드 (2.26 g, 14.07 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. HBr (4.78 mL, 48%, 42.21 mmol)을 적가하였고, 반응을 추가 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc로 희석하였고, 수성의 포화된 NaHCO3을 사용하여 pH 9로 염기성화시켰고, 층이 분리되었다. 수성 상을 EtOAc (x 3)로 추출하였고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하였고, MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 감압 하에서 증발시켜서 2-브로모-1-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)에탄-1-온을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (s, 3H), 1.93 (d, 2H), 2.02 (d, 2H), 3.98-4.00 (m, 4H).
대안적 합성
A 부분: CDI (20.53 g, 126.6 mmol)를 DCM (300 mL) 중의 1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-카복실산 (15 g, 105.5 mmol)의 용액에 부분적으로 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. N-메톡시메탄아민 하이드로클로라이드 (10.19 g, 105.5 mmol)를 첨가하였고, 수득한 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 물과 얼음의 혼합물에 부었고, DCM (2x 100mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하였고, 건조시켰고 (Na2SO4), 감압 하에서 증발 건조시켜서, N-메톡시-N,1-디메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-카복스아미드를 황색 오일 (18.2 g)로 얻었다. LCMS m/z = 186.2 [M+H]+
B 부분: Et2O (150 mL) 중의 N-메톡시-N,1-디메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-카복스아미드 (18.20 g, 98.26 mmol)의 용액을 -15℃로 냉각시켰고, Et2O (19.82 mL, 98.26 mmol) 중의 1.6 M MeLi을 적가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 0℃로 가온시킨 다음, 실온으로 가온시켰다. 반응을 포화된 수성 NH4Cl로 켄칭시켰고, Et2O (2x)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하였고, 건조시켰고 (Na2SO4), 진공에서 증발 건조시켜서, 1-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)에탄-1-온을 황색 오일 (13.5 g, 98%)로 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
C 부분: DCM (90 mL) 및 MeOH (15 mL) 중의 1-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)에탄-1-온 (13.50 g, 96.30 mmol)의 용액을 0℃에서 냉각시켰고, DCM (25 mL) 중의 Br2 (15.39 g, 96.30 mmol)의 용액을 적가하였고, 반응을 약 2시간 내에 0℃에서 15℃로 교반하였다. 반응을 세척하였고 (NaHCO3 x 2), DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 30℃에서 증발시켜서 2-브로모-1-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)에탄-1-온 (19.50 g, 미정제)을 황색 오일로 얻었다.
제법 37: 2-브로모-1-(3-플루오로비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)에탄-1-온
Figure pct00053
옥살릴 클로라이드 (455.2 μL, 5.38 mmol)를 0℃에서 DCM (6.73 mL) 중의 3-플루오로비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복실산 (350.0 mg, 2.69 mmol)에 첨가하였고, 상기 용액을 18시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 THF (6.73 mL)에 현탁시켰고, 0℃로 냉각시켰고, TMSCHN2 (2 M, 1.61 mL)를 첨가하였고,혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. HBr (912.8 μL, 8.07 mmol, 48% 순도)를 첨가하였고, 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. EtOAc를 첨가하여 반응을 켄칭시킨 다음, 거품형성이 중단될 때까지 포화된 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (x 3)로 추출하였고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하였고, MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 감압 하에서 증발시켜서 2-브로모-1-(3-플루오로비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)에탄-1-온, 150.0 mg, 26.9% 수율을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.98 - 2.20 (m, 6H) 3.83 (s, 2H).
제법 38: 2-브로모-1-(3-메톡시비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)에탄-1-온
Figure pct00054
옥살릴 클로라이드 (595.3 μL, 7.04 mmol)를 DCM (5.87 mL) 중의 3-메톡시비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복실산 (500.4 mg, 3.52 mmol)에 첨가하였고, 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 THF (5.83 mL)에 현탁시켰고, TMSCHN2 (439.8 mg, 3.85 mmol)를 첨가하였고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. HBr (1.19 mL, 48% 순도, 10.5 mmol)을 첨가하였고, 반응을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시켜서 2-브로모-1-(3-메톡시비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)에탄-1-온을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 2.21-2.25 (m, 6H), 3.80 (s, 3H), 4.03 (s, 2H).
제법 39 내지 42
EtOH 중의 적절한 아민 (1 당량)의 용액에 NaHCO3 (2.0-3.0 당량) 및 적절한 브로모 또는 클로로 케톤 (1.1-2.0 당량)을 첨가하였고, 반응을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 적절한 구배의 DCM/EtOAc로 용리되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 원하는 화합물을 얻었다.
Figure pct00055
Figure pct00056
A- 반응 혼합물을 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 포름산 개질된 역상 HPLC에 의해 정제하였다.
B- EtOAc/EtOH (3:1)/헵탄을 건식(dry loaded) 실리카 겔 컬럼 용매로 사용하였다.
제법 44: 6-브로모-8-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00057
EtOH (12 mL) 중의 5-브로모-3-메톡시피라진-2-아민 (1.0 g, 4.90 mmol), 2-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄-1-온 (1.01 g, 4.90 mmol)과 NaHCO3 (1.23 g, 14.70 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 Celite®을 통하여 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 EtOAc/헵탄 (0/100 내지 100/0)로 용리되는 Isco 자동 정제 시스템을 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6-브로모-8-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피라진, 866 mg, 56.6%을 흰색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 311.9 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.86-1.92 (m, 2H), 2.00-2.05 (m, 2H), 3.23-3.32 (m, 1H), 3.57-3.63 (m, 2H), 4.04-4.09 (m, 2H), 4.29 (s, 3H), 8.14 (s, 1H), 8.61 (s, 1H).
제법 45: 6-브로모-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00058
5-브로모-4-메톡시피리딘-2-아민 (40.0 g, 197 mmol) 및 NaHCO3 (49.7 g, 591 mmol)을 EtOH (600 mL) 중의 2-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄-1-온 (44.9 g, 217 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응을 Ar (g) 하에 18시간 동안 환류에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 여과하였고, 여과액을 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 냉수 (600 mL)와 함께 2시간 동안 분쇄시켰고, 고형물을 여과해 냈고 건조시켜서, 6-브로모-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘, 54.5 g, 76.5% 수율을 연황색 결정으로 얻었다. LCMS m/z = 313.0 [M+H]+
제법 46: 6-브로모-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00059
tBuOH (10 mL) 중의 5-브로모피라진-2-아민 (200 mg, 1.15 mmol)의 용액에 2-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄-1-온 (952 mg, 4.60 mmol) 및 NaHCO3 (290 mg, 3.45 mmol)을 첨가하였고, 반응을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 16% 내지 36%의 물 (0.05% HCl-MeCN)로 용리되는 Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm x 4 um 컬럼을 사용하는 분취-HPLC에 의해 정제하여, 6-브로모-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피라진, 180 mg, 54.34% 수율을 황색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 282.0 [M+H]+ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.71-1.79 (m, 2H), 1.95 (d, 2H), 3.13 (s, 1H), 3.48 (td, 2H), 3.95 (dd, 2H), 8.07 (d, 1H), 8.98-9.04 (m, 2H).
제법 47: 2-(3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-6-브로모이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00060
을 5-브로모피라진-2-아민 및 1-(3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-2-브로모에탄-1-온 (제법 35)으로부터 제법 46에 설명된 절차에 따라 41.8% 수율, 100 mg으로 황색 오일로 얻었다. LCMS m/z = 279.9 [M+H]+
제법 48: 6-브로모-8-메톡시-2-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피라진
Figure pct00061
NaHCO3 (494.1 mg, 5.88 mmol)을 tBuOH (20 mL) 중의 5-브로모-3-메톡시피라진-2-아민 (400.0 mg, 1.96 mmol) 및 1-브로모-3-(테트라하이드로푸란-3-일)프로판-2-온 (제법 34, 811.7 mg, 3.92 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응을 100℃에서 72시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 MeOH/DCM = 1/50 내지 1/10으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 미정제 생성물을 22% 내지 42%의 물 (0.05% HCl-MeCN)로 용리되는 Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm x 4 um 컬럼 상에서의 분취-HPLC에 의해 정제하여, 6-브로모-8-메톡시-2-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피라진 (70.0 mg, 11.4% 수율)을 황색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 311.9 [M+H]+ 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ: 1.69-1.71 (m, 2H), 2.12-2.16 (m, 1H), 2.68-2.70 (m, 1H), 2.99-3.01 (m, 2H), 3.52-3.54 (m, 1H), 3.79-3.87 (m, 1H), 3.88-3.92 (m, 1H), 4.28 (s, 3H), 8.13 (s, 1H), 8.60 (s, 1H).
제법 49 내지 53
EtOH 중의 메틸 6-아미노-4-에톡시니코티네이트 (제법 3) (1.0 당량)의 용액에 NaHCO3 (2.0-3.0 당량), 적절한 브로모 또는 클로로 케톤 (1.0 당량) 및 KI (0.1 당량)를 첨가하였고, 반응을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 적절한 구배의 DCM/MeOH로 용리되는 분취-TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00062
Figure pct00063
A - 단지 0.7 당량의 아민이 반응에 사용되었다.
B - 2.0 당량의 아민이 반응에 사용되었다.
제법 54: Rac-메틸 7-에톡시-2-((1S,2R)-2-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00064
EtOH (1 mL) 중의 Rac-2-클로로-1-((1S,2R)-2-플루오로사이클로프로필)에탄-1-온 (제법 12, 90.0 mg, 0.66 mmol)의 용액에 NaHCO3 (110.7 mg, 1.32 mmol), 메틸 6-아미노-4-에톡시니코티네이트 (제법 3, 103.5 mg, 0.53 mmol) 및 KI (10.9 mg, 0.07 mmol)을 첨가하였고, 반응을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응을 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM/EtOAc (50/50)로 용리되는 Combiflash®을 사용하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, rac-메틸 7-에톡시-2-((1S,2R)-2-플루오로사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트를 41.4% 수율로 흰색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 279.0 [M+H]+
제법 55: 메틸 2-(디플루오로메틸)-7-에톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00065
EtOH (20 mL) 중의 메틸 6-아미노-4-에톡시니코티네이트 (제법 3, 500 mg, 2.55 mmol) 및 3-브로모-1,1-디플루오로프로판-2-온 (756 mg, 3.06 mmol)의 용액을 환류에서 96시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 물 (10 mL)에 현탁시켰고, NaHCO3 (428 mg, 5.10 mmol)을 첨가하였다. 용액을 CHCl3 (3×10 mL)로 추출하였고, 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 감압 하에서 증발시켜서, 메틸 2-(디플루오로메틸)-7-에톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트, 640 mg을 갈색의 점성 오일로 얻었다. LCMS m/z = 271.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.49 (t, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.12 (q, 2H), 6.57-6.98 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.64 (s, 1H).
제법 56: 메틸 2-(디플루오로메틸)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00066
EtOH (20 mL) 중의 메틸 6-아미노-4-이소프로폭시니코티네이트 (제법 2, 1.0 g, 4.76 mmol), 3-브로모-1,1-디플루오로-프로판-2-온 (1.65 g, 9.52 mmol)과 NaHCO3 (800 mg, 9.52 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 H2O (25 mL)로 희석하였고, DCM (3×50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 감압 하에서 증발시켜서, 메틸 2-(디플루오로메틸)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 1.20 g, 88.9% 수율를 갈색 오일로 얻었다. LCMS m/z = 285.2 [M+H]+
제법 57: 메틸 2-(1,1-디플루오로에틸)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00067
를 1-클로로-3,3-디플루오로부탄-2-온 (제법 4) 및 메틸 6-아미노-4-이소프로폭시니코티네이트 (제법 2)로부터 제법 56에 설명된 절차에 따라 갈색 고형물, 1.2 g, 84.5%로 얻었다. LCMS m/z = 299.0 [M+H]+
제법 58: 메틸 8-하이드록시-2-(1-메톡시사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00068
EtOH (7 mL) 중의 메틸 6-아미노-5-하이드록시니코티네이트 (310 mg, 1.84 mmol), 2-클로로-1-(1-메톡시사이클로프로필)에탄-1-온 (제법 13, 301 mg, 2.02 mmol)과 LiBr (159.8 mg, 1.84 mmol)의 혼합물을 환류에서 48시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 감압 하에서 증발시켰고, 잔여물을 EtOAc (20 mL)에 용해시켰고, 1시간 동안 수 (3 mL) 중 NaHCO3 (195 mg, 1.84 mmol)의 용액과 함께 교반하였다. 층이 분리되었고, 유기 상을 감압 하에서 증발시켜서, 메틸 8-하이드록시-2-(1-메톡시사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트, 610.0 mg를 얻었다. LCMS m/z = 263.0 [M+H]+
제법 59: 메틸 7-이소프로폭시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00069
EtOH (10 mL) 중의 메틸 6-아미노-4-이소프로폭시니코티네이트 (500 mg, 2.38 mmol)와 2-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄-1-온 (1.05 g, 6.10 mmol)의 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 (20 mL)로 희석하였고, EtOAc (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 HPLC에 의해 정제하여, 메틸 7-이소프로폭시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트, 60 mg, 7.9% 수율을 얻었다. LCMS m/z = 319.2 [M+H]+
제법 60: 메틸 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00070
EtOH (10 mL) 중의 메틸 6-아미노-4-이소프로폭시니코티네이트 (제법 2, 450 mg, 2.14 mmol)와 2-클로로-1-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)에탄-1-온 (제법 6, 374 mg, 2.14 mmol)의 혼합물을 환류에서 48시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하였고, EtOAc (5 mL)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 HPLC에 의해 정제하여, 메틸 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트, 161 mg, 22.7% 수율을 암적색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 331.2 [M+H]+
제법 61: 메틸 7-이소프로폭시-2-(3-메톡시프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00071
를 메틸 6-아미노-4-이소프로폭시니코티네이트 (제법 2) 및 4-메톡시부타노일 클로라이드 (Chemical Science 2013, 4(11), 4187)로부터 제법 60에 설명된 절차에 따라 72.8 mg, 9.87 % 수율로 얻었다. LCMS m/z = 307.2 [M+H]+
제법 62: 메틸 8-메톡시-2-(1-메톡시사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00072
MTBE (7.30 mL, 6.06 mmol, 0.83 M) 중의 디아조메탄의 용액을 벤젠 (10 mL) 중의 메틸 8-하이드록시-2-(1-메톡시사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 58, 530 mg, 2.02 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 아세트산을 첨가하였고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 8-메톡시-2-(1-메톡시사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트, 150 mg, 21.5%를 얻었다. LCMS m/z = 277.2 [M+H]+
제법 63 내지 71
MeOH 중의 적절한 할라이드 (1.0 당량)의 용액에 N2 하 15℃에서 TEA (10.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 50 psi에서의 CO 하 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응을 Celite®을 통하여 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 적절한 구배의 DCM/EtOAc 또는 PE/EtOAc로 용리되는 Combiflash®를 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
A- 미정제 생성물을 DCM/MeOH (91/9)로 용리되는 분취-TLC에 의해 정제하였다.
B- 0.1 당량 Pd(dppf)Cl2이 사용되었다.
제법 72: 메틸 7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00076
MeOH (700 mL) 중의 6-브로모-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (제법 45, 54.5 g, 175 mmol), TEA (21.3 g, 210 mmol)과 Pd(dppf)Cl2. DCM (1.43 g, 1.75 mmol)의 혼합물을 40 bar의 CO 하 130℃에서 16시간 동안 흔들었다. 냉각된 혼합물을 여과하였고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 물질을 물 (250 mL)에 용해시켰고, EtOAc (3×200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 최소 부피의 EtOAc로 분쇄시켰고, 여과하였고, 건조시켜서, 메틸 7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트, 22.5 g, 44.3% 수율을 분홍색 고형물로 얻었다. 여과액을 증발시켜서 추가의 생성물 14 g, 27.6% 수율을 얻었다. LCMS m/z = 291.0 [M+H]+
제법 73: 8-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카보니트릴
Figure pct00077
DMF (7.0 mL) 중의 6-브로모-8-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피라진 (제법 44, 866 mg, 2.77 mmol), Zn(CN)2 (652 mg, 5.55 mmol)과 Pd(PPh3)4 (320 mg, 0.277 mmol)의 혼합물을 5분 동안 N2로 퍼지시켰고, 반응 용기를 밀봉시켰고, 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배시켰고, 층이 분리되었다. 수용액을 EtOAc (3x15 mL)로 추출하였고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하였고, MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc/헵탄 (0/100 내지 100/0)으로 용리되는 Isco 자동 정제 시스템을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 8-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카보니트릴, 430 mg, 59.8% 수율을 흰색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 259.1 [M+H]+
제법 74A 및 74B: 8-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실산 및 8-하이드록시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실산
Figure pct00078
MeOH (5.0 mL) 및 물 (6.0 mL) 중의 8-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카보니트릴 (제법 73, 430 mg, 1.66 mmol)과 NaOH (332 mg, 8.30 mmol)의 혼합물을 밀봉시킨 용기 내 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 수성 HCl (10 M)을 사용하여 냉각된 반응의 pH를 2로 조정하였고, 수득한 혼합물을 여과하였다. 여과된 고형물을 건조하여, 8-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실산과 8-하이드록시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실산의 혼합물, 246 mg을 연황색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 264.1 [M+H]+, 278.1 [M+H]+
제법 75: 7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산
Figure pct00079
물 (30 mL) 중 NaOH (8.4 g, 210 mmol)의 용액을 MeOH (350 mL) 중 메틸 7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 72, 30.5 g, 105 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 물 (250 mL)에 용해시켰고, MTBE (2 × 20 mL)로 추출하였다. 수용액을 10N HCl (~ 10.5 mL)을 사용하여 pH 5로 산성화시켰고, 그 후 진공에서 대략 70 mL의 부피로 농축시켰고, 5℃로 냉각시켰다. 수득한 고형물을 여과해 냈고, 냉수 (3 x 30 mL)로 세척하였고, 건조시켜서, 7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산, 16.8 g, 57.8% 수율을 회색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 277.2 [M+H]+
제법 76: 2-(디플루오로메틸)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산
Figure pct00080
H2O (10.0 mL) 및 MeOH (3.0 mL) 중의 메틸 2-(디플루오로메틸)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 56, 1.20 g, 4.22 mmol)와 K2CO3 (1.46 g, 10.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 H2O (15 mL)에 용해시켰고, HCl을 사용하여 pH 4-5로 산성화시켰다. 수득한 침전물을 여과해 냈고, 물로 세척하였고, 공기 건조시켜서, 2-(디플루오로메틸)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 1.00 g, 87.7% 수율을 흰색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 271.2 [M+H]+
제법 77: 2-(1,1-디플루오로에틸)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산
Figure pct00081
을 메틸 2-(1,1-디플루오로에틸)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 57)로부터 제법 76에 설명된 절차에 따라 흰색 고형물, 700 mg을 61.5% 수율로 얻었다. LCMS m/z = 285.2 [M+H]+
제법 78: 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산
Figure pct00082
H2O (2 mL) 및 MeOH (3 mL) 중의 메틸 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 60, 160.5 mg, 0.486 mmol) 및 NaOH (25.2 mg, 0.632 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. HCl (10 M, 63.15 μL)을 첨가하였고, 혼합물을 감압 하에서 증발시켜서, NaCl을 함유하는 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산을 흰색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 317.2 [M+H]+
제법 79: 6-클로로-4-메톡시-N-(피리딘-2-일)니코틴아미드
Figure pct00083
EtOAc (30.0 mL) 중의 6-클로로-4-메톡시피리딘-3-카복실산 (2.0 g, 10.66 mmol), 피리딘-2-아민 (1.0 g, 10.66 mmol)과 DIPEA (6.89 g, 53.30 mmol)의 혼합물에 T3P® (20.35 g, 32.0 mmol, EtOAc 중의 50% 용액)을 첨가하였고, 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰고, 층이 분리되었다. 유기 상을 염수로 세척하였고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 여과액을 진공에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc/헵탄 (0/100 내지 100/0)으로 용리되는 ISCO 자동 정제 시스템을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6-클로로-4-메톡시-N-(피리딘-2-일)니코틴아미드, 1.10 g, 39.1% 수율을 황색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 264.0 [M+H]+
제법 80: 6-클로로-N-(6-에틸피리딘-2-일)-4-메톡시니코틴아미드
Figure pct00084
를 6-클로로-4-메톡시니코틴산 및 6-에틸피리딘-2-아민으로부터 제법 79에 설명된 절차에 따라 황색 고형물 1.91 g, 93.5% 수율로 얻었다. LCMS m/z = 292.0 [M+H]+
제법 81: 6-클로로-4-메톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)니코틴아미드
Figure pct00085
를 6-클로로-4-메톡시니코틴산 및 6-메톡시피리딘-2-아민으로부터 제법 79에 설명된 절차에 따라 황색 고형물, 1.20 g, 58.4% 수율로 얻었다. LCMS m/z = 294.0 [M+H]+
제법 82: 6-클로로-4-메톡시-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)니코틴아미드
Figure pct00086
한 방울의 DMF를 THF (6 mL) 중의 6-클로로-4-메톡시-피리딘-3-카복실산 (375 mg, 2.0 mmol)의 용액에 첨가하였고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. (COCl)2 (170 μL, 2.0 mmol)를 천천히 첨가하였고, 반응을 1시간 동안 교반하였다. TEA (416 μL, 3.0 mmol) 및 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (324 mg, 2.0 mmol)을 0℃에서 첨가하였고, 반응을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭시켰고, EtOAc (15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc/헵탄 (0/100 내지 100/0)으로 용리되는 Isco 정제 시스템을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6-클로로-4-메톡시-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)니코틴아미드 (493.0 mg, 74.3% 수율)를 얻었다. LCMS m/z = 332.0 [M+H]+
제법 83: 6-클로로-N-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메톡시니코틴아미드
Figure pct00087
를 6-클로로-4-메톡시니코틴산 및 1-(디플루오로메틸)피라졸-3-아민으로부터 제법 82에 설명된 절차에 따라 연황색 고형물, 190 mg, 31.3% 수율로 얻었다. LCMS /z = 303.0 [M+H]+
제법 84: 6-클로로-N-(6-메톡시피리딘-2-일)니코틴아미드
Figure pct00088
HATU (838.7 mg, 2.20 mmol)를 DMF (4.0 mL) 중의 6-클로로피리딘-3-카복실산 (315 mg, 2.0 mmol), 6-메톡시피리딘-2-아민 (248.3 mg, 2.0 mmol)과 DIPEA (1.05 mL, 6.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰고, 층이 분리되었다. 유기 상을 염수로 세척하였고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 EtOAc/헵탄 (40/60 내지 100/0)으로 용리되는 Isco 자동 정제 시스템에 의해 정제하여, 6-클로로-N-(6-메톡시피리딘-2-일)니코틴아미드, 318 mg, 60.2% 수율을 황색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 264.0 [M+H]+
제법 85: tert-부틸 (4-메톡시-5-(피리딘-2-일카바모일)피리딘-2-일)카바메이트
Figure pct00089
6-클로로-4-메톡시-N-(피리딘-2-일)니코틴아미드 (제법 79, 320.0 mg, 1.21 mmol), Pd(OAc)2 (27.2 mg, 0.12 mmol), Xantphos (140.0 mg, 0.24 mmol), Cs2CO3 (788.5 mg, 2.42 mmol)과 tert-부틸 카바메이트 (708.8 mg, 6.05 mmol)의 혼합물을 함유하는 바이알을 N2로 퍼지시켰고, 격벽이 있는 나사형 마개로 밀폐시켰다. 디옥산 (6.00 mL)을 첨가하였고, 바이알을 밀봉하였고, 반응을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 Celite® 통하여 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc/헵탄 (0/100 내지 100/0)으로 용리되는 Isco 시스템을 사용하여 정제하여, tert-부틸 (4-메톡시-5-(피리딘-2-일카바모일)피리딘-2-일)카바메이트, 100 mg, 24.0% 수율을 흰색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 367.2 [M+H]+
제법 86 내지 90
다음의 화합물을 적절한 클로라이드 및 tert-부틸 카바메이트로부터 제법 85에 설명된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00090
Figure pct00091
A- 0.2 당량 Pd(OAc)2 및 0.4 당량 Xantphos가 사용되었다.
제법 91: tert-부틸 (5-((1-디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)카바모일)피리딘-2-일)카바메이트
Figure pct00092
HATU (838.7 mg, 2.20 mmol)를 DMF (5.0 mL) 중의 1-(디플루오로메틸)피라졸-3-아민 하이드로클로라이드 (339 mg, 2.0 mmol), 6-(tert-부톡시카보닐아미노)피리딘-3-카복실산 (476.5 mg, 2.0 mmol)과 DIPEA (1.05 mL, 6.0 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰고, 층이 분리되었다. 유기 상을 염수로 세척하였고, 무수 MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 EtOAc/헵탄 (40/60 내지 100/0)으로 용리되는 Isco 자동 정제 시스템을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 (5-((1-디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)카바모일)피리딘-2-일)카바메이트 (375.0 mg, 53.0% 수율)를 황색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 298.0 [M-Bu]+
제법 92: 6-아미노-4-메톡시-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)니코틴아미드
Figure pct00093
TFA (371 μL, 4.85 mmol)을 DCM (4 mL) 중의 tert 부틸 (4-메톡시-5-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)카바모일)피리딘-2-일)카바메이트 (제법 88, 200 mg, 0.485 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 진공에서 농축시켰고, 미정제 물질을 MeOH 중의 MeOH/2N NH3로 용리되는 SCX 이온 교환 컬럼에 의해 정제하여, 6-아미노-4-메톡시-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)니코틴아미드 (71.4 mg, 47.1% 수율)를 흰색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 313.0 [M+H]+
제법 93: 6-아미노-4-메톡시-N-(피리딘-2-일)니코틴아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00094
TFA (636 μL, 8.32 mmol)을 DCM (2.0 mL) 중의 tert-부틸 (4-메톡시-5-(피리딘-2-일카바모일)피리딘-2-일)카바메이트 (제법 85, 286 mg, 0.83 mmol)의 용액에 적가하였고, 반응을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 증발시켜서, 6-아미노-4-메톡시-N-(피리딘-2-일)니코틴아미드 트리플루오로아세테이트, 629.0 mg, 92.9% 수율을 얻었다. LCMS m/z = 245.1 [M+H]+
제법 94 내지 98
다음의 화합물을 적절한 보호된 아민으로부터 제법 93에 설명된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00095
제법 99: tert-부틸 3-(6-((6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)카바모일)-7-에톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아제티딘-1-카복실레이트
Figure pct00096
MeOH (1 mL) 및 물 (1 mL) 중의 메틸 2-(1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)-7-에톡시이미다졸로[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 52, 40 mg, 0.11 mmol)의 용액에 NaOH (8.5 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였고, 반응을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜서 MeOH을 제거하였고, 수성 KHSO4을 첨가하여 용액을 중화시켰다. 혼합물을 감압 하에서 증발시켜서 흰색 고형물을 얻었다. 피리딘 (1 mL) 중의 이 화합물 (30 mg, 0.08 mmol), 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 (24 mg, 0.17 mmol)의 용액에 T3P® (1 mL, EtOAc 중의 50% w/w)을 첨가하였고, 반응을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 수성 NaHCO3 (10 mL)로 희석하였고, EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 DCM/MeOH (95/5)로 용리되는 분취-TLC에 의해 정제하여, tert-부틸 3-(6-((6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)카바모일)-7-에톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아제티딘-1-카복실레이트, 93.3%를 황색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 488.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.47 (s, 9H), 1.70-1.74 (m, 3H), 3.85-3.95 (m, 1H), 4.12-4.19 (m, 2H), 4.31-4.37 (m, 4H), 6.37-6.65 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.88-7.93 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.60 (s, 1H)
제법 100: 2-(아제티딘-3-일)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-에톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00097
DCM (1 mL) 중의 tert-부틸 3-(6-((6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)카바모일)-7-에톡시이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아제티딘-1-카복실레이트 (제법 99, 40 mg, 0.08 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)을 첨가하였고, 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 물 (10 mL)로 희석하였고, 수성 NaHCO3을 사용하여 중화시켰고, DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 감압 하에서 증발시켜서, 2-(아제티딘-3-일)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-에톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 30 mg, 85% 수율을 흰색 고형물로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.73 (t, 3H), 4.20-4.22 (m, 5H), 4.34-4.39 (m, 2H), 6.40-6.63 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.89-7.93 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.60 (s, 1H).
제법 101: 3-메톡시-3-메틸부틸 4-메틸벤젠설포네이트
Figure pct00098
TEA (513 mg, 5.07 mmol) 및 p-TsCl (483 mg, 2.54 mmol)를 DCM (10 mL) 중의 3-메톡시-3-메틸-1-부탄올 (200 mg, 1.69 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응을 15℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응을 NaHCO3 (15 mL x 2)으로 세척하였고, DCM (30 mL x 2)으로 추출하였고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 PE/EtOAc (75/25)로 용리되는 Combiflash® 시스템을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-메톡시-3-메틸부틸 4-메틸벤젠설포네이트 (320 mg, 66.0% 수율)를 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.14 (s, 6H), 1.88 (t, 2H), 2.46 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 4.14 (t, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.80 (d, 2H).
제법 102: 메틸 6-아미노-5-플루오로-4-이소프로폭시니코티네이트
Figure pct00099
1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트) (2.53 g, 7.14 mmol)를 CHCl3 (12 mL) 및 물 (12 mL) 중의 메틸 6-아미노-4-이소프로폭시니코티네이트 (500 mg, 2.38 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응을 18시간 동안 교반하였다. 층이 분리되었고, 유기 상을 건조시켰고, 진공에서 농축시켰고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 6-아미노-5-플루오로-4-이소프로폭시니코티네이트 (118 mg, 21.7% 수율)를 얻었다. LCMS m/z = 229.0 [M+H]+ 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.37 (dd, 6H) 3.85 (s, 3H) 4.71 (td, 1H) 5.26 (br s, 2H) 8.39 (s, 1H).
제법 103: 5-브로모-4-이소프로폭시피리미딘-2-아민
Figure pct00100
CHCl3 (257 mL) 중의 4-이소프로폭시피리미딘-2-아민 (5.90 g, 38.5 mmol)과 NBS (6.86 g, 38.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였고, 유기 층을 감압 하에서 증발시켜서 5-브로모-4-이소프로폭시피리미딘-2-아민을 얻었다. LCMS m/z = 232.0 [M+H]+ 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ: 1.35 (d, 6H), 5.39 (dq, 1H), 8.00 (s, 1H).
제법 104: 메틸 7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00101
MeCN (3 mL) 중의 메틸 6-아미노-4-이소프로폭시니코틴아미드 (제법 2, 100 mg, 0.475 mmol)의 용액을 2-클로로아세트알데하이드 (157 μL, 1.24 mmol)로 처리하였고, 반응을 환류에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 디옥산 (0.1 mL) 중의 4N HCl을 사용하여 산성화시킨 다음, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 MeOH/H2O에 용해시켰고, 2N NH3/MeOH로 용리되는 Hypersep™ SCX 컬럼을 사용한 HPLC에 의해 정제하여, 메틸 7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트를 얻었다. LCMS m/z = 235.0 [M+H]+
제법 105: 2-브로모-1-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)에탄-1-온
Figure pct00102
을 비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카복실산으로부터 제법 38에 설명된 절차에 따라 얻었다.
제법 106: 6-브로모-8-에톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00103
MeCN (9.2 mL) 중의 5-브로모-3-에톡시피리딘-2-아민 (1.0 g, 4.61 mmol), 2-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)에탄-1-온 (954.5 mg, 4.61 mmol)과 NaHCO3 (1.16 g, 13.8 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응을 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc/헵탄 (0/100 내지 30/70)으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6-브로모-8-에톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘을 얻었다. LCMS m/z = 324.9 [M+H]+
제법 107: 메틸 2-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00104
메틸 6-아미노-4-이소프로폭시니코틴아미드 (제법 2, 111 mg, 0.529 mmol), 2-브로모-1-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)에탄-1-온 (제법 105, 100 mg, 0.529 mmol), 및 NaHCO3 (222 mg, 2.64 mmol)에 100℃에서 MeCN/톨루엔 (V/V 1/1), (4 mL)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉시켰고, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응을 Celite® 패드를 통하여 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 EtOAc/헵탄 (0/100 내지 100/0)로 용리되는 Isco 자동화 시스템을 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 2-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트, (89.0 mg, 56.0% 수율)를 미색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 301.2 [M+H]+.
제법 108 내지 114
다음의 표에 있는 화합물을 적절한 아민 및 브로모메틸 케톤으로부터 제법 107에 설명된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00105
Figure pct00106
제법 115: 메틸 8-플루오로-7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00107
EtOH (1.5 mL) 중의 메틸 6-아미노-5-플루오로-4-이소프로폭시니코티네이트 (제법 102, 140 mg, 0.613 mmol), 2-브로모-1-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)에탄-1-온 (제법 36, 134 mg, 0.613 mmol)과 NaHCO3 (155 mg, 1.84 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 실리카 겔 상으로 건식 로딩시켰고, 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 8-플루오로-7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (100 mg, 46.8% 수율)를 얻었다. LCMS m/z = 349.0 [M+H]+
제법 116: 6-브로모-7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘
Figure pct00108
톨루엔 (140 mL) 및 MeCN (140 mL) 중의 2-브로모-1-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)에탄-1-온 (제법 36, 25.6 g, 117 mmol)의 용액에 5-브로모-4-이소프로폭시피리미딘-2-아민 (27.1 g, 117 mmol) 및 NaHCO3 (29.4 g, 350 mmol)을 첨가하였고, 반응을 95℃ (외부)에서 밤새 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 Celite® 통하여 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 100/0 내지 20/80)에 의해 정제하여, 6-브로모-7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘을 오렌지색 고형물 (19.7 g, 48%)로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.44 (d, 6H) 1.53 (s, 3H) 1.93 (dd, 2H) 2.07 (s, 2H) 4.05 (s, 2H), 5.40 - 5.58 (m, 1H), 7.10 (s, 1H) 8.35 (s, 1H)
제법 117: 메틸 2-(8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00109
MeOH (40 mL) 중의 메틸 6-아미노-4-이소프로폭시니코티네이트 (제법 2, 800 mg, 3.81 mmol), 1-(8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-클로로에탄-1-온 (제법 30, 1.08 g, 5.72 mmol) 및 NaHCO3 (320 mg, 3.81 mmol)의 현탁액을 86시간 동안 밀폐된 바이알 내 80℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 HPLC에 의해 정제하여, 메틸 2-(8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트, 185 mg, 14.1% 수율을 얻었다. LCMS m/z = 345.4 [M+H]+
제법 118: 페닐 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실레이트
Figure pct00110
TEA (22.0 mL, 0.16 mol)을 실온에서 MeCN (120 mL) 중의 6-브로모-7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘 (제법 116, 20.4 g, 57.9 mmol), Pd(OAc)2 (1.30 g, 5.79 mmol), Xantphos (4.00 g, 6.91 mmol)와 페닐 포르메이트 (18.0 g, 0.15 mol)의 혼합물에 첨가하였고, 반응을 밤새 실온에서 교반하였다. 냉각된 혼합물을 Celite®를 통하여 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 100/0 내지 95/5)에 의해 정제하여, 페닐 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실레이트를 갈색 오일 (20.0 g, 88% 수율)로 얻었다. LCMS m/z = 394.0 [M+H]+ 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.46 (d, 6H), 1.54 (s, 3H), 1.96 (dd, 2H), 2.07-2.17 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 5.63-5.65 (m, 1H), 7.18-7.51 (m, 6H), 9.04 (s, 1H)
제법 119: 페닐 8-에톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00111
페닐 포르메이트 (269 mg, 2.20 mmol)에 이어 XantPhos-Pd-G3 (56.8 mg, 0.055 mmol)을 MeCN (2.8 mL) 중의 6-브로모-8-에톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (제법 106, 358 mg, 1.10 mmol)의 용액에 첨가하였다. TEA (223 mg, 2.20 mmol)을 첨가하였고, 반응을 2시간 동안 80℃에서 N2 하에 교반하였다. 냉각된 반응을 물로 희석하였고, EtOAc로 추출하였고, 상이 분리되었고, 유기 층을 염수로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과액을 진공에서 농축시켰고, 미정제 생성물을 EtOAc/헵탄 (0/100 내지 100/0)으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 페닐 8-에톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트를 얻었다. LCMS m/z = 367.2 [M+H]+
제법 120: 페닐 8-에톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트
Figure pct00112
TEA (1.49 mL, 10.7 mmol)을 실온에서 MeCN (12 mL) 중의 6-브로모-8-에톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,2-a]피라진 (제법 112, 1.40 g, 4.29 mmol), Pd(OAc)2 (28.9 mg, 0.129 mmol), Xantphos (149 mg, 0.257 mmol)와 페닐 포르메이트 (1.31 g, 10.7 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 밀봉된 바이알을 N2 하에 18시간 동안 80℃에서 가열하였다. 냉각된 반응을 Celite® 패드를 통하여 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 (3:1 EtOAc:EtOH)/헵탄 (0/100 내지 50/50)으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 페닐 8-에톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트 (482 mg, 30.6% 수율)를 흰색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 368.3 [M+H]+
제법 121: 페닐 8-에톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트
Figure pct00113
를 6-브로모-8-에톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피라진 (제법 114) 및 페닐 포르메이트로부터 제법 120에 설명된 방법에 따라 연황색 고형물, 137 mg, 43.1 % 수율로 얻었다. LCMS m/z = 380.2 [M+H]+
제법 122: 페닐 8-메톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트
Figure pct00114
TEA (153 mg, 1.51 mmol)을 MeCN (2 mL) 중의 6-브로모-8-메톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피라진 (제법 113, 196 mg, 0.605 mmol), Pd(OAc)2 (9.50 mg, 0.042 mmol), Xantphos (28.0 mg, 0.048 mmol)와 페닐 포르메이트 (184 mg, 1.51 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 반응을 5시간 동안 80℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰고, 층이 분리되었다. 유기 추출물을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 EtOAc/헵탄 (50/50 내지 70/30)으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 페닐 8-메톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트를 미색 고형물, 151 mg로 얻었다. LCMS m/z = 366.3 [M+H]+
제법 123: 7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산
Figure pct00115
LiOH (54 mg, 2.28 mmol)을 THF (3 mL), MeOH (0.5 mL) 및 물 (1.3 mL) 중의 메틸 7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 104, 107 mg, 0.457 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 디옥산 중의 4N HCl을 사용하여 산성화시켰고, 그 후 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 2N NH3/MeOH으로 용리되는 SCX 컬럼을 사용한 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하여, 7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산을 얻었다. LCMS m/z = 221.0 [M+H]+
제법 124: 8-에톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산
Figure pct00116
을 페닐 8-에톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 119)로부터 제법 123에 설명된 것과 유사한 절차에 따라 얻었다. LCMS m/z = 291.0 [M+H]+
제법 125: 2-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산
Figure pct00117
MeOH (2 mL) 및 물 (2 mL) 중의 메틸 2-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 107, 89 mg, 0.296 mmol)와 NaOH (279 mg, 6.98 mmol)의 혼합물을 밀봉시킨 용기 내에서 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 1N의 수성 HCl을 사용하여 중화시켰고, 그 후 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 MeCN/0.1% 수성 TFA (10/90 내지 70/30)으로 용리되는 분취-HPLC에 의해 정제하여, 2-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산을 무색 오일로 얻었다. LCMS m/z = 287.2 [M+H]+.
제법 126: 7-이소프로폭시-2-(3-메톡시비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산
Figure pct00118
을 메틸 7-이소프로폭시-2-(3-메톡시비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 111)로부터 제법 125에 설명된 절차에 따라 무색 오일, 112 mg, 89% 수율로 얻었다. LCMS m/z = 317.1 [M+H]+
제법 127: 8-플루오로-7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산
Figure pct00119
MeOH (932 μL), H2O (932 μL) 및 THF (932 μL) 중의 메틸 8-플루오로-7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 115, 110 mg, 0.280 mmol)의 혼합물을 LiOH (20.1 mg, 0.839 mmol)으로 처리하였고, 반응을 2시간 동안 교반하였다. 용액을 산성화시켰고, 감압 하에서 증발시켜서, 8-플루오로-7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산을 얻었다. LCMS m/z = 335.0 [M+H]+
제법 128: 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산
Figure pct00120
LiOH.H2O (2.55 g, 60.8 mmol)을 THF (80 mL) 및 물 (6 mL) 중의 페닐 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 (제법 118, 20.0 g, 50.8 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 디옥산 (2.0 mL, 65.8 mmol) 중의 4 M HCl을 첨가하였고, 유기 용매를 제거하였고, 수성 잔여물을 헵탄:Et2O 1:1 (100 mL)과 함께 교반하였고, 그 후 경사분리시켰다. Et2O (150 mL) 및 MeCN (50 mL)을 첨가하였고, 현탁액을 2시간 동안 교반하였고, 상이 분리되었다. 수득한 침전물을 여과해 냈고, Et2O로 세척하여 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산을 미색 고형물 (10.7 g, 57%)로 얻었다. LCMS m/z = 318.2 [M+H]+
제법 129: 8-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실산
Figure pct00121
MeOH (0.4 mL), THF (3.3 mL) 및 물 (0.8 mL) 중의 메틸 8-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트 (제법 108, 150 mg, 0.545 mmol)와 LiOH.H2O (45.7 mg, 1.09 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하였고, 4 M HCl을 사용하여 pH를 2로 조정하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x)로 추출하였고, 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 감압 하에서 증발시켜서, 8-메틸-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실산, 75 mg, 52% 수율을 얻었다. LCMS m/z = 262.2 [M+H]+
제법 130: 8-클로로-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산
Figure pct00122
을 메틸 8-클로로-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 109)로부터 제법 129에 설명된 절차에 따라 70 mg, 49% 수율로 얻었다. LCMS m/z = 281.1 [M+H]+
제법 131: 8-에톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실산
Figure pct00123
을 페닐 8-에톡시-2-테트라하이드로피란-3-일-이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트 (제법 120)로부터 제법 130에 설명된 것과 유사한 절차에 따라 황색 오일, 96% 수율로 얻었다. LCMS m/z = 292.1 [M+H]+
제법 132: 8-메톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실산
Figure pct00124
NaOH (1 M, 1 mL)를 MeOH (2 mL) 및 THF (2 mL) 중의 페닐 8-메톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트 (제법 122, 148 mg, 0.405 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응을 70℃에서 2분 동안 가열하였고, 그 후 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2N HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시켰고, EtOAc (x 3)로 추출하였고, 합한 유기 추출물을 감압 하에서 증발시켜서, 8-메톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실산, 122 mg을 흰색 분말로 얻었다. LCMS m/z = 290.1 [M+H]+
제법 133: 8-에톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실산
Figure pct00125
LiOH.H2O (45.5 mg, 1.08 mmol)를 MeOH (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 페닐 8-에톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트 (제법 121, 137 mg, 0.361 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M HCl을 사용하여 중화시켰고, 그 후 진공에서 농축시켰다. 수성 층을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였고, 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 증발시켜서, 8-에톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실산, (108 mg, 98.5% 수율)을 무색 오일로 얻었다. LCMS m/z = 304.1 [M+H]+
제법 134: tert-부틸 (5-브로모-(3-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)(tert-부톡시카보닐)카바메이트
Figure pct00126
DCM (31 mL) 중의 5-브로모-3-(디플루오로메톡시)피리딘-2-아민 (3.00 g, 12.6 mmol)의 용액에 DMAP (1.53 g, 12.6 mmol), TEA (37.6 mmol, 5.2 mL) 및 Boc2O (11.5 mL, 50.2 mmol)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰고, (3:1 EtOAC/EtOH)/헵탄 (0/100 내지 50/50)으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 (5-브로모-(3-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)(tert-부톡시카보닐)카바메이트 (4.2 g, 76% 수율)를 얻었다. LCMS m/z = 284.9 [M-Boc-tBu+H]+.
제법 135: 페닐 6-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)-5-(디플루오로메톡시)니코티네이트
Figure pct00127
TEA (790 μL, 5.70 mmol)을 MeCN (6.5 mL) 중의 tert-부틸 (5-브로모-(3-(디플루오로메톡시)피리딘-2-일)(tert-부톡시카보닐)카바메이트 (제법 134, 1.0 g, 2.28 mmol), Pd(OAc)2 (15 mg, 0.068 mmol), Xantphos (79.1 mg, 0.137 mmol)와 페닐 포르메이트 (621 μL, 5.70 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 반응을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 (3:1 EtOAC/EtOH)/헵탄 (0/100 내지 50/50)으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 페닐 6-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)-5-(디플루오로메톡시)니코티네이트 (1.00 g, 91% 수율)를 얻었다. LCMS m/z = 325.2 [M-Boc-tBu+H]+
제법 136: 6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-(디플루오로메톡시)니코틴산
Figure pct00128
을 페닐 6-(비스(tert-부톡시카보닐)아미노)-5-(디플루오로메톡시)니코티네이트 (제법 135)로부터 제법 129에 설명된 절차에 따라 79% 수율로 얻었다. LCMS m/z = 249.1 [M-tBu+H]+
제법 137: tert-부틸 (3-(디플루오로메톡시)-5-((6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)카바모일)피리딘-2-일)카바메이트
Figure pct00129
피리딘 (4.6 mL) 중의 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 하이드로클로라이드 (373 mg, 2.07 mmol)와 6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-(디플루오로메톡시)니코틴산 (제법 136, 420 mg, 1.38 mmol)의 혼합물에 T3P® (50% EtOAc 용액, 4.1 mL, 6.9 mmol)을 첨가하였고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하였고, EtOAc (3 x)로 추출하였고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하였고, MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 감압 하에서 증발시켜서, tert-부틸 (3-(디플루오로메톡시)-5-((6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)카바모일)피리딘-2-일)카바메이트를 얻었다. LCMS m/z = 375.1 [M-Boc+H]+
제법 138: 6-아미노-5-(디플루오로메톡시)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)니코틴아미드
Figure pct00130
TFA (10.5 mmol, 0.8 mL)을 DCM (4.2 mL) 중의 tert-부틸 (3-(디플루오로메톡시)-5-((6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)카바모일)피리딘-2-일)카바메이트 (제법 137, 451 mg, 1.05 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰고, EtOAc와 NaHCO3 사이에 분배시켰고, 층이 분리되었다. 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하였고, MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 감압 하에서 증발시켜서, 6-아미노-5-(디플루오로메톡시)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)니코틴아미드 (300 mg, 86% 수율)를 얻었다. LCMS m/z = 331.1 [M+H]+
제법 139: 3-아미노-5-플루오로-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00131
아연 (2.97 g, 45.5 mmol)을 MeOH (24 mL) 및 THF (8 mL) 중의 5-플루오로-1-메틸-3-니트로-피리딘-2-온 (559 mg, 3.25 mmol)과 NH4Cl (2.43 g, 45.47 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 반응을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc (20 mL)로 희석하였고, Celite®를 통하여 여과하였고, 여과액을 감압 하에서 증발시켰다. 물 (10 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 DCM (3 x 20mL)으로 추출하였고, 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 증발시켜서, 3-아미노-5-플루오로-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 갈색 고형물 (436.0 mg, 94.4% 수율)로 얻었다. LCMS m/z = 143.0 [M+H]+
제법 140: 2-클로로-1-(4-옥사스피로[2.5]옥탄-1-일)에탄-1-온
Figure pct00132
을 4-옥사스피로[2.5]옥탄-1-카복실산으로부터 제법 6에 설명된 절차에 따라 제조하였다.
제법 141: 2-클로로-1-(4-옥사스피로[2.5]옥탄-1-일)에탄-1-온
Figure pct00133
을 6-옥사스피로[3.4]옥탄-2-카복실산으로부터 제법 6에 설명된 절차에 따라 제조하였다.
제법 142: 2-브로모-6-(1,2-디플루오로에틸)피리딘
Figure pct00134
DCM (30 mL) 중의 1-(6-브로모피리딘-2-일)에탄-1,2-디올 (1.60 g, 7.39 mmol)의 용액에 0℃에서 DAST (2.84 g, 12.8 mmol)를 첨가하였고, 반응을 15-20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 수성 NaHCO3 (30 mL)으로 켄칭시켰고, DCM (30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 (PE/EtOAc = 10/1 내지 3/1)로 용리되는 Combiflash® 시스템을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의재 정제하여, 2-브로모-6-(1,2-디플루오로에틸)피리딘 (500 mg, 44% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ: 4.70-5.00 (m, 2H), 5.70-5.80 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H).
제법 143: tert-부틸 (6-(1,2-디플루오로에틸)피리딘-2-일)카바메이트
Figure pct00135
톨루엔 (3 mL) 중의 2-브로모-6-(1,2-디플루오로에틸)피리딘 (제법 142, 50 mg, 0.23 mmol) 및 tert-부틸 카바메이트 (40 mg, 0.34 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (21 mg, 0.023 mmol), Xantphos (26 mg, 0.045 mmol) 및 Cs2CO3 (147 mg, 0.450 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 N2로 탈기시켰고, 반응을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 Combiflash® (PE/EtOAc = 20/1 내지 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물, 100 mg을 황색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 202.8 [M-Boc+H]+
제법 144: tert-부틸 (6-(옥사졸-5-일)피리딘-2-일)카바메이트
Figure pct00136
를 5-(6-브로모피리딘-2-일)옥사졸로부터 제법 143에 설명된 것과 유사한 절차에 따라 황색 고형물, 560 mg, 86.9% 수율로 얻었다. LCMS m/z = 205.9 [M-tBu+H]+
제법 145: tert-부틸 (6-비닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)카바메이트
Figure pct00137
디옥산 (5 mL) 및 물 (2 mL) 중의 tert-부틸 (6-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)카바메이트 (800 mg, 2.55 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (590 mg, 3.83 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (187 mg, 0.255 mmol) 및 K2CO3 (1.06 g, 7.66 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 N2로 탈기시켰고, 반응을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (20 mL)로 희석하였고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 Combiflash® (PE/EtOAc = 10/1 내지 3/1)에 의해 정제하여, tert-부틸 (6-비닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)카바메이트 (600 mg, 90.4% 수율)를 황색 고형물로 얻었다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ: 1.55 (s, 9H), 5.44 (d, 1H), 5.86 (d, 1H), 6.60-6.70 (m, 1H), 6.82 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.50-8.60 (m, 1H).
제법 146: tert-부틸 (6-포르밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)카바메이트
Figure pct00138
디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중의 tert-부틸 (6-비닐피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)카바메이트 (제법 145, 200 mg, 0.768 mmol)의 용액에 K2OsO4 (28 mg, 0.077 mmol) 및 NaIO4 (575 mg, 2.69 mmol)를 첨가하였고, 반응을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (50 mL)로 켄칭시켰고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 Combiflash® (PE/EtOAc = 10/1 내지 1/1)에 의해 정제하여, tert-부틸 (6-포르밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)카바메이트 (200 mg, 99.2% 수율)를 황색 고형물로 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.56 (s, 9H), 6.92 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.98 (s, 1H).
제법 147: tert-부틸 (6-(디플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)카바메이트
Figure pct00139
를 tert-부틸 (6-포르밀피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)카바메이트 (제법 146)로부터 제법 142에 설명된 절차에 따라 황색 고형물, 100 mg, 46.1% 수율로 얻었다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ: 1.56 (s, 9H), 6.70-6.80 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.70-8.80 (m, 2H)
제법 148: 6-(디플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 2,2,2 트리플루오로아세테이트
Figure pct00140
DCM (1 mL) 중의 tert-부틸 (6-(디플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)카바메이트 (제법 147, 50 mg, 0.176 mmol)의 용액에 TFA (0.5 mL)을 첨가하였고, 반응을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 증발시켜서, 6-(디플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 2,2,2 트리플루오로아세테이트 (30 mg, 92.6% 수율)를 황색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 184.9 [M+H]+
제법 149: 6-(1,2-디플루오로에틸)피리딘-2-아민
Figure pct00141
DCM (2 mL) 중의 tert-부틸 (6-(1,2-디플루오로에틸)피리딘-2-일)카바메이트 (제법 143, 100 mg)의 용액에 TFA (10.0 mg, 0.085 mmol)을 첨가하였고, 반응을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 포화된 수성 NaHCO3 (20 mL)으로 희석하였고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 증발시켜서, 6-(1,2-디플루오로에틸)피리딘-2-아민, 20.0 mg을 황색 오일로 얻었다. LCMS m/z = 159.1 (M+H)+
제법 150: 6-(옥사졸-5-일)피리딘-2-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트
Figure pct00142
TFA (1 mL) 및 DCM (2 mL) 중의 tert-부틸 (6-(옥사졸-5-일)피리딘-2-일)카바메이트 (제법 144, 50 mg, 0.191 mmol)의 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 Combiflash® (PE/EtOAc = 3/1)에 의해 정제하여, 6-(옥사졸-5-일)피리딘-2-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (30 mg, 87.5% 수율)를 흰색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 162.1 [M+H]+
제법 151: tert-부틸 (6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)카바메이트
Figure pct00143
t-BuOH (5 mL) 중의 6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (100 mg, 0.442 mmol)의 용액에 DPPA (145.8 mg, 0.530 mmol) 및 TEA (89.4 mg, 0.883 mmol)을 첨가하였고, 반응을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하였고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 Combiflash® 시스템을 사용하고 (PE/EtOAc = 10/1 내지 1/1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 (6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)카바메이트 (30 mg, 26.9% 수율)를 황색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 252.9 [M+H]+
제법 152: tert-부틸 (6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)카바메이트
Figure pct00144
를 6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산으로부터 제법 151에 설명된 절차에 따라 갈색 고형물, 150 mg, 13.3% 수율로 얻었다. LCMS m/z = 208.8 [M-Boc+H]+
제법 153: tert-부틸 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일카바메이트
Figure pct00145
를 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-카복실산으로부터 제법 151에 설명된 것과 유사한 절차에 따라 흰색 고형물 120 mg, 37.9% 수율로 제조하였다. LCMS m/z = 234.9 [M+H]+
제법 154: 6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00146
EtOAc (2 mL) 중의 tert-부틸 (6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)카바메이트 (제법 151, 30 mg, 0.119 mmol)의 용액에 HCl/EtOAc (4 M, 2 mL)를 첨가하였고, 용액을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 증발시켜서, 6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 하이드로클로라이드를 황색 고형물 (22.0 mg)로 얻었다. LCMS m/z = 152.9 [M+H]+
제법 155: 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-아민 하이드로클로라이드
Figure pct00147
를 tert-부틸 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일카바메이트 (제법 153)로부터 제법 154에 설명된 절차에 따라 황색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 135.1 [M+H]+
제법 156: 6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민
Figure pct00148
EtOAc/HCl (5 mL) 중의 tert-부틸 (6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)카바메이트 (제법 152, 130 mg, 0.517 mmol)의 용액을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 수성 NaHCO3을 사용하여 중화시켰고, 혼합물을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 5/1 내지 1/1)에 의해 정제하여, 6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 (70 mg, 76.1% 수율)을 갈색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 165.2 [M+H]+
제법 157: 6-메톡시-3-니트로이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00149
NaOMe (MeOH 중의 4.37 M, 4.61 mL) 중의 6-클로로-3-니트로-이미다조[1,2-b]피리다진 (1.0 g, 5.04 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 용액을 포화 NH4Cl로 희석하였고, EtOAc로 추출하였고, 합한 유기 추출물을 감압 하에서 증발시켜서, 6-메톡시-3-니트로이미다조[1,2-b]피리다진을 얻었다. LCMS m/z = 194.9 [M+H]+
제법 158: 5-메톡시-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00150
을 5-클로로-3-니트로-피라졸로[1,5-a]피리미딘으로부터 제법 157에 설명된 절차에 따라 얻었다. LCMS m/z = 194.9 [M+H]+
제법 159: 6-메톡시이미다조[1,2-b]피리다진-3-아민
Figure pct00151
Fe (2.88 g, 51.50 mmol) 및 NH4Cl (2.75 g, 51.50 mmol)을 EtOH (58.52 mL) 및 H2O (5.85 mL) 중의 6-메톡시-3-니트로이미다조[1,2-b]피리다진 (제법 157, 999.8 mg, 5.15 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 Celite®를 통하여 여과하였고, 여과액을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 감압 하에서 증발시켜서 6-메톡시이미다조[1,2-b]피리다진-3-아민을 얻었다. LCMS m/z = 165.0 [M+H]+
제법 160: 5-메톡시피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민
Figure pct00152
을 5-메톡시-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘 (제법 158)으로부터 제법 159에 설명된 절차에 따라 얻었다. LCMS m/z = 165.0 [M+H]+
제법 161: 5-(디플루오로메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민
Figure pct00153
을 5-(디플루오로메틸)-3-니트로-피라졸로[1,5-a]피리미딘으로부터 제법 159에 설명된 절차에 따라 얻었다.
제법 162: 벤질 (4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)카바메이트
Figure pct00154
THF (4 mL) 및 DIPEA (739.2 mg, 5.72 mmol) 중의 4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산 (500 mg, 2.60 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 DPPA (787.1 mg, 2.86 mmol)를 첨가하였고, 반응을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 감압 하에서 증발시켜서, 3-이소시아네이토-4-메톡시-피라졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다. 벤질 알콜 (232.3 mg, 5.18 mmol) 중의 3-이소시아네이토-4-메톡시-피라졸로[1,5-a]피리딘 (490 mg, 2.59 mmol)의 용액을 환류에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/1)에 의해 정제하여, 벤질 (4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)카바메이트 (520 mg, 60.8% 수율)를 흰색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 297.2 [M+H]+
제법 163: 4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민
Figure pct00155
MeOH (3.50 mL) 및 EtOAc (3.50 mL) 중의 벤질 (4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)카바메이트 (제법 162, 520 mg, 1.75 mmol)의 용액에 Ar 하 20℃에서 Pd/C (186.1 mg, 1.75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15 psi의 H2 하 20℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 Celite®를 통하여 여과하였고, 여과액을 감압 하에서 증발시켜서, 4-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민 (180 mg, 미정제)을 흰색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 164.2 [M+H]+
제법 164: 1-(플루오로메틸)-N-메톡시-N-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-카복스아미드
Figure pct00156
CDI (1.21 g, 7.49 mmol)를 DCM (10.4 mL) 중의 4-(플루오로메틸)-3-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-1-카복실산 (1.00 g, 6.24 mmol)에 첨가하였고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였고, 그 후 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (609.1 mg, 6.24 mmol)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 부었고, DCM으로 추출하였고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하였고, MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중의 0-100% 3:1 EtOAc:EtOH)에 의해 정제하여, 1-(플루오로메틸)-N-메톡시-N-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-카복스아미드 (900 mg, 71.0% 수율)를 흰색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 204.1 [M+H]+
제법 165: 1-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)에탄-1-온
Figure pct00157
MeLi (1.6 M, 3.46 mL)을 N2 하 -78℃에서 THF (8.86 mL) 중의 4-(플루오로메틸)-N-메톡시-N-메틸-3-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-1-카복스아미드 (제법 164, 900 mg, 4.43 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응을 0℃에서 30분 동안 교반하였고, 그 후 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응을 NH4Cl로 켄칭시켰고, EtOAc (3x)로 추출하였고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하였고, MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 감압 하에서 증발시켜서, 1-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)에탄-1-온 (700 mg, 정량적 수율)을 황색 오일로 얻었다.
제법 166: 2-브로모-1-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)에탄-1-온
Figure pct00158
브롬화구리(II) (1.39 g, 6.20 mmol)를 EtOH (12.66 mL) 중의 1-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)에탄-1-온 (제법 165, 700 mg, 4.43 mmol)에 첨가하였고, 반응을 70℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응을 얼음으로 켄칭시켰고, EtOAc와 물/염수 사이에 분배시켰고, 층이 분리되었다. 수성 상을 EtOAc (3 x)로 추출하였고, 합한 유기 층을 NaHCO3, 염수로 세척하였고, 그 후 MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 감압 하에서 증발시켜서, 2-브로모-1-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)에탄-1-온 (900 mg, 85.7% 수율)을 황색 오일로 얻었다.
제법 167: 2-브로모-1-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)에탄-1-온
Figure pct00159
DMF (몇 방울)에 이어 이염화옥살릴 (5.43 mL, 63 mmol)을 Ar 하에 DCM (150 mL) 중의 1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-카복실산 (7.15 g, 42 mmol)의 용액에 적가하였고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 증발시켜서, 1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-카보닐 클로라이드를 얻었다. 이것을 DCM (50 mL)에 용해시켰고, 0℃로 냉각하였고, 에테르성(ethereal) 디아조메탄 (1 L Et2O 중의 3 당량)을 첨가하였고, 반응을 30분 동안 교반하였다. Ar의 스트림을 상기 용액으로 통과시켜서 과량의 디아조메탄을 제거하였고, 용액을 감압 하에서 증발시켰다. 미정제물을 (EtOAc:Hex 30:70%)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-디아조-1-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)프로판-1-온, 5.0 g을 얻었다. 이 생성물 (5.0 g, 26 mmol)을 DCM (200 mL)에 용해시켰고, 용액을 0℃로 냉각시켰고, 과량의 40% 수성 HBr를 첨가하였고, 반응을 1시간 동안 교반하였다. 층이 분리되었고, 유기 층을 포화 Na2CO3 용액으로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과액을 감압 하에서 증발시켜서, 2-브로모-1-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)에탄-1-온 (5.3 g, 83 %)을 갈색의 결정형 분말로 얻었다.
제법 168: 1-(2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-2-브로모에탄-1-온
Figure pct00160
을 2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-카복실산으로부터 제법 167에 설명된 절차에 따라 황색 고형물, 2.70 g, 83% 수율로 얻었다.
제법 169: 2-브로모-1-(1,3,3-트리메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)에탄-1-온
Figure pct00161
을 1,3,3-트리메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-카복실산으로부터 제법 167에 설명된 절차에 따라 황색의 결정형 분말로 얻었다.
제법 170: 1-(2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-2-브로모에탄-1-온
Figure pct00162
을 2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-카복실산으로부터 제법 167에 설명된 것과 유사한 절차에 따라 황색 오일, 5.2 g로 얻었다.
제법 171: 2-브로모-1-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)에탄-1-온
Figure pct00163
을 1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-카복실산으로부터 제법 167에 설명된 것과 유사한 절차에 따라 황색 오일, 5.0 g로 얻었다.
제법 172: 3-(2-브로모아세틸)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카보니트릴
Figure pct00164
DCM (10 mL) 중의 1-시아노비사이클로[1.1.1]펜탄-3-카복실산 (200 mg, 1.46 mmol)의 용액에 이염화옥살릴 (370.6 mg, 2.92 mmol)을 첨가하였고, 반응을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 MeCN (5 mL)과 HBr (738.3 mg, 4.38 mmol, 48% 순도)의 혼합물에 용해시켰고, 0℃에서 디아조메틸(트리메틸)실란 (2 M, 1.10 mL)을 첨가하였다. 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반하였고, 추가의 HBr (738.3 mg, 4.38 mmol, 48% 순도)를 첨가하였다. 반응을 0℃에서 30분 동안 교반하였고, 그 후 혼합물을 수성 NaHCO3을 사용하여 pH>7로 염기성화시켰다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하였고, 물 (10 mL x 2)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 감압 하에서 증발시켜서, 3-(2-브로모아세틸)비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카보니트릴 (250 mg, 72.0% 수율)을 황색 액체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.58 (s, 2H), 2.61 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 4.13 (s, 2H).
제법 173: 2-브로모-1-(1-메톡시사이클로프로필)에탄-1-온
Figure pct00165
DCM (15 mL) 중의 1-메톡시사이클로프로판-1-카복실산 (1.20 g, 10.34 mmol)의 용액에 SOCl2 (2.46 g, 20.68 mmol) 및 DMF (1 방울)을 첨가하였고, 반응을 20℃에서 1시간 동안 교반하였고, 그 후 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 MeCN (10 mL), THF (20 mL)로 희석하였고, 용액을 0℃로 냉각시켰고, TMSCHN2 (2 M, 10.34 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰고, HBr (3.49 g, 20.68 mmol, 48% 순도)를 첨가하였고, 반응을 추가 30분 동안 교반하였다. 반응을 포화된 수성NaHCO3 (30 mL)으로 켄칭시켰고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 증발시켜서, 2-브로모-1-(1-메톡시사이클로프로필)에탄-1-온 (1.0 g, 50.1% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 1.28-1.31 (m, 2H), 1.39-1.41 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 4.34 (s, 2H).
제법 174: 4-(사이클로프로필메톡시)피리미딘-2-아민
Figure pct00166
THF (100 mL) 중의 사이클로프로판메탄올 (16.70 g, 231.6 mmol)의 용액에 N2 하 0℃에서 NaH (2.78 g, 69.48 mmol, 60% 순도)을 첨가하였고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 4-클로로피리미딘-2-아민 (3.0 g, 23.16 mmol)을 첨가하였고, 반응을 15℃로 가온시켰고, 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭시켰고, 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE: EtOAc=1:1)에 의해 정제하여, 4-(사이클로프로필메톡시)피리미딘-2-아민 (2.80 g, 69.5% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.28-0.34 (m, 2H), 0.53-0.65 (m, 2H), 1.18-1.23 (m, 1H), 4.06 (d, 2H), 5.15 (br s, 2H), 6.07 (d, 1H), 7.98 (d, 1H).
제법 175: 4-사이클로부톡시피리미딘-2-아민
Figure pct00167
을 4-클로로피리미딘-2-아민 및 사이클로부탄올로부터 제법 174에 설명된 절차에 따라 흰색 고형물, 3.83 g, 90.11% 수율로 얻었다. LCMS m/z = 166.0 [M+H]+
제법 176: 2-클로로-4-사이클로부톡시-3-플루오로피리딘
Figure pct00168
DMF (20 mL) 중의 2-클로로-4-하이드록시-3-플루오로피리딘 (2.0 g, 13.56 mmol)의 용액에 K2CO3 (5.62 g, 40.68 mmol)을 첨가하였고, 반응을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 사이클로부탄올 (2.75 g, 20.34 mmol)을 첨가하였고, 반응을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 PE/EtOAc (3/1)로 용리되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-클로로-4-사이클로부톡시-3-플루오로피리딘 (2.30 g, 71.5% 수율)을 흰색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 202.2 [M+H]
제법 177: 3-플루오로-4-이소프로폭시피리딘-2-아민
Figure pct00169
2-클로로-3-플루오로-4-(프로판-2-일옥시)피리딘 (3.90 g, 20.57 mmol), t-부틸 카바메이트 (3.37 g, 28.8 mmol), XantPhos-Pd-G3 (975.4 mg, 1.03 mmol)과 Cs2CO3 (13.40 g, 41.14 mmol)의 혼합물을 톨루엔 (102.9 mL) 중에서 탈기시켰고, 반응을 90℃에서 밤새 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물로 희석하였고, EtOAc로 추출하였고, 합한 유기 추출물을 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 EtOAc/헵탄 (0/100 내지 100/0)으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-플루오로-4-이소프로폭시피리딘-2-아민을 얻었다. LCMS m/z = 171.0 [M+H]+
제법 178: 4-사이클로부톡시-3-플루오로피리딘-2-아민
Figure pct00170
Pd2(dba)3 (249.8 mg, 0.273 mmol), Xantphos (315.7 mg, 0.546 mmol) 및 Cs2CO3 (2.67 g, 8.18 mmol)을 톨루엔 (20 mL) 중의 2-클로로-4-사이클로부톡시-3-플루오로피리딘 (제법 176, 550 mg, 2.73 mmol) 및 디페닐메탄이민 (1.48 g, 8.18 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 N2로 퍼지시켰고, 그 후 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 3/1)에 의해 정제하여, N-(4-사이클로부톡시-3-플루오로피리딘-2-일)-1,1-디페닐메탄이민 (880 mg, 79.1% 수율)을 흰색 고형물로 얻었다. EtOAc/HCl (4M, 20 mL) 중의 이 화합물의 용액을 20℃에서 16시간 동안 교반하였고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 수성 NaHCO3 (10 mL)을 사용하여 중화시켰고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 PE/EtOAc (5/1 내지 1/1)로 용리되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-사이클로부톡시-3-플루오로피리딘-2-아민 (430 mg, 83.6% 수율)을 황색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 183.0 [M+H]+
제법 179: 이소프로필 4,6-디클로로니코티네이트
Figure pct00171
THF (50 mL) 중의 4,6-디클로로니코티노일 클로라이드 (5.48 g, 26.04 mmol)의 혼합물에 TEA (3.95 g, 39.06 mmol) 및 프로판-2-올 (2.35 g, 39.06 mmol)을 첨가하였고, 반응을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 5/1)에 의해 정제하여, 이소프로필 4,6-디클로로니코티네이트 (4.70 g, 73.2% 수율)를 황색 액체로 얻었다. LCMS m/z = 233.9 [M+H]+
제법 180: 이소프로필 6-클로로-4-이소프로폭시니코티네이트
Figure pct00172
NaH (481.9 mg, 60%, 20.1 mmol)을 0℃에서 프로판-2-올 (45.82 mL, 602.4 mmol)에 첨가하였고, 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF (50 mL) 중의 이소프로필 4,6-디클로로니코티네이트 (제법 179, 4.70 g, 20.1 mmol)의 용액을 첨가하였고, 반응을 10-15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (100 mL)로 켄칭시켰고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 Combiflash® (PE/EtOAc = 3/1)에 의해 정제하여, 이소프로필 6-클로로-4-이소프로폭시니코티네이트 (3.00 g, 52.2% 수율)를 무색 오일로 얻었다. LCMS m/z = 257.9 [M+H]+
제법 181: 이소프로필 6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-이소프로폭시니코티네이트
Figure pct00173
톨루엔 (30 mL) 중의 이소프로필 6-클로로-4-이소프로폭시니코티네이트 (제법 180, 1.50 g, 5.82 mmol) 및 tert-부틸 카바메이트 (818.3 mg, 6.98 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (266.5 mg, 0.291 mmol), Xantphos (336.8 mg, 0.582 mmol) 및 Cs2CO3 (3.79 g, 11.64 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 N2로 탈기시켰고, 반응을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 Combiflash® (PE/EtOAc = 10/1 내지 1/1)에 의해 정제하여, 이소프로필 6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-이소프로폭시니코티네이트 (3.60 g, 미정제)를 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (500 MHZ, CDCl3) δ: 1.34 (d, 6H), 1.43 (d, 6H), 1.55 (s, 9H), 4.79-4.84 (m, 1H), 5.21-5.27 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.75 (br s, 1H).
제법 182: 이소프로필 6-아미노-4-이소프로폭시니코티네이트 하이드로클로라이드
Figure pct00174
이소프로필 6-((tert-부톡시카보닐)아미노)-4-이소프로폭시니코티네이트 (제법 181, 3.60 g, 10.64 mmol)의 용액에 HCl/EtOAc (20 mL)를 첨가하였고, 반응을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 증발시켜서, 이소프로필 6-아미노-4-이소프로폭시니코티네이트 하이드로클로라이드 (3.0 g, 미정제)를 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (500 MHZ, MeOH-d4) δ: 1.33 (d, 6H), 1.43 (d, 6H), 4.80-4.82 (m, 1H), 5.14-5.19 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 8.28 (s, 1H).
제법 183: 이소프로필 6-아미노-5-클로로-4-이소프로폭시니코티네이트
Figure pct00175
MeCN (10 mL) 중의 이소프로필 6-아미노-4-이소프로폭시니코티네이트 하이드로클로라이드 (제법 182, 500 mg, 2.10 mmol)의 용액에 NCS (280.4 mg, 2.10 mmol)를 첨가하였고, 반응을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하였고, EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 Na2SO3 (50 mL)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 Combiflash® (PE/EtOAc = 3/1)로 정제하여, 이소프로필 6-아미노-5-클로로-4-이소프로폭시니코티네이트, 240 mg, 37.7% 수율를 갈색 오일로 얻었다. LCMS m/z = 273.1 [M+H]+
제법 184: 5-브로모-4-(디플루오로메톡시)피리딘-2-아민
Figure pct00176
1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (1.11 g, 6.25 mmol)을 0℃에서 MeCN (15.63 mL) 중의 4-(디플루오로메톡시)피리딘-2-아민 (1.00 g, 6.25 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 수성의 포화된 NaHCO3로 켄칭시켰고, EtOAc (3x)로 추출하였고, 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 헵탄/(3:1 EtOAc:EtOH) (100/0 내지 50/50)로 용리되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5-브로모-4-(디플루오로메톡시)피리딘-2-아민 (1.10 g, 73.6% 수율)을 얻었다. LCMS m/z = 238.9 [M+H]+
제법 185 내지 192
다음의 표에 있는 화합물들을 적절한 아민 (RNH2) 및 1-브로모피롤리딘-2,5-디온으로부터 제법 184에 설명된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00177
Figure pct00178
제법 193: 5-브로모-4-(메톡시메틸)피리미딘-2-아민
Figure pct00179
1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (1.28 g, 7.19 mmol)을 0℃에서 MeCN (10.34 mL) 중의 4-(메톡시메틸)피리미딘-2-아민 (1.00 g, 7.19 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수득한 현탁액을 여과하였고, 고형물을 진공에서 건조시켜서, 5-브로모-4-(메틸메틸)피리미딘-2-아민 (1.10 g, 70.1% 수율)을 흰색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 218.0 [M+H]+
제법 194: 5-브로모-3-플루오로-4-이소프로폭시피리딘-2-아민
Figure pct00180
3-플루오로-4-이소프로폭시피리딘-2-아민 (제법 177, 1.10 g, 6.46 mmol) 및 NBS (1.15 g, 6.46 mmol)을 MeCN (64.6 mL) 중에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 희석하였고, EtOAc로 추출하였고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 그 후 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 EtOH/EtOAc (0/100 내지 10/90)로 용리되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5-브로모-3-플루오로-4-이소프로폭시피리딘-2-아민을 얻었다. LCMS m/z = 248.9 [M+H]+
제법 195: 5-브로모-4-사이클로부톡시-3-플루오로피리딘-2-아민
Figure pct00181
을 4-사이클로부톡시-3-플루오로피리딘-2-아민 (제법 178)으로부터 제법 194에 설명된 것과 유사한 절차에 따라 황색 고형물, 430 mg, 59.3% 수율로 얻었다. LCMS m/z = 263.1 [M+H]+
제법 196: 5-아이오도-4-이소프로폭시피리미딘-2-아민
Figure pct00182
DCM (200 mL) 중의 4-이소프로폭시피리미딘-2-아민 (9.60 g, 62.67 mmol)의 용액에 0℃에서 NIS (14.10 g, 62.67 mmol)를 첨가하였고, 반응을 15℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 Na2SO3 (150 mL)으로 켄칭시켰고, 층이 분리되었다. 유기 층을 염수 (100 mL x 2)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 Combiflash® (PE/EtOAc = 1/1)에 의해 정제하여, 5-아이오도-4-이소프로폭시피리미딘-2-아민 (9.10 g, 49.4% 수율)을 황색 고형물로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ:1.37 (d, 6H), 4.87 (br s, 2H), 5.28-5.31 (m, 1H), 8.24 (s, 1H).
제법 197: 4-사이클로부톡시-5-아이오도피리미딘-2-아민
Figure pct00183
DCM (100 mL) 중의 4-사이클로부톡시피리미딘-2-아민 (제법 175, 4.20 g, 25.43 mmol)의 용액에 N2 하 0℃에서 NIS (5.72 g, 25.43 mmol)를 첨가하였고, 반응을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 Na2SO3 (200 mL)으로 켄칭시켰고, 층이 분리되었다. 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 PE/EtOAc (0 내지 1/1)로 용리되는 Combiflash®로 정제하여, 4-사이클로부톡시-5-아이오도피리미딘-2-아민 (5.50 g, 66.8% 수율)을 황색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 292.5 [M+H]+
제법 198: 4-(사이클로프로필메톡시)-5-아이오도피리미딘-2-아민
Figure pct00184
DCM (100 mL) 중의 4-(사이클로프로필메톡시)피리미딘-2-아민 (제법 174, 2.80 g, 16.95 mmol)의 용액에 N2 하 0℃에서 1-아이오도피롤리딘-2,5-디온 (7.63 g, 33.9 mmol)을 첨가하였고, 반응을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 Na2SO3 (50 mL)으로 켄칭시켰고, EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100 mL x 2)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 PE/EtOAc (1/1)로 용리되는 Combiflash®에 의해 정제하여, 4-(사이클로프로필메톡시)-5-아이오도피리미딘-2-아민 (2.90 g, 55.8% 수율)을 황색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 291.8 [M+H]+
제법 199: 4-(벤질옥시)-5-브로모피리딘-2-아민
Figure pct00185
NaH (28.92 g, 0.723 mmol, 60% 순도)을 Ar 하 -5℃에서 DMF (800 mL) 중의 5-브로모-4-클로로피리딘-2-아민 (100 g, 0.482 mmol)의 현탁액에 첨가하였고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 벤질 알콜 (78.19 g, 0.723 mmol)을 0℃에서 적가하였고, 수득한 혼합물을 Ar 하 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (1000 mL)로 희석하였고, EtOAc (3x 250 mL)로 추출하였고, 합한 유기물을 염수로 세척하였고, 건조시켰고 (Na2SO4), 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 헥산:DCM (600 mL:200 mL)으로부터 재결정화하였고, 침전물을 여과에 의해 수집하였고, 헥산으로 세척하였고, 공기 건조시켜서 4-(벤질옥시)-5-브로모피리딘-2-아민을 황색 고형물 (87 g, 62%)로 얻었다.
제법 199A: 4-(벤질옥시)-5-브로모피리딘-2-아민 하이드로브로마이드
4-(벤질옥시)피리딘-2-아민 (18.2 g, 90.9 mmol)을 N2 하에 AcOH (70 mL)에 현탁시켰고, 혼합물을 빙수 욕 상에서 냉각시켰고, 브롬 (4.69 mL, 90.9 mmol)을 10분의 기간에 걸쳐 천천히 첨가하였고, 반응을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 수득한 침전물을 여과해 냈고, AcOH로 세척하였다. 고형물을 진공에서 건조시켰고, 그 후 DCM (100 mL)과 MeOH (2.5 mL)의 혼합물 중에서 4시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하였고, DCM (2 x 5 mL)으로 세척하였고, 진공에서 건조시켜서, 4-(벤질옥시)-5-브로모피리딘-2-아민 하이드로브로마이드 (22.7 g, 69%)를 미색 고형물로 얻었다.
제법 200: 5-브로모-3-이소프로폭시피리딘-2-아민
Figure pct00186
DCM (15 mL) 중의 2-아미노-5-브로모피리딘-3-올 (1.00 g, 5.29 mmol)의 용액에 2-아이오도프로판 (1.80 g, 10.58 mmol) 및 40% NaOH 용액 (10 mL)을 첨가하였다. N-메틸-N,N-디옥틸옥탄-1-아미늄 클로라이드 (373.2 mg, 1.06 mmol)를 첨가하였고, 반응을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 EtOAc (30 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배시켰고, 층이 분리되었다. 유기 상을 감압 하에서 증발시켰고, 미정제물을 PE/EtOAc, (86/14)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5-브로모-3-이소프로폭시피리딘-2-아민, (460 mg, 35.75% 수율)을 흰색 고형물로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.26 (d, 6H), 4.57-4.63 (m, 1H), 5.82 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.56 (d, 1H)
제법 201: 5-브로모-4-사이클로프로폭시피리미딘-2-아민
Figure pct00187
사이클로프로판올 (1.67 g, 28.79 mmol) 및 Cs2CO3 (12.51 g, 38.38 mmol)을 DMF (48.0 mL) 중의 5-브로모-4-클로로피리미딘-2-아민 (4.0 g, 19.19 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 염수로 희석하였고, EtOAc로 추출하였고, 합한 유기 추출물을 건조시켰고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5-브로모-4-사이클로프로폭시피리미딘-2-아민 (2.0 g, 45.3% 수율)을 얻었다. LCMS m/z = 231.9 [M+H]+
제법 202: tert-부틸 (5-브로모-3-플루오로-4-이소프로폭시피리딘-2-일)카바메이트
Figure pct00188
(Boc)2O (482.5 mg, 2.21 mmol) 및 DMAP (24.5 mg, 0.20 mmol)를 DCM (20.1 mL) 중의 5-브로모-3-플루오로-4-이소프로폭시피리딘-2-아민 (제법 194, 500.6 mg, 2.01 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 희석하였고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 감압 하에서 증발시켜서 tert-부틸 (5-브로모-3-플루오로-4-이소프로폭시피리딘-2-일)카바메이트를 얻었다. LCMS m/z = 294.8 [M-tBu+H]+
제법 203: 페닐 6-아미노-5-플루오로-4-이소프로폭시니코티네이트
Figure pct00189
페닐 포르메이트 (158.6 mg, 1.30 mmol), XantPhos-Pd-G3 (67.2 mg, 0.065 mmol) 및 TEA (131.5 mg, 1.30 mmol)을 MeCN (6.49 mL) 중의 tert-부틸 (5-브로모-3-플루오로-4-이소프로폭시피리딘-2-일)카바메이트 (제법 202, 370 mg, 1.06 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하였고, 플라스크를 N2로 퍼지시켰고, 밀봉시켰고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응을 물로 희석하였고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 0 내지 100/0 EtOAc-헵탄으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 페닐 6-아미노-5-플루오로-4-이소프로폭시니코티네이트를 얻었다. LCMS m/z = 290.0 [M+H]+
제법 204: 메틸 6-아미노-4-사이클로부톡시니코티네이트
Figure pct00190
A 부분: NaH (미네랄 오일 중의 60% 분산액, 39.15 g, 979 mmol)을 실온에서 DMF (1 L) 중의 사이클로부탄올 (70.47 g, 979 mmol)의 용액에 부분적으로 첨가하였고, H2 방출이 중단될 때까지 교반하였다. 5-브로모-4-클로로피리딘-2-아민 (193.4 g, 932 mmol)을 첨가하였고, 수득한 용액을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물 (4 L)로 희석하였고, EtOAc (2x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 H2O (4x 300 mL)로 세척하였고, 건조시켰고 (Na2SO4), 진공에서 증발 건조시켰다. 고체 잔여물을 벤젠으로부터 재결정화하여, 5-브로모-4-사이클로부톡시피리딘-2-아민 (142.7 g, 63%)을 얻었다.
B 부분. 5-브로모-4-사이클로부톡시피리딘-2-아민 (142.7 g, 587 mmol), TEA (65.2 g, 646 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2ㆍDCM (14.38 g, 17.6 mmol)을 무수 MeOH (800 mL)에 용해시켰고, 반응을 40 bar의 CO에서 12시간 동안 140℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 혼합물을 물 (1 L)에 부었고, EtOAc (3x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 이소프로판올로부터 재결정화하여 메틸 6-아미노-4-사이클로부톡시니코티네이트 (79.5 g, 61%)를 얻었다.
제법 205: 메틸 6-아미노-4-(벤질옥시)니코티네이트
Figure pct00191
를 DCM:헥산 (1:3 V/V)으로부터 재결정화하는 것을 제외하고, 4-벤질옥시-5-브로모피리딘-2-아민으로부터 제법 204에 설명된 것과 유사한 절차에 따라 48 g, 59%로 얻었다. LCMS m/z = 259.2 [M+H]+
제법 206: 이소프로필 2-아미노-4-이소프로폭시피리미딘-5-카복실레이트
Figure pct00192
A 부분: AcOH (1.5 L) 중의 에틸 2-아미노-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (71 g, 387 mmol)의 현탁액에 아세트산 무수물 (73 mL, 773 mmol)을 첨가하였고, 반응을 환류에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 여과하였고, 고형물을 헥산으로 세척하였고, 60℃에서 24시간 동안 건조시켜서 에틸 2-아세트아미도-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (80 g, 92% 수율)를 얻었다.
B 부분: 에틸 2-아세트아미도-6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-5-카복실레이트 (80 g, 356 mmol)를 POCl3 (800 mL)에 용해시켰고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 과량의 POCl3을 진공에서 제거하였고, 잔여물을 얼음에 부었다. 혼합물을 DCM으로 추출하였고, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 여과액을 감압 하에서 증발시켜서 에틸 2-아세트아미도-4-클로로피리미딘-5-카복실레이트, 87 g를 얻었다.
C 부분: 이소프로판올 (1.5 L) 중의 Na (9.9 g, 420 mmol)의 용액에 에틸 2-아세트아미도-4-클로로피리미딘-5-카복실레이트 (30 g, 123 mmol)를 적가하였고, 반응을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 물에 용해시켰고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔여물을 EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여 이소프로필 2-아미노-4-이소프로폭시피리미딘-5-카복실레이트, 4.4 g를 얻었다.
제법 207: 에틸 2-아미노-4-에톡시피리미딘-5-카복실레이트
Figure pct00193
를 에틸 2-아세트아미도-4-클로로피리미딘-5-카복실레이트 (제법 206, Part B) 및 EtOH로부터 제법 206에 설명된 절차에 따라 13.9 g, 55% 수율로 얻었다.
제법 208: 메틸 5-아미노-6-에톡시피라진-2-카복실레이트
Figure pct00194
A 부분: EtOH (500 mL) 중의 3,5-디브로모피라진-2-아민 (47.4 g, 190 mmol) 및 NaOEt (14 g, 206 mmol)의 용액을 환류에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발 건조시켰고, 잔여물을 H2O (400 mL)과 EtOAc (500 mL) 사이에 분배시켰다. 합한 유기물을 건조시켰고 (MgSO4), 진공에서 증발 건조시켜서 5-브로모-3-에톡시피라진-2-아민 (36.8 g, 90%)을 얻었다.
B 부분. 5-브로모-3-에톡시피라진-2-아민 (36.8 g, 169 mmol), PdCl2(dppf)2 (0.7 g) 및 TEA (27.6 mL, 200 mmol)을 오토클레이브 내 MeOH (600 mL)에 첨가하였다. 반응기에 40 bar CO (기체)를 채웠고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 EtOAc과 H2O 사이에 분배시켰고, 층이 분리되었다. 합한 유기물을 염수로 세척하였고, 건조시켰고 (Na2SO4), 증발 건조시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 5-아미노-6-에톡시피라진-2-카복실레이트 (25 g, 75%)를 얻었다. LCMS m/z = 198.0 [M+H]+.
제법 209: 3-(벤질옥시)-5-브로모피라진-2-아민
Figure pct00195
0℃에서 무수 THF (500 mL) 중의 NaH (6.31 g, 158 mmol)의 현탁액을 10분 동안 교반하였고, 그 후 벤질 알콜 (16.4 mL, 158 mmol)을 첨가하였고, 용액을 30분 동안 교반하였다. 3,5-디브로모피라진-2-아민 (26.6 g, 105 mmol)을 첨가하였고, 반응을 환류로 가온시켰고, 10시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 빙수 (1 L) 내로 부었고, 수용액을 EtOAc (3×500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (2×300 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-(벤질옥시)-5-브로모피라진-2-아민 (25 g, 85% 수율)을 황색 고형물로 얻었다.
제법 210: 메틸 5-아미노-6-(벤질옥시)피라진-2-카복실레이트
Figure pct00196
3-(벤질옥시)-5-브로모피라진-2-아민 (제법 209, 34 g, 120 mmol), PdCl2(dppf)2 (0.7 g) 및 TEA (19.9 mL, 145 mmol)을 오토클레이브 내 MeOH (600 mL)에 첨가하였다. 반응기에 40 bar CO (기체)를 채웠고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 층이 분리되었고, 유기 층을 염수로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 5-아미노-6-(벤질옥시)피라진-2-카복실레이트 (25 g, 80 % 수율)를 얻었다.
제법 211: 에틸 2-아미노-4-(사이클로펜틸옥시)피리미딘-5-카복실레이트
Figure pct00197
NaH (97.9 mg, 2.45 mmol, 60% 순도)을 0℃에서 THF (9.32 mL) 중의 사이클로펜탄올 (210.8 mg, 2.45 mmol)의 혼합물에 적가하였고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 에틸 2-아미노-4-클로로피리미딘-5-카복실레이트 (470 mg, 2.33 mmol)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 교반하였다. 반응을 포화된 수성 NaCl으로 켄칭시켰고, EtOAc (3x)로 추출하였고, 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 감압 하에서 증발시켜서 에틸 2-아미노-4-(사이클로펜틸옥시)피리미딘-5-카복실레이트를 얻었다. LCMS m/z = 252.1 [M+H]+
제법 212: 2-(5-브로모-2-이미노-4-이소프로폭시피리딘-1(2H)-일)아세트산
Figure pct00198
TEA (403.1 mg, 3.98 mmol)을 2-클로로아세트산 (339.6 mg, 3.59 mmol)과 물 (1 mL)의 혼합물에 적가하였고, 용액을 10분 동안 교반하였다. 5-브로모-4-이소프로폭시피리딘-2-아민 (제법 1, 1.0 g, 4.33 mmol)을 첨가하였고, 반응을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃로 냉각시켰고, EtOH을 첨가하였고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 여과하였고, 고형물을 건조시켜서 2-(5-브로모-2-이미노-4-이소프로폭시피리딘-1(2H)-일)아세트산을 얻었다. LCMS m/z = 290.0 [M+H]+
제법 213: 6-브로모-2-클로로-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00199
염화산화인(V) (594.9 mg, 3.88 mmol)을 톨루엔 (19.4 mL) 중의 2-(5-브로모-2-이미노-4-이소프로폭시피리딘-1(2H)-일)아세트산 (제법 212, 560.9 mg, 1.94 mmol)의 현탁액에 첨가하였고, 반응을 극초단파 조사 하에 2시간 동안 120℃로 가온시켰다. 냉각된 반응을 빙수 내로 천천히 부었고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 상이 분리되었고, 수성 상을 1N NaOH으로 중화시켰다. 이것을 EtOAc로 추출하였고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 EtOAc/헵탄 (0/100 내지 100/0)으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6-브로모-2-클로로-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘을 얻었다. LCMS m/z = 290.8 [M+H]+
제법 214:7-사이클로부톡시-6-아이오도-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘
Figure pct00200
t-BuOH (10 mL) 중의 4-사이클로부톡시-5-아이오도피리미딘-2-아민 (제법 197, 600 mg, 2.06 mmol) 및 2-브로모-1-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)에탄-1-온 (제법 36, 600 mg, 2.74 mmol)의 용액에 NaHCO3 (346.1 mg, 4.12 mmol)을 첨가하였고, 반응을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 PE/EtOAc (0 내지 1/1)로 용리되는 CombiFlash®에 의해 정제하여, 7-사이클로부톡시-6-아이오도-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘 (431 mg, 50.9% 수율)을 황색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 412.1 [M+H]+
제법 215 내지 219
다음의 화합물들을 적절한 아민 및 할로 케톤으로부터 제법 214에 설명된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00201
Figure pct00202
제법 220: 6-브로모-8-이소프로폭시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00203
을 2-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄-1-온 및 5-브로모-3-이소프로폭시피리딘-2-아민 (제법 200)으로부터 제법 39 내지 42에 설명된 절차에 따라 황색 고형물, 580 mg, 32.9% 수율로 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (d, 6H), 1.75-1.79 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 2H), 3.07-3.11 (m, 1H), 3.51-3.57 (m, 2H), 4.04-4.08 (m, 2H), 4.75-4.80 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.83 (d, 1H).
제법 221: 2-(3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-6-아이오도-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00204
을 1-(3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-2-브로모에탄-1-온 (제법 35) 및 5-브로모-4-이소프로폭시피리딘-2-아민 (제법 1)으로부터 제법 39 내지 42에 설명된 절차에 따라 황색 오일, 130 mg, 59.4% 수율로 얻었다. LCMS m/z = 337.0 [M+H]+
제법 222: 2-(3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-6-아이오도-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리미딘
Figure pct00205
을 1-(3-옥사비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-2-브로모에탄-1-온 (제법 35) 및 5-아이오도-4-이소프로폭시피리미딘-2-아민 (제법 196)으로부터 제법 39 내지 42에 설명된 절차에 따라 황색 오일, 190 mg, 19.2% 수율로 얻었다. LCMS m/z = 385.9 [M+H]+
제법 223: 6-브로모-7-사이클로프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘
Figure pct00206
을 5-브로모-4-사이클로프로폭시피리미딘-2-아민 (제법 201) 및 2-브로모-1-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)에탄-1-온 (제법 36)으로부터 제법 39 내지 42에 설명된 것과 유사한 절차에 따라 74 mg, 12.1% 수율로 얻었다. LCMS m/z = 351.9 [M+H]+
제법 224: 6-브로모-7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00207
MeCN (6 mL) 및 톨루엔 (4 mL) 중의 2-브로모-1-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)에탄-1-온 (제법 171, 575 mg, 2.47 mmol), 5-브로모-4-사이클로부톡시피리딘-2-아민 (제법 204, A 부분, 500 mg, 2.06 mmol)과 NaHCO3 (518 mg, 6.17 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배시켰고, 수성 층을 EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 EtOAc로 용리되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6-브로모-7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘을 연갈색 오일 (636 mg, 81%)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 1.47 (s, 3H), 1.70-2.00 (m, 6H), 2.10-2.30 (m, 4H), 2.50-2.70 (m, 2H), 3.91 (d, 1H), 4.03 (dd, 1H), 4.84 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.60 (s, 1H)
제법 225: 6-브로모-7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00208
MeCN (6 mL) 및 톨루엔 (4 mL) 중의 2-브로모-1-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)에탄-1-온 (제법 167, 593 mg, 2.40 mmol), 5-브로모-4-사이클로부톡시피리딘-2-아민 (제법 204, A 부분, 486 mg, 2.0 mmol)과 NaHCO3 (504 mg, 6.0 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 EtOAc와 염수 사이에 분배시켰고, 수성 층을 EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시켰고, 증발 건조시켰고, 잔여물을 EtOAc로 용리되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6-브로모-7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘을 갈색 오일 (688 mg, 88%)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 1.15 (s, 3H), 1.73-2.02 (m, 8H), 2.09-2.32 (m, 4H), 2.51-2.66 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.79-4.85 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.59 (s, 1H).
제법 226: 6-브로모-7-(사이클로펜틸옥시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00209
2-브로모-1-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)에탄-1-온 (제법 36, 460 mg, 2.10 mmol) 및 NaHCO3 (441 mg, 5.25 mmol)을 MeCN (2.10 mL) 및 톨루엔 (1.40 mL) 중의 5-브로모-4-(사이클로펜톡시)피리딘-2-아민 (450 mg, 1.75 mmol)의 현탁액에 첨가하였고, 반응을 밀봉된 튜브 내 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰고, 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여, 6-브로모-7-(사이클로펜틸옥시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘, 660 mg, 42.7%을 얻었다. LCMS m/z = 377.1 [M+H]+.
제법 227 내지 238
다음의 표에 있는 화합물들을 적절한 아민 및 적절한 브로모 케톤으로부터 제법 226에 설명된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
제법 239: 7-(벤질옥시)-6-브로모-2-(tert-부틸)이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00213
K2CO3 (7.92 g, 57.32 mmol)을 MeCN (50 mL) 중의 4-(벤질옥시)-5-브로모피리딘-2-아민 (제법 199, 8.0 g, 28.66 mmol) 및 1-브로모-3,3-디메틸-부탄-2-온 (6.41 g, 35.83 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응을 80℃에서 밤새 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 0-100% EtOAc-헵탄으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 7-(벤질옥시)-6-브로모-2-(tert-부틸)이미다조[1,2-a]피리딘을 얻었다. LCMS m/z = 360.0 [M+H]+
제법 240: 7-(벤질옥시)-6-브로모-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00214
을 4-(벤질옥시)-5-브로모피리딘-2-아민 (제법 199) 및 2-브로모-1-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)에탄-1-온 (제법 36)으로부터 제법 239에 설명된 절차에 따라 얻었다. LCMS m/z = 401.0 [M+H]+
제법 241: 6-브로모-8-플루오로-2-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00215
을 5-브로모-3-플루오로-4-이소프로폭시피리딘-2-아민 (제법 194) 및 2-브로모-1-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)에탄-1-온 (제법 166)으로부터 제법 239에 설명된 것과 유사한 절차에 따라 얻었다. LCMS m/z =388.9 [M+H]+
제법 242: 메틸 8-브로모-2-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트
Figure pct00216
MeCN:톨루엔 (10 mL) 중의 메틸 5-아미노-6-브로모피라진-2-카복실레이트 (1.0 g, 4.31 mmol), NaHCO3 (1.09 g, 12.93 mmol)과 2-브로모-1-사이클로프로필에탄-1-온 (878.1 mg, 5.39 mmol)의 혼합물을 90℃에서 17시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통하여 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 Isco 정제 시스템 (헵탄 중의 0-30% 3:1 EtOAc:EtOH)에 의해 정제하여, 메틸 8-브로모-2-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트 (437 mg, 34.2% 수율)를 갈색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 295.9 [M+H]+
제법 243: 메틸 7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실레이트
Figure pct00217
MeOH (20 mL) 중의 7-사이클로부톡시-6-아이오도-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘 (제법 214, 431 mg, 1.05 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (76.8 mg, 0.105 mmol) 및 TEA (1.06 g, 10.50 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 CO로 탈기시켰고, 그 후 CO (50 psi) 하 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 CombiFlash® (PE/EtOAc = 0 내지 1/1)에 의해 정제하여, 메틸 7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 (283 mg, 76.1% 수율)를 갈색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 344.2 [M+H]+
제법 244 내지 252
MeOH 중의 적절한 할라이드 (1.0 당량)의 용액에 N2 하 15℃에서 TEA (10.0 당량) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.1 당량 내지 0.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 50 psi의 CO 하 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응을 Celite®를 통하여 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 적절한 구배의 DCM/EtOAc 또는 PE/EtOAc로 용리되는 Combiflash®를 사용한 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
제법 253: 메틸 8-플루오로-7-이소프로폭시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00221
EtOH (1.03 mL) 중의 페닐 6-아미노-5-플루오로-4-이소프로폭시니코티네이트 (제법 203, 120 mg, 0.413 mmol), 2-브로모-1-테트라하이드로피란-4-일-에타논 (85.6 mg, 0.413 mmol)과 NaHCO3 (104.2 mg, 1.24 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 혼합물을 실리카 겔 상으로 흡착시켰고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 페닐 8-플루오로-7-이소프로폭시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (90 mg, 54.6% 수율)를 얻었다. 이 생성물을 MeOH에 용해시켰고, NaHCO3 (189.7 mg)을 첨가하였고, 용액을 45℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 용액을 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 8-플루오로-7-이소프로폭시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (60 mg, 79.0% 수율)를 얻었다. LCMS m/z = 337.0 [M+H]+
제법 254: 메틸 2-사이클로프로필-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00222
EtOH (200 mL) 중의 메틸 6-아미노-4-이소프로폭시니코티네이트 (제법 2, 20 g, 95.1 mmol), 2-브로모-1-사이클로프로필-에탄-1-온 (18.61 g, 114.2 mmol)과 NaHCO3 (7.99 g, 95.1 mmol)의 혼합물을 밀봉된 용기 내 80℃에서 96시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, H2O (100 mL)로 희석하였고, DCM (3x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하였고, 건조시켰고 (Na2SO4), 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 헥산/MeCN (200 mL/50 mL)으로부터 결정화하였고, 고형물을 수집하였고, 헥산으로 세척하였고, 공기 건조시켜서 메틸 2-사이클로프로필-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트를 황색 고형물 (14 g, 41.5%)로 얻었다. LCMS m/z = 275.2 [M+H]+
제법 255: 메틸 7-(벤질옥시)-2-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00223
를 메틸 6-아미노-4-(벤질옥시)니코티네이트 (제법 205) 및 2-클로로-1-사이클로프로필-에탄-1-온으로부터 제법 254에 설명된 것과 유사한 절차에 따라 황색 고형물을 8.5 g, 30% 수율로 얻었다. LCMS m/z = 323.2 [M+H]+.
제법 256: 메틸 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00224
MeCN (6 mL) 및 톨루엔 (4 mL) 중의 2-브로모-1-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)에탄-1-온 (제법 171, 489.5 mg, 2.10 mmol), 메틸 6-아미노-4-이소프로폭시니코티네이트 (제법 2, 420.5 mg, 2.0 mmol)와 NaHCO3 (504 mg, 6.0 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배시켰고, 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)에 의해 정제하여, 메틸 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트를 연황색 오일 (542 mg, 78%)로 얻었다. LCMS m/z = 345.2 [M+H]+
제법 257: 메틸 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00225
MeCN (4 mL) 및 톨루엔 (4 mL) 중의 NaHCO3 (718 mg, 8.55 mmol), 메틸 6-아미노-4-이소프로폭시니코티네이트 (제법 2, 650 mg, 2.85 mmol)와 2-브로모-1-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)에탄-1-온 (제법 167, 704 mg, 2.85 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. MeOH 및 SiO2를 첨가하였고, 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중의 0-50% 3/1 EtOAc/EtOH)에 의해 정제하여, 메틸 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트, 900 mg, 88% 수율을 얻었다. LCMS m/z = 359.2 [M+H]+.
제법 258: 에틸 7-(사이클로펜틸옥시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실레이트
Figure pct00226
를 2-브로모-1-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)에탄-1-온 (제법 171) 및 에틸 2-아미노-4-(사이클로펜틸옥시)피리미딘-5-카복실레이트 (제법 211)로부터 제법 257에 설명된 절차에 따라 300 mg, 33.4% 수율로 얻었다. LCMS m/z = 386.3 [M+H]+
제법 259: 메틸 2-사이클로프로필-8-에톡시이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트
Figure pct00227
를 2-브로모-1-사이클로프로필에탄-1-온 및 메틸 5-아미노-6-에톡시피라진-2-카복실레이트 (제법 208)로부터 제법 257에 설명된 절차에 따라 연황색 고형물, 381 mg, 57.4% 수율로 얻었다. LCMS m/z = 262.1 [M+H]+
제법 260: 메틸 8-(벤질옥시)-2-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트
Figure pct00228
를 2-브로모-1-사이클로프로필에탄-1-온 및 메틸 5-아미노-6-(벤질옥시)피라진-2-카복실레이트 (제법 210)로부터 제법 257에 설명된 절차에 따라 991 mg, 79.4% 수율로 얻었다. LCMS m/z = 324.1 [M+H]+
제법 261: 메틸 2-(2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00229
MeCN (25 mL) 및 톨루엔 (25 mL) 중의 메틸 6-아미노-4-이소프로폭시니코티네이트 (제법 2, 1.30 g, 6.18 mmol), 1-(2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-2-브로모에탄-1-온 (제법 168, 1.52 g, 7.42 mmol)과 NaHCO3 (623 mg, 7.42 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내 90℃에서 14시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, H2O (100 mL)로 희석하였고, DCM (3x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하였고, 건조시켰고 (Na2SO4), 진공에서 증발 건조시켜서, 메틸 2-(2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트를 황색 오일 (1.65 g)로 얻었다. LCMS m/z = 317.2 [M+H]+
제법 262: 메틸 7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00230
를 메틸 6-아미노-4-사이클로부톡시니코티네이트 (제법 204) 및 2-브로모-1-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)에탄-1-온 (제법 36)으로부터 제법 261에 설명된 절차에 따라 황색 오일, 4.5 g, 미정제물로 얻었다. LCMS m/z = 343.0 [M+H]+.
제법 263: 메틸 7-(벤질옥시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00231
를 메틸 6-아미노-4-(벤질옥시)니코티네이트 (제법 205) 및 2-브로모-1-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)에탄-1-온 (제법 36)으로부터 제법 261에 설명된 절차에 따라 갈색 고형물, 16.2 g로 얻었다. LCMS m/z = 379.2 [M+H]+
제법 264: 메틸 8-에톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트
Figure pct00232
를 메틸 5-아미노-6-에톡시피라진-2-카복실레이트 (제법 208) 및 2-브로모-1-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)에탄-1-온 (제법 171)으로부터 제법 107에 설명된 것과 유사한 절차에 따라 황색 고형물 (1.41 g, 83.9% 수율)로 얻었다. LCMS m/z = 332.2 [M+H]+
제법 265: 이소프로필 7-이소프로폭시-2-(1,3,3-트리메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실레이트
Figure pct00233
를 이소프로필 2-아미노-4-이소프로폭시피리미딘-5-카복실레이트 (제법 206) 및 2-브로모-1-(1,3,3-트리메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)에탄-1-온 (제법 169)으로부터 제법 107에 설명된 절차에 따라 330 mg, 68.1% 수율로 얻었다. LCMS m/z = 388.2 [M+H]+
제법 266: 이소프로필 8-클로로-7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00234
t-BuOH (20 mL) 중의 이소프로필 6-아미노-5-클로로-4-이소프로폭시니코티네이트 (제법 183, 240 mg, 0.880 mmol)의 용액에 2-브로모-1-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)에탄-1-온 (제법 36, 300 mg, 1.37 mmol) 및 NaHCO3 (147.8 mg, 1.76 mmol)을 첨가하였고, 반응을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 CombiFlash® (PE/EtOAc= 3/1)에 의해 정제하여, 이소프로필 8-클로로-7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (310 mg, 80.7% 수율)를 갈색 오일로 얻었다. LCMS m/z = 393.0 [M+H]+
제법 267: 이소프로필 2-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실레이트
Figure pct00235
MeCN (3 mL) 및 톨루엔 (3 mL) 중의 NaHCO3 (315 mg, 3.75 mmol), 이소프로필 2-아미노-4-이소프로폭시피리미딘-5-카복실레이트 (제법 206, 299 mg, 1.25 mmol)와 2-브로모-1-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)에탄-1-온 (제법 166, 370.4 mg, 1.56 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. MeOH 및 SiO2를 첨가하였고, 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔여물을 건식 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중의 0-40%, 3/1 EtOAc/EtOH)에 의해 정제하여, 이소프로필 2-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 (170 mg, 36.0%)를 얻었다. LCMS m/z = 378.2 [M+H]+
제법 268: 이소프로필 7-이소프로폭시-2-(4-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실레이트
Figure pct00236
MeCN (3.8 mL) 및 톨루엔 (3 mL) 중의 NaHCO3 (685 mg, 8.15 mmol), 이소프로필 2-아미노-4-이소프로폭시피리미딘-5-카복실레이트 (제법 206, 650 mg, 2.72 mmol)와 2-브로모-1-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)에탄-1-온 (제법 167, 839 mg, 3.40 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. MeOH 및 SiO2를 첨가하였고, 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔여물을 건식 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중의 0-50%, 3/1 EtOAc/EtOH)로 정제하여, 이소프로필 7-이소프로폭시-2-(4-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 (700 mg, 66.0%)를 얻었다. LCMS m/z = 388.5 [M+H]+
제법 269: 메틸 3-플루오로-7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00237
F-TEDA (167.6 mg, 0.473 mmol)을 0℃에서 CHCl3 (5.44 mL) 및 물 (604.4 μL) 중의 메틸 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 60, 499 mg, 1.51 mmol)와 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (369 mg, 3.02 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 NaHCO3으로 켄칭시켰고, EtOAc로 추출하였고, 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중의 0-40%, EtOAc/EtOH 3:1)로 정제하여, 메틸 3-플루오로-7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트, 170 mg, 32.3% 수율을 얻었다. LCMS m/z = 349.2 [M+H]+
제법 270: 페닐 7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00238
TEA (344 mg, 3.40 mmol)을 MeCN (6 mL) 중의 6-브로모-7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (제법 224, 512 mg, 1.36 mmol), Pd(OAc)2 (21.4 mg, 0.095 mmol), Xantphos (63.0 mg, 0.109 mmol)와 페닐 포르메이트 (415 mg, 3.40 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 혼합물을 80℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응을 EtOAc와 염수 사이에 분배시켰고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였고, 합한 유기물을 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 EtOAc로 용리되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 페닐 7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트를 연황색 오일 (499 mg, 87.0%)로 얻었다. LCMS m/z = 419.3 [M+H]+
제법 271: 페닐 7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00239
TEA (445.2 mg, 4.40 mmol)을 실온에서 MeCN (8 mL) 중의 6-브로모-7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (제법 225, 688 mg, 1.76 mmol), Pd(OAc)2 (19.7 mg, 0.088 mmol), Xantphos (81.5 mg, 0.142 mmol)와 페닐 포르메이트 (496 mg, 4.07 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 반응을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응을 EtOAc와 염수 사이에 분배시켰고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였고, 합한 유기물을 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 EtOAc/헵탄 (50/50 내지 90/10)으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 페닐 7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트를 연황색 오일, 615 mg 81.0% 수율로 얻었다. LCMS m/z = 433.2 [M+H]+
제법 272: 페닐 7-(디플루오로메톡시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00240
TEA (176.1 mg, 1.74 mmol)을 밀폐된 바이알 내 실온에서 MeCN (2.78 mL) 중의 6-브로모-7-(디플루오로메톡시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (제법 230, 250 mg, 0.696 mmol), Pd(OAc)2 (4.7 mg, 0.021 mmol), Xantphos (24.1 mg, 0.042 mmol)와 페닐 포르메이트 (212.5 mg, 1.74 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 반응을 80℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 혼합물을 실리카 겔 상으로 건식 로딩시켰고, (0-40% 헵탄/3:1 EtOAc:EtOH)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 페닐 7-(디플루오로메톡시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (210 mg, 75.3% 수율)를 얻었다. LCMS m/z = 401.2 [M+H]+
제법 273 내지 280
다음의 표에 있는 화합물들을 적절한 브로마이드 및 페닐 포르메이트로부터 제법 272에 설명된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
제법 281: 페닐 7-(사이클로펜틸옥시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00244
XantPhos-Pd-G3 (23.2 mg, 0.022 mmol)을 MeCN (7.5 mL) 중의 6-브로모-7-(사이클로펜틸옥시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (제법 226, 282 mg, 0.747 mmol), 페닐 포르메이트 (469 mg, 3.84 mmol)와 TEA (151 mg, 1.49 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 혼합물을 N2로 탈기시켰고, 90℃로 밤새 가온시켰다. 냉각된 반응을 물로 희석하였고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시켰고, 감압 하에서 증발시켜서, 페닐 7-(사이클로펜틸옥시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (250 mg, 80%)를 얻었다. LCMS m/z = 419.2 [M+H]+.
제법 282 내지 285
다음의 화합물들을 적절한 브로마이드 및 페닐 포르메이트로부터 제법 281에 설명된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00245
Figure pct00246
제법 286: 메틸 7-사이클로프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실레이트
Figure pct00247
m-톨릴 포르메이트 (51.6 mg, 0.423 mmol)를 MeCN (528 μL) 중의 6-브로모-7-사이클로프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘 (제법 223, 74 mg, 0.211 mmol), Xantphos Pd G3 (10.9 mg, 10.57 μmol)과 TEA (42.7 mg, 0.423 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 반응을 80℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 MeOH (2.09 mL)에 용해시켰고, NaHCO3 (176 mg, 2.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 밤새 가열하였고, 실온으로 냉각시켰고, 여과하였고, 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 7-사이클로프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실레이트, (26.0 mg, 37.7% 수율)를 얻었다. LCMS m/z = 330.0 [M+H]+
제법 287: 메틸 7-(벤질옥시)-2-(tert-부틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00248
7-(벤질옥시)-6-브로모-2-(tert-부틸)이미다조[1,2-a]피리딘 (제법 239, 8.73 g, 24.30 mmol)을 MeCN (243 mL)에 용해시켰고, 페닐 포르메이트 (5.94 g, 48.60 mmol)에 이어, XantPhos-Pd-G3 (1.00 g, 0.97 mmol) 및 TEA (4.92 g, 48.60 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 N2로 퍼지시켰고, 밀봉시켰고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응을 물로 희석하였고, EtOAc로 추출하였고, 유기 상을 염수로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰고, 미정제물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc:헵탄)에 의해 정제하여, 페닐 7-(벤질옥시)-2-(tert-부틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트를 얻었다. 이것을 MeOH 및 K2CO3으로 처리하였고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과액을 감압 하에서 증발시켜서 메틸 7-(벤질옥시)-2-(tert-부틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트를 얻었다. LCMS m/z = 339.0 [M+H]+
제법 288: 메틸 2-(tert-부틸)-7-하이드록시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00249
Pd/C (1.92 g, 1.80 mmol, 10% 순도)에 이어 포름산암모늄 (11.37 g, 180.3 mmol)을 MeOH (180.3 mL) 중의 메틸 7-(벤질옥시)-2-(tert-부틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 287, 6.10 g, 18.03 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응을 N2 하 50℃에서 10분 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 Celite®를 통하여 여과하였고, 여과액을 감압 하에서 증발시켜서 메틸 2-(tert-부틸)-7-하이드록시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트를 얻었다. LCMS m/z = 249.0 [M+H]+
제법 289: 메틸 7-하이드록시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00250
를 페닐 7-(벤질옥시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 284)로부터 제법 288에 설명된 절차에 따라 얻었다. LCMS m/z = 289.1 [M+H]+
제법 290: 메틸 2-(tert-부틸)-7-사이클로부톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00251
PPh3 (고체 지지체 상의, 403.1 mg, 1.54 mmol), 사이클로부탄올 (111.5 mg, 1.55 mmol) 및 DIAD (293.2 mg, 1.45 mmol)를 THF (10 mL) 중의 메틸 2-(tert-부틸)-7-하이드록시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 288, 240 mg, 0.97 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하였고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 0-65% EtOAc/헵탄으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 2-(tert-부틸)-7-사이클로부톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트를 얻었다. LCMS m/z = 303.0 [M+H]+
제법 291: 메틸 7-((4-옥사스피로[2.4]헵탄-6-일)옥시)-2-(tert-부틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00252
를 메틸 2-(tert-부틸)-7-하이드록시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 288) 및 4-옥사스피로[2.4]헵탄-6-올로부터 제법 290에 설명된 절차에 따라 얻었다. LCMS m/z = 345.0 [M+H]+
제법 292: 메틸 2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-(3-메틸사이클로부톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00253
3-메틸사이클로부탄올 (32 μL, 0.693 mmol)을 THF (3.47 mL) 중의 PPh3 (146 mg, 0.554 mmol) 및 DIAD (112 mg, 0.554 mmol)의 용액에 첨가하였고, 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 메틸 7-하이드록시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 289, 100 mg, 0.347 mmol)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 물로 희석하였고, EtOAc로 추출하였고, 합한 유기 추출물을 감압 하에서 증발시켰다. 미정제물을 EtOAc/헵탄 (0/100 내지 100/0)으로 용리되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-(3-메틸사이클로부톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트를 얻었다. LCMS m/z = 357.0 [M+H]+
제법 293: 메틸 2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-(스피로[2.3]헥산-5-일옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00254
를 스피로[2.3]헥산-5-올 및 메틸 7-하이드록시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 289)로부터 제법 292에 설명된 절차에 따라 얻었다. LCMS m/z = 369.2 [M+H]+
제법 294: 메틸 (S)-7-(sec-부톡시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00255
를 (2R)-부탄-2-올 및 메틸 7-하이드록시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 289)로부터 제법 292에 설명된 절차에 따라 얻었다. LCMS m/z = 345.2 [M+H]+
제법 295: 메틸 (R)-7-(sec-부톡시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00256
를 (2S)-부탄-2-올 및 메틸 7-하이드록시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 289)로부터 제법 292에 설명된 절차에 따라 얻었다. LCMS m/z = 345.2 [M+H]+
제법 296: 7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산
Figure pct00257
NaOH (1 M, 2.36 mL)을 MeOH (2 mL) 및 THF (2 mL) 중의 페닐 7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 270, 493 mg, 1.18 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 40℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 1N HCl (2.36 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 중화시켰고, 수득한 깨끗한 용액을 농축시켰고, 72시간에 걸쳐 동결건조시켜서, 7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산을 미색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 343.1 [M+H]+
제법 297: 7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산
Figure pct00258
MeOH (2 mL) 및 THF (2 mL) 중의 페닐 7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 271, 587 mg, 1.36 mmol)의 용액에 NaOH (1 M, 2.80 mL)을 첨가하였고, 반응을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 1N HCl (2.8 mL)을 사용하여 반응을 중화시켰고, 수득한 혼합물을 농축시켰고, 밤새 동결 건조시켜서 7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산, 668 mg을 미색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 357.2 [M+H]+
제법 298: 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산
Figure pct00259
THF (3 mL) 및 MeOH (3 mL) 중의 메틸 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 256, 542 mg, 1.57 mmol)와 1M NaOH (3.15 mL)의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰고, 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 동결 건조시켜서 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산, 680 mg을 얻었다. LCMS m/z = 331.1 [M+H]+
제법 298AL 리튬 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00260
메틸 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 256, 8.10 g, 23.52 mmol), LiOH.H2O (987 mg, 23.52 mmol), THF (100 mL)과 H2O (10 mL)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켰고, 잔여물을 THF/헥산 (20/100 mL)으로부터 재결정화하여, 리튬 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (7.20 g, 85%)를 얻었다. LCMS m/z = 331.0 [M-Li+H]+.
제법 299: 2-사이클로프로필-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산
Figure pct00261
메틸 2-사이클로프로필-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 254, 14 g, 51.04 mmol), NaOH (3.06 g, 76.56 mmol), MeOH (50 mL)과 H2O (100 mL)의 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 H2O (100 mL)로 희석하였고, 혼합물을 활성탄 (2 g)으로 처리하였고, 그 후 여과하였다. 여과액을 진한 HCl을 사용하여 pH 4-5로 산성화시켰고, 진공에서 증발 건조시켰고, 잔여물을 EtOH (100 mL)와 함께 공비시켰다. 잔여물을 MeCN (150 mL)로부터 재결정화하여, 2-사이클로프로필-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산을 황색 고형물 (6.30 g, 43%)로 얻었다. LCMS m/z = 261.4 [M+H]+
제법 300: 7-(벤질옥시)-2-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산
Figure pct00262
메틸 7-(벤질옥시)-2-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 255, 8.5 g, 26.37 mmol), NaOH (1.58 g, 39.55 mmol), H2O (100 mL)과 MeOH (50 mL)의 혼합물을 40℃에서 14시간 동안 교반하였다. 휘발성물질을 진공에서 증발에 의해 제거하였고, H2O (50 mL) 및 활성탄 (2 g)을 첨가하였고, 혼합물을 즉시 여과하였다. 여과액을 진한 염산을 사용하여 pH 3-4로 산성화시켰고, 침전물을 여과에 의해 수집하여, 7-(벤질옥시)-2-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산을 흰색 고형물 (7.0 g, 86%)로 얻었다. LCMS m/z = 309.0 [M+H]+.
제법 301 내지 305
물/MeOH (1/1 V/V) 중의 적절한 메틸 에스테르 (1.0 당량)의 용액에 NaOH (3.0 당량)을 첨가하였고, 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 물로 희석하였고, 1M 수성 HCl을 사용하여 pH를 3으로 조정하였다. 혼합물을 동결 건조시켜서 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00263
Figure pct00264
HCl 대신 수성 KHSO4을 사용하여 용액을 중화시켰다.
제법 306: 2-클로로-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산
Figure pct00265
페닐 포르메이트 (158.6 mg, 1.30 mmol), XantPhos-Pd-G3 (67.1 mg, 0.065 mmol) 및 TEA (131.4 mg, 1.30 mmol)을 MeCN (6.49 mL) 중의 6-브로모-2-클로로-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘 (제법 213, 188 mg, 0.649 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 N2로 퍼지시켰고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응을 물로 희석하였고, EtOAc로 추출하였고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과액을 감압 하에서 증발시켰고, 잔여물을 50℃에서 MeOH 중의 과량의 Na2CO3로 처리하였다. 혼합물을 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축시켰고, 미정제물을 0-100% EtOAc-헵탄으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 (130 mg, 0.484 mmol)을 MeOH (1.0 mL), THF (4.0 mL) 및 물 (2.0 mL)에 용해시켰고, LiOH.H2O (57.9 mg, 2.42 mmol)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성의 1N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰고, EtOAc로 추출하였고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제물을 MeOH (3 x 컬럼 부피)로 세척되고 MeOH 중의 2N NH3로 용리되는 SCX 수지 컬럼 상에서의 역상 크로마토그래피로 정제하여, 2-클로로-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산을 얻었다. LCMS m/z = 254.9 [M+H]+
제법 307: 2-(2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산
Figure pct00266
THF (50 mL) 및 물 (5 mL) 중의 메틸 2-(2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 261, 1.65 g, 5.22 mmol), LiOH.H2O (218.8 mg, 5.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. THF를 진공에서 제거하였고, H2O (50 mL) 및 활성탄 (1 g)을 첨가하였고, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 진한 염산을 사용하여 pH 3-4로 산성화시켰고, 침전물을 여과하였고, 물로 세척하였고 공기-건조시켜서, 2-(2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (1.30 g, 76.4% 수율)을 황색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 303.0 [M+H]+
제법 308: 7-(벤질옥시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산
Figure pct00267
을 메틸 7-(벤질옥시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 263), 11.2 g, 69% 수율로부터 제법 307에 설명된 절차에 따라 황색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 365.0 [M+H]+
제법 309: 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산
Figure pct00268
MeOH (0.55 mL), THF (4 mL) 및 물 (1 mL) 중의 메틸 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 257, 400 mg, 1.12 mmol)와 LiOH.H2O (94 mg, 2.23 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 디옥산 중의 4 M HCl을 사용하여 중화시켰고, 진공에서 증발 건조시켜서, 고 진공 하에 건조시켜서 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (384 mg, 미정제물)을 얻었다. LCMS m/z = 345.2 [M+H]+
제법 310: 7-(사이클로펜틸옥시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산
Figure pct00269
LiOH.H2O (71.5 mg, 2.99 mmol)을 THF (4 mL), MeOH (1 mL) 및 물 (1 mL) 중의 페닐 7-(사이클로펜틸옥시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 281, 250 mg, 0.597 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl을 사용하여 대략 pH = 2로 산성화시켰고, 증발 건조시켰다. 잔여물을 SCX 이온 교환 컬럼에 의해 정제하여, 7-(사이클로펜틸옥시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (205 mg, 100%)을 얻었다. LCMS m/z = 343.2 [M+H]+
제법 311: 2-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산
Figure pct00270
MeOH (0.45 mL), THF (3.2 mL) 및 물 (0.8 mL) 중의 이소프로필 2-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 (제법 267, 170 mg, 0.450 mmol)와 LiOH.H2O (37.8 mg, 0.901 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디옥산 중의 4 M HCl을 사용하여 중화시켰고, 진공에서 증발 건조시켰고, 고 진공 하에서 건조시켜서 2-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (151 mg, 100%로 추정됨)을 얻었다. LCMS m/z = 336.1 [M+H]+
제법 312: 7-이소프로폭시-2-(4-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산
Figure pct00271
MeOH (0.3 mL), THF (2 mL) 및 H2O (0.5 mL) 중의 이소프로필 7-이소프로폭시-2-(4-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 (제법 268, 700 mg, 1.81 mmol)와 LiOH.H2O (152 mg, 3.61 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디옥산 중의 4 M HCl을 사용하여 중화시켰고, 진공에서 증발 건조시켜서 7-이소프로폭시-2-(4-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (634 mg, 100%로 추정됨)을 얻었다. LCMS m/z = 346.1 [M+H]+.
제법 313: 7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산
Figure pct00272
LiOH.H2O (59.2 mg, 2.47 mmol)을 MeOH (3 mL) 및 물 (3 mL) 중의 메틸 7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 (제법 243, 283 mg, 0.824 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 HCl을 사용하여 pH = 7로 희석하였고, 그 후 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 톨루엔과 함께 증발시켜서, 7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (200 mg, 67.0% 수율)을 검은색 오일로 얻었다. LCMS m/z = 330.2 [M+H]+
제법 314: 7-(사이클로프로필메톡시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산
Figure pct00273
을 메틸 7-(사이클로프로필메톡시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 (제법 251)로부터, 잔여물을 물로부터 재결정화시킨 것을 제외하고 제법 313에 설명된 것과 유사한 절차에 따라 갈색 고형물, 450 mg, 89.8% 수율로 얻었다. LCMS m/z = 329.9 [M+H]+
제법 315: 8-클로로-7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산
Figure pct00274
을 이소프로필 8-클로로-7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 266)로부터 제법 313에 설명된 절차에 따라 갈색 고형물, 410 mg으로 얻었다. LCMS m/z = 350.9 [M+H]+
제법 316 내지 340
LiOH.H2O (2 내지 10 당량)를 MeOH/THF/H2O (1/1 내지 8/1 내지 2, V/V/V) 중의 적절한 에스테르 (1 당량)의 용액에 첨가하였고, 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 4M HCl을 사용하여 중화시켰고, 용액을 감압 하에서 증발시켜서 원하는 화합물을 얻었다.
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
A- 수용액을 EtOAc로 추출하였고, 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 감압 하에서 증발시켜서, 표제 화합물을 얻었다.
B- 미정제 생성물을 SCX 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
C - 미정제 생성물을 적절한 구배의 수 중 MeCN로 용리되는 역상 HPLC에 의해 정제하였다.
제법 341: 2-사이클로프로필-8-에톡시이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실산
Figure pct00282
MeOH (2 mL), THF (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 메틸 2-사이클로프로필-8-에톡시이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트 (제법 259, 381 mg, 1.46 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (306.3 mg, 7.30 mmol)를 첨가하였고, 반응을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M HCl을 사용하여 중화시켰고, 그 후 진공에서 농축시켜서 수성 층을 얻었다. 이것을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였고, 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 여과액을 감압 하에서 증발시켜서, 2-사이클로프로필-8-에톡시이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실산 (353 mg, 97.9% 수율)을 미색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 248.1 [M+H]+
제법 342: 리튬 8-플루오로-7-이소프로폭시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00283
MeOH (595 μL), H2O (595 μL) 및 THF (595 μL) 중의 메틸 8-플루오로-7-이소프로폭시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 253, 60 mg, 178.38 μmol)와 LiOH.H2O (12.8 mg, 0.535 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 용액을 감압 하에서 증발시켜서, 리튬 8-플루오로-7-이소프로폭시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트를 얻었다. LCMS m/z = 323.0 [M-Li+H]+
제법 343: 7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산
Figure pct00284
THF (90 mL) 및 H2O (10 mL) 중의 메틸 7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 262, 4.50 g, 13.14 mmol)와 LiOH.H2O (606 mg, 14.45 mmol)의 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. THF를 증발에 의해 제거하였고, H2O (50 mL) 및 활성탄 (1g)을 첨가하였고, 혼합물을 즉시 여과하였다. 여과액을 진한 염산을 사용하여 pH 5-6로 산성화시켰고, 침전물을 여과에 의해 수집하였고, 물로 세척하였고, 공기 건조시켰다. 잔여물을 MeCN (50 mL)로부터 결정화하여, 7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (3.20 g, 63%)을 얻었다. LCMS m/z = 329.2 [M+H]+
제법 344: 8-사이클로프로폭시-2-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실산
Figure pct00285
H2O (2 mL) 및 THF (5 mL) 중의 메틸 8-브로모-2-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실레이트 (제법 242, 437.0 mg, 1.48 mmol) 및 사이클로프로판올 (784.0 mg, 13.50 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (186.3 mg, 4.44 mmol)을 첨가하였고, 반응을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M HCl (1M)을 사용하여 중화시켰고, 진공에서 농축시켜서 수성 층을 얻었다. 이것을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였고, 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하였고, MgSO4 상에서 건조하였고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰고, 미정제물을 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중의 0-100% 3:1 EtOAc:EtOH)에 의해 정제하여, 8-사이클로프로폭시-2-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실산 (74 mg, 19.3% 수율)을 연황색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 260.0 [M+H]+
제법 345: 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산
Figure pct00286
A 부분: MeCN (6.0 mL) 및 톨루엔 (4.0 mL) 중의 2-브로모-1-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)에탄-1-온 (제법 171, 559.4 mg, 2.40 mmol), 이소프로필 2-아미노-4-이소프로폭시피리미딘-5-카복실레이트 (제법 206, 478.5 mg, 2.0 mmol)와 NaHCO3 (504.1 mg, 6.0 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배시켰고, 층이 분리되었고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시켰고, 여과하였고, 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 EtOAc/헵탄 (50/50 내지 100/0)으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 이소프로필 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실레이트를 연황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ : 1.39 (d, 6H), 1.45 (d, 6H), 1.47 (s, 3H), 1.76-2.21(m, 6H), 3.91 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 5.23 (td, 1H), 5.52 (quin, 1H), 7.48 (s, 1H), 9.15 (s, 1H)
B 부분: 1M NaOH (736 μL), THF (2.0 mL) 및 MeOH (2.0 mL) 중의 이소프로필 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 (275 mg, 0.736 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰고, 용액을 감압 하에서 증발시켰고, 고형물을 동결건조시켜서 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산을 흰색 분말로 얻었다. LCMS m/z = 332.2 [M+H]+
다음의 카복실산을, PG가 Me인 식 (V) 및 (VIII)의 화합물을 경유하여 제법 298에 설명된 절차와 유사하게 또는 도식 II에 설명된 대로 제조하였다.
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
다음의 카복실산을, PG가 이소프로필인 식 (V) 및 (VIII)의 화합물을 경유하여 제법 312에 설명된 절차와 유사하게 또는 도식 II에 설명된 대로 제조하였다.
Figure pct00290
다음의 카복실산을, PG가 메틸인 (IV), (VII) 및 (VIII)의 화합물을 경유하여 제법 313에 설명된 절차와 유사하게 또는 도식 II에 설명된 대로 제조하였다.
Figure pct00291
다음의 카복실산을, PG가 페닐인 (IV), (VII) 및 (VIII)의 화합물을 경유하여 제법 310에 설명된 절차와 유사하게 또는 도식 II에 설명된 대로 제조하였다.
Figure pct00292
Figure pct00293
제법 372: 2-아미노-4-이소프로폭시피리미딘-5-카복실산
Figure pct00294
THF (2 mL) 및 MeOH (2 mL) 중의 이소프로필 2-아미노-4-이소프로폭시피리미딘-5-카복실레이트 (제법 206, 239 mg, 1.0 mmol)의 용액에 NaOH (1 M, 2 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 1N HCl을 첨가하여 반응을 pH 3~4로 산성화시켰고, 증발 건조시켰고, 동결 건조시켜서 2-아미노-4-이소프로폭시피리미딘-5-카복실산을 연갈색 분말 (314 mg, 100%)로 얻었다. 1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ: 1.39 (d, 6H), 5.51 (quin, 1H), 8.60 (s, 1H).
제법 373: 2-아미노-4-이소프로폭시-N-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리미딘-5-카복스아미드
Figure pct00295
HATU (100 mg, 0.263 mmol) 및 DIPEA (129 mg, 1.0 mmol)을 DMF (1.5 mL) 중의 2-아미노-4-이소프로폭시피리미딘-5-카복실산 (제법 372, 78.5 mg, 0.250 mmol) 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 (35.2 mg, 0.263 mmol)에 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 증발 건조시켰고, 잔여물을 MeCN/EtOAc/물로 분쇄시켰다. 고형물을 여과에 의해 수집하였고, 물, MeCN 및 EtOAc로 세척하여, 2-아미노-4-이소프로폭시-N-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리미딘-5-카복스아미드를 황색 고형물 (58 mg, 74%)로 얻었다. LCMS m/z = 314.1 [M+H]+.
제법 374: 2-아미노-4-이소프로폭시-N-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리미딘-5-카복스아미드
Figure pct00296
를 2-아미노-4-이소프로폭시피리미딘-5-카복실산 (제법 372) 및 6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민으로부터 제법 373에 설명된 것과 유사한 절차에 따라 갈색 고형물, 173 mg, 70.5% 수율로 얻었다. LCMS m/z = 328.1 [M+H]+
제법 375: 7-(벤질옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00297
DMF (20 mL) 중의 7-(벤질옥시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 308, 3.0 g, 8.23 mmol)의 용액에 HATU (3.77 g, 9.88 mmol), DIPEA (3.19 g, 24.69 mmol) 및 1-메틸피라졸-3-아민 (879.2 mg, 9.05 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응을 H2O (100 mL)로 희석하였고, EtOAc (2x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 H2O (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하였고, 건조시켰고 (Na2SO4), 진공에서 증발 건조시켜서 갈색 고형물을 얻었다. 고형물을 H2O (50 mL)로부터 재결정화하였고, 침전물을 여과에 의해 수집하였고, H2O로 세척하였고, 공기 건조시켜서 7-(벤질옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드를 흰색 고형물 (2.90 g, 77.0%)로 얻었다. LCMS m/z = 444.2 [M+H]+
제법 376: 7-(벤질옥시)-N-(1-(디플루오로메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00298
를 7-(벤질옥시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 308) 및 3-아미노-1-(디플루오로메틸)피리딘-2-온으로부터 제법 375에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여 흰색 고형물 (3.0 g, 72%)로 제조하였다. LCMS m/z = 507.2 [M+H]+
제법 377: 7-(벤질옥시)-2-사이클로프로필-N-(1-(디플루오로메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00299
를 3-아미노-1-(디플루오로메틸)피리딘-2-온 및 7-(벤질옥시)-2-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 300)으로부터 제법 375에 설명된 절차에 따라 흰색 고형물, 2.65 g, 60% 수율로 얻었다. LCMS m/z = 451.2 [M+H]+.
제법 378: 7-(벤질옥시)-2-사이클로프로필-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00300
디옥산 (100 mL) 중의 7-(벤질옥시)-2-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 300, 3.0 g, 9.73 mmol)의 용액에 CDI (1.89 g, 11.68 mmol) 및 TEA (1.08 g, 10.7 mmol)을 첨가하였고, 수득한 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 1-메틸피라졸-3-아민 (1.04 g, 10.7 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 100℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발 건조시켰고, 잔여물을 냉각시키면서 H2O (50 mL)로 처리하였다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수집하였고, 헥산으로 세척하여 7-(벤질옥시)-2-사이클로프로필-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (2.30 g, 56%)를 얻었다. LCMS m/z = 388.0 [M+H]+.
제법 379: 7-(벤질옥시)-2-사이클로프로필-N-(2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00301
메탄설포닐 클로라이드 (40.8 mg, 0.357 mmol)를 -15℃에서 MeCN (5 mL) 중의 7-(벤질옥시)-2-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 300, 100 mg, 0.324 mmol) 및 TEA (37.7 mg, 0.373 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 0℃로 가온시켰고, 2-메톡시피리딘-3-아민 (60.4 mg, 0.487 mmol)을 첨가하였고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발 건조시켜서, 7-(벤질옥시)-2-사이클로프로필-N-(2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드를 황색 오일 (80 mg, 미정제)로 얻었다. LCMS m/z = 415.2 [M+H]+
제법 380: 7-(벤질옥시)-2-사이클로프로필-N-(6-메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00302
메탄설포닐 클로라이드 (1.23 g, 10.70 mmol)를 -15℃에서 MeCN (50 mL) 중의 7-(벤질옥시)-2-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 300, 3.0 g, 9.73 mmol) 및 TEA (1.13 g, 11.19 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 0℃로 가온하였고, 그 후 6-메톡시피리딘-2-아민 (2.42 g, 19.46 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 72시간 동안 교반하였고, H2O (50 mL)로 희석하였고, DCM (3x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하였고, 건조시켰고 (Na2SO4), 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 EtOH/H2O (20 mL/60 mL)로부터 재결정화하였고, 고형물을 여과에 의해 수집하였고, 물 (20 mL)로 세척하여 7-(벤질옥시)-2-사이클로프로필-N-(6-메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드를 흰색 고형물 (2.10 g, 52.0% 수율)로 얻었다. LCMS m/z = 415.0 [M+H]+.
제법 381: 7-(벤질옥시)-2-사이클로프로필-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00303
를 7-(벤질옥시)-2-사이클로프로필-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 300) 및 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민으로부터 제법 380에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS m/z = 435.2 [M+H]+.
제법 382: 8-(벤질옥시)-2-사이클로프로필-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드
Figure pct00304
피리딘 (11 mL) 중의 3-아미노-1-메틸피리딘-2-온 (516.7 mg, 4.16 mmol), 8-(벤질옥시)-2-사이클로프로필이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실산 (제법 340, 1.03 g, 3.33 mmol)의 혼합물에 T3P® (6.36 g, 9.99 mmol, 50% EtOAc 용액 )을 첨가하였고, 반응을 마개 막았고, 22℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였고, 층이 분리되었다. 수성 상을 EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였고, 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 증발시켰고, 잔여물을 Isco 자동 정제 시스템 (헵탄 중의 0-50% 3:1 EtOAc: EtOH)에 의해 정제하여, 8-(벤질옥시)-2-사이클로프로필-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 (712 mg, 51.4% 수율)를 미색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 416.2 [M+H]+
제법 383: 7-(벤질옥시)-6-브로모-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘
Figure pct00305
EtOH (280 mL) 중의 4-(벤질옥시)-5-브로모피리딘-2-아민 하이드로브로마이드 (제법 199A, 20.0 g, 55.6 mmol) 및 NaHCO3 (14.5 g, 172 mmol)의 용액에 2-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄-1-온 (11.5 g, 55.6 mmol)을 첨가하였고, 반응을 환류에서 16시간 동안 가열하였다. 추가로, 2-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에탄-1-온 (5.75 g, 27.8 mmol)을 첨가하였고, 반응을 환류에서 또 다른 24시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 Celite®을 통하여 여과하였고, 여과액을 헵탄 (3.5 L) 상에 부었고, 수득한 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite®를 통해 여과하였고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 TBME (70 mL)에서 교반하였고, 고형물을 여과해 냈고, 소량의 TBME로 세척하였고, 진공에서 건조시켜서 7-(벤질옥시)-6-브로모-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (16.4 g, 76%)을 황색 고형물로 얻었다.
제법 384: 메틸 7-(벤질옥시)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00306
MeOH (160 mL) 중의 7-(벤질옥시)-6-브로모-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-α]피리딘 (제법 383, 11.0 g, 28.4 mmol), PPh3 (1.07 g, 4.06 mmol), Pd(OAc)2 (740 mg, 3.29 mmol), TEA (11.0 mL, 78.7 mmol)의 혼합물을 오토클레이브에서 CO (5× 10 bar)로 플러쉬시켰다. 오토클레이브에 CO (10 bar)를 채웠고, 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 오토클레이브를 50℃로 냉각시켰고, CO (10.0 bar)로 다시 채웠고, 120℃에서 17시간 동안 추가로 교반하였다. 냉각된 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 DCM (250 mL)에 현탁시켰고, Celite®를 통하여 여과하였고, DCM (2× 20 mL)으로 세척하였다. 여과액을 포화된 수성 NH4Cl (150 mL)으로 세척하였고, 수성 층을 DCM (3× 50 mL)으로 추출하였고, 유기 층을 합하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔여물을 DCM/MeOH로 용리되는 자동화된 정제 시스템을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 7-(벤질옥시)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (6.24 g, 47.0%)를 얻었다. LCMS m/z = 367.2 [M+H]+
제법 385: 7-하이드록시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00307
A 부분: nBuLi (5.8 mL, 헥산 중의 2.5 M)을 Ar 하 -78℃에서 THF (100 mL) 중의 6-메톡시피리딘-2-아민 (2.03 g, 16 mmol)의 용액에 첨가하였고, 수득한 암갈색 용액을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. THF (25 mL) 중의 메틸 7-(벤질옥시)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 384, 2.40 g, 6.5 mmol)의 용액을 주사기를 통하여 첨가하였고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 NH4Cl 용액 (50 mL)으로 켄칭시켰고, 유기 상이 분리되었고, 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 EtOAc/Hex로부터 재결정화하여 7-(벤질옥시)-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (2.2 g, 73%)를 얻었다.
B 부분: Pd/C (탄소 상 5%, 72 mg)을 MeOH (100 mL) 중의 7-(벤질옥시)-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (2.2 g, 4.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈산소화시켰고, H2로 포화시켰고, 그 후 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발 건조시켰고, 잔여물을 고온의 DMF (100 mL)에 용해시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하였고, 여과액을 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 MeOH (50 mL), 물 (150 mL)로 세척하였고, 건조시켜서 7-하이드록시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (0.56 g, 31.6%)를 얻었다. LCMS m/z = 369.0 [M+H]+
제법 386: N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-하이드록시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00308
를 메틸 7-(벤질옥시)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 384) 및 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민으로부터 제법 385에 설명된 것과 유사한 2단계 방법을 사용하여 얻었다. LCMS m/z = 389.2 [M+H]+.
제법 387: 7-하이드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00309
MeOH (300 mL) 중의 7-(벤질옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (제법 375, 2.90 g, 6.54 mmol)의 용액에 Pd/C (348 mg, 10% 순도)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 제거하였고, 여과액을 진공에서 증발 건조시켜서, 7-하이드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드를 황색 고형물 (2.25 g, 97%)로 얻었다. LCMS m/z = 354.2 [M+H]+
제법 388 내지 393
다음의 화합물을 적절한 벤질 에테르로부터 제법 384에 설명된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00310
Figure pct00311
제법 394: 2-사이클로프로필-8-하이드록시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드
Figure pct00312
Pd/C (182.0mg, 0.171 mmol)이 채워진 압력 용기 내 THF (8 mL) 및 MeOH (8 mL) 중의 8-(벤질옥시)-2-사이클로프로필-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 (제법 382, 712 mg, 1.71 mmol)의 용액을 15 psi의 H2 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였고, 건조하였고, MeOH/THF에 재용해시켰고, 추가의 Pd/C을 첨가하였고, 반응을 30 psi의 H2 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 세척하면서 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 증발시켜서, 2-사이클로프로필-8-하이드록시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 (486.8 mg, 87.5% 수율)를 미색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 326.1 [M+H]+
제법 395: rac-(R)-4-(sec-부톡시)피리미딘-2-아민
Figure pct00313
THF (100.00 mL) 중의 rac-(R)-부탄-2-올 (6.87 g, 92.64 mmol, 8.48 mL, 4.0 eq.)의 용액에 N2 하에 0℃에서 수소화나트륨 (3.71 g, 92.64 mmol, 60% 순도, 4.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 4-클로로피리미딘-2-아민 (3.00 g, 23.16 mmol, 1.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (40 mL)로 켄칭시켰다. THF을 진공 하에서 증발시켜서 잔여물을 얻었다. 잔여물을 물 (80 mL)로 희석하였고, EtOAc (70 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하였고 (60 mL x 2), Na2SO4 상에서 건조시켰고; 여과하였고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔여물을 Combi-Flash (3:1 내지 0:1 PE: EA)에 의해 정제하여, rac-(R)-4-(sec-부톡시)피리미딘-2-아민 (2.90 g, 67.40% 수율)을 흰색 고형물로 얻었다. LCMS: m/z = 168.3 [M+H]+. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 0.94 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.65-1.58 (m, 1H), 1.76-1.66 (m, 1H), 4.88 (brs, 2H), 5.12-5.07 (m, 1H), 6.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
제법 396: rac-(R)-4-(sec-부톡시)-5-아이오도피리미딘-2-아민
Figure pct00314
DCM (80.00 mL) 중의 rac-(R)-4-(sec-부톡시)피리미딘-2-아민 (2.90 g, 17.34 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 0℃에서 NIS (4.71 g, 20.93 mmol, 1.0 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. LCMS는, 48.5%의 원하는 생성물이 얻어졌음을 그리고 50.0%의 출발 물질이 남아있음을 보여주었다. 0℃에서 반응에 NIS (1.95 g, 8.67 mmol, 0.5 eq.)를 첨가하였다. 반응을 20℃에서 또 다른 5시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 수성 Na2SO3 (30 mL)으로 켄칭시켰고, EtOAc (40 mL x 2)로 추출하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고; 진공 하에서 증발시켰다. 잔여물을 Combi-Flash (3:1 내지 0:1의 PE:EA)에 의해 정제하여, rac-(R)-4-(sec-부톡시)-5-아이오도피리미딘-2-아민 (3.00 g, 53.11% 수율)을 황색 고형물로 얻었다. LCMS: m/z = 294.2 [M+H]+. 1H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ: 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 4.91 (brs, 2H), 5.15-5.10 (m, 1H), 8.24 (s, 1H).
제법 397: rac-(R)-7-(sec-부톡시)-6-아이오도-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘
Figure pct00315
tert-부탄올 (10.00 mL) 중의 rac-(R)-4-(sec-부톡시)-5-아이오도피리미딘-2-아민 (300.0 mg, 1.02 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 20℃에서 NaHCO3 (171.4 mg, 2.04 mmol, 2.0 eq.) 및 2-브로모-1-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)에탄-1-온 (300 mg, 1.37 mmol, 1.34 eq.)을 첨가하였다. 반응을 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응을 진공 하에서 증발시켰다. 잔여물을 Combi-Flash (3:1 내지 1:1의 PE:EA)에 의해 정제하여, rac-(R)-7-(sec-부톡시)-6-아이오도-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘 (270 mg, 57.6% 수율)을 황색 고형물로 얻었다. LCMS: m/z = 414.1 [M+H]+. 1H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ: 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H), 1.93-1.91 (m, 2H), 2.05-2.10 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 5.38-5.33 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 8.46 (s, 1H).
제법 398: rac-메틸 (R)-7-(sec-부톡시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실레이트
Figure pct00316
MeOH (15.00 mL) 중의 rac-(R)-7-(sec-부톡시)-6-아이오도-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘 (270 mg, 653 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 아르곤 하 20℃에서 TEA (661.1 mg, 6.53 mmol, 910.6 μL, 10.0 eq.) 및 Pd(dppf)Cl2 (47.8 mg, 65.3 μmol, 0.1 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소 (50 psi) 하 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응을 진공 하에서 증발시켜서 잔여물을 얻었다. 잔여물을 Combi-Flash (3:1 내지 1:1의 PE:EtOAc)에 의해 정제하여, rac-메틸 (R)-7-(sec-부톡시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 (170 mg, 67.8% 수율)를 황색 고형물로 얻었다. LCMS: m/z = 346.3 [M+H]+. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.94-1.92 (m, 2H), 2.11-2.08 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 5.49-5.44 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 8.84 (s, 1H).
제법 399: rac-(R)-7-(sec-부톡시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산
Figure pct00317
MeOH (2 mL) 및 물 (2 mL) 중의 rac-메틸 (R)-7-(sec-부톡시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 (170 mg, 492 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 20℃에서 NaOH (39.4 mg, 984 μmol, 2.0 eq.)을 첨가하였다. 반응을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. MeOH을 진공 하에서 증발시켰다. 혼합물을 수성 KHSO4를 사용하여 pH < 7로 산성화시켰고, 진공 하에서 증발시켜서 rac-(R)-7-(sec-부톡시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (150 mg, 82.8% 수율)을 흰색 고형물로 얻었다. LCMS: m/z = 332.3 [M+H]+. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.69-1.61 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 2H), 1.96-1.95 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 5.19-5.13 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.94 (s, 1H).
제법 400: rac-(R)-7-(sec-부톡시)-2-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-6-아이오도이미다조[1,2-a]피리미딘
Figure pct00318
tert-부탄올 (10.00 mL) 중의 rac-(R)-4-(sec-부톡시)-5-아이오도피리미딘-2-아민 (제법 396; 200 mg, 682 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 20℃에서 NaHCO3 (114.65 mg, 1.36 mmol, 2.0 eq.) 및 2-브로모-1-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)에탄-1-온 (제법 166; 200 mg, 844 μmol, 1.24 eq.)을 첨가하였다. 반응을 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응을 진공 하에서 증발시켰다. 잔여물을 Comb-Flash (3:1 내지 1:1의 PE:EA)에 의해 정제하여, rac-(R)-7-(sec-부톡시)-2-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-6-아이오도이미다조[1,2-a]피리미딘 (160 mg, 48.9% 수율)을 황색 고형물로 얻었다. LCMS: m/z = 432.1 [M+H]+. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 1H), 2.04-2.02 (m, 2H), 2.24-2.22 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.75-4.63 (m, 2H), 5.38-5.33 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 8.48 (s, 1H).
제법 401: rac-메틸 (R)-7-(sec-부톡시)-2-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실레이트
Figure pct00319
MeOH (10.00 mL) 중의 rac-(R)-7-(sec-부톡시)-2-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-6-아이오도이미다조[1,2-a]피리미딘 (제법 400, 160 mg, 371 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 아르곤 하 20℃에서 TEA (375.4 mg, 3.71 mmol, 517.1 μL, 10.0 eq.) 및 Pd(dppf)Cl2 (27.1 mg, 37.1 μmol, 0.1 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 일산화탄소 (50 psi) 하 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응을 진공 하에서 증발시켜서 잔여물을 얻었다. 잔여물을 Combi-Flash (3:1 내지 1:1의 PE:EtOAc)에 의해 정제하여, rac-메틸 (R)-7-(sec-부톡시)-2-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 (110 mg, 73.4% 수율)를 황색 고형물로 얻었다. LCMS: m/z = 364.2 [M+H]+. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ: 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H), 2.04-2.02 (m, 2H), 2.26-2.24 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 4.76-4.63 (m, 2H), 5.50-5.44 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 8.85 (s, 1H).
제법 402: rac-(R)-7-(sec-부톡시)-2-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산
Figure pct00320
MeOH (3 mL) 및 물 (3 mL) 중의 rac-메틸 (R)-7-(sec-부톡시)-2-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 (110.0 mg, 302.7 μmol, 1.0 eq.)의 용액에 20℃에서 NaOH (24.2 mg, 605 μmol, 2.0 eq.)을 첨가하였다. 반응을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. MeOH을 진공 하에서 증발시켰다. 혼합물을 수성 KHSO4를 사용하여 pH < 7까지 첨가하였고, 진공 하에서 증발시켜서, rac-(R)-7-(sec-부톡시)-2-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (90 mg, 76% 수율, 90%)을 흰색 고형물로 얻었다. LCMS: m/z = 350.2 [M+H]+. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.82-1.80 (m, 2H), 2.11-2.09 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.75-4.62 (m, 2H), 5.18-5.12 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.84 (s, 1H).
제법 403: rac-이소프로필 2-((1R,5R)-2,6-디옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트
Figure pct00321
t-BuOH (5.00 mL) 중의 이소프로필 6-아미노-4-이소프로폭시니코티네이트 (제법 182; 100.0 mg, 0.4197 mmol, 1.0 eq.) 및 rac-1-((1R,5S)-2,6-디옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)-2-브로모에탄-1-온 (118.4 mg, 0.5036 mmol, 1.2 eq.)의 용액에 NaHCO3 (70.5 mg, 0.839 mmol, 2.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜서 잔여물을 얻었다. 잔여물을 combi-flash (PE/EA = 1/1)에 의해 정제하여, rac-이소프로필 2-((1R,5R)-2,6-디옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (220.0 mg, 미정제)를 황색 오일로 얻었다. 1H NMR: (500MHz, CDCl3) δ : 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.26-4.18 (m, 2H), 4.37 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.67-4.57 (m, 1H), 4.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 8.53 (s, 1H).
제법 404: rac-2-((1R,5R)-2,6-디옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산
Figure pct00322
MeOH (1.00 mL) 및 물 (1.00 mL) 중의 rac-이소프로필 2-((1R,5R)-2,6-디옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (220.0 mg, 미정제)의 용액에 NaOH (70.5 mg, 1.76 mmol, 3.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 HCl (1 M)에 의해 pH=3으로 조정하였고, 진공에서 농축시켜서 rac-2-((1R,5R)-2,6-디옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (320.0 mg, 미정제)을 황색 고형물로 얻었다. LCMS: m/z = 332.9 [M+H]+.
제법 405: rac-2-((1R,5R)-2,6-디옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)-6-아이오도-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리미딘
Figure pct00323
t-BuOH (10.00 mL) 중의 5-아이오도-4-이소프로폭시-피리미딘-2-아민 (제법 196; 200.0 mg, 716.6 ㎛ol)과 2-브로모-1-(4,7-디옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-5-일)에타논 (200.5 mg, 852.8 ㎛ol)의 혼합물에 NaHCO3 (120.4 mg, 1.43 mmol, 55.8 μL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜서 잔여물을 얻었고, 이것을 Combi Flash (PE/EtOAc = 1/1)에 의해 정제하여 2-(4,7-디옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-5-일)-6-아이오도-7-이소프로폭시-이미다조[1,2-a]피리미딘 (270 mg, 88.9% 수율)을 흰색 고형물로 얻었다. LCMS: m/z = 416.1 [M+H]+. 1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ : 1.43 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.97 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.64-2.62 (m, 1H), 4.28-4.05 (m, 4H), 4.74-4.72 (m, 1H), 5.54-5.49 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 8.47 (s, 1H).
제법 406: rac-메틸 2-((1R,5R)-2,6-디옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실레이트
Figure pct00324
MeOH (10.00 mL) 중의 2-(4,7-디옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-5-일)-6-아이오도-7-이소프로폭시-이미다조[1,2-a]피리미딘 (270.0 mg, 650.2 ㎛ol)의 용액에 TEA (658.0 mg, 6.50 mmol, 901.3 μL) 및 Pd(dppf)Cl2 (47.6 mg, 65.0 ㎛ol)를 첨가하였다. 혼합물을 CO로 3회 탈기시켰고, 이것을 CO (50 psi) 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜서 잔여물을 얻었고, 이것을 Combi Flash (PE/EtOAc = 1/1)에 의해 정제하여, 메틸 2-(4,7-디옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-5-일)-7-이소프로폭시-이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 (175.0 mg, 75.9% 수율)를 갈색 고형물로 얻었다. LCMS: m/z = 348.3 [M+H]+. 1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ : 1.43 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.96 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.65-2.61 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.09-4.07 (m, 1H), 4.31-4.20 (m, 3H), 4.75-4.72 (m, 1H), 5.63-5.59 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.84 (s, 1H).
제법 407: rac-2-((1R,5R)-2,6-디옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산
Figure pct00325
MeOH (3.00 mL) 및 물 (3.00 mL) 중의 rac-메틸 2-((1R,5R)-2,6-디옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실레이트 (175.0 mg, 503.8 ㎛ol)의 용액에 NaOH (60.5 mg, 1.51 mmol, 3.0 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 HCl (1 M)에 의해 pH=3으로 조정하였고, 진공에서 농축시켜서 잔여물을 얻었고, 이것을 물로부터 재결정화하였고, 동결 건조에 의해 건조시켜서 rac-2-((1R,5R)-2,6-디옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (160.0 mg, 92.4% 수율)을 갈색 고형물로 얻었다. LCMS: m/z = 333.9 [M+H]+.
제법 408: 5-브로모-4-사이클로부톡시피리미딘-2-아민
Figure pct00326
CHCl3 (300 mL) 중의 4-사이클로부톡시피리미딘-2-아민 (제법 175; 28.0 g, 170mmol)의 용액에 10℃에서 NBS (30.3 g, 170mmol)을 부분적으로 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였고, 물로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 진공에서 증발시켜서 5-브로모-4-사이클로부톡시피리미딘-2-아민 (37.2 g, 90% 수율)을 얻었다.
제법 409: 메틸 2-아미노-4-사이클로부톡시피리미딘-5-카복실레이트
Figure pct00327
강철 용기(steel bomb) 내 MeOH (600mL) 중의 5-브로모-4-사이클로부톡시피리미딘-2-아민 (37.2 g, 152mmol)의 교반시킨 혼합물에 실온에서 Pd(dppf)Cl2 (2.49 g, 0.3mmol), 트리에틸아민 (18.5 g, 183mmol)을 첨가하였고, 그 후 상기 강철 용기를 타이트하게 밀폐시켰다. 그 후, CO 기체를 강철 용기 내로 퍼지시켰고, 120℃에서 18시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰고, 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 셀라이트 패드를 과량의 물로 세척하였고, 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 물로 세척하였고, MeOH로 헹구었고, 건조시켜서 메틸 2-아미노-4-사이클로부톡시피리미딘-5-카복실레이트 (27.1 g, 80% 수율)를 얻었다.
제법 410: 2-아미노-4-사이클로부톡시피리미딘-5-카복실산
Figure pct00328
MeOH 중의 메틸 2-아미노-4-사이클로부톡시피리미딘-5-카복실레이트 (10.7 g, 47.8mmol)의 현탁액에 NaOH 수용액 (2.87 g, 50mL 수 중 71.7mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하였고, 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되자 마자, 혼합물을 농축시켰다. 잔여물을 물로 희석하였고, 시트르산으로 산성화시켰다. 침전된 고형물을 수집하였고, 물로 세척하였고, 메탄올로 헹구었고, 건조시켜서 2-아미노-4-사이클로부톡시피리미딘-5-카복실산 (6.3 g, 63%)을 얻었다.
제법 411: 2-아미노-4-사이클로부톡시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-5-카복스아미드
Figure pct00329
2-아미노-4-사이클로부톡시피리미딘-5-카복실산 (제법 410; 0.599 g, 2.90mmol), 1-메틸-1H-피라졸-3-아민 (0.253 g, 2.60mmol) 및 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올 (0.389 g, 2.90mmol)을 DMA (4mL) 중에서 혼합시켰고, 반응 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, EDCE (0.485 g, 3.10mmol)를 첨가하였고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료되자 마자, 혼합물을 물에 부었다. 침전된 고형물을 여과에 의해 수집하였고, 물로 세척하였고, 진공에서 건조시켜서 아미노-4-사이클로부톡시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-5-카복스아미드 (0.355 g, 47.0% 수율)를 얻었다. LCMS: m/z = 289.0 [M+H]+.
실시예의 제조
실시예 1: 7-메톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-N-(2-피리딜)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00330
PrCN/톨루엔 (2 mL)의 1:1 혼합물을 6-아미노-4-메톡시-N-(피리딘-2-일)니코틴아미드 트리플루오로아세테이트 (제법 93, 104 mg, 0.128 mmol), 2-클로로-1-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)에탄-1-온 (제법 6, 33.5 mg, 0.192 mmol) 및 NaHCO3 (107 mg, 1.28 mmol)을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 바이알을 밀봉시켰고, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통하여 여과하였고, 여과액을 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 분취 HPLC (SunFire C18 컬럼, 60 mL/min 유속, MeCN/H2O/0.1% TFA; 구배 (% 유기): 10-70)에 의해 정제하여, 7-메톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-N-(2-피리딜)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드를 흰색 고형물 (8.2 mg, 17% 수율)로 얻었다. LCMS m/z = 365 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 1.45-1.59 (m, 3H), 1.90 (dd, 2H), 2.09-2.18 (m, 2H), 3.96-4.07 (m, 2H), 4.18 (s, 3H), 7.02 (s, 1H), 7.14-7.25 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.88 (ddd, 1H), 8.31-8.41 (m, 2H), 9.11 (s, 1H).
실시예 2-49
표제 화합물을, PrCN/톨루엔 (1:1) 중의 6-아미노-4-메톡시-N-(피리딘-2-일)니코틴아미드 트리플루오로아세테이트 (제법 93)(아민 A), PrCN/디옥산 중의 6-아미노-4-메톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)니코틴아미드 트리플루오로아세테이트 (제법 95) (아민 B), EtOH 중의 6-아미노-4-메톡시-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)니코틴아미드 (제법 92) (아민 C) 또는 EtOH 중의 6-아미노-N-(6-메톡시피리딘-2-일)니코틴아미드 트리플루오로아세테이트 (제법 97) (아민 D), 6-아미노-N-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-4-메톡시니코틴아미드 트리플루오로아세테이트 (제법 96, 아민 E), 6-아미노-N-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)니코틴아미드 트리플루오로아세테이트 (제법 98, 아민 F) 및 다음의 표에 표시된 적절한 케톤을 사용하여 실시예 1에 설명된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 화합물을 분취-HPLC (SunFire C18 컬럼, 60 mL/min 유속, MeCN/H2O/0.1% TFA; 구배 (% 유기): 개별적 분리를 위해 0-100% 최적화됨)에 의해 정제하였다.
Figure pct00331
Figure pct00332
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
Figure pct00337
Figure pct00338
Figure pct00339
Figure pct00340
Figure pct00341
Figure pct00342
Figure pct00343
Figure pct00344
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
실시예 50 및 51; 키랄 SFC: (S)-7-메톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 (R)-7-메톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00348
(S)-7-메톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 (R)-7-메톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드를 실시예 24의 키랄 SFC (CHIRALPAK IA 30x250mm, 5㎛; CO2 중의 40% MeOH w/0.1% DEA)로부터 얻었다.
실시예 50; 피크 1: (S)-7-메톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드, 3.0 mg. LCMS m/z = 383 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 1.65-1.79 (m, 1H), 2.05-2.20 (m, 1H), 2.65-2.78 (m, 1H), 2.78-2.86 (m, 2H), 3.54 (dd, 1H), 3.74-3.84 (m, 1H), 3.84-3.97 (m, 5H), 4.14 (s, 3H), 6.58 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.57-7.75 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 9.03 (s, 1H).
실시예 51; 피크 2: (S)-7-메톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드, 3.6 mg. LCMS m/z = 383 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 1.68-1.79 (m, 1H), 2.04-2.19 (m, 1H), 2.67-2.78 (m, 1H), 2.78-2.86 (m, 2H), 3.48-3.60 (m, 1H), 3.75-3.84 (m, 1H), 3.87-3.98 (m, 5H), 4.15 (s, 3H), 6.51-6.63 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.57-7.74 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 9.03 (s, 1H).
실시예 52: N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-8-에톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00349
T3P® (EtOAc 중의 50중량%)® (770 mg, 1.21 mmol, 50% 순도) 및 TEA (203.91 mg, 2.02 mmol)을 DMF (1 mL) 중의 8-에톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 124, 117 mg, 0.403 mmol)과 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 (116.2 mg, 0.806 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 희석하였고, EtOAc로 추출하였고, 건조시켰고 (Na2SO4), 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOH/EtOAc; 0-30%)에 의해 정제하여, N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-8-에톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (85 mg, 51%)를 얻었다. LCMS 417 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.46 (t, 3H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.74-1.85 (m, 1H), 2.05-2.12 (m, 1H), 2.91-2.99 (m, 1H), 3.37-3.47 (m, 3H), 3.82-3.88 (m, 1H), 3.99-4.04 (m, 1H), 4.29 (q, 2H), 6.90 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 8.06 (t, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 11.12 (s, 1H).
실시예 53: 8-에톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00350
표제 화합물을 실시예 52에 설명된 것과 유사한 방식으로 8-에톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 124) 및 6-메톡시피리딘-2-아민으로부터 제조하였다. 작업 후 잔여물을 HPLC (Waters XSelect CSH Prep C18 5㎛ OBD 30x50mm; 5-55% MeCN/H2O + NH4OH)에 의해 정제하여, 8-에톡시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드를 무색 유리 (2 mg, 1.5%)로 얻었다. LCMS = 397 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.46 (t, 3H), 1.60-1.71 (m, 2H), 1.74-1.85 (m, 1H), 2.05-2.12 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 3.39-3.49 (m, 2H), 3.82-3.89 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.98-4.06 (m, 1H), 4.28 (q, 2H), 6.60 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.72-7.79 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 10.55 (s, 1H).
실시예 54 및 55: (S)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-8-에톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 (R)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-8-에톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00351
[절대적 입체화학성은 임의로 배정됨]
(S)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-8-에톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 (R)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-8-에톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드를 N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-8-에톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (실시예 52)의 SFC 분리 (CHIRALPAK IB 30 x 250mm, 5 ㎛; CO2 중의 30% EtOH + 0.1% DEA)에 의해 제조하였다.
피크 1. LCMS = 417 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (t, 3H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.73-1.85 (m, 1H), 2.04-2.11 (m, 1H), 2.52-2.55 (m, 1H), 2.89-2.99 (m, 1H), 3.15-3.19 (m, 1H), 3.40-3.47 (m, 2H), 3.82-3.89 (m, 1H), 3.97-4.05 (m, 1H), 4.29 (q, 2H), 6.93 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.05 (t, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 11.12 (s, 1H).
피크 2. LCMS = 417 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (t, 3H), 1.59-1.71 (m, 2H), 1.72-1.89 (m, 1H), 2.03-2.13 (m, 1H), 2.52-2.55 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 3.17 (d, 1H), 3.37-3.50 (m, 3H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.97-4.06 (m, 1H), 4.29 (q, 2H), 6.93 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.05 (t, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 11.12 (s, 1H).
실시예 56: 8-메톡시-N-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드
Figure pct00352
극초단파 반응 바이알 중의 8-메톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실산 (제법 132, 15.5 mg, 0.041 mmol)과 2-메톡시피리딘-3-아민 (5.6 mg, 0.045 mmol)의 혼합물에 TEA (0.35 mL, 2.52 mmol)에 이어 T3P® (EtOAc 중의 50중량%)® (0.35 mL, ≥0.77 mmol; 50% 순도)를 첨가하였고, 혼합물을 100℃에서 30분 동안 극초단파 조사를 사용하여 가열하였다. MeOH을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시킨 다음, EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 수성 층을 추출하였고 (EtOAc), 합한 유기물을 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 EtOAc로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 8-메톡시-N-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드를 미색 고형물 (8 mg, 40%)로 얻었다. LCMS = 396 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d6) δ: 1.17-1.33 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.13-2.24 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.33 (s, 3H), 7.02 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.86 (s, 1H).
실시예 57: 7-메톡시-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00353
7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 75, 50 mg, 0.181 mmol), CDI (29.3 mg, 0.181 mmol)과 DMF (1 mL)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 피라졸로[1,5-a]피리딘-7-아민 (22 mg, 0.165 mmol) 및 tBuONa (47.4 mg, 0.494 mmol)을 Ar 하에 첨가하였고, 바이알을 밀봉시켰고, 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 진공에서 증발 건조시켰고, 잔여물을 DMSO (0.5 mL)에 용해시켰고, AcOH (50㎕)로 중화시켰고, 분취-HPLC (Waters SunFire C18 19x100 5 ㎛; H2O/MeOH; 구배 (% 유기) 50-100)에 의해 정제하여 7-메톡시-N-(피라졸로[1,5-a]피리딘-7-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (8 mg, 11.4%)를 얻었다. LCMS m/z = 392 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.68-1.80 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.86-2.95 (m, 1H), 3.43-3.51 (m, 2H), 3.92-3.98 (m, 2H), 4.23-4.27 (m, 3H), 6.56-6.61 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.94-8.00 (m, 1H), 9.24-9.29 (m, 1H), 12.01-12.06 (m, 1H).
실시예 58: N-(6-에틸피리딘-2-일)-2-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00354
A 부분: TFA (327 ㎕, 4.27 mmol)를 실온에서 DCM (4 mL) 중의 tert-부틸 (5-((6-에틸피리딘-2-일)카바모일)-4-메톡시피리딘-2-일)카바메이트 (제법 86, 159 mg, 0.427 mmol)가 채워진 바이알에 한 번에 첨가하였다. 바이알을 마개 막았고, 실온에서 30분 동안 교반하였고, 진공에서 증발 건조시켜서 6-아미노-N-(6-에틸-2-피리딜)-4-메톡시-피리딘-3-카복스아미드 (400 mg, 98% 수율, 6 TFA)를 얻었으며, 이것을 추가 정제 없이 B 부분에 사용하였다.
B 부분: A 부분의 화합물 (70 mg, 0.181 mmol, 6 TFA), 2-클로로-1-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)에탄-1-온 (제법 23, 52.4 mg, 0.272 mmol), 및 NaHCO3 (152 mg, 1.81 mmol)이 채워진 바이알에 실온에서 PrCN/톨루엔 (2 mL)의 1:1 혼합물을 첨가하였다. 바이알을 밀봉시켰고, 100℃에서 18시간 동안 가열하였고, 냉각시켰고, Celite® 패드를 통하여 여과하였고, 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 분취 HPLC (SunFire C18 컬럼, 60 mL/min 유속, MeCN/H2O/0.1% TFA; 구배 (% 유기): 10-70)에 의해 정제하여, N-(6-에틸피리딘-2-일)-2-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 트리플루오로아세테이트를 흰색 고형물 (14.5 mg, 15%)로 얻었다. LCMS m/z = 411 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d4) δ: 1.15-1.31 (m, 3H), 1.97 (br d, 2H), 2.27-2.33 (m, 2H), 2.71 (q, 2H), 4.00-4.14 (m, 5H), 4.64-4.73 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.99-8.18 (m, 2H), 9.11 (s, 1H), 10.79 (br s, 1H).
실시예 59-62
표제 화합물을, 다음의 표에 표시된 적절한 할로메틸 케톤을 사용하여 실시예 58에 설명된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
분취-HPLC: (SunFire C18 컬럼, 60 mL/min 유속, MeCN/H2O/0.1% TFA; 구배 (% 유기): 10-70)에 의한 정제
Figure pct00355
Figure pct00356
실시예 63: 8-(디플루오로메톡시)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00357
MeCN (0.8 mL) 및 톨루엔 (0.5 mL) 중의 6-아미노-5-(디플루오로메톡시)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)니코틴아미드 (제법 138, 100 mg, 0.302 mmol), 2-브로모-1-테트라하이드로피란-4-일-에탄-1-온 (37 mg, 0.181 mmol)과 NaHCO3 (76 mg, 0.908 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실리카 및 MeOH을 첨가한 후에, 혼합물을 농축시켰고, 역상 HPLC (Waters SunFire Prep C18 5㎛ OBD 19 x 100mm; MeCN/H2O+0.1% TFA: 구배 (% 유기) 5-95)에 의해 정제하여, 8-(디플루오로메톡시)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 트리플루오로아세테이트 (29.9 mg, 2%)를 얻었다. LCMS m/z = 439 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.68-1.78 (m, 2H), 1.96 (br dd, 2H), 3.01 (tt, 1H), 3.49 (td, 2H), 3.95 (dt, 2H), 6.82-7.07 (m, 1H), 7.47-7.67 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 8.08 (t, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.23 (d, 1H), 11.24 (s, 1H).
실시예 64 및 실시예 65: N-[6-(디플루오로메틸)-2-피리딜]-7-에톡시-2-[[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 N-[6-(디플루오로메틸)-2-피리딜]-7-에톡시-2-[[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00358
1부.
MeOH (10 mL) 및 물 (3 mL) 중의 메틸 7-에톡시-2-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 64, 170 mg, 0.559 mmol)의 용액에 NaOH (67 mg, 1.68 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10-15℃에서 12시간 동안 교반하였다. MeOH를 감압 하에 제거하였고, 수성 층을 수성 HCl (1 M)을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 혼합물을 동결 건조시켜서 7-에톡시-2-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산을 황색 고형물로 얻었고, 이것을 추가 정제없이 2부에서 사용하였다.
2부.
T3P® (EtOAc 중의 50중량%)® (2 mL, EtOAc 중의 50%) 및 TEA (14.4 mmol, 2.00 mL) 중의 7-에톡시-2-((테트라하이드로푸란-3-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (A 부분) 및 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 (130 mg, 0.899 mmol)의 용액을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 (50 mL)으로 희석하였고, EtOAc (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하였고, 건조시켰고 (Na2SO4), 진공에서 증발 건조시켰고, 잔여물을 분취-HPLC (Phenomenex Synergi C18 150 x 30mm x 4㎛, MeCN/H2O + 0.225% HCO2H; 구배 (% 유기): 0-100; 개별적인 분리를 위해 최적화된 구배 형상)에 의해 정제하였다. 잔여물을 키랄-SFC 크로마토그래피 (Diacel CHIRALPAK AD-H; 250 mm x 30 mm x 5 ㎛; EtOH 중의 0.1% NH4OH; 유속: 60 mL/min)에 의해 정제하여, N-[6-(디플루오로메틸)-2-피리딜]-7-에톡시-2-[[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 N-[6-(디플루오로메틸)-2-피리딜]-7-에톡시-2-[[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드를 얻었다:
피크 1: 실시예 64, 흰색 고형물 (24 mg, 10%)로서의 N-[6-(디플루오로메틸)-2-피리딜]-7-에톡시-2-[[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드. LCMS m/z = 417 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ: 1.65 (t, 3H), 1.35-1.40 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.75-2.80 (m, 2H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 2H), 4.36 (q, 2H), 6.50-6.80 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.44 (d, 1H) 7.64 (s, 1H), 7.99 (t, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.08 (s, 1 H).
및
피크 2: 실시예 65, 흰색 고형물 (27 mg, 11%)로서의 N-[6-(디플루오로메틸)-2-피리딜]-7-에톡시-2-[[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드. LCMS m/z = 417 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ: 1.65 (d, 3H), 1.35-1.45 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.75-2.80 (m, 2H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 2H), 4.36 (q, 2H), 6.50-6.80 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.99 (t, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.08 (s, 1H).
실시예 66-71.
표제 화합물을, 다음의 표에 표시된 조건을 사용한 적절한 분취 SFC, 및 적절한 에스테르 및 적절한 아민을 사용하여 실시예 65와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00359
Figure pct00360
Figure pct00361
실시예 72-85
표제 화합물을, 다음의 표에 표시된 조건을 사용하여 추가 SFC 분리 없는 분취 HPLC, 및 적절한 에스테르 및 아민을 사용하여 방법 66과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00362
Figure pct00363
Figure pct00364
Figure pct00365
Figure pct00366
Figure pct00367
Figure pct00368
Figure pct00369
실시예 90: 2-[1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일]-N-[6-(디플루오로메틸)-2-피리딜]-7-에톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00370
1,1-디플루오로-2-아이오도에탄 (19.8 mg, 0.103 mmol)을 15℃에서 MeCN (1 mL) 중의 2-(아제티딘-3-일)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-에톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (제법 100, 20 mg, 0.051 mmol) 및 K2CO3 (14.3 mg, 0.103 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 제거하였고, 여과액을 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 분취-TLC (DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제하였고, 수득한 잔여물을 분취-HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 150 x 30 mm x 5 ㎛; 용매: MeCN-H2O (+10 mM NH4HCO3); 구배 (% 유기물) 35-65)에 의해 정제하여, 2-[1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일]-N-[6-(디플루오로메틸)-2-피리딜]-7-에톡시-이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드를 흰색 고형물 (4.4 mg, 19%)로 얻었다. LCMS m/z = 474 [M+Na]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 1.65 (t, 3H), 2.92-3.02 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 3H), 4.34-4.40 (m, 2H), 5.72-6.02 (m, 1H), 6.46-6.75 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.96-8.01 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.07 (s, 1H).
실시예 91: N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-8-메톡시-2-(1-메톡시사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드.
Figure pct00371
n-BuLi (0.652 mL, 헥산 중의 2.5M)을 -80℃에서 THF (15 mL) 중의 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 (235 mg, 1.63 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 -30℃로 가온시켰고, THF (4 mL) 중의 메틸 8-메톡시-2-(1-메톡시사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 62, 187.5 mg, 0.542 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 -30℃에서 20분 동안 그리고 그 후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 진공에서 증발 건조시켰고, 잔여물을 아세트산 (98 mg, 1.63 mmol)을 함유하는 물 (10 mL)로 희석하였고, EtOAc (2x15 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 진공에서 증발 건조시켰고, 잔여물을 분취 HPLC (SunFire 100*19mm 5 ㎛; H2O-MeOH; 58%)에 의해 정제하여, N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-8-메톡시-2-(1-메톡시사이클로프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (29.8 mg, 14% 수율)를 얻었다. LCMS m/z = 389 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 1.21 (s, 4H), 3.40 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 6.66 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.99 (t, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.78 (s, 1H).
실시예 92: N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-이소프로폭시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00372
n-BuLi (0.6 mL, 헥산 중의 2.5M)을 -78℃에서 THF (3 mL) 중의 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 (100 mg, 0.7 mmol)에 첨가하였고, 혼합물을 30분 동안 교반하였고, THF (4 mL) 중의 메틸 7-이소프로폭시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 59, 53 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 진공에서 증발 건조시켰고, 분취 HPLC (SunFire 100*19mm 5 ㎛; H2O-MeOH; 58%)에 의해 정제하여, N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-이소프로폭시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (10.4 mg, 12% 수율)를 얻었다. LCMS m/z = 431 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.39-1.63 (m, 6H), 1.75-1.89 (m, 2H), 2.02 (d, 2H), 2.87-3.00 (m, 1H), 3.55 (t, 2H), 4.06 (d, 2H), 4.62-4.95 (m, 1H), 6.47 (t, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.86 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 9.00 (s, 1H), 10.72 (s, 1H).
실시예 93: 7-이소프로폭시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00373
n-BuLi (0.4 mL, 헥산 중의 2.5M)을 -78℃에서 THF (5 mL) 중의 6-메톡시피리딘-2-아민 (156 mg, 0.491 mmol)에 첨가하였고, 혼합물을 30분 동안 교반하였고, THF (4 mL) 중의 메틸 7-이소프로폭시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 59, 100 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 진공에서 증발 건조시켰고, 분취 HPLC (XBridge C18 100x19mm, 5㎛, MeOH/H2O + 0.1% NH4OH 조절제; 구배 (% 유기) 0-100)에 의해 정제하여, 7-이소프로폭시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (24.4 mg, 12% 수율)를 얻었다. LCMS m/z = 411 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (d, 6H), 1.59-1.73 (m, 2H), 1.90 (d, 2H), 2.82-2.97 (m, 1H), 3.46 (td, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.87-3.96 (m, 2H), 4.89-5.15 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.60-7.85 (m, 3H), 9.17 (s, 1H), 10.63 (s, 1H).
실시예 94: 2-(8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-7-이소프로폭시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00374
n-BuLi (0.28 mL, 헥산 중의 2.5M)을 Ar 하 -78℃에서 THF (40 mL) 중의 6-메톡시피리딘-2-아민 (103 mg, 0.83 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였고, THF (10 mL) 중의 메틸 2-(8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 117, 95 mg, 0.276 mmol)의 용액을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl로 희석하였고, 유기 상을 진공에서 증발 건조시켰고, 잔여물을 분취 HPLC (XBridge C18 100x19mm, 5㎛, H2O 및 0.1% NH4OH 조절제와 함께 구배 0-100% MeOH)에 의해 정제하여, 2-(8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-7-이소프로폭시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (86 mg, 71% 수율)를 얻었다: LCMS m/z = 437 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.57 (d, 6H), 1.64-1.96 (m, 6H), 1.97-2.04 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.85 (d, 3H), 4.48 (br s, 2H), 4.74-4.86 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.98 (s, 1H), 10.50 (s, 1H).
실시예 95: 2-(디플루오로메틸)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-에톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드.
Figure pct00375
A 부분. THF (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 메틸 2-(디플루오로메틸)-7-에톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 55, 100 mg, 370 ㎛ol)와 LiOH (17.7 mg, 0.74 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발 건조시켰고, 잔여물을 H2O (5 mL)에 용해시켰고, DCM (5 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 pH 4-5로 산성화시켰고, 증발 건조시켜서 2-(디플루오로메틸)-7-에톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산을 LiCl과의 혼합물로 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 B 부분에 사용하였다. LCMS m/z = 257 [M+H]+
B 부분. 2-(디플루오로메틸)-7-에톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (A 부분; 120 mg, 0.468 mmol), 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 (67.5 mg, 0.468 mmol), 2-클로로-1-메틸-피리딘-1-움 아이오다이드 (239 mg, 0.937 mmol), TEA (142 mg, 1.41 mmol)과 MeCN (10 mL)의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발 건조시켰고, H2O로 희석하였고, CHCl3 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 진공에서 증발 건조시켰고, 잔여물을 분취 HPLC (XBridge C18 100*19mm 5 ㎛; NH4OH-MeOH/NH3; % 유기: 50-100)에 의해 정제하여, 2-(디플루오로메틸)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-에톡시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (8.4 mg 4.7%)를 얻었다: LCMS = m/z = 383 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 1.63 (t, 3H), 4.27- 4.47 (m, 2H), 6.44-7.00 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.98 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 9.12 (s, 1H).
실시예 96: N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00376
MeCN (2 mL) 중의 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 78, 85 mg, 0.269 mmol), 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 (38.7 mg, 0.269 mmol), 2-클로로-1-메틸-피리딘-1-움 아이오다이드 (137.3 mg, 0.538 mmol)와 TEA (81.57 mg, 0.806 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발 건조시켰고, 잔여물을 EtOAc (2 mL)에 용해시켰고, 세척하였다 (NaHCO3, 5 mL). 합한 유기물을 진공에서 증발 건조시켰고, HPLC (XBridge C18 100x19mm, 5㎛, H2O 및 0.1% NH4OH 조절제와 함께 구배 0-100% MeOH)에 의해 정제하여, N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (45.1 mg, 38% 수율)를 얻었다. LCMS m/z = 443 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.16-1.58 (m, 9H), 1.75 (dd, 2H), 1.99 (dd, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.82-5.04 (m, 1H), 6.89 (t, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.07 (t, 1H), 8.36 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.86 (s, 1H).
실시예 97: 7-이소프로폭시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00377
MeCN (2 mL) 중의 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 78, 85 mg, 0.269 mmol), 6-메톡시피리딘-2-아민 (33.4 mg, 0.269 mmol), 2-클로로-1-메틸-피리딘-1-움 아이오다이드 (137.3 mg, 0.538 mmol)와 TEA (81.6 mg, 0.806 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발 건조시켰고, 잔여물을 EtOAc (5 mL)에 용해시켰고, 세척하였다 (NaHCO3, 3 mL). 합한 유기물을 진공에서 증발 건조시켰고, HPLC (XBridge C18 100x19mm, 5㎛, H2O 및 0.1% NH4OH 조절제와 함께 구배 0-100% MeOH)에 의해 정제하여, 7-이소프로폭시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (37 mg, 31% 수율)를 얻었다. LCMS m/z = 423 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.42 (s, 3H), 1.49 (d, 6H), 1.73-1.78 (m, 2H), 1.96-2.02 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.93-5.06 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.58-7.88 (m, 3H), 9.17 (s, 1H), 10.61 (s, 1H).
실시예 98: 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00378
MeCN (10 mL) 중의 2-(1,1-디플루오로에틸)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 77, 350 mg, 1.23 mmol), 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 (177 mg, 1.23 mmol), 2-클로로-1-메틸-피리딘-1-움 아이오다이드 (628 mg, 2.46 mmol)와 TEA (373 mg, 3.69 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하였고, EtOAc (4x25 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 세척하였고 (H2O, 50 mL 및 염수, 50 mL), 건조시켰고 (Na2SO4), 진공에서 증발 건조시켰고, 잔여물을 HPLC (XBridge C18 100x19mm, 5㎛, H2O 및 0.1% NH4OH 조절제와 함께 구배 0-100% MeOH)에 의해 정제하여, 2-(1,1-디플루오로에틸)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드를 흰색 고형물 (77 mg, 15%)로 얻었다. LCMS m/z = 411 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.42 (d, 6H), 2.01 (t, 3H), 4.92-4.95 (m, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.04-8.09 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.35 (br. s, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.88 (s, 1H).
실시예 99-101
표제 화합물을, 다음의 표에 표시된 적절한 카복실산 및 아민을 사용하여 실시예 98에 설명된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00379
Figure pct00380
실시예 102: N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-이소프로폭시-2-(3-메톡시프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00381
A 부분. H2O (2 mL) 중의 NaOH (12.7 mg, 0.309 mmol)의 용액을 MeOH (3 mL) 중의 메틸 7-이소프로폭시-2-(3-메톡시프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 61, 73 mg, 0.237 mmol)에 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. HCl (10 M, 0.31 mL, 0.31 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 증발 건조시켰고, 조금도 정제하지 않고 B 부분에 사용하였다.
B 부분. 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 (17.3 mg, 0.12 mmol), 2-클로로-1-메틸-피리딘-1-움 아이오다이드 (61.2 mg, 0.239 mmol) 및 TEA (36.4 mg, 0.359 mmol)을 MeCN (2 mL) 중의 A 부분으로부터의 잔여물에 첨가하였고, 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 냉각된 혼합물을 증발 건조시켰고, EtOAc (5 mL)에 용해시켰고, (수성 NaHCO3, 3 mL)로 세척하였고, 건조시켰고 (Na2SO4), 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 HPLC (XBridge C18 100x19mm, 5㎛, H2O 및 0.1% NH4OH 조절제와 함께 구배 0-100% MeOH)에 의해 정제하여, N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-이소프로폭시-2-(3-메톡시프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (15 mg, 30% 수율)를 얻었다. LCMS m/z = 419 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.44 (d, 6H), 1.73-2.00 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.37 (t, 2H), 4.91-5.01 (m, 1H), 6.89 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.07 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.86 (s, 1H).
실시예 103: 7-이소프로폭시-2-(3-메톡시프로필)-N-(6-메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00382
7-이소프로폭시-2-(3-메톡시프로필)-N-(6-메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드를 메틸 7-이소프로폭시-2-(3-메톡시프로필)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 61) 및 6-메톡시피리딘-2-아민을 사용하여 실시예 107과 유사한 방식으로 제조하였다. LCMS m/z = 399 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.49 (d, 6H), 1.79-2.00 (m, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.37 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.87-5.09 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.50-7.92 (m, 3H), 9.16 (s, 1H), 10.63 (s, 1H).
실시예 104-116
표제 화합물을, 100 mg 규모 (생성물)에서 수행된 다음의 프로토콜을 사용하여 나란히 제조하였다. 적절한 아민 (1.0 당량) 및 DIPEA (아민 염에 대한 각각의 산 당량 당 1.0 당량 + 2.5 당량)을 무수 MeCN (0.5 mL) 중의 7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 75) (1.0 eq)의 혼합물에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, Mukaiyama 시약 (1.0 eq)을 첨가하였고, 반응을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 MeOH (1.0 mL)로 희석하였고, 투명 용액이 관찰될 때까지 교반하였고, 여과하였고, 여과액을 분취-HPLC (Waters SunFire C18 19 x 100 mm 5 ㎛; 다음의 표에 언급된 이동 상으로 구배 혼합물 H2O-MeOH 또는 H2O-MeCN)에 의해 정제하였다.
Figure pct00383
Figure pct00384
Figure pct00385
Figure pct00386
Figure pct00387
실시예 117-203
표제 화합물을 100mg-규모 (생성물)에서 수행된 다음의 프로토콜을 사용하여 나란히 제조하였다. 적절한 아민 (1.0 당량)을 DMSO (0.5 mL) 중의 7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 75, 1.0 당량), EDC (1 당량)와 HOAt (1 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, TEA (아민 염에 대한 각각의 당량 당 1 당량 + 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 보여졌듯이 모든 출발 물질이 소모된 후에, 수득한 혼합물을 여과하였고, 여과액을 분취 HPLC (Waters SunFire C18 19 x 100 mm 5 ㎛; 다음의 표에 언급된 이동 상으로 구배 혼합물 H2O-MeOH 또는 H2O-MeCN)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00388
Figure pct00389
Figure pct00390
Figure pct00391
Figure pct00392
Figure pct00393
Figure pct00394
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
Figure pct00399
Figure pct00400
Figure pct00401
Figure pct00402
Figure pct00403
Figure pct00404
Figure pct00405
Figure pct00406
Figure pct00407
Figure pct00408
Figure pct00409
Figure pct00410
Figure pct00411
Figure pct00412
Figure pct00413
Figure pct00414
Figure pct00415
Figure pct00416
Figure pct00417
실시예 204: 7-메톡시-N-(피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00418
8 mL 바이알 내 MeCN (2 mL) 중의 7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 75, 68.3 mg, 0.25 mmol)과 N-메틸-이미다졸 (60.9 mg, 0.74 mmol)의 혼합물에 MsCl (28.3 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 수득한 혼합물에 피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (36.1 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였고, 바이알을 밀봉시켰고, 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발 건조시켰고, 잔여물을 DMSO (0.5 mL)에 용해시켰고, 여과하였다. 여과액을 분취 HPLC (Waters SunFire C18 19*100 5 ㎛ 컬럼; H2O-MeCN; % 유기 30-80)에 의해 정제하여, 7-메톡시-N-(피리도[3,2-d]피리미딘-4-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (4 mg, 4%)를 얻었다. LCMS m/z = 405 [M+H]+;
실시예 205: N-크로만-8-일-8-메톡시-2-테트라하이드로피란-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00419
2-드램(dram) 바이알 내 EtOAc (4 mL) 중의 8-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실산 (제법 74A 및 B, 82 mg, 0.296 mmol), 크로만-8-아민 (88.4 mg, 0.592 mmol)과 DIPEA (191 mg, 1.48 mmol)의 혼합물에 실온에서 T3P® (EtOAc 중의 50중량%)® (529㎕, 0.888 mmol, 50% 순도)를 첨가하였다. 상기 바이알을 마개 막았고, 22℃에서 밤새 교반하였다. 냉각된 반응을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰고, 유기 상을 염수로 세척하였고, 건조시켰고 (MgSO4), 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 분취 HPLC (SunFire C18 컬럼, 60 mL/min 유속, MeCN/H2O/0.1% TFA; 구배 (% 유기): 10-70)에 의해 정제하여, N-크로만-8-일-8-메톡시-2-테트라하이드로피란-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 트리플루오로아세테이트를 흰색 고형물 (7.8 mg, 6.5%)로 얻었다. LCMS m/z = 393 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.79-1.97 (m, 3H), 2.06-2.16 (m, 5H), 2.86 (t, 3H), 3.02-3.32 (m, 11H), 3.62 (td, 2H), 4.09-4.19 (m, 2H), 4.24-4.32 (m, 3H), 4.32-4.39 (m, 2H), 6.85-6.97 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 8.30-8.39 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
실시예 206 및 207: N-[6-(디플루오로메틸)-2-피리딜]-8-메톡시-2-테트라하이드로피란-4-일이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00420
및
N-[6-(디플루오로메틸)-2-피리딜]-8-에톡시-2-테트라하이드로피란-4-일이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00421
A 부분. 2-드램 바이알 내 피리딘 (2 mL) 중의 8-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실산과 8-하이드록시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실산 (제법 74A 및 74B, 68.4 mg, 0.247 mmol), 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 (53 mg, 0.370 mmol)의 혼합물에 실온에서 T3P® (EtOAc 중의 50중량%)® (785 mg, 1.23 mmol, 50% 순도)를 첨가하였다. 상기 바이알을 마개 막았고, 밤새 80℃에서 가열 블록(heating block)에서 교반하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰고, 유기 상을 염수로 세척하였고, 건조시켰고 (MgSO4), 진공에서 증발 건조시켰고, 잔여물을 분취 HPLC (SunFire C18 컬럼, 60 mL/min 유속, MeCN/H2O/0.1% TFA; 구배 (% 유기): 10-70)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (실시예 206, N-[6-(디플루오로메틸)-2-피리딜]-8-메톡시-2-테트라하이드로피란-4-일이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 트리플루오로아세테이트)을 흰색 고형물 (15 mg, 15% 수율)로, 그리고 N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-8-하이드록시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드를 얻었고, 이것을 아래 B 부분에 사용하였다. LCMS m/z = 404 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.83-1.97 (m, 2H), 2.12 (br dd, 2H), 3.29 (tt, 1H), 3.65 (td, 2H), 4.09-4.22 (m, 2H), 4.30-4.43 (m, 3H), 6.48-6.76 (m, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.61-7.66 (m, 1H), 7.92-8.03 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.73-8.84 (m, 1H), 9.96 (s, 1H).
B 부분. 바이알 내 DMF (2 mL) 중의 N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-8-하이드록시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 (23.8 mg, 0.061 mmol), K2CO3 (42.24 mg, 0.305 mmol)과 EtI (9.53 mg, 0.061 mmol)의 혼합물을 마개 막았고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 Celite® 패드를 통하여 여과하였고, 여과액을 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 질량 지향성 분취-HPLC (SunFire C18 컬럼, 60 mL/min 유속, MeCN/H2O/0.1% TFA; 구배 (% 유기) 10-70)에 의해 정제하여, N-[6-(디플루오로메틸)-2-피리딜]-8-에톡시-2-테트라하이드로피란-4-일이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 207, 3.4 mg, 10.5% 수율)를 얻었다. LCMS m/z = 418 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.59-1.70 (m, 3H), 1.86 (br d, 2H), 2.07-2.17 (m, 1H), 3.26 (br d, 1 H), 3.57-3.68 (m, 2H), 4.13 (br d, 2H), 4.74-4.87 (m, 2H), 6.44-6.79 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.96 (t, 1H), 8.50-8.59 (m, 1H), 8.69-8.77 (m, 1H).
실시예 208-211
표제 화합물을, 다음의 표에 표시된 적절한 아민을 사용하여 실시예 206 및 207에 설명된 것과 유사한 방식으로 제조하였다:
Figure pct00422
Figure pct00423
실시예 212: N-(5-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00424
2-드램 바이알 내 피리딘 (2 mL) 중의 7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 75, 150 mg, 0.543 mmol), 3-아미노-5-플루오로-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (제법 139, 84.9 mg, 0.597 mmol)의 혼합물에 실온에서 T3P® (EtOAc 중의 50중량%)® (1.73 g, 2.71 mmol, 50% 순도)를 첨가하였다. 상기 바이알을 마개 막았고, 22℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였고, 유기 상을 염수로 세척하였고, 건조시켰고 (MgSO4), 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 질량 지향성 분취 HPLC (Sunfire Prep C18 5㎛ 30x50mm; 10%-70% MeCN/H2O + 0.1% TFA)에 의해 정제하여, N-(5-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 트리플루오로아세테이트를 흰색 고형물 (9.1 mg, 4.2%)로 얻었다. LCMS m/z 401 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 1.69-1.81 (m, 2H), 1.94 (br d, 2H), 3.01-3.09 (m, 1H), 3.46-3.54 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.97 (br dd, 2H), 4.21 (s, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.25 (s, 1H).
실시예 213-228.
표제 화합물을, 아래의 표에 표시된 적절한 카복실산 및 적절한 아민을 사용하여 실시예 212에 설명된 것과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00425
Figure pct00426
Figure pct00427
Figure pct00428
Figure pct00429
Figure pct00430
Figure pct00431
Figure pct00432
다음의 코드는 실시예 절차에 명시된 대로 사용된 분취 HPLC 조건을 지칭한다. 적절한 경우에 각각의 실시예에 대한 개별적인 구배를 최적화하였다.
Figure pct00433
실시예 229: 3-클로로-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00434
1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (12.1 mg, 0.090 mmol)을 0℃에서 THF (1 mL) 및 EtOH (1 mL) 중의 N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (실시예 96, 40 mg, 0.090 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 수성 NaHCO3을 사용하여 켄칭시켰고, EtOAc (3x)로 추출하였고, 합한 유기물을 염수로 세척하였고, 건조시켰고 (MgSO4), 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 분취-HPLC에 의해 정제하여, 3-클로로-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (15 mg, 34.8%)를 얻었다. LCMS m/z = 477.1 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.41 (br d, 6H), 1.45 (s, 3H), 1.82-1.91 (m, 2H), 2.16 (dd, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.93 (spt, 1H), 6.79-7.01 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 8.09 (t, 1H), 8.37 (br d, 1H), 8.67 (s, 1H), 10.97 (s, 1H).
실시예 230: 8-플루오로-7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00435
T3P® (EtOAc 중의 50중량%, 171 mg, 0.269 mmol) 및 TEA (45.4 mg, 0.449 mmol)을 DMF (1 mL) 중의 8-플루오로-7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 127, 30 mg, 0.090 mmol) 및 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민 (18.9 mg, 0.117 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응을 50℃에서 밤새 교반시켰다. 냉각된 혼합물을 분취-HPLC-B에 의해 정제하여, 8-플루오로-7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-N-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 트리플루오로아세테이트를 얻었다. LCMS m/z = 479.0 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ: 1.48-1.57 (m, 10H), 1.93 (dd, 2H), 2.18 (dd, 2H), 4.06 (s, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.05-8.15 (m, 1H), 8.56 (br d, 1H), 9.01 (s, 1H).
실시예 231: N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-8-메톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드
Figure pct00436
8-메톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실산 (제법 132, 27.5 mg, 0.082 mmol) 및 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 (17.7 mg, 0.098 mmol, HCl)에 TEA (0.4 mL) 및 T3P® (EtOAc 중의 50중량%, 567 mg, 0.885 mmol, 0.4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 극초단파 조건 하에 100℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응을 MeOH로 켄칭시켰고, 혼합물을 H2O과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성 층을 재추출하였고 (x2), 합한 유기물을 증발 건조시켰고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 50-100% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여, N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-8-메톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드를 흰색 분말 (24 mg, 70%)로 얻었다. LCMS m/z = 416.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 1.41 (s, 3H), 1.72-1.85 (m, 2H), 2.00-2.13 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.24 (s, 3H), 6.40-6.78 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.86-8.01 (m, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.81 (s, 1H).
실시예 232-251.
표제 화합물을 다음의 표에 표시된 실시예 231에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여 적절한 카복실산 및 아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00437
Figure pct00438
Figure pct00439
Figure pct00440
Figure pct00441
Figure pct00442
Figure pct00443
Figure pct00444
실시예 252: 7-이소프로폭시-2-(3-메톡시비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-N-(2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00445
피리딘 (2 mL) 중의 2-메톡시피리딘-3-아민 (26.2 mg, 0.211 mmol), 7-이소프로폭시-2-(3-메톡시비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 126, 33.4 mg, 0.106 mmol)의 혼합물에 실온에서 T3P® (EtOAc 중의 50중량%, 336 mg, 0.528 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 마개 막았고, 22℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였고, 수성 상을 EtOAc (3x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시켰고 (MgSO4), 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 분취-HPLC-D (구배: 5-65%)에 의해 정제하여, 7-이소프로폭시-2-(3-메톡시비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-N-(2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 트리플루오로아세테이트를 흰색 고형물 (33.5 mg, 59%)로 얻었다. LCMS m/z = 423.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 1.66 (d, 6H), 2.34-2.44 (m, 6H), 3.37-3.44 (m, 3H), 4.11 (s, 3H), 5.15-5.25 (m, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.78 (dd, 1H), 9.31-9.39 (m, 1H).
실시예 253-413.
표제 화합물을 적절한 카복실산 및 아민 형성 블럭을 사용하여, 실시예 252에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여 그리고 표시된 분리 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00446
Figure pct00447
Figure pct00448
Figure pct00449
Figure pct00450
Figure pct00451
Figure pct00452
Figure pct00453
Figure pct00454
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
Figure pct00463
Figure pct00464
Figure pct00465
Figure pct00466
Figure pct00467
Figure pct00468
Figure pct00469
Figure pct00470
Figure pct00471
Figure pct00472
Figure pct00473
Figure pct00474
Figure pct00475
Figure pct00476
Figure pct00477
Figure pct00478
Figure pct00479
Figure pct00480
Figure pct00481
Figure pct00482
Figure pct00483
Figure pct00484
Figure pct00485
Figure pct00486
Figure pct00487
Figure pct00488
Figure pct00489
Figure pct00490
Figure pct00491
Figure pct00492
Figure pct00493
Figure pct00494
Figure pct00495
Figure pct00496
Figure pct00497
Figure pct00498
Figure pct00499
Figure pct00500
Figure pct00501
Figure pct00502
Figure pct00503
Figure pct00504
Figure pct00505
Figure pct00506
Figure pct00507
Figure pct00508
Figure pct00509
Figure pct00510
** = 반응을 80℃에서 12시간 동안 교반하였음.
실시예 414: 7-이소프로폭시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00511
7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 298). (88.8 mg, 0.199 mmol, 2NaCl) 및 1-메틸피라졸-3-아민 (42 mg, 0.432 mmol)에 HATU (120 mg, 0.315 mmol) 및 DIPEA (139 mg, 1.08 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 소 작업: 반응을 EtOAc/염수 사이에 분배시켰고, 수성 층을 추가의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 증발 건조시켰고, 정상 상 컬럼 (SiO2, EtOAc 100% 내지 EtOAc/EtOH 3/1)에 의해 정제하여, 1-(7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)에탄-1-온을 흰색 고형물 (66 mg, 81%)로 얻었다. LCMS m/z = 410.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 9.07 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.93-5.05 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.73-2.30 (m, 6H), 1.58 (d, 6H), 1.48 (s, 3H).
실시예 415-429.
표제 화합물을, 적절한 카복실산 (RCO2H) 및 아민으로부터 실시예 414에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
RCO2H-A: 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 298); RCO2H-B: 2-(2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 348); 산 C: 7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 296); 산 D: 7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 297); 산 E: 7-에톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (제법 356); 산 F: 7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 343); 산 G: 8-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실산 (제법 354).
Figure pct00512
Figure pct00513
Figure pct00514
Figure pct00515
Figure pct00516
실시예 430: 2-(2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-이소프로폭시-N-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드
Figure pct00517
MeCN (0.6 mL) 및 톨루엔 (0.4 mL) 중의 2-브로모-1-(2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)에타논 (15.6 mg, 0.076 mmol), 2-아미노-4-이소프로폭시-N-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리미딘-5-카복스아미드 (제법 373, 14.8 mg, 0.047 mmol)와 NaHCO3 (12.8 mg, 0.152 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였고, 합한 유기물을 건조시켰고, 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 SiO2 컬럼 크로마토그래피 (12g, EtOAc 100%)에 의해 정제하여, 2-(2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-이소프로폭시-N-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드를 황색 고형물 (5.8 mg, 29%)로 얻었다. LCMS m/z = 420.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 9.40 (s, 1H), 8.85 (dd, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.52 (dd, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.01 (dd, 1H), 5.82-5.66 (m, 1H), 4.68-4.63 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.29-2.23 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.66 (d, 6H).
실시예 431-434
표제 화합물을, 적절한 아미노피리미딘 (R-NH2) 및 적절한 할라이드 (R-Hal)로부터 실시예 430에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00518
Figure pct00519
실시예 435: N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-(2-(테트라하이드로푸란-3-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00520
K2CO3 (37.8 mg, 0.27 mmol) 및 NaI (7.1 mg, 0.05 mmol)을 7-하이드록시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (제법 385, 39.5mg, 0.09 mmol)에 첨가하였고, 3-(2-브로모에틸)테트라하이드로푸란 (28.8 mg, 0.16 mmol)을 무수 DMF (1 mL)에 용해시켰고, 수득한 혼합물을 교반하면서 90℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응을 진공에서 증발 건조시켰고, 잔여물을 DMSO에 용해시켰고, 아세트산으로 산성화시켰고, 분취-HPLC-E (구배: 40-90%)에 의해 정제하여, N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-(2-(테트라하이드로푸란-3-일)에톡시)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (26.7 mg, 53%)를 얻었다. LCMS m/z = 467.3 [M+H]+.
실시예 436: N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-((1s,3s)-3-에톡시사이클로부톡시)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00521
K2CO3 (42.6 mg, 0.31 mmol)을 N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-하이드록시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (제법 386, 39.9 mg, 0.10 mmol)에 첨가하였고, (1r,3r)-1-브로모-3-에톡시사이클로부탄 (27.6 mg, 0.15 mmol)을 무수 DMF (1 mL)에 용해시켰고, 수득한 혼합물을 교반하면서 90℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응을 진공에서 증발 건조시켰고, 잔여물을 DMSO에 용해시켰고, 아세트산으로 산성화시켰고, 분취-HPLC-E (구배: 40-90%)에 의해 정제하여, N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-((1s,3s)-3-에톡시사이클로부톡시)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (11.4 mg, 22%)를 얻었다. LCMS m/z = 487.0 [M+H]+.
실시예 437-47
Figure pct00522
모든 합성을 100 mg 생성물 규모에서 수행하였다. 표제 화합물을 단일 단계 라이브러리 프로토콜을 사용하여 100 mg 생성물 규모에서 제조하였다. K2CO3 (3.0 당량) 및 NaI (0.5 당량)을 DMF 중의 알킬 할라이드 (R-Hal, 1.2 당량) 및 적절한 스캐폴드 (ArOH, 1 당량)에 첨가하였고, 수득한 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발 건조시켰고, 잔여물을 DMSO에 용해시켰고, 아세트산으로 산성화시켰고, 분취-HPLC-G (각각의 화합물에 대하여 최적화된 구배를 사용한 구배 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
ArOH-1: 7-하이드록시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (제법 387); ArOH-2: N-(1-(디플루오로메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-7-하이드록시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (제법 388); ArOH-3: 2-사이클로프로필-7-하이드록시-N-(2-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (제법 389); ArOH-4: 2-사이클로프로필-7-하이드록시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (제법 390); ArOH-5: 2-사이클로프로필-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-하이드록시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (제법 391); ArOH-6: 2-사이클로프로필-N-(1-(디플루오로메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-7-하이드록시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (제법 393)
Figure pct00523
Figure pct00524
Figure pct00525
Figure pct00526
Figure pct00527
Figure pct00528
Figure pct00529
Figure pct00530
Figure pct00531
Figure pct00532
Figure pct00533
Figure pct00534
Figure pct00535
Figure pct00536
Figure pct00537
실시예 479-543
Figure pct00538
표제 화합물을, 적절한 카복실산 및 아민 형성 블록으로부터 아래에 설명된 한 단계 라이브러리 프로토콜 (방법 A 또는 방법 B)을 사용하여 제조하였다.
RCO2H = 7-메톡시-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 75), 8-에톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실산 (제법 133) 또는 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 298) 또는 2-사이클로프로필-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 299) 또는 7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 343) 또는 7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 296).
방법 A: 적절한 아민 형성 블록 (1.0 당량)을 DMF (1 mL) 중의 적절한 카복실산 (1.0 당량), EDC (1.05 당량), HOAt (1.05 당량)와 DIPEA (2.5 당량)의 혼합물에 첨가하였고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰고, 잔여물을 DMSO (0.5 mL)에 용해시켰고, 분취-HPLC-L, 구배: 0-100% (각각의 화합물에 대하여 최적화됨)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
방법 B: 적절한 아민 형성 블록 (1.0 당량) 및 DIPEA (아민 형성 블록 염에 대한 각각의 산 당량 당 1.0 당량 + 3.14 당량)을 무수 DMF (0.5 mL) 중의 적절한 카복실산 (1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였고, 그 후 2-클로로-1-메틸피리딘-1-움 아이오다이드 (1.32 당량)를 첨가하였고, 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발 건조시켰고, 잔여물을 DMSO (1 mL)에 용해시켰고, 분취-HPLC-L, 구배: 0-100% (각각의 화합물에 대하여 최적화됨)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
방법 C. MsCl (1.1 당량)를 무수 DMF (0.5 mL) 중의 7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 343, 1.1 당량)의 혼합물에 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이것에 적절한 아민 형성 블록 (1.0 당량)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응을 진공에서 증발 건조시켰고, 잔여물을 DMSO (1 mL)에 용해시켰고, 분취-HPLC-G, 구배: 0-100% (각각의 화합물에 대하여 최적화됨)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00539
Figure pct00540
Figure pct00541
Figure pct00542
Figure pct00543
Figure pct00544
Figure pct00545
Figure pct00546
Figure pct00547
Figure pct00548
Figure pct00549
Figure pct00550
Figure pct00551
Figure pct00552
Figure pct00553
Figure pct00554
Figure pct00555
Figure pct00556
Figure pct00557
Figure pct00558
Figure pct00559
실시예 544: 2-(2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00560
HATU (151 mg, 0.397 mmol), DIPEA (128 mg, 0.992 mmol) 및 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 (52.4 mg, 0.364 mmol)을 DMF (1 mL) 중의 2-(2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 307, 100 mg, 0.331 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석하였고, EtOAc (3x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 H2O (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하였고, 건조시켰고 (Na2SO4), 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 분취-HPLC-L (구배: 60-100%)에 의해 정제하여, 2-(2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (32.8 mg, 23%)를 얻었다. LCMS m/z = 429.2 [M+H]+, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ: 10.82 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.03 (t, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.85 (t, 1H), 4.95-4.83 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.40 (d, 6H).
실시예 545-547.
표제 화합물을, 실시예 544에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00561
실시예 548: 8-플루오로-7-이소프로폭시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00562
6-메톡시피리딘-2-아민 (14.5 mg, 0.117 mmol)을 DMF (0.9 mL) 중의 8-플루오로-7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 127, 30 mg, 0.090 mmol), HATU (47.9 mg, 0.126 mmol) 및 DIPEA (37.0 mg, 0.286 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 미정제물을 분취-HPLC-D에 의해 정제하여 8-플루오로-7-이소프로폭시-N-(6-메톡시피리딘-2-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 트리플루오로아세테이트를 얻었다. LCMS m/z = 441.0 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.41 (d, 3H), 1.43 (s, 2H), 1.79 (dd, 1H), 2.04 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.66-4.79 (m, 1H), 6.55-6.70 (m, 1H), 7.72-7.87 (m, 2H), 7.93-8.04 (m, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.55 (s, 1H).
실시예 549-560.
다음의 표 내 화합물을, 적절한 카복실산 (RCO2H) 및 적절한 아민 (RNH2)으로부터 실시예 548에 설명된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 화합물을 표에 표시된 분취-HPLC 방법을 사용하여 정제하였다.
Figure pct00563
Figure pct00564
Figure pct00565
Figure pct00566
Figure pct00567
Figure pct00568
실시예 561: 7-사이클로부톡시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00569
HATU (30.9 mg, 0.081 mmol) 및 DIPEA (29.9 mg, 0.231 mmol)을 DMF (1.5 mL) 중의 7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 296, 40 mg, 0.077 mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-3-아민 (18 mg, 0.185 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발 건조시켰고, 잔여물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 합한 유기물을 증발 건조시켰고, 잔여물을 정상 상 크로마토그래피 (24g, EtOAc/EtOH, 1/0 내지 7/1)에 의해 정제하여, 7-사이클로부톡시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드를 흰색 고형물 (26 mg, 80%)로 얻었다. LCMS m/z = 422.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 1.48 (s, 3H), 1.78-2.24 (m, 9H), 2.34-2.49 (m, 2H), 2.58-2.77 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.93 (d, 1H), 4.05 (dd, 1H), 5.03 (quin, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 9.03 (s, 1H).
실시예 562: 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-N-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드
Figure pct00570
T3P® (EtOAc 중의 50중량%, 5.03 g, 7.90 mmol)를 실온에서 피리딘 (7.9 mL) 중의 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (제법 128, 501 mg, 1.58 mmol)과 6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 하이드로클로라이드 (379 mg, 2.05 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, EtOAc 및 H2O로 희석하였고, DCM (5x)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시켰고 (Na2SO4), 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄 중의 0-100% EtOAc/EtOH (3:1))에 의해 정제하여, 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-N-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 (202 mg, 28.5%)를 얻었다. LCMS m/z = 448.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.55 (s, 3H), 1.66 (d, 7H) 1.98 (dd, 2H), 2.17 (br s, 2H), 2.42 (d, 4H), 4.10 (s, 2H), 5.78-5.96 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 10.41 (br s, 1H)
실시예 563: 2-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-이소프로폭시-N-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드
Figure pct00571
T3P® (EtOAc 중의 50중량%, 712 mg, 1.12 mmol)을 실온에서 피리딘 (2 mL) 중의 2-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (제법 311, 75 mg, 0.224 mmol)과 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 (42 mg, 0.313 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 H2O로 희석하였고, EtOAc (3x)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시켰고 (MgSO4), 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 분취-HPLC-F (구배: 5-95%)에 의해 정제하여, 2-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-이소프로폭시-N-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 (24.4 mg, 24%)를 얻었다. LCMS m/z = 452.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.57 (d, 6H), 1.81-1.91 (m, 2H), 2.12-2.22 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.71 (d, 2H), 5.56 (dt, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.53-8.62 (m, 1H), 8.73-8.82 (m, 1H), 9.07-9.17 (m, 1H), 9.48 (s, 1H), 10.35 (s, 1H).
실시예 564: N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드
Figure pct00572
T3P® (EtOAc 중의 50중량%, 920 mg, 1.45 mmol)를 피리딘 (1.22 mL) 중의 2-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (제법 311, 97 mg, 0.289 mmol)과 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 (68 mg, 0.376 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 H2O로 희석하였고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하였고, 건조시켰고 (MgSO4), 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 분취-HPLC-F (구배, 5-95%)에 의해 정제하여, N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 (94.1 mg, 70%)를 얻었다. LCMS m/z = 462.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.45 (br d, 6H), 1.86-1.94 (m, 2H), 2.20 (br d, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.66-4.79 (m, 2H), 5.44 (dt, 1H), 6.79-7.06 (m, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.10 (t, 1H), 8.35 (br s, 1H), 9.40 (s, 1H), 10.89 (br s, 1H).
실시예 565: 2-(2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-7-이소프로폭시-N-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드
Figure pct00573
MeCN (0.6 mL) 및 톨루엔 (0.4 mL) 중의 1-(2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-2-브로모에탄-1-온 (제법 170, 16.5 mg, 0.075 mmol), 2-아미노-4-이소프로폭시-N-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리미딘-5-카복스아미드 (제법 373, 15 mg, 0.048 mmol)와 NaHCO3 (14.4 mg, 0.171 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배시켰고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 증발 건조시켰고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (12g, 100% EtOAc)에 의해 정제하여, 2-(2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-7-이소프로폭시-N-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드를 황색 고형물 (7.6 mg, 36%)로 얻었다. LCMS m/z = 434.2 [M+H]+, 1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ: 9.41 (s, 1H), 8.86 (dd, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.54 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.03 (dd, 1H), 5.84-5.63 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.87 (d, 1H), 2.23-1.83 (m, 6H), 1.68 (d, 6H).
실시예 566: 7-이소프로폭시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(4-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드
Figure pct00574
T3P® (EtOAc 중의 50중량%, 903 mg, 1.42 mmol)를 피리딘 (1 mL) 중의 7-이소프로폭시-2-(4-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (제법 312, 98 mg, 0.284 mmol)과 1-메틸-1H-피라졸-3-아민 (38.6 mg, 0.397 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 희석하였고, EtOAc (3x)로 추출하였고, 건조시켰고 (MgSO4), 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (12g, 0-50% 헵탄 중의 3:1 EtOAc/EtOH)에 의해 정제하여, 7-이소프로폭시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(4-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 (39.9 mg, 33%)를 얻었다. LCMS m/z = 425.3 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.10 (s, 3H), 1.49 (d, 6H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.85-1.97 (m, 4H), 2.09-2.18 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 5.67-5.78 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.01 (s, 1H).
실시예 567: 7-이소프로폭시-2-(4-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-N-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드
Figure pct00575
T3P® (EtOAc 중의 50중량%, 903 mg, 1.42 mmol)를 피리딘 (1 mL) 중의 7-이소프로폭시-2-(4-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (제법 312, 98 mg, 0.284 mmol)과 6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 (58.9 mg, 0.397 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 희석하였고, EtOAc (3x)로 추출하였고, 건조시켰고 (MgSO4), 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (12g, 헵탄 중의 0-50% 3:1 EtOAc/EtOH)에 의해 정제하여, 7-이소프로폭시-2-(4-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-1-일)-N-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 (31 mg, 20.7%)를 얻었다. LCMS m/z = 476.3 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.10 (s, 3H), 1.56 (d, 6H), 1.64-1.73 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 4H), 2.10-2.21 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 4.04-4.08 (m, 2H), 5.77 (spt, 1H), 7.11 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.34 (s, 1H).
실시예 568: 7-(사이클로펜틸옥시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-N-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00576
DIPEA (37.75 mg, 0.292 mmol) 및 HATU (58.5 mg, 0.153 mmol)를 DMF (5 mL) 중의 7-(사이클로펜틸옥시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 310, 50 mg, 0.146 mmol)에 첨가하였다. 이것에 6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 (26.0 mg, 0.175 mmol)을 첨가하였고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 증발 건조시켰고, 잔여물을 분취-HPLC-F (구배, 10-70%)에 의해 정제하여, 7-(사이클로펜틸옥시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-N-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (23 mg, 33%)를 얻었다. LCMS m/z = 473 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.38 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.21 (br s, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.07-2.19 (m, 4H), 2.00 (dd, 2H), 1.82-1.95 (m, 2H), 1.76 (dd, 2H), 1.61-1.74 (m, 1H), 1.68 (br s, 1H), 1.43 (s, 3H).
실시예 569: 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-N-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드
Figure pct00577
DMF (1 mL) 중의 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (제법 345, 44.8 mg, 0.100 mmol, 2NaCl)과 6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 (17.8 mg, 0.120 mmol)의 혼합물에 HATU (40.0 mg, 0.105 mmol) 및 DIPEA (38.78 mg, 0.300 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 MeCN/EtOAc로 희석하였다. 수득한 고형물을 여과에 의해 수집하였고, 물, EtOAc/MeCN로 세척하여 표제 화합물을 황색 고형물 (16 mg)로 얻었다. 여과액을 분리하였고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 증발 건조시켰고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/EtOH; 7/1)에 의해 정제하여 고형물을 얻었고, 이것을 위 고형물과 합하여 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-N-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드를 황색 고형물 (50 mg)로 얻었다. LCMS m/z = 462.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 9.40 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.68 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.75 (quin, 1H), 4.07 (dd, 1H), 3.94 (d, 1H), 2.43 (d, 3H), 1.76-2.24 (m, 6H), 1.67 (d, 6H), 1.48 (s, 3H).
실시예 570: 7-사이클로부톡시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00578
HATU (54.9 mg, 0.144 mmol) 및 DIPEA (53.1 mg, 0.412 mmol)을 DMF (1 mL) 중의 7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 297, 67 mg, 0.137 mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-3-아민 (22 mg, 0.226 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발 건조시켰고, 잔여물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 합한 유기물을 증발 건조시켰고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, EtOAc/EtOH, 1/0 내지 7/1)에 의해 정제하여, 7-사이클로부톡시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드를 흰색 고형물 (51 mg, 85%)로 얻었다. LCMS m/z = 436.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 1.16 (s, 3H), 1.74-2.09 (m, 8H), 2.10-2.27 (m, 2H), 2.29-2.49 (m, 2H), 2.57-2.75 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.00-4.11 (m, 2H), 4.94-5.08 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 9.02 (s, 1H).
실시예 571: 7-이소프로폭시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00579
T3P® (EtOAc 중의 50중량%, 923 mg, 1.45 mmol)를 피리딘 (1 mL) 중의 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 309, 100 mg, 0.290 mmol)과 1-메틸-1H-피라졸-3-아민 (33.8 mg, 0.348 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 희석하였고, EtOAc (3x)로 추출하였고, 건조시켰고 (MgSO4), 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (12g, 헵탄 중의 0-50% 3:1 EtOAc/EtOH)에 의해 정제하여, 7-이소프로폭시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (54.7 mg, 44%)를 얻었다. LCMS m/z = 424.3 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.19 (s, 3H), 1.56-1.62 (m, 6H), 1.70-1.83 (m, 2H), 1.93-2.04 (m, 4H), 2.15-2.25 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 4.79 (dt, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 9.01 (s, 1H), 10.26 (s, 1H).
실시예 572: 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)-N-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00580
T3P® (EtOAc 중의 50중량%, 923 mg, 1.45 mmol)를 피리딘 (1 mL) 중의 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 309, 100 mg, 0.290 mmol)과 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 (46.7 mg, 0.348 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 염수로 희석하였고, EtOAc (3x)로 추출하였고, 건조시켰고 (MgSO4), 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (12g, 헵탄 중의 0-50% 3:1 EtOAc/EtOH)로 정제하여, 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)-N-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (30 mg, 22%)를 얻었다. LCMS m/z = 461.2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.20 (s, 3H), 1.67 (d, 6H), 1.74-1.89 (m, 2H), 1.93-2.10 (m, 4H), 2.18-2.28 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 4.82-4.94 (m, 1H), 6.83 (dd, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
실시예 573: 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)-N-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00581
T3P® (EtOAc 중의 50중량%, 943 mg, 1.52 mmol)를 피리딘 (1 mL) 중의 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 309, 100 mg, 0.290 mmol)과 6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 (51.6 mg, 0.348 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 염수로 희석하였고, EtOAc (3x)로 추출하였고, 건조시켰고 (MgSO4), 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (12g, 헵탄 중의 0-50% 3:1 EtOAc/EtOH)에 의해 정제하여, 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)-N-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (26.8 mg, 19%)를 얻었다. LCMS m/z = 475.3 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.11 (s, 3H), 1.60 (d, 6H), 1.67-1.78 (m, 2H), 1.88-2.05 (m, 4H), 2.13 (br d, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.65 (quint, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.90 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.41 (br s, 1H).
실시예 574: 7-이소프로폭시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00582
T3P® (EtOAc 중의 50중량%, 923 mg, 1.45 mmol)를 피리딘 (1 mL) 중의 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 309, 100 mg, 0.290 mmol)과 3-아미노-1-메틸피리딘-2-온 (43.2 mg, 0.348 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염수로 희석하였고, EtOAc (3x)로 추출하였고, 건조시켰고 (MgSO4), 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피 (12g, 헵탄 중의 0-50% 3:1 EtOAc/EtOH)로 정제하여, 7-이소프로폭시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (94mg, 72%)를 얻었다. LCMS m/z = 451.2 [M+H]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.18 (s, 3H), 1.55-1.65 (m, 6H), 1.70-1.84 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 4H), 2.15-2.29 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.09-4.13 (m, 2H), 4.81 (dt, 1H), 6.21-6.29 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.03 (dt, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 8.58 (dt, 1H), 8.92-9.01 (m, 1H), 10.79 (br s, 1H).
실시예 575: 7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-N-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드
Figure pct00583
T3P® (EtOAc 중의 50중량%, 3 mL) 중의 7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (제법 313, 50 mg, 0.152 mmol) 및 6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 (67.5 mg, 0.455 mmol)의 용액에 피리딘 (3 mL)을 첨가하였고, 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발 건조시켰고, 잔여물을 물 (10 mL)로 희석하였고, 수성 NaHCO3 (10 mL)을 사용하여 pH를 조정하였고, EtOAc (3x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (30 mL)로 세척하였고, 건조시켰고 (Na2SO4), 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 분취-HPLC-A (구배, 49-69%)에 의해 정제하여, 7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-N-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드를 흰색 고형물 (10.1 mg, 14%)로 얻었다. LCMS m/z = 460.2 [M+H]+, 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ: 9.36 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.60-5.54 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.62-2.51 (m, 2H), 2.40 (s.3H), 2.14-2.09 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 3H), 1.50 (s, 3H).
실시예 576 및 577: N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-이소프로폭시-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 및 N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-이소프로폭시-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드
Figure pct00584
*입체화학성은 임의로 배정됨.
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-이소프로폭시-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 및 N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-이소프로폭시-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드를 N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 (55.5 mg, 0.121 mmol, 실시예 247)로부터 키랄 SFC 크로마토그래피 (LUX 셀룰로스-4 LC 30x250mm, 5 ㎛; CO2 중의 50% MeOH)에 의해 얻었다.
*피크 1: 실시예 576: 수율 19 mg, 34%; LCMS m/z = 458.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.54 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.25-6.74 (m, 1H), 5.79 (td, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.96 (d, 1H), 1.73-2.31 (m, 6H), 1.60 (d, 6H), 1.48 (s, 3H).
*피크 2: 실시예 577: 수율 15 mg, 27%; LCMS m/z = 458.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.54 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.81-7.96 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.28-6.71 (m, 1H), 5.70-5.85 (m, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.96 (d, 1H), 1.77-2.26 (m, 6H), 1.60 (d, 6H), 1.48 (s, 3H).
실시예 578 및 실시예 579: 7-이소프로폭시-N-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 및 7-이소프로폭시-N-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드
Figure pct00585
*입체화학성은 임의로 배정됨.
7-이소프로폭시-N-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 및 7-이소프로폭시-N-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드를 7-이소프로폭시-N-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 (실시예 248, 57 mg, 0.130 mmol)로부터 키랄 SFC 크로마토그래피 (CHIRALPAK AD-H 30x250mm 5 ㎛; CO2 중의 50% MeOH)에 의해 얻었다.
*피크 1: 실시예 578): 수율 20 mg, 35%; LCMS m/z = 438.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.25 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.80 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.92-7.04 (m, 1H), 5.89 (spt, 1H), 4.10-4.15 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.96 (d, 1H), 1.74-2.28 (m, 6H), 1.57 (d, 6H), 1.48 (s, 3H).
*피크 2: 실시예 579: 수율 20 mg, 35%; LCMS m/z = 438.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.25 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.80 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.96 (dd, 1H), 5.89 (spt, 1H), 4.12 (dd, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.96 (d, 1H), 1.73-2.26 (m, 6H), 1.57 (d, 6H), 1.48 (s, 3H).
실시예 580 및 581: 2-((1S,4R)-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-7-이소프로폭시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 2-((1R,4S)-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-7-이소프로폭시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00586
*입체화학성은 임의로 배정됨.
2-((1S,4R)-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-7-이소프로폭시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 2-((1R,4S)-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-7-이소프로폭시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드를 2-(2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-7-이소프로폭시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (실시예 415, 58.9 mg, 0.148 mmol)로부터 키랄 SFC 크로마토그래피 (CHIRALPAK IB 30x250mm, 5 ㎛; CO2 중의 50% MeOH)에 의해 얻었다.
*피크 1: 실시예 580: 수율 22 mg, 37%; LCMS m/z = 396.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.24 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.72-4.92 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.77-2.21 (m, 6H), 1.58 (d, 6H).
*피크 2: 실시예 581: 수율 22 mg, 37%; LCMS m/z = 396.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.24 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.73-4.88 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.81-2.22 (m, 6H), 1.58 (d, 6H).
실시예 582 및 실시예 583: 2-((1S,4R)-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-7-이소프로폭시-N-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 2-((1R,4S)-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-7-이소프로폭시-N-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00587
*입체화학성은 임의로 배정됨.
2-((1S,4R)-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-7-이소프로폭시-N-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 2-((1R,4S)-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-7-이소프로폭시-N-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드를 2-(2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-7-이소프로폭시-N-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (실시예 416, 58.9 mg, 0.148 mmol)로부터 키랄 SFC 크로마토그래피 (CHIRALPAK IB 30x250mm 5 ㎛; CO2 중의 50% MeOH)에 의해 얻었다.
*피크 1: 실시예 582: 수율 17.3 mg, 28%; LCMS m/z = 433.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.57 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.98-7.10 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H), 4.87 (td, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.91 (d, 1H), 1.79-2.26 (m, 6H), 1.66 (d, 6H).
*피크 2: 실시예 583: 수율 17.2 mg, 28%; LCMS m/z = 433.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.57 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.96-7.05 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H), 4.76-4.95 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.91 (d, 1H), 1.77-2.23 (m, 6H), 1.66 (d, 6H).
실시예 584 및 585: 8-(디플루오로메톡시)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 8-(디플루오로메톡시)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00588
*입체화학성은 임의로 배정됨.
8-(디플루오로메톡시)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 8-(디플루오로메톡시)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드를 8-(디플루오로메톡시)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (실시예 251, 90 mg, 0.208 mmol)로부터 키랄 SFC 크로마토그래피 (CHIRALPAK AH-H 30x250mm 5 ㎛; CO2 중의 40% MeOH)에 의해 얻었다.
*피크 1: 실시예 584: 수율 28.4 mg, 29%; LCMS m/z = 465.2 [M+H]+;
*피크 2: 실시예 585: 수율 29.1 mg, 30%; LCMS m/z = 465.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 9.21 (d, J=1.37 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.24 Hz, 1H), 8.07 (t, J=8.01 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.63 (t, J=73.55 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, J=7.48 Hz, 1H), 6.94 (t, J=54.63 Hz, 1H), 3.97 (dd, J=3.36, 6.41 Hz, 1H), 3.81 (d, J=6.41 Hz, 1H), 2.06-2.16 (m, 1H), 1.94-2.02 (m, 1H), 1.77-1.92 (m, 3H), 1.66-1.74 (m, 1H), 1.39 (s, 3H).
실시예 586 및 587: 8-메톡시-N-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 및 8-메톡시-N-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드
Figure pct00589
*입체화학성은 임의로 배정됨
T3P® (EtOAc 중의 50중량%, 709 mg, 1.11 mmol) 및 TEA (365 mg, 3.61 mmol)를 8-메톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실산 (제법 352, 84 mg, 0.2 mmol, 2NaCl)과 2-메톡시피리딘-3-아민 (28 mg, 0.226 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 현탁액을 80℃에서 5분 동안, 그리고 극초단파 조사 하에 100℃에서 30분 동안 가열하였다. MeOH, EtOAc 및 H2O를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였고, 합한 유기물을 증발 건조시켰다. 잔여물을 MeCN로 분쇄하였고, 고형물을 H2O 및 MeCN로 세척하여, 8-메톡시-N-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드를 흰색 고형물 (58 mg, 71%)로 얻었고, 이것을 분취 크로마토그래피 (CHIRALPAK AD-H 30x250mm 5㎛, CO2 중의 45% MeOH)에 의해 정제하여, 8-메톡시-N-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 및 8-메톡시-N-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드를 얻었다.
*피크 1, 실시예 586, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48 (s, 3H), 1.75-2.26 (m, 6H), 4.00 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.13 (dd, 1H), 4.30 (s, 3H), 6.91-7.04 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.76 (dd, 1H), 10.13 (s, 1H).
*피크 2, 실시예 587, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48 (s, 3H), 1.75-2.26 (m, 6H), 4.00 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.13 (dd, 1H), 4.30 (s, 3H), 6.91-7.04 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.76 (dd, 1H), 10.13 (s, 1H).
실시예 588 및 589: N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-8-이소프로폭시-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 및 N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-8-이소프로폭시-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드
Figure pct00590
*입체화학성은 임의로 배정됨
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-8-이소프로폭시-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 및 N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-8-이소프로폭시-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드를 8-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실산 (제법 353) 및 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민으로부터 분취 키랄 SFC 크로마토그래피 (CHIRALPAK IB 30x250mm 5um; CO2 중의 40% MeOH)를 사용하여 실시예 586 및 587에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여 얻었다.
*피크 1: 실시예 588, 17.3 mg, 26%. LCMS m/z = 458.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.93 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.34-6.77 (m, 1H), 5.64-5.83 (m, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.00 (d, 1H), 1.70-2.29 (m, 6H), 1.61 (dd, 6H), 1.48 (d, 3H).
*피크 2: 실시예 589, 18.8 mg, 28%. LCMS m/z = 458.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.93 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.34-6.77 (m, 1H), 5.64-5.83 (m, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.00 (d, 1H), 1.70-2.29 (m, 6H), 1.61 (dd, 6H), 1.48 (d, 3H).
실시예 590 및 실시예 591: 2-((1S,4R)-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 2-((1R,4S)-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00591
*입체화학성은 임의로 배정됨
2-((1S,4R)-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 2-((1R,4S)-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드를 2-(2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 348) 및 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민으로부터 분취 키랄 SFC 크로마토그래피 (CHIRALPAK IB 30x250mm 5 ㎛; CO2 중의 40% MeOH)를 사용하여 실시예 586 및 587에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
*피크 1, 실시예 590, 18 mg, 34%. LCMS m/z = 443.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.74 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.32-7.43 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.29-6.69 (m, 1H), 4.74-4.97 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.90 (d, 1H), 1.72-2.23 (m, 6H), 1.61 (d, 6H).
*피크 2, 실시예 591, 18 mg, 34%. LCMS m/z = 443.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.74 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.32-7.45 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.27-6.69 (m, 2H), 4.83 (td, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.89 (s, 1H), 1.76-2.18 (m, 6H), 1.61 (d, 6H).
실시예 592 및 593: 8-이소프로폭시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 및 8-이소프로폭시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드
Figure pct00592
*입체화학성은 임의로 배정됨
HATU (125 mg, 0.328 mmol) 및 DIPEA (155 mg, 1.20 mmol)을 DMF (1.5 mL) 중의 8-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실산 (제법 353, 99.4 mg, 0.222 mmol, 2NaCl)과 1-메틸피라졸-3-아민 (42 mg, 0.432 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응을 염수로 희석하였고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 증발 건조시켰고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (24g, 100% EtOAc)에 의해 정제하였다. 잔여물을 분취 키랄 SFC 크로마토그래피 (CHIRALPAK IB 30x250mm 5 ㎛; CO2 중의 40% MeOH)에 의해 정제하여, 8-이소프로폭시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 및 8-이소프로폭시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드를 얻었다.
*피크 1: 실시예 592. 피크 1: LCMS m/z = 411.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 8.80 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.83 (spt, 1H), 3.94-4.11 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.75-2.30 (m, 6H), 1.56 (d, 6H), 1.48 (s, 3H).
*피크 2: 실시예 593. 피크 2: LCMS m/z = 411.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.80 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.83 (spt, 1H), 3.93-4.17 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.76-2.26 (m, 6H), 1.56 (d, 6H), 1.48 (s, 3H).
실시예 594 및 595: (S)-8-에톡시-N-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 및 (R)-8-에톡시-N-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드
Figure pct00593
*입체화학성은 임의로 배정됨
(S)-8-에톡시-N-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 및 (R)-8-에톡시-N-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드를 실시예 271의 키랄 SFC 크로마토그래피 (CHIRALPAK AD-H; 30x250mm 5㎛; CO2 중의 40% MeOH + 0.1% DEA)로부터 얻었다.
*피크 1, 실시예 594: LCMS m/z = 416.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.66 (t, 3H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.88-2.03 (m, 1H), 2.21 (br dd, 1H), 3.15-3.27 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.89-3.99 (m, 1H), 4.06-4.11 (m, 3H), 4.19 (dd, 1H), 4.73-4.85 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.58-8.73 (m, 2H), 10.17 (s, 1H).
*피크 2, 실시예 595: LCMS m/z = 416.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.66 (t, 3H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.88-2.03 (m, 1H), 2.21 (br dd, 1H), 3.15-3.27 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.89-3.99 (m, 1H), 4.06-4.11 (m, 3H), 4.19 (dd, 1H), 4.73-4.85 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.58-8.73 (m, 2H), 10.17 (s, 1H).
실시예 596 및 실시예 597: (S)-8-에톡시-N-(5-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 및 (R)-8-에톡시-N-(5-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드
Figure pct00594
*입체화학성은 임의로 배정됨
(S)-8-에톡시-N-(5-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 및 (R)-8-에톡시-N-(5-플루오로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드를 실시예 272의 키랄 SFC 크로마토그래피 (CHIRALPAK IA; 30x250mm 5㎛; CO2 중의 40% MeOH + 0.1% DEA)로부터 얻었다.
*피크 1, 실시예 596: LCMS m/z = 416.3 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 1.55 (t, 3H), 1.62-1.71 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 1H), 3.03-3.15 (m, 1H), 3.43-3.54 (m, 1H), 3.54-3.62 (m, 4H), 3.80-3.92 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.72 (q, 2H), 6.93 (t, 1H), 7.49-7.57 (m, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.54 (s, 1H), 10.52-10.64 (m, 1H).
*피크 1, 실시예 597: LCMS m/z = 416.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.65 (m, 3H), 1.72-1.77 (m, 2H), 1.94-2.00 (m, 1H), 2.18-2.28 (m, 1H), 3.15-3.26 (m, 1H), 3.55-3.64 (m, 1H), 3.64-3.70 (m, 4H), 3.90-3.99 (m, 1H), 4.14-4.22 (m, 1H), 4.77-4.86 (m, 2H), 7.02 (dd, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.56-8.65 (m, 2,H), 10.68 (s, 1H).
실시예 598 및 실시예 599: (R)-8-에톡시-N-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-(테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 및 (S)-8-에톡시-N-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-(테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드
Figure pct00595
*입체화학성은 임의로 배정됨
(R)-8-에톡시-N-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-(테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 및 (S)-8-에톡시-N-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-(테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드를 8-에톡시-N-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-(테트라하이드로푸란-3-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 (실시예 273)로부터 키랄 SFC 크로마토그래피 (CHIRALPAK AD-H 30x250mm 5 ㎛; CO2 중의 40% MeOH + 0.1% DEA)에 의해 얻었다.
*피크 1, 실시예 598: LCMS m/z = 384.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.12 (s, 1H), 8.73 (dd, 1H), 8.55-8.66 (m, 1H), 7.89 (dd, J1H), 7.51-7.61 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H), 4.77 (q, 2H), 4.18 (dd, 1H), 3.98-4.10 (m, 4H), 3.89-3.98 (m, 2H), 3.70 (quin, 1H), 2.35-2.50 (m, 1H), 2.13-2.29 (m, 1H), 1.64 (t, 3H).
*피크 2, 실시예 599: LCMS m/z = 384.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10.16 (s, 1H), 8.78 (dd, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.99 (dd, 1H), 4.81 (q, 2H), 4.21 (dd, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.03-4.09 (m, 1H), 3.90-4.01 (m, 2H), 3.74 (quin, 1H), 2.40-2.51 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 1.67 (t, 3H).
실시예 600 및 실시예 601: N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-8-에톡시-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 및 N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-8-에톡시-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드
Figure pct00596
*입체화학성은 임의로 배정됨
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-8-에톡시-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 및 N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-8-에톡시-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드를 N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-8-에톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 (실시예 274)로부터 키랄 SFC 크로마토그래피 (CHIRALPAK AD-H 30x250mm 5 ㎛; CO2 중의 40% MeOH + 0.1% DEA)에 의해 얻었다.
*피크 1, 실시예 600: LCMS m/z = 444.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.43-1.52 (m, 4H), 1.65 (t, 3H), 1.79-1.91 (m, 3H), 1.98 (d, 1H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.10-2.17 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H), 4.02 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.81 (q, 2H), 6.43-6.70 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.51-7.62 (m, 1H), 7.93 (t, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.64-8.73 (m, 1H), 9.90-10.04 (m, 1H).
*피크 2, 실시예 601: LCMS m/z = 444.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (s, 3H), 1.65 (t, 3H), 1.79-1.91 (m, 2H), 1.98 (d, 1H), 2.02-2.10 (m, 1H), 2.10-2.17 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H), 4.02 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.81 (q, 2H), 6.43-6.70 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.51-7.62 (m, 1H), 7.93 (t, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.64-8.73 (m, 1H), 9.90-10.04 (m, 1H).
실시예 602 및 실시예 603: N-(5-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-이소프로폭시-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 N-(5-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-이소프로폭시-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00597
*입체화학성은 임의로 배정됨
N-(5-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-이소프로폭시-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 N-(5-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-이소프로폭시-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드를 N-(5-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 트리플루오로아세테이트 (실시예 284)로부터 키랄 SFC 크로마토그래피 (CHIRALPAK IB 30x250mm 5 ㎛; CO2 중의 30% EtOH + 0.1% DEA)에 의해 얻었다.
*피크 1, 실시예 602: LCMS m/z = 428.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 1.45-1.53 (m, 3H), 1.57 (d, 6H), 1.83-2.01 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.11-2.30 (m, 2H), 3.70 (d, 3H), 3.93-4.02 (m, 1H), 4.02-4.09 (m, 1H), 5.02-5.14 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 9.14 (s, 1H).
*피크 2, 실시예 603: LCMS m/z = 428.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 1.45-1.53 (m, 3H), 1.57 (d, 6H), 1.83-2.01 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.11-2.30 (m, 2H), 3.70 (d, 3H), 3.93-4.02 (m, 1H), 4.02-4.09 (m, 1H), 5.02-5.14 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 9.14 (s, 1H).
실시예 604 및 실시예 605: 8-에톡시-N-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 및 8-에톡시-N-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드
Figure pct00598
*입체화학성은 임의로 배정됨
T3P® (EtOAc 중의 50중량%, 576 mg, 0.904 mmol)을 피리딘 (2 mL) 중의 2-메톡시피리딘-3-아민 (33.7 mg, 0.27 mmol)과 8-에톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실산 (제법 335, 57.4 mg, 0.181 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 22℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하였고, EtOAc (3x 5 mL)로 추출하였고, 합한 유기물을 건조시켰고 (MgSO4), 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 자동화된 컬럼 크로마토그래피 (24 g SiO2, 헵탄 중의 0-50% 3:1 EtOAc/EtOH)에 의해 정제하여, 8-에톡시-N-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 (45.3 mg, 59%)를 미색 고형물을 얻었고, 이것을 키랄 SFC 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 8-에톡시-N-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 및 8-에톡시-N-(2-메톡시피리딘-3-일)-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 (CHIRALPAK IB 30x250mm 5㎛; CO2 중의 45% EtOH + 0.1% DEA)를 얻었다.
*피크 1, 실시예 604: LCMS m/z = 424.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40-1.52 (m, 3H), 1.66 (t, 3H), 1.79-1.94 (m, 2H), 1.94-2.00 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 2.08-2.26 (m, 2H), 4.01 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.14 (dd, 1H), 4.81 (q, 2H), 6.97 (dd, 1H), 7.51-7.61 (m, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.76 (dd, 1H), 10.15 (s, 1H).
*피크 2, 실시예 605: LCMS m/z = 424.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40-1.52 (m, 3H), 1.66 (t, 3H), 1.79-1.94 (m, 2H), 1.94-2.00 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 2.08-2.26 (m, 2H), 4.01 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.14 (dd, 1H), 4.81 (q, 2H), 6.97 (dd, 1H), 7.51-7.61 (m, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.76 (dd, 1H), 10.15 (s, 1H).
실시예 606 및 607: 7-이소프로폭시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 7-이소프로폭시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00599
*입체화학성은 임의로 배정됨
7-이소프로폭시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 7-이소프로폭시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드를 7-이소프로폭시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (실시예 414)로부터 분취 키랄 SFC (CHIRALPAK IB 30x250mm, 5㎛; CO2 중의 40% MeOH)를 사용하여 얻었다.
*피크 1; 실시예 606: LCMS m/z = 410.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (s, 3H), 1.58 (d, 6H), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.90-1.93 (m, 1H), 1.96-2.03 (m, 1H), 2.05-2.21 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.97 (d, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.74-4.86 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.26 (s, 1H).
*피크 2; 실시예 607: LCMS m/z = 410.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (s, 3H), 1.58 (d, 6H), 1.80-1.89 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 1H), 1.97-2.03 (m, 1H), 2.07-2.18 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.94-4.00 (m, 1H), 3.97 (d, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.79 (dt, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.26 (s, 1H).
실시예 608 및 609: N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-이소프로폭시-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-이소프로폭시-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00600
T3P® (EtOAc 중의 50중량%, 1.07 g, 1.68 mmol) 및 TEA (730 mg, 7.21 mmol)을 극초단파 바이알 내 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 298, 89.5 mg, 0.200 mmol, 2NaCl) 및 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 하이드로클로라이드 (39.7 mg, 0.220 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 45분 동안 극초단파 조사를 사용하여 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/염수 사이에 분배시켰고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 정상 상 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 100% EtOAc 100%)에 의해 정제하여, N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드를 흰색 고형물 (58.8 mg, 64.4%)로 얻었다. 상기 샘플을 분취 키랄 SFC (CHIRALPAK IB 30x250mm, 5 ㎛; CO2 중의 30% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
*피크 1, 실시예 608, N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-이소프로폭시-2-((1S,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (13 mg). LCMS m/z = 457.2 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, MeOH-d4) δ: 1.48 (s, 3H), 1.60 (d, 6H), 1.78-2.28 (m, 6H), 3.94 (d, 1H), 4.06 (dd, 1H), 4.98-5.06 (m, 1H), 6.47-6.76 (m, 1H), 6.90-7.05 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.63-7.74 (m, 1H), 8.00 (t, 1H), 8.44 (br d, 1H), 9.05-9.18 (m, 1H).
*피크 2, 실시예 609, N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-7-이소프로폭시-2-((1R,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (14 mg). LCMS m/z = 457.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (s, 3H), 1.60 (d, 6H), 1.77-2.23 (m, 6H), 3.97 (d, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.83 (spt, 1H), 6.33-6.68 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.88 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.73 (s, 1H).
실시예 610 및 611: 7-사이클로부톡시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 7-사이클로부톡시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00601
*입체화학성은 임의로 배정됨
7-사이클로부톡시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 7-사이클로부톡시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드를 7-사이클로부톡시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (실시예 561, 287 mg)로부터 키랄 SFC 크로마토그래피 (CHIRALPAK IB 30x250mm, 5 ㎛; CO2 중의 40% MeOH)에 의해 얻었다.
*피크 1, 실시예 610, 흰색 고형물 (102 mg). LCMS m/z = 422.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 1.40-1.53 (m, 3H), 1.74-2.24 (m, 8H), 2.31-2.49 (m, 2H), 2.58-2.76 (m, 2H), 3.79-3.87 (m, 3H), 3.88-3.97 (m, 1H), 4.01-4.11 (m, 1H), 4.96-5.08 (m, 1H), 6.62-6.72 (m, 1H), 6.75-6.84 (m, 1H), 7.46-7.57 (m, 1H), 7.62-7.74 (m, 1H), 8.96-9.11 (m, 1H).
*피크 2, 실시예 611, 미색 고형물 (109 mg). LCMS m/z = 422.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 1.42-1.53 (m, 3H), 1.74-2.25 (m, 8H), 2.31-2.53 (m, 2H), 2.57-2.79 (m, 2H), 3.77-3.88 (m, 3H), 3.90-3.96 (m, 1H), 3.98-4.11 (m, 1H), 4.92-5.08 (m, 1H), 6.62-6.72 (m, 1H), 6.74-6.85 (m, 1H), 7.47-7.61 (m, 1H), 7.63-7.75 (m, 1 H), 8.97-9.11 (m, 1H).
실시예 612 및 실시예 613: 7-이소프로폭시-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-N-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 및 7-이소프로폭시-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-N-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드
Figure pct00602
*입체화학성은 임의로 배정됨
T3P® (EtOAc 중의 50중량%, 845 mg, 1.33 mmol)을 실온에서 피리딘 (1.8 mL) 중의 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (제법 345, 88 mg, 0.266 mmol)과 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 (49.9 mg, 0.372 mmol)의 혼합물에 첨가하였고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하였고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시켰고 (MgSO4), 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 분취-SFC (CHIRALPAK AD-H 30x250mm, 5um; CO2 중의 40% EtOH + 0.1% DEA)에 의해 정제하여, 7-이소프로폭시-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-N-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 및 7-이소프로폭시-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-N-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드를 얻었다.
*피크 1, 실시예 612, 7-이소프로폭시-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-N-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 (13.6 mg, 11%). LCMS m/z = 448.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (s, 3H), 1.67 (d, 7H), 1.80-1.92 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 1H), 2.06-2.15 (m, 1H), 2.21 (br d, 1H), 3.99 (d, 1H), 4.15 (dd, 1H), 5.88 (dt, 1H), 6.85 (dd, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.45 (s, 1H),
*피크 2, 실시예 613, 7-이소프로폭시-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-N-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 (13.70 mg, 11%). LCMS m/z = 448.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (s, 3H), 1.67 (d, 7H), 1.82-1.92 (m, 2H), 1.92-1.99 (m, 1H), 2.02-2.07 (m, 1H), 2.08-2.16 (m, 1H), 2.20 (br d, 1H), 3.99 (d, 1H), 4.15 (dd, 1H), 5.88 (dt, 1H), 6.85 (dd, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.45 (s, 1H).
실시예 614 및 실시예 615: 7-이소프로폭시-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-N-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 7-이소프로폭시-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-N-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00603
*입체화학성은 임의로 배정됨
7-이소프로폭시-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-N-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 7-이소프로폭시-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-N-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드를 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-N-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (실시예 417)로부터 분취 키랄-SFC 크로마토그래피 (CHIRALPAK AD-H 30x250mm 5 ㎛; CO2 중의 40% MeOH)에 의해 얻었다.
*피크 1, 실시예 614, 16.5 mg, 59%; LCMS m/z = 447.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (s, 3H), 1.66 (d, 6H), 1.78-2.22 (m, 6H), 3.97 (d, 1H), 4.11 (dd, 1H), 4.87 (quin, 1H), 6.81 (dd, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 10.57 (s, 1H).
*피크 2, 실시예 615, 15.5 mg, 55%; LCMS m/z = 447.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (s, 3H), 1.66 (d, 6H), 1.77-2.23 (m, 6H), 3.97 (d, 1H), 4.11 (dd, 1H), 4.81-4.93 (m, 1H), 6.81 (dd, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.40 (dd, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 10.57 (s, 1H).
실시예 616 및 617: 7-이소프로폭시-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-N-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 및 7-이소프로폭시-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-N-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드
Figure pct00604
*입체화학성은 임의로 배정됨
7-이소프로폭시-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-N-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 및 7-이소프로폭시-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-N-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드를 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-N-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 (실시예 569, 50 mg)로부터 키랄 SFC 크로마토그래피 (CHIRALPAK IB 30x250mm, 5 ㎛; CO2 중의 40% MeOH)에 의해 얻었다.
*피크 1, 실시예 616, 흰색 고형물 (11.5 mg). LCMS m/z = 462.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 1.36 (s, 3H), 1.55 (d, 6H), 1.7-2.1 (m, 6H), 2.30 (d, 3H), 3.82 (d, 1H), 3.95 (dd, 1H), 5.63 (quin, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.27 (s, 1H).
*피크 2, 실시예 617, 흰색 고형물 (11.9 mg). LCMS m/z = 462.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ: 1.36 (s, 3H), 1.55 (d, 6H), 1.7-2.1 (m, 6H), 2.30 (d, 3H), 3.82 (d, 1H), 3.95 (dd, 1H), 5.63 (quin, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.27 (s, 1H).
실시예 618 및 619: (R)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 (S)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00605
*입체화학성은 임의로 배정됨
N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (실시예 323)를 SFC (CHIRALPAK IB 30x250mm, 5㎛: CO2 중의 30% IPA + 0.1% DEA)에 의해 정제하여, (R)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 (S)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드를 얻었다.
*피크 1, 실시예 618: (R)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (19.3 mg, 14.4%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.56 (s, 3H), 1.77 (d, 3H), 2.00 (dd, 2H), 2.12 (br d, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.90-5.09 (m, 1H), 6.32-6.72 (m, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.41-7.54 (m, 2H), 7.92 (t, 1H), 8.38-8.53 (m, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.05 (s, 1H).
*피크 2, 실시예 619: (S)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-7-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)옥시)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (16.5 mg, 12.3%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.56 (s, 3H), 1.77 (d, 3H), 1.97-2.01 (m, 2H), 2.12 (br s, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.98 (br s, 1H), 6.36-6.68 (m, 1H), 7.15 (br s, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.92 (t, 1H), 8.45 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.05 (s, 1H).
실시예 620 및 621: 7-이소프로폭시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 7-이소프로폭시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00606
*입체화학성은 임의로 배정됨
피리딘 (1.14 mL) 중의 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 298, 150 mg, 0.454 mmol)과 3-아미노-1-메틸-피리딘-2-온 (73.3 mg, 0.590 mmol)의 혼합물에 T3P® (EtOAc 중의 50중량%, 1.44 g, 2.27 mmol)를 첨가하였고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰고, 층이 분리되었고, 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시켰고 (MgSO4), 여과하였고, 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 SFC (CHIRALPAK IB 30x250mm, 5um, 방법: CO2 중의 40% EtOH + 0.1% DEA)에 의해 정제하여 2개의 거울상이성질체를 얻었다. 각각을 헵탄 중의 0-60% 3:1 EtOAc:EtOH로 용리되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여, 7-이소프로폭시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 7-이소프로폭시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드를 얻었다.
*피크 1, 실시예 620, 55.3 mg, 28%; LCMS m/z = 437.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (s, 3H), 1.64 (d, 6H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.99-2.06 (m, 1H), 2.06-2.23 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.97 (d, 1H), 4.04-4.12 (m, 1H), 4.78-4.87 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.98-7.06 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.99 (s, 1H), 10.81 (s, 1H).
*피크 2, 실시예 621, 52.4 mg, 26%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (s, 3H), 1.56-1.71 (m, 6H), 1.78-1.95 (m, 3H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.06-2.20 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.97 (d, 1H), 4.09-4.15 (m, 1H), 4.85 (spt, 1H), 6.26 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.26-7.39 (m, 2H), 8.59 (dd, 1H), 8.99 (s, 1H), 10.81 (s, 1H).
실시예 622 및 623: 8-사이클로부톡시-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-N-(피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 8-사이클로부톡시-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-N-(피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00607
*입체화학성은 임의로 배정됨
피리딘 (1.46 mL) 중의 8-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실산 (제법 369, 100 mg, 291 mmol)과 피리딘-2-아민 (32.9 mg, 0.349 mmol)의 혼합물에 T3P® (EtOAc 중의 50중량%, 927 mg, 1.46 mmol)을 첨가하였고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰고, 층이 분리되었고, 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시켰고 (MgSO4), 여과하였고, 진공에서 농축시켰다. 미정제물을 SFC (CHIRALPAK IB 30x250mm 5㎛: CO2 중의 45% MeOH + 0.1% DEA)에 의해 정제하여, 8-사이클로부톡시-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-N-(피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 8-사이클로부톡시-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-N-(피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드를 얻었다.
*피크 1, 실시예 622, 21 mg, 17%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.47-1.53 (m, 3H), 1.79-2.03 (m, 5H), 2.04-2.09 (m, 1H), 2.12-2.25 (m, 2H), 2.47-2.57 (m, 2H), 2.65-2.74 (m, 2H), 4.02 (d, 1H), 4.15 (dd, 1H), 5.57 (br s, 1H), 7.10-7.19 (m, 1H), 7.53 -7.60 (m, 1H), 7.82 (br t, 1H), 8.37-8.48 (m, 2H), 8.65-8.71 (m, 1H), 10.03 (br s, 1H).
*피크 2, 실시예 623, 22.4 mg, 18%; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (s, 3H), 1.79-1.98 (m, 5 H), 2.04-2.09 (m, 1H), 2.10-2.27 (m, 2H), 2.45-2.59 (m, 2H), 2.61-2.77 (m, 2H), 4.02 (d, 1H), 4.15 (dd, 1H), 5.48-5.65 (m, 1H), 7.05-7.19 (m, 1H), 7.51-7.60 (m, 1H), 7.75-7.85 (m, 1H), 8.34- 8.47 (m, 2H), 8.63-8.70 (m, 1H), 9.99 (br s, 1H).
실시예 624 및 625: N-(1-(디플루오로메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-7-이소프로폭시-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 N-(1-(디플루오로메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-7-이소프로폭시-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00608
*입체화학성은 임의로 배정됨
N-(1-(디플루오로메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-7-이소프로폭시-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 N-(1-(디플루오로메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-7-이소프로폭시-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드를 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 298) 및 3-아미노-1-(디플루오로메틸)피리딘-2-온으로부터 실시예 622 및 623에 설명된 절차에 따라 얻었다.
*피크 1, 실시예 624, LCMS m/z = 473.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.41 (s, 3H), 1.53 (d, 6H), 1.73-1.82 (m, 2H), 1.84-1.88 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 1H), 1.99-2.10 (m, 2H), 3.88 (d, 1H), 3.97-4.00 (m, 1H), 4.81 (spt, 1H), 6.32 (t, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.52-7.89 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.53 (dd, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.69 (s, 1H).
*피크 2, 실시예 625, 37.3 mg, 17.4%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40 (s, 3H), 1.53 (d, 6H), 1.74-1.80 (m, 2H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.90-1.93 (m, 1H), 1.97-2.13 (m, 2H), 3.88 (d, 1H), 3.99 (dd, 1H), 4.81 (spt, 1H), 6.32 (t, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.52-7.90 (m, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.90 (s, 1H), 10.69 (s, 1H).
실시예 626 및 627: 8-사이클로부톡시-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 및 8-사이클로부톡시-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드
Figure pct00609
*입체화학성은 임의로 배정됨
8-사이클로부톡시-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 및 8-사이클로부톡시-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드를 8-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복실산 (제법 369) 및 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민으로부터 실시예 622 및 623에 설명된 절차에 따라 얻었다.
*피크 1, 실시예 626, 30.4 mg, 22%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (s, 3H), 1.79-1.94 (m, 3H), 1.96-2.03 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 1H), 2.12-2.25 (m, 2H), 2.48-2.60 (m, 2H), 2.66-2.74 (m, 2H), 4.02 (d, 1H), 4.15 (dd, 1H), 5.53 (quin, 1H), 6.41-6.74 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.93 (t, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.00 (s, 1H).
*피크 2, 실시예 627, 28.4 mg, 20.6%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.51 (s, 3H), 1.79-1.92 (m, 3H), 1.95-2.01 (m, 2H), 2.01-2.09 (m, 1H), 2.10-2.27 (m, 2H), 2.43-2.62 (m, 2H), 2.64-2.76 (m, 2H), 4.03 (d, 1H), 4.15 (dd, 1H), 5.53 (quin, 1H), 6.43-6.77 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.51-7.60 (m, 1H), 7.93 (t, 1H), 8.46-8.56 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 10.00 (s, 1H).
실시예 628 및 629: N-(1-(디플루오로메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-7-이소프로폭시-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 및 N-(1-(디플루오로메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-7-이소프로폭시-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드
Figure pct00610
*입체화학성은 임의로 배정됨
N-(1-(디플루오로메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-7-이소프로폭시-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 및 N-(1-(디플루오로메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-7-이소프로폭시-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드를 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (제법 345) 및 3-아미노-1-(디플루오로메틸)피리딘-2-온 하이드로클로라이드로부터 실시예 622 및 623에 설명된 것과 유사한 방법에 따라 그러나 다음의 SFC 조건 (CHIRALPAK AD-H 30x250 mm 5 ㎛: CO2 중의 40% EtOH + 0.1% DEA)을 사용하여 얻었다.
*피크 1, 실시예 628, 27.6 mg, 21.7%; LCMS m/z = 474.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.45-1.53 (m, 3H), 1.61 (d, 6H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 1H), 2.00-2.05 (m, 1H), 2.06-2.13 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 1H), 3.97 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 5.89 (spt, 1H), 6.42 (t, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.64-8.03 (m, 1H), 8.60 (dd, 1H), 9.16 (s, 1H), 10.79 (s, 1H).
*피크 2, 실시예 629, 28.5 mg, 22.4%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (s, 3H), 1.61 (d, 6H), 1.79-1.91 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 1H), 2.01-2.06 (m, 1H), 2.06-2.13 (m, 1H), 2.18-2.26 (m, 1H), 3.97 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 5.89 (spt, 1H), 6.42 (t, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.64-8.00 (m, 1H), 8.60 (dd, 1H), 9.16 (s, 1H), 10.79 (s, 1H).
실시예 630 및 631: N-(6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-7-이소프로폭시-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 및 N-(6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-7-이소프로폭시-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드
Figure pct00611
*입체화학성은 임의로 배정됨
N-(6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-7-이소프로폭시-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 및 N-(6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-7-이소프로폭시-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드를 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (제법 345) 및 6-플루오로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민으로부터 다음의 SFC 조건 (CHIRALPAK AD-H 30x250mm 5㎛: CO2 중의 40% EtOH + 0.1% DEA)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 622 및 623에 설명된 것과 유사한 방법에 따라 얻었다.
*피크 1, 실시예 630, 54.1 mg, 21.2%; LCMS m/z = 466.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.47-1.51 (m, 3H), 1.65 (d, 6H), 1.81-1.91 (m, 2H), 1.91-1.96 (m, 1H), 2.00-2.05 (m, 1H), 2.06-2.12 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 3.98 (d, 1H), 4.15 (dd, 1H), 5.86 (spt, 1H), 7.29 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 10.46 (s, 1H).
*피크 2, 실시예 631, 51.8 mg, 20.3%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.47-1.54 (m, 3H), 1.66 (d, 6H), 1.79-1.91 (m, 2H), 1.94 (d, 1H), 2.00-2.13 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 1H), 3.98 (d, 1H), 4.15 (dd, 1H), 5.86 (spt, 1H), 7.28 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 10.47 (s, 1H).
실시예 632: 7-(사이클로펜틸옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00612
HATU (224.6 mg, 0.589 mmol), DIPEA (145 mg, 1.12 mmol) 및 1- 메틸피라졸-3-아민 (65.4 mg, 0.673 mmol)을 DMF (5 mL) 중의 7-사이클로펜톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 328, 200 mg, 0.561 mmol)의 용액에 첨가하였고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 분취-HPLC-F에 의해 정제하여, 7-(사이클로펜틸옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드를 얻었다. LCMS m/z = 436.3 (M+H)+; 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ: 1.38 (s, 3H), 1.62-1.72 (m, 3H), 1.74-1.85 (m, 5H), 1.85-1.96 (m, 3H), 1.99-2.11 (m, 3H), 3.17 (d, 2H), 3.71-3.80 (m, 4H), 3.87-3.97 (m, 1H), 4.10 (q, 1H), 5.08-5.18 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).
실시예 633 및 634: 7-(사이클로펜틸옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 7-(사이클로펜틸옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00613
*입체화학성은 임의로 배정됨.
7-(사이클로펜틸옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 7-(사이클로펜틸옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드를 7-(사이클로펜틸옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (실시예 632)로부터 SFC (CHIRALPAK AD-H 30x250mm 5 ㎛; CO2 중의 40% IPA + 0.1% DEA)에 의해 얻었다.
*피크 1, 실시예 634, LCMS m/z = 436.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ: 1.46 (s, 3H), 1.70-2.22 (m, 14H), 3.83 (s, 3H), 3.92 (d, 1H), 4.01-4.07 (m, 1H), 5.09-5.21 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 9.02 (s, 1H).
*피크 2, 실시예 633, LCMS m/z = 436.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ: 1.46 (s, 3H), 1.70-2.00 (m, 8H), 2.02-2.22 (m, 6H), 3.83 (s, 3H), 3.91 (d, 1H), 4.01-4.07 (m, 1H), 5.09-5.18 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 9.02 (s, 1H).
실시예 635 및 636: 7-(사이클로펜틸옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 및 7-(사이클로펜틸옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드
Figure pct00614
*입체화학성은 임의로 배정됨.
DMF (1.4 mL) 중의 7-사이클로펜틸옥시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 328, 150 mg, 419.70 umol) 및 1-메틸피라졸-3-아민 (61.14 mg, 629.55 umol)에 HATU (176.01 mg, 461.67 umol) 및 DIPEA (216.97 mg, 1.68 mmol)을 첨가하였고, 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc와 염수 사이에 분배시켰고, 층이 분리되었고, 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시켰고 (MgSO4), 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 (헵탄 중의 0-60% 3:1 EtOAc:EtOH)로 용리되는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, SFC (CHIRALPAK IB 30x250mm, 5㎛: CO2 중의 40% EtOH + 0.1% DEA)에 의해 추가로 정제하여, 7-(사이클로펜틸옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 및 7-(사이클로펜틸옥시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드를 얻었다.
*피크 1, 실시예 635, 7.8 mg, 4.21%; LCMS m/z = 437.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.34-1.43 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.80-1.88 (m, 2H), 1.92-1.97 (m, 2H), 2.00-2.13 (m, 5H), 2.16 (br dd, 2H), 3.10-3.14 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.97 (d, 1H), 4.13 (dd, 1H), 5.86-5.98 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 9.19 (s, 1H), 10.08 (s, 1 H).
*피크 2, 실시예 636, 6.6 mg, 3.6%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.34-1.43 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.78-1.89 (m, 3H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 4H), 2.12-2.26 (m, 3H), 3.03-3.10 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.97 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 5.92 (tt, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.26-7.32 (m, 3H), 9.18 (s, 1H), 10.09 (s, 1 H).
실시예 637: 2-사이클로프로필-8-(2-플루오로에톡시)-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00615
1-플루오로-2-아이오도-에탄 (26 mg, 0.149 mmol)을 DMF (2 mL) 중의 2-사이클로프로필-8-하이드록시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 (제법 394, 44.2 mg, 0.136 mmol) 및 K2CO3 (37.6 mg, 0.271 mmol)의 현탁액에 한 번에 첨가하였고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭시켰고, EtOAc (3x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시켰고 (MgSO4), 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 분취-HPLC-D에 의해 정제하여, 2-사이클로프로필-8-(2-플루오로에톡시)-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피라진-6-카복스아미드 트리플루오로아세테이트를 얻었다. LCMS m/z = 372.4 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0.79-0.92 (m, 2H), 0.92-1.05 (m, 2H), 2.07-2.21 (m, 1H), 3.47-3.72 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 4.73-4.82 (m, 1H), 4.82-4.88 (m, 1H), 4.90 (dd, 1H), 5.00 (dd, 1H), 6.32-6.42 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.99-8.12 (m, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.87-9.01 (m, 1H), 10.45 (s, 1H).
실시예 638: N-(6-시아노피리딘-2-일)-2-사이클로프로필-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00616
DABAl-Me3 (28.37 mg, 0.111 mmol)을 THF(0.5 mL) 중의 메틸 2-사이클로프로필-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (제법 254, 37.95 mg, 0.138 mmol) 및 6-아미노피리딘-2-카보니트릴 (16.48 mg, 0.138 mmol)의 용액에 첨가하였고, 혼합물을 Ar으로 30초 동안 퍼지시켰고, 그 후 극초단파 조건 하에서 5분 동안 160℃에서 가열하였다. 반응을 포화된 수성 NaHCO3 (15 mL)으로 켄칭시켰고, DCM (20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (2x 20 mL)로 세척하였고, 건조시켰고 (Na2SO4), 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 분취-HPLC-J에 의해 정제하여, N-(6-시아노피리딘-2-일)-2-사이클로프로필-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (5.3 mg, 10.6%)를 얻었다. LCMS m/z = 362.0 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ: 0.94-1.01 (m, 4H), 1.58 (d, 6H), 1.96-2.02 (m, 1H), 4.81 (p, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.93 (s, 1H), 10.78 (s, 1H).
실시예 639: 7-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드
Figure pct00617
DCM (2 mL) 중의 7-(사이클로프로필메톡시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (제법 314, 100 mg, 0.30 mmol), 1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-아민 (83.3 mg, 0.62 mmol) 및 HATU (139 mg, 0.36 mmol)의 용액에 TEA (61.5 mg, 0.62 mmol)을 첨가하였고, 반응을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 분취-HPLC-F에 의해 정제하여, 7-(사이클로프로필메톡시)-N-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 (15 mg, 11%)를 얻었다. LCMS m/z = 445.1 [M+H]+; 1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ : 0.51-0.53 (m, 2H), 0.71-0.74 (m, 2H), 1.47-1.51 (m, 4H), 1.85-1.86 (m, 2H), 2.09-2.12 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.49 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 9.31 (s, 1H).
실시예 640: 7-이소프로폭시-N-(6-(이속사졸-4-일)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드
Figure pct00618
A 부분: 피리딘 (4 mL) 중의 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (제법 128, 70.6 mg, 0.189 mmol) 및 6-브로모피리딘-2-아민 (98.1 mg, 0.567 mmol)의 용액에 T3P® (EtOAc 중의 50%, 4 mL)를 첨가하였고, 반응을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 포화된 수성 NaHCO3으로 중화시켰고, 수용액을 EtOAc (3x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (50 mL)로 세척하였고, 건조시켰고 (Na2SO4), 진공에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 1/1)에 의해 정제하여, N-(6-브로모피리딘-2-일)-7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드를 흰색 고형물 (30 mg, 26%)로 얻었고, 이것을 아래의 B 부분에서 사용하였다. LCMS m/z = 473.8 [M+H]+
B 부분: 디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중의 N-(6-브로모피리딘-2-일)-7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 (30 mg, 0.0635 mmol)의 용액에 N2 하에 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이속사졸 (12.4 mg, 0.0635 mmol), K3PO4 (40.5 mg, 0.191 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (4.65 mg, 0.00635 mmol)를 첨가하였고, 반응을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하였고, EtOAc (20 mL x 2)로 추출하였고, 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하였고, Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 분취-HPLC-J에 의해 정제하여 7-이소프로폭시-N-(6-(이속사졸-4-일)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드를 흰색 고형물 (5.0 mg, 17.1%)로 얻었다. LCMS m/z = 461.1 [M+H]+ 1H NMR (500MHz, MeOH-d4) δ: 1.50 (s, 3H), 1.65 (d, 6H), 1.90-1.84 (m, 2H), 2.10-2.15 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 5.64-5.73 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.88 (t, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.39 (s, 1H).
실시예 641: N-(5-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure pct00619
7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 78) 및 5-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-3-아민 하이드로클로라이드를 사용하고 실시예 252에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여 N-(5-플루오로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 트리플루오로아세테이트 (54.4 mg, 32.6%)를 얻었다. LCMS m/z = 414.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.56 (s, 3H), 1.63 (d, 6H), 2.01 (dd, 2H), 2.27 (br s, 2H), 3.70 (d, 3H), 4.08 (s, 2H), 5.00 (spt, 1H), 6.35 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.76 (br s, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.06 (s, 1H).
실시예 642 및 643: rel-(R)-7-(sec-부톡시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-N-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 및 rel-(S)-7-(sec-부톡시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-N-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드
Figure pct00620
*입체화학성은 임의로 배정됨
피리딘 (2 mL) 중의 6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 (71.5 mg, 483 μmol, 2.0 eq.)의 용액에 20℃에서 rac-(R)-7-(sec-부톡시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (제법 399, 80.0 mg, 241 μmol, 1.0 eq.) 및 T3P (2 mL)를 첨가하였다. 반응을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 진공 하에서 증발시켰다. 잔여물을 수성 NaHCO3 (30 mL)으로 희석하였고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰고; 여과하였고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔여물을 Combi-Flash (1:1 내지 0:1의 PE:EA)에 의해 정제하여, 라세미 표제 화합물 (100 mg, 80.7% 수율)을 황색 고형물로 얻었고, 이것을 분취-SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG (250mm x 30mm, 10um); 이동 상: 60% 내지 60%의 0.1% NH3H2O ETOH; 유속 (ml/min): 80; 컬럼 온도: 35℃)에 의해 정제하여 2개의 거울상이성질체를 얻었다.
*피크 1, 실시예 642; 31.9 mg, 31.90% 수율; LCMS: m/z = 462.0 [M+H]+. 1H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ: 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.97-1.95 (m, 2H), 2.12-2.10 (m, 2H), 2.15-2.12 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 5.74-5.69 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 10.43 (brs, 1H).
*피크 2, 실시예 643; 26.9 mg, 26.90% 수율; LCMS: m/z = 462.0 [M+H]+. 1H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ: 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.97-1.95 (m, 2H), 2.12-2.09 (m, 2H), 2.15-2.12 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 5.74-5.69 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 10.42 (brs, 1H).
실시예 644 및 645: rel-(R)-7-(sec-부톡시)-2-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-N-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 및 rel-(S)-7-(sec-부톡시)-2-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-N-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드
Figure pct00621
*입체화학성은 임의로 배정됨
피리딘 (2 mL) 중의 rac-(R)-7-(sec-부톡시)-2-(1-(플루오로메틸)-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (제법 402, 76.3 mg, 515 μmol, 2.0 eq.)의 용액에 20℃에서 화합물 5 (90.0 mg, 257 μmol, 1.0 eq.) 및 T3P (2 mL)를 첨가하였다. 반응을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 진공 하에서 증발시켰다. 잔여물을 수성 NaHCO3 (30 mL)으로 희석하였고, EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시켰고; 여과하였고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔여물을 Combi-Flash (1:1 내지 0:1의 PE:EA)에 의해 정제하여, 라세미 표제 화합물 (100 mg, 72.8% 수율)을 황색 고형물로 얻었고, 이것을 분취-SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG (250mm x 30mm, 10um); 이동 상: 60% 내지 60%의 0.1% NH3H2O ETOH; 유속 (ml/min): 80; 컬럼 temp: 35℃)에 의해 정제하여 2개의 거울상이성질체를 얻었다.
*피크 1, 실시예 644; 49.9 mg, 49.9% 수율; LCMS: m/z = 480.0 [M+H]+. 1H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ: 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.96-1.90 (m, 1H), 2.08-2.06 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 1H), 2.28-2.27 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 4.76-4.66 (m, 2H), 5.74-5.70 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.42 (brs, 1H).
*피크 2, 실시예 645; 44.7 mg, 44.7%; LCMS: m/z = 480.1 [M+H]+. 1H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ: 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H). 1.60 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.96-1.90 (m, 1H), 2.08-2.06 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 1H), 2.28-2.26 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 4.76-4.66 (m, 2H), 5.74-5.69 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 10.42 (brs, 1H).
실시예 646: rel-2-((1R,5R)-2,6-디옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)-7-이소프로폭시-N-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00622
피리딘 (1.00 mL) 중의 rac-2-((1R,5R)-2,6-디옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (제법 404, 50.0 mg, 0.150 mmol, 1.0 eq.) 및 6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 (44.6 mg, 0.301 mmol, 2.0 eq.)의 용액에 T3P (1.00 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜서 잔여물을 얻었다. 잔여물을 물 (10 mL)로 희석하였고, 수성 NaHCO3 (10 mL)에 의해 조정하였고, EA (20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하였고 (30 mL), Na2SO4 상에서 건조시켰고, 혼합물을 여과시켰고, 여과액을 분취-HPLC (컬럼:Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um;이동 상: 49% 내지 69%의 물 (0.05%(NH4HCO3)-ACN)에 의해 정제하여, 라세미 표제 화합물 (50.0 mg, 71.9% 수율)을 흰색 고형물로 얻었고, 이것을 SFC (컬럼: CHIRALPAK OJ - 3 100*4.6mm I.D., 3㎛; 이동 상: A: CO2 B: 이소-프로판올 (0.05% DEA); 등용매: 40% B; 유속: 2.8 mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 배압: 100 bar)에 의해 정제하여, rel-2-((1R,5R)-2,6-디옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)-7-이소프로폭시-N-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (20.3 mg, 40.6% 수율)를 황색 고형물로 얻었다. LCMS: m/z = 463.1 [M+H]+. 1H NMR: (400MHz, MeOH-d4) δ: 1.64 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.87 (td, J =12.0 6.5 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.55-2.45 (m, 1H), 4.24-3.93 (m, 3H), 4.35 (d, J = 9.51 Hz, 1H), 4.81-4.65 (m, 1H), 5.02 (dt, J =12.0 6.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 9.13 (s, 1H).
실시예 647: rel-2-((1R,5R)-2,6-디옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)-7-이소프로폭시-N-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드
Figure pct00623
피리딘 (3 mL) 중의 rac-2-((1R,5R)-2,6-디옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)-7-이소프로폭시이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (제법 407, 80.0 mg, 240 μmol, 1 eq.) 및 6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 (53.3 mg, 360 μmol, 1.5 eq.)의 용액에 T3P (3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜서 잔여물을 얻었고, 이것을 포화된 수성 NaHCO3으로 pH = 7까지 희석하였다. 이 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하였고 (50 mL), Na2SO4 상에서 건조시켰고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜서 잔여물을 얻었고, 이것을 Combi-Flash (PE/EtOAc = 0/1)에 의해 정제하여 라세미 표제 화합물 (106 mg, 95.3% 수율)을 황색 고형물로 얻었고, 이것을 SFC (컬럼: ChiralCel OJ-3 100¡A4.6mm I.D., 3um; 이동 상: A: CO2 B:에탄올 (0.05% DEA); 등용매: 40% B; 유속: 2.8mL/min; 컬럼 온도: 35℃; ABPR: 1500psi)에 의해 정제하여, rel-2-((1R,5R)-2,6-디옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-1-일)-7-이소프로폭시-N-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 (38.96 mg, 36.64% 수율)를 황색 고형물로 얻었다. LCMS: m/z = 464.3 [M+H]+. 1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ : 1.65 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.89-1.79 (m, 2H), 2.01 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.68-2.63 (m, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.77-4.74 (m, 1H), 5.88-5.81 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 10.42 (s, 1H).
실시예 648: rel-7-사이클로부톡시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드
Figure pct00624
tBuOH (2.00 mL) 중의 2-아미노-4-사이클로부톡시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-5-카복스아미드 (제법 411, 72.8 mg, 312 μmol, 1.0 eq.) 및 rac-2-브로모-1-((1R,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)에탄-1-온 (60.0 mg, 208 μmol, 1.5 eq.)의 용액에 Na2CO3 (66.2 mg, 624 μmol, 3.0 eq.)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 80℃ 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 그 후, 합한 유기 층을 Na2SO4을 사용하여 건조시켰고, 진공에서 농축시켜서 잔여물을 얻었다. 잔여물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=1:1)에 의해 정제하여, 라세미 표제 화합물을 흰색 고형물로 얻었고, 이것을 분취 SFC (컬럼: ChiralCel OD-3 (150 x 4.6 mm, 3 μm), 40℃; 이동 상: 50%의 0.05% DEA IPA)에 의해 추가로 정제하여, rel-7-사이클로부톡시-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 (19.4 mg, 21.8% 수율)를 흰색 고형물로 얻었다. LCMS: m/z = 423.3 [M+H]+. 1H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ: 1.48 (s, 3H), 1.89-1.72 (m, 3H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.97-1.94 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 2H), 2.72-2.66 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.95 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H), 5.62-5.55 (m, 1H), 6.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H), 10.06 (s, 1H).
실시예 651: 7-사이클로부톡시-N-(1-사이클로프로필-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드
Figure pct00625
피리딘 (1 mL) 중의 7-사이클로부톡시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (제법 313, 60 mg, 0.18 mmol)과 3-아미노-1-사이클로프로필피리딘-2(1H)-온 (38 mg, 0.25 mmol)의 혼합물에 실온에서 T3P® (EtOAc 중의 50중량%)® (0.91 mmol, 0.5 mL, 50% 순도)의 용액을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하였고, DCM 및 EtOAc로 추출하였고, MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 농축시켰다. 미정제 물질을 이동 상 A: MeCN; 이동 상 B: H2O, 조절제: 0.1% NH4OH으로 용리되는 질량 지향성 역상 HPLC [XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm]에 의해 정제하여, 7-사이클로부톡시-N-(1-사이클로프로필-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 (24.6 mg, 29% 수율)를 얻었다. m/z 462.0 (M+H)+, δ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90 - 0.94 (m, 2 H) 1.03 - 1.08 (m, 2 H) 1.43 (s, 3 H) 1.73 - 1.80 (m, 3 H) 1.90 - 1.97 (m, 1 H) 1.99 (dd, J=4.58, 1.53 Hz, 2 H) 2.52 - 2.58 (m, 5 H) 3.87 (s, 2 H) 5.36 - 5.52 (m, 1 H) 6.31 (t, J=7.02 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=7.32, 1.83 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 8.44 (dd, J=7.32, 1.83 Hz, 1 H) 9.48 (s, 1 H) 10.71 (s, 1 H).
실시예 652 및 실시예 653: 7-이소프로폭시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 및 7-이소프로폭시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드
Figure pct00626
*입체화학성은 임의로 배정됨
피리딘 (3.0 mL, 37 mmol) 중의 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (제법 345, 150 mg, 0.453 mmol) 및 3-아미노-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (112 mg, 0.91 mmol)의 용액에 T3P® (EtOAc 중의 50중량%)® (3.0 mL, 5 mmol, 50% 순도)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰고, 잔여물을 물 (10 mL)과 수성 NaHCO3 (10 mL)의 혼합물로 희석하였고, EtOAc (20 mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하였고, 건조시켰고 (Na2SO4), 여과하였다. 여과액을 분취-HPLC (컬럼:Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um; 이동 상: 49%-69% 물 (0.05%(NH4HCO3)-ACN로 용리됨)에 의해 정제하여, 7-이소프로폭시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 (90.0 mg, 0.195 mmol, 43.1% 수율, 95% 순도)를 라세미 흰색 고형물로 얻었다. LCMS m/z = 438.3 [M+H]+. 라세미 생성물을 SFC (컬럼: Phenomenex - 셀룰로스-2 (250mm *30mm, 5um); 이동 상: A: CO2 B: 이소-프로판올 (0.05% DEA); 등용매: 60% B; 유속: 2.8 mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 배압: 1500 psi)에 의해 정제하여, 실시예 652 (피크 1, 35.2 mg, 44.0% 수율, >99% ee) 및 실시예 653 (피크 2, 28.4 mg, 35.5% 수율, >99% ee)을 황색 고형물로 얻었다.
* 피크 1, 실시예 652: 7-이소프로폭시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-((1S,4R)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드, 35.2 mg, 1H NMR: (500MHz, 메탄올-d4) δ ppm = 9.34 (s, 1H), 8.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.62 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.45 (s, 3H); LCMS m/z = 438.3 [M+H]+.
* 피크 2, 실시예 653: 7-이소프로폭시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-((1R,4S)-1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드, 28.4 mg, 1H NMR: (500MHz, 메탄올-d4) δ ppm = 9.30 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.30 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.12 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.60 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.45 (s, 3H); LCMS m/z = 438.3 [M+H]+.
실시예 654: 7-이소프로폭시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드
Figure pct00627
T3P® (EtOAc 중의 50중량%)® (2.5 mL, EtOAc 50%) 중의 7-이소프로폭시-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (제법 359, 50 mg, 0.145 mmol) 및 3-아미노-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (35.9 mg, 0.290 mmol)의 용액에 피리딘 (2.50 mL, 31 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 pH = 7까지 포화된 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 그 후, 합한 유기 층을 건조시켰고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켰고, 잔여물을 분취-HPLC (Welch Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 um; 이동 상: 33%- 63% 물 (10 mM NH4HCO3)-ACN로 용리됨)에 의해 정제하여, 7-이소프로폭시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.2.2]옥탄-4-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복스아미드 (32.0 mg, 44.7% 수율, 91% 순도)를 흰색 고형물로 얻었다. 1H NMR: (500 MHz, CDCl3) δ: 10.81 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.26 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.91-5.85 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.23-2.21 (m, 2H), 2.01-1.95 (m, 4H), 1.76-1.74 (m, 2H), 1.62 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.18 (s, 3H); LCMS m/z = 452.1 [M+H]+.
실시예 655 및 656: (R)-7-(1-사이클로프로필에톡시)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 (S)-7-(1-사이클로프로필에톡시)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00628
*입체화학성은 임의로 배정됨
단계 a: 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (0.6 g, 3.37 mmol)을 0℃에서 MeCN (5.6 mL) 중의 4-(1-사이클로프로필에톡시)피리딘-2-아민 (600 mg, 3.37 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였고, 포화된 수성 NaHCO3으로 켄칭시켰고, EtOAc로 3회 추출하였고, 염수로 세척하였고, MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 농축시켜서 5-브로모-4-(1-사이클로프로필에톡시)피리딘-2-아민 (0.7 g, 2.72 mmol, 81% 수율)을 얻었고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z 257.0 (M+H)+.
단계 b: MeCN (3.9 mL) 및 톨루엔 (3.9 mL) 중의 메틸 5-브로모-4-(1-사이클로프로필에톡시)피리딘-2-아민 (700 mg, 2.72 mmol), 2-브로모-1-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)에타논 (595 mg, 2.72 mmol)과 NaHCO3 (686 mg, 8.16 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실리카 및 MeOH을 첨가한 후에, 혼합물을 농축시켰고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (건식 로딩, 헵탄 중의 3:1 EtOAC/EtOH의 0-40% 구배)에 의해 정제하여, 메틸-브로모-7-(1-사이클로프로필에톡시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (700 mg, 68% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z 379.1 (M+H)+.
단계 c: 트리에틸아민 (4.65 mmol, 644 uL)을 실온에서 MeCN (4.6 mL) 중의 -브로모-7-(1-사이클로프로필에톡시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (700 mg, 1.86 mmol), 디아세톡시 팔라듐 (12.5 mg, 55.8 μmol), (5-디페닐 포스파닐-9,9-디메틸-산텐-4-일)-디페닐-포스판 (64.5 mg, 111.6 μmol)과 페닐 포르메이트 (4.65 mmol, 500 μL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였고, 그 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중의 3:1 EtOAC/EtOH의 0-60% 구배)에 의해 정제하여, 페닐 7-(1-사이클로프로필에톡시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (700 mg, 90% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z 419.3.
단계 d: MeOH (0.5 mL), THF (3.9 mL) 및 물 (0.9 mL) 중의 페닐 7-(1-사이클로프로필에톡시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실레이트 (450.0 mg, 1.08 mmol)와 수산화리튬 수화물 (90.6 mg, 2.16 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하였고, 디옥산 중의 4.0 M 염산 용액을 사용하여 pH ~2로 조정하였다. 그 후, 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였고, MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 농축시켜서 7-(1-사이클로프로필에톡시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. 100% 수율로 추정됨. LCMS (ESI) m/z 262.2 (M+H)+.
단계 e: 피리딘 (1.2 mL) 중의 7-(1-사이클로프로필에톡시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (120 mg, 350 μmol), 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 하이드로클로라이드 (82 mg, 455.6 μmol)의 혼합물에 실온에서 T3P® (EtOAc 중의 50중량%)® (1.75 mmol, 1 mL)의 용액을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하였고, EtOAc로 3회 추출하였고, 염수로 세척하였고, MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 농축시켰다. 미정제 물질을, 이동 상 A: MeCN; 이동 상 B: H2O, 조절제: 0.1% NH4OH로 용리되는 질량 지향성 역상 HPLC [XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm]에 의해 정제하여, 7-(1-사이클로프로필에톡시)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (25 mg)를 얻었고, 이것을 키랄 분리 (CHIRALPAK AD-H 30x250mm, 5um 방법: CO2 중의 30% MeOH w/0.1% DEA (유속: 100mL/min, ABPR 120bar, MBPR 40psi, 컬럼 온도 40℃) 시켰다:
* 피크 1, 실시예 655: (R)-7-(1-사이클로프로필에톡시)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (6.1 mg), m/z 469.2 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.39 - 0.58 (m, 2 H) 0.74 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 1.38 - 1.48 (m, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.56 (d, J=6.02 Hz, 3 H) 1.88 - 2.00 (m, 2 H) 2.06 (d, J=4.52 Hz, 2 H) 4.06 (s, 2 H) 4.11 - 4.24 (m, 1 H) 6.29 - 6.65 (m, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.35 - 7.42 (m, 2 H) 7.88 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 9.02 (s, 1 H) 10.84 (s, 1 H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -116.32 (d, J=9.54 Hz, 1 F).
* 피크 2: 실시예 656: (S)-7-(1-사이클로프로필에톡시)-N-(6-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (6.2 mg). m/z 469.2 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.36 - 0.55 (m, 2 H) 0.74 (d, J=8.28 Hz, 2 H) 1.37 - 1.46 (m, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.56 (d, J=6.02 Hz, 3 H) 1.95 (d, J=4.77 Hz, 2 H) 2.06 (br d, J=4.77 Hz, 2 H) 4.06 (s, 2 H) 4.17 (quin, J=6.53 Hz, 1 H) 6.31 - 6.69 (m, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.35 - 7.47 (m, 2 H) 7.88 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 9.02 (s, 1 H) 10.84 (s, 1 H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ ppm -116.32 (d, J=9.54 Hz, 1 F).
실시예 657 및 658: (R)-7-(1-사이클로프로필에톡시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-N-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 및 (S)-7-(1-사이클로프로필에톡시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-N-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드
Figure pct00629
*입체화학성은 임의로 배정됨
피리딘 (1.2 mL) 중의 7-(1-사이클로프로필에톡시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복실산 (실시예 655, 120 mg, 350.5 μmol), 6-(디플루오로메틸)피리딘-2-아민 하이드로클로라이드 (82 mg, 455.6 μmol)의 혼합물에 실온에서 T3P® (EtOAc 중의 50중량%)® (1.75 mmol, 1 mL)의 용액을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하였고, EtOAc로 3회 추출하였고, 염수로 세척하였고, MgSO4 상에서 건조시켰고, 여과하였고, 농축시켰다. 미정제 물질을, 이동 상 A: MeCN; 이동 상 B: H2O, 조절제: 0.1% NH4OH으로 용리되는 질량 지향성 역상 HPLC [XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm]에 의해 정제하여, 7-(1-사이클로프로필에톡시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-N-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (15 mg)를 얻었고, 이것을 키랄 분리 (CHIRALPAK AD-H 30x250mm, 5um 방법: CO2 중의 30% EtOH w/0.1% DEA (유속: 100mL/min, ABPR 120bar, MBPR 40psi, 컬럼 온도 40℃) 시켜서 얻었다:
* 피크 1: 실시예 657, (R)-7-(1-사이클로프로필에톡시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-N-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (2.9 mg), m/z 473.6 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.41 - 0.56 (m, 2 H) 0.71 (br d, J=8.28 Hz, 2 H) 1.54 (s, 3 H) 1.55 - 1.60 (m, 1 H) 1.64 (d, J=6.02 Hz, 3 H) 1.97 (br d, J=4.52 Hz, 2 H) 2.08 (br d, J=4.27 Hz, 2 H) 2.39 (s, 3 H) 4.08 (s, 2 H) 4.11 - 4.18 (m, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 8.26 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.86 (s, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 10.66 (s, 1 H).
* 피크 2: 실시예 658, (S)-7-(1-사이클로프로필에톡시)-2-(1-메틸-2-옥사비사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-N-(6-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복스아미드 (2.9 mg), m/z 473.6 (M+H)+, 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.41 - 0.53 (m, 2 H) 0.70 (br d, J=8.28 Hz, 2 H) 1.54 (s, 3 H) 1.56 - 1.61 (m, 1 H) 1.64 (d, J=6.02 Hz, 3 H) 1.97 (br d, J=5.77 Hz, 2 H) 2.08 (br d, J=4.27 Hz, 2 H) 2.39 (s, 3 H) 4.08 (s, 2 H) 4.11 - 4.20 (m, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 8.26 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.86 (s, 1 H) 9.08 (s, 1 H) 10.66 (s, 1 H).
검정
본 발명의 화합물을, IRAK4 활성을 억제하는 이것들의 능력에 대하여 평가하였다. 본 명세서에 설명된 본 발명의 화합물의 억제 특성은 다음의 검정 중 어느 하나에서 시험함에 의해 증명될 수 있다.
생화학적 검정
2시간의 10 μM ATP 생화학적 검정은 중간규모 검출 (MSD) 형태를 사용한다. 키나제 반응은 비오틴 표지된 펩타이드의 IRAK4 포스포릴화 (IRAK1 활성화 루프 서열 360-389)에 기반한다.
30 μl에서의 키나제 반응은, 실온에서 2시간 동안 50 mM Hepes, pH 7.5, 60 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 0.25 mM MnCl2, 2 mM DTT, 0.01% BSA, 및 1% DMSO (화합물 DMSO 원액으로부터의) 중에 0.1 nM IRAK4, 1.6 μM의 비오티닐화된 펩타이드 기질, 및 10 μM ATP를 갖는 384 웰 폴리프로필렌 검정 플레이트의 웰에서 실시한다. 상기 활성을 11 μl의 70 mM EDTA, pH 8로 켄칭시킨다.
포스포릴화되고 비오티닐화된 펩타이드 기질을 검출하기 위해, 30 μl의 켄칭된 반응 혼합물을 384웰 스트렙타비딘 코팅된 중간규모 플레이트 (Meso Scale Discovery #L21SA-1)의 동일한 웰에 첨가한다. 상기 플레이트를 완만하게 혼합시키면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시킨 후에, 상기 플레이트 웰을 50 mM Tris, pH 7.5, 150 mM NaCl, 0.02% Tween-20로 3회 세척한다.
그 후, 50 mM Tris, pH 7.5, 150 mM NaCl, 0.02% Tween-20 및 2% BSA 중의 1:500 항-P-트레오닌 토끼 다클론 항체 및 1:500 염소-항-토끼 Sulfo Tag 항체 (Meso Scale Discovery R32AB-1) 25 μl 부피를 각각의 웰에 첨가한다. 완만하게 혼합시키면서 상기 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 후에, 플레이트 웰을 50 mM Tris, pH 7.5, 150 mM NaCl, 0.02% Tween-20으로 3회 세척한다. 40 μl 부피의 2X MSD Read Buffer (Meso Scale Discovery R92TC-1)를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 MSD Plate Reader (Meso Scale Discovery)에서 즉시 판독한다.
2시간의 1 mM ATP IRAK4 생화학 검정을, 상술한 대로지만 100 pM IRAK4 및 1 mM ATP를 사용하여 수행한다.
효능 데이터 표:
Figure pct00630
Figure pct00631
Figure pct00632
Figure pct00633
Figure pct00634
Figure pct00635
Figure pct00636
Figure pct00637
Figure pct00638
Figure pct00639
Figure pct00640
Figure pct00641
Figure pct00642
Figure pct00643
Figure pct00644
Figure pct00645

Claims (40)

  1. 다음의 식 (I')의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00646

    상기 식에서,
    R1은 할로; C1-5알킬; C3-6사이클로알킬; -C1-2알킬-C3-6사이클로알킬; 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 완전히 포화된 4 내지 7원의 헤테로사이클; 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있고 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 -C1-2알킬-C4-7헤테로사이클; -C1-4알킬-O-C1-2알킬; 완전히 포화된 5 내지 8원의 가교된-카보사이클릭 링; 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 완전히 포화된 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템; 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원의 융합된 헤테로비사이클릭 링 시스템; 및 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원의 스피로 헤테로비사이클릭 링 시스템으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R1은 할로, 니트릴, 옥소, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시-치환된 C1-4알킬, C1-4알킬, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 C4-7헤테로사이클, C1-4알킬-O-C1-2알킬, 하이드록실 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기 R1a로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R2는 수소, C1-4알킬 또는 할로겐이고;
    R3은
    i. 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 가지며 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환되는 5 또는 6원의 헤테로아릴;
    ii. 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환된 페닐,
    iii. 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 가지며 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환될 수 있는 5 내지 6원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로사이클;
    iv. 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환될 수 있는 부분적으로 또는 완전히 포화된 C3-6사이클로알킬;
    v. 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환되는 7 내지 10원의 융합된 헤테로비사이클릭 링 시스템; 및
    vi. 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환되는 7 내지 10원의 융합된 비사이클릭 링 시스템으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고;
    X1 및 X2는 N, CH 및 CR5로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 X1 또는 X2 중 단 하나는 N일 수 있고;
    R5는 할로겐, C1-4알킬, 니트릴 및 -OR6으로부터 선택되고, 여기서 C1-4알킬은 C1-4알콕시로 선택적으로 치환되고;
    R6은 수소; C1-5알킬; C3-6사이클로알킬; 질소 및 산소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로사이클; 5 내지 10원의 스피로 카보사이클릭 링; 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원의 스피로 헤테로비사이클릭 링 시스템; 질소 및 산소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로사이클; 및 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 완전히 포화된 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템이고; 여기서 R6으로 표시된 C1-5알킬은 할로겐, 하이드록실, C1-4알콕시, 할로-치환된 C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬, 및 페닐로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기 R6a로 선택적으로 치환되고, R6으로 표시된 C3-6사이클로알킬은 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬, 및 C-1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기 R6b로 선택적으로 치환되고, R6으로 표시된 4 내지 7원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로사이클, 5 내지 10원의 스피로 카보사이클릭 링 및 5 내지 10원의 스피로 헤테로비사이클릭 링 시스템은 C1-4알킬 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기 R6c로 선택적으로 치환되고, 여기서 R6a로 표시된 상기 C3-6사이클로알킬, 페닐, 4 내지 7원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로사이클은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R7은 옥소, 할로, 할로-치환된 C1-4알킬 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 각각 CN, 하이드록실, C1-4알킬, CN-치환된 C1-4알킬, 옥소, 할로, 할로-치환된 C1-4알킬, C1-4알콕시-C1-4알킬, -NR8R9, C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, 하이드록시-치환된 C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬, C1-4알킬-C3-6사이클로알킬, C(O)NR10R11, C4-7 헤테로사이클, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C3-6사이클로알킬 및 헤테로아릴은 C1-4알킬, 하이드록실 및 할로겐으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있거나; 동일한 원자 상의 2개의 R4 기는 C3-6사이클로알킬을 형성할 수 있거나, 인접한 링 원자 상의 2개의 R4 기는 페닐, C4-6 카보사이클, C4-6 헤테로사이클, 또는 질소 및 산소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 7원의 가교된 링 시스템을 형성할 수 있고, 여기서 상기 페닐, C3-6사이클로알킬 C4-6카보사이클 및 C4-6헤테로사이클은 1 내지 2개의 C1-4알킬, 할로 또는 할로-치환된 C1-4알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R8 및 R9는 각각 수소, -C(O)C1-4알킬 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되거나; R8과 R9는 조합되어, 질소 또는 산소로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4 내지 6원의 포화된 링을 형성할 수 있고, 여기서 상기 추가 질소는 C1-4알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R10 및 R11은 각각 수소 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물이 다음의 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00647
    ;
    상기 식에서,
    R1은 C1-5알킬; C3-6사이클로알킬; -C1-2알킬-C3-6사이클로알킬; 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 완전히 포화된 4 내지 7원의 헤테로사이클; 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있고 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 -C1-2알킬-C4-7헤테로사이클; -C1-4알킬-O-C1-2알킬; 완전히 포화된 5 내지 8원의 가교된-카보사이클릭 링; 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 완전히 포화된 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템; 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원의 융합된 헤테로비사이클릭 링 시스템; 및 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원의 스피로 헤테로비사이클릭 링 시스템으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R1은 할로, 니트릴, 옥소, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시-치환된 C1-4알킬, C1-4알킬, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 C4-7헤테로사이클, C1-4알킬-O-C1-2알킬, 하이드록실, 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R2는 수소, C1-4알킬 또는 할로겐이고;
    R3은
    i. 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 가지며 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환되는 5 또는 6원의 헤테로아릴;
    ii. 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환된 페닐;
    iii. 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 가지며 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환될 수 있는 5 내지 6원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로사이클;
    iv. 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환될 수 있는 부분적으로 또는 완전히 포화된 C3-6사이클로알킬;
    v. 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환되는 7 내지 10원의 융합된 헤테로비사이클릭 링 시스템; 및
    vi. 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환되는 7 내지 10원의 융합된 비사이클릭 링 시스템으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며;
    X1 및 X2는 N, CH 및 CR5로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 X1 또는 X2 중 단 하나는 N일 수 있고;
    R5는 할로겐, C1-4알킬, 니트릴 및 -OR6으로부터 선택되고;
    R6은 수소; 또는 할로겐, 하이드록실, C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬, 페닐, 및 질소 및 산소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 선택적으로 치환된 C1-5알킬이고, 여기서 상기 C3-6사이클로알킬 및 페닐은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환될 수 있고;
    각각의 R7은 옥소, 할로, 할로-치환된 C1-4알킬, 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 각각 CN, 하이드록실, C1-4알킬, CN-치환된 C1-4알킬, 옥소, 할로, 할로-치환된 C1-4알킬, -NR8R9, C1-4알콕시, C1-4알콕시-C1-4알콕시, 하이드록시-치환된 C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬, C(O)NR10R11, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 상기 C3-6사이클로알킬 및 헤테로아릴은 C1-4알킬, 하이드록실 및 할로겐으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있거나; 동일한 원자 상의 2개의 R4 기는 C3-6사이클로알킬을 형성할 수 있거나, 인접한 링 원자 상의 2개의 R4 기는 페닐, C4-6 카보사이클, C4-6 헤테로사이클, 또는 질소 및 산소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 7원의 가교된 링 시스템을 형성할 수 있고, 여기서 상기 페닐, C3-6사이클로알킬 C4-6카보사이클 및 C4-6헤테로사이클은 1 내지 2개의 C1-4알킬, 할로 또는 할로-치환된 C1-4알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R8 및 R9는 각각 수소, -C(O)C1-4알킬 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되거나; R8과 R9는 조합되어, 질소 또는 산소로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4 내지 6원의 포화된 링을 형성할 수 있고, 여기서 상기 추가 질소는 C1-4알킬로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R10 및 R11은 각각 수소 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 다음의 식 (I)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00648
    ,
    상기 식에서,
    R2은 H이고;
    X1은 N 또는 CH이고; X2는 CR5이다.
  4. 청구항 1 또는 2에 있어서, 다음의 식 (I)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00649
    ,
    상기 식에서,
    R2은 H이고;
    X1은 CR5이고 X2는 N 또는 CH이다.
  5. 청구항 1 또는 2에 있어서, 다음의 식 (Ia)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00650
  6. 청구항 1 또는 2에 있어서, 다음의 식 (Ib)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00651
  7. 청구항 1 또는 2에 있어서, 다음의 식 (Ic)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00652
  8. 청구항 1 또는 2에 있어서, 다음의 식 (Id)의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00653
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이
    i. 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 가지며 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환되는 5 또는 6원의 헤테로아릴;
    ii. 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환된 페닐,
    iii. 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 가지며 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환될 수 있는 5 내지 6원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로사이클;
    iv. 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환될 수 있는 부분적으로 또는 완전히 포화된 C3-6사이클로알킬;
    v. 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환되는 7 내지 10원의 융합된 헤테로비사이클릭 링 시스템; 및
    vi. 1 내지 3개의 R4로 선택적으로 치환되는 7 내지 10원의 융합된 비사이클릭 링 시스템으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 청구항 9에 있어서,
    R3이 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴, 피리디닐-2(1H)-온, 또는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 9 내지 10원의 비사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 모노사이클릭 헤테로아릴, 피리디닐-2(1H)-온 또는 비사이클릭 헤테로아릴이 각각 1 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환되는 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 청구항 10에 있어서,
    R3이 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴, 피리디닐-2(1H)-온, 또는 2 내지 3개의 질소 원자를 갖는 9 내지 10원의 비사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 모노사이클릭 헤테로아릴, 피리디닐-2(1H)-온 또는 비사이클릭 헤테로아릴이 각각 1 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환되는 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, R4가 각각 하이드록실, 할로, 할로-치환된 C1-4알킬, -NR8R9, 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되는 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 피리딜, 옥사졸릴, 피라지닐, 옥사디아조일, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴로부터 선택되고, 상기 R3이 할로, 할로-치환된 C1-4알킬, -NR8R9, 및 C1-4알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 할로, 할로-치환된 C1-4알킬, -NR8R9, 및 C1-4알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 피리디닐-2(1H)-온인 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 페닐이고, 상기 페닐이 할로, 할로-치환된 C1-4알킬, -NR8R9, 및 C1-4알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 1,3-디하이드로이소벤조푸란, 2,3-디하이드로벤조푸란, 4-옥사스피로[비사이클로[3.2.0]헵탄-6,1'-사이클로부탄], 옥사스피로[비사이클로[3.2.0]헵탄-6,1'-사이클로부탄], 비사이클로[3.1.0]헥산, 사이클로헥실, 스피로[2.5]옥탄, (1S,5R)-1-메틸비사이클로[3.1.0]헥산, 스피로[2.5]옥탄, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 테트라하이드로푸란, 2,3-디하이드로벤조푸란, 2,3-디하이드로-1H-인덴, 4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-에폭시나프탈렌, 5,6-디하이드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 인돌린-2-온, 2,3-디하이드로벤조푸란, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온, 크로만, 및 이소크로만으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 상기 R3이 할로, 할로-치환된 C1-4알킬, -NR8R9, 및 C1-4알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서,
    다음의 식 (II)의 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00654

    상기 식에서,
    R6은 할로겐, 하이드록실, C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬, 페닐, 및 질소 및 산소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 선택적으로 치환된 C1-5알킬이고, 여기서 상기 C3-6사이클로알킬 및 페닐은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환될 수 있다.
  18. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서,
    다음의 식 (III)의 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00655

    상기 식에서,
    R6은 할로겐, 하이드록실, C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬, 페닐, 및 질소 및 산소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 선택적으로 치환된 C1-5알킬이고, 여기서 상기 C3-6사이클로알킬 및 페닐은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환될 수 있다.
  19. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서,
    다음의 식 (IV)의 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00656

    상기 식에서,
    R6은 할로겐, 하이드록실, C1-4알콕시, C3-6사이클로알킬, 페닐, 및 질소 및 산소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 선택적으로 치환된 C1-5알킬이고, 여기서 상기 C3-6사이클로알킬 및 페닐은 1 내지 3개의 R7로 선택적으로 치환될 수 있다.
  20. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 완전히 포화된 C4-7 헤테로사이클 또는 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템이고, 상기 C4-7 헤테로사이클 또는 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템이 C1-4알킬, 할로겐, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록실 및 C1-4알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있거나; R1이 할로겐, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시-치환된 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕시 및 C3-6사이클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-5알킬이고, 여기서 상기 C3-6사이클로알킬이 할로겐, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록실 및 C1-4알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 완전히 포화된 C4-7 헤테로사이클 또는 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템이고, 상기 C4-7 헤테로사이클 또는 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템이 C1-4알킬, 할로겐, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록실 및 C1-4알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 할로겐, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕시 및 C3-6사이클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 C1-5알킬이고, 여기서 상기 C3-6사이클로알킬이 할로겐, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록실 및 C1-4알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록실, C1-4알콕시 및 C3-6사이클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 3개의 치환기로 치환된 C1-5알킬이고, 여기서 상기 C3-6사이클로알킬이 할로겐, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록실 및 C1-4알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 C3-6사이클로알킬, -C1-2알킬-C3-6사이클로알킬, 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 완전히 포화된 4 내지 7원의 헤테로사이클, 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있고 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 -C1-2알킬-C4-7헤테로사이클, 완전히 포화된 5 내지 8원의 가교된-카보사이클릭 링, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 완전히 포화된 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원의 융합된 헤테로비사이클릭 링 시스템, 및 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원의 스피로 헤테로비사이클릭 링 시스템으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 R1이 할로, 니트릴, 옥소, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록시-치환된 C1-4알킬, C1-4알킬, 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 C4-7 헤테로사이클, C1-4알킬-O-C1-2알킬, 하이드록실 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기 R1a로 선택적으로 치환될 수 있는 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염.
  25. 청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하고 C1-4알킬, 할로겐, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록실 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기 R1a로 선택적으로 치환되는 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템인 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염.
  26. 청구항 25에 있어서,
    R1이 하나의 산소 원자를 함유하고 C1-4알킬, 할로겐, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록실 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기 R1a로 선택적으로 치환되는 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템인 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염.
  27. 청구항 25에 있어서,
    R1이 다음의 식으로 표시된 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템인 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00657

    상기 식에서,
    R1a는 C1-4알킬 또는 할로-치환된 C1-4알킬이고;
    n은 0 또는 1이다.
  28. 청구항 27에 있어서,
    R1a가 CH3 또는 CH2F인 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염.
  29. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 완전히 포화된 C4-7 헤테로사이클 또는 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템이고, 상기 C4-7 헤테로사이클 또는 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템이 C1-4알킬, 할로겐, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록실 및 C1-4알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R3이 C1-4알킬 및 할로-치환된 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리디닐인 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염.
  30. 청구항 1 내지 16 및 20 내지 29 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 선택적으로 치환된 C1-5알킬 또는 선택적으로 치환된 C3-6사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-5알킬이 할로겐, 하이드록실 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고 상기 C3-6사이클로알킬이 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염.
  31. 청구항 1에 있어서,
    다음의 식으로 표시되는 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00658
    , 또는
    Figure pct00659

    상기 식에서,
    R1이 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템이고, 여기서 상기 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템이 1개 또는 2개의 치환기 R1a로 선택적으로 치환되며;
    R1a가 각각 C1-4알킬, 할로겐, 할로-치환된 C1-4알킬, 하이드록실 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
    R3이 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴, 피리디닐-2(1H)-온, 또는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 9 내지 10원의 비사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 모노사이클릭 헤테로아릴, 피리디닐-2(1H)-온 또는 비사이클릭 헤테로아릴이 각각 1 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환되고;
    R4가 각각 하이드록실, 할로, 할로-치환된 C1-4알킬, -NR8R9, 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R5가 OR6이고;
    R6이 선택적으로 치환된 C1-5알킬 또는 선택적으로 치환된 C3-6사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-5알킬이 할로겐, 하이드록실 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고 상기 C3-6사이클로알킬이 할로, C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬 및 C-1-4알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
  32. 청구항 31에 있어서,
    R1이 하나의 산소 원자를 함유하는 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템이고, 여기서 상기 5 내지 8원의 가교된-헤테로사이클릭 링 시스템이 하나의 치환기 R1a로 선택적으로 치환되고;
    R1a가 C1-4알킬 또는 할로-치환된 C1-4알킬이고;
    R3이 1 내지 2개의 질소 원자를 갖는 5 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴, 피리디닐-2(1H)-온 또는 2 내지 3개의 질소 원자를 갖는 9 내지 10원의 비사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 상기 모노사이클릭 헤테로아릴, 피리디닐-2(1H)-온 또는 비사이클릭 헤테로아릴이 각각 1 또는 2개의 R4로 선택적으로 치환되며;
    R4가 각각 하이드록실, 할로-치환된 C1-4알킬, 및 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R5가 OR6이고;
    R6이 선택적으로 치환된 C1-5알킬 또는 선택적으로 치환된 C3-6사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-5알킬이 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 C3-6사이클로알킬이 C1-4알킬, 할로-치환된 C1-4알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염.
  33. 청구항 32에 있어서,
    R1이
    Figure pct00660
    이고;
    R1a가 C1-4알킬 또는 할로-치환된 C1-4알킬이며;
    n이 0 또는 1이고;
    R3이
    Figure pct00661
    이고;
    R4가 하이드록실, C1-4알킬 또는 할로-치환된 C1-4알킬이며;
    m이 0, 1 또는 2이고;
    R5가 OR6이며;
    R6이 C1-4알킬 또는 C4-6사이클로알킬인 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염.
  34. 청구항 33에 있어서,
    R1a가 CH3 또는 CH2F이고; R4가 CH3, CHF2 또는 OH이며; R6이 -CH(CH3)2, 사이클로부틸, 또는 사이클로펜틸인 화합물, 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염.
  35. 청구항 1에 있어서, 실시예 1 내지 658 중 어느 하나의 화합물로부터 선택된 식 (I)의 화합물, 또는 이것들의 약제학적으로 허용되는 염.
  36. 청구항 1 내지 35 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이것들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물.
  37. 청구항 36에 있어서, 하나 이상의 추가의 약제학적 제제(들)를 추가로 포함하는 약제 조성물.
  38. 청구항 1 내지 35 중 어느 한 항의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 청구항 36 내지 37 중 어느 한 항의 약제 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하여, 대상체에서 IRAK4 매개된 질병을 치료하는 방법.
  39. 청구항 38에 있어서, 상기 IRAK4 매개된 질환이 류마티스 관절염, 건선 관절염, 골관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 강직성 척추염, 골다공증, 전신 경화증, 다발성 경화증, 건선, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 염증성 장질환, 크론 병, 궤양성 대장염, 고면역글로불린혈증 D, 주기적 발열 증후군, 크라이오피린 관련 주기적 증후군, 슈니츨러 증후군, 전신성 소아 특발성 관절염, 성인 발병 스틸 병, 통풍, 가성통풍, SAPHO 증후군, 캐슬만 병, 패혈증, 뇌졸중, 동맥경화증, 체강병, IL-1 수용체 길항제 결핍증, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 다발성 경화증 및 암으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치료 방법.
  40. 청구항 38에 있어서, 상기 IRAK4 매개된 질환이 자가면역 질환, 염증성 질환, 뼈 질환, 대사 질환, 신경학적 및 신경퇴행성 질환 및/또는 질병, 심혈관 질환, 알레르기, 천식, 호르몬-관련 질환, 허혈성 뇌졸중, 뇌 허혈, 저산소증, 외상성 뇌 손상, 만성 외상성 뇌병증, 발작, 파킨슨 병, 및 근위축성 측삭 경화증으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치료 방법.
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