KR20240051921A - Irak4 억제제 - Google Patents

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KR20240051921A
KR20240051921A KR1020247003338A KR20247003338A KR20240051921A KR 20240051921 A KR20240051921 A KR 20240051921A KR 1020247003338 A KR1020247003338 A KR 1020247003338A KR 20247003338 A KR20247003338 A KR 20247003338A KR 20240051921 A KR20240051921 A KR 20240051921A
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이나 터스티게
스테판 쉬써
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 출원은 IRAK4를 억제하고 결과적으로 의약에서 잠재적 유용성을 갖는 화학식 (I)의 화학적 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

Description

IRAK4 억제제
본 명세서는 IRAK4를 억제하고 결과적으로 의약에서 잠재적 유용성을 갖는 화학적 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 본 명세서는 또한 호흡기 질환 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 암, 염증성 질환 및 자가염증성/자가면역 질환 예컨대 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 근염, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 통풍, 자궁내막증, 아토피성 피부염 및 건선의 치료에서의 이들 IRAK4 억제제의 용도에 관한 것이다. 본 명세서는 또한 상기 IRAK4 억제제의 제조에 수반되는 방법 및 중간체 화합물 및 그를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
인터류킨-1 수용체 (IL-1R)-연관 키나제 4 (IRAK4)는 면역 신호전달의 주요 조절인자이다. IRAK4는 다중 세포 유형에 의해 발현되고, 톨-유사 수용체 (TLR) 및 인터류킨-1 (IL-1) 패밀리의 수용체, 예컨대 IL-1R, IL-18R 및 IL-33 수용체 ST2로부터의 신호 전달을 매개한다. TLR은 미생물로부터 유래된 리간드, 예컨대 리포폴리사카라이드 (LPS) 또는 미생물 RNA 또는 DNA를 인식하고 이에 반응하는 반면, IL-1 패밀리의 수용체는 TLR-활성화된 세포 (IL-1β 및 IL-18)에 의해 또는 조직 손상 (IL-1α 및 IL-33)에 의해 생산된 내인성 리간드에 의해 활성화될 수 있다. TLR 또는 IL-1 수용체의 그의 리간드에 의한 활성화 시, 어댑터 단백질 골수 분화 1차 반응 88 (MyD88)은 수용체에 동원되고, IRAK 패밀리의 단백질 (IRAK1, IRAK2 및 IRAK4)과 함께 "미도솜"으로 불리는 다량체 단백질 복합체를 형성한다. 미도솜은 핵 인자 κB (NF-κB) 및 미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MAPK) 신호 전달 경로를 유도하는 신호전달 플랫폼으로서의 역할을 하며, 이는 전사 인자 NF-κB, 활성화제 단백질 1 (AP1), c-AMP 반응 요소-결합 단백질 (CREB) 및 인터페론 조절 인자 5 (IRF5)의 활성화로 이어지고, 염증성 시토카인 및 케모카인의 전사를 유도한다. IRAK4가 결여된 마우스는 생존가능하지만, IL-1β, IL-18 및 LPS에 대한 염증성 시토카인 반응이 결여된다. IRAK4에서 기능-상실 돌연변이를 나타내는 인간은 면역손상 표현형을 나타내고, 그의 면역 세포는 TLR 효능제 및 IL-1 수용체 리간드에 대해 제거된 시토카인 반응을 나타낸다.
IRAK4는 MyD88과의 상호작용을 매개하는 N-말단 사멸 도메인 및 중앙에 위치한 키나제 도메인을 특징으로 한다. 미도솜 형성은 미도솜의 안정성 및 하류 신호전달을 조정하는 IRAK4 자가-인산화를 촉진한다. IRAK4의 키나제 활성은 키나제-데드(kinase-dead) IRAK4를 발현하는 녹-인 마우스에서의 연구, 뿐만 아니라 소분자 IRAK4 키나제 억제제를 사용한 연구에 의해 제시된 바와 같이, TLR 및 IL-1R에 의한 시토카인 유도에 요구된다.
염증 반응을 도출하는 데 있어서의 그의 결정적 역할을 고려하면, IRAK4는 항염증 효과를 발휘하는 약물에 대한 표적을 구성한다.
천식 및 COPD (만성 폐쇄성 폐 질환)는 전세계적으로 주요 미충족 의료 필요를 구성하는 만성 폐 질환이다. 천식 및 COPD는 비정상적 시토카인 방출, 조절이상 면역 세포 활성화 및 기도 재형성을 수반하는 만성 기도 염증을 특징으로 한다. 천식에서, 기도에 대한 손상, 예컨대 알레르겐성, 바이러스성 및 박테리아성 손상은 병원체 연관 분자 패턴 (PAMP)을 통해 TLR 수용체를 활성화시키고, IL-33 및 IL-1α를 포함한 알라민의 방출을 통해, 뿐만 아니라 인플라마솜 활성화 시 방출되는 IL-1β에 의해 IL-1R 및 ST2 수용체를 활성화시킨다. TLR 및 IL-1 패밀리의 수용체는 대식세포, 수지상 세포, 비만 세포, 단핵구 및 상피 세포를 포함한 기도에서의 다중 세포 유형에 존재하고, 염증성 시토카인 (TNF-α, IL-6, IL-8, GM-CSF, IL-5)을 방출함으로써 그의 리간드에 반응하여 기도 염증, 염증성 세포, 예컨대 호중구 및 호산구의 동원, 기도 과민반응 및 점액 생산을 유도한다. IRAK4 억제는 기도에서 이들 염증 경로를 억제하는 잠재력을 갖는다. 천식 및 COPD 환자로부터의 폐 샘플의 유전자 발현 분석은 중증 환자의 하위세트에서 IL-1R 및 TLR2/4 염증 경로와 연관된 유전자의 상향조절된 발현을 밝혀내었다. 본 발명자들이 아는 한, IRAK4 억제제는 호흡기 질환의 치료를 위해 임상에서 탐구되지 않았지만, 여러 연구 그룹으로부터의 전-임상 데이터는 IRAK4-조절된 경로를 방해하는 것이 천식 및 COPD 둘 다의 동물 모델에서 기도 염증을 약화시킨다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 미도솜의 중심 성분인 MyD88이 결여된 마우스는, IRAK2와 IRAK4 사이의 상호작용을 차단하는 소분자 모방체로 처리된 마우스와 같이, 알레르겐 또는 IL-33에 의해 유도된 기도 염증에 대해 보호된다. IL-1β를 모노클로날 항체로 차단하는 것은 또한 천식의 스테로이드-내성 마우스 모델에서 알레르겐 및 박테리아에 의해 유도된 기도 염증을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 알레르겐 접종 시점에 마우스를 IL-1R 길항제 아나킨라(anakinra)로 처리하는 것은 알레르기성 천식의 마우스 모델에서 천식-유사 증상을 개선시킨다. 담배 연기에의 만성 노출은 COPD의 발생에 대한 주요 기여 인자이다. 담배 연기에 노출된 마우스에서, IL-1 신호전달은 호중구성 기도 염증을 매개하는 데 중추적이고, IL-1α, IL-1β 또는 IL-1R에 대한 항체로 IL-1 신호전달을 차단하는 것은 폐에서 호중구성 염증을 개선시키고 담배 연기에 노출된 마우스에서 박테리아- 또는 바이러스-유도된 악화를 감소시킬 수 있다. 종합하면, IRAK4 억제는 여러 질환-관련 신호전달 경로를 동시에 차단함으로써 염증성 호흡기 질환에서 광범위한 항염증 효과를 제공하는 잠재력을 갖는다.
미도솜의 중추 조절제로서, IRAK4는 또한 IL-1R-, TLR- 또는 ST2-매개 메카니즘에 의해 유도되는 다른 염증성 질환에서의 유망한 치료 표적이다. 이전에 개시된 바와 같이, IRAK4는 자가면역 장애 예컨대 류마티스 관절염 및 전신 홍반성 루푸스 (SLE)에서 역할을 한다 (예를 들어 WO 2017207386 & WO 2015150995 참조). SLE에서, 자가항체 및 자기-항원에 의해 구성된 면역복합체는 TLR-의존성 병리학적 신호전달을 구동할 수 있다. SLE 발병기전에서, IRAK4 억제는 형질세포양 수지상 세포에서 TLR7 및 TLR9 활성화에 의해 매개되는 제I형 인터페론 및 염증유발 시토카인의 방출을 차단하는 것으로 보고되었다. IRAK4의 키나제-데드 돌연변이체를 발현하거나 또는 IRAK4 키나제 억제제 화합물로 처리된 마우스는 실험적으로 유도된 관절염 및 루푸스에 대해 저항성이다 (예를 들어 WO 2017207386 참조). 류마티스 관절염의 치료를 위한 아나킨라 (IL-1 수용체 길항제)의 승인된 용도는 또한 이 질환에서 병원성 IL-1R 신호전달의 역할을 뒷받침한다. 쇼그렌 증후군에서, TLR은 PBMC (말초 혈액 단핵 세포) 및 타액선에서 상향조절되고, TLR 활성화는 인터페론 및 다른 염증성 시토카인의 방출을 자극할 수 있으며, 이는 쇼그렌 발병기전에 연루되는 것으로 시사된다. MyD88 녹아웃 마우스는 또한 쇼그렌 증후군의 실험 마우스 모델에서 감소된 질환 징후를 나타낸다. 전신 경화증은 IL-1R, TLR4, TLR8 및 ST2-신호전달이 미세혈관 손상 및 섬유증을 포함한 병원성 메카니즘을 구동할 수 있는 중증 자가면역 장애이다. 따라서 전신 경화증에서의 치료로서의 IRAK4의 억제는 다중 질환-관련 경로를 동시에 차단할 것이다. 근염에서, IL-1α 및 IL-1β의 상승된 수준은 근육 조직 염증에 기여할 수 있다. 근염 환자는 또한 TLR7/9 활성화에 의해 부분적으로 구동될 수 있는 높은 유형 I 인터페론 유전자 서명을 특징으로 하였고, IL-1R 신호전달의 관련성은 보다 작은 기계론적 임상 시험에서 아나킨라로 치료된 근염 환자에서 개선된 임상 결과에 의해 뒷받침되었다. IL-1R 경로의 중추적 조절제로서, IRAK4는 또한 통풍의 치료에서 유망한 표적이다. 통풍 환자에서 특징적으로 형성된 일나트륨 요산염 결정은 인플라마솜의 활성화 및 IL-1β의 방출을 촉발할 수 있다. 카나키누맙, 항 IL-1β 모노클로날 항체 또는 아나킨라 둘 다의 사용은 통풍 발적의 치료에서 임상 효능을 입증하였다. 상승된 수준의 IL-1β 및 IL-33은 또한 자궁내막증을 갖는 환자에서 발견되었다. 자궁내막증의 질환 과정에서의 IRAK4의 중요성은 IRAK4 억제제의 경구 투여가 병변 형성을 억제한 마우스 모델에서 나타났다. MyD88 녹아웃 마우스는 또한 동일한 마우스 모델에서 자궁내막증의 발생에 대해 보호되었다. IL-33/ST2 신호전달은 피부 염증, 상피 장벽 완전성 및 호산구 동원의 조절에 수반되는 아토피성 피부염에서의 주요 메카니즘이다. IL-33은 마우스에서 MyD88-의존성 방식으로 습진 및 피부염을 촉발할 수 있다. ST2 신호전달 및 미도솜의 중심 성분의 조절제로서, IRAK4 억제는 아토피성 피부염에서 병원성 IL-33/ST2 신호전달을 억제하는 잠재력을 갖는다. TLR7 및 IL-1R 매개된 메카니즘 둘 다는 건선에 관여하는 것으로 제안되었다. 이미퀴모드 (TLR/8 효능제)는 마우스에서 MyD88-의존성 방식으로 건선-유사 질환을 유도할 수 있다. IL-1β는 건선성 피부 병변에서 상향조절되고, IL-1β/IL-1R 축은 피부 염증에 기여하고 건선 발병기전에서 TH17 세포로부터 방출되는 중요한 시토카인인 IL-17의 생산을 조절하는 것으로 제안되었다. IRAK4 키나제 활성은 추가로 생체내 TH17 분화 및 TH17-매개 질환의 조절에 요구되는 것으로 밝혀졌다.
다수의 IRAK4 키나제 억제제가 공지되어 있고, 주로 종양학 또는 염증성 질환에 사용하기 위해 개발되었다 (예를 들어 WO 2015150995, WO 2017207386, WO 2017009806, WO 2016174183, WO 2018234342, WO 2020263967, WO 2020263980 참조). 공지된 IRAK4 키나제 억제제 중에서 PF-06650833은 최근에 류마티스 관절염의 치료를 위한 II상 임상 시험을 완료하였다 (NCT02996500에 대한 clinicaltrials.gov 등재 참조).
종합하면, IRAK4 억제제는 수많은 질환 및 상태의 치료에 대한 잠재력을 갖지만, 지금까지 이러한 억제제는 임상 용도에 대해 승인되지 않았다. 본 명세서의 목적은 신규 IRAK4 억제제를 임상 용도, 예를 들어 IRAK4-매개 경로의 활성화와 연관된 염증성 질환, 예컨대 암, 천식, COPD 및 만성 자가면역/자가염증성 질환의 치료에 적합하게 하는 물리화학적 및 선택성 프로파일을 갖는 신규 IRAK4 억제제를 제공하는 것이다.
제1 측면에서, 본 명세서는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서:
R1은 i) H, Me, Et, Pr, i-Pr, 시클로프로필, CH2CN, CH2F 및 옥세탄, 또는 ii) 각 경우에 Me, F, Cl, CN, OMe 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-C6 알킬 기, C3-C6 시클로알킬 기 또는 5-원 N-헤테로사이클로부터 선택되고;
R2는 H, F, Cl, D 및 Me로부터 선택되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, Me, Et, F, Cl, 임의로 치환된 C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로부터 선택되고;
Y는 N(Me)COMe, N(R5)COMe, N(Me)COR6, N(Me)COCH(OH)Me, N(Me)COCH(OR5)R6, N(R5)COR6, CONMe2, CONR5R6, 5-원 N-헤테로사이클, 예컨대 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 2-피롤리디논, 2-이미다졸리디논, 이미다졸 또는 피라졸, 또는 6-원 N-헤테로사이클, 예컨대 1-피리돈 또는 피리다진이고, 여기서 5- 또는 6-원 N-헤테로사이클은 N에서 기 R5로 또는 C에서 기 R6으로 임의로 치환되고, Z는 H, Me, Et 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는
Y 및 Z는 조합되어 임의로 치환된 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
X는 OR7 및 NR8R9로부터 선택되고;
R5는 H, Me, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
R6은 Me, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
R7은 Me, Et, i-프로필, n-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2(C3-C6 시클로알킬), 또는 O 및 N으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 고리이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, Me 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 함께 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 O 및 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
여기서 Z, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9의 임의적인 치환기는, 존재하는 경우에, 독립적으로 OH, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C(O)Me, 아미노, NHMe, NMe2, F 또는 Cl로부터 선택된다.
본 명세서는 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 기재한다.
본 명세서는 또한 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 기재한다.
본 명세서는 또한 호흡기 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 기재한다.
본 명세서는 또한 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 기재한다.
본 명세서는 또한 자가염증성/자가면역 질환, 예컨대 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 근염, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 통풍, 자궁내막증, 아토피성 피부염 및 건선의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 기재한다.
본 명세서는 또한 암의 치료에 사용하기 위한, 예를 들어 BTK 억제제와 조합하여 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 기재한다.
본 명세서는 또한 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 기재한다. 이러한 용도에서, 화학식 (I)의 화합물은 단독요법으로서, 또는 예를 들어 혈액 악성종양의 치료를 위한 추가의 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 치료할 혈액 악성종양은 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 원발성 중추 신경계 림프종 (PCNSL), 비장 변연부 림프종 (SMZL), 소림프구성 림프종 (SLL), 백혈병 (만성 림프구성 백혈병 (CLL)) 및 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS-IgM+)으로부터 선택될 수 있다. 또한, 용도는 MYD88 돌연변이, B-세포 수용체 (BCR) 돌연변이 또는 MYD88 및 BCR 돌연변이 둘 다를 갖는 혈액 악성종양의 치료를 위한 것일 수 있다. 화합물이 추가의 치료제와 조합하여 사용되는 경우에, 제2 작용제는 BCR 억제제, 예컨대 BTK 억제제 (예는 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 자누브루티닙 또는 티라브루티닙을 포함함), PI3Kδ 억제제 및 SYK 억제제 또는 면역요법을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 명세서는 또한 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 기재하며, 예를 들어 여기서 의약은 호흡기 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)의 치료에 사용하기 위한 것 또는 암의 치료에 사용하기 위한 것 또는 자가염증성/자가면역 질환, 예컨대 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 근염, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 통풍, 자궁내막증, 아토피성 피부염 및 건선의 치료에 사용하기 위한 것 또는 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 것이다.
본 명세서는 또한 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 기재하며, 여기서 필요로 하는 환자는 호흡기 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 암, 자가염증성/자가면역 질환, 예컨대 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 근염, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 통풍, 자궁내막증, 아토피성 피부염 및 건선 또는 염증성 질환을 갖는다.
본 명세서는 또한 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 명세서의 추가의 측면은 본 명세서를 읽음으로써 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
상기 언급된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 IRAK4 키나제의 강력한 억제제인 것으로 밝혀졌다. 또한, 바람직한 화학식 (I)의 화합물은 다른 키나제에 비해 탁월한 선택성을 나타내어, 오프 타겟 효과 및 독성을 회피하는 프로파일을 제공한다. IRAK4 억제 활성 및 유해한 오프 타겟 효과의 결여의 이러한 바람직한 조합은 의약에 사용하기 위한 본 명세서의 화합물의 적합성을 나타낸다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 관련된 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들어, 문헌 [the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press; and the Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press]은 통상의 기술자에게 본 개시내용에 사용된 많은 용어에 대한 일반적 사전을 제공한다.
본 명세서가 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 용어가 하기에 명백하게 정의된다. 또한, 정의는 상세한 설명 전반에 걸쳐 적절하게 제시된다.
단위, 접두어 및 기호는 그의 국제 단위계(Systeme International de Unites) (SI) 허용 형태로 표시된다. 수치 범위는 범위를 정의하는 숫자를 포함한다.
용어 "제약 조성물"은 활성 성분의 생물학적 활성을 허용하도록 하는 형태이고, 조성물이 투여될 대상체에게 허용되지 않게 독성인 추가의 성분을 함유하지 않는 제제를 지칭한다. 이러한 조성물은 멸균될 수 있다. 본 명세서에 따른 제약 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함할 것이다.
"치료하는" 또는 "치료" 또는 "치료하기 위한" 또는 "완화하는" 또는 "완화하기 위한"과 같은 용어는 1) 진단된 병적 상태 또는 장애를 치유하고/거나, 지연시키고/거나, 증상을 경감시키고/거나 진행을 중단시키는 치료적 수단 및 2) 표적화된 병적 상태 또는 장애의 발생을 방지하고/거나 지연시키는 예방 또는 방지적 수단을 둘 다 지칭한다. 따라서, 치료를 필요로 하는 대상체는 이미 장애가 있는 대상체; 장애에 걸리기 쉽거나 장애가 발달되는 대상체; 및 장애가 예방되어야 하는 대상체를 포함한다. 특정 측면에서, 환자가 예를 들어 호흡기 질환의 증상으로부터 전체적, 부분적 또는 일시적 완화를 나타내는 경우에, 대상체는 본 개시내용의 방법에 따라 호흡기 질환에 대해 성공적으로 "치료된다".
용어 "대상체"는 특정한 치료의 수용자가 되는 인간, 비-인간 영장류, 설치류 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 동물 (예를 들어, 포유동물)을 지칭한다. 전형적으로, 용어 "대상체" 및 "환자"는 인간 대상체와 관련하여 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 기호 *는 화학식 (I)의 화합물의 성분이 화합물의 다른 성분에 연결되는 부위를 나타내는 데 사용된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼 둘 다를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 듀테로알킬은 1개 이상, 임의로 모든 수소가 중수소 원자로 대체된 알킬 기를 지칭한다. 용어 시클로알킬은 포화 시클릭 탄화수소를 지칭한다. 용어 할로알킬에 사용된 바와 같이, 1개 이상, 임의로 모든 수소가 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 지칭하며, 예를 들어 여기서 할로겐 원자는 플루오린 원자 또는 염소 원자이다. 할로알킬 기의 실시양태는 완전 플루오린화된 것, 예컨대 CF3, CF2CF3, 또는 알킬 기의 동일한 탄소 원자에 연결된 1개 이상의 수소를 대체하는 플루오린 또는 염소를 갖는 것, 예컨대 CH2F, CH2Cl, CF2CH3, CH2CF3, CH2CH2F, 및 CH2CH2Cl을 포함한다.
본 명세서에서, 접두어 "Cx-Cy"는, Cx-Cy 알킬 등과 같은 용어로 사용되며, 여기서 x 및 y는 정수인 경우, 기에 존재하는 탄소 원자의 수치 범위를 나타낸다. 예를 들어, C1-C4 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸 및 t-부틸을 포함하는 반면, C1-C3 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 i-프로필을 포함한다. C1-C4 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시를 포함한다. C1-C3 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 i-프로폭시를 포함한다.
구체적으로 언급되지 않는 한, 원자 또는 기의 결합은 그 기의 임의의 적합한 원자일 수 있고; 예를 들어, 프로필은 프로프-1-일 및 프로프-2-일을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 시클릭 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 따라서, C3-C6 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 알킬 쇄에 연결된 산소 원자를 갖는 기를 지칭하며, 여기서 상기 정의된 바와 같이 알킬 쇄는 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼이다. 따라서, C1-C3 알콕시는 메톡시, 에톡시, O n Pr 및 O i Pr 기를 지칭한다.
본원에 기재된 바와 같이, 기 R1은 Me, F, Cl, CN, OMe 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 5-원 N-헤테로사이클일 수 있다. 실시양태에서, 5-원 N-헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 고리 질소를 함유하는 방향족 헤테로사이클, 예를 들어 피롤, 이미다졸, 피라졸, 1,2,3-트리아졸 또는 1,2,4-트리아졸일 수 있다. 실시양태에서, 5-원 N-헤테로사이클의 고리 질소는 C1-C3 알킬 기, 예를 들어 메틸 기로 치환된다.
본원 및 상기 기재된 바와 같이, 시클로헥실 기는 기 R4로 치환될 수 있다. 이러한 경우에 기 R4는 임의의 이용가능한 고리 탄소에 부착될 수 있다. 실시양태에서, R4는 하기 제시된 바와 같이 인다졸 고리에 부착된 탄소 원자에 인접한 탄소 원자에 부착된다.
Figure pct00002
본원 및 상기 사용된 용어 "아세틸"은 화학식 -C(O)Me의 기를 지칭한다. 본원에서 N-아실화 기에 대한 언급은 임의로 치환된 C1-C6 알킬 측쇄 또는 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬인 소형 알킬 측쇄를 갖는 아미드를 지칭하는 데 사용되며, 각 경우에 임의적인 치환기는 OH, C1-C3 알콕시, C(O)Me, 아미노, NHMe, NMe2, F 또는 Cl로부터 선택된다. 실시양태에서, N-아실화 기는 기 -NRC(O)Me인 N-아세틸 기이다.
본원 및 상기 기재된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 조합되어 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있는 2개의 기 Y 및 Z로 치환된 시클로헥실 고리를 포함한다. 이러한 경우에 4-, 5- 또는 6-원 고리는 임의로 1 또는 2개의 고리 탄소가 O 및 N으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 포화 탄화수소 고리계이다. 2개의 고리 탄소가 헤테로원자로 대체된 경우에, 헤테로원자는 직접 결합되지도 않고 (즉 헤테로원자는 비-인접 고리 탄소를 대체하고), 이들은 고리에서 CH2 기에 의해 분리되지도 않지만, 예를 들어 카르보닐 기에 의해 연결되어 예를 들어 카르보네이트 또는 카르바메이트 모티프를 전달할 수 있다. 탄화수소 고리는 Y 및 Z가 조합되어 시클릭 아미드를 형성하는 경우와 같이 카르보닐 기를 혼입할 수 있다. 실시양태에서, 4-, 5- 또는 6-원 고리는 시클릭 아미드 또는 카르바메이트, 예컨대 피롤리딘-2-온, 옥사졸리딘-2-온, 피페리딘-2-온 및 1,3-옥사지난-2-온이다. 대안적으로, 기 Y 및 Z는 조합되어 질소에서 아실 기로 치환된 아제티딘을 형성할 수 있다. 또한, 4-, 5- 또는 6-원 고리는 OH, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C(O)Me, 아미노, NHMe, NMe2, F 또는 Cl로부터 선택된 기로 치환될 수 있다. 이들 임의적인 치환기는 유리하게는 분자의 물리화학적 특성, 예컨대 용해도를 조정하거나, 또는 예를 들어 다른 키나제에 비해 IRAK4 키나제와의 상호작용을 추가로 최적화하여, 보다 강력하고 선택적인 IRAK4 키나제 억제제를 전달하는 데 사용될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 N(Me)COMe, N(R5)COMe, N(Me)COR6, N(Me)COCH(OH)Me, N(Me)COCH(OR5)R6, N(R5)COR6, CONMe2, CONR5R6, 5-원 N-헤테로사이클, 예컨대 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 2-피롤리디논, 2-이미다졸리디논, 이미다졸 또는 피라졸, 또는 6-원 N-헤테로사이클, 예컨대 1-피리돈 또는 피리다진으로부터 선택된 기 Y를 포함할 수 있으며, 여기서 5- 또는 6-원 N-헤테로사이클은 N에서 기 R5로 또는 C에서 기 R6으로 임의로 치환된다. 이러한 경우에, 기 Z는 H, Me, Et 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 다른 5- 및 6-원 N-헤테로사이클은 피롤, 피리딘, 피리미딘 및 피라진을 포함한다. 기 Y가 임의로 치환된 5- 또는 6-원 N-헤테로사이클인 경우에 실시양태는 단일 R5 기 및/또는 단일 R6 기가 존재하고 기 R5 또는 R6이 메틸, C1-C3 알킬, C1-C3-히드록실 알킬, -CH(OH)Me2, -C(OH)Me2 또는 -CH2CH(OH)Me로부터 선택된 것을 포함한다. 실시양태에서, R5 및 R6 기는 메틸, C1-C3 알킬, C1-C3 히드록실 알킬, -CH(OH)Me2, -C(OH)Me2 및 -CH2CH(OH)Me로부터 선택된다. 예를 들어 Y가 N(Me)COR6인 경우, R6은 하기 나타낸 바와 같은 CH(OH)Me일 수 있다.
Figure pct00003
본원 및 상기 기재된 바와 같이, 기 R7은 O 및 N으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-, 5- 또는 6-원 고리일 수 있다. 의심을 피하기 위해 "헤테로원자를 함유하는"은 고리의 원자 중 1개가 O 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자일 것임을 의미한다. 실시양태에서, O 및 N으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 고리는 포화이다. 실시양태에서, O 및 N으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 고리는 아제티딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 피롤리딘, 테트라히드로피란 및 피페리딘으로부터 선택된다. 본원 및 상기 기재된 바와 같이, 치환기 R8 및 R9는 조합되어 O 및 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있다. 추가의 헤테로원자가 존재하는 경우에, 헤테로원자는 N에 직접 결합되지도 않고 (즉 고리 내의 헤테로원자는 비-인접하고), 이들은 CH2 기에 의해 분리되지도 않는다. 실시양태에서, 생성된 고리는 포화되고, 예를 들어 생성된 고리는 모르폴린 또는 피페라진 고리일 수 있다.
숙련된 독자에게 명백할 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물 및 특히 R4, Y 및 Z 등으로 치환된 시클로헥실 기는 다양한 입체화학적 형태로 존재할 수 있다. 청구범위는 화학식 (I)의 화합물의 모든 입체화학적 형태를 포괄하지만, IRAK4의 억제제로서 가장 높은 활성을 갖는 화합물이 바람직하다는 것이 이해될 것이다. 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 다른 가능한 입체이성질체 형태 중 1종 이상을 임의의 상대 비율로 존재 또는 부재 하에 제조, 단리 및/또는 공급될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 입체풍부화 또는 입체순수 화합물의 제조는 관련 기술분야에 널리 공지된 유기 화학의 표준 기술에 의해, 예를 들어 입체풍부화 또는 입체순수 출발 물질로부터의 합성, 합성 동안 적절한 입체풍부화 또는 입체순수 촉매의 사용, 및/또는 예를 들어 키랄 크로마토그래피를 통한 입체이성질체의 라세미 또는 부분 풍부 혼합물의 분해에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 따른 화합물은 화합물의 >90%, >95% 또는 >99%가 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재하는 혼합물로서 제공될 수 있다.
본원 및 상기에 기재된 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물의 특정 성분은 임의로 치환된다. 본원에 사용된 용어 임의로 치환된은 화합물의 구조적 요소가 명시된 임의적인 치환기 중 1개 이상으로 치환될 수 있거나 또는 치환되지 않을 수 있음을 의미한다. 임의적 치환기가 기 Z, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 중 1개 이상에 존재하는 경우에, 0, 1, 2 또는 3개의 치환기가 각각의 치환된 기당 존재하고, 예를 들어 0 또는 1개의 치환기가 존재한다. 2개의 히드록실 치환기가 존재하는 경우에, 2개의 히드록실 기는 동일한 탄소 원자에 부착되지 않는 것으로 이해될 것이다. 임의적인 치환기가 F인 경우에, 1, 2 또는 3개의 F 치환기가 존재할 수 있고, 또한 2 또는 3개의 F 치환기가 존재하는 경우에, 이들은 일반적으로 동일한 탄소 원자에 직접 결합된다. 기 R1이 C1-C3 알킬 기로 치환된 실시양태에서, 1개의 치환기, 예를 들어 메틸 기가 존재할 수 있다. 이들 임의적인 치환기는 분자의 물리화학적 특성, 예컨대 용해도를 조정하거나, 대사를 조정하거나, 또는 예를 들어 다른 키나제에 비해 IRAK4 키나제와의 상호작용을 추가로 최적화하여 보다 강력하고 선택적인 IRAK4 키나제 억제제를 전달하는 데 사용될 수 있다. Z, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9의 임의적인 치환기가 OH, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C(O)Me, 아미노, NHMe 및 NMe2로부터 선택되는 실시양태에서, 기 당 0 또는 1개의 독립적으로 선택되는 치환기가 존재한다 (즉, OH, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C(O)Me, 아미노, NHMe 및 NMe2로부터 독립적으로 선택되는 0 또는 1개의 치환기가 각각의 Z, R3, R4, R5, R6, R7, R8 또는 R9 기 상에 존재할 수 있음). Z, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9의 임의적인 치환기가 F 또는 Cl로부터 독립적으로 선택되는 실시양태에서, 기 당 0, 1, 2 또는 3개의 독립적으로 선택되는 치환기(들)가 존재할 수 있다 (즉, F 또는 Cl로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 2 또는 3개의 치환기가 각각의 Z, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9 기 상에 존재할 수 있음). 실시양태에서, 기 Z에서, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각 경우에 존재하는 경우에 비치환된다.
상기 언급된 바와 같이, 제1 실시양태에서, 본 명세서는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00004
여기서:
R1은 i) H, Me, Et, Pr, i-Pr, 시클로프로필, CH2CN, CH2F 및 옥세탄, 또는 ii) 각 경우에 Me, F, Cl, CN, OMe 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-C6 알킬 기, C3-C6 시클로알킬 기 또는 5-원 N-헤테로사이클로부터 선택되고;
R2는 H, F, Cl, D 및 Me로부터 선택되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, Me, Et, F, Cl, 임의로 치환된 C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로부터 선택되고;
Y는 N(Me)COMe, N(R5)COMe, N(Me)COR6, N(Me)COCH(OH)Me, N(Me)COCH(OR5)R6, N(R5)COR6, CONMe2, CONR5R6, 5-원 N-헤테로사이클, 예컨대 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 2-피롤리디논, 2-이미다졸리디논, 이미다졸 또는 피라졸, 또는 6-원 N-헤테로사이클, 예컨대 1-피리돈 또는 피리다진이고, 여기서 5- 또는 6-원 N-헤테로사이클은 N에서 기 R5로 또는 C에서 기 R6으로 임의로 치환되고, Z는 H, Me, Et 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는
Y 및 Z는 조합되어 임의로 치환된 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
X는 OR7 및 NR8R9로부터 선택되고;
R5는 H, Me, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
R6은 Me, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
R7은 Me, Et, i-프로필, n-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2(C3-C6 시클로알킬), 또는 O 및 N으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 고리이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, Me 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 함께 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 O 및 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
여기서 Z, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9의 임의적인 치환기는, 존재하는 경우에, 독립적으로 OH, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C(O)Me, 아미노, NHMe, NMe2, F 또는 Cl로부터 선택된다.
실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 기 R1이 하기로부터 선택된 것인 화학식 (Ia)의 화합물이다:
Figure pct00005
.
명확성을 위해, 본원에 사용된 기호 "*"는 기가 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 연결되는 원자, 이 경우에 피리돈의 질소 원자를 나타낸다.
실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 기 R1이 메틸, 플루오로메틸 및 시아노메틸로부터 선택된 것인 화학식 (Ib)의 화합물이다.
실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 기 R1이 시클로프로필인 화학식 (Ic)의 화합물이다.
Figure pct00006
실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic)의 화합물은 기 R2가 H인 화학식 (Id)의 화합물이다.
Figure pct00007
실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물은 X가 OR7인 화학식 (Ie)의 화합물이다.
Figure pct00008
실시양태에서, 화학식 (Ie)의 화합물은 R7이 Me인 화학식 (If)의 화합물이다.
Figure pct00009
실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 또는 (If)의 화합물은 기 R3이 H인 화학식 (Ig)의 화합물이다.
실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)의 화합물은 R4가 메틸인 화학식 (Ih)의 화합물이다.
실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) 또는 (Ig)의 화합물은 R4가 H인 화학식 (Ii)의 화합물이다.
실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) 또는 (Ii)의 화합물은 Y가 N(Me)COMe, N(R5)COMe, N(Me)COR6, N(Me)COCH(OH)Me, N(Me)COCH(OR5)R6, N(R5)COR6, CONMe2, CONR5R6, 5-원 N-헤테로사이클, 예컨대 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 2-피롤리디논, 2-이미다졸리디논, 이미다졸 또는 피라졸 또는 6-원 N-헤테로사이클, 예컨대 1-피리돈 또는 피리다진이고, Z가 H, Me, Et 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 화학식 (Ij)의 화합물이다.
실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) 또는 (Ii)의 화합물은 Y가 N(Me)COMe, N(R5)COMe, N(Me)COR6, N(Me)COCH(OH)Me, N(Me)COCH(OR5)R6, N(R5)COR6, CONMe2, CONR5R6, 5-원 N-헤테로사이클, 예컨대 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 2-피롤리디논, 2-이미다졸리디논, 이미다졸 또는 피라졸 또는 6-원 N-헤테로사이클, 예컨대 1-피리돈 또는 피리다진으로부터 선택되고, Z가 H인 화학식 (Ik)의 화합물이다.
실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) 또는 (Ii)의 화합물은 Y가 N(Me)COMe, N(Me)COCH(OH)Me, CONMe2, 또는 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 2-피롤리디논, 2-이미다졸리디논, 이미다졸, 피라졸, 1-피리돈 또는 피리다진이고, 이는 N에서 기 R5로 또는 C에서 기 R6으로 임의로 치환되고, Z가 H인 화학식 (II)의 화합물이다.
실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) 또는 (Ii)의 화합물은 Y가 하기로부터 선택된 5- 또는 6-원 N-헤테로사이클이고:
Figure pct00010
이는 N에서 기 R5로 또는 C에서 기 R6으로 임의로 치환되고, Z는 H인 화학식 (Im)의 화합물이다.
실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) 또는 (Ii)의 화합물은 Y 및 Z가 조합되어 임의로 치환된 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성하는 것인 화학식 (In)의 화합물이다.
실시양태에서, 화학식 (In)의 화합물은 Y 및 Z가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 조합되어 옥사졸리디논, 예를 들어 N-메틸 옥사졸리디논,
Figure pct00011
(여기서, Y 및 Z가 결합되어 있는 탄소 원자는 기호 α로 표시됨)을 형성하는 것인 화학식 (Io)의 화합물이다.
실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) 또는 (Ii)의 화합물은 Y가
Figure pct00012
인 화학식 (Io)의 화합물이다.
실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) 또는 (Ii)의 화합물은 Y가
Figure pct00013
이고, Z가 H인 화학식 (Ip)의 화합물이다.
실시양태에서, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) 또는 (Ii)의 화합물은 Y가
Figure pct00014
이고, Z가 H인 화학식 (Iq)의 화합물이다.
실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기로부터 선택된다:
6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1r,4r)-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,2R)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,2S,4R)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1S,2R,4S)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
rel-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,2S,4S)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
N-(1-(플루오로메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
N-(1-(시아노메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
N-(1-시클로프로필-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1S,4r)-4-((S)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
N-(1-시클로프로필-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-(옥세탄-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(2-옥소-1-(1H-피라졸-4-일)-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1r,4r)-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1r,4r)-4-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((5s,8s)-1-메틸-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((5r,8r)-1-메틸-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1r,4r)-4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-(4-(피리다진-3-일)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
2-((1r,4r)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
2-((1r,4r)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
2-((1r,4r)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
2-((1r,4r)-4-(2-(1-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 및
2-((1r,4r)-4-(4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 명세서의 IRAK4 억제제는 상업적 공급업체, 예컨대 머크 카게아아(Merck KGaA)로부터 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 통상의 일반 지식에 포함된 방법에 의해 입수가능한, 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 하기 반응식은 IRAK4 억제제의 합성을 위한 다양한 방법을 기재한다. 전형적인 또는 바람직한 반응 조건이 합성에 대해 주어질 수 있지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재되지 않은 유사체를 수득하기 위한 이들 조건의 변형을 시사할 수 있을 것이다. 따라서, 하기 제시된 반응식은 본 명세서의 화합물의 합성을 위한 대표적인 방법이고, 이들은 어떠한 방식으로도 명세서의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 또한, 반응의 순서는 전체 합성을 변화시켜 합성의 상이한 단계에서 분자의 상이한 위치에서의 변화를 허용하도록 변형될 수 있다.
정보화된 독자는 하기 반응식에 기재된 화합물이 일부 경우에 위치이성질체 및 입체이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있으며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 기술, 예컨대 실리카/C18 크로마토그래피, HPLC, SFC, 결정화 등을 사용하여 합성의 상이한 단계에서 분리될 수 있음을 인식할 것이다.
화학식 (I)의 화합물에 대한 일반적 합성 접근법:
반응식 1: 하기 기재된 바와 같은 기 Ra (여기서 R4, Y 및 Z는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 적합하게 보호된 전구체에 대해 상기 정의된 바와 같음)의 구조가 곁에 있는 빌딩 블록 I-2의 일반적 합성.
Figure pct00015
반응식 1은 N-2 인다졸 빌딩 블록 I-2의 위치선택적 합성을 기재한다. 상업적으로 입수가능한 출발 물질 I-1을 승온에서 적합한 용매 (예를 들어 i-PrOH) 중에서 아민 Ra-NH2로 처리한 다음, 트리-n-부틸포스핀을 첨가하여 I-2를 형성한다.
표적 분자가 축합 반응 조건에 민감하거나 비상용성인 관능기를 함유하는 경우에, 시약 Ra-NH2는, 예를 들어 합성에서 나중에 비차폐될 수 있는 최종 목적 화합물의 기 Y의 성분의 적합하게 보호된 전구체를 함유할 수 있다. 예를 들어 최종 생성물의 기 Y가 아민 또는 아미드를 함유하는 경우에, 반응식 1에 제시된 반응은 보호된 아민 (예를 들어 Boc 보호된 아민)을 포함하는 시약 Ra-NH2을 사용하여 수행될 수 있고, 보호기는 I-2의 인다졸 코어가 정교화된 후에 절단될 수 있다. 후속적으로, 아민은 알킬화되거나 또는 적용가능한 경우에 아미드로 전환될 수 있다. 마찬가지로, 표적 분자의 기 Y가 알콜 관능기를 함유하는 경우에, 전구체 Ra-NH2의 상응하는 관능기는 적합한 알콜 보호기로 보호될 수 있으며, 이는 반응식 1에 제시된 반응의 반응 조건을 견디고, 표적 화합물의 합성에서 후속 단계에서 절단될 수 있다. 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어 문헌 [Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Ed P.G.M. Wuts, Wiley, NY 2014, 5th Edition] 참조). 대안적으로, 작용제 Ra-NH2는 적합한 보호된 카르보닐 관능기의 형태로 아민/아미드/알콜 관능기의 전구체를 함유할 수 있으며, 이는 탈보호되고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 합성 방법에 의한 합성의 후속 단계에서 목적 화합물의 목적하는 아민/아미드/알콜 관능기로 전환될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 일반적 합성:
반응식 2: 화학식 (I)의 화합물의 일반적 합성, 방법 1:
Figure pct00016
화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은 반응식 2에 제시된다. 이 경로에 적합한 출발 물질은 반응식 1 하에 기재된 바와 같은 인다졸 I-2 (여기서 R4, Y 및 Z는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 적합하게 보호된 전구체에 대해 청구범위에 정의된 바와 같음)이다. 브로마이드 I-2를 반응식 1에 기재된 바와 같이 수득할 수 있고, 먼저 CO의 분위기 하에 (승압에서) 용매로서의 알콜의 존재 하에 Pd-촉매 (예를 들어 Pd(dppf)Cl2)로 처리하여 에스테르 II-2를 수득할 수 있다 (MeOH가 용매로서 사용되는 경우에 Me-에스테르 II-2가 형성됨). 적합한 용매 (예를 들어 물) 중에서 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화칼륨에 의해 에스테르를 후속 절단하여 카르복실산 II-3을 수득한다. 이러한 산 II-3과 아민 Rb-NH2 (R1은 청구범위에 정의된 바와 같음)의 반응으로부터의 아미드 형성은 다양한 아미드 커플링 시약 (예를 들어 HATU, T3P)을 사용하여 수행되어 화학식 (I)의 목적 화합물을 수득할 수 있다.
브로마이드 I-2의 화학식 (I)의 화합물로의 전환은 또한 원 포트 아미노카르보닐화 프로토콜로 수행될 수 있다. I-2를 용매 (예를 들어 MeCN) 중에서 염기 (예를 들어 TEA) 및 커플링 아민 Rb-NH2의 존재 하에 CO의 분위기 하에 (승압에서) Pd-공급원 (예를 들어 Pd(OAc)2) 및 적합한 리간드 (예를 들어 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 또는 디(아다만탄-1-일)부틸포스판)와 함께 교반하여 화학식 (I)의 화합물을 1 단계로 수득한다.
반응식 2에 나타낸 반응 순서가, Ra가 보호기를 함유하는 화합물 I-2로 출발하는 경우에, Ra에서의 R4, Y 및/또는 Z의 적합하게 보호된 전구체를 화학식 (I)의 화합물 관능기에 대해 정의된 바와 같은 R4, Y 및 Z로 전환시키는 변환(들) (반응식 1 하에 기재된 예와 같음)은 변환의 성질 및 반응 조건 하의 순서 중간체에 존재하는 관능기의 상용성에 따라, 반응식 2에 나타낸 합성 순서의 상이한 단계에서 수행될 수 있다 (관련 기술분야의 통상의 기술자는 단계의 순서를 결정할 수 있을 것임).
반응식 3: 화학식 (I)의 화합물에 대해 Rc = Y 및 상기 정의된 바와 같은 Y 및 R1을 갖는 화학식 (I)의 화합물의 일반적 합성, 방법 2:
Figure pct00017
반응식 3은 화합물 III-1 (R1은 화학식 (I)의 화합물에 대해 청구범위에 정의된 바와 같고, L은 친핵성 치환 반응을 위한 적합한 이탈기, 예컨대 메실레이트/토실레이트임)이 Rc와의 친핵성 치환 반응에 의해 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있는 방법의 예를 보여준다. Rc는, 예를 들어 아지드 또는 트리아졸일 수 있다. 출발 물질 III-1은 반응식 2에 나타낸 방법을 통해 수득될 수 있다. 반응식 3에 나타낸 반응은 화학식 (I)의 화합물 또는 관능기를 상호전환시켜 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있는 전구체를 직접 생성할 수 있다 (관련 기술분야의 통상의 기술자는 필요한 단계를 결정할 수 있을 것임).
본 명세서의 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 합성 방법, 화학식 (I)의 화합물의 합성에서의 중간체, 예를 들어 본원 및 상기 기재된 방법 및 중간체가 제공된다.
실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 이러한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 바람직하게는 단일 거울상이성질체 형태로서 사용된다. 소량의 불순물, 예를 들어 최대 1 질량%의 다른 입체이성질체 형태가 임의로 존재할 수 있다. 제약 조성물은 IRAK4 키나제 억제가 본원 및 상기에 보다 상세히 기재된 바와 같이 유익할 수 있는 상태의 치료에 사용될 수 있다.
실시양태에서, 의약의 제조에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 임의로 여기서 의약은 IRAK4 키나제 억제가 본원 및 상기에 보다 상세히 기재된 바와 같이 유익할 수 있는 상태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 무정형 형태, 결정질 형태 또는 반결정질 형태로 제조, 사용 또는 공급될 수 있고, 화학식 (I)의 임의의 주어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 수화된 형태 (예를 들어, 반수화물, 1수화물, 2수화물, 3수화물 또는 수화물의 다른 화학량론) 및/또는 용매화된 형태를 포함한 1종 초과의 결정질 및/또는 다형체 형태로 형성될 수 있다. 본 명세서는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 임의의 및 모든 이러한 고체 형태를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서의 추가 실시양태에서, 하기 '실시예' 섹션에 기재된 방법에 의해 수득가능한 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
본 명세서는 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소 표지된 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 첨부된 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 산 부가염일 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물의 산 부가염, 예를 들어 무기 또는 유기 산과의 산 부가염일 수 있다. 본 명세서의 화합물은 비-염화 상태인 유리 염기 화합물로서 제공될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 추가의 적합한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 인간 또는 동물 신체에 화학식 (I)의 화합물을 투여한 후에 상기 인간 또는 동물 신체 내에서 형성된 염일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 공-결정 고체 형태로서 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제약상 허용되는 공-결정은 본 명세서의 측면을 형성하는 것으로 이해되어야 한다.
제약 맥락에서 사용하기 위해, 다량의 다른 입체이성질체 형태 없이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하는 것이 바람직할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물을 제약상 허용되는 투여 형태로 포함하는 제약 제제의 형태로, 통상적으로 비경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 다른 주사가능한 방식, 협측, 직장, 질, 경피 및/또는 비강 경로를 통한 경구 경로를 통해 및/또는 흡입을 통해 투여될 것이다. 치료할 장애 및 환자 및 투여 경로에 따라, 조성물은 다양한 용량으로, 예를 들어 1 mg 내지 1,000 mg 또는 1 mg 내지 2,000 mg의 경구 용량으로 투여될 수 있다.
상기 기재된 화학식 (I)의 화합물의 제약 제제는 예를 들어 비경구, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여를 위해 제조될 수 있다.
상기 기재된 화학식 (I)의 화합물의 제약 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 투여될 수 있고, 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA., (1985)]에 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 제약 제제는 1종 이상의 생리학상 상용성인 담체 및/또는 부형제를 포함할 수 있고, 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 정제 및 캡슐은 결합제; 충전제; 윤활제; 및 계면활성제를 사용하여 제조될 수 있다. 액체 조성물은 통상적인 첨가제, 예컨대 현탁화제; 유화제; 및 보존제를 함유할 수 있다. 액체 조성물은 예를 들어 젤라틴에 캡슐화되어 단위 투여 형태를 제공할 수 있다. 고체 경구 투여 형태는 정제, 2-피스 경질 쉘 캡슐 및 연질 탄성 젤라틴 (SEG) 캡슐을 포함한다. 본 명세서에 따른 예시적인 경구 조성물은 화학식 (I)의 화합물 및 2-피스 경질 쉘 캡슐 또는 연질 탄성 젤라틴 (SEG) 캡슐에 충전된 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
추가 실시양태에 따르면, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 의약으로서 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 이러한 실시양태에서, 의약은 IRAK4의 억제가 유익한 상태의 치료, 예를 들어 암, 염증성 질환 또는 자가염증성/자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있다.
암의 치료를 위한 화합물의 실시양태에서, 암은 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 원발성 중추 신경계 림프종 (PCNSL), 비장 변연부 림프종 (SMZL), 소림프구성 림프종 (SLL), 백혈병 (만성 림프구성 백혈병 (CLL)) 및 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS-IgM+)으로부터 선택된 혈액 악성종양일 수 있다. 이러한 실시양태에서, 용도는 단일 작용제로서 또는 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여되는 적어도 1종의 다른 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 실시양태에서, 제2 작용제는 BCR 억제제, 예컨대 BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 자누브루티닙 또는 티라브루티닙, PI3Kδ 억제제, SYK 억제제 또는 면역요법을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
실시양태에서, 암의 치료에 사용하기 위한 화합물은 흑색종의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있고, 임의로 여기서 사용은 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여되는 적어도 1종의 다른 작용제와 조합될 수 있다. 이러한 실시양태에서, 제2 작용제는 BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 자누브루티닙 또는 티라브루티닙일 수 있다.
추가 실시양태에 따르면, IRAK4의 억제가 유익한 상태의 치료에서 온혈 동물 예컨대 인간에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다. 이러한 실시양태에서, 의약은 암, 예를 들어 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 원발성 중추 신경계 림프종 (PCNSL), 비장 변연부 림프종 (SMZL), 소림프구성 림프종 (SLL), 백혈병 (만성 림프구성 백혈병 (CLL)) 및 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS-IgM+)으로부터 선택된 혈액 악성종양의 치료를 위한 것일 수 있다. 이러한 실시양태에서, 의약은 단일 작용제로서 또는 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여되는 적어도 1종의 다른 작용제 또는 의약과 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 실시양태에서, 제2 작용제 또는 의약은 BCR 억제제, 예컨대 BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 자누브루티닙 또는 티라브루티닙, PI3Kδ 억제제, SYK 억제제 또는 면역요법을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
실시양태에서, 암의 치료에 사용하기 위한 의약은 흑색종의 치료에 사용하기 위한 것일 수 있고, 임의로 여기서 사용은 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여되는 적어도 1종의 다른 작용제와 조합될 수 있다. 이러한 실시양태에서, 제2 작용제는 BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 자누브루티닙 또는 티라브루티닙일 수 있다.
추가 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공된다. 이러한 실시양태에서, 치료 방법은 IRAK4의 억제가 유익한 상태에 대한 것일 수 있다. 이러한 실시양태에서, 치료 방법은 암, 예를 들어 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 원발성 중추 신경계 림프종 (PCNSL), 비장 변연부 림프종 (SMZL), 소림프구성 림프종 (SLL), 백혈병 (만성 림프구성 백혈병 (CLL)) 및 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS-IgM+)으로부터 선택된 혈액 악성종양일 수 있다. 이러한 실시양태에서, 치료 방법은 화학식 (I)의 화합물을 단일 작용제로서 또는 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 투여되는 적어도 1종의 다른 작용제 또는 의약과 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 제2 작용제 또는 의약은 BCR 억제제, 예컨대 BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 자누브루티닙 또는 티라브루티닙, PI3Kδ 억제제, SYK 억제제 또는 면역요법을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
실시양태에서, 치료 방법은 흑색종의 치료를 위한 것일 수 있다. 이러한 실시양태에서, 방법은 추가의 작용제 또는 의약의 개별, 순차적 또는 동시 투여를 포함할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 제2 작용제 또는 의약은 BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙, 아칼라브루티닙, 자누브루티닙 또는 티라브루티닙일 수 있다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 어구 "유효량"은 치료될 증상 및/또는 상태를 유의하게 및 양성적으로 변형시키기에 (예를 들어, 양성 임상 반응을 제공하기에) 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. 제약 조성물에 사용하기 위한 활성 성분의 유효량은 치료될 특정한 상태, 상태의 중증도, 치료 지속기간, 공동 요법의 성질, 사용될 특정한 활성 성분(들), 이용되는 특정한 제약상 허용되는 부형제(들)/담체(들), 및 담당 의사의 지식 및 경험 내의 기타 인자에 따라 달라질 것이다. 유효량은 일반적으로 0.1 mg 내지 1,000 mg의 범위일 것이다.
추가 실시양태에 따르면, IRAK4 키나제에 대한 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
추가 실시양태에 따르면, IRAK4 키나제에 대한 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
추가 실시양태에 따르면, IRAK4 키나제에 대한 억제 효과의 제공을 필요로 하는 환자에게 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, IRAK4 키나제에 대한 억제 효과를 제공하는 방법이 또한 제공된다.
추가 실시양태에 따르면, IRAK4 키나제에 대한 선택적 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다. 이러한 경우에 선택적 억제 효과는 시험관내 IRAK4 키나제 활성의 50% 억제를 달성하는 데 요구되는 화학식 (I)의 화합물의 농도가 또 다른 키나제, 예를 들어 억제되는 경우에 독성 부작용을 일으키는 또 다른 키나제의 50% 억제를 달성하는 데 요구되는 농도보다 10배, 100배 또는 1000배 또는 그 초과로 더 낮다는 것을 나타낸다.
추가 실시양태에 따르면, IRAK4 키나제에 대한 선택적 억제 효과를 제공하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
추가 실시양태에 따르면, IRAK4 키나제에 대한 선택적 억제 효과의 제공을 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, IRAK4 키나제에 대한 선택적 억제 효과를 제공하는 방법이 또한 제공된다.
IRAK4 키나제를 억제할 수 있는 화합물이 본원에 기재된다. 생화학적 및 세포 기반 검정에서 본 명세서의 화합물은 강력한 IRAK4 키나제 억제제인 것으로 제시되고, 따라서 IRAK4 키나제 활성에 의해 매개되는 장애의 치료, 특히 호흡기 질환 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 염증성 질환 및 자가염증성/자가면역 질환 예컨대 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 근염, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 통풍, 자궁내막증, 아토피성 피부염 및 건선의 치료에 유용할 수 있다.
실시양태에서, 호흡기 질환의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도가 제공되며, 임의로 여기서 호흡기 질환은 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)이다.
실시양태에서, 염증성 질환 또는 자가염증성/자가면역 질환, 예컨대 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 근염, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 통풍, 자궁내막증, 아토피성 피부염 및 건선의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도가 제공된다.
실시양태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공되며, 여기서 환자는 호흡기 질환을 갖고, 임의로 호흡기 질환은 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)이다.
실시양태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공되며, 여기서 환자는 염증성 질환 또는 자가염증성/자가면역 질환, 예컨대 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 근염, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 통풍, 자궁내막증, 아토피성 피부염 및 건선을 갖는다.
본 명세서의 추가 측면에 따르면, IRAK4 키나제 활성에 의해 매개되는 장애의 치료, 특히 호흡기 질환 예컨대 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 염증성 질환 및 자가염증성/자가면역 질환 예컨대 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 근염, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 통풍, 자궁내막증, 아토피성 피부염 및 건선의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 명세서의 추가 측면에 따르면 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 제제 및 상태 또는 질환의 치료에서의 제약 제제의 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트가 제공된다. 이러한 실시양태에서, 상태 또는 질환은 암, 염증성 질환 또는 자가염증성/자가면역 질환일 수 있다. 지침서가 암의 치료를 위한 것인 경우에, 암은 흑색종, 또는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 원발성 중추 신경계 림프종 (PCNSL), 비장 변연부 림프종 (SMZL), 소림프구성 림프종 (SLL), 백혈병 (만성 림프구성 백혈병 (CLL)) 및 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS-IgM+)으로부터 선택된 혈액 악성종양일 수 있다. 키트가 염증성 질환 또는 자가염증성/자가면역 질환의 용도를 위한 것인 경우에, 질환 또는 상태는 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 근염, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 통풍, 자궁내막증, 아토피성 피부염 및 건선으로부터 선택될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 성질이 완전히 이해될 수 있도록 제공되는 것으로 인지될 것이다. 또한, 하기 실시예는 어떠한 방식으로도 설명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않음을 인지할 것이다.
실시예
하기 약어가 사용된다:
Figure pct00019
분석 데이터에 사용된 약어는, 상기 정의되지 않은 경우, 관련 기술분야의 통상의 용법과 일치한다 (문헌 [J Med Chem Standard Abbreviations and Acronyms http://pubsapp.acs.org/paragonplus/submission/jmcmar/jmcmar_abbreviations.pdf?] 참조).
하기 제공된 화합물 명칭은 퍼킨엘머 켐드로우 프로페셔널(PerkinElmer ChemDraw Professional), 버전 20.0.2.51을 사용하여 생성하였다. 절대 입체화학에 대한 불확실성이 존재하는 경우에, 상대 입체화학은 가능한 한 특정된다.
본 명세서에 따른 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법에 의해, 예를 들어 상기 반응식 1 내지 3에 요약된 경로를 직접 사용하거나, 또는 추가의 관능기를 혼입하기 위해 필요한 경우에 이들 반응식을 적합화함으로써 제조될 수 있다. 구체적인 경로 및 시약이 하기 실시예에 제공되지만, 대안적 출발 물질 및 시약이 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 전달하는 데 사용될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 따라서, 청구항 범위에 걸친 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 화학을 사용하여 상용 조정 또는 변형에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
화합물을 표준 기술에 의해 분석 또는 정제하였다. 달리 나타낸 경우를 제외하고는, 반응은 통상적으로 불활성 분위기 (예를 들어 질소 또는 아르곤) 하에 실행된다.
중간체의 제조
Int 1: 5-브로모-4-메톡시-2-니트로벤즈알데히드
5-브로모-4-플루오로-2-니트로벤즈알데히드
진한 황산 (25 mL) 중 발연 질산 (12.0 mL, 0.3 mol)의 용액을 진한 황산 (75 mL) 중 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 (19.3 g, 95.1 mmol)에 0℃에서 적가하였다. 생성된 황색 용액을 실온으로 천천히 가온하고, 4일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 분쇄 얼음에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 5-브로모-4-플루오로-2-니트로벤즈알데히드 (22.6 g, 96%)를 황색 고체로서 수득하였다. m/z (ESI-), [M-H]- = 245/247.
5-브로모-4-메톡시-2-니트로벤즈알데히드 (Int 1)
MeOH (46 mL) 중 소듐 메톡시드 (10.9 g, 60.6 mmol)를 MeOH (150 mL) 중 5-브로모-4-플루오로-2-니트로벤즈알데히드 (10.0 g, 40.3 mmol)에 실온에서 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (300 mL)로 켄칭하고, 형성된 고체를 여과하고, 물 (100 mL)로 세척하여 5-브로모-4-메톡시-2-니트로벤즈알데히드 (6.6 g, 63%)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.04 (s, 3H).
Int 2: tert-부틸 ((1r,4r)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트
i-PrOH (200 mL) 중 tert-부틸 ((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)카르바메이트 (10.5 g, 49.0 mmol)의 용액에 실온에서 5-브로모-4-메톡시-2-니트로벤즈알데히드 (Int 1) (12.7 g, 49.0 mmol)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 트리-n-부틸포스핀 (29.7 g, 147.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 13시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE 중 9 - 50% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,4r)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트 (14.2 g, 68%)를 무색 고체로서 수득하였다. MS ESI, m/z = 424/426 [M+H]+.
Int 3: 메틸 2-((1r,4r)-4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실레이트
tert-부틸 ((1r,4r)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)(메틸)카르바메이트
Figure pct00023
0℃에서 DMF (50 mL) 중 tert-부틸 ((1r,4r)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트 (Int 2) (4.2 g, 9.9 mmol)의 용액에 NaH (60 중량%) (792 mg, 19.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 아이오도메탄 (1.24 mL, 19.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반한 다음, 물 (150 mL)로 켄칭하였다. 침전물을 여과하고, 물 (150 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 ((1r,4r)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)(메틸)카르바메이트 (4.36 g, 100%)를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.28 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.42 (ddt, 1H), 3.87 - 4.06 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.09 - 2.23 (m, 2H), 1.87 - 2.08 (m, 2H), 1.62 - 1.87 (m, 4H), 1.42 (s, 9H). MS ESI, m/z = 438/440 (1:1) [M+H]+.
메틸 2-((1r,4r)-4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (Int 3)
Figure pct00024
MeOH (125 mL) 중 tert-부틸 ((1r,4r)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)(메틸)카르바메이트 (4.3 g, 9.8 mmol), Pd(dppf)Cl2 (714 mg, 1.0 mmol) 및 TEA (13.6 mL, 97.6 mmol)의 현탁액을 CO 분위기 하에 15 atm 및 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (30 - 50% EtOAc / PE로 용리함)에 의해 정제하여 메틸 2-((1r,4r)-4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (3.8 g, 93%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS ESI, m/z = 418 [M+H]+.
Int 4: 메틸 6-메톡시-2-((1r,4r)-4-(메틸아미노)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00025
DCM (50 mL) 중 메틸 2-((1r,4r)-4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (Int 3) (2.5 g, 6.0 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 25℃에서 디옥산 중 4 N HCl (15 ml, 59.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 메틸 6-메톡시-2-((1r,4r)-4-(메틸아미노)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실레이트의 HCl 염 (2.1 g, 100%)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.77 (br. s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.36 - 4.56 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.95 - 3.14 (m, 1H), 2.11 - 2.26 (m, 4H), 1.92 (br. q, 2H), 1.60 (br. q, 2H). MS ESI, m/z = 318 [M+H]+.
Int 5: 2-((1r,4r)-4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실산
Figure pct00026
실온에서 MeOH (50 mL) / 물 (25 mL) 중 메틸 2-((1r,4r)-4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (Int 3) (2.9 g, 6.9 mmol)의 용액에 NaOH (556 mg, 13.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 4 N HCl을 사용하여 pH ~6으로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 물 (200 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-((1r,4r)-4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실산 (2.7 g, 95%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS ESI, m/z = 404 [M+H]+.
Int 6: 2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실산
메틸 2-((1R,4r)-4-((R)-2-아세톡시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00027
N2 분위기 하에 0℃에서 DCM (30 mL) 중 메틸 6-메톡시-2-((1r,4r)-4-(메틸아미노)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (Int 4)의 HCl 염 (800 mg, 2.3 mmol) 및 TEA (945 μL, 6.8 mmol)의 용액에 (R)-1-클로로-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 (511 mg, 3.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 15시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (10 - 100% MeCN / 물 (0.1% NH4OH)로 용리함)에 의해 정제하여 메틸 2-((1R,4r)-4-((R)-2-아세톡시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (910 mg, 93%)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (회전이성질체의 4 : 5 혼합물) δ 8.46/8.43 (s, 1H) (회전이성질체), 8.09/8.07 (s, 1H) (회전이성질체), 7.06/7.04 (s, 1H) (회전이성질체), 5.45/5.28 (q, 1H) (회전이성질체), 4.39 - 4.55 (m, 1H), 4.28 - 4.39/3.33 - 3.41 (m, 1H) (회전이성질체), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.90 /2.75 (s, 3H) (회전이성질체), 2.15 - 2.25 (m, 2H), 1.72 - 2.14 (m, 8H), 1.56 - 1.69 (m, 1H), 1.29 - 1.36 (m, 3H). MS ESI, m/z = 432 [M+H]+.
2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실산 (Int 6)
Figure pct00028
N2 분위기 하에 25℃에서 MeOH (10 mL) 중 메틸 2-((1R,4r)-4-((R)-2-아세톡시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (900 mg, 2.1 mmol)의 용액에 물 (10 mL) 중 LiOH 1수화물 (525 mg, 12.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 1 N HCl을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 혼합물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (5 - 100% MeCN / 물 (0.1% FA)로 용리함)에 의해 정제하여 2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실산 (750 mg, 96%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (회전이성질체의 4 : 5 혼합물) δ 8.43/8.40 (s, 1H) (회전이성질체), 8.25 (s, 1H), 8.04/8.03 (s, 1H) (회전이성질체), 7.01/7.00 (s, 1H) (회전이성질체), 4.38 - 4.58 (m, 2H), 4.32 - 4.41/3.93 - 4.02 (m, 1H) (회전이성질체), 3.81 (s, 3H), 2.90 /2.76 (s, 3H) (회전이성질체), 1.94 - 2.24 (m, 4H), 1.71 - 1.94 (m, 3H), 1.59 - 1.71 (m, 1H), 1.17 - 1.26 (m, 3H). MS ESI, m/z = 376 [M+H]+.
Int 7: 2-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드
메틸 2-((1r,4r)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00029
MeOH (30 ml) 중 tert-부틸 ((1r,4r)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트 (Int 2) (1.5 g, 3.5 mmol), Pd(dppf)Cl2 - CH2Cl2 (577 mg, 0.7 mmol) 및 DIPEA (3.1 ml, 17.7 mmol)의 혼합물을 밀봉된 용기 내에서 CO 분위기 하에 15 atm에서 교반한 후, 110℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응을 동일한 규모로 병행하여 3회 수행하였다. 합한 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (50% EtOAc / PE로 용리함)에 의해 정제하여 메틸 2-((1r,4r)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (4.4 g, 정량적 수율)를 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.44 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.30 - 4.50 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.28 - 3.44 (m, 1H), 2.03 - 2.19 (m, 2H), 1.82 - 2.03 (m, 4H), 1.40 (s, 11H). MS ESI, m/z = 404 [M+H]+.
2-((1r,4r)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실산
Figure pct00030
물 (5 mL) 및 MeOH (10 mL) 중 메틸 2-((1r,4r)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (1.5 g, 3.7 mmol)의 용액에 NaOH (0.3 g, 7.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물의 pH를 0.1 N HCl을 사용하여 pH 5로 조정하여 침전을 유발하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-((1r,4r)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실산 (1.4 g, 97%)을 연황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.41 (br. s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.29 - 4.52 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.03 - 2.17 (m, 2H), 1.86 - 2.03 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.32 - 1.49 (m, 2H). MS ESI, m/z = 390 [M+H]+.
tert-부틸 ((1r,4r)-4-(6-메톡시-5-((1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르바모일)-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00031
DMF (10 mL) 중 2-((1r,4r)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실산 (600 mg, 1.5 mmol), HATU (879 mg, 2.3 mmol) 및 DIPEA (807 μL, 4.6 mmol)의 용액에 3-아미노-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (383 mg, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.1% NH4OH)로 용리함)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,4r)-4-(6-메톡시-5-((1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르바모일)-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트 (640 mg, 84%)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.04 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.44 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.30 (t, 1H), 4.35 - 4.50 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.04 - 2.20 (m, 2H), 1.85 - 2.04 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.30 - 1.51 (m, 2H). MS ESI, m/z = 496 [M+H]+.
2-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (Int 7)
Figure pct00032
DCM (7 mL) 중 tert-부틸 ((1r,4r)-4-(6-메톡시-5-((1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르바모일)-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트 (620 mg, 1.3 mmol)의 용액에 디옥산 중 2 N HCl (6.3 mL, 12.5 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 2-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드의 HCl 염 (565 mg, 정량적 수율)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) (HCl 염) δ 11.03 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.36 (br d, 3H), 7.43 (dd, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.30 (t, 1H), 4.42 - 4.57 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.02 - 3.22 (m, 1H), 2.08 - 2.29 (m, 4H), 1.90 - 2.08 (m, 2H), 1.52 - 1.73 (m, 2H). MS ESI, m/z = 396 [M+H]+.
Int 8: (1s,4s)-4-(6-메톡시-5-((1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르바모일)-2H-인다졸-2-일)시클로헥실 메탄술포네이트
(1s,4s)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)시클로헥산-1-올
Figure pct00033
(1s,4s)-4-아미노시클로헥산-1-올 (6.0 g, 52.1 mmol)을 N2 분위기 하에 i-PrOH (500 mL) 중 5-브로모-4-메톡시-2-니트로벤즈알데히드 (Int 1) (13.8 g, 53.1 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 트리부틸포스판 (31.6 g, 156.3 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 크로마토그래피 (70% EtOAc / PE로 용리함)에 의해 정제하여 (1s,4s)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)시클로헥산-1-올 (12 g, 71%)을 무색 고체로서 수득하였다. MS ESI, m/z = 325/327 [M+H]+.
메틸 2-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00034
MeOH (200 mL) 중 (1s,4s)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)시클로헥산-1-올 (10 g, 30.8 mmol), TEA (21.4 mL, 153.8 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 - CH2Cl2 (5.0 g, 6.2 mmol)를 CO의 분위기 하에 15 atm 및 110℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 크로마토그래피 (1% MeOH / DCM으로 용리함)에 의해 정제하여 메틸 2-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (8.0 g, 85%)를 갈색 오일로서 수득하였다. MS ESI, m/z = 305 [M+H]+.
2-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실산
Figure pct00035
2 M 수성 NaOH 용액 (50 ml, 100.0 mmol)을 MeOH (100 mL) 중 메틸 2-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (8.0 g, 26.1 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (700 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 600 mL)로 세척하였다. 수성 상을 수집하고, pH를 수성 2 M HCl을 사용하여 pH 4로 조정하였다. 수성 상을 EtOAc (1 x 600 mL) 및 DCM (2 x 500 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실산 (7.0 g, 92%)을 오렌지색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS ESI, m/z = 291 [M+H]+.
2-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00036
N2 분위기 하에 실온에서 DMF (100 mL) 중 2-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실산 (7.0 g, 23.9 mmol) 및 HATU (10.9 g, 28.7 mmol)의 용액에 DIPEA (12.5 mL, 71.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 10분 동안 교반하고, 이어서 3-아미노-1-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (4.4 g, 27.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 고체를 물 (50 mL)로 세척하여 2-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (7.5 g, 79%)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.04 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.30 (t, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.44 (tt, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.84 - 3.93 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.29 (qd, 2H), 1.82 - 1.94 (m, 2H), 1.72 - 1.82 (m, 2H), 1.57 - 1.70 (m, 2H). MS ESI, m/z = 397 [M+H]+.
(1s,4s)-4-(6-메톡시-5-((1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르바모일)-2H-인다졸-2-일)시클로헥실 메탄술포네이트 (Int 8)
Figure pct00037
MsCl (2.5 mL, 31.5 mmol)을 DCM (300 mL) 중 2-((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (5.0 g, 12.6 mmol) 및 TEA (10.6 mL, 75.7 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 MeOH (10 mL)로 켄칭하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (2% MeOH / DCM으로 용리함)에 의해 정제하여 (1s,4s)-4-(6-메톡시-5-((1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르바모일)-2H-인다졸-2-일)시클로헥실 메탄술포네이트 (4.10 g, 69%)를 분홍색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.04 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.30 (t, 1H), 4.94 - 5.04 (m, 1H), 4.60 (tt, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 1.96 - 2.29 (m, 6H), 1.82 - 1.96 (m, 2H). MS ESI, m/z = 475 [M+H]+.
실시예
6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1r,4r)-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (실시예 1)
메틸 6-메톡시-2-((1r,4r)-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00038
DCM (8 mL) 중 메틸 6-메톡시-2-((1r,4r)-4-(메틸아미노)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (Int 4)의 HCl 염 (410 mg, 1.2 mmol) 및 TEA (485 μL, 3.5 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (219 μL, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, DCM (25 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (20 mL), 염수 (25 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 6-메톡시-2-((1r,4r)-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (415 mg, 100%)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (회전이성질체의 3 : 2 혼합물) δ 8.46/8.44 (s, 1H) (회전이성질체), 8.09/8.08 (s, 1H) (회전이성질체), 7.05/7.04 (s, 1H) (회전이성질체), 4.34 - 4.56/3.68 - 3.90 (m, 2H) (회전이성질체), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.85/2.72 (s, 3H) (회전이성질체), 1.90 - 2.19 (m, 7H), 1.57 - 1.88 (m, 4H). MS ESI, m/z = 360 [M+H]+.
6-메톡시-2-((1r,4r)-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실산
Figure pct00039
N2 분위기 하에 25℃에서 MeOH/물 (9 mL, 2:1) 중 메틸 6-메톡시-2-((1r,4r)-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (Int 5) (400 mg, 1.1 mmol)의 용액에 NaOH (89 mg, 2.23 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 80% MeCN / 물 (0.1% FA)로 용리함)에 의해 정제하여 6-메톡시-2-((1r,4r)-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실산 (384 mg, 100%)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (회전이성질체의 3 : 2 혼합물) δ 12.44 (br. s, 1H), 8.44/8.42 (s, 1H) (회전이성질체), 8.08/8.06 (s, 1H) (회전이성질체), 7.02/7.01 (s, 1H) (회전이성질체), 4.34 - 4.54/3.70 - 3.81 (m, 2H) (회전이성질체), 3.82 (s, 3H), 2.85/2.72 (s, 3H) (회전이성질체), 2.12 - 2.24 (m, 2H), 1.89 - 2.12 (m, 5H), 1.68 - 1.89 (m, 3H), 1.57 - 1.68 (m, 1H). MS ESI, m/z = 346 [M+H]+.
6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1r,4r)-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드, 실시예 1
Figure pct00040
N2 분위기 하에 25℃에서 DCM (3 mL) 중 6-메톡시-2-((1r,4r)-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실산 (100 mg, 0.29 mmol), DIPEA (152 μL, 0.87 mmol) 및 3-아미노-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (53.9 mg, 0.43 mmol)의 용액에 T3P® (EtOAc 중 50 wt%) (553 mg, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 80% MeCN / 물 (0.1% FA)로 용리함)에 의해 및 추가로 정제용 HPLC (YMC-악투스 트리아트 C18 ExRS 5 μm 30 x 150 mm; 용리 구배 7분에 걸쳐 12 - 45% MeCN / 물 (10 mM (NH4)2CO3 + 0.1% NH4OH); 60 mL/분)에 의해 정제하여 6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1r,4r)-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (93 mg, 71%), 실시예 1을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (회전이성질체의 3 : 2 혼합물) δ 11.04 (s, 1H), 8.53 - 8.60 (m, 2H), 8.45 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.22/7.20 (s, 1H) (회전이성질체), 6.31 (t, 1H), 4.45 - 4.55 (m, 1H), 4.36 - 4.45/3.72 - 3.85 (m, 1H) (회전이성질체), 4.07 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.86/2.72 (s, 3H) (회전이성질체), 2.15 - 2.25 (m, 2H), 1.94 - 2.15 (m, 5H), 1.70 - 1.93 (m, 3H), 1.58 - 1.70 (m, 1H). MS ESI, m/z = 452 [M+H]+.
6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,2R)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 - 이성질체 1 (실시예 2) & 이성질체 2 (실시예 3)
rac-(7R,8R)-N-벤질-7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민
Figure pct00041
N2 분위기 하에 톨루엔 (50 mL) 중 7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 (3.0 g, 17.6 mmol) 및 페닐메탄아민 (2.8 g, 26.4 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠술폰산 1수화물 (335 mg, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 120℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켜 조 이민 중간체를 수득하였다. -60℃에서 MeOH (60 mL) 중 이민의 용액에 NaBH4 (0.6 g, 15.8 mmol)를 N2 분위기 하에 5분의 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 천천히 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 조 생성물 용액의 5개 배치를 상기 기재된 바와 같이 병행하여 제조하고, 정제 전에 합하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, EtOAc (500 mL)로 용해시키고, 염수 (300 mL x 3)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.05% NH4HCO3)로 용리함)에 의해 정제하여 rac-(7R,8R)-N-벤질-7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민 (8.1 g, 35%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS ESI, m/z = 262 [M+H]+.
rac-(7R,8R)-7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민
Figure pct00042
N2 분위기 하에 MeOH (100 mL) 중 rac-(7R,8R)-N-벤질-7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민 (8.1 g, 31.0 mmol)의 용액에 탄소 상 Pd(OH)2 (20 중량%) (872 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 수소 하에 2 atm에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트 케이크를 MeOH (150 mL)로 세척하였다. 합한 MeOH 용액을 감압 하에 농축시켜 조 rac-(7R,8R)-7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민 (5.0 g)을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
5-브로모-6-메톡시-2-((7R,8R)-7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-2H-인다졸
Figure pct00043
실온에서 i-PrOH (200 mL) 중 5-브로모-4-메톡시-2-니트로벤즈알데히드 (Int 1) (10.6 g, 40.9 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 조 rac-(7R,8R)-7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민 (7.0 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 이어서 트리-n-부틸포스핀 (41.4 g, 204.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 - 10% MeOH / DCM으로 용리함) 및 추가로 C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.05% NH4OH)로 용리함)에 의해 정제하여 rac-5-브로모-6-메톡시-2-((7R,8R)-7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-2H-인다졸을 황색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 키랄 정제용 SFC (키랄팩® IG, 5 μm 50 x 250 mm; 50% MeOH (0.1% 2 N NH3-MeOH) / CO2 (35℃, 100 bar)로 등용매))에 의해 정제하여 5-브로모-6-메톡시-2-((7R,8R)-7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-2H-인다졸 (3.0 g, 19%, 100% ee)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.13 (td, 1H), 3.87 - 3.99 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 2.26 - 2.43 (m, 1H), 2.19 (td, 1H), 1.75 - 1.96 (m, 3H), 1.68 (td, 1H), 1.46 (t, 1H), 0.52 (d, 3H). MS ESI, m/z = 381/383 [M+H]+.
(3R,4R)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-3-메틸시클로헥산-1-온
Figure pct00044
N2 분위기 하에 실온에서 THF (5 mL) 중 5-브로모-6-메톡시-2-((7R,8R)-7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-2H-인다졸 (185 mg, 0.5 mmol)의 용액에 수성 4 N HCl (5 mL, 20.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4OH 용액을 사용하여 pH~7로 중화시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0 - 50% EtOAc / PE로 용리함)에 의해 정제하여 (3R,4R)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-3-메틸시클로헥산-1-온 (160 mg, 98%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS ESI, m/z = 337/339 [M+H]+.
(3R,4R)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-N,3-디메틸시클로헥산-1-아민
Figure pct00045
DCE (6 mL) 중 (3R,4R)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-3-메틸시클로헥산-1-온 (180 mg, 0.5 mmol) 및 메탄아민 (MeOH 중 33 중량%) (754 mg, 8.0 mmol)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (339 mg, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (1 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (2% NH4OH)로 용리함)에 의해 정제하여 (3R,4R)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-N,3-디메틸시클로헥산-1-아민 (150 mg, 80%)을 무색 고체로서 수득하였다. MS ESI, m/z = 337/339 (1:1) [M+H]+.
N-((3R,4R)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-3-메틸시클로헥실)-N-메틸아세트아미드
Figure pct00046
DCM (5 mL) 중 (3R,4R)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-N,3-디메틸시클로헥산-1-아민 (140 mg, 0.4 mmol) 및 TEA (222 μL, 1.6 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (81 mg, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.1% FA)로 용리함)에 의해 정제하여 N-((3R,4R)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-3-메틸시클로헥실)-N-메틸아세트아미드 (125 mg, 80 %)를 황색 고체로서 수득하였다. MS ESI, m/z = 394/396 (1:1) [M+H]+.
메틸 6-메톡시-2-((1R,2R)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00047
MeOH (10 mL) 중 N-((3R,4R)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-3-메틸시클로헥실)-N-메틸아세트아미드 (120 mg, 0.3 mmol), Pd(dppf)Cl2 (45 mg, 0.06 mmol) 및 DIPEA (266 μL, 1.5 mmol)의 혼합물을 밀봉된 용기에서 CO 분위기 하에 15 atm에서 교반한 다음, 110℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.05% NH4OH)로 용리함)에 의해 정제하여 메틸 6-메톡시-2-((1R,2R)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (105 mg, 92%)를 왁스-유사 황색 고체로서 수득하였다. MS ESI, m/z = 374 [M+H]+.
6-메톡시-2-((1R,2R)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실산
Figure pct00048
N2 분위기 하에 실온에서 MeOH (3 mL) 중 메틸 6-메톡시-2-((1R,2R)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (102 mg, 0.3 mmol)의 용액에 물 (10 mL) 중 LiOH (20 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하였다. 반응 혼합물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (5 - 100% MeCN / 물 (0.05% FA)로 용리함)에 의해 직접 정제하여 6-메톡시-2-((1R,2R)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실산 (98 mg, 100%)을 무색 고체로서 수득하였다. MS ESI, m/z = 360 [M+H]+.
6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,2R)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 - 이성질체 1, 실시예 2 & 이성질체 2, 실시예 3
Figure pct00049
N2 분위기 하에 25℃에서 DCM (5 mL) 중 6-메톡시-2-((1R,2R)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실산 (88 mg, 0.2 mmol), DIPEA (171 μL, 1.0 mmol) 및 3-아미노-1-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (79 mg, 0.5 mmol)의 용액에 T3P® (EtOAc 중 50 wt%) (312 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 이것을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.05% FA)로 용리함)에 의해 정제한 다음, 키랄 정제용 HPLC (키랄팩® IF, 5 μm 20 mm x 250 mm; 26분 동안 50% MTBE (0.5% 2 M NH3-MeOH 용액) / EtOH로 등용매; 20.0 mL/분)에 의해 추가로 분리하여 6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,2R)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 - 이성질체 1 (40 mg, 35%, 100% ee) 및 6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,2R)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 - 이성질체 2 (14 mg, 12%, 99.6% ee)를 둘 다 무색 고체로서 수득하였다. 이성질체 1 (실시예 2): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (회전이성질체의 3 : 2 혼합물) δ 11.04 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.52 - 4.70/3.91 - 4.05 (m, 1H) (회전이성질체), 4.30 - 4.48 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.85/2.70 (br. s, 4H) (회전이성질체), 0.89 - 2.38 (m, 12H). MS ESI, m/z = 466 [M+H]+. 이성질체 2 (실시예 3): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (회전이성질체의 3 : 2 혼합물) δ 11.04 (s, 1H), 8.57 - 8.60 (m, 1H), 8.57/8.55 (s, 1H) (회전이성질체), 8.45 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.24/7.21 (s, 1H) (회전이성질체), 6.31 (t, 1H), 4.45 - 4.55 (m, 1H), 4.45 - 4.55/3.81 - 3.92 (m, 1H) (회전이성질체), 4.09 - 4.18 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.86/2.72 (s, 3H) (회전이성질체), 1.94 - 2.28 (m, 6H), 1.56 - 1.90 (m, 4H), 0.53 - 0.63 (m, 3H). MS ESI, m/z = 466 [M+H]+.
6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,2S,4R)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (실시예 4)
6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1S,2R,4S)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (실시예 5)
rel-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,2S,4S)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 - 이성질체 1 (실시예 6) & 이성질체 2 (실시예 7)
rac-(7R,8S)-N-벤질-7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민
Figure pct00050
-60℃ 미만으로 냉각된 MeOH (15 L) 중 N-벤질-7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-이민 (3.2 kg, 12.3 mol)의 용액에 NaBH4 (466.8 g, 12.3 mol)를 N2 분위기 하에 5 배치로 30분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -60℃에서 -30℃로 1시간에 걸쳐, 이어서 -30℃에서 10℃로 0.5시간에 걸쳐 가온하였다. 혼합물을 수성 포화 NH4Cl 용액 (5 L)으로 켄칭하고, DCM (5 L x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (6 L) 및 염수 (6 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (40 - 70% MeCN / 물 (0.05% NH4HCO3)로 용리함)에 의해 정제하여 트랜스-이성질체 (1.3 kg, 40%) 및 목적 rac-(7R,8S)-N-벤질-7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.19 - 7.38 (m, 5H), 3.87 - 4 (m, 4H), 3.84 (d, 1H), 3.65 (d, 1H), 2.70 (q, 1H), 1.93 - 2.07 (m, 1H), 1.79 - 1.93 (m, 2H), 1.71 (dd, 1H), 1.43 - 1.62 (m, 3H), 0.96 (d, 3H). MS ESI, m/z = 262 [M+H]+.
rac-(7R,8S)-7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민
Figure pct00051
MeOH (200 mL) 중 탄소 상 팔라듐 (10 중량%) (3.0 g, 2.8 mmol) 및 rac-(7R,8S)-N-벤질-7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민 (20.0 g, 76.5 mmol)의 현탁액을 H2 분위기 하에 2 atm에서 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 rac-(7R,8S)-7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민 (11.0 g, 84%)을 암색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.77 - 3.87 (m, 4H), 2.79 (q, 1H), 1.65 - 1.78 (m, 2H), 1.48 - 1.6 (m, 3H), 1.06 - 1.47 (m, 4H), 0.83 (d, 3H). MS ESI, m/z = 172 [M+H]+.
rac-5-브로모-6-메톡시-2-((7R,8S)-7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-2H-인다졸
Figure pct00052
i-PrOH (102 mL) 중 5-브로모-4-메톡시-2-니트로벤즈알데히드 (Int 1) (16.6 g, 65.2 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 rac-(7R,8S)-7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민 (10.2 g, 59.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 이어서 트리-n-부틸포스핀 (46.8 g, 231.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 11시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과지를 통해 여과하고, 수집된 고체를 i-PrOH (60 mL) / n-헵탄 (36 mL) 중에 현탁시키고, 60℃에서 1일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 목적 생성물을 여과에 의해 수득하여 rac-5-브로모-6-메톡시-2-((7R,8S)-7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-2H-인다졸 (16.3 g, 72%)을 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.25 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.66 (q, 1H), 3.83 - 3.98 (m, 7H), 2.24 - 2.40 (m, 2H), 2.00 - 2.16 (m, 3H), 1.57 - 1.70 (m, 2H), 0.55 (d, 3H). MS ESI, m/z = 381/383 [M+H]+.
rac-(3R,4S)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-3-메틸시클로헥산-1-온
Figure pct00053
THF/물 (300 mL 1 : 1) 중 rac-5-브로모-6-메톡시-2-((7R,8S)-7-메틸-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-2H-인다졸 (16.3 g, 42.6 mmol)의 용액에 수성 12 N HCl 용액 (60 mL, 720.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물의 pH를 수성 2 N NaOH 용액을 사용하여 pH~6으로 조정하였다. THF를 감압 하에 제거하여 수성 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 여과하고, 수집된 침전물을 PE (100 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 rac-(3R,4S)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-3-메틸시클로헥산-1-온 (13.70 g, 95%)을 연황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.02 (dt, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.61 - 2.8 (m, 2H), 2.24 - 2.61 (m, 5H), 0.60 (d, 3H). MS ESI, m/z = 337/339 [M+H]+.
rac-(3R,4S)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-N,3-디메틸시클로헥산-1-아민
Figure pct00054
DCE (10 mL) 중 rac-(3R,4S)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-3-메틸시클로헥산-1-온 (780 mg, 2.3 mmol) 및 메탄아민 (MeOH 중 33 중량%) (2.2 g, 23.1 mmol)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1.5 g, 6.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 물 (20 mL)로 켄칭하고, DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켜 rac-(3R,4S)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-N,3-디메틸시클로헥산-1-아민 (800 mg, 98%)을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS ESI, m/z = 352/354 [M+H]+.
rac-N-((3R,4S)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-3-메틸시클로헥실)-N-메틸아세트아미드
Figure pct00055
DCM (10 mL) 중 rac-(3R,4S)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-N,3-디메틸시클로헥산-1-아민 (780 mg, 2.2 mmol) 및 TEA (1.2 mL, 8.9 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (452 mg, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.1% FA)로 용리함)에 의해 정제하여 rac-N-((3R,4S)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-3-메틸시클로헥실)-N-메틸아세트아미드 (720 mg, 82%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) (입체이성질체의 4 : 5 혼합물) δ 8.29/8.28 (s, 1H) (입체이성질체), 8.00 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.61 - 4.69 (m, 1H), 4.46 - 4.61/3.85 - 3.92 (m, 1H) (입체이성질체), 3.89 (s, 3H), 2.97/2.84 (s, 3H) (입체이성질체), 1.93 - 2.24 (m, 7H), 1.22 - 1.55 (m, 2H), 0.52 - 0.6 (m, 3H). MS ESI, m/z = 394/396 [M+H]+.
rac-메틸 6-메톡시-2-((1S,2R)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00056
MeOH (10 mL) 중 rac-N-((3R,4S)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-3-메틸시클로헥실)-N-메틸아세트아미드 (720 mg, 1.8 mmol), Pd(dppf)Cl2 (267 mg, 0.4 mmol) 및 DIPEA (1.6 mL, 9.1 mmol)의 혼합물을 밀봉된 용기에서 CO 분위기 하에 15 atm에서 교반한 다음, 110℃에서 15시간 동안 가열한 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.05% NH4OH)로 용리함)에 의해 정제하여 rac-메틸 6-메톡시-2-((1S,2R)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (640 mg, 94%)를 왁스-유사 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) (입체이성질체의 4 : 5 혼합물) δ 8.46/8.45 (s, 1H) (입체이성질체), 8.10 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.62 - 4.73 (m, 1H), 4.47 - 4.62 (m, 1H), 4.47 - 4.62/3.81 - 3.92 (m, 1H) (입체이성질체), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.97/2.84 (s, 3H) (입체이성질체),1.90 - 2.37 (m, 7H), 1.22 - 1.58 (m, 2H), 0.53 - 0.63 (m, 3H). MS ESI, m/z = 374 [M+H]+.
rac-6-메톡시-2-((1S,2R)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실산
Figure pct00057
N2 분위기 하에 실온에서 MeOH (3 mL) 중 rac-메틸 6-메톡시-2-((1S,2R)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (620 mg, 1.7 mmol)의 용액에 물 (3 mL) 중 LiOH (119 mg, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물의 pH를 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하였다. 혼합물을 직접 C18-플래쉬 크로마토그래피 (5 - 100% MeCN / 물 (0.05% FA)로 용리함)에 의해 정제하여 rac-6-메톡시-2-((1S,2R)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실산 (590 mg, 99%)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) (입체이성질체의 2 : 3 혼합물) δ 8.43/8.42 (s, 1H) (입체이성질체), 8.07 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.62 - 4.71 (m, 1H), 4.47 - 4.62/3.79 - 3.93 (m, 1H) (입체이성질체), 3.84 (s, 3H), 2.97/2.84 (s, 3H) (입체이성질체), 2.43 - 2.65 (m, 1H), 1.92 - 2.38 (m, 7H), 1.22 - 1.60 (m, 2H), 0.51 - 0.65 (m, 3H). MS ESI, m/z = 360 [M+H]+.
6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,2S,4R)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드, 실시예 4
Figure pct00058
6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1S,2R,4S)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드, 실시예 5
Figure pct00059
rel-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,2S,4S)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 - 이성질체 1, 실시예 6 & 이성질체 2, 실시예 7
Figure pct00060
N2 분위기 하에 25℃에서 DMF (7 mL) 중 rac-6-메톡시-2-((1S,2R)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실산 (550 mg, 1.5 mmol), HATU (698 mg, 1.8 mmol) 및 DIPEA (1.3 mL, 7.7 mmol)의 용액에 3-아미노-1-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (614 mg, 3.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.05% NH4OH)로 용리함)에 의해 정제하여 rac-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,2S,4R)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (130 mg) 및 rac-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,2S,4S)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (450 mg)를 수득하였다.
rac-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,2S,4R)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드를 정제용으 키랄 HPLC (키랄팩® IA, 5 μm 21.2 mm x 150 mm; 30분 동안 50% MTBE / EtOH로 등용매; 20.0 mL/분)에 의해 분리하여 6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,2S,4R)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (31 mg, 4%, 100% ee) 및 6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1S,2R,4S)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (30 mg, 4%, 99.8% ee)를 둘 다 무색 고체로서 수득하였다.
rac-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,2S,4S)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드를 정제용 키랄 HPLC (키랄팩® IH, 5 μm 20 mm x 250 mm; 14분 동안 80% MTBE (0.5% 2 M NH3-MeOH 용액) / EtOH로 등용매; 20.0 mL/분)에 의해 분리하여 rel-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,2S,4S)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 - 이성질체 1 (177 mg, 25%, 100% ee) 및 rel-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,2S,4S)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 - 이성질체 2 (169 mg, 24%, 100% ee)를 둘 다 무색 고체로서 수득하였다.
(1R,2S,4R)-이성질체, 실시예 4: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (회전이성질체의 2 : 3 혼합물) δ 11.04 (s, 1H), 8.59/8.57 (s, 1H) (회전이성질체), 8.54/8.51 (s, 1H) (회전이성질체), 8.45 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.58 - 4.73 (m, 1H), 4.58 - 4.73/3.84 - 3.98 (m, 1H) (회전이성질체), 4.07 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.84/2.72 (s, 3H) (회전이성질체), 2.62 - 2.70 (m, 1H), 2.31 - 2.45 (m, 1H), 1.93 - 2.19 (m, 5H), 1.63 - 1.93 (m, 2H), 1.55 - 1.63/1.40 - 1.51 (m, 1H) (회전이성질체), 0.67/0.63 (d, 3H) (회전이성질체). MS ESI, m/z = 466 [M+H]+.
(1S,2R,4S)-이성질체, 실시예 5: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (회전이성질체의 2 : 3 혼합물) δ 11.04 (s, 1H), 8.59/8.57 (s, 1H) (회전이성질체), 8.54/8.50 (s, 1H) (회전이성질체), 8.45 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.60 - 4.72 (m, 1H), 4.60 - 4.72/3.84 - 3.98 (m, 1H) (회전이성질체), 4.07 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.84/2.72 (s, 3H) (회전이성질체), 2.62 - 2.70 (m, 1H), 2.31 - 2.45 (m, 1H), 1.97 - 2.16 (m, 5H), 1.63 - 1.91 (m, 2H), 1.55 - 1.63/1.42 - 1.50 (m, 1H) (회전이성질체), 0.67/0.63 (d, 3H) (회전이성질체). MS ESI, m/z = 466 [M+H]+.
(1R,2S,4S)-이성질체 1, 실시예 6: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (회전이성질체의 5 : 4 혼합물) δ 11.03 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.58/8.56 (s, 1H) (회전이성질체), 8.45 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.66 - 4.75 (m, 1H), 4.50 - 4.61/3.82 - 3.92 (m, 1H) (회전이성질체), 4.09 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.98/2.85 (s, 3H) (회전이성질체), 2.40 - 2.69 (m, 1H), 1.95 - 2.39 (m, 7H), 1.49 - 1.57/1.33 - 1.41 (m, 1H) (회전이성질체), 1.41 - 1.49/1.26 - 1.33 (m, 1H) (회전이성질체), 0.53 - 0.66 (m, 3H). MS ESI, m/z = 466 [M+H]+.
(1R,2S,4S)-이성질체 2, 실시예 7: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (회전이성질체의 5 : 4 혼합물) δ 11.03 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.58/8.56 (s, 1H) (회전이성질체), 8.45 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.66 - 4.75 (m, 1H), 4.49 - 4.61/3.81 - 3.94 (m, 1H) (회전이성질체), 4.09 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.98/2.85 (s, 3H) (회전이성질체), 2.40 - 2.67 (m, 1H), 1.96 - 2.39 (m, 7H), 1.49 - 1.57/1.33 - 1.41 (m, 1H) (회전이성질체), 1.41 - 1.49/1.26 - 1.33 (m, 1H) (회전이성질체), 0.55 - 0.65 (m, 3H). MS ESI, m/z = 466 [M+H]+.
2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (실시예 8)
tert-부틸 ((1r,4r)-4-(6-메톡시-5-((1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르바모일)-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)(메틸)카르바메이트
Figure pct00061
N2 분위기 하에 25℃에서 DMF (5 mL) 중 2-((1r,4r)-4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실산 (Int 5) (120 mg, 0.3 mmol), 3-아미노-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (44 mg, 0.4 mmol) 및 DIPEA (156 μL, 0.9 mmol)의 용액에 HATU (170 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.1% FA)로 용리함)에 의해 직접 정제하여 tert-부틸 ((1r,4r)-4-(6-메톡시-5-((1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르바모일)-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)(메틸)카르바메이트 (110 mg, 73%)를 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.04 (s, 1H), 8.54 - 8.60 (m, 2H), 8.45 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.39 - 4.55 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.75 - 4.04 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.11 - 2.24 (m, 2H), 1.90 - 2.06 (m, 2H), 1.65 - 1.90 (m, 4H), 1.42 (s, 9H). MS ESI, m/z = 510 [M+H]+.
6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1r,4r)-4-(메틸아미노)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00062
tert-부틸 ((1r,4r)-4-(6-메톡시-5-((1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르바모일)-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)(메틸)카르바메이트 (100 mg, 0.2 mmol)를 디옥산 중 2 N HCl (8.0 mL, 16.0 mmol)에 25℃에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이것을 감압 하에 농축시켜 6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1r,4r)-4-(메틸아미노)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (95 mg, 100%)를 HCl 염으로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (HCl 염) δ 11.03 (s, 1H), 8.97 - 9.11 (m, 2H), 8.57 (s, 2H), 8.44 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.46 - 4.58 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.00 - 3.16 (m, 1H), 2.56 (t, 3H), 2.16 - 2.29 (m, 4H), 1.89 - 2.05 (m, 2H), 1.54 - 1.69 (m, 2H). MS ESI, m/z = 410 [M+H]+.
(R)-1-(((1r,4R)-4-(6-메톡시-5-((1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르바모일)-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트
Figure pct00063
N2 분위기 하에 25℃에서 DCM (8 mL) 중 6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1r,4r)-4-(메틸아미노)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드의 HCl 염 (90 mg, 0.2 mmol) 및 TEA (113 μL, 0.8 mmol)의 용액에 (R)-1-클로로-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 (46 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl 용액 (10 mL)에 붓고, DCM (25 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (R)-1-(((1r,4R)-4-(6-메톡시-5-((1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르바모일)-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 (100 mg, 95%)를 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (회전이성질체의 5 : 4 혼합물) δ 11.04 (s, 1H), 8.53 - 8.61 (m, 2H), 8.45 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.22/7.20 (s, 1H) (회전이성질체), 6.31 (t, 1H), 5.46/5.28 (q, 1H) (회전이성질체), 4.40 - 4.58 (m, 1H), 4.29 - 4.40 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.91/2.75 (s, 3H) (회전이성질체), 1.58 - 2.28 (m, 11H), 1.33/1.31 (d, 3H) (회전이성질체). MS ESI, m/z = 524 [M+H]+.
2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드, 실시예 8
Figure pct00064
N2 분위기 하에 25℃에서 THF/물 (8 mL, 1 : 1) 중 (R)-1-(((1r,4R)-4-(6-메톡시-5-((1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르바모일)-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 (90 mg, 0.2 mmol)의 용액에 LiOH (21 mg, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl 용액 (10 mL)에 붓고, DCM (25 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (엑스브리지® BEH OBD C18 5 μm 30 x 150 mm; 용리 구배 8분에 걸쳐 18 - 38% MeCN / 물 (10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH4OH); 60 mL/분)에 의해 정제하여 2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (52 mg, 63%), 실시예 8을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (회전이성질체의 5 : 4 혼합물) δ 11.05 (s, 1H), 8.54 - 8.61 (m, 2H), 8.45 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.22/7.20 (s, 1H) (회전이성질체), 6.31 (t, 1H), 4.86 - 5.02/4.66 - 4.86 (m, 1H) (회전이성질체), 4.33 - 4.58/3.93 - 4.03 (m, 3H) (회전이성질체), 4.07 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.90/2.76 (s, 3H) (회전이성질체), 2.14 - 2.26 (m, 2H), 1.58 - 2.14 (m, 6H), 1.21/1.18 (d, 3H) (회전이성질체). MS ESI, m/z = 482 [M+H]+.
N-(1-(플루오로메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (실시예 9)
1-(플루오로메틸)-3-니트로피리딘-2(1H)-온
Figure pct00065
N2 분위기 하에 25℃에서 DMF (8 mL) 중 3-니트로피리딘-2(1H)-온 (300 mg, 2.1 mmol) 및 K2CO3 (888 mg, 6.4 mmol)의 현탁액에 플루오로아이오도메탄 (856 mg, 5.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 물 (20 mL)로 켄칭하고, DCM/i-PrOH (3/1) (25 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (워터스 선파이어® C18 OBD, 5 μm 30 x 150 mm; 용리 구배 7분에 걸쳐 4 - 20% MeCN / 물 (0.1% TFA); 60 mL/분)에 의해 정제하여 1-(플루오로메틸)-3-니트로피리딘-2(1H)-온 (130 mg, 35%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.51 (dd, 1H), 8.32 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.05 (d, 2H). MS ESI, m/z = 173 [M+H]+.
3-아미노-1-(플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00066
N2 분위기 하에 25℃에서 THF/MeOH (1:2, 6 mL) 중 1-(플루오로메틸)-3-니트로피리딘-2(1H)-온 (120 mg, 0.7 mmol) 및 아연 (228 mg, 3.5 mmol)의 현탁액에 물 (2 mL) 중 NH4Cl (186 mg, 3.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고, 실리카 겔 케이크를 MeOH (20 mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 수성 30% NH4OH 용액으로 염기성화시키고, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 TLC (50% EtOAc / PE로 용리함)에 의해 정제하여 3-아미노-1-(플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 (70 mg, 71%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.02 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.10 (t, 1H), 5.95 (d, 2H), 5.26 (s, 2H). MS ESI, m/z = 143 [M+H]+.
N-(1-(플루오로메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복스아미드, 실시예 9
Figure pct00067
DMF (3 mL) 중 2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실산 (Int 6) (40 mg, 0.1 mmol), HATU (49 mg, 0.1 mmol) 및 DIPEA (74 μL, 0.4 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 3-아미노-1-(플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 (53 mg, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC 2회 (YMC-악투스 트리아트 C18 ExRS 5 μm 30 x 150 mm; 용리 구배 10분에 걸쳐 24 - 36% MeCN / 물 (10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH4OH); 60 mL/분)에 의해 직접 정제하여 N-(1-(플루오로메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (23 mg, 43%), 실시예 9를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (회전이성질체의 5 : 6 혼합물) δ 11.05 (s, 1H), 8.56 - 8.63 (m, 2H), 8.51 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.24/7.21 (s, 1H) (회전이성질체), 6.41 (t, 1H), 6.07 (d, 2H), 4.93/4.75 (d, 1H) (회전이성질체), 4.33 - 4.59/3.93 - 4.04 (m, 3H) (회전이성질체), 4.08 (s, 3H), 2.91 (s, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.91/2.76 (s, 3H) (회전이성질체), 2.15 - 2.27 (m, 2H), 1.6 - 2.15 (m, 6H), 1.22/1.18 (d, 3H) (회전이성질체). MS ESI, m/z = 500 [M+H]+.
N-(1-(시아노메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (실시예 10)
Figure pct00068
DMF (3 ml) 중 2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실산 (Int 6) (40 mg, 0.1 mmol), HATU (49 mg, 0.1 mmol) 및 DIPEA (74 μl, 0.4 mmol)의 용액을 25℃에서 N2 분위기 하에 1시간 동안 교반한 후, 2-(3-아미노-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세토니트릴 (40 mg, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 직접 정제용 HPLC (엑스브릿지® BEH OBD C18 5 μm 30 x 150 mm; 용리 구배 8분에 걸쳐 21 - 36% MeCN / 물 (10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH4OH); 60 mL/분)에 의해 정제하여 N-(1-(시아노메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (29 mg, 55 %), 실시예 10을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (회전이성질체의 5 : 6 혼합물) δ 11.03 (s, 1H), 8.55 - 8.64 (m, 2H), 8.51 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.24/7.22 (s, 1H) (회전이성질체), 6.45 (t, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.93/4.75 (d, 1H) (회전이성질체), 4.34 - 4.57/3.93 - 4.03 (m, 3H) (회전이성질체), 4.09 (s, 3H), 2.91/2.76 (s, 3H) (회전이성질체), 2.15 - 2.26 (m, 2H), 1.62 - 2.15 (m, 6H), 1.22/1.18 (d, 3H) (회전이성질체). MS ESI, m/z = 507 [M+H]+.
N-(1-시클로프로필-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1S,4r)-4-((S)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (실시예 11)
tert-부틸 ((1r,4r)-4-(5-((1-시클로프로필-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르바모일)-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)(메틸)카르바메이트
Figure pct00069
N2 분위기 하에 25℃에서 DMF (5 mL) 중 2-((1r,4r)-4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실산 (Int 5) (300 mg, 0.7 mmol), HATU (339 mg, 0.9 mmol) 및 DIPEA (519 μL, 3.0 mmol)의 용액에 3-아미노-1-시클로프로필피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (167 mg, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 직접 C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.05% NH4OH)로 용리함)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,4r)-4-(5-((1-시클로프로필-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르바모일)-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)(메틸)카르바메이트 (300 mg, 75%)를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.53 - 8.59 (m, 2H), 8.42 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.27 (t, 1H), 4.37 - 4.54 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.76 - 4.03 (m, 1H), 3.39 - 3.49 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.09 - 2.26 (m, 2H), 1.87 - 2.08 (m, 2H), 1.59 - 1.86 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 0.97 - 1.09 (m, 2H), 0.81 - 0.93 (m, 2H). MS ESI, m/z = 536 [M+H]+.
N-(1-시클로프로필-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-6-메톡시-2-((1r,4r)-4-(메틸아미노)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00070
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 ((1r,4r)-4-(5-((1-시클로프로필-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르바모일)-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)(메틸)카르바메이트 (295 mg, 0.6 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 25℃에서 디옥산 중 4 N HCl (688 μL, 2.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 N-(1-시클로프로필-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-6-메톡시-2-((1r,4r)-4-(메틸아미노)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드의 HCl 염 (260 mg, 100%)을 무색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.42 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.27 (t, 1H), 4.43 - 4.58 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.39 - 3.48 (m, 1H), 2.97 - 3.13 (m, 1H), 2.54 (t, 3H), 2.13 - 2.31 (m, 4H), 1.86 - 2.06 (m, 2H), 1.52 - 1.71 (m, 2H), 0.97 - 1.10 (m, 2H), 0.85 - 0.93 (m, 2H). MS ESI, m/z = 436 [M+H]+.
(S)-1-(((1r,4S)-4-(5-((1-시클로프로필-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르바모일)-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트
Figure pct00071
DCM (20 mL) 중 N-(1-시클로프로필-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-6-메톡시-2-((1r,4r)-4-(메틸아미노)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드의 HCl 염 (255 mg, 0.5 mmol) 및 TEA (226 μL, 1.6 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 0℃에서 (S)-1-클로로-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 (114 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반한 다음, 물 (25 mL)로 켄칭하고, DCM (15 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.05% NH4OH)로 용리함)에 의해 정제하여 (S)-1-(((1r,4S)-4-(5-((1-시클로프로필-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르바모일)-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 (295 mg, 99%)를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) (회전이성질체의 2 : 3 혼합물) δ 11.05 (s, 1H), 8.50 - 8.59 (m, 2H), 8.42 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.22/7.20 (s, 1H) (회전이성질체), 6.27 (t, 1H), 5.45/5.27 (q, 1H) (회전이성질체), 4.40 - 4.56 (m, 1H), 4.26 - 4.39/3.71 - 3.86 (m, 1H) (회전이성질체), 4.07 (s, 3H), 3.39 - 3.49 (m, 1H), 2.90/2.74 (s, 3H) (회전이성질체), 1.69 - 2.28 (m, 10H), 1.54 - 1.68 (m, 1H), 1.31 (t, 3H), 0.98 - 1.11 (m, 2H), 0.84 - 0.94 (m, 2H). MS ESI, m/z = 550 [M+H]+.
N-(1-시클로프로필-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1S,4r)-4-((S)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복스아미드, 실시예 11
Figure pct00072
N2 분위기 하에 25℃에서 MeOH (10 mL) 중 (S)-1-(((1r,4S)-4-(5-((1-시클로프로필-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르바모일)-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)(메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 (290 mg, 0.5 mmol)의 용액에 물 (10 mL) 중 LiOH (38 mg, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (20 - 50% MeCN / 물 (0.05% NH4OH)로 용리함)에 의해 직접 정제하여 N-(1-시클로프로필-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1S,4r)-4-((S)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (250 mg, 93%, 99.8% ee), 실시예 11을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (회전이성질체의 2 : 3 혼합물) δ 11.05 (s, 1H), 8.53 - 8.61 (m, 2H), 8.42 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.22/7.19 (s, 1H) (회전이성질체), 6.27 (t, 1H), 4.91/4.75 (br.s, 1H) (회전이성질체), 4.32 - 4.56/3.91 - 4.03 (m, 3H) (회전이성질체), 4.07 (s, 3H), 3.40 - 3.48 (m, 1H), 2.90/2.75 (s, 3H) (회전이성질체), 1.71 - 2.27 (m, 7H), 1.60 - 1.70 (m, 1H), 1.21/1.17 (d, 3H) (회전이성질체), 0.99 - 1.08 (m, 2H), 0.86 - 0.92 (m, 2H). MS ESI, m/z = 508 [M+H]+.
N-(1-시클로프로필-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (실시예 12)
Figure pct00073
N2 분위기 하에 DMF (2 mL) 중 2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실산 (Int 6) (200 mg, 0.5 mmol), 3-아미노-1-시클로프로필피리딘-2(1H)-온 (120 mg, 0.8 mmol) 및 DIPEA (372 μL, 2.1 mmol)의 용액에 HATU (243 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.05% FA)로 용리함)에 의해 및 추가로 정제용 HPLC (YMC-악투스 트리아트 C18 5 μm 30 x 150 mm; 용리 구배 10분에 걸쳐 15 - 40% MeCN / 물 (10 mM (NH4)2CO3 + 0.1% NH4OH); 60 mL/분)에 의해 정제하여 N-(1-시클로프로필-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (32 mg, 12%), 실시예 12를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (회전이성질체의 4 : 5 혼합물) δ 11.05 (s, 1H), 8.54 - 8.61 (m, 2H), 8.43 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.23/7.20 (s, 1H) (회전이성질체), 6.28 (t, 1H), 4.91/4.73 (d, 1H) (회전이성질체), 4.37 - 4.56 (m, 2H), 4.34 - 4.45/3.93 - 4.04 (m, 1H) (회전이성질체), 4.08 (s, 3H), 3.45 (tt, 1H), 2.91/2.77 (s, 3H) (회전이성질체), 2.15 - 2.28 (m, 2H), 1.96 - 2.15 (m, 2H), 1.72 - 1.96 (m, 3H), 1.68 (s, 1H), 1.16 - 1.26 (m, 3H), 1 - 1.09 (m, 2H), 0.87 - 0.95 (m, 2H). MS ESI, m/z = 508 [M+H]+.
2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-(옥세탄-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (실시예 13)
Figure pct00074
N2 분위기 하에 25℃에서 DMF (2 mL) 중 2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실산 (Int 6) (50 mg, 0.1 mmol), HATU (61 mg, 0.2 mmol) 및 DIPEA (93 μL, 0.5 mmol)의 용액에 3-아미노-1-(옥세탄-3-일)피리딘-2(1H)-온 (27 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 직접 정제용 HPLC 2회 (워터스 엑스셀렉트 CSH 플루오로-페닐 OBD, 5 μm 30 x 150 mm; 용리 구배 8분에 걸친 26 - 36% MeCN / 물 (0.1% FA), 60 mL/분; 이어서 엑스브리지® BEH OBD C18 5 μm 30 x 150 mm; 용리 구배 8분에 걸친 17 - 37% MeCN / 물 (10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH4OH); 60 mL/분)에 의해 정제하여 2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-(옥세탄-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (33 mg, 47%), 실시예 13을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (회전이성질체의 5 : 6 혼합물) δ 10.98 (s, 1H), 8.53 - 8.63 (m, 2H), 8.49 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.22/7.19 (s, 1H) (회전이성질체), 6.45 (t, 1H), 5.66 (p, 1H), 4.92 (t, 2H), 4.80 (t, 2H), 4.33 - 4.57/3.93 - 4.02 (m, 3H) (회전이성질체), 4.05 (s, 3H), 2.91/2.76 (s, 3H) (회전이성질체), 2.14 - 2.28 (m, 2H), 1.61 - 2.14 (m, 6H), 1.21/1.18 (d, 3H) (회전이성질체). MS ESI, m/z = 524 [M+H]+.
2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(2-옥소-1-(1H-피라졸-4-일)-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (실시예 14)
3-아미노-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00075
N2 분위기 하에 25℃에서 1,4-디옥산 (10 mL) 중 3-아미노피리딘-2(1H)-온 (100 mg, 0.9 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (160 mg, 1.8 mmol), Cs2CO3 (592 mg, 1.8 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (35 mg, 0.2 mmol)의 현탁액에 4-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (252 mg, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 105℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응을 동일한 규모로 병행하여 11회 수행하였다. 합한 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18 플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.05% NH4OH)로 용리함)에 의해 정제하여 조 3-아미노-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2(1H)-온 (2.1 g, 69%)을 암색 오일로서 수득하였다. MS ESI, m/z = 307 [M+H]+.
2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(2-옥소-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00076
N2 분위기 하에 25℃에서 DMF (10 mL) 중 2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실산 (Int 6) (199 mg, 0.5 mmol), HATU (242 mg, 0.6 mmol) 및 DIPEA (370 μL, 2.1 mmol)의 용액에 3-아미노-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2(1H)-온 (195 mg, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (5 - 100% MeCN / 물 (0.05% NH4OH)로 용리함)에 의해 정제하여 2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(2-옥소-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (193 mg, 55%)를 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) (회전이성질체의 5 : 6 혼합물) δ 11.10 (s, 1H), 8.56 - 8.64 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.23/7.20 (s, 1H) (회전이성질체), 6.47 (t, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.92/4.74 (d, 1H) (회전이성질체), 4.31 - 4.59/3.92 - 4.03 (m, 3H) (회전이성질체), 4.07 (s, 3H), 3.61 (t, 2H), 2.91/2.77 (s, 3H) (회전이성질체), 1.59 - 2.30 (m, 8H), 1.14 - 1.27 (m, 3H), 0.87 (t, 2H), -0.02 (s, 9H). MS ESI, m/z = 664 [M+H]+.
2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(2-옥소-1-(1H-피라졸-4-일)-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드, 실시예 14
Figure pct00077
DCM (20 mL) 중 2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(2-옥소-1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-4-일)-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (190 mg, 0.3 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 25℃에서 디옥산 중 4 N HCl (358 μL, 1.43 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC 2회 (엑스브리지® BEH OBD C18 5 μm 30 x 150 mm; 용리 구배 8분에 걸쳐 18 - 38% MeCN / 물 (10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH4OH), 60 mL/분; 이어서 워터스 엑스셀렉트 CSH 플루오로-페닐 OBD, 5 μm 30 x 150 mm; 용리 구배 8분에 걸쳐 30 - 40% MeCN / 물 (0.1% FA), 60 mL/분)에 의해 정제하여 2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(2-옥소-1-(1H-피라졸-4-일)-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (26 mg, 17%), 실시예 14를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (회전이성질체의 5 : 6 혼합물) δ 13.15 (br. s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.54 - 8.64 (m, 2H), 8.50 (dd, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.22/7.20 (s, 1H) (회전이성질체), 6.44 (t, 1H), 4.92/4.72 (d, 1H) (회전이성질체), 4.33 - 4.57/3.93 - 4.03 (m, 3H) (회전이성질체), 4.06 (s, 3H), 2.91/2.76 (s, 3H) (회전이성질체), 2.15 - 2.27 (m, 2H), 1.62 - 2.15 (m, 6H), 1.22/1.18 (d, 3H) (회전이성질체). MS ESI, m/z = 534 [M+H]+.
2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (실시예 15)
Figure pct00078
N2 분위기 하에 25℃에서 DMF (6 mL) 중 2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실산 (Int 6) (150 mg, 0.4 mmol), HATU (213 mg, 0.6 mmol) 및 DIPEA (209 μL, 1.2 mmol)의 용액에 3-아미노-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2(1H)-온 (114 mg, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.1% NH4OH)로 용리함)에 이어서 정제용 HPLC (엑스브리지® BEH OBD C18 5 μm 30 x 150 mm; 용리 구배 8분에 걸쳐 21 - 41% MeCN / 물 (10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH4OH); 60 mL/분)에 의해 직접 정제하여 2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (64 mg, 30 %), 실시예 15를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (회전이성질체의 5 : 6 혼합물) δ 11.09 (s, 1H), 8.55 - 8.62 (m, 2H), 8.50 (dd, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.22/7.20 (s, 1H) (회전이성질체), 6.45 (t, 1H), 4.91/4.73 (d, 1H) (회전이성질체), 4.34 - 4.57/3.94 - 4.04 (m, 3H) (회전이성질체), 4.07 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.91/2.77 (s, 3H) (회전이성질체), 2.15 - 2.28 (m, 2H), 1.62 - 2.15 (m, 6H), 1.22/1.19 (d, 1H) (회전이성질체). MS ESI, m/z = 548 [M+H]+.
2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (실시예 16)
Figure pct00079
3-아미노-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00080
N2 분위기 하에 25℃에서 1,4-디옥산 (10 mL) 중 3-아미노피리딘-2(1H)-온 (100 mg, 0.9 mmol), 4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (221 mg, 1.4 mmol), Cs2CO3 (592 mg, 1.8 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (35 mg, 0.2 mmol)의 현탁액에 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (160 mg, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 105℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응을 동일한 규모로 병행하여 6회 수행하였다. 합한 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18 플래쉬 크로마토그래피 2회 (0 - 30% MeCN / 물 (0.05% NH4OH)에 이어서 0 - 30% MeCN / 물 (0.1% HCl)로 용리함)에 이어서 정제용 HPLC (YMC-악투스 트리아트 C18 5 μm 30 x 150 mm; 용리 구배 8분에 걸쳐 5 - 20% MeCN / 물 (10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH4OH); 60 mL/분)에 의해 및 추가로 C18 플래쉬 크로마토그래피 (0 - 30% MeCN / 물 (0.05% NH4OH)으로 용리함)에 의해 정제하여 3-아미노-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-2(1H)-온 (53 mg, 5%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.64 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.27 (t, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.13 (s, 3H). MS ESI, m/z = 192 [M+H]+.
2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드, 실시예 16
Figure pct00081
N2 분위기 하에 25℃에서 DMF (3 mL) 중 2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실산 (Int 6) (48 mg, 0.1 mmol), 3-아미노-1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-2(1H)-온 (36 mg, 0.2 mmol) 및 DIPEA (89 μL, 0.6 mmol)의 용액에 HATU (58 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.05% NH4OH)로 용리함)에 의해 및 추가로 정제용 HPLC (YMC-악투스 트리아트 C18 5 μm 30 x 150 mm; 용리 구배 10분에 걸쳐 25 - 45% MeCN / 물 (10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH4OH); 60 mL/분)에 의해 직접 정제하여 2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (40 mg, 61%), 실시예 16을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (회전이성질체의 5 : 6 혼합물) δ 11.10 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 - 8.65 (m, 2H), 8.56 (dd, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.24/7.22 (s, 1H) (회전이성질체), 6.57 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.92/4.73 (d, 1H) (회전이성질체), 4.33 - 4.58/3.93 - 4.04 (m, 3H) (회전이성질체), 4.17 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 2.91/2.77 (s, 3H) (회전이성질체), 2.15 - 2.28 (m, 2H), 1.61 - 2.15 (m, 6H), 1.22/1.19 (d, 3H) (회전이성질체). MS ESI, m/z = 549 [M+H]+.
2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (실시예 17)
3-아미노-1-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00082
N2 분위기 하에 25℃에서 1,4-디옥산 (10 mL) 중 3-아미노피리딘-2(1H)-온 (100 mg, 0.9 mmol), 4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (221 mg, 1.4 mmol), Cs2CO3 (592 mg, 1.8 mmol) 및 아이오딘화구리 (I) (35 mg, 0.2 mmol)의 현탁액에 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (160 mg, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 105℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응을 동일한 규모로 병행하여 6회 수행하였다. 합한 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18 플래쉬 크로마토그래피 (5 - 30% MeCN / 물 (0.05% NH4OH)으로 용리함)에 의해 및 추가로 정제용 HPLC (엑스브릿지® BEH OBD C18 5 μm 30 x 150 mm; 용리 구배 8분에 걸쳐 5 - 25% MeCN / 물 (10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH4OH); 60 mL/분)에 의해 정제하여 3-아미노-1-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-2(1H)-온 (150 mg, 14%)을 암색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.23 (t, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.19 (s, 3H). MS ESI, m/z = 192 [M+H]+.
2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드, 실시예 17
Figure pct00083
N2 분위기 하에 25℃에서 DMF (2 mL) 중 2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실산 (Int 6) (60 mg, 0.2 mmol), 3-아미노-1-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘-2(1H)-온 (40 mg, 0.2 mmol) 및 DIPEA (112 μL, 0.6 mmol)의 용액에 HATU (91 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 직접 정제용 HPLC (엑스브리지® BEH OBD C18 5 μm 30 x 150 mm; 용리 구배 8분에 걸쳐 25 - 42% MeCN / 물 (10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH4OH); 60 mL/분)에 의해 정제하여 2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (34 mg, 39%), 실시예 17을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (회전이성질체의 5 : 6 혼합물) δ 11.09 (s, 1H), 8.56 - 8.65 (m, 2H), 8.54 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.23/7.21 (s, 1H) (회전이성질체), 6.53 (t, 1H), 4.94/4.75 (d, 1H) (회전이성질체), 4.33 - 4.58/3.93 - 4.03 (m, 3H) (회전이성질체), 4.23 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 2.91/2.76 (s, 3H) (회전이성질체), 2.14 - 2.28 (m, 2H), 1.62 - 2.14 (m, 6H), 1.22/1.18 (d, 3H) (회전이성질체). MS ESI, m/z = 549 [M+H]+.
6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1r,4r)-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (실시예 18)
2-((1r,4r)-4-(4-클로로부탄아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00084
DCM (1 mL) 중 2-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드의 HCl 염 (Int 7) (150 mg, 0.3 mmol) 및 TEA (165 μL, 1.1 mmol)의 용액에 4-클로로부타노일 클로라이드 (98 mg, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.1% NH4OH)로 용리함)에 의해 직접 정제하여 2-((1r,4r)-4-(4-클로로부탄아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (90 mg, 53%)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.03 (br. s, 1H), 8.54 - 8.62 (m, 2H), 8.47 (br. s, 1H), 8.44 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.19 - 7.24 (m, 1H), 6.30 (t, 1H), 4.43 - 4.54 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.58 - 3.66 (m, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.06 - 2.29 (m, 5H), 1.85 - 2.06 (m, 5H), 1.58 - 1.72 (m, 1H), 1.36 - 1.51 (m, 1H). MS ESI, m/z = 500/502 (2:1) [M+H]+.
6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1r,4r)-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드, 실시예 18
Figure pct00085
THF (4 mL) 중 포타슘 tert-부톡시드 (9 mg, 0.1 mmol)의 용액에 2-((1r,4r)-4-(4-클로로부탄아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (20 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에 50℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응을 동일한 규모로 병행하여 2회 수행하였다. 합한 반응 혼합물을 C18 플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.1% NH4OH)로 용리함)에 의해 및 추가로 정제용 HPLC (YMC-악투스 트리아트 C18 5 μm 30 x 150 mm; 용리 구배 8분에 걸쳐 30 - 40% MeCN / 물 (10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH4OH); 60 mL/분)에 의해 직접 정제하여 6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1r,4r)-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (15 mg, 41%), 실시예 18을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.04 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.43 - 4.54 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.84 - 3.97 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.14 - 2.29 (m, 4H), 1.97 - 2.11 (m, 2H), 1.92 (p, 2H), 1.65 - 1.83 (m, 4H). MS ESI, m/z = 464 [M+H]+.
6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1r,4r)-4-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (실시예 19)
tert-부틸 (2-(((1r,4r)-4-(6-메톡시-5-((1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르바모일)-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)아미노)에틸)(메틸)카르바메이트
Figure pct00086
tert-부틸 메틸(2-옥소에틸)카르바메이트 (20 mg, 0.1 mmol)를 DCE (4 mL) 중 2-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (Int 7)의 HCl 염 (79 중량%) (50 mg, 0.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (52 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 C18 플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.1% NH4OH)로 용리함)에 의해 직접 정제하여 tert-부틸 (2-(((1r,4r)-4-(6-메톡시-5-((1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르바모일)-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)아미노)에틸)(메틸)카르바메이트 (100 mg, 52%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS ESI, m/z = 553 [M+H]+.
6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1r,4r)-4-((2-(메틸아미노)에틸)아미노)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00087
DCM (15 mL) 중 tert-부틸 (2-(((1r,4r)-4-(6-메톡시-5-((1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르바모일)-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)아미노)에틸)(메틸)카르바메이트 (95 mg, 0.2 mmol)의 용액에 디옥산 중 2 N HCl (860 μL, 1.7 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1r,4r)-4-((2-(메틸아미노)에틸)아미노)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드의 HCl 염 (78 mg, 100%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS ESI, m/z = 453 [M+H]+.
6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1r,4r)-4-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드, 실시예 19
Figure pct00088
N2 분위기 하에 DCE (5 mL) 중 6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1r,4r)-4-((2-(메틸아미노)에틸)아미노)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드 (30 mg, 0.1 mmol) 및 DIPEA (46 μL, 0.3 mmol)의 용액에 CDI (13 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 동일한 규모로 병행하여 2회 수행하였다. 합한 반응 혼합물을 정제용 HPLC (YMC-악투스 트리아트 C18 ExRS 5 μm 30 x 150 mm; 용리 구배 8분에 걸쳐 21 - 43% MeCN / 물 (10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH4OH); 60 mL/분)에 의해 직접 정제하여 6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1r,4r)-4-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (10 mg, 17%), 실시예 19를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.04 (s, 1H), 8.54 - 8.60 (m, 2H), 8.45 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.40 - 4.54 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.59 - 3.74 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.16 - 3.29 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.12 - 2.31 (m, 2H), 1.92 - 2.12 (m, 2H), 1.64 - 1.83 (m, 4H). MS ESI, m/z = 479 [M+H]+.
6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((5s,8s)-1-메틸-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (실시예 20)
(4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)메탄올
Figure pct00089
i-PrOH (40 ml) 중 (4-아미노시클로헥실)메탄올 (4.2 g, 25.4 mmol)의 용액에 실온에서 5-브로모-4-메톡시-2-니트로벤즈알데히드 (Int 1) (6.6 g, 25.4 mmol) 및 TEA (10.6 ml, 76.1 mmol)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 이어서 트리-n-부틸포스핀 (15.4 g, 76.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, C-18 플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (1% NH4OH)로 용리함)에 의해 직접 정제하여 흑색 액체를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. MS ESI, m/z = 339/341 [M+H]+.
(4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)메틸 카르바메이트
Figure pct00090
0℃에서 DCM (1000 mL) 중 조 (4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)메탄올 (7.9 g)의 용액에 2,2,2-트리클로로아세틸 이소시아네이트 (5.3 g, 32.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 후속적으로, MeOH (20 mL) 및 K2CO3 (320 mg, 2.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 직접 C-18 플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (1% NH4OH)로 용리)에 의해 정제하여 (4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)메틸 카르바메이트 (6.6 g, 85%)를 암색 오일로서 수득하였다. MS ESI, m/z = 382/384 [M+H]+.
(5s,8s)-8-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00091
(5r,8r)-8-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00092
20℃에서 N2 분위기 하에 DCM (80 mL) 중 산화마그네슘 (3.1 g, 77.0 mmol), 페닐-λ3-아이오단디일 디아세테이트 (15.1 g, 46.9 mmol) 및 조 (4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)메틸 카르바메이트 (6.4 g)의 현탁액에 [Rh2(OAc)4] (1.5 g, 3.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 종이 필터를 통해 여과하였다. 여과물을 DCM (200 mL)으로 희석하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C-18 플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (1% NH4OH)로 용리함)에 의해 및 추가로 정제용 SFC (그린셉™ 베이직, 5 μm 30 mm x 150 mm; CO2 (35℃, 100 bar) 중 25% MeOH (0.5% 2 M NH3-MeOH)로 등용매; 80 mL/분;)에 의해 정제하여 (5s,8s)-8-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-2-온 (60 mg, 1 %) 및 (5r,8r)-8-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-2-온 (150 mg, 2%)을 둘 다 황색 고체로서 수득하였다. (5s,8s)-이성질체: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.41 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.35 - 4.52 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.65 - 2.23 (m, 8H). MS ESI, m/z = 380/382 (1:1) [M+H]+. (5r,8r)-이성질체: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.37 - 4.51 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.65 - 2.15 (m, 8H). MS ESI, m/z = 380/382 (1:1) [M+H]+.
(5s,8s)-8-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-1-메틸-3-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-2-온
Figure pct00093
N2 분위기 하에 25℃에서 DMF (6 mL) 중 (5s,8s)-8-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-2-온 (60 mg, 0.2 mmol) 및 NaH (60 중량%) (10 mg, 0.2 mmol)의 현탁액에 아이오도메탄 (67 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl 용액 (5 mL)으로 켄칭하고, C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.1% FA)로 용리함)에 의해 직접 정제하여 (5s,8s)-8-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-1-메틸-3-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-2-온 (45 mg, 72%)을 적색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.58 - 4.67 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.35 - 2.48 (m, 2H), 1.87 - 2.12 (m, 4H), 1.40 - 1.58 (m, 2H). MS ESI, m/z = 394/396 (1:1) [M+H]+.
메틸 6-메톡시-2-((5s,8s)-1-메틸-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2H-인다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00094
MeOH (10 mL) 중 (5s,8s)-8-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-1-메틸-3-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-2-온 (45 mg, 0.1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (17 mg, 0.02 mmol) 및 TEA (250 μl, 1.8 mmol)의 혼합물을 밀봉된 용기에서 CO 분위기 하에 10 atm에서 교반한 다음, 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (1% NH4OH)로 용리함)에 의해 정제하여 메틸 6-메톡시-2-((5s,8s)-1-메틸-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (40 mg, 94%)를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.58 - 4.69 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.91 - 2.08 (m, 8H). MS ESI, m/z = 374 [M+H]+.
6-메톡시-2-((5s,8s)-1-메틸-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2H-인다졸-5-카르복실산
Figure pct00095
25℃에서 MeOH (1 mL) 중 메틸 6-메톡시-2-((5s,8s)-1-메틸-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (38 mg, 0.1 mmol)의 용액에 물 (1 mL) 중 LiOH (7 mg, 0.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하였다. 반응 혼합물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.1% FA)로 용리함)에 의해 직접 정제하여 6-메톡시-2-((5s,8s)-1-메틸-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2H-인다졸-5-카르복실산 (35 mg, 96%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.58 - 4.68 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.87 - 2.16 (m, 8H). MS ESI, m/z = 360 [M+H]+.
6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((5s,8s)-1-메틸-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드, 실시예 20
Figure pct00096
N2 분위기 하에 25℃에서 DCM (0.5 mL) 중 6-메톡시-2-((5s,8s)-1-메틸-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2H-인다졸-5-카르복실산 (33 mg, 0.1 mmol), DIPEA (17 μL, 0.1 mmol) 및 T3P (EtOAc 중 50 중량%) (62 mg, 0.1 mmol)의 용액에 (62 mg, 0.1 mmol) 3-아미노-1-메틸피리딘-2(1H)-온 (24 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음, 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지® 쉴드 RP18 OBD, 5 μm 30 x 150 mm; 용리 구배 8분에 걸쳐 20 - 35% MeCN / 물 (10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH4OH)에 이어서 2분 동안 35%; 60 mL/분)에 의해 정제하여 6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((5s,8s)-1-메틸-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (15 mg, 35%), 실시예 20을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.64 - 4.73 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.90 - 2.17 (m, 4H), 1.43 - 1.61 (m, 2H). MS ESI, m/z = 466 [M+H]+.
6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((5r,8r)-1-메틸-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (실시예 21)
Figure pct00097
6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((5r,8r)-1-메틸-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드를 상기 기재된 6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((5s,8s)-1-메틸-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (실시예 20)의 합성과 유사하게 (5r,8r)-8-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)-3-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-2-온으로부터 제조하였다. 조 6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((5r,8r)-1-메틸-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드를 정제용 HPLC (YMC-악투스 트리아트 C18 5 μm 30 x 150 mm; 용리 구배 8분에 걸쳐 20 - 50% MeCN / 물 (10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH4OH); 60 mL/분)에 의해 이어서 정제용 SFC (다이셀 DCpak® P4VP, 5 μm 30 mm x 250 mm; 50% IPA (0.5% 2 M NH3-MeOH) / CO2 (35℃, 100 bar)로 등용매; 60 mL/분)에 의해 정제하여 6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((5r,8r)-1-메틸-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (10 mg, 4 단계에 걸쳐 14% 수율), 실시예 21을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.04 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.45 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.45 - 4.61 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.09 - 2.23 (m, 2H), 1.91 - 2.09 (m, 4H), 1.62 - 1.78 (m, 2H). MS ESI, m/z = 466 [M+H]+.
6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1r,4r)-4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (실시예 22)
tert-부틸 ((1r,4r)-4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00098
THF (30 mL) 중 (1s,4s)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실 4-메틸벤젠술포네이트 (1.0 g, 2.7 mmol) 및 Cs2CO3 (2.7 g, 8.1 mmol)의 용액에 피리딘-2(1H)-온 (0.5 g, 5.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 물 (300 mL)로 켄칭하고, EtOAc (300 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 70% MeCN / 물 (0.1% NH4OH)로 용리함)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((1r,4r)-4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)시클로헥실)카르바메이트 (205 mg, 26%)를 무색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.70 (dd, 1H), 7.34 (ddd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.21 (td,), 4.60 (tt, 1H), 3.23 - 3.41 (m, 1H), 1.80 - 1.95 (m, 2H), 1.56 - 1.78 (m, 4H), 1.37 (s, 11H). MS ESI, m/z = 293 [M+H]+.
1-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00099
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 ((1r,4r)-4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)시클로헥실)카르바메이트 (200 mg, 0.7 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 N HCl (1.7 mL, 6.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 1-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)피리딘-2(1H)-온의 HCl 염 (156 mg, 100%)을 연황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.68 (dd, 1H), 7.36 (ddd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.24 (td, 1H), 5.88 (br. s, 2H), 4.64 (p, 8 1H), 2.92 - 3.14 (m, 1H), 1.99 - 2.13 (m, 2H), 1.66 - 1.87 (m, 4H), 1.39 - 1.63 (m, 2H). MS ESI, m/z = 193 [M+H]+.
1-((1r,4r)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00100
i-PrOH (5 mL) 중 1-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)피리딘-2(1H)-온의 HCl 염 (145 mg, 0.6 mmol) 및 TEA (192 mg, 1.9 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 25℃에서 5-브로모-4-메톡시-2-니트로벤즈알데히드 (Int 1) (165 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 이어서 트리-n-부틸포스핀 (385 mg, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 13시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.1% NH4OH)로 용리함)에 의해 정제하여 목적 생성물 및 트리-n-부틸포스핀의 혼합물을 수득하였다. 이어서, 혼합물을 PE (25 mL)로 세척하여 1-((1r,4r)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)피리딘-2(1H)-온 (170 mg, 67%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.39 (ddd, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.28 (td, 1H), 4.79 - 4.93 (m, 1H), 4.48 - 4.62 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.19 - 2.32 (m, 2H), 1.82 - 2.19 (m, 6H). MS ESI, m/z = 402/404 [M+H]+.
메틸 6-메톡시-2-((1r,4r)-4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00101
MeOH (10 mL) 중 1-((1r,4r)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)피리딘-2(1H)-온 (150 mg, 0.4 mmol), TEA (520 μL, 3.7 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 - CH2Cl2 (46 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 밀봉된 용기에서 CO 분위기 하에 15 atm에서 교반한 다음, 110℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.1% NH4OH)로 용리함)에 의해 정제하여 메틸 6-메톡시-2-((1r,4r)-4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (120 mg, 84%)를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.39 (ddd, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.28 (td, 1H), 4.82 - 4.92 (m, 1H), 4.52 - 4.61 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.22 - 2.31 (m, 2H), 2.05 - 2.18 (m, 2H), 1.84 - 2.05 (m, 4H). MS ESI, m/z = 382 [M+H]+.
6-메톡시-2-((1r,4r)-4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실산
Figure pct00102
MeOH/물 (2:1, 7.5 mL) 중 메틸 6-메톡시-2-((1r,4r)-4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (115 mg, 0.3 mmol)의 용액에 LiOH (22 mg, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화시킨 다음, C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 70% MeCN / 물 (0.1% FA)로 용리함)에 의해 직접 정제하여 6-메톡시-2-((1r,4r)-4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실산 (109 mg, 98%)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.39 (ddd, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.28 (td, 1H), 4.80 - 4.94 (m, 1H), 4.50 - 4.62 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.20 - 2.33 (m, 2H), 1.82 - 2.20 (m, 6H). MS ESI, m/z = 368 [M+H]+.
6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1r,4r)-4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드, 실시예 22
Figure pct00103
DMF (3 mL) 중 6-메톡시-2-((1r,4r)-4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실산 (100 mg, 0.3 mmol) 및 DIPEA (190 μL, 1.1 mmol)의 용액에 HATU (135 mg, 0.4 mmol)를 N2 분위기 하에 25℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반하고, 이어서 3-아미노-1-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (87 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 70% MeCN / 물 (0.1% HCl)로 용리함)에 의해 및 추가로 정제용 HPLC (워터스 엑스브리지® BEH OBD C18 5 μm 30 x 150 mm; 용리 구배 8분에 걸쳐 15 - 45% MeCN / 물 (10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH4OH), 이어서 45% MeCN / 물 (10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH4OH)로 등용매 용리; 60 mL/분)에 의해 직접 정제하여 6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1r,4r)-4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (93 mg, 72%), 실시예 22를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.36 - 7.47 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.26 - 6.34 (m, 2H), 4.83 - 4.93 (m, 1H), 4.55 - 4.65 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.23 - 2.35 (m, 2H), 2.14 (qd, 2H), 1.86 - 2.07 (m, 4H). MS ESI, m/z = 474 [M+H]+.
6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-(4-(피리다진-3-일)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 - 이성질체 1 (실시예 23) & 이성질체 2 (실시예 24)
tert-부틸 (4-(피리다진-3-일)시클로헥스-3-엔-1-일)카르바메이트
Figure pct00104
1,4-디옥산 (30 mL) 중 tert-부틸 (4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-일)카르바메이트 (2.0 g, 6.2 mmol), 3-클로로피리다진 (921 mg, 8.0 mmol), Pd(dppf)Cl2 - CH2Cl2 (1.0 g, 1.2 mmol) 및 K2CO3 (2.6 g, 18.6 mmol)의 현탁액을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (100% EtOAc로 용리함)에 의해 정제하여 tert-부틸 (4-(피리다진-3-일)시클로헥스-3-엔-1-일)카르바메이트 (1.7 g, 97%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.07 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.63 - 6.73 (m, 1H), 3.50 - 3.66 (m, 1H), 2.73 - 2.88 (m, 1H), 2.42 - 2.64 (m, 2H), 2.07 - 2.24 (m, 1H), 1.89 - 2.03 (m, 1H), 1.50 - 1.66 (m, 1H), 1.40 (s, 9H). MS ESI, m/z = 276 [M+H]+.
tert-부틸 (4-(피리다진-3-일)시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00105
EtOAc (30 mL) 중 10 중량% 탄소상 팔라듐 (0.6 g, 0.6 mmol) 및 tert-부틸 (4-(피리다진-3-일)시클로헥스-3-엔-1-일)카르바메이트 (1.6 g, 5.6 mmol)의 현탁액을 25℃에서 H2 하에 1 atm에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 (4-(피리다진-3-일)시클로헥실)카르바메이트 (1.6 g, 100%)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) (입체이성질체의 혼합물) δ 9.02 - 9.12 (m, 1H), 7.57 - 7.74 (m, 2H), 6.95/6.80 (d, 1H) (입체이성질체), 3.61 - 3.78/3.23 - 3.38 (m, 1H) (입체이성질체), 2.72 - 3.01 (m, 1H) (입체이성질체), 1.82 - 1.97 (m, 2H), 1.52 - 1.77 (m, 4H), 1.22 - 1.47 (m, 11H). MS ESI, m/z = 278 [M+H]+.
4-(피리다진-3-일)시클로헥산-1-아민
Figure pct00106
tert-부틸 (4-(피리다진-3-일)시클로헥실)카르바메이트 (500 mg, 1.8 mmol) 및 디옥산 중 2 N HCl (9.0 mL, 18.0 mmol)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 4-(피리다진-3-일)시클로헥산-1-아민의 HCl 염 (600 mg, 정량적 수율, 64 중량%)을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) (입체이성질체의 혼합물) δ 9.31 - 9.54 (m, 1H), 8.18 - 8.35 (m, 2H), 3.39 - 3.46/3.18 - 3.32 (m, 1H) (입체이성질체), 2.98 - 3.14 (m, 1H), 2.08 - 2.34 (m, 2H), 1.86 - 2.08 (m, 2H), 1.64 - 1.86 (m, 3H), 1.45 - 1.64 (m, 1H). MS ESI, m/z = 178 [M+H]+.
5-브로모-6-메톡시-2-(4-(피리다진-3-일)시클로헥실)-2H-인다졸
Figure pct00107
i-PrOH (20 mL) 중 5-브로모-4-메톡시-2-니트로벤즈알데히드 (Int 1) (498 mg, 1.9 mmol) 및 TEA (1.2 mL, 8.7 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 4-(피리다진-3-일)시클로헥산-1-아민의 HCl 염 (64 중량%) (580 mg, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 이어서 트리-n-부틸포스핀 (1.7 mL, 7.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 11시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.1% FA)로 용리함)에 의해 정제하여 5-브로모-6-메톡시-2-(4-(피리다진-3-일)시클로헥실)-2H-인다졸 (1.1 g, 정량적 수율, 60 중량%)을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (입체이성질체의 혼합물) δ 9.10/9.08 (dd, 1H) (입체이성질체), 8.35/8.54 (s, 1H) (입체이성질체), 7.98/7.95 (s, 1H) (입체이성질체), 7.64 - 7.67/7.60 - 7.63 (m, 2H) (입체이성질체), 7.14/7.13 (s, 1H) (입체이성질체), 4.63 - 4.72/4.51 - 4.63 (m, 1H) (입체이성질체), 3.87/3.85 (s, 3H) (입체이성질체), 3.16 - 3.26/2.99 - 3.11 (m, 1H) (입체이성질체), 2.31 - 2.45 (m, 1H), 2.21 - 2.30 (m, 1H), 1.98 - 2.21 (m, 4H), 1.79 - 1.97 (m, 2H). MS ESI, m/z = 387/389 (1:1) [M+H]+.
메틸 6-메톡시-2-(4-(피리다진-3-일)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00108
MeOH (25 mL) 중 5-브로모-6-메톡시-2-(4-(피리다진-3-일)시클로헥실)-2H-인다졸 (60 중량%) (1.1 g, 1.7 mmol), TEA (2.7 g, 27.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 - CH2Cl2 (441 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 밀봉된 용기에서 CO 분위기 하에 15 atm에서 교반한 다음, 110℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.05% FA)로 용리함)에 의해 정제하여 메틸 6-메톡시-2-(4-(피리다진-3-일)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (315 mg, 49%)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) (입체이성질체의 혼합물) δ 9.06 - 9.13 (m, 1H), 8.5 - 8.55 (m, 1H), 8.09 - 8.16 (m, 1H), 7.61 - 7.68 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.66 - 4.75/4.52 - 4.66 (m, 1H) (입체이성질체), 3.76 - 3.85 (m, 6H), 3.28 - 3.13/2.97 - 3.13 (m, 1H) (입체이성질체), 1.81 - 2.33 (m, 8H). MS ESI, m/z = 367 [M+H]+.
6-메톡시-2-(4-(피리다진-3-일)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실산
Figure pct00109
THF/물 (1 : 1, 30 mL) 중 메틸 6-메톡시-2-(4-(피리다진-3-일)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (295 mg, 0.8 mmol)의 용액에 LiOH (193 mg, 8.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화시키고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.1% FA)로 용리함)에 의해 정제하여 6-메톡시-2-(4-(피리다진-3-일)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실산 (150 mg, 53%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (입체이성질체의 1 : 1 혼합물) δ 9.11/9.08 (dd, 1H) (입체이성질체), 8.43/8.42 (s, 1H) (입체이성질체), 8.38 (br. s, 1H), 7.92/7.90 (s, 1H) (입체이성질체), 7.58 - 7.70 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.63 - 4.73/4.51 - 4.62 (m, 1H) (입체이성질체), 3.80/3.78 (s, 3H) (입체이성질체), 3.17 - 3.26/3.01 - 3.11 (m, 1H) (입체이성질체), 2.35 - 2.46 (m, 1H), 2.22 - 2.32 (m, 1H), 2.00 - 2.20 (m, 4H), 1.82 - 1.97 (m, 2H). MS ESI, m/z = 353 [M+H]+.
6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-(4-(피리다진-3-일)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 - 이성질체 1, 실시예 23 & 이성질체 2, 실시예 24
Figure pct00110
DMF (10 mL) 중 6-메톡시-2-(4-(피리다진-3-일)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복실산 (130 mg, 0.4 mmol), DIPEA (322 μL, 1.8 mmol) 및 3-아미노-1-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (59 mg, 0.4 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 25℃에서 HATU (421 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.1% FA)로 용리함)에 의해 직접 정제하고, 키랄 정제용 HPLC (키랄팩® IF, 5 μm 20 mm x 250 mm; 26분 동안 50% MTBE (0.5% 2 M NH3-MeOH 용액) / MeOH로 등용매; 20.0 mL/분)에 의해 추가로 분리하여 6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-(4-(피리다진-3-일)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 - 이성질체 1 (10.6 mg, 6%) 및 6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-(4-(피리다진-3-일)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 - 이성질체 2 (15.1 mg, 9%)를 둘 다 무색 고체로서 수득하였다. 이성질체 1, 실시예 23: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.04 (s, 1H), 9.09 (dd, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.31 (d, , 1H), 4.70 - 4.80 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.18 - 3.28 (m, 1H), 2.35 - 2.47 (m, 2H), 2.23 - 2.03 (m, 4H), 1.88 - 2.00 (m, 2H). MS ESI, m/z = 459 [M+H]+. 이성질체 2, 실시예 24: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 9.11 (dd, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.46 (dd, 1H), 7.63 - 7.73 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.58 - 4.68 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.02 - 3.12 (m, 1H), 2.26 - 2.35 (m, 2H), 2.06 - 2.21 (m, 4H), 1.84 - 1.98 (m, 2H). MS ESI, m/z = 459 [M+H]+.
2-((1r,4r)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (실시예 25)
벤질 ((1r,4r)-4-(히드라진카르보닐)시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00111
THF (100 mL) 중 (1r,4r)-4-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)시클로헥산-1-카르복실산 (3.0 g, 10.8 mmol)의 용액에 CDI (2.2 g, 13.5 mmol)를 1 부분으로 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 히드라진 1수화물 (2.2 g, 43.3 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, EtOAc/PE (1 : 2, 150 mL)로 세척한 다음, 감압 하에 건조시켜 벤질 ((1r,4r)-4-(히드라진카르보닐)시클로헥실)카르바메이트 (2.3 g, 73%)를 무색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.91 (s, 1H), 7.26 - 7.44 (m, 5H), 7.16 - 7.24 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.11 - 3.31 (m, 1H), 1.89 - 2.04 (m, 1H), 1.67 - 1.89 (m, 4H), 1.38 - 1.67 (m, 2H), 1.00 - 1.38 (m, 2H). MS ESI, m/z = 292 [M+H]+.
벤질 ((1r,4r)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트
Figure pct00112
벤질 ((1r,4r)-4-(히드라진카르보닐)시클로헥실)카르바메이트 (2.1 g, 7.2 mmol) 및 트리메톡시메탄 (19.1 g, 180.2 mmol)의 혼합물에 4-메틸벤젠술폰산 (248 mg, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 C18 플래쉬 크로마토그래피 (5 - 80% MeCN / 물 (0.05% FA)로 용리함)에 의해 직접 정제하여 벤질 ((1r,4r)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트 (1.5 g, 70%)를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.13 (s, 1H), 7.26 - 7.43 (m, 6H), 5.02 (s, 2H), 3.25 - 3.80 (m, 1H), 2.90 (tt, 1H), 2.00 - 2.15 (m, 2H), 1.80 - 2.00 (m, 2H), 1.45 - 1.63 (m, 2H), 1.20 - 1.45 (m, 2H). MS ESI, m/z = 302 [M+H]+.
(1r,4r)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥산-1-아민
Figure pct00113
MeOH (60 mL) 중 10 중량% 탄소상 팔라듐 (470 mg, 0.4 mmol) 및 벤질 ((1r,4r)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트 (1.3 g, 4.4 mmol)의 현탁액을 50℃에서 수소 하에 1 atm에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (1r,4r)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥산-1-아민 (680 mg, 92%)을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.10 (s, 1H), 2.80 - 2.95 (m, 1H), 2.51 - 2.61 (m, 1H), 1.06 - 2.18 (m, 8H) ). MS ESI, m/z = 168 [M+H]+.
2-((1r,4r)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)-1,3,4-옥사디아졸
Figure pct00114
i-PrOH (100 mL) 중 (1r,4r)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥산-1-아민 (640 mg, 3.8 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 5-브로모-4-메톡시-2-니트로벤즈알데히드 (Int 1) (1.1 g, 4.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 이어서 트리-n-부틸포스핀 (3.8 mL, 15.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 11시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18 플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.1% NH4OH)로 용리함)에 의해 정제하고 PE (50 mL)로부터의 결정화에 의해 추가로 정제하여 2-((1r,4r)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)-1,3,4-옥사디아졸 (640 mg, 44%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.18 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.55 (tt, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.08 - 3.17 (m, 1H), 2.17 - 2.28 (m, 4H), 2.07 (qd, 2H), 1.77 (qd, 2H). MS ESI, m/z = 377/379 (1:1) [M+H]+.
메틸 2-((1r,4r)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00115
MeOH (10 mL) 중 2-((1r,4r)-4-(5-브로모-6-메톡시-2H-인다졸-2-일)시클로헥실)-1,3,4-옥사디아졸 (300 mg, 0.8 mmol), Pd(dppf)Cl2 - CH2Cl2 (130 mg, 0.2 mmol) 및 DIPEA (694 μL, 4.0 mmol)의 혼합물을 밀봉된 용기에서 CO 분위기 하에 15 atm에서 교반한 다음, 110℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 C18 플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.1% NH4OH)로 용리함)에 의해 직접 정제하여 메틸 2-((1r,4r)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (240 mg, 85%)를 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.18 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.50 - 4.64 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.07 - 3.21 (m, 1H), 2.18 - 2.35 (m, 4H), 1.99 - 2.18 (m, 2H), 1.70-1.88 (m, 2H). MS ESI, m/z = 357 [M+H]+.
2-((1r,4r)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실산
Figure pct00116
MeOH/물 (2:1, 7.5 mL) 중 메틸 2-((1r,4r)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실레이트 (235 mg, 0.7 mmol)의 용액에 LiOH (40 mg, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물의 pH를 0.1 N HCl을 사용하여 pH 3 - 4로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜 2-((1r,4r)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실산 (155 mg, 69%)을 연황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.24 (br. s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.56 (tt, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.06 - 3.16 (m, 1H), 2.16 - 2.3 (m, 4H), 2.01 - 2.16 (m, 2H), 1.71 - 1.84 (m, 2H). MS ESI, m/z = 343 [M+H]+.
2-((1r,4r)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드, 실시예 25
Figure pct00117
DMF (5 mL) 중 2-((1r,4r)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복실산 (135 mg, 0.4 mmol), HATU (225 mg, 0.6 mmol) 및 DIPEA (207 μL, 1.2 mmol)의 용액에 3-아미노-1-메틸피리딘-2(1H)-온 히드로클로라이드 (127 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 혼합물을 직접 정제용 HPLC (엑스브릿지® BEH OBD C18 5 μm 30 x 150 mm; 용리 구배 8분에 걸쳐 19 - 39% MeCN / 물 (10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH4OH); 60 mL/분)에 의해 직접 정제하여 2-((1r,4r)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (105 mg, 59%), 실시예 25를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.45 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.55 - 4.66 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.09 - 3.20 (m, 1H), 2.20 - 2.31 (m, 4H), 2.03 - 2.18 (m, 2H), 1.73 - 1.87 (m, 2H). MS ESI, m/z = 449 [M+H]+.
2-((1r,4r)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (실시예 26)
Figure pct00118
톨루엔 (5 ml) 중 (1s,4s)-4-(6-메톡시-5-((1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르바모일)-2H-인다졸-2-일)시클로헥실 메탄술포네이트 (Int 8) (400 mg, 0.8 mmol) 및 4H-1,2,4-트리아졸 (1.2 g, 16.9 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (824 mg, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.1% NH4OH)로 용리함)에 의해 및 추가로 정제용 HPLC (엑스브릿지® BEH OBD C18 5 μm 30 x 150 mm; 용리 구배 8분에 걸쳐 15 - 35% MeCN / 물 (10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH4OH), 이어서 35% MeCN / 물 (10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH4OH)로 등용매 용리; 60 mL/분)에 의해 정제하여 2-((1r,4r)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (34 mg, 9%), 실시예 26을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 8.56 - 8.63 (m, 3H), 8.45 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.57 - 4.72 (m, 1H), 4.42 - 4.56 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.21 - 2.31 (m, 4H), 2.09 - 2.20 (m, 2H), 1.96 - 2.09 (m, 2H). MS ESI, m/z = 448 [M+H]+.
2-((1r,4r)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (실시예 27)
Figure pct00119
DMF (5 mL) 중 (1s,4s)-4-(6-메톡시-5-((1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르바모일)-2H-인다졸-2-일)시클로헥실 메탄술포네이트 (Int 8) (74 중량%) (500 mg, 0.8 mmol) 및 Cs2CO3 (914 mg, 2.8 mmol)의 현탁액에 1H-1,2,3-트리아졸 (1.0 g, 14.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.1% FA)로 용리함)에 의해 및 추가로 정제용 HPLC (엑스브리지® BEH OBD C18 5 μm 30 x 150 mm; 용리 구배 8분에 걸쳐 20 - 35% MeCN / 물 (10 mM NH4HCO3 + 0.1% NH4OH); 60 mL/분)에 의해 정제하여 2-((1r,4r)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (20 mg, 44%), 실시예 27을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.60 - 4.77 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.04 - 2.34 (m, 8H). MS ESI, m/z = 448 [M+H]+.
2-((1r,4r)-4-(2-(1-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 - 이성질체 1 (실시예 28) & 이성질체 2 (실시예 29)
2-((1r,4r)-4-(2-아세틸-1H-이미다졸-1-일)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00120
크실렌 (10 ml) 중 (1s,4s)-4-(6-메톡시-5-((1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르바모일)-2H-인다졸-2-일)시클로헥실 메탄술포네이트 (Int 8) (500 mg, 1.1 mmol) 및 1-(1H-이미다졸-2-일)에탄-1-온 (2.3 g, 21.1 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (1.0 g, 3.2 mmol)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.1% NH4OH)로 용리함)에 의해 정제하여 2-((1r,4r)-4-(2-아세틸-1H-이미다졸-1-일)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (60 mg, 12%)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.31 (t, 1H), 5.11 - 5.32 (m, 1H), 4.51 - 4.70 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.21 - 2.39 (m, 2H), 1.90 - 2.21 (m, 6H). MS ESI, m/z = 489 [M+H]+.
2-((1r,4r)-4-(2-(1-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 - 이성질체 1, 실시예 28 & 이성질체 2, 실시예 29
Figure pct00121
MeOH (5 mL) 중 2-((1r,4r)-4-(2-아세틸-1H-이미다졸-1-일)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (55 mg, 0.1 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 실온에서 NaBH4 (9 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.1% NH4OH)로 용리함)에 의해 정제한 다음, 정제용 키랄-HPLC (YMC 키랄 아트 셀룰로스-SC 5 μm 20 mm x 250 mm; 20% 헥산/DCM (1/1) (0.5% 2 M NH3-MeOH) / IPA로 등용매; 20 mL/분)에 의해 분리하여 2-((1r,4r)-4-(2-(1-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 - 이성질체 1 (15 mg, 27%; 100% ee) 및 2-((1r,4r)-4-(2-(1-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 - 이성질체 2 (14 mg, 25%; 98.3% ee)를 둘 다 무색 고체로서 수득하였다.
이성질체 1, 실시예 28: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.04 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.31 (t, 1H), 5.31 (d, 1H), 4.89 (p, 1H), 4.48 - 4.66 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.21 - 2.32 (m, 2H), 1.90 - 2.21 (m, 6H), 1.50 (d, 3H). MS ESI, m/z = 491 [M+H]+.
이성질체 2, 실시예 29: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.04 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.31 (t, 1H), 5.31 (d, 1H), 4.89 (p, 1H), 4.47 - 4.67 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.20 - 2.32 (m, 2H), 1.92 - 2.20 (m, 6H), 1.50 (d, 3H). MS ESI, m/z = 491 [M+H]+.
2-((1r,4r)-4-(4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (실시예 30)
2-((1r,4r)-4-아지도시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00122
N2 분위기 하에 DMF (0.5 mL) 중 (1s,4s)-4-(6-메톡시-5-((1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)카르바모일)-2H-인다졸-2-일)시클로헥실 메탄술포네이트 (Int 8) (70 중량%) (500 mg, 0.7 mmol)의 용액에 아지드화나트륨 (121 mg, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 물 (150 mL)로 희석하고, DCM (250 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (30 - 80% MeCN / 물 (0.1% NH4OH)로 용리함)에 의해 정제하여 2-((1r,4r)-4-아지도시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (250 mg, 80%)를 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.04 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.55 (br. s, 1H), 8.44 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.45 - 4.61 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.52 - 3.68 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.93 - 2.25 (m, 6H), 1.47 - 1.67 (m, 2H). MS ESI, m/z = 422 [M+H]+.
2-((1r,4r)-4-(4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드, 실시예 30
Figure pct00123
N2 분위기 하에 DMF (5 mL) 중 2-((1r,4r)-4-아지도시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (250 mg, 0.6 mmol)의 용액에 2-메틸부트-3-인-2-올 (1.5 g, 17.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 C18-플래쉬 크로마토그래피 (0 - 100% MeCN / 물 (0.1% NH4OH)로 용리함)에 의해 및 추가로 정제용 HPLC (워터스 엑스셀렉트 CSH 플루오로-페닐 OBD, 5 μm 30 x 150 mm; 용리 구배 8분에 걸쳐 30 - 40% MeCN / 물 (0.1% FA); 60 mL/분;)에 의해 직접 정제하여 2-((1r,4r)-4-(4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 (145 mg, 48%), 실시예 30을 무색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.05 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.58 - 4.70 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.01 - 2.35 (m, 8H), 1.47 (s, 6H). MS ESI, m/z = 506 [M+H]+.
IRAK4 효소 검정에서의 IRAK4 억제제 화합물의 효력
IRAK4에 대한 화합물의 억제 활성을 질량 분광측정법 판독을 사용하여 효소적 검정에서 결정하였다. 에코(Echo) 655 (랩사이트 인크(Labcyte Inc))를 사용하여 DMSO 중에 가용화된 화합물의 10 mM 원액으로부터 1 μM 또는 10 μM의 최고 농도를 갖는 10 포인트 반-로그 화합물 농도 반응 곡선을 생성하고, 384 웰 검정 플레이트 (그라이너(Greiner) #781280)에 첨가하였다. 검정 플레이트에, 검정 완충제 (50 mM 트리스-HCl pH 7.4, 10 mM MgCl, 5 mM 글루타티온, 0.01% BSA, 3 mM ATP) 중에 0.2 nM의 최종 농도로 희석된 인간 재조합 IRAK4 단백질 (라이프 테크놀로지스 #PV4002) 10 μL를 첨가하였다. 효소를 실온에서 15분 동안 화합물과 함께 인큐베이션한 후, 펩티드 기질 (KKARFSRFAGSSPSQSSMVAR, 이노바젠(Innovagen) 맞춤 합성, DMSO 중 10 mM)을 에코 655 (랩사이트 인크.)를 사용하여 10 μM의 최종 농도로 각각의 웰에 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 65 μl의 0.4% 포름산 (머크(Merck) #33015)으로 반응을 중지시켰다. 비인산화 및 인산화 펩티드를 워터스 TQ-S 질량 분광계 상에서 LC-MS/MS에 의해 측정하였다. 타겟링스(TargetLynx) 소프트웨어를 사용하여 피크를 적분하고, 인산화 및 비인산화 펩티드 사이의 비를 계산하였다. 곡선을 피팅하고, 화합물 효력을 진데이터 스크리너(Genedata Screener) 19 (진데이터 아게(Genedata AG))에서 결정하였다. IC50 값은 적어도 2회의 실험의 기하 평균이다.
IRAK4 인산화 세포 검정
TLR 또는 IL-1R 리간드에 의한 IRAK4의 활성화는 IRAK4 자가-인산화로 이어지며, 이는 IRAK4 키나제 억제제에 의해 방지될 수 있다. IRAK4 자가-인산화에 대한 IRAK4 억제제 화합물의 효과를 세포 효력의 측정으로서 IL-1β-자극된 Karpas-299 세포에서 평가하였다. Karpas-299 세포를 10% FBS (깁코 #10270)를 함유하는 RPMI 1640 (깁코 61870-010)에서 배양하였다. 세포를 에코 655 (랩사이트 인크)를 사용하여 다양한 농도 (10 포인트 절반 로그 용량 반응, 최종 최고 농도 30 μM)로 화합물이 첨가된 폴리-D-리신 코팅된 384 웰 플레이트 (코닝(Corning) #356663)에 웰당 2 x 104개의 세포로 플레이팅하였다. 세포를 원심분리하고 (250 g, 4분), 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한 다음, 22.7 ng/mL 재조합 IL-1β (알앤디 시스템즈(R&D Systems), #201-LB-025)로 37℃에서 10분 동안 자극하고, 이어서 4% 파라포름알데히드 중에서 20분 동안 고정시키고, PBS 중 빙냉 70% MeOH 중에서 30분 동안 투과화시켰다. 세포를 블루워셔(BlueWasher) (블루캣바이오(BlueCatBio)) 상에서 포스페이트-완충 염수 (PBS)로 2회 세척한 다음, 10% FBS를 함유하는 PBS로 20분 동안 차단하였다. 차단 용액을 블루워셔로 제거하고, 세포를 0.05% 트윈-20을 함유하는 차단 완충제 중 항-pIRAK4 (Thr345/Ser346) (CST, #11927, 1:400)로 1시간 동안 염색한 다음, 블루워셔 상에서 0.05% 트윈-20을 함유하는 PBS로 2회 세척하고, 이어서 0.05% 트윈-20을 함유하는 차단 완충제 중 알렉사 647-접합된 2차 항-토끼 IgG 항체 (CST, #4414, 1:2,000) 및 훽스트 33342 (시그마, 1:2,000)로 30분 동안 염색하였다. 마지막으로, 세포를 0.05% 트윈-20을 함유하는 PBS로 2회 세척하고, 적절한 필터를 사용하여 10X 공기 대물렌즈를 구비한 이미지엑스프레스 마이크로(ImageXpress Micro) (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices)) 상에서 영상화하였다. 영상을 콜럼버스(Columbus) (퍼킨엘머)에서 분석하고, 2차 항체로부터의 세포당 형광 강도를 정량화하였다. 정량화된 데이터를 진데이터 스크리너 19 (진데이터 아게)에서 분석하였다. 본 검정에서 수득된 결과는 표 1에 제시되고, 세포에서 IRAK4를 억제하는 본 명세서의 화합물의 능력을 입증한다. IC50 값은 적어도 2회의 실험의 기하 평균이다.
표 1: IRAK4 효소 억제 검정 및 IRAK4 인산화 세포 검정에서의 화합물의 활성
Figure pct00124
cKit 효소 검정에서 IRAK4 억제제 화합물의 효력
인간 재조합 효소 및 유로핀스 세렙(Eurofins CEREP), 카탈로그 항목 3070, SOP no 1C768에서의 LANCE® 검출 방법을 사용하여 기질 울라이트(Ulight)-TK 펩티드의 인산화를 측정함으로써 정량화된 인간 cKit 키나제의 활성에 대한 IRAK4 억제제 화합물의 효과를 평가: 시험 화합물, 참조 화합물 또는 물 (대조군)을 40 mM Hepes/트리스 (pH 7.4), 0.8 mM EGTA/트리스, 8 mM MgCl2, 1.6 mM DTT 및 0.008% 트윈 20을 함유하는 완충제 중에서 효소 (0.38 ng)와 혼합한다. 그 후, 100 nM의 기질 울라이트-TK 펩티드 및 50 μM ATP를 첨가하여 반응을 개시하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 인큐베이션한다. 대조군 기저 측정을 위해, 효소는 반응 혼합물로부터 생략된다. 인큐베이션 후, 13 mM EDTA를 첨가하여 반응을 중지시킨다. 5분 후, 유로퓸 킬레이트로 표지된 항-포스포-PT66 항체를 첨가한다. 추가 60분 후, 마이크로플레이트 판독기 (엔비전, 퍼킨 엘머)를 사용하여 lex=337 nm, lem=620 nm 및 lem=665 nm에서 형광 전달을 측정한다. 665 nm에서 측정된 신호를 620 nm에서 측정된 신호로 나눔 (비)으로써 효소 활성을 결정한다. 결과는 대조군 효소 활성의 퍼센트 억제로서 표현된다. 표준 억제 참조 화합물은 스타우로스포린이고, 이를 여러 농도에서 각각의 실험에서 시험하여 억제 곡선을 얻고, 이로부터 그의 IC50 값을 계산한다.
제시된 데이터는 적어도 n=2의 기하 평균이거나, 또는 *로 나타낸 바와 같이 단일 실험으로부터 수득된다. 표 1 및 2의 데이터의 비교로부터 인지될 수 있는 바와 같이, 본 명세서의 화합물은 cKit 대비 IRAK4를 선택적으로 억제한다. 여기서 제시되지 않은 추가의 스크리닝은 본 명세서의 화합물이 키나제의 넓은 패널에 비해 IRAK4에 대해 선택적임을 밝혀내었다. 오프 타겟 독성이 감소 또는 제거될 수 있기 때문에, 키나제 선택성은 임상적 유용성의 주요 결정인자일 수 있다.
표 2: cKit 효소 검정에서의 화합물의 활성
Figure pct00125
혈장 단백질 결합은 약물의 약동학적 거동에 중요한 영향을 미칠 수 있다. 이는 혈장 중 미결합 약물의 분율 (fu)이 생체내 실험의 해석에서 중요한 파라미터인 경우에 특히 그러하다. 전통적으로, 혈장 단백질에 대한 약물 결합의 정도를 결정하기 위해 사용되는 여러 상이한 기술이 존재하고, 평형 투석이 아마도 가장 통상적이다.
이 방법은 문헌 [Wernevik J et al. (2020) "A Fully Integrated Assay Panel for Early Drug Metabolism and Pharmacokinetics Profiling" Assay. Drug. Dev. Technol 18:157-179; DOI 10.1089/adt.2020.970]에 기재된, RED (급속 평형 투석) 장치 및 해밀턴 샘플 취급 시스템을 사용한 인간 혈장에서의 본 발명자들의 현행 자동화 평형 투석 검정을 기재한다.
검정은 일반적으로 결과의 전달을 포함하여 3일에 걸쳐 실행된다. 풀링된 화합물을 혈장 중에 5 μM로 희석하고, RED 장치의 내부 챔버에 첨가하고, 포스페이트 완충제 (pH 7.4)를 주위 챔버에 첨가하여 8 kDa에서 분자량 컷오프를 갖는 반투과성 막 상에서 평형 투석을 가능하게 한다. 5 μM 용액을 또한 사용하여 RED 장치에서 혈장 중 화합물 안정성 및 회수율 (질량 균형)을 확립하고, 0 및 18시간 시점 둘 다에서 샘플링을 수행한다. 낮은 회수율은 투석 장비에 대한 결합 또는 용해도 문제를 나타낸다.
18시간 동안 투석한 후, 액체 크로마토그래피 및 질량 분광측정법 (LC/MSMS)에 의한 분석을 위해 혈장 및 완충제 샘플을 제조한다. 1.4 nM 내지 7 μM 범위의, 혈장에서의 7-포인트 보정 곡선을 사용하여 샘플을 정량화한다. 보정 곡선을 포함한 모든 샘플은 또한 UPLC-MS/MS 기기에서 주입 부피의 변화 사이의 정규화를 가능하게 하는 내부 표준 (IS)을 함유한다.
각각의 실행에서 3회의 품질 관리 (QC)를 사용한다. 낮은 fu (fu 평균 ~1%)를 갖는 와파린을 각각의 풀에서 대조군으로서 사용한다. 프로프라놀롤 (~30%) 및 메토프롤롤 (~90%)을 각각의 실행에서 무작위로 배치한다. 대조군은 QC에 대한 허용 기준을 2.58 x 표준 편차로서 규정하는 "맨해튼(Manhattan) 도구" (Winiwarter et al. (2015) "Time dependent analysis of assay comparability: a novel approach to understand intra- and inter-site variability over time" J. Comput. Aided Mol. Des. 29:795-807; DOI 10.1007/s10822-015-9836-5)에서 모니터링된다.
표 3의 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 명세서에 따른 화합물의 농도는 혈장에서 결합되지 않았으며, 이는 유리 화합물이 생체내에서 IRAK4에 결합하고 이를 억제하는 데 이용가능할 것임을 나타낸다.
표 3: 선택된 실시예에 대해 생성된 인간 혈장 단백질 결합에 대한 데이터 (데이터는 단일 실험 또는 2회 이상의 실험의 평균으로부터의 결과일 수 있음)
Figure pct00126

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00127

    여기서:
    R1은 i) H, Me, Et, Pr, i-Pr, 시클로프로필, CH2CN, CH2F 및 옥세탄, 또는 ii) 각 경우에 Me, F, Cl, CN, OMe 및 C1-C3 알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된, C1-C6 알킬 기, C3-C6 시클로알킬 기 또는 5-원 N-헤테로사이클로부터 선택되고;
    R2는 H, F, Cl, D 및 Me로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, Me, Et, F, Cl, 임의로 치환된 C1-C3 알킬 및 C1-C3 할로알킬로부터 선택되고;
    Y는 N(Me)COMe, N(R5)COMe, N(Me)COR6, N(Me)COCH(OH)Me, N(Me)COCH(OR5)R6, N(R5)COR6, CONMe2, CONR5R6, 5-원 N-헤테로사이클, 예컨대 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 2-피롤리디논, 2-이미다졸리디논, 이미다졸 또는 피라졸, 또는 6-원 N-헤테로사이클, 예컨대 1-피리돈 또는 피리다진이고, 여기서 5- 또는 6-원 N-헤테로사이클은 N에서 기 R5로 또는 C에서 기 R6으로 임의로 치환되고, Z는 H, Me, Et 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는
    Y 및 Z는 조합되어 임의로 치환된 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
    X는 OR7 및 NR8R9로부터 선택되고;
    R5는 H, Me, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
    R6은 Me, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되고;
    R7은 Me, Et, i-프로필, n-프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, -CH2(C3-C6 시클로알킬), 또는 O 및 N으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 고리이고;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, Me 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되거나, 또는 함께 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 O 및 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
    여기서 Z, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9의 임의적인 치환기는, 존재하는 경우에, 독립적으로 OH, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C(O)Me, 아미노, NHMe, NMe2, F 또는 Cl로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 기 R1이 하기로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct00128
    .
  3. 제1항에 있어서, 기 R1이 메틸, 플루오로메틸, 시아노메틸 및 시클로프로필로부터 선택된 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 기 R2가 H이고, 기 R3이 H이고/거나 기 R4가 H인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 기 Y가 N(Me)COMe, N(R5)COMe, N(Me)COR6, N(Me)COCH(OH)Me, N(Me)COCH(OR5)R6, N(R5)COR6, CONMe2, CONR5R6, 5-원 N-헤테로사이클, 예컨대 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 2-피롤리디논, 2-이미다졸리디논, 이미다졸 또는 피라졸 또는 6-원 N-헤테로사이클, 예컨대 1-피리돈 또는 피리다진으로부터 선택되고, Z가 H, Me, Et 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 기 Y가 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00129

    이는 N에서 기 R5로 또는 C에서 기 R6으로 임의로 치환되고, Z는 H인 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 기 Y가 하기로부터 선택된 것인 화합물:
    Figure pct00130
    .
  8. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물:
    6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1r,4r)-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
    6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,2R)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
    6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,2S,4R)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
    6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1S,2R,4S)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
    rel-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,2S,4S)-2-메틸-4-(N-메틸아세트아미도)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
    2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
    N-(1-(플루오로메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
    N-(1-(시아노메틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
    N-(1-시클로프로필-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1S,4r)-4-((S)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
    N-(1-시클로프로필-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
    2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-(옥세탄-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
    2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(2-옥소-1-(1H-피라졸-4-일)-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
    2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
    2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-(1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
    2-((1R,4r)-4-((R)-2-히드록시-N-메틸프로판아미도)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-(2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
    6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1r,4r)-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
    6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1r,4r)-4-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
    6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((5s,8s)-1-메틸-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
    6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((5r,8r)-1-메틸-2-옥소-3-옥사-1-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
    6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-((1r,4r)-4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
    6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2-(4-(피리다진-3-일)시클로헥실)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
    2-((1r,4r)-4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
    2-((1r,4r)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
    2-((1r,4r)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
    2-((1r,4r)-4-(2-(1-히드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드 및
    2-((1r,4r)-4-(4-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)시클로헥실)-6-메톡시-N-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-2H-인다졸-5-카르복스아미드;
    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 의약에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 의약의 제조에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물.
  12. IRAK4의 억제가 유익한 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, IRAK4의 억제가 유익한 질환 또는 상태의 치료 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 용도, 의약 또는 치료가 염증성 질환 또는 자가염증성/자가면역 질환, 예컨대 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 근염, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 통풍, 자궁내막증, 아토피성 피부염 및 건선을 위한 것인 화합물 또는 치료 방법.
  14. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 용도, 의약 또는 치료가 흑색종, 또는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 원발성 중추 신경계 림프종 (PCNSL), 비장 변연부 림프종 (SMZL), 소림프구성 림프종 (SLL), 백혈병 (만성 림프구성 백혈병 (CLL)) 및 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS-IgM+)으로부터 선택된 혈액 악성종양을 위한 것인 화합물 또는 치료 방법.
  15. 제9항에 따른 제약 조성물, 및 암, 염증성 질환 또는 자가염증성/자가면역 질환을 치료하기 위한 그의 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트.
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