TW202400574A - Irak4抑制劑 - Google Patents
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Abstract
本申請關於抑制IRAK4並且因此在醫學中具有潛在用途的具有式 (I) 之化學化合物及其藥學上可接受的鹽。
Description
本說明書關於抑制IRAK4並且因此在醫學中具有潛在用途的化學化合物及其藥學上可接受的鹽。本說明書還關於該等IRAK4抑制劑在治療呼吸疾病、癌症、炎性疾病和自體炎性/自體免疫疾病中之用途，該等呼吸疾病諸如氣喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD），該等自體炎性/自體免疫疾病諸如全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、肌炎、休格倫氏症（Sjögren’s syndrome）、全身性硬化症、痛風、子宮內膜異位症、異位性皮膚炎和牛皮癬。本說明書還關於在製備所述IRAK4抑制劑中所涉及的方法和中間體化合物，並且關於含有該抑制劑的藥物組成物。
介白素-1受體（IL-1R）相關激酶4（IRAK4）係免疫傳訊的關鍵調節子。IRAK4由多種細胞類型表現並且介導來自Toll樣受體（TLR）和介白素-1（IL-1）家族的受體（包括IL-1R、IL-18R和IL-33受體ST2）的訊息轉導。TLR識別來源於微生物的配體，諸如脂多糖（LPS）或微生物RNA或DNA並對其產生響應，同時IL-1家族的受體可以藉由由TLR活化細胞（IL-1β和IL-18）或藉由組織損傷（IL-1α和IL-33）產生的內源性配體活化。在TLR或IL-1受體藉由其配體活化時，轉接蛋白髓樣分化初級響應88（MyD88）被募集到受體並且與IRAK家族的蛋白質（IRAK1、IRAK2和IRAK4）一起形成被稱為「Myddosome」的多聚體蛋白複合物。Myddosome充當傳訊平臺以誘導核因子κB（NF-κB）和促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）訊息轉導途徑，以轉錄因子NF-κB、活化蛋白1（AP1）、c-AMP響應元件結合蛋白（CREB）和干擾素調節因子5（IRF5）的活化結束，從而驅動炎性細胞介素和趨化因子的轉錄。缺乏IRAK4的小鼠係可存活的，但是缺乏對於IL-1β、IL-18和LPS的炎性細胞介素響應。在IRAK4中呈現功能缺失突變的人表現出免疫受損表型，並且他們的免疫細胞示出對於TLR促效劑和IL-1受體配體的消除的細胞介素響應。
IRAK4的特徵在於介導與MyD88的相互作用的N-末端死亡結構域和位於中心的激酶結構域。Myddosome形成促進IRAK4自磷酸化，其調控Myddosome的穩定性和下游傳訊。藉由TLR和IL-1R進行的細胞介素誘導需要IRAK4的激酶活性，如藉由表現激酶死亡的IRAK4的敲入小鼠中的研究以及使用小分子IRAK4激酶抑制劑的研究所示。
鑒於其在消除炎性響應中的關鍵作用，IRAK4構成發揮抗炎作用的藥物的靶。
氣喘和COPD（慢性阻塞性肺疾病）係構成世界範圍內未滿足的醫學需求的慢性肺疾病。氣喘和COPD的特徵在於慢性氣道炎症，涉及細胞介素釋放異常、免疫細胞活化失調和氣道重塑。在氣喘中，對於氣道的刺激，諸如過敏性、病毒性和細菌性刺激經由病原體相關分子模式（PAMP）活化TLR受體，並且經由警報素（包括IL-33和IL-1α）的釋放以及藉由炎性小體活化時釋放的IL-1β來活化IL-1R和ST2受體。TLR和IL-1家族的受體存在於氣道中的多種細胞類型中，包括巨噬細胞、樹突細胞、肥大細胞、單核細胞和上皮細胞，並且藉由釋放炎性細胞介素（TNF-α、IL-6、IL-8、GM-CSF、IL-5）對其配體產生響應，從而導致氣道炎症、炎性細胞（諸如嗜中性球和嗜酸性球）的募集、氣道高反應性和黏液產生。IRAK4抑制具有抑制氣道中的該等炎性途徑的潛力。來自氣喘和COPD患者的肺樣本的基因表現分析已經揭示了若干患者的子集中與IL-1R和TLR2/4炎性途徑相關聯的基因表現上調。據我們所知，雖然還未在治療呼吸疾病的臨床中探索IRAK4抑制劑，但是來自若干研究組的臨床前數據指示干擾IRAK4調節的途徑減弱氣喘和COPD兩者的動物模型中的氣道炎症。例如，缺乏MyD88（Myddosome的中心組分）的小鼠被保護而免受由過敏原或IL-33誘導的氣道炎症，如用阻斷IRAK2與IRAK4之間的相互作用的小分子模擬物處理的小鼠。還已經發現用單株抗體阻斷IL-1β在氣喘的耐類固醇的小鼠模型中抑制由過敏原和細菌誘導的氣道炎症。此外，在過敏原攻擊時用IL-1R拮抗劑阿那白滯素處理小鼠在過敏性氣喘的小鼠模型中改善氣喘樣症狀。長期暴露於香煙煙霧係罹患COPD的主要因素。在暴露於香煙煙霧的小鼠中，IL-1傳訊在介導嗜中性球氣道炎症中係重要的，並且用針對IL-1α、IL-1β或IL-1R的抗體阻斷IL-1傳訊可以改善肺中的嗜中性球炎症並且減少暴露於香煙煙霧的小鼠中的細菌或病毒誘導的惡化。綜合考慮，IRAK4抑制具有藉由同時阻斷若干疾病相關的傳訊途徑而在炎性呼吸疾病中提供廣泛的抗炎作用的潛力。
作為Myddosome的重要調節子，IRAK4還是由IL-1R、TLR或ST2介導的機制驅動的其他炎性疾病中的有希望的治療靶。如先前揭露的，IRAK4在自體免疫障礙諸如類風濕性關節炎和全身性紅斑狼瘡（SLE）中發揮作用（參見例如WO 2017207386和WO 2015150995）。在SLE中，由自身抗體和自體抗原構成的免疫複合物可以驅動TLR依賴性病理性傳訊。在SLE病理中，據報告IRAK4抑制阻斷漿細胞樣樹突細胞中由TLR7和TLR9活化介導的I型干擾素和促炎細胞介素的釋放。表現IRAK4的激酶死亡突變體或用IRAK4激酶抑制劑化合物處理的小鼠耐受實驗誘導的關節炎和狼瘡（參見例如WO 2017207386）。阿那白滯素（一種IL-1受體拮抗劑）用於治療類風濕性關節炎的批准用途也支持致病性IL-1R傳訊在這種疾病中的作用。在休格倫氏症中，TLR在PBMC（周邊血單核細胞）中上調，並且唾液腺和TLR活化可以刺激干擾素和其他炎性細胞介素的釋放，表明其牽涉到休格倫氏症的病理。MyD88敲除小鼠在休格倫氏症的實驗小鼠模型中還表現出減少的疾病表現。全身性硬化症係一種嚴重的自體免疫障礙，其中IL-1R、TLR4、TLR8和ST2傳訊可以驅動致病機制，包括微血管損傷和纖維化。抑制IRAK4作為全身性硬化症的治療因此將同時阻斷多個疾病相關途徑。在肌炎中，高水平的IL-1α和IL-1β可能促進肌肉細胞炎症。肌炎患者還被表徵為高I型干擾素基因簽名，其可以部分地由TLR7/9活化驅動，並且IL-1R傳訊的相關性由較小的機械臨床試驗中用阿那白滯素治療的肌炎患者的改善的臨床結果支持。作為IL-1R途徑的重要調節子，IRAK4還是治療痛風中的有希望的靶。特別地在痛風患者中形成的尿酸一鈉晶體可以觸發炎性小體的活化和IL-1β的釋放。使用卡那津單抗（一種抗IL-1β單株抗體）或阿那白滯素兩者已經在痛風發作的治療中證明了臨床功效。還已經在患有子宮內膜異位症的患者中發現了高水平的IL-1β和IL-33。在口服投與IRAK4抑制劑抑制病灶形成的小鼠模型中示出了IRAK4在子宮內膜異位症的疾病過程中的重要性。在相同的小鼠模型中MyD88敲除小鼠也被保護而免受罹患子宮內膜異位症。IL-33/ST2傳訊係異位性皮膚炎中的關鍵機制，其涉及皮膚炎症、上皮屏障完整性和嗜酸性球募集的調節。IL-33可以MyD88依賴性方式在小鼠中觸發濕疹和皮炎。作為ST2傳訊的調節子和Myddosome的重要組分，IRAK4具有在異位性皮膚炎中抑制致病性IL-33/ST2傳訊的潛力。TLR7和IL-1R介導的機制兩者均表明涉及牛皮癬。咪喹莫特（TLR/8促效劑）可以MyD88依賴性方式在小鼠中誘導牛皮癬樣疾病。IL-1β在牛皮癬皮損中上調並且已經表明IL-1β/IL-1R軸促進皮膚炎症並且調節牛皮癬病理中IL-17（一種從TH17細胞釋放的關鍵細胞介素）的產生。已經進一步顯示IRAK4激酶活性係體內調節TH17分化和TH17介導的疾病所需的。
多種IRAK4激酶抑制劑係已知的，並且已經在原理上被開發用於腫瘤學或炎性疾病（參見例如WO 2015150995、WO 2017207386、WO 2017009806、WO 2016174183、WO 2018234342、WO 2020263967、WO 2020263980）。在已知的IRAK4激酶抑制劑中，PF-06650833最近已經完成了治療類風濕性關節炎的II期臨床試驗（參見clinicaltrials.gov的NCT02996500條目）。
綜合考慮，IRAK4抑制劑具有用於治療多種疾病和病症的潛力，雖然目前為止還沒有這種抑制劑被批准用於臨床使用。
本說明書之目標係提供新的IRAK4抑制劑，具有使得該等新的抑制劑適用於臨床使用，例如用於治療與IRAK4介導的途徑的活化相關聯的炎性疾病諸如癌症、氣喘、COPD和慢性自體免疫/自體炎性疾病的物理化學和選擇性特徵（profile）。
在第一方面，本說明書提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，
(I)
其中：
R
1選自i) H、Me、Et、Pr、
i-Pr、環丙基、CH
2CN、CH
2F和氧雜環丁烷，或ii) C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基或5員
N-雜環，在每種情況下視需要被一或多個選自Me、F、Cl、CN、OMe和C
1-C
3烷基的取代基取代；
R
2選自H、F、Cl、D和Me；
R
3和R
4各自獨立地選自H、Me、Et、F、Cl、視需要取代的C
1-C
3烷基和C
1-C
3鹵代烷基；
Y係N(Me)COMe、N(R
5)COMe、N(Me)COR
6、N(Me)COCH(OH)Me、N(Me)COCH(OR
5)R
6、N(R
5)COR
6、CONMe
2、CONR
5R
6、5員N-雜環諸如1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,3,4-㗁二唑、2-吡咯啶酮、2-咪唑啉酮、咪唑或吡唑、或6員
N-雜環諸如1-吡啶酮或噠𠯤，其中該5員或6員
N-雜環視需要在N處被基團R
5取代或在C處被基團R
6取代，並且Z係H、Me、Et或視需要取代的C
1-C
6烷基；或者
Y和Z組合形成視需要取代的4員、5員或6員環；
X選自OR
7和NR
8R
9；
R
5選自H、Me、視需要取代的C
1-C
6烷基和視需要取代的C
3-C
6環烷基；
R
6選自Me、視需要取代的C
1-C
6烷基和視需要取代的C
3-C
6環烷基；
R
7係Me、Et、異丙基、正丙基、環丙基、環丁基、視需要取代的C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、-CH
2(C
3-C
6環烷基)或含有選自O和N的雜原子的4員、5員或6員環；
R
8和R
9獨立地選自H、Me和視需要取代的C
1-C
6烷基，或者一起形成視需要取代的C
3-C
6環烷基或含有選自O和N的另外的雜原子的視需要取代的4員、5員或6員環；
其中當存在時，Z、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8和R
9的視需要取代基獨立地選自OH、C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C(O)Me、胺基、NHMe、NMe
2、F或Cl。
本說明書還描述了一種藥物組成物，其包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑。
本說明書還描述了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於作為藥物。
本說明書還描述了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療呼吸疾病諸如氣喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）中使用。
本說明書還描述了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療炎性疾病中使用。
本說明書還描述了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療自體炎性/自體免疫疾病諸如全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、肌炎、休格倫氏症、全身性硬化症、痛風、子宮內膜異位症、異位性皮膚炎和牛皮癬中使用。
本說明書還描述了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療癌症中使用，例如用於與BTK抑制劑組合使用。
本說明書還描述了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療癌症中使用。在此類使用中，具有式 (I) 之化合物可以用作單一療法，或與另一種治療劑組合使用，例如用於治療血液惡性腫瘤。有待治療的血液惡性腫瘤可以選自瓦登斯特隆巨球蛋白血症（WM）、非何杰金氏淋巴瘤（NHL）、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、原發性中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）、脾臟緣帶淋巴瘤（SMZL）、小淋巴球淋巴瘤（SLL）、白血病（慢性淋巴球白血病（CLL））和意義不明單株免疫球蛋白增高症（MGUS-IgM+）。此外，該使用可為用於治療具有MYD88突變、B細胞受體（BCR）突變或MYD88和BCR突變兩者的血液惡性腫瘤。當該化合物與另一種治療劑組合使用時，第二藥劑可以選自以下群組，該群組包括BCR抑制劑諸如BTK抑制劑（實例包括依魯替尼（ibrutinib）、阿卡替尼（acalabrutinib）、澤布替尼（zanubrutinib）或替拉魯替尼（tirabrutinib））、PI3Kδ抑制劑和SYK抑制劑或免疫療法。
本說明書還描述了具有式 (I) 之化合物用於製造藥物之用途，例如其中該藥物用於治療呼吸疾病諸如氣喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD），或用於治療癌症或用於治療自體炎性/自體免疫疾病諸如全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、肌炎、休格倫氏症、全身性硬化症、痛風、子宮內膜異位症、異位性皮膚炎和牛皮癬，或用於治療炎性疾病。
本說明書還描述了治療方法，其包括向對其有需要的患者投與有效量的具有式 (I) 之化合物，其中該有需要的患者具有呼吸疾病諸如氣喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD），癌症，自體炎性/自體免疫疾病諸如全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、肌炎、休格倫氏症、全身性硬化症、痛風、子宮內膜異位症、異位性皮膚炎和牛皮癬或炎性疾病。
本說明書還關於用於製造具有式 (I) 之化合物的方法。
通過閱讀本說明書，本說明書的另外的方面對於熟悉該項技術者而言將是明顯的。
如上所述，已經發現具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽係IRAK4激酶的有效抑制劑。此外，具有式 (I) 之較佳化合物表現出對於其他激酶優異選擇性，從而提供了避免脫靶作用和毒性的特徵。IRAK4抑制性活性和缺乏有害脫靶作用的此希望組合指示本說明書之化合物用於醫學的適用性。
除非另外定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有如本揭露所屬領域的普通技術者通常理解的相同含義。例如，
Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology[簡明生物醫學和分子生物學詞典], Juo, Pei-Show, 第2版, 2002, CRC Press [CRC出版社]；
Dictionary of Cell and Molecular Biology[細胞和分子生物學詞典], 第3版, 1999, Academic Press [學術出版社]；以及
Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology[生物化學和分子生物學牛津詞典]，修訂版, 2000, Oxford University Press [牛津大學出版社]為技術者提供在本揭露中使用的許多術語的通用詞典注釋。
為了使本說明書可以更容易理解，在下面明確定義了某些術語。此外，定義在整個詳細說明中視情況而闡述。
單位、前綴和符號係以它們的國際單位系統（Système International de Unites）（SI）接受的形式表示。數值範圍包括限定該範圍的數字。
術語「藥物組成物」係指如下製劑，該製劑處於允許該活性成分的生物活性有效的形式，並且不含有另外的、對其將要投與的受試者具有不可接受的毒性的組分。此類組成物可為無菌的。根據本說明書的藥物組成物將包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
術語如「治療（treating或treatment或to treat）」或「減輕（alleviating或to alleviate）」係指 (1) 使得診斷的病理性病症或障礙被治癒、減緩、減輕症狀、和/或停止進展的治療措施以及 (2) 防止和/或減緩所靶向的病理學病症或障礙的發展的預防性或防止性措施。因此，需要治療的那些包括已患有障礙的那些；傾向於具有或罹患障礙的那些；以及在他們中需要預防障礙的那些。在某些方面中，如果患者顯示例如，總的、部分的或瞬時的此呼吸疾病的症狀的緩解，則根據本揭露之方法成功「治療」了該受試者的呼吸疾病。
術語「受試者」係指有待成為特定治療的接受者的任何動物（例如，哺乳動物），包括但不限於人類、非人類靈長動物、齧齒類等。典型地，術語「受試者」和「患者」在本文關於人類受試者可互換地使用。
如本文所用，符號
«用於指示具有式 (I) 之化合物的組分與該化合物的其他組分的連接位點。
如本文所用，術語「烷基」係指具有指定碳原子數的直鏈和支鏈飽和烴基。如本文所用，術語氘烷基係指其中一或多個，視需要所有氫被氘原子替代的烷基基團。術語環烷基係指飽和的環烴。術語鹵代烷基係指其中一或多個、視需要全部氫被鹵素原子取代的烷基，例如其中鹵素原子係氟原子或氯原子。鹵代烷基的實施方式包括完全氟化的那些，諸如CF
3、CF
2CF
3，或者具有取代連接到烷基的相同碳原子的一或多個氫的氟或氯，諸如CH
2F、CH
2Cl、CF
2CH
3、CH
2CF
3、CH
2CH
2F和CH
2CH
2Cl。
在本說明書中，如在術語（諸如C
x-C
y烷基等）中所使用的前綴「C
x-C
y」（其中x和y係整數）指示在該基團中存在的碳原子的數值範圍。例如，C
1-C
4烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基和三級丁基，而C
1-C
3烷基基團之實例包括甲基、乙基、正丙基和異丙基。C
1-C
4烷氧基基團包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基和三級丁氧基。C
1-C
3烷氧基基團之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基。
除非明確說明，否則基團的鍵合原子可為該基團的任何合適的原子；例如，丙基包括丙-1-基和丙-2-基。
如本文所用，術語「環烷基」係指具有指定碳原子數的飽和環烴基。因此，C
3-C
6環烷基係指環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
如本文所用，術語「烷氧基」係指具有連接至烷基鏈上的氧原子的基團，其中如上定義，烷基鏈係具有指定碳原子數的直鏈和支鏈飽和烴基。因此，C
1-C
3烷氧基係指甲氧基、乙氧基、O
n Pr和O
i Pr基團。
如本文所述，基團R
1可為視需要被一或多個選自Me、F、Cl、CN、OMe和C
1-C
3烷基的取代基取代的5員
N-雜環。在實施方式中，該5員
N-雜環可為含有1、2或3個環氮的芳香雜環，例如吡咯、咪唑、吡唑、1,2,3-三唑或1,2,4-三唑。在實施方式中，該5員
N-雜環的環氮被C
1-C
3烷基例如甲基取代。
如本文和以上所述，環己基可以被基團R
4取代。在此類情況下，基團R
4可以連接到任何可用的環碳上。在實施方式中，R
4連接到與連接到吲唑環的碳原子相鄰的碳原子，如下所示。
如本文和以上所述，術語「乙醯基」係指具有式-C(O)Me的基團。對於N-醯化基團的提及在本文中用於係指具有小烷基側鏈（即，視需要取代的C
1-C
6烷基側鏈或視需要取代的C
3-C
6環烷基）的醯胺，在每種情況下，視需要的取代基選自OH、C
1-C
3烷氧基、C(O)Me、胺基、NHMe、NMe
2、F或Cl。在實施方式中，N-醯基化基團係N-乙醯基，即基團-NRC(O)Me。
如本文和以上所述，具有式 (I) 之化合物包含被組合形成4員、5員或6員環的兩個基團Y和Z取代的環己基環。在此類情況下，該4員、5員或6員環係飽和烴環系統，視需要其中，一個或兩個環碳被選自O和N的雜原子替換。在其中兩個環碳被雜原子替換的情況下，雜原子不是直接結合的，即雜原子替換不相鄰的環碳，或者它們在環中不被CH
2基團間隔開，但是可以例如被羰基連接以提供例如碳酸酯或胺基甲酸酯模體。烴環可以併入羰基，如在Y和Z組合形成環醯胺的情況下。在實施方式中，4員、5員或6員環係環醯胺或胺基甲酸酯，諸如吡咯啶-2-酮、㗁唑烷-2-酮、哌啶-2-酮和1,3-㗁𠯤烷-2-酮。可替代地，基團Y和Z可以組合形成在氮處被醯基取代的氮雜環丁烷。此外，4員、5員或6員環可以被選自以下的基團取代：OH、C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C(O)Me、胺基、NHMe、NMe
2、F或Cl。該等視需要的取代基可以有利地用於調控分子的物理化學特性，諸如可溶性，或例如相對於其他激酶進一步優化與IRAK4激酶的相互作用，從而提供更有效和更具選擇性的IRAK4激酶抑制劑。
如本文所述，具有式 (I) 之化合物可包含選自以下的基團Y：N(Me)COMe、N(R
5)COMe、N(Me)COR
6、N(Me)COCH(OH)Me、N(Me)COCH(OR
5)R
6、N(R
5)COR
6、CONMe
2、CONR
5R
6、5員N-雜環諸如1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,3,4-㗁二唑、2-吡咯啶酮、2-咪唑啉酮、咪唑或吡唑、或6員N-雜環諸如1-吡啶酮或噠𠯤，其中該5-或6-員N-雜環視需要在N處被基團R
5取代或在C處被基團R
6取代。在此類情況下，基團Z選自H、Me、Et或視需要取代的C
1-C
6烷基。其他5員和6員
N-雜環包括吡咯、吡啶、嘧啶和吡𠯤。在基團Y係視需要取代的5員或6員
N-雜環的情況下，實施方式包括其中存在單個R
5基團和/或單個R
6基團並且基團R
5或R
6選自甲基、C
1-C
3烷基、C
1-C
3-羥基烷基、-CH(OH)Me
2、-C(OH)Me
2或-CH
2CH(OH)Me。在實施方式中，R
5和R
6基團選自甲基、C
1-C
3烷基、C
1-C
3羥基烷基、-CH(OH)Me
2、-C(OH)Me
2和-CH
2CH(OH)Me。例如，當Y係N(Me)COR
6時，R
6可為CH(OH)Me，如下所示。
如本文和以上所述，基團R
7可為含有選自O和N的雜原子的視需要取代的4員、5員或6員環。為了避免疑問，「含有雜原子」意指環的原子中的一個係選自O或N的雜原子。在實施方式中，含有選自O和N的雜原子的4員、5員或6員環係飽和的。在實施方式中，含有選自O和N的雜原子的4員、5員或6員環選自氮雜環丁烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、吡咯啶、四氫哌喃和哌啶。如本文和以上所述，取代基R
8和R
9可以組合以形成含有選自O和N的另一個雜原子的視需要取代的4員、5員或6員環。在其中存在另一個雜原子的情況下，該雜原子不直接結合至N，即環中的雜原子係不相鄰的，或者它們不被CH
2基團間隔開。在實施方式中，所得環係飽和的，例如所得環可為𠰌啉或哌𠯤環。
如對於本領域的讀者明顯的，具有式 (I) 之化合物並且特別是被R
4、Y和Z等取代的環己基可以以各種立體化學形式存在。應理解，申請專利範圍涵蓋具有式 (I) 之化合物的所有立體化學形式，雖然作為IRAK4的抑制劑的具有最高活性的化合物係較佳的。應認識到，具有式 (I) 之化合物可以在存在或不存在處於任何相關比例的具有式 (I) 之化合物的一或多種其他可能的立體異構形式的條件下製備、分離和/或提供。立體富化的或立體純的化合物的製備可以藉由本領域中熟知的有機化學標準技術進行，例如藉由從立體富化的或立體純的起始材料合成，合成過程中使用適當的立體富化的或立體純的催化劑，和/或藉由拆分外消旋的或部分富化的立體異構物混合物（例如經由手性層析法）進行。例如，根據本說明書的化合物可作為混合物提供，其中 ＞ 90%、＞ 95%或 ＞ 99%的化合物作為單一對映體或非對映體存在。
如本文和以上所述，具有式 (I) 之化合物的某些組分係視需要取代的。如本文所述，術語視需要取代的意指化合物的結構元件可以被或可以不被一或多個指定的視需要取代基取代。在其中基團Z、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8和R
9中的一或多個存在視需要取代基的情況下，每個被取代的基團存在零個、一個、兩個或三個取代基，例如存在零個或一個取代基。在其中存在兩個羥基取代基的情況下，應理解，兩個羥基不附接至同一碳原子上。在其中視需要取代基係F的情況下，可以存在一個、兩個或三個F取代基，並且此外，在存在兩個或三個F取代基的情況下，它們通常直接結合至同一碳原子。在基團R
1被C
1-C
3烷基取代的實施方式中，可以存在一個取代基，例如甲基。該等視需要的取代基可以用於調控分子的物理化學特性，諸如可溶性，調控代謝，或例如相對於其他激酶進一步優化與IRAK4激酶的相互作用，從而提供更有效和更具選擇性的IRAK4激酶抑制劑。在其中Z、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8和R
9的視需要取代基選自OH、C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C(O)Me、胺基、NHMe和NMe
2的實施方式中，每個基團上存在零個或一個獨立選擇的取代基（即，在每個Z、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8或R
9基團上可以存在零個或一個獨立地選自OH、C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C(O)Me、胺基、NHMe和NMe
2的取代基）。在Z、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8和R
9的視需要取代基獨立地選自F或Cl的實施方式中，每個基團可以存在零個、一個、兩個或三個獨立選擇的取代基（即，在每個Z、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8和R
9基團上可以存在零個、一個，兩個或三個獨立地選自F或Cl的取代基）。在實施方式中，基團Z、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8和R
9在各自存在的情況下係未取代的。
如上所述，在第一實施方式中，本說明書提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，
(I)
其中：
R
1選自i) H、Me、Et、Pr、
i-Pr、環丙基、CH
2CN、CH
2F和氧雜環丁烷，或ii) C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基或5員
N-雜環，在每種情況下視需要被一或多個選自Me、F、Cl、CN、OMe和C
1-C
3烷基的取代基取代；
R
2選自H、F、Cl、D和Me；
R
3和R
4各自獨立地選自H、Me、Et、F、Cl、視需要取代的C
1-C
3烷基和C
1-C
3鹵代烷基；
Y係N(Me)COMe、N(R
5)COMe、N(Me)COR
6、N(Me)COCH(OH)Me、N(Me)COCH(OR
5)R
6、N(R
5)COR
6、CONMe
2、CONR
5R
6、5員N-雜環諸如1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,3,4-㗁二唑、2-吡咯啶酮、2-咪唑啉酮、咪唑或吡唑、或6員
N-雜環諸如1-吡啶酮或噠𠯤，其中該5員或6員
N-雜環視需要在N處被基團R
5取代或在C處被基團R
6取代，並且Z係H、Me、Et或視需要取代的C
1-C
6烷基；或者
Y和Z組合形成視需要取代的4員、5員或6員環；
X選自OR
7和NR
8R
9；
R
5選自H、Me、視需要取代的C
1-C
6烷基和視需要取代的C
3-C
6環烷基；
R
6選自Me、視需要取代的C
1-C
6烷基和視需要取代的C
3-C
6環烷基；
R
7係Me、Et、異丙基、正丙基、環丙基、環丁基、視需要取代的C
1-C
6烷基、C
3-C
6環烷基、-CH
2(C
3-C
6環烷基)或含有選自O和N的雜原子的4員、5員或6員環；
R
8和R
9獨立地選自H、Me和視需要取代的C
1-C
6烷基，或者一起形成視需要取代的C
3-C
6環烷基或含有選自O和N的另外的雜原子的視需要取代的4員、5員或6員環；
其中當存在時，Z、R
3、R
4、R
5、R
6、R
7、R
8和R
9的視需要取代基獨立地選自OH、C
1-C
3烷基、C
1-C
3烷氧基、C(O)Me、胺基、NHMe、NMe
2、F或Cl。
在實施方式中，具有式 (I) 之化合物係具有式 (Ia) 之化合物，其中基團R
1選自
。
為清楚起見，如本文所用，符號「
«」表示基團通過單鍵連接到分子其餘部分的原子，在本例中為吡啶酮的氮原子。
在實施方式中，具有式 (I) 之化合物係具有式 (Ib) 之化合物，其中基團R
1選自甲基、氟甲基和氰基甲基。
在實施方式中，具有式 (I) 之化合物係具有式 (Ic) 之化合物，其中基團R
1係環丙基。
(Ic)
在實施方式中，具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)之化合物係具有式 (Id) 之化合物，其中基團R
2係H。
(Id)
在實施方式中，具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic) 或 (Id) 之化合物係具有式 (Ie) 之化合物，其中X係OR
7。
(Ie)
在實施方式中，具有式 (Ie) 之化合物係具有式 (If) 之化合物，其中R
7係Me。
(If)
在實施方式中，具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie) 或 (If) 之化合物係具有式 (Ig) 之化合物，其中基團R
3係H。
在實施方式中，具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If) 或 (Ig) 之化合物係具有式 (Ih) 之化合物，其中R
4係甲基。
在實施方式中，具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If) 或 (Ig) 之化合物係具有式 (Ii) 之化合物，其中R
4係H。
在實施方式中，具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、 (Ig)、(Ih) 或 (Ii) 之化合物係具有式 (Ij) 之化合物，其中Y係N(Me)COMe、N(R
5)COMe、N(Me)COR
6、N(Me)COCH(OH)Me、N(Me)COCH(OR
5)R
6、N(R
5)COR
6、CONMe
2、CONR
5R
6、5員
N-雜環諸如1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,3,4-㗁二唑、2-吡咯啶酮、2-咪唑啉酮、咪唑或吡唑、或6員
N-雜環諸如1-吡啶酮或噠𠯤，並且Z係H、Me、Et或視需要取代的C
1-C
6烷基。
在實施方式中，具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、 (Ig)、(Ih) 或 (Ii) 之化合物係具有式 (Ik) 之化合物，其中Y選自N(Me)COMe、N(R
5)COMe、N(Me)COR
6、N(Me)COCH(OH)Me、N(Me)COCH(OR
5)R
6、N(R
5)COR
6、CONMe
2、CONR
5R
6、5員
N-雜環諸如1,2,3-三唑，1,2,4-三唑、1,3,4-㗁二唑、2-吡咯啶酮、2-咪唑啉酮、咪唑或吡唑、或6員
N-雜環諸如1-吡啶酮或噠𠯤，並且Z係H。
在實施方式中，具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、 (Ig)、(Ih) 或 (Ii) 之化合物係具有式 (Il) 之化合物，其中Y係N(Me)COMe、N(Me)COCH(OH)Me、CONMe
2、或1,2,3-三唑，1,2,4-三唑、1,3,4-㗁二唑、2-吡咯啶酮、2-咪唑烷酮、咪唑、吡唑、1-吡啶酮或噠𠯤，其視需要在N處被基團R
5取代或在C處被基團R
6取代，並且Z係H。
在實施方式中，具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih) 或 (Ii) 之化合物係具有式 (Im) 之化合物，其中Y係5員或6員
N-雜環，其選自視需要在N處被基團R
5取代或在C處被基團R
6取代的
，
並且Z係H。
在實施方式中，具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih) 或 (Ii) 之化合物係具有式 (In) 之化合物，其中Y和Z結合形成視需要取代的4員、5員或6員環。
在實施方式中，具有式 (In) 之化合物係具有式 (Io) 之化合物，其中Y和Z與它們所連接的碳原子結合形成㗁唑烷酮，例如
N-甲基㗁唑烷，
，其中，Y和Z所結合的碳原子由符號α表示。
在實施方式中，具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih) 或 (Ii) 之化合物係具有式 (Io) 之化合物，其中Y係
。
在實施方式中，具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih) 或 (Ii) 之化合物係具有式 (Ip) 之化合物，其中Y係
並且Z係H。
在實施方式中，具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih) 或 (Ii) 之化合物係具有式 (Iq) 之化合物，其中Y係
並且Z係H。
在實施方式中，具有式 (I) 之化合物選自：
6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
r,4
r)-4-(
N-甲基乙醯胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺；
6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
R,2
R)-2-甲基-4-(
N-甲基乙醯胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺；
6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
R,2
S,4
R)-2-甲基-4-(
N-甲基乙醯胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺；
6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
S,2
R,4
S)-2-甲基-4-(
N-甲基乙醯胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺；
rel-6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
R,2
S,4
S)-2-甲基-4-(
N-甲基乙醯胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺；
2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-羥基-
N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺；
N-(1-(氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-羥基-
N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲醯胺；
N-(1-(氰甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-羥基-
N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲醯胺；
N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
S,4
r)-4-((
S)-2-羥基-
N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲醯胺；
N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-羥基-
N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲醯胺；
2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-羥基-
N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-
N-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺；
2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-羥基-
N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-
N-(2-側氧基-1-(1
H-吡唑-4-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺；
2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-羥基-
N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-
N-(1-(1-甲基-1
H-吡唑-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺；
2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-羥基-N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-
N-(1-(1-甲基-1
H-1,2,3-三唑-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺；
2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-羥基-N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-
N-(1-(2-甲基-2
H-1,2,3-三唑-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺；
6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
r,4
r)-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺；
6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
r,4
r)-4-(3-甲基-2-氧基咪唑啉-1-基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺；
6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((5
s,8
s)-1-甲基-2-側氧基-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺；
6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((5
r,8
r)-1-甲基-2-側氧基-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺；
6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
r,4
r)-4-(2-側氧基吡啶-1(2
H)-基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺；
6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(4-(噠𠯤-3-基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺；
2-((1
r,4
r)-4-(1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)-6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺；
2-((1
r,4
r)-4-(1
H-1,2,4-三唑-1-基)環己基)-6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺；
2-((1
r,4
r)-4-(1
H-1,2,3-三唑-1-基)環己基)-6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺；
2-((1
r,4
r)-4-(2-(1-羥乙基)-1
H-咪唑-1-基)環己基)-6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺；和
2-((1
r,4
r)-4-(4-(2-羥基丙烷-2-基)-1
H-1,2,3-三唑-1-基)環己基)-6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺；
或其藥學上可接受的鹽組合投與。
本說明書之IRAK4抑制劑可以由可易於獲得的起始材料（可從商業供應商，諸如默克公司（Merck KGaA）獲得或藉由包括在熟悉該項技術者的公知常識中的方法獲得）製備。以下反應方案描述了用於合成IRAK4抑制劑之各種方法。可以給出典型或較佳的反應條件用於合成，但是熟悉該項技術者將能夠提出該等條件的修改以獲得本文沒有描述的類似物。以下呈現的方案因此係用於合成本說明書之化合物的代表性方法，並且它們不應被解釋為以任何方式約束本說明書的範圍。此外，可以修改反應順序以改變總體合成，以便允許在不同的合成階段處在分子的不同位置處的變化。
有知識的讀者將認識到，以下方案中所述之化合物可能在一些情況下作為區域異構物和立體異構物的混合物獲得，該等異構物可以在合成的不同階段處使用熟悉該項技術者熟知的技術諸如矽膠/C18層析法、HPLC、SFC、結晶等分離。
具有式 (I) 之化合物的通用合成方法： 方案 1：如下所述，結構塊I-2與基團R
a結構（其中R
4、Y和Z如上文針對具有式 (I) 之化合物或其適當保護的先質所定義）一起的通用合成。
方案1描述了
N-2吲唑結構塊I-2的區域選擇性合成。在合適的溶劑（例如，
i-PrOH）中在高溫下用胺R
a-NH
2處理可商購獲得的起始材料I-1，接著添加三正丁基膦使得形成I-2。
在目標分子包含對縮合反應條件敏感或不相容的官能基的情況下，試劑R
a-NH
2可包含適當保護的先質，例如最終目標化合物的基團Y的組分，其可在合成中稍後暴露。例如，如果最終產物的基團Y包含胺或醯胺，則可以用包含受保護的胺（例如Boc保護的胺）的試劑R
a-NH
2進行方案1中所示的反應，並且可以在精製I-2的吲唑核之後切割保護基團。隨後，胺可以烷基化或轉化為醯胺（如適用）。同樣，如果目標分子的基團Y包含醇官能基，則先質R
a-NH
2的相應官能基可以用合適的醇保護基團保護，該醇保護基團經受住方案1所示反應的反應條件，並且可以在目標化合物的合成的後期裂解。保護基團係本領域熟知的（參見例如，Greene's Protective Groups in Organic Synthesis [有機合成中的保護基團], Ed P.G.M.Wuts, Wiley, NY 2014, 第5版）。可替代地，藥劑R
a-NH
2可以含有呈合適的保護羰基官能基形式的胺/醯胺/醇官能基的先質，其可以在藉由熟悉該項技術者已知的合成方法進行的合成中在後續階段中脫保護並轉化為目標化合物的所需胺/醯胺/醇官能基。
具有式 (I) 之化合物的通用合成： 方案 2：具有式 (I) 之化合物的通用合成，方法1：
方案2中示出了製備具有式 (I) 之化合物的一種方法。用於該路線的合適的起始材料係如方案1所述之吲唑I-2（其中R
4、Y和Z係如請求項中所定義的具有式 (I) 之化合物或其適當保護的先質）。溴化物I-2可以如方案1中所述獲得，並且可以首先在作為溶劑的醇的存在下在CO氣氛下（在高壓下）用Pd催化劑（例如，Pd(dppf)Cl
2）處理以產生酯II-2（如果使用MeOH作為溶劑，則形成Me-酯II-2）。隨後在合適的溶劑（例如，水）中藉由例如氫氧化鋰或氫氧化鉀裂解酯產生羧酸II-3。用胺R
b-NH
2（R
1係如請求項中定義的）與此酸II-3的反應形成醯胺可以用各種醯胺偶合試劑（例如，HATU，T3P）進行以產生具有式 (I) 之所需化合物。
將溴化物I-2轉化為具有式 (I) 之化合物也可以在一鍋胺基羰基化方案中進行。在CO氣氛下（在高壓下）在鹼（例如，TEA）和偶合胺R
b-NH
2的存在下在溶劑（例如，MeCN）中與Pd源（例如，Pd(OAc)
2）和合適的配體（例如，1,3-雙(二苯膦基)丙烷或二(金剛烷-1-基)丁基磷烷）攪拌I-2在一步中產生具有式 (I) 之化合物。
在方案2中所示的反應序列以其中R
a包含保護基之化合物I-2開始的情況下，如針對具有式 (I) 官能基之化合物（如方案1中所述之實例）定義的，將R
a中的R
4、Y和/或Z的適當保護的先質轉化為R
4、X和Z的轉化可以在方案2中所示的合成序列的不同階段進行，這取決於轉化的性質和序列中間體中存在的官能基與反應條件的相容性（熟悉該項技術者將能夠決定步驟的順序）。
方案 3 ：具有式 (I) 之化合物的通用合成，其中對於具有式 (I) 之化合物如上所定義，R
c= Y和Y和R
1，方法2：
方案3顯示了一個實例，即化合物III-1（R
1如申請專利範圍中針對具有式 (I) 之化合物所定義，L係親核取代反應的合適離去基團，諸如甲磺酸酯/甲苯磺酸酯）如何藉由與R
c的親核取代作用轉化為具有式 (I) 之化合物。R
c例如可為疊氮化物或三唑。起始材料III-1可以通過方案2中所示的方法獲得。方案3中所示的反應可直接產生具有式 (I) 之化合物或先質，其可藉由官能基相互轉化（熟悉該項技術者將能夠確定必要的步驟）而轉化為具有式 (I) 之化合物。
在本說明書的實施方式中，提供了合成具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的方法，在具有式 (I) 之化合物的合成中的中間體，例如本文和以上所述之方法和中間體。
在實施方式中，提供了藥物組成物，其包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的賦形劑。在此類實施方式中，具有式 (I) 之化合物較佳的是用作單一對映體形式。可以視需要存在少量雜質，例如按質量計最多1%的其他立體異構物形式。該等藥物組成物可以用於治療其中IRAK4激酶抑制劑可為有益的病症，如本文和以上更詳細所述。
在實施方式中，提供了一種用於產生藥品的具有式 (I) 之化合物，視需要其中該藥品用於治療或預防其中IRAK4激酶抑制劑可為有益的病症，如本文和以上更詳細所述。
具有式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的鹽可以按無定形形式、結晶形式、或半結晶形式製備、使用或提供並且任何給定的具有式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的鹽可以能夠形成為多於一種晶體和/或多晶形形式，包括水合的（例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其他化學計量水合物）和/或溶劑化形式。應當理解的是本說明書涵蓋了任何以及所有具有式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的鹽的此類固體形式。
在本說明書的另外的實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物，該化合物藉由在以下「實例」部分中所描述的方法可獲得。
本說明書旨在包括存在於本發明化合物中的原子的所有同位素。同位素應理解為包括具有相同原子數但具有不同質量數的那些原子。例如，氫的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括
13C和
14C。具有式 (I) 之同位素標記的化合物通常可藉由熟悉該項技術者已知的常規技術或藉由與在附隨的實例中所描述的那些類似的過程使用適當的同位素標記的試劑替代以前採用的非標記的試劑來製備。
具有式 (I) 之化合物的合適的藥學上可接受的鹽可為例如酸加成鹽。具有式 (I) 之化合物的合適的藥學上可接受的鹽可為例如具有式 (I) 之化合物的酸加成鹽，例如與無機酸或有機酸的酸加成鹽。本說明書中的化合物可以作為游離鹼化合物（即處於非鹽化狀態）來提供。
具有式 (I) 之化合物的另一種合適的藥學上可接受的鹽可為例如在向所述人體或動物體投與具有式 (I) 之化合物之後在該人體或動物體內所形成的鹽。
具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽可以作為共晶固體形式製備。應當理解的是具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的藥學上可接受的共晶體形成本說明書的一個方面。
用於在藥學背景下使用，可能較佳的是在不存在大量其他立體異構形式的情況下提供具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
具有式 (I) 之化合物、或其藥學上可接受的鹽將通常經由口服途徑投與，但是以包含活性成分或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物或這種鹽的溶劑化物的藥物製劑的形式、以藥學上可接受的劑型的腸胃外、靜脈內、肌肉內、皮下或其他可注射方式、經頰、直腸、陰道、經皮和/或鼻途徑和/或經由吸入的投與也是可以的。取決於有待治療的障礙和患者以及投與途徑，可以按變化的劑量投與該等組成物，例如以從1 mg至1,000 mg或從1 mg至2,000 mg的口服劑量投與。
上面所述之具有式 (I) 之化合物的藥物配製物可以被製備例如用於腸胃外、皮下、肌肉內或靜脈內投與。
以上所述之具有式 (I) 之化合物的藥物配製物可以方便地以單位劑型投與，並且可以藉由製藥領域中熟知的任何方法，例如如Remington's Pharmaceutical Sciences [雷明頓藥物科學], 第17版, Mack Publishing Company, Easton, PA. [馬克出版公司, 伊斯頓, 賓夕法尼亞州], (1985) 中所述之製備。
適於口服投與的藥物配製物可以包含一或多種生理上可相容的載體和/或賦形劑，並且可為呈固體或液體的形式。片劑和膠囊可以用以下物質製備：黏合劑；填充劑；滑潤劑；和界面活性劑。液體組成物可以含有常規添加劑，諸如懸浮劑；乳化劑；和防腐劑。液體組成物可以封裝在例如明膠中以提供單位劑型。固體口服劑型包括片劑、兩件式硬殼膠囊和軟彈性明膠（SEG）膠囊。根據本說明書的示例性口服組成物包含填充到兩件式硬殼膠囊或軟彈性明膠（SEG）膠囊中的具有式 (I) 之化合物和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
根據另外的實施方式，提供了一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在如人類的溫血動物中作為藥物使用。在此類實施方式中，藥物可用於在治療IRAK4的抑制係有益的病症，例如用於治療癌症、炎性疾病或自體炎性/自體免疫疾病。
在其中所用化合物用於治療癌症的實施方式中，該癌症可為選自瓦登斯特隆巨球蛋白血症（WM）、非何杰金氏淋巴瘤（NHL）、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、原發性中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）、脾臟緣帶淋巴瘤（SMZL）、小淋巴球淋巴瘤（SLL）、白血病（慢性淋巴球白血病（CLL））和意義不明單株免疫球蛋白增高症（MGUS-IgM+）的血液惡性腫瘤。在此類實施方式中，使用可以作為單一藥劑或與單獨、順序或同時投與的至少一種其他藥劑組合。在此類實施方式中，該第二藥劑可以選自以下群組，該群組包括BCR抑制劑諸如BTK抑制劑（諸如依魯替尼、阿卡替尼、澤布替尼或替拉魯替尼）、PI3Kδ抑制劑、SYK抑制劑或免疫療法。
在實施方式中，用於在治療癌症中使用的化合物可用於在治療黑色素瘤中使用，視需要其中該用途可與單獨、順序或同時投與的至少一種其他藥劑組合。在此類實施方式中，該第二藥劑可為BTK抑制劑，諸如伊布替尼、阿卡替尼、澤布替尼或替拉魯替尼。
根據另一個實施方式，提供了上文定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於溫血動物（諸如人）治療IRAK4的抑制係有益的病症的藥物中之用途。在此類實施方式中，藥物可用於治療癌症，例如選自以下的血液惡性腫瘤：瓦登斯特隆巨球蛋白血症（WM）、非何杰金氏淋巴瘤（NHL）、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、原發性中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）、脾臟緣帶淋巴瘤（SMZL）、小淋巴球淋巴瘤（SLL）、白血病（慢性淋巴球白血病（CLL））和意義不明單株免疫球蛋白增高症（MGUS-IgM+）。在此類實施方式中，可使用的藥物可以作為單一藥劑或與單獨、順序或同時投與的至少一種其他藥劑或藥物組合。在此類實施方式中，該第二藥劑或藥物可以選自以下群組，該群組包括BCR抑制劑諸如BTK抑制劑（諸如依魯替尼、阿卡替尼、澤布替尼或替拉魯替尼）、PI3Kδ抑制劑、SYK抑制劑或免疫療法。
在實施方式中，用於在治療癌症中使用的藥物可用於在治療黑色素瘤中使用，視需要其中該用途可與單獨、順序或同時投與的至少一種其他藥劑組合。在此類實施方式中，該第二藥劑可為BTK抑制劑，諸如伊布替尼、阿卡替尼、澤布替尼或替拉魯替尼。
在另一個實施方式中，提供了一種治療方法，包括向有需要的患者投與有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。在此類實施方式中，治療方法可用於IRAK4的抑制係有益的病症。在此類實施方式中，治療方法可為癌症，例如選自以下的血液惡性腫瘤：瓦登斯特隆巨球蛋白血症（WM）、非何杰金氏淋巴瘤（NHL）、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、原發性中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）、脾臟緣帶淋巴瘤（SMZL）、小淋巴球淋巴瘤（SLL）、白血病（慢性淋巴球白血病（CLL））和意義不明單株免疫球蛋白增高症（MGUS-IgM+）。在此類實施方式中，治療方法可包括將具有式 (I) 之化合物作為單一藥劑或與單獨、順序或同時投與的至少一種其他藥劑或藥物組合投與。在此類實施方式中，該第二藥劑或藥物可以選自以下群組，該群組包括BCR抑制劑諸如BTK抑制劑（諸如依魯替尼、阿卡替尼、澤布替尼或替拉魯替尼）、PI3Kδ抑制劑、SYK抑制劑或免疫療法。
在實施方式中，治療方法可用於治療黑色素瘤。在此類實施方式中，該方法可包括單獨、連續或同時投與另外的藥劑或藥物。在此類實施方式中，該第二藥劑或藥物可為BTK抑制劑，諸如依魯替尼、阿卡替尼、澤布替尼或替拉魯替尼。
在本說明書中，除非另外說明，否則短語「有效量」意指化合物或組成物的足以顯著和積極地改變待治療的症狀和/或病症（例如，提供積極的臨床反應）的量。用於藥物組成物中的活性成分的有效量將隨所治療的特定病症、病症的嚴重程度、治療的持續時間、同步治療的性質、所利用的一或多種特定活性成分、所利用的一或多種特定藥學上可接受的賦形劑/載體、以及處於主治醫生的知識和專業知識範圍內的類似因素而變化。有效量通常在0.1 mg至1,000 mg之範圍內。
根據另一個實施方式，提供了一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於提供對IRAK4激酶的抑制性作用。
根據另一個實施方式，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於提供對IRAK4激酶的抑制性作用的藥物中之用途。
根據另一個實施方式，還提供了一種用於提供對IRAK4激酶的抑制性作用之方法，其包括向對其有需要的患者投與有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據另一個實施方式，提供了一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於提供對IRAK4激酶的選擇性抑制性作用。在此類情況下，選擇性抑制性作用指示實現體外IRAK4激酶活性的50%抑制所需的具有式 (I) 之化合物的濃度低於實現另一種激酶（例如，如果被抑制則產生毒性副作用的另一種激酶）的50%抑制所需的濃度的10倍、100倍或1000倍或更低。
根據另一個實施方式，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於提供對IRAK4激酶的選擇性抑制性作用的藥物中之用途。
根據另一個實施方式，還提供了一種用於提供對IRAK4激酶的選擇性抑制性作用之方法，其包括向對其有需要的患者投與有效量的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
本文描述了可以抑制IRAK4激酶的化合物。在生物化學和基於細胞的測定中，本說明書之化合物顯示出之有效的IRAK4激酶抑制劑並且因此可用於治療藉由IRAK4激酶活性介導的障礙，特別是用於治療呼吸疾病諸如氣喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD），炎性疾病和自體炎性/自體免疫疾病諸如全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、肌炎、休格倫氏症、全身性硬化症、痛風、子宮內膜異位症、異位性皮膚炎和牛皮癬。
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物用於治療呼吸疾病之用途，視需要其中該呼吸疾病之氣喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）。
在實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物用於治療炎性疾病或自體炎性/自體免疫疾病諸如全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、肌炎、休格倫氏症、全身性硬化症、痛風、子宮內膜異位症、異位性皮膚炎和牛皮癬之用途。
在實施方式中，提供了一種治療方法，其包括向對有需要的患者投與有效量的具有式 (I) 之化合物，其中該患者具有呼吸疾病，視需要其中該呼吸疾病之氣喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）。
在實施方式中，提供了一種治療方法，其包括向對有需要的患者投與有效量的具有式 (I) 之化合物，其中該患者具有治療炎性疾病或自體炎性/自體免疫疾病，諸如全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、肌炎、休格倫氏症、全身性硬化症、痛風、子宮內膜異位症、異位性皮膚炎和牛皮癬。
根據本說明書的另一個方面，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療藉由IRAK4激酶活性介導的障礙，特別是用於治療呼吸疾病諸如氣喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD），炎性疾病和自體炎性/自體免疫疾病諸如全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、肌炎、休格倫氏症、全身性硬化症、痛風、子宮內膜異位症、異位性皮膚炎和牛皮癬的藥物中之用途。
根據本說明書的另一個方面，提供了一種套組（kit），該套組包含含有具有式 (I) 之化合物的藥物配製物和該藥物配製物用於治療病症或疾病的使用說明書。在此類實施方式中，該病症或疾病可為癌症、炎性疾病或自體炎性/自體免疫疾病。如果說明書係關於治療癌症的，那麼癌症可能是黑色素瘤或選自以下的血液惡性腫瘤：瓦登斯特隆巨球蛋白血症（WM）、非何杰金氏淋巴瘤（NHL）、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、原發性中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）、脾臟緣帶淋巴瘤（SMZL）、小淋巴球淋巴瘤（SLL）、白血病（慢性淋巴球白血病（CLL））和意義不明單株免疫球蛋白增高症（MGUS-IgM+）。在套組用於炎性疾病或自體炎性/自體免疫疾病的情況下，該疾病或病症可選自全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、肌炎、休格倫氏症、系統性硬化、痛風、子宮內膜異位症、異位性皮膚炎和牛皮癬。
應瞭解，提供了以下實例以使得可以完全理解本發明之性質。還應瞭解，以下實例不旨在以任何方式限制描述之範圍。
實例使用了以下縮寫：
| atm | 標準氣壓單位 |
| aq. | 水性 |
| BOC | 三級丁氧羰基 |
| CDI | 1,1'-羰基二咪唑 |
| CO | 一氧化碳 |
| Cs 2CO 3 | 碳酸銫 |
| DCE | 1,2-二氯乙烷 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DIAD | 偶氮二甲酸二異丙酯 |
| DIPEA | N, N-二異丙基乙胺 |
| DMAP | 4-(二甲胺基)吡啶 |
| DMF | N,N-二甲基甲醯胺 |
| DMSO | 二甲亞碸 |
| dppf | 1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵 |
| dppp | 1,3-雙(二苯膦基)丙烷 |
| EtOAc | 乙酸乙酯 |
| EtOH | 乙醇 |
| FA | 甲酸 |
| g | 克 |
| h | 小時 |
| H 2 | 氫 |
| HATU | N-[(二甲基胺基)-1 H-1,2,3-三唑-[4,5- b]吡啶-1-基亞甲基]- N-甲基甲烷銨六氟磷酸鹽 N-氧化物 |
| HCl | 鹽酸 |
| HPLC | 高效液相層析法 |
| i-PrOH | 異丙醇 |
| K 2CO 3 | 碳酸鉀 |
| KF | 氟化鉀 |
| KOH | 氫氧化鉀 |
| L | 升 |
| LiOH | 氫氧化鋰 |
| LiHMDS | 雙(三甲基矽基)胺基鋰 |
| MeCN | 乙腈 |
| MeOH | 甲醇 |
| min | 分鐘 |
| mL | 毫升 |
| MsCl | 甲磺醯氯 |
| MTBE | 甲基三級丁基醚 |
| NaBH 4 | 四氫硼酸鈉 |
| NaH | 氫化鈉 |
| NaOH | 氫氧化鈉 |
| NH 3 | 胺 |
| NH 4HCO 3 | 碳酸氫銨 |
| (NH 4) 2CO 3 | 碳酸銨 |
| NH 4Cl | 氯化銨 |
| NH 4OH | 氫氧化銨 |
| nm | 奈米 |
| N 2 | 氮氣 |
| Pd(dppf)Cl 2 | [1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) |
| Pd(dppf)Cl 2- CH 2Cl 2 | [1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷絡合物 |
| Pd(OAc) 2 | 乙酸鈀(II) |
| Pd(OH) 2 | 氫氧化鈀(II) |
| PE | 石油醚 |
| PMB | 對甲氧苄基 |
| prep. | 製備型 |
| i-PrOH | 2-丙醇 |
| rt | 室溫 |
| sat. | 飽和的 |
| SEM | (三甲基矽基)乙氧基甲基 |
| SFC | 超臨界流體層析法 |
| T3P | 丙烷膦酸酐 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| TEA | 三乙胺 |
| TLC | 薄層層析法 |
| TsCl | 4-甲基苯磺醯氯 |
如果以上未定義，則用於分析數據的縮寫與本領域中的常見用法一致（參見J Med Chem Standard Abbreviations and Acronyms [醫藥化學雜誌縮寫和首字母縮寫] http://pubsapp.acs.org/paragonplus/submission/jmcmar/jmcmar_ abbreviations.pdf?）。
以下提供的化合物名稱使用PerkinElmer ChemDraw Professional, 20.0.2.51版生成。在其中關於絕對立體化學存在不確定性的情況下，盡可能地指定相對立體化學。
根據本說明書的化合物可以藉由熟悉該項技術者熟知的方法製備，例如藉由直接使用上述方案1至3中概述的路線，或者藉由根據需要調整該等方案以結合另一個官能基。儘管在下面的實例中提供了具體的路線和試劑，但是應當理解，替代的起始材料和試劑可以用於遞送各種衍生物和/或反應條件。因此，藉由使用熟悉該項技術者熟知的化學方法進行常規調整或修改，可以容易地製備請求項範圍內的化合物。
藉由標準技術分析或純化化合物。除非另有說明，反應通常在惰性氣氛（例如氮氣或氬氣）下進行。
中間體的製備 中間體 1 ： 5- 溴 -4- 甲氧基 -2- 硝基苯甲醛 5- 溴 -4- 氟 -2- 硝基苯甲醛
在0°C下，將發煙硝酸（12.0 mL，0.3 mol）在濃硫酸（25 mL）中之溶液滴加到在濃硫酸（75 mL）中之3-溴-4-氟苯甲醛（19.3 g，95.1 mmol）中。將所得黃色溶液緩慢加熱至rt並攪拌4天。然後將反應混合物倒入碎冰上，藉由過濾收集所得沈澱，得到呈黃色固體的 5-溴-4-氟-2-硝基苯甲醛（22.6 g，96%）。m/z (ESI-)，[M-H]
-= 245/247。
5- 溴 -4- 甲氧基 -2- 硝基苯甲醛 ( 中間體 1)
在rt下將在MeOH（46 mL）中之甲醇鈉（10.9 g，60.6 mmol）添加到在MeOH（150 mL）中之5-溴-4-氟-2-硝基苯甲醛（10.0 g，40.3 mmol）中。在攪拌16 h之後，將反應用水（300 mL）淬滅，將形成的固體過濾掉並用水（100 mL）洗滌以得到呈淡黃色固體的5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛（6.6 g，63%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6)
δ10.03 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.04 (s, 3H)。
中間體 2 ： ((1
r,4
r)-4-(5-
溴 -6- 甲氧基 -2
H-
吲唑 -2- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在N
2氣氛下在rt下向((1
r,4
r)-4-胺基環己基)胺基甲酸三級丁酯（10.5 g，49.0 mmol）在i-PrOH（200 mL）中之溶液中添加5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛 (
中間體 1) （12.7 g，49.0 mmol）。將所得混合物在80°C下攪拌1 h，接著添加三正丁基膦（29.7 g，147.0 mmol）。將所得混合物在80°C下攪拌13 h。將混合物冷卻至rt並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（用在PE中之9% - 50% EtOAc洗脫）純化，以得到呈無色固體的((1
r,4
r)-4-(5-溴-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯（14.2 g，68%）。MS ESI, m/z = 424/426 [M+H]
+。
中間體 3 ： 2-((1
r,4
r)-4-((
三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -2
H-
吲唑 -5- 甲酸甲酯 ((1
r,4
r)-4-(5-
溴 -6- 甲氧基 -2
H-
吲唑 -2- 基 ) 環己基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向在0°C下的((1
r,4
r)-4-(5-溴-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯 (
中間體 2) （4.2 g，9.9 mmol）在DMF（50 mL）中之溶液中添加NaH（60 wt.%）（792 mg，19.8 mmol）。將所得混合物在25°C下攪拌30 min，接著添加碘甲烷（1.24 mL，19.8 mmol）。將反應混合物在rt下攪拌13 h，然後用水（150 mL）淬滅。將沈澱物過濾，用水（150 mL）洗滌並且真空乾燥，得到呈無色固體的((1
r,4
r)-4-(5-溴-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)環己基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（4.36 g，100%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 )
δ8.28 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.42 (ddt, 1H), 3.87 - 4.06 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.09 - 2.23 (m, 2H), 1.87 - 2.08 (m, 2H), 1.62 - 1.87 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。MS ESI, m/z = 438/440 (1 : 1) [M+H]
+。
2-((1
r,4
r)-4-((
三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -2
H-
吲唑 -5- 甲酸甲酯（中間體 3 ）
將((1
r,4
r)-4-(5-溴-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)環己基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（4.3 g，9.8 mmol）、Pd(dppf)Cl
2（714 mg，1.0 mmol）和TEA（13.6 mL，97.6 mmol）在MeOH（125 mL）中之懸浮液在CO氣氛下在15 atm下並且在100°C下攪拌15 h。將反應混合物冷卻至rt並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（用在PE中之30% - 50% EtOAc洗脫）純化，以得到呈黃色固體的2-((1
r,4
r)-4-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲酸甲酯（3.8 g，93%）。MS ESI, m/z = 418 [M+H]
+。
中間體 4 ： 6- 甲氧基 -2-((1
r,4
r)-4-(
甲基胺基 ) 環己基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲酸甲酯
在25°C下在N
2氣氛下向2-((
1r,4
r)-4-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-甲酸甲酯（
中間體 3）（2.5 g，6.0 mmol）在DCM（50 mL）中之溶液中添加在二㗁𠮿中之4N HCl（15 ml，59.9 mmol）。將所得混合物在25°C下攪拌18 h，然後在減壓下濃縮，得到6-甲氧基-2-((1
r,4
r)-4-(甲基胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲酸甲酯的HCl鹽（2.1 g，100%），其不經進一步純化即可使用。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ8.77 (br. s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.36 - 4.56 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.95 - 3.14 (m, 1H), 2.11 - 2.26 (m, 4H), 1.92 (br. q, 2H), 1.60 (br. q, 2H)。MS ESI, m/z = 318 [M+H]
+。
中間體 5 ： 2-((1
r,4
r)-4-((
三級丁氧基羰基 )( 甲基 ) 胺基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -2
H-
吲唑 -5- 甲酸
在rt下向2-((1
r,4
r)-4-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲酸甲酯（
中間體 3）（2.9 g，6.9 mmol）在MeOH（50 mL）/水（25 mL）中之溶液中添加NaOH（556 mg，13.9 mmol)。將所得溶液在30°C下攪拌12 h。將反應混合物冷卻至rt，並且用4N HCl酸化至pH約6。將沈澱物過濾，用水（200 mL）洗滌並真空乾燥，以得到呈淡黃色固體的2-((1
r,4
r)-4-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲酸（2.7 g，95%）。MS ESI, m/z = 404 [M+H]
+。
中間體 6 ： 2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-
羥基 -
N-
甲基丙烷醯胺基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -2
H-
吲唑 -5- 甲酸 2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-
乙醯氧基 -
N-
甲基丙烷醯胺基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -2
H-
吲唑 -5- 甲酸甲酯
在0°C下在N
2氣氛下向6-甲氧基-2-((1
r,4
r)-4-(甲基胺基)環己基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯（
中間體 4）的HCl鹽（800 mg，2.3 mmol）和TEA（945 µL，6.8 mmol）在DCM（30 mL）中之溶液中添加(
R)-1-氯-1-側氧基丙烷-2-基乙酸酯（511 mg，3.4 mmol）。將所得溶液在25°C下攪拌15 h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18快速層析法（用在水（0.1% NH
4OH）中之10%-100% MeCN洗脫）純化，得到呈棕色固體的2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-乙醯氧基-
N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲酸甲酯（910 mg，93%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) (4 : 5旋轉異構物混合物)
δ8.46/8.43 (s, 1H) (旋轉異構物), 8.09/8.07 (s, 1H) (旋轉異構物), 7.06/7.04 (s, 1H) (旋轉異構物), 5.45/5.28 (q, 1H) (旋轉異構物), 4.39 - 4.55 (m, 1H), 4.28 - 4.39/3.33 - 3.41 (m, 1H) (旋轉異構物), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.90 /2.75 (s, 3H) (旋轉異構物), 2.15 - 2.25 (m, 2H), 1.72 - 2.14 (m, 8H), 1.56 - 1.69 (m, 1H), 1.29 - 1.36 (m, 3H)。MS ESI, m/z = 432 [M+H]
+。
2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-
羥基 -
N-
甲基丙烷醯胺基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -2
H-
吲唑 -5- 甲酸（中間體 6 ）
在25°C下在N
2氣氛下向2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-乙醯氧基-
N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲酸甲酯（900 mg，2.1 mmol）在MeOH（10 mL）中之溶液中添加在水（10 mL）中的一水合LiOH（525 mg，12.5 mmol）。將所得溶液在25°C下攪拌16 h。用1N HCl將反應混合物的pH調節至pH 7。將混合物藉由C18快速層析法（用在水（0.1%FA）中之5% - 100% MeCN洗脫）純化，得到呈棕色固體的2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-羥基-
N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲酸（750 mg，96%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) (4 : 5旋轉異構物混合物) δ 8.43/8.40 (s, 1H) (旋轉異構物), 8.25 (s, 1H), 8.04/8.03 (s, 1H) (旋轉異構物), 7.01/7.00 (s, 1H) (旋轉異構物), 4.38 - 4.58 (m, 2H), 4.32 - 4.41/3.93 - 4.02 (m, 1H) (旋轉異構物), 3.81 (s, 3H), 2.90 /2.76 (s, 3H) (旋轉異構物), 1.94 - 2.24 (m, 4H), 1.71 - 1.94 (m, 3H), 1.59 - 1.71 (m, 1H), 1.17 - 1.26 (m, 3H)。MS ESI, m/z = 376 [M+H]
+。
中間體 7 ： 2-((1
r,4
r)-4-
胺基環己基 )-6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺 2-((1
r,4
r)-4-((
三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -2
H-
吲唑 -5- 甲酸甲酯
將((1
r,4
r)-4-(5-溴-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯（
中間體 2）（1.5 g，3.5 mmol）、Pd(dppf)Cl
2- CH
2Cl
2（577 mg，0.7 mmol）和DIPEA（3.1 mL，17.7 mmol）在MeOH（30 mL）中之混合物在CO氣氛下在15 atm下在密封容器中攪拌，然後在110°C下加熱12 h。在相同的規模下並行進行三次反應。將合併的反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（用在PE中之50% EtOAc洗脫）純化，得到呈灰色固體的2-((1
r,4
r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲酸甲酯（4.4 g，定量產率）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 )
δ8.44 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.30 - 4.50 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.28 - 3.44 (m, 1H), 2.03 - 2.19 (m, 2H), 1.82 - 2.03 (m, 4H), 1.40 (s, 11H)。MS ESI, m/z = 404 [M+H]
+。
2-((1
r,4
r)-4-((
三級丁氧基羰基 ) 胺基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -2
H-
吲唑 -5- 甲酸
向2-((1
r,4
r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-甲酸甲酯（1.5 g，3.7 mmol）在水（5 mL）和MeOH（10 mL）中之溶液中添加NaOH（0.3 g，7.4 mmol）。將所得混合物在25°C下攪拌4 h，然後用0.1N HCl將混合物的pH調節至pH 5，以引起沈澱。將沈澱物過濾收集，用水（10 mL）洗滌並且真空乾燥，得到呈淺黃色固體的2-((1
r,4
r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲酸（1.4 g，97%），其不經進一步純化即可使用。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ12.41 (br. s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.29 - 4.52 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.03 - 2.17 (m, 2H), 1.86 - 2.03 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.32 - 1.49 (m, 2H)。MS ESI, m/z = 390 [M+H]
+。
((1
r,4
r)-4-(6-
甲氧基 -5-((1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 胺基甲醯基 )-2
H-
吲唑 -2- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向2-((1
r,4
r)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲酸（600 mg，1.5 mmol）、HATU（879 mg，2.3 mmol）和DIPEA（807 µL，4.6 mmol）在DMF（10 mL）中之溶液中添加3-胺基-1-甲基吡啶-2(1
H)-酮（383 mg，3.1 mmol）。將反應混合物在25°C下攪拌5 h。將混合物藉由C18快速層析法（用在水（0.1% NH
4OH）中之0 - 100% MeCN洗脫）純化，得到呈淺黃色固體的((1
r,4
r)-4-(6-甲氧基-5-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲醯基)-2
H-吲唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯（640 mg，84%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 )
δ11.04 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.44 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.30 (t, 1H), 4.35 - 4.50 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.04 - 2.20 (m, 2H), 1.85 - 2.04 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.30 - 1.51 (m, 2H)。MS ESI, m/z = 496 [M+H]
+。
2-((1
r,4
r)-4-
胺基環己基 )-6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺（中間體 7 ）
向((1
r,4
r)-4-(6-甲氧基-5-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲醯基)-2
H-吲唑-2-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯（620 mg，1.3 mmol）在DCM（7 mL）中之溶液中添加在二㗁𠮿中之2N HCl（6.3 mL，12.5 mmol），並且將所得溶液在25°C下攪拌4 h。將混合物在減壓下濃縮，得到呈無色固體的2-((1
r,4
r)-4-胺基環己基)-6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺的HCl鹽（565 mg，定量產率）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 ) (a HCl salt)
δ11.03 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.36 (br d, 3H), 7.43 (dd, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.30 (t, 1H), 4.42 - 4.57 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.02 - 3.22 (m, 1H), 2.08 - 2.29 (m, 4H), 1.90 - 2.08 (m, 2H), 1.52 - 1.73 (m, 2H)。MS ESI, m/z = 396 [M+H]
+。
中間體 8 ： (1
s,4
s)-4-(6-
甲氧基 -5-((1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 胺基甲醯基 )-2
H-
吲唑 -2- 基 ) 環己基甲烷磺酸酯 (1
s,4
s)-4-(5-
溴 -6- 甲氧基 -2
H-
吲唑 -2- 基 ) 環己醇 -1- 醇
將(1
s,4
s)-4-胺基環己醇-1-醇（6.0 g，52.1 mmol）在N
2氣氛下添加到在
i-PrOH（500 mL）中之5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛（
中間體 1）（13.8 g，53.1 mmol）中。將所得混合物在80°C下攪拌15 h。然後將反應混合物冷卻至室溫，並且向混合物中加入三丁基膦（31.6 g，156.3 mmol）。將所得混合物於80°C攪拌6 h，然後在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（用在PE中之70% EtOAc洗脫）純化粗品，得到呈無色固體的(1
s,4
s)-4-(5-溴-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)環己醇-1-醇（12 g，71%）。MS ESI, m/z = 325/327 [M+H]
+。
2-((1
s,4
s)-4-
羥基環己基 )-6- 甲氧基 -2
H-
吲唑 -5- 甲酸甲酯
將在MeOH（200 mL）中之(1
s,4s)-4-(5-溴-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)環己醇-1-醇（10 g，30.8 mmol）、TEA（21.4 mL，153.8 mmol）和Pd(dppf)Cl
2- CH
2Cl
2（5.0 g，6.2 mmol）在CO氣氛下在15 atm下並且在110°C下攪拌15 h。將混合物冷卻至rt並且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法（用在DCM中之1% MeOH洗脫）純化粗品，得到呈棕色油狀物的2-((1
s,4
s)-4-羥基環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲酸甲酯（8.0 g，85%）。MS ESI, m/z = 305 [M+H]
+。
2-((1
s,4
s)-4-
羥基環己基 )-6- 甲氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲酸
將2M NaOH水溶液（50 ml，100.0 mmol）添加到MeOH（100 mL）中之2-((1
s,4
s)-4-羥基環己基)-6-甲氧基-2H-吲唑-5-甲酸甲酯（8.0 g，26.1 mmol）中。將所得混合物在rt下攪拌15 h。然後用水（700 mL）稀釋反應混合物並且用EtOAc（2 x 600 mL）洗滌。收集水相並且將pH用水性2M HCl調節至pH 4。將水相用EtOAc（1 x 600 mL）和DCM（2 x 500 mL）萃取。將有機層合併，經Na
2SO
4乾燥並且在減壓下濃縮，得到呈橙色固體的2-((1
s,4
s)-4-羥基環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲酸（7.0 g，92%），其不經進一步純化即可使用。MS ESI, m/z = 291 [M+H]
+。
2-((1
s,4
s)-4-
羥基環己基 )-6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺
在rt下在N
2氣氛下向2-((1
s,4
s)-4-羥基環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲酸（7.0 g，23.9 mmol）和HATU（10.9 g，28.7 mmol）在DMF（100 mL）中之溶液中添加DIPEA（12.5 mL，71.8 mmol）。將所得溶液攪拌10 min，接著添加3-胺基-1-甲基吡啶-2(1
H)-酮鹽酸鹽（4.4 g，27.5 mmol）。將該反應混合物在rt下攪拌15 h，然後過濾。用水（50 mL）洗滌固體，得到呈淺黃色固體的2-((1
s,4
s)-4-羥基環己基)-6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺（7.5 g，79%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ11.04 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.30 (t, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.44 (tt, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.84 - 3.93 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.29 (qd, 2H), 1.82 - 1.94 (m, 2H), 1.72 - 1.82 (m, 2H), 1.57 - 1.70 (m, 2H)。MS ESI, m/z = 397 [M+H]
+。
(1
s,4
s)-4-(6-
甲氧基 -5-((1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 胺基甲醯基 )-2
H-
吲唑 -2- 基 ) 環己基甲烷磺酸酯（中間體 8 ）
將MsCl（2.5 mL，31.5 mmol）在0°C下在N
2氣氛下滴加到2-((1
s,4
s)-4-羥基環己基)-6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺（5.0 g，12.6 mmol）和TEA（10.6 mL，75.7 mmol）在DCM（300 mL）中之溶液中。將所得溶液在rt下攪拌15 h。然後，用MeOH（10 mL）猝滅反應混合物，過濾，並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（用在DCM中之2% MeOH洗脫）純化，得到呈粉紅色固體的(1
s,4
s)-4-(6-甲氧基-5-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲醯基)-2
H-吲唑-2-基)環己基甲烷磺酸酯（4.10 g，69%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ11.04 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.30 (t, 1H), 4.94 - 5.04 (m, 1H), 4.60 (tt, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 1.96 - 2.29 (m, 6H), 1.82 - 1.96 (m, 2H)。MS ESI, m/z = 475 [M+H]
+。
實例 6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1
r,4
r)-4-(
N-
甲基乙醯胺基 ) 環己基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺（實例 1 ） 6- 甲氧基 -2-((1
r,4
r)-4-(
N-
甲基乙醯胺基 ) 環己基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲酸甲酯
向6-甲氧基-2-((1
r,4
r)-4-(甲基胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲酸甲酯（
中間體 4）的HCl鹽（410 mg，1.2 mmol）和TEA（485 µL，3.5 mmol）在DCM（8 mL）中之溶液中添加乙酸酐（219 µL，2.3 mmol）。將所得混合物在25°C下攪拌2 h，然後用DCM（25 mL）稀釋，並且依次用飽和NaHCO
3水溶液（20 mL）、鹽水（25 mL）洗滌。將有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀物的6-甲氧基-2-((1
r,4
r)-4-(
N-甲基乙醯胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲酸甲酯（415 mg，100%），其用於下一步，無需進一步純化。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) (3 : 2旋轉異構物混合物)
δ8.46/8.44 (s, 1H) (旋轉異構物), 8.09/8.08 (s, 1H) (旋轉異構物), 7.05/7.04 (s, 1H) (旋轉異構物), 4.34 - 4.56/3.68 - 3.90 (m, 2H) (旋轉異構物), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.85/2.72 (s, 3H) (旋轉異構物), 1.90 - 2.19 (m, 7H), 1.57 - 1.88 (m, 4H)。MS ESI, m/z = 360 [M+H]
+。
6- 甲氧基 -2-((1
r,4
r)-4-(
N-
甲基乙醯胺基 ) 環己基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲酸
在25°C下在N
2氣氛下向6-甲氧基-2-((1
r,4
r)-4-(
N-甲基乙醯胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲酸甲酯（
中間體 5）（400 mg，1.1 mmol）在MeOH/水（9 mL，2 : 1）中之溶液中添加NaOH（89 mg，2.23 mmol）。將所得溶液在25°C下攪拌2 h，然後用2N HCl酸化至pH 6，並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18快速層析法（用在水（0.1% FA）中之0 - 80% MeCN洗脫）純化，得到呈無色固體的6-甲氧基-2-((1
r,4
r)-4-(
N-甲基乙醯胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲酸（384 mg，100 %）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) (3 : 2旋轉異構物混合物)
δ12.44 (br. s, 1H), 8.44/8.42 (s, 1H) (旋轉異構物), 8.08/8.06 (s, 1H) (旋轉異構物), 7.02/7.01 (s, 1H) (旋轉異構物), 4.34 - 4.54/3.70 - 3.81 (m, 2H) (旋轉異構物), 3.82 (s, 3H), 2.85/2.72 (s, 3H) (旋轉異構物), 2.12 - 2.24 (m, 2H), 1.89 - 2.12 (m, 5H), 1.68 - 1.89 (m, 3H), 1.57 - 1.68 (m, 1H)。MS ESI, m/z = 346 [M+H]
+。
6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1
r,4
r)-4-(
N-
甲基乙醯胺基 ) 環己基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺，實例 1
在25°C下在N
2氣氛下向6-甲氧基-2-((1
r,4
r)-4-(
N-甲基乙醯胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲酸（100 mg，0.29 mmol）、DIPEA（152 µL，0.87 mmol）和3-胺基-1-甲基吡啶-2(1
H)-酮（53.9 mg，0.43 mmol）在DCM（3 mL）中之溶液中添加T3P® （在EtOAc中之50 wt.%）（553 mg，0.87 mmol）。將所得溶液在25ºC下攪拌2 h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18快速層析法（用在水中之0 - 80% MeCN（0.1% FA）洗脫）純化，並且進一步藉由製備型HPLC（YMC-Actus Triart C18 ExRS 5 µm 30 × 150 mm；洗脫梯度為在7 min內在水（10 mM (NH
4)
2CO
3+ 0.1% NH
4OH）中12% - 45% MeCN；60 mL/min）純化，得到呈淡黃色固體的
實例 1的6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
r,4
r)-4-(
N-甲基乙醯胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺（93 mg，71%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) (3 : 2旋轉異構物混合物)
δ11.04 (s, 1H), 8.53 - 8.60 (m, 2H), 8.45 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.22/7.20 (s, 1H) (旋轉異構物), 6.31 (t, 1H), 4.45 - 4.55 (m, 1H), 4.36 - 4.45/3.72 - 3.85 (m, 1H) (旋轉異構物), 4.07 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.86/2.72 (s, 3H) (旋轉異構物), 2.15 - 2.25 (m, 2H), 1.94 - 2.15 (m, 5H), 1.70 - 1.93 (m, 3H), 1.58 - 1.70 (m, 1H)。MS ESI, m/z = 452 [M+H]
+。
6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1
R,2
R)-2-
甲基 -4-(
N-
甲基乙醯胺基 ) 環己基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺 - 異構物 1 （實例 2 ）和異構物 2 （實例 3 ） 外消旋 -(7
R,8
R)-
N-
苄基 -7- 甲基 -1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 胺
在N
2氣氛下向7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-酮（3.0 g，17.6 mmol）和苯甲胺（2.8 g，26.4 mmol）在甲苯（50 mL）中之溶液中添加4-甲基苯磺酸一水合物（335 mg，1.8 mmol）。將所得溶液在120°C下攪拌15 h。使反應混合物冷卻至rt並且在減壓下濃縮，以得到粗亞胺中間體。在N
2氣氛下在5 min時間段內向在-60°C下的亞胺在MeOH（60 mL）中之溶液中分批添加NaBH
4（0.6 g，15.8 mmol）。將所得混合物在-60°C下攪拌1 h，然後緩慢加熱至rt並攪拌3 h。按上述方法並行製備五批粗產物溶液，並在純化前合併。將反應混合物在減壓下濃縮，溶解在EtOAc（500 mL）中並且用鹽水（300 mL × 3）洗滌。將有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18快速層析法（用在水（0.05% NH
4HCO
3）中之0 - 100% MeCN洗脫）純化，以得到呈橙色油狀物的
外消旋-(7
R,8
R)-
N-苄基-7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-胺（8.1 g，35%）。MS ESI, m/z = 262 [M+H]
+。
外消旋 -(7
R,8
R)-7-
甲基 -1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 胺
在N
2氣氛下向外消旋-(7R,8R)-
N-苄基-7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-胺（8.1 g，31.0 mmol）在MeOH（100 mL）中之溶液中添加在碳上之Pd(OH)
2（20 wt.%）（872 mg，1.2 mmol）。將所得懸浮液在rt下在2大氣壓下在氫氣下攪拌15 h。將反應混合物通過矽藻土過濾，並且用MeOH（150 mL）洗滌矽藻土濾餅。將合併的MeOH溶液在減壓下濃縮，以得到呈棕色油狀物的粗外消旋-(7
R,8
R)-7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-胺（5.0 g），其不經進一步純化即可使用。
5- 溴 -6- 甲氧基 -2-((7
R,8
R)-7-
甲基 -1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 基 )-2
H-
吲唑
在N
2氣氛下在rt下向5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛（
中間體 1）（10.6 g，40.9 mmol）在i-PrOH（200 mL）中之溶液中添加粗外消旋-(7
R,8
R)-7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-胺（7.0 g）。將所得混合物在80°C下攪拌2 h，然後冷卻至rt，接著添加三正丁基膦（41.4 g，204.4 mmol）。將反應混合物在80°C下攪拌24 h。將混合物冷卻至rt並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（用在DCM中之0 - 10% MeOH的洗脫）純化，並且藉由C18快速層析法（用在水（0.05% NH
4OH）中之0 - 100% MeCN洗脫）進一步純化，以得到呈黃色固體的外消旋-5-溴-6-甲氧基-2-((7
R,8
R)-7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)-2
H-吲唑。將此材料藉由手性製備型SFC（Chiralpak
®IG，5 µm 50 × 250 mm；與在CO
2（35°C，100巴）中之50% MeOH（0.1% 2N NH
3-MeOH）等度）純化，以得到呈灰色固體的5-溴-6-甲氧基-2-((7
R,8
R)-7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)-2
H-吲唑（3.0 g，19%，100%
ee）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6)
δ8.25 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.13 (td, 1H), 3.87 - 3.99 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 2.26 - 2.43 (m, 1H), 2.19 (td, 1H), 1.75 - 1.96 (m, 3H), 1.68 (td, 1H), 1.46 (t, 1H), 0.52 (d, 3H)。MS ESI, m/z = 381/383 [M+H]
+。
(3
R,4
R)-4-(5-
溴 -6- 甲氧基 -2
H-
吲唑 -2- 基 )-3- 甲基環己醇 -1- 酮
在rt下在N
2氣氛下向5-溴-6-甲氧基-2-((7
R,8
R)-7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-基)-2
H-吲唑（185 mg，0.5 mmol）在THF（5 mL）中之溶液中添加4N HCl水溶液（5 mL，20.0 mmol）。將反應混合物在rt下攪拌12 h。將反應混合物用NH
4OH水溶液中和至pH約7，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法（用在PE中之0 - 50% EtOAc洗脫）純化，以得到呈黃色油狀物的(3
R,4
R)-4-(5-溴-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)-3-甲基環己醇-1-酮（160 mg，98%）。MS ESI, m/z = 337/339 [M+H]
+。
(3
R,4
R)-4-(5-
溴 -6- 甲氧基 -2
H-
吲唑 -2- 基 )-
N,3-
二甲基環己醇 -1- 胺
向(3
R,4
R)-4-(5-溴-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)-3-甲基環己醇-1-酮（180 mg，0.5 mmol）和甲胺（在MeOH中之33 wt. %）（754 mg，8.0 mmol）在DCE（6 mL）中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（339 mg，1.6 mmol）。將所得混合物在rt下攪拌2 h，然後用水（1 mL）淬滅並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18快速層析法（用在水（2% NH
4OH）中之0-100% MeCN洗脫）純化，得到呈無色固體的(3
R,4
R)-4-(5-溴-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)-
N,3-二甲基環己醇-1-胺（150 mg，80%）。MS ESI, m/z = 337/339 (1 : 1) [M+H]
+。
N -((3
R,4
R)-4-(5-
溴 -6- 甲氧基 -2
H-
吲唑 -2- 基 )-3- 甲基環己基 )-
N-
甲基乙醯胺
向(3
R,4
R)-4-(5-溴-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)-
N,3-二甲基環己醇-1-胺（140 mg，0.4 mmol）和TEA（222 µL，1.6 mmol）在DCM（5 mL）中之溶液中添加乙酸酐（81 mg，0.8 mmol）。將所得混合物在rt下攪拌1 h。然後，將反應混合物在減壓下濃縮並且藉由C18快速層析法純化（用在水（0.1% FA）中之0-100% MeCN洗脫），得到呈黃色固體的
N-((3
R,4
R)-4-(5-溴-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)-3-甲基環己基)-
N-甲基乙醯胺（125 mg，80%）。MS ESI, m/z = 394/396 (1 : 1) [M+H]
+。
6- 甲氧基 -2-((1
R,2
R)-2-
甲基 -4-(
N-
甲基乙醯胺基 ) 環己基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲酸甲酯
將
N-((3
R,4
R)-4-(5-溴-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)-3-甲基環己基)-
N-甲基乙醯胺（120 mg，0.3 mmol）、Pd(dppf)Cl
2（45 mg，0.06 mmol）和DIPEA（266 µL，1.5 mmol）在MeOH（10 mL）中之混合物在CO氣氛下在15 atm下在密封容器中攪拌，然後在110°C下加熱15 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18快速層析法（用在水（0.05% NH
4OH）中之0-100% MeCN洗脫）純化，得到呈蠟狀黃色固體的6-甲氧基-2-((1
R,2
R)-2-甲基-4-(
N-甲基乙醯胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲酸甲酯（105 mg，92%）。MS ESI, m/z = 374 [M+H]
+。
6- 甲氧基 -2-((1
R,2
R)-2-
甲基 -4-(N- 甲基乙醯胺基 ) 環己基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲酸
在rt下在N
2氣氛下向6-甲氧基-2-((1
R,2
R)-2-甲基-4-(
N-甲基乙醯胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲酸甲酯（102 mg，0.3 mmol）在MeOH（3 mL）中之溶液中添加在水（10 mL）中之LiOH（20 mg，0.8 mmol）。將所得溶液在rt下攪拌2 h，然後用2N HCl調節至pH 6。將反應混合物藉由C18快速層析法（用在水（0.05% FA）中之5% - 100% MeCN洗脫）直接純化，得到呈無色固體的6-甲氧基-2-((1
R,2
R)-2-甲基-4-(
N-甲基乙醯胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲酸（98 mg，100 %）。MS ESI, m/z = 360 [M+H]
+。
6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1
R,2
R)-2-
甲基 -4-(N- 甲基乙醯胺基 ) 環己基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺 - 異構物 1 ，實例 2 和異構物 2 ，實例 3
在25°C下在N
2氣氛下向6-甲氧基-2-((1
R,2
R)-2-甲基-4-(
N-甲基乙醯胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲酸（88 mg，0.2 mmol）、DIPEA（171 µL，1.0 mmol）和3-胺基-1-甲基吡啶-2(1
H)-酮鹽酸鹽（79 mg，0.5 mmol）在DCM（5 mL）中之溶液中添加T3P
®（在EtOAc中之50 wt.%）（312 mg，0.5 mmol）。將所得溶液在rt下攪拌2 h，之後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18快速層析法（用在水（0.05% FA）中之0 - 100% MeCN洗脫）純化，並且進一步藉由手性製備型HPLC（Chiralpak
®IF，5 μm 20 mm × 250 mm；在26 min內與EtOH中之50% MTBE（0.5% 2 M NH
3-MeOH溶液）等度；20.0 mL/min）分離，得到均呈無色固體的6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
R,2
R)-2-甲基-4-(
N-甲基乙醯胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺 - 異構物1（40 mg，35 %，100%
ee）和6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
R,2
R)-2-甲基-4-(
N-甲基乙醯胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺 - 異構物2（14 mg，12 %，99.6 %
ee）。
異構物 1 （實例 2 ）： 1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) (3 : 2旋轉異構物混合物)
δ11.04 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.52 - 4.70/3.91 - 4.05 (m, 1H) (旋轉異構物), 4.30 - 4.48 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.85/2.70 (br. s, 4H) (旋轉異構物), 0.89 - 2.38 (m, 12H)。MS ESI, m/z = 466 [M+H]
+。
異構物 2 （實例 3 ）： 1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) (3 : 2旋轉異構物混合物)
δ11.04 (s, 1H), 8.57 - 8.60 (m, 1H), 8.57/8.55 (s, 1H) (旋轉異構物), 8.45 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.24/7.21 (s, 1H) (旋轉異構物), 6.31 (t, 1H), 4.45 - 4.55 (m, 1H), 4.45 - 4.55/3.81 - 3.92 (m, 1H) (旋轉異構物), 4.09 - 4.18 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.86/2.72 (s, 3H) (旋轉異構物), 1.94 - 2.28 (m, 6H), 1.56 - 1.90 (m, 4H), 0.53 - 0.63 (m, 3H)。MS ESI, m/z = 466 [M+H]
+。
6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1
R,2
S,4
R)-2-
甲基 -4-(
N-
甲基乙醯胺基 ) 環己基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺（實例 4 ） 6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1
S,2
R,4
S)-2-
甲基 -4-(
N-
甲基乙醯胺基 ) 環己基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺（實例 5 ） rel -6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1
R,2
S,4
S)-2-
甲基 -4-(
N-
甲基乙醯胺基 ) 環己基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺 - 異構物 1 （實例 6 ）和異構物 2 （實例 7 ） 外消旋 -(7
R,8
S)-
N-
苄基 -7- 甲基 -1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 胺
在N
2氣氛下在30 min內分5批向冷卻至-60°C以下的N-苄基-7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺（3.2 kg，12.3 mol）在MeOH（15 L）中之溶液中添加NaBH
4（466.8 g，12.3 mol）。在1小時內將所得混合物從-60°C加熱至-30°C，然後在0.5小時內從-30°C加熱至10°C。將混合物用NH
4Cl飽和水溶液（5 L）淬滅並且用DCM（5 L × 3）萃取。將合併的有機層用水（6 L）和鹽水（6 L）洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾，任何在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18快速層析法（用在水（0.05% NH
4HCO
3）中之40%-70% MeCN洗脫）純化，得到反式異構物（1.3 kg，40%）和所需的
外消旋-(7
R,8
S)-
N-苄基-7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺。
1H NMR (300 MHz, CDCl
3)
δ7.19 - 7.38 (m, 5H), 3.87 - 4 (m, 4H), 3.84 (d, 1H), 3.65 (d, 1H), 2.70 (q, 1H), 1.93 - 2.07 (m, 1H), 1.79 - 1.93 (m, 2H), 1.71 (dd, 1H), 1.43 - 1.62 (m, 3H), 0.96 (d, 3H)。MS ESI, m/z = 262 [M+H]
+。
外消旋 -(7
R,8
S)-7-
甲基 -1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸 -8- 胺
將鈀碳（10 wt. %）（3.0 g，2.8 mmol）和
外消旋-(7
R,8
S)-
N-苄基-7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺（20.0 g，76.5 mmol）在MeOH（200 mL）中之懸浮液在rt下在H
2氣氛下在2 atm下攪拌15 h。然後將混合物通過矽藻土過濾，並且將濾液在減壓下濃縮，得到呈深色油狀物的
外消旋-(7
R,8
S)-7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺（11.0 g，84%），其不經進一步純化即可使用。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 )
δ3.77 - 3.87 (m, 4H), 2.79 (q, 1H), 1.65 - 1.78 (m, 2H), 1.48 - 1.6 (m, 3H), 1.06 - 1.47 (m, 4H), 0.83 (d, 3H)。MS ESI, m/z = 172 [M+H]
+。
外消旋 -5- 溴 -6- 甲氧基 -2-((7
R,8
S)-7-
甲基 -1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 基 )-2
H-
吲唑
在N
2氣氛下向5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛（
中間體 1）（16.6 g，65.2 mmol）在
i-PrOH（102 mL）中之溶液中添加
外消旋-(7
R,8
S)-7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-胺（10.2 g，59.6 mmol）。將所得混合物在80°C下攪拌3 h，然後冷卻至rt，接著添加三正丁基膦（46.8 g，231.3 mmol）。將反應混合物在80°C下攪拌11 h，然後冷卻並在0°C下攪拌1 h。將所得懸浮液通過濾紙過濾，將收集的固體懸浮在
i-PrOH（60 mL）/正庚烷（36 mL）中，並且在60°C下攪拌1天。冷卻至rt後，藉由過濾獲得所需產物，得到呈灰色固體的
外消旋-5-溴-6-甲氧基-2-((7
R,8
S)-7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-2
H-吲唑（16.3 g，72%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 )
δ8.25 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.66 (q, 1H), 3.83 - 3.98 (m, 7H), 2.24 - 2.40 (m, 2H), 2.00 - 2.16 (m, 3H), 1.57 - 1.70 (m, 2H), 0.55 (d, 3H)。MS ESI, m/z = 381/383 [M+H]
+。
外消旋 -(3
R,4
S)-4-(5-
溴 -6- 甲氧基 -2
H-
吲唑 -2- 基 )-3- 甲基環己醇 -1- 酮
向
外消旋-5-溴-6-甲氧基-2-((7
R,8
S)-7-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-2
H-吲唑（16.3 g，42.6 mmol）在THF/水（300 mL 1 : 1）中之溶液中添加12N HCl水溶液（60 mL，720.0 mmol）。將反應混合物在rt下攪拌2 h，然後用2N NaOH水溶液將混合物的pH調節至pH約6。將THF在減壓下去除，得到水懸浮液。將懸浮液過濾，並且將收集的沈澱物用PE（100 mL）洗滌，並且在真空下乾燥，得到呈淡黃色固體的
外消旋-(3
R,4
S)-4-(5-溴-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)-3-甲基環己醇-1-酮（13.70 g，95%），其不經進一步純化即可使用。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 )
δ8.35 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.02 (dt, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.61 - 2.8 (m, 2H), 2.24 - 2.61 (m, 5H), 0.60 (d, 3H)。MS ESI, m/z = 337/339 [M+H]
+。
外消旋 -(3
R,4
S)-4-(5-
溴 -6- 甲氧基 -2
H-
吲唑 -2- 基 )-
N,3-
二甲基環己醇 -1- 胺
向
外消旋-(3
R,4
S)-4-(5-溴-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)-3-甲基環己醇-1-酮（780 mg，2.3 mmol）和甲胺（在MeOH中之33 wt. %）（2.2 g，23.1 mmol）在DCE（10 mL）中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（1.5 g，6.9 mmol）。將所得混合物在25°C下攪拌1 h，用水（20 mL）淬滅並且用DCM（50 mL × 2）萃取。將合併的有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮，得到呈黃色固體的
外消旋-(3
R,4
S)-4-(5-溴-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)-
N,3-二甲基環己醇-1-胺（800 mg，98%），其不經進一步純化即可使用。MS ESI, m/z = 352/354 [M+H]
+。
外消旋 -
N-((3
R,4
S)-4-(5-
溴 -6- 甲氧基 -2
H-
吲唑 -2- 基 )-3- 甲基環己基 )-
N-
甲基乙醯胺
向
外消旋-(3
R,4
S)-4-(5-溴-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)-
N,3-二甲基環己醇-1-胺（780 mg，2.2 mmol）和TEA（1.2 mL，8.9 mmol）在DCM（10 mL）中之溶液中添加乙酸酐（452 mg，4.4 mmol）。將所得混合物在rt下攪拌1 h。然後，將反應混合物在減壓下濃縮，並且藉由C18快速層析法（用在水（0.1% FA）中之0-100% MeCN洗脫）純化，得到呈固體的
外消旋-
N-((3
R,4
S)-4-(5-溴-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)-3-甲基環己基)-
N-甲基乙醯胺（720 mg，82%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 ) (4 : 5立體異構物混合物)
δ8.29/8.28 (s, 1H) (立體異構物), 8.00 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.61 - 4.69 (m, 1H), 4.46 - 4.61/3.85 - 3.92 (m, 1H) (立體異構物), 3.89 (s, 3H), 2.97/2.84 (s, 3H) (立體異構物), 1.93 - 2.24 (m, 7H), 1.22 - 1.55 (m, 2H), 0.52 - 0.6 (m, 3H)。MS ESI, m/z = 394/396 [M+H]
+。
外消旋 -6- 甲氧基 -2-((1
S,2
R)-2-
甲基 -4-(
N-
甲基乙醯胺基 ) 環己基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲酸甲酯
將
外消旋-
N-((3
R,4
S)-4-(5-溴-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)-3-甲基環己基)-
N-甲基乙醯胺（720 mg，1.8 mmol）、Pd(dppf)Cl
2（267 mg，0.4 mmol）和DIPEA（1.6 mL，9.1 mmol）在MeOH（10 mL）中之混合物在CO氣氛下在15 atm下在密封容器中攪拌，然後在110°C下加熱15小時，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18快速層析法（用在水（0.05% NH
4OH）中之0-100% MeCN洗脫）純化，得到呈蠟狀黃色固體的
外消旋-6-甲氧基-2-((1
S,2
R)-2-甲基-4-(
N-甲基乙醯胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲酸甲酯（640 mg，94%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 ) (4 :5立體異構物混合物)
δ8.46/8.45 (s, 1H) (立體異構物), 8.10 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.62 - 4.73 (m, 1H), 4.47 - 4.62 (m, 1H), 4.47 - 4.62/3.81 - 3.92 (m, 1H) (立體異構物), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.97/2.84 (s, 3H) (立體異構物),1.90 - 2.37 (m, 7H), 1.22 - 1.58 (m, 2H), 0.53 - 0.63 (m, 3H)。MS ESI, m/z = 374 [M+H]
+。
外消旋 -6- 甲氧基 -2-((1
S,2
R)-2-
甲基 -4-(
N-
甲基乙醯胺基 ) 環己基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲酸
在rt下在N
2氣氛下向
外消旋-6-甲氧基-2-((1
S,2
R)-2-甲基-4-(
N-甲基乙醯胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲酸甲酯（620 mg，1.7 mmol）在MeOH（3 mL）中之溶液中添加在水（3 mL）中之LiOH（119 mg，5.0 mmol）。將所得溶液在rt下攪拌2 h。然後用2N HCl將反應混合物的pH調節至pH 6。將混合物藉由C18快速層析法（用在水（0.05% FA）中之5% - 100% MeCN洗脫）直接純化，得到呈無色固體的
外消旋-6-甲氧基-2-((1
S,2
R)-2-甲基-4-(
N-甲基乙醯胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲酸（590 mg，99%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 ) (2 : 3立體異構物混合物)
δ8.43/8.42 (s, 1H) (立體異構物), 8.07 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.62 - 4.71 (m, 1H), 4.47 - 4.62/3.79 - 3.93 (m, 1H) (立體異構物), 3.84 (s, 3H), 2.97/2.84 (s, 3H) (立體異構物), 2.43 - 2.65 (m, 1H), 1.92 - 2.38 (m, 7H), 1.22 - 1.60 (m, 2H), 0.51 - 0.65 (m, 3H)。MS ESI, m/z = 360 [M+H]
+。
6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1
R,2
S,4
R)-2-
甲基 -4-(
N-
甲基乙醯胺基 ) 環己基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺，實例 4 6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1
S,2
R,4
S)-2-
甲基 -4-(
N-
甲基乙醯胺基 ) 環己基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺，實例 5 rel -6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1
R,2
S,4
S)-2-
甲基 -4-(
N-
甲基乙醯胺基 ) 環己基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺 - 異構物 1 ，實例 6 和異構物 2 ，實例 7
在25°C下在N
2氣氛下向
外消旋-6-甲氧基-2-((1
S,2
R)-2-甲基-4-(
N-甲基乙醯胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲酸（550 mg，1.5 mmol）、HATU（698 mg，1.8 mmol）和DIPEA（1.3 mL，7.7 mmol）在DMF（7 mL）中之溶液中添加3-胺基-1-甲基吡啶-2(1
H)-酮鹽酸鹽（614 mg，3.8 mmol）。將反應混合物在rt下攪拌2 h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18快速層析法（用在水（0.05% NH
4OH）中之0-100% MeCN洗脫）純化，得到
外消旋-6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
R,2
S,4
R)-2-甲基-4-(
N-甲基乙醯胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺（130 mg）和
外消旋-6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
R,2
S,4
S)-2-甲基-4-(
N-甲基乙醯胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺（450 mg）。
外消旋-6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
R,2
S,4
R)-2-甲基-4-(
N-甲基乙醯胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺藉由以下分離：製備型手性HPLC（Chiralpak
®IA，5 μm 21.2 mm × 150 mm；在30 min內與EtOH中的50% MTBE等度；20.0 mL/min），得到均呈無色固體的6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
R,2
S,4
R)-2-甲基-4-(
N-甲基乙醯胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺（31 mg，4%，100%ee）和6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
S,2
R,4
S)-2-甲基-4-(
N-甲基乙醯胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺（30 mg，4%，99.8%ee）。
外消旋-6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
R,2
S,4
S)-2-甲基-4-(
N-甲基乙醯胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺藉由以下分離：製備型手性HPLC（Chiralpak
®IH，5 μm 20 mm × 250 mm；在14 min內與EtOH中之80% MTBE（0.5% 2 M NH
3-MeOH溶液）等度；20.0 mL/min），得到均呈無色固體的
rel-6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
R,2
S,4
S)-2-甲基-4-(
N-甲基乙醯胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺 - 異構物1（177 mg，25%，100%ee）和
rel-6-甲氧基-N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
R,2
S,4
S)-2-甲基-4-(N-甲基乙醯胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺 - 異構物2（169 mg，24%，100%ee）。
(1
R,2
S,4
R)-
異構物，實例 4: 1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) (2 : 3旋轉異構物混合物)
δ11.04 (s, 1H), 8.59/8.57 (s, 1H) (旋轉異構物), 8.54/8.51 (s, 1H) (旋轉異構物), 8.45 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.58 - 4.73 (m, 1H), 4.58 - 4.73/3.84 - 3.98 (m, 1H) (旋轉異構物), 4.07 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.84/2.72 (s, 3H) (旋轉異構物), 2.62 - 2.70 (m, 1H), 2.31 - 2.45 (m, 1H), 1.93 - 2.19 (m, 5H), 1.63 - 1.93 (m, 2H), 1.55 - 1.63/1.40 - 1.51 (m, 1H) (旋轉異構物), 0.67/0.63 (d, 3H) (旋轉異構物)。MS ESI, m/z = 466 [M+H]
+。
(1
S,2
R,4
S)-
異構物，實例 5: 1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) (2 : 3旋轉異構物混合物)
δ11.04 (s, 1H), 8.59/8.57 (s, 1H) (旋轉異構物), 8.54/8.50 (s, 1H) (旋轉異構物), 8.45 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.20 - 7.25 (m, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.60 - 4.72 (m, 1H), 4.60 - 4.72/3.84 - 3.98 (m, 1H) (旋轉異構物), 4.07 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.84/2.72 (s, 3H) (旋轉異構物), 2.62 - 2.70 (m, 1H), 2.31 - 2.45 (m, 1H), 1.97 - 2.16 (m, 5H), 1.63 - 1.91 (m, 2H), 1.55 - 1.63/1.42 - 1.50 (m, 1H) (旋轉異構物), 0.67/0.63 (d, 3H) (旋轉異構物)。MS ESI, m/z = 466 [M+H]
+。
(1
R,2
S,4
S)-
異構物 1 ，實例 6: 1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) (5 : 4旋轉異構物混合物)
δ11.03 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.58/8.56 (s, 1H) (旋轉異構物), 8.45 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.66 - 4.75 (m, 1H), 4.50 - 4.61/3.82 - 3.92 (m, 1H) (旋轉異構物), 4.09 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.98/2.85 (s, 3H) (旋轉異構物), 2.40 - 2.69 (m, 1H), 1.95 - 2.39 (m, 7H), 1.49 - 1.57/1.33 - 1.41 (m, 1H) (旋轉異構物), 1.41 - 1.49/1.26 - 1.33 (m, 1H) (旋轉異構物), 0.53 - 0.66 (m, 3H)。MS ESI, m/z = 466 [M+H]
+。
(1
R,2
S,4
S)-
異構物 2 ，實例 7: 1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) (5 : 4旋轉異構物混合物)
δ11.03 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.58/8.56 (s, 1H) (旋轉異構物), 8.45 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.66 - 4.75 (m, 1H), 4.49 - 4.61/3.81 - 3.94 (m, 1H) (旋轉異構物), 4.09 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.98/2.85 (s, 3H) (旋轉異構物), 2.40 - 2.67 (m, 1H), 1.96 - 2.39 (m, 7H), 1.49 - 1.57/1.33 - 1.41 (m, 1H) (旋轉異構物), 1.41 - 1.49/1.26 - 1.33 (m, 1H) (旋轉異構物), 0.55 - 0.65 (m, 3H)。MS ESI, m/z = 466 [M+H]
+。
2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-
羥基 -
N-
甲基丙烷醯胺基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺（實例 8 ） ((1
r,4
r)-4-(6-
甲氧基 -5-((1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 胺基甲醯基 )-2
H-
吲唑 -2- 基 ) 環己基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在25°C下在N
2氣氛下向2-((1
r,4
r)-4-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲酸（
中間體 5）（120 mg，0.3 mmol）、3-胺基-1-甲基吡啶-2(1
H)-酮（44 mg，0.4 mmol）和DIPEA（156 µL，0.9 mmol）在DMF（5 mL）中之溶液中添加HATU（170 mg，0.5 mmol）。將反應混合物在25°C下攪拌15 h。將混合物藉由C18快速層析法（用在水（0.1% FA）中之0 - 100% MeCN洗脫）直接純化，得到呈淡黃色固體的((1
r,4
r)-4-(6-甲氧基-5-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲醯基)-2
H-吲唑-2-基)環己基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（110 mg，73%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 )
δ11.04 (s, 1H), 8.54 - 8.60 (m, 2H), 8.45 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.39 - 4.55 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.75 - 4.04 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.11 - 2.24 (m, 2H), 1.90 - 2.06 (m, 2H), 1.65 - 1.90 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。MS ESI, m/z = 510 [M+H]
+。
6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1
r,4
r)-4-(
甲基胺基 ) 環己基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺
將((1
r,4
r)-4-(6-甲氧基-5-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲醯基)-2
H-吲唑-2-基)環己基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（100 mg，0.2 mmol）在25°C下在N
2氣氛下添加到在二㗁𠮿中之2N HCl（8.0 mL，16.0 mmol）中。將所得混合物在25°C下攪拌2 h，然後在減壓下濃縮，得到呈HCl鹽的6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
r,4
r)-4-(甲基胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺（95 mg，100%），其不經進一步純化即可使用。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) (HCl鹽)
δ11.03 (s, 1H), 8.97 - 9.11 (m, 2H), 8.57 (s, 2H), 8.44 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.46 - 4.58 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.00 - 3.16 (m, 1H), 2.56 (t, 3H), 2.16 - 2.29 (m, 4H), 1.89 - 2.05 (m, 2H), 1.54 - 1.69 (m, 2H)。MS ESI, m/z = 410 [M+H]
+。
(
R)-1-(((1
r,4
R)-4-(6-
甲氧基 -5-((1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 胺基甲醯基 )-2
H-
吲唑 -2- 基 ) 環己基 )( 甲基 ) 胺基 )-1- 側氧基丙烷 -2- 基乙酸酯
在25°C下在N
2氣氛下向6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
r,4
r)-4-(甲基胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺的HCl鹽（90 mg，0.2 mmol）和TEA（113 µL，0.8 mmol）在DCM（8 mL）中之溶液中添加(
R)-1-氯-1-側氧基丙烷-2-基乙酸酯（46 mg，0.3 mmol）。將所得溶液在25°C下攪拌2 h，然後倒入飽和NH
4Cl溶液（10 mL）中，並且用DCM（25 mL × 2）萃取。將有機層用Na
2SO
4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體的(
R)-1-(((1
r,4
R)-4-(6-甲氧基-5-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲醯基)-2
H-吲唑-2-基)環己基)(甲基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基乙酸酯（100 mg，95%），其不經進一步純化即可使用。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) (5 : 4旋轉異構物混合物)
δ11.04 (s, 1H), 8.53 - 8.61 (m, 2H), 8.45 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.22/7.20 (s, 1H) (旋轉異構物), 6.31 (t, 1H), 5.46/5.28 (q, 1H) (旋轉異構物), 4.40 - 4.58 (m, 1H), 4.29 - 4.40 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.91/2.75 (s, 3H) (旋轉異構物), 1.58 - 2.28 (m, 11H), 1.33/1.31 (d, 3H) (旋轉異構物)。MS ESI, m/z = 524 [M+H]
+。
2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-
羥基 -
N-
甲基丙烷醯胺基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺，實例 8
在25°C下在N
2氣氛下向(
R)-1-(((1
r,4
R)-4-(6-甲氧基-5-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲醯基)-2
H-吲唑-2-基)環己基)(甲基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基乙酸酯（90 mg，0.2 mmol）在THF/水（8 mL，1 : 1）中之溶液中添加LiOH（21 mg，0.9 mmol）。將所得溶液在25°C下攪拌2 h，然後倒入飽和NH
4Cl溶液（10 mL）中，並且用DCM（25 mL × 3）萃取。將有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC（Xbridge
®BEH OBD C18 5µm 30 × 150 mm；洗脫梯度為在8 min內在水（10 mM NH
4HCO
3+ 0.1% NH
4OH）中18% - 38% MeCN；60 mL/min）純化，得到呈淡黃色固體的
實例 8的2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-羥基-
N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺（52 mg，63%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) (5 : 4旋轉異構物混合物)
δ11.05 (s, 1H), 8.54 - 8.61 (m, 2H), 8.45 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.22/7.20 (s, 1H) (旋轉異構物), 6.31 (t, 1H), 4.86 - 5.02/4.66 - 4.86 (m, 1H) (旋轉異構物), 4.33 - 4.58/3.93 - 4.03 (m, 3H) (旋轉異構物), 4.07 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.90/2.76 (s, 3H) (旋轉異構物), 2.14 - 2.26 (m, 2H), 1.58 - 2.14 (m, 6H), 1.21/1.18 (d, 3H) (旋轉異構物)。MS ESI, m/z = 482 [M+H]
+。
N -(1-( 氟甲基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-
羥基 -N- 甲基丙烷醯胺基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -2H- 吲唑 -5- 甲醯胺（實例 9 ） 1-( 氟甲基 )-3- 硝基吡啶 -2(1
H)-
酮
在25°C在N
2氣氛下向3-硝基吡啶-2(1
H)-酮（300 mg，2.1 mmol）和K
2CO
3（888 mg，6.4 mmol）在DMF（8 mL）中之懸浮液中添加氟碘甲烷（856 mg，5.4 mmol）。將所得混合物在80°C下加熱2 h，然後用水（20 mL）淬滅並且用DCM/
i-PrOH（3/1）（25 mL × 3）萃取。將有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC（Waters SunFire
®C18 OBD，5 µm 30 × 150 mm；洗脫梯度為在7 min內在水（0.1% TFA）中4% - 20% MeCN；60 mL/min）純化，得到呈黃色固體的1-(氟甲基)-3-硝基吡啶-2(1
H)-酮（130 mg，35%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ8.51 (dd, 1H), 8.32 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.05 (d, 2H)。MS ESI, m/z = 173 [M+H]
+。
3- 胺基 -1-( 氟甲基 ) 吡啶 -2(1
H)-
酮
在25°C下在N
2氣氛下向1-(氟甲基)-3-硝基吡啶-2(1
H)-酮（120 mg，0.7 mmol）和鋅（228 mg，3.5 mmol）在THF/MeOH（1 : 2，6 mL）中之懸浮液中添加NH
4Cl（186 mg，3.5 mol）在水（2 mL）中之溶液。將所得懸浮液在60°C下加熱2 h。將反應混合物通過矽膠過濾，並且用MeOH（20 mL）洗滌矽膠濾餅。將合併的濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用30% NH
4OH水溶液鹼化，用水（10 mL）稀釋並且用EtOAc（25 mL × 3）萃取。將合併的有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾，並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC（用在PE中之50% EtOAc洗脫）純化，得到呈黃色油狀物的3-胺基-1-(氟甲基)吡啶-2(1
H)-酮（70 mg，71%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ7.02 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.10 (t, 1H), 5.95 (d, 2H), 5.26 (s, 2H)。MS ESI, m/z = 143 [M+H]
+。
N -(1-( 氟甲基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-
羥基 -
N-
甲基丙烷醯胺基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺，實例 9
將2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-羥基-
N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲酸（
中間體 6）（40 mg，0.1 mmol）、HATU（49 mg，0.1 mol）和DIPEA（74 µL，0.4 mmol）在DMF（3 mL）中之溶液在25°C下在N
2氣氛下攪拌1 h，接著添加3-胺基-1-(氟甲基)吡啶-2(1
H)-酮（53 mg，0.4 mmol）。將反應溶液在60°C下攪拌12 h。將反應混合物藉由製備型HPLC（YMC-Actus Triart C18 ExRS 5 µm 30 × 150 mm；洗脫梯度為在10 min內在水（10 mM NH
4HCO
3+ 0.1% NH
4OH）中24% - 36% MeCN；60 mL/min）直接純化兩次，得到呈無色固體的
實例 9的
N-(1-(氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-羥基-
N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲醯胺（23 mg，43%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) (5 : 6旋轉異構物混合物)
δ11.05 (s, 1H), 8.56 - 8.63 (m, 2H), 8.51 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.24/7.21 (s, 1H) (旋轉異構物), 6.41 (t, 1H), 6.07 (d, 2H), 4.93/4.75 (d, 1H) (旋轉異構物), 4.33 - 4.59/3.93 - 4.04 (m, 3H) (旋轉異構物), 4.08 (s, 3H), 2.91 (s, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.91/2.76 (s, 3H) (旋轉異構物), 2.15 - 2.27 (m, 2H), 1.6 - 2.15 (m, 6H), 1.22/1.18 (d, 3H) (旋轉異構物)。MS ESI, m/z = 500 [M+H]
+。
N -(1-( 氰基甲基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-
羥基 -
N-
甲基丙烷醯胺基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺（實例 10 ）
將2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-羥基-
N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲酸（
中間體 6）（40 mg，0.1 mmol）、HATU（49 mg，0.1 mol）和DIPEA（74 µL，0.4 mmol）在DMF（3 mL）中之溶液在25°C下在N
2氣氛下攪拌1 h，接著添加2-(3-胺基-2-側氧基吡啶-1(2
H)-基)乙腈（40 mg，0.3 mmol）。將反應混合物在60°C下攪拌2 h。將混合物藉由製備型HPLC（Xbridge
®BEH OBD C18 5µm 30 × 150 mm；洗脫梯度為在8 min內在水（10 mM NH
4HCO
3+ 0.1% NH
4OH）中21% - 36% MeCN；60 mL/min）直接純化，得到呈無色固體的
實例 10的
N-(1-(氰基甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-羥基-
N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲醯胺（29 mg，55%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) (5 : 6旋轉異構物混合物)
δ11.03 (s, 1H), 8.55 - 8.64 (m, 2H), 8.51 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.24/7.22 (s, 1H) (旋轉異構物), 6.45 (t, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.93/4.75 (d, 1H) (旋轉異構物), 4.34 - 4.57/3.93 - 4.03 (m, 3H) (旋轉異構物), 4.09 (s, 3H), 2.91/2.76 (s, 3H) (旋轉異構物), 2.15 - 2.26 (m, 2H), 1.62 - 2.15 (m, 6H), 1.22/1.18 (d, 3H) (旋轉異構物)。MS ESI, m/z = 507 [M+H]
+。
N -(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1
S,4
r)-4-((
S)-2-
羥基 -
N-
甲基丙烷醯胺基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺（實例 11 ） ((1
r,4
r)-4-(5-((1-
環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 胺基甲醯基 )-6- 甲氧基 -2
H-
吲唑 -2- 基 ) 環己基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在25°C下在N
2氣氛下向2-((1
r,4
r)-4-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲酸（
中間體 5）（300 mg，0.7 mmol）、HATU（339 mg，0.9 mmol）和DIPEA（519 µL，3.0 mmol）在DMF（5 mL）中之溶液中添加3-胺基-1-環丙基吡啶-2(1
H)-酮鹽酸鹽（167 mg，0.9 mmol）。將反應混合物在25°C下攪拌15 h。將混合物藉由C18快速層析法（用在水（0.05% NH
4OH）中之0-100% MeCN洗脫）直接純化，得到呈無色固體的((1
r,4
r)-4-(5-((1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)環己基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（300 mg，75%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.05 (s, 1H), 8.53 - 8.59 (m, 2H), 8.42 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.27 (t, 1H), 4.37 - 4.54 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.76 - 4.03 (m, 1H), 3.39 - 3.49 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.09 - 2.26 (m, 2H), 1.87 - 2.08 (m, 2H), 1.59 - 1.86 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 0.97 - 1.09 (m, 2H), 0.81 - 0.93 (m, 2H)。MS ESI, m/z = 536 [M+H]
+。
N -(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基 -2-((1
r,4
r)-4-(
甲基胺基 ) 環己基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺
在25°C下在N
2氣氛下向((1
r,4
r)-4-(5-((1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)環己基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（295 mg，0.6 mmol）在DCM（1 mL）中之溶液中添加在二㗁𠮿中之4N HCl（688 µL，2.8 mmol）。將所得混合物在25°C下攪拌17 h，然後在減壓下濃縮，得到呈無色固體的
N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-甲氧基-2-((1
r,4
r)-4-(甲基胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺的HCl鹽（260 mg，100%），其不經進一步純化即可使用。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6)
δ11.04 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.42 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1 H), 7.21 (s, 1H), 6.27 (t, 1H), 4.43 - 4.58 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.39 - 3.48 (m, 1H), 2.97 - 3.13 (m, 1H), 2.54 (t, 3H), 2.13 - 2.31 (m, 4H), 1.86 - 2.06 (m, 2H), 1.52 - 1.71 (m, 2H), 0.97 - 1.10 (m, 2H), 0.85 - 0.93 (m, 2H)。MS ESI, m/z = 436 [M+H]
+。
(
S)-1-(((1
r,4
S)-4-(5-((1-
環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 胺基甲醯基 )-6- 甲氧基 -2
H-
吲唑 -2- 基 ) 環己基 )( 甲基 ) 胺基 )-1- 側氧基丙烷 -2- 基乙酸酯
在0°C下在N
2氣氛下向
N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-甲氧基-2-((1
r,4
r)-4-(甲基胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺的HCl鹽（255 mg，0.5 mmol）和TEA（226 µL，1.6 mmol）在DCM（20 mL）中之溶液中添加(
S)-1-氯-1-側氧基丙烷-2-基乙酸酯（114 mg，0.8 mmol）。將所得混合物在25°C下攪拌30 min，然後用水（25 mL）淬滅並且用DCM（15 mL）萃取。將有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18快速層析法（用在水（0.05% NH
4OH）中之0-100% MeCN洗脫）純化，得到呈無色固體的(
S)-1-(((1
r,4
S)-4-(5-((1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)環己基)(甲基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基乙酸酯（295 mg，99%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6) (2 : 3旋轉異構物混合物)
δ11.05 (s, 1H), 8.50 - 8.59 (m, 2H), 8.42 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.22/7.20 (s, 1H) (旋轉異構物), 6.27 (t, 1H), 5.45/ 5.27 (q, 1H) (旋轉異構物), 4.40 - 4.56 (m, 1H), 4.26 - 4.39/3.71 - 3.86 (m, 1H) (旋轉異構物), 4.07 (s, 3H), 3.39 - 3.49 (m, 1H), 2.90/2.74 (s, 3H) (旋轉異構物), 1.69 - 2.28 (m, 10H), 1.54 - 1.68 (m, 1H), 1.31 (t, 3H), 0.98 - 1.11 (m, 2H), 0.84 - 0.94 (m, 2H)。MS ESI, m/z = 550 [M+H]
+。
N -(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1
S,4
r)-4-((
S)-2-
羥基 -
N-
甲基丙烷醯胺基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺，實例 11
在25°C下在N
2氣氛下向(
S)-1-(((1
r,4
S)-4-(5-((1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲醯基)-6-甲氧基-2H-吲唑-2-基)環己基)(甲基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基乙酸酯（290 mg，0.5 mmol）在MeOH（10 mL）中之溶液中添加在水（10 mL）中之LiOH（38 mg，1.6 mmol）。將所得溶液在25°C下攪拌15 h。將反應混合物藉由C18快速層析法（用在水（0.05% NH
4OH）中之20%-50% MeCN洗脫）直接純化，得到呈無色固體的
實例 11的
N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
S,4
r)-4-((
S)-2-羥基-
N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲醯胺（250 mg，93 %，99.8%
ee）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) (2 : 3旋轉異構物混合物)
δ11.05 (s, 1H), 8.53 - 8.61 (m, 2H), 8.42 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.22/7.19 (s, 1H) (旋轉異構物), 6.27 (t, 1H), 4.91/4.75 (br.s, 1H) (旋轉異構物), 4.32 - 4.56/3.91 - 4.03 (m, 3H) (旋轉異構物), 4.07 (s, 3H), 3.40 - 3.48 (m, 1H), 2.90/2.75 (s, 3H) (旋轉異構物), 1.71 - 2.27 (m, 7H), 1.60 - 1.70 (m, 1H), 1.21/1.17 (d, 3H) (旋轉異構物), 0.99 - 1.08 (m, 2H), 0.86 - 0.92 (m, 2H)。MS ESI, m/z = 508 [M+H]
+。
N -(1- 環丙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-
羥基 -
N-
甲基丙烷醯胺基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺（實例 12 ）
在N
2氣氛下向2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-羥基-
N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲酸（
中間體 6）（200 mg，0.5 mmol）、3-胺基-1-環丙基吡啶-2(1
H)-酮（120 mg，0.8 mmol）和DIPEA（372 µL，2.1 mmol）在DMF（2 mL）中之溶液中添加HATU（243 mg，0.6 mmol）。將反應混合物在20°C下攪拌17 h。將反應混合物藉由C18快速層析法（用在水（0.05% FA）中之0 - 100% MeCN洗脫）直接純化，並且進一步藉由製備型HPLC（YMC-Actus Triart C18 5 µm 30 × 150 mm；洗脫梯度為在10 min內在水（10 mM (NH
4)
2CO
3+ 0.1% NH
4OH）中15% - 40% MeCN；60 mL/min）純化，得到呈無色固體的
實例 12的
N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-羥基-
N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲醯胺（32 mg，12%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) (4 : 5旋轉異構物混合物)
δ11.05 (s, 1H), 8.54 - 8.61 (m, 2H), 8.43 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.23/7.20 (s, 1H) (旋轉異構物), 6.28 (t, 1H), 4.91/4.73 (d, 1H) (旋轉異構物), 4.37 - 4.56 (m, 2H), 4.34 - 4.45/3.93 - 4.04 (m, 1H) (旋轉異構物), 4.08 (s, 3H), 3.45 (tt, 1H), 2.91/2.77 (s, 3H) (旋轉異構物), 2.15 - 2.28 (m, 2H), 1.96 - 2.15 (m, 2H), 1.72 - 1.96 (m, 3H), 1.68 (s, 1H), 1.16 - 1.26 (m, 3H), 1 - 1.09 (m, 2H), 0.87 - 0.95 (m, 2H)。MS ESI, m/z = 508 [M+H]
+。
2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-
羥基 -
N-
甲基丙烷醯胺基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -
N-(1-(
氧雜環丁烷 -3- 基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺（實例 13 ）
在25°C下在N
2氣氛下向2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-羥基-
N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲酸（
中間體 6）（50 mg，0.1 mmol）、HATU（61 mg，0.2 mmol）和DIPEA（93 µL，0.5 mmol）在DMF（2 mL）中之溶液中添加3-胺基-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡啶-2(1
H)-酮（27 mg，0.2 mmol）。將反應混合物在25°C下攪拌16 h。將混合物藉由製備型HPLC（Waters XSelect CSH氟-苯基OBD，5 µm 30 × 150 mm；洗脫梯度為在8 min內在水（0.1% FA）中26% - 36% MeCN，60 mL/min；接著Xbridge
®BEH OBD C18 5 µm 30 × 150 mm；洗脫梯度為在8 min內在水（10 mM NH
4HCO
3+ 0.1% NH
4OH）中17% - 37% MeCN；60 mL/min）直接純化兩次，得到呈無色固體的
實例 13的2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-羥基-
N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-
N-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺（33 mg，47%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) (5 : 6旋轉異構物混合物)
δ10.98 (s, 1H), 8.53 - 8.63 (m, 2H), 8.49 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.22/7.19 (s, 1H) (旋轉異構物), 6.45 (t, 1H), 5.66 (p, 1H), 4.92 (t, 2H), 4.80 (t, 2H), 4.33 - 4.57/3.93 - 4.02 (m, 3H) (旋轉異構物), 4.05 (s, 3H), 2.91/2.76 (s, 3H) (旋轉異構物), 2.14 - 2.28 (m, 2H), 1.61 - 2.14 (m, 6H), 1.21/1.18 (d, 3H) (旋轉異構物)。MS ESI, m/z = 524 [M+H]
+。
2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-
羥基 -
N-
甲基丙烷醯胺基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -
N-(2-
側氧基 -1-(1
H-
吡唑 -4- 基 )-1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺（實例 14 ） 3- 胺基 -1-(1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 ) 吡啶 -2(1
H)-
酮
在25°C下在N
2氣氛下向3-胺基吡啶-2(1
H)-酮（100 mg，0.9 mmol）、
N,
N'-二甲基乙二胺（160 mg，1.8 mmol）、Cs
2CO
3（592 mg，1.8 mol）和碘化亞銅（35 mg，0.2 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中之懸浮液中添加4-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1
H-吡唑（252 mg，0.9 mol）。將所得混合物在105°C下加熱15 h。反應在相同規模上並行進行11次。將合併的反應混合物通過矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18快速層析法（用在水（0.05% NH
4OH）中之0-100% MeCN洗脫）純化，粗得呈深色油狀物的3-胺基-1-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1
H-吡唑-4-基)吡啶-2(1
H)-酮（2.1 g，69%）。MS ESI, m/z = 307 [M+H]
+。
2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-
羥基 -
N-
甲基丙烷醯胺基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -
N-(2-
側氧基 -1-(1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1
H-
吡唑 -4- 基 )-1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺
在25°C下在N
2氣氛下向2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-羥基-
N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲酸（
中間體 6）（199 mg，0.5 mmol）、HATU（242 mg，0.6 mmol）和DIPEA（370 µL，2.1 mmol）在DMF（10 mL）中之溶液中添加3-胺基-1-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1
H-吡唑-4-基)吡啶-2(1
H)-酮（195 mg，0.6 mmol）。將反應混合物在25°C下攪拌16 h。將混合物藉由C18快速層析法（用在水（0.05% NH
4OH）中之5% - 100% MeCN洗脫）純化，得到呈灰色固體的2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-羥基-
N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-
N-(2-側氧基-1-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1
H-吡唑-4-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺（193 mg，55%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 ) (5 : 6旋轉異構物混合物)
δ11.10 (s, 1H), 8.56 - 8.64 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.23/7.20 (s, 1H) (旋轉異構物), 6.47 (t, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.92/4.74 (d, 1H) (旋轉異構物), 4.31 - 4.59/3.92 - 4.03 (m, 3H) (旋轉異構物), 4.07 (s, 3H), 3.61 (t, 2H), 2.91/2.77 (s, 3H) (旋轉異構物), 1.59 - 2.30 (m, 8H), 1.14 - 1.27 (m, 3H), 0.87 (t, 2H), -0.02 (s, 9H)。MS ESI, m/z = 664 [M+H]
+。
2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-
羥基 -
N-
甲基丙烷醯胺基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -
N-(2-
側氧基 -1-(1
H-
吡唑 -4- 基 )-1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺，實例 14
在25°C下在N
2氣氛下向2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-羥基-
N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-
N-(2-側氧基-1-(1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1
H-吡唑-4-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺（190 mg，0.3 mmol）在DCM（20 mL）中之溶液中添加在二㗁𠮿中之4N HCl（358 µL，1.43 mmol）。將所得混合物在25°C下攪拌16 h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC（Xbridge
®BEH OBD C18 5 µm 30 × 150 mm；洗脫梯度為在8 min內在水（10 mM NH
4HCO
3+ 0.1% NH
4OH）中18% - 38% MeCN，60 mL/min；接著Waters XSelect CSH氟-苯基OBD，5 µm 30 × 150 mm；洗脫梯度為在8 min內在水（0.1% FA）中30% - 40% MeCN，60 mL/min）純化兩次，得到呈無色固體的
實例 14的2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-羥基-
N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-
N-(2-側氧基-1-(1
H-吡唑-4-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺（26 mg，17%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) (5 : 6旋轉異構物混合物)
δ13.15 (br. s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.54 - 8.64 (m, 2H), 8.50 (dd, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.22/7.20 (s, 1H) (旋轉異構物), 6.44 (t, 1H), 4.92/4.72 (d, 1H) (旋轉異構物), 4.33 - 4.57/3.93 - 4.03 (m, 3H) (旋轉異構物), 4.06 (s, 3H), 2.91/2.76 (s, 3H) (旋轉異構物), 2.15 - 2.27 (m, 2H), 1.62 - 2.15 (m, 6H), 1.22/1.18 (d, 3H) (旋轉異構物)。MS ESI, m/z = 534 [M+H]
+。
2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-
羥基 -
N-
甲基丙烷醯胺基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -
N-(1-(1-
甲基 -1
H-
吡唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺（實例 15 ）
在25°C下在N
2氣氛下向2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-羥基-
N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲酸（
中間體 6）（150 mg，0.4 mmol）、HATU（213 mg，0.6 mmol）和DIPEA（209 µL，1.2 mmol）在DMF（6 mL）中之溶液中添加3-胺基-1-(1-甲基-1
H-吡唑-4-基)吡啶-2(1
H)-酮（114 mg，0.6 mmol）。將反應混合物在25°C下攪拌16 h。將混合物藉由C18快速層析法（用在水（0.1% NH
4OH）中之0 - 100 % MeCN洗脫）直接純化，接著藉由製備型HPLC（Xbridge
®BEH OBD C18 5µm 30 × 150 mm；洗脫梯度為在8 min內在水（10 mM NH
4HCO
3+ 0.1% NH
4OH）中21% - 41% MeCN；60 mL/min）純化，得到呈無色固體的
實例 15的2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-羥基-
N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-
N-(1-(1-甲基-1
H-吡唑-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺（64 mg，30%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) (5 : 6旋轉異構物混合物)
δ11.09 (s, 1H), 8.55 - 8.62 (m, 2H), 8.50 (dd, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.22/7.20 (s, 1H) (旋轉異構物), 6.45 (t, 1H), 4.91/4.73 (d, 1H) (旋轉異構物), 4.34 - 4.57/3.94 - 4.04 (m, 3H) (旋轉異構物), 4.07 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.91/2.77 (s, 3H) (旋轉異構物), 2.15 - 2.28 (m, 2H), 1.62 - 2.15 (m, 6H), 1.22/1.19 (d, 1H) (旋轉異構物)。MS ESI, m/z = 548 [M+H]
+。
2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-
羥基 -
N-
甲基丙烷醯胺基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -
N-(1-(1-
甲基 -1
H-1,2,3-
三唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺（實例 16 ） 3- 胺基 -1-(1- 甲基 -1
H-1,2,3-
三唑 -4- 基 ) 吡啶 -2(1
H)-
酮
在25°C下在N
2氣氛下向3-胺基吡啶-2(1
H)-酮（100 mg，0.9 mmol）、4-溴-1-甲基-1H-1,2,3-三唑（221 mg，1.4 mmol）、Cs
2CO
3（592 mg，1.8 mmol）和碘化亞銅（35 mg，0.2 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中之懸浮液中添加
N,
N'-二甲基乙二胺（160 mg，1.8 mol）。將所得混合物在105°C下加熱16 h。反應在相同規模上並行進行6次。將合併的反應混合物通過矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18快速層析法純化兩次（用在水（0.05% NH
4OH）中之0-30% MeCN洗脫，然後用在水（0.1% HCl）中之0-30% MeCN洗脫），接著藉由製備型HPLC（YMC-Actus Triart C18 5 µm 30 × 150 mm；洗脫梯度為在8 min內在水（10 mM NH
4HCO
3+ 0.1% NH
4OH）中5% - 20% MeCN；60 mL/min）純化，然後藉由C18快速層析法（用在水（0.05% NH
4OH）中之0-30% MeCN洗脫），得到呈黃色固體的3-胺基-1-(1-甲基-1
H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2(1
H)-酮（53 mg，5%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ8.64 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.27 (t, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.13 (s, 3H)。MS ESI, m/z = 192 [M+H]
+。
2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-
羥基 -
N-
甲基丙烷醯胺基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -
N-(1-(1-
甲基 -1
H-1,2,3-
三唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺，實例 16
在25°C下在N
2氣氛下向2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-羥基-
N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲酸（
中間體 6）（48 mg，0.1 mmol）、3-胺基-1-(1-甲基-1
H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2(1
H)-酮（36 mg，0.2 mmol）和DIPEA（89 µL，0.6 mmol）在DMF（3 mL）中之溶液中添加HATU（58 mg，0.2 mmol）。將反應混合物在50°C下加熱16 h。將混合物藉由C18快速層析法（用在水（0.05% NH
4OH）中之0 - 100% MeCN洗脫）直接純化，並且進一步藉由製備型HPLC（YMC-Actus Triart C18 5 µm 30 × 150 mm；洗脫梯度為在10 min內在水（10 mM NH
4HCO
3+ 0.1% NH
4OH）中25% - 45% MeCN；60 mL/min）純化，得到
實例 16呈無色固體的2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-羥基-
N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-
N-(1-(1-甲基-1
H-1,2,3-三唑-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺（40 mg，61 %）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) (5 : 6旋轉異構物混合物)
δ11.10 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 - 8.65 (m, 2H), 8.56 (dd, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.24/7.22 (s, 1H) (旋轉異構物), 6.57 (t,
J= 7.3 Hz, 1H), 4.92/4.73 (d, 1H) (旋轉異構物), 4.33 - 4.58/3.93 - 4.04 (m, 3H) (旋轉異構物), 4.17 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 2.91/2.77 (s, 3H) (旋轉異構物), 2.15 - 2.28 (m, 2H), 1.61 - 2.15 (m, 6H), 1.22/1.19 (d, 3H) (旋轉異構物)。MS ESI, m/z = 549 [M+H]
+。
2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-
羥基 -
N-
甲基丙烷醯胺基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -
N-(1-(2-
甲基 -2
H-1,2,3-
三唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺（實例 17 ） 3- 胺基 -1-(2- 甲基 -2
H-1,2,3-
三唑 -4- 基 ) 吡啶 -2(1
H)-
酮
在25°C下在N
2氣氛下向3-胺基吡啶-2(1
H)-酮（100 mg，0.9 mmol）、4-溴-1-甲基-1
H-1,2,3-三唑（221 mg，1.4 mmol）、Cs
2CO
3（592 mg，1.8 mmol）和碘化亞銅（35 mg，0.2 mmol）在1,4-二㗁𠮿（10 mL）中之懸浮液中添加
N,
N'-二甲基乙二胺（160 mg，1.8 mol）。將所得混合物在105°C下加熱16 h。反應在相同規模上並行進行6次。將合併的反應混合物通過矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18快速層析法（用在水中之5% - 30% MeCN（0.05% NH
4OH）洗脫）純化，並且進一步藉由製備型HPLC（Xbridge
®BEH OBD C18 5µm 30 × 150 mm；洗脫梯度為在8 min內在水（10 mM NH
4HCO
3+ 0.1% NH
4OH）中5% - 25% MeCN；60 mL/min）純化，得到呈深色固體的3-胺基-1-(2-甲基-2
H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2(1
H)-酮（150 mg，14%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ8.22 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.48 (dd, 1H), 6.23 (t, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.19 (s, 3H)。MS ESI, m/z = 192 [M+H]
+。
2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-
羥基 -
N-
甲基丙烷醯胺基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -
N-(1-(2-
甲基 -2
H-1,2,3-
三唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺，實例 17
在25°C下在N
2氣氛下向2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-羥基-
N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲酸（
中間體 6）（60 mg，0.2 mmol）、3-胺基-1-(2-甲基-2
H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2(1
H)-酮（40 mg，0.2 mol）和DIPEA（112 µL，0.6 mmol）在DMF（2 mL）中之溶液中添加HATU（91 mg，0.24 mmol）。將反應混合物在50°C下攪拌15 h。將混合物藉由製備型HPLC（Xbridge
®BEH OBD C18 5 µm 30 × 150 mm；洗脫梯度為在8 min內在水（10 mM NH
4HCO
3+ 0.1% NH
4OH）中25% - 42% MeCN；60 mL/min）直接純化，得到呈無色固體的
實例 17的2-((1
R,4
r)-4-((
R)-2-羥基-
N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-
N-(1-(2-甲基-2
H-1,2,3-三唑-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺（34 mg，39%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) (5 : 6旋轉異構物混合物)
δ11.09 (s, 1H), 8.56 - 8.65 (m, 2H), 8.54 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.23/7.21 (s, 1H) (旋轉異構物), 6.53 (t, 1H), 4.94/ 4.75 (d, 1H) (旋轉異構物), 4.33 - 4.58/3.93 - 4.03 (m, 3H) (旋轉異構物), 4.23 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 2.91/2.76 (s, 3H) (旋轉異構物), 2.14 - 2.28 (m, 2H), 1.62 - 2.14 (m, 6H), 1.22/1.18 (d, 3H) (旋轉異構物)。MS ESI, m/z = 549 [M+H]
+。
6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1
r,4
r)-4-(2-
側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 環己基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺（實例 18 ） 2-((1
r,4
r)-4-(4-
氯丁醯胺 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺
向2-((1
r,4
r)-4-胺基環己基)-6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺（
中間體 7）的HCl鹽（150 mg，0.3 mmol）和TEA（165 µL，1.1 mmol）在DCM（1 mL）中之溶液中添加4-氯丁醯氯（98 mg，0.7 mmol）。將所得混合物在25°C下攪拌1 h。藉由C18快速層析法（用在水（0.1% NH
4OH）中之0-100% MeCN洗脫）直接純化，得到呈淺黃色固體的2-((1
r,4
r)-4-(4-氯丁醯胺)環己基)-6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺（90 mg，53%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ11.03 (br. s, 1H), 8.54 - 8.62 (m, 2H), 8.47 (br. s, 1H), 8.44 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.19 - 7.24 (m, 1H), 6.30 (t, 1H), 4.43 - 4.54 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.58 - 3.66 (m, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.06 - 2.29 (m, 5H), 1.85 - 2.06 (m, 5H), 1.58 - 1.72 (m, 1H), 1.36 - 1.51 (m, 1H)。MS ESI, m/z = 500/502 (2:1) [M+H]
+。
6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1
r,4
r)-4-(2-
側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 環己基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺，實例 18
向三級丁醇鉀（9 mg，0.1 mmol）在THF（4 mL）中之溶液中添加2-((1
r,4
r)-4-(4-氯丁醯胺)環己基)-6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺（20 mg，0.04 mmol）。將所得混合物在N
2氣氛下在50°C下攪拌10 h。該反應在相同規模上並行進行兩次。將合併的反應混合物藉由C18快速層析法（用在水（0.1% NH
4OH）中之0-100% MeCN洗脫）直接純化，並且進一步藉由製備型HPLC（YMC-Actus Triart C18 5 µm 30 × 150 mm；洗脫梯度為在8 min內在水（10 mM NH
4HCO
3+ 0.1% NH
4OH）中30% - 40% MeCN；60 mL/min）純化，得到呈無色固體的
實例 18的6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
r,4
r)-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺（15 mg，41%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ11.04 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.43 - 4.54 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.84 - 3.97 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.14 - 2.29 (m, 4H), 1.97 - 2.11 (m, 2H), 1.92 (p, 2H), 1.65 - 1.83 (m, 4H)。MS ESI, m/z = 464 [M+H]
+。
6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1
r,4
r)-4-(3-
甲基 -2- 氧基咪唑啉 -1- 基 ) 環己基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺（實例 19 ） (2-(((1
r,4
r)-4-(6-
甲氧基 -5-((1- 甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 ) 胺基甲醯基 )-2
H-
吲唑 -2- 基 ) 環己基 ) 胺基 ) 乙基 )( 甲基 ) 胺基甲酸三級丁酯
將甲基(2-側氧基乙基)胺基甲酸三級丁酯（20 mg，0.1 mmol）添加到2-((1
r,4
r)-4-胺基環己基)-6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺（
中間體 7）的HCl鹽（79% wt. %）（50 mg，0.1 mmol）在DCE（4 mL）中之溶液中，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉（52 mg，0.2 mmol）。將所得混合物在25°C下攪拌6 h。將反應混合物藉由C18快速層析法（用在水（0.1% NH
4OH）中之0-100% MeCN洗脫）直接純化，得到呈棕色固體的(2-(((1
r,4
r)-4-(6-甲氧基-5-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲醯基)-2
H-吲唑-2-基)環己基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（100 mg，52%）。MS ESI, m/z = 553 [M+H]
+。
6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1
r,4
r)-4-((2-(
甲基胺基 ) 乙基 ) 胺基 ) 環己基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺
向(2-(((1
r,4
r)-4-(6-甲氧基-5-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲醯基)-2
H-吲唑-2-基)環己基)胺基)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯（95 mg，0.2 mmol）在DCM（15 mL）中之溶液中添加在二㗁𠮿中之2N HCl（860 µL，1.7 mmol），並且將所得溶液在25°C下攪拌4 h。將混合物在減壓下濃縮，得到呈棕色固體的6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
r,4
r)-4-((2-(甲基胺基)乙基)胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺的HCl鹽（78 mg，100%）。MS ESI, m/z = 453 [M+H]
+。
6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1
r,4
r)-4-(3-
甲基 -2- 氧基咪唑啉 -1- 基 ) 環己基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺，實例 19
在N
2氣氛下向6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
r,4
r)-4-((2-(甲基胺基)乙基)胺基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺鹽酸鹽（30 mg，0.1 mmol）和DIPEA（46 µL，0.3 mmol）在DCE（5 mL）中之溶液中添加CDI（13 mg，0.1 mmol）。將所得溶液在60°C下攪拌5 h。反應在相同規模上並行進行兩次。將合併的反應混合物藉由製備型HPLC（YMC-Actus Triart C18 ExRS 5 µm 30 × 150 mm；洗脫梯度為在8 min內在水（10 mM NH
4HCO
3+ 0.1% NH
4OH）中21% - 43% MeCN；60 mL/min）直接純化，得到呈淺黃色固體的
實例 19的6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
r,4
r)-4-(3-甲基-2-氧基咪唑啉-1-基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺（10 mg，17%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 )
δ11.04 (s, 1H), 8.54 - 8.60 (m, 2H), 8.45 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.40 - 4.54 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.59 - 3.74 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.16 - 3.29 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.12 - 2.31 (m, 2H), 1.92 - 2.12 (m, 2H), 1.64 - 1.83 (m, 4H)。MS ESI, m/z = 479 [M+H]
+。
6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((5
s,8
s)-1-
甲基 -2- 側氧基 -3- 氧雜 -1- 氮雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺（實例 20 ） (4-(5- 溴 -6- 甲氧基 -2
H-
吲唑 -2- 基 ) 環己基 ) 甲醇
在N
2氣氛下在rt下向(4-胺基環己基)甲醇（4.2 g，25.4 mmol）在
i-PrOH（40 mL）中之溶液中添加5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛（
中間體 1）（6.6 g，25.4 mmol）和TEA（10.6 mL，76.1 mmol）。將所得混合物在90°C下攪拌30 min然後冷卻至rt，接著添加三正丁基膦（15.4 g，76.1 mmol）。將反應混合物在90°C下攪拌10 h。將混合物冷卻至rt，並且藉由C-18快速層析法（用在水（1% NH
4OH）中之0-100% MeCN洗脫）直接純化，得到黑色液體，其不經進一步純化即可用於下一步。MS ESI, m/z = 339/341 [M+H]
+。
(4-(5- 溴 -6- 甲氧基 -2
H-
吲唑 -2- 基 ) 環己基 ) 甲基胺基甲酸酯
在0°C下向粗(4-(5-溴-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)環己基)甲醇（7.9 g）在DCM（1000 mL）中之溶液中添加2,2,2-三氯乙醯基異氰酸酯（5.3 g，32.0 mmol）。將所得溶液加熱至rt並且攪拌2 h。隨後，添加MeOH（20 mL）和K
2CO
3（320 mg，2.3 mmol）。將所得混合物在rt下攪拌3 h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C-18快速層析法（用在水（1% NH
4OH）中之0-100% MeCN洗脫）直接純化，得到呈深色油狀物的(4-(5-溴-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)環己基)胺基甲酸甲酯（6.6 g，85%）。MS ESI, m/z = 382/384 [M+H]
+。
(5
s,8
s)-8-(5-
溴 -6- 甲氧基 -2
H-
吲唑 -2- 基 )-3- 氧雜 -1- 氮雜螺 [4.5] 癸 -2- 酮 (5
r,8
r)-8-(5-
溴 -6- 甲氧基 -2
H-
吲唑 -2- 基 )-3- 氧雜 -1- 氮雜螺 [4.5] 癸 -2- 酮
在20°C下在N
2氣氛下向氧化鎂（3.1 g，77.0 mmol）、苯基-λ
3-碘二基二乙酸酯（15.1 g，46.9 mmol）和粗(4-(5-溴-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)環己基)胺基甲酸甲酯（6.4 g）在DCM（80 mL）中之懸浮液中添加[Rh
2(OAc)
4]（1.5 g，3.4 mmol）。將所得混合物在40°C下攪拌15 h。然後將反應混合物通過紙過濾器過濾。將濾液用DCM（200 mL）稀釋，並且用鹽水（100 mL）洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C-18快速層析法（用在水（1% NH
4OH）中之0 - 100% MeCN洗脫）純化，並且進一步藉由製備型SFC（GreenSep
™Basic, 5 μm 30 mm × 150 mm；與在CO
2（35°C，100巴）中的25% MeOH（0.5% 2 M NH
3-MeOH）等度；80 mL/min）純化，得到均呈黃色固體的(5
s,8
s)-8-(5-溴-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（60 mg，1%）和(5
r,8
r)-8-(5-溴-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（150 mg，2%）。
(5
s,8
s)-
異構物： 1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 )
δ8.41 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.35 - 4.52 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.65 - 2.23 (m, 8H)。MS ESI, m/z = 380/382 (1 : 1) [M+H]
+。
(5
r,8
r)-
異構物 ： 1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 )
δ8.30 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.37 - 4.51 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.65 - 2.15 (m, 8H)。MS ESI, m/z = 380/382 (1 : 1) [M+H]
+。
(5
s,8
s)-8-(5-
溴 -6- 甲氧基 -2
H-
吲唑 -2- 基 )-1- 甲基 -3- 氧雜 -1- 氮雜螺 [4.5] 癸 -2- 酮
在25°C下在N
2氣氛下向(5
s,8
s)-8-(5-溴-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（60 mg，0.2 mmol）和NaH（60 wt.%）（10 mg, 0.2 mmol）在DMF（6 mL）中之懸浮液中添加碘甲烷（67 mg，0.5 mmol）。將反應混合物在25°C下攪拌15 h，然後用飽和NH
4Cl水溶液（5 mL）淬滅，並且藉由C18快速層析法（用在水（0.1% FA）中之0-100% MeCN洗脫）直接純化，得到呈紅色固體的(5
s,8
s)-8-(5-溴-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)-1-甲基-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（45 mg，72%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d6)
δ8.43 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.58 - 4.67 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.35 - 2.48 (m, 2H), 1.87 - 2.12 (m, 4H), 1.40 - 1.58 (m, 2H)。MS ESI, m/z = 394/396 (1 : 1) [M+H]
+。
6- 甲氧基 -2-((5
s,8
s)-1-
甲基 -2- 側氧基 -3- 氧雜 -1- 氮雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲酸甲酯
將(5
s,8
s)-8-(5-溴-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)-1-甲基-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-2-酮（45 mg，0.1 mmol）、Pd(dppf)Cl
2（17 mg，0.02 mmol）和TEA（250 µL，1.8 mmol）在MeOH（10 mL）中之混合物在CO氣氛下在10 atm下在密封容器中攪拌，然後在100°C下加熱12 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18快速層析法（用在水（1% NH
4OH）中之0 - 100% MeCN洗脫）純化，得到呈無色固體的6-甲氧基-2-((5
s,8
s)-1-甲基-2-側氧基-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2
H-吲唑-5-甲酸甲酯（40 mg，94%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 )
δ8.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.58 - 4.69 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.91 - 2.08 (m, 8H)。MS ESI, m/z = 374 [M+H]
+。
6- 甲氧基 -2-((5
s,8
s)-1-
甲基 -2- 側氧基 -3- 氧雜 -1- 氮雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲酸
在25°C下向6-甲氧基-2-((5
s,8
s)-1-甲基-2-側氧基-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2
H-吲唑-5-甲酸甲酯（38 mg，0.1 mmol）在MeOH（1 mL）中之溶液中添加在LiOH（7 mg，0.3 mmol）水（1 mL）中之溶液。將所得溶液在25°C下攪拌10 h。用2N HCl將反應混合物的pH調節至pH 6。將混合物藉由C18快速層析法（用在水（0.1% FA）中之0 - 100% MeCN洗脫）直接純化，得到呈黃色固體的6-甲氧基-2-((5
s,8
s)-1-甲基-2-側氧基-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2
H-吲唑-5-甲酸（35 mg，96%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 )
δ8.53 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.58 - 4.68 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.87 - 2.16 (m, 8H)。MS ESI, m/z = 360 [M+H]
+。
6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((5
s,8
s)-1-
甲基 -2- 側氧基 -3- 氧雜 -1- 氮雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺，實例 20
在25°C下在N
2氣氛下向6-甲氧基-2-((5
s,8
s)-1-甲基-2-側氧基-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2
H-吲唑-5-甲酸（33 mg，0.1 mmol）、DIPEA（17 µL，0.1 mmmol）和T3P（在EtOAc中之50 wt.%）（62 mg，0.1 mmol）在DCM（0.5 mL）中之溶液中添加（62 mg，0.1 mmol）3-胺基-1-甲基吡啶-2(1
H)-酮（24 mg，0.2 mmol）。將所得溶液在50°C下攪拌10 h。將反應混合物在減壓下濃縮，然後藉由製備型HPLC（Waters Xbridge
®Shield RP18 OBD，5 µm 30 × 150 mm；洗脫梯度為在8 min內在水（10 mM NH
4HCO
3+ 0.1% NH
4OH）中20% - 35% MeCN，然後35%持續2 min；60 mL/min）純化，得到呈無色固體的
實例 20的6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((5
s,8
s)-1-甲基-2-側氧基-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺（15 mg，35%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 )
δ11.05 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.64 - 4.73 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.90 - 2.17 (m, 4H), 1.43 - 1.61 (m, 2H)。MS ESI, m/z = 466 [M+H]
+。
6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((5
r,8
r)-1-
甲基 -2- 側氧基 -3- 氧雜 -1- 氮雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺（實例 21 ）
6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((5
r,8
r)-1-甲基-2-側氧基-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺由(5
r,8
r)-8-(5-溴-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-2-酮製備，類似於上述6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((5
s,8
s)-1-甲基-2-側氧基-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺的合成（
實例 20）。將粗6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((5
r,8
r)-1-甲基-2-側氧基-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺藉由製備型HPLC（YMC-Actus Triart C18 5 µm 30 × 150 mm；洗脫梯度為在8 min內在水（10 mM NH
4HCO
3+ 0.1% NH
4OH）中20% - 50% MeCN；60 mL/min）純化，然後藉由手性製備型SFC（DAICEL DCpak
®P4VP，5 µm 30 mm × 250 mm；與在CO
2（35°C，100巴）中的50% IPA（0.5% 2 M NH
3-MeOH）等度；60 mL/min）純化，得到呈無色固體的
實例 21的6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((5
r,8
r)-1-甲基-2-側氧基-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺（10 mg，4步產率14%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 )
δ11.04 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.45 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.45 - 4.61 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.09 - 2.23 (m, 2H), 1.91 - 2.09 (m, 4H), 1.62 - 1.78 (m, 2H)。MS ESI, m/z = 466 [M+H]
+。
6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1
r,4
r)-4-(2-
側氧基吡啶 -1(2
H)-
基 ) 環己基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺（實例 22 ） ((1
r,4
r)-4-(2-
側氧基吡啶 -1(2
H)-
基 ) 環己基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向(1
s,4
s)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)環己基-4-甲基苯磺酸鹽（1.0 g，2.7 mmol）和Cs
2CO
3（2.7 g，8.1 mmol）在THF（30 mL）中之溶液中添加吡啶-2(1
H)-酮（0.5 g，5.4 mmol）。將反應混合物在90°C下攪拌24 h，然後用水（300 mL）淬滅，並用EtOAc（300 mL × 2）萃取。將有機層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18快速層析法（用在水（0.1% NH
4OH）中之0-70% MeCN洗脫）純化，得到呈無色固體的((1
r,4
r)-4-(2-側氧基吡啶-1(2
H)-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯（205 mg，26%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 )
δ7.70 (dd, 1H), 7.34 (ddd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H), 6.21 (td,), 4.60 (tt, 1H), 3.23 - 3.41 (m, 1H), 1.80 - 1.95 (m, 2H), 1.56 - 1.78 (m, 4H), 1.37 (s, 11H)。MS ESI, m/z = 293 [M+H]
+。
1-((1
r,4
r)-4-
胺基環己基 ) 吡啶 -2(1
H)-
酮
向((1
r,4
r)-4-(2-側氧基吡啶-1(2
H)-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯（200 mg，0.7 mmol）在DCM（5 mL）中之溶液中添加在二㗁𠮿中之4N HCl（1.7 mL，6.8 mmol）。將所得混合物在25°C下攪拌5 h。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體的1-((1
r,4
r)-4-胺基環己基)吡啶-2(1
H)-酮（156 mg，100%）的HCl鹽，其不經進一步純化即可使用。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 )
δ7.68 (dd, 1H), 7.36 (ddd, 1H), 6.36 (dd, 1H), 6.24 (td, 1H), 5.88 (br. s, 2H), 4.64 (p,
81H), 2.92 - 3.14 (m, 1H), 1.99 - 2.13 (m, 2H), 1.66 - 1.87 (m, 4H), 1.39 - 1.63 (m, 2H)。MS ESI, m/z = 193 [M+H]
+。
1-((1
r,4
r)-4-(5-
溴 -6- 甲氧基 -2
H-
吲唑 -2- 基 ) 環己基 ) 吡啶 -2(1
H)-
酮
在25°C下在N
2氣氛下向1-((1
r,4
r)-4-胺基環己基)吡啶-2(1
H)-酮的HCl鹽（145 mg，0.6 mmol）和TEA（192 mg，1.9 mmol）在
i-PrOH（5 mL）中之溶液中添加5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛（
中間體 1）（165 mg，0.6 mmol）。將所得混合物在80°C下攪拌1 h，然後冷卻至rt，並且接著添加三正丁基膦（385 mg，1.9 mmol）。將反應混合物在80°C下攪拌13 h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18快速層析法（用在水（0.1% NH
4OH）中之0-100% MeCN洗脫）純化，得到所需產物和三正丁基膦的混合物。然後將混合物用PE（25 mL）洗滌，得到呈淡黃色固體的1-((1
r,4
r)-4-(5-溴-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)環己基)吡啶-2(1
H)-酮（170 mg，67%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 )
δ8.35 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.39 (ddd, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.28 (td, 1H), 4.79 - 4.93 (m, 1H), 4.48 - 4.62 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.19 - 2.32 (m, 2H), 1.82 - 2.19 (m, 6H)。MS ESI, m/z = 402/404 [M+H]
+。
6- 甲氧基 -2-((1
r,4
r)-4-(2-
側氧基吡啶 -1(2
H)-
基 ) 環己基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲酸甲酯
將1-((1
r,4
r)-4-(5-溴-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)環己基)吡啶-2(1
H)-酮（150 mg，0.4 mmol）、TEA（520 µL，3.7 mmol）和Pd(dppf)Cl
2- CH
2Cl
2（46 mg，0.06 mmol）在MeOH（10 mL）中之混合物在CO氣氛下在15 atm下在密封容器中攪拌，然後在110°C下加熱15 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18快速層析法（用在水（0.1% NH
4OH）中之0-100% MeCN洗脫）純化，得到呈無色固體的6-甲氧基-2-((1
r,4
r)-4-(2-側氧基吡啶-1(2
H)-基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲酸甲酯（120 mg，84%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ8.52 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.39 (ddd, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.28 (td, 1H), 4.82 - 4.92 (m, 1H), 4.52 - 4.61 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.22 - 2.31 (m, 2H), 2.05 - 2.18 (m, 2H), 1.84 - 2.05 (m, 4H)。MS ESI, m/z = 382 [M+H]
+。
6- 甲氧基 -2-((1
r,4
r)-4-(2-
側氧基吡啶 -1(2
H)-
基 ) 環己基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲酸
向6-甲氧基-2-((1
r,4
r)-4-(2-側氧基吡啶-1(2
H)-基)環己基)-2H-吲唑-5-甲酸甲酯（115 mg，0.3 mmol）在MeOH/水（2 : 1，7.5 mL）中之溶液中添加LiOH（22 mg，0.9 mmol）。將所得混合物在25°C下攪拌12 h。將反應混合物用2N HCl酸化至pH 6，然後藉由C18快速層析法（用在水（0.1% FA）中之0-70% MeCN洗脫）直接純化，得到呈無色固體的6-甲氧基-2-((1
r,4
r)-4-(2-側氧基吡啶-1(2
H)-基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲酸（109 mg，98%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 )
δ8.49 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.39 (ddd, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.28 (td, 1H), 4.80 - 4.94 (m, 1H), 4.50 - 4.62 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.20 - 2.33 (m, 2H), 1.82 - 2.20 (m, 6H)。MS ESI, m/z = 368 [M+H]
+。
6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-((1
r,4
r)-4-(2-
側氧基吡啶 -1(2
H)-
基 ) 環己基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺，實例 22
在25°C下在N
2氣氛下向6-甲氧基-2-((1
r,4
r)-4-(2-側氧基吡啶-1(2
H)-基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲酸（100 mg，0.3 mmol）和DIPEA（190 µL，1.1 mmol）在DMF（3 mL）中之溶液中添加HATU（135 mg，0.4 mmol）。將所得混合物在25°C下攪拌5 h，並且接著添加3-胺基-1-甲基吡啶-2(1
H)-酮鹽酸鹽（87 mg，0.5 mmol）。將反應混合物在25°C下攪拌12 h。將混合物藉由C18快速層析法（用在水（0.1% HCl）中之0 - 70% MeCN洗脫）直接純化，並且進一步藉由製備型HPLC（Waters Xbridge
®BEH OBD C18 5 µm 30 × 150 mm；洗脫梯度為在8 min內在水（10 mM NH
4HCO
3+ 0.1% NH
4OH）中15% - 45% MeCN，然後在水（10 mM NH
4HCO
3+ 0.1% NH
4OH）中用45% MeCN等度洗脫；60 mL/min）純化，得到呈無色固體的
實例 22的6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1
r,4
r)-4-(2-側氧基吡啶-1(2
H)-基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺（93 mg，72 %）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ11.05 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.36 - 7.47 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.26 - 6.34 (m, 2H), 4.83 - 4.93 (m, 1H), 4.55 - 4.65 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.23 - 2.35 (m, 2H), 2.14 (qd, 2H), 1.86 - 2.07 (m, 4H)。MS ESI, m/z = 474 [M+H]
+。
6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(4-( 噠 𠯤 -3- 基 ) 環己基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺 - 異構物 1 （實例 23 ）和異構物 2 （實例 24 ） (4-( 噠 𠯤 -3- 基 ) 環己基 -3- 烯 -1- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
將(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)環己基-3-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯（2.0 g，6.2 mmol）、3-氯噠𠯤（921 mg，8.0 mmol）、Pd(dppf)Cl
2- CH
2Cl
2（1.0 g，1.2
mmol）和K
2CO
3（2.6 g，18.6 mmol）在1,4-二㗁𠮿（30 mL）中之懸浮液在80°C下加熱3 h。將反應混合物用EtOAc（50 mL × 2）萃取，並且將有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，得到棕色油狀物。將殘餘物藉由矽膠層析法（用100% EtOAc洗脫）純化，得到呈黃色油狀物的(4-(噠𠯤-3-基)環己基-3-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯（1.7 g，97%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 )
δ9.07 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.61 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.63 - 6.73 (m, 1H), 3.50 - 3.66 (m, 1H), 2.73 - 2.88 (m, 1H), 2.42 - 2.64 (m, 2H), 2.07 - 2.24 (m, 1H), 1.89 - 2.03 (m, 1H), 1.50 - 1.66 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。MS ESI, m/z = 276 [M+H]
+。
(4-( 噠 𠯤 -3- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸三級丁酯
將10 wt. %鈀碳（0.6 g，0.6 mmol）和(4-(噠𠯤-3-基)環己-3-烯-1-基)胺基甲酸三級丁酯（1.6 g，5.6 mmol）在EtOAc（30 mL）中之懸浮液在25°C在H
2下在1 atm下攪拌2 h。將反應混合物通過矽膠過濾，並且將濾液在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀物的(4-(噠𠯤-3-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯（1.6 g，100%），其不經進一步純化即可使用。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 ) (立體異構物混合物)
δ9.02 - 9.12 (m, 1H), 7.57 - 7.74 (m, 2H), 6.95/6.80 (d, 1H) (立體異構物), 3.61 - 3.78/3.23 - 3.38 (m, 1H) (立體異構物), 2.72 - 3.01 (m, 1H) (立體異構物), 1.82 - 1.97 (m, 2H), 1.52 - 1.77 (m, 4H), 1.22 - 1.47 (m, 11H)。MS ESI, m/z = 278 [M+H]
+。
4-( 噠 𠯤 -3- 基 ) 環己醇 -1- 胺
將(4-(噠𠯤-3-基)環己基)胺基甲酸三級丁酯（500 mg，1.8 mmol）和在二㗁𠮿中之2N HCl（9.0 mL，18.0 mmol）的混合物在25°C下攪拌3 h。然後，將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀物的4-(噠𠯤-3-基)環己醇-1-胺的HCl鹽（600 mg，定量產率，64 wt. %），其不經進一步純化即可使用。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 ) (立體異構物混合物)
δ9.31 - 9.54 (m, 1H), 8.18 - 8.35 (m, 2H), 3.39 - 3.46/3.18 - 3.32 (m, 1H) (立體異構物), 2.98 - 3.14 (m, 1H), 2.08 - 2.34 (m, 2H), 1.86 - 2.08 (m, 2H), 1.64 - 1.86 (m, 3H), 1.45 - 1.64 (m, 1H)。MS ESI, m/z = 178 [M+H]
+。
5- 溴 -6- 甲氧基 -2-(4-( 噠 𠯤 -3- 基 ) 環己基 )-2
H-
吲唑
在N
2氣氛下，向5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛（
中間體 1）（498 mg，1.9 mmol）和TEA（1.2 mL，8.7 mmol）在
i-PrOH（20 mL）中之溶液中添加4-(噠𠯤-3-基)環己醇-1-胺的HCl鹽（64 wt. %）（580 mg，1.7 mmol）。將所得混合物在80°C下攪拌3 h，然後冷卻至rt，並且接著添加三正丁基膦（1.7 mL，7.0 mmol）。將反應混合物在80°C下攪拌11 h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18快速層析法（用在水中（0.1% FA）的0-100% MeCN洗脫）純化，得到作為棕色油狀物的5-溴-6-甲氧基-2-(4-(噠𠯤-3-基)環己基)-2
H-吲唑（1.1 g，定量產率，60 wt. %），其不經進一步純化即可使用。
1H NMR (400MHz, DMSO-
d
6 ) (立體異構物混合物)
δ9.10/9.08 (dd, 1H) (立體異構物), 8.35/8.54 (s, 1H) (立體異構物), 7.98/7.95 (s, 1H) (立體異構物), 7.64 - 7.67/7.60 - 7.63 (m, 2H) (立體異構物), 7.14/7.13 (s, 1H) (立體異構物), 4.63 - 4.72/4.51 - 4.63 (m, 1H) (立體異構物), 3.87/3.85 (s, 3H) (立體異構物), 3.16 - 3.26/2.99 - 3.11 (m, 1H) (立體異構物), 2.31 - 2.45 (m, 1H), 2.21 - 2.30 (m, 1H), 1.98 - 2.21 (m, 4H), 1.79 - 1.97 (m, 2H)。MS ESI, m/z = 387/389 (1:1) [M+H]
+。
6- 甲氧基 -2-(4-( 噠 𠯤 -3- 基 ) 環己基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲酸甲酯
將5-溴-6-甲氧基-2-(4-(噠𠯤-3-基)環己基)-2
H-吲唑（60 wt. %）（1.1 g，1.7 mmol）、TEA（2.7 g，27.0 mmol）和Pd(dppf)Cl
2- CH
2Cl
2（441 mg，0.5 mmol）在MeOH（25 mL）中之混合物在CO氣氛下在15 atm下在密封容器中攪拌，然後在110°C下加熱15 h。將反應混合物在減壓下濃縮，並且藉由C18快速層析法（用在水（0.05% FA）中之0 - 100% MeCN洗脫）純化殘餘物，得到呈棕色固體的6-甲氧基-2-(4-(噠𠯤-3-基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲酸甲酯（315 mg，49%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 ) (立體異構物混合物)
δ9.06 - 9.13 (m, 1H), 8.5 - 8.55 (m, 1H), 8.09 - 8.16 (m, 1H), 7.61 - 7.68 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.66 - 4.75/4.52 - 4.66 (m, 1H) (立體異構物), 3.76 - 3.85 (m, 6H), 3.28 - 3.13/2.97 - 3.13 (m, 1H) (立體異構物), 1.81 - 2.33 (m, 8H)。MS ESI, m/z = 367 [M+H]
+。
6- 甲氧基 -2-(4-( 噠 𠯤 -3- 基 ) 環己基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲酸
向6-甲氧基-2-(4-(噠𠯤-3-基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲酸甲酯（295 mg，0.8 mmol）在THF/水（1 : 1，30 mL）中之溶液中添加LiOH（193 mg，8.1 mmol）。將所得混合物在25°C下攪拌3 h。然後，用2N HCl將反應混合物酸化至pH 6，並且用EtOAc（50 mL × 2）萃取。將有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18快速層析法（用在水（0.1% FA）中之0-100% MeCN洗脫）純化，得到呈黃色固體的6-甲氧基-2-(4-(噠𠯤-3-基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲酸（150 mg，53%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) (1 : 1立體異構物混合物)
δ9.11/9.08 (dd, 1H) (立體異構物), 8.43/8.42 (s, 1H) (立體異構物), 8.38 (br. s, 1H), 7.92/7.90 (s, 1H) (立體異構物), 7.58 - 7.70 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.63 - 4.73/4.51 - 4.62 (m, 1H) (立體異構物), 3.80/3.78 (s, 3H) (立體異構物), 3.17 - 3.26/3.01 - 3.11 (m, 1H) (立體異構物), 2.35 - 2.46 (m, 1H), 2.22 - 2.32 (m, 1H), 2.00 - 2.20 (m, 4H), 1.82 - 1.97 (m, 2H)。MS ESI, m/z = 353 [M+H]
+。
6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2-(4-( 噠 𠯤 -3- 基 ) 環己基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺 - 異構物 1 ，實例 23 和異構物 2 ，實例 24
在N
2氣氛下，在25°C下，向6-甲氧基-2-(4-(噠𠯤-3-基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲酸（130 mg，0.4 mmol）、DIPEA（322 µL，1.8 mmol）和3-胺基-1-甲基吡啶-2(1
H)-酮鹽酸鹽（59 mg，0.4 mol）在DMF（10 mL）中之溶液中添加HATU（421 mg，1.1 mmol）。將反應混合物在25°C下攪拌15 h。將混合物藉由C18快速層析法（用在水（0.1% FA）中之0 - 100% MeCN洗脫）直接純化，並且進一步藉由手性製備型HPLC（Chiralpak
®IF，5 μm 20 mm × 250 mm；在26 min內與MeOH中之50% MTBE（0.5% 2 M NH
3-MeOH溶液）等度；20.0 mL/min）分離，得到均呈無色固體的6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(4-(噠𠯤-3-基)環己基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺 - 異構物1（10.6 mg，6%）和6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(4-(噠𠯤-3-基)環己基)-2
H-吡唑-5-甲醯胺 - 異構物2（15.1 mg，9%）。
異構物 1 ，實例 23：
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ11.04 (s, 1H), 9.09 (dd, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.31 (d, , 1H), 4.70 - 4.80 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.18 - 3.28 (m, 1H), 2.35 - 2.47 (m, 2H), 2.23 - 2.03 (m, 4H), 1.88 - 2.00 (m, 2H)。MS ESI, m/z = 459 [M+H]
+。
異構物 2 ，實例 24 ： 1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ11.05 (s, 1H), 9.11 (dd, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.46 (dd, 1H), 7.63 - 7.73 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.58 - 4.68 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.02 - 3.12 (m, 1H), 2.26 - 2.35 (m, 2H), 2.06 - 2.21 (m, 4H), 1.84 - 1.98 (m, 2H)。MS ESI, m/z = 459 [M+H]
+。
2-((1
r,4
r)-4-(1,3,4-
㗁二唑 -2- 基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺（實例 25 ） ((1
r,4
r)-4-(
肼羰基 ) 環己基 ) 胺基甲酸苄酯
向(1
r,4
r)-4-(((苄氧基)羰基)胺基)環己醇-1-甲酸（3.0 g，10.8 mmol）在THF（100 mL）中之溶液中添加一份CDI（2.2 g，13.5 mmol）。將所得溶液在25°C下攪拌15 h。隨後，將一水合肼（2.2 g，43.3 mmol）添加到上述溶液中。將所得混合物在25°C下攪拌1 h。將沈澱物藉由過濾收集，用EtOAc/PE（1 : 2，150 mL）洗滌，然後在減壓下乾燥，得到呈無色固體的((1
r,4
r)-4-(肼基羰基)環己基)胺基甲酸苄酯（2.3 g，73%），其不經進一步純化即可使用。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 )
δ8.91 (s, 1H), 7.26 - 7.44 (m, 5H), 7.16 - 7.24 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.11 - 3.31 (m, 1H), 1.89 - 2.04 (m, 1H), 1.67 - 1.89 (m, 4H), 1.38 - 1.67 (m, 2H), 1.00 - 1.38 (m, 2H)。MS ESI, m/z = 292 [M+H]
+。
((1
r,4
r)-4-(1,3,4-
㗁二唑 -2- 基 ) 環己基 ) 胺基甲酸苄酯
向((1
r,4
r)-4-(肼羰基)環己基)胺基甲酸苄酯（2.1 g，7.2 mmol）和三甲氧基甲烷（19.1 g，180.2 mmol）的混合物中添加4-甲基苯磺酸（248 mg，1.4 mmol）。將所得混合物在90°C下攪拌2 h。藉由C18快速層析法（用在水（0.05% FA）中之5% - 80% MeCN洗脫）直接純化反應混合物，得到呈無色固體的((1
r,4
r)-4-(1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)胺基甲酸苄酯（1.5 g，70%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ9.13 (s, 1H), 7.26 - 7.43 (m, 6H), 5.02 (s, 2H), 3.25 - 3.80 (m, 1H), 2.90 (tt, 1H), 2.00 - 2.15 (m, 2H), 1.80 - 2.00 (m, 2H), 1.45 - 1.63 (m, 2H), 1.20 - 1.45 (m, 2H)。MS ESI, m/z = 302 [M+H]
+。
(1r,4r)-4-(1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ) 環己醇 -1- 胺
將10 wt. %鈀碳（470 mg，0.4 mmol）和苄基((1
r,4
r)-4-(1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)胺基甲酸苄酯（1.3 g，4.4 mmol）在MeOH（60 mL）中之懸浮液在50°C下在氫氣下在1 atm下攪拌2 h。然後將反應混合物通過矽藻土過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到呈無色固體的(1
r,4
r)-4-(1,3,4-㗁二唑-2-基)環己醇-1-胺（680 mg，92%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ9.10 (s, 1H), 2.80 - 2.95 (m, 1H), 2.51 - 2.61 (m, 1H), 1.06 - 2.18 (m, 8H) )。MS ESI, m/z = 168 [M+H]
+。
2-((1r,4r)-4-(5- 溴 -6- 甲氧基 -2H- 吲唑 -2- 基 ) 環己基 )-1,3,4- 㗁二唑
在N
2氣氛下向(1
r,4
r)-4-(1,3,4-㗁二唑-2-基)環己醇-1-胺（640 mg，3.8 mmol）在
i-PrOH（100 mL）中之溶液中添加5-溴-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛（
中間體 1）（1.1 g，4.2 mmol）。將所得混合物在80°C下攪拌3 h，然後冷卻至rt，接著添加三正丁基膦（3.8 mL，15.3 mmol）。將反應混合物在80°C下攪拌11 h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18快速層析法（用在水（0.1% NH
4OH）中之0-100% MeCN洗脫）純化，然後藉由從PE（50 mL）結晶，得到呈棕色固體的2-((1
r,4
r)-4-(5-溴-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)環己基)-1,3,4-㗁二唑（640 mg，44%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ9.18 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.55 (tt, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.08 - 3.17 (m, 1H), 2.17 - 2.28 (m, 4H), 2.07 (qd, 2H), 1.77 (qd, 2H)。MS ESI, m/z = 377/379 (1 : 1) [M+H]
+。
2-((1r,4r)-4-(1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -2
H-
吲唑 -5- 甲酸甲酯
將2-((1
r,4
r)-4-(5-溴-6-甲氧基-2
H-吲唑-2-基)環己基)-1,3,4-㗁二唑（300 mg，0.8 mmol）、Pd(dppf)Cl
2- CH
2Cl
2（130 mg，0.2 mmol）和DIPEA（694 µL，4.0 mmol）在MeOH（10 mL）中之混合物在CO氣氛下在15 atm下在密封容器中攪拌，然後在110°C下加熱12 h。將反應混合物藉由C18快速層析法（用在水（0.1% NH
4OH）中之0-100% MeCN洗脫）直接純化，得到呈淺黃色固體的2-((1
r,4
r)-4-(1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲酸甲酯（240 mg，85%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 )
δ9.18 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.50 - 4.64 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.07 - 3.21 (m, 1H), 2.18 - 2.35 (m, 4H), 1.99 - 2.18 (m, 2H), 1.70-1.88 (m, 2H)。MS ESI, m/z = 357 [M+H]
+。
2-((1r,4r)-4-(1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -2
H-
吲唑 -5- 甲酸
向2-((1
r,4
r)-4-(1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲酸甲酯（235 mg，0.7 mmol）在MeOH/水（2 : 1，7.5 mL）中之溶液中添加LiOH（40 mg，1.7 mmol）。將所得溶液在25°C下攪拌5 h。然後用0.1N HCl將反應混合物的pH調節至pH 3 - 4。將所得沈澱物藉由過濾收集並且在減壓下乾燥，得到呈淡黃色固體的2-((1
r,4
r)-4-(1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲酸（155 mg，69%），其不經進一步純化即可使用。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ12.24 (br. s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.56 (tt, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.06 - 3.16 (m, 1H), 2.16 - 2.3 (m, 4H), 2.01 - 2.16 (m, 2H), 1.71 - 1.84 (m, 2H)。MS ESI, m/z = 343 [M+H]
+。
2-((1
r,4
r)-4-(1,3,4-
㗁二唑 -2- 基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺，實例 25
向2-((1
r,4
r)-4-(1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)-6-甲氧基-2
H-吲唑-5-甲酸（135 mg，0.4 mmol）、HATU（225 mg，0.6 mmol）和DIPEA（207 µL，1.2 mmol）在DMF（5 mL）中之溶液中添加3-胺基-1-甲基吡啶-2(1
H)-酮鹽酸鹽（127 mg，0.8 mmol）。將反應混合物在25°C下在N
2氣氛下攪拌10 h。將混合物藉由製備型HPLC（Xbridge
®BEH OBD C18 5 µm 30 × 150 mm；洗脫梯度為在8 min內在水（10 mM NH
4HCO
3+ 0.1% NH
4OH）中19% - 39% MeCN；60 mL/min）直接純化，得到呈無色固體的
實例 25的2-((1
r,4
r)-4-(1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)-6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2H-吲唑-5-甲醯胺（105 mg，59%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ11.05 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.45 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.55 - 4.66 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.09 - 3.20 (m, 1H), 2.20 - 2.31 (m, 4H), 2.03 - 2.18 (m, 2H), 1.73 - 1.87 (m, 2H)。MS ESI, m/z = 449 [M+H]
+。
2-((1
r,4
r)-4-(1
H-1,2,4-
三唑 -1- 基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺（實例 26 ）
向(1
s,4
s)-4-(6-甲氧基-5-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲醯基)-2
H-吲唑-2-基)環己基甲烷磺酸酯（
中間體 8）（400 mg，0.8 mmol）和4
H-1,2,4-三唑（1.2 g，16.9 mmol）在甲苯（5 mL）中之溶液中添加Cs
2CO
3（824 mg，2.5 mmol）。將所得混合物在90°C下攪拌15 h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18快速層析法（用在水（0.1% NH
4OH）中之0 - 100% MeCN洗脫）純化，並且進一步藉由製備型HPLC（Xbridge
®BEH OBD C18 5 µm 30 × 150 mm；洗脫梯度為在8 min內在水（10 mM NH
4HCO
3+ 0.1% NH
4OH）中15% - 35% MeCN，然後在水（10 mM NH
4HCO
3+ 0.1% NH
4OH）在35% MeCN等度洗脫；60 mL/min）純化，得到呈無色固體的
實例 26的2-((1
r,4
r)-4-(1
H-1,2,4-三唑-1-基)環己基)-6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺（34 mg，9 %）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ11.05 (s, 1H), 8.56 - 8.63 (m, 3H), 8.45 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.57 - 4.72 (m, 1H), 4.42 - 4.56 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.21 - 2.31 (m, 4H), 2.09 - 2.20 (m, 2H), 1.96 - 2.09 (m, 2H)。MS ESI, m/z = 448 [M+H]
+。
2-((1
r,4
r)-4-(1
H-1,2,3-
三唑 -1- 基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺（實例 27 ）
向(1
s,4
s)-4-(6-甲氧基-5-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲醯基)-2
H-吲唑-2-基)環己基甲烷磺酸酯（
中間體 8）（74 wt. %）（500 mg，0.8 mmol）和Cs
2CO
3（914 mg，2.8 mmol）在DMF（5 mL）中之懸浮液中添加1
H-1,2,3-三唑（1.0 g，14.8 mmol）。將所得混合物在90°C下攪拌2 h。將反應混合物藉由C18快速層析法（用在水中之0 - 100% MeCN（0.1% FA）洗脫）直接純化，並且進一步藉由製備型HPLC（Xbridge
®BEH OBD C18 5 µm 30 × 150 mm；洗脫梯度為在8 min內在水（10 mM NH
4HCO
3+ 0.1% NH
4OH）中20% - 35% MeCN；60 mL/min）純化，得到呈無色固體的
實例 27的2-((1
r,4
r)-4-(1
H-1,2,3-三唑-1-基)環己基)-6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺（20 mg，44%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ11.05 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.60 - 4.77 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.04 - 2.34 (m, 8H)。MS ESI, m/z = 448 [M+H]
+。
2-((1
r,4
r)-4-(2-(1-
羥乙基 )-1
H-
咪唑 -1- 基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺 - 異構物 1 （實例 28 ）和異構物 2 （實例 29 ） 2-((1
r,4
r)-4-(2-
乙醯基 -1
H-
咪唑 -1- 基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺
在N
2氣氛下向(1
s,4
s)-4-(6-甲氧基-5-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲醯基)-2
H-吲唑-2-基)環己基甲烷磺酸酯（
中間體 8）（500 mg，1.1 mmol）和1-(1
H-咪唑-2-基)乙烷-1-酮（2.3 g，21.1 mmol）在二甲苯（10 mL）中之溶液中添加Cs
2CO
3（1.0 g，3.2 mmol）。將所得混合物在120°C下攪拌4 h，然後將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18快速層析法（用在水（0.1% NH
4OH）中之0-100% MeCN洗脫）純化，得到呈棕色固體的2-((1r,4r)-4-(2-乙醯基-1
H-咪唑-1-基)環己基)-6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺（60 mg，12%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 )
δ11.05 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.31 (t, 1H), 5.11 - 5.32 (m, 1H), 4.51 - 4.70 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.21 - 2.39 (m, 2H), 1.90 - 2.21 (m, 6H)。MS ESI, m/z = 489 [M+H]
+。
2-((1
r,4
r)-4-(2-(1-
羥乙基 )-1
H-
咪唑 -1- 基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺 - 異構物 1 ，實例 28 和異構物 2 ，實例 29
在N
2氣氛下在rt下向2-((1
r,4
r)-4-(2-乙醯基-1
H-咪唑-1-基)環己基)-6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺（55 mg，0.1 mmol）在MeOH（5 mL）中之溶液中添加NaBH
4（9 mg，0.2 mmol）。將所得混合物在rt下攪拌1 h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18快速層析法（用在水（0.1% NH
4OH）中之0-100% MeCN洗脫）純化，然後藉由在IPA中的製備型手性HPLC（YMC CHIRAL ART Cellulose-SC 5 μm 20 mm × 250 mm；與20%己烷/DCM（1/1）（0.5% 2M NH
3-MeOH）等度）；20 mL/min）分離，得到均呈無色固體的2-((1
r,4
r)-4-(2-(1-羥乙基)-1
H-咪唑-1-基)環己基)-6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺-異構物1（15 mg，27%；100%ee）和2-((1
r,4
r)-4-(2-(1-羥乙基)-1
H-咪唑-1-基)環己基)-6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺-異構物2（14 mg，25%；98.3%ee）。
異構物 1, 實例 28: 1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ11.04 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.31 (t, 1H), 5.31 (d, 1H), 4.89 (p, 1H), 4.48 - 4.66 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.21 - 2.32 (m, 2H), 1.90 - 2.21 (m, 6H), 1.50 (d, 3H)。MS ESI, m/z = 491 [M+H]
+。
異構物 2 ，實例 29 ： 1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ11.04 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.31 (t, 1H), 5.31 (d, 1H), 4.89 (p, 1H), 4.47 - 4.67 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.20 - 2.32 (m, 2H), 1.92 - 2.20 (m, 6H), 1.50 (d, 3H)。MS ESI, m/z = 491 [M+H]
+。
2-((1
r,4
r)-4-(4-(2-
羥基丙烷 -2- 基 )-1
H-1,2,3-
三唑 -1- 基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺（實例 30 ） 2-((1
r,4
r)-4-
疊氮二環己基 )-6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺
在N
2氣氛下向(1
s,4
s)-4-(6-甲氧基-5-((1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)胺基甲醯基)-2
H-吲唑-2-基)環己基甲烷磺酸酯（
中間體 8）（70 wt.%）（500 mg，0.7 mmol）在DMF（0.5 mL）中之溶液中添加疊氮化鈉（121 mg，1.9 mmol）。將所得混合物在90°C下攪拌5 h，然後用水（150 mL）稀釋並且用DCM（250 mL）萃取。將有機層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由C18快速層析法（用在水（0.1% NH
4OH）中之30% - 80% MeCN洗脫）純化，得到呈無色固體的2-((1
r,4
r)-4-疊氮二環己基)-6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺（250 mg，80%）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-
d
6 )
δ11.04 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.55 (br. s, 1H), 8.44 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 4.45 - 4.61 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.52 - 3.68 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.93 - 2.25 (m, 6H), 1.47 - 1.67 (m, 2H)。MS ESI, m/z = 422 [M+H]
+。
2-((1
r,4
r)-4-(4-(2-
羥基丙烷 -2- 基 )-1
H-1,2,3-
三唑 -1- 基 ) 環己基 )-6- 甲氧基 -
N-(1-
甲基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫吡啶 -3- 基 )-2
H-
吲唑 -5- 甲醯胺，實例 30
在N
2氣氛下向2-((1
r,4
r)-4-疊氮二環己基)-6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺（250 mg，0.6 mmol）在DMF（5 mL）中之溶液中添加2-甲基丁-3-炔-2-醇（1.5 g，17.8 mmol）。將所得混合物在100°C下攪拌15 h。將反應混合物藉由C18快速層析法（用在水（0.1% NH
4OH）中之0 - 100% MeCN洗脫）直接純化，並且進一步藉由製備型HPLC（Waters XSelect CSH氟-苯基OBD，5 µm 30 × 150 mm；洗脫梯度為在8 min內在水（0.1% FA）中30% - 40% MeCN；60 mL/min）純化，得到呈無色固體的
實例 30的2-((1
r,4
r)-4-(4-(2-羥基丙烷-2-基)-1
H-1,2,3-三唑-1-基)環己基)-6-甲氧基-
N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2
H-吲唑-5-甲醯胺（145 mg，48 %）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ11.05 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.58 - 4.70 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.01 - 2.35 (m, 8H), 1.47 (s, 6H)。MS ESI, m/z = 506 [M+H]
+。
IRAK4 抑制劑化合物在 IRAK4 酶測定中之功效
使用質譜讀出在酶測定中確定化合物針對IRAK4的抑制性活性。使用Echo 655（Labcyte Inc），從溶解在DMSO中並添加到384孔測定板（Greiner #781280）中的10 mM化合物原液產生具有1 µM或10 µM最高濃度的10點半對數化合物濃度響應曲線。向測定板中添加在測定緩衝液（50 mM Tris-HCl pH 7.4，10 mM MgCl，5 mM麩胱甘肽，0.01% BSA，3 mM ATP）中稀釋至0.2 nM的最終濃度的10 µL人重組IRAK4蛋白（Life Technologies #PV4002）。將酶在室溫下用化合物溫育15分鐘，之後使用Echo 655（Labcyte Inc）將肽底物（KKARFSRFAGSSPSQSSMVAR，Innovagen custom synthesis，在DMSO中10 mM）添加到每個孔中，至10 µM的濃度。在室溫下兩小時之後，用65 µL的0.4%甲酸（Merck #33015）停止反應。在Waters TQ-S質譜儀上藉由LC-MS/MS測量未磷酸化和磷酸化的肽。使用TargetLynx軟體對峰進行積分，並且計算磷酸化與未磷酸化的肽之間的比率。對曲線進行擬合，並且在Genedata Screener 19（Genedata AG）中確定化合物功效。IC
50值係至少2個實驗的幾何平均數。
IRAK4 磷酸化細胞測定
藉由TLR或IL-1R配體進行的IRAK4活化導致IRAK4自磷酸化，這可以藉由IRAK4激酶抑制劑防止。在IL-1β刺激的Karpas-299細胞中評定IRAK4抑制劑化合物對於IRAK4自磷酸化的作用，呈細胞功效的量值。將Karpas-299細胞在含有10% FBS（Gibco #10270）的RPMI 1640（Gibco 61870-010）中培養。將細胞以2 × 10
4個細胞/孔鋪板在聚D-離胺酸塗覆的384孔板（Corning #356663）中，使用Echo 655（Labcyte Inc）將各種濃度（10點半對數劑量響應，最終最高濃度為30 µM）的化合物添加到該等板中。將細胞離心（250 g，4 min），在37°C下溫育1 h，然後在37°C下用22.7 ng/mL重組IL-1β（R&D Systems，#201-LB-025）刺激10 mnin，接著在4%多聚甲醛中固定20 min，並且在冰冷的PBS中之70% MeOH中透化30 min。將細胞在BlueWasher（BlueCatBio）上用磷酸鹽緩衝鹽水（PBS）洗滌兩次，然後用含有10% FBS的PBS封閉20 min。用BlueWasher除去封閉溶液，並且將細胞在含有0.05% Tween-20的封閉溶液中用抗pIRAK4（Thr345/Ser346）（CST，#11927，1 : 400）染色，持續1 h，然後在BlueWasher上用含有0.05% Tween-20的PBS洗滌兩次，接著在含有0.05% Tween-20的封閉緩衝液中用Alexa 647軛合的第二抗兔IgG抗體（CST，#4414，1 : 2,000）和Hoechst 33342（Sigma，1 : 2,000）染色，持續30 min。最後，將細胞用含有0.05% Tween-20的PBS洗滌兩次，並且使用適當的濾光器用10X空氣物鏡在ImageXpress Micro（分子裝置）上成像。在Columbus（PerkinElmer）中分析圖像，並且對螢光強度/來自第二抗體的細胞進行定量。在Genedata Screener 19（Genedata AG）中分析定量數據。在此測定中獲得的結果在
表 1中呈現，並且證明了本說明書之化合物抑制細胞中的IRAK4的能力。IC
50值係至少2個實驗的幾何平均數。
[
表 1]
：化合物在 IRAK4 酶抑制測定和 IRAK4 磷酸化細胞測定中的活性
IRAK4 抑制劑化合物在 cKit 酶測定中的功效
| 實例 | IRAK4 酶IC 50（nM） | IRAK4 細胞IC 50（nM） | 實例 | IRAK4 酶IC 50（nM） | IRAK4 細胞IC 50（nM） |
| 1 | 1.1 | 30 | 16 | 1.0 | 33 |
| 2 | 10.7 | 238 | 17 | 1.1 | 34 |
| 3 | 0.7 | 21 | 18 | 1.0 | 32 |
| 4 | 3.9 | 67 | 19 | 0.9 | 34 |
| 5 | 0.8 | 24 | 20 | 5.6 | 128 |
| 6 | 199.3 | 2876 | 21 | 0.4 | 20 |
| 7 | 458.7 | 4502 | 22 | 0.5 | 26 |
| 8 | 0.8 | 29 | 23 | 5.0 | 185 |
| 9 | 0.4 | 15 | 24 | 1.2 | 17 |
| 10 | 1.4 | 37 | 25 | 1.7 | 45 |
| 11 | 0.9 | 23 | 26 | 2.2 | 38 |
| 12 | 0.6 | 24 | 27 | 1.5 | 39 |
| 13 | 0.7 | 30 | 28 | 0.5 | 31 |
| 14 | 0.3 | 15 | 29 | 0.6 | 19 |
| 15 | 0.9 | 35 | 30 | 1.0 | 22 |
評估IRAK4抑制劑化合物對藉由使用人重組酶和Eurofins CEREP，目錄項3070，SOP編號1C768的LANCE
®檢測方法測量底物Ulight-TK肽的磷酸化量化的人cKit激酶活性的影響：在含有40 mM Hepes/Tris（pH 7.4）、0.8 mM EGTA/Tris、8 mM MgCl
2、1.6 mM DTT和0.008% Tween 20的緩衝液中，將測試化合物、參考化合物或水（對照）與酶（0.38 ng）混合。此後，藉由添加100 nM的底物Ulight-TK肽和50 µM ATP啟動反應，並且在室溫下將混合物孵育30 min。對於對照基礎測量，在反應混合物中不加入酶。孵育後，藉由添加13 mM EDTA停止反應。5 min後，添加用銪螯合物標記的抗phopho-PT66抗體。60多分鐘後，使用微板讀取器（Envision，Perkin Elmer）在lex = 337 nm、lem = 620 nm和lem = 665 nm處測量螢光轉移。藉由將665 nm處測得的信號除以620 nm處測得到的信號（比率）來測定酶活性。將結果表示為對照酶活性的抑制百分比。標準抑制參考化合物係星形孢菌素，在每個實驗中在幾種濃度下對該化合物進行測試以獲得抑制曲線，可以從該曲線計算該化合物的IC
50值。
所呈現的數據係至少n = 2的幾何平均數，或者從單一實驗獲得，如由*所表示。從表1和表2中的數據的比較可以看出，本說明書之化合物相對於cKit選擇性地抑制IRAK4。此處未顯示的進一步篩選揭示了本說明書之化合物相對於廣泛的激酶對IRAK4具有選擇性。激酶選擇性可為臨床效用的關鍵決定因素，因為可以減少或消除脫靶毒性。
[
表 2]
： cKit 酶測定中化合物的活性
| 實例 | cKit 酶IC 50（µM） | 實例 | cKit 酶IC 50（µM） |
| 1 | 13.0 | 16 | 1.4 |
| 2 | - | 17 | ＞ 100 |
| 3 | 13.7 | 18 | 2.4* |
| 4 | 18.3* | 19 | 10.6* |
| 5 | ＞ 40 | 20 | - |
| 6 | - | 21 | - |
| 7 | - | 22 | 26.2 |
| 8 | 7.0 | 23 | - |
| 9 | 3.3* | 24 | 88.1 |
| 10 | 2.5* | 25 | ＞ 100* |
| 11 | 36.3 | 26 | ＞ 100 |
| 12 | 58.2 | 27 | ＞ 100 |
| 13 | ＞ 50 | 28 | 10.6* |
| 14 | - | 29 | 8.4* |
| 15 | 2.7 | 30 | 6.9* |
血漿蛋白結合可能對藥物的藥物動力學行為有重要影響。這對於高度結合的藥物尤其如此，其中血漿中未結合（
fu）藥物的級分係體內實驗解釋中的一個重要參數。傳統上，有幾種不同的技術用於確定藥物與血漿蛋白的結合程度，平衡透析可能是最常見的。
該方法描述了我們當前使用RED（快速平衡透析）裝置和Hamilton樣本處理系統在人血漿中進行的自動平衡透析測定，如
Wernevik J 等人 (2020)「
A Fully Integrated Assay Panel for Early Drug Metabolism and Pharmacokinetics Profiling[用於早期藥物代謝和藥物動力學分析的全集成分析面板]」
Assay. Drug. Dev. Technol[測定開發技術]
18:157-179; DOI 10.1089/adt.2020.970 。
該測定通常運行超過三天（包括結果的遞送）。將合併的化合物在血漿中稀釋至5 µM，並且添加到RED裝置的內部腔室中，並將磷酸鹽緩衝液（pH 7.4）添加到周圍腔室中，以允許在分子量為8 kDa的半透膜上進行平衡透析。5 µM溶液還用於在RED裝置中建立血漿和回收（質量平衡）中的化合物穩定性，並在0 h和18 h時間點進行採樣。低回收率表明與透析設備結合或溶解性問題。
透析18小時後，製備用於藉由液相層析法和質譜分析法分析的血漿和緩衝液樣本（LC/MSMS）。血漿中的七點校準曲線（範圍為1.4 nM至7 µM）用於定量樣本。包括校準曲線在內的所有樣本還包含內標（IS），以允許UPLC-MS/MS儀器中注射體積變化之間的標準化。
每次試驗使用三種品質控制（QC）。在每個組中使用低fu（fu平均值約1%）的Warfarin呈對照。心得安（約30%）和美托洛爾（約90%）在每次試驗中隨機放置。將對照在「曼哈頓工具（Manhattan tool）」中進行監測（
Winiwarter 等人 (2015)「
Time dependent analysis of assay comparability: a novel approach to understand intra- and inter-site variability over time[分析可比性的時間依賴性分析：一種新的方法，用於瞭解隨時間變化的位點內和位點間變異性]」
J. Comput. Aided Mol. Des.[電腦輔助分子設計雜誌]
29:795-807; DOI 10.1007/s10822-015-9836-5），其將QC的驗收標準定義為2.58 x 標準差。
從表3中的數據可以看出，根據本說明書的化合物濃度在血漿中未結合，表明游離化合物可用於體內結合和抑制IRAK4。
[
表 3]
：為所選實例生成的人血漿蛋白結合數據（數據可為單個實驗的結果或兩個或多個實驗的平均值）
| 實例 | Hu PPB （ % 游離） | 實例 | Hu PPB （ % 游離） |
| 1 | 16 | 17 | 11 |
| 3 | 16 | 18 | 17 |
| 5 | 18 | 20 | 14 |
| 8 | 23 | 22 | 13 |
| 10 | 40 | 24 | 8 |
| 11 | 17 | 27 | 14 |
| 12 | 17 | 28 | 26 |
| 14 | 22 | 29 | 15 |
| 15 | 13 | 30 | 10 |
| 16 | 5 |
無
無
無
Claims (15)
- 一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽， (I) 其中： R 1選自i) H、Me、Et、Pr、 i-Pr、環丙基、CH 2CN、CH 2F和氧雜環丁烷，或ii) C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基或5員 N-雜環，在每種情況下視需要被一或多個選自Me、F、Cl、CN、OMe和C 1-C 3烷基的取代基取代； R 2選自H、F、Cl、D和Me； R 3和R 4各自獨立地選自H、Me、Et、F、Cl、視需要取代的C 1-C 3烷基和C 1-C 3鹵代烷基； Y係N(Me)COMe、N(R 5)COMe、N(Me)COR 6、N(Me)COCH(OH)Me、N(Me)COCH(OR 5)R 6、N(R 5)COR 6、CONMe 2、CONR 5R 6、5員 N-雜環諸如1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,3,4-㗁二唑、2-吡咯啶酮、2-咪唑啉酮、咪唑或吡唑、或6員 N-雜環諸如1-吡啶酮或噠𠯤，其中該5員或6員 N-雜環視需要在N處被基團R 5取代或在C處被基團R 6取代，並且Z係H、Me、Et或視需要取代的C 1-C 6烷基；或者 Y和Z組合形成視需要取代的4員、5員或6員環； X選自OR 7和NR 8R 9； R 5選自H、Me、視需要取代的C 1-C 6烷基和視需要取代的C 3-C 6環烷基； R 6選自Me、視需要取代的C 1-C 6烷基和視需要取代的C 3-C 6環烷基； R 7係Me、Et、異丙基、正丙基、環丙基、環丁基、視需要取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、-CH 2(C 3-C 6環烷基)或含有選自O和N的雜原子的4員、5員或6員環； R 8和R 9獨立地選自H、Me和視需要取代的C 1-C 6烷基，或者一起形成視需要取代的C 3-C 6環烷基或含有選自O和N的另外的雜原子的視需要取代的4員、5員或6員環； 其中當存在時，Z、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8和R 9的視需要取代基獨立地選自OH、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、C(O)Me、胺基、NHMe、NMe 2、F或Cl。
- 如請求項1所述之化合物，其中該基團R 1選自 。
- 如請求項1所述之化合物，其中該基團R 1選自甲基、氟甲基、氰甲基和環丙基。
- 如任一前述請求項所述之化合物，其中該基團R 2係H，並且該基團R 3係H和/或該基團R 4係H。
- 如任一前述請求項所述之化合物，其中該基團Y選自N(Me)COMe、N(R 5)COMe、N(Me)COR 6、N(Me)COCH(OH)Me、N(Me)COCH(OR 5)R 6、N(R 5)COR 6、CONMe 2、CONR 5R 6、5員N-雜環諸如1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,3,4-㗁二唑、2-吡咯啶酮、2-咪唑啉酮、咪唑或吡唑或6員N-雜環諸如1-吡啶酮或噠𠯤，並且Z係H、Me、Et或視需要取代的C 1-C 6烷基。
- 如請求項1至4中任一項所述之化合物，其中該基團Y選自視需要地在N處被基團R 5取代或在C處被基團R 6取代的 ，並且Z係H。
- 如請求項1至4中任一項所述之化合物，其中該基團Y選自 。
- 如請求項1所述之化合物，該化合物選自： 6-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1 r,4 r)-4-( N-甲基乙醯胺基)環己基)-2 H-吲唑-5-甲醯胺； 6-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1 R,2 R)-2-甲基-4-( N-甲基乙醯胺基)環己基)-2 H-吲唑-5-甲醯胺； 6-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1 R,2 S,4 R)-2-甲基-4-( N-甲基乙醯胺基)環己基)-2 H-吲唑-5-甲醯胺； 6-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1 S,2 R,4 S)-2-甲基-4-( N-甲基乙醯胺基)環己基)-2 H-吲唑-5-甲醯胺； rel-6-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1 R,2 S,4 S)-2-甲基-4-( N-甲基乙醯胺基)環己基)-2 H-吲唑-5-甲醯胺； 2-((1 R,4 r)-4-(( R)-2-羥基- N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2 H-吲唑-5-甲醯胺； N-(1-(氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1 R,4 r)-4-(( R)-2-羥基- N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-2 H-吲唑-5-甲醯胺； N-(1-(氰甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1 R,4 r)-4-(( R)-2-羥基- N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-2 H-吲唑-5-甲醯胺； N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1 S,4 r)-4-(( S)-2-羥基- N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-2 H-吲唑-5-甲醯胺； N-(1-環丙基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1 R,4 r)-4-(( R)-2-羥基- N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基-2 H-吲唑-5-甲醯胺； 2-((1 R,4 r)-4-(( R)-2-羥基- N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基- N-(1-(氧雜環丁烷-3-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2 H-吲唑-5-甲醯胺； 2-((1 R,4 r)-4-(( R)-2-羥基- N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基- N-(2-側氧基-1-(1 H-吡唑-4-基)-1,2-二氫吡啶-3-基)-2 H-吲唑-5-甲醯胺； 2-((1 R,4 r)-4-(( R)-2-羥基- N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基- N-(1-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2 H-吲唑-5-甲醯胺； 2-((1 R,4 r)-4-(( R)-2-羥基-N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基- N-(1-(1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2 H-吲唑-5-甲醯胺； 2-((1 R,4 r)-4-(( R)-2-羥基-N-甲基丙烷醯胺基)環己基)-6-甲氧基- N-(1-(2-甲基-2 H-1,2,3-三唑-4-基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2 H-吲唑-5-甲醯胺； 6-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1 r,4 r)-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)環己基)-2 H-吲唑-5-甲醯胺； 6-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1 r,4 r)-4-(3-甲基-2-氧基咪唑啉-1-基)環己基)-2 H-吲唑-5-甲醯胺； 6-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((5 s,8 s)-1-甲基-2-側氧基-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2 H-吲唑-5-甲醯胺； 6-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((5 r,8 r)-1-甲基-2-側氧基-3-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2 H-吲唑-5-甲醯胺； 6-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-((1 r,4 r)-4-(2-側氧基吡啶-1(2 H)-基)環己基)-2 H-吲唑-5-甲醯胺； 6-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(4-(噠𠯤-3-基)環己基)-2 H-吲唑-5-甲醯胺； 2-((1 r,4 r)-4-(1,3,4-㗁二唑-2-基)環己基)-6-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2 H-吲唑-5-甲醯胺； 2-((1 r,4 r)-4-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)環己基)-6-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2 H-吲唑-5-甲醯胺； 2-((1 r,4 r)-4-(1 H-1,2,3-三唑-1-基)環己基)-6-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2 H-吲唑-5-甲醯胺； 2-((1 r,4 r)-4-(2-(1-羥乙基)-1 H-咪唑-1-基)環己基)-6-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2 H-吲唑-5-甲醯胺；和 2-((1 r,4 r)-4-(4-(2-羥基丙烷-2-基)-1 H-1,2,3-三唑-1-基)環己基)-6-甲氧基- N-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-2 H-吲唑-5-甲醯胺； 或其藥學上可接受的鹽組合投與。
- 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1至8中任一項所述之具有式 (I) 之化合物，和其藥學上可接受的賦形劑。
- 如請求項1至8中任一項所述之具有式 (I) 之化合物，用於在醫學中使用。
- 如請求項1至8中任一項所述之具有式 (I) 之化合物，用於在藥物的製造中使用。
- 一種治療其中IRAK4的抑制係有益的疾病或病症之方法，該方法包括向對其有需要的患者投與有效量的如請求項1至8中任一項所述之具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
- 如請求項10或11所述使用的化合物或如請求項12所述之治療方法，其中該使用、藥物或治療用於炎性疾病或自體炎性/自體免疫疾病，諸如全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、肌炎、休格倫氏症、系統性硬化、痛風、子宮內膜異位症、異位性皮膚炎和牛皮癬。
- 如請求項10或11所述使用的化合物或如請求項12所述之治療方法，其中該使用、藥物或治療係針對黑色素瘤或選自以下的血液惡性腫瘤：瓦登斯特隆巨球蛋白血症（WM）、非何杰金氏淋巴瘤（NHL）、彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、原發性中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）、脾臟緣帶淋巴瘤（SMZL）、小淋巴球淋巴瘤（SLL）、白血病（慢性淋巴球白血病（CLL））和意義不明單株免疫球蛋白增高症（MGUS-IgM+）。
- 一種套組，該套組包含如請求項9所述之藥物組成物，以及其用於治療癌症、炎性疾病或自體炎性/自體免疫疾病的使用說明書。
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