JP7257387B2 - スピロ環化合物並びにその作製及び使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、全体が参照により本明細書に援用される、2017年8月29日に出願された米国仮特許出願第62/551,721号明細書の利益を主張するものである。
(式中、
Xは、-CH2-又は-C(O)-であり;
Yは、結合、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、又はC3~8シクロアルキルであり;
R1は、H又はC1~6アルキルであり;
R2は、H又はC1~6アルキルであり;
R3は、5員~6員ヘテロアリール環又は9員~10員二環式ヘテロアリール環であり;ここで、5員~6員ヘテロアリール環及び9員~10員二環式ヘテロアリール環は、1つ、2つ、又は3つのR4で任意選択的に置換され;
各R4は、独立して、C1~6アルキル、ハロゲン、-CN、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-(C2~9ヘテロシクロアルキル)、フェニル、-CH2-フェニル、C1~9ヘテロアリール、-OR7、-CO2R6、-CH2CO2R6、及び-CH2C(O)N(H)SO2R8から選択され;ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル(C2~9ヘテロシクロアルキル)、フェニル、及びC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され;又は2つの隣接するR4は、6員シクロアルキル又は6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環は、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され;
各R5は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C1~6アルコキシ、C3~8シクロアルキル、-C1~6アルキル(C3~8シクロアルキル)、C2~9ヘテロシクロアルキル、-CO2R6、-CH2CO2R6、及びC1~6アルキルで任意選択的に置換される-C1~6アルキル(C2~9ヘテロシクロアルキル)から選択され;
各R6は、独立して、H及びC1~6アルキルから選択され;
各R7は、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC3~8シクロアルキルから選択され;
各R8は、独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC3~8シクロアルキルから選択され;
nは、0又は1であり;
mは、1又は2であり;ただし、nが0である場合、mは2であり;nが1である場合、mは1である)
の化合物;
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
(式中、
Xは、-CH2-又は-C(O)-であり;
R1は、H又はC1~6アルキルであり;
R2は、H又はC1~6アルキルであり;
R3は、5員~6員ヘテロアリール環又は9員~10員二環式ヘテロアリール環であり;ここで、5員~6員ヘテロアリール環及び9員~10員二環式ヘテロアリール環は、1つ、2つ、又は3つのR4で任意選択的に置換され;
各R4は、独立して、C1~6アルキル、ハロゲン、-CN、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-(C2~9ヘテロシクロアルキル)、フェニル、-CH2-フェニル、C1~9ヘテロアリール、-OR7、-CO2R6、及び-CH2CO2R6から選択され;ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル(C2~9ヘテロシクロアルキル)、フェニル、及びC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され;又は2つの隣接するR4は、6員シクロアルキル又は6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環は、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され;
各R5は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C1~6アルコキシ、C3~8シクロアルキル、-C1~6アルキル(C3~8シクロアルキル)、C2~9ヘテロシクロアルキル、-CO2R6、-CH2CO2R6、及びC1~6アルキルで任意選択的に置換される-C1~6アルキル(C2~9ヘテロシクロアルキル)から選択され;
各R6は、独立して、H及びC1~6アルキルから選択され;
各R7は、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC3~8シクロアルキルから選択され;
nは、0又は1であり;
mは、1又は2であり;ただし、nが0である場合、mは2であり;nが1である場合、mは1である)
の化合物;
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
(式中、
Yは、-CH2-又は-C(O)-であり;
Zは、C3~6シクロアルキルであり;
R3は、5員~6員ヘテロアリール環又は9員~10員二環式ヘテロアリール環であり;ここで、5員~6員ヘテロアリール環及び9員~10員二環式ヘテロアリール環は、1つ、2つ、又は3つのR4で任意選択的に置換され;
各R4は、独立して、C1~6アルキル、ハロゲン、-CN、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-(C2~9ヘテロシクロアルキル)、フェニル、-CH2-フェニル、C1~9ヘテロアリール、-OR7、-CO2R6、及び-CH2CO2R6から選択され;ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル(C2~9ヘテロシクロアルキル)、フェニル、及びC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され;又は2つの隣接するR4は、6員シクロアルキル又は6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環は、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され;
各R5は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C1~6アルコキシ、C3~8シクロアルキル、-C1~6アルキル(C3~8シクロアルキル)、C2~9ヘテロシクロアルキル、-CO2R6、-CH2CO2R6、及びC1~6アルキルで任意選択的に置換される-C1~6アルキル(C2~9ヘテロシクロアルキル)から選択され;
各R6は、独立して、H及びC1~6アルキルから選択され;
各R7は、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC3~8シクロアルキルから選択され;
R11は、H、C1~6アルキル、又は-C1~6アルキル-O-C1~6アルキルであり;
R12は、C1~6アルキルであり;
R13は、H又はC1~6アルキルであり;
vは、0又は1である)
の化合物;
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
から選択される)である。別の実施形態において、式(I)、(II)、若しくは(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される5員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、-CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、フェニル、-OR7、-CO2H、及び-CH2CO2Hから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(I)、(II)、若しくは(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ又は2つのR4で置換される5員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、及びフェニルから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され、各R5は、独立して、ハロゲン、C1~6アルコキシ、C2~9ヘテロシクロアルキル、又は-CO2Hから選択される)である。別の実施形態において、式(I)、(II)、若しくは(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、非置換5員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(I)、(II)、若しくは(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、及びイミダゾール環から選択される5員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(I)、(II)、若しくは(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される6員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、-C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC2~9ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(I)、(II)、若しくは(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ又は2つのR4で置換される6員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC2~9ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキルは、1つのR5で任意選択的に置換され、R5は、-CO2Hである)である。別の実施形態において、式(I)、(II)、若しくは(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、非置換6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(I)、(II)、若しくは(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、及びピラジン環から選択される6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(I)、(II)、若しくは(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で任意選択的に置換される9員~10員二環式ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(I)、(II)、若しくは(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される9員二環式ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(I)、(II)、若しくは(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される9員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、-CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、-OR7、及び-CO2R6から選択される)である。別の実施形態において、式(I)、(II)、若しくは(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ又は2つのR4で置換される9員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから選択される)である。別の実施形態において、式(I)、(II)、若しくは(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、非置換9員二環式ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(I)、(II)、若しくは(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、及びピロロピリジン環から選択される9員二環式ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(I)、(II)、若しくは(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、
から選択される)である。
(式中、
Xは、結合、-C(O)-、又は-S(O)2-であり;
R1は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びC1~9ヘテロアリールから選択され;ここで、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びC1~9ヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR2で任意選択的に置換され;
各R2は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから選択され;
R3は、H、C1~6アルキル、又は-C1~6アルキル-O-C1~6アルキルである)
の化合物;
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される際、矛盾する記載がない限り、以下の用語は、以下に示される意味を有する。
本明細書に記載される式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)若しくは(IV)の化合物は、MAGLの調節剤である。ある実施形態において、化合物は、MAGLの阻害剤である。本明細書に記載される式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)若しくは(IV)の化合物及びこれらの化合物を含む組成物は、疼痛の治療に有用である。
(式中、
Xは、-CH2-又は-C(O)-であり;
R1は、H又はC1~6アルキルであり;
R2は、H又はC1~6アルキルであり;
R3は、5員~6員ヘテロアリール環又は9員~10員二環式ヘテロアリール環であり;ここで、5員~6員ヘテロアリール環及び9員~10員二環式ヘテロアリール環は、1つ、2つ、又は3つのR4で任意選択的に置換され;
各R4は、独立して、C1~6アルキル、ハロゲン、-CN、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-(C2~9ヘテロシクロアルキル)、フェニル、-CH2-フェニル、C1~9ヘテロアリール、-OR7、-CO2R6、及び-CH2CO2R6から選択され;ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル(C2~9ヘテロシクロアルキル)、フェニル、及びC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され;又は2つの隣接するR4は、6員シクロアルキル又は6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環は、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され;
各R5は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C1~6アルコキシ、C3~8シクロアルキル、-C1~6アルキル(C3~8シクロアルキル)、C2~9ヘテロシクロアルキル、-CO2R6、-CH2CO2R6、及びC1~6アルキルで任意選択的に置換される-C1~6アルキル(C2~9ヘテロシクロアルキル)から選択され;
各R6は、独立して、H及びC1~6アルキルから選択され;
各R7は、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC3~8シクロアルキルから選択され;
nは、0又は1であり;
mは、1又は2であり;ただし、nが0である場合、mは2であり;nが1である場合、mは1である)
の化合物;
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
から選択される)である。別の実施形態において、式(I)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される5員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、-CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、フェニル、-OR7、-CO2H、及び-CH2CO2Hから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(I)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ又は2つのR4で置換される5員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、及びフェニルから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され、各R5は、独立して、ハロゲン、C1~6アルコキシ、C2~9ヘテロシクロアルキル、又は-CO2Hから選択される)である。別の実施形態において、式(I)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、非置換5員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、及びイミダゾール環から選択される5員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピラゾール環である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、チアゾール環である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、イソオキサゾール環である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、オキサゾール環である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、イミダゾール環である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で任意選択的に置換される6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、非置換6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される6員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、-CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、フェニル、-OR7、-CO2H、及び-CH2CO2Hから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(I)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される6員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC2~9ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(I)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ又は2つのR4で置換される6員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC2~9ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキルは、1つのR5で任意選択的に置換され、R5は、-CO2Hである)である。別の実施形態において、式(I)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、及びピラジン環から選択される6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリジン環である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリミジン環である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリダジン環である)である。別の実施形態において、式(I)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピラジン環である)である。
から選択される)である。
(式中、
R3は、5員~6員ヘテロアリール環又は9員~10員二環式ヘテロアリール環であり;ここで、5員~6員ヘテロアリール環及び9員~10員二環式ヘテロアリール環は、1つ、2つ、又は3つのR4で任意選択的に置換され;
各R4は、独立して、C1~6アルキル、ハロゲン、-CN、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-(C2~9ヘテロシクロアルキル)、フェニル、-CH2-フェニル、C1~9ヘテロアリール、-OR7、-CO2R6、及び-CH2CO2R6から選択され;ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル(C2~9ヘテロシクロアルキル)、フェニル、及びC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され;又は2つの隣接するR4は、6員シクロアルキル又は6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環は、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され;
各R5は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C1~6アルコキシ、C3~8シクロアルキル、-C1~6アルキル(C3~8シクロアルキル)、C2~9ヘテロシクロアルキル、-CO2R6、-CH2CO2R6、及びC1~6アルキルで任意選択的に置換される-C1~6アルキル(C2~9ヘテロシクロアルキル)から選択され;
各R6は、独立して、H及びC1~6アルキルから選択され;
各R7は、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC3~8シクロアルキルから選択される)
の構造を有する式(I)の化合物;
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
から選択される)である。別の実施形態において、式(Ia)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される5員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、-CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、フェニル、-OR7、-CO2H、及び-CH2CO2Hから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(Ia)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ又は2つのR4で置換される5員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、及びフェニルから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され、各R5は、独立して、ハロゲン、C1~6アルコキシ、C2~9ヘテロシクロアルキル、又は-CO2Hから選択される)である。別の実施形態において、式(Ia)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、非置換5員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(Ia)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、及びイミダゾール環から選択される5員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(Ia)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピラゾール環である)である。別の実施形態において、式(Ia)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、チアゾール環である)である。別の実施形態において、式(Ia)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、イソオキサゾール環である)である。別の実施形態において、式(Ia)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、オキサゾール環である)である。別の実施形態において、式(Ia)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、イミダゾール環である)である。別の実施形態において、式(Ia)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で任意選択的に置換される6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(Ia)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、非置換6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(Ia)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(Ia)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される6員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、-CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、フェニル、-OR7、-CO2H、及び-CH2CO2Hから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(Ia)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される6員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC2~9ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(Ia)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ又は2つのR4で置換される6員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC2~9ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキルは、1つのR5で任意選択的に置換され、R5は、-CO2Hである)である。別の実施形態において、式(Ia)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、及びピラジン環から選択される6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(Ia)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリジン環である)である。別の実施形態において、式(Ia)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリミジン環である)である。別の実施形態において、式(Ia)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリダジン環である)である。別の実施形態において、式(Ia)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピラジン環である)である。
から選択される)である。
(式中、
R3は、5員~6員ヘテロアリール環又は9員~10員二環式ヘテロアリール環であり;ここで、5員~6員ヘテロアリール環及び9員~10員二環式ヘテロアリール環は、1つ、2つ、又は3つのR4で任意選択的に置換され;
各R4は、独立して、C1~6アルキル、ハロゲン、-CN、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-(C2~9ヘテロシクロアルキル)、フェニル、-CH2-フェニル、C1~9ヘテロアリール、-OR7、-CO2R6、及び-CH2CO2R6から選択され;ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル(C2~9ヘテロシクロアルキル)、フェニル、及びC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され;又は2つの隣接するR4は、6員シクロアルキル又は6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環は、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され;
各R5は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C1~6アルコキシ、C3~8シクロアルキル、-C1~6アルキル(C3~8シクロアルキル)、C2~9ヘテロシクロアルキル、-CO2R6、-CH2CO2R6、及びC1~6アルキルで任意選択的に置換される-C1~6アルキル(C2~9ヘテロシクロアルキル)から選択され;
各R6は、独立して、H及びC1~6アルキルから選択され;
各R7は、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC3~8シクロアルキルから選択される)
の構造を有する式(I)の化合物;
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
から選択される)である。別の実施形態において、式(Ib)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される5員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、-CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、フェニル、-OR7、-CO2H、及び-CH2CO2Hから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(Ib)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ又は2つのR4で置換される5員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、及びフェニルから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され、各R5は、独立して、ハロゲン、C1~6アルコキシ、C2~9ヘテロシクロアルキル、又は-CO2Hから選択される)である。別の実施形態において、式(Ib)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、非置換5員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(Ib)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、及びイミダゾール環から選択される5員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(Ib)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピラゾール環である)である。別の実施形態において、式(Ib)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、チアゾール環である)である。別の実施形態において、式(Ib)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、イソオキサゾール環である)である。別の実施形態において、式(Ib)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、オキサゾール環である)である。別の実施形態において、式(Ib)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、イミダゾール環である)である。別の実施形態において、式(Ib)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で任意選択的に置換される6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(Ib)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、非置換6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(Ib)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(Ib)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される6員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、-CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、フェニル、-OR7、-CO2H、及び-CH2CO2Hから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(Ib)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される6員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC2~9ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(Ib)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ又は2つのR4で置換される6員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC2~9ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキルは、1つのR5で任意選択的に置換され、R5は、-CO2Hである)である。別の実施形態において、式(Ib)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、及びピラジン環から選択される6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(Ib)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリジン環である)である。別の実施形態において、式(Ib)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリミジン環である)である。別の実施形態において、式(Ib)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリダジン環である)である。別の実施形態において、式(Ib)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピラジン環である)である。
から選択される)である。
(式中、
R3は、5員~6員ヘテロアリール環又は9員~10員二環式ヘテロアリール環であり;ここで、5員~6員ヘテロアリール環及び9員~10員二環式ヘテロアリール環は、1つ、2つ、又は3つのR4で任意選択的に置換され;
各R4は、独立して、C1~6アルキル、ハロゲン、-CN、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-(C2~9ヘテロシクロアルキル)、フェニル、-CH2-フェニル、C1~9ヘテロアリール、-OR7、-CO2R6、及び-CH2CO2R6から選択され;ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル(C2~9ヘテロシクロアルキル)、フェニル、及びC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され;又は2つの隣接するR4は、6員シクロアルキル又は6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環は、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され;
各R5は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C1~6アルコキシ、C3~8シクロアルキル、-C1~6アルキル(C3~8シクロアルキル)、C2~9ヘテロシクロアルキル、-CO2R6、-CH2CO2R6、及びC1~6アルキルで任意選択的に置換される-C1~6アルキル(C2~9ヘテロシクロアルキル)から選択され;
各R6は、独立して、H及びC1~6アルキルから選択され;
各R7は、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC3~8シクロアルキルから選択される)
の構造を有する式(I)の化合物;
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
から選択される)である。別の実施形態において、式(Ic)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される5員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、-CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、フェニル、-OR7、-CO2H、及び-CH2CO2Hから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(Ic)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ又は2つのR4で置換される5員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、及びフェニルから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され、各R5は、独立して、ハロゲン、C1~6アルコキシ、C2~9ヘテロシクロアルキル、又は-CO2Hから選択される)である。別の実施形態において、式(Ic)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、非置換5員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(Ic)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、及びイミダゾール環から選択される5員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(Ic)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピラゾール環である)である。別の実施形態において、式(Ic)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、チアゾール環である)である。別の実施形態において、式(Ic)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、イソオキサゾール環である)である。別の実施形態において、式(Ic)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、オキサゾール環である)である。別の実施形態において、式(Ic)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、イミダゾール環である)である。別の実施形態において、式(Ic)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で任意選択的に置換される6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(Ic)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、非置換6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(Ic)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(Ic)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される6員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、-CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、フェニル、-OR7、-CO2H、及び-CH2CO2Hから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(Ic)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される6員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC2~9ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(Ic)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ又は2つのR4で置換される6員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC2~9ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキルは、1つのR5で任意選択的に置換され、R5は、-CO2Hである)である。別の実施形態において、式(Ic)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、及びピラジン環から選択される6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(Ic)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリジン環である)である。別の実施形態において、式(Ic)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリミジン環である)である。別の実施形態において、式(Ic)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリダジン環である)である。別の実施形態において、式(Ic)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピラジン環である)である。
から選択される)である。
(式中、
R3は、5員~6員ヘテロアリール環又は9員~10員二環式ヘテロアリール環であり;ここで、5員~6員ヘテロアリール環及び9員~10員二環式ヘテロアリール環は、1つ、2つ、又は3つのR4で任意選択的に置換され;
各R4は、独立して、C1~6アルキル、ハロゲン、-CN、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-(C2~9ヘテロシクロアルキル)、フェニル、-CH2-フェニル、C1~9ヘテロアリール、-OR7、-CO2R6、及び-CH2CO2R6から選択され;ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル(C2~9ヘテロシクロアルキル)、フェニル、及びC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され;又は2つの隣接するR4は、6員シクロアルキル又は6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環は、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され;
各R5は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C1~6アルコキシ、C3~8シクロアルキル、-C1~6アルキル(C3~8シクロアルキル)、C2~9ヘテロシクロアルキル、-CO2R6、-CH2CO2R6、及びC1~6アルキルで任意選択的に置換される-C1~6アルキル(C2~9ヘテロシクロアルキル)から選択され;
各R6は、独立して、H及びC1~6アルキルから選択され;
各R7は、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC3~8シクロアルキルから選択される)
の構造を有する式(I)の化合物;
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
から選択される)である。別の実施形態において、式(Id)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される5員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、-CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、フェニル、-OR7、-CO2H、及び-CH2CO2Hから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(Id)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ又は2つのR4で置換される5員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、及びフェニルから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され、各R5は、独立して、ハロゲン、C1~6アルコキシ、C2~9ヘテロシクロアルキル、又は-CO2Hから選択される)である。別の実施形態において、式(Id)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、非置換5員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(Id)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、及びイミダゾール環から選択される5員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(Id)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピラゾール環である)である。別の実施形態において、式(Id)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、チアゾール環である)である。別の実施形態において、式(Id)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、イソオキサゾール環である)である。別の実施形態において、式(Id)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、オキサゾール環である)である。別の実施形態において、式(Id)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、イミダゾール環である)である。別の実施形態において、式(Id)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で任意選択的に置換される6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(Id)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、非置換6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(Id)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(Id)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される6員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、-CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、フェニル、-OR7、-CO2H、及び-CH2CO2Hから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(Id)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される6員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC2~9ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(Id)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ又は2つのR4で置換される6員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC2~9ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキルは、1つのR5で任意選択的に置換され、R5は、-CO2Hである)である。別の実施形態において、式(Id)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、及びピラジン環から選択される6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(Id)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリジン環である)である。別の実施形態において、式(Id)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリミジン環である)である。別の実施形態において、式(Id)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリダジン環である)である。別の実施形態において、式(Id)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピラジン環である)である。
から選択される)である。
(式中、
Yは、-CH2-又は-C(O)-であり;
Zは、C3~6シクロアルキルであり;
R3は、5員~6員ヘテロアリール環又は9員~10員二環式ヘテロアリール環であり;ここで、5員~6員ヘテロアリール環及び9員~10員二環式ヘテロアリール環は、1つ、2つ、又は3つのR4で任意選択的に置換され;
各R4は、独立して、C1~6アルキル、ハロゲン、-CN、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-(C2~9ヘテロシクロアルキル)、フェニル、-CH2-フェニル、C1~9ヘテロアリール、-OR7、-CO2R6、及び-CH2CO2R6から選択され;ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル(C2~9ヘテロシクロアルキル)、フェニル、及びC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され;又は2つの隣接するR4は、6員シクロアルキル又は6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環は、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され;
各R5は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C1~6アルコキシ、C3~8シクロアルキル、-C1~6アルキル(C3~8シクロアルキル)、C2~9ヘテロシクロアルキル、-CO2R6、-CH2CO2R6、及びC1~6アルキルで任意選択的に置換される-C1~6アルキル(C2~9ヘテロシクロアルキル)から選択され;
各R6は、独立して、H及びC1~6アルキルから選択され;
各R7は、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC3~8シクロアルキルから選択され;
R11は、H、C1~6アルキル、又は-C1~6アルキル-O-C1~6アルキルであり;
R12は、C1~6アルキルであり;
R13は、H又はC1~6アルキルであり;
vは、0又は1である)
の化合物;
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
から選択される)である。別の実施形態において、式(II)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される5員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、-CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、フェニル、-OR7、-CO2H、及び-CH2CO2Hから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(II)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ又は2つのR4で置換される5員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、及びフェニルから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され、各R5は、独立して、ハロゲン、C1~6アルコキシ、C2~9ヘテロシクロアルキル、又は-CO2Hから選択される)である。別の実施形態において、式(II)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、非置換5員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(II)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、及びイミダゾール環から選択される5員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(II)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピラゾール環である)である。別の実施形態において、式(II)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、チアゾール環である)である。別の実施形態において、式(II)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、イソオキサゾール環である)である。別の実施形態において、式(II)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、オキサゾール環である)である。別の実施形態において、式(II)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、イミダゾール環である)である。別の実施形態において、式(II)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で任意選択的に置換される6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(II)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、非置換6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(II)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(II)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される6員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、-CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、フェニル、-OR7、-CO2H、及び-CH2CO2Hから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(II)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される6員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC2~9ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(II)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ又は2つのR4で置換される6員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC2~9ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキルは、1つのR5で任意選択的に置換され、R5は、-CO2Hである)である。別の実施形態において、式(II)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、及びピラジン環から選択される6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(II)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリジン環である)である。別の実施形態において、式(II)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリミジン環である)である。別の実施形態において、式(II)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリダジン環である)である。別の実施形態において、式(II)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピラジン環である)である。
から選択される)である。
(式中、
R3は、5員~6員ヘテロアリール環又は9員~10員二環式ヘテロアリール環であり;ここで、5員~6員ヘテロアリール環及び9員~10員二環式ヘテロアリール環は、1つ、2つ、又は3つのR4で任意選択的に置換され;
各R4は、独立して、C1~6アルキル、ハロゲン、-CN、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-(C2~9ヘテロシクロアルキル)、フェニル、-CH2-フェニル、C1~9ヘテロアリール、-OR7、-CO2R6、及び-CH2CO2R6から選択され;ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル(C2~9ヘテロシクロアルキル)、フェニル、及びC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され;又は2つの隣接するR4は、6員シクロアルキル又は6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環は、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され;
各R5は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C1~6アルコキシ、C3~8シクロアルキル、-C1~6アルキル(C3~8シクロアルキル)、C2~9ヘテロシクロアルキル、-CO2R6、-CH2CO2R6、及びC1~6アルキルで任意選択的に置換される-C1~6アルキル(C2~9ヘテロシクロアルキル)から選択され;
各R6は、独立して、H及びC1~6アルキルから選択され;
各R7は、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC3~8シクロアルキルから選択され;
R11は、C1~6アルキルである)
の構造を有する式(II)の化合物;
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
から選択される)である。別の実施形態において、式(IIa)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される5員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、-CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、フェニル、-OR7、-CO2H、及び-CH2CO2Hから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(IIa)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ又は2つのR4で置換される5員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、及びフェニルから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され、各R5は、独立して、ハロゲン、C1~6アルコキシ、C2~9ヘテロシクロアルキル、又は-CO2Hから選択される)である。別の実施形態において、式(IIa)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、非置換5員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(IIa)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、及びイミダゾール環から選択される5員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(IIa)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピラゾール環である)である。別の実施形態において、式(IIa)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、チアゾール環である)である。別の実施形態において、式(IIa)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、イソオキサゾール環である)である。別の実施形態において、式(IIa)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、オキサゾール環である)である。別の実施形態において、式(IIa)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、イミダゾール環である)である。別の実施形態において、式(IIa)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で任意選択的に置換される6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(IIa)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、非置換6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(IIa)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(IIa)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される6員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、-CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、フェニル、-OR7、-CO2H、及び-CH2CO2Hから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(IIa)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される6員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC2~9ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(IIa)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ又は2つのR4で置換される6員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC2~9ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキルは、1つのR5で任意選択的に置換され、R5は、-CO2Hである)である。別の実施形態において、式(IIa)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、及びピラジン環から選択される6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(IIa)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリジン環である)である。別の実施形態において、式(IIa)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリミジン環である)である。別の実施形態において、式(IIa)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリダジン環である)である。別の実施形態において、式(IIa)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピラジン環である)である。
から選択される)である。
(式中、
R3は、5員~6員ヘテロアリール環又は9員~10員二環式ヘテロアリール環であり;ここで、5員~6員ヘテロアリール環及び9員~10員二環式ヘテロアリール環は、1つ、2つ、又は3つのR4で任意選択的に置換され;
各R4は、独立して、C1~6アルキル、ハロゲン、-CN、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-(C2~9ヘテロシクロアルキル)、フェニル、-CH2-フェニル、C1~9ヘテロアリール、-OR7、-CO2R6、及び-CH2CO2R6から選択され;ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル(C2~9ヘテロシクロアルキル)、フェニル、及びC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され;又は2つの隣接するR4は、6員シクロアルキル又は6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環は、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され;
各R5は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C1~6アルコキシ、C3~8シクロアルキル、-C1~6アルキル(C3~8シクロアルキル)、C2~9ヘテロシクロアルキル、-CO2R6、-CH2CO2R6、及びC1~6アルキルで任意選択的に置換される-C1~6アルキル(C2~9ヘテロシクロアルキル)から選択され;
各R6は、独立して、H及びC1~6アルキルから選択され;
各R7は、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC3~8シクロアルキルから選択され;
R11は、C1~6アルキルである)
の構造を有する式(II)の化合物;
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
から選択される)である。別の実施形態において、式(IIb)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される5員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、-CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、フェニル、-OR7、-CO2H、及び-CH2CO2Hから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(IIb)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ又は2つのR4で置換される5員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、及びフェニルから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され、各R5は、独立して、ハロゲン、C1~6アルコキシ、C2~9ヘテロシクロアルキル、又は-CO2Hから選択される)である。別の実施形態において、式(IIb)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、非置換5員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(IIb)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、及びイミダゾール環から選択される5員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(IIb)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピラゾール環である)である。別の実施形態において、式(IIb)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、チアゾール環である)である。別の実施形態において、式(IIb)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、イソオキサゾール環である)である。別の実施形態において、式(IIb)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、オキサゾール環である)である。別の実施形態において、式(IIb)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、イミダゾール環である)である。別の実施形態において、式(IIb)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で任意選択的に置換される6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(IIb)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、非置換6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(IIb)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(IIb)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される6員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、-CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、フェニル、-OR7、-CO2H、及び-CH2CO2Hから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(IIb)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される6員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC2~9ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(IIb)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ又は2つのR4で置換される6員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC2~9ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキルは、1つのR5で任意選択的に置換され、R5は、-CO2Hである)である。別の実施形態において、式(IIb)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、及びピラジン環から選択される6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(IIb)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリジン環である)である。別の実施形態において、式(IIb)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリミジン環である)である。別の実施形態において、式(IIb)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリダジン環である)である。別の実施形態において、式(IIb)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピラジン環である)である。
から選択される)である。
(式中、
R3は、5員~6員ヘテロアリール環又は9員~10員二環式ヘテロアリール環であり;ここで、5員~6員ヘテロアリール環及び9員~10員二環式ヘテロアリール環は、1つ、2つ、又は3つのR4で任意選択的に置換され;
各R4は、独立して、C1~6アルキル、ハロゲン、-CN、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-(C2~9ヘテロシクロアルキル)、フェニル、-CH2-フェニル、C1~9ヘテロアリール、-OR7、-CO2R6、及び-CH2CO2R6から選択され;ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル(C2~9ヘテロシクロアルキル)、フェニル、及びC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され;又は2つの隣接するR4は、6員シクロアルキル又は6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環は、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され;
各R5は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C1~6アルコキシ、C3~8シクロアルキル、-C1~6アルキル(C3~8シクロアルキル)、C2~9ヘテロシクロアルキル、-CO2R6、-CH2CO2R6、及びC1~6アルキルで任意選択的に置換される-C1~6アルキル(C2~9ヘテロシクロアルキル)から選択され;
各R6は、独立して、H及びC1~6アルキルから選択され;
各R7は、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC3~8シクロアルキルから選択され;
R11は、C1~6アルキル又は-C1~6アルキル-O-C1~6アルキルである)
の構造を有する式(II)の化合物;
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
から選択される)である。別の実施形態において、式(IIc)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される5員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、-CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、フェニル、-OR7、-CO2H、及び-CH2CO2Hから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(IIc)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ又は2つのR4で置換される5員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、及びフェニルから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され、各R5は、独立して、ハロゲン、C1~6アルコキシ、C2~9ヘテロシクロアルキル、又は-CO2Hから選択される)である。別の実施形態において、式(IIc)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、非置換5員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(IIc)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、及びイミダゾール環から選択される5員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(IIc)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピラゾール環である)である。別の実施形態において、式(IIc)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、チアゾール環である)である。別の実施形態において、式(IIc)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、イソオキサゾール環である)である。別の実施形態において、式(IIc)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、オキサゾール環である)である。別の実施形態において、式(IIc)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、イミダゾール環である)である。別の実施形態において、式(IIc)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で任意選択的に置換される6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(IIc)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、非置換6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(IIc)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(IIc)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される6員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、-CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、フェニル、-OR7、-CO2H、及び-CH2CO2Hから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(IIc)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される6員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC2~9ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(IIc)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ又は2つのR4で置換される6員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC2~9ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキルは、1つのR5で任意選択的に置換され、R5は、-CO2Hである)である。別の実施形態において、式(IIc)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、及びピラジン環から選択される6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(IIc)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリジン環である)である。別の実施形態において、式(IIc)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリミジン環である)である。別の実施形態において、式(IIc)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリダジン環である)である。別の実施形態において、式(IIc)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピラジン環である)である。
から選択される)である。
(式中、
Xは、-CH2-又は-C(O)-であり;
Yは、結合、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、又はC3~8シクロアルキルであり;
R1は、H又はC1~6アルキルであり;
R2は、H又はC1~6アルキルであり;
R3は、5員~6員ヘテロアリール環又は9員~10員二環式ヘテロアリール環であり;ここで、5員~6員ヘテロアリール環及び9員~10員二環式ヘテロアリール環は、1つ、2つ、又は3つのR4で任意選択的に置換され;
各R4は、独立して、C1~6アルキル、ハロゲン、-CN、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-(C2~9ヘテロシクロアルキル)、フェニル、-CH2-フェニル、C1~9ヘテロアリール、-OR7、-CO2R6、-CH2CO2R6、及び-CH2C(O)N(H)SO2R8から選択され;ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル(C2~9ヘテロシクロアルキル)、フェニル、及びC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され;又は2つの隣接するR4は、6員シクロアルキル又は6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環は、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され;
各R5は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C1~6アルコキシ、C3~8シクロアルキル、-C1~6アルキル(C3~8シクロアルキル)、C2~9ヘテロシクロアルキル、-CO2R6、-CH2CO2R6、及びC1~6アルキルで任意選択的に置換される-C1~6アルキル(C2~9ヘテロシクロアルキル)から選択され;
各R6は、独立して、H及びC1~6アルキルから選択され;
各R7は、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC3~8シクロアルキルから選択され;
各R8は、独立して、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC3~8シクロアルキルから選択され;
nは、0又は1であり;
mは、1又は2であり;ただし、nが0である場合、mは2であり;nが1である場合、mは1である)
の化合物;
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
から選択される)である。別の実施形態において、式(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される5員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、-CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、フェニル、-OR7、-CO2H、及び-CH2CO2Hから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ又は2つのR4で置換される5員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、及びフェニルから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され、各R5は、独立して、ハロゲン、C1~6アルコキシ、C2~9ヘテロシクロアルキル、又は-CO2Hから選択される)である。別の実施形態において、式(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、非置換5員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピラゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、及びイミダゾール環から選択される5員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピラゾール環である)である。別の実施形態において、式(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、チアゾール環である)である。別の実施形態において、式(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、イソオキサゾール環である)である。別の実施形態において、式(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、オキサゾール環である)である。別の実施形態において、式(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、イミダゾール環である)である。別の実施形態において、式(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で任意選択的に置換される6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、非置換6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される6員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、-CN、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、フェニル、-OR7、-CO2H、及び-CH2CO2Hから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル及びフェニルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される6員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC2~9ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキルは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換される)である。別の実施形態において、式(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、1つ又は2つのR4で置換される6員ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC2~9ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、C2~9ヘテロシクロアルキルは、1つのR5で任意選択的に置換され、R5は、-CO2Hである)である。別の実施形態において、式(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、及びピラジン環から選択される6員ヘテロアリール環である)である。別の実施形態において、式(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリジン環である)である。別の実施形態において、式(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリミジン環である)である。別の実施形態において、式(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピリダジン環である)である。別の実施形態において、式(III)の化合物、又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩(式中、R3は、ピラジン環である)である。
から選択される)である。
(式中、
Xは、結合、-C(O)-、又は-S(O)2-であり;
R1は、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びC1~9ヘテロアリールから選択され;ここで、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、フェニル、及びC1~9ヘテロアリールは、1つ、2つ、又は3つのR2で任意選択的に置換され;
各R2は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから選択され;
R3は、H、C1~6アルキル、又は-C1~6アルキル-O-C1~6アルキルである)
の化合物;
又はその溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、立体異性体、若しくは薬学的に許容できる塩である。
を有する化合物であり、式中、X、m及びnは、本明細書に記載される式(I)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。別の実施形態において、構造:
を有する化合物であり、式中、R1、R2、R3、X、m及びnは、本明細書に記載される式(I)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。
を有する化合物であり、式中、R3は、本明細書に記載される式(Ia)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。別の実施形態において、構造:
を有する化合物であり、式中、R3は、本明細書に記載される式(Ia)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。
を有する化合物であり、式中、R3は、本明細書に記載される式(Ib)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。別の実施形態において、構造:
を有する化合物であり、式中、R3は、本明細書に記載される式(Ib)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。
を有する化合物であり、式中、R3は、本明細書に記載される式(Ic)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。別の実施形態において、構造:
を有する化合物であり、式中、R3は、本明細書に記載される式(Ic)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。
を有する化合物であり、式中、R3は、本明細書に記載される式(Id)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。別の実施形態において、構造:
を有する化合物であり、式中、R3は、本明細書に記載される式(Id)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。
を有する化合物であり、式中、R3、R11、R12、R13、Y、Z及びvは、本明細書に記載される式(II)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。別の実施形態において、構造:
を有する化合物であり、式中、R3、R11、R12、R13、Y、Z及びvは、本明細書に記載される式(II)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。
を有する化合物であり、式中、R3及びR11は、本明細書に記載される式(IIa)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。別の実施形態において、構造:
を有する化合物であり、式中、R3及びR11は、本明細書に記載される式(IIa)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。
を有する化合物であり、式中、R3及びR11は、本明細書に記載される式(IIb)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。別の実施形態において、構造:
を有する化合物であり、式中、R3及びR11は、本明細書に記載される式(IIb)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。
を有する化合物であり、式中、R3及びR11は、本明細書に記載される式(IIc)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。別の実施形態において、構造:
を有する化合物であり、式中、R3及びR11は、本明細書に記載される式(IIc)と同様に定義され、x及びyは、少なくとも1つのアミノ酸(aa)である。
である。式(Ia)の化合物の残留基部分は、
である。式(Ib)の化合物の残留基部分は、
である。式(Ic)の化合物の残留基部分は、
である。式(Id)の化合物の残留基部分は、
である。式(II)の化合物の残留基部分は、
である。式(IIa)の化合物の残留基部分は、
である。式(IIb)の化合物の残留基部分は、
である。式(IIc)の化合物の残留基部分は、
である。式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)、又は(IV)の化合物の脱離基部分は、
である。
本明細書に記載される反応に使用される化合物は、市販の化学物質及び/又は化学文献に記載される化合物から出発して、有機合成技術に従って作製される。「市販の化学物質」は、Acros Organics(Geel,Belgium)、Aldrich Chemical(Milwaukee,WI(Sigma Chemical及びFlukaを含む))、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK)、Ark Pharm,Inc.(Libertyville,IL)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester,PA)、Combi-blocks(San Diego,CA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、eMolecules(San Diego,CA)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、Frontier Scientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、Key Organics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Matrix Scientific(Columbia,SC)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Ryan Scientific,Inc.(Mount Pleasant,SC)、Spectrum Chemicals(Gardena,CA)、Sundia Meditech(Shanghai,China)、TCI America(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)及びWuXi(Shanghai,China)を含む標準的な商業的供給源から入手される。
異性体
さらに、ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、幾何異性体として存在する。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、1つ以上の二重結合を有する。本明細書に示される化合物は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、反対側(E)及び同じ側(Z)の異性体並びにそれらの対応する混合物を含む。ある場合には、化合物は、互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式中の全ての可能な互変異性体を含む。ある場合には、本明細書に記載される化合物は、1つ以上のキラル中心を有し、各中心は、R配置又はS配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、全てのジアステレオマー、鏡像異性体及びエピマー形態並びにそれらの対応する混合物を含む。本明細書において提供される化合物及び方法のさらなる実施形態において、単一の調製工程、組合せ又は相互変換から得られる鏡像異性体及び/又はジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフ分離により、光学的に純粋な鏡像異性体として調製される。ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させて、ジアステレオマー化合物の対を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することにより、それらの個々の立体異性体として調製される。ある実施形態において、分離可能な錯体が好ましい(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)。ある実施形態において、ジアステレオマーは、異なる物理的特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの相違を利用することによって分離される。ある実施形態において、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィー又は好ましくは溶解度の差に基づく分離/分割技術によって分離される。ある実施形態において、次に、光学的に純粋な鏡像異性体は、分割剤とともに、ラセミ化をもたらさない任意の実用的手段によって回収される。
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それらの同位体標識形態で存在する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、このような同位体標識化合物を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物のような同位体標識化合物を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。したがって、ある実施形態において、本明細書に開示される化合物は、1つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されていることを除いて、本明細書に記載されるものと同一である同位体標識化合物を含む。本明細書に記載される化合物に組み込まれる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩化物の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及び36Clが挙げられる。上記の同位体及び/又は他の原子の他の同位体を含む、本明細書に記載される化合物及びその薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物、水和物又は誘導体は、本発明の範囲内である。いくつかの同位体標識化合物、例えば3H及び14Cなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、すなわち3H及び炭素-14、すなわち14C、同位体は、調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2Hなどの重い同位体での置換により、より高い代謝的安定性、例えば増加した生体内半減期又は減少した必要投与量に起因するいくつかの治療上の利点が得られる。ある実施形態において、同位体標識化合物、その薬学的に許容できる塩、エステル、溶媒和物、水和物又は誘導体が任意の好適な方法によって調製される。
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それらの薬学的に許容できる塩として存在する。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、このような薬学的に許容できる塩を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。ある実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物のような薬学的に許容できる塩を投与することにより、疾病を治療する方法を含む。
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、溶媒和物として存在する。ある実施形態において、このような溶媒和物を投与することにより、疾病を治療する方法である。医薬組成物のような溶媒和物を投与することにより、疾病を治療する方法が本明細書にさらに記載される。
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグ形態で存在する。このようなプロドラッグを投与することにより、疾病を治療する方法も本明細書に記載される。医薬組成物のようなプロドラッグを投与することにより、疾病を治療する方法が本明細書にさらに記載される。
特定の実施形態において、本明細書に記載される式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)又は(IV)の化合物は、純粋な化学物質として投与される。ある実施形態において、本明細書に記載される式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)又は(IV)の化合物は、選択された投与経路及び例えばRemington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,21st Ed.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))に記載されるような標準的な薬務に基づいて選択される、薬学的に好適な若しくは許容できる担体(本明細書において、薬学的に好適な(若しくは許容できる)賦形剤、生理学的に好適な(若しくは許容できる)賦形剤又は生理学的に好適な(若しくは許容できる)担体とも呼ばれる)と組み合わされる。
MAGLの活性を調節する方法が本明細書に開示される。考えられる方法は、例えば、前記酵素を、本明細書に記載される化合物に曝すことを含む。ある実施形態において、上記の方法の1つ以上によって用いられる化合物は、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)又は(IV)の化合物など、本明細書に記載される一般的な、亜種の又は特定の化合物の1つである。ある実施形態において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)又は(IV)の化合物が本明細書において提供され、ここで、化合物は、MAGL阻害剤である。ある実施形態において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)又は(IV)の化合物が本明細書において提供され、ここで、化合物は、選択的MAGL阻害剤である。MAGLを調節又は阻害する本明細書に記載される化合物の能力は、当該技術分野において公知であるか、及び/又は本明細書に記載される手順によって評価される。本開示の別の態様は、患者におけるMAGLの発現又は活性に関連する疾病を治療する方法を提供する。ある実施形態において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)又は(IV)の化合物が本明細書において提供され、ここで、化合物は、他のセリンヒドロラーゼの阻害と比較した際、MAGLを阻害するのに選択的である。ある実施形態において、式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(III)又は(IV)の化合物が本明細書において提供され、ここで、化合物は、他のセリンヒドロラーゼの阻害と比較した際、MAGLを阻害するのに10、100又は1000倍選択的である。
上記で使用される際及び本発明の説明全体を通して、以下の略語は、特に示されない限り、以下の意味を有することが理解されるべきである。
ACN又はMeCN:アセトニトリル
Bn:ベンジル
BOC又はBoc:カルバミン酸tert-ブチル
CDI:1,1’-カルボニルジイミダゾール
Cy:シクロヘキシル
DCE:ジクロロエタン(ClCH2CH2Cl)
DCM:ジクロロメタン(CH2Cl2)
DMAP:4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
equiv:当量
Et:エチル
EtOH:エタノール
EtOAc:酢酸エチル
HATU:1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LAH:水素化アルミニウムリチウム
Me:メチル
MeOH:メタノール
MS:質量分析
NMM:N-メチルモルホリン
NMR:核磁気共鳴
PMB:パラ-メトキシベンジル
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
特に断りのない限り、試薬及び溶媒は、商業的供給業者から入手したままの状態で使用した。無水溶媒及びオーブンで乾燥させたガラス製品を、水分及び/又は酸素の影響を受けやすい合成変換に使用した。収率は、最適化されなかった。反応時間は、近似値であり、最適化されなかった。特に断りのない限り、カラムクロマトグラフィー及び薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカゲル上で行った。スペクトルがppm(δ)で示され、結合定数(J)がヘルツで報告される。プロトンスペクトルについては、溶媒ピークを基準ピークとして使用した。
工程1:1-(tert-ブチル)8-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,8-ジカルボキシレートの合成
フラスコに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(2.00g、11.9mmol、1.50当量)、DCM(20mL)、及びトリホスゲン(1.18g、3.97mmol、0.50当量)を充填した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.55g、19.7mmol、2.50当量)を0℃で滴下して加え、tert-ブチル1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-カルボキシレート(1.90g、7.91mmol、1.00当量)の添加の前に、溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチした。混合物をDCM(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、1.58g(46%の収率)の1-(tert-ブチル)8-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,8-ジカルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):435[M+H]+。
フラスコに、1-(tert-ブチル)8-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,8-ジカルボキシレート(1.58g、3.64mmol、1.00当量)、1,4-ジオキサン(15mL)、及び濃塩酸(5mL)を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、1.15g(粗製)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):335[M+H]+。
40mLのガラスシンチレーションバイアルに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(500mg、1.50mmol、1.00当量)及びACN(7.5mL)を充填した。次に、得られた溶液に、7-(tert-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸(440mg、1.65mmol、1.10当量)、HATU(597mg、1.57mmol、1.05当量)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(483mg、3.74mmol、2.50当量)を加えた。バイアルを、ねじ蓋式セプタムキャップで閉じ、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を、元の体積の半分になるまで減圧下で濃縮し、次に、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを白色の固体(804mg、92%)として得た。LCMS(ESI、m/z):584[M+H]+。
8mLのシンチレーションバイアルに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(400mg、0.6900mmol、1.00当量)、DCM(2.25mL)及びTFA(0.75mL、9.79mmol、14.29当量)を充填した。溶液を室温で1.5時間撹拌し、DCM(30mL)で希釈し、1NのNaOH(15mL)でクエンチした。有機物を分離し、水酸化ナトリウム(2×15mLの1NのNaOH)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、セライトに通してろ過した。ろ液を濃縮して、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを白色の固体(280mg、84%)として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 7.38(s,1H)、5.81-5.69(m,1H)、4.23-4.08(m,4H)、4.06-3.98(m,4H)、3.31-3.24(m,2H)、3.21-2.92(m,4H)、2.04(s,1H)、2.05-1.82(m,4H)、1.49-1.39(m,2H).LCMS(ESI、m/z):484[M+H]+.
工程1:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1-(7-シクロプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートの合成
THF(0.60mL)中の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(実施例1、75.0mg、0.16mmol、1.00当量)の溶液に、AcOH(88.1mg、1.55mmol、10.00当量)、(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(94.7mg、0.54mmol、3.50当量)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(29.2mg、0.47mmol、3.00当量)を順次加えた。反応物を2時間にわたって還流状態で撹拌し、室温に冷ました。1NのNaOH(5mL)で希釈した後、得られた溶液をDCM(2×10mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥させて、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1-(7-シクロプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(33.6mg、41%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 7.37(s,1H)、5.80-5.70(m,1H)、4.23-4.10(m,2H)、4.09-4.03(m,2H)、4.01-3.95(m,2H)、3.84(s,2H)、3.23-3.11(m,2H)、3.09-2.93(m,4H)、2.05-1.80(m,5H)、1.50-1.39(m,2H)、0.62-0.47(m,4H)。LCMS(ESI、m/z):524[M+H]+.
工程1:メチル2-シクロプロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシレートの合成
20mLのマイクロ波バイアルに、メチル2-ブロモ-3-シクロプロピル-3-オキソ-プロパノエート(1.29g、5.26mmol、1.00当量)、ピリダジン-3-アミン(500.0mg、5.26mmol、1.00当量)、及びメタノール(10mL)を加えた。バイアルをセプタムキャップで密閉し、20分間にわたって120℃までマイクロ波加熱した。冷却した後、揮発性物質をロータリーエバポレータで除去し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル2-シクロプロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシレート(187mg、16%)を得た。LCMS(ESI、m/z):218[M+H]+。
8mLのシンチレーションバイアルに、メチル2-シクロプロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボキシレート(187.0mg、0.86mmol、1.00当量)、THF(3.5mL)及びメタノール(2.0mL)、続いてLiOH(2.0mL、10mmol、11.63当量)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次に、2NのHClを用いて、pH4~5になるまで酸性化した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、セライトに通してろ過し、濃縮して、2-シクロプロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(55mg、31%)を得た。LCMS(ESI、m/z):203[M+H]+。
4mLのシンチレーションバイアルに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(78.mg、0.23mmol、1.00当量)及びDMF(1mL)、続いて、HATU(111mg、0.29mmol、1.25当量)、2-シクロプロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸(55mg、0.27mmol、1.16当量)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(75mg、0.58mmol、2.50当量)を充填した。反応混合物を室温で5時間撹拌してから、DMF(2mL)で希釈した。粗混合物を逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥させて、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1-(2-シクロプロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(70mg、57%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 8.35-8.29(m,1H)、7.91-7.82(m,1H)、7.09-7.00(m,1H)、5.83-5.70(m,1H)、4.34-4.16(m,2H)、3.60-3.44(m,2H)、3.33-3.18(m,2H)、3.16-2.94(m,2H)、2.21-2.02(m,3H)、1.94-1.82(m,2H)、1.70-1.50(m,2H)、1.25-0.97(m,4H).LCMS(ESI、m/z):520[M+H]+.
工程1:tert-ブチル4-(5-ホルミルチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成
フラスコに、2-ブロモ-5-ホルミルチアゾール(150mg、0.78mmol、1.00当量)、ACN(40ml)、K2CO3(269mg、1.95mmol、2.50当量)、及びtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(174mg、0.94mmol、1.20当量)を充填した。反応混合物を80℃で16時間撹拌した。得られた溶液を室温に冷まし、ACNを減圧下で除去した。粗混合物をEtOAc(20mL)に溶解させ、塩水(10mLの飽和NaCl水溶液)で希釈した。溶液をEtOAc(3×20mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、セライトに通してろ過し、濃縮して、tert-ブチル4-(5-ホルミルチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(83mg、36%の粗収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 9.71(s,1H)、7.86(s,1H)、3.82-3.42(m,8H)、1.48(s,9H).
4mLのシンチレーションバイアルに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(75.0mg、0.22mmol)、tert-ブチル4-(5-ホルミルチアゾール-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(83.4mg、0.28mmol、1.27当量)、DCM(1mL)、及び4Å分子篩を充填した。酢酸(19.2uL、0.34mmol、1.55当量)を加え、NaBH(OAc)3(59.4mg、0.28mmol、1.27当量)の添加の前に、溶液を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を16時間撹拌してから、さらなるDCM(20mL)及び飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈した。有機物を抽出し(2×10mLのDCM)、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCによって精製して、淡黄色の固体を得た。この材料をDCM(1mL)に溶解させ、それに、TFA(0.20mL、2.61mmol、11.64当量)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を逆相HPLCによって精製して、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1-((2-(ピペラジン-1-イル)チアゾール-5-イル)メチル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(9.1mg、8%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 6.94(s,1H)、5.82-5.68(m,1H)、4.26-4.10(m,2H)、3.63(s,2H)、3.48-3.36(m,4H)、3.07-2.87(m,5H)、2.80-2.70(m,2H)、2.09-1.88(m,2H)、1.86-1.58(m,6H)、1.52-1.35(m,2H).LCMS(ESI、m/z):516[M+H]+.
工程1:メチル2-クロロ-4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレートの合成
16mLのバイアルに、メチル2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキシレート(2.00g、9.66mmol、1.00当量)、ACN(30mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.50g、19.32mmol、3.37当量)及びピロリジン(0.69g、9.66mmol、1.00当量)を加えた。溶液を室温で4.5時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル2-クロロ-4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(1.60g、69%)を得た。LCMS(ESI、m/z):242[M+H]+。
40mLのシンチレーションバイアルに、メチル2-クロロ-4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボキシレート(1.00g、4.14mmol、1.00当量)、THF(20.0mL)、及びMeOH(4.0mL)、続いてLiOH(5N、4.0mL、20.00mmol、4.83当量)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌し、2NのHClを用いてpH4~5になるまで酸性化した。得られた溶液をDCM(3×30mL)で抽出した。組み合わされた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、セライトに通してろ過し、減圧下で濃縮して、2-クロロ-4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸(630mg、粗製)を得た。LCMS(ESI、m/z):228[M+H]+。
8mLのシンチレーションバイアルに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(295mg、0.88mmol、1.00当量)、2-クロロ-4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボン酸(221mg、0.97mmol、1.10当量)、HATU(352mg、0.93mmol、1.05当量)、及びACN(3.5mL)を加えた。溶液を、短時間撹拌してから0℃に冷却した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(285.2mg、2.21mmol、2.50当量)を加え、反応物を、0~5℃で1時間、続いて室温で26.5時間撹拌した。得られた溶液をDCM(20mL)及び水(10mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1-(2-クロロ-4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(348mg、73%)を得た。LCMS(ESI、m/z):544[M+H]+。
4mLのシンチレーションに、[2,2,2-トリフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチル]1-(2-クロロ-4-ピロリジン-1-イル-ピリミジン-5-カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(75.0mg、0.14mmol、1.00当量)、水酸化パラジウム(36.0mg、0.05mmol、0.35当量)、ギ酸アンモニウム(70mg、1.11mmol、7.93当量)、メタノール(0.50mL)及び酢酸エチル(1.00mL)を充填した。バイアルを、雰囲気への針状排出口(needle outlet)を備えたセプタムキャップで閉じ、次に、バイアルを2時間にわたって65℃で加熱ブロックに入れた。次に、反応混合物を室温に冷まし、セライトに通してろ過した。ろ液を濃縮し、分取逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥させて、表題化合物(27.8mg、40%の収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 8.55-8.52(m,1H)、6.55-6.48(m,1H)、5.81-5.69(m,1H)、4.26-4.13(m,2H)、3.71-3.56(m,4H)、3.42-3.28(m,2H)、3.18-2.90(m,4H)、2.11-2.92(m,6H)、1.89-1.78(m,2H)、1.57-1.45(m,2H).LCMS(ESI、m/z):510[M+H]+.
工程1:(E)-1-イソプロピル-2-(1-フェニルエチリデン)ヒドラジンの合成
250mLの丸底フラスコに、1-フェニルエタン-1-オン(5.94g、49.5mmol、1.00当量)、プロパン-2-イルヒドラジン塩酸塩(10.9g、99.0mmol、2.00当量)、及びエタノール(80mL)を充填した。得られた溶液を70℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、16.0g(粗製)の(E)-1-イソプロピル-2-(1-フェニルエチリデン)ヒドラジンを得た。LCMS(ESI、m/z):177[M+H]+。
100mLの丸底フラスコに、(E)-1-(1-フェニルエチリデン)-2-(プロパン-2-イル)ヒドラジン(1.00g、5.68mmol、1.00当量)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)を充填した。三塩化ホスホリル(6.91g、45.4mmol、8.00当量)を0℃で加えた。反応混合物を60℃で一晩撹拌し、水(150mL)でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(2×200mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、370mg(30%の収率)の1-イソプロピル-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドを得た。LCMS(ESI、m/z):215[M+H]+。
50mLの丸底フラスコに、1-イソプロピル-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(300mg、1.40mmol、1.00当量)、1,2-ジクロロエタン(10mL)、及びtert-ブチル2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(336mg、1.40mmol、1.00当量)を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(890mg、4.20mmol、3.00当量)の添加の前に、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水(30mL)でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン(2×50mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、760mg(93%の収率)のtert-ブチル2-((1-イソプロピル-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):439[M+H]+。
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル2-((1-イソプロピル-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(760mg、1.74mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(15mL)、及びトリフルオロ酢酸(3mL)を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、900mg(粗製)の2-((1-イソプロピル-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカンを得た。LCMS(ESI、m/z):339[M+H]+。
50mLの丸底フラスコに、トリホスゲン(181mg、0.610mmol、0.70当量)、ジクロロメタン(15mL)、及び1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(292mg、1.74mmol、2.00当量)を充填した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(337mg、2.61mmol、3.00当量)を0℃で加えた。2-((1-イソプロピル-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン(294mg、0.870mmol、1.00当量)の添加の前に、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水(30mL)でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン(2×50mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物(300mg)を逆相HPLCによって精製して、71.4mg(15%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル2-((1-イソプロピル-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ 7.80(d,J=7.2Hz、2H)、7.39-7.44(m,3H)、7.28-7.32(m,1H)、5.70-5.79(m,1H)、4.47-4.56(m,1H)、3.38-3.55(m,6H)、2.62(br,2H)、2.41(s,2H)、1.66(t,J=7.0Hz、2H)、1.54-1.61(m,10H).LCMS(ESI、m/z):533[M+H]+.
工程1:エチル(E)-2-(メトキシイミノ)-4-オキソヘキサノエートの合成
100mLの丸底フラスコに、窒素下で、エタノール(30mL)中のエチル2,4-ジオキソヘキサノエート(3.00g、17.4mmol、1.00当量)、及びO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.59g、19.0mmol、1.10当量)を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、3.40g(97%の粗収率)のエチル(E)-2-(メトキシイミノ)-4-オキソヘキサノエートを得た。LCMS(ESI、m/z):202[M+H]+。
100mLの丸底フラスコに、窒素下で、エタノール(40mL)中のエチル(E)-2-(メトキシイミノ)-4-オキソヘキサノエート(3.40g、16.9mmol、1.00当量)、及びオキサン-4-イルヒドラジン塩酸塩(3.10g、20.3mmol、1.20当量)を充填した。得られた溶液を、一晩、加熱還流させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、4.00g(94%の収率)のエチル3-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):253[M+H]+。
100mLの丸底フラスコに、窒素下で、テトラヒドロフラン(40mL)中のエチル3-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(4.00g、15.8mmol、1.00当量)、及び水素化ホウ素リチウム(1.70g、77.3mmol、5.00当量)を充填した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水(30mL)でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、3.00g(90%の収率)の(3-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)メタノールを得た。LCMS(ESI、m/z):211[M+H]+。
100mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(30mL)中の(3-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール(3.00g、14.3mmol、1.00当量)、及びクロロクロム酸ピリジニウム(6.20g、28.8mmol、2.00当量)を充填した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水(30mL)でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、3.00g(100%の収率)の3-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒドを得た。LCMS(ESI、m/z):209[M+H]+。
100mLの丸底フラスコに、DCE(10mL)中の3-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(208mg、1.00mmol、1.00当量)、I-ブチル2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(360mg、1.50mmol、1.50当量)、及びトリエチルアミン(202mg、2.00mmol、2.00当量)を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(636mg、3.00mmol、3.00当量)の添加の前に、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン(3×10mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、400mg(93%の収率)のtert-ブチル2-((3-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):433[M+H]+。
100mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(10mL)中のtert-ブチル2-((3-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(400mg、0.920mmol、1.00当量)、及びトリフルオロ酢酸(2.5mL)を充填した。得られた溶液を室温で5時間撹拌し、減圧下で濃縮して、300mg(粗製)の2-((3-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカンを得た。LCMS(ESI、m/z):333[M+H]+。
50mLの丸底フラスコに、窒素下で、ジクロロメタン(5mL)中のトリホスゲン(94.0mg、0.320mmol、0.35当量)、及び1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(228mg、1.36mmol、1.50当量)を充填した。N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(350mg、2.71mmol、3.00当量)を0℃で滴下して加え、その後、ジクロロメタン(5mL)中の2-[[3-エチル-1-(オキサン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]メチル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン(300mg、0.900mmol、1.00当量)の溶液の滴下添加の前に、混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、水(20mL)でクエンチした。混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物(360mg)を逆相HPLCによって精製して、123.5mg(26%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル2-((3-エチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ 5.89(s,1H)、5.70-5.79(m,1H)、4.34-4.45(m,1H)、4.08-4.13(m,2H)、3.37-3.60(m,8H)、2.55-2.66(m,4H)、2.26-2.39(m,4H)、1.75-1.79(m,2H)、1.52-1.69(m,6H)、1.19-1.24(m,3H).LCMS(ESI、m/z):527[M+H]+.
工程1:(E)-1-(1-(3-ブロモフェニル)エチリデン)-2-イソプロピルヒドラジンの合成
100mLの丸底フラスコに、窒素下で、1-(3-ブロモフェニル)エタン-1-オン(2.00g、10.1mmol、1.00当量)、プロパン-2-イルヒドラジン(0.747g、10.1mmol、1.00当量)、及びエタノール(20mL)を充填した。得られた溶液を80℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、3.00g(粗製)の(E)-1-(1-(3-ブロモフェニル)エチリデン)-2-イソプロピルヒドラジンを得た。LCMS(ESI、m/z):255[M+H]+。
250mLの丸底フラスコに、窒素下で、N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)を充填した。三塩化ホスホリル(18.0g、118mmol、10.0当量)を0℃で滴下して加えた。(E)-1-(1-(3-ブロモフェニル)エチリデン)-2-イソプロピルヒドラジン(3.00g、11.8mmol、1.00当量)の添加の前に、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を50℃で一晩撹拌し、水(30mL)でクエンチした。飽和NaHCO3を用いて、溶液のpH値を8に調整した。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(1×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、2.13g(62%の収率)の3-(3-ブロモフェニル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドを得た。LCMS(ESI、m/z):293[M+H]+。
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(500mg、2.08mmol、1.00当量)、1,2-ジクロロエタン(10mL)、トリエチルアミン(630mg、6.23mmol、3.00当量)、及び3-(3-ブロモフェニル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(609mg、2.08mmol、1.00当量)を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.32g、6.24mmol、3.00当量)の添加の前に、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(1×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、520mg(48%の収率)のtert-ブチル1-((3-(3-ブロモフェニル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを淡黄色の油として得た。LCMS(ESI、m/z):517[M+H]+。
100mLの丸底フラスコに、窒素下で、tert-ブチル1-((3-(3-ブロモフェニル)-1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(1.08g、2.09mmol、1.00当量)、ピロリジン(223mg、3.14mmol、1.50当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(96.2mg、0.105mmol、0.05当量)、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(195mg、0.314mmol、0.15当量)、ナトリウムtert-ブトキシド(301mg、3.14mmol、1.50当量)、及びトルエン(20mL)を充填した。反応混合物を80℃で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(1×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、578mg(55%の収率)のtert-ブチル1-((1-イソプロピル-3-(3-(ピロリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):508[M+H]+。
100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル1-((1-イソプロピル-3-(3-(ピロリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(578mg、1.14mmol、1.00当量)、1,4-ジオキサン(15mL)、及び濃塩酸水溶液(3mL)を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、461mg(粗製)の1-((1-イソプロピル-3-(3-(ピロリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカンを得た。LCMS(ESI、m/z):408[M+H]+。
40mLの丸底フラスコに、トリホスゲン(77.0mg、0.259mmol、0.70当量)及びジクロロメタン(10mL)を充填した。1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(124mg、0.740mmol、2.00当量)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(239mg、1.85mmol、5.15当量)を0℃で加えた。1-((1-イソプロピル-3-(3-(ピロリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン(150mg、0.370mmol、1.00当量)の添加の前に、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物(530mg)を逆相HPLCによって精製して、26.0mg(12%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1-((1-イソプロピル-3-(3-(ピロリジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ 7.65(s,1H)、7.21(t,J=8.0Hz、1H)、6.85(d,J=7.5Hz、1H)、6.78(s,1H)、6.58-6.60(m,1H)、6.07-6.16(m,1H)、4.47-4.85(m,1H)、4.08-4.12(m,2H)、3.61(s,2H)、3.29-3.33(m,4H)、2.98-3.06(m,2H)、2.71-2.76(m,2H)、2.01-2.06(m,4H)、1.66-1.87(m,6H)、1.52(d,J=6.6Hz、6H)、1.40-1.44(m,2H).LCMS(ESI、m/z):602[M+H]+.
工程1:ピリダジン-3-カルバルデヒドの合成
50mLの丸底フラスコに、ピリダジン-3-イルメタノール(220mg、2.00mmol、1.00当量)、DCE(10mL)、及び二酸化マンガン(870mg、10.0mmol、5.00当量)を充填した。得られた溶液を70℃で4時間撹拌し、固体をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、250mg(粗製)のピリダジン-3-カルバルデヒドを得た。LCMS(ESI、m/z):109[M+H]+。
50mLの丸底フラスコに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(150mg、0.450mmol、1.00当量)、DCM(10mL)、トリエチルアミン(189mg、1.87mmol、3.00当量)、及びピリダジン-3-カルバルデヒド(48.0mg、0.440mmol、1.00当量)を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(285mg、1.34mmol、3.00当量)の添加の前に、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水(40mL)でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン(3×80mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCによって精製して、144.7mg(76%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル2-(ピリダジン-3-イルメチル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 9.09-9.11(m,1H)、7.62-7.65(m,1H)、7.44-7.48(m,1H)、5.72-5.78(m,1H)、3.98(s,2H)、3.41-3.55(m,4H)、2.69-2.73(m,2H)、2.49(s,2H)、1.68-1.72(m,2H)、1.58-1.64(m,4H).LCMS(ESI、m/z):427[M+H]+.
4mLのシンチレーションバイアルに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(実施例1、75mg、0.16mmol)、DCE(1mL)、ジヒドロフラン-3(2H)-オン(60mg、0.70mmol、4.50当量)、及びTEA(47mg、0.47mmol、3.00当量)を加えた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(99mg、0.47mmol、3.00当量)の添加の前に、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。得られた溶液を室温で4時間撹拌し、DCM(10mL)及び1NのNaOH(5mL)で希釈した。混合物を1NのNaOH(3×5mL)で抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製し、凍結乾燥させて、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1-(7-(テトラヒドロフラン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(71mg、86%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 7.39(s,1H)、5.81-5.69(m,1H)、4.24-4.09(m,2H)、4.09-3.88(m,5H)、3.87-3.63(m,5H)、3.31-3.09(m,3H)、3.08-2.90(m,3H)、2.90-2.78(m,1H)、2.21-2.08(m,1H)、2.07-1.79(m,5H)、1.52-1.35(m,2H).LCMS(ESI、m/z):554[M+H]+.
工程1:エチル4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボキシレートの調製
フラスコに、3,5ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩(2g、9.4mmol、1.00当量)、p-トルエンスルホン酸一水和物(20mg、0.11mmol、0.01当量)、及びベンゼン(30mL)を充填した。ピルビン酸エチル(1.1g、9.4mmol、1.00当量)を加え、混合物にディーン・スタークトラップを取り付け、2時間にわたって加熱還流させ、室温に冷ました。得られた溶液を減圧下で濃縮し、取っておいた。ベンゼン(30mL)中のp-トルエンスルホン酸一水和物(3.1g、16.3mmol、1.73当量)を含む別個のフラスコにディーン・スタークトラップを取り付け、2時間にわたって加熱還流させた。両方の混合物を組み合わせて、密閉管に移し、N2でパージし、一晩、140℃に加熱した。混合物を冷却し、DCM(3mL)で希釈し、飽和NaHCO3(5mL)及び塩水(5mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、エチル4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート(700mg、28%の収率)を得た。LCMS(ESI、m/z):229.0[M+H]+。
フラスコに、エチル4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート(700mg、2.7mmol、1当量)及びエタノール(20mL)を充填した。水酸化リチウム(162mg、6.76mmol、2.5当量)を水(3mL)に溶解させ、0℃で反応混合物に移した。混合物を、3時間にわたって還流状態で撹拌してから、1NのHClを用いてpH4になるまで酸性化した。混合物をEtOAc(5mL)に注ぎ、塩水(2×5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボン酸(451mg、72%の収率)を得た。LCMS(ESI、m/z):229.9[M+H]+。
フラスコに、tert-ブチル1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(165mg、0.69mmol、1当量)、4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボン酸(219mg、0.95mmol、1.39当量)及びDMF(5mL)を充填した。HATU(339mg、0.89mmol、1.29当量)及びTEA(383μL、2.75mmol、3.99当量)の添加の前に、全ての試薬が溶解されるまで混合物を撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、EtOAc(5mL)に注ぎ、飽和NaHCO3(5mL)及び塩水(5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカ上で精製して、tert-ブチル1-(4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(247mg、79%の収率)を得た。LCMS(ESI、m/z):452.1[M+H]+。
シンチレーションバイアルに、tert-ブチル1-(4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(156mg、0.34mmol、1.00当量)及び溶解されたDCM(3mL)を加えた。混合物を0℃に冷却し、TFA(0.9mL、11.7mmol、21.5当量)を滴下して加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。混合物をDCM(5mL)で希釈し、飽和NaHCO3(3×5mL)で洗浄した。水性層はpH約10を有しており、それをDCM(3×10mL)で抽出し、組み合わされた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、(4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-イル)(1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-イル)メタノン(222、87%の収率)を得た。LCMS(ESI、m/z):353.1[M+H]+。
フラスコに、(4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-イル)(1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-イル)メタノン(222mg、0.63mmol、1当量)を充填し、真空下に置いた。撹拌子及びセプタムキャップを加え、フラスコをN2でフラッシュした。乾燥THFを、シリンジを介して加え(約5mL)、混合物を0℃に冷却した。LiAlH4溶液(0.79mL、1.8mmol、3当量)を、シリンジを介して移し、滴下して加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。LCMS分析では、所望の生成物がなかったため、溶液を1時間にわたって60℃に加熱し、その後、温度を、16時間にわたって一晩、70℃に上昇させた。水(47μL)、15重量%のNaOH水溶液(47μL)、及びさらなる水(141μL)の添加の前に、混合物を0℃に冷却した。混合物を室温で10分間撹拌し、Celiteのパッドに通してろ過し、THFで十分に洗浄した。溶液をNa2SO4上で乾燥させ、デカントし、減圧下で濃縮して、1-((4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-イル)メチル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン(199mg、93%の収率)を得た。LCMS(ESI、m/z):339.9[M+H]+。
バイアルに、トリホスゲン(350mg、1.18mmol、2当量)及びDCM(5mL)を加えた。固体を溶解させたら、溶液を0℃に冷却し、N2でパージした。ヘキサフルオロイソプロパノール(470μL、3.8mmol、6.5当量)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1028μL、5.9mmol、10当量)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、取っておいた。別個のバイアルに、1-[(4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-イル)メチル-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン(199mg、0.59mmol、1当量)、DCM(2mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.15mmol、10当量)を充填した。バイアルをN2でパージし、その後、中身を、シリンジを介してHFIPクロロホルメート溶液に移した。得られた溶液を室温で一晩撹拌させた。混合物をDCM(5mL)で希釈し、飽和NaHCO3(3×5mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製して、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1-((4,6-ジクロロ-1H-インドール-2-イル)メチル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(35mg、11%の収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 8.60(s,1H)、7.24(s,1H)、7.11(s,1H)、6.42(s,1H)、5.85-5.71(m,1H)、4.33-4.16(m,2H)、3.79(s,2H)、3.12-2.89(m,2H)、2.82-2.64(m,2H)、1.98-1.63(m,6H)、1.59-1.44(m,2H)。LCMS(ESI、m/z):533.1[M+H]+.
工程1:ピリミジン-2-カルボニルクロリドの合成
フラスコに、ピリミジン-2-カルボン酸(63.2mg、0.509mmol、1.00当量)、DCM(5mL)、及び塩化チオニル(121mg、1.02mmol、2.00当量)を充填した。得られた溶液を40℃で1時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、72.0mg(99%の収率)のピリミジン-2-カルボニルクロリドを得た。
フラスコに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(113mg、0.341mmol、1.00当量)、ピリミジン-2-カルボニルクロリド(72.0mg、0.515mmol、1.50当量)、DCM(5mL)、及びTEA(103mg、1.02mmol、3.00当量)を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチした。混合物をDCM(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(3×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物(101mg)を逆相HPLCによって精製して、75.2mg(51%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1-(ピリミジン-2-カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 8.81(d,J=5.2Hz、2H)、7.34(t,J=7.2Hz、1H)、5.72-5.80(m,1H)、4.18-4.27(m,2H)、3.47(t,J=6.4Hz、2H)、3.15-3.24(m,2H)、2.96-3.08(m,2H)、2.01-2.11(m,2H)、1.86-1.90(m,2H)、1.48-1.62(m,2H).LCMS(ESI、m/z):441[M+H]+.
工程1:1-(tert-ブチル)8-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,8-ジカルボキシレートの合成
フラスコに、トリホスゲン(4.75g、16.0mmol、0.80当量)及びDCM(50mL)を充填した。1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(6.72g、40.0mmol、2.00当量)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(7.74g、59.9mmol、3.00当量)を0℃で順次加えた。tert-ブチル1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-カルボキシレート(4.80g、20.0mmol、1.00当量)の添加の前に、混合物を室温で2時間撹拌した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(50mL)でクエンチした。混合物をDCM(3×100mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(3×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、3.96g(46%の収率)の1-(tert-ブチル)8-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,8-ジカルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):435[M+H]+。
フラスコに、1-(tert-ブチル)8-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,8-ジカルボキシレート(1.50g、3.45mmol、1.00当量)、ジオキサン(15mL)、及び塩酸(3mL)を充填した。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、減圧下で濃縮して、1.15g(99%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):335[M+H]+。
フラスコに、ピリジン-3-カルボン酸(62.6mg、0.503mmol、1.50当量)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(126mg、0.670mmol、2.00当量)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(89.0mg、0.670mmol、2.00当量)、及びDCM(5mL)を充填した。1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(115mg、0.335mmol、1.00当量)の添加の前に、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチした。混合物をDCM(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(3×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物(106mg)を逆相HPLCによって精製して、71.5mg(47%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1-ニコチノイル-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 8.63-8.69(m,2H)、7.75(d,J=7.6Hz、1H)、7.32-7.36(m,1H)、5.72-5.82(m,1H)、4.19-4.27(m,2H)、3.47(t,J=6.4Hz、2H)、3.13-3.19(m,2H)、2.95-3.08(m,2H)、2.01-2.14(m,2H)、1.83-1.90(m,2H)、1.45-1.55(m,2H).LCMS(ESI、m/z):440[M+H]+.
工程1:5-メチル-1H-インドール-2-カルボニルクロリドの合成
バイアルに、5-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸(175mg、1.00mmol、1.00当量)、DCM(10mL)及び塩化オキサリル(381mg、3.00mmol、3.00当量)を充填した。N,N-ジメチルホルムアミド(0.05mL)を0℃で加えた。得られた溶液を室温で4時間撹拌し、減圧下で濃縮して、194mg(粗製)の5-メチル-1H-インドール-2-カルボニルクロリドを得た。
バイアルに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(334mg、1.00mmol、1.00当量)、DCM(10mL)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(258mg、2.00mmol、2.00当量)を充填した。5-メチル-1H-インドール-2-カルボニルクロリド(194mg、1.00mmol、1.00当量)を0℃で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌してから、水(10mL)によってクエンチした。混合物をDCM(3×10mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCによって精製して、22.5mg(5%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1-(5-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ 8.85 -9.40(s,1H)、7.40-7.50(s,1H)、7.30-7.39(m,1H)、7.05-7.20(m,1H)、5.60-6.00(m,1H)、4.10-4.40(m,3H)、3.60-4.10(m,2H)、2.82-3.40(m,4H)、2.40-2.50(s,3H)、1.90-2.30(m,4H)、1.40-1.55(m,2H).LCMS(ESI、m/z):492[M+H]+.
工程1:メチル4-アミノ-3-ヨードベンゾエートの合成
フラスコに、メチル4-アミノベンゾエート(9.00g、59.5mmol、1.00当量)、THF(100mL)及び1-ヨード-5-ピロリジンジオン(16.2g、72.0mmol、1.20当量)を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水(50mL)で希釈し、DCM(3×50mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、7.60g(46%の収率)のメチル4-アミノ-3-ヨードベンゾエートを黄色の固体として得た。LCMS(ESI、m/z):278[M+H]+。
実施例1、工程1に記載されるように、フラスコに、メチル4-アミノ-3-ヨードベンゾエート(7.50g、27.1mmol、1.00当量)、DCM(50mL)、トリエチルアミン(7.20g、71.3mmol、2.63当量)及び無水トリフルオロ酢酸(8.90g、42.4mmol、1.57当量)を充填した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、8.00g(79%の収率)のメチル3-ヨード-4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ベンゾエートを黄色の固体として得た。
フラスコに、窒素下で、メチル3-ヨード-4-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ベンゾエート(3.73g、10.0mmol、1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)、プロパ-2-イン-1-オール(0.840g、15.0mmol、1.50当量)、トリエチルアミン(5.05g、50.0mmol、5.00当量)、ヨウ化第一銅(0.190g、1.00mmol、0.10当量)及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.350g、0.500mmol、0.05当量)を充填した。得られた溶液を60℃で一晩撹拌し、水(500mL)で希釈した。混合物をEtOAc(3×500mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、1.80g(85%の収率)のメチル2-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-5-カルボキシレートを褐色の油として得た。LCMS(ESI、m/z):206[M+H]+。
バイアルに、メチル2-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-5-カルボキシレート(800mg、3.90mmol、1.00当量)、MeOH(5mL)、水(5mL)及び水酸化ナトリウム(234mg、5.85mmol、1.50当量)を充填した。得られた溶液を60℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水(25mL)で希釈し、1Nの塩酸溶液を用いて、pH値を4~5に調整した。固体をろ過し、水(3×10mL)で洗浄し、乾燥させて、620mg(83%の収率)の2-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-5-カルボン酸を淡褐色の固体として得た。LCMS(ESI、m/z):192[M+H]+。
バイアルに、2-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-5-カルボン酸(0.300g、1.57mmol、1.00当量)、エーテル(10mL)及び二酸化マンガン(1.37g、15.7mmol、10.0当量)を充填した。実施例10、工程1に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固体をろ過して取り除き、ACN(3×10mL)で洗浄した。ろ液を組み合わせて、減圧下で濃縮して、0.189g(64%の収率)の2-ホルミル-1H-インドール-5-カルボン酸を黄色の油として得た。LCMS(ESI、m/z):190[M+H]+。
フラスコに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(2.00g、11.9mmol、1.50当量)、DCM(20mL)及びトリホスゲン(1.18g、3.97mmol、0.50当量)を充填した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.55g、19.7mmol、2.50当量)を0℃で滴下して加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。次に、t-ブチル1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-カルボキシレート(1.90g、7.91mmol、1.00当量)を加えた。実施例6、工程4に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(20mL)によってクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、1.58g(46%の収率)の1-t-ブチル8-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,8-ジカルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI、m/z):435[M+H]+。
実施例9、工程5に記載されるように、フラスコに、1-t-ブチル8-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,8-ジカルボキシレート(1.58g、3.64mmol、1.00当量)、1,4-ジオキサン(15mL)及び濃塩酸(5mL)を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、1.15g(粗製)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI、m/z):335[M+H]+。
バイアルに、2-ホルミル-1H-インドール-5-カルボン酸(132mg、0.700mmol、1.00当量)、DCE(10mL)、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(234mg、0.700mmol、1.00当量)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(445mg、2.10mmol、3.00当量)を充填した。実施例6、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(10mL)によってクエンチした。粗生成物を逆相HPLCによって精製して、125.2mg(57%の収率)の2-((8-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-イル)メチル)-1H-インドール-5-カルボン酸を白色の固体として得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 8.22(s,1H)、8.76(d,J=8.6Hz、1H)、7.33(d,J=8.6Hz、1H)、6.42(s,1H)、6.05-6.20(m,1H)、4.12-4.28(m,2H)、3.80-3.90(s,2H)、3.00-3.20(m,2H)、2.80-2.90(m,2H)、1.90-2.00(m,2H)、1.70-1.89(m,4H)、1.55-1.65(m,2H).LCMS(ESI、m/z):508[M+H]+.
工程1:1-(t-ブチル)8-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,8-ジカルボキシレートの合成
フラスコに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(2.00g、11.9mmol、1.50当量)、DCM(20mL)、及びトリホスゲン(1.18g、3.97mmol、0.50当量)を入れた。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.55g、19.7mmol、2.50当量)を0℃で滴下して加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。次に、t-ブチル1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-カルボキシレート(1.90g、7.91mmol、1.00当量)を加えた。実施例6、工程4に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(20mL)によってクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、1.58g(46%の収率)の1-(t-ブチル)8-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,8-ジカルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI、m/z):435[M+H]+。
実施例9、工程5に記載されるように、フラスコに、1-(t-ブチル)8-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,8-ジカルボキシレート(1.58g、3.64mmol、1.00当量)、1,4-ジオキサン(15mL)及び濃塩酸(5mL)を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、1.15g(粗製)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI、m/z):335[M+H]+。
フラスコに、(2,4-ジクロロフェニル)ヒドラジン(10.0g、56.8mmol、1.00当量)、EtOH(50mL)、2-オキソプロパン酸エチル(6.59g、56.8mmol、1.00当量)及びトリエチルアミン(5.74g、56.8mmol、1.50当量)を充填した。得られた溶液を一晩還流させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、3.15g(31%の収率)のエチル(E)-2-(2-(2,4-ジクロロフェニル)ヒドラジニリデン)プロパノエートを淡黄色の固体として得た。LCMS(ESI、m/z):275[M+H]+。
100mLの丸底フラスコに、エチル(E)-2-(2-(2,4-ジクロロフェニル)ヒドラジニリデン)プロパノエート(3.00g、10.9mmol、1.00当量)、AcOH(50mL)及び塩化亜鉛(27.2g、200mmol、18.3当量)を充填した。得られた溶液を4時間にわたって還流させた。次に、溶液を室温に冷まし、水(200mL)に注いだ。固体をろ過によって収集し、水(3×10mL)で洗浄し、乾燥させて、2.30g(82%の収率)のエチル5,7-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボキシレートを褐色の固体として得た。LCMS(ESI、m/z):258[M+H]+。
40mLのバイアルに、エチル5,7-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート(516mg、2.00mmol、1.00当量)、MeOH(1mL)、水(5mL)及び水酸化ナトリウム(120mg、3.00mmol、1.50当量)を充填した。得られた溶液を60℃で一晩撹拌した。溶液の体積が半分に減少するように濃縮した。次に、塩酸水溶液(1mol/L)を用いて、pH値を4~5に調整したところ、固体が沈殿した。固体をろ過によって収集し、水(3×10mL)で洗浄し、乾燥させて、294mg(64%の収率)の5,7-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボン酸を淡褐色の固体として得た。LCMS(ESI、m/z):228[M-H]-。
実施例16、工程3に記載されるように、バイアルに、5,7-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボン酸(230mg、1.00mmol、1.00当量)、DCM(10mL)、及び塩化オキサリル(381mg、3.00mmol、3.00当量)を充填した。N,N-ジメチルホルムアミド(0.05mL)を0℃で加えた。得られた溶液を室温で4時間撹拌し、減圧下で濃縮して、248mg(粗製)の5,7-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボニルクロリドを黄色の固体として得た。
バイアルに、DCM(10mL)、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(334mg、1.00mmol、1.00当量)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(258mg、2.00mmol、2.00当量)を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(10mL)によってクエンチした。実施例16、工程4に記載されるように、5,7-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボニルクロリド(248mg、1.00mmol、1.00当量)を0℃で加えた。粗生成物を逆相HPLCによって精製して、60.9mg(11%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1-(5,7-ジクロロ-1H-インドール-2-カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを淡黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ 9.48(br,1H)、7.54(s,1H)、7.28(s,1H)、6.78(s,1H)、5.64-5.89(m,1H)、4.12-4.37(m,2H)、3.85-4.12(m,2H)、2.90-3.18(m,4H)、1.96-2.30(m,4H)、1.42-1.58(m,2H).LCMS(ESI、m/z):546[M+H]+.
工程1:1-(t-ブチル)8-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,8-ジカルボキシレートの合成
フラスコに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(2.00g、11.9mmol、1.50当量)、DCM(20mL)、トリホスゲン(1.18g、3.97mmol、0.50当量)を充填した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.55g、19.7mmol、2.50当量)を0℃で滴下して加えた。溶液を室温で3時間撹拌した。次に、t-ブチル1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-カルボキシレート(1.90g、7.91mmol、1.00当量)を加えた。実施例6、工程4に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(20mL)によってクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、1.58g(46%の収率)の1-(t-ブチル)8-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,8-ジカルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI、m/z):435[M+H]+。
実施例9、工程5に記載されるように、フラスコに、1-(t-ブチル)8-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,8-ジカルボキシレート(1.58g、3.64mmol、1.00当量)、1,4-ジオキサン(15mL)及び濃塩酸(5mL)を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、1.15g(粗製)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た。LCMS(ESI、m/z):335[M+H]+。
丸底フラスコに、5-メチル-1-ベンゾチオフェン(296mg、2.00mmol、1.00当量)及びエーテル(20mL)を充填した。n-ブチルリチウム(2.0mL、5.00mmol、2.50当量、ヘキサン中2.5M)を-78℃で滴下して加えた。混合物を-78℃で0.5時間撹拌し、乾燥された二酸化炭素(炭酸水素ナトリウム及び濃硫酸によって生成される)を充填した。得られた溶液を-78℃で15分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。氷水(20mL)を0℃で加え、塩酸溶液(1mol/L)を用いて、pH値を3~4に調整した。混合物をエーテル(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、91.0mg(24%の収率)の5-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸を淡黄色の固体として得た。LCMS(ESI、m/z):191[M-H]-。
バイアルに、5-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸(91.0mg、0.470mmol、1.00当量)、DCM(10mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(122mg、0.940mmol、2.00当量)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(64.0mg、0.470mmol、1.00当量)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(91.0mg、0.470mmol、1.00当量)及び1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(159mg、0.480mmol、1.00当量)を充填した。実施例15、工程3に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(10mL)によってクエンチした。粗生成物を逆相HPLCによって精製して、71.8mg(30%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1-(5-メチルベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを白色の固体として得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ 7.67-7.82(m,1H)、7.50-7.67(m,2H)、7.2-7.23(m,1H)、5.77-5.89(m,1H)、4.08-4.23(m,2H)、3.82-3.97(m,2H)、2.94-3.30(m,4H)、2.46(s,3H)、2.03-2.20(m,2H)、1.90-2.03(m,2H)、1.42-1.55(m,2H).LCMS(ESI、m/z):509[M+H]+.
工程1:メチル5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレートの合成
フラスコに、MeOH(25mL)を充填した。塩化チオニル(5mL)を室温で滴下して加えた。実施例14、工程3に記載されるように、7-(t-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸(2.50g、9.35mmol、1.00当量)を加えて、2.16g(粗製)のメチル5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレートを褐色の固体として得た。LCMS(ESI、m/z):182[M+H]+。
フラスコに、メチル5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(2.16g、11.9mmol、1.00当量)、(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(7.27g、41.7mmol、3.50当量)、THF(25mL)、AcOH(7.16g、119mmol、10.0当量)、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.26g、36.0mmol、3.00当量)を充填した。実施例2、工程1に記載されるように、得られた溶液を80℃で2時間撹拌し、水(25mL)でクエンチした。残渣をクロマトグラフィーにかけて、2.00g(2工程で97%の収率)のメチル7-シクロプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI、m/z):222[M+H]+。
フラスコに、メチル7-シクロプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(1.90g、8.59mmol、1.00当量)、水酸化リチウム(1.03g、43.0mmol、5.00当量)、THF(16mL)、及び水(4mL)を充填した。得られた溶液を50℃で一晩撹拌した。実施例3、工程2に記載されるように、塩酸(1mol/L)を用いて、溶液のpH値を5.0に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、2.10g(粗製)の7-シクロプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸を黄色の油として得た。LCMS(ESI、m/z):208[M+H]+。
フラスコに、トリホスゲン(12.2g、41.1mmol、1.50当量)、DCM(50mL)、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(20.6g、122mmol、4.50当量)を充填した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(17.6g、136mmol、5.00当量)を0℃で滴下して加えた。得られた溶液を0℃で2時間撹拌した。t-ブチルN-(4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(5.84g、27.2mmol、1.00当量)を加えた。実施例6、工程4に記載されるように、得られた溶液を0℃で2時間撹拌し、水(100mL)でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、4.90g(44%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI、m/z):409[M+H]+。
実施例1、工程1に記載されるように、フラスコに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(5.83g、14.3mmol、1.00当量)、DCM(50mL)、及びTFA(10mL)を充填した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮して、4.40g(定量的)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI、m/z):309[M+H]+。
フラスコに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(4.40g、14.3mmol、1.00当量)、4-メトキシベンズアルデヒド(2.04g、15.0mmol、1.05当量)、EtOH(20mL)を充填した。得られた溶液を80℃で2時間撹拌し、室温に冷ました。水素化ホウ素ナトリウム(1.63g、43.1mmol、3.00当量)を室温で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチした。得られた溶液をDCM(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、3.00g(49%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-((4-メトキシベンジル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI、m/z):429[M+H]+。
フラスコに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-((4-メトキシベンジル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(3.00g、7.00mmol、1.00当量)、DCE(20mL)、トリエチルアミン(2.12g、21.0mmol、3.00当量)、及びパラホルムアルデヒド(2.10g、70.0mmol、10.0当量)を充填した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(4.66g、22.0mmol、3.00当量)を加えた。実施例12、工程1に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、2.70g(87%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-((4-メトキシベンジル)(メチル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI、m/z):443[M+H]+。
フラスコに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-((4-メトキシベンジル)(メチル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(3.30g、7.46mmol、1.00当量)、EtOAc(30mL)、及びパラジウム炭素(1.0g)を充填し、水素を導入した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固体をろ過して取り除き、ろ液を減圧下で濃縮して、2.40g(定量的)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-メチル-4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを黄色の油として得た。LCMS(ESI、m/z):323[M+H]+。
フラスコに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-メチル-4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(141mg、0.438mmol、1.00当量)、ACN(5mL)、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(175mg、0.460mmol、1.05当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(142mg、1.10mmol、2.50当量)、及び7-シクロプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸(100mg、0.483mmol、1.10当量)を充填した。実施例1、工程2に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(5mL)でクエンチした。粗生成物(200mg)を逆相HPLCによって精製して、11.5mg(5%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-(7-シクロプロピル-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを淡黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ 7.32(s,1H)、5.70-5.79(m,1H)、3.99-4.03(m,2H)、3.94(s,2H)、3.72-3.78(m,2H)、3.32-3.44(m,2H)、3.08-3.12(m,5H)、2.58-2.63(m,2H)、1.90-1.96(m,1H)、1.65-1.73(m,2H)、1.42(s,3H)、0.52-0.62(m,4H).LCMS(ESI、m/z):512[M+H]+.
工程1:1-(4-ブロモ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸の合成
バイアルに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(500mg、1.50mmol、1.00当量)、ACN(7.5mL)、4-ブロモ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(440mg、1.65mmol、1.10当量)、HATU(597mg、1.57mmol、1.05当量)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(483mg、3.74mmol、2.50当量)を充填した。バイアルをセプタムキャップで閉じ、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、元の体積の半分になるまで減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1-(7-(tert-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(804mg、92%)を得た。LCMS(ESI、m/z):584[M+H]+。
マイクロ波バイアルに、1-(4-ブロモ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸(170mg、0.32mmol、1.0当量)及びDMF(1.25mL)を加えた。シアン化銅(142mg、1.59mmol、5.00当量)を一度に加え、バイアルに蓋をし、1時間にわたって220℃で、マイクロ波中でインキュベートした。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー、続いて逆相HPLC及び凍結乾燥によって精製して、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1-(4-シアノ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(75mg、49%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 5.81-5.70(m,1H)、4.32-4.14(m,2H)、3.85(s,3H)、3.66-3.53(m,2H)、3.13-2.91(m,4H)、2.36(s,3H)、2.20-2.02(m,2H)、1.98-1.87(m,2H)、1.57-1.49(m,2H).LCMS(ESI、m/z):482[M+H]+.
工程1:ベンジル4-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートの合成
フラスコに、クロロギ酸ベンジル(3.12g、18.3mmol、1.30当量)、t-ブチルN-(4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(3.00g、14.0mmol、1.00当量)、トリエチルアミン(4.25g、42.0mmol、3.00当量)及びDCM(30mL)を充填した。実施例1、工程1に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(30mL)によってクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、2.72g(56%の収率)のベンジル4-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを白色の油として得た。LCMS(ESI、m/z):349[M+H]+。
フラスコに、ベンジル4-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(2.72g、7.81mmol、1.00当量)及びDMF(20mL)を充填した。水素化ナトリウム(油中60%、1.56g、39.1mmol、3.00当量)を0℃で加えた。得られた溶液を室温で0.5時間撹拌し、次に、ヨウ化メチル(1.66g、11.7mmol、1.50当量)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(20mL)によってクエンチした。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、2.00g(71%の収率)のベンジル4-((t-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを白色の油として得た。LCMS(ESI、m/z):363[M+H]+。
実施例19、工程8に記載されるように、フラスコに、水素下で、ベンジル4-((t-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(1.00g、2.76mmol、1.00当量)、パラジウム炭素(100mg)及びTHF(10mL)を充填して、0.630g(粗製)のt-ブチルメチル(4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメートを白色の油として得た。LCMS(ESI、m/z):229[M+H]+。
フラスコに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(1.39g、8.27mmol、3.00当量)、トリホスゲン(0.574g、1.93mmol、0.70当量)及びDCM(20mL)を充填した。次に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.07g、8.28mmol、3.00当量)を0℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。次に、t-ブチルメチル(4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(0.630g、2.76mmol、1.00当量)を加えた。実施例6、工程4に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(20mL)によってクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、0.400g(34%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-((t-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを白色の油として得た。LCMS(ESI、m/z):423[M+H]+。
フラスコに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-((t-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(400mg、0.950mmol、1.00当量)、濃塩酸(1mL)及び1,4-ジオキサン(3mL)を充填した。実施例8、工程5に記載されるように、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮して、305mg(定量的)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-メチル-4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを白色の固体として得た。LCMS(ESI、m/z):323[M+H]+。
フラスコに、エチル5H,6H,7H,8H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-カルボキシレート(300mg、1.53mmol、1.00当量)、(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(799mg、4.58mmol、3.00当量)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(289mg、4.60mmol、3.00当量)、酢酸(918mg、15.3mmol、10.0当量)、EtOH(5mL)及びTHF(5mL)を充填した。実施例2、工程1に記載されるように、得られた溶液を60℃で2時間撹拌し、水(10mL)によってクエンチした。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、217mg(60%の収率)のエチル7-シクロプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-カルボキシレートを黄色の固体として得た。LCMS(ESI、m/z):237[M+H]+。
実施例3、工程2に記載されるように、フラスコに、エチル7-シクロプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-カルボキシレート(217mg、0.920mmol、1.00当量)、水酸化リチウム(66.2mg、2.76mmol、3.00当量)、EtOH(5mL)及び水(1mL)を充填して、191mg(粗製)の7-シクロプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-カルボン酸を黄色の固体として得た。LCMS(ESI、m/z):209[M+H]+。
フラスコに、7-シクロプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-カルボン酸(191mg、0.920mmol、1.00当量)、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-メチル-4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(295mg、0.920mmol、1.00当量)、o-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(523mg、1.38mmol、1.50当量)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(356mg、2.75mmol、3.00当量)及びDMF(5mL)を充填した。実施例1、工程2に記載されるように、得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(10mL)によってクエンチした。粗生成物を逆相HPLCによって精製して、176.1mg(37%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-(7-シクロプロピル-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-カルボキサミド)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを白色の固体として得た。1H NMR(300MHz、メタノール-d4)δ 6.05-6.21(m,1H)、4.12-4.23(t,J=5.8Hz、2H)、4.00(s,2H)、3.70-3.83(m,2H)、3.31-3.51(m,2H)、3.03-3.21(m,5H)、2.54-2.71(m,2H)、1.95-2.04(m,1H)、1.70-1.86(m,2H)、1.46(s,3H)、0.58-0.69(m,2H)、0.49-0.58(m,2H).LCMS(ESI、m/z):513[M+H]+.
工程1:7-(t-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸の合成
フラスコに、7-(t-ブチル)2-エチル5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2,7(8H)-ジカルボキシレート(600mg、2.03mmol、1.00当量)、水酸化リチウム(244mg、10.2mmol、5.00当量)、THF(8.0mL)、及び水(2.0mL)を充填した。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。塩酸(1.0M)を用いて、溶液のpH値を5に調整した。得られた溶液をDCM(5×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、450mg(83%の収率)の7-(t-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸を得た。LCMS(ESI、m/z):268[M+H]+。
フラスコに、7-(t-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸(140mg、0.524mmol、1.00当量)、HATU(299mg、0.786mmol、1.50当量)、DIPEA(203mg、1.57mmol、3.00当量)、及びDMF(10mL)を充填した。1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(263mg、0.786mmol、1.50当量)の添加の前に、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。得られた溶液をEtOAc(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、260mg(85%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1-(7-(t-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):584[M+H]+。
フラスコに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1-(7-(t-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(260mg、0.446mmol、1.00当量)、及びDCM(5mL)を充填した。トリフルオロ酢酸(1.0mL)を0℃で滴下して加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮して、215mg(定量的)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):484[M+H]+。
フラスコに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(175mg、0.362mmol、1.00当量)、1-クロロ-2-メチルプロパン-2-オール(156mg,1.45mmol、4.00当量)、炭酸カリウム(150mg、1.09mmol、3.00当量)、ヨウ化ナトリウム(163mg、1.09mmol、3.00当量)、及びDMF(10mL)を充填した。反応混合物を100℃で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。得られた溶液をEtOAc(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物(300mg)を分取HPLCによって精製して、26.2mg(13%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1-(7-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ 7.43(s,1H)、5.82-5.73(m,1H)、4.23-4.16(m,2H)、4.11-4.03(m,4H)、3.90(s,2H)、3.24-2.96(m,6H)、2.57(s,2H)、2.42(s,1H)、2.04-1.98(m,2H)、1.94-1.85(m,2H)、1.50-1.44(m,2H)、1.25(s,6H).LCMS(ESI、m/z):556[M+H]+.
工程1:ベンジル4-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートの合成
フラスコに、t-ブチルN-(4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(3.00g、14.0mmol、1.00当量)、クロロギ酸ベンジル(2.88g、16.8mmol、1.20当量)、及びDCM(30mL)を充填した。トリエチルアミン(4.25g、43.0mmol、3.00当量)を室温で滴下して加え、反応混合物を室温で一晩撹拌してから、水(30mL)でクエンチした。得られた溶液をDCM(3×50mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、3.24g(66%の収率)のベンジル4-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):349[M+H]+。
フラスコに、ベンジル4-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(3.24g、4.00mmol、1.00当量)、及びDMF(35mL)を充填した。水素化ナトリウム(1.12g、27.9mmol、3.00当量、鉱油中60%)を0℃で加え、ヨードメタン(1.98g、14.0mmol、1.50当量)の添加の前に、混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水(40mL)でクエンチした。得られた溶液をEtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、2.00g(59%の収率)のベンジル4-((t-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):363[M+H]+。
フラスコに、ベンジル4-((t-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(4.00g、11.0mmol、1.00当量)、パラジウム(活性炭に担持されて10%、1.80g)、及びEtOAc(40mL)を充填した。フラスコの中身を、水素(3気圧)の雰囲気下に置き、室温で一晩許可された。固体をろ過し、得られた混合物を減圧下で濃縮して、2.16g(86%の収率)のt-ブチルメチル(4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメートを得た。LCMS(ESI、m/z):229[M+H]+。
フラスコに、トリホスゲン(1.41g、4.74mmol、0.50当量)、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(3.18g、18.9mmol、2.00当量)、及びDCM(25mL)を充填した。DIPEA(4.89g、37.9mmol、4.00当量)を0℃で滴下して加え、t-ブチルメチル(4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(2.16g、9.47mmol、1.00当量)の添加の前に、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水(30mL)でクエンチした。得られた溶液をDCM(3×50mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、2.8g(70%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-((t-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):423[M+H]+。
フラスコに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-((t-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(1.14g、0.900mmol、1.00当量)、濃HCl水溶液(2.0mL)、及び1,4-ジオキサン(10mL)を充填した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮して、868mg(定量的)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-メチル-4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):323[M+H]+。
フラスコに、7-(t-ブチル)2-エチル5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2,7(8H)-ジカルボキシレート(600mg、2.03mmol、1.00当量)、LiOH(244mg、10.2mmol、5.00当量)、THF(8mL)、及び水(2mL)を充填した。反応混合物を50℃で一晩撹拌した。HCl(1.0M)を用いて、溶液のpH値を5に調整した。得られた溶液をDCM(5×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、480mg(88%の収率)の7-(t-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸を得た。LCMS(ESI、m/z):268[M+H]+。
フラスコに、7-(t-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸(480mg、1.80mmol、1.00当量)、HATU(1.02g、2.70mmol、1.50当量)、DIPEA(696mg、5.39mmol、3.00当量)、及びDCM(10mL)を充填した。1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-メチル-4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(868mg、2.70mmol、1.50当量)の添加の前に、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。得られた溶液をEtOAc(5×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(3×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、750mg(88%の収率)のt-ブチル2-((1-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)-4-メチルピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7(8H)-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):572[M+H]+。
フラスコに、t-ブチル2-((1-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)-4-メチルピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7(8H)-カルボキシレート(750mg、0.525mmol、1.00当量)、及びDCM(10mL)を充填した。TFA(2mL)を0℃で滴下して加え、反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をDCM(20mL)に溶解させ、飽和NaHCO3を用いて、溶液のpH値を8.0に調整した。得られた溶液をDCM(3×20ml)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、400mg(65%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-メチル-4-(N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):472[M+H]+。
バイアルに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-メチル-4-(N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(80.0mg、0.170mmol、1.00当量)、プロパン-2-オン(49.2mg、0.849mmol、5.00当量)、DCE(2mL)、及びHOAc(163mg、2.71mmol、1.60当量)を充填した。混合物を60℃で90分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(90.0mg、0.425mmol、2.50当量)の添加の前に、室温に冷ました。反応混合物を60℃で一晩撹拌し、水(5mL)でクエンチした。得られた溶液をDCM(3×10mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×5mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけ、粗生成物(50mg)を分取HPLCによって精製して、6.5mg(7%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-(7-イソプロピル-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ 7.34(s,1H)、5.81-5.72(m,1H)、4.02(t,J=5.4Hz、2H)、3.81(s,2H)、3.78-3.73(m,2H)、3.44-3.34(m,2H)、3.18(s,3H)、3.00-2.92(m,3H)、2.66-2.62(m,2H)、1.77-1.70(m,2H)、1.44(s,3H)、1.16(d,J=6.6Hz、6H).LCMS(ESI、m/z):514[M+H]+.
t-ブチル(4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート
工程1:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-メチル-4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートの合成
工程1におけるt-ブチル(4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメートを用いて、実施例22、工程1~5に記載される方法を用いて表題化合物を調製して、868mg(定量的)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-メチル-4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):323[M+H]+。
フラスコに、ベンジル5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(300mg、1.17mmol、1.00当量)、シクロブタノン(817mg、11.7mmol、10.0当量)、塩化亜鉛(238mg、1.75mmol、1.50当量)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(221mg、3.52mmol、3.00当量)、及びMeOH(10mL)を充填した。反応混合物を65℃で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。得られた溶液をDCM(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、250mg(69%の収率)のベンジルベンジル7-シクロブチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):312[M+H]+。
フラスコに、ベンジル7-シクロブチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(230mg、0.740mmol、1.00当量)、活性炭に担持されて10%のパラジウム(120mg)を充填した。フラスコの中身を、水素(3気圧)の雰囲気下に置いた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。固体をろ過し、得られた混合物を減圧下で濃縮して、155mg(95%の収率)の7-シクロブチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸を得た。LCMS(ESI、m/z):222[M+H]+。
フラスコに、7-シクロブチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸(155mg、0.701mmol、1.10当量)、HATU(266mg、0.701mmol、1.10当量)、DIPEA(271mg、2.10mmol、3.30当量)、及びDMF(5mL)を充填した。1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-メチル-4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(205mg、0.637mmol、1.00当量)の添加の前に、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。得られた溶液をEtOAc(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物(300mg)を分取HPLCによって精製して、93.8mg(28%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-(7-シクロブチル-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 7.34(s,1H)、5.77-5.73(m,1H)、4.03(s,2H)、3.76-3.74(m,2H)、3.60(s,2H)、3.41-3.33(m,2H)、3.16(s,3H)、3.01-2.91(m,1H)、2.77(s,2H)、2.64-2.61(m,2H)、2.14(s,2H)、1.97-1.92(m,2H)、1.81-1.72(m,4H)、1.47(s,3H).LCMS(ESI、m/z):526[M+H]+.
工程1:ベンジル7-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレートの合成
フラスコに、ベンジル5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(300mg、1.17mmol、1.00当量)、2,2-ジメチルオキシラン(420mg、5.82mmol、5.00当量)、臭化リチウム(254mg、2.92mmol、2.50当量)、及びMeOH(10mL)を充填した。反応混合物を60℃で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。得られた溶液をDCM(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、150mg(39%の収率)のベンジル7-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):330[M+H]+。
フラスコに、7-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(130mg、0.395mmol、1.00当量)、活性炭に担持されて10%のパラジウム(65mg)、及びEtOAc(5mL)を充填した。フラスコの中身を、水素(3気圧)の雰囲気下に置いた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、固体をろ過した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、90.0mg(95%の収率)の7-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸を得た。LCMS(ESI、m/z):240[M+H]+。
フラスコに、7-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸(90.0mg、0.376mmol、1.00当量)、HATU(143mg、0.376mmol、1.00当量)、DIPEA(146mg、1.13mmol、3.00当量)、及びDMF(5mL)を充填した。1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-メチル-4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例23、工程1に記載されるように調製される;146mg、0.453mmol、1.20当量)の添加の前に、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。得られた溶液をEtOAc(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物(200mg)を分取HPLCによって精製して、41.5mg(20%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-メチル-4-[N-メチル7-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-5H,6H,7H,8H-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-アミド]ピペリジン-1-カルボキシレートを得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 7.37(s,1H)、5.78-5.73(m,1H)、4.05(s,2H)、3.92(s,2H)、3.76-3.73(m,2H)、3.43-3.35(m,2H)、3.18(s,3H)、3.11(s,2H)、2.64-2.60(m,2H)、2.57(s,2H)、2.43(s,1H)、1.74(s,2H)、1.44(s,3H)、1.25(s,6H).LCMS(ESI、m/z):544[M+H]+.
工程1:ベンジル7-(シクロプロピル-1-d)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレートの合成
フラスコに、ベンジル5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(196mg、0.763mmol、1.00当量)、(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(398mg、2.28mmol、3.00当量)、酢酸-d4(465mg、7.62mmol、10.0当量)、シアノ重水素化ホウ素ナトリウム(151mg、2.29mmol、3.00当量)、及びTHF(10mL)を充填した。反応混合物を65℃で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。得られた溶液をDCM(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、120mg(53%の収率)のベンジル7-(シクロプロピル-1-d)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):299[M+H]+。
フラスコに、ベンジル7-(シクロプロピル-1-d)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(120mg、0.403mmol、1.00当量)、パラジウム炭素(150mg)、及びEtOAc(10mL)を充填した。フラスコの中身を、水素(3気圧)の雰囲気下に置いた。得られた溶液を室温で5時間撹拌した。固体をろ過し、得られた混合物を減圧下で濃縮して、60.0mg(72%の収率)の7-(シクロプロピル-1-d)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸を得た。LCMS(ESI、m/z):209[M+H]+。
フラスコに、7-(シクロプロピル-1-d)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸(90.0mg、0.432mmol、1.00当量)、HATU(164mg、0.432mmol、1.00当量)、DIPEA(167mg、1.29mmol、3.00当量)、及びDMF(10mL)を充填した。1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-メチル-4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(実施例23、工程1に記載されるように調製される;153mg、0.475mmol、1.10当量)の添加の前に、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。得られた溶液をEtOAc(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物(200mg)を分取HPLCによって精製して、51.0mg(23%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-(7-(シクロプロピル-1-d)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 7.34(s,1H)、5.80-5.74(m,1H)、4.02-3.99(m,2H)、3.88(s,2H)、3.79-3.72(m,2H)、3.44-3.34(m,2H)、3.17(s,3H)、3.11-3.08(m,2H)、2.65-2.61(m,2H)、1.78-1.71(m,2H)、1.44(s,3H)、0.61-0.58(m,2H)、0.55-0.51(m,2H).LCMS(ESI、m/z):513[M+H]+.
工程1:ベンジル7-アセチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレートの合成
フラスコに、ベンジル5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(1.50g、5.83mmol、1.00当量)、TEA(2.95g、29.2mmol、5.00当量)、及びDCM(20mL)を充填した。無水酢酸(893mg、8.75mmol、1.50当量)を0℃で滴下して加え、得られた溶液を0℃で2時間撹拌してから、水(20mL)でクエンチした。得られた溶液をDCM(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、1.50g(85%の収率)のベンジル7-アセチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):300[M+H]+。
フラスコに、ベンジル7-アセチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(600mg、1.93mmol、1.00当量)、活性炭に担持されて10%のパラジウム(300mg)、及びEtOAc(10mL)を充填した。フラスコの中身を、水素(3気圧)の雰囲気下に置いた。反応混合物を室温で4時間撹拌してから、固体をろ過した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、200mg(47%の収率)の7-アセチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸を得た。LCMS(ESI、m/z):210[M+H]+。
フラスコに、7-アセチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸(100mg、0.478mmol、1.10当量)、HATU(182mg、0.478mmol、1.10当量)、DIPEA(168mg、1.30mmol、3.00当量)、及びDMF(5mL)を充填した。1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-メチル-4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(140mg、0.435mmol、1.00当量)の添加の前に、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。得られた溶液をEtOAc(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物(250mg)を分取HPLCによって精製して、34.2mg(15%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-(7-アセチル-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 7.40(s,1H)、5.78-5.75(m,1H)、4.86-4.77(m,2H)、4.10-3.90(m,4H)、3.77-3.74(m,2H)、3.38-3.36(m,2H)、3.16(s,3H)、2.64-2.60(m,2H)、2.24-2.22(m,3H)、1.72(s,2H)、1.44(s,3H).LCMS(ESI、m/z):514[M+H]+.
工程1:ベンジル7-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレートの合成
フラスコに、ベンジル5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(200mg、0.778mmol、1.00当量)、TEA(236mg、2.33mmol、3.00当量)、及びDCM(10mL)を充填した。メタンスルホニルクロリド(134mg、1.17mmol、1.50当量)を0℃で滴下して加え、反応混合物を0℃で2時間撹拌し、水(10mL)でクエンチした。得られた溶液をDCM(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、200mg(77%の収率)のベンジル7-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):336[M+H]+。
フラスコに、ベンジル7-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(200mg、0.597mmol、1.00当量)、パラジウム炭素(200mg)、及びEtOAc(10mL)を充填した。フラスコの中身を、水素(3気圧)の雰囲気下に置いた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、固体をろ過し、廃棄した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、100mg(68%の収率)の7-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸を得た。LCMS(ESI、m/z):246[M+H]+。
フラスコに、7-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸(100mg、0.408mmol、1.00当量)、HATU(155mg、0.408mmol、1.00当量)、DIPEA(158mg、1.22mmol、3.00当量)、及びDMF(5mL)を充填した。1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(138mg、0.449mmol、1.10当量)の添加の前に、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。得られた溶液をEtOAc(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物(200mg)を分取HPLCによって精製して、135.5mg(62%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-メチル-4-(7-(メチルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレートを得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 7.48(s,1H)、6.89(br,1H)、5.80-5.74(m,1H)、4.56(s,2H)、4.20-4.17(m,2H)、3.91-3.85(m,2H)、3.79-3.77(m,2H)、3.38-3.29(m,2H)、2.97(s,3H)、2.38-2.34(m,2H)、1.73-1.66(m,2H)、1.53(s,3H).LCMS(ESI、m/z):536[M+H]+.
工程1:t-ブチル2-((1-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバモイル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7(8H)-カルボキシレートの合成
フラスコに、7-(t-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸(500mg、1.87mmol、1.00当量、実施例22、工程6に記載されるように調製される)、HATU(712mg、1.87mmol、1.00当量)、DIPEA(725mg、5.62mmol、3.00当量)、及びDMF(10mL)を充填した。1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(577mg、1.87mmol、1.00当量)の添加の前に、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。得られた溶液をDCM(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、910mg(87%の収率)のt-ブチル2-((1-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバモイル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7(8H)-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):558[M+H]+。
フラスコに、t-ブチル2-((1-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバモイル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7(8H)-カルボキシレート(910mg、1.63mmol、1.00当量)及びDCM(10mL)を充填した。トリフルオロ酢酸(2mL)を室温で滴下して加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物をDCM(20mL)で溶解させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いて、溶液のpH値を8.0に調整した。得られた溶液をDCM(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、610mg(82%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-メチル-4-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):458[M+H]+。
フラスコに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-メチル-4-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(610mg、1.33mmol、1.00当量)、臭化シアン(424mg、4.00mmol、3.00当量)、及びDCM(10mL)を充填した。反応混合物を35℃で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。得られた溶液をDCM(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、500mg(78%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-(7-シアノ-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):483[M+H]+。
フラスコに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-(7-シアノ-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(160mg、0.332mmol、1.00当量)、4-メチルベンゼン-1-スルホン酸(171mg、0.996mmol、3.00当量)、及びDCE(5mL)を充填した。2,2-ジメトキシエタン-1-オール(352mg、3.32mmol、10.0当量)の添加の前に、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、飽和NaHCO3溶液(10mL)及び水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。固体をDCE(5mL)で溶解させ、得られた溶液を120℃(マイクロ波)で1時間撹拌し、水(10mL)でクエンチした。混合物をDCM(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物(120mg)を分取HPLCによって精製して、28.0mg(16%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-メチル-4-(7-(オキサゾール-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレートを得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 7.46(s,1H)、7.32(s,1H)、6.90-6.89(m,2H)、5.80-5.74(m,1H)、4.77(s,2H)、4.20-4.17(m,2H)、4.03-4.00(m,2H)、3.92-3.85(m,2H)、3.40-3.30(m,2H)、2.39-2.36(m,2H)、1.73-1.62(m,2H)、1.53(s,3H).LCMS(ESI、m/z):525[M+H]+.
工程1:ベンジル7-(ピラジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレートの合成
フラスコに、窒素下で、ベンジル5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(200mg、0.778mmol、1.00当量)、2-ブロモピラジン(149mg、0.934mmol、1.20当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(35.6mg、0.0389mmol、0.05当量)、ジシクロヘキシル(2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(72.7mg、0.156mmol、0.20当量)、炭酸セシウム(761mg、2.34mmol、3.00当量)、及びトルエン(10mL)を充填した。反応混合物を90℃で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。得られた溶液をEtOAc(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、180mg(69%の収率)のベンジル7-(ピラジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):336[M+H]+。
フラスコに、ベンジル7-(ピラジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキシレート(180mg、0.537mmol、1.00当量)、活性炭に担持されて10%のパラジウム(180mL)、及びEtOAc(10mL)を充填した。フラスコの中身を、水素(3気圧)の雰囲気下に置いた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、固体をろ過し、廃棄した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、105mg(80%の収率)の7-(ピラジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸を得た。LCMS(ESI、m/z):246[M+H]+。
フラスコに、7-(ピラジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸(105mg、0.428mmol、1.00当量)、HATU(163mg、0.428mmol、1.00当量)、DIPEA(166mg、1.28mmol、3.00当量)、及びDMF(5mL)を充填した。1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(158mg、0.514mmol、1.20当量)の添加の前に、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を60℃で3時間撹拌し、水(10mL)でクエンチした。得られた溶液をEtOAc(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物(200mg)を分取HPLCによって精製して、25.5mg(11%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-メチル-4-(7-(ピラジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレートを得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 8.26(s,1H)、8.17(s,1H)、8.03(s,1H)、7.50(s,1H)、6.91(br,1H)、5.80-5.75(m,1H)、481(s,2H)、4.20(s,4H)、3.93-3.86(m,2H)、3.41-3.31(m,2H)、2.40-2.37(m,2H)、1.73-1.64(m,2H)、1.54(s,3H).LCMS(ESI、m/z):536[M+H]+.
工程1:1-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボニトリルの合成
フラスコに、窒素雰囲気下で、シクロプロパンカルボニトリル(1.00g、14.9mmol、1.50当量)及びTHF(10mL)を充填した。カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1M、12.0mL、12.0mmol、1.20当量)を0℃で加え、2-フルオロ-3-メチルピリジン(1.11g、9.99mmol、1.00当量)の添加の前に、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、0.510g(32%の収率)の1-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボニトリルを得た。LCMS(ESI、m/z):159[M+H]+。
フラスコに、1-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(0.510g、3.22mmol、1.00当量)、EtOH(10mL)、水(5mL)及びKOH(5.42g、96.6mmol、30.0当量)を充填した。反応混合物を140℃で2日間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた混合物をACN(30mL)で希釈し、固体をろ過し、廃棄した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、0.400g(粗製)の1-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸を得た。LCMS(ESI、m/z):178[M+H]+。
フラスコに、1-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(200mg、1.13mmol、1.00当量)、HATU(644mg、1.69mmol、1.50当量)、DIPEA(437mg、3.38mmol、3.00当量)、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(415mg、1.24mmol、1.10当量)、及びDMF(10mL)を充填した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。得られた溶液をEtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製して、125.8mg(16%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1-(1-(3-メチルピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを得た。1H NMR:(300MHz、クロロホルム-d)δ 8.36(t,J=4.8Hz、1H)、7.53-7.38(m,1H)、7.18-7.00(m,1H)、5.83-5.65(m,1H)、4.26-4.05(m,2H)、3.18-2.81(m,6H)、2.36(s,3H)、1.90-1.76(m,2H)、1.76-1.60(m,2H)、1.53-1.20(m,6H).LCMS(ESI、m/z):494[M+H]+.
工程1:(1-(メトキシカルボニル)シクロプロピル)亜鉛(II)ブロミドの合成
マグネチックスターラーを備え、且つ窒素でフラッシュしたバイアルに、亜鉛末(0.813g、12.7mmol、2.00当量)及びDMA(10mL)を充填した。1,2-ジブロモエタン(0.236g、1.27mmol、0.20当量)をゆっくりと加えた後、クロロトリメチルシラン(0.137g、1.27mmol、0.20当量)を加えた。メチル1-ブロモシクロプロパン-1-カルボキシレート(1.69g、9.44mmol、1.50当量)の滴下添加の前に、反応物を室温で15分間撹拌した。得られた溶液を室温で1時間撹拌して、そのまま使用される(1-(メトキシカルボニル)シクロプロピル)亜鉛(II)ブロミドの0.80Mの溶液を得た。
フラスコに、窒素下で、2-ブロモ-5-クロロピリミジン(900mg、4.65mmol、1.00当量)、(1-(メトキシカルボニル)シクロプロピル)亜鉛(II)ブロミド(8.70mL、DMA中0.80M、6.96mmol、1.50当量)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(335mg、0.460mmol、0.10当量)、ヨウ化銅(I)(89.1mg、0.470mmol、0.10当量)及びDMA(5mL)を充填した。得られた溶液を80℃で3時間撹拌し、水(20mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、760mg(77%の収率)のメチル1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):213[M+H]+。
フラスコに、メチル1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(212mg、1.00mmol、1.00当量)、LiOH(72.0mg、3.00mmol、3.00当量)、MeOH(3mL)及び水(0.5mL)を充填した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮して、198mg(粗製)の1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸を得た。LCMS(ESI、m/z):199[M+H]+。
フラスコに、1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(59.4mg、0.300mmol、1.00当量)、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(100mg、0.300mmol、1.00当量)、HATU(171mg、0.450mmol、1.50当量)、DIPEA(116mg、0.900mmol、3.00当量)及びDMF(5mL)を充填した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。得られた溶液をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製して、75.7mg(49%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1-(1-(5-クロロピリミジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ 8.57(s,2H)、5.89-5.69(m,1H)、4.31-4.11(m,2H)、3.46-3.25(m,2H)、3.25-2.90(m,4H)、2.09-1.86(m,2H)、1.86-1.71(m,2H)、1.70-1.40(m,6H).LCMS(ESI、m/z):515[M+H]+.
工程1:エチル2,2-ジフルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)アセテートの合成
フラスコに、エチル2-ブロモ-2,2-ジフルオロアセテート(2.56g、12.6mmol、2.00当量)、銅(1.62g、25.3mmol、4.00当量)及びDMSO(10mL)を充填した。2-ブロモピリミジン(1.00g、6.29mmol、1.00当量)の添加の前に、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、0.550g(43%の収率)のエチル2,2-ジフルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)アセテートを得た。LCMS(ESI、m/z):203[M+H]+。
フラスコに、エチル2,2-ジフルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)アセテート(202mg、1.00mmol、1.00当量)、水酸化リチウム(72.0mg、3.01mmol、3.00当量)、EtOH(3mL)及び水(0.5mL)を充填した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮して、174mg(粗製)の2,2-ジフルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)酢酸を得た。LCMS(ESI、m/z):175[M+H]+。
フラスコに、2,2-ジフルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)酢酸(45.0mg、0.260mmol、1.00当量)、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(86.4mg、0.260mmol、1.00当量)、HATU(147mg、0.390mmol、1.50当量)、DIPEA(100mg、0.770mmol、3.00当量)及びDMF(5mL)を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製して、61.4mg(48%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1-(2,2-ジフルオロ-2-(ピリミジン-2-イル)アセチル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを得た。1H NMR(300MHz、クロロホルム-d)δ 8.89(d,J=4.9Hz、2H)、7.48(t,J=4.9Hz、1H)、5.83-5.65(m,1H)、4.31-4.08(m,2H)、3.73(t,J=6.4Hz、2H)、3.15-2.90(m,4H)、2.15-1.82(m,4H)、1.58-1.35(m,2H).LCMS(ESI、m/z):491[M+H]+.
工程1:2-クロロ-5-シクロプロピルピリミジンの合成
フラスコに、5-ブロモ-2-クロロピリミジン(1.93g、9.98mmol、1.00当量)、シクロプロピルボロン酸(947mg、11.0mmol、1.10当量)、リン酸カリウム(6.36g、30.0mmol、3.00当量)及びTHF(30mL)を充填した。1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(1.46g、1.99mmol、0.200当量)を窒素雰囲気下で加え、得られた溶液を60℃で一晩撹拌し、水(30mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×40mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、500mg(32%の収率)の2-クロロ-5-シクロプロピルピリミジンを得た。LCMS(ESI、m/z):155[M+H]+。
工程1におけるメチル1-ブロモシクロプロパン-1-カルボキシレート及び工程2における2-クロロ-5-シクロプロピルピリミジンを用いて、実施例31、工程1~4に記載されるように表題化合物を調製して、61.6mg(32%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1-(1-(5-シクロプロピルピリミジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 8.40(s,2H)、6.24-6.09(m,1H)、4.23-4.10(m,2H)、3.41-3.35(m,2H)、3.20-2.96(m,4H)、2.12-2.00(m,2H)、1.99-1.86(m,1H)、1.84-1.72(m,2H)、1.60-1.47(m,4H)、1.46-1.38(m,2H)、1.13-1.04(m,2H)、0.82-0.76(m,2H).LCMS(ESI、m/z):521[M+H]+.
工程1:1-(エトキシカルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸の合成
フラスコに、ジエチルシクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート(10.0g、53.7mmol、1.00当量)、KOH(3.00g、53.7mmol、1.00当量)及びEtOH(100mL)を充填した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水(100mL)に溶解させ、ジエチルエーテル(2×50mL)で抽出した。HCl水溶液(1M)を用いて水性層のpH値を4に調整し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を組み合わせて、水(50mL)及び塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、6.60g(粗製)の1-(エトキシカルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸を得た。LCMS(ESI、m/z):159[M+H]+。
フラスコに、1-(エトキシカルボニル)シクロプロパン-1-カルボン酸(6.60g、40.0mmol、1.00当量)、HATU(22.8g、60.0mmol、1.50当量)、DIPEA(15.5g、120mmol、3.00当量)、アセトヒドラジド(2.96g、40.0mmol、1.00当量)及びDCM(100mL)を充填した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、水(60mL)でクエンチした。混合物をDCM(2×50mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を再結晶化によって精製して、4.77g(粗製)のエチル1-(2-アセチルヒドラジン-1-カルボニル)シクロプロパン-1-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):215[M+H]+。
フラスコに、エチル1-(2-アセチルヒドラジン-1-カルボニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(3.00g、14.0mmol、1.00当量)、バージェス試薬(10.0g、42.0mmol、3.00当量)及びトルエン(100mL)を充填した。得られた混合物を100℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水(50mL)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、2.80g(粗製)のエチル1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):197[M+H]+。
バイアルに、エチル1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(1.20g、6.12mmol、1.00当量)、LiOH(0.441g、18.4mmol、3.00当量)、THF(10mL)及び水(2mL)を充填した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。HCl水溶液(1M)を用いて、残渣をpH5に調整し、減圧下で濃縮して、1.40g(粗製)の1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸を得た。LCMS(ESI、m/z):169[M+H]+。
バイアルに、1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸(76.0mg、0.450mmol、1.00当量)、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(150mg、0.450mmol、1.00当量)、HATU(256mg、0.675mmol、1.50当量)、DIPEA(174mg、1.35mmol、3.00当量)及びDMF(5mL)を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(3×30mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製して、27.5mg(13%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1-(1-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 5.80-5.70(m,1H)、4.26-4.10(m,2H)、3.50-3.40(m,2H)、3.08-2.90(m,4H)、2.53(s,3H)、2.05-1.91(m,2H)、1.90-1.80(m,2H)、1.68-1.50(m,4H)、1.48-1.30(m,2H).LCMS(ESI、m/z):485[M+H]+.
工程1:t-ブチル1-((2-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートの合成
フラスコに、2-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルバルデヒド(1.00g、3.94mmol、1.00当量)、t-ブチル1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(1.23g、5.12mmol、1.30当量)、及びDCE(20mL)を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.52g、11.9mmol、3.00当量)の添加の前に、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水(100mL)でクエンチした。得られた溶液をDCM(3×100mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×100mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、1.00g(53%の収率)のt-ブチル1-((2-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):478[M+H]+。
フラスコに、窒素下で、t-ブチル1-((2-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(1000mg、2.09mmol、1.00当量)、メシチレン(8mL)、1-エチル3-カリウムプロパンジオエート(1430mg、8.40mmol、4.00当量)、塩化アリルパラジウム二量体(77.0mg、0.0840mmol、0.04当量)、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(392mg、0.630mmol、0.30当量)、及びDMAP(64.0mg、0.520mmol、0.25当量)を充填した。反応混合物を140℃で6時間撹拌し、水(50mL)でクエンチした。得られた溶液をEtOAc(2×80mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、240mg(24%の収率)のt-ブチル1-((2-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):486[M+H]+。
フラスコに、t-ブチル1-((2-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(230mg、0.470mmol、1.00当量)、LiOH(57.0mg、2.38mmol、5.00当量)、THF(5mL)、及び水(5mL)を充填した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。HCl水溶液(1M)を用いて、溶液のpH値を5に調整した。得られた溶液をDCM(2×50mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、200mg(92%の収率)の2-(3-((8-(t-ブトキシカルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-イル)メチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)酢酸を得た。LCMS(ESI、m/z):458[M+H]+。
フラスコに、2-(3-((8-(t-ブトキシカルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-イル)メチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)酢酸(200mg、0.440mmol、1.00当量)、シクロプロパンスルホンアミド(106mg、0.870mmol、2.00当量)、EDCI(252mg、1.31mmol、3.00当量)、DMAP(107mg、0.880mmol、2.00当量)、及びDCM(10mL)を充填した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水(30mL)でクエンチした。得られた溶液をDCM(2×50mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、50mg(20%の収率)のt-ブチル1-((2-(2-(シクロプロパンスルホンアミド)-2-オキソエチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):561[M+H]+。
フラスコに、t-ブチル1-((2-(2-(シクロプロパンスルホンアミド)-2-オキソエチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(50.0mg、0.0900mmol、1.00当量)、濃HCl(2mL)、及び1,4-ジオキサン(10mL)を充填した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮して、41.0mg(定量的)の2-(3-((1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-イル)メチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(シクロプロピルスルホニル)アセトアミドを得た。LCMS(ESI、m/z):461[M+H]+。
丸底フラスコに、トリホスゲン(13.0mg、0.040mmol、0.50当量)、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(30.0mg、0.180mmol、2.00当量)、及びDCM(10mL)を充填した。DIPEA(34.0mg、0.260mmol、3.00当量)を0℃で滴下して加え、2-(3-((1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-イル)メチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-N-(シクロプロピルスルホニル)アセトアミド(41.0mg、0.090mmol、1.00当量)の添加の前に、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチした。得られた溶液をDCM(3×20mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物(100mg)を分取HPLCによって精製して、4.7mg(8%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1-((2-(2-(シクロプロパンスルホンアミド)-2-オキソエチル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メチル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを得た。1H NMR(400MHz、メタノール-d4)δ 8.72(s,1H)、8.10-8.05(m,1H)、7.78-7.76(m,1H)、6.13-6.12(m,1H)、4.24-4.68(m,3H)、3.82-3.76(m,1H)、3.45-3.40(m,1H)、3.28-3.02(m,2H)、2.99-2.87(m,1H)、2.31-2.05(m,4H)、1.77-1.31(m,6H)、1.16-1.04(m,2H)、1.02-1.95(m,2H).LCMS(ESI、m/z):655[M+H]+.
工程1:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートの合成
フラスコに、t-ブチルN-(4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(8.00g、37.3mmol、1.00当量)、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(75.4g、449mmol、12.0当量)、N,N-カルボニルジイミダゾール(9.08g、56.0mmol、1.50当量)及びACN(100mL)を充填した。得られた溶液を80℃で48時間撹拌し、水(50mL)でクエンチした。混合物をDCM(3×150mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、水(3×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、11.4g(75%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):409[M+H]+。
フラスコに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-((t-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(4.12g、10.1mmol、1.00当量)、濃HCl(4mL)及び1,4-ジオキサン(15mL)を充填した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、圧力下で濃縮して、3.11g(定量的)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):309[M+H]+。
フラスコに、7-(t-ブチル)3-エチル5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3,7(8H)-ジカルボキシレート(3.00g、10.1mmol、1.00当量)、LiOH(1.21g、30.3mmol、3.00当量)、EtOH(20mL)及び水(2mL)を充填した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮して、2.70g(粗製)の7-(t-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-カルボン酸を得た。LCMS(ESI、m/z):269[M+H]+。
フラスコに、7-(t-ブトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-カルボン酸(2.70g、10.1mmol、1.00当量)、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(3.11g、10.1mmol、1.00当量)、HATU(5.76g、15.2mmol、1.50当量)、DIPEA(5.21g、40.4mmol、4.00当量)及びDMF(50mL)を充填した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(20mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけて、4.33g(77%の収率)のt-ブチル3-((1-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバモイル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):559[M+H]+。
バイアルに、t-ブチル3-((1-(((1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル)オキシ)カルボニル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバモイル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-カルボキシレート(1.00g、1.79mmol、1.00当量)、TFA(3mL)及びDCM(15mL)を充填した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮して、0.553g(粗製)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-メチル-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレートを得た。LCMS(ESI、m/z):459[M+H]+。
バイアルに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-メチル-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.218mmol、1.00当量)、プロパン-2-オン(126mg、2.18mmol、10.00当量)、クロロ亜鉛(44.5mg、0.327mmol、1.50当量)、MeOH(15mL)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(41.2mg、0.654mmol、3.00当量)を充填した。得られた溶液を65℃で一晩撹拌し、水(10mL)でクエンチし、DCM(3×20mL)で抽出した。有機層を組み合わせて、塩水(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製して、75.6mg(69%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-(7-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-カルボキサミド)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを得た。1H NMR(300MHz、MeOH-d4)δ 6.22-6.01(m,1H)、4.35(t,J=5.5Hz、2H)、3.93(s,2H)、3.91-3.72(m,2H)、3.51-3.32(m,2H)、3.09-2.90(m,3H)、2.47-2.30(m,2H)、1.77-1.55(m,2H)、1.49(s,3H)、1.15(t,J=6.5Hz、6H).LCMS(ESI、m/z):501[M+H]+.
工程1:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-(7-イソブチリル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートの合成
2-メチルプロパン酸(22.8uL、0.25mmol)及びDIPEA(0.10mL、0.58mmol)のそれぞれの添加の前に、バイアルに、[2,2,2-トリフルオロ-1-(トリフルオロメチル)エチル]4-メチル-4-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボニルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(75mg、0.16mmol、実施例28)、ACN(0.75mL)及びHATU(71.7mg、0.19mmol)を充填した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、79mg(91%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル4-(7-イソブチリル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-カルボキサミド)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 7.46(s,1H)、6.87(s,1H)、5.74(hept,J=6.2Hz、1H)、4.78(s,2H)、3.79-4.20(m,6H)、3.25-3.40(m,2H)、2.84(hept,J=6.9Hz、1H)、2.34(d,J=13.8Hz、2H)、1.57-1.77(m,2H)、1.51(s,3H)、1.17(d,J=6.6Hz、6H).LCMS(ESI、m/z):528[M+H]+.
工程1:メチル1-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレートの合成
フラスコに、亜鉛末(50g)及びHCl(100mL、0.1M)を充填した。懸濁液を2~3分間撹拌し、固体をろ過し、水(100mL)、EtOH(100mL)、及びジエチルエーテル(100mL)で洗浄した。亜鉛末を、18時間にわたって110℃で、高真空下で乾燥させた。撹拌子を備えた火力乾燥したフラスコに、活性化亜鉛(380mg、5.90mmol)、続いてTHF(10.5mL)を加えた。臭素(0.040mL、0.78mmol)を、シリンジによって一度に加えた。得られた溶液に、1-ブロモシクロプロパンカルボキシレート(2.1mL、19.5mmol)を滴下添加によって加えた。混合物を、3.5時間にわたって55~62℃(内部)まで加熱した。得られた溶液を室温に冷まし、固体を沈殿させた。オーブン乾燥したバイアルに、Pd2(dba)3(45.9mg、0.050mmol)、QPhos(35.6mg、0.050mmol)及び5-ブロモ-2-シクロプロピル-ピリミジン(68.0μL、2.51mmol)を加えた。窒素雰囲気下で、THF(11.5mL)を加えた後、ブロモ-(1-メトキシカルボニルシクロプロピル)亜鉛(18.5mL、3.7mmol)を5分間にわたって滴下して加えた。その後の溶液を室温で1.5時間撹拌させた。反応物を飽和NH4Cl水溶液(5mL)でクエンチし、NH4Cl水溶液(30mL)及びEtOAc(60mL)でさらに希釈した。有機物を抽出し(2×60mlのEtOAc)、Na2SO4上で乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィーによって精製して、511mg(94%の収率)のメチル1-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレートを得た。1H NMR[400MHz、クロロホルム-d] δ 8.51(d,J=1.8Hz、2H)、3.64(d,J=1.8Hz、3H)、2.20-2.35(m,1H)、1.68(t,J=2.5Hz、3H)、0.82-1.39(m,6H).LCMS(ESI、m/z):219[M+H]+.
メチル1-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(511mg、2.34mmol)を含むバイアルに、THF(7.0mL)及び5MのLiOH水溶液(2.4mL、12mmol)を充填した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その時点で、反応混合物を水(3.0mL)及びEtOAc(3.0mL)で希釈した。HCl水溶液(1M)を用いて、有機層のpHを2に調整した。水性層をDCM(3×20mL)で抽出し、有機物をNa2SO4上で乾燥させ、デカントし、濃縮して、345mg(粗製)の1-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)シクロプロパン-1-カルボン酸を得た。LCMS(ESI、m/z):205[M+H]+。
バイアルに、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(75mg、0.22mmol)、1-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)シクロプロパンカルボン酸(50.4mg、0.25mmol)、HATU(102.3mg、0.27mmol)、DIPEA(0.10mL、0.57mmol)、及びDMF(1.0mL)を充填した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。得られた溶液をDMF(2.0mL)で希釈し、分取HPLCによって精製して、71mg(62%の収率)の1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル1-(1-(2-シクロプロピルピリミジン-5-イル)シクロプロパン-1-カルボニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレートを得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 8.37(s,2H)、5.82-5.67(m,1H)、4.25-4.07(m,2H)、3.38-3.24(m,2H)、3.12-2.84(m,4H)、2.29-2.17(m,1H)、1.98-1.70(m,4H)、1.52-1.42(m,2H)、1.33(t,J=10.7Hz、2H)、1.23-1.00(m,6H).LCMS(ESI、m/z):521[M+H]+.
化合物は、以下のインビトロ及びインビボアッセイを用いて、それらのMAGL活性を評価するために試験した。
プロテオーム(ヒト前頭前野又は細胞膜画分)(50μL、1.0mg/mLの総タンパク質濃度)を37℃で様々な濃度の阻害剤とともにプレインキュベートした。30分後、FP-Rh又はHT-01(1.0μL、DMSO中50μM)を加え、混合物を室温でさらに30分間インキュベートした。反応物をSDSローディングバッファー(15μL-4回)でクエンチし、SDS-PAGEで電気泳動した。ゲルのイメージングの後、ImageJ 1.49kソフトウェアを用いて、MAGLに対応するゲルバンドの蛍光強度を測定することにより、セリンヒドロラーゼ活性を測定した。このアッセイからのIC50データが表1に示される。
阻害剤をポリエチレングリコールのビヒクル中での強制経口投与により野生型C57Bl/6Jに投与した。各動物を投与の4時間後に殺処分し、脳プロテオームを調製し、既に確立された方法(Niphakis,M.J.,et al.(2011)ACS Chem.Neurosci.及びLong,J.Z.,et al.Nat.Chem.Biol.5:37~44を参照されたい)に従って分析した。
Claims (14)
- 式(II):
(式中、
Yは、-C(O)-であり;
Zは、C3~6シクロアルキルであり;
R3は、9員~10員二環式ヘテロアリール環であり;ここで、前記9員~10員二環式ヘテロアリール環は、1つ、2つ、又は3つのR4で任意選択的に置換され;
各R4は、独立して、C1~6アルキル、ハロゲン、-CN、C1~6ハロアルキル、C3~8シクロアルキル、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル-(C2~9ヘテロシクロアルキル)、フェニル、-CH2-フェニル、C1~9ヘテロアリール、-OR7、-CO2R6、及び-CH2CO2R6から選択され;ここで、C2~9ヘテロシクロアルキル、-C1~6アルキル(C2~9ヘテロシクロアルキル)、フェニル、及びC1~9ヘテロアリールは、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され;又は2つの隣接するR4は、6員シクロアルキル又は6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、前記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環は、1つ又は2つのR5で任意選択的に置換され;
各R5は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、C1~6ヘテロアルキル、C1~6アルコキシ、C3~8シクロアルキル、-C1~6アルキル(C3~8シクロアルキル)、C2~9ヘテロシクロアルキル、-CO2R6、-CH2CO2R6、及びC1~6アルキルで任意選択的に置換される-C1~6アルキル(C2~9ヘテロシクロアルキル)から選択され;
各R6は、独立して、H及びC1~6アルキルから選択され;
各R7は、独立して、H、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、及びC3~8シクロアルキルから選択され;
R11は、H、C1~6アルキル、又は-C1~6アルキル-O-C1~6アルキルであり;
R12は、C1~6アルキルであり;
R13は、H又はC1~6アルキルであり;
vは、0である)
の構造を有する化合物;
又はその薬学的に許容できる塩。 - R13は、Hである、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
- R11は、C1~6アルキルである、請求項1~2のいずれか一項に記載の化合物。
- R12は、-CH3である、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で任意選択的に置換される9員~10員二環式ヘテロアリール環である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
- R3は、1つ、2つ、又は3つのR4で置換される9員二環式ヘテロアリール環である、請求項5に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
- R3は、1つ又は2つのR4で置換される9員二環式ヘテロアリール環であり、ここで、各R4は、独立して、ハロゲン、C1~6アルキル、及びC1~6ハロアルキルから選択される、請求項8に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
- R3は、非置換9員二環式ヘテロアリール環である、請求項5に記載の化合物、又はその薬学的に許容できる塩。
- 請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩と、少なくとも1つの薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
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WO2022043284A1 (en) * | 2020-08-26 | 2022-03-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic compounds useful as magl inhibitors |
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013527227A (ja) | 2010-06-04 | 2013-06-27 | サノフイ | ヘキサフルオロイソプロピルカルバマート誘導体、この調製およびこの治療的用途 |
JP2015508407A (ja) | 2012-01-06 | 2015-03-19 | アビデ セラピューティクス,インク. | カルバメート化合物およびその製造および使用 |
WO2016149401A2 (en) | 2015-03-18 | 2016-09-22 | Abide Therapeutics, Inc. | Piperazine carbamates and methods of making and using same |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2440803A1 (en) * | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Pfizer Products Inc. | Modulators of chemokine receptor activity |
WO2008023720A1 (fr) | 2006-08-23 | 2008-02-28 | Astellas Pharma Inc. | COMPOSÉ D'URÉE OU SEL DUDIT COMPOSé |
EP2257549A1 (en) | 2008-03-05 | 2010-12-08 | Targacept Inc. | Nicotinic acetylcholine receptor sub-type selective amides of diazabicycloal kanes |
FR2941696B1 (fr) | 2009-02-05 | 2011-04-15 | Sanofi Aventis | Derives d'azaspiranyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique |
US20120083476A1 (en) | 2009-06-05 | 2012-04-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase |
US8575296B2 (en) | 2009-09-29 | 2013-11-05 | Polyone Corporation | Polyester articles having simulated metallic or pearlescent appearance |
PL2491038T3 (pl) | 2009-10-23 | 2016-10-31 | Dwupodstawione oktahydropirolo[3,4-c]pirole jako modulatory receptora oreksyny | |
CA2791672A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Positive allosteric modulators of mglur2 |
EP2444084A1 (en) | 2010-10-21 | 2012-04-25 | Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) | Use of PI3K inibitors for the treatment of obesity |
AR092645A1 (es) | 2012-09-25 | 2015-04-29 | Hoffmann La Roche | Derivados biciclicos inhibidores de autotaxina (atx) |
CA2917050A1 (en) | 2013-07-03 | 2015-01-08 | Todd K. Jones | Pyrrolo-pyrrole carbamate and related organic compounds, pharmaceutical compositions, and medical uses thereof |
US10093630B2 (en) * | 2014-05-21 | 2018-10-09 | Abide Therapeutics, Inc. | Pyrazole compounds and methods of making and using same |
ES2823049T3 (es) | 2015-07-31 | 2021-05-05 | Pfizer | Derivados de carbamato de 1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-ilo y derivados de carbamato de 1,1,1-trifluoro-4-hidroxibutan-2-ilo como inhibidores de MAGL |
US10385057B2 (en) | 2015-11-20 | 2019-08-20 | Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. | Pyrazole compounds and methods of making and using same |
KR102388440B1 (ko) | 2016-03-31 | 2022-04-19 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 헤테로시클릭 화합물 |
WO2017197192A1 (en) | 2016-05-12 | 2017-11-16 | Abide Therapeutics, Inc. | Spirocycle compounds and methods of making and using same |
JOP20190050A1 (ar) | 2016-09-23 | 2019-03-20 | Bial Portela & C? S A | مثبطات دوبامين-b-هيدروكسيلاز تخترق حاجز المخ الدموي |
SI3541807T1 (sl) | 2016-11-16 | 2022-01-31 | H. Lundbeck A/S | Kristalinična oblika zaviralca MAGL |
JOP20190107A1 (ar) | 2016-11-16 | 2019-05-09 | Lundbeck La Jolla Research Center Inc | مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl) |
KR20190085046A (ko) | 2016-11-16 | 2019-07-17 | 어바이드 테라퓨틱스, 인크. | 약학 제제 |
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JOP20190105A1 (ar) | 2016-11-16 | 2019-05-09 | Lundbeck La Jolla Research Center Inc | مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl) |
BR112020004101A2 (pt) | 2017-08-29 | 2020-09-24 | Lundbeck La Jolla Research Center, Inc. | compostos de espirociclo e métodos para produzir e usar os mesmos |
MX2020002254A (es) | 2017-08-29 | 2020-07-20 | Lundbeck La Jolla Research Center Inc | Compuestos espirociclicos y sus metodos de preparacion y uso. |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013527227A (ja) | 2010-06-04 | 2013-06-27 | サノフイ | ヘキサフルオロイソプロピルカルバマート誘導体、この調製およびこの治療的用途 |
JP2015508407A (ja) | 2012-01-06 | 2015-03-19 | アビデ セラピューティクス,インク. | カルバメート化合物およびその製造および使用 |
WO2016149401A2 (en) | 2015-03-18 | 2016-09-22 | Abide Therapeutics, Inc. | Piperazine carbamates and methods of making and using same |
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