JP2013527227A - ヘキサフルオロイソプロピルカルバマート誘導体、この調製およびこの治療的用途 - Google Patents

ヘキサフルオロイソプロピルカルバマート誘導体、この調製およびこの治療的用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）

（式中、Ｒ、Ｚ、Ａ、ｍおよびｎは、本説明において規定のとおり）の塩基の形態または
酸との付加塩の形態のヘキサフルオロイソプロピルカルバマート誘導体に関する。該化合
物は、酵素ＭＧＬ（モノアシルグリセロールリパーゼ）の阻害薬として使用され得る。

Description

本発明は、ヘキサフルオロイソプロピルカルバマート誘導体、この調製およびこの治療的用途に関する。この化合物は、酵素ＭＧＬ（モノアシルグリセロールリパーゼ）に対して阻害活性を有するものである。
国際公開第２００９１４１２３８号および国際公開第２０１０００９２０７号には、ヘキサフルオロイソプロピルカルバマートを含むものであり得るＧＰＲ１１９受容体アゴニストが開示されている。
＜＜Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｕｎａｂｌｅ Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ａｎｄ Ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ Ｃａｒｂａｍａｔｅｓ ａｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｈｙｄｒｏｌａｓｅｓ＞＞（Ｊ．Ｚ．Ｌｏｎｇ，Ｘ Ｊｉｎ，Ａ．Ａｄｉｂｅｋｉａｎ，Ｗ．Ｌｉ ｅｔ ａｌ．）には、カルバマート部を有するＮ−ピペリジン環を示す酵素ＭＧＬの阻害薬が記載されている。
国際公開第２００９／０５２３１９号には、酵素ＭＧＬの阻害薬である他の型の化合物が開示されている。
国際公開第２００９／１４１２３８号 国際公開第２０１０／００９２０７号 国際公開第２００９／０５２３１９号
＜＜Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｕｎａｂｌｅ Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ａｎｄ Ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ Ｃａｒｂａｍａｔｅｓ ａｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ Ｈｙｄｒｏｌａｓｅｓ＞＞（Ｊ．Ｚ．Ｌｏｎｇ，Ｘ Ｊｉｎ，Ａ．Ａｄｉｂｅｋｉａｎ，Ｗ．Ｌｉ ｅｔ ａｌ．）
本発明の主題の１つは、式（Ｉ）：
（式中：
Ｒは、場合により１つ以上のＲ２および／またはＲ３基で置換されているＲ１基を表し；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール基を表し；
Ｒ２は、ハロゲン原子またはシアノ、ニトロ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ５、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、フェニルオキシもしくはベンジルオキシ基を表し；
Ｒ３は、単環式のアリールまたはヘテロアリール基を表し（これは、同一または互いに異なる１つ以上のＲ２基で置換されていてもよい。）；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、またはこれらを担持する窒素原子もしくはＮ−ＣＯもしくはＮ−ＳＯ２断片とともに、場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはベンジル基で置換されている複素環を形成しており；
Ｚは、結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン基、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基またはＮ（ＲＡ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を表し；
Ａは、結合、酸素原子、イオウ原子、Ｎ（ＲＡ）基、Ｎ（ＲＡ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、ＣＯＮ（ＲＡ）基、ＣＯＮ（ＲＡ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）基、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、ＯＣＯＮ（ＲＡ）基、ＯＣＯＮ（ＲＡ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、Ｎ（ＲＢ）ＣＯＮ（ＲＡ）基、Ｎ（ＲＢ）ＣＯＮ（ＲＡ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）基、Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、Ｎ（ＲＢ）ＣＯ２基、Ｎ（ＲＢ）ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、ＳＯ２基、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２基、Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、ＣＯ基、ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、Ｎ（ＲＢ）ＣＯ基、Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）ＣＯ基、ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）ＣＯＮ（ＲＡ）基またはＳＯ２Ｎ（ＲＢ）ＣＯＮ（ＲＡ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を表し；
ＲＡおよびＲＢは、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
ｍおよびｎは、互いに独立して、０または１である整数を表す。）
の塩基の形態または酸との付加塩の形態の化合物である。
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含むものであってもよい。従って、化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在するものであり得る。このようなエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびこの混合物は、ラセミ混合物を含めて、本発明の範囲に含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または酸との付加塩の形態で存在するものであってもよい。かかる付加塩は、本発明の範囲に含まれる。
このような塩は、医薬的に許容される酸とともに調製されるものであり得るが、他の酸の塩（例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に使用するもの）もまた、本発明の範囲に含まれる。
本発明との関連において：
−ｔとｚに１から７の値が採用され得るＣｔ−Ｃｚは、ｔからｚ個の炭素原子を有するものであり得る炭素鎖または炭素環を意味すると理解されたい；例えば、Ｃ１−Ｃ３は、１から３個の炭素原子を有する炭素鎖を特徴とするものであり得る；
−ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味すると理解されたい；
−アルキル基は、場合により線状、分枝または環化型の飽和アルキル基で置換されている線状、分枝または環化型の飽和脂肪族基を意味すると理解されたい。一例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロプロピルおよびシクロプロピルメチル基などが挙げられ得る；
−アルキレン基は、線状、分枝または環化型の二価の飽和脂肪族基を意味すると理解されたい。一例として、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基は、１から６個の炭素原子の線状、分枝または環化型の二価の炭素鎖、例えば、メチレニル（−ＣＨ２−）、エチレニル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１−メチルエチレニル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、プロピレニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、シクロプロピレニル（−（ｃ−ｐｒｏｐ））などを表す；
−アルケニル基は、例えば、１つまたは２つのエチレン性不飽和を含む一価または多価不飽和の線状または分枝の脂肪族基を意味すると理解されたい；
−アルキニル基は、例えば、１つまたは２つのエチニル性不飽和を含む一価または多価不飽和の線状または分枝の脂肪族基を意味すると理解されたい；
−アルコキシ基は、−Ｏ−アルキル原子団（該アルキル基は上記に規定したとおりである。）を意味すると理解されたい；
−アルキルチオ基は、−Ｓ−アルキル原子団（該アルキル基は上記に規定したとおりである。）を意味すると理解されたい；
−ハロアルキル基は、その１個以上の水素原子が１個以上の同一または異なるハロゲン原子で置き換えられたアルキル基を意味すると理解されたい。一例として、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＦ２およびＣＣｌ３基が挙げられ得る；
−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、アルキル基が上記に規定したとおりであり、１個以上の同一または異なるハロゲン原子で置換されている−Ｏ−アルキル原子団を意味すると理解されたい。一例として、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＣｌ３基が挙げられ得る；
−アリール基は、６から１０個の炭素原子を含む環状の芳香族基を意味すると理解されたい。アリール基の一例として、フェニルまたはナフチルが挙げられ得る；また、このアリール基は、部分不飽和形態で存在するものであってもよい；一例として、インデニル、インダニルまたはテトラリニル基が挙げられ得る；
−ヘテロアリール基は、５から１０個の原子（Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から５個のヘテロ原子を含む。）を含む単環式または二環式の基を意味すると理解されたい。この基は、不飽和もしくは部分不飽和または部分酸化型の芳香族である。単環式ヘテロアリール基の一例として：ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンまたはトリアジンが挙げられ得る。二環式ヘテロアリール基の一例として、フロフラン、チエノチオフェン、ピロロピロール、ピロロイミダゾール、ピロロピラゾール、ピロロトリアゾール、イミダゾイミダゾール、イミダゾピラゾール、フロピロール、フロイミダゾール、フロピラゾール、フロトリアゾール、ピロロオキサゾール、イミダゾオキサゾール、ピラゾロオキサゾール、フロオキサゾール、オキサゾロオキサゾール、オキサゾロイソオキサゾール、ピロロイソオキサゾール、イミダゾイソオキサゾール、ピラゾロイソオキサゾール、イソオキサゾロイソオキサゾール、フロイソオキサゾール、イソオキサゾロオキサジアゾール、ピロロオキサジアゾール、フロオキサジアゾール、イソオキサゾロオキサジアゾール、チエノピロール、チエノイミダゾール、チエノピラゾール、チエノトリアゾール、ピロロチアゾール、イミダゾチアゾール、ピラゾロチアゾール、トリアゾロチアゾール、フロチアゾール、オキサゾロチアゾール、オキサゾロイソチアゾール、ピロロイソチアゾール、イミダゾイソチアゾール、ピラゾロイソチアゾール、イソオキサゾロイソチアゾール、フロイソチアゾール、ピロロチアジアゾール、イミダゾチアジアゾール、フロチアジアゾール、イソオキサゾロチアジアゾール、オキサゾロチアジアゾール、イソチアゾロチアジアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジン、テトラゾロピリジン、ピロロピリミジン、イミダゾピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピロロピラジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピラジン、ピロロピリダジン、イミダゾピリダジン、ピラゾロピリダジン、トリアゾロピリダジン、ピロロトリアジン、フロピリジン、フロピリミジン、フロピラジン、フロピリダジン、フロトリアジン、オキサゾロピリジン、オキサゾロピリミジン、オキサゾロピラジン、オキサゾロピリダジン、イソオキサゾロピリジン、イソオキサゾロピリミジン、イソオキサゾロピラジン、イソオキサゾロピリダジン、オキサジアゾロピリジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾオキサジン、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキシン、ベンゾジオキセピン、チエノピリジン、チエノピリミジン、チエノピラジン、チエノピリダジン、チエノトリアジン、チアゾロピリジン、チアゾロピリミジン、チアゾロピラジン、チアゾロピリダジン、イソチアゾロピリジン、イソチアゾロピリミジン、イソチアゾロピラジン、イソチアゾロピリダジン、チアジアゾロピリジン、チアジアゾロピリミジン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、ナフチリジン、ベンゾトリアジン、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピリドピリダジン、ピリドトリアジン、ピリミドピリミジン、ピリミドピラジン、ピリミドピリダジン、ピラジノピラジン、ピラジノピリダジン、ピラジノトリアジンまたはピリダジノピリダジンが挙げられ得る。
これらの基は、不飽和または部分不飽和の形態で存在するものであってもよい；一例として：ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、インドリン、ジヒドロベンゾオキサジンまたはジヒドロベンゾジオキサンが挙げられ得る。
−複素環基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む３から７員の飽和の環式基を意味すると理解されたい。一例として、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、アジリジン、アゼチジン、アゼピン、チオモルホリン、Ｎ−メチルピペラジン、ホモピペラジン、アゼチジン−２−オン、１，２−チアゼチジン１，１−ジオキシド、ピロリジン−２−オン、１，２−イソチアゾリジン１，１−ジオキシド、ピペリジン−２−オン、１，２−チアジナン１，１−ジオキシド、イミダゾリジン−２−オン、オキサゾリジン−２−オン、１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド、１，２，３−オキサチアゾリジン２，２−ジオキシド、テトラヒドロピリミジン−２−オン、１，３−オキサジナン−２−オン、１，２，６−チアジアジナン１，１−ジオキシド、１，２，３−オキサチアジナン２，２−ジオキシド、ピペラジン−２−オン、モルホリン−３−オン、１，２，５−チアジアジナン１，１−ジオキシドまたは１，３，４−オキサチアジナン３，３−ジオキシド基が挙げられ得る。
本発明との関連において、Ｒ基、Ｚ基およびＡ基は、左から右に読むものとする；Ｚ基の左側の部分は「Ｒ」基に連結されており、「Ｚ」の右側の部分は「Ａ」基に連結されている；同様に、「Ａ」基の左側の部分は「Ｚ」基に連結されており、「Ａ」の右側の部分は環系：
に連結されている。
以下に規定する種々の基において、Ａ、Ｚ、Ｒ、ＲＡ、ＲＢ、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３基は、規定されていない場合は、上記のものと同じ規定を有する。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中でも、第１の群の化合物は：
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、インダニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、オキサジアゾール、インダゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チエニル、チアゾール、ベンゾチオフェン、インドール、ジヒドロベンゾジオキサン、ベンゾチアジアゾール、ピラゾール、ジヒドロベンゾオキサジンまたはインドリン基を表し；
Ｒ２が、ハロゲン原子またはメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、オキソ、ＣＨ３ＮＨＣＯ、ＣＨ３ＳＯ２、ＮＨ２ＣＯ、ＮＨ２ＳＯ２もしくはピロリジン−ＳＯ２基から選択される１つ以上の基を表し；
Ｒ３が、フェニルまたはオキサゾールから選択される基を表す
化合物；
ならびに化合物２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−｛［３−（２−メチルピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
で構成される群である。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中でも、第２の群の化合物は：
Ｚが、結合またはＣＨ２、（ＣＨ２）２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＯＣＨ２もしくはＯＣ（ＣＨ３）２基を表す
式（Ｉ）の化合物で構成される群である。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎ）の中でも、第３の群の化合物は：
Ａが、結合、酸素原子、イオウ原子、ＯＣＨ２基、Ｏ（ＣＨ２）２基、ＮＨ、ＮＨＣＨ２またはＮＨ（ＣＨ２）２基、ＳＯ２またはＣＯ基、ＣＯＮＨ基、ＣＯＮＨＣＨ２またはＣＯＮＨ（ＣＨ２）２基、ＳＯ２ＮＨ基、ＳＯ２ＮＨＣＨ２またはＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２基、ＳＯ２ＮＨＣＯ、ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨまたはＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＣＨ２基、ＯＣＯＮＨ基、ＮＨＣＯＮＨ基、ＮＨＣＯＮＨＣＨ２基、Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＮＨＣＨ２、ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）２またはＮ（ＣＨ３）ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２基またはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２基を表す
式（Ｉ）の化合物で構成される群である。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中でも、第４の群の化合物は：
ｍとｎが１を表す
式（Ｉ）の化合物で構成される群である。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中でも、第５の群の化合物は：
ｍが１を表し、ｎが０を表す
式（Ｉ）の化合物で構成される群である。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中でも、第６の群の化合物は：
ｍとｎが０を表す
式（Ｉ）の化合物で構成される群である。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中でも、第７の群の化合物は：
Ｒ１が、フェニル、ナフチル、インダニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、オキサジアゾール、インダゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チエニル、チアゾール、ベンゾチオフェン、インドール、ジヒドロベンゾジオキサン、ベンゾチアジアゾール、ピラゾール、ジヒドロベンゾオキサジンまたはインドリン基を表し；
Ｒ２が、ハロゲン原子またはメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、オキソ、ＣＨ３ＮＨＣＯ、ＣＨ３ＳＯ２、ＮＨ２ＣＯ、ＮＨ２ＳＯ２もしくはピロリジン−ＳＯ２基から選択される１つ以上の基を表し；
Ｒ３が、フェニルまたはオキサゾールから選択される基を表し；
Ｚが、結合またはＣＨ２、（ＣＨ２）２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＯＣＨ２もしくはＯＣ（ＣＨ３）２基を表し；
Ａが、結合、酸素原子、イオウ原子、ＯＣＨ２基、Ｏ（ＣＨ２）２基、ＮＨ、ＮＨＣＨ２またはＮＨ（ＣＨ２）２基、ＳＯ２またはＣＯ基、ＣＯＮＨ基、ＣＯＮＨＣＨ２またはＣＯＮＨ（ＣＨ２）２基、ＳＯ２ＮＨ基、ＳＯ２ＮＨＣＨ２、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２またはＳＯ２ＮＨＣ［ＣＨ２］２基、ＳＯ２ＮＨＣＯ、ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨまたはＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＣＨ２基、ＯＣＯＮＨ基、ＮＨＣＯＮＨ基、ＮＨＣＯＮＨＣＨ２基、Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＮＨＣＨ２、ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）２またはＮ（ＣＨ３）ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２基またはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２基を表し；
ｍおよびｎは、互いに独立して、０または１である整数を表す、
塩基の形態または酸との付加塩の形態の式（Ｉ）の化合物で構成される群である。
上記に規定した第１から第７の群の組合せもまた、本発明の範囲に含まれる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中でも、特に、下記の化合物が挙げられ得る：
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（ｍ−トリル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（４−シアノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（ナフト−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（ベンゾオキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（５−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾル−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（ベンジル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［３−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−５−イルメチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（４−クロロフェニルエチニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−（４’−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−（３’−シアノビフェニル−３−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル （S）−３−（４’−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル−（R）−３−（４’−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル （S）−３−（３’−シアノビフェニル−３−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル−（R）−３−（３’−シアノビフェニル−３−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（４−カルバモイルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（３’−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（４’−フルオロビフェニル−３−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（３’−クロロビフェニル−３−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（４’−クロロビフェニル−３−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（３’−シアノビフェニル−３−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（４’−シアノビフェニル−３−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル）エチル ４−（３’−シアノビフェニル−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル）エチル ４−（４’−シアノビフェニル−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（３’−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（４’−メトキシビフェニル−３−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（４−クロロナフト−１−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（ナフト−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（６−シアノナフト−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（６−メトキシナフト−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（７−メトキシナフト−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［６−（３−シアノフェニル）ピリジン−２−イルオキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［５−（３−シアノフェニル）ピリジン−３−イルオキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［６−（３−シアノフェニル）ピリミジン−４−イルオキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［６−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イルオキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［６−（３−シアノフェニル）ピラジン−２−イルオキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（４−クロロナフト−１−イルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（３’−シアノビフェニル−３−イルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（４’−シアノビフェニル−３−イルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（３’−シアノビフェニル−４−イルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（４’−シアノビフェニル−４−イルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（ナフト−２−イルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（６−メトキシナフト−２−イルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（７−メトキシナフト−２−イルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（６−シアノナフト−２−イルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）エチル］−ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［２−（４−クロロナフト−１−イルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（６−ブロモピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（５−カルバモイルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（２−ブロモピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イルアミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［６−（３−シアノフェニル）ピリジン−２−イルアミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［２−（３−シアノフェニル）ピリミジン−４−イルアミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（６−クロロピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（ピリジン−４−イルスルファニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（ベンゼンスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（４−クロロベンゾイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（４−メチルベンゾイルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチルアミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−［（Ｅ）−（３−フェニルアクリロイル）アミノ］アゼチジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（Ｅ）−（３−フェニルアクリロイル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（４−クロロベンゾイルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−｛［（３−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）アセチルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオニルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−｛［（Ｅ）−（３−フェニルアクリロイル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−｛［（Ｅ）−（３−フェニルアクリロイル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−｛［２−（４−クロロフェノキシ）アセチルアミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−（２−（フェニルアセチルアミノ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−｛２−［２−（４−クロロフェノキシ）アセチルアミノ］エチル｝アゼチジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−｛２−［（Ｅ）−（３−フェニルアクリロイル）アミノ］エチル｝アゼチジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−（５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−（インダン−５−スルホニルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−（４−メチルナフタレン−１−スルホニルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−（５−クロロチオフェン−２−スルホニルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−（５−ブロモチオフェン−２−スルホニルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）アミノ］アゼチジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（３−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−（フェニルメタンスルホニルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（フェニルメタンスルホニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−［（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−［（３−クロロベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−［（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−［（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−［（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（（ベンゼンスルホニルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（２−クロロベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（３−クロロベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（トルエン−２−スルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（トルエン−３−スルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（トルエン−４−スルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（３−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（４−メトキシベンゼンスルホニル−アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（３−｛トリフルオロメトキシ｝ベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（４−｛トリフルオロメトキシ｝ベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（４−フルオロ−２−｛トリフルオロメチル｝ベンゼンスルホニル−アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（４−シアノベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（３−フルオロ−４−メチルベンゼンスルホニル−アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル−アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル［（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル−アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（３−クロロ−４−メチルベンゼンスルホニル−アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（３−クロロ−４−｛トリフルオロメトキシ｝ベンゼン−スルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（３，４−ジメチルベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（３−フルオロ−４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（４−フルオロ−３−メチルベンゼンスルホニル−アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（４−フルオロ−３−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（４−フルオロ−３−｛トリフルオロメチル｝ベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（４−クロロ−３−｛トリフルオロメチル｝ベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（４−｛メタンスルホニル｝ベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−｛［４−（ピロリジン−１−スルホニル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（ビフェニル−４−スルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（４−｛オキサゾール−５−イル｝ベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（４−クロロフェニルメタンスルホニルアミノ）−メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［１−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−［２−（３−クロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］アゼチジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−［２−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）エチル］アゼチジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−［２−（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）エチル］アゼチジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−［２−（ナフタレン−２−スルホニルアミノ）エチル］アゼチジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（フェノキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（３−フェニルウレイド）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［３−（３−クロロフェニル）ウレイド］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［３−（３−シアノフェニル）ウレイド］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［３−（４−シアノフェニル）ウレイド］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）ウレイド］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［３−（２，４−ジクロロフェニル）ウレイド］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［３−（２，５−ジクロロフェニル）ウレイド］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ウレイド］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［３−（３−カルバモイルフェニル）ウレイド］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（３−ベンジルウレイド）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−［３−（４−クロロフェニル）ウレイドメチル］アゼチジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−［３−（３−クロロフェニル）ウレイドメチル］ピロリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−［３−（４−クロロフェニル）ウレイドメチル］ピロリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−［３−（４−シアノフェニル）ウレイドメチル］ピロリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［３−（４−クロロフェニル）ウレイドメチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−｛３−［２−（４−｛トリフルオロメチル｝フェニル）チアゾール−４−イル］−ウレイドメチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−（３−ベンジルウレイドメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（３−ベンジルウレイドメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−（３−メチル−３−フェニルウレイドメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−｛２−［３−（３−クロロフェニル）ウレイド］エチル｝アゼチジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−｛２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］エチル｝アゼチジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−｛２−［３−（４−シアノフェニル）ウレイド］エチル｝アゼチジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−［２−（３−メチル−３−フェニルウレイド）エチル］アゼチジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−｛２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−［２−（３−ベンジルウレイド）エチル］アゼチジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］カルバモイル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（｛［（４−クロロフェニル）スルホニル］カルバモイル｝アミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（３−カルバモイルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（３−カルバモイルフェノキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（インドール−１−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−｛［（インドール−１−カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（２−｛トリフルオロメチル｝ベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（３−シアノベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（３−クロロ−２−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［１−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−｛２−［（１Ｈ−インドール−１−イルカルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（｛［３−（メチルスルホニル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−｛［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルカルバモイル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−｛［（１Ｈ−インダゾール−６−イルカルバモイル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（４−カルバモイルフェノキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［２−（３−カルバモイルフェノキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［２−（４−カルバモイルフェノキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（４−（メタンスルホニル）ベンゼンスルホニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（ピリジン−３−スルホニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（２−｛トリフルオロメトキシ｝ベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（２−メトキシ−４−メチルベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（２，５−ジメトキシベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（５−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（５−メタンスルホニル−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（４−クロロ−２，５−ジメチルベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−｛［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−スルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−４−スルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−｛［３−（２−メチルピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（ピリジン−３−スルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（６−クロロピリジン−３−スルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−｛［Ｎ−４−（クロロベンゼンスルホニル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［２−（４−（メタンスルホニル）ベンゼンスルホニルアミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［２−（ピリジン−３−スルホニルアミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−［１−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロピル］アゼチジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−［１−（５−メタンスルホニル−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロピル］アゼチジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−［１−（ピリジン−３−スルホニルアミノ）シクロプロピル］アゼチジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−［１−（４−｛メタンスルホニル｝ベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロピル］アゼチジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（４−｛メタンスルホニル｝フェニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（４−スルファモイルフェニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（２−カルバモイルピリジン−４−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（４−カルバモイルピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（５−カルバモイルピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（６−カルバモイルピリジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（５−カルバモイルピラジン−２−イルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（４−カルバモイルピラゾル−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［２−（５−カルバモイルピリジン−２−イルアミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［２−（４−カルバモイルピリミジン−２−イルアミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［２−（５−カルバモイルピラジン−２−イルアミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［２−（６−カルバモイルピラジン−２−イルアミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−｛［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［２−（３−｛メタンスルホニル｝ベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［２−（４−｛メタンスルホニル｝ベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［２−（４−スルファモイルベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−｛２−［（２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）ウレイド］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［３−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）ウレイド］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ウレイド］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［３−（５−メタンスルホニル−２−メトキシフェニル）ウレイドメチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−｛３−［２−メトキシ−５−（ピロリジン−１−スルホニル）フェニル］ウレイドメチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
・２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［３−（１−メタンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）ウレイドメチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
以下において、用語「保護基Ｐｇ」は、一方において、合成中に反応性の官能基（ヒドロキシルまたはアミンなど）が保護されることを可能にし、他方において、合成の終了時に反応性の官能基がインタクトな状態で再生されることを可能にする基を意味すると理解されたい。保護基ならびに保護方法および脱保護方法の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），１９９１に示されている。
用語「脱離基」は、以下において、ヘテロリシス性結合が開裂して電子対が離脱することによって、分子から容易に切断され得る基を意味すると理解されたい。従って、この基は、例えば、置換反応時に別の基と容易に置き換えられ得るものである。
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、以下の方法に従って調製され得る。
本発明による化合物の調製のための一般的な方法（スキーム１）は、塩基または塩の形態の一般式（ＩＩ）（式中、ｍ、ｎ、Ａ、ＺおよびＲは、上記に規定したとおりである。）のアミンを、一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｘは、脱離基、例えば、塩素原子、４−ニトロフェノキシ基、イミダゾール基、１，２，４−トリアゾール基またはＮ−オキシスクシンイミド基を表す。）の誘導体と反応させることを本質とするものである。この反応は、溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物）中で、場合により塩基（例えば、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミン）と触媒（例えば、４−ジメチルアミノピリジン）の存在下で、０から８０℃の温度で行われる。
スキーム１
一般式（ＩＩ）の化合物は市販のもの、または文献に記載されたもの、または文献に記載された方法もしくは当業者に知られた方法に従って、以下の実施例に示すようにして調製され得るものである。
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、アルコール１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールを、トリホスゲン、４−ニトロフェニルクロロホルマート、カルボニルジイミダゾール、カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）またはカルボニルジ（Ｎ−オキシスクシンイミド）と、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはＮ−メチルピロリジノンなどの溶媒中で、場合によりピリジンなどの塩基と４−ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下で、０から８０℃の温度で反応させることにより調製される。化合物（ＩＩＩ）は、一般的に、インサイチュで調製され、使用される。一部の一般式（ＩＩＩ）の化合物は、既に文献に報告されている（Ｘ＝塩素，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３（１），１０３−１０６；Ｘ＝イミダゾール，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８２，２３（２０），２１１３−２１１６；Ｘ＝１，２，４−トリアゾール，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８３，３１（１２），４５７８−４５８１）。
または、一般式（Ｉａ）（式中、Ａは、ＣＯＮ（ＲＡ）、ＣＯＮ（ＲＡ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、Ｎ（ＲＢ）ＣＯＮ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＢ）ＣＯＮ（ＲＡ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ＯＣＯＮ（ＲＡ）またはＯＣＯＮ（ＲＡ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を表し、Ｒ、Ｚ、ｍおよびｎは上記に規定したとおりである。）の化合物が、一般式（ＩＶ）（式中、Ｗは、カルボニルクロリド（ＣＯＣｌ）、スルホニルクロリド（ＳＯ２Ｃｌ）、イソシアナート（ＮＣＯ）、カルバモイルクロリド（Ｎ（ＲＢ）ＣＯＣｌ）またはクロロホルマート（ＯＣＯＣｌ）官能基を表す。）の誘導体を、一般式（Ｖ）（式中、Ｖは、アミンＨＮ（ＲＡ）またはＨＮ（ＲＡ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン官能基を表す。）の誘導体と反応させることにより調製され得る（スキーム２）。この式（Ｖ）の誘導体は：
−ヘキサフルオロイソプロピルピペリジン−１−カルボキシラート誘導体（ｍとｎが１を表す場合）；
−ヘキサフルオロイソプロピルピロリジン−１−カルボキシラート誘導体（ｍが１を表し、ｎが０を表す場合）；
−ヘキサフルオロイソプロピルアゼチジン−１−カルボキシラート誘導体（ｍとｎが０を表す場合）
であり得る。
スキーム２
この反応は、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはＮ−メチルピロリジノンなどの溶媒中で、場合により、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基および４−ジメチルアミノピリジンなどの触媒の存在下で、０から８０℃の温度で行われる。
一般式（ＩＶ）の化合物は市販のもの、または文献に記載されたもの、または文献に記載された方法もしくは当業者に知られた方法に従って調製され得るものである。
塩基または塩の形態の一般式（Ｖ）の化合物は新規なものであり、本発明の範囲に含まれる。化合物は、式（Ｉａ）の化合物の合成における中間体として有用であり、以下の実施例に記載のようにして調製され得る。
以下の実施例は、本発明の幾つかの化合物の調製の実例を示す。これらの実施例は限定的なものでなく、本発明の実例を示すために供したものにすぎない。得られた化合物の構造と純度は、微量分析、ＩＲおよびＮＭＲのスペクトルおよび／またはＬＣ／ＭＳ解析によって確認する。実施例中の化合物の番号は、以下の表（本発明による幾つかの化合物の化学構造および物性を示す。）に示したものを指す。
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは、２００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ（化学シフトはδ（単位：ｐｐｍ））で、ｄ３−クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、ｄ６−（ジメチルスルホキシド）（ＤＭＳＯ）またはｄ４−メタノール（ＣＤ３ＯＤ）中にて記録した。シグナルを特性評価するために使用した略号は、以下のとおり：ｓ＝一重項、ｍ＝多重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｓｅｐｔ．＝七重項である。
ＬＣ／ＭＳ解析法の例は、以下に詳細に記載する。保持時間（Ｒｔ）は、単位：分で表示している。
方法Ａ：
ＨＰＬＣ／Ｔｒａｐ−５ｍＭの酢酸アンモニウム／アセトニトリルの勾配
Ｔ０：１００％Ａ−Ｔ１３からＴ１６分：１００％Ｂ−Ｔ１６．５からＴ２０分：１００％Ａ
ルートＡ：酢酸アンモニウム＋３％のアセトニトリル；ルートＢ：アセトニトリル
流速：０．５ｍｌ／分−Ｔ°＝４０℃
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ；３．５μｍ）
方法Ｂ：
ＨＰＬＣ／ＺＱ−水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸の勾配
Ｔ０：１００％Ａ−Ｔ１３からＴ１６分：１００％Ｂ−Ｔ１６．５からＴ２０分：１００％Ａ
ルートＡ：水＋０．０５％のトリフルオロ酢酸＋３％のアセトニトリル；ルートＢ：アセトニトリル＋０．０３５％のトリフルオロ酢酸
流速：０．５ｍｌ／分−Ｔ°＝４０℃
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ；３．５μｍ）
方法Ｃ：
ＨＰＬＣ／ＺＱ−５ｍＭの酢酸アンモニウム／アセトニトリルの勾配
Ｔ０：１００％Ａ−Ｔ５．５からＴ７分：１００％Ｂ−Ｔ７．１からＴ１０分：１００％Ａ
ルートＡ：酢酸アンモニウム＋３％のアセトニトリル；ルートＢ：アセトニトリル
流速：０．８ｍｌ／分−Ｔ°＝４０℃
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ；３．５μｍ）
方法Ｄ：
ＵＰＬＣ／ＴＯＦ−水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸の勾配
Ｔ０：９８％Ａ−Ｔ１．６からＴ２．１分：１００％Ｂ−Ｔ２．５からＴ３分：９８％Ａ
ルートＡ：水＋０．０５％のトリフルオロ酢酸；ルートＢ：アセトニトリル＋０．０３５％のトリフルオロ酢酸
流速：１．０ｍｌ／分−Ｔ°＝４０℃
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８（５０＊２．１ｍｍ；１．７μｍ）
方法Ｅ：
ＨＰＬＣ／ＴＯＦ−水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸の勾配
Ｔ０：９５％Ａ−Ｔ２．５分：９５％Ｂ
ルートＡ：水＋０．０５％のトリフルオロ酢酸；ルートＢ：アセトニトリル＋０．０５％のトリフルオロ酢酸
流速：１．３ｍｌ／分−周囲温度
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｊｓｐｈｅｒｅ Ｈ８０（３３＊２．１ｍｍ；４μｍ）
［実施例１］（化合物番号５）
２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（４−シアノフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
０．６０４ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の１，１，１，３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノール、０．３２ｍｌ（３．９６ｍｍｏｌ）のピリジンおよび０．０１４ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを含む９ｍｌのジクロロメタンの溶液を、０．３５６ｇ（１．２ｍｍｏｌ）のトリホスゲンを含む８ｍｌのジクロロメタンの溶液（アルゴン雰囲気下で０℃まで冷却）に滴下する。撹拌を周囲温度で６時間継続する。続いて、０．６７０ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の４−（ピペリジン−４−イル）ベンゾニトリルと１．３１ｍｌ（７．９２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加する。混合物を撹拌したまま一晩放置する。２３ｍｌのジクロロメタンを添加する。有機相を４０ｍｌの氷冷水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、エバポレーションして乾固させる。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する（溶出は、酢酸エチルとシクロヘキサンの１５：８５の混合物を用いて行う）。ｎ−ヘキサンから晶析を行うと、０．３２ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の生成物が白色粉末の形態で得られる。
融点（℃）：５４から５６
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ ９．７分，ｍ／ｚ ３９８（ＭＮＨ４ ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２２２６，１７４３
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ，２００ＭＨｚ）：７．６５（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），５．８（ｓｅｐｔ．，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ）。
［実施例２］（化合物番号１０）
２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
０．３４２ｇ（１．７ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニルクロロホルマートを含む６ｍｌのジクロロメタンの溶液を、０．５７１ｇ（３．４ｍｍｏｌ）の１，１，１，３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノール、０．２８ｍｌ（３．４ｍｍｏｌ）のピリジンおよび０．０１１ｇ（０．１ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを含む５ｍｌのジクロロメタンの溶液（アルゴン雰囲気下で０℃まで冷却）に滴下する。混合物を周囲温度で一晩撹拌する。続いて、０．３７４ｇ（１．７ｍｍｏｌ）の６−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、次いで０．７４ｍｌ（４．２５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加する。混合物を周囲温度で５時間撹拌する。４ｇのシリカを添加し、混合物をエバポレーションして乾固させる。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する（溶出は、酢酸エチルとシクロヘキサンの１０：９０の混合物、次いで１５：８５の混合物を用いて行う）。ｎ−ヘキサン中で晶析を行うと、０．４５ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）の生成物が白色結晶の形態で得られる。
融点（℃）：９１から９３
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ １０．６分，ｍ／ｚ ４１５（ＭＨ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７４１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ，２００ＭＨｚ）：８．０（ｄ．ｄ，１Ｈ）、７．７（ｄ．ｄ，１Ｈ）、７．３（ｄ．ｔ，１Ｈ）、６．５５（ｓｅｐｔ．，１Ｈ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）。
［実施例３］（化合物番号１２）
２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾル−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
０．３２８ｇ（２ｍｍｏｌ）のカルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）を、０．６７２５ｇ（４ｍｍｏｌ）の１，１，１，３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノールおよび０．０１２ｇ（０．１ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを含む１０ｍｌのジクロロメタンの溶液に添加する。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、０．５０３ｇ（２ｍｍｏｌ）の５−クロロ−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾル−２−オンを添加する。撹拌を周囲温度で３時間継続し、ジクロロメタンを真空下でエバポレーションする。残渣を、５０ｍｌの酢酸エチルと２０ｍｌの１Ｎ塩酸水の混合物に溶解させる。静置することによって有機相を分離させ、次いで、２０ｍｌの水で２回、次いで２０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。これを硫酸ナトリウムで脱水し、真空下でエバポレーションする。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する（溶出は、酢酸エチルとシクロヘキサンの３０：７０、次いで４０：６０および５０：５０の混合物を用いて行う）。続いて、高温条件下で酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物に対して再結晶を行うと、０．２８ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の生成物が結晶性の白色粉末の形態で得られる。
融点（℃）：２３１から２３３
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ ９．３分，ｍ／ｚ ４４６（ＭＨ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７５１，１６９７
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ，２００ＭＨｚ）：８．６（ｓ，１Ｈ）、７．１５−６．９５（ｍ，３Ｈ）、５．８５（ｓｅｐｔ．，１Ｈ）、４．６−４．３（ｍ，３Ｈ）、３．１（ｍ，２Ｈ）、２．４（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）。
［実施例４］（化合物番号７５）
２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
０．５１２ｇ（２ｍｍｏｌ）のカルボニルジ（Ｎ−オキシスクシンイミド）と０．０１２ｇ（０．１ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを、０．５０４ｇ（３ｍｍｏｌ）の１，１，１，３，３，３−トリフルオロ−２−プロパノールを含む７ｍｌのジクロロメタンの溶液に添加する。混合物を周囲温度で４時間撹拌する。これを０℃まで冷却し、０．５２０ｇ（２ｍｍｏｌ）の（４−クロロ−フェニル）（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩、次いで、１．０４ｍｌ（６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加する。混合物を周囲温度で一晩撹拌する。２０ｍｌの氷冷水と５０ｍｌの氷冷ジクロロメタンを添加する。静置することによって有機相を分離させる。これを氷冷水で２回、次いで２０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。これを硫酸ナトリウムで脱水し、エバポレーションして乾固させる。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する（溶出は、酢酸エチルとシクロヘキサンの５：９５、次いで１０：９０の混合物を用いて行う）と、０．１７５ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の生成物が無色の油状物の形態で得られる。
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ １０．９分，ｍ／ｚ ４１８（ＭＨ＋）
ＩＲ（膜，ｃｍ−１）：１７３９，１６８４
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ，２００ＭＨｚ）：７．８（ｄ，２Ｈ）、７．４（ｄ，２Ｈ）、５．７（ｓｅｐｔ．，１Ｈ）、４．１（ｄ，２Ｈ）、３．５（ｍ，１Ｈ）、３．１（ｍ，２Ｈ）、１．９−１．６（ｍ，４Ｈ）。
［実施例５］（化合物番号３３）
２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（３’−シアノビフェニル−３−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
５．１． ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３’−シアノビフェニル−３−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
１．２１０ｇ（５．９９ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアゾジカルボキシラートの溶液を、０．９７４ｇ（４．９９ｍｍｏｌ）の３’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボニトリル、１．２０５ｇ（５．９９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートおよび１．５７０ｇ（５．９９ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを含む１２ｍｌのテトラヒドロフランの溶液（アルゴン雰囲気下で０℃まで冷却）に滴下する。続いて、混合物を周囲温度で一晩撹拌する。１５ｇのシリカを添加し、混合物をエバポレーションして乾固させる。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する（溶出は、酢酸エチルとシクロヘキサンの１０：９０、次いで１５：８５の混合物を用いて行う）と、１．５３８ｇ（４．０６ｍｍｏｌ）の生成物が無色の油状物の形態で得られる。
５．２． ３’−（ピペリジン−４−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボニトリル
１．５０８ｇ（３．９８ｍｍｏｌ）の工程５．１．で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−（３’−シアノビフェニル−３−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラートを、１３ｍｌのジクロロメタンに溶解させる。３．０７ｍｌ（３９．８４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を添加し、混合物を周囲温度で４時間撹拌する。これをエバポレーションして乾固させ、次いで、１２ｍｌの１，２−ジクロロエタンとともに２回コエバポレーションする。残渣を、１８ｍｌのジクロロメタンと９ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の混合物に溶解させる。静置することによって有機相を分離させ、水相を１２ｍｌのジクロロメタンで抽出する。有機相を１８ｍｌの水で、次いで１８ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。これを硫酸ナトリウムで脱水し、エバポレーションして乾固させると、１．０２６ｇ（３．６８ｍｍｏｌ）の生成物がオレンジ色の油状物の形態で得られる。
５．３． ２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（３’−シアノビフェニル−３−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート
０．５０４ｇ（３ｍｍｏｌ）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、０．２７ｍｌ（３ｍｍｏｌ）のピリジンおよび０．０１２ｇ（０．１ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを含む６ｍｌのジクロロメタンの溶液を、０．２９６ｇ（１ｍｍｏｌ）のトリホスゲンを含む７ｍｌのジクロロメタンの溶液（アルゴン雰囲気下で０℃まで冷却）に滴下する。混合物を周囲温度で５時間撹拌する。続いて、０．８３５ｇ（３ｍｍｏｌ）の工程５．２．で得られた３’−（ピペリジン−４−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボニトリルを含む４．９ｍｌのジクロロメタンの溶液、次いで１．０９ｍｌ（６．６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加する。混合物を周囲温度で一晩撹拌する。１１ｍｌのジクロロメタンを添加し、有機相を２５ｍｌの氷冷水で３回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、エバポレーションして乾固させる。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する（溶出は、酢酸エチルとシクロヘキサンの１０：９０の混合物を用いて行う）。続いて、ｎ−ヘキサンから晶析を行うと、０．６３５ｇ（１．３４ｍｍｏｌ）の生成物が白色固形物の形態で得られる。
融点（℃）：８０から８２
ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ １１．８分，ｍ／ｚ ４７３（ＭＨ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２２３５，１７３０
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ，２００ＭＨｚ）：７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７−７．５（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｄ．ｄ，１Ｈ）、５．８（ｓｅｐｔ．，１Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．０（ｍ，４Ｈ）。
［実施例６］（化合物番号６５）
２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート塩酸塩（１：１）
６．１． ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
０．６７８ｇ（３ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン、０．９０１ｇ（４．５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシラートおよび０．８２９ｇ（６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムと５ｍｌのジメチルスルホキシドとの混合物を１００℃で２０時間加熱する。混合物を周囲温度まで冷却し、次いで５０ｍｌの酢酸エチルと１５ｍｌの水を添加する。静置することによって有機相を分離させ、１５ｍｌの水で２回、次いで１５ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。これを硫酸ナトリウムで脱水し、真空下でエバポレーションする。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する（溶出は、酢酸エチルとシクロヘキサンの２０：８０、次いで３０：７０の混合物を用いて行う）と、０．８６４ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の生成物が白色固形物の形態で得られる。
融点（℃）：１５２
６．２． （ピペリジン−４−イル）（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミン
０．８６０ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）の工程６．１．で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−（トリフルオロメチル）（ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートを８．５ｍｌのジクロロメタンに溶解させる。１．９１ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、混合物を周囲温度で４時間撹拌する。ジクロロメタンをエバポレーションし、次いで、残渣を１０ｍｌの１，２−ジクロロエタンとともに２回コエバポレーションする。残渣を、５０ｍｌの酢酸エチル、１０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および５ｍｌの３３％アンモニア水溶液の混合物に溶解させる。静置することによって有機相を分離させる。これを、１０ｍｌの水で２回、次いで１０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。これを硫酸ナトリウムで脱水し、エバポレーションして乾固させると、０．５７２ｇ（２．３３ｍｍｏｌ）の生成物がオフホワイト色固形物の形態で得られる。
融点（℃）：１２８
６．３． ２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（５−（トリフルオロメチル）（ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
０．４６７ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニルクロロホルマートを含む３ｍｌのジクロロメタンの溶液を、０．７８１ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、０．３８ｍｌ（４．６４ｍｍｏｌ）のピリジンおよび０．０１４ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを含む１．５ｍｌのジクロロメタンの溶液（アルゴン雰囲気下で０℃まで冷却）に滴下する。混合物を周囲温度で一晩放置し、次いで、０．５６９ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）の工程６．２．で得られた（ピペリジン−４−イル）（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミンと１．２２ｍｌ（６．９６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを含む５ｍｌのジクロロメタンを添加する。混合物を５時間撹拌し、次いでエバポレーションする。残渣を、１０ｍｌの酢酸エチル、５０ｍｌのジエチルエーテルおよび２０ｍｌの水の混合物に溶解させる。静置することによって有機相を分離させ、次いで、２０ｍｌの１Ｍ炭酸カリウム水溶液で３回洗浄する。水相を２０ｍｌのジエチルエーテルで再抽出する。有機相を２０ｍｌの水で、次いで２０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。これを硫酸ナトリウムで脱水し、エバポレーションして乾固させる。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する（溶出は、酢酸エチルとシクロヘキサンの１５：８５、次いで２０：８０の混合物を用いて行う）と、０．７６６ｇ（１．７４ｍｍｏｌ）の生成物が白色固形物の形態で得られる。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ，２００ＭＨｚ）：８．３（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ．ｄ，１Ｈ）、６．２５（ｄ，１Ｈ）、５．７５（ｓｅｐｔ．，１Ｈ）、４．７（ｄ，１Ｈ）、４．１（ｍ，３Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）。
６．４． ２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（５−（トリフルオロメチル）（ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート塩酸塩（１：１）
０．７５ｇ（１．７１ｍｍｏｌ）の工程６．３で得られた２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートを１５ｍｌのジイソプロピルエーテルに溶解させる。０．６８ｍｌの５Ｎの塩酸のイソプロパノール溶液を添加する。混合物をエバポレーションして乾固させる。残渣を高温条件下でアセトンとジイソプロピルエーテルの混合物から再結晶させると、０．６１６ｇ（１．３０ｍｍｏｌ）の生成物が白色結晶の形態で得られる。
融点（℃）：２２５から２３５（分解）
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ ９分，ｍ／ｚ ４４０（ＭＨ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７４０，１６７３，１６２４
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ，４００ＭＨｚ）：８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ．ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、６．１５（ｓｅｐｔ．，１Ｈ）、４．２（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）。
［実施例７］（化合物番号１２０）
２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）メチル］−ピペリジン−１−カルボキシラート
７．１． ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
０．８４４ｇ（４ｍｍｏｌ）の４−クロロベンゼン塩化スルホニルを含む５ｍｌのジクロロメタンの溶液を、０．８５７ｇ（４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル ４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート、０．９９ｍｌ（６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンおよび０．０２４ｇ（０．２ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを含む９ｍｌのジクロロメタンの溶液に滴下する。混合物を周囲温度で一晩撹拌する。有機相を、１０ｍｌの水、次いで４ｍｌの１Ｎ塩酸水溶液、２回の１４ｍｌの水、２回の１４ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、３回の１４ｍｌの水および１４ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。これを硫酸ナトリウムで脱水し、エバポレーションして乾固させると、１．３７１ｇ（３．５２ｍｍｏｌ）の生成物がオレンジ色のペーストの形態で得られ、このまま次の工程で使用する。
７．２． ４−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
１．３６４ｇ（３．５１ｍｍｏｌ）の工程７．１．で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−［（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラートを、１１ｍｌのジクロロメタンに溶解させる。２．７ｍｌ（３５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を添加する。混合物を４時間撹拌し、次いでエバポレーションして乾固させる。残渣を１１ｍｌの１Ｎ塩酸水溶液に溶解させる。水相を１１ｍｌのジエチルエーテルで３回洗浄し、次いで１．６ｍｌの３３％水酸化ナトリウム水溶液を添加する。１１ｍｌのジクロロメタンで３回、次いで１５ｍｌのクロロホルムで３回、抽出を行う。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、エバポレーションして乾固させると、０．８４７ｇ（２．９３ｍｍｏｌ）の生成物が白色固形物の形態で得られる。
７．３． ２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）メチル］−ピペリジン−１−カルボキシラート
０．５９ｇ（２．９３ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニルクロロホルマートを含む６ｍｌのジクロロメタンの溶液を、０．９８４ｇ（５．８６ｍｍｏｌ）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、０．４８ｍｌ（５．８６ｍｍｏｌ）のピリジンおよび０．０１５ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを含む６ｍｌのジクロロメタンの溶液（アルゴン雰囲気下で０℃まで冷却）に滴下する。混合物を周囲温度で一晩放置し、次いで、０．８４６ｇ（２．９３ｍｍｏｌ）の工程７．２．で得られた４−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミドおよび１．２１ｍｌ（７．３３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンと９ｍｌのジクロロメタンとの混合物を添加する。混合物を周囲温度で５時間撹拌し、次いでエバポレーションして乾固させる。残渣を、１６ｍｌの酢酸エチルと５６ｍｌのジエチルエーテルの混合物に溶解させる。有機相を５０ｍｌの水で４回、次いで７０ｍｌの１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液、７０ｍｌの水および７０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。これを硫酸ナトリウムで脱水し、エバポレーションして乾固させる。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する（溶出は、酢酸エチルとシクロヘキサンの２５：７５の混合物を用いて行う）。ｎ−ヘキサンから晶析を行うと、０．８４９ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）の生成物が白色固形物の形態で得られる。
融点（℃）：１３６から１３８
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ ６．４分，ｍ／ｚ ４８３（ＭＨ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３２７２，１７２６
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ，４００ＭＨｚ）：７．８５（ｄ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）、５．７５（ｓｅｐｔ．，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，４Ｈ）、１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．１５（ｍ，２Ｈ）。
［実施例８］（化合物番号１６６）
２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［３−（３−クロロフェニル）ウレイド］ピペリジン−１−カルボキシラート
８．１． ２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
３．０２ｇ（１５ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニルクロロホルマートの溶液を、３．１５ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、２．４２ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）のピリジンおよび０．０９１ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを含む１０ｍｌのジクロロメタンの溶液（アルゴン雰囲気下で０℃まで冷却）に滴下する。混合物を周囲温度で一晩反応させる。これを０℃まで冷却し、３．００ｇ（１５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−４−イル）カルバマートを分割して添加し、次いで６．５５ｍｌ（３７．５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを滴下する。混合物を周囲温度で５時間撹拌し、エバポレーションする。残渣を、２０ｍｌの酢酸エチル、３０ｍｌの水および６０ｍｌのジエチルエーテルの混合物に溶解させる。静置することによって有機相を分離させる。これを、３０ｍｌの水、次いで４回の３０ｍｌの１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液、２回の３０ｍｌの水および３０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。これを硫酸ナトリウムで脱水し、エバポレーションして乾固させると、５．１８ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）の生成物がオフホワイト色固形物の形態で得られる。
融点（℃）：１０４から１０６
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７３１，１６７８
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ，２００ＭＨｚ）：５．６５（ｓｅｐｔ．，１Ｈ）、４．３（ｍ，１Ｈ）、４．０（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．４−１．２（ｍ＋ｓ，１１Ｈ）。
８．２． ２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート塩酸塩
５．１０ｇ（１２．９３ｍｍｏｌ）の工程８．１．で得られた２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートを、１８ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、５．２ｍｌの５Ｎの塩酸のイソプロパノール溶液を撹拌下で添加する。３時間後、さらに２．６ｍｌのこの塩酸溶液を添加する。撹拌を周囲温度で一晩継続する。混合物をエバポレーションして乾固させる。５０ｍｌのジイソプロピルエーテルを添加する。撹拌を３時間継続する。固形物を濾別し、次いで、五酸化リンの存在下で真空乾燥させると、４．２７ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）の生成物がオフホワイト色粉末の形態で得られる。
融点（℃）：２０４から２０６
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７３１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ，２００ＭＨｚ）：８．２（ｍ，３Ｈ）、６．６（ｓｅｐｔ．，１Ｈ）、４．０（ｍ，２Ｈ）、３．４−２．９（ｍ，３Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｍ，２Ｈ）。
８．３． ２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［３−（３−クロロフェニル）ウレイド］ピペリジン−１−カルボキシラート
０．３０ｍｌ（１．７２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン、次いで０．２３０ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の３−クロロフェニルイソシアナート（溶液状）を含む３ｍｌのジクロロメタンを、０．５４５ｇ（１．６５ｍｍｏｌ）の工程８．２．で得られた２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート塩酸塩を含む３ｍｌのジクロロメタンの懸濁液に添加する。混合物を周囲温度で一晩撹拌する。これをエバポレーションして乾固させる。残渣を、４０ｍｌの酢酸エチルと１０ｍｌの水の混合物に溶解させ、静置することによって有機相を分離させる。これを、１０ｍｌの水、次いで１０ｍｌの１Ｎ塩酸水溶液、１０ｍｌの水および１０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。これを硫酸ナトリウムで脱水し、エバポレーションして乾固させる。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する（溶出は、酢酸エチルとシクロヘキサンの３０：７０、次いで４０：６０の混合物を用いて行う）。高温条件下で酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合物から再結晶を行うと、０．５１ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の生成物が結晶性の白色粉末の形態で得られる。
融点（℃）：２０４から２０６
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ １．２７分，ｍ／ｚ ４４８（ＭＨ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７２５，１６８３
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ，４００ＭＨｚ）：８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄ．ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｓｅｐｔ．，１Ｈ）、６．３５（ｄ，１Ｈ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）。
［実施例９］（化合物番号８７）
２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオニルアミノ］−メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
９．１． ２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート塩酸塩
先の実施例２、６．３．および７．３．に記載のようにして、０．４１ｍｌ（３．９１ｍｍｏｌ）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、０．３２ｍｌ（３．９１ｍｍｏｌ）のピリジン、０．０２３ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンおよび０．７５ｇ（３．７２ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニルクロロホルマート（溶液状）と１３ｍｌのジクロロメタンとの混合物を周囲温度で一晩反応させる。０．８４ｇ（３．９０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−４−イル）メチルカルバマートと２．１ｍｌ（１１．７ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加する。混合物を周囲温度で４時間撹拌する。有機相を、５回の２５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、次いで２回の２５ｍｌの１Ｎ塩酸水溶液で洗浄する。これを硫酸マグネシウムで脱水し、１．６ｇの生成物を油状物の形態で得る。
生成物を９．７ｍｌ（３９ｍｍｏｌ）の４Ｎの塩酸のジオキサン溶液に溶解させる。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、エバポレーションして乾固させる。残渣をジエチルエーテルに溶解させ、生成物を濾別し、真空乾燥させると、０．９１ｇ（２．６４ｍｍｏｌ）の生成物がオフホワイト色粉末の形態で得られる。
融点（℃）：１７７から１７８
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７１６
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ，２００ＭＨｚ）：７．９５（ｍ，３Ｈ）、６．５５（ｓｅｐｔ．，１Ｈ）、４．０（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．１５（ｍ，２Ｈ）。
９．２． ２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−｛［２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチル−プロピオニルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
０．１０ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の工程９．１．で得られた２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート塩酸塩と０．０７１ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の２−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオニルクロリドを、１．５ｍｌのジクロロメタンに溶解させる。０．１３ｍｌ（０．７３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加する。混合物を周囲温度で一晩撹拌する。１．５ｍｌのジクロロメタンを添加する。有機相を２ｍｌの１Ｎ塩酸水溶液で洗浄し、次いで、疎水性カートリッジに通して濾過し、エバポレーションして乾固させる。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する（溶出は、１５分で１０：９０から４０：６０までの酢酸エチルとシクロヘキサンの勾配を用いて行う）と、０．０８９ｇ（０．１７６ｍｍｏｌ）の生成物が白色粉末の形態で得られる。
融点（℃）：７７から７８
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ １．４４分，ｍ／ｚ ５０５（ＭＨ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７４９，１６５５
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ，４００ＭＨｚ）：８．２（ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、６．９（ｄ，２Ｈ）、６．５５（ｓｅｐｔ．，１Ｈ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、３．０−２．８５（ｍ，４Ｈ）、１．７（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｄ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，６Ｈ）、１．０（ｍ，２Ｈ）。
［実施例１０］（化合物番号１９１）
２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−［２−（３−メチル−３−フェニルウレイド）エチル］アゼチジン−１−カルボキシラート
１０．１． ２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−（２−アミノエチル）アゼチジン−１−カルボキシラート塩酸塩
先の実施例９．１．に記載のようにして、１．６５ｍｌ（１５．６３ｍｍｏｌ）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、１．２７ｍｌ（１５．６３ｍｍｏｌ）のピリジン、０．０９０ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンおよび３．０ｇ（１４．８８ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニルクロロホルマート（溶液状）と５０ｍｌのジクロロメタンとの混合物を、周囲温度で一晩反応させる。
この溶液の半分を抜き取る。１．８５３ｇ（７．８３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）カルバマート、４．１９ｍｌ（２３．４９ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンおよび２０ｍｌのジクロロメタンを添加する。混合物を周囲温度で一晩撹拌する。続いて、有機相を、５０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で３回、次いで５０ｍｌの１Ｎ塩酸水溶液で洗浄する。これを硫酸マグネシウムで脱水し、エバポレーションして乾固させると、３．００ｇの生成物が得られる。
生成物を１９ｍｌ（７６ｍｍｏｌ）の４Ｎの塩酸のジオキサン溶液に溶解させる。さらに２０ｍｌのジオキサンを添加する。混合物を周囲温度で５時間撹拌する。これをエバポレーションして乾固させると、２．５０ｇ（７．５６ｍｍｏｌ）の生成物が油状物の形態で得られ、これは固化する。
融点（℃）：１１６から１１７
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７３１
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ，２００ＭＨｚ）：８．０（ｍ，３Ｈ）、６．５（ｓｅｐｔ．，１Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，３Ｈ）、１．９（ｍ，２Ｈ）。
１０．２． ２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−［２−（３−メチル−３−フェニルウレイド）エチル］アゼチジン−１−カルボキシラート
０．１１２ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の工程１０．１．で得られた２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−（２−アミノエチル）アゼチジン−１−カルボキシラート塩酸塩を２ｍｌのジクロロメタンに溶解させる。０．０５４ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルクロリドと０．１５ｍｌ（０．８５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加する。混合物を周囲温度で一晩撹拌する。有機相を、２ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で３回、次いで２ｍｌの１Ｎ塩酸水溶液で洗浄する。これを疎水性カートリッジに通す濾過によって乾燥させ、エバポレーションして乾固させる。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する（溶出は、１５分で１５：８５から４５：５５までの酢酸エチルおよびシクロヘキサンの勾配を用いて行う）と、０．０６ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の生成物が白色粉末の形態で得られる。
融点（℃）：１０１から１０２
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ １．２分，ｍ／ｚ ４２８（ＭＨ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３５３，１７３８，１６４３
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ，４００ＭＨｚ）：７．４（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，３Ｈ）、６．４５（ｓｅｐｔ．，１Ｈ）、６．０（ｔ，１Ｈ）、４．１（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，１Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）。
［実施例１１］（化合物番号１１３）
２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−［（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）メチル］−ピロリジン−１−カルボキシラート
１１．１． ２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート塩酸塩
手順は、実施例１０．１．に記載のものと同じであり、１．５６ｇ（７．８３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（ピロリジン−３−イルメチル）カルバマートを（ｔｅｒｔ−ブチル（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）カルバマートの代わりに）使用すると、１．５１ｇ（４．５６ｍｍｏｌ）の生成物が油状物の形態で得られ、このまま次の工程で使用する。酢酸エチルでの磨砕により固形試料を得る。
融点（℃）：１９０℃（分解）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７３２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ，２００ＭＨｚ）：７．９０（ｍ，３Ｈ）、６．５５（ｓｅｐｔ．，１Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）。
１１．２． ２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−［（ナフタレン−１−スルホニルアミノ）メチル］−ピロリジン−１−カルボキシラート
手順は、実施例１０．２．に記載のものと同じであり、０．１０ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の工程１１．２．で得られた２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート塩酸塩、０．０６６ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のナフタレン−１−塩化スルホニルおよび０．１３ｍｌ（０．７６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを使用すると、シリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製後に、０．０９６ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の生成物が白色粉末の形態で得られる。
融点（℃）：１３５から１３６
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ ４．８８分，ｍ／ｚ ４８５（ＭＨ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７３２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ，４００ＭＨｚ）：８．６５（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，３Ｈ）、７．７５−７．６０（ｍ，３Ｈ）、６．４５（ｓｅｐｔ．，１Ｈ）、３．４５−３．２０（ｍ，３Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）。
［実施例１２］（化合物番号２２０）
２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−［１−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロピル］−アゼチジン−１−カルボキシラート
１２．１． ｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−アミノシクロプロピル）アゼチジン−１−カルボキシラート
１０．５ｍｌ（３５ｍｍｏｌ）のチタンテトライソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４）、次いで、２１ｍｌ（６３ｍｍｏｌ）の３Ｍのエチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液を、窒素雰囲気下で、４．８ｇ（２６．３４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル ４−シアノアゼチジン−１−カルボキシラートを含む１５０ｍｌのジエチルエーテルの溶液に滴下する。混合物を４０分間撹拌し、次いで９ｍｌ（７１ｍｍｏｌ）の三フッ化ホウ素エーテラート錯体（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）を滴下する。反応混合物を５時間撹拌する。１００ｍｌの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液と１５０ｍｌのジクロロメタンを添加する。混合物をセライトに通して濾過する。静置することによって有機相を分離させる。これを硫酸ナトリウムで脱水し、エバポレーションして乾固させる。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する（溶出は、ジクロロメタンとメタノールの９０：１０の混合物を用いて行う）と、１．９１ｇ（９．０ｍｍｏｌ）の生成物が無色の油状物の形態で得られ、これは、ゆっくり固化する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ，２００ＭＨｚ）：３．６５（ｔ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，２Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）、０．３５（ｍ，２Ｈ）、０．２０（ｍ，２Ｈ）。
１２．２． ｔｅｒｔ−ブチル ３−［１−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロピル］アゼチジン−１−カルボキシラート０．３５ｇ（１．６５ｍｍｏｌ）の工程１２．１．で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（１−アミノシクロプロピル）アゼチジン−１−カルボキシラート、０．６ｍｌ（３．４４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンおよび０．３４ｇ（１．６１ｍｍｏｌ）の４−クロロベンゼン塩化スルホニルを、４ｍｌのジクロロメタンに溶解させる。混合物を周囲温度で２０時間撹拌する。２０ｍｌのジクロロメタンを添加し、１０ｍｌの１Ｎ塩酸水溶液、次いで、１０ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および１０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄を行う。有機相を疎水性カートリッジに通して濾過し、エバポレーションして乾固させる。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する（溶出は、ジクロロメタンとメタノールの９５：５の混合物を用いて行う）と、０．３０ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の生成物が白色固形物の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ，２００ＭＨｚ）：７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、５．５５（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｔ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．１５−３．００（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、０．８０（ｓ，４Ｈ）。
１２．３． Ｎ−（１−（アゼチジン−３−イル）シクロプロピル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド塩酸塩０．３０ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）の工程１２．２．で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−［１−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロピル］−アゼチジン−１−カルボキシラートを１０ｍｌのメタノールに溶解させる。０．２ｍｌ（１．５８ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルクロリドを添加する。混合物を周囲温度で一晩撹拌する。さらに０．２ｍｌのトリメチルシリルクロリドを添加し、撹拌を４時間継続する。混合物を真空濃縮し、次いで残渣を酢酸エチルに溶解させ、エバポレーションして乾固させると、０．２８ｇの生成物が白色固形物の形態で得られ、このまま使用する。
１２．４． ２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ３−［１−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）シクロプロピル］アゼチジン−１−カルボキシラート
２．０ｇ（９．９ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニルクロロホルマートを含む１０ｍｌのジクロロメタンの溶液を、２．５０ｇ（１４．９ｍｍｏｌ）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールおよび１．９０ｍｌ（２３．５ｍｍｏｌ）のピリジンを含む４０ｍｌのジクロロメタンの溶液に滴下する。混合物を周囲温度で一晩反応させる。
５ｍｌのこの溶液を抜き取り、０．２８ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）の工程１２．３．で得られたＮ−（１−アゼチジン−３−イル−シクロプロピル）−４−クロロベンゼンスルホンアミド塩酸塩、および１．３ｍｌ（７．４６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを添加する。混合物を８時間撹拌する。１０ｍｌの０．５Ｎ塩酸水溶液で２回、次いで、１０ｍｌの飽和炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄を行う。有機相を疎水性カートリッジに通して濾過し、エバポレーションして乾固させる。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する（溶出は、ジクロロメタンとメタノールの９５：５の混合物を用いて行う）と、０．３２ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の生成物が白色粉末の形態で得られる。
融点（℃）：１０８から１０９
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ ４．９７分，ｍ／ｚ ４８１（ＭＨ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７６１，１７３６
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ，４００ＭＨｚ）：８．５５（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，２Ｈ）、６．４５（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、０．６５（ｍ，２Ｈ）、０．６０（ｍ，２Ｈ）。
［実施例１３］（化合物番号２３１）
２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（４−カルバモイルピラゾル−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
１３．１． ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−カルバモイルピラゾル−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
２．１５ｇ（１０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル ４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート、２．１１ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび０．０６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを、１５ｍｌのジクロロメタンにアルゴン雰囲気下で溶解させる。この溶液を氷浴で冷却し、１．６０ｇ（１４ｍｍｏｌ）のメタン塩化スルホニルを含む５ｍｌのジクロロメタンの溶液を滴下する。混合物を氷浴の温度で１時間、次いで周囲温度で２時間撹拌する。２０ｍｌの水と２０ｍｌのジクロロメタンを添加する。静置することによって有機相を分離させ、２０ｍｌの０．５Ｎ塩酸水溶液で、次いで２０ｍｌの水で２回および２０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、エバポレーションして乾固させると、２．９６ｇ（１０ｍｍｏｌ）のメシラートがオレンジ色の油状物の形態で得られる。
１．７６ｇ（６ｍｍｏｌ）のこの生成物を６ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに再溶解させる。０．７６ｇ（６．９ｍｍｏｌ）の１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドと１．２４ｇ（９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを撹拌下で添加し、混合物を７０℃で一晩加熱する。３０ｍｌの酢酸エチルを添加し、固形物を濾別し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと酢酸エチルの６ｍｌの１：５の混合物で、次いで、６ｍｌの酢酸エチルで洗浄する。濾液をエバポレーションして乾固させる。残渣をクロロホルムとメタノールの５０ｍｌの９５：５の混合物に溶解させる。不溶性物質を濾別し、クロロホルムとメタノールの９５：５の混合物で２回洗浄する。濾液をエバポレーションして乾固させ、高温条件下で酢酸エチルから残渣を再結晶させると、０．９８ｇ（３．１７ｍｍｏｌ）の生成物が白色粉末の形態で得られる。
融点（℃）：１９０から１９２
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ，２００ＭＨｚ）：７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、５．５５（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）、３．９５（ｄ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，２Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）、１．８０（ｓ，９Ｈ）、１．２０−１．００（ｍ，２Ｈ）。
１３．２． １−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
０．９６ｇ（３．１１ｍｍｏｌ）の工程１３．１．で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−カルバモイルピラゾル−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを含む２５ｍｌの５Ｎの塩酸（１２４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール溶液の懸濁液を一晩撹拌する。これをエバポレーションして乾固させ、次いで、２５ｍｌの酢酸エチルとともに２回コエバポレーションする。生成物を２５ｍｌの酢酸エチルに再懸濁させる。これを濾過し、１０ｍｌの酢酸エチルで２回洗浄し、真空乾燥させると、０．９１ｇ（３．２３ｍｍｏｌ）の生成物が白色粉末の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋Ｄ２Ｏ，δｐｐｍ，２００ＭＨｚ）：８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｄ，２Ｈ）、３．２５（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）、２，８０（ｂｒｏａｄ ｔ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）、１．４５−１．２５（ｍ，２Ｈ）。
１３．３． ２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−（４−カルバモイルピラゾル−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
０．６０５ｇ（３ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニルクロロホルマートを含む５ｍｌのジクロロメタンの溶液を、１．００ｇ（６ｍｍｏｌ）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、０．４９ｍｌ（６ｍｍｏｌ）のピリジンおよび０．０３６ｇ（０．３ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを含む５ｍｌのジクロロメタンの溶液に滴下する。混合物を周囲温度で一晩反応させる。
この溶液をアルゴン雰囲気下で、０．８４ｇ（３ｍｍｏｌ）の工程１３．２．で得られた１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩と２．２ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを含む１５ｍｌのΝ，Ν−ジメチルホルムアミドと７ｍｌのジメチルスルホキシドの混合物の溶液（氷浴で冷却）に滴下する。続いて、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、真空下でエバポレーションする。残渣を５０ｍｌの酢酸エチルに溶解させ、これに２．８ｇ（２０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを添加する。混合物を２時間、激しく撹拌する。固形物を濾別し、２５ｍｌの酢酸エチルで２回洗浄する。続いて、濾液を１０ｍｌの半飽和塩化ナトリウム水溶液で２回、次いで１０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。濾液を硫酸ナトリウムで脱水し、エバポレーションして乾固させる。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する（溶出は、ジクロロメタンとメタノールの９７：３、次いで９５：５および９２：８の混合物を用いて行う）と、１．０ｇの生成物が白色固形物の形態で得られ、およそ３ｍｏｌ％の４−ニトロ−フェニル ４−（４−カルバモイルピラゾル−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシラートが夾雑している。
０．８０ｇのこの生成物を１５ｍｌの酢酸エチルに再溶解させる。これに０．２ｇの１０％パラジウム担持活性炭を添加し、混合物を２バールの水素雰囲気下で３時間撹拌する。続いて、これをセライトに通して濾過する。１０ｍｌの酢酸エチルでの４回のすすぎ洗浄を行い、濾液をエバポレーションして乾固させる。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する（溶出は、ジクロロメタンとメタノールの９７：３、次いで９５：５、次いで９２：８の混合物を用いて行う）と、０．７５ｇの生成物が白色固形物の形態で得られる。高温条件下で酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合物から再結晶を行うと、０．６８ｇ（１．６９ｍｍｏｌ）の生成物が白色粉末の形態で得られる。
融点（℃）：９８から１１８
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ ０．９７分，ｍ／ｚ ４０３（ＭＨ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７２２，１６５６
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ，４００ＭＨｚ）：７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、５．７５（ｓｅｐｔｅｔ １Ｈ）、５．５５（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｂｒｏａｄ ｔ，２Ｈ）、４．０５（ｄ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｍ，２Ｈ）。
［実施例１４］（化合物番号２３４）
２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［２−（５−カルバモイルピラジン−２−イルアミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
１４．１． ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（５−カルバモイルピラジン−２−イルアミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
１．１２ｇ（７．１５ｍｍｏｌ）の５−クロロピラジン−２−カルボキサミド、１．９５ｇ（８．５８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシラートおよび１．１８ｇ（８．５８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムと１．４ｍｌのジメチルスルホキシドとの混合物を５時間、１００℃でアルゴン雰囲気下、撹拌下にて加熱する。周囲温度まで冷却後、２５ｍｌの酢酸エチルと２５ｍｌの水を添加する。静置することによって有機相を分離させ、２５ｍｌの水で３回、次いで２５ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。これを硫酸ナトリウムで脱水し、エバポレーションして乾固させる。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する（溶出は、ジクロロメタンとメタノールの９７：３、次いで９５：５および９３：７の混合物を用いて行う）と、１．９９ｇ（５．６９ｍｍｏｌ）の生成物が淡黄色ペーストの形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ，２００ＭＨｚ）：８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、５．７５（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ，５Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．３５−１．１０（ｍ，２Ｈ）。
１４．２． ５−（２−（ピペリジン−４−イル）エチルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドジヒドロクロリド
１，９８ｇ（５．６８ｍｍｏｌ）の工程１４．１．で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（５−カルバモイルピラジン−２−イルアミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラートを２０ｍｌのジクロロメタンに溶解させる。１３ｍｌの５Ｎの塩酸のイソプロパノール溶液を添加し、混合物を一晩撹拌する。これをエバポレーションして乾固させ、次いで、５０ｍｌの酢酸エチルとともに２回コエバポレーションする。残渣を１７ｍｌの酢酸エチルに溶解させ、１時間撹拌する。固形物を濾別し、５ｍｌの酢酸エチルで２回洗浄し、真空乾燥させると、１．７８ｇ（５．５４ｍｍｏｌ）の生成物が黄色固形物の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＋Ｄ２０，δｐｐｍ，２００ＭＨｚ）：８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、３．２５（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、１．９０（ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ）、１．７０−１．１５（ｍ，５Ｈ）。
１４．３． ２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−［２−（５−カルバモイルピラジン−２−イルアミノ）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラート
１．０１ｇ（５ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェニルクロロホルマートを含む８．５ｍｌのジクロロメタンの溶液を、１．６９ｇ（１０ｍｍｏｌ）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、０．８２ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）のピリジンおよび０．０３０ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンを含む８．５ｍｌのジクロロメタンの溶液（アルゴン下にて氷浴で冷却）に滴下する。混合物を周囲温度で一晩反応させる。
この溶液をアルゴン雰囲気下、撹拌下にて、１．６２ｇ（５．０４ｍｍｏｌ）の工程１４．２．で得られた５−（２−（ピペリジン−４−イル）エチルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドジヒドロクロリドおよび３．７５ｍｌ（２２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンと１１ｍｌのジメチルスルホキシドとの混合物（冷水浴で冷却）に滴下する。続いて、反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、真空下でエバポレーションする。残渣を１１０ｍｌの酢酸エチルに溶解させ、これに４．７ｇ（３４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを添加する。混合物を４時間、激しく撹拌する。固形物を濾別し、３０ｍｌの酢酸エチルで２回洗浄する。続いて、濾液を１６ｍｌの半飽和塩化ナトリウム水溶液で３回、次いで１６ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄する。濾液を硫酸ナトリウムで脱水し、エバポレーションして乾固させる。生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する（溶出は、酢酸エチルとシクロヘキサンの９０：１０の混合物、次いで酢酸エチルを用いて行う）と、１．６ｇの生成物が得られる。これを９０ｍｌの酢酸エチルに再溶解させ、７．５ｍｌの１Ｍ炭酸カリウム水溶液で３回、次いで７．５ｍｌの水で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、エバポレーションすると、１．５７ｇの生成物が得られる。
高温条件下で酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合物から再結晶を行うと、１．３１ｇ（２．９５ｍｍｏｌ）の生成物が淡黄色粉末の形態で得られる。
融点（℃）：１５６から１５８
ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ １．１６分，ｍ／ｚ ４４４（ＭＨ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７２５，１６７５
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，δｐｐｍ，４００ＭＨｚ）：８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）、５．７５（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、５．５５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）、４，７０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｂｒｏａｄ ｔ，２Ｈ）、３．５０（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．２０（ｍ，７Ｈ）。
本発明による化合物の幾つかの例の化学構造と物性を以下の表１に示す。この表中：
−Ｍ．ｐ．（℃）は、化合物の融点（単位：セ氏温度）を表す；
−（ｍ／ｚ）は、質量分析（ＬＣ／ＭＳ）で観察された分子イオンを表す；
−（ＭＨ＋）は、プロトン付加された分子イオンを表す；
−（（Ｍ−Ｈ）−）は、プロトンを失った分子イオンを表す；
−（Ｍ＋）は、電子を失った分子イオンを表す；
−（ＭＨ＋ＡＣＮ）は、アセトニトリルが付加した形態の分子イオンを表す；
−（ＭＮＨ４＋）は、アンモニアが付加した形態の分子イオンを表す；
−（ＭＡＣＯ２−）は、酢酸イオンが付加した形態の分子イオンを表す；
−「Ｚ」および「Ａ」の欄において、「−」は、Ｚおよび／またはＡが存在していないことを意味する；
−「塩」の欄において、「−」は遊離塩基の形態の化合物を表し、「ＨＣｌ」は塩酸塩形態の化合物を表す；
−「ＮＣ」は、シアノ基を表す；
−「−（ｃ−ｐｒｏｐ）」は、シクロプロピレニル基を表す；
−「−ＮＨＣ−（ｃ−ｐｒｏｐ）−」は、基：
を表す。
表１に示した化合物は、上記の方法に従って調製したものである。
表１の幾つかの化合物の保持時間（Ｒｔ）（ＬＣ／ＭＳ解析により、上記の方法Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥのいずれか１つに従って測定）を表２に示す。
表１の鏡像異性化合物２２、２３、２４および２５で得られた旋光度（［α］Ｄ）ならびに［α］Ｄの測定条件を表３に示す。
本発明による化合物は、驚くべきことに、酵素ＭＧＬ（モノアシルグリセロールリパーゼ）に対して阻害効果を示す。酵素ＭＧＬは、種々の脂肪酸のモノグリセリドエステルの内在性誘導体の加水分解（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，４２９，１５２−１５６）、特に、２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）および１（３）−アラキドノイルグリセロール（１（３）−ＡＧ）の加水分解（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，２７２（４８），２７２１８−２７２２３；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００２，９９（１６），１０８１９−１０８２４；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００４，６７，１３８１−１３８７；Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００４，６６（５），１２６０−１２６４）を触媒する。特に、２−ＡＧおよび１（３）−ＡＧの誘導体は、カンナビノイド受容体と相互作用する（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，２７４（５），２７９４−２８０１；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０００，２７５（１），６０５−６１２；Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００１，１３４，６６４−６７２）。
本発明の化合物は、この分解経路をブロックし、このような誘導体、特に２−ＡＧおよび／または１（３）−ＡＧの組織内レベルを増大させる。従って、該化合物は、特に２−ＡＧおよび／または１（３）−ＡＧ、および／または酵素ＭＧＬによって代謝される任意の他の基質が関与している病態の予防および処置に使用され得る（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００６，４５，４０５−４４６；Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００８，７，４３８−４５５）。
本発明による化合物は、酵素ＭＧＬに対するその阻害効果を測定することを可能にする薬理学的試験の被検物を構成した。
試験は、酵素ＭＧＬに対する本発明の化合物のインビトロ活性を測定することを本質とするものとした。
ＭＧＬに対する阻害活性は、ＭＧＬの活性の５０％が阻害される濃度で示す。
阻害活性は、酵素ＭＧＬによる２−オレオイルグリセロール（［３Ｈ］２−ＯＧ）の加水分解生成物の測定に基づいた放射酵素測定法で測定した。グリセロールに標識された［３Ｈ］２−ＯＧの加水分解生成物は、オレイン酸と［３Ｈ］グリセロールである。酵素ＭＧＬの供給源は、小脳と延髄を除去したマウス脳のホモジネートである。マウス脳は、取り出してから使用するまで−８０℃で保存するか、または即座に５秒間で２回、Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓデバイス（Ｂｅｒｔｉｎ）を用いて５０００ｒｐｍで、１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡのバッファー中で４℃にてホモジナイズする。続いて、ホモジネートの濃度を３．７５μｇ／μｌに調整する。
該化合物の連続希釈物を、ストック溶液から１００％ＤＭＳＯ中２０ｍＭで調製する。この連続希釈物の最初の希釈物は１００％ＤＭＳＯで調製し、次いで、２番目のものは、酵素反応バッファー（５０ｍＭのリン酸塩，０．１％ＢＳＡ）で調製し、１０倍濃縮した一連の濃縮物を調製する。試験化合物を、選択した濃度で２０分間、マウス脳ホモジネート調製物とともに前保温する。酵素反応におけるＤＭＳＯの終濃度は０．１％を超えない。
ＭＧＬ活性のアッセイは、周囲温度で、９６ウェルマイクロプレートにて５０μｌの最終反応容量で行う。簡単には、３７．５μｇのタンパク質を５０ｍＭのリン酸バッファー（０．１％のＢＳＡを含む。）中で希釈する。試験化合物との２０分間の前保温後、タンパク質を、０．０２７μＣｉ／ウェル（２０Ｃｉ／ｍｍｏｌの比放射能）の量の［３Ｈ］２−ＯＧを含む５０μＭの２−ＯＧの存在下で２０分間温置する。５０μｌ／ウェルの活性炭懸濁液（６％のＳｉｇｍａ製活性炭，参照番号Ｃ４３８６，０．５Ｍ ＨＣｌ，１．５Ｍ ＮａＣｌ溶液中で懸濁状態）の添加によって反応を停止する。１０分間撹拌後、［３Ｈ］グリセロール（活性炭に保持されていない。）を、１００μｌのシンチレーション剤（ＯｐｔｉＰｈａｓｅ Ｓｕｐｅｒｍｉｘ，Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）／ウェルを入れたマイクロプレート内で濾過によって収集する。各ウェル内に存在する放射能を、液体シンチレーション（Ｗａｌｌａｃ １４５０ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ）によって５分間計数する。
この条件下で、最も活性な本発明の化合物は、０．０００１から０．１μＭのＩＣ５０（ＭＧＬの対照酵素活性の５０％が阻害される濃度）を示す。
例えば、化合物番号１３、３３、７０、１２０、１６１、１８８および２１１では、それぞれ、０．００６、０．０００６、０．００５、０．００４、０．００１４、０．００１１および０．００７μＭのＩＣ５０が示された。
従って、本発明による化合物がＭＧＬに対して阻害活性を有することは明白である。
従って、本発明による化合物は、医薬の調製、特に、酵素ＭＧＬの阻害薬である医薬の調製に使用され得る。
従って、別の態様によれば、本発明の主題の１つは、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される酸との該化合物（ｔｈｅ ｌａｔｔｅｒ）の付加塩または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物も含む医薬である。
このような医薬は、特に、以下のものの処置および予防に治療的に使用される：
痛み、特に、神経性の型の急性または慢性の痛み：片頭痛、神経障害性の痛み、例えば、ヘルペスウイルスおよび糖尿病と関連している形態；炎症性疾患と関連している急性または慢性の痛み：関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、痛風、脈管炎、クローン病、過敏性腸症候群；
急性または慢性の末梢部の痛み；
めまい、嘔吐、悪心、特に、化学療法に起因するもの；
摂食障害、特に、無食欲および種々の性質の悪液質；
メタボリックシンドロームおよびこの症状発現、例えば、肥満；
異常脂質血症およびこの症状発現、例えば、アテローム性動脈硬化および冠動脈疾患；
神経科系および精神科系の病態：振せん、ジスキネジー、ジストニー、痙縮、強迫性行動（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｕｒ）、ツレット症候群、任意の性質および起源のあらゆる形態の鬱病および不安、気分障害、精神病；
急性または慢性の神経変性疾患：パーキンソン病、アルツハイマー病、老人性痴呆、ハンティングトン舞踏病、脳虚血ならびに頭蓋外傷および延髄外傷に関連する病変、筋萎縮性側索硬化症；
癲癇；
睡眠障害、例えば、睡眠時無呼吸；
心血管疾患、特に、高血圧、心不整脈、動脈硬化、心臓発作、心虚血；
腎虚血；
癌：良性の皮膚腫瘍、脳腫瘍および乳頭腫、前立腺腫瘍、脳腫瘍（グリア芽腫、髄様上皮腫、髄芽腫、神経芽腫、胚起源の腫瘍、星状細胞腫、星状芽細胞腫、脳室上衣腫、乏突起膠腫、叢腫瘍、神経上皮腫、骨端腫瘍、脳室上衣芽腫、悪性髄膜腫、肉腫症、悪性黒色腫、神経鞘腫）；
免疫機構の障害、特に、自己免疫疾患：乾癬、紅斑性狼瘡、結合組織の疾患または膠原病、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、未分類の脊椎炎、ベーチェット病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、アミロイドーシス、移植片拒絶、形質細胞株を障害する疾患；
アレルギー性疾患：即時型もしくは遅延型過敏、アレルギー性鼻炎または結膜炎、接触性皮膚炎；
寄生虫、ウイルスまたは細菌による感染性疾患：ＡＩＤＳ、髄膜炎；
炎症性疾患、特に、関節の疾患：関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、脊椎炎、痛風、脈管炎、クローン病、過敏性腸症候群；
骨粗鬆症；
目の病状：高眼圧症、緑内障、網膜神経節細胞および神経網膜細胞の変性およびアポトーシス；
肺の病状：気道の疾患、気管支痙攣、咳、喘息、慢性気管支炎、気道の慢性閉塞、気腫；
胃腸の疾患：過敏性腸症候群、炎症性腸障害、潰瘍、下痢；
尿失禁および膀胱の炎症。
別の態様によれば、本発明は、有効成分として本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。このような医薬組成物は、有効用量の少なくとも１種類の本発明による化合物、または前記化合物の医薬的に許容される塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を含み、少なくとも１種類の医薬的に許容される賦形剤もまた含むものである。
前記賦形剤は、医薬の形態および所望される投与方法に応じて、当業者に知られた通常の賦形剤から選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経表面、局所、気管内、鼻腔内、経皮または経直腸投与のための本発明の医薬組成物では、上記の式（Ｉ）の有効成分または場合によりこの塩、溶媒和物もしくは水和物は、単位投与形態で慣用的な医薬用賦形剤との混合物として、動物および人間に上記の障害または疾患の予防または処置
のために投与され得る。
適切な単位投与形態には、経口形態（錠剤、軟質もしくは硬質ゼラチンカプセル剤、散剤、顆粒剤および経口液剤もしくは懸濁剤など）、舌下、口腔内、気管内、眼内もしくは鼻腔内投与または吸入による投与のための形態、経表面、経皮、皮下、筋肉内もしくは静脈内投与のための形態、経直腸投与および埋込みのための形態が含まれる。経表面適用では、本発明による化合物は、クリーム剤、ゲル剤、軟膏またはローション剤で使用され得る。
一例として、錠剤の形態の本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含むものであり得る。
本発明による化合物 ５０．５ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
また、別の態様によれば、本発明は、患者に有効用量の本発明による化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは水和物もしくは溶媒和物のうちの１種類を投与することを含む、上記に示した病態の処置方法に関する。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）：
    に対応する塩基の形態または酸との付加塩の形態の化合物であって、式中：
    Ｒは、場合により１つ以上のＲ２および／またはＲ３基で置換されているＲ１基を表し；
    Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール基を表し；
    Ｒ２は、ハロゲン原子またはシアノ、ニトロ、オキソ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルチオ、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ５、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＲ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、フェニルオキシもしくはベンジルオキシ基を表し；
    Ｒ３は、同一または互いに異なる１つ以上のＲ２基で置換されていてもよい単環式のアリールまたはヘテロアリール基を表し；
    Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すか、またはこれらを担持する窒素原子もしくはＮ−ＣＯもしくはＮ−ＳＯ２断片とともに、場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはベンジル基で置換されている複素環を形成しており；
    Ｚは、結合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニレン基、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニレン基、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基またはＮ（ＲＡ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を表し；
    Ａは、結合、酸素原子、イオウ原子、Ｎ（ＲＡ）基、Ｎ（ＲＡ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、ＣＯＮ（ＲＡ）基、ＣＯＮ（ＲＡ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）基、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、ＯＣＯＮ（ＲＡ）基、ＯＣＯＮ（ＲＡ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、Ｎ（ＲＢ）ＣＯＮ（ＲＡ）基、Ｎ（ＲＢ）ＣＯＮ（ＲＡ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）基、Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、Ｎ（ＲＢ）ＣＯ２基、Ｎ（ＲＢ）ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、ＳＯ２基、ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２基、Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、ＣＯ基、ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、Ｎ（ＲＢ）ＣＯ基、Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）ＣＯ基、ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基、ＳＯ２Ｎ（ＲＢ）ＣＯＮ（ＲＡ）基またはＳＯ２Ｎ（ＲＢ）ＣＯＮ（ＲＡ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を表し；
    ＲＡおよびＲＢは、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
    ｍおよびｎは、互いに独立して、０または１である整数を表す
    化合物。
  2. Ｒ１が、フェニル、ナフチル、インダニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、オキサジアゾール、インダゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チエニル、チアゾール、ベンゾチオフェン、インドール、ジヒドロベンゾジオキサン、ベンゾチアジアゾール、ピラゾール、ジヒドロベンゾオキサジンまたはインドリン基を表し；
    Ｒ２が、ハロゲン原子またはメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、オキソ、ＣＨ３ＮＨＣＯ、ＣＨ３ＳＯ２、ＮＨ２ＣＯ、ＮＨ２ＳＯ２もしくはピロリジン−ＳＯ２基から選択される１つ以上の基を表し；
    Ｒ３が、フェニルまたはオキサゾールから選択される基を表す
    ことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、
    ならびに、化合物２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル ４−｛［３−（２−メチルピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホニルアミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシラート。
  3. Ｚが、結合またはＣＨ２、（ＣＨ２）２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＯＣＨ２もしくはＯＣ（ＣＨ３）２基を表す
    ことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態の請求項１と２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ａが、結合、酸素原子、イオウ原子、ＯＣＨ２基、Ｏ（ＣＨ２）２基、ＮＨ、ＮＨＣＨ２またはＮＨ（ＣＨ２）２基、ＳＯ２またはＣＯ基、ＣＯＮＨ基、ＣＯＮＨＣＨ２またはＣＯＮＨ（ＣＨ２）２基、ＳＯ２ＮＨ基、ＳＯ２ＮＨＣＨ２またはＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２基、ＳＯ２ＮＨＣＯ、ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨまたはＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＣＨ２基、ＯＣＯＮＨ基、ＮＨＣＯＮＨ基、ＮＨＣＯＮＨＣＨ２基、Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＮＨＣＨ２、ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）２またはＮ（ＣＨ３）ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２基またはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２基を表す
    ことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態の請求項１から３の一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. ｍとｎが１を表すことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態の請求項１から４の一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. ｍが１を表しならびにｎが０を表すことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態の請求項１から４の一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. ｍとｎが０を表すことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態の請求項１から４の一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. Ｒ１が、フェニル、ナフチル、インダニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、オキサジアゾール、インダゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チエニル、チアゾール、ベンゾチオフェン、インドール、ジヒドロベンゾジオキサン、ベンゾチアジアゾール、ピラゾール、ジヒドロベンゾオキサジンまたはインドリン基を表し；
    Ｒ２が、ハロゲン原子またはメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、オキソ、ＣＨ３ＮＨＣＯ、ＣＨ３ＳＯ２、ＮＨ２ＣＯ、ＮＨ２ＳＯ２もしくはピロリジン−ＳＯ２基から選択される１つ以上の基を表し；
    Ｒ３が、フェニルまたはオキサゾールから選択される基を表し；
    Ｚが、結合またはＣＨ２、（ＣＨ２）２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＯＣＨ２もしくはＯＣ（ＣＨ３）２基を表し；
    Ａが、結合、酸素原子、イオウ原子、ＯＣＨ２基、Ｏ（ＣＨ２）２基、ＮＨ、ＮＨＣＨ２またはＮＨ（ＣＨ２）２基、ＳＯ２またはＣＯ基、ＣＯＮＨ基、ＣＯＮＨＣＨ２またはＣＯＮＨ（ＣＨ２）２基、ＳＯ２ＮＨ基、ＳＯ２ＮＨＣＨ２またはＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２基、ＳＯ２ＮＨＣＯ、ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨまたはＳＯ２ＮＨＣＯＮＨＣＨ２基、ＯＣＯＮＨ基、ＮＨＣＯＮＨ基、ＮＨＣＯＮＨＣＨ２基、Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＮＨＣＨ２、ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）２またはＮ（ＣＨ３）ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２基またはＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２基を表し；
    ｍおよびｎは、互いに独立して、０または１である整数を表す
    ことを特徴とする、塩基の形態または酸との付加塩の形態の請求項１から７の一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. 請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式中のＡ、Ｚ、Ｒ、ｍおよびｎは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において規定したとおりである、式（ＩＩ）：
    の化合物を、式中のＸは、脱離基、例えば、塩素原子、４−ニトロフェノキシ基、イミダゾール基、１，２，４−トリアゾール基またはＮ−オキシスクシンイミド基を表す
    式（ＩＩＩ）：
    の化合物と反応させることを特徴とする、方法。
  10. ＡがＣＯＮ（ＲＡ）、ＣＯＮ（ＲＡ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、Ｎ（ＲＢ）ＣＯＮ（ＲＡ）、Ｎ（ＲＢ）ＣＯＮ（ＲＡ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、ＯＣＯＮ（ＲＡ）またはＯＣＯＮ（ＲＡ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式中のＲおよびＺは請求項１に記載の一般式（Ｉ）において規定したとおりであり、Ｗは、ＣＯＣｌ、ＳＯ２Ｃｌ、ＮＣＯ、ＯＣＯＣｌまたはＮ（ＲＢ）ＣＯＣｌ官能基を表し、ＲＡおよびＲＢは請求項１の式（Ｉ）において規定したとおりである、式（ＩＶ）：
    Ｒ−Ｚ−Ｗ（ＩＶ）
    の化合物を、式中のｍおよびｎは請求項１に記載の一般式（Ｉ）において規定したとおりであり、ＶはアミンＨＮ（ＲＡ）またはＨＮ（ＲＡ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン官能基を表す、式（Ｖ）：
    の化合物と反応させることを特徴とする方法。
  11. 式（Ｖ）
    の化合物であって、式中、ｍおよびｎは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において規定したとおりであり、ならびにＶはアミンＨＮ（ＲＡ）またはＨＮ（ＲＡ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン官能基を表し、ＲＡは請求項１の式（Ｉ）において規定したとおりである、化合物。
  12. 請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される酸との付加塩を含むことを特徴とする、医薬。
  13. 請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される塩および少なくとも１種類の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
  14. 内在性２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）および内在性１（３）−アラキドノイルグリセロールおよび／または酵素ＭＧＬによって代謝される任意の他の基質が関与している病態の処置および予防が意図される医薬の調製における、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  15. 急性または慢性の痛み、めまい、嘔吐、悪心、摂食障害、メタボリックシンドローム、異常脂質血症、神経科系および精神科系の病態、急性または慢性の神経変性疾患、癲癇、睡眠障害、心血管疾患、腎虚血、癌、免疫機構の障害、アレルギー性疾患、寄生虫、ウイルスもしくは細菌による感染性疾患、炎症性疾患、骨粗鬆症、目の病状、肺の病状、胃腸の疾患、尿失禁または膀胱の炎症の予防または処置が意図される医薬の調製における、塩基の形態または医薬的に許容される塩の形態の請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  16. 内在性２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）および内在性１（３）−アラキドノイルグリセロールおよび／または酵素ＭＧＬによって代謝される任意の他の基質が関与している病態の処置および予防が意図される医薬の調製のための、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  17. 急性または慢性の痛み、めまい、嘔吐、悪心、摂食障害、メタボリックシンドローム、異常脂質血症、神経科系および精神科系の病態、急性または慢性の神経変性疾患、癲癇、睡眠障害、心血管疾患、腎虚血、癌、免疫機構の障害、アレルギー性疾患、寄生虫、ウイルスもしくは細菌による感染性疾患、炎症性疾患、骨粗鬆症、目の病状、肺の病状、胃腸の疾患、尿失禁または膀胱の炎症の処置または予防が意図される医薬の調製のための、塩基の形態または医薬的に許容される塩の形態の請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
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