KR20130113408A - 헥사플루오로이소프로필 카르바메이트 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 하기 화학식 I의 헥사플루오로이소프로필 카르바메이트 유도체에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00060

상기 식에서, R, Z, A, m 및 n은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 상기 화합물은 효소 MGL (모노아실 글리세롤 리파제)의 억제제로서 사용될 수 있다.

Description

헥사플루오로이소프로필 카르바메이트 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도 {HEXAFLUOROISOPROPYL CARBAMATE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION}
본 발명은 헥사플루오로이소프로필 카르바메이트 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도에 관한 것이다. 이들 화합물은 효소 MGL (모노아실 글리세롤 리파제)에 대한 억제 활성을 갖는다.
WO 2009141238 및 WO 2010009207은 헥사플루오로이소프로필 카르바메이트를 포함할 수 있는 GPR119 수용체 효능제를 개시한다.
문헌 [≪ Characterization of the Tunable Piperidine and Piperazine Carbamates as Inhibitors of Endocannabinoid Hydrolases ≫ (J.Z. Long, X Jin, A. Adibekian, W.Li et al.)]은 카르바메이트와 결합되어 있는 N-피페리딘 고리를 나타내는 효소 MGL의 억제제를 기재한다.
WO 2009/052319는 효소 MGL의 억제제인 다른 유형의 화합물을 개시한다.
본 발명의 대상은 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물이다:
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R은 1개 이상의 R2 및/또는 R3 기에 의해 임의로 치환된 R1 기를 나타내고;
R1은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내고;
R2는 할로겐 원자 또는 시아노, 니트로, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록실, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)할로알킬티오, NR4R5, NR4COR5, NR4SO2R5, COR4, CO2R4, CONR4R5, SO2R4, SO2NR4R5, 페닐옥시 또는 벤질옥시 기를 나타내고;
R3은 서로 동일하거나 상이한 1개 이상의 R2 기에 의해 치환될 수 있는 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나, 또는 이들이 결합되어 있는 질소 원자 또는 N-CO 또는 N-SO2 단편과 함께, (C1-C6)알킬 또는 벤질 기에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
Z는 결합, (C1-C6)알킬렌 기, (C2-C6)알케닐렌 기, (C2-C6)알키닐렌 기, O-(C1-C6)알킬렌 기 또는 N(RA)-(C1-C6)알킬렌 기를 나타내고;
A는 결합, 산소 원자, 황 원자, N(RA) 기, N(RA)-(C1-C6)알킬렌 기, CON(RA) 기, CON(RA)-(C1-C6)알킬렌 기, SO2N(RA) 기, SO2N(RA)-(C1-C6)알킬렌 기, OCON(RA) 기, OCON(RA)-(C1-C6)알킬렌 기, N(RB)CON(RA) 기, N(RB)CON(RA)-(C1-C6)알킬렌 기, N(RB)SO2N(RA) 기, N(RB)SO2N(RA)-(C1-C6)알킬렌 기, O-(C1-C6)알킬렌 기, N(RB)CO2 기, N(RB)CO2-(C1-C6)알킬렌 기, S-(C1-C6)알킬렌 기, SO2 기, SO2-(C1-C6)알킬렌 기, N(RB)SO2 기, N(RB)SO2-(C1-C6)알킬렌 기, CO 기, CO-(C1-C6)알킬렌 기, N(RB)CO 기, N(RB)CO-(C1-C6)알킬렌 기, SO2N(RB)CO 기, SO2N(RB)CO-(C1-C6)알킬렌 기, SO2N(RB)CON(RA) 기 또는 SO2N(RB)CON(RA)-(C1-C6)알킬렌 기를 나타내고;
RA 및 RB는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기를 나타내고;
m 및 n은 서로 독립적으로 0 또는 1의 정수를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명 내에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명 내에 포함된다.
이들 염은 제약상 허용되는 산으로 제조될 수 있으나, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에 사용되는 다른 산의 염이 또한 본 발명 내에 포함된다.
본 발명의 문맥에서:
- Ct-Cz (여기서, t 및 z는 1 내지 7의 값을 가질 수 있음)는 t 내지 z개의 탄소 원자를 가질 수 있는 탄소 쇄 또는 고리를 의미하는 것으로 이해되고; 예를 들어 C1-C3은 1 내지 3개의 탄소 원자를 가질 수 있는 탄소 쇄를 특징으로 할 수 있고;
- 할로겐은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 의미하는 것으로 이해되고;
- 알킬 기는 포화 선형, 분지형 또는 고리형 알킬 기에 의해 임의로 치환된 포화 선형, 분지형 또는 고리형 지방족 기를 의미하는 것으로 이해된다. 예로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메틸시클로프로필 및 시클로프로필메틸 기 등이 언급될 수 있고;
- 알킬렌 기는 포화 선형, 분지형 또는 고리형 2가 지방족 기를 의미하는 것으로 이해된다. 예로서, (C1-C6)알킬렌 기는 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 고리형 2가 탄소 쇄, 예컨대 메틸레닐 (-CH2-), 에틸레닐 (-CH2CH2-), 1-메틸에틸레닐 (-CH(CH3)CH2-), 프로필레닐 (-CH2CH2CH2-), 시클로프로필레닐 (-(c-프로프)) 등을 나타내고;
- 알케닐 기는, 예를 들어 1 또는 2개의 에틸렌성 불포화를 포함하는 단일- 또는 다중불포화 선형 또는 분지형 지방족 기를 의미하는 것으로 이해되고;
- 알키닐 기는, 예를 들어 1 또는 2개의 에티닐성 불포화를 포함하는 단일- 또는 다중불포화 선형 또는 분지형 지방족 기를 의미하는 것으로 이해되고;
- 알콕시 기는 -O-알킬 라디칼 (여기서, 알킬 기는 상기에 정의된 바와 같음)을 의미하는 것으로 이해되고;
- 알킬티오 기는 -S-알킬 라디칼 (여기서, 알킬 기는 상기에 정의된 바와 같음)을 의미하는 것으로 이해되고;
- 할로알킬 기는 1개 이상의 수소 원자가 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 대체된 알킬 기를 의미하는 것으로 이해된다. 예로서, CF3, CH2CF3, CHF2 및 CCl3 기가 언급될 수 있고;
- 할로(C1-C6)알콕시는 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 대체된 -O-알킬 라디칼 (여기서, 알킬 기는 상기 정의된 바와 같음)을 의미하는 것으로 이해된다. 예로서, -OCF3, -OCHF2 및 -OCCl3 기가 언급될 수 있고;
- 아릴 기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 시클릭 기를 의미하는 것으로 이해된다. 아릴 기의 예로서, 페닐 또는 나프틸이 언급될 수 있고; 상기 아릴 기는 또한 부분 불포화 형태로 존재할 수 있고; 예로서, 인데닐, 인다닐 또는 테트랄리닐 기가 언급될 수 있고;
- 헤테로아릴 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자를 비롯한 5 내지 10개의 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 기를 의미하는 것으로 이해되고, 상기 기는 방향족이거나, 불포화 또는 부분 불포화되거나, 또는 부분 산화된다. 모노시클릭 헤테로아릴 기의 예로서, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진 또는 트리아진이 언급될 수 있다. 비시클릭 헤테로아릴 기의 예로서, 푸로푸란, 티에노티오펜, 피롤로피롤, 피롤이미다졸, 피롤로피라졸, 피롤로트리아졸, 이미다조이미다졸, 이미다조피라졸, 푸로피롤, 푸로이미다졸, 푸로피라졸, 푸라트리아졸, 피롤로옥사졸, 이미다조옥사졸, 피라졸로옥사졸, 푸로옥사졸, 옥사졸로옥사졸, 옥사졸로이속사졸, 피롤로이속사졸, 이미다조이속사졸, 피라졸로이속사졸, 이속사졸로이속사졸, 푸로이속사졸, 이속사졸로옥사디아졸, 피롤로옥사디아졸, 푸로옥사디아졸, 이속사졸로옥사디아졸, 티에노피롤, 티에노이미다졸, 티에노피라졸, 티에노트리아졸, 피롤로티아졸, 이미다조티아졸, 피라졸로티아졸, 트리아졸로티아졸, 푸로티아졸, 옥사졸로티아졸, 옥사졸로이소티아졸, 피롤로이소티아졸, 이미다조이소티아졸, 피라졸로이소티아졸, 이속사졸로이소티아졸, 푸로이소티아졸, 피롤로티아디아졸, 이미다조티아디아졸, 푸로티아디아졸, 이속사졸로티아디아졸, 옥사졸로티아디아졸, 이소티아졸로티아디아졸, 인돌, 이소인돌, 벤즈이미다졸, 인다졸, 인돌리진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 피롤로피리딘, 이미다조피리딘, 피라졸로피리딘, 트리아졸로피리딘, 테트라졸로피리딘, 피롤로피리미딘, 이미다조피리미딘, 피라졸로피리미딘, 피롤로피라진, 이미다조피라진, 피라졸로피라진, 피롤로피리다진, 이미다조피리다진, 피라졸로피리다진, 트리아졸로피리다진, 피롤로트리아진, 푸로피리딘, 푸로피리미딘, 푸로피라진, 푸로피리다진, 푸로트리아진, 옥사졸로피리딘, 옥사졸로피리미딘, 옥사졸로피라진, 옥사졸로피리다진, 이속사졸로피리딘, 이속사졸로피리미딘, 이속사졸로피라진, 이속사졸로피리다진, 옥사디아졸로피리딘, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤족사디아졸, 벤족사진, 벤조디옥솔, 벤조디옥신, 벤조디옥세핀, 티에노피리딘, 티에노피리미딘, 티에노피라진, 티에노피리다진, 티에노트리아진, 티아졸로피리딘, 티아졸로피리미딘, 티아졸로피라진, 티아졸로피리다진, 이소티아졸로피리딘, 이소티아졸로피리미딘, 이소티아졸로피라진, 이소티아졸로피리다진, 티아디아졸로피리딘, 티아디아졸로피리미딘, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤조티아디아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 나프티리딘, 벤조트리아진, 피리도피리미딘, 피리도피라진, 피리도피리다진, 피리도트리아진, 피리미도피리미딘, 피리미도피라진, 피리미도피리다진, 피라지노피라진, 피라지노피리다진, 피라지노트리아진 또는 피라다지노피리다진이 언급될 수 있다.
이들 기는 불포화 또는 부분 불포화 형태로 존재할 수 있고; 예로서, 디히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조티오펜, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 인돌린, 디히드로벤족사진 또는 디히드로벤조디옥산이 언급될 수 있다.
- 헤테로사이클 기는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 포화 3- 내지 7-원 시클릭 기를 의미하는 것으로 이해된다. 예로서, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 아지리딘, 아제티딘, 아제핀, 티오모르폴린, N-메틸피페라진, 호모피페라진, 아제티딘-2-온, 1,2-티아제티딘 1,1-디옥시드, 피롤리딘-2-온, 1,2-이소티아졸리딘 1,1-디옥시드, 피페리딘-2-온, 1,2-티아지난 1,1-디옥시드, 이미다졸리딘-2-온, 옥사졸리딘-2-온, 1,2,5-티아디아졸리딘 1,1-디옥시드, 1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥시드, 테트라히드로피리미딘-2-온, 1,3-옥사지난-2-온, 1,2,6-티아디아지난 1,1-디옥시드, 1,2,3-옥사티아지난 2,2-디옥시드, 피페라진-2-온, 모르폴린-3-온, 1,2,5-티아디아지난 1,1-디옥시드 또는 1,3,4-옥사티아지난 3,3-디옥시드 기가 언급될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, R, Z 및 A 기는 좌측에서 우측으로 읽혀지며; Z 기의 좌측 부분은 "R" 기에 연결되고, "Z"의 우측 부분은 "A" 기에 연결되고; 마찬가지로, "A" 기의 좌측 부분은 "Z" 기에 연결되고, "A"의 우측 부분은 고리계에 연결된다:
Figure pct00002
하기 정의된 바와 같은 다양한 기에서, A, Z, R, RA, RB, R1, R2 또는 R3 기는, 이들이 정의되지 않는 경우에, 상기 언급된 것들과 동일한 정의를 갖는다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중 제1 군의 화합물은
R1이 페닐, 나프틸, 인다닐, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 옥사디아졸, 인다졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 티에닐, 티아졸, 벤조티오펜, 인돌, 디히드로벤조디옥산, 벤조티아디아졸, 피라졸, 디히드로벤족사진 또는 인돌린 기를 나타내고;
R2가 할로겐 원자 또는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 옥소, CH3NHCO, CH3SO2, NH2CO, NH2SO2 또는 피롤리딘-SO2 기로부터 선택된 1개 이상의 기를 나타내고;
R3이 페닐 또는 옥사졸로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화합물;
및 또한 화합물 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-{[3-(2-메틸피리미딘-4-일)벤젠술포닐아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중 제2 군의 화합물은
Z가 결합 또는 CH2, (CH2)2, CH=CH, C≡C, OCH2 또는 OC(CH3)2 기를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중 제3 군의 화합물은
A가 결합, 산소 원자, 황 원자, OCH2 기, O(CH2)2 기, NH, NHCH2 또는 NH(CH2)2 기, SO2 또는 CO 기, CONH 기, CONHCH2 또는 CONH(CH2)2 기, SO2NH 기, SO2NHCH2 또는 SO2NH(CH2)2 기, SO2NHCO, SO2NHCONH 또는 SO2NHCONHCH2 기, OCONH 기, NHCONH 기, NHCONHCH2 기, N(CH3)CONHCH2, NHCONH(CH2)2 또는 N(CH3)CONH(CH2)2 기 또는 SO2N(CH3)CH2 기를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중 제4 군의 화합물은
m 및 n이 1을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중 제5 군의 화합물은
m이 1을 나타내고, n이 0을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중 제6 군의 화합물은
m 및 n이 0을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중 제7 군의 화합물은
R1이 페닐, 나프틸, 인다닐, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 옥사디아졸, 인다졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 티에닐, 티아졸, 벤조티오펜, 인돌, 디히드로벤조디옥산, 벤조티아디아졸, 피라졸, 디히드로벤족사진 또는 인돌린 기를 나타내고;
R2가 할로겐 원자 또는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 옥소, CH3NHCO, CH3SO2, NH2CO, NH2SO2 또는 피롤리딘-SO2 기로부터 선택된 1개 이상의 기를 나타내고;
R3이 페닐 또는 옥사졸로부터 선택된 기를 나타내고;
Z가 결합 또는 CH2, (CH2)2, CH=CH, C≡C, OCH2 또는 OC(CH3)2 기를 나타내고;
A가 결합, 산소 원자, 황 원자, OCH2 기, O(CH2)2 기, NH, NHCH2 또는 NH(CH2)2 기, SO2 또는 CO 기, CONH 기, CONHCH2 또는 CONH(CH2)2 기, SO2NH 기, SO2NHCH2, SO2NH(CH2)2 또는 SO2NHC[CH2]2 기, SO2NHCO, SO2NHCONH 또는 SO2NHCONHCH2 기, OCONH 기, NHCONH 기, NHCONHCH2 기, N(CH3)CONHCH2, NHCONH(CH2)2 또는 N(CH3)CONH(CH2)2 기 또는 SO2N(CH3)CH2 기를 나타내고;
m 및 n이 서로 독립적으로 0 또는 1의 정수를 나타내는 것인
염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물로 구성된다.
상기 정의된 바와 같은 제1 내지 제7 군의 조합이 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다.
특히, 본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중 하기 화합물이 언급될 수 있다:
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(m-톨릴)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(4-시아노페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(4-(메틸카르바모일)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(나프트-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(벤족사졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(5-플루오로벤즈[d]이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(6-플루오로벤즈[d]이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(2-옥소-2,3-디히드로벤조이미다졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(5-클로로-2-옥소-2,3-디히드로벤조이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(5-(트리플루오로메틸)벤조트리아졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[5-(4-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(벤질)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[2-(4-클로로페닐)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(4-클로로페닐에티닐)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-(4'-플루오로비페닐-3-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-(3'-시아노비페닐-3-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 (S)-3-(4'-플루오로비페닐-3-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 (R)-3-(4'-플루오로비페닐-3-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 (S)-3-(3'-시아노비페닐-3-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 (R)-3-(3'-시아노비페닐-3-일옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(4-플루오로페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(4-카르바모일페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(3'-플루오로비페닐-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(4'-플루오로비페닐-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(3'-클로로비페닐-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(4'-클로로비페닐-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(3'-시아노비페닐-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(4'-시아노비페닐-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(3'-시아노비페닐-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(4'-시아노비페닐-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(3'-메톡시비페닐-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(4'-메톡시비페닐-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(4-클로로나프트-1-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(나프트-2-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(6-시아노나프트-2-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(6-메톡시나프트-2-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(7-메톡시나프트-2-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(피리딘-4-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[6-(3-시아노페닐)피리딘-2-일옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[5-(3-시아노페닐)피리딘-3-일옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[6-(3-시아노페닐)피리미딘-4-일옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[6-(4-플루오로페닐)피라진-2-일옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[6-(3-시아노페닐)피라진-2-일옥시]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(4-클로로나프트-1-일옥시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(3'-시아노비페닐-3-일옥시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(4'-시아노비페닐-3-일옥시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(3'-시아노비페닐-4-일옥시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(4'-시아노비페닐-4-일옥시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(나프트-2-일옥시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(6-메톡시나프트-2-일옥시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(7-메톡시나프트-2-일옥시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(6-시아노나프트-2-일옥시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[2-(비페닐-4-일옥시)에틸]-피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[2-(4-클로로나프트-1-일옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(6-브로모피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(5-시아노피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(5-카르바모일피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(4-트리플루오로메틸피리미딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(2-브로모피리미딘-4-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[6-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[6-(3-시아노페닐)피리딘-2-일아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[2-(3-시아노페닐)피리미딘-4-일아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(6-클로로피리딘-2-일아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(피리딘-4-일술파닐)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(벤젠술포닐)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(4-클로로벤조일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(4-메틸벤조일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(3-클로로벤조[b]티오펜-2-카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[2-(4-클로로페녹시)아세틸아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-[(E)-(3-페닐아크릴로일)아미노]아제티딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(E)-(3-페닐아크릴로일)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(4-클로로벤조일아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-{[(3-클로로벤조[b]티오펜-2-카르보닐)아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-{[2-(4-클로로페녹시)아세틸아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-{[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로피오닐아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-{[(E)-(3-페닐아크릴로일)아미노]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-{[(E)-(3-페닐아크릴로일)아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-{[2-(4-클로로페녹시)아세틸아미노]메틸}피롤리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-(2-(페닐아세틸아미노)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-{2-[2-(4-클로로페녹시)아세틸아미노]에틸}아제티딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-{2-[(E)-(3-페닐아크릴로일)아미노]에틸}아제티딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-(5-브로모-2-메톡시벤젠술포닐아미노)아제티딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-(4-브로모-2-플루오로벤젠술포닐아미노)아제티딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-(인단-5-술포닐아미노)아제티딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-(비페닐-4-술포닐아미노)아제티딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-(4-메틸나프탈렌-1-술포닐아미노)아제티딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-(5-클로로티오펜-2-술포닐아미노)아제티딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-(5-브로모티오펜-2-술포닐아미노)아제티딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-[(벤조[b]티오펜-2-카르보닐)아미노]아제티딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(3-클로로벤젠술포닐아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(5-브로모-2-메톡시벤젠술포닐아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(나프탈렌-1-술포닐아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(나프탈렌-2-술포닐아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-(페닐메탄술포닐아미노)아제티딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(페닐메탄술포닐아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-[(4-클로로벤젠술포닐아미노)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-[(3-클로로벤젠술포닐아미노)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-[(4-클로로벤젠술포닐아미노)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-[(나프탈렌-1-술포닐아미노)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-[(나프탈렌-2-술포닐아미노)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-((벤젠술포닐아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(4-플루오로벤젠술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(2-클로로벤젠술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(3-클로로벤젠술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(4-클로로벤젠술포닐아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(톨루엔-2-술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(톨루엔-3-술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(톨루엔-4-술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(3-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐아미노)-메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(4-(트리플루오로메틸)벤젠술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(3-메톡시벤젠술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(4-메톡시벤젠술포닐-아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(3-{트리플루오로메톡시}벤젠술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(4-{트리플루오로메톡시}벤젠술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(4-플루오로-2-{트리플루오로메틸}벤젠술포닐-아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(4-시아노벤젠술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(3-플루오로-4-메틸벤젠술포닐-아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(3,4-디플루오로벤젠술포닐-아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 [(3,4-디클로로벤젠술포닐-아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(3-클로로-4-메틸벤젠술포닐-아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(3-클로로-4-{트리플루오로메톡시}벤젠-술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(3,4-디메틸벤젠술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(3-플루오로-4-메톡시벤젠술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(4-플루오로-3-메틸벤젠술포닐-아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(3-클로로-4-플루오로벤젠술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(4-플루오로-3-메톡시벤젠술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(4-플루오로-3-{트리플루오로메틸}벤젠술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(4-클로로-3-{트리플루오로메틸}벤젠술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(4-{메탄술포닐}벤젠술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-{[4-(피롤리딘-1-술포닐)벤젠술포닐아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(비페닐-4-술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(나프탈렌-1-술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(나프탈렌-2-술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(3,5-디메틸이속사졸-4-술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(4-{옥사졸-5-일}벤젠술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(4-클로로페닐메탄술포닐아미노)-메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[1-(4-클로로벤젠술포닐아미노)시클로프로필]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-[2-(3-클로로벤젠술포닐아미노)에틸]아제티딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-[2-(4-클로로벤젠술포닐아미노)에틸]아제티딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-[2-(나프탈렌-1-술포닐아미노)에틸]아제티딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-[2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)에틸]아제티딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(페녹시카르보닐아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(3-페닐우레이도)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[3-(3-클로로페닐)우레이도]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[3-(4-클로로페닐)우레이도]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[3-(3-시아노페닐)우레이도]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[3-(4-시아노페닐)우레이도]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[3-(2,4-디클로로페닐)우레이도]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[3-(2,5-디클로로페닐)우레이도]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[3-(5-클로로-2-메톡시페닐)우레이도]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[3-(3-카르바모일페닐)우레이도]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(3-벤질우레이도)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-[3-(4-클로로페닐)우레이도메틸]아제티딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-[3-(3-클로로페닐)우레이도메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-[3-(4-클로로페닐)우레이도메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-[3-(4-시아노페닐)우레이도메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[3-(4-클로로페닐)우레이도메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-{3-[2-(4-{트리플루오로메틸}페닐)티아졸-4-일]-우레이도메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-(3-벤질우레이도메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(3-벤질우레이도메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-(3-메틸-3-페닐우레이도메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-{2-[3-(3-클로로페닐)우레이도]에틸}아제티딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-{2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]에틸}아제티딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-{2-[3-(4-시아노페닐)우레이도]에틸}아제티딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-[2-(3-메틸-3-페닐우레이도)에틸]아제티딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-{2-[3-(4-클로로페닐)우레이도]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-[2-(3-벤질우레이도)에틸]아제티딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(4-클로로벤젠술포닐아미노-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-({[(4-클로로페닐)술포닐]카르바모일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[({[(4-클로로페닐)술포닐]카르바모일}아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(3-카르바모일페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(3-카르바모일페녹시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(인돌-1-카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-{[(인돌-1-카르보닐)아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(2-플루오로벤젠술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(2-{트리플루오로메틸}벤젠술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(2-메톡시벤젠술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(3-시아노벤젠술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(3-클로로-2-플루오로벤젠술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(벤조[b]티오펜-3-술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[1-(4-메톡시벤젠술포닐아미노)시클로프로필]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-{2-[(1H-인돌-1-일카르보닐)아미노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-({[3-(메틸술포닐)페닐]카르바모일}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-{[(1H-벤즈이미다졸-5-일카르바모일)아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-{[(1H-인다졸-6-일카르바모일)아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(4-카르바모일페녹시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[2-(3-카르바모일페녹시)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[2-(4-카르바모일페녹시)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(4-(메탄술포닐)벤젠술포닐아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(피리딘-3-술포닐아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(2-{트리플루오로메톡시}벤젠술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(2-메톡시-4-메틸벤젠술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(2,4-디메톡시벤젠술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(2,5-디메톡시벤젠술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(5-플루오로-2-메톡시벤젠술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(5-메탄술포닐-2-메톡시벤젠술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(4-클로로-2,5-디메틸벤젠술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-{[3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤젠술포닐아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(벤조[1,2,5]티아디아졸-4-술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤즈[1,4]옥사진-7-술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-{[3-(2-메틸피리미딘-4-일)벤젠술포닐아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(피리딘-3-술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(6-클로로피리딘-3-술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-{[N-4-(클로로벤젠술포닐)-N-메틸아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[2-(4-(메탄술포닐)벤젠술포닐아미노)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[2-(피리딘-3-술포닐아미노)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-[1-(4-클로로벤젠술포닐아미노)시클로프로필]아제티딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-[1-(5-메탄술포닐-2-메톡시벤젠술포닐아미노)시클로프로필]아제티딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-[1-(피리딘-3-술포닐아미노)시클로프로필]아제티딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-[1-(4-{메탄술포닐}벤젠술포닐아미노)시클로프로필]아제티딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(4-{메탄술포닐}페닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(4-술파모일페닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(2-카르바모일피리딘-4-일아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(4-카르바모일피리딘-2-일아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(5-카르바모일피리딘-2-일아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(6-카르바모일피리딘-2-일아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(5-카르바모일피라진-2-일아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(4-카르바모일피라졸-1-일메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[2-(5-카르바모일피리딘-2-일아미노)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[2-(4-카르바모일피리미딘-2-일아미노)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[2-(5-카르바모일피라진-2-일아미노)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[2-(6-카르바모일피라진-2-일아미노)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(2,3-디히드로벤즈[1,4]옥사진-4-카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-{[(2,3-디히드로벤즈[1,4]옥사진-4-카르보닐)아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[2-(3-{메탄술포닐}벤조일아미노)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[2-(4-{메탄술포닐}벤조일아미노)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[2-(4-술파모일벤조일아미노)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-{2-[(2,3-디히드로벤즈[1,4]옥사진-4-카르보닐)아미노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[3-(1H-벤즈이미다졸-5-일)우레이도]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[3-(1-메탄술포닐-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)우레이도]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[3-(1H-인다졸-6-일)우레이도]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[3-(5-메탄술포닐-2-메톡시페닐)우레이도메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-{3-[2-메톡시-5-(피롤리딘-1-술포닐)페닐]우레이도메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
● 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[3-(1-메탄술포닐-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)우레이도메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
이하에서, 용어 "보호기 Pg"는 한편으로 합성 동안 반응성 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아민을 보호할 수 있고, 다른 한편으로 합성 종료시 무손상 반응성 관능기를 재생시킬 수 있는 기를 의미하는 것으로 이해된다. 보호기, 및 보호 및 탈보호 방법의 예는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons Inc., New York), 1991]에 기재되어 있다.
하기에서 용어 "이탈기"는 전자 쌍의 이탈과 함께 불균일 결합을 분리함으로써 분자로부터 용이하게 절단될 수 있는 기를 의미하는 것으로 이해된다. 따라서, 이 기는, 예를 들어 치환 반응 동안 또 다른 기에 의해 용이하게 대체될 수 있다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 하기하는 방법에 따라 제조될 수 있다:
본 발명에 따른 화합물의 일반적인 제조 방법 (반응식 1)은 염기 또는 염 형태의 화학식 II의 아민 (식 중, m, n, A, Z 및 R은 상기 정의된 바와 같음)을 화학식 III의 유도체 (식 중, X는 이탈기, 예컨대 염소 원자, 4-니트로페녹시 기, 이미다졸 기, 1,2,4-트리아졸 기 또는 N-옥시숙신이미드 기를 나타냄)와 반응시키는 것으로 이루어진다. 상기 반응은 용매, 예컨대 디클로로메탄, 아세토니트릴, N-메틸피롤리디논, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 또는 이들 용매의 혼합물 중에서, 임의로 염기, 예컨대 피리딘 또는 디이소프로필에틸아민, 및 촉매, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에 0 내지 80℃의 온도에서 수행된다.
<반응식 1>
Figure pct00003
화학식 II의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에 기재되어 있거나, 또는 하기 실시예에 설명된 바와 같이, 문헌에 기재되거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 용매, 예컨대 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 N-메틸피롤리디논 중에서, 임의로 염기, 예컨대 피리딘 및 촉매, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에 0 내지 80℃의 온도에서 알콜 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올을 트리포스겐, 4-니트로페닐 클로로포르메이트, 카르보닐디이미다졸, 카르보닐디(1,2,4-트리아졸) 또는 카르보닐디(N-옥시숙신이미드)와 반응시킴으로써 제조된다. 화합물 III은 일반적으로 동일계내에서 제조되고 사용된다. 화학식 III의 일부 화합물은 문헌에 이미 보고된 바 있다 (X = 염소, 문헌 [Synthesis, 1993 (1), 103-106]; X = 이미다졸, 문헌 [Tetrahedron Letters, 1982, 23 (20), 2113-2116]; X = 1,2,4-트리아졸, 문헌 [Chem. Pharm. Bull., 1983, 31 (12), 4578-4581]).
대안적으로, A가 CON(RA), CON(RA)-(C1-C6)알킬렌, SO2N(RA), SO2N(RA)-(C1-C6)알킬렌, N(RB)CON(RA), N(RB)CON(RA)-(C1-C6)알킬렌, OCON(RA) 또는 OCON(RA)-(C1-C6)알킬렌 기를 나타내고, R, Z, m 및 n이 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 Ia의 화합물은 화학식 IV의 유도체 (식 중, W는 카르보닐 클로라이드 (COCl), 술포닐 클로라이드 (SO2Cl), 이소시아네이트 (NCO), 카르바모일 클로라이드 (N(RB)COCl) 또는 클로로포르메이트 (OCOCl) 관능기를 나타냄)를 화학식 V의 유도체 (식 중, V는 아민 HN(RA) 또는 HN(RA)-(C1-C6)알킬렌 관능기를 나타냄)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다 (반응식 2). 상기 화학식 V의 유도체는 하기와 같을 수 있다:
- m 및 n이 1을 나타내는 경우에는, 헥사플루오로이소프로필 피페리딘-1-카르복실레이트 유도체;
- m이 1을 나타내고 n이 0을 나타내는 경우에는, 헥사플루오로이소프로필 피롤리딘-1-카르복실레이트 유도체;
- m 및 n이 0을 나타내는 경우에는, 헥사플루오로이소프로필 아제티딘-1-카르복실레이트 유도체.
<반응식 2>
Figure pct00004
상기 반응은 용매, 예컨대 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 N-메틸피롤리디논 중에서, 임의로 염기, 예컨대 피리딘 또는 디이소프로필에틸아민 및 촉매, 예컨대 4-디메틸아미노피리딘의 존재 하에, 온도 0 내지 80℃에서 수행된다.
화학식 IV의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에 기재되어 있거나, 또는 문헌에 기재되거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
염기 또는 염 형태의 화학식 V의 화합물은 신규한 것이고, 본 발명 내에 포함된다. 이들은 화학식 Ia의 화합물의 합성에서 중간체로서 유용하고, 하기 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 몇몇 화합물의 제조를 설명한다. 이들 실시예는 비제한적이고, 단지 본 발명을 예시하기 위하여 제공된다. 미량분석, IR 및 NMR 스펙트럼 및/또는 LC/MS 분석으로 수득된 화합물의 구조 및 순도를 확인한다. 실시예에서의 화합물 번호는 하기 표에 제공된 것을 나타내고, 여기에는 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성이 기재되어 있다.
양성자 핵 자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼을 d3-클로로포름 (CDCl3), d6-(디메틸 술폭시드) (DMSO) 또는 d4-메탄올 (CD3OD) 중 200 MHz 또는 400 MHz (화학적 이동 δ (ppm))에서 기록하였다. 신호를 특징화하기 위해 사용된 약어는 다음과 같다: s = 단일선, m = 다중선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, sept. = 칠중선.
LC/MS 분석 방법의 예는 하기에 상세히 기재되어 있다. 체류 시간 (Rt)은 분으로 표현된다.
방법 A:
HPLC / 트랩(Trap) - 5 mM 아세트산암모늄 / 아세토니트릴 구배
T0: 100%A - T13 내지 T16 min: 100%B - T16.5 내지 T20 min: 100%A
경로 A: 아세트산암모늄 + 3% 아세토니트릴; 경로 B: 아세토니트릴
유량: 0.5 ml/min - T°= 40℃
칼럼: 크로마실(Kromasil) C18 (50*2.1 mm; 3.5 μm)
방법 B:
HPLC / ZQ - 물 / 아세토니트릴 / 트리플루오로아세트산 구배
T0: 100%A - T13 내지 T16 min: 100%B - T16.5 내지 T20 min: 100%A
경로 A: 물+0.05% 트리플루오로아세트산+3% 아세토니트릴; 경로 B: 아세토니트릴+0.035% 트리플루오로아세트산
유량: 0.5 ml/min - T°= 40℃
칼럼: 크로마실 C18 (50*2.1 mm; 3.5 μm)
방법 C:
HPLC / ZQ - 5 mM 아세트산암모늄 / 아세토니트릴 구배
T0: 100%A - T5.5 내지 T7 min: 100%B - T7.1 내지 T10 min: 100%A
경로 A: 아세트산암모늄 + 3% 아세토니트릴; 경로 B: 아세토니트릴
유량: 0.8 ml/분 - T°= 40℃
칼럼: 크로마실 C18 (50*2.1 mm; 3.5 μm)
방법 D:
UPLC / TOF - 물 / 아세토니트릴 / 트리플루오로아세트산 구배
T0: 98%A - T1.6 내지 T2.1 min: 100%B - T2.5 내지 T3 min: 98%A
경로 A: 물 + 0.05% 트리플루오로아세트산; 경로 B: 아세토니트릴 + 0.035% 트리플루오로아세트산
유량: 1.0 ml/분 - T°= 40℃
칼럼: 액퀴티(Acquity) BEH C18 (50*2.1 mm; 1.7 μm)
방법 E:
HPLC / TOF - 물 / 아세토니트릴 / 트리플루오로아세트산 구배
T0: 95%A - T2.5분: 95%B
경로 A: 물 + 0.05% 트리플루오로아세트산; 경로 B: 아세토니트릴 + 0.05% 트리플루오로아세트산
유량: 1.3 ml/min - 주위 온도
칼럼: YMC-팩 제이스피어(YMC-Pack Jsphere) H80 (33*2.1 mm; 4 μm)
실시예 1 (화합물 번호 5)
2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(4-시아노페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00005
디클로로메탄 9 ml 중 1,1,1,3,3,3-트리플루오로-2-프로판올 0.604 g (3.6 mmol), 피리딘 0.32 ml (3.96 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.014 g (0.12 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 디클로로메탄 8 ml 중 트리포스겐 0.356 g (1.2 mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 적가하였다. 교반을 주위 온도에서 6시간 동안 계속하였다. 4-(피페리딘-4-일)벤조니트릴 0.670 g (3.6 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 1.31 ml (7.92 mmol)를 후속적으로 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하면서 정치시켰다. 디클로로메탄 23 ml를 첨가하였다. 유기 상을 빙냉수 40 ml로 3회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 15:85 혼합물로 용리를 수행하면서 정제하였다. 결정화를 n-헥산으로부터 수행하여 생성물 0.32 g (0.84 mmol)을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00006
실시예 2 (화합물 번호 10)
2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(6-플루오로벤즈[d]이속사졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00007
디클로로메탄 6 ml 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 0.342 g (1.7 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 디클로로메탄 5 ml 중 1,1,1,3,3,3-트리플루오로-2-프로판올 0.571 g (3.4 mmol), 피리딘 0.28 ml (3.4 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.011 g (0.1 mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 6-플루오로-3-(피페리딘-4-일)벤즈[d]이속사졸 0.374 g (1.7 mmol) 및 이어서 디이소프로필에틸아민 0.74 ml (4.25 mmol)를 후속적으로 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 실리카 4 g을 첨가하고, 혼합물을 증발 건조시켰다. 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 10:90 혼합물 및 이어서 15:85 혼합물로 용리를 수행하면서 정제하였다. 결정화를 n-헥산 중에서 수행하여 생성물 0.45 g (1.09 mmol)을 백색 결정 형태로 수득하였다.
Figure pct00008
실시예 3 (화합물 번호 12)
2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(5-클로로-2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00009
카르보닐디(1,2,4-트리아졸) 0.328 g (2 mmol)을 디클로로메탄 10 ml 중 1,1,1,3,3,3-트리플루오로-2-프로판올 0.6725 g (4 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.012 g (0.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 이어서 5-클로로-1-피페리딘-4-일-1,3-디히드로벤즈이미다졸-2-온 0.503 g (2 mmol)을 첨가하였다. 교반을 주위 온도에서 3시간 동안 계속하고, 디클로로메탄을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 50 ml 및 1N 수성 염산 20 ml의 혼합물 중에 녹였다. 유기 상을 침강에 의해 분리하고, 이어서 물 20 ml로 2회 및 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액 20 ml로 세척하였다. 이것을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 시클로헥산 30:70, 이어서 40:60 및 50:50 혼합물로 용리를 수행하면서 정제하였다. 재결정화를 후속적으로 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 혼합물에 대한 고온 조건 하에 수행하여 생성물 0.28 g (0.62 mmol)을 백색 결정질 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00010
실시예 4 (화합물 번호 75)
2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00011
카르보닐디(N-옥시숙신이미드) 0.512 g (2 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.012 g (0.1 mmol)을 디클로로메탄 7 ml 중 1,1,1,3,3,3-트리플루오로-2-프로판올 0.504 g (3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이것을 0℃로 냉각시키고, (4-클로로-페닐)(피페리딘-4-일)메타논 히드로클로라이드 0.520 g (2 mmol) 및 이어서 디이소프로필에틸아민 1.04 ml (6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 빙냉수 20 ml 및 빙냉 디클로로메탄 50 ml를 첨가하였다. 유기 상을 침강에 의해 분리하였다. 이것을 빙냉수로 2회 및 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액 20 ml로 세척하였다. 이것을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 5:95 및 이어서 10:90 혼합물로 용리를 수행하면서 정제하여 생성물 0.175 g (0.42 mmol)을 무색 오일 형태로 수득하였다.
Figure pct00012
실시예 5 (화합물 번호 33)
2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(3'-시아노비페닐-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00013
5.1. tert-부틸 4-(3'-시아노비페닐-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
디이소프로필 아조디카르복실레이트 1.210 g (5.99 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 테트라히드로푸란 12 ml 중 3'-히드록시비페닐-3-카르보니트릴 0.974 g (4.99 mmol), tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 1.205 g (5.99 mmol) 및 트리페닐포스핀 1.570 g (5.99 mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 적가하였다. 혼합물을 후속적으로 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 실리카 15 g을 첨가하고, 혼합물은 증발 건조시켰다. 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 10:90 및 이어서 15:85 혼합물로 용리를 수행하면서 정제하여 생성물 1.538 g (4.06 mmol)을 무색 오일 형태로 수득하였다.
5.2. 3'-(피페리딘-4-일옥시)비페닐-3-카르보니트릴
단계 5.1.에서 수득된 tert-부틸 4-(3'-시아노비페닐-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 1.508 g (3.98 mmol)을 디클로로메탄 13 ml 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 3.07 ml (39.84 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이것을 증발 건조시키고, 이어서 1,2-디클로로에탄 12 ml로 2회 공증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 18 ml 및 1N 수성 수산화나트륨 용액 9 ml의 혼합물 중에 녹였다. 유기 상을 침강에 의해 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 12 ml로 추출하였다. 유기 상을 물 18 ml 및 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액 18 ml로 세척하였다. 이것을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 생성물 1.026 g (3.68 mmol)를 오렌지색 오일 형태로 수득하였다.
5.3. 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(3'-시아노비페닐-3-일옥시)피페리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 6 ml 중 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 0.504 g (3 mmol), 피리딘 0.27 ml (3 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.012 g (0.1 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 디클로로메탄 7 ml 중 트리포스겐 0.296 g (1 mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 4.9 ml 중 단계 5.2.에서 수득된 3'-(피페리딘-4-일옥시)비페닐-3-카르보니트릴 0.835 g (3 mmol)의 용액 및 이어서 디이소프로필에틸아민 1.09 ml (6.6 mmol)를 후속적으로 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄 11 ml를 첨가하고, 유기 상을 빙냉수 25 ml로 3회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 10:90 혼합물로 용리를 수행하면서 정제하였다. 결정화를 후속적으로 n-헥산으로부터 수행하여 생성물 0.635 g (1.34 mmol)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
Figure pct00014
실시예 6 (화합물 번호 65)
2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 (1:1)
Figure pct00015
6.1. tert-부틸 4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
디메틸 술폭시드 5 ml 중 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘 0.678 g (3 mmol), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 0.901 g (4.5 mmol) 및 탄산칼륨 0.829 g (6 mmol)의 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 이어서 에틸 아세테이트 50 ml 및 물 15 ml를 첨가하였다. 유기 상을 침강에 의해 분리하고, 물 15 ml로 2회 및 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액 15 ml로 세척하였다. 이것을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 20:80 및 이어서 30:70 혼합물로 용리를 수행하면서 정제하여 생성물 0.864 g (2.5 mmol)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
융점 (℃): 152
6.2. (피페리딘-4-일)(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아민
단계 6.1.에서 수득된 tert-부틸 4-(5-(트리플루오로메틸)(피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 0.860 g (2.49 mmol)을 디클로로메탄 8.5 ml 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 1.91 ml를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄을 증발시키고, 이어서 잔류물을 1,2-디클로로에탄 10 ml로 2회 공증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 50 ml, 1N 수성 수산화나트륨 용액 10 ml 및 33% 수성 암모니아 용액 5 ml의 혼합물 중에 녹였다. 유기 상을 침강에 의해 분리하였다. 이것을 물 10 ml로 2회 및 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액 10 ml로 세척하였다. 이것을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 생성물 0.572 g (2.33 mmol)을 회백색 고체 형태로 제조하였다.
융점(℃): 128
6.3. 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(5-(트리플루오로메틸)(피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 3 ml 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 0.467 g (2.32 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 디클로로메탄 1.5 ml 중 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 0.781 g (4.64 mmol), 피리딘 0.38 ml (4.64 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.014 g (0.11 mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 정치시키고, 이어서 디클로로메탄 5 ml 중 단계 6.2.에서 수득된 (피페리딘-4-일)(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)아민 0.569 g (2.32 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 1.22 ml (6.96 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반하고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 10 ml, 디에틸 에테르 50 ml 및 물 20 ml의 혼합물 중에 녹였다. 유기 상을 침강에 의해 분리하고, 이어서 1M 수성 탄산칼륨 용액 20 ml로 3회 세척하였다. 수성 상을 디에틸 에테르 20 ml로 재추출하였다. 유기 상을 물 20 ml 및 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액 20 ml로 세척하였다. 이들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 15:85 및 이어서 20:80 혼합물로 용리를 수행하면서 정제하여 생성물 0.766 g (1.74 mmol)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
Figure pct00016
6.4. 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(5-(트리플루오로메틸)(피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 (1:1)
단계 6.3에서 수득된 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 0.75 g (1.71 mmol)을 디이소프로필 에테르 15 ml 중에 용해시켰다. 이소프로판올 중 5N 염산 용액 0.68 ml를 첨가하였다.
혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 고온 조건 하에 아세톤 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정화하여 생성물 0.616 g (1.30 mmol)을 백색 결정 형태로 수득하였다.
Figure pct00017
실시예 7 (화합물 번호 120)
2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(4-클로로벤젠술포닐아미노)메틸]-피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00018
7.1. tert-부틸 4-[(4-클로로벤젠술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 5 ml 중 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드 0.844 g (4 mmol)의 용액을 디클로로메탄 9 ml 중 tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 0.857 g (4 mmol), 디이소프로필에틸아민 0.99 ml (6 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.024 g (0.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 유기 상을 물 10 ml로 및 이어서 1N 수성 염산 용액 4 ml로, 물 14 ml로 2회, 1N 수성 수산화나트륨 용액 14 ml로 2회, 물 14 ml로 3회 및 포화 수성 염화나트륨 용액 14 ml로 세척하였다. 이것을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 생성물 1.371 g (3.52 mmol)을 오렌지색 페이스트 형태로 수득하였고, 이것을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
7.2. 4-클로로-N-(피페리딘-4-일메틸)벤젠술폰아미드
단계 7.1.에서 수득된 tert-부틸 4-[(4-클로로벤젠술포닐아미노)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 1.364 g (3.51 mmol)을 디클로로메탄 11 ml 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 2.7 ml (35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 이어서 증발 건조시켰다. 잔류물을 1N 수성 염산 용액 11 ml 중에 녹였다. 수성 상을 디에틸 에테르 11 ml로 3회 세척하고, 이어서 33% 수성 수산화나트륨 용액 1.6 ml를 첨가하였다. 추출을 디클로로메탄 11 ml로 3회 및 이어서 클로로포름 15 ml로 3회 수행하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 생성물 0.847 g (2.93 mmol)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
7.3. 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[(4-클로로벤젠술포닐아미노)메틸]-피페리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 6 ml 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 0.59 g (2.93 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 디클로로메탄 6 ml 중 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 0.984 g (5.86 mmol), 피리딘 0.48 ml (5.86 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.015 g (0.17 mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 정치시키고, 이어서 디클로로메탄 9 ml 중 단계 7.2.에서 수득된 4-클로로-N-(피페리딘-4-일메틸)벤젠술폰아미드 0.846 g (2.93 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 1.21 ml (7.33 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 16 ml 및 디에틸 에테르 56 ml의 혼합물 중에 녹였다. 유기 상을 물 50 ml로 4회 및 이어서 1M 수성 탄산나트륨 용액 70 ml, 물 70 ml 및 포화 수성 염화나트륨 용액 70 ml로 세척하였다. 이것을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 25:75 혼합물로 용리를 수행하면서 정제하였다. 결정화를 n-헥산으로부터 수행하여 생성물 0.849 g (1.75 mmol)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
Figure pct00019
실시예 8 (화합물 번호 166)
2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[3-(3-클로로페닐)우레이도]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00020
8.1. 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
4-니트로페닐 클로로포르메이트 3.02 g (15 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에 디클로로메탄 10 ml 중 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 3.15 ml (30 mmol), 피리딘 2.42 ml (30 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.091 g (0.75 mmol)의 0℃로 냉각된 용액에 적가하였다. 혼합물을 정치시켜 주위 온도에서 밤새 반응시켰다. 이것을 0℃로 냉각시키고, tert-부틸 (피페리딘-4-일)카르바메이트 3.00 g (15 mmol)을 조금씩 첨가하고, 이어서 디이소프로필에틸아민 6.55 ml (37.5 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 20 ml, 물 30 ml 및 디에틸 에테르 60 ml의 혼합물 중에 녹였다. 유기 상을 침강에 의해 분리하였다. 이것을 물 30 ml로 및 이어서 1M 수성 탄산나트륨 용액 30 ml로 4회, 물 30 ml로 2회 및 포화 수성 염화나트륨 용액 30 ml로 세척하였다. 이것을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 생성물 5.18 g (13.1 mmol)을 회백색 고체 형태로 수득하였다.
Figure pct00021
8.2. 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
단계 8.1.에서 수득된 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 5.10 g (12.93 mmol)을 디클로로메탄 18 ml 중에 용해시키고, 이소프로판올 중 염산의 5N 용액 5.2 ml를 교반하면서 첨가하였다. 3시간 후에, 염산 용액의 추가 2.6 ml를 첨가하였다. 교반을 주위 온도에서 밤새 계속하였다. 혼합물을 증발 건조시켰다. 디이소프로필 에테르 50 ml를 첨가하였다. 교반을 3시간 동안 계속하였다. 고체를 여과하고, 이어서 오산화인의 존재 하에 진공 하에 건조시켜 생성물 4.27 g (12.9 mmol)을 회백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00022
8.3. 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[3-(3-클로로페닐)우레이도]피페리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 3 ml 중의 용액으로 디이소프로필에틸아민 0.30 ml (1.72 mmol) 및 이어서 3-클로로페닐 이소시아네이트 0.230 g (1.5 mmol)을 디클로로메탄 3 ml 중 단계 8.2.에서 수득된 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 0.545 g (1.65 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 이것을 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 40 ml 및 물 10 ml의 혼합물 중에 녹였다. 유기 상을 침강에 의해 분리하였다. 이것을 물 10 ml 및 이어서 1N 수성 염산 용액 10 ml, 물 10 ml 및 포화 수성 염화나트륨 용액 10 ml로 세척하였다. 이것을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 30:70 및 이어서 40:60 혼합물로 용리를 수행하면서 정제하였다. 재결정화를 고온 조건 하에 에틸 아세테이트 및 n-헥산의 혼합물로부터 수행하여 생성물 0.51 g (1.14 mmol)을 백색 결정질 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00023
실시예 9 (화합물 번호 87)
2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-{[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로피오닐아미노]-메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00024
9.1. 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
상기 실시예 2, 6.3. 및 7.3.에 기재된 바와 같이, 디클로로메탄 13 ml 중의 용액으로 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 0.41 ml (3.91 mmol), 피리딘 0.32 ml (3.91 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 0.023 g (0.19 mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트 0.75 g (3.72 mmol)의 혼합물을 정치시켜 주위 온도에서 밤새 반응시켰다. tert-부틸 (피페리딘-4-일)메틸카르바메이트 0.84 g (3.90 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 2.1 ml (11.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 유기 상을 1N 수성 수산화나트륨 용액 25 ml로 5회 및 이어서 1N 수성 염산 용액 25 ml로 2회 세척하였다. 이것을 황산마그네슘 상에서 건조시켜 생성물 1.6 g을 오일 형태로 수득하였다.
생성물을 디옥산 중 염산 4N 용액 9.7 ml (39 mmol) 중에 녹였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 이어서 증발 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에 녹이고, 생성물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 생성물 0.91 g (2.64 mmol)을 회백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00025
9.2. 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-{[2-(4-클로로페녹시)-2-메틸-프로피오닐아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
단계 9.1.에서 수득된 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 0.10 g (0.29 mmol) 및 2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로피오닐 클로라이드 0.071 g (0.29 mmol)을 디클로로메탄 1.5 ml 중에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민 0.13 ml (0.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄 1.5 ml를 첨가하였다. 유기 상을 1N 수성 염산 용액 2 ml로 세척하고, 이어서 소수성 카트리지를 통해 여과하고, 증발 건조시켰다. 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 15분 내에 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 10:90에서 40:60의 구배로 용리를 수행하면서 정제하여 생성물 0.089 g (0.176 mmol)을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00026
실시예 10 (화합물 번호 191)
2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-[2-(3-메틸-3-페닐우레이도)에틸]아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00027
10.1. 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-(2-아미노에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
상기 실시예 9.1.에 기재된 바와 같이, 디클로로메탄 50 ml 중의 용액으로 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 1.65 ml (15.63 mmol), 피리딘 1.27 ml (15.63 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 0.090 g (0.74 mmol) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트 3.0 g (14.88 mmol)의 혼합물을 정치시켜 주위 온도에서 밤새 반응시켰다.
용액의 절반을 취출하였다. tert-부틸 (2-(아제티딘-3-일)에틸)카르바메이트 1.853 g (7.83 mmol), 디이소프로필에틸아민 4.19 ml (23.49 mmol) 및 디클로로메탄 20 ml를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 유기 상을 후속적으로 1N 수성 수산화나트륨 용액 50 ml로 3회 및 이어서 1N 수성 염산 용액 50 ml로 세척하였다. 이것을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 생성물 3.00 g을 수득하였다.
생성물을 디옥산 중 염산의 4N 용액 19 ml (76 mmol) 중에 녹였다. 디옥산 추가 20 ml를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 이것을 증발 건조시켜 생성물 2.50 g (7.56 mmol)을 고체화되는 오일 형태로 수득하였다.
Figure pct00028
10.2. 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-[2-(3-메틸-3-페닐우레이도)에틸]아제티딘-1-카르복실레이트
단계 10.1.에서 수득된 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-(2-아미노에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 0.112 g (0.34 mmol)을 디클로로메탄 2 ml 중에 용해시켰다. N-메틸-N-페닐카르바모일 클로라이드 0.054 g (0.32 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.15 ml (0.85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 유기 상을 1N 수성 수산화나트륨 용액 2 ml로 3회 및 이어서 1N 수성 염산 용액 2 ml로 세척하였다. 이것을 소수성 카트리지를 통한 여과에 의해 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 15분 내에 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 15:85에서 45:55의 구배로 용리를 수행하면서 정제하여 생성물 0.06 g (0.14 mmol)을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00029
실시예 11 (화합물 번호 113)
2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-[(나프탈렌-1-술포닐아미노)메틸]-피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00030
11.1. 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
실시예 10.1.에서 기재된 바와 동일한 절차로, (tert-부틸 (2-(아제티딘-3-일)에틸)카르바메이트 대신에) tert-부틸 (피롤리딘-3-일메틸)카르바메이트 1.56 g (7.83 mmol)를 사용하여, 생성물 1.51 g (4.56 mmol)을 오일 형태로 수득하고, 이것을 다음 단계에 그대로 사용하였다. 고체 샘플을 에틸 아세테이트로부터 연화처리함으로써 수득하였다.
Figure pct00031
11.2. 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-[(나프탈렌-1-술포닐아미노)메틸]-피롤리딘-1-카르복실레이트
이 절차는 실시예 10.2.에 기재된 바와 동일한 것으로, 단계 11.2.에서 수득된 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드의 0.10 g (0.30 mmol), 나프탈렌-1-술포닐 클로라이드 0.066 g (0.29 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.13 ml (0.76 mmol)를 사용하여, 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의한 정제 후에, 생성물 0.096 g (0.20 mmol)을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00032
실시예 12 (화합물 번호 220)
2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-[1-(4-클로로벤젠술포닐아미노)시클로프로필]-아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00033
12.1. tert-부틸 3-(1-아미노시클로프로필)아제티딘-1-카르복실레이트
티타늄 테트라이소프로폭시드 (Ti(OiPr)4) 10.5 ml (35 mmol) 및 이어서 디에틸 에테르 중 에틸마그네슘 브로마이드 3M 용액 21 ml (63 mmol)를 한방울씩 질소 분위기 하에 디에틸 에테르 150 ml 중 tert-부틸 4-시아노아제티딘-1-카르복실레이트 4.8 g (26.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 40분 동안 교반하고, 이어서 삼플루오린화붕소 에테레이트 착물 (BF3.Et2O) 9 ml (71 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 2M 수성 수산화나트륨 용액 100 ml 및 디클로로메탄 150 ml를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기 상을 침강에 의해 분리하였다. 이것을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 및 메탄올의 90:10 혼합물로 용리를 수행하면서 정제하여 생성물 1.91 g (9.0 mmol)을 서서히 고체화되는 무색 오일 형태로 수득하였다.
Figure pct00034
12.2. tert-부틸 3-[1-(4-클로로벤젠술포닐아미노)시클로프로필]아제티딘-1-카르복실레이트
단계 12.1.에서 수득된 tert-부틸 3-(1-아미노시클로프로필)아제티딘-1-카르복실레이트 0.35 g (1.65 mmol), 디이소프로필에틸아민 0.6 ml (3.44 mmol) 및 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드 0.34 g (1.61 mmol)을 디클로로메탄 4 ml 중에 용해시켰다. 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 20 ml를 첨가하고, 1N 수성 염산 용액 10 ml, 이어서 1N 수성 수산화나트륨 용액 10 ml 및 포화 수성 염화나트륨 용액 10 ml로 세척을 수행하였다. 유기 상을 소수성 카트리지를 통해 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 및 메탄올의 95:5 혼합물로 용리를 수행하면서 정제하여 생성물 0.30 g (0.77 mmol)을 백색 고체 형태로 수득하였다.
Figure pct00035
12.3. N-(1-(아제티딘-3-일)시클로프로필)-4-클로로벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
단계 12.2.에서 수득된 tert-부틸 3-[1-(4-클로로벤젠술포닐아미노)시클로프로필]-아제티딘-1-카르복실레이트 0.30 g (0.78 mmol)을 메탄올 10 ml 중에 용해시켰다. 트리메틸실릴 클로라이드 0.2 ml (1.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 트리메틸실릴 클로라이드 추가 0.2 ml를 첨가하고, 교반을 4시간 동안 계속하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 이어서, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 녹이고, 증발 건조시켜 생성물 0.28 g을 백색 고체 형태로 수득하였고, 이것을 그대로 사용하였다.
12.4. 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 3-[1-(4-클로로벤젠술포닐아미노)시클로-프로필]아제티딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 10 ml 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 2.0 g (9.9 mmol)의 용액을 디클로로메탄 40 ml 중 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 2.50 g (14.9 mmol) 및 피리딘 1.90 ml (23.5 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 정치시켜 주위 온도에서 밤새 반응시켰다.
이 용액의 5 ml를 제거하고, 단계 12.3.에서 수득된 N-(1-아제티딘-3-일-시클로프로필)-4-클로로벤젠술폰아미드 히드로클로라이드 0.28 g (0.87 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 1.3 ml (7.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. 0.5N 수성 염산 용액 10 ml로 2회 및 이어서 포화 수성 탄산나트륨 용액 10 ml로 3회 세척을 수행하였다. 유기 상을 소수성 카트리지를 통해 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 및 메탄올의 95:5 혼합물로 용리를 수행하면서 정제하여 생성물 0.32 g (0.66 mmol)을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00036
실시예 13 (화합물 번호 231)
2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(4-카르바모일피라졸-1-일메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00037
13.1. tert-부틸 4-(4-카르바모일피라졸-1-일메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 2.15 g (10 mmol), 트리에틸아민 2.11 ml (15 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.06 g (0.5 mmol)을 아르곤 분위기 하에 디클로로메탄 15 ml 중에 용해시켰다. 용액을 빙조로 냉각시키고, 디클로로메탄 5 ml 중 메탄술포닐 클로라이드 1.60 g (14 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 빙조의 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 물 20 ml 및 디클로로메탄 20 ml를 첨가하였다. 유기 상을 침강에 의해 분리하고, 0.5N 수성 염산 용액 20 ml, 이어서 물 20 ml로 2회 및 포화 수성 염화나트륨 용액 20 ml로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 메실레이트 2.96 g (10 mmol)을 오렌지색 오일 형태로 수득하였다.
상기 생성물 1.76 g (6 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 6 ml 중에 재용해시켰다. 1H-피라졸-4-카르복스아미드 0.76 g (6.9 mmol) 및 탄산칼륨 1.24 g (9 mmol)을 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 에틸 아세테이트 30 ml를 첨가하고, 고체를 여과하고, N,N-디메틸포름아미드 및 에틸 아세테이트의 1:5 혼합물 6 ml 및 이어서 에틸 아세테이트 6 ml로 세척하였다. 여과물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 클로로포름 및 메탄올의 95:5 혼합물 50 ml 중에 녹였다. 불용성 물질을 여과하고, 클로로포름 및 메탄올의 95:5 혼합물로 2회 세척하였다. 여과물을 증발 건조시키고, 잔류물을 고온 조건 하에 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 생성물 0.98 g (3.17 mmol)을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00038
13.2. 1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드
이소프로판올 중 염산의 5N 용액 25 ml (124 mmol) 중 단계 13.1.에서 수득된 tert-부틸 4-(4-카르바모일피라졸-1-일메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 0.96 g (3.11 mmol)의 현탁액을 밤새 교반하였다. 이것을 증발 건조시키고, 이어서 에틸 아세테이트 25 ml로 2회 공증발시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 25 ml 중에 재현탁시켰다. 이것을 여과하고, 에틸 아세테이트 10 ml로 2회 세척하고, 진공 하에 건조시켜 생성물 0.91 g (3.23 mmol)을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00039
13.3. 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-(4-카르바모일피라졸-1-일메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 5 ml 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 0.605 g (3 mmol)의 용액을 디클로로메탄 5 ml 중 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 1.00 g (6 mmol), 피리딘 0.49 ml (6 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.036 g (0.3 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 정치시켜 주위 온도에서 밤새 반응시켰다.
이 용액을 아르곤 분위기 하에 단계 13.2.에서 수득된 1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드 0.84 g (3 mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드 15 ml 및 디메틸 술폭시드 7 ml의 혼합물 중 디이소프로필에틸아민 2.2 ml (13 mmol)의 빙조로 냉각된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 50 ml 중에 녹이고, 탄산칼륨 2.8 g (20 mmol)을 여기에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 25 ml로 2회 세척하였다. 여과물을 후속적으로 반포화 수성 염화나트륨 용액 10 ml로 2회 및 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액 10 ml로 2회 세척하였다. 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 및 메탄올의 97:3, 이어서, 95:5 및 92:8 혼합물로 용리를 수행하면서 정제하여, 대략 3 mol%의 4-니트로-페닐 4-(4-카르바모일피라졸-1-일메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 오염된 생성물 1.0 g을 백색 고체 형태로 수득하였다.
이 생성물 0.80 g을 에틸 아세테이트 15 ml 중에 재용해시켰다. 10% 목탄-상-팔라듐 0.2 g을 여기에 첨가하고, 혼합물을 2 bar의 수소 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 이것을 후속적으로 셀라이트를 통해 여과하였다. 세정을 에틸 아세테이트 10 ml로 4회 수행하고, 여과물을 증발 건조시켰다. 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 및 메탄올의 97:3, 이어서, 95:5 및 이어서 92:8 혼합물로 용리를 수행하면서 정제하여 생성물 0.75 g을 백색 고체 형태로 수득하였다. 재결정화를 고온 조건 하에 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 수행하여 생성물 0.68 g (1.69 mmol)을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00040
실시예 14 (화합물 번호 234)
2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[2-(5-카르바모일피라진-2-일아미노)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00041
14.1. tert-부틸 4-[2-(5-카르바모일피라진-2-일아미노)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트
디메틸 술폭시드 1.4 ml 중 5-클로로피라진-2-카르복스아미드 1.12 g (7.15 mmol), tert-부틸 4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 1.95 g (8.58 mmol) 및 탄산칼륨 1.18 g (8.58 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 교반하면서 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 에틸 아세테이트 25 ml 및 물 25 ml를 첨가하였다. 유기 상을 침강에 의해 분리하고, 물 25 ml로 3회 및 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액 25 ml로 세척하였다. 이것을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 및 메탄올의 97:3, 이어서, 95:5 및 93:7 혼합물로 용리를 수행하면서 정제하여 생성물 1.99 g (5.69 mmol)을 밝은 황색 페이스트 형태로 수득하였다.
Figure pct00042
14.2. 5-(2-(피페리딘-4-일)에틸아미노)피라진-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드
단계 14.1.에서 수득된 tert-부틸 4-[2-(5-카르바모일피라진-2-일아미노)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 1.98 g (5.68 mmol)을 디클로로메탄 20 ml 중에 용해시켰다. 이소프로판올 중 5N 염산 용액 13 ml를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이것을 증발 건조시키고, 이어서 에틸 아세테이트 50 ml로 2회 공증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 17 ml 중에 녹이고, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 5 ml로 2회 세척하고, 진공 하에 건조시켜 생성물 1.78 g (5.54 mmol)을 황색 고체 형태로 수득하였다.
Figure pct00043
14.3. 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-[2-(5-카르바모일피라진-2-일아미노)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 8.5 ml 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 1.01 g (5 mmol)의 용액을 디클로로메탄 8.5 ml 중 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 1.69 g (10 mmol), 피리딘의 0.82 ml (10 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.030 g (0.25 mmol)의, 아르곤 하에 빙조로 냉각된 용액에 적가하였다. 혼합물을 정치시켜 주위 온도에서 밤새 반응시켰다.
이 용액을 디메틸 술폭시드 11 ml 중 단계 14.2.에서 수득된 5-(2-(피페리딘-4-일)에틸아미노)피라진-2-카르복스아미드 디히드로클로라이드 1.62 g (5.04 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 3.75 ml (22 mmol)의 냉수조로 냉각된 혼합물에 아르곤 분위기 하에 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 주위 온도에서 4시간 동안 교반하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 110 ml 중에 녹이고, 탄산칼륨 4.7 g (34 mmol)을 여기에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 격렬하게 교반하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 30 ml로 2회 세척하였다. 여과물을 후속적으로 반포화 수성 염화나트륨 용액 16 ml로 3회 및 이어서 포화 수성 염화나트륨 용액 16 ml로 3회 세척하였다. 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 90:10 혼합물 및 이어서 에틸 아세테이트로 용리를 수행하면서 정제하여 생성물 1.6 g을 수득하였다. 이것을 에틸 아세테이트 90 ml 중에 재용해시키고, 1M 수성 탄산칼륨 용액 7.5 ml로 3회 및 이어서 물 7.5 ml로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 생성물 1.57 g을 수득하였다.
재결정화를 고온 조건 하에 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 수행하여 생성물 1.31 g (2.95 mmol)을 밝은 황색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00044
본 발명에 따른 화합물의 몇몇 실시예의 화학 구조 및 물리적 특성은 하기 표 1에 설명된다. 이 표에서:
- M.p. (℃)는 화합물의 융점을 섭씨 온도로 나타내고;
- (m/z)는 질량 분광측정법 (LC/MS)에서 관찰된 분자 이온을 나타내고;
- (MH+)는 양성자화된 분자 이온을 나타내고;
- ((M-H)-)는 양성자가 손실된 분자 이온을 나타내고;
- (M+)는 전자가 손실된 분자 이온을 나타내고;
- (MH+ACN)은 아세토니트릴과의 부가물 형태의 분자 이온을 나타내고;
- (MNH4+)는 암모니아와의 부가물 형태의 분자 이온을 나타내고;
- (MACO2-)는 아세테이트 이온과의 부가물 형태의 분자 이온을 나타내고;
- "Z" 및 "A" 칼럼에서, "-"는 Z 및/또는 A가 부재임을 의미하고;
- "염" 칼럼에서, "-"는 유리 염기 형태의 화합물을 나타내고, "HCl"은 히드로클로라이드 형태의 화합물을 나타내고;
- "NC"는 시아노 기를 나타내고;
- "(c-프로프)"는 시클로프로필레닐 기를 나타내고;
- "-NHC-(c-프로프)-"는 하기의 기를 나타낸다:
Figure pct00045
표 1에 기재된 화합물을 상기에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
상기 기재된 방법 A, B, C, D 또는 E 중 하나에 따른 LC/MS 분석에 의해 측정되는 표 1의 여러 화합물의 체류 시간 (Rt)을 표 2에 예시하였다.
표 1의 거울상이성질체 화합물 22, 23, 24 및 25에 대해 수득된 광학 회전 ([α]D) 및 [α]D를 측정하기 위한 조건은 표 3에 제공하였다.
<화학식 I>
Figure pct00046
<표 1>
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
<표 2>
Figure pct00053
<표 3>
Figure pct00054
본 발명에 따른 화합물은 놀랍게도 효소 MGL (모노아실 글리세롤 리파제)에 대한 억제 효과를 나타낸다. 효소 MGL은 다양한 지방산의 모노글리세리드 에스테르의 내인성 유도체의 가수분해 (문헌 [FEBS Letters, 1998, 429, 152-156]) 및 특히 2-아라키도노일글리세롤 (2-AG) 및 1(3)-아라키도노일글리세롤 (1(3)-AG)의 가수분해 (문헌 [J. Biol. Chem., 1987, 272 (48), 27218-27223]; [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99 (16), 10819-10824]; [Biochem. Pharmacol., 2004, 67, 1381-1387]; [Mol. Pharmacol., 2004, 66 (5), 1260-1264])를 촉매화한다. 2-AG 및 1(3)-AG 유도체는 특히 칸나비노이드 수용체와 상호작용한다 (문헌 [J. Biol. Chem., 1999, 274 (5), 2794-2801]; [J. Biol. Chem., 2000, 275 (1), 605-612]; [British J. Pharmacol., 2001, 134, 664-672)]).
본 발명의 화합물은 이 분해 경로를 차단하고, 이들 유도체, 특히 2-AG 및/또는 1(3)-AG의 조직 수준을 증가시킨다. 따라서, 이들은 특히 2-AG 및/또는 1(3)-AG 및/또는 효소 MGL에 의해 대사되는 임의의 다른 기질이 관련된 병리상태의 예방 및 치료에 사용될 수 있다 (문헌 [Progress in Lipid Research, 2006, 45, 405-446]; [Nature Reviews Drug Discovery, 2008, 7, 438-455]).
본 발명에 따른 화합물은 효소 MGL에 대한 그의 억제 효과를 측정하는 것을 가능하게 하는 약리 시험의 대상을 형성한다.
시험은 효소 MGL에 대한 본 발명의 화합물의 시험관내 활성을 측정하는 것으로 구성된다.
MGL에 대한 억제 활성은 MGL 활성의 50%를 억제하는 농도에 의해 제공된다.
억제 활성은 효소 MGL에 의한 2-올레오일글리세롤 ([3H]2-OG)의 가수분해 생성물을 측정하는 것을 기초로 하는 방사성효소 검정에서 측정하였다. 글리세롤 상에 표지된 [3H]2-OG의 가수분해 생성물은 올레산 및 [3H]글리세롤이다. 효소 MGL의 공급원은 소뇌 및 연수가 제거된 마우스 뇌의 균질물이다. 마우스 뇌를 수거하고, 이들을 사용할 때까지 -80℃에서 보관하거나, 또는 즉시 4℃에서 10 mM 트리스-HCl pH 8, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA 완충액 중에 프리셀리스(Precellys) 장치 (베르틴(Bertin))를 5000 rpm으로 이용하여 2 × 5초 동안 균질화시켰다. 균질물의 농도는 후속적으로 3.75 μg/μl로 조정하였다.
화합물의 희석물 시리즈를 100% DMSO 중에 20 mM 원액으로부터 제조하였다. 이 시리즈의 제1 희석물을 100% DMSO 중에 제조하고, 이어서 제2 희석물을 효소 반응 완충액 (50 mM 포스페이트, 0.1% BSA) 중에 제조하여, 10-배 농축된 농도 범위의 제제를 생성하도록 하였다. 시험 화합물을 선택 농도에서 마우스 뇌 균질물 제제와 함께 20분 동안 예비인큐베이션하였다. 효소 반응물 중 DMSO의 최종 농도는 0.1%를 초과하지 않았다.
MGL 활성의 검정을 최종 반응 부피 50 μl로 96-웰 마이크로플레이트에서 주위 온도에서 수행하였다. 간략하게, 단백질 37.5 μg을 0.1%의 BSA를 포함하는 50 mM의 포스페이트 완충액 중에 희석하였다. 시험 화합물과의 예비인큐베이션 20분 후에, 상기 단백질을 웰 당 0.027 μCi의 [3H]2-OG의 양을 포함하는 50 μM의 2-OG의 존재 하에 20분 동안 인큐베이션하였다 (비활성 20 Ci/mmol). 웰 당 50 μl의 목탄 현탁액 (6%의 시그마(Sigma) 활성탄, 레퍼런스 C4386, 0.5M HCl 중의 현탁액으로, 1.5M NaCl 용액)을 첨가함으로써 반응을 중단시켰다. 10분 동안 교반한 후에, 목탄에 의해 유지되지 않은 [3H]글리세롤을 웰 당 섬광제 100 μl (옵티페이스 슈퍼믹스(OptiPhase Supermix), 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer))를 포함하는 마이크로플레이트에서 여과에 의해 수집하였다. 각 웰 내에 존재하는 방사능을 액체 섬광 (왈락 1450 마이크로베타(Wallac 1450 MicroBeta))에 의해 5분 동안 계수하였다.
이들 조건 하에, 본 발명의 가장 활성인 화합물은 0.0001 내지 0.1 μM의 IC50 (MGL의 제어 효소 활성을 50% 억제하는 농도)를 나타낸다.
예를 들어, 화합물 13, 33, 70, 120, 161, 188 및 211은 각각 0.006, 0.0006, 0.005, 0.004, 0.0014, 0.0011 및 0.007 μM의 IC50을 나타냈다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 MGL에 대해 억제 활성을 갖는다는 것이 명백하다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 의약, 특히 효소 MGL의 억제제인 의약의 제조에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가염, 또는 또한 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약이다.
이들 의약은 특히 하기의 치료 및 예방에서 치료적으로 사용된다:
통증, 특히 신경원성 유형의 급성 또는 만성 통증: 편두통, 신경병증성 통증 (헤르페스 바이러스 및 당뇨병과 연관된 형태 포함);
하기 염증성 질환과 연관된 급성 또는 만성 통증: 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 척추염, 통풍, 혈관염, 크론병, 과민성 장 증후군;
급성 또는 만성 말초 통증;
어지럼증, 구토, 오심, 특히 화학요법으로부터 유래된 것들;
섭식 장애, 특히 다양한 성질의 식욕부진 및 악액질;
대사 증후군 및 그의 징후 (비만 포함);
이상지혈증 및 그의 징후 (아테롬성동맥경화증 및 관상동맥 질환 포함);
신경과적 및 정신과적 병리상태: 진전, 운동이상증, 근육긴장이상, 경직, 강박 행동, 투렛 증후군, 임의의 성질 및 기원의 모든 유형의 우울증 및 불안, 기분 장애, 정신병;
급성 또는 만성 신경변성 질환: 파킨슨병, 알츠하이머병, 노인성 치매, 헌팅톤 무도병, 뇌 허혈 및 두개 및 수질 외상과 관련된 병변, 근위축성 측삭 경화증;
간질;
수면 장애 (수면 무호흡 포함);
심혈관 질환, 특히 고혈압, 심장 부정맥, 동맥경화증, 심장 발작, 심장 허혈;
신장 허혈;
암: 양성 피부 종양, 뇌 종양 및 유두종, 전립선 종양, 뇌 종양 (교모세포종, 수질상피종, 수모세포종, 신경모세포종, 배아 기원의 종양, 성상세포종, 성상모세포종, 상의세포종, 핍지교종, 신경총 종양, 신경상피종, 골단 종양, 상의모세포종, 악성 수막종, 육종증, 악성 흑색종, 슈반세포종);
면역계의 장애, 특히 자가면역 질환: 건선, 홍반성 루푸스, 결합 조직 질환 또는 콜라겐 질환, 쇼그렌 증후군, 강직성 척추염, 미분화 척추염, 베체트병, 자가면역 용혈성 빈혈, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 아밀로이드증, 이식편 거부, 형질세포주에 영향을 미치는 질환;
알레르기성 질환: 즉시형 또는 지연형 과민증, 알레르기성 비염 또는 결막염, 접촉성 피부염;
기생충, 바이러스 또는 박테리아 감염성 질환: AIDS, 수막염;
염증성 질환, 특히 관절 질환: 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 척추염, 통풍, 혈관염, 크론병, 과민성 장 증후군;
골다공증;
안구 질병: 고안압증, 녹내장, 망막 신경절 세포 및 신경망막 세포의 변성 및 아폽토시스;
폐 질병: 기도 질환, 기관지연축, 기침, 천식, 만성 기관지염, 기도의 만성 폐쇄, 기종;
위장 질환: 과민성 장 증후군, 염증성 장 장애, 궤양, 설사;
요실금 및 방광 염증.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효 용량의 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물, 및 또한 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
상기 부형제는 바람직한 제약 형태 및 투여 방법에 따라 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분 또는 그의 임의의 염, 용매화물 또는 수화물은 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 종래 제약 부형제와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 동물 및 인간에게 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여 형태는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 과립 및 경구용 용액 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안내 또는 비강내 투여를 위한 형태, 또는 흡입에 의한 투여를 위한 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여를 위한 형태, 직장 투여를 위한 형태 및 임플란트를 포함한다. 국소 적용의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예로서, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
크로스카르멜로스 나트륨 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
스테아르산마그네슘 3.0 mg
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 본 발명은 또한 환자에게 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물 중 하나를 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 병리상태의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (17)

  1. 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00055

    상기 식에서,
    R은 1개 이상의 R2 및/또는 R3 기에 의해 임의로 치환된 R1 기를 나타내고;
    R1은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내고;
    R2는 할로겐 원자 또는 시아노, 니트로, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록실, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)할로알킬, (C1-C6)할로알콕시, (C1-C6)할로알킬티오, NR4R5, NR4COR5, NR4SO2R5, COR4, CO2R4, CONR4R5, SO2R4, SO2NR4R5, 페닐옥시 또는 벤질옥시 기를 나타내고;
    R3은 서로 동일하거나 상이한 1개 이상의 R2 기에 의해 치환될 수 있는 모노시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내고;
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나, 또는 이들이 결합되어 있는 질소 원자 또는 N-CO 또는 N-SO2 단편과 함께, (C1-C6)알킬 또는 벤질 기에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클을 형성하고;
    Z는 결합, (C1-C6)알킬렌 기, (C2-C6)알케닐렌 기, (C2-C6)알키닐렌 기, O-(C1-C6)알킬렌 기 또는 N(RA)-(C1-C6)알킬렌 기를 나타내고;
    A는 결합, 산소 원자, 황 원자, N(RA) 기, N(RA)-(C1-C6)알킬렌 기, CON(RA) 기, CON(RA)-(C1-C6)알킬렌 기, SO2N(RA) 기, SO2N(RA)-(C1-C6)알킬렌 기, OCON(RA) 기, OCON(RA)-(C1-C6)알킬렌 기, N(RB)CON(RA) 기, N(RB)CON(RA)-(C1-C6)알킬렌 기, N(RB)SO2N(RA) 기, N(RB)SO2N(RA)-(C1-C6)알킬렌 기, O-(C1-C6)알킬렌 기, N(RB)CO2 기, N(RB)CO2-(C1-C6)알킬렌 기, S-(C1-C6)알킬렌 기, SO2 기, SO2-(C1-C6)알킬렌 기, N(RB)SO2 기, N(RB)SO2-(C1-C6)알킬렌 기, CO 기, CO-(C1-C6)알킬렌 기, N(RB)CO 기, N(RB)CO-(C1-C6)알킬렌 기, SO2N(RB)CO 기, SO2N(RB)CO-(C1-C6)알킬렌 기, SO2N(RB)CON(RA) 기 또는 SO2N(RB)CON(RA)-(C1-C6)알킬렌 기를 나타내고;
    RA 및 RB는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기를 나타내고;
    m 및 n은 서로 독립적으로 0 또는 1의 정수를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 페닐, 나프틸, 인다닐, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 옥사디아졸, 인다졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 티에닐, 티아졸, 벤조티오펜, 인돌, 디히드로벤조디옥산, 벤조티아디아졸, 피라졸, 디히드로벤족사진 또는 인돌린 기를 나타내고;
    R2가 할로겐 원자 또는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 옥소, CH3NHCO, CH3SO2, NH2CO, NH2SO2 또는 피롤리딘-SO2 기로부터 선택된 1개 이상의 기를 나타내고;
    R3이 페닐 또는 옥사졸로부터 선택된 기를 나타내는 것
    을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물;
    및 또한 화합물 2,2,2-트리플루오로-1-(트리플루오로메틸)에틸 4-{[3-(2-메틸피리미딘-4-일)벤젠술포닐아미노]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Z가 결합 또는 CH2, (CH2)2, CH=CH, C≡C, OCH2 또는 OC(CH3)2 기를 나타내는 것
    을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 결합, 산소 원자, 황 원자, OCH2 기, O(CH2)2 기, NH, NHCH2 또는 NH(CH2)2 기, SO2 또는 CO 기, CONH 기, CONHCH2 또는 CONH(CH2)2 기, SO2NH 기, SO2NHCH2 또는 SO2NH(CH2)2 기, SO2NHCO, SO2NHCONH 또는 SO2NHCONHCH2 기, OCONH 기, NHCONH 기, NHCONHCH2 기, N(CH3)CONHCH2, NHCONH(CH2)2 또는 N(CH3)CONH(CH2)2 기 또는 SO2N(CH3)CH2 기를 나타내는 것
    을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, m 및 n이 1을 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1을 나타내고, n이 0을 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, m 및 n이 0을 나타내는 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 페닐, 나프틸, 인다닐, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 옥사디아졸, 인다졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 티에닐, 티아졸, 벤조티오펜, 인돌, 디히드로벤조디옥산, 벤조티아디아졸, 피라졸, 디히드로벤족사진 또는 인돌린 기를 나타내고;
    R2가 할로겐 원자 또는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 옥소, CH3NHCO, CH3SO2, NH2CO, NH2SO2 또는 피롤리딘-SO2 기로부터 선택된 1개 이상의 기를 나타내고;
    R3이 페닐 또는 옥사졸로부터 선택된 기를 나타내고;
    Z가 결합 또는 CH2, (CH2)2, CH=CH, C≡C, OCH2 또는 OC(CH3)2 기를 나타내고;
    A가 결합, 산소 원자, 황 원자, OCH2 기, O(CH2)2 기, NH, NHCH2 또는 NH(CH2)2 기, SO2 또는 CO 기, CONH 기, CONHCH2 또는 CONH(CH2)2 기, SO2NH 기, SO2NHCH2 또는 SO2NH(CH2)2 기, SO2NHCO, SO2NHCONH 또는 SO2NHCONHCH2 기, OCONH 기, NHCONH 기, NHCONHCH2 기, N(CH3)CONHCH2, NHCONH(CH2)2 또는 N(CH3)CONH(CH2)2 기 또는 SO2N(CH3)CH2 기를 나타내고;
    m 및 n이 서로 독립적으로 0 또는 1의 정수를 나타내는 것
    을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  9. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00056

    (상기 식에서, A, Z, R, m 및 n은 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같음)
    <화학식 III>
    Figure pct00057

    (상기 식에서, X는 이탈기, 예컨대 염소 원자, 4-니트로페녹시 기, 이미다졸 기, 1,2,4-트리아졸 기 또는 N-옥시숙신이미드 기를 나타냄)
  10. 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, A가 CON(RA), CON(RA)-(C1-C6)알킬렌, SO2N(RA), SO2N(RA)-(C1-C6)알킬렌, N(RB)CON(RA), N(RB)CON(RA)-(C1-C6)알킬렌, OCON(RA) 또는 OCON(RA)-(C1-C6)알킬렌 기를 나타내는 것인 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    R-Z-W
    (상기 식에서, R 및 Z는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같고, W는 COCl, SO2Cl, NCO, OCOCl 또는 N(RB)COCl 관능기를 나타내고, RA 및 RB는 제1항의 화학식 I에 정의된 바와 같음)
    <화학식 V>
    Figure pct00058

    (상기 식에서, m 및 n은 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같고, V는 아민 HN(RA) 또는 HN(RA)-(C1-C6)알킬렌 관능기를 나타냄)
  11. 하기 화학식 V의 화합물.
    <화학식 V>
    Figure pct00059

    상기 식에서, m 및 n은 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 바와 같고, V는 아민 HN(RA) 또는 HN(RA)-(C1-C6)알킬렌 관능기를 나타내고, RA는 제1항의 화학식 I에 정의된 바와 같다.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가염을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  14. 내인성 2-아라키도노일글리세롤 (2-AG) 및 내인성 1(3)-아라키도노일글리세롤 및/또는 효소 MGL에 의해 대사되는 임의의 다른 기질이 관련된 병리상태의 치료 및 예방용 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  15. 급성 또는 만성 통증, 어지럼증, 구토, 오심, 섭식 장애, 대사 증후군, 이상지혈증, 신경과적 및 정신과적 병리상태, 급성 또는 만성 신경변성 질환, 간질, 수면 장애, 심혈관 질환, 신장 허혈, 암, 면역계 장애, 알레르기성 질환, 기생충, 바이러스 또는 박테리아 감염성 질환, 염증성 질환, 골다공증, 안구 질병, 폐 질병, 위장 질환, 요실금 또는 방광 염증의 예방 또는 치료용 의약의 제조에 있어서의, 염기 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  16. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 내인성 2-아라키도노일글리세롤 (2-AG) 및 내인성 1(3)-아라키도노일글리세롤 및/또는 효소 MGL에 의해 대사되는 임의의 다른 기질이 관련된 병리상태의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물.
  17. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 급성 또는 만성 통증, 어지럼증, 구토, 오심, 섭식 장애, 대사 증후군, 이상지혈증, 신경과적 및 정신과적 병리상태, 급성 또는 만성 신경변성 질환, 간질, 수면 장애, 심혈관 질환, 신장 허혈, 암, 면역계 장애, 알레르기성 질환, 기생충, 바이러스 또는 박테리아 감염성 질환, 염증성 질환, 골다공증, 안구 질병, 폐 질병, 위장 질환, 요실금 또는 방광 염증의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 염기 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물.
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