KR20090130060A

KR20090130060A - 트리아졸로피리딘 카르복스아미드 유도체, 그의 제조 및 그의 치료학적 용도

Info

Publication number: KR20090130060A
Application number: KR1020097021600A
Authority: KR
Inventors: 크리스티앙 후너트
Original assignee: 사노피-아벤티스
Priority date: 2007-04-18
Filing date: 2008-04-16
Publication date: 2009-12-17
Also published as: MX2009011215A; EP2146991A2; AU2008257323A1; US7868007B2; ES2348969T3; WO2008145842A3; FR2915197A1; PL2146991T3; WO2008145842A2; ATE475661T1; AR066103A1; FR2915197B1; EP2146991B1; CA2683933A1; DE602008001981D1; IL201416A0; CY1111601T1; HRP20100573T1; TW200906401A; RS51462B

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 트리아졸로피리딘 카르복스아미드의 효소 MGL (모노아실글리세롤 리파아제)의 억제제, 그의 제조 방법 및 그의 치료학적 용도에 관한 것이다.

<화학식 I>

트리아졸로피리딘 카르복스아미드 유도체, MGL (모노아실글리세롤 리파아제)

Description

트리아졸로피리딘 카르복스아미드 유도체, 그의 제조 및 그의 치료학적 용도 {TRIAZOLOPYRIDINE CARBOXAMIDE DERIVATIVES, PREPARATION THEREOF AND THERAPEUTIC USE THEREOF}

본 발명은 트리아졸로피리딘 카르복스아미드 유도체, 그의 제조 및 그의 치료학적 용도에 관한 것이다.

본 발명의 대상은 하기 화학식 I의 화합물이다:

식 중,

X는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 할로(C₁-C₆)알킬, S(O)_mR", 히드록실 또는 시아노기이고,

A는 존재하지 않거나 또는 결합, 산소 원자, 황 원자, NR, C(O)NR' 또는 SO₂NR'기, (C₁-C₂)알킬렌기 또는 (C₂)알케닐기이고,

R₁ 및 R₂는, 서로 독립적으로, 수소 원자, (C₁-C₆)알킬기, (C₁-C₆)알콕시기, (C₃-C₇)시클로알킬기, (C₃-C₇)시클로알킬(C₁-C₆)알킬기, (C₃-C₇)시클로알킬(C₁-C₆)알콕시기, 할로겐 원자, 시아노기, C(O)R', C(O)OR', C(O)NR₁₀R₂₀ 또는 NO₂ 기, 또는 NR₁₀R₂₀ 또는 NR₁₀C(O)-R₂₀ 기로부터 선택되는 하나 이상의 기이고, 여기서 (C₁-C₆)알킬기 및 (C₁-C₆)알콕시기는 할로겐 원자 및 히드록실, 아미노 또는 NR₁₀R₂₀ 기로부터 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환되고,

R은 수소 원자, 및 (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₇)시클로알킬, (C₃-C₇)시클로알킬(C₁-C₆)알킬, C(O)R', SO₂R", CO₂R" 또는 C(O)NR₁₀R₂₀ 기로부터 선택되는 기이고,

R'는 수소 원자, (C₁-C₆)알킬기, (C₃-C₇)시클로알킬기 및 (C₃-C₇)시클로알킬(C₁-C₆)알킬기로부터 선택되는 기이고,

R"는 (C₁-C₆)알킬기, (C₃-C₇)시클로알킬기 및 (C₃-C₇)시클로알킬(C₁-C₆)알킬기로부터 선택되는 기이고,

R₁₀ 및 R₂₀은, 서로 독립적으로, 수소 원자, (C₁-C₆)알킬기, (C₃-C₇)시클로알킬기 및 (C₃-C₇)시클로알킬(C₁-C₆)알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 기이거나, 또는 R₁₀ 및 R₂₀은 5개 내지 7개의 탄소 원자를 포함하고, O, N 또는 S(O)_m으로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리를 형성 할 수 있고,

m은 0, 1 또는 2를 나타낸다.

화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 상기 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물은 본 발명의 일부분이다.

화학식 I의 화합물은 염기 형태로 또는 산과의 부가염의 형태로 존재할 수 있다. 상기 부가염은 본 발명의 일부분이다.

상기 염들은 제약상 허용가능한 산으로 제조할 수 있으나, 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 정제하거나 또는 단리하는데 있어서 유용한 기타 산의 염도 또한 본 발명의 일부분이다.

화학식 I의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물 형태로, 즉 하나 이상의 물 분자 또는 용매와 회합 또는 화합한 형태로 존재할 수 있다. 상기 수화물 및 용매화물도 또한 본 발명의 일부분이다.

본 발명의 문맥상:

- 표현 "C_t _-z" (t 및 z는 1 내지 7의 값을 취할 수 있음)는 t개 내지 z개의 탄소 원자를 포함할 수 있는 탄소 쇄 또는 고리를 의미하는 것으로 의도된다; 예를 들어, C₁ _-3은 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 탄소 쇄를 특징화할 수 있다;

- 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 것으로 의도된 다;

- 알킬기는 선형 또는 분지의 포화 지방족기를 의미하는 것으로 의도된다. 예로서, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기 등을 언급할 수 있다;

- 시클로알킬기는 포화 시클릭 지방족기를 의미하는 것으로 의도된다. 예로서, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 언급할 수 있다;

- 알킬렌기는 선형 또는 분지의 포화 2가 지방족기를 의미하는 것으로 의도된다. 예로서, C₁ _-3-알킬렌기는 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지의 2가 탄소 쇄, 예컨대 메틸레닐 (-CH₂-), 에틸레닐 (-CH₂CH₂-), 1-메틸에틸레닐 (-CH(CH₃)CH₂-), 프로필레닐 (-CH₂CH₂CH₂-) 등이다;

- 알케닐기는, 예를 들어, 1개 또는 2개의 에틸렌 불포화를 포함하는, 선형 또는 분지의 모노불포화 또는 폴리불포화 지방족기를 의미하는 것으로 의도된다; 예로서, (C₂)알케닐기는 2개의 탄소 원자 및 1개의 에틸렌 불포화를 포함하는 탄소 쇄, 예컨대 에테닐 (-CH=CH-)이다;

- 알콕시기는 -O-알킬 라디칼 (알킬기는 상기 정의된 것과 같음)을 의미하는 것으로 의도된다;

- 할로알킬기는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알킬기를 의 미하는 것으로 의도된다. 예로서, -CF₃ 및 -CH₂CF₃ 기를 언급할 수 있다;

- 황 원자는 산화된 상태 (술폭시드, 술폰)로 존재할 수 있다.

하기 정의된 것과 같은 다양한 기에서, R₁, R₂, R 및 R' 기는, 정의되지 않은 경우, 상기 언급된 것과 동일한 의미를 갖는다.

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 제1 군의 화합물은 X가 수소 또는 할로겐 원자이고, A는 존재하지 않거나 또는 결합, 산소 원자, 황 원자, NR, C(O)NR'기 또는 SO₂NR'기, (C₁-C₂)알킬렌기 또는 (C₂)알케닐기인 화합물을 포함한다.

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 제2 군의 화합물은 X가 수소 또는 할로겐 원자이고, A는 존재하지 않거나 또는 결합 또는 (C₁-C₂)알킬렌기이고, R₁ 및 R₂는, 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기 또는 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 제3 군의 화합물은 X가 수소 또는 할로겐 원자이고, A는 존재하지 않거나 또는 결합 또는 에틸렌 기이고, R₁ 및 R₂는, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자로부터 선택되는 하나 이상의 기인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 제4 군의 화합물은 X가 수소 또는 염소 원자이고, A는 존재하지 않거나 또는 결합 또는 에틸렌 기이고, R₁ 및 R₂는, 서로 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자로부터 선택되는 하나 이상 의 기인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

상기 정의된 것과 같은 제1 내지 제4 군의 조합도 또한 본 발명의 일부분이다.

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중, 특히 하기 화합물들을 언급할 수 있다:

- (4-벤즈히드릴피페라진-1-일)[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메탄온;

- (4-벤즈히드릴피페라진-1-일)(6-클로로[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)메탄온;

- {4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메탄온;

- {4-[비스(4-클로로페닐)메틸]피페라진-1-일}[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메탄온;

- {4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}(6-클로로[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)메탄온;

- {4-[비스(4-클로로페닐)메틸]피페라진-1-일}(6-클로로[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)메탄온;

- [4-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일)피페라진-1-일][1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메탄온;

- [4-(9H-플루오렌-9-일)피페라진-1-일][1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메탄온.

다음으로, 용어 "보호기 Pg"는, 첫번째로, 합성 중 반응성 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아민을 보호할 수 있고, 두번째로, 합성의 마지막에서 변화하지 않은 반응성 관능기를 재생시킬 수 있는 기를 의미하는 것으로 의도된다. 보호기 및 보호 및 탈보호 방법의 예는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991]에 제공되어 있다.

다음으로, 용어 "이탈기"는 한 쌍의 전자를 방출하면서 불균일 결합을 끊어서 분자로부터 쉽게 절단될 수 있는 기를 의미하는 것으로 의도된다. 따라서, 상기 기는, 예를 들어 치환 반응 중 또다른 기로 쉽게 대체될 수 있다. 상기 이탈기는, 예를 들어, 할로겐 또는 활성화된 히드록실기, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 트리플레이트, 아세테이트 등이다. 이탈기의 예 및 그의 제조를 위한 참고 내용은 문헌 ["Advances in Organic Chemistry", J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p.310-316]에 제시되어 있다.

본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식의 방법에 따라 제조할 수 있다:

제1 방법 (반응식 1)은 화학식 II의 트리아졸로피리딘 유도체 (X는 상기 정의된 것과 같음)를 화학식 III의 염화 카르바모일 (R₁, R₂ 및 A는 상기 정의된 것과 같음)과 테트라히드로푸란과 같은 용매에서, 디이소프로필에틸아민과 같은 염기 및 4-디메틸아미노피리딘과 같은 촉매의 존재 하에 반응시키는 것이다.

제2 방법 (반응식 2)은 화학식 IV의 트리아졸로피리딘 유도체 (X는 상기 정의된 것과 같음)를 화학식 V의 유도체 (R₁, R₂ 및 A는 상기 정의된 것과 같고 L은 이탈기임)와 아세토니트릴과 같은 용매에서, 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 반응시키는 것이다.

화학식 II, III, IV 및 V의 화합물은, 그들의 제조 방법이 상기 기술되지 않은 경우, 상업적으로 이용가능하거나 또는 문헌에 기술되어 있거나, 또는 상기 문헌에 기술된, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.

그의 또다른 측면에 따라, 본 발명의 대상은 또한 그의 염기 또는 염 형태의 화학식 IV의 화합물 (X는 상기 정의된 것과 같음)이다. 이들 화합물은 화학식 I의 화합물의 합성을 위한 중간체로서 유용하다.

하기 실시예는 본 발명의 일부 화합물의 제조를 예시한다. 실시예는 본 발 명을 한정하기 위한 것이 아니라, 단지 설명하기 위한 것이다. 미량분석, IR 및 NMR 스펙트럼 및/또는 LC-MS 분석으로 수득한 화합물의 구조 및 순도를 확인하였다. 예시된 화합물의 숫자는 하기 표에 제시된 숫자로, 본 발명에 따른 일부 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성을 보여준다.

실시예 1

(4- 벤즈히드릴피페라진 -1-일)[1,2,3] 트리아졸로 [4,5-b]피리딘-1- 일메탄온

1.1. 4- 벤즈히드릴피페라진 -1-카르보닐 클로라이드

15 mL의 디클로로메탄 중 1-벤즈히드릴피페라진 (2.522 g, 10 mmol) 및 피리딘 (1.62 mL, 20 mmol)의 용액을 10 mL의 디클로로메탄 중 트리포스겐 (1.187 g, 4 mmol)의 용액에 적가하고, 아르곤 분위기 하에 -5 ℃로 냉각시켰다. -5 ℃에서 15분간 교반을 계속한 후, 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 50 mL의 디클로로메탄 및 50 mL의 물을 순차적으로 첨가하였다. 침강시켜 혼합물을 분리하고, 유기상을 물 (2×25 mL)로 세척한 후, 25 mL의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 생성물을 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 증발시켜, 2.72 g의 생성물을 고무 형태로 수득하고, 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

1.2. (4- 벤즈히드릴피페라진 -1-일)[1,2,3] 트리아졸로 [4,5-b]피리딘-1- 일메탄온

디이소프로필에틸아민 (0.62 mL, 3.75 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 단계 1.1.에서 수득한 4-벤즈히드릴피페라진-1-카르보닐 클로라이드 (0.865 g, 2.75 mmol), 1H-[1.2.3]트리아졸로[4.5-b]피리딘 (0.300 g, 2.50 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.015 g, 0.12 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반한 후, 60 mL의 에틸 아세테이트 및 15 mL의 물을 첨가하였다. 유기상을 침강시켜 분리하고, 물 (2×15 mL)로 세척한 후, 15 mL의 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 생성물을 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 혼합물 (25:75, 이후 30:70, 35:65 및 40:60)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 이후, 생성물을 이소프로판올로부터 재결정화하여 0.63 g (1.58 mmol)의 생성물을 백색 결정 형태로 수득하였다.

융점 (℃): 146-148 (분해)

LC-MS (m/z): 399 (MH⁺)

IR (KBr, cm^-1): 1697

실시예 2

(4- 벤즈히드릴피페라진 -1-일)(6- 클로로[1,2,3]트리아졸로 [4,5-b]피리딘-1-일) 메탄온

4-벤즈히드릴피페라진-1-카르보닐 클로라이드 (0.651 g, 2.07 mmol) 및 6-클로로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 (0.278 g, 1.80 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기술된 것과 같이 실시하였다 (문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1949, 1885]). 생성물을 2-부탄온 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정화하여 0.46 g (1.06 mmol)의 생성물을 백색 결정 형태로 수득하였다.

융점 (℃): 173-175 (분해)

LC-MS (m/z): 455 (MNa+), 471 (MK+)

IR (KBr, cm^-1): 1706

실시예 3

{4-[비스(4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]피페라진-1-일}[1,2,3] 트리아졸로 [4,5-b]피리딘-1- 일메탄온

4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-카르보닐 클로라이드 (0.757 g, 2.16 mmol) (실시예 1.1에 따라 수득함) 및 1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 (0.216 g, 1.80 mmol)을 사용하여 실시예 1에 따라 실시하였다. 생성물을 이소프로판올로부터 재결정화하여 0.50 g (1.15 mmol)의 생성물을 백색 결정 형태로 수득하였다.

융점 (℃): 151-153 (분해)

LC-MS (m/z): 435 (MH⁺)

IR (KBr, cm^-1): 1712

실시예 4

{4-[비스(4- 클로로페닐 ) 메틸 ]피페라진-1-일}[1,2,3] 트리아졸로 [4,5-b]피리딘-1-일 메탄 온

4-[비스(4-클로로페닐)메틸]피페라진-1-카르보닐 클로라이드 (0.882 g, 2.30 mmol) (실시예 1.1에 따라 수득함) 및 1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 (0.240 g, 2 mmol)을 사용하여 실시예 1에 따라 실시하였다. 생성물을 2-부탄온 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정화하여 0.57 g (1.22 mmol)의 생성물을 백색 결정 형태로 수득하였다.

융점 (℃): 163-165 (분해)

LC-MS (m/z): 467 (MH+)

IR (KBr, cm^-1): 1715

실시예 5

{4-[비스(4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]피페라진-1-일}(6- 클로로[1,2,3]트리아졸로 [4,5-b]피리딘-1-일) 메탄온

4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-카르보닐 클로라이드 (0.757 g, 2.16 mmol) 및 6-클로로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 (0.278 g, 1.80 mmol)을 사용하여 실시예 1에 따라 실시하였다. 생성물을 이소프로판올로부터 재결정화하여 0.60 g (1.28 mmol)의 생성물을 백색 결정 형태로 수득하였다.

융점 (℃): 167-169 (분해)

LC-MS (m/z): 469 (MH+)

IR (KBr, cm^-1): 1704

실시예 6

{4-[비스(4- 클로로페닐 ) 메틸 ]피페라진-1-일}(6- 클로로[1,2,3]트리아졸로 [4,5-b]피리딘-1-일) 메탄온

4-[비스(4-클로로페닐)메틸]피페라진-1-카르보닐 클로라이드 (0.926 g, 2.41 mmol) 및 6-클로로-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 (0.324 g, 2.10 mmol)을 사용하여 실시예 1에 따라 실시하였다. 생성물을 2-부탄온 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정화하여 0.71 g (1.41 mmol)의 생성물을 백색 결정 형태로 수득하였다.

융점 (℃): 172-174 (분해)

IR (KBr, cm^-1): 1702

실시예 7

[4-(10,11- 디히드로 -5H- 디벤조[a,d]시클로헵텐 -5-일)피페라진-1-일][1,2,3]트리아졸로[ 4,5-b]피리딘 -1- 일메탄온

4-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일)피페라진-1-카르보닐 클로라이드 (0.790 g, 2.32 mmol) (실시예 1.1에 따라 수득함) 및 1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 (0.278 g, 2.32 mmol)을 사용하여 실시예 1에 따라 실시하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 0.26 g (0.61 mmol)의 생성물을 백색 결정 형태로 수득하였다.

융점 (℃): 190-194 (분해)

LC-MS (m/z): 447 (MNa+), 463 (MK+), 871 (MMNa+)

IR (KBr, cm^-1): 1707

실시예 8

[4-(9H- 플루오렌 -9-일)피페라진-1-일][1,2,3] 트리아졸로 [4,5-b]피리딘-1- 일메탄온

8.1. tert -부틸 4-([1,2,3] 트리아졸로 [4,5-b]피리딘-1-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트

디이소프로필에틸아민 (1.39 mL, 8.40 mmol)을 테트라히드로푸란 (14 mL) 중 1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘 (0.840 g, 7 mmol), tert-부틸 4-클로로카르보 닐피페라진-1-카르복실레이트 (1.741 g, 7 mmol) (문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 2357]) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.042 g, 0.35 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반한 후, 80 mL의 에틸 아세테이트 및 20 mL의 물을 첨가하였다. 유기상을 침강시켜 분리한 후, 물 (3×20 mL) 및 염화나트륨 포화 수용액 (20 mL)으로 세척하였다. 생성물을 황산나트륨으로 건조시키고 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 이소프로판올로부터 재결정화하여 1.70 g (5.1 mmol)의 생성물을 백색 결정 형태로 수득하였다.

융점 (℃): 155-157 (분해)

8.2. 피페라진-1- 일[1,2,3]트리아졸로 [4,5-b]피리딘-1- 일메탄온 디히드로클로라이드

이소프로판올 중 5 N의 염산 용액 (1.8 mL, 9 mmol)을 디클로로메탄 (7.5 mL) 중 tert-부틸 4-([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (0.498 g, 1.50 mmol) (단계 8.1.에서 제조함)의 용액에 첨가하였다. 상온에서 밤새 계속해서 교반하였다. 고체 형태를 여과하고, 디클로로메탄 (3 mL) 및 디이소프로필 에테르 (2×6 mL)로 세척한 후, 오산화인의 존재 하에 진공 하에 건조시켜 0.46 g (1.5 mmol)의 생성물을 백색 분말 형태로 수득하였다.

융점 (℃): 160 (분해)

LC-MS (m/z): 233 (MH+)

IR (KBr, cm^-1): 1714

8.3. [4-(9H- 플루오렌 -9-일)피페라진-1-일][1,2,3] 트리아졸로 [4,5-b]피리딘-1-일 메탄 온

디이소프로필에틸아민 (0.83 mL, 5 mmol)을 아세토니트릴 (4 mL) 중 피페라진-1-일[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메탄온 디히드로클로라이드 (0.381 g, 1.25 mmol) (단계 8.2.에서 제조함) 및 9-브로모-9H-플루오렌 (0.337 g, 1.38 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 밤새 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (40 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물에 흡수시켰다. 침강시켜 혼합물을 분리하고, 유기상을 물 (2×10 mL)로 세척한 후, 염화나트륨 포화 수용액 (10 mL)으로 세척하였다. 생성물을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 혼합물 (40:60 이후 50:50)로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 후, 이소프로판올로부터 재결정화하여 0.40 g (1.01 mol)의 생성물을 백색 결정 형태로 수득하였다.

융점 (℃): 170-172 (분해)

LC-MS (m/z): 397 (MH+), 815 (MMNa+)

IR (KBr, cm^-1): 1723

하기 표는 본 발명에 따른 화합물의 일부 예의 화학 구조 및 물리적 특성을 보여준다. 하기 표에서:

- Mp (℃)는 화합물의 융점 (섭씨)이고;

- "A" 컬럼에서, "-"는 A가 존재하지 않음을 나타내고;

- "염" 컬럼에서, "-"는 유리 염기 형태의 화합물을 나타내는 한편, "HCl"은 염산염 형태의 화합물을 나타낸다.

하기 표에 기술된 화합물은 하기 기술된 방법에 따라 제조하였다.

본 발명에 따른 화합물은 놀랍게도 MGL (모노아실 글리세롤 리파아제) 효소에 대해 억제 효과를 나타낸다. MGL 효소는 다양한 지방산의 모노글리세리드 에스테르 내인성 유도체의 가수분해를 촉진시키고 (문헌 [FEBS Letters 1998, 429, 152-156]), 특히 2-아라키도노일글리세롤 (2-AG) 및 1(3)-아라키도노일글리세롤 (1(3)-AG)의 가수분해를 촉진시킨다 (문헌 [J. Biol. Chem. 1987, 272 (48), 27218-27223]; [Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99 (16), 10819-10824]; [Biochem. Pharmacol. 2004, 67, 1381-1387] 및 [Mol. Pharmacol. 2004, 66 (5), 1260-1264]). 2-AG 및 1(3)-AG 유도체는 특히 카나비노이드 수용체와 상호작용한다 (문헌 [J. Biol. Chem. 1999, 274 (5), 2794-2801]; [J. Biol. Chem. 2000, 275 (1), 605-612] 및 [British J. Pharmacol. 2001, 134, 664-672]).

본 발명의 화합물은 상기 분해 경로를 방해하고, 상기 유도체, 특히 2-AG 및/또는 1(3)-AG의 조직 수준을 증가시킨다. 이러한 점에서, 상기 화합물은 2-AG 및/또는 1(3)-AG, 및/또는 특히 MGL 효소에 의해 대사되는 임의의 기타 기질이 관련된 병리학적 상태의 예방 및 치료에 사용될 수 있다 (문헌 [Progress Lipid Research 2006, 45, 405-446]).

본 발명에 따른 화합물은 MGL 효소에 대한 그의 억제 효과를 측정하기 위한 약리학적 시험의 대상이다.

시험은 MGL 효소에 대한 본 발명의 화합물의 활성 (시험관 내)의 측정을 포함한다.

MGL에 대한 억제 활성은 MGL의 활성의 50%를 억제하는 농도로 제공되었다.

억제 활성은 MGL에 의한 2-올레오일 글리세롤 ([³H] 2-OG)의 가수분해 생성물의 측정에 기초한 방사성효소 분석으로 측정하였다. 글리세롤 상에 표지된 [³H] 2-OG의 가수분해 생성물은 올레산 및 [³H]글리세롤이고, MGL 효소의 공급원은 소뇌 및 연수가 제거된 마우스 뇌 균질액이었다. 상기 마우스 뇌를 제거하고, 사용할 때까지 -80 ℃에서 보관하거나 또는 4 ℃에서 10 mM 트리스-HCl, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA 완충액 (pH 8)에서 5000 rpm으로 프리셀리스 (Precellys) 기기 (베르땡 (Bertin))를 사용하여 즉시 5초간 (2회) 균질화시켰다. 이후, 균질액의 농도를 7.5 μg/μL로 조절하였다.

화합물의 일련의 희석액을 100% DMSO 중 저장 용액 (20 mM)으로부터 제조하였다. 제1 희석액을 100% DMSO에서 제조한 후, 제2 희석액을 10배 농축된 농도 범위의 제제가 되도록 하는 효소 반응 완충액 (50 mM 포스페이트, 0.1% BSA)에서 제조하였다. 시험 화합물을 선택한 농도에서 20분간 마우스 뇌 균질액 제제와 예비-인큐베이션하였다. 효소 반응에서 DMSO의 최종 농도는 0.1%를 넘지 않았다.

MGL 활성의 분석은 최종 반응 부피 100 μL로 96-웰 마이크로플레이트에서 실시하였다. 요약해서, 시험 화합물과 예비 인큐베이션한 75 μg의 단백질을 0.1% BSA를 포함하는 50 mM 포스페이트 완충액에 희석시키고, 소정량의 0.027 μCi/웰의 [³H] 2-OG (20 Ci/mmol의 특이적 활성)를 포함하는 50 μM 2-OG의 존재 하에 20분간 상온에서 인큐베이션하였다. 반응을 중단하고, 형성된 생성물을 100 μL의 클로로포름/메탄올 (1/1)을 첨가하고 혼합하여 분리하였다. 10분간 교반한 후, 마이크로플레이트를 15분간 4000 g로 원심분리하고, 생성된 [³H]글리세롤을 포함하는 수성상의 분취액 (30 μL)을 제거한 후, 5분간 액체섬광 계수기 (왈락 (Wallac) 1450 마이크로베타 (Microbeta))로 계수하였다.

상기 조건 하에, 본 발명의 대부분의 활성 화합물은 0.001 내지 0.1 μM의 IC₅₀ (MGL의 조절 효소 활성의 50%를 억제하는 농도)을 나타냈다.

예를 들어, 1번 및 7번 화합물은 각각 0.004 μM 내지 0.025 μM의 IC₅₀을 나타냈다.

따라서, 본 발명에 따른 화합물은 MGL에 대해 억제 활성을 갖는 것으로 보인다.

본 발명에 따른 화합물은 의약, 특히 MGL 효소를 억제하는 의약의 제조에 사용될 수 있다.

따라서, 그의 또다른 측면에 따라, 본 발명의 한 대상은 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 산과의 부가염, 또는 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약이다.

상기 의약은 치료학적 용도, 특히 하기의 치료 및 예방의 용도를 갖는다:

동통, 특히 신경원성 유형의 급성 또는 만성 동통: 편두통, 헤르페스 바이러스 및 당뇨병과 관련된 형태를 포함하는 신경병 동통;

염증성 질환과 관련된 급성 또는 만성 동통: 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 척추염, 통풍, 혈관염, 크론 (Crohn's) 질환, 과민성 장 증후군;

급성 또는 만성 말초 동통;

특히 화학요법에 따른 어지러움, 구토, 메스꺼움;

섭식 장애, 특히 다양한 특징의 거식증 및 악액질;

비만을 포함하는 대사성 증후군 및 그의 징후들;

아테롬성 동맥경화증 및 관상 동맥 질환을 포함하는 이상지혈증 및 그의 징후들;

신경학 및 정신의학 병리학적 상태: 학질, 운동장애, 근긴장이상증, 경직, 강박 행동, 투렛 (Tourette's) 증후군, 임의의 특징 및 기원의 모든 형태의 우울증 및 불안증, 기분 장애, 정신병;

급성 및 만성 신경변성 질환: 파킨슨 질환, 알츠하이머병, 노인성 치매, 헌팅턴 무도병, 뇌성 허혈 및 두개 및 수질 외상과 관련된 병변, 근위축성 측삭 경화증;

간질;

수면성 무호흡을 포함하는 수면 장애;

심혈관 질환, 특히 고혈압증, 심장 부정맥, 동맥경화증, 심장 발작, 심장 허혈;

신장 허혈;

암: 양성 피부 종양, 뇌 종양 및 유두종, 전립선 종양, 뇌 종양 (교아세포종, 연수상피종, 연수아세포종, 신경아세포종, 배아 기원의 종양, 성상세포종, 성상아세포종, 뇌실막세포종, 희소돌기아교세포종, 망상 종양, 신경 상피종, 골단부 종양, 뇌실막아세포종, 악성 수막종, 육종증, 악성 흑색종, 신경초종);

면역계 장애, 특히 자가면역성 질환: 건선, 홍반성 루푸스, 결합 조직 질환 또는 콜라겐 질환, 쇼그렌 (Sjogren's) 증후군, 강직성 척추염, 미분화 척추염, 베체트 (Behcet's) 질환, 용혈성 자가면역성 빈혈, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 아밀로이드증, 이식거부증, 형질세포 선에 영향을 미치는 질환;

알레르기성 질환: 즉시형 또는 지연형 과민증, 알레르기성 비염 또는 결막염, 접촉성 피부염;

기생충, 바이러스 또는 박테리아 감염성 질환: AIDS, 수막염;

염증성 질환, 특히 관절 질환: 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 척추염, 통풍, 혈관염, 크론 (Crohn's) 질환, 과민성 장 증후군;

골다공증;

안구 질환: 고안압증, 녹내장;

폐 질환: 호흡기 질환, 기관지 경련, 기침, 천식, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 호흡기 질환, 기종;

위장 질환: 과민성 장 증후군, 염증성 장 장애, 궤양, 설사;

요실금 및 방광 염증.

그의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 제약 조성물은 유효량의 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함한다. 상기 부형제는 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 목적하는 제형 및 투여 방법에 따라 선택된다.

경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물 중, 상기 화학식 I의 활성 성분, 또는 그의 가능한 염, 용매화물 또는 수화물은 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해서 통상의 제약 부형제와의 혼합물로서 동물 및 인간에게 단위 투여 형태로 투여할 수 있다.

적합한 단위 투여 형태는 경구 제형, 예컨대 정제, 연질 또는 경질의 젤 캡슐제, 산제, 과립제 및 경구 용액 또는 현탁액제, 설하, 협측, 기관내, 안구내 및 비강내 투여 형태, 흡입 투여용 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 임플란트를 포함한다. 국소 적용을 위해서, 본 발명에 따른 화합물을 크림, 젤, 연고 또는 로션으로 사용할 수 있다.

예로서, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:

본 발명에 따른 화합물: 50.0 mg

만니톨: 223.75 mg

크로스카르멜로스 나트륨: 6.0 mg

옥수수 전분: 15.0 mg

히드록시프로필메틸셀룰로스: 2.25 mg

마그네슘 스테아레이트: 3.0 mg

그의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 수화물 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 제시된 병리학적 상태의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims

염기 형태 또는 산과의 부가염의 형태 및 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물:

<화학식 I>

식 중,

X는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, 할로(C₁-C₆)알킬, S(O)_mR", 히드록실 또는 시아노기이고,

A는 존재하지 않거나 또는 결합, 산소 원자, 황 원자, NR, C(O)NR' 또는 SO₂NR'기, (C₁-C₂)알킬렌기 또는 (C₂)알케닐기이고,

R₁ 및 R₂는, 서로 독립적으로, 수소 원자, (C₁-C₆)알킬기, (C₁-C₆)알콕시기, (C₃-C₇)시클로알킬기, (C₃-C₇)시클로알킬(C₁-C₆)알킬기, (C₃-C₇)시클로알킬(C₁-C₆)알콕시기, 할로겐 원자, 시아노기, C(O)R', C(O)OR', C(O)NR₁₀R₂₀ 또는 NO₂ 기, 또는 NR₁₀R₂₀ 또는 NR₁₀C(O)-R₂₀ 기로부터 선택되는 하나 이상의 기이고, 여기서 (C₁-C₆)알 킬기 및 (C₁-C₆)알콕시기는 할로겐 원자 및 히드록실, 아미노 또는 NR₁₀R₂₀ 기로부터 서로 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환되고,

R은 수소 원자, 및 (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₇)시클로알킬, (C₃-C₇)시클로알킬(C₁-C₆)알킬, C(O)R', SO₂R", CO₂R" 또는 C(O)NR₁₀R₂₀ 기로부터 선택되는 기이고,

R'는 수소 원자, (C₁-C₆)알킬기, (C₃-C₇)시클로알킬기 및 (C₃-C₇)시클로알킬(C₁-C₆)알킬기로부터 선택되는 기이고,

R"는 (C₁-C₆)알킬기, (C₃-C₇)시클로알킬기 및 (C₃-C₇)시클로알킬(C₁-C₆)알킬기로부터 선택되는 기이고,

R₁₀ 및 R₂₀은, 서로 독립적으로, 수소 원자, (C₁-C₆)알킬기, (C₃-C₇)시클로알킬기 및 (C₃-C₇)시클로알킬(C₁-C₆)알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 기이거나, 또는 R₁₀ 및 R₂₀은 5개 내지 7개의 탄소 원자를 포함하고, O, N 또는 S(O)_m으로부터 선택되는 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리를 형성할 수 있고,

m은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
제1항에 있어서, X가 수소 또는 할로겐 원자이고, A는 존재하지 않거나 또는 결합, 산소 원자, 황 원자, NR, C(O)NR' 또는 SO₂NR'기, (C₁-C₂)알킬렌기 또는 (C₂) 알케닐기인 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산과의 부가염의 형태 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, X가 수소 또는 할로겐 원자이고, A는 존재하지 않거나 또는 결합 또는 (C₁-C₂)알킬렌기이고, R₁ 및 R₂는, 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기 또는 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기인 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산과의 부가염의 형태 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 수소 또는 할로겐 원자이고, A는 존재하지 않거나 또는 결합 또는 에틸렌기이고, R₁ 및 R₂는, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자로부터 선택되는 하나 이상의 기인 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산과의 부가염의 형태 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 수소 또는 염소 원자이고, A는 존재하지 않거나 또는 결합 또는 에틸렌기이고, R₁ 및 R₂는, 서로 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자로부터 선택되는 하나 이상의 기인 것을 특징으로 하는, 염기 형태 또는 산과의 부가염의 형태 및 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,

- (4-벤즈히드릴피페라진-1-일)[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메탄온,

- (4-벤즈히드릴피페라진-1-일)(6-클로로[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)메탄온,

- {4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메탄온,

- {4-[비스(4-클로로페닐)메틸]피페라진-1-일}[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메탄온,

- {4-[비스(4-플루오로페닐)메틸]피페라진-1-일}(6-클로로[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)메탄온,

- {4-[비스(4-클로로페닐)메틸]피페라진-1-일}(6-클로로[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일)메탄온,

- [4-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일)피페라진-1-일][1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메탄온 및

- [4-(9H-플루오렌-9-일)피페라진-1-일][1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메탄온

으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:

(식 중, X는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 것과 같음)

(식 중, A, R₁ 및 R₂는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 것과 같음).
하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:

(식 중, X는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 것과 같음)

(식 중, A, R₁ 및 R₂는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 것과 같고, L은 이탈기를 나타냄).
하기 화학식 IV의 화합물:

<화학식 IV>

(식 중, X는 제1항에 따른 화학식 I에 정의된 것과 같음).
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 산과의 부가염, 또는 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용가 능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
내인성 2-아라키도노일글리세롤 (2-AG) 및 내인성 1(3)-아라키도노일글리세롤, 및/또는 MGL 효소에 의해 대사되는 임의의 기타 기질이 관련된 병리학적 상태의 치료 및 예방용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
급성 또는 만성 동통, 어지럼증, 구토, 메스꺼움, 섭식 장애, 대사성 증후군, 이상지혈증, 신경학 및 정신의학 병리학적 상태, 급성 또는 만성 신경변성 질환, 간질, 수면 장애, 심혈관 질환, 신장 허혈, 암, 면역계 장애, 알레르기성 질환, 기생충, 바이러스 또는 박테리아 감염성 질환, 염증성 질환, 골다공증, 안구 질환, 폐 질환, 위장 질환, 요실금 및 방광 염증의 예방 또는 치료용 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른, 제약상 허용가능한 염기, 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물의 용도.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 또는 급성 동통, 현기증, 구토, 메스꺼움, 섭식 장애, 대사성 증후군, 이상지혈증, 신경학 또는 정신의학 병리학적 상태, 급성 또는 만성 신경변성 질환, 간질, 수면 장애, 심혈관 질환, 신장 허혈, 암, 면역계 장애, 알레르기성 질환, 기생충, 바이러스 또는 박테리아 감염성 질환, 염증성 질환, 골다공증, 안구 질환, 폐 질환, 위장 질환, 요실금 및 방광 염 증의 예방 또는 치료를 위한, 제약상 허용가능한 염기, 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물.