TW200906401A - Triazolopyridine carboxamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof - Google Patents

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200906401 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於三唑并吡啶甲醯胺衍生物，其製備方法及 其治療用途。 【發明内容】 本發明之標的為對應於式（I)之化合物：

R: (I) 其中： x為氫原子、鹵素原子或（Cl-C6)烷基、（Ci_c6)烷氧基、 齒基（CVC6)烷基、s(0)mR”、羥基或氰基， A不存在或另為一鍵、氧原子、硫原子、NR、c(〇)NR· 或so2NR'基團、（Ci_c2)伸烷基或（c2)烯基，

Ri及R_2彼此獨立地為一或多個選自以下各基之基團：氫 原子、（C丨-c6)烷基、（C丨·c6)烷氧基、（C3_c7)環烷基、（C3_ C7)環烷基（Cl_c6)烷基、（C3_C7)環烷基（Ci_c6)烷氧基、鹵 素原子、氰基、C(0)R，、C(0)0R，、C(0)NR1C)R2()或N〇2基 團或 NR10R2eNRl〇C(0)-R2〇 基 m，（Ci_c6)烧基及（Ci_C6) 院氣基視情況經一或多個彼此獨立地選自鹵素原子及經 基、胺基或NR10R20基團之原子或基團取代， R為選自氫原子及（cvq)烷基、（c3-c7)環烷基、（C3_C7) 130292.doc 200906401 環烷基（CVC6)烷基、c(〇)R，、s〇2r"、c〇2R"或 C(0)NR丨0R20基團之基團， R·為選自氫原子、（(VC6)烷基、（C3_C7)環烷基及（C3_C7) 環烷基（Ci-CJ烷基之基團， R”為選自（Ci-Cd烷基、（(VC7)環烷基及（C3_C7)環烷基 (C丨-c6)烷基之基團，

Rio及R2〇彼此獨立地為一或多個選自以下各基之基團： f \ .V .- 氫原子、（CVC6)烧基、（C3_c7)環烧基及（C3_C7)環燒基A- C6)院基’或另外RlQ及R2Q可形成含有從5至7個碳原子且視

It況3有4自0、N或s(0)m《雜原子的飽和或部分不飽和 環， i表示0、1或2 式⑴之化合物可含有一或多個不對稱碳原子。因此其可 以對映異構體或非對映異構體之形式存在。該等對映異構 體及非對映異構體以及其混合物（包括外消旋混合為 發明之一部分。 ’+ 。該等 式（I)之化合物可以鹼或與酸之加成鹽的形式存在 加成鹽為本發明之一部分。 來製備，但（例如）適用 之鹽亦為本發明之一部 該等鹽可以醫藥學上可接受之酸 於純化或分離式（I)化合物的其他酸 分。 式（I)之化合物亦可以水合物或溶劑合 、为t 7心形式，亦卽盘 一或夕個水分子或與溶劑締合或結合 /、 〜式存在。該笙 合物及溶劑合物亦為本發明之一部分。 130292.doc 200906401 在本發明之上下文中： -t及Z可取值為〗至7之Ct z意欲意謂可具有1至z個碳原子 之％鏈或碳環；例如Ci-3可表示含有1至3個碳原子之碳 鏈； •鹵素原子意欲意謂：氟、氣、溴或碘； -烧基意欲意謂：直鏈或支鏈飽和脂族基團。舉例而 e，可提及曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 第三丁基、戊基等基團； -環烷基意欲意謂：飽和環狀脂族基團。舉例而言，可 提及環丙基、環丁基、環戊基、環己基等基團； -伸烧基意欲意謂：直鏈或支鏈飽和二價脂族基團。舉 例而言，Cw伸烷基為含有丨至3個碳原子之直鏈或支鏈二 價碳鏈，諸如亞甲基（_CH2_)、伸乙基（_CH2CH2-)、1 -曱基 伸乙基（-CH(CH3)CH2-)、伸丙基（_CH2CH2CH2-)等； -烯基意欲意謂：包含（例如）一個或兩個乙烯系不飽和 度之直鏈或支鏈單不飽和或多不飽和脂族基團；舉例而 5 ’（C2)稀基為含有2個碳原子及1個乙烯系不飽和度之碳 鏈，諸如乙烯基（-CH=CH-); _烧氧基,¾欲思§胃：烧基如上所定義之_ 〇 _炫基； -鹵烷基意欲意謂：一或多個氫原子已經鹵素原子取代 之烷基。舉例而言，可提及-CF3及-CH2CF3基團； -硫原子可以氧化狀態（亞颯、；ε風）存在。 在如以下所定義之各種基團中，當未定義時基團I、 R_2、R及R1具有與以上所述含義相同之含義。 I30292.doc 200906401 在作為本發明之標的之式（i)化合物中，第一組化合物包 含其中： X為虱或鹵素原子， A不存在或另為一鍵、氧原子、硫原子、NR、C(0)NR， 或SOAR'基團、（Ci_C2)伸烷基或（Co烯基之化合物。 在作為本發明之標的之式⑴化合物中，第二組化合物包 含其中： X為虱或鹵素原子， r.、 ' A不存在或另為一鍵或（CVC2)伸烷基，

Ri及I彼此獨立地為一或多個選自氫原子、鹵素原子、 氰基或烷氧基之基團的式（I)化合物。 在作為本發明之標的之式⑴化合物中，第三組化合物包 含其中： X為氫或1¾素原子， A不存在或另為一鍵或伸乙基， ^; 心及尺2彼此獨立地為一或多個選自氫或鹵素原子之基團 的式（I)化合物。 在作為本發明之標的之式⑴化合物中，第四組化合物包 含其中： X為氫或氣原子， A不存在或另為一鍵或伸乙基，

WiMUt獨立地為-或多個選自氫原子、氟原子或氣 原子之基團的式（I)化合物。 如上所定義之1至4組之組合亦為本發明之一部分。 130292.doc -9- 200906401 人物表t明之標的之式⑴化合物中，尤其可提及以下 基泉秦-1-基）[1，2,3]三啥并[4,5-b] nt咬_1_久审 m ; 这τ ( 笨曱基哌嗪-1·基）（6-氯[1,2,3]三唑并[4,5-\^比啶_；^ 基）甲酮； ~ Η [又（4_亂苯基）曱基]旅嗪小基}[1，2,3]三唾并[4,5_ 咬-1 -基甲_ ·， {4_[雙（4·氣笨基）甲基]旅嗪-1-基}[1,2,3]三η坐并[4,5_b]% 咬-1 -基甲酿I ; -{‘[雙⑷氟苯基”基冰嗓+基⑽-氣口二^三唾并^^ b]吡啶-1-基）_甲酮； ，- •{4-[雙（4-氯苯基）曱基]旅嗪_1_基}(6_氣[1，2,3]三唑并[45、 匕]°比°定-1-基）-甲酮； •[4_(1〇，11-二氫-5H_ 二苯并[a，d]環庚烯 _5_ 基）哌嗪、^ 基][1’2,3]三唑并[4,5_b]_吡啶_卜基甲酮； _[4_(9H-第-9-基）哌嗪-1-基][1，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶_1基 曱顧]。 在下文中，術語"保護基Pg”意欲意謂首先在合成期間可 保護諸如羥基或胺之反應性官能基且其次在合成結束時可 再生完整之反應性官能基之基團。於Greene等人之 "Protective Groups in Organic Synthesis” ’ 第二版（j〇hn Wiley & Sons，Inc.，New York)，1991 中給出保護基之實例 以及保濩及去保護方法。 130292.doc -10- 200906401 在下文中，術語"脫離基"意欲意謂可易於經由異質鍵之 斷裂自分子裂解（同時帶著電子對離開）之基團。因此該基 團可易於在例如取代反應期間經另一基團所置換。該等 脫離基為（例如）鹵素或活化經基，諸如甲石黃酸根、苯石黃 酸根、對-甲苯磺酸根、三氟曱磺酸根、乙酸根等。 "Advances in Organic Chemistry"，J. March，第 3版，Wiley

Interscience，1985，第310-316頁中給出脫離基之實例以及 其製備之參考案。

根據本發明，式（I)之化合物可根據以下方法來製備。 第一方法（流程1)係在諸如四氫呋喃之溶劑中，在諸如 二異丙基乙胺之驗及諸如4-二甲基胺基D比啶之催化劑存在 下，使X如上文所定義之式（II)之三唑并吡啶衍生物與R]、 R2及A如上文所定義之式（ΙΠ)之胺甲醯氣反應。

/ ：· 流程1 第二方法（流程2)係在諸如乙腈之溶劑中且在諸如二異 丙基乙胺之驗存在下，使X如上文所定義之式（IV)之三唑 并吡啶衍生物與Ri、I及Α如上文所定義且乙為脫離基之 式（V)之衍生物反應。 130292.doc 200906401

流程2 當上文未描述製備式（II)、（III)、（IV)及（V)之化合物之 方法時，式（II)、（III)、（IV)及（V)之化合物可購得或描述 於文獻中’或可根據文獻中所述或熟習此項技術者已知之 方法來製備。 根據其另一態樣，本發明之標的亦為呈其鹼或鹽形式之 X如上文所定義之式（IV)之化合物。該等化合物適用作合 成式（I)之化合物之中間體。 【實施方式】 以下實例说明本發明之某些化合物的製備。該等實例不 限制本發明，而僅對其進行說明。微量分析、IR&NMR光 譜及/或LC-MS分析確定所得化合物之結構及純度。所例 不之化合物之編號係指以下在表中所給出之號碼，表格說 明本發明之某些化合物的化學結構及物理特性。 實例1 (4-二苯曱基哌嗪-1-基）[^，”三唑并^”^吡啶-卜基甲酮 1.1. 4-二苯甲基哌嗪-1-羰基氣 將 2.522 g (10 mmol) 二苯曱基哌嗪及1 62 mi (2〇 mmol)吡啶於15 ml二氯甲烷中之溶液逐滴添加至丨i87g (4 mmol)三光氣於10 ml二氣甲烷中之溶液中，在氬氣氛下冷 130292.doc 200906401 卻至-5°C。在-5°C下持續攪拌丨5分鐘且隨後在周圍溫度下 攪拌3小時。隨後添加5〇 ml二氣甲烷及5〇 ml水。將混合物 以沈降分離且將有機相用25 ml水洗滌2次且隨後用25 m丨飽 和氣化鈉水溶液洗務。使產物經硫酸納乾燥且在真空下蒸 發’以便獲得呈膠狀形式之2 72 g產物’以其原樣子用於 下列步驟中。 1.2. (4-二苯甲基哌嗪-1-基）[i，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶_ι_基 曱酮 將0.62 ml (3.75 mmol)二異丙基乙胺添加至於步驟丨」中 所獲得之0.865 g (2.75 mmol) 4-二苯甲基哌嗪幾基氣、 0.300 g (2.50 mm〇l) 三唑并[4 5·5]吡啶及 〇〇15 • 〇 (0.12 mmol) 4-二甲胺基吡啶於5 ml四氫呋喃中之懸浮液 中。將混合物在周圍溫度下攪拌4小時且隨後添加6〇…乙 酸乙S曰及1 5 ml水。將有機相以沉降分離且將其用15①丨水 洗滌2次且隨後用15 ml飽和氣化鈉水溶液洗滌。使產物經 硫酸鈉乾燥且在真空下蒸發。將產物藉由矽膠層析純化， 用25:75，隨後用30:70、35:65及4〇:6〇之乙酸乙酯與環己 烷之混合物溶離。隨後將產物自異丙醇中再結晶’以便獐 得呈白色晶體形式之0.63 g (1.58 mmol)產物。 熔點（°C) : 146-148(分解） LC-MS (m/z) ： 399 (MH+) IR (KBr, cm'1) ： 1697 !H-NMR (CDC13, δ ppm): 8.80 (dd, 1H), 8.40 (dd, 1H) 7.55 (dd, 1H), 7.45-7.15 (m, 10H), 4.35 (s, 1H), 4.〇〇 (m 130292.doc -13- 200906401 4H)，2.60 (m，4H)。 實例2 (4-二苯甲基哌嗪-1-基）（6_氯[丨，2,3]三唾并[4,5_b]吡啶-1-基）甲酮 該過程係如實例1中所述’使用〇.65 1 g (2.07 mm〇l) 4_二 苯曱基哌嗪-1-羰基氯及0.278 g (1.80 mmo1) 6-氯-1β-[1，2,3]三°坐并[4,5-6]°比啶進行（】.八111.^^6111.8〇(；.1949, 1 885)。將產物自2-丁酮與二異丙醚之混合物中再結晶，以 便獲得呈白色晶體形式之〇.46 g (1·〇6 mmol)產物。 熔點（°C) : 173-175(分解） LC-MS (m/z) : 455 (MNa+)，471 (MK+) IR (KBr, cm'1) ： 1706 !H-NMR (CDC13j δ ppm): 8.75 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.35-7.20 (m, 6H), 4.35 (s, 1H), 4.00 (m, 4H), 2.65 (m，4H)。 實例3 {4-[雙（4-氟苯基）甲基]哌嗪_1_基}[1，2,3]三唑并[4,5-b]吼 。定-1 -基曱_ 該過程係根據實例1 ’使用0.757 g (2.16 mmol) 4-[雙（4- 氟苯基）甲基]哌嗪-1-羰基氯（根據實例丨丨所獲得）及〇 216 g (1.80 mm〇i) 三唑并[4,5功]吡啶進行。將產物自 丙醇中再結晶，以便獲得呈白色晶體形式之〇 $ 〇经（1 1 $ mmol)產物。 炫點 fC) : 151-153(分解） 130292.doc -14- 200906401 LC-MS (m/z) ： 435 (MH+) IR (KBr, cm'1) ： 1712 'H-NMR (CDC13, δ ppm): 8.85 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7 55 (dd, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.05 (m, 4H), 4.40 (s, 1H), 4.〇〇 (m 4H)，2.60 (m, 4H)。 ’ 實例4 {4-[雙（4-氯苯基）曱基]哌嗪- i-基 }[i，2,3]三唑并[4,5_b]吼 啶-1-基甲酮

該過程係根據實例1，使用0.882 g (2.3 0 mmol) 4-[雙（4 風本基）甲基]π底嗓-1 -獄基氣（根據實例1.1所獲得）及〇 2 * 〇 g (2 mmol) l//-[l，2,3]三唑并[4,5-6]。比啶進行。將產物自2_丁 嗣與二異丙蜮之混合物中再結晶’以便獲得呈白色晶體形 式之 0.57 g (1·22 mmol)產物。 熔點（°C) : 163-165(分解） LC-MS (m/z) ： 467 (MH+) IR (KBr, cm'1) ： 1715 】H-NMR (CDC13, δ ppm): 8.70 (d, 1H)，8.30 (d，1H), 7.45 (dd，1H)，7.30-7.15 (m，8H)，4.25 (s，1H), 3 9〇 (m, 2_50(m, 4H)。 ’ ’ 實例5 {4-[雙（4_氟苯基）甲基]哌嗪基^卜氣^”三唑并“乃 b]吡啶-1-基）_甲酮 該過程係根據實例1，使用0.757 g (2.16 mm〇1) 4_[雙 氟苯基）曱基]哌嗪-1-羰基氣及0.278 g (1 8〇 mm〇i) 6_氯_ 130292.doc -15- 200906401 將產物自異丙醇中再 結晶 物。 以便獲得呈白色晶體形 式之 0.60 g (1.28 mmol)產 熔點（°C) : 167-169(分解） LC-MS (m/z) ： 469 (MH+) IR (KBr, cm'1) ： 1704 ^H-NMR (CDC13, δ ppm): 8.75 (s, 1H), 8.4〇 (s, 1H)? 7<4〇 (m η 4H),7.05 (m, 4H), 4.35(3,1^ 4.00 (m, 4H)? 2.60 (m, 4H) 〇 實例6 Η-[雙（4-氯苯基）甲基]略嗅小基}(6氣[l2,3]^坐并[4,5· b]吡啶-1-基）_甲酮 該過程係根據實例1，使用0.926 g (241 mm〇1) 4_[雙（4_ 氯苯基）曱基]派喚小獄基氯及〇·324 g (2 1〇 _〇1) 6•氣_ 1打-[1，2,3]三唑并[4,54]吡啶進行。將產物自孓丁酮與二異

丙鱗之混合物中再結晶，以便獲得呈白色晶體形式之Ο” g (1.41 mmol)產物。 熔點（°C) : 172-174(分解） IR(KBr, cm'1) ： 1702 W-NMR (d6-DMS〇, δ ppm): 8·85 (s, 1H)，8 5〇 & ih)， 7-45 (d, 4H), 7.40 (d, 4H), 4.55 (s, 1H), 3.80 (m, 4H), 2.45 (m, 4H)。 實例7 [4-(10,11- 一氫_5H-二苯并[a，d]環庚烯_5_基）哌嗪小 基Π1，2,3]三峻并[4,5-b]-n比啶-^基曱酮 130292.doc •16· 200906401 該過程係根據實例1，使用0.790 g (2.3 2 mmol) 4-( 10, U-二氫-5H-二苯并[a，d]環庚-5-基）哌嗪-1 -羰基氯（根據實例 1.1 所獲得）及 0.278 g (2.32 mmol) 1丑-[1，2,3]三唑并[4,5-6] °比啶進行。將產物自乙酸乙酯中再結晶，以便獲得呈白色 晶體形式之0.26 g (0.61 mmol)產物。 熔點（°C) : 190-194(分解） LC-MS (m/z) ： 447 (MNa+), 463 (MK+), 871 (MMNa+) IR (KBr, cm'1) ： 1707 'H-NMR (CDC13, δ ppm): 8.80 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.55 (dd5 1H), 7.25-7.05 (m, 8H), 4.15-3.85 (m, 7H), 2.95-2.80 (m，2H)，2.55 (m, 4H)。 實例8 [4-(9H-筅-9-基）哌嗪-l-基][i，2,3]三唑并[4 5_b]吡啶·卜基 甲酮 8.1. 4-([1，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-羰基）哌嗪_丨_甲酸第三 丁酯 將1·39 ml (8.40 mmol)二異丙基乙胺添加至〇 84〇 g (7 mm〇1) liM1，2,3]三峻并[4,5外比啶、i 741 g (7 _〇ι) 4-氣羰基哌嗪小曱酸第三丁酯（Bi〇〇rg. Med· Chem. Leu. 2000, 10, 2357)及 0.042 g (0.35 mmol) 4-二甲基胺基吡啶於 14 ml四氫呋喃中之懸浮液中。將混合物在周圍溫度下攪 掉4小時且隨後添加8〇 ml乙酸乙酯及2〇…水。將有機相以 沈降分離且將其用2G ml水洗滌3次且用2Q ml飽和氯化納水 溶液洗務。<吏產物經硫酸納乾燥I蒸發至㈣。將殘餘物 130292.doc -17- 200906401 g 自異丙醇中再結晶，以便獲得呈白色晶體形式之"。 (5.1 mmol)產物。 熔點（°C) : 155-157(分解） U終i郁二3]三唾并[4,5_b]t定小基甲綱二鹽酸趟 將1.8 nd鹽酸（9 mmol)於異丙醇中之5 N溶液添加至 8.1 中之 0.498 g (1.5〇 _〇1) 4_([1，2,3]三嗤并[45外二定 1 -羰基）哌嗪-丨-甲酸第三丁醋於7 · 5 m丨二氯甲烷 中。在周圍溫度下持續授拌隔夜。遽出固體形式且將3 以便獲得呈白色粉末形式 3ml二氯曱烧洗蘇且用6ml二異丙H條2次，且隨後在直 空下在五氧化二磷存在下乾燥 一 之 0.46 g (1_5 mmol)產物。 熔點（°C) : 160(分解） LC-MS (m/z) : 233 (MH+) IR (KBr, cm·1) : 1714 ^-NMR (d6-DMSO, δ ppm)： 9.60 (m, 2Η)? g g〇 (d ^ 8.40 (d, 1H), 7.75 (dd,lH), 4.05 (ιη,4Η), 3.25 (mj4H)； 8.3. [4佩仏基）㈣小基川糾三嗤并心^终 1 -基曱綱 將〇別(5 mmol)二異丙基乙胺添加至步驟82中所製 備之〇.381 g (1.25 mmol)哌嗪· ^基⑴以]三唑并[…]吡 咬-1-基甲_二鹽酸鹽及〇.337 g (1.38 m_) 9_演抓第於 4 ml乙腈中之懸浮液中。將溶液在 ' ' 〇 — 门固/现度下攪拌隔夜且 隨後瘵發。將殘餘物溶解於4〇 mi乙酸乙酿與丨〇 、θ 合物中1混合物以沈降分離且將有機相用Μ 130292.doc -18- 200906401 次且隨後用1 〇 ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。使產物經硫酸 鈉乾燥且在真空下蒸發。藉由矽膠層析純化產物，將其用 40:60，隨後50:50之乙酸乙酯與環己烷之混合物溶離，且 隨後自異丙醇中再結晶，以便獲得呈白色晶體形式之0.40 g (1.01 mol)產物。 熔點（°C) : 170-172(分解） LC-MS (m/z) ： 397 (MH+), 815 (MMNa+) IR (KBr, cm'1) ： 1723 f ' K 'H-NMR (CDC13, δ ppm): 8.80 (dd, 1H), 8.35 (dd, 1H), 7.75-7.65 (m, 4H), 7.55 (dd, 1H), 7.45-7.25 (m, 4H), 4.95 (s，1H)，3.95 (m, 4H)，2,85 (m，4H)。 下表說明本發明之化合物之某些實例之化學結構及物理 特性。在此表中： -Mp ( C )為以攝氏度計之化合物之炼點， -在’’A”行中，"_，，表示a不存在； ^ -在"鹽”行中，，，-”表示呈游離鹼形式之化合物，而 "HC1"表示呈鹽酸鹽形式之化合物。 根據以上所述之方法製備此表中所述之化合物。 表1

X

130292.doc -19· 200906401 編號 X A R1 R2 鹽 Mp(°C) 1 Η - Η H - 146-148 2 Cl - Η H - 173-175 3 Η - 4-F 4-F - 151-153 4 Η - 4-C1 4-C1 - 163-165 5 Cl - 4-F 4-F 167-169 6 Cl - 4-C1 4-C1 - 172-174 7 Η -ch2ch2- H H - 190-194 $ Η 鍵 H H 170-172 令人驚奇地，本發明之化合物展示對MGL(單醯基甘油 脂肪酶）酶之抑制作用。MGL酶催化各種脂肪酸之單酸甘 油酯之内生衍生物之水解（FEBS Letters 1998，429, 152-15 6)及尤其2-花生四烯醯甘油（2-AG)及1(3)-花生四烯醯甘 油（1(3)-AG)之水解（J. Biol. Chem. 1987, 272 (48)，27218-27223; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99 (16), 10819-10824; Biochem. Pharmacol. 2004, 67, 1381-1387; Mol.

Pharmacol. 2004，66 (5)，1260-1264)。2-AG及尤其 1-(3)-AG衍生物對大麻鹼受體有影響（J. Biol. Chem. 1999, 274 (5), 2794-2801; J. Biol. Chem. 2000, 275 (1), 605-612; British J. Pharmacol. 2001，134，664-672)。 本發明之化合物阻斷此降解路徑且提高該等衍生物，而 尤其為2-AG及/或1(3)-AG之組織含量。關於此點，可將其 用於預防及治療其中涉及2-AG及/或尤其1(3)-AG，及/或 由MGL酶代謝之任何其他基質之病理學（Progress Lipid Research 2006, 45，405-446) ° 根據本發明之化合物成為用以測定其對MGL酶之抑制效 果的藥理學測試之標的。 130292.doc -20- 200906401 測試包含量測本發明之化合物對MGL酶之活體外活性。 關於MGL之抑制活性係由抑制5〇% MGL活性之濃度表 示。 抑制活性係在基於量測由MGL水解2_油醯基甘油（[3h]2_ OG)之產物的輻射酶檢定法量測。於甘油上標記之[3h]2_ OG水解產物為油酸及[3h]甘油，且]^(^酶之來源為已移除 小腦及延髓之小鼠大腦勻漿。將小鼠大腦取出且儲存 於-80°C下，直至使用或立即在4。〇下使用PreceUys裝置在 5000 rpm (Bertin)下於 1〇 mM tris-HCl、150 mM Naa、1 mM EDTA缓衝液（pH 8)中勻化2次，每次5秒。隨後將勻漿 之濃度調節至7.5 μ§/μ1。 化合物的一系列稀釋液係由在1 00〇/〇 DMSO中之20 mM儲 備溶液所製備。此系列之第一稀釋液係在i 〇〇% DMS〇中 製備’隨後第二稀釋液係在酶促反應緩衝液（5〇 mM填酸 酯’ 0·1°/。BSA)中製備，產生10倍濃縮之濃度範圍之製 劑。將測試化合物在所選濃度下與小鼠大腦勻漿製劑一起 預培養20分鐘。在酶促反應中DMSO之最終濃度不超過 0.1%。 MGL活性之檢定係在96孔微量培養板中以丨〇() μι之最終 反應體積進行。簡言之，將與測試化合物預培養之75 蛋白質稀釋於含有〇· 1% BSA之50 mM鱗酸鹽緩衝液中，且 在周圍溫度下在含有0.027 μ(：ί/孔之[3h]2-OG量（20 Ci/mmol之比活度）的50 μΜ 2_0G存在下培養2〇分鐘。停止 反應且將所形成之產物藉由添加及混合丨〇〇 氯仿/甲醇 130292.doc -21 - 200906401 (1/1)來分離。攪拌10分鐘之後，將微量培養板在400〇经下 離心1 5分鐘且將含有所產生之[3H]甘油的3〇 μ1等分水相取 出且隨後藉由液體閃燦法（Waiiac 1450 Microbeta)計數5分 鐘。 在該等條件下’最具活性之本發明化合物具有介於 0.001與0.1 μΜ之間的1C5〆抑制50% MGL之對照酶活性之 濃度）。

舉例而言，1號及7號化合物分別顯示〇.〇〇4與〇〇25 μΜ 之 1。50。 因此，看來似乎本發明之化合物具有對MGL之抑制活 性。 因此本發明之化合物可用於製備藥劑，尤其抑制MGL酶 之藥劑。 因此’根據其另—態樣，本發明之標的為包含式⑴之化 合物或其與醫藥學上可接受之酸的加成鹽亦或式⑴化合物 之水合物或溶劑合物的藥劑。 在。療巾尤其在治療及預防以下疾病巾使用該等藥 劑： 偏頭痛、包括與 ，關節炎、類風 血管炎、克羅恩 -疼痛，尤其神經型急性或慢性疼痛： 疱疹病毒及糖尿病有關之形式的神經痛丨 _與發炎性疾病有關之急性或慢性疼痛 濕性關節炎、骨關節炎、脊椎炎、痛風、 氏病（Crohn’s disease)、大腸急躁症； •急性或慢性周邊疼痛； 130292.doc •22- 200906401 - 眩憂、 好 、σ區吐、噁心、尤其在化學療法之後； 進艮病症，尤其厭食及各種性質之惡病質； 代謝症候群及其表現形式，包括肥胖症； 血月曰異㊉及其表現形式，包括動脈粥樣硬化及冠狀動 脈疾病； 神ι及精神病理性病狀；顫動、運動障礙、張力障 、痙攣、從、& > ^ 、行為、妥瑞症候群（T〇urette's syndrome)、 斤有开/式之抑醫症及任何性質及來源之焦慮、心境障礙、 精神病； 心、丨生及慢性神經退化性疾病：帕金森氏病（parkins〇n,s ase)阿&海默氏病（Alzheimer’s disease)、老年性痕 呆了廷頓氏舞蹈病（Huntingt〇n，s ch〇rea)、與大腦局部缺 血及顧腔及脊髓損傷有關之病變、肌萎縮性側索硬化； -癲癇症； -睡眠障礙，包括睡眠呼吸暫停； -心血管疾病，尤其高血壓、心律不齊、動脈硬化、心 臟病發作、心肌缺血； -腎缺jk ; •癌症：良性皮膚腫瘤、腦腫瘤及乳頭狀瘤、前列腺腫 瘤、腦腫瘤(神經膠母細胞瘤、髓上皮瘤、神經管胚細胞 瘤、神經母細胞瘤、胚胎來源之腫瘤、星形細胞瘤、成星 形細胞瘤、室鼓膜瘤、募樹突膠質細胞瘤、脈絡叢腫瘤、 神經上皮瘤、骺性腫瘤、成室管膜細胞瘤、惡性脊膜瘤、 肉瘤病、惡性黑色素瘤、神經鞘瘤）； 130292.doc •23- 200906401 _免疫系統病症，尤其自體免疫疾病：牛皮癣、紅斑狼 瘡、結締組織之疾病或膠原蛋白疾病、史格倫症候群 (S勿en，s synd_)、強直性脊椎炎、未分化椎關節炎、 白塞氏病（Behcet’s disease)、溶灰性自體免疫貧血症、多 發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、直鏈澱粉（㈣㈣、移 植排斥反應、影響漿細胞株之疾病； -過敏疾病：立即或遲延過敏、過敏性鼻炎或結膜炎、

AIDS、腦膜炎； 關節炎、類風濕性 血管炎、克羅恩氏 -寄生蟲、病毒或細菌感染性疾病 -發炎性疾病，尤其關節處之疾病 關節炎、骨關節炎、脊椎炎、痛風 病、大腸急躁症； -骨質疏鬆症； 眠两.眼咼壓、青光眼； 支氣：Γ广吸道疾病、支氣管痙攣、咳，人、哮喘 '慢性 支s x、慢性呼吸道阻塞、肺氣腫； 填胃腸疾病：大腸急躁症、腸發炎性病症、潰癌、腹 -展失禁及膀胱炎。 發一態樣，本發明係關於包含作為活性成份之本 之至少二勿的醫樂組合物。該等醫藥組合物含有有效劑量 之_: #本發明之化合物或該化合物之醫藥學上可接受 風、水合物或溶劑合物 A β U 物及亦含至少—種醫藥學上可接 …形劑。根據所需醫藥形式及投藥方法，該等二 130292.doc -24- 200906401 係自熟習此項技術者已知的t用賦形劑中選取。 在用於經口、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内 (topyq。㈣、氣管内、鼻内、經皮或直腸投藥發 明之醫藥組合物中，以上彳 贫 以上式（I)之活性成分或其可能之鹽、 溶劑合物或水合物可以盥恝 ^ 興^知醫樂賦形劑混合之單位劑型 投予動物或投予人以供褚P六十、Λ 乂仏預防或治療以上病症或疾病。 合適之單位投藥形式包含經口， 、’ t A 諸如紅劑、軟質戍 硬質明膠膠囊、散劑、顆私^ 一 ^ 顆粒及口服溶液或懸浮液；經舌 下、頰内、氣管内、眼内好氳 — . 及ττ内之技藥形式；及經吸入來 投藥之形式；局部、缺由 .丄 、、二皮、皮下 '肌肉内或靜脈内投藥形 式；經直腸投藥形式；；5始λ r』 μ ’、 飞及植入形式。對於局部應用而言， 本發明之化合物可以乳客 糾春斗、u_ 孔β、嘁膠、軟貧或洗劑之形式使 用。 舉例而言’呈錠劑形式之本發明之化合物的單位投藥形 式可包含以下組份：

50.0 mg 223.75 mg 6.0 mg 15.0 mg 2.25 mg 3.0 mg 本發明之化合物 甘露糖醇 交聯羧甲纖維素鈉 玉米澱粉 羥基丙基甲基纖維素 硬脂酸鎂 ’、 根據其另恶樣，本發明亦係關於一種治療上文所述之 病理性病狀的方法’該方法包含向患者投與有效劑量之本 發月之化5物或其醫藥學上可接受之鹽或水合物或溶劑 合物。 130292.doc -25-

Claims (1)

1. 200906401 十、申請專利範圍： 1. 一種對應於式（I)之化合物：

   其中： X為氫原子、齒素原子或(CVC6)烷基、（Ci_C6)烷氧 基、自基烷基、s(〇)mR"、經基或氰基， A不存在或另為一鍵、氧原子、硫原子、、 C(〇)NR，或S〇2NR ’基團、（Ci_C2)伸烷基或（c2)烯基， Ri及尺2彼此獨立地為一或多個選自以下各基之基團： 氫原子、（cvq)烷基、（(：1彳6)烷氧基、（C3_c7)環烷基、 (CVC7)環院基（Cl_C6)院基、（(ν〇7)環院基（Ci_c6)烧氧 基、齒素原子、氰基、C(0)R|、C(0)0R|、c(〇)NRi〇R2〇 烷基及（Cl-C6)烷氧基視情況經一或多個彼此獨立地選自 鹵素原子及羥基、胺基或NR10R20基團之原子或基團取 代， R為選自氫原子及（Cl_c6)烷基、（C3_C7)環烷基、（c3_ C7)環烷基（C〗-C6)烷基、C(0)R|、S02R”、c〇2R"或 C(0)NR10R2〇基團之基團， R’為選自氫原子、（Cl_c6)烷基、（c3-c7)環烷基及（c3· C7)環烧基（C1-C6)烷基之基團， 130292.doc 200906401 R”為選自（cvco烷基、（c3-c7)環烷基及（C3_C7)環院基 (Ci-C6)燒基之基團， Rio及R2〇彼此獨立地為一或多個選自氫原子、（Ci_C6) 烷基、（C3-C7)環烷基及（c3-c7)環烷基（Cl_c6)烷基之基 團，或另外1110及R2〇可形成含有從5至7個碳原子且視情 況έ有選自0、N或S(0)m2雜原子的飽和或部分不飽和 環， m表示〇、1或2， 其係王驗或以酸之加成鹽的形式，及亦呈水合物或溶 劑合物的形式。 2·如請求項1之式（I)化合物，其特徵在於： X為氫或ii素原子， A不存在或另為一鍵、氧原子、硫原子、nr、 C(0)NR'或S02NR’基團、（CVC2)伸烷基或（C2)烯基， 其係呈驗或以酸之加成鹽的形式，及亦呈水合物或溶 劑合物的形式。 3 .如請求項1及2中任一項之式（I)化合物，其特徵在於： X為氫或鹵素原子， A不存在或另為一鍵或（Ci-CJ伸炫基， Ri及R·2彼此獨立地為一或多個選自氫原子、鹵素原 子、氰基或烷氧基之基團， 其係呈鹼或以酸之加成鹽的形式，及亦呈水合物或溶 劑合物的形式。 4.如請求項1至3中任一項之式（I)化合物，其特徵在於： I30292.doc 200906401 χ為氫或_素原子， A不存在或另為—鍵或伸乙基， 自氫或鹵素原子之基 及I彼此獨立地為一或多個 團， ' 及亦呈水合物或溶 ，其特徵在於： 其係呈鹼或以酸之加成鹽的形式， 劑合物的形式。 5.如請求項1至4中任一項之式⑴化合物 X為氫或氯原子，

   A不存在或另為—鍵或伸乙基， 氟原子或 Ri及R2彼此獨立地為一或多個選自氫原子 氣原子之基團， 其係呈鹼或以酸之加成鹽的形式，及亦呈水合物或溶 劑合物的形式。 6·如請求項15中任一項之式⑴化合物，其特徵在於其係 選自： -(4-二苯曱基旅嗓基） -(4-二苯甲基哌嗪-l_基）（6_氣[1，2,3]三唑并[4,5_b]n比啶^ 基）曱嗣 •{4-[雙（4-氟笨基）曱基]哌嗪-1-基丨[1，2,3]三唑并[4 5_^ °比。定-1 -基甲酿J -{4-[雙（4-氯苯基）曱基]哌嗪_1-基Huy三唑并[4,5_b] 吡啶-1-基甲酮 -{4·[雙（4-氟苯基）甲基]哌嗪-l-基}(6_氣π，2,3]三唾并 [4,5-b]吡啶-1-基）-曱酮 130292.doc 200906401 -{4-[雙（4-氯苯基）曱基]艰嗪-卜基}(6_氯[12 3]三唑并 [4,5-b]吡啶-1·基）_甲酮 [4(10,11-—虱-5H- — 本并[a，d]環庚稀-5 -基）°底°秦_1_ 基][1，2,3]三》坐并[4,5-b]-。比咬_ι_基曱酮 -[4-(9H-第-9-基）〇底嗪 _1-基][ι，2,3]三唑并[4,5-b]0比啶-1- 基曱顧I。 7· 一種製備如請求項1至6中任一項之式⑴化合物之方法， 其特徵在於使式（II)化合物與下式（ΙΠ)化合物反應，

   (II) 其中X如請求項1之式⑴中所定義，

   其中A、 一項之式（I)化合物之方法， 冬下式（V)化合物反應， /、干A、RjR2如請求们之式⑴中所定義。 8. 一種製備如請求項】至6中任_項之式⑴化合法 其特徵在於使式(IV)化合物

   130292.doc (IV) 200906401 其中x如請求項1之式（i) t所定義，

   (V) 其中A、R1及R2如請求項1夕4 /τ、丄 貝1之式（Ι)中所定義且L·表示脫 離基。 9. 一種式（IV)化合物： .Ο I X

   (IV) 其中χ係如請求項1之式（I)中所定義。 ίο. 一種藥劑，其特徵在於其包含如請求項…中任一項之 式⑴化合物或以醫藥學上可接受之酸的該化合物之加成 鹽或另外該式⑴化合物之水合物或溶劑合物。 Π. 一種醫藥組合物’其特徵在於4包含如請求項丨至6中 任—項之式⑴化合物或該化合物之醫藥學上可接受之 鹽、水合物或溶劑合物，及亦含至少一種醫藥學上可接 受之賦形劑。 。月求項1至6中任—項之式⑴化合物之用途，其係 用於製備供治療及預防病理性病狀用之藥劑， 狀涉及内生性2 — * ^ ^ ζ-化生四烯醯甘油（2-AG)及内生性1(3)_花 130292.doc 200906401 生四稀醯甘油及/或由MGL酶代謝之任何其他 ::如請求！1至6中任-項之式⑴化合物之用途，該化 ,甘/ 接又之鹼、水合物或溶劑合物之形 性…“ #供預防“療以下疾病用之藥劑：急 性或k性疼痛、眩暈、嘔吐、D 後敌人 , 心進食障礙、代謝症 神細退化異常、神經及精神病理性隸、急性或慢性 缺：1 ，癲癇症'睡眠障礙、心血管疾病、腎 、、癌症、免疫系統病症、過敏疾& 、微佚病、寄生蟲咸染性 疾病、病毒感染性疾病或細菌残 因认木性疾病、發炎性疾 病、骨質疏鬆症、眼病、肺g、胃 ^月腸疾病、尿失禁及膀 胱炎。 14.如请求項1至6中任一項之式（η各人^ ^ 式（1)化合物，其係呈醫藥學上 可接受之鹼 '水合物或溶劑合物 〜八其係用以預防或 治療以下疾病：慢性或急性疼痛、眩暈、Μ、。惡心、 進食障礙、代謝症候群、血脂I赍 月曰兵吊、神經及精神病理性 病狀、急性或慢性神經退化性佐 心儿注疾病，癲癇症、睡眠障 礙、心血管疾病、腎缺血、癌症、免疫系統病症、過敏 疾病、寄生蟲感染性疾病、病毒感染性疾病或細菌感染 性疾病、發炎性疾病、骨質疏鬆症、眼病、肺病、胃腸 疾病、展失禁及膀脱炎。 130292.doc 200906401 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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