KR20130101040A - 모노아실글리세롤 리파아제 억제제로서의 다이-아제티디닐 다이아미드 - Google Patents

모노아실글리세롤 리파아제 억제제로서의 다이-아제티디닐 다이아미드 Download PDF

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KR20130101040A
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피터 제이 콘놀리
마크 제이. 마씨엘랙
주빈
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

통증을 포함하는 다양한 질환, 증후군, 상태 및 장애를 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법이 개시된다. 그러한 화합물은 하기 화학식 (I)으로 나타내어진다:
Figure pct00104

화학식 (I).

Description

모노아실글리세롤 리파아제 억제제로서의 다이-아제티디닐 다이아미드 {DI-AZETIDINYL DIAMIDE AS MONOACYLGLYCEROL LIPASE INHIBITORS}
관련 출원과의 상호 참조
해당없음.
미국 연방 정부의 지원 연구 또는 개발에 관한 진술
하기에 기재된 본 발명의 연구 및 개발은 미국 연방 정부 지원을 받지 않았다.
대마( Cannabis sativa )가 다년간 통증의 치료를 위해 사용되어 왔다. Δ 9 -테트라하이드로칸나비놀은 대마로부터의 주요 활성 성분이며, 칸나비노이드 수용체의 작용제이다 (문헌[Pertwee, Brit J Pharmacol, 2008, 153, 199-215]). 두 가지 칸나비노이드 G 단백질-연결 수용체, 칸나비노이드 수용체 타입 1 (CB1 문헌[Matsuda et al ., Nature, 1990, 346, 561-4]) 및 칸나비노이드 수용체 타입 2 (CB2 문헌[Munro et al ., Nature, 1993, 365, 61-5])가 클로닝되어 왔다. CB1은 시상하부 및 측좌핵(nucleus accumbens)과 같은 뇌 영역에서 충추적으로 발현될 뿐만 아니라 간, 위장관, 췌장, 지방 조직, 및 골격근에서 말초적으로 발현된다(문헌[Di Marzo et al., Curr Opin Lipidol, 2007, 18, 129-140]). CB2는 단핵구(monocyte)와 같은 면역 세포에서(문헌[Pacher et al ., Amer J Physiol, 2008, 294, H1133-H1134]), 그리고 소정 조건 하에, 또한 뇌에서(문헌[Benito et al ., Brit J Pharmacol, 2008, 153, 277-285]) 그리고 골격근(문헌[Cavuoto et al., Biochem Biophys Res Commun, 2007, 364, 105-110]) 및 심장근에서(문헌[Hajasouliha et al., Eur J Pharmacol, 2008, 579, 246-252]) 우세하게 발현된다. 합성 작용제를 사용한, 풍부한 약리학적, 해부학적, 및 전기생리학적 데이터는, CB1/CB2를 통한 증가된 칸나비노이드 신호전달이 급성 통증수용(acute nociception) 시험에서 진통(analgesia)을 촉진시키고 만성 신경병증성 및 염증성 통증 모델에서 통각과민(hyperalgesia)을 억제함을 나타낸다(문헌[Cravatt et al ., J Neurobiol, 2004, 61, 149-60]; 문헌[Guindon et al ., Brit J Pharmacol, 2008, 153, 319-334]).
합성 칸나비노이드 수용체 작용제의 효능은 문헌에 잘 입증되어 있다. 더욱이, 칸나비노이드 수용체 길항제 및 녹아웃(knockout) 생쥐를 사용하는 연구는 또한 엔도칸나비노이드 시스템이 통증수용의 중요한 조절제임을 보여 주었다. 아난다마이드(AEA)(문헌[Devane et al ., Science, 1992, 258, 1946-9]) 및 2-아라키디노일글리세롤(2-AG)(문헌[Mechoulam et al ., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90]; 문헌[Sugiura et al ., Biochem Biophys Res Commun, 1995, 215, 89-97])이 2가지 주요 엔도칸나비노이드이다. AEA는 지방산 아미드 하이드로라아제(FAAH)에 의해서 가수분해되며, 2-AG는 모노아실글리세롤 리파아제(MGL)에 의해서 가수분해된다(문헌[Piomelli, Nat Rev Neurosci, 2003, 4, 873-884]). FAAH의 유전적 제거(genetic ablation)는 내인성 AEA를 증가시키고 급성 및 염증성 통증 모델에서 CB1-의존성 진통을 야기하며(문헌[Lichtman et al ., Pain, 2004, 109, 319-27]), 이는 엔도칸나비노이드 시스템이 자연적으로 통증을 억제하는 기능을 한다는 것을 시사한다(문헌[Cravatt et al ., J Neurobiol, 2004, 61, 149-60]). FAAH 녹아웃 생쥐를 사용하는 엔도칸나비노이드 수준의 본질적 증가와 달리, 특정 FAAH 억제제의 사용은 AEA 수준을 일시적으로 증가시키며 생체 내에서 항통증수용(antinociception)을 야기한다(문헌[Kathuria et al ., Nat Med, 2003, 9, 76-81]). 엔도칸나비노이드-매개 항통증수용성 긴장에 대한 추가적인 증거는 말초에서의 유해 자극에 뒤따르는 중뇌수도 주변 회백질(periaqueductal grey)에서의 AEA의 형성에 의해서(문헌[Walker et al ., Proc Natl Acd Sci USA, 1999, 96, 12198-203]), 그리고 거꾸로, 척수에서의 CB1의 안티센스 RNA-매개 억제에 뒤따르는 통각과민의 유도에 의해서 입증된다(문헌[Dogrul et al ., Pain, 2002, 100, 203-9]).
2-AG와 관련하여, 2-AG의 정맥 내 전달은 꼬리 회피(tail flick) 시험(문헌[Medhoulam et al ., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90]) 및 핫 플레이트 시험(문헌[Lechtman et al ., J Pharmacol Exp Ther, 2002, 302, 73-9)에서 진통을 제공한다. 대조적으로, 단독으로 주어진 2-AG는 핫 플레이트 시험에서 진통성이 아닌 것으로 입증되었으나, 다른 2-모노아실글리세롤(즉, 2-리놀레오일 글리세롤 및 2-팔미토일 글리세롤)과 조합되는 경우, "안투라지 효과(entourage effect)"라고 불리는 현상인, 상당한 진통이 얻어진다(문헌[Ben-Shabat et al ., Eur J Pharmacol, 1998, 353, 23-31]). 이러한 "안투라지" 2-모노아실글리세롤은 2-AG와 동시에 방출되며, 아마도 MGL 상의 활성 부위에 대한 경쟁에 의해서, 일부분, 2-AG 파괴를 억제함으로써, 엔도칸나비노이드 신호전달을 강화하는 내인성 지질이다. 이는 합성 MGL 억제제가 유사한 효과를 가질 것임을 시사한다. 실제로, 비교적 약한 합성 MGL 억제제인 URB602는 급성 염증의 쥐 모델에서 항통증수용성 효과를 나타내었다(문헌[Comelli et al ., Brit J Pharmacol, 2007, 152, 787-794]).
합성 칸나비노이드 작용제의 사용은 증가된 칸나비노이드 신호전달이 진통 및 항염증 효과를 제공한다는 것을 확실하게 증명하였지만, 이러한 이로운 효과들을 이러한 화합물의 원치 않는 부작용과 분리하는 것은 어려웠다. 대안적인 접근법은 중추 신경계(CNS) 및 위장관에서 가장 풍부한 엔도칸나비노이드인 2-AG의 수준을 증가시켜 엔도칸나비노이드 시스템의 신호전달을 향상시키는 것으로, 이는 MGL의 억제에 의해서 달성될 수 있다. 따라서, MGL 억제제는 통증, 염증, 및 CNS 장애의 치료에 잠재적으로 유용하며(문헌[Di Marzo et al ., Curr Pharm Des, 2000, 6, 1361-80]; 문헌[Jhaveri et al ., Brit J Pharmacol, 2007, 152, 624-632], 문헌[McCarberg Bill et al., Amer J Ther, 2007, 14, 475-83]), 뿐만 아니라, 상승된 안압에 기인하는 녹내장 및 질환 상태에 유용하다(문헌[Njie, Ya Fatou; He, Fang; Qiao, Zhuanhong; Song, Zhao-Hui, Exp . Eye Res ., 2008, 87(2):106-14]).
본 발명은 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
화학식 (I)
상기 식에서,
Q는
Figure pct00002
로부터 선택되고
여기서, Y는 C6 - 10아릴, 또는 티아졸릴, 피롤릴, 또는 옥사졸릴인 헤테로아릴이고;
R1은 수소 또는 C1 -4 알킬이며;
m은 1 내지 3의 정수이고;
Z는 C6 - 10아릴, 또는 퀴놀리닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이며;
여기서, Z는
(i) C1 -4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 트라이플루오로메틸, 및 피페리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되되; 단, Z 상의 1개 이하의 치환기는 피페리딘-1-일이거나;
(ii) (a)
Figure pct00003
로 치환되고,
(b) 1개의 추가의 메틸, 클로로, 플루오로, 또는 페닐 치환기로 임의로 추가로 치환되며;
여기서, 고리 A는 페닐, 티에닐, 또는 벤조티오페닐이되; 단, 고리 A가 티에닐 또는 벤조티오페닐인 경우, G는 결합(bond) 또는 -CH2-이거나; 고리 A가 페닐인 경우, G는 결합, O, -CH2-, SO2, 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 트라이플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 또는 메탄설포닐이며;
r은 0 내지 3의 정수이다.
또한, 본 발명은 그 중에서도 특히, 약학적으로 허용가능한 담체, 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 약학적으로 허용가능한 희석제와, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 형태를 포함하고/포함하거나, 이들로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이들로 구성되는 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 화학식 (I)의 화합물과, 약학적으로 허용가능한 담체, 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 약학적으로 허용가능한 희석제를 혼합하는 단계를 포함하고/하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 구성되는 약학적 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명은 그 중에서도 특히, 화학식 (I)의 화합물을 사용하여, 통증 및 그러한 통증을 야기하는 질환, 염증 및 CNS 장애와 같은, 질환, 증후군, 또는 상태가 MGL 효소의 조절에 의해 영향을 받는, 인간 또는 다른 포유동물을 포함하는 대상에서 MGL-조절되는 장애를 치료 또는 개선시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 그 중에서도 특히, 본 발명의 화합물, 및 이의 약학적 조성물 및 의약을 제조하는 방법을 제공한다.
치환기와 관련하여, 용어 "독립적으로"는 하나를 초과하는 치환기가 가능한 경우, 치환기들이 서로 동일하거나 상이할 수 있는 상황을 지칭한다.
용어 "알킬"은 단독으로 사용되든지 치환기의 일부로서 사용되든지 간에, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직선형 및 분지형 탄소 사슬을 지칭한다. 따라서, 표기된 탄소 원자 수 (예를 들어, C1-8)는 독립적으로 알킬 부분 또는 더 큰 알킬-함유 치환기의 알킬 부분의 탄소 원자의 수를 지칭한다. 다수의 알킬기를 갖는 치환기, 예를 들어, (C1-6알킬)2아미노-에서, 다이알킬아미노의 C1-6알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬 기를 지칭하며, 여기서, 용어 "알킬"은 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 직선형 및 분지형 탄소 사슬을 말하며, 여기서 알케닐 사슬은 적어도 1개의 이중 결합을 포함하고, 알키닐 사슬은 사슬 내에 적어도 1개의 삼중 결합을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 14개의 탄소 원자로 된 포화되거나 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 이러한 고리의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 아다만틸이 포함된다.
용어 "벤조-융합된 사이클로알킬"은 벤젠 고리에 융합된 5 내지 8원 모노사이클릭 사이클로알킬 고리를 지칭한다. 사이클로알킬 고리를 형성하는 탄소 원자 고리 구성원은 완전히 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은 탄소 원자와, 독립적으로 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 3 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 비방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 용어 "헤테로사이클릴"에는 1 내지 2개의 구성원이 질소인 5 내지 7원의 비방향족 환형 고리, 또는 0, 1 또는 2개의 구성원이 질소이고 2개 이하의 구성원이 산소 또는 황이고 적어도 1개의 구성원이 반드시 질소, 산소 또는 황 중 어느 하나인 5 내지 7원의 비방향족 환형 고리가 포함되며; 여기서, 임의로, 고리는 0 내지 1개의 불포화 결합을 포함하고, 임의로, 고리가 6 또는 7원인 경우, 2개 이하의 불포화 결합을 포함한다. 헤테로사이클 고리를 형성하는 탄소 원자 고리 구성원은 완전히 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴"은 또한 바이사이클릭 고리를 형성하도록 연결된 2개의 5원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬기를 포함한다. 그러한 기는 완전히 방향족인 것으로 간주되지 않으며, 헤테로아릴기로 지칭되지 않는다. 헤테로사이클이 바이사이클릭인 경우, 헤테로사이클의 고리 둘 모두는 비방향족이며 고리들 중 적어도 하나는 헤테로원자 고리 구성원을 포함한다. 헤테로사이클 기의 예에는 피롤리닐 (2H-피롤, 2-피롤리닐 또는 3-피롤리닐을 포함함), 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 달리 나타내지 않으면, 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착되며 이는 안정한 구조로 이어진다.
용어 "벤조-융합된 헤테로사이클릴"은 벤젠 고리에 융합된 5 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클 고리를 지칭한다. 헤테로사이클릴 고리는 탄소 원자와, 독립적으로 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로사이클 고리를 형성하는 탄소 원자 고리 구성원은 완전히 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있다. 달리 언급되지 않는다면, 벤조-융합된 헤테로사이클 고리는 벤젠 고리의 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착된다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개의 탄소 구성원의 불포화된 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리를 지칭한다. 아릴 고리의 예에는 페닐 및 나프탈레닐이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자와, 독립적으로 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 5 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"에는 탄소 원자로 이루어지며 적어도 하나의 헤테로원자 구성원을 갖는 5 또는 6원의 방향족 고리가 포함된다. 적절한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황을 포함한다. 5원 고리의 경우, 헤테로아릴 고리는 바람직하게는 질소, 산소 또는 황 중 1개의 구성원을 포함하며, 게다가, 3개 이하의 추가의 질소를 포함한다. 6원 고리의 경우, 헤테로아릴 고리는 바람직하게는 1 내지 3개의 질소 원자를 포함한다. 6원 고리가 3개의 질소를 갖는 경우, 2개 이하의 질소 원자가 인접한다. 헤테로아릴기의 예에는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 아이속사졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐 및 퀴나졸리닐이 포함된다. 달리 나타내지 않으면, 헤테로아릴은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착되며 이는 안정한 구조로 이어진다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
용어 "포르밀"은 기 -C(=O)H를 지칭한다.
용어 "옥소"는 기 (=O)를 지칭한다.
용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 어느 하나의 그들의 접두사 어근이 치환기(예를 들어, 아릴알킬, 알킬아미노)의 명칭에 나타날 때마다, 그 명칭은 "알킬" 및 "아릴"에 대하여 상기에 주어진 제한을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 표기된 탄소 원자 수 (예를 들어, C1-C6 및 C1 -6, 동일한 의미임)는 독립적으로 알킬 부분, 아릴 부분, 또는 알킬이 접두사 어근으로 나타나는 더 큰 치환기의 알킬 부분의 탄소 원자 수를 말한다. 알킬 및 알콕시 치환기에 있어서, 표기된 탄소 원자 수는 주어진 명시된 범위 내에 포함되는 독립적인 구성원 전부를 포함한다. 예를 들어, C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실을 개별적으로 포함할 뿐만 아니라, 그의 하위 조합(예를 들어, C1 -2, C1 -3, C1 -4, C1 -5, C2 -6, C3 -6, C4 -6, C5 -6, C2 -5 등)도 포함할 것이다.
일반적으로, 본 명세서 전체에 걸쳐 사용되는 표준 명명법 규약 하에, 표기된 곁사슬의 말단부가 먼저 기재되고, 이어서 부착점을 향하여 인접한 작용기가 기재된다. 따라서, 예를 들어, "C1-C6 알킬카르보닐" 치환기는 하기 화학식의 기를 지칭한다:
Figure pct00004
입체중심(stereocenter)에서 용어 "R"은 당업계에 정의되는 바와 같이 입체중심이 순전히 R-배열임을 표기하며; 마찬가지로, 용어 "S"는 입체중심이 순전히 S-배열임을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 입체중심에서의 용어 "*R" 또는 "*S"는 입체중심이 순전한 그러나 미지의 배열임을 표기하는데 사용된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "RS"은 R- 및 S--배열의 혼합으로서 존재하는 입체중심을 지칭한다. 유사하게는, 용어 "*RS" 또는 "*SR"은 R- 및 S-배열의 혼합으로서 존재하며, 분자 내의 다른 입체중심에 대하여 미지의 배열인 입체중심을 지칭한다.
입체 결합 표기 없이 그려진 1개의 입체중심을 포함하는 화합물은 2개의 거울상 이성체의 혼합물이다. 둘 모두가 입체 결합 표기가 없이 도시된 2개의 입체중심을 포함하는 화합물은 4개의 부분입체 이성체의 혼합물이다. 둘 모두 "RS"로 표지되며 입체 결합 표기를 가지고 도시된 2개의 입체중심을 갖는 화합물은 그려진 상대적 입체화학을 갖는 2성분 혼합물이다. 둘 모두 "*RS"로 표지되며 입체 결합 표기를 가지고 도시된 2개의 입체중심을 갖는 화합물은 미지의 상대적 입체화학을 갖는 2성분 혼합물이다. 입체 결합 표기가 없이 도시된, 비표지 입체중심은 R- 및 S-배열의 혼합이다. 입체 결합 표기를 가지고 도시된, 비표지 입체중심의 경우, 절대적 입체화학이 도시된 바와 같다.
달리 나타내지 않으면, 분자 내의 특정 위치에서의 임의의 치환기 또는 변수의 정의는 그 분자 내의 다른 곳에서의 이의 정의와는 독립적인 것으로 의도된다. 화학식 (Ia), (Ib), 및 (Ic)을 포함한 화학식 (I)의 화합물 상의 치환기 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하며 당업계에 알려진 기술 및 본 명세서에 개시된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해된다.
용어 "대상"은 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이었던 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
용어 "치료적 유효량"은 치료할 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 증상의 완화 또는 부분적인 완화를 포함하는, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는, 조직계, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 응답을 야기하는, 본 발명의 화합물을 포함하는, 활성 화합물 또는 약제의 양을 지칭한다.
용어 "조성물"은 치료적 유효량의 특정 성분을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 특정량의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 지칭한다.
용어 "MGL 억제제"는 MGL과 상호작용하여 그의 촉매 활성을 실질적으로 감소시키거나 제거하고, 그에 의해서 그의 기질(들)의 농도를 증가시키는 화합물을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "MGL-조절되는"은 예를 들어, 통증 및 그러한 통증을 야기하는 질환, 염증 및 CNS 장애와 같은, MGL 효소의 억제에 의해 영향을 받는 상태를 포함하는, MGL 효소의 조절에 의해서 영향을 받는 상태를 지칭하는데 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는다면, 용어 "영향을 주는" 또는 "영향을 받는" (MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 지칭할 때)은 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 빈도 및/또는 중증도의 감소; 및/또는 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 발현, 또는 질환, 상태, 증후군 또는 장애의 발현의 예방을 포함할 것이다.
화학식 (Ia), (Ib), 및 (Ic)을 포함한 화학식 (I)의 화합물은 MGL의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 치료, 완화 및/또는 예방하는 방법에 유용하다. 그러한 방법은 그러한 치료, 완화 및/또는 예방을 필요로 하는 동물, 포유동물 및 인간을 포함하는 대상에게 치료적 유효량의, 화학식 (Ia), (Ib), 및 (Ic)을 포함한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 구성된다. 특히, 화학식 (Ia), (Ib), 및 (Ic)을 포함한 화학식 (I)의 화합물은 통증; 그러한 통증을 야기하는 질환, 증후군, 상태, 또는 장애; 염증 및/또는 CNS 장애를 치료, 완화 및/또는 예방하는데 유용하다. 더욱 구체적으로는, 화학식 (Ia), (Ib), 및 (Ic)을 포함한 화학식 (I)의 화합물은 염증성 통증, 염증성 과민 상태 및/또는 신경병증성 통증의 치료, 완화 및/또는 예방을 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 (Ia), (Ib), 및 (Ic)을 포함한 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 통증, 염증성 과민 상태 및/또는 신경병증성 통증을 치료, 완화 및/또는 예방하는데 유용하다.
염증성 통증의 예에는 염증성 장질환, 내장통, 편두통, 수술후 통증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 등 통증, 요통, 관절통, 복통, 흉통, 분만통, 근골격계 질환, 피부 질환, 치통, 발열(pyresis), 화상, 일광화상, 뱀 교상, 독사 교상, 거미 교상, 곤충 자상, 신경인성 방광, 간질성 방광염, 요로감염, 비염, 접촉성 피부염/과민증, 가려움, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 과민성 장 증후군, 담낭염, 췌장염, 유방절제술후 통증 증후군, 생리통, 자궁내막증, 신체적 외상으로 인한 통증, 두통, 부비동 두통, 긴장성 두통, 또는 지주막염을 포함하는 질환, 상태, 증후군, 장애 또는 통증 상태로 인한 통증이 포함된다.
염증성 통증의 한 유형은 염증성 통각과민/과민증이다. 염증성 통각과민의 예에는 염증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 등 통증, 관절통, 복통, 근골격계 질환, 피부 질환, 수술후 통증, 두통, 치통, 화상, 일광화상, 곤충 자상, 신경인성 방광, 요실금, 간질성 방광염, 요로감염, 기침, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 비염, 접촉성 피부염/과민증, 가려움, 습진, 인두염, 장염, 과민성 장 증후군, 크론병(Crohn's Disease)을 포함하는 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 요실금, 양성 전립선 비대증, 기침, 천식, 비염, 코의 과민증, 가려움, 접촉성 피부염 및/또는 피부 알레르기 및 만성 폐쇄성 폐질환을 포함하는 질환, 증후군, 상태, 장애 또는 통증 상태를 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의, 화학식 (Ia), (Ib), 및 (Ic)을 포함한 화학식 (I)의 화합물, 염 또는 용매화물을, 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 구성되는, 증대된 내장 과민성(visceral irritability)이 존재하는 염증성 내장성 통각과민을 치료, 완화 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 추가의 실시 형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의, 화학식 (Ia), (Ib), 및 (Ic)을 포함한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을, 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 열적, 기계적 및/또는 화학적 자극에 대한 과민증이 존재하는 염증성 체성 통각과민(inflammatory somatic hyperalgesia)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 신경병증성 통증을 치료, 완화 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 신경병증성 통증의 예에는 암, 신경학적 장애, 척수 신경 또는 말초 신경 수술, 뇌종양, 외상성 뇌손상(TBI), 척수 외상, 만성 통증 증후군, 섬유근육통, 만성 피로 증후군, 낭창, 유육종증, 말초 신경병증, 양측성 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 중추성 통증, 척수 손상과 연관된 신경병증, 뇌졸중, 근위축성 측삭경화증(ALS), 파킨슨병, 다발성 경화증, 좌골 신경염, 악관절 신경통, 말초 신경염, 다발성 신경염, 절단 통증(stump pain), 환지통, 골 골절(bony fracture), 경구 신경병증성 통증, 샤코트 통증(Charcot's pain), 복합 부위 통증 증후군 I 및 II(CRPS I/II), 신경근병증, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 지각이상성 대퇴신경통, 구강 작열감 증후군, 시각 신경염, 발열후(postfebrile) 신경염, 유주성 신경염, 분절성 신경염, 곰볼트(Gombault) 신경염, 신경세포염, 경추상완 신경통, 두부 신경통, 슬상 신경통, 설인 신경통, 편두통성 신경통, 특발성 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 모르튼 신경통(Morton's neuralgia), 코 섬모체 신경통, 후두 신경통, 대상포진후 신경통, 작열통, 적색 신경통, 슬루더 신경통(Sluder's neuralgia), 접형 구개 신경통, 안와상 신경통, 삼차신경통, 외음부통(vulvodynia), 또는 비디언(vidian) 신경통을 포함하는 질환, 증후군, 상태, 장애, 또는 통증 상태로 인한 통증이 포함된다.
신경병증성 통증의 한 유형은 신경병증성 냉이질통이며, 이는 냉각 자극에 대한 과민성이 존재하는 신경병증 관련 이질통 상태의 존재를 특징으로 할 수 있다. 신경병증성 냉이질통의 예에는 신경병증성 통증(신경통), 척수 신경 및 말초 신경 수술 또는 외상으로 인한 통증, 외상성 뇌손상(TBI), 삼차 신경통, 대상포진후 신경통, 작열통, 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 중추성 통증, 뇌졸중, 말초 신경염, 다발성 신경염, 복합 부위 통증 증후군 I 및 II(CRPS I/II), 및 신경근병증을 포함하는 질환, 상태, 증후군, 장애 또는 통증 상태로 인한 이질통이 포함된다.
추가의 실시 형태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의, 화학식 (Ia), (Ib), 및 (Ic)을 포함한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 구성되는, 냉각 자극에 대한 과민성이 존재하는 신경병증성 냉이질통을 치료, 완화 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
추가의 실시 형태에서, 본 발명은 CNS 장애를 치료, 완화 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. CNS 장애의 예에는 불안증, 예를 들어, 사회 불안증, 외상후 스트레스 장애, 공포증, 사회 공포증, 특정 공포증, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 분리 불안 장애, 및 범불안 장애 뿐만 아니라 우울증, 예를 들어, 주요 우울증, 양극성 장애, 계절성 정서 장애, 산후 우울증, 조울증, 및 양극성 우울증이 포함된다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure pct00005
화학식 (I)
상기 식에서,
a) Q는
Figure pct00006
로부터 선택되고
여기서, Y는 페닐 또는 티아졸릴이고;
R1은 수소 또는 메틸이며;
m은 1이고;
b) Q는
Figure pct00007
로부터 선택되고
여기서, Y는 페닐 또는 티아졸릴이고;
R1은 수소이며;
m은 1이고;
c) Z는 C6 - 10아릴, 또는 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이며;
여기서, Z는
(i) C1 -4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 트라이플루오로메틸, 및 피페리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되되; 단, Z 상의 1개 이하의 치환기는 피페리딘-1-일이거나;
(ii) (a)
Figure pct00008
로 치환되고,
(b) 1개의 추가의 메틸, 클로로, 플루오로, 또는 페닐 치환기로 임의로 추가로 치환되며;
여기서, 고리 A는 페닐, 티에닐, 또는 벤조티오페닐이되;
단, 고리 A가 티에닐 또는 벤조티오페닐인 경우, G는 결합 또는 -CH2-이거나;
고리 A가 페닐인 경우, G는 결합, O, -CH2-, SO2, 또는 C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 트라이플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 또는 메탄설포닐이며;
r은 0 내지 3의 정수이고;
d) Z는 C6 - 10아릴, 또는 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이며;
여기서, Z는
(i) C1 -4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되거나;
(ii) (a)
Figure pct00009
로 치환되고,
(b) 1개의 추가의 메틸, 클로로, 플루오로, 또는 페닐 치환기로 임의로 추가로 치환되며;
여기서, 고리 A는 페닐 또는 티에닐이되;
단, 고리 A가 티에닐인 경우, G는 결합 또는 -CH2-이거나;
고리 A가 페닐인 경우, G는 결합, -CH2-, 또는 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 트라이플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 또는 메탄설포닐이며;
r은 0 내지 2의 정수이고;
그리고 상기 실시 형태 a) 내지 d))의 임의의 조합이되, 단, 동일한 치환기의 상이한 실시 형태가 조합되는 조합은 제외되는 것으로 이해된다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00010
화학식 (I)
상기 식에서,
Q는
Figure pct00011
로부터 선택되고
여기서, Y는 페닐 또는 티아졸릴이고;
R1은 수소 또는 메틸이며;
m은 1이고;
Z는 C6 - 10아릴, 또는 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이며;
여기서, Z는
(i) C1 -4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 트라이플루오로메틸, 및 피페리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되되; 단, Z 상의 1개 이하의 치환기는 피페리딘-1-일이거나;
(ii) (a)
Figure pct00012
로 치환되고,
(b) 1개의 추가의 메틸, 클로로, 플루오로, 또는 페닐 치환기로 임의로 추가로 치환되며;
여기서, 고리 A는 페닐, 티에닐, 또는 벤조티오페닐이되;
단, 고리 A가 티에닐 또는 벤조티오페닐인 경우, G는 결합 또는 -CH2-이거나;
고리 A가 페닐인 경우, G는 결합, O, -CH2-, SO2, 또는 C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 트라이플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 또는 메탄설포닐이며;
r은 0 내지 3의 정수이다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00013
화학식 (I)
상기 식에서,
Q는
Figure pct00014
로부터 선택되고
여기서, Y는 페닐 또는 티아졸릴이고;
R1은 수소이며;
m은 1이고;
Z는 C6 - 10아릴, 또는 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이며;
여기서, Z는
(i) C1 -4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되거나;
(ii) (a)
Figure pct00015
로 치환되고,
(b) 1개의 추가의 메틸, 클로로, 플루오로, 또는 페닐 치환기로 임의로 추가로 치환되며;
여기서, 고리 A는 페닐 또는 티에닐이되;
단, 고리 A가 티에닐인 경우, G는 결합 또는 -CH2-이거나;
고리 A가 페닐인 경우, G는 결합, -CH2-, 또는 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 트라이플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 또는 메탄설포닐이며;
r은 0 내지 2의 정수이다.
본 발명의 실시 형태는 하기 표 1에 기재된 화학식 (Ia)의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[표 1]
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
.
본 발명의 실시 형태는 하기 표 2에 기재된 화학식 (Ib), 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 화합물에 관한 것이다:
[표 2]
Figure pct00019
Figure pct00020
.
본 발명의 실시 형태는 하기 표 3에 기재된 화학식 (Ic)의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[표 3]
Figure pct00021
.
의약품에 사용하는 경우, 화학식 (Ia), (Ib), 및 (Ic)을 포함한 화학식 (I)의 화합물의 염은 비독성의 "약학적으로 허용가능한 염"을 지칭한다. 그러나, 다른 염이 화학식 (Ia), (Ib), 및 (Ic)을 포함한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 화학식 (Ia), (Ib), 및 (Ic)을 포함한 화학식 (I)의 화합물의 적절한 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 상기 화합물의 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약학적으로 허용가능한 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산부가염을 포함한다. 더욱이, 화학식 (Ia), (Ib), 및 (Ic)을 포함한 화학식 (I)의 화합물이 산성 부분을 보유할 경우, 이의 적절한 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 염 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘 염 또는 마그네슘 염; 및 적절한 유기 리간드에 의해 형성된 염, 예컨대 사차 암모늄 염을 포함할 수 있다. 따라서, 대표적인 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산염, 벤젠설폰산염, 벤조산염, 중탄산염, 중황산염, 중주석산염, 붕산염, 브롬화물, 에데트산칼슘, 캄실산염, 탄산염, 염화물, 클라불라네이트, 시트르산염, 이염산염, 에데트산염, 에디실산염, 에스톨산염, 에실레이트, 푸마르산염, 글루셉테이트, 글루콘산염, 글루탐산염, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 브롬화수소산염, 염산염, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 아이소티오네이트, 락트산염, 락토비온산염, 라우르산염, 말산염, 말레산염, 만델산염, 메실산염, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실산염, 질산염, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레산염, 파모에이트(엠본산염), 팔미트산염, 판토텐산염, 인산염/이인산염, 폴리갈락투로네이트, 살리실산염, 스테아르산염, 황산염, 서브아세테이트, 석신산염, 탄닌산염, 주석산염, 테오클레이트, 토실산염, 트라이에티오다이드 및 발레르산염을 포함한다.
약학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산 및 염기는 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바산(sebaic acid), 스테아르산, 석신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산을 포함하는 산; 및 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 2-(다이에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 수산화나트륨, 트라이에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연을 포함하는 염기를 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (Ia), (Ib), 및 (Ic)을 포함한 화학식 (I)의 화합물의 전구약물을 포함한다. 일반적으로, 그러한 전구약물은 요구되는 화합물로 생체 내에서 용이하게 전환가능한 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 또는 예방 방법의 실시 형태에서, 용어 "투여하는"은 구체적으로 개시된 화합물을 사용하거나 구체적으로 개시되지 않을 수 있으나 환자에 투여한 후에 생체 내에서 특정 화합물로 전환되는 화합물을 사용한, 기재된 다양한 질환, 상태, 증후군 및 장애의 치료 또는 예방을 포함한다. 적절한 전구약물 유도체의 선택과 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 추가로 부분입체 이성체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야만 한다. 더욱이, 본 화합물의 결정 형태 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며, 그러한 것으로서 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본 화합물 중 일부는 물에 의한 용매화물(즉, 수화물)을 형성하거나, 통상적인 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물도 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 당업자는 본 명세서에 사용되는 용어 "화합물"이 화학식 (Ia), (Ib), 및 (Ic)을 포함한 화학식 (I)의 용매화된 화합물을 포함하는 것을 의미하는 함을 이해할 것이다.
본 발명의 소정 실시 형태에 따른 화합물의 제조 방법에 의해 입체 이성체의 혼합물이 생성되는 경우, 이들 이성체는 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미체로 제조되거나, 개별 거울상 이성체는 에난티오특이적 합성(enantiospecific synthesis) 또는 분할(resolution)에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예를 들어, (-)-다이-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학 활성 산을 이용한 염 형성과, 이어서 분별 결정 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체 이성체 쌍의 형성에 의해 그들의 구성성분 거울상 이성체로 분할될 수 있다. 화합물은 또한 부분입체 이성체 에스테르 또는 아미드의 생성, 이어서 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조물의 제거에 의해 분할될 수 있다. 대안적으로, 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 화합물을 분할할 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물의 (+)-거울상 이성체를 포함하고/하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 구성되는 약학적 조성물을 포함한 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 상기 화합물의 (-)-이성체를 실질적으로 함유하지 않는다. 이와 관련하여, 실질적으로 함유하지 않는다는 것은 하기 식으로 계산된 (-)-이성체가 약 25 % 미만, 바람직하게는 약 10 % 미만, 더욱 바람직하게는 약 5 % 미만, 보다 더 바람직하게는 약 2 % 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 1 % 미만인 것을 의미한다.
Figure pct00022
본 발명의 다른 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물의 (-)-거울상 이성체를 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 구성되는 약학적 조성물을 포함한 조성물로, 상기 조성물은 상기 화합물의 (+)-이성체를 실질적으로 함유하지 않는다. 이와 관련하여, 실질적으로 함유하지 않는다는 것은 하기 식으로 계산된 (+)-이성체가 약 25 % 미만, 바람직하게는 약 10 % 미만, 더욱 바람직하게는 약 5 % 미만, 보다 더 바람직하게는 약 2 % 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 1 % 미만인 것을 의미한다.
Figure pct00023
본 발명의 다양한 실시 형태의 화합물의 임의의 제조 방법 중에, 임의의 대상 분자의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/필요하거나 바람직할 수 있다. 이는 통상적인 보호기, 예를 들어 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것들에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명의 실시 형태의 화합물(이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 용매화물 포함)은 단독으로 투여될 수 있지만, 이들은 통상적으로 의도한 투여 경로 및 표준적인 약학적 또는 수의학적 진료와 관련하여 선택된 약학적으로 허용가능한 담체, 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 약학적으로 허용가능한 희석제와의 혼합물 형태로 투여될 것이다. 따라서, 본 발명의 특정 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 약학적으로 허용가능한 부형제, 및/또는 약학적으로 허용가능한 희석제를 포함하는 약학적 및 수의학적 조성물에 관한 것이다.
예로서, 본 발명의 실시 형태의 약학적 조성물에서, 화학식 (Ia), (Ib), 및 (Ic)을 포함한 화학식 (I)의 화합물은 임의의 적절한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁화제(들), 코팅제(들), 가용화제(들), 및 이들의 배합물과 혼합될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 고형 경구 투여 형태, 예를 들어, 정제 또는 캡슐은 필요에 따라, 한번에 적어도 하나의 투여 형태로 투여될 수 있다. 화합물을 서방형 제형으로 투여하는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 추가의 경구 형태는 엘릭시르(elixir), 용액, 시럽 및 현탁액을 포함하며; 이들은 각각 임의로 향미제 및 착색제를 함유한다.
대안적으로, 화학식 (Ia), (Ib), 및 (Ic)을 포함한 화학식 (I)의 화합물은 흡입(기관내 또는 비강내)에 의해 또는 좌약 또는 질 좌약(pessary) 형태로 투여될 수 있거나, 또는 이들은 로션, 용액, 크림, 연고 또는 살포제(dusting powder) 형태로 국소적으로 적용될 수 있다. 예를 들어, 이들은 폴리에틸렌 글리콜 또는 유동 파라핀의 수성 에멀젼을 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 구성되는 크림에 혼입될 수 있다. 이들은 또한 백랍 또는 백색 연질 파라핀 베이스를 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 구성되는 연고에 크림을 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 농도로, 필요에 따라 임의의 안정제 및 방부제와 함께 혼입될 수 있다. 대안적인 투여 수단은 피부 또는 경피 패치를 사용하는 경피 투여를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물(및 본 발명의 화합물 단독)은 또한 비경구적으로, 예를 들어, 해면체 내(intracavernosally), 정맥 내, 근육 내, 피하, 피내 또는 경막 내 주사될 수 있다. 이러한 경우에, 조성물은 또한 적절한 담체, 적절한 부형제, 및 적절한 희석제 중 적어도 하나를 포함할 것이다.
비경구 투여에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 다른 물질, 예를 들어, 용액을 혈액과 등장성으로 만들기에 충분한 염 및 단당류를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 최적으로 사용된다.
구강 또는 설하 투여에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 통상적인 방법으로 제형화될 수 있는 정제 또는 로젠지(lozenge)의 형태로 투여될 수 있다.
추가적인 예로서, 화학식 (Ia), (Ib), 및 (Ic)을 포함한 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약학적 조성물은 통상적인 약학적 배합 기술에 따라 화합물(들)을 약학적으로 허용가능한 담체, 약학적으로 허용가능한 희석제 및/또는 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 담체, 부형제, 및 희석제는 원하는 투여 경로(예를 들어, 경구, 비경구 등)에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우, 적절한 담체, 부형제 및 희석제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 안정제, 착색제 등을 포함하며; 분말, 캡슐 및 정제와 같은 고형 경구 제제의 경우, 적절한 담체, 부형제 및 희석제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고형 경구 제제는 또한 주요 부위의 흡수 및 분해를 조절하기 위해 임의로 당과 같은 물질로 코팅되거나, 장용 코팅될 수 있다. 비경구 투여에 있어서, 담체, 부형제 및 희석제는 보통 멸균수를 포함할 것이며, 조성물의 용해성 및 보존성을 증가시키기 위하여 기타 성분들이 첨가될 수 있다. 주사가능한 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 첨가제, 예컨대 가용화제 및 방부제와 함께 수성 담체를 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 (Ia), (Ib), 및 (Ic)을 포함한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적 조성물의 치료적 유효량은 평균적인 (70 ㎏) 인간에서 1일 약 1 내지 약 4회의 요법으로, 약 0.1 mg 내지 약 3000 mg, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위, 구체적으로는 약 1 내지 약 1000 mg, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위; 또는, 더욱 구체적으로는, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위의 활성 성분의 용량 범위를 포함하지만; 화학식 (Ia), (Ib), 및 (Ic)을 포함한 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 처료할 질환, 증후군, 상태, 및 장애에 따라 달라질 것임이 당업자에게 명백하다.
경구 투여에 있어서, 약학적 조성물은 바람직하게는 약 0.01, 약 10, 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 및 약 500 밀리그램의, 화학식 (Ia), (Ib), 및 (Ic)을 포함한 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 정제의 형태로 제공된다.
유리하게는, 화학식 (Ia), (Ib), 및 (Ic)을 포함한 화학식 (I)의 화합물은 1일 1회 용량으로 투여될 수 있거나, 총 1일 투여량은 1일 2회, 3회 및 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
투여되는, 화학식 (Ia), (Ib), 및 (Ic)을 포함한 화학식 (I)의 화합물의 최적 용량은 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 역가 및 질환, 증후군, 상태, 또는 장애의 진행정도에 따라 달라질 것이다. 또한, 대상 성별, 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 대상과 관련된 인자에 따라, 적절한 치료 레벨 및 원하는 치료 효과를 달성하도록 용량을 조절해야 할 것이다. 따라서, 상기 투여량은 평균적인 경우의 예이다. 물론 더 많거나 더 적은 용량 범위가 유익한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 범주 내이다.
화학식 (Ia), (Ib), 및 (Ic)을 포함한 화학식 (I)의 화합물의 사용이 이를 필요로 하는 대상에게 필요할 때에는 언제든지, 화학식 (Ia), (Ib), 및 (Ic)을 포함한 화학식 (I)의 화합물은 임의의 상술한 조성물 및 투여 요법으로 투여될 수 있거나, 당업계에서 확립된 조성물 및 투여 요법에 의해 투여될 수 있다.
MGL 억제제로서, 화학식 (Ia), (Ib), 및 (Ic)을 포함한 화학식 (I)의 화합물은 질환, 증후군, 상태, 또는 장애가 MGL 효소의 조절에 의해 영향을 받는 동물, 포유동물 및 인간을 포함하는 대상에서 질환, 증후군, 상태, 또는 장애를 치료 및 예방하는 방법에 유용하다. 그러한 방법은 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물, 포유동물 및 인간을 포함하는 대상에게 치료적 유효량의, 화학식 (Ia), (Ib), 및 (Ic)을 포함한 화학식 (I)의 화합물, 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 구성된다. 특히, 화학식 (Ia), (Ib), 및 (Ic)을 포함한 화학식 (I)의 화합물은 통증, 또는 그러한 통증을 야기하는 질환, 증후군, 상태, 또는 장애를 예방 또는 치료하는데, 그리고 염증 또는 CNS 장애를 치료하는데 유용하다.
염증성 통증의 예에는 염증성 장질환, 내장통, 편두통, 수술후 통증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 등 통증, 요통, 관절통, 복통, 흉통, 분만통, 근골격계 질환, 피부 질환, 치통, 발열, 화상, 일광화상, 뱀 교상, 독사 교상, 거미 교상, 곤충 자상, 신경인성 방광, 간질성 방광염, 요로감염, 비염, 접촉성 피부염/과민증, 가려움, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 과민성 장 증후군, 담낭염, 췌장염, 유방절제술후 통증 증후군, 생리통, 자궁내막증 통증, 신체적 외상으로 인한 통증, 두통, 부비동 두통, 긴장성 두통, 또는 지주막염을 포함하는 질환, 상태, 증후군, 장애 또는 통증 상태로 인한 통증이 포함된다.
CNS 장애의 예에는 불안증, 예를 들어, 사회 불안증, 외상후 스트레스 장애, 공포증, 사회 공포증, 특정 공포증, 공황 장애, 강박 장애, 급성 스트레스 장애, 분리 불안 장애, 및 범불안 장애 뿐만 아니라 우울증, 예를 들어, 주요 우울증, 양극성 장애, 계절성 정서 장애, 산후 우울증, 조울증, 및 양극성 우울증이 포함된다.
일반적인 합성 방법
대표적인 본 발명의 화합물은 후술되는 하기 반응 도식 및 실시예에 예시된 후술되는 일반적인 합성 방법에 따라 합성될 수 있다. 반응 도식은 실례이기 때문에, 본 발명은 반응 도식에 기재된 화학 반응 및 조건에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 반응 도식 및 실시예에 사용된 다양한 출발 물질은 시판 중이거나 충분히 당업자의 기술 이내인 방법에 의해 제조될 수 있다. 변수는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서, 특히 반응 도식 및 실시예에서 사용되는 약어는 하기와 같다:
AcCl 아세틸 클로라이드
AcOH 빙초산
aq. 수성
Bn 또는 Bzl 벤질
Boc tert-부틸옥시카르보닐
conc. 진한
DCC N,N'-다이사이클로헥실-카르보다이이미드
DCE 1,2-다이클로로에탄
DCM 다이클로로메탄
DIPEA 다이아이소프로필-에틸 아민
DMAP 4-다이메틸아미노피리딘
DMF N,N-다이메틸포름아미드
DMSO 다이메틸설폭사이드
DPPA 다이페닐포스포릴 아자이드
EDC N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보다이이미드 하 이드로클로라이드
ESI 전기분무 이온화(electrospray ionization)
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간
HATU O-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우 로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU O-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HEK 인간 배아 신장
HEPES 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄
설폰산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HOBt N-하이드록시벤조트라이아졸
mCPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MeOTf 메틸 트라이플레이트
MHz 메가헤르츠
min 분
MS 질량 분석
NMR 핵자기 공명
PIPES 피페라진-N,N'-비스(2-에탄설폰산)
PyBrOP 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄
헥사플루오로포스페이트
RP 역상
Rt 체류 시간
TEA 또는 Et3N 트라이에틸아민
TFA 트라이플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박막 크로마토그래피
TMS 테트라메틸실란
반응 도식 A는 화학식 (Ia)의 화합물의 합성 경로를 예시하며, 여기서 Y 및 Z는 본 명세서에 정의된 바와 같고, R1은 수소이다.
반응 도식 A
Figure pct00024
화학식 A1(여기서, P는 통상적인 아미노 보호기, 예를 들어 Boc, Fmoc, Cbz 등임)의 화합물은 시판되거나 과학 문헌에 기재된 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 A1의 화합물은 적절한 커플링제, 예를 들어 HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP 등의 존재 하에; 임의로 염기, 예를 들어 DIPEA의 존재 하에 화학식 A2(여기서, X는 하이드록시임)의 카르복실산으로 처리되어 화학식 A3의 화합물을 얻을 수 있다. 유사하게는, 화학식 A2(여기서, X는 클로로임)의 산염화물이 화학식 A1의 화합물의 아실화를 달성하는데 사용될 수 있다. 그러한 경우에, 비친핵성 염기, 예를 들어 피리딘이 첨가되어 화학식 A3의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 A3의 화합물의 통상적인 아미노 탈보호에 의해 화학식 A4의 아민이 얻어지며, 수소화물 공급원, 예를 들어 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드의 존재 하에 화학식 A5(여기서, P는 통상적인 아미노 보호기, 예를 들어 Boc, Fmoc, Cbz 등임)의 화합물로 환원적 알킬화를 행하여, 화학식 A6의 화합물을 얻을 수 있다. 통상적인 방법에 의해 아미노 보호기 P를 제거하여 화학식 A7의 아민을 얻고, 적절한 커플링제, 예를 들어 HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP 등의 존재 하에; 임의로 염기, 예를 들어 DIPEA의 존재 하에 화학식 A8(여기서, X는 하이드록시임)의 Z-치환된 카르복실산으로 처리하여, 화학식 (Ia)의 화합물을 얻을 수 있다. 유사하게는, 화학식 A8(여기서, X는 클로로임)의 산염화물은 화학식 A7의 아실화를 행하는데 사용될 수 있다. 그러한 경우에, 비친핵성 염기, 예를 들어 피리딘이 첨가되어 화학식 (Ia)의 화합물을 얻을 수 있다.
반응 도식 B는 화학식 (Ia)(여기서. Y 및 Z는 본 명세서에 정의된 바와 같고, R1은 C1 - 4알킬임)의 화합물의 합성 경로를 예시한다.
반응 도식 B
Figure pct00025
화학식 A5의 화합물은 수소화물 공급원, 예를 들어 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드의 존재 하에 비프로톤성 용매, 예를 들어 다이클로로메탄, 다이클로로에탄 등 중에서 시판되는 R1-치환된 벤질 아민 (B1)으로 환원적 알킬화를 행하여, 화학식 B2의 화합물을 얻을 수 있다. 반응 도식 A에서 전술한 바와 같이, 아미노 보호기 P의 통상적인 제거 후에, 화학식 A5의 화합물에 의한 환원적 알킬화에 의해, 화학식 B4의 화합물을 얻는다. 반응 도식 A에 기재된 바와 같이, 아미노 보호기 P의 통상적인 제거에 의해 화학식 B5의 이차 아민을 얻은 다음에, 화학식 A8의 화합물과의 펩티드 커플링 반응에 관여하여, 화학식 B6의 화합물을 얻을 수 있다. 벤질 보호기는 포름산의 존재 하에 알코올 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중에서 팔라듐 촉매로 제거되어, 화학식 B7의 아민을 얻을 수 있다. 반응 도식 A에서 전술한 조건을 이용한 화학식 A2의 화합물과의 커플링에 의해, 화학식 (Ia)의 최종 화합물을 얻는다.
반응 도식 C는 화학식 (Ib)(여기서, m 및 Z는 본 명세서에 정의된 바와 같음)의 화합물의 합성 경로를 예시한다.
반응 도식 C
Figure pct00026
화학식 A1의 화합물은 수소화물 공급원, 예를 들어 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드의 존재 하에 비프로톤성 용매, 예를 들어 다이클로로메탄, 다이클로로에탄 등 중에서 화학식 C1의 알데히드로 처리되어, 화학식 C2의 화합물을 얻을 수 있다. 통상적인 방법을 이용한 아미노 보호기 P의 제거에 의해, 화학식 C3의 아민을 얻는다. 이전의 반응 도식에 기재된 바와 같이, 화학식 A5의 화합물에 의한 환원적 알킬화에 의해 화학식 C4의 화합물을 얻는다. 아미노 탈보호에 이어서, 펩티드 커플링 조건 하에 화학식 A8의 화합물과의 커플링에 의해 원하는 화학식 (Ib)의 화합물을 얻는다.
반응 도식 D는 화학식 (Ic)(여기서, Z는 본 명세서에 정의된 바와 같음)의 화합물의 합성 경로를 예시한다.
반응 도식 D
Figure pct00027
화학식 D1의 화합물은 시판되거나 과학 문헌에 기재된 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 D1의 화합물은 염화티오닐 및 메탄올의 작용에 의해 화학식 D2의 화합물로 전환되어 메틸 에스테르를 얻은 후에, 벤조일퍼옥사이드의 존재 하에 사염화탄소 중에서 N-브로모석신이미드에 의해 최종 메틸 브로마이드를 얻을 수 있다. 무기 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재 하에 화학식 D2의 브로마이드와 화학식 A1의 아민의 친핵성 치환에 의해 화학식 D3의 화합물을 얻는다. 에탄올 중에서의 시약, 예를 들어 수산화나트륨을 사용한 통상적인 비누화에 의해 대응하는 화학식 D4의 카르복실산을 얻는다. 커플링 첨가제, 예를 들어 HOBt의 존재 하에 힌더드(hindered) 유기 염기, 예를 들어 DMAP의 존재 하에, 화학식 D4의 화합물을 EDCI로 처리하여, 화학식 D5의 고리화 생성물을 얻는다. 화학식 D5의 화합물의 통상적인 아미노 탈보호에 이어서, 화학식 A5의 화합물에 의한 환원적 알킬화에 의해 화학식 D7의 화합물을 얻는다. 전술한 바와 같이, 아미노 보호기 P의 제거에 이어서, 화학식 A8의 화합물과의 커플링에 의해 본 발명의 화학식 (Ic)의 화합물을 얻는다.
실시예 1
Figure pct00028
A. tert-부틸 3-벤즈아미도아제티딘-1-카르복실레이트, 1c. 0℃에서 CH2Cl2 (70 mL) 중의 1-Boc-3-아미노아제티딘 1a (1.2 g, 6.98 mmol) 및 Et3N (2.4 mL, 17.3 mmol)의 용액에, 염화벤조일 1b (0.89 mL, 7.68 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 0℃로 유지시키고, NaHCO3 수용액으로 켄칭(quenching)하여, 얻어진 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 40% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 화합물 1c (1.9 g)를 얻었다.
B. tert-부틸 3-벤즈아미도-[1,3'-바이아제티딘]-1'-카르복실레이트, 1e. 실온에서 CH2Cl2 (20 mL) 중의 1c (1.45 g, 5.25 mmol)의 용액에, CF3CO2H (5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜, 얻어진 잔류물을 1,2-다이클로로에탄 (10 mL)과 아세트산 (0.5 mL)의 혼합 용액에 용해시켰다. 실온에서 얻어진 용액에 1-Boc-아제티딘-3-온 1d (0.99 g, 5.79 mmol), 이어서 Na(OAc)3BH (1.23 g, 5.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 추가의 1-Boc-아제티딘-3-온 1d (0.50 g, 2.92 mmol) 및 Na(OAc)3BH (0.62 g, 2.92 mmol)를 첨가하였다. NaHCO3 수용액을 첨가하여 켄칭하기 전에 반응물을 추가로 6시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 4% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 화합물 1e (0.93 g)를 얻었다.
C. N-[1'-(바이페닐-4-일카르보닐)-1,3'-바이아제티딘-3-일]벤즈아미드, 화합물 39. CH2Cl2 (2 mL) 및 CF3CO2H (0.5 mL) 중의 화합물 1e (65 mg, 0.20 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜, 얻어진 잔류물을 CH2Cl2 (3 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 에테르 (1 mL, 1 mmol) 중의 1N HCl를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 농축시켜 화합물 1f를 얻었다. CH2Cl2 (3 mL) 중의 화합물 1f (0.20 mmol), 4-페닐벤조산 (59 mg, 0.30 mmol), 및 Et3N (0.17 mL, 1.22 mmol)의 혼합물에, HATU (114 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석시켜, NaHCO3 수용액으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 4% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 화합물 39 (40 mg)를 얻었다. MS 412 (M+H+).
실시예 1에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
실시예 2
Figure pct00033
A. tert -부틸 3-(1-옥소아이소인돌린-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트, 2b. 실온에서 1,2-다이클로로에탄 (30 mL) 및 아세트산 (1.5 mL) 중의 1-Boc-3-아미노아제티딘 1a (1.0 g, 5.8 mmol) 및 메틸 2-포르밀벤조에이트 2a (0.95 g, 5.8 mmol)의 용액에, Na(OAc)3BH (1.29 g, 6.08 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 5.5시간 동안 교반하였다. NaHCO3 수용액으로 켄칭하여, 얻어진 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 40% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 화합물 2b (1.46 g)를 얻었다.
B. 2-[1'-(바이페닐-4-일카르보닐)-1,3'-바이아제티딘-3-일]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온, 화합물 92. 화합물 92를 실시예 1의 단계 B 및 C에 기재된 절차에 따라, 중간체 2b로부터 제조하였다. MS 424 (M+H+).
실시예 2에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00034
Figure pct00035
실시예 3
Figure pct00036
A. 메틸 5-(브로모메틸)티아졸-4-카르복실레이트, 3b. 0℃에서 MeOH (15 mL) 중의 5-메틸티아졸-4-카르복실산 3a (0.50 g, 3.49 mmol)의 혼합물에, SOCl2 (0.51 mL, 6.99 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온시킨 다음에, 8시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시켜, NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 일부의 얻어진 혼합물 (250 mg, 1.59 mmol)을 CCl4 (15 mL) 중에서 NBS (311 mg, 1.75 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드 (38.5 mg, 0.159 mmol)와 함께 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 30% EtOAc/헵탄)로 정제시켜, 화합물 3b (250 mg)를 얻었다.
B. 메틸 5-(((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)아미노)메틸)티아졸-4-카르복실레이트, 3c. THF (12 mL) 중의 화합물 3b (250 mg, 1.06 mmol), 1-Boc-3-아미노아제티딘 1a (310 mg, 1.80 mmol), 및 K2CO3 (248 mg, 1.80 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 CH2Cl2로 희석하였다. 얻어진 용액을 NaHCO3 수용액으로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 3% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 화합물 3c (210 mg)를 얻었다.
C. tert-부틸 3-(4-옥소-4H-피롤로[3,4-d]티아졸-5(6H)-일)아제티딘-1-카르복실레이트, 3e. THF (8 mL) 및 H2O (4 mL) 중의 화합물 3c (320 mg, 0.98 mmol) 및 LiOH.H2O (123 mg, 2.93 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 10% HCl로 5로 조절하였다. 농축시켜, 조 화합물 3d를 얻었다. DMF (4 mL) 중의 화합물 3d (0.98 mmol), HOBt (132 mg, 0.98 mmol), Et3N (0.41 mL, 2.93 mmol), EDCI (318 mg, 1.66 mmol), 및 DMAP (25 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 65℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 CH2Cl2로 희석하였다. 용액을 H2O로 세정하여, Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 3% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 화합물 3e (185 mg)를 얻었다.
D. 5-[1'-({1-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-5-일}카르보닐)-1,3'-바이아제티딘-3-일]-5,6-다이하이드로-4H-피롤로[3,4-d][1,3]티아졸-4-온, 화합물 106. 1-(4-트라이플루오로메틸페닐)인돌-5-카르복실산을 4-페닐벤조산 대신에 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 106을 실시예 1의 단계 B 및 C에 기재된 절차에 따라 중간체 3e로부터 제조하였다. MS 538 (M+H+).
실시예 4
Figure pct00037
A. 6-(트라이플루오로메틸)벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드, 4b. 실온에서 CH2Cl2 (2.5 mL) 중의 6-(트라이플루오로메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복실산 4a (65 mg, 0.26 mmol)의 혼합물에, (COCl)2 (0.026 mL, 0.30 mmol), 이어서 DMF (1 방울)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 유지하였다. 얻어진 용액을 농축시켜, 화합물 4b를 얻었다.
B. 2-(1'-{[6-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}-1,3'-바이아제티딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온, 화합물 81. 0℃에서 CH2Cl2 (3 mL) 중의 화합물 2d (0.24 mmol) 및 Et3N (0.08 mL, 0.58 mmol)의 용액에, CH2Cl2 (1 mL) 중의 화합물 4b (0.26 mmol)의 용액을 첨가하였다. NaHCO3 수용액으로 켄칭하기 전에, 반응물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하여, 유기 용액을 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 3% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 화합물 81 (57 mg)을 얻었다. MS 472 (M+H+).
실시예 4에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
실시예 5
Figure pct00041
2-{1'-[(6-페닐나프탈렌-2-일)카르보닐]-1,3'-바이아제티딘-3-일}-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1-온, 화합물 69. EtOH (0.75 mL) 및 H2O (0.15 mL) 중의 화합물 90 (40 mg, 0.08 mmol), 페닐보론산 (21 mg, 0.17 mmol), K2CO3 (23 mg, 0.17 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (4 mg, 0.005 mmol)의 혼합물을 130℃에서 30분간 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하여, H2O로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 3% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 화합물 69 (34 mg)를 얻었다. MS 474 (M+H+).
실시예 5에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다:
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
실시예 6
Figure pct00045
A. tert-부틸 3-(벤질(메틸)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트, 6b. 1,2-다이클로로에탄 (12 mL) 및 아세트산 (1 mL) 중의 1-Boc-아제티딘-3-온 1d (1.0 g, 5.85 mmol) 및 N-메틸-벤질아민 6a (1.02 g, 8.43 mmol)의 용액에, Na(OAc)3BH (1.30 g, 6.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 40% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 화합물 6b (1.40 g)를 얻었다.
B. tert-부틸 3-(벤질(메틸)아미노)-[1,3'-바이아제티딘]-1'-카르복실레이트, 6d. 실시예 1의 단계 B에 기재된 절차에 따라, 중간체 6d를 제조하였다.
C. (3-(벤질(메틸)아미노)-[1,3'-바이아제티딘]-1'-일)(6-(트라이플루오로메틸)벤조[b]티오펜-2-일)메타논, 6f. 실시예 4에 기재된 절차에 따라, 중간체 6f를 제조하였다.
D. N-메틸-N-(1'-{[6-(트라이플루오로메틸)-1-벤조티오펜-2-일]카르보닐}-1,3'-바이아제티딘-3-일)-1,3-티아졸-2-카르복스아미드, 화합물 37. EtOH (4 mL) 중의 화합물 6f (53 mg, 0.12 mmol), HCO2H (0.2 mL), 및 Pd/C (50 mg)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 추가의 HCO2H (0.2 mL) 및 Pd/C (50 mg)를 첨가하였다. 반응물을 추가로 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 용액을 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 1N NaOH로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 화합물 6g (34 mg)를 얻었다. CH2Cl2 (3 mL) 중의 화합물 6g (34 mg, 0.09 mmol), 2-티아졸-카르복실산 6h (24 mg, 0.19 mmol), Et3N (0.05 mL, 0.36 mmol), 및 HATU (70 mg, 0.18 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 에테르로 희석하여, NaHCO3 수용액 및 NaCl 수용액으로 세정하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 3% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 화합물 37 (11 mg)을 얻었다. MS 481 (M+H+).
실시예 6에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 본 발명의 하기 화합물을 제조하였다.
Figure pct00046
실시예 7 내지 28은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 유용한 중간체에 대한 합성 경로를 제공한다.
실시예 7
Figure pct00047
A. 메틸 1-(4-플루오로페닐)-인돌-5-카르복실레이트, 7d. 메틸 인돌-5-카르복실레이트 7a (0.5 g, 2.85 mmol), 1-브로모-4-플루오로-벤젠 7b (2 mL, 18.21 mmol), CuI (0.544 g, 2.85 mmol), 및 K2CO3 (0.591 g, 4.28 mmol)의 혼합물을 220℃에서 2.5시간 동안 마이크로파 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시켜, 여과하였다. 용액을 농축시켜, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 15% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 7c (0.58 g)를 얻었다.
B. 1-(4-플루오로페닐)-인돌-5-카르복실산, 7d. THF (15 mL) 및 H2O (10 mL) 중의 메틸 1-(4-플루오로페닐)-인돌-5-카르복실레이트 7c (0.58 g, 2.15 mmol) 및 LiOH·H2O (0.36 g, 8.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 5일간 교반하였다. 10% HCl 수용액을 반응 혼합물에 첨가하여, pH = 3 ~ 4로 조절하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 용액을 NaCl 수용액으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 7d (0.5 g)를 얻었다.
실시예 7에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 하기 중간체를 제조하였다.
Figure pct00048
Cpd 7e
실시예 8
Figure pct00049
A. 에틸 1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실레이트, 8c 및 에틸 2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-인다졸-5-카르복실레이트, 8d. 톨루엔 (1.5 mL) 중의 에틸 1H-인다졸-5-카르복실레이트 8a (150 mg, 0.79 mmol), 1-브로모-3-트라이플루오로메틸벤젠 8b (0.13 mL, 0.95 mmol), CuI (22.5 mg, 0.12 mmol), 트랜스-N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민 (0.056 mL, 0.36 mmol), 및 K3PO4 (0.37 g, 1.74 mmol)의 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시켜, 여과하였다. 용액을 농축시켜, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 8c (190 mg), 이어서 8d (37 mg)를 얻었다.
B. 1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-인다졸-5-카르복실산, 8e 및 2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-인다졸-5-카르복실산, 8f. THF (120 mL) 및 H2O (60 mL) 중의 8c 및 8d 및 LiOH의 혼합물을 실온에서 5일간 교반하였다. 10% HCl 수용액을 반응 혼합물에 첨가하여, pH = 3 ~ 4로 조절하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 용액을 NaCl 수용액으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 8e 및 8f를 얻었다.
실시예 9
Figure pct00050
A. 메틸 2-(4-플루오로-벤조일아미노)-3-하이드록시-벤조에이트, 9c. 1.0 g (4.9 mmol)의 메틸 2-아미노-3-하이드록시벤조에이트 9a, 1.03 g (7.4 mmol)의 4-플루오로벤조산 9b, 10 mL의 DMF 및 2.9 mL (20.6 mmol)의 TEA의 용액을 플라스크에 주입하여, 10분간 교반하였다. HATU (7.4 mmol, 2.8 g)를 첨가하여, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 물 및 염수로 세정하여, 용매를 증발시켜, 1.2 g의 조생성물, 메틸 2-(4-플루오로-벤조일아미노)-3-하이드록시-벤조에이트, 9c를 얻어, 정제없이 사용하였다. MS m/z (M+H+) 290.1.
B. 메틸 2-(4-플루오로페닐)벤조[d]옥사졸-4-카르복실레이트, 9d. 메틸 2-(4-플루오로-벤조일아미노)-3-하이드록시-벤조에이트 9c (7.4 mmol, 1.2 g 조생성물) 및 p-톨루엔설폰산 1.3 g (7.5 mmol)을 자일렌 10 mL 중에서 하룻밤 동안 환류시켰다. 냉각 후에, 포화 NaHCO3를 첨가하여, 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 용매를 증발시켜, 1.1 g (55%)의 메틸 2-(4-플루오로페닐)벤조[d]옥사졸-4-카르복실레이트, 9d를 얻었다. MS m/z (M+H+) 272.0.
C. 2-(4-플루오로페닐)-벤조[d]옥사졸-4-카르복실산, 9e. THF 10 mL 중의 1.1 g (4.0 mmol)의 메틸 2-(4-플루오로페닐)벤조[d]옥사졸-4-카르복실레이트 9d 및 3.7 mL의 3N NaOH 수용액을 하룻밤 동안 환류시켰다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 물에 부어, 진한 HCl로 산성화하였다. 얻어진 고체를 여과하여, 건조시켜, 830 mg (79%)의 2-(4-플루오로페닐)-벤조[d]옥사졸-4-카르복실산, 9e를 얻었다. MS m/z (M+H+) 258.1.
실시예 9에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 하기 중간 화합물을 제조하였다:
Figure pct00051
실시예 10
Figure pct00052
A. 메틸 5-페닐-벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트, 10c. 다이옥산 (4 mL)/물 (1 mL) 혼합물 중의 화합물 10a (542.3 mg, 2 mmol), 페닐 보론산 10b (268.2 mg, 2.2 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (98 mg, 0.12 mmol), 및 K2CO3 (414.6 mg, 3 mmol)의 혼합물을 캡핑된 바이알에 주입하여, 80℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2 내지 10% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 화합물 10c (510 mg)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 269.1.
B. 5-페닐-벤조[b]티오펜-2-카르복실산, 10d. THF/H2O (10/10 mL) 중의 화합물 10c (510 mg, 1.9 mmol) 및 LiOH.H2O (319 mg, 7.6 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축시켜, 물로 희석시켰다. 수층을 1N HCl 수용액으로 pH~4로 산성화하여, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 10d (479 mg)를 얻어, 추가의 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (M+H+) 255.0.
C. 3-플루오로-5-페닐-벤조[b]티오펜-2-카르복실산, 10e. -70℃에서 THF (8 mL) 중의 화합물 10d (507 mg, 1.99 mmol)의 용액에, n-BuLi (헥산 중의 1.6 M, 2.62 mL, 4.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한 다음에; THF (2 mL) 중의 N-플루오로벤젠설폰이미드 (817.3 mg, 2.59 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 HCl 희석 수용액과 EtOAc에 분배하였다. 유기 용액을 물 및 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 트리튜레이션 (trituration)하여, 여과시키고, 고체를 건조시켜, 화합물 10e (391.9 mg)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 273.0.
D. 3-플루오로-5-페닐-벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드, 10f. 실온에서 CH2Cl2 (5 mL) 중의 화합물 10e (136.2 mg, 0.5 mmol)의 용액에, (COCl)2 (0.064 mL, 0.75 mmol), 이어서 DMF (0.01 mL, 0.125 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 농축시켜, 화합물 10f (연한 분홍색 분말)를 얻었다.
실시예 11
Figure pct00053
A. 1-tert-부틸 6-메틸 3-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-1,6-다이카르복실레이트, 11c. 톨루엔 (5 mL) 중의 화합물 11a (1.00 g, 2.49 mmol), 4-플루오로페닐 보론산 11b (523 mg, 3.74 mmol), Pd(OAc)2 (44.8 mg, 0.2 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐 (SPhos, 204.7 mg, 0.5 mmol), 및 K3PO4 (1.06 g, 4.99 mmol)의 혼합물을 캡핑된 바이알에 주입하여, N2 하에 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 감압하에 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2-10% EtOAc/헵탄)로 젱제하여, 담황색 고체로서의 화합물 11c를 얻어, 추가로 헵탄으로 재결정하여 백색 고체 (707 mg)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 370.2.
B. 메틸 3-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-6-카르복실레이트, 11d. 실온에서 CH2Cl2 (4 mL) 중의 화합물 11c (705 mg, 1.91 mmol)의 용액에, 트라이플루오로아세트산 (1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축시켜, 백색 고체로서의 화합물 11d (603.3 mg)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 270.1.
C. 3-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-6-카르복실산, 11e. THF/H2O (10 mL/10 mL) 중의 화합물 11d (303 mg, 0.79 mmol), 및 LiOH.H2O (132.7 mg, 3.16 mmol)의 용액을 45℃에서 5시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축시켜, 물로 희석시켰다. 수층을 1N HCl 수용액으로 pH~4로 산성화하여, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 11e (249 mg)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 256.0.
실시예 11에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 하기 중간 화합물을 제조하였다:
Figure pct00054
실시예 12
Figure pct00055
A. 메틸 3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실레이트, 12a. 0℃에서 DMF (3 mL) 중의 화합물 11d (300 mg, 0.78 mmol)의 용액에, NaH (광유 중의 60%, 68.9 mg, 1.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 다음에, CH3I (0.053 mL, 0.86 mmol)를 첨가하여, 0℃에서 추가로 1시간 동안 연속 교반하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 염수로 세정하여 농축시켰다. 잔류물을 헵탄으로 재결정하여, 여과하고, 고체를 건조시켜, 담황색 고체로서의 화합물 12a (265 mg)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 284.1.
B. 3-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-인돌-6-카르복실산, 12b. THF/H2O (10 mL/10 mL) 중의 화합물 12a (264 mg, 0.93 mmol) 및 LiOH.H2O (156.4 mg, 3.73 mmol)의 용액을 45℃에서 5시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축시켜, 물로 희석시켰다. 수층을 1N HCl 수용액으로 pH ~4로 산성화하여, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 화합물 12b (252 mg)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 270.1.
실시예 12에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 하기 중간 화합물을 제조하였다:
Figure pct00056
실시예 13
Figure pct00057
A. 에틸 1-메틸-3-페닐-1H-인다졸-5-카르복실레이트, 13b. 톨루엔 (2 mL) / 물 (0.4 mL) 혼합물 중의 화합물 13a (300 mg, 0.91 mmol), 페닐 보론산 10b (133 mg, 1.09 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (40 mg, 0.055 mmol), 및 K2CO3 (251.2 mg, 1.82 mmol)의 혼합물을 캡핑된 바이알에 주입하여, 90℃로 하룻밤 동안 가열하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 2 내지 10% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 화합물 13b (231 mg)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 281.1.
B. 1-메틸-3-페닐-1H-인다졸-5-카르복실산, 13c. THF/H2O (10/10 mL) 중의 화합물 13b (230 mg, 0.58 mmol), 및 LiOH.H2O (98 mg, 2.33 mmol)의 용액을 45℃에서 8시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축시켜, 물로 희석시켰다. 수층을 1N HCl 수용액으로 pH ~4로 산성화하여, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜, 13c (206 mg)를 얻었다. MS m/z (M+H+) 253.1.
실시예 13에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 하기 중간 화합물을 제조하였다:
Figure pct00058
실시예 14
Figure pct00059
A. 3-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-카르복실산, 14b. 다이옥산 (3 mL) 및 EtOH (1 mL) 중의 화합물 14a (0.025 g, 0.115 mmol), 화합물 10b (0.0139 g, 0.14 mmol), 및 Cs2CO3 (0.094 g, 0.288 mmol)의 현탁액에, Pd(dppf)Cl2 (0.0084 g, 0.0115 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 고체를 여과에 의해 제거하여, CH3OH로 세정하였다. 여과액을 농축시켰다. 조생성물 14b를 역상 크로마토그래피로 정제하였다. MS m/z (M+H+) 213.1.
실시예 14에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 하기 중간 화합물을 제조하였다:
Figure pct00060
실시예 15
Figure pct00061
A. 3-플루오로-6-트라이플루오로메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산, 15b. -70℃에서 THF (8 mL) 중의 6-트라이플루오로메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 15a (2.031 mmol, 0.50 g)의 용액을 헥산 (4.26 mmol, 2.66 mL) 중의 1.6 M n-BuLi 용액으로 처리하였다. -70℃에서 1시간 후에, THF (2 mL) 중의 N-플루오로벤젠설폰이미드 (2.64 mmol, 0.833 g)를 서서히 첨가하여, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 1시간 후에, 혼합물을 HCl 희석 수용액과 EtOAc에 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정한 다음에, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2로 트리튜레이션하였다. 회색을 띤 백색 침전물을 여과하고 수집하여, 15b를 얻었다.
B. 3-플루오로-6-트라이플루오로메틸-벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드, 15c. 실온에서 CH2Cl2 (5 mL) 중의 화합물 15b (0.14 g, 0.53 mmol)에, (COCl)2 (0.051 mL, 0.58 mmol), 이어서 2방울의 DMF를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 농축시켜 화합물 15c를 얻었다.
실시예 16
Figure pct00062
A. 1-tert-부틸 6-메틸 3-페닐-1H-인돌-1,6-다이카르복실레이트, 16a. 밀봉된 반응 바이알 내의 톨루엔 (10 mL) 중의 1-tert-부틸 6-메틸 3-요오도-1H-인돌-1,6-다이카르복실레이트 11a (5.02 mmol, 2.016 g), 페닐보론산 10b (7.53 mmol, 0.92 g), Pd(OAc)2 (0.402 mmol, 90 mg), Sphos 0.904 mmol, (0.37 g), 및 K3PO4 (10.1 mmol, 2.13g)의 혼합물을 실온에서 2분간 교반한 다음에, N2 하에 4시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 켄칭하였다. 유기층을 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 8% EtOAc/헥산)로 정제하였다. 원하는 생성물을 담황색 고체로서 수집하고, 소량의 헥산으로 세정하여, 백색 고체로서의 16a를 얻었다.
B. 메틸 3-페닐-1H-인돌-6-카르복실레이트, 16b. CH2Cl2 (8 mL) 중의 1-tert-부틸 6-메틸 3-페닐-1H-인돌-1,6-다이카르복실레이트 16a (4.04 mmol, 1.42 g)의 용액에, 6 mL의 TFA를 첨가하였다. 얻어진 용액을 3시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 농축시키고 헥산으로 세정하여 16b를 얻었다.
C. 메틸 1-메틸-3-페닐-1H-인돌-6-카르복실레이트, 16c. 0℃에서 NaH (광유 중의 60% 분산액, 4.52 mmol, 186 mg)를 DMF 중의 메틸 3-페닐-1H-인돌-6-카르복실레이트 (2.07 mmol, 757 mg)의 용액에 적가하여, 혼합물을 20분간 교반하였다. 요오드화메틸 (2.28 mmol, 0.14 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 0℃로 1시간 유지하였다. 그 다음에, 물을 첨가하여, 반응물을 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 15% EtOAc/헥산)로 정제하여, 16c를 얻었다.
D. 1-메틸-3-페닐-1H-인돌-6-카르복실산, 16d. THF/MeOH/H2O (4/4/4 mL) 중의 화합물 16c (517 mg, 1.95 mmol) 및 LiOH (187 mg, 7.80 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 15% 시트르산 용액 (20 mL)을 첨가한 다음에, 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압하에 농축시켰다. 잔류물, 화합물 16d를 18시간 동안 감압하에 건조시켰다.
실시예 16에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 하기 중간 화합물을 제조하였다:
Figure pct00063
실시예 17
Figure pct00064
A. 1-tert-부틸 6-메틸 3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-1,6-다이카르복실레이트, 17b. 표제 화합물 17b를 실시예 16에 기재된 방법을 이용하고, 단계 A에서 10b 대신에 17a를 사용하여 제조하였다.
B. 메틸 3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-6-카르복실레이트, 17c. 표제 화합물 17c를 실시예 16에 기재된 방법을 이용하고, 단계 B에서 16a 대신에 17b를 사용하여 제조하였다.
C. 3-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-인돌-6-카르복실산, 17d. 표제 화합물을 실시예 16에 기재된 방법을 이용하고, 단계 D에서 16c 대신에 17c를 사용하여 제조하였다.
실시예 17에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 하기 중간 화합물을 제조하였다:
Figure pct00065
실시예 18
Figure pct00066
A. 1-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-2,2,2-트라이플루오로-에타논, 18c. -78℃에서 무수 THF 중의 LDA (THF/헵탄/에틸벤젠 중의 2.0 M, 25.3 mmol, 12.6 mL)의 용액에, 1-플루오로-4-클로로-벤젠 18a (23.0 mmol, 2.45 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하여, 트라이플루오로아세트산에틸 18b (25.3 mmol, 3.02 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온으로 가온시켜, NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 15% EtOAc/헥산)로 정제하여, 위치 이성체 부생성물, 1-(5-플루오로-2-클로로-페닐)-2,2,2-트라이플루오로-에타논과 함께 화합물 18c의 혼합물을 5:1 (18c는 주생성물임)의 비율로 얻었다.
B. 메틸 5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트, 18e. 아세토니트릴 (12 mL) 중의 화합물 18c (6.62 mmol, 1.5 g), 메틸 2-메르캅토아세테이트 18d (6.62 mmol, 0.6 mL), 및 Et3N (8.6 mmol, 1.2 mL)의 용액을 75℃로 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% EtOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 18e를 얻었다.
C. 5-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤조[b]티오펜-2-카르복실산, 18f. THF/MeOH/H2O (4/4/4 mL) 중의 화합물 18e (574 mg, 1.95 mmol) 및 LiOH (187 mg, 7.80 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 15% 시트르산 용액 (20 mL)을 첨가한 다음에, 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압하에 농축시켰다. 잔류물, 화합물 18f를 18시간 동안 감압하에 건조시켜, 추가의 정제없이 사용하였다.
D. 5-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드, 18g. 실온에서 CH2Cl2 (5 mL) 중의 화합물 18에, (COCl)2, 이어서 2방울의 DMF를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 농축시켜, 화합물 18g를 얻었다.
실시예 19
Figure pct00067
A. 1-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-2,2,2-트라이플루오로-에타논, 19b. -78℃에서 N2 하에 무수 THF 중의 n-BuLi (헥산 중의 1.6 M, 4.68 mmol, 2.93 mL)의 용액에, 4-클로로-2-플루오로-1-요오도-벤젠 19a (3.9 mmol, 1.0 g)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하여, 트라이플루오로아세트산에틸 18b (0.51 mL, 4.29 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 동안 실온으로 가온시켜, NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 15% EtOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 19b를 얻었다.
B. 메틸 6-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트, 19c. 표제 화합물 19c를 실시예 18에 기재된 유사한 방법을 이용하고, 단계 B에서 18c 대신에 19b를 사용하여 제조하였다.
실시예 20
Figure pct00068
A. 메틸 3-플루오로-1H-인돌-6-카르복실레이트, 20b. MeOH (100 mL) 중의 메틸 1H-인돌-6-카르복실레이트 20a (11.4 mmol, 2.0 g) 및 N-플루오로-2,4,6-트라이메틸피리디늄 트라이플레이트 (14.8 mmol, 4.3 g)의 용액을 18시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 15 내지 20% EtOAc/헥산)로 정제하여, 회색을 띤 백색 고체로서의 화합물 20b를 얻었다.
B. 메틸 3-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-6-카르복실레이트, 20d. 화합물 20b (0.264 mmol, 51 mg), CuI (0.0264 mmol, 5 mg) 및 K3PO4 (0.66 mmol, 40 mg)를 밀봉 반응관에서 배합하고, 바이알을 N2로 백플러싱(back-flushing)하였다. 4-플루오로-요오도벤젠 20c (0.264 mmol, 0.0394 mL) 및 N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민 (0.0792 mmol, 0.0125 mL)을 시린지를 통해 첨가한 다음에, 톨루엔을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 반응 혼합물을 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20% EtOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 20d를 얻었다.
C. 3-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-6-카르복실산, 20e. 표제 화합물 20e를 실시예 18, 단계 C에 기재된 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 21
Figure pct00069
A. 7-플루오로-1H-인돌-5-카르복실산, 21b. -60℃에서 THF 중의 5-브로모-7-플루오로인돌 21a (1.71 mmol, 365 mg)의 용액에, n-BuLi (헥산 중의 1.6 M 용액, 5.2 mmol, 3.2 mL)를 첨가하였다. 용액을 -60℃로 4시간 동안 유지시킨 다음에, 새로 분쇄된 과량의 드라이 아이스에 부었다. 물을 첨가하여, 혼합물을 pH 4로 산성화하였다. 유기상을 농축시켜 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 35% EtOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 21b를 얻었다.
실시예 22
Figure pct00070
A. 메틸 7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트, 22c. 톨루엔 (2 mL) 중의 화합물 22a (0.613 mmol, 156 mg), 메틸보론산 22b (0.92 mmol, 79 mg), Pd(OAc)2 (0.09 mmol, 20 mg), SPhos (0.215 mmol, 88mg), 및 K3PO4 (1.23 mmol, 0.26 g)의 혼합물을 밀봉된 반응 용기에서 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기층을 농축시켜 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% EtOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 22c를 얻었다.
B. 메틸 1-(4-플루오로페닐)-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트, 22d. 표제 화합물을 실시예 20에 기재된 방법을 이용하고, 단계 B에서 20b 대신에 22c를 사용하여 제조하였다.
C. 1-(4-플루오로페닐)-7-메틸-1H-인돌-5-카르복실레이트, 22e. 표제 화합물을 실시예 18, 단계 C에 기재된 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 23
Figure pct00071
A. 메틸 4-아미노-2-클로로-벤조에이트, 23b. 염화아세틸 (35.2 mmol, 2.5 mL)을 메탄올 (50 mL) 중의 4-아미노-2-클로로-벤조산 23a (12.9 mmol, 2.22 g)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 18시간 동안 환류하에 가열하고, 냉각시켜, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 세정하여, 건조시켜, 진공하에 농축시켰다. 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 30% EtOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 23b를 얻었다.
B. 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도-벤조에이트, 23c. 실온에서 MeOH (13 mL) 중의 화합물 23b (1.18 g, 6.38 mmol) 및 CaCO3 (12.8 mmol, 1.28 g)의 현탁액에, CH2Cl2 (6 mL) 중의 일염화요오드 (6.70 mmol, 1.09 g)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음에, EtOAc와 물에 분배하였다. 유기층을 농축시켜 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20 내지 25% EtOAc/헥산)로 정제하여, 주생물로서의 메틸 4-아미노-2-클로로-5-요오도-벤조에이트 23c 및 부생성물로서의 메틸 4-아미노-2-클로로-3-요오도-벤조에이트 23d를 얻었다.
C. 메틸 4-아미노-2-클로로-5-((트라이메틸실릴)에티닐)벤조에이트, 23e. N2 하에 THF (2 mL) 중의 화합물 23c (0.642 mmol, 200 mg), CuI (0.064 mmol, 12.2 mg) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (0.064 mmol, 45mg)의 혼합물에, 에티닐트라이메틸실란 (0.963 mmol, 95 mg), 이어서 Et3N (7.19 mmol, 1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음에, EtOAc와 물에 분배하였다. 유기층을 농축시켜 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 15% EtOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 23e를 얻었다.
D. 메틸 6-클로로-1H-인돌-5-카르복실레이트, 23f. DMF (1.5 mL) 중의 화합물 23e (0.532 mmol, 150 mg) 및 CuI (0.32 mmol, 60 mg)의 혼합물을 110℃로 5시간 동안 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 농축시켜 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 15% EtOAc/헥산)로 정제하여, 화합물 23f를 얻었다.
실시예 24
Figure pct00072
A. 메틸 1-(3,4-다이플루오로페닐)-인돌-5-카르복실레이트, 24c. 톨루엔 (12 mL) 중의 메틸 인돌-5-카르복실레이트 24a (2 g, 11.4 mmol), 1-요오도-3,4-다이플루오로-벤젠 24b (1.5 mL, 12.5 mmol), CuI (0.22 g, 1.14 mmol), 트랜스-N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민 (0.54 mL, 3.43 mmol), 및 K3PO4 (6.06 g, 28.5 mmol)의 혼합물을 110℃로 7시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시켜, 여과하였다. 용액을 농축시켜, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 24c (3.0 g)를 얻었다.
B. 1-(3,4-다이플루오로페닐)-인돌-5-카르복실산, 24d. THF (120 mL) 및 H2O (60 mL) 중의 메틸 1-(3,4-다이플루오로페닐)-인돌-5-카르복실레이트 24c (3.0 g, 10.4 mmol) 및 LiOH (1.0 g, 41.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 5일간 교반하였다. 10% HCl 수용액을 반응 혼합물에 첨가하여, pH = 3 ~ 4로 조절하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 용액을 NaCl 수용액으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 24d (2.85 g)를 얻었다.
실시예 25
Figure pct00073
A. 메틸 2-페닐-벤즈옥사졸-6-카르복실레이트, 25c. 다이옥산 (2.5 mL) 중의 메틸 4-아미노-3-하이드록시-벤조에이트 25a (0.3 g, 1.8 mmol) 및 염화벤조일 25b (0.23 mL, 2.0 mmol)의 혼합물을 마이크로파 하에 210℃로 15분간 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시켜, NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 25c (0.39 g)를 얻었다.
B. 2-페닐-벤즈옥사졸-6-카르복실산, 25d. THF (4 mL), MeOH (4 mL), 및 H2O (4 mL) 중의 메틸 2-페닐-벤즈옥사졸-6-카르복실레이트 25c (0.37 g, 1.46 mmol) 및 LiOH (0.10 g, 4.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 1N HCl 수용액을 혼합물에 첨가하여, pH를 3~4로 조절하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 용액을 NaCl 수용액으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 25d (0.34 g)를 얻었다.
실시예 26
Figure pct00074
A. 에틸 2-페닐-벤조티아졸-6-카르복실레이트, 26b. 다이옥산 (2 mL) 및 H2O (0.4 ml) 중의 에틸 2-브로모-벤조티아졸-6-카르복실레이트 26a (300 mg, 1.05 mmol), 페닐보론산 10b (192 mg, 1.57 mmol), K2CO3 (188 mg, 1.36 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (43 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 마이크로파 하에 120℃로 25분간 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하여, H2O로 세정하고, Na2SO4로 건조시켜, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 15% EtOAc/헵탄)로 정제하여, 26b (220 mg)를 얻었다.
B. 2-페닐-벤조티아졸-6-카르복실산, 26c. 에틸 2-페닐-벤조티아졸-6-카르복실레이트 26b (220 mg, 0.78 mmol)를 THF (4 mL) 및 H2O (4 mL) 중에서 LiOH (74 mg, 3.1 mmol)와 함께 16시간 동안 교반하였다. 1N HCl 수용액을 혼합물에 첨가하여, pH를 3~4로 조절하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기 용액을 NaCl 수용액으로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜, 26c (200 mg)를 얻었다.
실시예 27
Figure pct00075
A. 메틸 4-((4-플루오로페닐)아미노)-3-니트로벤조에이트, 27c. DMF (10 mL) 중의 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 27a (1g, 5.02 mmol), 4-플루오로아닐린 27b (4.34 mL, 5.02 mmol), 및 DIPEA (1.04 mL, 6.03 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하여, 얻어진 고체를 여과하고, 수세하여, 건조시켰다. 조생성물 27c를 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
B. 메틸 3-아미노-4-((4-플루오로페닐)아미노)벤조에이트, 27d. EtOH (50 mL) 중의 27c (1.4 g, 4.8 mmol) 및 SnCl2.2H2O (4.9 g, 21.7 mmol)의 혼합물을 80℃에서 교반하였다. 4시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시켜, NaHCO3 포화 수용액에 서서히 첨가하였다. 고체를 여과하여, H2O로 세정하였다. 고체를 EtOAc로 트리튜레이션하여, 여과액을 농축시켰다. 조생성물 27d를 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (M+H+) 261.1.
C. 메틸 1-(4-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트, 27e. DMF (2 mL) 중의 27d (0.18 g, 0.693 mmol) 및 트라이메틸 오르토포르메이트 (0.7 mL, 6.39 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 물을 혼합물에 첨가하었다. 얻어진 고체를 여과하고, 수세하여, 건조시켰다. 조생성물 27e를 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (M+H+) 271.1.
D. 1-(4-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산, 27f. EtOH (10 mL) 중의 27e (0.18 g, 0.666 mmol)의 용액에, 1N NaOH 수용액 (2.5 mL, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4일간 교반하였다. 용매를 증발시켜, 1N HCl 수용액을 첨가한 후에, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시켜 농축시켰다. 조생성물 27f를 분취용 역상 크로마토그래피로 정제하였다. MS m/z (M+H+) 257.1.
실시예 27에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 하기 중간 화합물을 제조하였다.
Figure pct00076
실시예 28
Figure pct00077
A. 메틸 2-메틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트, 28a. 표제 화합물 28a를 실시예 27에 기재된 방법을 이용하고, 단계 C에서 트라이메틸 오르토포르메이트 대신에 트라이메틸 오르토아세테이트를 사용하여 제조하였다. 조생성물 28a를 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. MS m/z (M+H+) 285.1.
B. 2-메틸-1-(4-플루오로페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실레이트, 28b. 표제 화합물 28b를 실시예 28에 기재된 방법을 이용하고, 단계 D에서 27e 대신에 28a를 사용하여 제조하였다. MS m/z (M+H+) 271.2.
실시예 28에 대하여 상기에 기재된 절차에 따라, 당업자에 공지된 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법으로 대체하여, 하기 중간 화합물을 제조하였다.
Figure pct00078
본 명세서에 기재된 반응 도식 및 실시예를 이용하여, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (Ia)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 형태를 제조하였다:
Figure pct00079
화학식 (Ia)
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 1-(4-트라이플루오로메틸페닐)-1H-인돌-5-일인 화합물;
Y가 티아졸-4-일이고, R1이 H이며, Z가 4-(3-트라이플루오로메틸페닐)페닐인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 1-(페닐설포닐)-1H-인돌-5-일인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 2-페닐-벤조티아졸-6-일인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 4-(3-트라이플루오로메틸페닐)페닐인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 6-페닐-벤조티오펜-2-일인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 6-트라이플루오로메틸-벤조티오펜-2-일인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 4-트라이플루오로메틸-벤조티오펜-2-일인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 4-(5-트라이플루오로메틸-티엔-2-일)-페닐인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 4-(페닐메틸)-페닐인 화합물;
Y가 티아졸-4-일이고, R1이 H이며, Z가 1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 4-(4-트라이플루오로메틸페닐)-페닐인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 1-페닐-1H-인돌-5-일인 화합물;
Y가 티아졸-4-일이고, R1이 H이며, Z가 4-(4-트라이플루오로메틸페닐)-페닐인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 3-메틸-5-클로로-벤조티오펜-2-일인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 4-(4-트라이플루오로메틸페닐메틸)-페닐인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 2-페닐-벤즈옥사졸-6-일인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 4-(3-메탄설포닐페닐) 페닐인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 5-브로모-나프트-2-일인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 4-(3-트라이플루오로메틸페닐메틸)-페닐인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 6-페닐-나프트-2-일인 화합물;
Y가 티아졸-4-일이고, R1이 H이며, Z가 2-페닐-벤조티아졸-6-일인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 6-브로모-벤조티오펜-2-일인 화합물;
Y가 페닐이고, R1이 H이며, Z가 5-브로모-나프트-2-일인 화합물;
Y가 페닐이고, R1이 H이며, Z가 5-페닐-나프트-2-일인 화합물;
Y가 페닐이고, R1이 H이며, Z가 4-(4-트라이플루오로메틸페닐메틸)-페닐인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 1-페닐-1H-인돌-6-일인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 2-(3-트라이플루오로메틸페닐)-벤즈옥사졸-6-일인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 4-페닐-페닐인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 2-(4-트라이플루오로메틸페닐)-벤즈옥사졸-6-일인 화합물;
Y가 페닐이고, R1이 H이며, Z가 4-(페닐메틸)-페닐인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 4-페녹시-페닐인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 2-(4-클로로페닐)-벤즈옥사졸-6-일인 화합물;
Y가 페닐이고, R1이 H이며, Z가 6-페닐-나프트-2-일인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 2-페닐-벤즈옥사졸-5-일인 화합물;
Y가 페닐이고, R1이 H이며, Z가 3-메틸-5-클로로-벤조티오펜-2-일인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 메틸이며, Z가 6-트라이플루오로메틸-벤조티오펜-2-일인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 4-(페닐카르보닐)-페닐인 화합물;
Y가 페닐이고, R1이 H이며, Z가 4-페닐-페닐인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 6-브로모-나프트-2-일인 화합물;
Y가 페닐이고, R1이 H이며, Z가 2-페닐-벤즈옥사졸-6-일인 화합물;
Y가 페닐이고, R1이 H이며, Z가 6-브로모-나프트-2-일인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 4-브로모페닐인 화합물;
Y가 페닐이고, R1이 H이며, Z가 5-트라이플루오로메틸-벤조티오펜-2-일인 화합물;
Y가 페닐이고, R1이 H이며, Z가 4-페녹시-페닐인 화합물;
Y가 티아졸-4-일이고, R1이 H이며, Z가 2-브로모-벤조티아졸-6-일인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 5-트라이플루오로메틸-벤조티아졸-2-일인 화합물;
Y가 티아졸-4-일이고, R1이 메틸이며, Z가 6-트라이플루오로메틸-벤조티오펜-2-일인 화합물;
Y가 티아졸-4-일이고, R1이 H이며, Z가 6-트라이플루오로메틸-벤조티오펜-2-일인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 3-클로로-6-트라이플루오로메틸-벤조티오펜-2-일인 화합물;
Y가 티아졸-4-일이고, R1이 H이며, Z가 3-클로로-6-트라이플루오로메틸-벤조티오펜-2-일인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 1-페닐-1H-인다졸-5-일인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 5-페닐-나프트-2-일인 화합물;
Y가 티아졸-4-일이고, R1이 H이며, Z가 1-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-인돌-5-일인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 1-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-인돌-5-일인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 3-메틸-6-트라이플루오로메틸-벤조티오펜-2-일인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 1-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-인돌-5-일인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 2-메틸-4-(3-트라이플루오로메틸페닐)-페닐인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 2-플루오로-4-(4-트라이플루오로메틸페닐)-페닐인 화합물;
Y가 티아졸-4-일이고, R1이 H이며, Z가 1-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-인돌-5-일인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-일인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 2-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸페닐)페닐인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 2-플루오로-4-(3-트라이플루오로메틸페닐)-페닐인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 3-메틸-6-브로모-벤조티오펜-2-일인 화합물;
Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 3-메틸-6-페닐-벤조티오펜-2-일인 화합물; 및
Y가 티아졸-4-일이고, R1이 H이며, Z가 3-메틸-6-트라이플루오로메틸-벤조티오펜-2-일인 화합물.
본 명세서에 기재된 반응 도식 및 실시예를 이용하여, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (Ib)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 형태를 제조하였다:
Figure pct00080
화학식 (Ib)
m이 1이고, Z가 3-클로로-6-페닐-벤조티오펜-2-일인 화합물;
m이 1이고, Z가 6-페닐-나프트-2-일인 화합물;
m이 1이고, Z가 1-(4-트라이플루오로메틸페닐)-1H-인돌-5-일인 화합물;
m이 1이고, Z가 1-(페닐설포닐)-1H-인돌-5-일인 화합물;
m이 1이고, Z가 6-(3-메탄설포닐페닐)-벤조티오펜-2-일인 화합물;
m이 1이고, Z가 3-클로로-6-브로모-벤조티오펜-2-일인 화합물;
m이 1이고, Z가 3,6-다이페닐-벤조티오펜-2-일인 화합물;
m이 1이고, Z가 1-(3-트라이플루오로메틸페닐)-1H-인돌-5-일인 화합물;
m이 1이고, Z가 4-(5-트라이플루오로메틸-티엔-2-일)-페닐인 화합물;
m이 1이고, Z가 2-페닐-벤즈옥사졸-5-일인 화합물;
m이 1이고, Z가 2-(3-트라이플루오로메틸페닐)-벤즈옥사졸-6-일인 화합물;
m이 1이고, Z가 5-페닐-벤조티오펜-2-일인 화합물;
m이 1이고, Z가 4-(3-메탄설포닐페닐)페닐인 화합물;
m이 1이고, Z가 6-트라이플루오로메틸-벤조티오펜-2-일인 화합물;
m이 1이고, Z가 5-(3-메탄설포닐페닐)벤조티오펜-2-일인 화합물;
m이 1이고, Z가 5-브로모-나프트-2-일인 화합물;
m이 1이고, Z가 2-페닐-벤즈옥사졸-6-일인 화합물;
m이 1이고, Z가 1-페닐-1H-인돌-5-일인 화합물;
m이 1이고, Z가 4-(3-트라이플루오로메틸페닐메틸)페닐인 화합물;
m이 1이고, Z가 6-브로모-벤조티오펜-2-일인 화합물;
m이 1이고, Z가 2-(4-클로로페닐)-벤즈옥사졸-6-일인 화합물;
m이 1이고, Z가 1-(2-트라이플루오로메틸페닐)-1H-인돌-5-일인 화합물;
m이 1이고, Z가 6-브로모-나프트-2-일인 화합물;
m이 1이고, Z가 4-피페리딘-1-일-페닐인 화합물;
m이 1이고, Z가 4-페닐-페닐인 화합물;
m이 1이고, Z가 5-브로모-벤조티오펜-2-일인 화합물;
m이 1이고, Z가 4-(페닐메틸)페닐인 화합물;
m이 1이고, Z가 4-(벤조티오펜-2-일)페닐인 화합물;
m이 1이고, Z가 4-브로모페닐인 화합물;
m이 1이고, Z가 5-페닐-나프트-2-일인 화합물;
m이 1이고, Z가 6-페닐-벤조티오펜-2-일인 화합물;
m이 1이고, Z가 3-클로로-6-트라이플루오로메틸-벤조티오펜-2-일인 화합물;
m이 1이고, Z가 3-클로로-6-플루오로-벤조티오펜-2-일인 화합물;
m이 1이고, Z가 3-메틸-6-트라이플루오로메틸-벤조티오펜-2-일인 화합물; 및
m이 1이고, Z가 1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일인 화합물.
본 명세서에 기재된 반응 도식 및 실시예를 이용하여, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (Ic)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 형태를 제조하였다:
Figure pct00081
화학식 (Ic)
Z가 3-메틸-6-트라이플루오로메틸-벤조티오펜-2-일인 화합물;
Z가 2-메틸-4-(3-트라이플루오로메틸페닐)페닐인 화합물;
Z가 2-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸페닐)페닐인 화합물; 및
Z가 1-(4-트라이플루오로메틸페닐)-1H-인돌-5-일인 화합물.
생물학적 실시예
시험관 내 방법
실시예 1
MGL 효소 활성 분석
30 ㎕의 총 부피로 흑색 384-웰 폴리프로필렌 폴리머라아제 연쇄 반응("PCR") 마이크로플레이트(앱젠(Abgene))에서 모든 속도-기반 분석을 실시하였다. 기질 4-메틸움벨리페릴 부티레이트 (4MU-B; 시그마(Sigma)) 및 정제된 돌연변이체 MGL (mut-MGLL 11-313 L179S L186S) 또는 정제된 야생형 MGL (wt-MGLL 6H-11-313)을 150 mM NaCl 및 0.001% 트윈 20을 함유한 20 mM PIPES 완충액(pH = 7.0) 내로 별도로 희석하였다. 화학식 (Ia), (Ib), 및 (Ic)을 포함한 화학식 (I)의 화합물을 카르테시안 허밍버드(Cartesian Hummingbird)를 이용하여 분석 플레이트 내로 사전 분배(50 nL)한 후 4MU-B (25 ㎕의 1.2X 용액을 10 μM의 최종 농도로), 이어서 효소 (5 ㎕의 6X 용액을 5 nM의 최종 농도로)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 최종 화합물 농도는 17 내지 0.0003 μM 범위이었다. 4MU-B 절단으로 인한 형광 변화를 각각 335 및 440 nm의 여기 및 방출 파장, 및 10 nm의 대역폭 (사파이어(Safire)2, 테칸(Tecan))을 이용하여 37℃에서 5분 동안 모니터하였다.
하기 화합물의 IC50 값은 억제제 농도의 함수로서의 부분 활성(fractional activity)의 농도-반응 그래프에의 등식의 피팅에 의해 마이크로소프트 오피스 엑셀을 이용하여 측정하였다.
생물학적 데이터 표 1
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
실시예 2
2-AG 축적 분석
MGL의 억제로 인한 2-AG의 축적을 측정하기 위하여, 1 g 쥐 뇌를 125 mM NaCl, 1 mM EDTA, 5 mM KCl 및 20 mM 글루코스를 함유한 20 mM HEPES 완충액 (pH = 7.4) 10 mL에서 폴리트론(Polytron) 균질화기(브링크맨(Brinkmann), PT300)를 이용하여 균질화하였다. 화학식 (I)의 화합물 (10 μM)을 쥐 뇌 균질물(50 mg)과 함께 사전 인큐베이션하였다. 37℃에서의 15분간의 인큐베이션 시간 후, CaCl2 (최종 농도 = 10 mM)를 첨가한 후 5 mL의 총 부피로 15분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 2:1의 클로로포름/메탄올의 유기 용매 추출 용액 6 mL로 반응을 중단시켰다. 유기상 내의 축적 2-AG를 하기 등식에 따라 HPLC/MS 방법에 의해 측정하였다:
비히클 (%) = (화합물의 존재 하에서의 2-AG 축적량/비히클 내의 2-AG 축적량) x 100.
생물학적 데이터 표 2
Figure pct00085
Figure pct00086
실시예 3
MGL 서모플루오르 ( ThermoFluor ) ® 분석 - 돌연변이체
서모플루오르(TF) 분석법은 단백질의 열 안정성을 측정하는 384-웰 플레이트 기반 결합 분석법이다1 ,2. 실험은 존슨 앤드 존슨 파마슈티컬 리서치 앤드 디벨로프먼트, 엘엘씨(Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, LLC)로부터 입수가능한 기기를 이용하여 실시하였다. 모든 실험에 사용한 TF 염료는 1,8-ANS(인비트로겐(Invitrogen): A-47)이었다. MGL 연구에 사용한 최종 TF 분석 조건은 50 mM PIPES(pH = 7.0) 중 0.07 mg/ml의 돌연변이체 MGL, 100 μM ANS, 200 mM NaCl, 0.001% 트윈-20이었다.
스크리닝 화합물 플레이트는 단일 농도로 100% DMSO 화합물 용액을 함유하였다. 농도-반응 추적 연구를 위하여, 화합물을 사전 분배 플레이트(그레이네르(Greiner) 바이오-온(Bio-one): 781280) 내에 배열시켰으며, 여기서 화합물은 시리즈 내의 11개 컬럼에 걸쳐 100% DMSO에서 연속적으로 희석시켰다. 컬럼 12 및 24를 DMSO 기준으로 사용하였으며 이는 화합물을 함유하지 않았다. 단일 및 다중 화합물 농도-반응 실험 둘 모두를 위하여, 화합물 분취물(46 nL)을 허밍버드 액체 핸들러(handler)를 이용하여 로봇식으로 384-웰 흑색 분석 플레이트(앱젠: TF-0384/k) 내로 직접 사전 분배하였다. 화합물 분배 후, 단백질 및 염료 용액을 첨가하여 3 ㎕의 최종 분석 부피를 달성하였다. 분석 용액 위에 1 ㎕의 실리콘유(플루카(Fluka), 유형 DC 200: 85411)를 놓아 증발을 방지하였다.
바코드가 붙은 분석 플레이트를 자동 온도 조절 장치로 제어된 PCR형 열 블록 상에 로봇식으로 로딩한 후 모든 실험을 위해 1℃/min의 증가율로 40으로부터 90℃까지 가열하였다. 형광은 광섬유를 통해 공급되고 대역 통과 필터(380-400 nm; > 6 OD 컷오프)를 통해 여과된 UV광(하마마츠(Hamamatsu) LC6)을 계속 조사하여 측정하였다. 전체 384-웰 플레이트의 형광 방출은 500 ± 25 nm를 검출하도록 여과된 CCD 카메라(센시스(Sensys), 로퍼 사이언티픽(Roper Scientific))를 이용하여 광 강도를 측정하여 검출하여, 모든 384 웰의 동시적인 그리고 독립적인 판독을 초래하였다. 20초 노광 시간에서의 단일 이미지를 각 온도에서 수집하였으며, 분석 플레이트의 주어진 영역에서의 픽셀 강도의 합을 온도에 대해 기록하고 표준식에 피팅시켜 T m 1을 생성하였다.
1. 문헌[Pantoliano, M. W., Petrella, E. C., Kwasnoski, J. D., Lobanov, V. S., Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, B. A., Lane, P., and Salemme, F. R. (2001) J Biomol Screen 6, 429-40].
2. 문헌[Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., and Todd, M. J. (2005) Biochemistry 44, 5258-66].
특정한 화학식 (I)의 화합물의 Kd 값은 T m 의 함수로서의 부분 활성의 농도-반응 그래프에 당해 등식을 피팅시켜 측정하였다. 일부 실험의 경우, 정량적 NMR 분광법(qNMR)을 이용하여 초기 100% DMSO 화합물 용액의 농도를 측정하였으며, 동일한 피팅 방법을 이용하여, qKd 값을 측정하였다.
생물학적 데이터 표 3
Figure pct00087
생체 내 방법
실시예 4
CFA 유발성 발 복사열 과민증
각각의 쥐를 따뜻한 유리 표면 상의 시험 챔버 내에 두고 약 10분 동안 순응시켰다. 그 후 복사열 자극(광의 빔)을 각각의 뒷발의 족저면 상에 유리를 통해 차례로 집중시켰다. 열 자극은 발을 움직일 때 또는 컷오프 시간에 도달할 때 (약 5 amp의 복사열에 대하여 20초) 광전 릴레이에 의해 자동적으로 차단시켰다. 열 자극에 대한 초기(기저선) 반응 잠재기를 각 동물에 대해 기록한 후 완전 프로인트 아쥬반트(complete Freund's adjuvant; CFA)를 주사하였다. 족저내에 CFA를 주사한지 24시간 후에, 열 자극에 대한 동물의 반응 잠재기를 그 후 다시 평가하고 동물의 기저선 반응 시간과 비교하였다. 반응 잠재기에서 25% 이상 감소를 나타낸 (즉, 통각과민인) 쥐만을 추가 분석에 포함시켰다. CFA 잠재기 평가 후에 바로 이어서, 표시된 시험 화합물 또는 비히클을 경구로 투여하였다. 고정 시간 간격, 전형적으로는 30, 60, 120, 180, 및 300분에서 화합물 처리 후 회피 잠재기를 평가하였다.
과민증의 역전 %(%R)를 1) 군 평균 값 이용 또는 2) 개별 동물 값 이용의 두 가지 상이한 방식 중 하나로 계산하였다. 보다 구체적으로는 하기와 같이 계산하였다:
방법 1. 모든 화합물에 있어서, 과민증의 %R은 하기 식에 따라 각 시점에서 동물 군들의 평균 값을 이용하여 계산하였다:
역전 % = [(군 처리 반응 - 군 CFA 반응)/(군 기저선 반응 - 군 CFA 반응)] × 100
결과는 시험한 임의의 시점에서 각각의 화합물에 대해 관찰된 최대 역전 %에 대해 주어져 있다.
방법 2. 일부 화합물의 경우, 과민증의 %R을 하기 식에 따라 각 동물에 대해 별도로 계산하였다:
역전 % = [(개체 처리 반응- 개체 CFA 반응)/(개체 기저선 반응 - 개체 CFA 반응)] x 100.
결과는 각각의 개별 동물에 대해 계산된 최대 역전 % 값의 평균으로 주어져 있다.
생물학적 데이터 표 4
Figure pct00088
전술한 명세서가 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시한다고 하더라도, 발명의 실행이 하기 특허청구범위 및 그들의 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 및 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00089

    화학식 (I)
    상기 식에서,
    Q는
    Figure pct00090
    로부터 선택되고;
    여기서, Y는 C6 - 10아릴, 또는 티아졸릴, 피롤릴, 또는 옥사졸릴인 헤테로아릴이고;
    R1은 수소 또는 C1 -4 알킬이며;
    m은 1 내지 3의 정수이고;
    Z는 C6 - 10아릴, 또는 퀴놀리닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이며;
    여기서, Z는
    (i) C1 -4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 트라이플루오로메틸, 및 피페리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되되; 단, Z 상의 1개 이하의 치환기는 피페리딘-1-일이거나,
    (ii) (a)
    Figure pct00091
    로 치환되고,
    (b) 1개의 추가의 메틸, 클로로, 플루오로, 또는 페닐 치환기로 임의로 추가로 치환되며;
    여기서, 고리 A는 페닐, 티에닐, 또는 벤조티오페닐이되;
    단, 고리 A가 티에닐 또는 벤조티오페닐인 경우, G는 결합(bond) 또는 -CH2-이거나,
    A가 페닐인 경우, G는 결합, O, -CH2-, SO2, 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 트라이플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 또는 메탄설포닐이며;
    r은 0 내지 3의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서, Q는
    Figure pct00092
    로부터 선택되고;
    여기서, Y는 페닐 또는 티아졸릴이고;
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    m은 1인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R1은 수소인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, Z는 C6 - 10아릴, 또는 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고;
    여기서, Z는
    (i) C1 -4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 트라이플루오로메틸, 및 피페리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 독립적으로 치환되되; 단, Z 상의 1개 이하의 치환기는 피페리딘-1-일이거나,
    (ii) (a)
    Figure pct00093
    로 치환되고,
    (b) 1개의 추가의 메틸, 클로로, 플루오로, 또는 페닐 치환기로 임의로 추가로 치환되며;
    여기서, 고리 A는 페닐, 티에닐, 또는 벤조티오페닐이되;
    단, 고리 A가 티에닐 또는 벤조티오페닐인 경우, G는 결합 또는 -CH2-이거나,
    고리 A가 페닐인 경우, G는 결합, O, -CH2-, SO2, 또는 C(O)이고;
    R2는 트라이플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 또는 메탄설포닐이며;
    r은 0 내지 3의 정수인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, Z는 C6 - 10아릴, 또는 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고;
    여기서, Z는
    (i) C1 -4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환되거나,
    (ii) (a)
    Figure pct00094
    로 치환되고,
    (b) 1개의 추가의 메틸, 클로로, 플루오로, 또는 페닐 치환기로 임의로 추가로 치환되며;
    여기서, 고리 A는 페닐 또는 티에닐이되;
    단, 고리 A가 페닐인 경우, G는 결합, -CH2-, 또는 SO2이거나,
    고리 A가 티에닐인 경우, G는 결합 또는 -CH2-이고;
    R2는 트라이플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 또는 메탄설포닐이며;
    r은 0 내지 2의 정수인 화합물.
  6. 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 및 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00095

    화학식 (I)
    상기 식에서,
    Q는
    Figure pct00096
    로부터 선택되고;
    여기서, Y는 페닐 또는 티아졸릴이고;
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    m은 1이고;
    Z는 C6 - 10아릴, 또는 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이며;
    여기서, Z는
    (i) C1 -4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 트라이플루오로메틸, 및 피페리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 독립적으로 치환되되; 단, Z 상의 1개 이하의 치환기는 피페리딘-1-일이거나,
    (ii) (a)
    Figure pct00097
    로 치환되고,
    (b) 1개의 추가의 메틸, 클로로, 플루오로, 또는 페닐 치환기로 임의로 추가로 치환되며;
    여기서, 고리 A는 페닐, 티에닐, 또는 벤조티오페닐이되;
    단, 고리 A가 티에닐 또는 벤조티오페닐인 경우, G는 결합 또는 -CH2-이거나,
    고리 A가 페닐인 경우, G는 결합, O, -CH2-, SO2, 또는 C(O)이고;
    R2는 트라이플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 또는 메탄설포닐이며;
    r은 0 내지 3의 정수이다.
  7. 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 및 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00098

    화학식 (I)
    상기 식에서,
    Q는
    Figure pct00099
    로부터 선택되고;
    여기서, Y는 페닐 또는 티아졸릴이고;
    R1은 수소이며;
    m은 1이고;
    Z는 C6 - 10아릴, 또는 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 및 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이며;
    여기서, Z는
    (i) C1 -4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 독립적으로 치환되거나,
    (ii) (a)
    Figure pct00100
    로 치환되고,
    (b) 1개의 추가의 메틸, 클로로, 플루오로, 또는 페닐 치환기로 임의로 추가로 치환되며;
    여기서, 고리 A는 페닐 또는 티에닐이되;
    단, 고리 A가 티에닐인 경우, G는 결합 또는 -CH2-이거나,
    고리 A가 페닐인 경우, G는 결합, -CH2-, 또는 SO2이고;
    R2는 트라이플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 또는 메탄설포닐이며;
    r은 0 내지 2의 정수이다.
  8. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (Ia)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 형태:
    Figure pct00101

    화학식 (Ia)
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 1-(4-트라이플루오로메틸페닐)-1H-인돌-5-일인 화합물;
    Y가 티아졸-4-일이고, R1이 H이며, Z가 4-(3-트라이플루오로메틸페닐)페닐인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 1-(페닐설포닐)-1H-인돌-5-일인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 2-페닐-벤조티아졸-6-일인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 4-(3-트라이플루오로메틸페닐)페닐인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 6-페닐-벤조티오펜-2-일인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 6-트라이플루오로메틸-벤조티오펜-2-일인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 4-트라이플루오로메틸-벤조티오펜-2-일인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 4-(5-트라이플루오로메틸-티엔-2-일)-페닐인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 4-(페닐메틸)-페닐인 화합물;
    Y가 티아졸-4-일이고, R1이 H이며, Z가 1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 4-(4-트라이플루오로메틸페닐)-페닐인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 1-페닐-1H-인돌-5-일인 화합물;
    Y가 티아졸-4-일이고, R1이 H이며, Z가 4-(4-트라이플루오로메틸페닐)-페닐인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 3-메틸-5-클로로-벤조티오펜-2-일인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 4-(4-트라이플루오로메틸페닐메틸)-페닐인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 2-페닐-벤즈옥사졸-6-일인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 4-(3-메탄설포닐페닐) 페닐인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 5-브로모-나프트-2-일인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 4-(3-트라이플루오로메틸페닐메틸)-페닐인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 6-페닐-나프트-2-일인 화합물;
    Y가 티아졸-4-일이고, R1이 H이며, Z가 2-페닐-벤조티아졸-6-일인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 6-브로모-벤조티오펜-2-일인 화합물;
    Y가 페닐이고, R1이 H이며, Z가 5-브로모-나프트-2-일인 화합물;
    Y가 페닐이고, R1이 H이며, Z가 5-페닐-나프트-2-일인 화합물;
    Y가 페닐이고, R1이 H이며, Z가 4-(4-트라이플루오로메틸
    페닐메틸)-페닐인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 1-페닐-1H-인돌-6-일인 화합물;Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 2-(3-트라이플루오로메틸페닐)-벤즈옥사졸-6-일인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 4-페닐-페닐인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 2-(4-트라이플루오로메틸페닐)-벤즈옥사졸-6-일인 화합물;
    Y가 페닐이고, R1이 H이며, Z가 4-(페닐메틸)-페닐인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 4-페녹시-페닐인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 2-(4-클로로페닐)-벤즈옥사졸-6-일인 화합물;
    Y가 페닐이고, R1이 H이며, Z가 6-페닐-나프트-2-일인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 2-페닐-벤즈옥사졸-5-일인 화합물;
    Y가 페닐이고, R1이 H이며, Z가 3-메틸-5-클로로-벤조티오펜-2-일인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 메틸이며, Z가 6-트라이플루오로메틸-벤조티오펜-2-일인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 4-(페닐카르보닐)-페닐인 화합물;
    Y가 페닐이고, R1이 H이며, Z가 4-페닐-페닐인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 6-브로모-나프트-2-일인 화합물;
    Y가 페닐이고, R1이 H이며, Z가 2-페닐-벤즈옥사졸-6-일인 화합물;
    Y가 페닐이고, R1이 H이며, Z가 6-브로모-나프트-2-일인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 4-브로모페닐인 화합물;
    Y가 페닐이고, R1이 H이며, Z가 5-트라이플루오로메틸-벤조티오펜-2-일인 화합물;
    Y가 페닐이고, R1이 H이며, Z가 4-페녹시-페닐인 화합물;
    Y가 티아졸-4-일이고, R1이 H이며, Z가 2-브로모-벤조티아졸-6-일인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 5-트라이플루오로메틸-벤조티아졸-2-일인 화합물;
    Y가 티아졸-4-일이고, R1이 메틸이며, Z가 6-트라이플루오로메틸-벤조티오펜-2-일인 화합물;
    Y가 티아졸-4-일이고, R1이 H이며, Z가 6-트라이플루오로메틸-벤조티오펜-2-일인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 3-클로로-6-트라이플루오로메틸-벤조티오펜-2-일인 화합물;
    Y가 티아졸-4-일이고, R1이 H이며, Z가 3-클로로-6-트라이플루오로메틸-벤조티오펜-2-일인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 1-페닐-1H-인다졸-5-일인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 5-페닐-나프트-2-일인 화합물;
    Y가 티아졸-4-일이고, R1이 H이며, Z가 1-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-인돌-5-일인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 1-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-인돌-5-일인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 3-메틸-6-트라이플루오로메틸-벤조티오펜-2-일인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 1-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-인돌-5-일인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 2-메틸-4-(3-트라이플루오로메틸페닐)-페닐인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 2-플루오로-4-(4-트라이플루오로메틸페닐)-페닐인 화합물;
    Y가 티아졸-4-일이고, R1이 H이며, Z가 1-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-인돌-5-일인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 1-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-인돌-5-일인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 2-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸페닐)페닐인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 2-플루오로-4-(3-트라이플루오로메틸페닐)-페닐인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 3-메틸-6-브로모-벤조티오펜-2-일인 화합물;
    Y가 티아졸-2-일이고, R1이 H이며, Z가 3-메틸-6-페닐-벤조티오펜-2-일; 및
    Y가 티아졸-4-일이고, R1이 H이며, Z가 3-메틸-6-트라이플루오로메틸-벤조티오펜-2-일인 화합물.
  9. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (Ib)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 형태:
    Figure pct00102

    화학식 (Ib)
    m이 1이고, Z가 3-클로로-6-페닐-벤조티오펜-2-일인 화합물;
    m이 1이고, Z가 6-페닐-나프트-2-일인 화합물;
    m이 1이고, Z가 1-(4-트라이플루오로메틸페닐)-1H-인돌-5-일인 화합물;
    m이 1이고, Z가 1-(페닐설포닐)-1H-인돌-5-일인 화합물;
    m이 1이고, Z가 6-(3-메탄설포닐페닐)-벤조티오펜-2-일인 화합물;
    m이 1이고, Z가 3-클로로-6-브로모-벤조티오펜-2-일인 화합물;
    m이 1이고, Z가 3,6-다이페닐-벤조티오펜-2-일인 화합물;
    m이 1이고, Z가 1-(3-트라이플루오로메틸페닐)-1H-인돌-5-일인 화합물;
    m이 1이고, Z가 4-(5-트라이플루오로메틸-티엔-2-일)-페닐인 화합물;
    m이 1이고, Z가 2-페닐-벤즈옥사졸-5-일인 화합물;
    m이 1이고, Z가 2-(3-트라이플루오로메틸페닐)-벤즈옥사졸-6-일인 화합물;
    m이 1이고, Z가 5-페닐-벤조티오펜-2-일인 화합물;
    m이 1이고, Z가 4-(3-메탄설포닐페닐)페닐인 화합물;
    m이 1이고, Z가 6-트라이플루오로메틸-벤조티오펜-2-일인 화합물;
    m이 1이고, Z가 5-(3-메탄설포닐페닐)벤조티오펜-2-일인 화합물;
    m이 1이고, Z가 5-브로모-나프트-2-일인 화합물;
    m이 1이고, Z가 2-페닐-벤즈옥사졸-6-일인 화합물;
    m이 1이고, Z가 1-페닐-1H-인돌-5-일인 화합물;
    m이 1이고, Z가 4-(3-트라이플루오로메틸페닐메틸)페닐인 화합물;
    m이 1이고, Z가 6-브로모-벤조티오펜-2-일인 화합물;
    m이 1이고, Z가 2-(4-클로로페닐)-벤즈옥사졸-6-일인 화합물;
    m이 1이고, Z가 1-(2-트라이플루오로메틸페닐)-1H-인돌-5-일인 화합물;
    m이 1이고, Z가 6-브로모-나프트-2-일인 화합물;
    m이 1이고, Z가 4-피페리딘-1-일-페닐인 화합물;
    m이 1이고, Z가 4-페닐-페닐인 화합물;
    m이 1이고, Z가 5-브로모-벤조티오펜-2-일인 화합물;
    m이 1이고, Z가 4-(페닐메틸)페닐인 화합물;
    m이 1이고, Z가 4-(벤조티오펜-2-일)페닐인 화합물;
    m이 1이고, Z가 4-브로모페닐인 화합물;
    m이 1이고, Z가 5-페닐-나프트-2-일인 화합물;
    m이 1이고, Z가 6-페닐-벤조티오펜-2-일인 화합물;
    m이 1이고, Z가 3-클로로-6-트라이플루오로메틸-벤조티오펜-2-일인 화합물;
    m이 1이고, Z가 3-클로로-6-플루오로-벤조티오펜-2-일인 화합물;
    m이 1이고, Z가 3-메틸-6-트라이플루오로메틸-벤조티오펜-2-일인 화합물; 및
    m이 1이고, Z가 1-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-일인 화합물.
  10. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (Ic)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 형태:
    Figure pct00103

    화학식 (Ic)
    Z가 3-메틸-6-트라이플루오로메틸-벤조티오펜-2-일인 화합물;
    Z가 2-메틸-4-(3-트라이플루오로메틸페닐)페닐인 화합물;
    Z가 2-메틸-4-(4-트라이플루오로메틸페닐)페닐인 화합물; 및
    Z가 1-(4-트라이플루오로메틸페닐)-1H-인돌-5-일인 화합물.
  11. 제 1 항의 화합물과, 약학적으로 허용가능한 담체, 약학적으로 허용가능한 부형제, 및 약학적으로 허용가능한 희석제 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 고형 경구 투여 형태인 약학적 조성물.
  13. 제 11 항에 있어서, 시럽, 엘릭시르(elixir) 또는 현탁액인 약학적 조성물.
  14. 염증성 통증의 치료를 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의 제 1 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서 염증성 통증을 치료하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 염증성 통증은 염증성 장질환, 내장통, 편두통, 수술후 통증, 골관절염, 류머티스성 관절염, 등 통증, 요통, 관절통, 복통, 흉통, 분만통, 근골격계 질환, 피부 질환, 치통, 발열(pyresis), 화상, 일광화상, 뱀 교상, 독사 교상, 거미 교상, 곤충 자상, 신경인성 방광, 간질성 방광염, 요로감염, 비염, 접촉성 피부염/과민증, 가려움, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 과민성 장 증후군, 담낭염, 췌장염, 유방절제술후 통증 증후군, 생리통, 자궁내막증 통증, 신체적 외상으로 인한 통증, 두통, 부비동 두통, 긴장성 두통, 또는 지주막염으로 인한 것인 방법.
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