CN103068798A - 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的二-氮杂环丁烷二酰胺 - Google Patents

作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的二-氮杂环丁烷二酰胺 Download PDF

Info

Publication number
CN103068798A
CN103068798A CN2011800423208A CN201180042320A CN103068798A CN 103068798 A CN103068798 A CN 103068798A CN 2011800423208 A CN2011800423208 A CN 2011800423208A CN 201180042320 A CN201180042320 A CN 201180042320A CN 103068798 A CN103068798 A CN 103068798A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
phenyl
base
trifluoromethyl
thiazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011800423208A
Other languages
English (en)
Inventor
P.J.康诺利
M.J.麦切拉格
B.朱
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of CN103068798A publication Critical patent/CN103068798A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明公开了用于治疗包括疼痛在内的多种疾病、综合征、病症和障碍的化合物、组合物和方法。此类化合物如下由式(I)表示：其中Q和Z为如本文所定义。

Description

作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的二-氮杂环丁烷二酰胺
相关专利申请的交叉引用
不适用。
关于联邦资助的研究或开发的声明
下文所述的本发明的研究或开发不是联邦资助的。
背景技术
大麻(Cannabissativa)已用于治疗疼痛多年。Δ9-四氢大麻酚是来自大麻的主要活性成分，并且为大麻素受体激动剂（Pertwee，Brit J Pharmacol《英国药理学杂志》，2008，153，199-215）。已克隆了两个大麻素G蛋白偶联受体，即1型大麻素受体（CB1Matsuda等人，Nature《自然》，1990，346，561-4）和2型大麻素受体（CB2，Munro等人，Nature《自然》，1993，365，61-5）。CB1在中枢表达于诸如下丘脑和伏隔核的脑区，在外周表达于肝脏、胃肠道、胰腺、脂肪组织和骨骼肌（Di Marzo等人，Curr Opin Lipidol《血脂学新见》，2007，18，129-140）。CB2主要在诸如单核细胞的免疫细胞中表达（Pacher等人，Amer J Physiol《美国生理学杂志》，2008，294，H1133-H1134），并在某些情况下也在脑（Benito等人，Brit J Pharmacol《英国药理学杂志》，2008，153，277-285）和骨骼肌（Cavuoto等人，Biochem Biophys Res Commun《生物化学与生物物理研究通讯》，2007，364，105-110）和心肌（Hajrasouliha等人，Eur JPharmacol《欧洲药理学杂志》，2008，579，246-252）中表达。使用合成激动剂的大量药理学、解剖学和电生理学数据表明，CB1/CB2参与的增强的大麻素信号发送在急性伤害感受测试中促进了痛觉缺失并且在慢性神经性疼痛和炎性疼痛模型中抑制了痛觉过敏（Cravatt等人，J Neurobiol《神经生物学》，2004，61，149-60）；Guindon等人，Brit J Pharmacol《英国药理学杂志》，2008，153，319-334）。
有大量文献证明了合成的大麻素受体激动剂的功效。此外，使用大麻素受体拮抗剂和基因敲除小鼠的研究也已经表明内源性大麻素系统是一种重要的伤害感受调节剂。花生四烯酸乙醇胺(AEA)（Devane等人，Science《科学》，1992，258，1946-1949）和2-花生四烯酰甘油(2-AG)（Mechoulam等人，Biochem Pharmacol《生化药理学》，1995，50，83-90，Sugiura等人，Biochem Biophys Res Commun《生物化学与生物物理研究通讯》，1995，215，89-97）是两种主要的内源性大麻素。AEA被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)水解，2-AG被单酰甘油脂肪酶(MGL)水解（Piomelli,Nat Rev Neurosci，2003，4，873-884）。FAAH的基因缺失提高了内源性AEA水平并在急性炎性痛模型中引起了CB1依赖性痛觉缺失（Lichtman等人，Pain《疼痛》，2004，109，319-27），从而表明内源性大麻素系统天然具有抑制疼痛的功能（Cravatt等人，J Neurobiol，2004，61，149-60）。与使用FAAH基因敲除小鼠时出现的内源性大麻素水平组成性提高不同，使用具体的FAAH抑制剂只会暂时提高AEA水平并产生体内抗伤害感受（Kathuria等人，Nat Med，2003，9，76-81）。有关内源性大麻素介导的抗伤害感受论调经此得到进一步证实：在外周产生伤害性刺激后在导水管周围灰质中形成了AEA（Walker等人，《美国科学院院刊》，1999，96，12198-203）以及相反地，在脊髓中反义RNA介导CB1抑制后诱发了痛觉过敏（Dogrul等人，Pain《疼痛》，2002，100，203-9）。
相对于2-AG，在甩尾测定（Medhoulam等人，Biochem Pharmacol《生化药理学》，1995，50，83-90）和热板测定（Lechtman等人，JPharmacol Exp Ther《美国药理学与实验治疗学杂志》，2002，302，73-79）中证实静脉内递送2-AG产生了痛觉缺失。相反，在热板测定中证实单独给予2-AG不会产生痛觉缺失，但与其他2-单酰甘油（即，2-亚油酸甘油酯和2-棕榈酸甘油酯）联合时，达到了显著的痛觉缺失，该现象称为“伙伴效应(entourage effect)”（Ben-Shabat等人，Eur J Pharmacol，1998，353，23-31）。这些“伙伴”2-单酰甘油是内源性脂质，它们与2-AG一起释放并增强内源性大麻素信号发送，这部分地通过抑制2-AG降解，最可能通过竞争MGL上的活性位点来实现。这表明合成的MGL抑制剂将具有类似的效应。的确，相对较弱的合成MGL抑制剂URB602在急性炎症鼠模型中表现出抗伤害效果（Comelli等人，Brit J Pharmacol《英国药理学杂志》，2007，152，787-794）。
虽然使用合成大麻素激动剂已确实展示出增强的大麻素信号发送产生痛觉缺失和抗炎效果，但将这些有益的效应与这些化合物不期望的副作用分开仍旧是困难的。一种备选方法是通过提高中枢神经系统(CNS)和胃肠道中2-AG（最高丰度的内源性大麻素）的水平来增强内源性大麻素系统的信号发送，这可通过抑制MGL来实现。因此，MGL抑制剂在治疗疼痛、炎症和中枢神经系统障碍（Di Marzo等人，Curr Pharm Des《当今药物设计》，2000，6，1361-80；Jhaveri等人，Brit J Pharmacol《英国药理学杂志》，2007，152，624-632；McCarberg Bill等人，Amer J Ther《美国治疗学杂志》，2007，14，475-483），以及青光眼和由眼内压升高引起的疾病状态（Njie,Ya Fatou；He,Fang;Qiao,Zhuanhong;Song,Zhao-Hui，Exp.Eye Res.《实验眼科研究》，2008，87(2)，106-114）方面具有潜在用途。
发明内容
本发明涉及式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐
Figure BDA00002874116500031
式(I)
其中
Q选自
Figure BDA00002874116500032
Q1 Q2或Q3
其中
Y为C6-10芳基或为噻唑基、吡咯基或噁唑基的杂芳基；
R1为氢或C1-4烷基；并且
m为1至3的整数；
Z为C6-10芳基或选自喹啉基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基和吲唑基的杂芳基；
其中Z
(i)任选地独立地被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-4烷基、氟、氯、溴、三氟甲基和哌啶-1-基；前提条件是在Z上不超过一个取代基为哌啶-1-基；或者
(ii)(a)被
Figure BDA00002874116500041
取代并且
(b)任选地进一步被一个另外的甲基、氯、氟或苯基取代基取代；
其中
环A为苯基、噻吩基或苯并噻吩基；前提条件是当环A为噻吩基或苯并噻吩基时，G为化学键或-CH2-；或者当环A为苯基时，G选自化学键、O、-CH2-、SO2、和C(O)；
并且
R2为三氟甲基、氟、氯或甲磺酰基；
r为0至3的整数。
本发明还特别提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含以下物质、由以下物质组成和/或基本上由以下物质组成：可药用载体、可药用赋形剂和/或可药用稀释剂、以及式(I)的化合物或其可药用盐形式。
本发明还提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：将式(I)的化合物与可药用载体、可药用赋形剂和/或可药用稀释剂混合。
本发明还特别提供了用式(I)的化合物治疗或改善受试者（包括人或其他哺乳动物）中的MGL调节的障碍的方法，其中所述疾病、综合征或病症受MGL酶调节的影响，如疼痛、导致这种疼痛的疾病、炎症和CNS障碍。
本发明还特别提供了用于制造本发明化合物和药物组合物及其药剂的方法。
具体实施方式
关于取代基，术语“独立地”是指当可能存在超过一个的取代基时，所述取代基可彼此相同或不同的情况。
术语“烷基”无论是单独使用或作为取代基的部分使用，均是指具有1至8个碳原子的直链或支化的碳链。因此，指定的碳原子数（例如C1-8）独立地指烷基部分中的碳原子数或指较大的含烷基的取代基的烷基部分中的碳原子数。在具有多个烷基的取代基如(C1-6烷基)2氨基-中，该二烷基氨基中的C1-6烷基可相同或不同。
术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中术语“烷基”为如上文所定义。
术语“烯基”和“炔基”是指具有2个或更多个碳原子的直链和支化的碳链，其中烯基链含有至少一个双键而炔基链含有至少一个三键。
术语“环烷基”是指具有3至14个碳原子的饱和或部分饱和的、单环的或多环的烃环。此类环的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。
术语“苯并-稠合环烷基”是指稠合至苯环的5-至8-元单环环烷基环。形成环烷基环的环碳原子可为完全饱和的或部分饱和的。
术语“杂环基”是指具有3至10个环成员并且包含碳原子和1至4个杂原子的非芳族单环体系或二环体系，所述杂原子独立地选自N、O和S。包括具有5至7个成员的非芳族环状环（其中1至2个成员为N）、或具有5至7个成员的非芳族环状环（其中0、1或2个成员为N，并且至多2个成员为O或S，并且至少一个成员必须为N、O或S）包括于术语杂环基内；其中，任选地，所述环含有零至一个不饱和键，并且任选地，当环为6或7元的时，其含有至多2个不饱和键。形成杂环的碳原子环成员可为完全饱和的或部分饱和的。术语“杂环基”还包括桥联而形成二环的两个5元单环杂环烷基。此类基团不视为是完全芳族的，并且不称它们为杂芳基。当杂环是二环时，两个杂环是非芳族的并且至少其中一个环含有杂原子环成员。杂环基的例子包括且不限于吡咯啉基（包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基）、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。除非另外指明，否则杂环在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子上附接到其侧基。
术语“苯并-稠合杂环基”是指稠合至苯环的5至7元单环杂环基。所述杂环含有碳原子和1至4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S基团。形成杂环的环碳原子可为完全饱和的或部分饱和的。除非另外指明，否则苯并稠合的杂环在苯环碳原子上附接到其侧基。
术语“芳基”是指6至10个碳成员的不饱和芳族单环或二环。芳环的例子包括苯基和萘基。
术语“杂芳基”是指具有5至10个环成员，并含有碳原子和1至4个杂原子的单环芳族环体系或二环芳族环体系，所述杂原子独立地选自N、O和S。具有5个或6个成员的芳族环（其中所述环由碳原子组成并具有至少一个杂原子成员）包括于术语杂芳基内。适宜的杂原子包括氮、氧和硫。在5元环的情况下，杂芳基环优选含有一个氮、氧或硫成员，此外还含有至多3个附加的氮。在6元环的情况下，杂芳基环优选含有1至3个氮原子。对于其中6元环具有3个氮原子的情况，最多2个氮原子是相邻的。杂芳基的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。除非另外指明，否则杂芳基在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子上附接到其侧基。
术语“卤素”或“卤代基”是指氟、氯、溴和碘。
术语“甲酰基”是指–C(=O)H基。
术语“氧代基”是指(＝O)基。
每当术语“烷基”或“芳基”或任何一个其前缀词根出现于取代基名称时（如芳基烷基、烷基氨基），该名称应当解释为包括上面针对“烷基”和“芳基”给出的那些限制。碳原子的指定数目（如C1-C6和C1-6，其为同义的）独立地指烷基部分、芳基部分或较大取代基的烷基部分中的碳原子数目，在所述较大取代基中烷基以其前缀词根出现。就烷基和烷氧基取代基而言，指定的碳原子数包括在给出的规定范围内包括的所有独立成员。例如C1-6烷基将分别包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基以及它们的亚组合（例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C2-5等）。
一般来讲，在本公开全部内容中使用的标准命名法下，指定侧链的终端部分首先描述，随后是朝向连接点的邻接官能团。因此，例如“C1-C6烷基羰基”取代基是指下式的基团：
Figure BDA00002874116500071
在立构中心处的术语“R”指明立构中心仅具有R-构型，如本领域中所定义；同样，术语“S”意指立构中心仅具有S-构型。如本文所用，术语在立构中心处的“*R”或“*S”用于指明构中心是纯的但未知的构型。如本文所用，术语“RS”是指以R-和S-构型的混合物存在的立构中心。类似地，术语“*RS”或“*SR”是指以R-和S-构型的混合物存在并且相对于分子内其他立构中心为未知构型的立构中心。
含有一个未用立体键标号画出的立构中心的化合物是2种对映体的混合物。含有2个均未用立体键标号画出的立构中心的化合物是4种非对映体的混合物。具有2个均标记为“RS”的立构中心并且用立体键标号画出的化合物是具有所画出的相对立体化学的2-组分混合物。具有2个均标记为“*RS”的立构中心并且用立体键标号画出的化合物是具有未知相对立体化学的2-组分混合物。未划有立体键标号的未标记立构中心为R-和S-构型的混合物。就用立体键标号画出的未标记立构中心而言，绝对的立体化学是如所绘出的。
除非另外指明，否则旨在是分子中特定位置处的任何取代基或变量的定义与其在该分子中其他位置处的定义无关。应当理解，本领域的普通技术人员可选择式(I)（包括式(Ia)、(Ib)和(Ic)）的化合物上的取代基和取代模式，以提供化学稳定的并且易于通过本领域已知的技术以及如本文所述的那些方法合成的化合物。
术语“受试者”是指已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选指哺乳动物，最优选指人。
术语“治疗有效量”是指包括本发明化合物在内的活性化合物或药剂的量，该量可引起研究者、兽医、医生或其他医疗人员所追求的组织系统、动物或人的生物学或医学响应，这包括减轻或部分减轻受治疗的疾病、综合征、病症或障碍的症状。
术语“组合物”是指包括治疗有效量的规定成分的产品，以及直接或间接地由规定量的规定成分的组合产生的任何产品。
术语“MGL抑制剂”旨在涵盖与MGL相互作用以降低或消除MGL催化活性从而增加MGL底物浓度的化合物。
术语“MGL调节的”用来表示受MGL酶调节影响的病症，包括受MGL酶抑制影响的病症，例如疼痛和引发此类疼痛的疾病以及炎症和CNS障碍。
除非另外指明，如本文所用，术语“影响”或“受影响的”（当涉及疾病、综合征、病症或障碍时，是受MGL抑制影响的）应包括所述疾病、综合征、病症或障碍的一种或多种症状或临床表现的频率和/或严重性的降低；和/或包括防止所述疾病、综合征、病症或障碍的一种或多种症状或表现的发展或所述疾病、综合征、病症或障碍的发展。
式(I)（包括式(Ia)、(Ib)和(Ic））的化合物在用于治疗、改善和/或预防受MGL抑制所影响的疾病、综合征、病症或障碍的方法中是有用的。此类方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：将治疗有效量的式(I)（包括式(Ia)、(Ib)和(Ic)）的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或可药用盐形式施用给受试者，所述受试者包括需要此类治疗、改善和/或预防的动物、哺乳动物和人类。具体地，式(I)（包括式(Ia)、(Ib)和(Ic)）的化合物用于治疗、改善和/或预防疼痛；疾病、综合征、病症或障碍导致的此类疼痛；炎症和/或CNS障碍。更具体地，式(I)（包括式(Ia)、(Ib)和(Ic)）的化合物用于治疗、改善和/或预防炎性疼痛、炎性超敏病症和/或神经性疼痛，包括将治疗有效量的如本文所定义的式(I)（包括式(Ia)、(Ib)和(Ic)）的化合物施用给对其有需要的受试者。
炎性疼痛的例子包括由疾病、病症、综合征、障碍或疼痛状态所致的疼痛，所述疾病、综合征、病症、障碍或疼痛状态包括炎性肠疾病、内脏痛、偏头痛、术后疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、下背痛、关节痛、腹痛、胸痛、分娩、肌肉骨骼疾病、皮肤病、牙痛、发热、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫刺伤、神经源性膀胱、间质性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触性皮炎/过敏症、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、过敏性肠综合征、胆囊炎、胰腺炎、乳房切除后疼痛综合征、痛经、子宫内膜异位症、由物理创伤所致的疼痛、头痛、额窦性头痛、紧张性头痛或蛛网膜炎。
一种类型的炎性疼痛为炎性痛觉过敏/超敏反应。炎性痛觉过敏的例子包括疾病、综合征、病症、障碍或疼痛状态，所述疾病、综合征、病症、障碍或疼痛状态包括炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、关节痛、腹痛、肌肉骨骼疾病、皮肤病、术后痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、昆虫刺伤、神经原性膀胱、尿失禁、间质性膀胱炎、尿路感染、咳嗽、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、搔痒、湿疹、咽炎、肠炎、过敏性肠综合征、包括克隆氏病在内的炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、尿失禁、前列腺增生、咳嗽、哮喘、鼻炎、鼻超敏反应、瘙痒、接触性皮炎和/或皮肤过敏、以及慢性阻塞性肺部疾病。
在一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗、改善和/或预防其中存在增强的内脏过敏的炎性内脏痛觉过敏的方法，所述方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：给需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的式(I)（包括式(Ia)、(Ib)和(Ic)）的化合物、盐或溶剂化物。在另一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗其中存在对热、机械和/或化学刺激超敏反应的炎性躯体痛觉过敏的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(I)（包括式(Ia)、(Ib)和(Ic)）的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或可药用盐施用给需要此类治疗的哺乳动物。
本发明的另一个实施例涉及一种用于治疗、改善和/或预防神经性疼痛的方法。神经性疼痛的例子包括由疾病、综合征、病症、障碍或疼痛状态所致的疼痛，所述疾病、综合征、病症、障碍或疼痛状态包括癌症、神经病、脊神经和周围神经手术、脑肿瘤、外伤性脑损伤(TBI)、脊髓创伤、慢性疼痛综合征、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、狼疮、结节病、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、与脊髓损伤相关的神经病变、中风、肌萎缩侧索硬化(ALS)、帕金森氏病、多发性硬化症、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多发性神经炎、残肢痛、幻肢痛、骨折、口部神经性疼痛、夏科氏痛、I型和II型复杂性区域疼痛综合征(CRPSI/II)、神经根病变、格-巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、贡博氏神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅部神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、摩顿氏神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、疱疹后神经痛、灼性神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、三叉神经痛、外阴痛或翼管神经痛。
一种类型的神经性疼痛为神经性冷性异常性疼痛，其特征可在于存在神经病变相关的异常性疼痛状态（其中存在对冷刺激的超敏反应）。神经性冷性异常性疼痛的例子包括由疾病、病症、综合征、障碍或疼痛状态所致的异常性疼痛，所述疾病、病症、综合征、障碍或疼痛状态包括神经性疼痛（神经痛）、源自脊神经和周围神经手术或创伤、外伤性脑损伤(TBI)、三叉神经痛、疱疹后神经痛、灼痛、周围神经病变、糖尿病性神经病变、中枢性疼痛、中风、周围神经炎、多发性神经炎、I型和II型复杂性区域疼痛综合征(CRPS I/II)或神经根病变的疼痛。
在另一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗、改善和/或预防其中存在对冷刺激超敏性的神经性冷性异常性疼痛的方法，所述方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：将治疗有效量的式(I)（包括式(Ia)、(Ib)和(Ic)）的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或可药用盐施用给需要此类治疗的受试者。
在另一个实施例中，本发明涉及一种用于治疗、改善和/或预防神经性CNS障碍的方法。CNS障碍的例子包括焦虑症如社交焦虑症、创伤后精神压力障碍、恐惧症、社交恐惧症、特定恐惧症、疼痛性病症、强迫性障碍、急性应激障碍、离别焦虑症和广泛性焦虑障碍，以及抑郁症，如重症抑郁症、双相型精神障碍、季节性情感障碍、产后抑郁症、躁狂抑郁症和双相型忧郁症。
本发明的实施例包括式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐
Figure BDA00002874116500111
式(I)
其中
a)Q选自
Figure BDA00002874116500112
Q1 Q2或Q3
其中
Y为苯基或噻唑基；
R1为氢或甲基；并且
m为1；
b)Q选自
Figure BDA00002874116500113
Q1 Q2或Q3
其中
Y为苯基或噻唑基；
R1为氢；并且
m为1；
c)Z为C6-10芳基或选自苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基和吲唑基的杂芳基；
其中Z
(i)任选地独立地被一至二个取代基取代，所述取代基选自C1-4烷基、氟、氯、溴、三氟甲基和哌啶-1-基；前提条件是在Z上不超过一个取代基为哌啶-1-基；或者
(ii)(a)被取代并且
(b)任选地进一步被一个另外的甲基、氯、氟或苯基取代基取代；
其中
环A为苯基、噻吩基或苯并噻吩基；前提条件是
当环A为噻吩基或苯并噻吩基时，G为化学键或-CH2-；或者或当环A为苯基时，G选自化学键、O、-CH2-、SO2、或C(O)；
R2为三氟甲基、氟、氯或甲磺酰基；
r为0至3的整数；
d)Z为C6-10芳基或选自苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基和吲唑基的杂芳基；
其中Z
(i)任选地独立地被一至二个取代基取代，所述取代基选自C1-4烷基、氟、氯、溴和三氟甲基；或者
(ii)(a)被
Figure BDA00002874116500121
取代并且
(b)任选地进一步被一个另外的甲基、氯、氟或苯基取代基取代；
其中
环A为苯基或噻吩基；前提条件是
当环A为噻吩基时，G为化学键或-CH2-；或者
当环A为苯基时，G选自化学键、-CH2-或SO2；
R2为三氟甲基、氟、氯或甲磺酰基；
r为0至2的整数；
以及上面实施例a)至d)的任何组合，前提条件是应该理解，其中对相同取代基的不同实施例进行组合的组合结构排除在外。
本发明的一个实施例涉及式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐
式(I)
其中：
Q选自
Q1 Q2或Q3
其中
Y为苯基或噻唑基；
R1为氢或甲基；并且
m为1；
Z为C6-10芳基或选自苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基和吲唑基的杂芳基；
其中Z
(i)任选地独立地被一至二个取代基取代，所述取代基选自C1-4烷基、氟、氯、溴、三氟甲基和哌啶-1-基；前提条件是在Z上不超过一个取代基为哌啶-1-基；或者
(ii)(a)被
Figure BDA00002874116500132
取代并且
(b)任选地进一步被一个另外的甲基、氯、氟或苯基取代基取代；
其中
环A为苯基、噻吩基或苯并噻吩基；前提条件是
当环A为噻吩基或苯并噻吩基时，G为化学键或-CH2-；或者
当环A为苯基时，G选自化学键、O、-CH2-、SO2、或C(O)；
R2为三氟甲基、氟、氯或甲磺酰基；
r为0至3的整数；
本发明的一个实施例涉及式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和可药用盐
Figure BDA00002874116500133
式(I)
其中：
Q选自
Figure BDA00002874116500141
Q1 Q2或Q3
其中
Y为苯基或噻唑基；
R1为氢；并且
m为1；
Z为C6-10芳基或选自苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基和吲唑基的杂芳基；
其中Z
(i)任选地独立地被一至二个取代基取代，所述取代基选自C1-4烷基、氟、氯、溴和三氟甲基；或者
(ii)(a)被
Figure BDA00002874116500142
取代并且
(b)任选地进一步被一个另外的甲基、氯、氟或苯基取代基取代；
其中
环A为苯基或噻吩基；前提条件是
当环A为噻吩基时，G为化学键或-CH2-；或者
当环A为苯基时，G选自化学键、-CH2-或SO2；
R2为三氟甲基、氟、氯或甲磺酰基；
r为0至2的整数；
本发明的实施例涉及列于下表1中的式(Ia)的化合物及其可药用盐。
表1
Figure BDA00002874116500161
本发明的实施例涉及列于下表2中的式(Ib)的化合物及其可药用盐。
表2
本发明的实施例涉及列于下表3中的式(Ic)的化合物及其可药用盐。
表3
Figure BDA00002874116500181
对于在医学中的使用，式(I)（包括式(Ia)、(Ib)和(Ic)）的化合物的盐是指无毒的“可药用盐”。然而，其他盐可用于制备式(I)（包括式(Ia)、(Ib)和(Ic)）的化合物或其可药用盐。式(I)（包括式(Ia)、(Ib)和(Ic)）的化合物的适宜可药用盐包括酸加成盐，所述酸加成盐可例如通过将化合物溶液与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的可药用酸的溶液混合形成。此外，当式(I)（包括式(Ia)、(Ib)和(Ic)）的化合物带有酸性部分时，其适宜的可药用盐可包括碱金属盐（如钠盐或钾盐）、碱土金属盐（如钙盐或镁盐），以及与适宜的有机配体形成的盐（如季铵盐）。因此，代表性的可药用盐包括醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对α-羟乙酰氨基苯砷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐（扑酸盐）、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
可用于制备可药用盐的代表性酸和碱包括酸，包括乙酸、2,2-二氯乙酸、乙酰化的氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸；以及碱，包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
本发明的实施例包括式(I)（包括式(Ia)、(Ib)和(Ic)）的化合物的前药。一般来讲，这种前药是化合物的官能衍生物，其在体内可容易地转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗或预防实施例的方法中，术语“施用”涵盖了用具体描述的化合物或未具体描述的化合物，但所述化合物在施用给患者后会于体内转化成特定的化合物，对所述多种疾病、病症、综合征和障碍的治疗或预防。例如，在“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard（编辑），Elsevier，1985中描述了用于选择和制备适宜的前药衍生物的常规工序。
根据本发明实施例的化合物具有至少一个手性中心时，它们可因此作为对映体存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们可另外作为非对映体存在。应当理解，所有的这类异构体及其混合物涵盖于本发明的范围内。此外，化合物的某些结晶形式可作为多晶型物存在，并因此旨在包括在本发明内。此外，某些化合物可与水形成溶剂化物（即水合物）或与普通有机溶剂形成溶剂化物，这类溶剂化合物也旨在涵盖于本发明的范围内。技术人员将理解如本文所用的术语化合物旨在包括式(I)（包括式(Ia)、(Ib)和(Ic)）的化合物的溶剂化物。
当用于制备根据本发明某些实施例的化合物的方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可通过常规技术如制备性色谱法进行分离。化合物可以外消旋形式制备，或者单独的对映体可通过对映体特异性合成或通过拆分来制备。例如，可通过标准技术，如通过与光学活性酸（如(-)-二对甲基苯甲酰基-D-酒石酸和/或(+)-二对甲基苯甲酰基-L-酒石酸）形成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生游离碱，来将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并去除手性助剂而拆分化合物。作为另一种选择，可用手性HPLC柱拆分化合物。
本发明的一个实施例涉及一种组合物，包括药物组合物，其包含式(I)的化合物的(+)-对映体、由其组成和/或基本上由其组成，其中所述组合物基本上不含所述化合物的(-)-异构体。在本发明的上下文中，基本上不含意指少于约25%，优选少于约10%，更优选少于约5%，更优选少于约2%，并且甚至更优选少于约1%的(-)-异构体，其如下计算
Figure BDA00002874116500201
本发明的另一个实施例为一种组合物，包括药用组合物，其包含式(I)的化合物的(-)-对映体、由其组成和基本上由其组成，其中所述组合物基本上不含所述化合物的(+)-异构体。在本发明的上下文中，基本上不含表示少于约25%，优选少于约10%，更优选少于约5%，更优选少于约2%，并且甚至更优选少于约1%的(+)-异构体，其如下计算：
Figure BDA00002874116500202
在用于制备本发明多个实施例的化合物的任何工艺过程中，可能有必要和/或期望保护所涉及的任何分子上的敏感性或反应性基团。这可借助于常规保护基团手段来实现，例如在Protective Groups in Organic Chemistry（有机化学中的保护基团），第二版，J.F.W.McOmie，Plenum出版，1973；T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis（有机合成中的保护基团），John Wiley & Sons，1991；和T.W.Greene &P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1999（有机合成中的保护基团），第三版，John Wiley & Sons，1999的文献中找到。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段去除保护基团。
尽管本发明实施例的化合物（包括它们的可药用盐和可药用溶剂化物）可单独施用，但它们一般与可药用载体、可药用赋形剂和/或可药用稀释剂（根据施用途径和标准药用或兽医实践而选择）混合施用。因此，本发明的具体实施例涉及药用和兽医用组合物，其包含式(I)的化合物和至少一种可药用载体、可药用赋形剂和/或可药用稀释剂。
以举例的方式，在本发明实施例的药物组合物中，可将式(I)（包括式(Ia)、(Ib)和(Ic)）的化合物与任何适宜的一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂、一种或多种助悬剂、一种或多种包衣剂、一种或多种增溶剂、以及它们的组合混合。
视情况而定，含有本发明化合物的固体口服剂型（如片剂或胶囊剂）可一次以至少一种剂型施用。也可能以持续释放制剂施用该化合物。
其中可施用本发明化合物的其他口服形式包括酏剂、溶液剂、糖浆剂和混悬剂；每种剂型任选地含有调味剂和着色剂。
作为另一种选择，式(I)（包括式(Ia)、(Ib)和(Ic)）的化合物可通过吸入（气管内或鼻内）施用或以栓剂或阴道栓剂形式施用，或者它们可以洗剂、溶液剂、霜膏、油膏剂或扑粉的形式局部施用。例如，可将它们混入霜剂中，所述霜剂包含聚乙二醇或液态石蜡的水乳液，由其组成和/或基本上由其组成。它们也可以所述霜膏的介于约1重量%和约10重量%之间的浓度混入油膏剂中，所述油膏剂包含白蜡或白软石蜡基以及任何稳定剂和防腐剂（有可能需要），由其组成和/或基本上由其组成。替代的施用方法包括通过使用皮肤贴剂或透皮贴剂来透皮施用。
本发明的药物组合物（以及单独的本发明化合物）也可通过非肠道注射，例如海绵体内、静脉内、肌内、皮下、皮内或鞘内注射。在这种情况下，该组合物将也包括适宜载体、适宜赋形剂和适宜稀释剂中的至少一种。
对于非肠道施用，本发明的药物组合物最好以无菌水溶液形式使用，其可含有其他物质，例如足够的盐和单糖以制备与血液等渗的溶液。
对于颊面或舌下施用，本发明的药物组合物可以片剂或锭剂形式施用，所述片剂或锭剂可以常规方式配制。
以另一个实例的方式，含有至少一种式(I)（包括式(Ia)、(Ib)和(Ic)），化合物作为活性成分的药物组合物可根据常规的药用混合技术，通过将化合物与可药用载体、可药用稀释剂和/或可药用赋形剂混合而制备。和稀释剂可采用各种各样的形式，这取决于所需的施用途径（例如口服、非肠道施用等）。因此对于诸如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂的液体口服制剂，适宜的载体、赋形剂和稀释剂包括水、二元醇、油、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于诸如散剂、胶囊剂和片剂之类的固体口服制剂，适宜的载体、赋形剂和稀释剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂也可任选地用糖等物质包衣，或包肠溶衣，以便调节吸收和崩解的主要部位。对于非肠道施用，载体、赋形剂和稀释剂通常包括无菌水，并且可加入其他成分以增加组合物的溶解度和保存性。注射用混悬剂或溶液剂也可使用含水载体与适当的添加剂（如增溶剂和防腐剂）一起制备。
式(I)（包括式(Ia)、(Ib)和(Ic)）的化合物，或其药物组合物的治疗有效量包括约0.1mg至约3000mg的剂量范围，或其中的任何具体量或范围，具体地约1mg至约1000mg，或其中的任何具体量或范围；或更具体地，在平均(70kg)的人的每日约1至约4次的给药方案中，活性成分为约10mg至约500mg，或其中的任何具体量或范围；尽管，对本领域技术人来说显而易见的是式(I)（包括式(Ia)、(Ib)和(Ic)）的化合物的治疗有效量将随着待治疗的疾病、综合征、病症和障碍而改变。
对于口服施用，药物组合物优选以片剂形式提供，所述片剂含有约0.01、约10、约50、约100、约150、约200、约250和约500毫克式(I)（包括式(Ia)、(Ib)和(Ic)）的化合物。
有利的是，式(I)（包括式(Ia)、(Ib)和(Ic)）的化合物可以单次日剂量施用，或者每日总剂量可以每日两次、三次和四次的分剂量施用。
待施用的式(I)（包括式(Ia)、(Ib)和(Ic)）的化合物的最佳剂量可容易地确定，并将随着所用的具体化合物、施用模式、制剂强度以及疾病、综合征、病症或障碍的进程而变化。此外，与待治疗的具体受试者相关的因素（包括受试者性别、年龄、体重、饮食和施用时间）将导致有需要调整剂量以实现适当的治疗水平和所需的疗效。因而上述剂量是一般情况的示例。当然，可能会存在其中较高或较低剂量范围是有益的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
每当式(I)（包括式(Ia)、(Ib)和(Ic)）化合物的使用是需要它的受试者所要求的，可以任何前述组合物和给药方案，或通过本领域所确立的那些组合物和给药方案来施用式(I)（包括式(Ia)、(Ib)和(Ic)）的化合物。
作为MGL抑制剂，式(I)（包括式(Ia)、(Ib)和(Ic)）化合物在用于治疗和预防受试者中的疾病、综合征、病症或障碍的方法中是有用的，所述受试者包括动物、哺乳动物和人，其中通过调节MGL酶来影响所述疾病、综合征、病症或障碍。此类方法包括以下步骤，由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：将治疗有效量的式(I)（包括式(Ia)、(Ib)和(Ic)）的化合物、盐或溶剂化物施用给受试者，所述受试者包括需要此类治疗或预防的动物、哺乳动物和人类。具体地，式(I)（包括式(Ia)、(Ib)和(Ic)）的化合物可用于预防或治疗疼痛或引起此类疼痛的疾病、综合征、病症或障碍，或者用于治疗炎症或CNS障碍。
炎性疼痛的例子包括由疾病、病症、综合征、障碍或疼痛状态所致的疼痛，所述疾病、综合征、病症、障碍或疼痛状态包括炎性肠疾病、内脏痛、偏头痛、术后疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、下背痛、关节痛、腹痛、胸痛、分娩、肌肉骨骼疾病、皮肤病、牙痛、发热、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫叮、神经源性膀胱、间质性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触性皮炎/过敏症、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、过敏性肠综合征、胆囊炎、胰腺炎、乳房切除后疼痛综合征、痛经、子宫内膜异位症疼痛、由物理创伤所致的疼痛、头痛、额窦性头痛、紧张性头痛或蛛网膜炎。
CNS障碍的例子包括焦虑症如社交焦虑症、创伤后精神压力障碍、恐惧症、社交恐惧症、特殊恐惧症症、疼痛性病症、强迫性障碍、急性应激障碍、离别焦虑症和广泛性焦躁症，以及抑郁症如重症抑郁症、双相型障碍、季节性情感障碍、产后抑郁症、躁狂抑郁症和双相型忧郁症。
一般合成方法本发明的代表性化合物可根据下文所述的和在之后的方案和实例中说明的一般合成方法合成。由于所述方案是举例说明性的，所以本发明不应被理解为受所述方案中所述的化学反应和条件的限制。用于所述方案和实例中的不同原料可商购获得或者可通过精通本领域的技术人员熟知的方法制备。变量为如本文所定义。
用于本说明书，特别是所述方案和实例中的缩写为如下：
AcCl      乙酰氯
AcOH      冰醋酸
aq.       水溶液
Bn或Bzl   苄基
Boc       叔丁氧羰基
conc.     浓缩的
DCC       N，N′-二环己基-碳二亚胺
DCE       1,2-二氯乙烷
DCM       二氯甲烷
DIPEA     二异丙基-乙胺
DMAP      4-二甲基氨基吡啶
DMF       N，N-二甲基甲酰胺
DMSO      二甲基亚砜
DPPA      二苯基磷酰基叠氮化物
EDC       N-(3-二甲基氨丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐
ESI       电喷射离子化
EtOAc     乙酸乙酯
EtOH      乙醇
h         小时
HATU      O-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
HBTU      O-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
HEK       人胚肾
HEPES     (4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸
HPLC      高效液相色谱
HOBt      N-羟基苯并三唑
mCPBA     间氯过氧苯甲酸
MeCN      乙腈
MeOH      甲醇
MeOTf     三氟甲磺酸甲酯
MHz           兆赫
min           分钟
MS            质谱法
NMR           核磁共振
PIPES         哌嗪-N,'N-二(2-乙磺酸)
PyBrOP        三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐
RP            反相
Rt            保留时间
TEA或Et3N     三乙胺
TFA           三氟乙酸
THF           四氢呋喃
TLC           薄层层析
TMS           四甲基硅烷
方案A示出了合成式(Ia)的化合物的路线，其中Y和Z为如本文所定义，并且R1为氢。
方案A
Figure BDA00002874116500251
式A1的化合物（其中P是常规氨基保护基团如Boc、Fmoc、Cbz等）是可商购获得的，或者可通过科学文献中所述的已知方法制备。可用式A2（其中X为羟基）的羧酸在存在适当偶联剂如HATU、DCC、EDC、HBTU、PyBrOP等的情况下；并任选地在存在碱例如DIPEA的情况下处理式A1的化合物以得到式A3的化合物。类似地，可使用式A2的酰氯（其中X为氯）实现式A1的化合物的酰化。在这种情况下，可加入非亲核碱如吡啶以得到式A3的化合物。式A3的化合物的常规氨基去保护得到式A4的胺，其可与式A5的化合物（其中P为常规氨基保护基团例如Boc、Fmoc、Cbz等）在存在氢化物源例如三乙酰氧基硼氢化钠的情况下经历还原烷基化反应以得到式A6的化合物。通过常规方法去除氨基保护剂P得到式A7的胺，其可用式A8的Z-取代的羧酸（其中X为羟基）在存在适当的偶联剂如HATU、DCC、EDC、HBTU、PyBrOP等的情况下，并任选地在存在碱例如DIPEA的情况下进行处理，以得到式(Ia)的化合物。类似地，可用式A8的酰氯（其中X为氯）实现式A7的化合物的酰化。在这种情况下，可加入非亲核碱如吡啶以得到式(Ia)的化合物。
方案B示出了合成式(Ia)的化合物的路线，其中Y和Z为如本文所定义，并且R1为C1-4烷基。
方案B
Figure BDA00002874116500261
式A5的化合物可与可商购获得的R1-取代的苄基胺(B1)在存在氢化物源如三乙酰氧基硼氢化钠的情况下，在非质子溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷等中经历还原烷基化反应，以得到式B2的化合物。如前述方案A中，常规地去除氨基保护基P，随后用式A5的化合物进行还原烷基化，得到式B4的化合物。去除氨基保护基P得到式B5的仲胺，然后可使其参与与式A8化合物的肽偶联反应，如方案A中所述，以得到式B6的化合物。可用钯催化剂，在存在甲酸的情况下并在醇溶剂例如甲醇或乙醇中去除苄基保护基，以得到式B7的胺。使用前述方案A中的条件，与式A2的化合物偶联得到最终式(Ia)的化合物。
方案C示出了合成式(Ib)的化合物的路线，其中m和Z为如本文所定义。
方案C
可用式C1的醛在存在氢化物源例如三乙酰氧基硼氢化钠的情况下，并在非质子溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷等中处理式A1的化合物，以得到式C2的化合物。使用常规方法去除氨基保护基P得到式C3的胺。如先前方案中所述，用式A5的化合物还原烷基化，得到式C4的化合物。氨基去保护后用式A8化合物在肽偶联条件下进行偶联得到所需的式(Ib)的化合物。
方案D示出了式(Ic)的化合物的合成路线，其中Z为如本文所定义。
方案D
Figure BDA00002874116500281
式D1的化合物是可商购获得的，或者可通过科学文献中所述的已知方法制备。式D1的化合物可通过亚硫酰氯和甲醇的作用以获得甲基酯，随后通过N-溴代琥珀酰亚胺在存在过氧化苯甲酰的情况下在四氯化碳中获得最终的甲基溴化物而转化成式D2的化合物。式D2的溴化物与式A1的胺在存在无机碱例如碳酸钾情况下亲核取代得到式D3的化合物。使用试剂例如乙醇中的氢氧化钠的常规皂化得到相应的式D4的羧酸。在存在偶联添加剂例如HOBt的情况下以及在存在受阻有机碱例如DMP的情况下，用EDCl处理式D4化合物，得到式D5的环化产物。式D5的化合物的常规的氨基去保护随后用式A5的化合物还原烷基化得到式D7的化合物。去除氨基保护基团P随后用式A8的化合物如前所述偶联产生本发明的式(IC)的化合物。
实例1
Figure BDA00002874116500291
A.3-苯甲酰胺氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁酯，1c。在0℃下向1-Boc-3-氨基氮杂环丁烷1a(1.2g，6.98mmol)和Et3N(2.4mL，17.3mmol)于CH2Cl2(70mL)中的溶液中加入苯甲酰氯1b(0.89mL，7.68mmol)。反应在0℃下保持3h，用NaHCO3水溶液淬灭反应，并用CH2Cl2萃取所得混合物。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱法（硅胶，40%EtOAc/庚烷）纯化，获得化合物1c(1.9g)。
B.3-苯甲酰胺基-[1,3'-双氮杂环丁烷]-1'-羧酸叔-丁酯，1e。在室温下，向1c(1.45g，5.25mmol)于CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入CF3CO2H(5mL)。将该反应在室温下搅拌1.5h。将反应浓缩并将所得残余物溶解于1,2-二氯乙烷(10mL)和乙酸(0.5mL)的混合溶液中。在室温下向所得溶液中加入1-Boc-氮杂环丁烷-3-酮1d(0.99g，5.79mmol)，随后加入Na(OAc)3BH(1.23g，5.80mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20h。加入附加的1-Boc-氮杂环丁烷-3-酮1d(0.50g，2.92mmol)和Na(OAc)3BH(0.62g，2.92mmol)。在通过加入NaHCO3水溶液淬火之前，将反应再搅拌6h。所得混合物用CH2Cl2萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱法（硅胶，4%MeOH/CH2Cl2）纯化，获得化合物1e(0.93g)。
C.N-[1'-(联苯-4-基羰基)-1,3'-二氮杂环丁-3-基]苯甲酰胺，化合物39。将化合物1e(65mg，0.20mmol)于CH2Cl2(2mL)和CF3CO2H(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩并将所得残余物溶解于CH2Cl2(3mL)中。向该溶液中加入1N于醚中的HCl(1mL，1mmol)，并将所得混合物浓缩以获得化合物1f。向化合物1f(0.20mmol)、4-苯基苯甲酸(59mg，0.30mmol)和Et3N(0.17mL，1.22mmol)于CH2Cl2(3mL)中的混合物中加入HATU(114mg，0.30mmol)。将该反应在室温下搅拌20h。将混合物用CH2Cl2稀释，用NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱法（硅胶，4%MeOH/CH2Cl2）纯化，获得化合物39(40mg)。MS412(M+H+)。
按照上面实例1中所述工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备以下本发明的化合物：
Figure BDA00002874116500301
Figure BDA00002874116500311
实例2
Figure BDA00002874116500331
A.3-(1-氧代异吲哚-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁酯，2b。在室温下向1-Boc-3-氨基氮杂环丁烷1a(1.0g，5.8mmol)和2-甲酰基苯甲酸甲酯2a(0.95g，5.8mmol)于1,2-二氯乙烷(30mL)和乙酸(1.5mL)的溶液中加入Na(OAc)3BH(1.29g，6.08mmol)。将反应搅拌5.5h。用NaHCO3水溶液淬灭反应，并用CH2Cl2萃取所得混合物。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱法（硅胶，40%EtOAc/庚烷）纯化，获得化合物2b(1.9g)。
B.2-[1'-(联苯基-4-基羰基)-1,3'-二氮杂环丁-3-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮，化合物92。化合物92按实例1中步骤B和C中所述的工序由中间体2b制备。MS 424(M+H+)。
依照上面关于实例2所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备以下本发明的化合物：
Figure BDA00002874116500332
Figure BDA00002874116500341
实例3
Figure BDA00002874116500351
A.5-(溴甲基)噻唑-4-羧酸甲酯，3b。在0℃下向5-甲基噻唑-4-羧酸3a(0.50g，3.49mmol)于MeOH(15mL)中的混合物中加入SOCl2(0.51mL，6.99mmol)。将反应加热至室温，然后在8h内加热至回流。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2中并用NaHCO3水溶液淬火之前，将反应再搅拌6h。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩。在3h内将部分所得混合物(250mg，1.59mmol)在具有NBS(311mg，1.75mmol)和过氧化苯甲酰(38.5mg，0.159mmol)的CCl4(15mL)中加热至回流。将反应混合物浓缩并通过快速色谱(硅胶，30%EtOAc/庚烷)纯化，获得化合物3b(250mg)。
B.5-(((1-(叔-丁氧羰基)氮杂环丁-3-基)氨基)甲基)噻唑-4-羧酸甲酯，3c。在6h内将化合物3b(250mg，1.06mmol)、1-Boc-3-氨基氮杂环丁烷1a(310mg，1.80mmol)和K2CO3(248mg，1.80mmol)于THF(12mL)中的混合物加热至回流。将反应混合物冷却至室温并用CH2Cl2稀释。将所得溶液用NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱法（硅胶，3%MeOH/CH2Cl2）纯化，获得化合物3c(210mg)。
C.3-(4-氧代-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁酯，3e。在室温下将化合物3c(320mg，0.98mmol)和LiOH.H2O(123mg，2.93mmol)于THF(8mL)和H2O(4mL)中的混合物搅拌20h。用10%HCl水溶液将反应混合物的pH调节至5。浓缩获得粗制化合物3d。将化合物3d(0.98mmol)、HOBt(132mg，0.98mmol)、Et3N(0.41mL，2.93mmol)、EDCI(318mg，1.66mmol)和DMAP(25mg，0.21mmol)于DMF(4mL)中的混合物在65℃下加热5h。将反应混合物冷却至室温并用CH2Cl2稀释。将溶液用H2O洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱法（硅胶，3%MeOH/CH2Cl2）纯化，获得化合物3e(185mg)。
D.5-[1'-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-5-基}羰基)-1,3'-二氮杂环丁-3-基]-5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d][1,3]噻唑-4-酮，化合物106。按实例1步骤B和C中所述的方法由中间体3e制备化合物106，除了用1-(4-三氟甲基苯基)吲哚-5-羧酸替代4-苯基苯甲酸外。MS538(M+H+)。
实例4
Figure BDA00002874116500361
A.6-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰氯，4b。在室温下向6-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸4a(65mg，0.26mmol)在CH2Cl2(2.5mL)中的混合物中加入(COCl)2(0.026mL，0.30mmol)，随后加入DMF(1滴)。将反应物在室温下保持20h。将所得溶液浓缩以获得化合物4b。
B.2-(1'-{[6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}-1,3'-二氮杂环丁-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮，化合物81。在0℃下向化合物2d(0.24mmol)和Et3N(0.08mL，0.58mmol)于CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入化合物4b(0.26mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中。在将反应用NaHCO3水溶液淬火之前，将反应再搅拌6h。混合物用CH2Cl2萃取，并将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱法（硅胶，3%MeOH/CH2Cl2）纯化，获得化合物81(40mg)。MS472(M+H+)。
按照如上实例4所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备以下本发明的化合物：
Figure BDA00002874116500371
Figure BDA00002874116500381
实例5
Figure BDA00002874116500382
2-{1'-[(6-苯基萘-2-基)羰基]-1,3'-二氮杂环丁-3-基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮，化合物69。在130℃下，将化合物90(40mg，0.08mmol)、苯基硼酸(21mg，0.17mmol)、K2CO3(23mg，0.17mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(4mg，0.005mmol)于EtOH(0.75mL)和H2O(0.15mL)中的混合物在微波反应器中加热30分钟。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用H2O洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱法（硅胶，3%MeOH/CH2Cl2）纯化，获得化合物69(40mg)。MS474(M+H+)。
依照上面关于实例5所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备以下本发明的化合物：
Figure BDA00002874116500391
Figure BDA00002874116500411
实例6
Figure BDA00002874116500412
A.3-(苄基(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔-丁酯，6b。向1-Boc-氮杂环丁-3-酮1d(1.0g，5.85mmol)和N-甲基-苄基胺6a(1.02g，8.43mmol)于1,2-二氯乙烷(12mL)和乙酸(1mL)的溶液中加入Na(OAc)3BH(1.30g，6.13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20h。在将反应通过加入NaHCO3水溶液淬火之前，将反应再搅拌6h。所得混合物用CH2Cl2萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱法（硅胶，40%EtOAc/庚烷）纯化，获得化合物6b(1.40g)。
B.3-(苄基(甲基)氨基)-[1,3'-二氮杂环丁烷]-1'-羧酸叔-丁酯，6d。按照实施例1的步骤B中所述的工序制备中间体6d。
C.(3-(苄基(甲基)氨基)-[1,3'-二氮杂环丁]-1'-基)(6-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-基)甲酮，6f。按照实例4中所述的工序制备中间体6f。
D.N-甲基-N-(1'-{[6-(三氟甲基)-1-苯并噻吩-2-基]羰基}-1,3'-二氮杂环丁-3-基)-1,3-噻唑-2-羧酰胺，化合物37。将化合物6f(53mg，0.12mmol)，HCO2H(0.2mL)和Pd/C(50mg)于EtOH(4mL)中的混合物在室温下搅拌24h。加入附加的HCO2H(0.2mL)和Pd/C(50mg)。将反应再搅拌24h。将混合物过滤并将溶液浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2中并用1N NaOH洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，获得化合物6g(34mg)。将化合物6g(34mg，0.09mmol)、2-噻唑-羧酸6h(24mg，0.19mmol)、Et3N(0.05mL，0.36mmol)和HATU(70mg，0.18mmol)于CH2Cl2(3mL)中的混合物在室温下搅拌20h。将反应混合物用乙醚稀释并用NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱法（硅胶，3%MeOH/CH2Cl2）纯化，获得化合物37(11mg)。MS481(M+H+)。
依照上面关于实例6所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备以下本发明的化合物：
Figure BDA00002874116500421
实施例7-28提供了制备式(I)的化合物的有用的中间体的合成路线。
实例7
Figure BDA00002874116500422
A.1-(4-氟苯基)-吲哚-5-羧酸甲酯，7d。在220℃下，将吲哚-5-羧酸甲酯7a(0.5g，2.85mmol)、1-溴-4-氟-苯7b(2mL，18.21mmol)、CuI(0.544g，2.85mmol)和K2CO3(0.591g，4.28mmol)的混合物在微波下加热2.5小时。将反应混合物用CH2Cl2稀释并过滤。将该溶液浓缩，将残余物通过快速柱色谱法（硅胶，15%EtOAc/庚烷）纯化以获得7c(0.58g)。
B.1-(4-氟苯基)-吲哚-5-羧酸，7d。将1-(4-氟苯基)-吲哚-5-羧酸甲酯7c(0.58g，2.15mmol)和LiOH H2O(0.36g，8.6mmol)于THF(15mL)和H2O(10mL)中的混合物在室温下搅拌5天。将10%HCl水溶液加入该反应混合物中以调节pH=3~4。所得混合物用EtOAc(2x)萃取。将有机溶液用NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩以获得7d(0.5g)。
依照上面关于实例7所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技的技术人员已知的纯化方法，制备以下中间体：
化合物7e
实例8
Figure BDA00002874116500432
A.1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸乙酯，8c和2-(3-三氟甲基-苯基)-2H-吲唑-5-羧酸乙酯，8d。将1H-吲唑-5-羧酸乙酯8a(150mg，0.79mmol)、1-溴-3-三氟甲基苯8b(0.13mL，0.95mmol)、CuI(22.5mg，0.12mmol)、反式-N,N’-二甲基-1,2-环己二胺(0.056mL，0.36mmol)和K3PO4(0.37g，1.74mmol)于甲苯(1.5mL)中的混合物在110℃下加热16小时。将反应混合物用CH2Cl2稀释并过滤。将溶液浓缩并将残余物通过快速柱色谱法（硅胶，10%EtOAc/庚烷）纯化，以获得8c(190mg)，随后获得8d(37mg)。
B.1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吲唑-5-羧酸，8e和2-(3-三氟甲基-苯基)-2H-吲唑-5-羧酸，8f。在室温下将8c和8d和LiOH于THF(120mL)和H2O(60mL)中的混合物搅拌5天。将10%HCl水溶液加入该反应混合物中以调节pH=3~4。所得混合物用EtOAc(2x)萃取。将有机溶液用NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩以获得8e和8f。
实例9
Figure BDA00002874116500441
A.2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-3-羟基-苯甲酸甲酯，9c。将1.0g(4.9mmol)2-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯9a、1.03g(7.4mmol)4-氟苯甲酸9b于10mL DMF和2.9mL(20.6mmol)TEA中的溶液置于烧瓶中并搅拌10分钟。加入HATU(7.4mmol，2.8g)，将反应搅拌过夜。将反应混合物倾注于水中并用EtOAc萃取。将有机物用水和盐水洗涤，将溶剂蒸发以获得1.2g粗产物，2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-3-羟基-苯甲酸甲酯，9c，其无需纯化而使用。MSm/z(M+H+)290.1。
B.2-(4-氟苯基)苯并[d]噁唑-4-羧酸甲酯，9d。将2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-3-羟基-苯甲酸甲酯9c(7.4mmol，1.2g粗产物)和1.3g(7.5mmol)对-甲苯磺酸在10mL二甲苯中回流过夜。冷却后，加入饱和NaHCO3，所得混合物用EtOAc萃取。将有机溶剂蒸发以获得1.1g(55%)2-(4-氟苯基)苯并[d]噁唑-4-羧酸甲酯，9d。MS m/z(M+H+)272.0。
C.2-(4-氟苯基)苯并[d]噁唑-4-羧酸，9e。将1.1g(4.0mmol)2-(4-氟苯基)苯并[d]噁唑-4-羧酸甲酯9d和3.7mL3N NaOH水溶液于10mL THF中的混合物回流过夜。冷却后，将反应混合物倾注于水中并用浓HCl酸化。将所得固体过滤并干燥以获得830mg(79%)2-(4-氟苯基)苯并[d]噁唑-4-羧酸，9e。MS m/z(M+H+)258.1。
依照上面关于实例9所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技，术人员已知的纯化方法，制备以下中间体化合物：
Figure BDA00002874116500451
实例10
Figure BDA00002874116500452
A.5-苯基-苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，10c。在80℃下，将化合物10a（542.3mg，2mmol)、苯基硼酸10b(268.2mg，2.2mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(98mg，0.12mmol)和K2CO3(414.6mg，3mmol)于二氧杂环己烷(4mL)/水(1mL)混合物中的混合物置于加盖的小瓶中加热过夜。然后将反应混合物用EtOAc和水稀释。将有机层减压浓缩并通过快速柱色谱法（硅胶，2-10%EtOAc/庚烷）纯化以获得化合物10c(510mg)。MS m/z(M+H+)269.1。
B.5-苯基-苯并[b]噻吩-2-羧酸，10d。将化合物10c(510mg，1.9mmol)和LiOH.H2O(319mg，7.6mmol)于THF/H2O(10/10mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物浓缩并用水稀释。将水层用1N HCl水溶液酸化至pH~4，并用CH2Cl2萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩以获得10d(479mg)，将其用于下一反应而无需进一步纯化。MS m/z(M+H+)255.0。
C.3-氟-5-苯基-苯并[b]噻吩-2-羧酸，10e。在-70℃下向化合物10d(507mg，1.99mmol)于THF(8mL)中的溶液中加入n-BuLi（1.6M于己烷中，2.62mL，4.19mmol）。将混合物在-70℃下搅拌1h；然后缓慢地加入N-氟苯磺酰亚胺(817.3mg，2.59mmol)于THF(2mL)中的溶液。使反应混合物升至室温并搅拌过夜。使所得混合物在稀HCl水溶液和EtOAc之间分配。将有机溶液用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用CH2Cl2研磨，过滤并将干燥固体以获得化合物10e(391.9mg)。MS m/z(M+H+)273.0。
D.3-氟-5-苯基-苯并[b]噻吩-2-甲酰氯，10f。在室温下向化合物10e(136.2mg，0.5mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入(COCl)2(0.064mL，0.75mmol)，随后加入DMF(0.01mL，0.125mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18h。然后将反应混合物浓缩以获得化合物10f(淡粉色粉末)。
实例11
A.3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-1,6-二羧酸1-叔-丁酯6-甲酯，11c。将化合物11a（1.00g，2.49mmol)、4-氟苯基硼酸11b（523mg，3.74mmol）、Pd(OAc)2(44.8mg，0.2mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(SPhos，204.7mg，0.5mmol)和K3PO4(1.06g，4.99mmol)于甲苯(5mL)中的混合物置于加盖的小瓶中，并在90℃和N2下加热3h。然后将反应混合物用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤，减压浓缩并通过快速柱色谱法（硅胶，2-10%EtOAc/庚烷）纯化以获得淡黄色固体状化合物11c，将其进一步从庚烷中重结晶以获得白色固体(707mg)。MS m/z(M+H+)370.2。
B.3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，11d。在室温下向化合物11c(705mg，1.91mmol)于CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1.5mL)。将混合物在室温下搅拌2h。将所得混合物浓缩以获得白色固体状化合物11d(603.3mg)。MS m/z(M+H+)270.1。
C.3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-羧酸，11e。将化合物11d（303mg，0.79mmol)和LiOH.H2O(132.7mg，3.16mmol)于THF/H2O(10mL/10mL)中的溶液在45℃下搅拌5h。将所得混合物浓缩并用水稀释。将水层用1N HCl水溶液酸化至pH~4，并用CH2Cl2萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩，以获得11e(249mg)。MS m/z(M+H+)256.0。
依照上面关于实例11所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备以下中间体化合物：
Figure BDA00002874116500481
实例12
Figure BDA00002874116500482
A.3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，12a。在0℃下向化合物11d(300mg，0.78mmol)于DMF(3mL)中的溶液中加入NaH（60%分散于矿物油中，68.9mg，1.72mmol）。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入CH3I(0.053mL，0.86mmol)并在0℃下再继续搅拌1h。将所得混合物用EtOAc和水稀释。将有机层用盐水洗涤并浓缩。将残余物用庚烷重结晶，过滤并将固体干燥以获得淡黄色固体状化合物12a（265mg)。MS m/z(M+H+)284.1。
B.3-(4-氟-苯基)-1-甲基-1H-吲哚-6-羧酸，12b。将化合物12a(264mg，0.93mmol)和LiOH.H2O(156.4mg，3.73mmol)于THF/H2O(10mL/10mL)中的溶液在45℃下搅拌5h。将所得混合物浓缩并用水稀释。将水层用1N HCl水溶液酸化至pH~4，并用CH2Cl2萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩以获得化合物12b(252mg)。MS m/z(M+H+)270.1。
依照上面关于实例12所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备以下中间体化合物：
Figure BDA00002874116500491
实例13
A.1-甲基-3-苯基-1H-吲唑-5-羧酸乙酯，13b。将化合物13a（300mg，0.91mmol)、苯基硼酸10b(133mg，1.09mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(40mg，0.055mmol)和K2CO3(251.2mg，1.82mmol)于甲苯(2mL)/水(0.4mL)混合物中的混合物置于加盖的小瓶中，并在90℃下加热过夜。然后将反应混合物用EtOAc和水稀释。将有机层减压浓缩并通过快速柱色谱法（硅胶，2-10%EtOAc/庚烷）纯化以获得化合物13b(231mg)。MS m/z(M+H+)281.1。
B.1-甲基-3-苯基-1H-吲唑-5-羧酸，13c。将化合物13b(230mg，0.58mmol)和LiOH.H2O(98mg，2.33mmol)于THF/H2O(10/10mL)中的溶液在45℃下搅拌8h。将所得混合物浓缩并用水稀释。将水层用1N HCl水溶液酸化至pH~4，并用CH2Cl2萃取。将有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩，以获得13c(249mg)。MS m/z(M+H+)253.1。
依照上面关于实例13所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备以下中间体化合物：
Figure BDA00002874116500493
实例14
Figure BDA00002874116500501
A.3-甲基-[1，1'-联苯基]-4-羧酸，14b。向化合物14a(0.025g，0.115mmol)、化合物10b(0.0139g，0.14mmol)和Cs2CO3(0.094g，0.288mmol)于二氧杂环己烷(3mL)和EtOH(1mL)中的悬浮液中加入Pd(dppf)Cl2(0.0084g，0.0115mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌3h。冷却后，通过过滤去除固体并用CH3OH洗涤。将滤液浓缩。将粗产物14b通过反相色谱法进行纯化。MS m/z(M+H+)213.1。
依照上面关于实例14所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备以下中间体化合物：
Figure BDA00002874116500502
Figure BDA00002874116500511
实例15
Figure BDA00002874116500512
A.3-氟-6-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸，15b。将6-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸15a(2.031mmol，0.50g)于THF(8mL)中的溶液在-70℃下用1.6M的n-BuLi于己烷(4.26mmol，2.66mL)中的溶液进行处理。在-70℃下1h后，缓慢加入THF(2mL)中的N-氟苯磺酰亚胺(2.64mmol，0.833g)，并使反应物升至室温。1h后，将混合物在稀HCl水溶液和EtOAc之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，然后浓缩。将残余物用CH2Cl2研磨。将灰白色沉淀滤出并收集以获得15b。
B.3-氟-6-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酰氯，15c。在室温下向CH2Cl2(5mL)中的化合物15b（0.14g，0.53mmol）中加入(COCl)2(0.051mL，0.58mmol)，随后滴入2滴DMF。将该反应混合物在室温下搅拌18h。然后将反应混合物浓缩以获得化合物15c。
实例16
Figure BDA00002874116500521
A.3-苯基-1H-吲哚-1,6-二羧酸1-叔-丁酯6-甲酯，16a。将密封的反应小瓶中的3-碘-1H-吲哚-1,6-二羧酸1-叔-丁酯6-甲酯11a(5.02mmol，2.016g)、苯基硼酸10b(7.53mmol，0.92g)、Pd(OAc)2(0.402mmol，90mg)、Sphos(0.904mmol，0.37g)和K3PO4(10.1mmol，2.13g)于甲苯(10mL)中的混合物在室温下搅拌2分钟，然后在90℃和N2下加热4h。将反应混合物用EtOAc和水淬火。将有机层浓缩并通过快速柱色谱法（硅胶，8%EtOAc/己烷）纯化。收集淡黄色固体状所需的产物，将其用少量己烷洗涤以获得白色固体状16a。
B.3-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，16b。向3-苯基-1H-吲哚-1,6-二羧酸1-叔丁酯6-甲酯16a（4.04mmol，1.42g)于CH2Cl2(8mL)中的溶液中加入6mL TFA。将所得溶液搅拌3h。然后将混合物浓缩并用己烷洗涤以得到16b。
C.1-甲基-3-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，16c。在0℃下将NaH（矿物油中的60%分散体，4.52mmol，186mg）分批加入3-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(2.07mmol，757mg)的DMF溶液中，并将混合物搅拌20分钟。加入碘甲烷(2.28mmol，0.14mL)并且反应混合物在0℃下保持1h。然后加入水并用EtOAc萃取反应物。将有机物浓缩并通过快速柱色谱法（硅胶，15%EtOAc/己烷）纯化以获得16c。
D.1-甲基-3-苯基-1H-吲哚-6-羧酸，16d。将化合物16c（517mg，1.95mmoll)和LiOH(187mg，7.80mmol)于THF/H2O(4/4/4mL)中的混合物搅拌4h。加入15%柠檬酸溶液(20mL)，然后该混合物用EtOAc(3X)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物，化合物16d减压干燥18h。
依照上面关于实例16所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备以下中间体化合物：
Figure BDA00002874116500531
实例17
Figure BDA00002874116500532
A.3-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-1,6-二羧酸1-叔-丁酯6-甲酯，17b。使用实例16中所述的方法，在步骤A中用17a替代10b，制备标题化合物17b。
B.3-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，17c。使用实例16中所述的方法，在步骤B中用17b替代16a，制备标题化合物17c。
C.3-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-6-羧酸，17d。使用实例16中所述的方法，在步骤D中用17c替代16c，制备标题化合物。
依照上面关于实例17所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备以下中间体化合物：
Figure BDA00002874116500541
实例18
Figure BDA00002874116500542
A.1-(5-氯-2-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮，18c。在-78℃下，向LDA（2.0M于THF/庚烷/乙基苯中，25.3mmol，12.6mL）于无水THF中的溶液中缓慢加入1-氟-4-氯-苯18a(23.0mmol，2.45mL)。将该混合物在-78℃下搅拌1h，并加入三氟乙酸乙酯18b(25.3mmol，3.02mL)。使反应混合物升至室温过夜，并用NH4Cl饱和水溶液淬火。混合物用EtOAc萃取。将有机萃取物浓缩并通过快速柱色谱法（硅胶，15%EtOAc/己烷）纯化以获得比例为5:1的化合物18c与区域同分异构体副产物1-(5-氟-2-氯-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮的混合物（18c为主要产物）。
B.5-氯-3-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，18e。将化合物18c（6.62mmol，1.5g)、2-巯基乙酸甲酯18d（6.62mmol，0.6mL）和Et3N(8.6mmol，1.2mL)于乙腈(12mL)中的溶液在75℃下加热4h。将反应物用EtOAc和水稀释。将有机层浓缩并通过快速柱色谱法（硅胶，10%EtOAc/己烷）纯化以获得化合物18e。
C.5-氯-3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-羧酸，18f。将化合物18e（574mg，1.95mmol)和LiOH(187mg，7.80mmol)于THF/MeOH/H2O(4/4/4mL)中的混合物搅拌4h。加入15%柠檬酸溶液(20mL)，然后该混合物用EtOAc(3X)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物，化合物18f减压干燥18h，其无需纯化而使用。
D.5-氯-3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-2-甲酰氯，18g。在室温下向CH2Cl2(5mL）中的化合物18f中加入(COCl)2，随后滴入2滴DMF。将该反应混合物在室温下搅拌18h。然后将反应混合物浓缩以获得化合物18g。
实例19
Figure BDA00002874116500551
A.1-(4-氯-2-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮，19b。在N2和-78℃下，向n-BuLi（1.6M于己烷中，4.68mmol，2.93mL）于无水THF中的溶液中缓慢加入4-氯-2-氟-1-碘-苯19a（3.9mmol，1.0g)。将混合物在-78℃下搅拌1h，并加入三氟乙酸乙酯18b(0.51mL，4.29mmol)。使反应物升至室温过夜，并用NH4Cl饱和水溶液淬火。混合物用EtOAc萃取。将有机萃取物浓缩并通过快速柱色谱法（硅胶，15%EtOAc/己烷）纯化以获得化合物19b。
B.6-氯-3-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯，19c。使用实例18中所述的类似方法，在步骤B中用19b替代18c，制备标题化合物19c。
实例20
A.3-氟-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，20b。在18h内将1H-吲哚-6-羧酸甲酯20a（11.4mmol，2.0g)和三氟甲磺酸N-氟-2,4,6-三甲基吡啶(14.8mmol，4.3g)于MeOH(100mL)中的溶液加热回流。将反应混合物浓缩并通过快速柱色谱法（硅胶，15-20%EtOAc/己烷）纯化以获得化合物20b的灰白色固体。
B.3-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯，20d。将化合物20b(0.264mmol，51mg)、CuI(0.0264mmol，5mg)和K3PO4(0.66mmol，40mg)在密闭的反应管中混合，并将小瓶用N2反吹。通过注射器加入4-氟-碘苯20c(0.264mmol，0.0394mL)和N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.0792mmol，0.0125mL)，随后加入甲苯。将反应混合物在95℃下加热6h。将反应物用EtOAc和水稀释。将反应混合物浓缩并通过快速柱色谱法（硅胶，20%EtOAc/己烷）纯化以获得化合物20d。
C.3-氟-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-6-羧酸，20e。使用实例18步骤C中所述的方法制备标题化合物20e。
实例21
Figure BDA00002874116500571
A.7-氟-1H-吲哚-5-羧酸，21b。在-60℃下，向5-溴-7-氟吲哚21a(1.71mmol，365mg)于THF中的溶液中加入n-BuLi（己烷中的1.6M溶液，5.2mmol，3.2mL）。将溶液在-60℃下保持4h，然后倾注于过量的新鲜碎干冰上。加入水并将混合物酸化至pH4。将有机相浓缩并将残余物通过快速柱色谱法（硅胶，35%EtOAc/己烷）纯化以获得化合物21b。
实例22
Figure BDA00002874116500572
A.7-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯，22c。在密闭的反应器中将化合物22a(0.613mmol，156mg)、甲基硼酸22b(0.92mmol，79mg)、Pd(OAc)2(0.09mmol，20mg)、SPhos(0.215mmol，88mg)和K3PO4(1.23mmol，0.26g)于甲苯(2mL)中的混合物在100℃下加热3h。将反应物用EtOAc和水稀释。将有机层浓缩并通过快速柱色谱法（硅胶，10%EtOAc/己烷）纯化以获得化合物22c。
B.1-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯，22d。使用实例20中所述的方法，在步骤B中用20c替代20b，制备标题化合物。
C.1-(4-氟苯基)-7-甲基-1H-吲哚-5-羧酸酯，22e。使用实例18步骤C中所述的方法制备标题化合物。
实例23
Figure BDA00002874116500581
A.4-氨基-2-氯-苯甲酸甲酯，23b。将乙酰氯(35.2mmol，2.5mL)滴加至4-氨基-2-氯-苯甲酸23a(12.9mmol，2.22g)于甲醇(50mL)中的搅拌溶液。在18h内将混合物加热回流，冷却并真空浓缩。将残余物吸收于EtOAc中，用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，干燥并真空浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法（硅胶，30%EtOAc/己烷）纯化以获得化合物23b。
B.4-氨基-2-氯-5-碘-苯甲酸甲酯，23c。在室温下，向化合物23b(1.18g，6.38mmol)和CaCO3(12.8mmol，1.28g)于MeOH(13mL)中的悬浮液中滴加一氯化碘(6.70mmol，1.09g)于CH2Cl2(6mL)中的溶液。将所得反应混合物在室温下搅拌1.5h。将反应混合物浓缩，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层浓缩并通过快速柱色谱法（硅胶，20-25%EtOAc/己烷）纯化以获得主要产物4-氨基-2-氯-5-碘-苯甲酸甲酯23c，和次要产物4-氨基-2-氯-3-碘-苯甲酸甲酯23d。
C.4-氨基-2-氯-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯，23e。向化合物23c（0.642mmol，200mg)、CuI(0.064mmol，12.2mg)和Pd(PPh3)2Cl2(0.064mmol，45mg)于THF(2mL)中的混合物中加入乙炔基三甲基硅烷(0.963mmol，95mg)，然后在N2下加入Et3N(7.19mmol，1mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1.5h，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层浓缩并通过快速柱色谱法（硅胶，15%EtOAc/己烷）纯化以获得化合物23e。
D.6-氯-1H-吲哚-5-羧酸甲酯，23f。将化合物23e(0.532mmol，150mg)和CuI(0.32mmol，60mg)于DMF(1.5mL)中的混合物在110℃下加热5h，然后冷却至室温。将该反应用水淬火，并用EtOAc萃取。将有机层浓缩并通过快速柱色谱法（硅胶，15%EtOAc/己烷）纯化以获得化合物23f。
实例24
Figure BDA00002874116500591
A.1-(3,4-二氟苯基)-吲哚-5-羧酸甲酯，24c。将吲哚-5-羧酸甲酯24a(2g，11.4mmol)、1-碘-3,4-二氟-苯24b(1.5mL，12.5mmol)、CuI(0.22g，1.14mmol)、反式-N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.54mL，3.43mmol)和K3PO4(6.06g，28.5mmol)于甲苯(12mL)中的混合物在110℃下加热7h。将反应混合物用CH2Cl2稀释并过滤。将该溶液浓缩，并将残余物通过快速柱色谱法（硅胶，20%EtOAc/庚烷）纯化以获得24c（3.0g）。
B.1-(3,4-二氟苯基)-吲哚-5-羧酸，24d。将1-(3,4-二氟苯基)-吲哚-5-羧酸甲酯24c(3.0g，10.4mmol)和LiOH(1.0g，41.8mmol)于THF(120mL)和H2O(60mL)中的混合物在室温下搅拌5天。将10%HCl水溶液加入该反应混合物中以调节pH=3~4。所得混合物用EtOAc(2x)萃取。将有机溶液用NaCl水溶液洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩以获得24d(2.85g)。
实例25
Figure BDA00002874116500592
A.2-苯基-苯并噁唑-6-羧酸甲酯，25c。将4-氨基-3-羟基-苯甲酸甲酯25a(0.3g，1.8mmol)和苯甲酰氯25b(0.23mL，2.0mmol)于二氧杂环己烷(2.5mL)中的混合物在210℃下微波加热15分钟。将反应混合物用CH2Cl2稀释并用NaHCO3水溶液淬火之前，将反应再搅拌6h。将有机溶液用Na2SO4干燥，浓缩并通过快速柱色谱法（硅胶，20%EtOAc/庚烷）纯化以获得25c(0.39g)。
B.2-苯基-苯并噁唑-6-羧酸，25d。将2-苯基-苯并噁唑-6-羧酸甲酯25c(0.37g，1.46mmol)和LiOH(0.10g，4.2mmol)于THF(4mL)、MeOH(4mL)和H2O(4mL)中的混合物在室温下搅拌6h。将1N HCl水溶液加入该混合物中以调节pH至3～4。所得混合物用EtOAc(2x)萃取。将有机溶液用NaCl水溶液洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩以获得25d(0.34g)。
实例26
Figure BDA00002874116500601
A.2-苯基-苯并噻唑-6-羧酸乙酯，26b。将2-溴-苯并噻唑-6-羧酸乙酯26a(300mg，1.05mmol)、苯基硼酸10b(192mg，1.57mmol)、K2CO3(188mg，1.36mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(43mg，0.05mmol)于二氧杂环己烷(2mL)和H2O(0.4mL)中的混合物在120℃下微波加热25分钟。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用H2O洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过快速柱色谱法（硅胶，15%EtOAc/庚烷）纯化，获得26b(220mg)。
B.2-苯基-苯并噻唑-6-羧酸，26c。将2-苯基-苯并噻唑-6-羧酸乙酯26b（220mg，0.78mmol）与LiOH(74mg，3.1mmol)于THF(4mL)和H2O(2mL)中搅拌16h。将1N HCl水溶液加入该混合物中以调节pH至3～4。所得混合物用EtOAc(2x)萃取。将有机溶液用NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩以得到26c(200mg)。
实例27
A.4-((4-氟苯基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯，27c。将4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯27a(1g，5.02mmol)、4-氟苯胺27b(4.34mL，5.02mmol)和DIPEA(1.04mL，6.03mmol)于DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将水加入混合物中；将所得固体过滤，用水洗涤并干燥。粗产物27c用于下一反应而无需纯化。
B.3-氨基-4-((4-氟苯基)氨基)苯甲酸甲酯，27d。将27c（1.4g，4.8mmol)和SnCl2.2H2O(4.9g，21.7mmol)于EtOH(50mL)中的混合物在80℃下搅拌。4h后，将该混合物冷却至室温，并缓慢加入饱和NaHCO3水溶液中。将固体过滤并用H2O洗涤。用EtOAc研磨固体并浓缩滤液。粗产物27d用于下一反应而无需纯化。MS m/z(M+H+)261.1。
C.1-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯，27e。在5h内将27d(0.18g，0.693mmol)和原甲酸三甲基酯(0.7mL，6.39mmol)于DMF(2mL)中的混合物回流，随后冷却至室温。将水加入混合物中。将所得固体过滤，用水洗涤并干燥。粗产物27e用于下一反应而无需纯化。MS m/z(M+H+)271.1。
D.1-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-羧酸，27f。向27e(0.18g，0.666mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中加入1N NaOH水溶液(2.5mL，2.5mmol)。将混合物在室温下搅拌4天。将溶剂蒸发并加入1N HCl水溶液，随后用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥并浓缩。将粗产物27f通过制备性反相色谱法纯化。MS m/z(M+H+)257.1。
依照上面关于实例27所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备以下中间体化合物。
Figure BDA00002874116500621
实例28
Figure BDA00002874116500622
A.2-甲基-1-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯，28a。使用实例27所述的方法制备标题化合物28a，步骤C中用原乙酸三甲基酯替代原甲酸三甲基酯。MS m/z(M+H+)285.1。
B.2-甲基-1-(4-氟苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸酯，28b。使用实例28中描述的方法制备标题化合物28b，步骤D中用28a替代27e。MS m/z(M+H+)271.2。
依照上面关于实例28所述的工序，并替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备以下中间体化合物。
Figure BDA00002874116500631
使用本文所述的方案和实例制备式(Ia)的化合物及其可药用盐形式
Figure BDA00002874116500632
式(Ia)
所述化合物选自：
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吲哚-5-基的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，R1为H，和Z为4-(3-三氟甲基苯基)苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为2-苯基-苯并噻唑-6-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为4-(3-三氟甲基苯基)苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为6-苯基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为4-三氟甲基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为4-(5-三氟甲基-噻嗯-2-基)-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为4-(苯基甲基)-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，R1为H，和Z为1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为4-(4-三氟甲基苯基)-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为1-苯基-1H-吲哚-5-基的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，R1为H，和Z为4-(4-三氟甲基苯基)-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为3-甲基-5-氯-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为4-(4-三氟甲基苯基甲基)-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为2-苯基-苯并噁唑-6-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为4-(3-甲磺酰基苯基)苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为5-溴-萘-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为4-(3-三氟甲基苯基甲基)-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为6-苯基-萘-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，R1为H，和Z为2-苯基-苯并噻唑-6-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为6-溴-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中Y为苯基，R1为H，和Z为5-溴-萘-2-基的化合物；
其中Y为苯基，R1为H，和Z为5-苯基-萘-2-基的化合物；
其中Y为苯基，R1为H，和Z为4-(4-三氟甲基苯基甲基)-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为1-苯基-1H-吲哚-6-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为2-(3-三氟甲基苯基)-苯并噁唑-6-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为4-苯基-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为2-(4-三氟甲基苯基)-苯并噁唑-6-基的化合物；
其中Y为苯基，R1为H，和Z为4-(苯基甲基)-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为4-苯氧基-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为2-(4-氯苯基)-苯并噁唑-6-基的化合物；
其中Y为苯基，R1为H，和Z为6-苯基-萘-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为2-苯基-苯并噁唑-5-基的化合物；
其中Y为苯基，R1为H，和Z为3-甲基-5-氯-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为甲基，和Z为6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为4-(苯基羰基)-苯基的化合物；
其中Y为苯基，R1为H，和Z为4-苯基-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为6-溴-萘-2-基的化合物；
其中Y为苯基，R1为H，和Z为2-苯基-苯并噁唑-6-基的化合物；
其中Y为苯基，R1为H，和Z为6-溴-萘-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为4-溴苯基的化合物；
其中Y为苯基，R1为H，和Z为5-三氟甲基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中Y为苯基，R1为H，和Z为4-苯氧基-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，R1为H，和Z为2-溴-苯并噻唑-6-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，R1为甲基，和Z为6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，R1为H，和Z为6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为3-氯-6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，R1为H，和Z为3-氯-6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为1-苯基-1H-吲唑-5-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为5-苯基-萘-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，R1为H，和Z为1-(3,4-二氟苯基)-1H-吲哚-5-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为1-(2,4-二氟苯基)-1H-吲哚-5-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为3-甲基-6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为1-(3,4-二氟苯基)-1H-吲哚-5-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为2-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为2-氟-4-(4-三氟甲基苯基)-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，R1为H，和Z为1-(2,4-二氟苯基)-1H-吲哚-5-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为2-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为2-氟-4-(3-三氟甲基苯基)-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为3-甲基-6-溴-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为3-甲基-6-苯基-苯并噻吩-2-基的化合物；和
其中Y为噻唑-4-基，R1为H，和Z为3-甲基-6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基的化合物。
使用本文所述的方案和实例制备式(Ib)的化合物及其可药用盐形式
Figure BDA00002874116500661
式(Ib)
所述化合物选自：
其中m为1，和Z为3-氯-6-苯基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中m为1，和Z为6-苯基-萘-2-基的化合物；
其中m为1，和Z为1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吲哚-5-基的化合物；
其中m为1，和Z为1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基的化合物；
其中m为1，和Z为6-(3-甲磺酰基苯基)-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中m为1，和Z为3-氯-6-溴-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中m为1，和Z为3,6-二苯基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中m为1，和Z为1-(3-三氟甲基苯基)-1H-吲哚-5-基的化合物；
其中m为1，和Z为4-(5-三氟甲基-噻嗯-2-基)-苯基的化合物；
其中m为1，和Z为2-苯基-苯并噁唑-5-基的化合物；
其中m为1，和Z为2-(3-三氟甲基苯基)-苯并噁唑-6-基的化合物；
其中m为1，和Z为5-苯基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中m为1，和Z为4-(3-甲磺酰基苯基)苯基的化合物；
其中m为1，和Z为6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中m为1，和Z为5-(3-甲磺酰基苯基)苯并噻吩-2-基的化合物；
其中m为1，和Z为5-溴-萘-2-基的化合物；
其中m为1，和Z为2-苯基-苯并噁唑-6-基的化合物；
其中m为1，和Z为1-苯基-1H-吲哚-5-基的化合物；
其中m为1，和Z为4-(3-三氟甲基苯基甲基)苯基的化合物；
其中m为1，和Z为6-溴-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中m为1，和Z为2-(4-氯苯基)-苯并噁唑-6-基的化合物；
其中m为1，和Z为1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吲哚-5-基的化合物；
其中m为1，和Z为6-溴-萘-2-基的化合物；
其中m为1，和Z为4-哌啶-1-基-苯基的化合物；
其中m为1，和Z为4-苯基-苯基的化合物；
其中m为1，和Z为5-溴-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中m为1，和Z为4-(苯基甲基)苯基的化合物；
其中m为1，和Z为4-(苯并噻吩-2-基)苯基
其中m为1，和Z为4-溴苯基的化合物；
其中m为1，和Z为5-苯基-萘-2-基的化合物；
其中m为1，和Z为6-苯基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中m为1，和Z为3-氯-6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中m为1，和Z为3-氯-6-氟-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中m为1，和Z为3-甲基-6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基的化合物；和
其中m为1，和Z为1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基的化合物。
使用本文所述的方案和实例制备化合物及其可药用盐形式
式(Ic)
Figure BDA00002874116500681
式(Ic)
所述化合物选自：
其中Z为3-甲基-6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中Z为2-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)苯基的化合物；
其中Z为2-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)苯基的化合物；和
其中Z为1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吲哚-5-基的化合物。
生物学实例
体外方法
实例1
MGL酶活性测定
所有基于比例的测定都在总体积为30μL的黑色384孔聚丙烯PCR微孔板(Abgene)中进行。将底物4-甲基伞形丁酸盐(4MU-B;Sigma)和纯化的突变型MGL(mut-MGLL11-313L179S L186S)或者纯化的野生型MGL(wt-MGLL6H-11-313)分别稀释至20mM PIPES缓冲液(pH=7.0)中，所述缓冲液含有150mM NaCl和0.001%Tween20。在加入4MU-B(25μL1.2X溶液至10μM的最终浓度)，随后加入酶(5μL的6X溶液至5nM的最终浓度)之前，使用Cartesian Hummingbird将式(I)（包括式I(a)、I(b)和I(c)）的化合物预分配至(50nL)测定板中以引发反应。最终化合物浓度范围为17至0.0003μM。在37℃下，分别使用335和440nm激发和发射波长以及10nm的带宽(Safire2，Tecan)，监测由4MU-B裂解所致的荧光变化5min。
使用Microsoft Office Excel，将公式与作为抑制剂浓度函数的分数活性的浓度-响应曲线拟合，从而确定以下化合物的IC50值。
生物学数据表1
Figure BDA00002874116500701
实例2
2-AG积累测定
为了测量由MGL抑制所致的2-AG积累，使用Polytron匀化器(Brinkmann，PT300)将1g大鼠脑在10mL含有125mM NaCl、1mMEDTA、5mM KCl和20mM葡萄糖的20mM HEPES缓冲液(pH=7.4)中匀化。将式(I)的化合物(10μM)用大鼠脑匀浆物(50mg)预温育。在37℃下温育15分钟后，加入CaCl2（最终浓度=10mM），然后以5mL的总体积在37℃下温育15分钟。用6mL2:1氯仿/甲醇的有机溶剂提取溶液终止反应。根据以下公式，由HPLC/MS方法测量有机相中积累的2-AG：
溶媒百分比=(存在化合物时的2-AG积累量/溶媒中的2-AG积累量)×100。
生物学数据表2
Figure BDA00002874116500721
实例3
MGL
Figure BDA00002874116500732
测定-突变型
ThermoFluor(TF)测定为基于384孔板的结合测定，可测量蛋白质1,2的热稳定性。使用购自强生制药研发公司（Johnson & JohnsonPharmaceutical Research & Development,LLC）的仪器实施该实验。在所有实验中所用的TF染料均为1,8-ANS(Invitrogen:A-47)。用于MGL研究的最终TF测定条件为在50mM PIPES(pH=7.0)中0.07mg/mL的突变型MGL、100μM ANS、200mM NaCl、0.001%Tween-20。
筛选包含单一浓度的100%DMSO化合物溶液的化合物板。对于之后的浓度响应研究，将化合物设置于预分散的板(Greiner Bio-one:781280)中，其中在一个系列的11列中，将化合物连续地稀释于100%DMSO中。第12和24列用作DMSO参照物，并且不包含化合物。对于单一和多化合物浓度-响应实验，使用Hummingbird液体处理器将化合物等分试样(46nL)直接自动预分配到黑色384孔测定板(Abgene:TF-0384/k)中。在化合物分配之后，加入蛋白质和染料溶液以获得3μL的最终测试体积。用1μL硅油(Fluka,DC200型：85411)覆盖所述测试溶液以防止蒸发。
对于所有的实验，用自动机将编上条码的测定板载入到恒温控制的PCR-型热块上，然后以1℃/min的升温速率从40℃加热至90℃。通过用紫外光(Hamamatsu LC6)连续照射以测量荧光，其中紫外光由光纤提供并通过带通滤光器（380-400nm>6OD截止）过滤。通过使用过滤检测500±25nm的CCD相机(Sensys,Roper Scientific)测量光强度，产生同时和独立的所有384孔的读数，来检测整个384-孔板的荧光发射。在每种温度下收集20秒曝光时间的单个图像，并相对温度记录测定板指定区域内像素强度之和，并与标准公式拟合以获得Tm 1。
1.Pantoliano,M.W.,Petrella,E.C.,Kwasnoski,J.D.,Lobanov,V.S.,Myslik,J.,Graf，E.,Carver,T.,Asel,E.,Springer,B.A.,Lane,P.，和Salemme,F.R.(2001)J Biomol Screen6,429-40.
2.Matulis,D.,Kranz,J.K.,Salemme,F.R.，和Todd,M.J.(2005)Biochemistry 44，5258-66。
通过将公式与随Tm变化的部分活性的浓度-响应图拟合确定某些式(I)的化合物的Kd值。对于某些实验，使用定量NMR光谱法(qNMR)测量起始100%DMSO化合物溶液的浓度，并使用相同的拟合方法，确定qKd值。
生物学数据表3
Figure BDA00002874116500741
Figure BDA00002874116500751
体内方法
实例4
CFA诱导的脚爪辐射热超敏反应
将每只大鼠置于温热的玻璃表面上的测试箱中，并使其适应大约10min。然后使辐射热刺激（光束）透过玻璃依次聚焦于各后爪的跖面上。当脚爪移动或到达截止时间（在约5安培下，辐射加热20秒）时，通过光电续电器自动关闭热刺激。在注射完全弗氏佐剂(CFA)之前，记录各动物对热刺激的初始（基线）响应潜伏期。在足跖内注射CFA后24小时，接着重新评估动物对热刺激物的反应潜伏期，并将其与动物基线反应时间比较。只有表现出响应潜伏（即痛觉过敏）时间至少降低25%的大鼠才被包括在进一步的分析中。在CFA潜伏时间评估后，立即口服施用指定的测试化合物或溶媒。经化合物处理后，以固定的时间间隔（通常为30、60、120、180和300min）评估缩爪潜伏期。
按以下两种不同方式中的一种计算超敏反应逆转百分比(%R)：1)使用群组平均值或2)使用个体动物值。更具体地：
方法1：对于所有化合物，根据下式，使用各时间点动物群组的平均值来计算超敏反应的%R：
逆转%=[(群组处理响应-群组的CFA响应)/(群组的基线响应-群组的CFA响应)]×100
给出的结果为各化合物在任何测试时间点处所观察到的最大逆转%。
方法2：对于一些化合物，根据下式分别计算各动物的超敏反应%R：
逆转%=[(个体的处理响应-个体的CFA响应)/(个体的基线响应–个体的CFA响应)]×100。
给出的结果为对于每个体动物计算的最大逆转%的平均值。
生物学数据表4
Figure BDA00002874116500761
Figure BDA00002874116500771
尽管上述说明书教导了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应该理解本发明的实施涵盖落入所附的权利要求及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型形式、改变形式和/或修改形式。

Claims (15)

1.一种式(I)的化合物及其对映体、非对映体和可药用盐
Figure DEST_PATH_IMAGE001
　　　　式(I)
其中
Q选自
Figure DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure DEST_PATH_IMAGE005
、
Figure DEST_PATH_IMAGE007
；
　Q1　　　　　Q2　　　或　　Q3
其中
Y为C6-10芳基或为噻唑基、吡咯基或噁唑基的杂芳基；
R1为氢或C1-4烷基；并且
m为1至3的整数；
Z为C6-10芳基或选自喹啉基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基和吲唑基的杂芳基；
其中Z
(i) 任选地独立地被一至三个取代基取代，所述取代基选自C1-4烷基、氟、氯、溴、三氟甲基和哌啶-1-基；前提条件是在Z上不超过一个取代基为哌啶-1-基或者
(ii) (a) 被
Figure 677166DEST_PATH_IMAGE008
取代并且
(b) 任选地进一步被一个另外的甲基、氯、氟或苯基取代基取代；
其中
环A为苯基、噻吩基或苯并噻吩基；前提条件是
当环A为噻吩基或苯并噻吩基时，G为化学键或-CH2-或者
当环A为苯基时，G选自化学键、O、-CH2-、SO2和C(O)；并且
R2为三氟甲基、氟、氯或甲磺酰基；
r为0至3的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Q选自
Figure 594307DEST_PATH_IMAGE003
、、；
　Q1　　　　　Q2　　　或　　Q3
其中
Y为苯基或噻唑基；
R1为氢或甲基；并且
m为1。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1为氢。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Z为C6-10芳基或选自苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基和吲唑基的杂芳基；
其中Z
(i) 独立地被一至二个取代基取代，所述取代基选自C1-4烷基、氟、氯、溴、三氟甲基和哌啶-1-基；前提条件是在Z上不超过一个取代基为哌啶-1-基或者
(ii) (a) 被
Figure 706936DEST_PATH_IMAGE010
取代并且
(b) 任选地进一步被一个另外的甲基、氯、氟或苯基取代基取代；
其中
环A为苯基、噻吩基或苯并噻吩基；前提条件是
当环A为噻吩基或苯并噻吩基时，G为化学键或-CH2-或者
当环A为苯基时，G为化学键、O、-CH2-、SO2或C(O)；并且
R2为三氟甲基、氟、氯或甲磺酰基；并且
r为0至3的整数。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中Z为C6-10芳基或选自苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基和吲唑基的杂芳基；
其中Z
(i) 任选地独立地被一至二个取代基取代，所述取代基选自C1-4烷基、氟、氯、溴和三氟甲基或者
(ii) (a) 被
Figure DEST_PATH_IMAGE011
取代并且
(b) 任选地进一步被一个另外的甲基、氯、氟或苯基取代基取代；
其中
环A为苯基或噻吩基；前提条件是
当环A为苯基时，G为化学键、-CH2-或SO2或者
当环A为噻吩基时，G为化学键或-CH2-；并且
R2为三氟甲基、氟、氯或甲磺酰基；并且
r为0至2的整数。
6.一种式(I)的化合物及其对映体、非对映体和可药用盐
Figure DEST_PATH_IMAGE012
　　　　式(I)
其中：
Q选自
Figure 708259DEST_PATH_IMAGE003
、、
Figure 797755DEST_PATH_IMAGE013
；
　Q1　　　　　Q2　　　或　　Q3
其中
Y为苯基或噻唑基；
R1为氢或甲基；并且
m为1；
Z为C6-10芳基或选自苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基和吲唑基的杂芳基；
其中Z
(i) 独立地被一至二个取代基取代，所述取代基选自C1-4烷基、氟、氯、溴、三氟甲基和哌啶-1-基；前提条件是在Z上不超过一个取代基为哌啶-1-基或者
(ii) (a) 被
Figure DEST_PATH_IMAGE014
取代并且
(b) 任选地进一步被一个另外的甲基、氯、氟或苯基取代基取代；
其中
环A为苯基、噻吩基或苯并噻吩基；前提条件是
当环A为噻吩基或苯并噻吩基时，G为化学键或-CH2-或者
当环A为苯基时，G为化学键、O、-CH2-、SO2或C(O)；并且
R2为三氟甲基、氟、氯或甲磺酰基；并且
r为0至3的整数。
7.一种式(I)的化合物及其对映体、非对映体和可药用盐
Figure 934338DEST_PATH_IMAGE015
　　　　式(I)
其中：
Q选自
、
Figure 596581DEST_PATH_IMAGE005
、
Figure 537861DEST_PATH_IMAGE009
；
　Q1　　　　　Q2　　　或　　Q3
其中
Y为苯基或噻唑基；
R1为氢；并且
m为1；
Z为C6-10芳基或选自苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基和吲唑基的杂芳基；
其中Z
(i) 独立地被一至二个取代基取代，所述取代基选自C1-4烷基、氟、氯、溴和三氟甲基或者
(ii) (a) 被
Figure DEST_PATH_IMAGE016
取代并且
(b) 任选地进一步被一个另外的甲基、氯、氟或苯基取代基取代；
其中
环A为苯基或噻吩基；前提条件是
当环A为噻吩基时，G为化学键或-CH2-或者
当环A为苯基时，G为化学键、-CH2-或SO2；
R2为三氟甲基、氟、氯或甲磺酰基；并且
r为0至2的整数。
8.一种式(Ia)的化合物及其可药用盐形式
Figure 274873DEST_PATH_IMAGE017
　　　　式(Ia)
所述化合物选自：
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吲哚-5-基的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，R1为H，和Z为4-(3-三氟甲基苯基)苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为2-苯基-苯并噻唑-6-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为4-(3-三氟甲基苯基)苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为6-苯基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为4-三氟甲基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为4-(5-三氟甲基-噻吩-2-基)-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为4-(苯基甲基)-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，R1为H，和Z为1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为4-(4-三氟甲基苯基)-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为1-苯基-1H-吲哚-5-基的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，R1为H，和Z为4-(4-三氟甲基苯基)-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为3-甲基-5-氯-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为4-(4-三氟甲基苯基甲基)-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为2-苯基-苯并噁唑-6-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为4-(3-甲磺酰基苯基)苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为5-溴-萘-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为4-(3-三氟甲基苯基甲基)-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为6-苯基-萘-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，R1为H，和Z为2-苯基-苯并噻唑-6-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为6-溴-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中Y为苯基，R1为H，和Z为5-溴-萘-2-基的化合物；
其中Y为苯基，R1为H，和Z为5-苯基-萘-2-基的化合物；
其中Y为苯基，R1为H，和Z为4-(4-三氟甲基苯基甲基)-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为1-苯基-1H-吲哚-6-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为2-(3-三氟甲基苯基)-苯并噁唑-6-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为4-苯基-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为2-(4-三氟甲基苯基)-苯并噁唑-6-基的化合物；
其中Y为苯基，R1为H，和Z为4-(苯基甲基)-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为4-苯氧基-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为2-(4-氯苯基)-苯并噁唑-6-基的化合物；
其中Y为苯基，R1为H，和Z为6-苯基-萘-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为2-苯基-苯并噁唑-5-基的化合物；
其中Y为苯基，R1为H，和Z为3-甲基-5-氯-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为甲基，和Z为6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为4-(苯基羰基)-苯基的化合物；
其中Y为苯基，R1为H，和Z为4-苯基-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为6-溴-萘-2-基的化合物；
其中Y为苯基，R1为H，和Z为2-苯基-苯并噁唑-6-基的化合物；
其中Y为苯基，R1为H，和Z为6-溴-萘-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为4-溴苯基的化合物；
其中Y为苯基，R1为H，和Z为5-三氟甲基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中Y为苯基，R1为H，和Z为4-苯氧基-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，R1为H，和Z为2-溴-苯并噻唑-6-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为5-三氟甲基-苯并噻唑-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，R1为甲基，和Z为6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，R1为H，和Z为6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为3-氯-6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，R1为H，和Z为3-氯-6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为1-苯基-1H-吲唑-5-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为5-苯基-萘-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，R1为H，和Z为1-(3,4-二氟苯基)-1H-吲哚-5-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为1-(2,4-二氟苯基)-1H-吲哚-5-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为3-甲基-6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为1-(3,4-二氟苯基)-1H-吲哚-5-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为2-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为2-氟-4-(4-三氟甲基苯基)-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-4-基，R1为H，和Z为1-(2,4-二氟苯基)-1H-吲哚-5-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为2-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为2-氟-4-(3-三氟甲基苯基)-苯基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为3-甲基-6-溴-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中Y为噻唑-2-基，R1为H，和Z为3-甲基-6-苯基-苯并噻吩-2-基的化合物；和
其中Y为噻唑-4-基，R1为H，和Z为3-甲基-6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基的化合物。
9.一种式(Ib)的化合物及其可药用盐形式
Figure DEST_PATH_IMAGE018
　　　　式(Ib)
所述化合物选自：
其中m为1，和Z为3-氯-6-苯基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中m为1，和Z为6-苯基-萘-2-基的化合物；
其中m为1，和Z为1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吲哚-5-基的化合物；
其中m为1，和Z为1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-5-基的化合物；
其中m为1，和Z为6-(3-甲磺酰基苯基)-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中m为1，和Z为3-氯-6-溴-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中m为1，和Z为3,6-二苯基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中m为1，和Z为1-(3-三氟甲基苯基)-1H-吲哚-5-基的化合物；
其中m为1，和Z为4-(5-三氟甲基-噻吩-2-基)-苯基的化合物；
其中m为1，和Z为2-苯基-苯并噁唑-5-基的化合物；
其中m为1，和Z为2-(3-三氟甲基苯基)-苯并噁唑-6-基的化合物；
其中m为1，和Z为5-苯基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中m为1，和Z为4-(3-甲磺酰基苯基)苯基的化合物；
其中m为1，和Z为6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中m为1，和Z为5-(3-甲磺酰基苯基)苯并噻吩-2-基的化合物；
其中m为1，和Z为5-溴-萘-2-基的化合物；
其中m为1，和Z为2-苯基-苯并噁唑-6-基的化合物；
其中m为1，和Z为1-苯基-1H-吲哚-5-基的化合物；
其中m为1，和Z为4-(3-三氟甲基苯基甲基)苯基的化合物；
其中m为1，和Z为6-溴-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中m为1，和Z为2-(4-氯苯基)-苯并噁唑-6-基的化合物；
其中m为1，和Z为1-(2-三氟甲基苯基)-1H-吲哚-5-基的化合物；
其中m为1，和Z为6-溴-萘-2-基的化合物；
其中m为1，和Z为4-哌啶-1-基-苯基的化合物；
其中m为1，和Z为4-苯基-苯基的化合物；
其中m为1，和Z为5-溴-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中m为1，和Z为4-(苯基甲基)苯基的化合物；
其中m为1，和Z为4-(苯并噻吩-2-基)苯基的化合物；
其中m为1，和Z为4-溴苯基的化合物；
其中m为1，和Z为5-苯基-萘-2-基的化合物；
其中m为1，和Z为6-苯基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中m为1，和Z为3-氯-6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中m为1，和Z为3-氯-6-氟-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中m为1，和Z为3-甲基-6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基的化合物；和
其中m为1，和Z为1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-基的化合物。
10.一种式(Ic)的化合物及其可药用盐形式
Figure 735941DEST_PATH_IMAGE019
　　　　式(Ic)
所述化合物选自：
其中Z为3-甲基-6-三氟甲基-苯并噻吩-2-基的化合物；
其中Z为2-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)苯基的化合物；
其中Z为2-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)苯基的化合物；和
其中Z为1-(4-三氟甲基苯基)-1H-吲哚-5-基的化合物。
11.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物以及可药用载体、可药用赋形剂和可药用稀释剂中的至少一种。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述组合物为固体口服剂型。
13.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述组合物为糖浆剂、酏剂或混悬剂。
14.一种在需要治疗的受试者中治疗炎性疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述炎性疼痛是由以下所致：炎性肠疾病、内脏痛、偏头痛、术后疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、下背痛、关节痛、腹痛、胸痛、分娩、肌肉骨骼疾病、皮肤病、牙痛、发热、烧伤、晒伤、蛇咬伤、毒蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫叮、神经源性膀胱、间质性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触性皮炎/超敏反应、瘙痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、过敏性肠综合征、胆囊炎、胰腺炎、乳房切除后疼痛综合征、痛经、子宫内膜异位症疼痛、由物理创伤所致的疼痛、头痛、额窦性头痛、紧张性头痛或蛛网膜炎。
CN2011800423208A 2010-09-03 2011-08-31 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的二-氮杂环丁烷二酰胺 Pending CN103068798A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37976410P 2010-09-03 2010-09-03
US61/379,764 2010-09-03
PCT/US2011/049885 WO2012030907A1 (en) 2010-09-03 2011-08-31 Di-azetidinyl diamide as monoacylglycerol lipase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103068798A true CN103068798A (zh) 2013-04-24

Family

ID=44645814

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011800423208A Pending CN103068798A (zh) 2010-09-03 2011-08-31 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的二-氮杂环丁烷二酰胺

Country Status (12)

Country Link
US (3) US20120058986A1 (zh)
EP (1) EP2611774B1 (zh)
JP (1) JP2013536852A (zh)
KR (1) KR20130101040A (zh)
CN (1) CN103068798A (zh)
AR (1) AR082891A1 (zh)
AU (1) AU2011296068B2 (zh)
BR (1) BR112013005141A2 (zh)
CA (1) CA2809991A1 (zh)
RU (1) RU2013114771A (zh)
TW (1) TW201305132A (zh)
WO (1) WO2012030907A1 (zh)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112013005141A2 (pt) 2010-09-03 2016-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv diazetidinil diamida como inibidores de monoacilglicerol lipase
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
EP3087067B1 (en) 2013-12-26 2018-10-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited 4-(piperrazin-1-yl)-pyrrolidin-2-one compounds as monoacylglycerol lipase (magl) inhibitors
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
JP6640840B2 (ja) * 2014-09-22 2020-02-05 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 線維症を処置するための方法及び医薬組成物
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
WO2016049565A1 (en) * 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Compositions and methods for inhibition of ras
AR102094A1 (es) 2014-09-25 2017-02-01 Araxes Pharma Llc Inhibidores de proteínas kras con una mutación g12c
JP6653319B2 (ja) * 2015-03-30 2020-02-26 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
ES2898765T3 (es) 2015-04-10 2022-03-08 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina sustituidos y métodos de uso de los mismos
EP3283462B1 (en) 2015-04-15 2020-12-02 Araxes Pharma LLC Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10882847B2 (en) 2015-09-28 2021-01-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
JP2018533939A (ja) 2015-10-19 2018-11-22 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｒａｓの阻害剤をスクリーニングするための方法
EA038635B9 (ru) 2015-11-16 2021-10-26 Араксис Фарма Ллк 2-замещенные соединения хиназолина, содержащие замещенную гетероциклическую группу, и способы их применения
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
WO2017143283A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Abide Therapeutics, Inc. Radiolabeled monoacylglycerol lipase occupancy probe
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
AU2017245125B2 (en) 2016-03-31 2020-10-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
EP3438109B1 (en) 2016-03-31 2021-08-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CN110036010A (zh) 2016-09-29 2019-07-19 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c突变蛋白的抑制剂
EP3523289A1 (en) 2016-10-07 2019-08-14 Araxes Pharma LLC Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
WO2018140600A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3630746A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
TW201900633A (zh) 2017-05-25 2019-01-01 美商亞瑞克西斯製藥公司 Kras之共價抑制劑
CN111148746B (zh) 2017-09-29 2022-08-05 武田药品工业株式会社 杂环化合物

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004056800A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 1-piperidin-4-yl-4-azetidin-3-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
CN101501025A (zh) * 2006-06-09 2009-08-05 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗疼痛、阿尔茨海默病和精神分裂症的毒蕈碱性受体激动剂
WO2009132267A1 (en) * 2008-04-25 2009-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Crystal structure of monoacylglycerol lipase (mgll)
CN101657451A (zh) * 2007-04-18 2010-02-24 赛诺菲-安万特 三唑并吡啶-甲酰胺的衍生物、它们的制备和它们的治疗应用
WO2010124121A1 (en) * 2009-04-22 2010-10-28 Jansen Pharmaceutica Nv Heteroaromatic and aromatic piperazinyl azetidinyl amides as monoacylglycerol lipase inhibitor

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998037077A1 (en) 1997-02-24 1998-08-27 Zymogenetics, Inc. Calcitonin mimetics
WO1999019297A1 (en) 1997-10-15 1999-04-22 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
AU3565999A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
PT1522314E (pt) 2002-06-26 2014-06-05 Ono Pharmaceutical Co Medicamentos para doenças causadas pela contracção ou dilatação vascular
EP1702916A1 (en) 2005-03-18 2006-09-20 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) GmbH DPP-IV inhibitors
JP2009521451A (ja) 2005-12-21 2009-06-04 シェーリング コーポレイション ヒスタミンｈ３アンタゴニストとして有用な置換アニリン誘導体
FR2915199B1 (fr) 2007-04-18 2010-01-22 Sanofi Aventis Derives de triazolopyridine-carboxamides et triazolopyrimidine-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP2180048B1 (en) 2008-10-09 2014-12-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Alternative crystal form of monoacylglycerol lipase (MGLL)
US8435977B2 (en) 2009-04-22 2013-05-07 Janssen Pharmaceutica, Nv Heteroaromatic and aromatic piperazinyl azetidinyl amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
EP2421848A1 (en) 2009-04-22 2012-02-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Azetidinyl diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
BR112013005141A2 (pt) 2010-09-03 2016-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv diazetidinil diamida como inibidores de monoacilglicerol lipase

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004056800A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 1-piperidin-4-yl-4-azetidin-3-yl-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
CN101501025A (zh) * 2006-06-09 2009-08-05 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗疼痛、阿尔茨海默病和精神分裂症的毒蕈碱性受体激动剂
CN101657451A (zh) * 2007-04-18 2010-02-24 赛诺菲-安万特 三唑并吡啶-甲酰胺的衍生物、它们的制备和它们的治疗应用
WO2009132267A1 (en) * 2008-04-25 2009-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Crystal structure of monoacylglycerol lipase (mgll)
WO2010124121A1 (en) * 2009-04-22 2010-10-28 Jansen Pharmaceutica Nv Heteroaromatic and aromatic piperazinyl azetidinyl amides as monoacylglycerol lipase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
CA2809991A1 (en) 2012-03-08
JP2013536852A (ja) 2013-09-26
US20130196969A1 (en) 2013-08-01
US8759533B2 (en) 2014-06-24
EP2611774B1 (en) 2015-03-18
AU2011296068B2 (en) 2015-07-09
TW201305132A (zh) 2013-02-01
EP2611774A1 (en) 2013-07-10
US8759333B2 (en) 2014-06-24
US20120058986A1 (en) 2012-03-08
RU2013114771A (ru) 2014-10-10
WO2012030907A1 (en) 2012-03-08
AU2011296068A1 (en) 2013-03-14
US20130196968A1 (en) 2013-08-01
BR112013005141A2 (pt) 2016-05-10
AR082891A1 (es) 2013-01-16
KR20130101040A (ko) 2013-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103068798A (zh) 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的二-氮杂环丁烷二酰胺
CN103261189B (zh) 作为单酰基甘油脂肪酶抑制剂的氨基-吡咯烷-氮杂环丁烷二酰胺
CN103080103A (zh) 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的氧代哌嗪-氮杂环丁烷酰胺和氧代二氮杂*-氮杂环丁烷酰胺
CN102548983B (zh) 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的杂芳族和芳族哌嗪基氮杂环丁基酰胺
CN102458407B (zh) 用作单酰甘油脂肪酶抑制剂的杂芳族和芳族哌嗪基氮杂环丁基酰胺
CN103260703A (zh) 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的哌啶-4-基-氮杂环丁烷二酰胺
CN102459167A (zh) 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的氮杂环丁烷基二酰胺
JP2014528428A (ja) 代謝症及び関連障害の治療のためのモノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤
EP3307724B1 (en) (z)-2-(1h-indol-3-yl)-3-(isoquinolin-5-yl)acrylonitrile derivatives and related compounds with lysosome inhibitory and anti-mitotic activity for treating hyperproliferative diseases
TW201313702A (zh) 作為單醯基甘油脂酶抑制劑之側氧哌□－四氫吖唉醯胺及側氧二氮呯－四氫吖唉醯胺

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C05 Deemed withdrawal (patent law before 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20130424