JP6653319B2 - 複素環化合物 - Google Patents
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Description
アラキドン酸(本明細書中「AA」と略記する場合がある)、およびその生体内産生物であるエイコサノイド類は、中枢および末梢において炎症を惹起することが報告されている[非特許文献1:サイエンス(Science)、294巻、1871−1875頁、2001年]。アラキドン酸生成経路、およびエイコサノイド類生成経路を抑制する阻害剤は、炎症性の疾患に対する治療薬として有望であり、シクロオキシゲナーゼ阻害薬等の非ステロイド抗炎症薬が炎症性疼痛治療薬として用いられている。しかし、シクロオキシゲナーゼ阻害薬を長期間使用すると、副作用として消化管障害が生じることがあり、問題となっている。また最近になって心筋梗塞や脳梗塞など心循環器系の副作用も問題点になっている。
で表される化合物が、MAGL阻害薬であって、痛み等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献2には、下記式(I):
で表される化合物が、MAGL阻害薬であって、痛み等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献3には、下記式(I):
で表される化合物が、MAGL阻害薬であって、痛み等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献4には、下記式(I):
で表される化合物が、MAGL阻害薬であって、痛み等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献5には、下記式:
で表される化合物が、MAGL阻害薬として有用であることが記載されている。
特許文献6には、下記式:
で表される化合物が、MAGL阻害薬として有用であることが記載されている。
特許文献7には、下記式:
で表される化合物が、MAGL阻害薬として有用であることが記載されている。
特許文献8には、下記式(I):
で表される化合物が、MAGL阻害薬であって、代謝疾患(肥満、糖尿病)の治療、改善または予防に有用であることが記載されている。
特許文献9には、下記式(I):
で表される化合物が、MAGL阻害薬であって、代謝疾患(肥満、糖尿病)の治療、改善または予防に有用であることが記載されている。
特許文献10には、下記式(1):
で表される化合物が、p−38αキナーゼ阻害薬であって、炎症または心疾患の治療に有用であることが記載されている。
特許文献11には、下記式:
で表される化合物が、TTX−Sチャンネル遮断剤であることが記載されている。
特許文献12には、下記式:
で表される化合物が、CCR5拮抗剤であって、HIV感染の処置に有用であることが記載されている。
特許文献13には、下記式:
で表される化合物が、MAGL阻害薬であって、神経変性疾患、不安障害、疼痛、てんかんの治療、改善または予防に有用であることが記載されている。
また、下記式:
[1] 式(I):
mおよびnは、それぞれ独立して0または1を示し、
環Aは、さらに置換されていてもよい環状基を示し、
環Bは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Dは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を示し、
Lは、−CH2−O−CH2−、−O−CR1R2−、−CH(R1)−O−、−CF2−CH2−、−CH2−CF2−または−CF2−を示し、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、
XおよびYは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Zは、−O−CH2−、−NR−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH2−、−O−、−S−または−NR−を示し、
Rは、置換基を示す。]
で表される化合物(ただし、7-((4-(フェノキシメチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、7-((4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、および7-((4-((2-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンを除く。)またはその塩(以下、化合物(I)ともいう)。
[2] 式(I):
mおよびnは、それぞれ独立して0または1を示し、
環Aは、さらに置換されていてもよい環状基を示し、
環Bは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Dは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を示し、
Lは、−CH2−O−CH2−または−O−CH2−を示し、
XおよびYは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Zは、−O−CH2−、−NR−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH2−、−O−、−S−または−NR−を示し、
Rは、置換基を示す。]
で表される化合物(ただし、7-((4-(フェノキシメチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、7-((4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、および7-((4-((2-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンを除く。)またはその塩。
[4] 環Bが、さらに置換されていてもよいアゼチジン環である、上記[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[4A] 環Bが、アゼチジン環である、上記[1]〜[4]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[5] XおよびYが、いずれも炭素原子である、上記[1]〜[4]および[4A]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[6] Zが、−O−CH2−または−O−である、上記[1]〜[4]、[4A]および[5]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[6A] Zが、−O−CH2−である、上記[1]〜[4]、[4A]、[5]および[6]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[7] Lが、−O−CH2−または−CH2−O−である、上記[1]、[3]、[4]、[4A]、[5]、[6]および[6A]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
(1)さらに置換されていてもよい、C3−10シクロアルカンと縮合していてもよいC6−14アリール基、
(2)さらに置換されていてもよいピリジル基、
(3)さらに置換されていてもよいピリミジニル基、
(4)さらに置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(5)さらに置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、
(6)さらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(7)さらに置換されていてもよいピラゾリル基、
(8)さらに置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、
(9)さらに置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、
(10)さらに置換されていてもよいキノキサリニル基、
(11)さらに置換されていてもよいキノリル基、
(12)さらに置換されていてもよいイソキノリル基、
(13)さらに置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
(14)さらに置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、
(15)さらに置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
(16)さらに置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
(17)さらに置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基
である、上記[1]〜[4]、[4A]、[5]、[6]、[6A]および[7]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(v)C3−10シクロアルキル基、
(vi)C2−6アルケニル基、
(vii)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(viii)C1−6アルキルスルホニル基、
(ix)1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(x)C6−14アリールオキシ基、
(xi)(a)ハロゲン原子、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(c)C3−10シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基、および
(xii)(a)C1−6アルキル基、および
(b)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、C3−10シクロアルカンと縮合していてもよいC6−14アリール基、
(2)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルキル基、
(iii)アミノ基、
(iv)C1−6アルキル−カルボニル基、
(v)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基、および
(vi)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基、
(3)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、または
(4)1ないし3個のC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基
であり;
環Bが、
(1)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)ピロリジン環、または
(3)(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルキル基、および
(iii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)1ないし3個のC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり;
Lが、
(1)−CH2−O−CH2−、
(2)−O−CR1R2−(式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、または(2)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基である。)、
(3)−CH(R1)−O−(式中、R1は、水素原子またはC1−6アルキル基である。)、
(4)−CF2−CH2−、または
(5)−CF2−
であり;
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH2−または−O−である;
上記[1]〜[4]、[4A]、[5]、[6]、[6A]、[7]および[8]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(v)C3−10シクロアルキル基、
(vi)C2−6アルケニル基、
(vii)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(viii)C1−6アルキルスルホニル基、
(ix)1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、
(x)フェノキシ基、
(xi)(a)ハロゲン原子、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(xii)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(b)C3−10シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(xiii)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいピロリル基、
(xiv)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいピリミジニル基、
(xv)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいチアゾリル基、
(xvi)オキサジアゾリル基、
(xvii)ジヒドロピラニル基、
(xviii)ジヒドロベンゾフリル基、
(xix)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基、および
(xx)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)ナフチル基、
(3)インダニル基、
(4)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
(5)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルキル基、
(iii)アミノ基、および
(iv)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基、
(6)ピリミジニル基、
(7)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(8)1ないし3個のC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、
(9)1ないし3個のC1−6アルキル−カルボニル基でさらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(10)(i)C1−6アルキル基、および
(ii)ピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾリル基、
(11)1ないし3個のC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、
(12)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、
(13)キノキサリニル基、
(14)キノリル基、
(15)イソキノリル基、
(16)1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
(17)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、
(18)テトラヒドロピラニル基、
(19)1ないし3個のC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
(20)ジヒドロピラノピリジル基
であり;
環Bが、
(1)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)ピロリジン環、または
(3)(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルキル基、および
(iii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)1ないし3個のC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり;
Lが、
(1)−CH2−O−CH2−、
(2)−O−CR1R2−(式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基である。)、
(3)−CH(R1)−O−(式中、R1は、水素原子またはC1−6アルキル基である。)、
(4)−CF2−CH2−、または
(5)−CF2−
であり;
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH2−または−O−である;
上記[1]〜[4]、[4A]、[5]、[6]、[6A]、[7]、[8]、[9]および[9A]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(v)C3−10シクロアルキル基、
(vi)C2−6アルケニル基、
(vii)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(viii)C1−6アルキルスルホニル基、
(ix)1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、
(x)フェノキシ基、
(xi)(a)ハロゲン原子、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(xii)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(b)C3−10シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(xiii)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいピロリル基、
(xiv)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいピリミジニル基、
(xv)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいチアゾリル基、
(xvi)オキサジアゾリル基、
(xvii)ジヒドロピラニル基、
(xviii)ジヒドロベンゾフリル基、
(xix)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基、および
(xx)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)ナフチル基、
(3)インダニル基、
(4)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基、
(5)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルキル基、および
(iii)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基、
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(7)1ないし3個のC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、
(8)1ないし3個のC1−6アルキル−カルボニル基でさらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(9)(i)C1−6アルキル基、および
(ii)ピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾリル基、
(10)1ないし3個のC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、
(11)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、
(12)キノキサリニル基、
(13)キノリル基、
(14)イソキノリル基、
(15)1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
(16)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、
(17)テトラヒドロピラニル基、
(18)1ないし3個のC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
(19)ジヒドロピラノピリジル基
であり;
環Bが、
(1)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、または
(2)(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルキル基、および
(iii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)1ないし3個のC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり;
Lが、
(1)−CH2−O−CH2−、
(2)−O−CR1R2−(式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)1個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基である。)、
(3)−CH(R1)−O−(式中、R1は、水素原子またはC1−6アルキル基である。)、
(4)−CF2−CH2−、または
(5)−CF2−
であり;
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−、−CH=CH−、−CH2−または−O−である;
上記[1]〜[4]、[4A]、[5]、[6]、[6A]、[7]、[8]、[9]、[9A]および[9B]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(iv)C2−6アルケニル基、
(v)(a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(vi)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)インダニル基、
(3)テトラヒドロナフチル基、または
(4)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり;
環Bが、
(1)アゼチジン環、または
(2)1ないし3個のヒドロキシ基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルキル基、および
(iii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、−O−CH2−または−CH2−O−であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−または−O−である;
上記[1]〜[4]、[4A]、[5]、[6]、[6A]、[7]、[8]、[9]、[9A]、[9B]および[9C]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(iv)C2−6アルケニル基、および
(v)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)インダニル基、
(3)テトラヒドロナフチル基、または
(4)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり;
環Bが、
(1)アゼチジン環、または
(2)1ないし3個のヒドロキシ基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子
(ii)C1−6アルキル基、および
(iii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、−O−CH2−または−CH2−O−であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−または−O−である;
上記[1]〜[4]、[4A]、[5]、[6]、[6A]、[7]、[8]、[9]、[9A]、[9B]、[9C]および[10]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(iv)(a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(v)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)テトラヒドロナフチル基、または
(3)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり;
環Bが、アゼチジン環またはピペリジン環であり;
環Dが、
(1)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、−O−CH2−または−CH2−O−であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−である;
上記[1]〜[4]、[4A]、[5]、[6]、[6A]、[7]、[8]、[9]、[9A]、[9B]、[9C]、[10]および[10A]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、および
(iv)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)テトラヒドロナフチル基、または
(3)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり;
環Bが、アゼチジン環またはピペリジン環であり;
環Dが、
(1)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、−O−CH2−または−CH2−O−であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−である;
上記[1]〜[4]、[4A]、[5]、[6]、[6A]、[7]、[8]、[9]、[9A]、[9B]、[9C]、[10]、[10A]および[11]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
環Aが、
(1)(i)(a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(ii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基
であり;
環Bが、アゼチジン環であり;
環Dが、1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されたベンゼン環であり;
Lが、−O−CH2−または−CH2−O−であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−である;
上記[1]〜[4]、[4A]、[5]、[6]、[6A]、[7]、[8]、[9]、[9A]、[9B]、[9C]、[10]、[10A]、[11]および[11A]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[13] mおよびnが、共に0であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、および
(iii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、または
(2)テトラヒドロナフチル基
であり;
環Bが、アゼチジン環であり;
環Dが、1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されたベンゼン環であり;
Lが、−O−CH2−または−CH2−O−であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−である;
上記[1]〜[4]、[4A]、[5]、[6]、[6A]、[7]、[8]、[9]、[9A]、[9B]、[9C]、[10]、[10A]、[11]、[11A]および[12]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
[15] 7-フルオロ-6-((3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩。
[16] 6-((3-((2-クロロ-4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩。
[17] 6-((3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩。
[18] 式(I):
mおよびnは、それぞれ独立して0または1を示し、
環Aは、さらに置換されていてもよい環状基を示し、
環Bは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Dは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を示し、
Lは、−CH2−O−CH2−、−O−CR1R2−、−CH(R1)−O−、−CF2−CH2−、−CH2−CF2−または−CF2−を示し、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、
XおよびYは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Zは、−O−CH2−、−NR−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH2−、−O−、−S−または−NR−を示し、
Rは、置換基を示す。]
で表される化合物またはその塩を含有してなる医薬。
[18A] 式(I):
mおよびnは、それぞれ独立して0または1を示し、
環Aは、さらに置換されていてもよい環状基を示し、
環Bは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Dは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を示し、
Lは、−CH2−O−CH2−または−O−CH2−を示し、
XおよびYは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Zは、−O−CH2−、−NR−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH2−、−O−、−S−または−NR−を示し、
Rは、置換基を示す。]
で表される化合物またはその塩を含有してなる医薬。
[20] アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療剤である、上記[18]または[18A]記載の医薬。
[21] アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療に使用するための、式(I):
mおよびnは、それぞれ独立して0または1を示し、
環Aは、さらに置換されていてもよい環状基を示し、
環Bは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Dは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を示し、
Lは、−CH2−O−CH2−、−O−CR1R2−、−CH(R1)−O−、−CF2−CH2−、−CH2−CF2−または−CF2−を示し、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、
XおよびYは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Zは、−O−CH2−、−NR−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH2−、−O−、−S−または−NR−を示し、
Rは、置換基を示す。]
で表される化合物またはその塩。
[22] 式(I):
mおよびnは、それぞれ独立して0または1を示し、
環Aは、さらに置換されていてもよい環状基を示し、
環Bは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Dは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を示し、
Lは、−CH2−O−CH2−、−O−CR1R2−、−CH(R1)−O−、−CF2−CH2−、−CH2−CF2−または−CF2−を示し、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、
XおよびYは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Zは、−O−CH2−、−NR−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH2−、−O−、−S−または−NR−を示し、
Rは、置換基を示す。]
で表される化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるモノアシルグリセロールリパーゼ阻害方法。
[23] 式(I):
mおよびnは、それぞれ独立して0または1を示し、
環Aは、さらに置換されていてもよい環状基を示し、
環Bは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Dは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を示し、
Lは、−CH2−O−CH2−、−O−CR1R2−、−CH(R1)−O−、−CF2−CH2−、−CH2−CF2−または−CF2−を示し、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、
XおよびYは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Zは、−O−CH2−、−NR−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH2−、−O−、−S−または−NR−を示し、
Rは、置換基を示す。]
で表される化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療方法。
[24] アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療剤を製造するための、式(I):
mおよびnは、それぞれ独立して0または1を示し、
環Aは、さらに置換されていてもよい環状基を示し、
環Bは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Dは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を示し、
Lは、−CH2−O−CH2−、−O−CR1R2−、−CH(R1)−O−、−CF2−CH2−、−CH2−CF2−または−CF2−を示し、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、
XおよびYは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Zは、−O−CH2−、−NR−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH2−、−O−、−S−または−NR−を示し、
Rは、置換基を示す。]
で表される化合物またはその塩の使用。
以下に、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2―ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、4−メチル−2−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3−10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2−ジフルオロシクロプロピル、2,3−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール基」としては、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル、2−アントリル、9−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2−メチルプロパノイル、ペンタノイル、3−メチルブタノイル、2−メチルブタノイル、2,2−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシ)、
(13)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6−14アリール−カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(26)C6−14アリール−カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(30)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(35)C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(39)C6−14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、
(42)C6−14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ)、
(46)モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、
(52)C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7−16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(58)C2−6アルケニル基、
(59)C2−6アルキニル基、
(60)C3−10シクロアルキル基、
(61)C3−10シクロアルケニル基、及び
(62)C6−14アリール基。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3−b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3−b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1−6アルキル−カルボニル基、C2−6アルケニル−カルボニル基(例、クロトノイル)、C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3−10シクロアルケニル−カルボニル基(例、2−シクロヘキセンカルボニル)、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1−6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ−またはジ−C2−6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ−またはジ−3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、(C1−6アルキル)(C6−14アリール−カルボニル)アミノ基(例、N−ベンゾイル−N−メチルアミノ)が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N−エチル−N−メチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ)、C3−10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、tert−ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(−SH)基、C1−6アルキルチオ基、C2−6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2−ブテニルチオ、2−ペンテニルチオ、3−ヘキセニルチオ)、C3−10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7−16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1−6アルキル−カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6−14アリール−カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−C1−6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
mおよびnは、好ましくは共に0または共に1である。
mおよびnは、特に好ましくは共に0である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、
(iii)シアノ基、
(iv)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、
(v)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(vi)C2−6アルケニル基(例、プロペニル)、および
(vii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、ナフチル)、
(2)(i)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)、
(iii)アミノ基、および
(iv)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基または8ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)芳香族複素環基)(例、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル)、
(3)C3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(4)3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基)(例、テトラヒドロピラニル)
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、
(iii)シアノ基、
(iv)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、
(v)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(vi)C2−6アルケニル基(例、プロペニル)、および
(vii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)ナフチル基、
(3)(i)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)アミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基、
(4)ピリミジニル基、
(5)イミダゾピリジル基、
(6)ベンゾチアゾリル基、
(7)1ないし3個のC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)でさらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(8)C3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(9)テトラヒドロピラニル基
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
(iv)C2−6アルケニル基(例、プロペニル)、
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、または
(2)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、または
(2)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ)、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(v)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル)、
(vi)C2−6アルケニル基(例、プロペニル)、
(vii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(viii)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(ix)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(x)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、イソブチル)、および
(c)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基)(例、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル)、および
(xi)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基または9ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)非芳香族複素環基)(例、ジヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロピリジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、C3−10シクロアルカン(例、シクロペンタン、シクロヘキサン)と縮合していてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、ナフチル、インダニル(好ましくは2,3−ジヒドロインデン−5−イル)、テトラヒドロナフチル(好ましくは5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル))、
(2)(i)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)、
(iii)アミノ基、
(iv)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(v)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(vi)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、エチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基)(例、ピリジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基または8ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)芳香族複素環基)(例、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、ピラゾロピリジル)、
(3)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、または
(4)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基または9ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)非芳香族複素環基)(例、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロピラノピリジル)
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ)、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(v)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル)、
(vi)C2−6アルケニル基(例、プロペニル)、
(vii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(viii)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいフェニル基、
(ix)フェノキシ基、
(x)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(xi)(a)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、イソブチル)、および
(b)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(xii)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピロリル基、
(xiii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピリミジニル基、
(xiv)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいチアゾリル基、
(xv)オキサジアゾリル基、
(xvi)ジヒドロピラニル基、
(xvii)ジヒドロベンゾフリル基、および
(xviii)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)ナフチル基、
(3)インダニル基(好ましくは2,3−ジヒドロインデン−5−イル)、
(4)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)、
(5)(i)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)、
(iii)アミノ基、および
(iv)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、エチル)で置換されていてもよいピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基、
(6)ピリミジニル基、
(7)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(8)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、
(9)1ないし3個のC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)でさらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(10)(i)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(ii)ピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾリル基、
(11)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、
(12)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、
(13)キノキサリニル基、
(14)キノリル基、
(15)イソキノリル基、
(16)1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
(17)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(18)テトラヒドロピラニル基、
(19)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
(20)ジヒドロピラノピリジル基
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iv)C2−6アルケニル基(例、プロペニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)インダニル基(好ましくは2,3−ジヒドロインデン−5−イル)、
(3)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)、または
(4)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)、または
(3)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
である。
(1)さらに置換されていてもよい、C3−10シクロアルカンと縮合していてもよいC6−14アリール基、
(2)さらに置換されていてもよいピリジル基、
(3)さらに置換されていてもよいピリミジニル基、
(4)さらに置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(5)さらに置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、
(6)さらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(7)さらに置換されていてもよいピラゾリル基、
(8)さらに置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、
(9)さらに置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、
(10)さらに置換されていてもよいキノキサリニル基、
(11)さらに置換されていてもよいキノリル基、
(12)さらに置換されていてもよいイソキノリル基、
(13)さらに置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
(14)さらに置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、
(15)さらに置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
(16)さらに置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
(17)さらに置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ)、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(v)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル)、
(vi)C2−6アルケニル基(例、プロペニル)、
(vii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(viii)C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(ix)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(x)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(xi)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、イソブチル)、および
(c)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基)(例、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル)、および
(xii)(a)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基または9ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)非芳香族複素環基)(例、ジヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロピリジル、アゼチジニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、C3−10シクロアルカン(例、シクロペンタン、シクロヘキサン)と縮合していてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、ナフチル、インダニル(好ましくは2,3−ジヒドロインデン−5−イル)、テトラヒドロナフチル(好ましくは5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル))、
(2)(i)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)、
(iii)アミノ基、
(iv)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(v)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(vi)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、エチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基)(例、ピリジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基または8ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)芳香族複素環基)(例、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、ピラゾロピリジル)、
(3)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、または
(4)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基または9ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)非芳香族複素環基)(例、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロピラノピリジル)
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ)、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(v)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル)、
(vi)C2−6アルケニル基(例、プロペニル)、
(vii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(viii)C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(ix)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいフェニル基、
(x)フェノキシ基、
(xi)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(xii)(a)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、イソブチル)、および
(b)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(xiii)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピロリル基、
(xiv)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピリミジニル基、
(xv)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいチアゾリル基、
(xvi)オキサジアゾリル基、
(xvii)ジヒドロピラニル基、
(xviii)ジヒドロベンゾフリル基、
(xix)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基、および
(xx)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)ナフチル基、
(3)インダニル基(好ましくは2,3−ジヒドロインデン−5−イル)、
(4)1ないし3個のハロゲン原子(例、臭素原子)でさらに置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)、
(5)(i)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)、
(iii)アミノ基、および
(iv)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、エチル)で置換されていてもよいピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基、
(6)ピリミジニル基、
(7)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(8)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、
(9)1ないし3個のC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)でさらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(10)(i)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(ii)ピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾリル基、
(11)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、
(12)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、
(13)キノキサリニル基、
(14)キノリル基、
(15)イソキノリル基、
(16)1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
(17)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(18)テトラヒドロピラニル基、
(19)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
(20)ジヒドロピラノピリジル基
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ)、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(v)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル)、
(vi)C2−6アルケニル基(例、プロペニル)、
(vii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(viii)C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(ix)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいフェニル基、
(x)フェノキシ基、
(xi)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(xii)(a)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、イソブチル)、および
(b)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(xiii)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピロリル基、
(xiv)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピリミジニル基、
(xv)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいチアゾリル基、
(xvi)オキサジアゾリル基、
(xvii)ジヒドロピラニル基、
(xviii)ジヒドロベンゾフリル基、
(xix)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基、および
(xx)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)ナフチル基、
(3)インダニル基(好ましくは2,3−ジヒドロインデン−5−イル)、
(4)1ないし3個のハロゲン原子(例、臭素原子)でさらに置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)、
(5)(i)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、エチル)で置換されていてもよいピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基、
(6)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(7)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、
(8)1ないし3個のC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)でさらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(9)(i)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(ii)ピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾリル基、
(10)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、
(11)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、
(12)キノキサリニル基、
(13)キノリル基、
(14)イソキノリル基、
(15)1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
(16)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(17)テトラヒドロピラニル基、
(18)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
(19)ジヒドロピラノピリジル基
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、
(iv)C2−6アルケニル基(例、プロペニル)、
(v)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(vi)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)インダニル基(好ましくは2,3−ジヒドロインデン−5−イル)、
(3)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)、または
(4)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、
(iv)C2−6アルケニル基(例、プロペニル)、および
(v)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)インダニル基(好ましくは2,3−ジヒドロインデン−5−イル)、
(3)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)、または
(4)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、
(iv)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(v)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)、または
(3)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
(iv)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)、または
(3)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
である。
(1)(i)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(ii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
(iii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、または
(2)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)
である。
(1)アゼチジン環、
(2)ピロリジン環、または
(3)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)ピロリジン環、または
(3)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、または
(2)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
である。
(1)アゼチジン環、または
(2)1ないし3個のヒドロキシ基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
である。
上記6員単環式芳香族複素環としては、上記「芳香族複素環」のうちの6員単環のものが挙げられる。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
である。
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいピリジン環
である。
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
である。
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
である。
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。
Lが−CH(R1)−O−である場合、該−CH(R1)−O−における炭素原子は環Aと結合し、かつ酸素原子は環Bと結合する。
(1)−CH2−O−CH2−、
(2)−O−CR1R2−(式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基である。)、
(3)−CH(R1)−O−(式中、R1は、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル)である。)、
(4)−CF2−CH2−、または
(5)−CF2−
である。
(1)−CH2−O−CH2−、
(2)−O−CR1R2−(式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)である。)、
(3)−CH(R1)−O−(式中、R1は、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル)である。)、
(4)−CF2−CH2−、または
(5)−CF2−
である。
(1)−CH2−O−CH2−、
(2)−O−CR1R2−(式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)1個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)である。)、
(3)−CH(R1)−O−(式中、R1は、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル)である。)、
(4)−CF2−CH2−、または
(5)−CF2−
である。
Xが置換基を有する炭素原子である場合、該置換基としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基が挙げられ、好ましくは、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、C1−6アルキル基(例、メチル)であり、より好ましくは、ハロゲン原子(例、フッ素原子)である。
別の態様では、Xが置換基を有する炭素原子である場合、該置換基としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基が挙げられ、好ましくは、ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、C1−6アルキル基(例、メチル)、C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)であり、より好ましくは、ハロゲン原子(例、フッ素原子)である。
Rは、好ましくは、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、ジフルオロメチル)、ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、3−フルオロシクロブチル)、ハロゲン化されていてもよいC7−16アラルキル基(例、ベンジル、4−フルオロベンジル)、またはハロゲン化されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、4−フルオロフェニル)である。
[化合物A−1]
mおよびnが、それぞれ独立して0または1であり;
環Aが、さらに置換されていてもよいC6−14アリール基、さらに置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基または8ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)芳香族複素環基)、さらに置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、またはさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基)であり;
環Bが、アゼチジン環、ピロリジン環、またはさらに置換されていてもよいピペリジン環であり;
環Dが、さらに置換されていてもよいベンゼン環、またはさらに置換されていてもよいピリジン環であり;
Lが、−CH2−O−CH2−または−O−CH2−であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH2−または−O−である;
化合物(I)。
mおよびnが、それぞれ独立して0または1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ)、
(iii)シアノ基、
(iv)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、
(v)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(vi)C2−6アルケニル基(例、プロペニル)、および
(vii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、ナフチル)、
(2)(i)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)、
(iii)アミノ基、および
(iv)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基または8ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)芳香族複素環基)(例、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル)、
(3)C3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(4)3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基)(例、テトラヒドロピラニル)
であり;
環Bが、
(1)アゼチジン環、
(2)ピロリジン環、または
(3)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、−CH2−O−CH2−または−O−CH2−であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH2−または−O−である;
化合物(I)。
mおよびnが、それぞれ独立して0または1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオメトキシ)、
(iii)シアノ基、
(iv)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、
(v)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(vi)C2−6アルケニル基(例、プロペニル)、および
(vii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)ナフチル基、
(3)(i)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)アミノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基、
(4)ピリミジニル基、
(5)イミダゾピリジル基、
(6)ベンゾチアゾリル基、
(7)1ないし3個のC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)でさらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(8)C3−10シクロアルキル基(例、シクロヘキシル)、または
(9)テトラヒドロピラニル基
であり;
環Bが、
(1)アゼチジン環、
(2)ピロリジン環、または
(3)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、−CH2−O−CH2−または−O−CH2−であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH2−または−O−である;
化合物(I)。
mおよびnが、共に0または共に1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
(iv)C2−6アルケニル基(例、プロペニル)、
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、または
(2)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり;
環Bが、
(1)アゼチジン環、または
(2)1ないし3個のヒドロキシ基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、−O−CH2−であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−である;
化合物(I)。
mおよびnが、共に0または共に1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、または
(2)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり;
環Bが、アゼチジン環またはピペリジン環であり;
環Dが、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、−O−CH2−であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−である;
化合物(I)。
mおよびnが、それぞれ独立して0または1であり;
環Aが、さらに置換されていてもよい、C3−10シクロアルカンと縮合していてもよいC6−14アリール基、さらに置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基または8ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)芳香族複素環基)、さらに置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、またはさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基または9ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)非芳香族複素環基)であり;
環Bが、さらに置換されていてもよいアゼチジン環、ピロリジン環、またはさらに置換されていてもよいピペリジン環であり;
環Dが、さらに置換されていてもよいベンゼン環、またはさらに置換されていてもよいピリジン環であり;
Lが、−CH2−O−CH2−または−O−CH2−であり;
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH2−または−O−である;
化合物(I)。
mおよびnが、それぞれ独立して0または1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ)、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(v)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル)、
(vi)C2−6アルケニル基(例、プロペニル)、
(vii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(viii)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(ix)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(x)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、イソブチル)、および
(c)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基)(例、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル)、および
(xi)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基または9ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)非芳香族複素環基)(例、ジヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロピリジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、C3−10シクロアルカン(例、シクロペンタン、シクロヘキサン)と縮合していてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、ナフチル、インダニル(好ましくは2,3−ジヒドロインデン−5−イル)、テトラヒドロナフチル(好ましくは5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル))、
(2)(i)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)、
(iii)アミノ基、
(iv)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(v)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(vi)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、エチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基)(例、ピリジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基または8ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)芳香族複素環基)(例、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、ピラゾロピリジル)、
(3)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、または
(4)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基または9ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)非芳香族複素環基)(例、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロピラノピリジル)
であり;
環Bが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)ピロリジン環、または
(3)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり;
Lが、−CH2−O−CH2−または−O−CH2−であり;
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH2−または−O−である;
化合物(I)。
mおよびnが、それぞれ独立して0または1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ)、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(v)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル)、
(vi)C2−6アルケニル基(例、プロペニル)、
(vii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(viii)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいフェニル基、
(ix)フェノキシ基、
(x)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(xi)(a)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、イソブチル)、および
(b)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(xii)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピロリル基、
(xiii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピリミジニル基、
(xiv)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいチアゾリル基、
(xv)オキサジアゾリル基、
(xvi)ジヒドロピラニル基、
(xvii)ジヒドロベンゾフリル基、および
(xviii)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)ナフチル基、
(3)インダニル基(好ましくは2,3−ジヒドロインデン−5−イル)、
(4)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)、
(5)(i)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)、
(iii)アミノ基、および
(iv)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、エチル)で置換されていてもよいピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基、
(6)ピリミジニル基、
(7)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(8)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、
(9)1ないし3個のC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)でさらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(10)(i)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(ii)ピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾリル基、
(11)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、
(12)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、
(13)キノキサリニル基、
(14)キノリル基、
(15)イソキノリル基、
(16)1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
(17)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(18)テトラヒドロピラニル基、
(19)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
(20)ジヒドロピラノピリジル基
であり;
環Bが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)ピロリジン環、または
(3)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり;
Lが、−CH2−O−CH2−または−O−CH2−であり;
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH2−または−O−である;
化合物(I)。
mおよびnが、共に0または共に1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iv)C2−6アルケニル基(例、プロペニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)インダニル基(好ましくは2,3−ジヒドロインデン−5−イル)、
(3)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)、または
(4)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり;
環Bが、
(1)アゼチジン環、または
(2)1ないし3個のヒドロキシ基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、−O−CH2−であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−または−O−である;
化合物(I)。
mおよびnが、共に0または共に1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iv)C2−6アルケニル基(例、プロペニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)インダニル基(好ましくは2,3−ジヒドロインデン−5−イル)、
(3)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)、または
(4)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり;
環Bが、
(1)アゼチジン環、または
(2)1ないし3個のヒドロキシ基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、−O−CH2−であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−または−O−である;
化合物(I)。
mおよびnが、共に0または共に1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)、または
(3)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり;
環Bが、アゼチジン環またはピペリジン環であり;
環Dが、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、−O−CH2−であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−である;
化合物(I)。
mおよびnが、共に0または共に1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)、または
(3)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり;
環Bが、アゼチジン環またはピペリジン環であり;
環Dが、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、−O−CH2−であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−である;
化合物(I)。
mおよびnが、共に0であり;
環Aが、テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)であり;
環Bが、アゼチジン環であり;
環Dが、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されたベンゼン環であり;
Lが、−O−CH2−であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−である;
化合物(I)。
mおよびnが、それぞれ独立して0または1であり;
環Aが、さらに置換されていてもよい、C3−10シクロアルカンと縮合していてもよいC6−14アリール基、さらに置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基または8ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)芳香族複素環基)、さらに置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、またはさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基または9ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)非芳香族複素環基)であり;
環Bが、さらに置換されていてもよいアゼチジン環、ピロリジン環、またはさらに置換されていてもよいピペリジン環であり;
環Dが、さらに置換されていてもよいベンゼン環、またはさらに置換されていてもよいピリジン環であり;
Lが、
(1)−CH2−O−CH2−、
(2)−O−CR1R2−(式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基である。)、
(3)−CH(R1)−O−(式中、R1は、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル)である。)、
(4)−CF2−CH2−、または
(5)−CF2−
であり;
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH2−または−O−である;
化合物(I)
(ただし、7-((4-(フェノキシメチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、7-((4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、および7-((4-((2-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンを除く。)。
Xが、炭素原子であり;かつ
Yが、炭素原子である;
[化合物A−3]
環Bが、さらに置換されていてもよいアゼチジン環である;
[化合物A−3]
mおよびnが、それぞれ独立して0または1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ)、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(v)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル)、
(vi)C2−6アルケニル基(例、プロペニル)、
(vii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(viii)C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(ix)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(x)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(xi)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、イソブチル)、および
(c)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基)(例、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル)、および
(xii)(a)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(b)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基または9ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)非芳香族複素環基)(例、ジヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロピリジル、アゼチジニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、C3−10シクロアルカン(例、シクロペンタン、シクロヘキサン)と縮合していてもよいC6−14アリール基(例、フェニル、ナフチル、インダニル(好ましくは2,3−ジヒドロインデン−5−イル)、テトラヒドロナフチル(好ましくは5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル))、
(2)(i)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)、
(iii)アミノ基、
(iv)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)、
(v)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(vi)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、エチル)で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基)(例、ピリジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(好ましくは、5または6員単環式芳香族複素環基または8ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)芳香族複素環基)(例、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、ピラゾロピリジル)、
(3)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、または
(4)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基または9ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)非芳香族複素環基)(例、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロピラノピリジル)
であり;
環Bが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)ピロリジン環、または
(3)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり;
Lが、
(1)−CH2−O−CH2−、
(2)−O−CR1R2−(式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)である。)、
(3)−CH(R1)−O−(式中、R1は、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル)である。)、
(4)−CF2−CH2−、または
(5)−CF2−
であり;
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH2−または−O−である;
化合物(I)
(ただし、7-((4-(フェノキシメチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、7-((4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、および7-((4-((2-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンを除く。)。
Xが、炭素原子であり;かつ
Yが、炭素原子である;
[化合物B−3]
環Bが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環である;
[化合物B−3]
mおよびnが、それぞれ独立して0または1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ)、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(v)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル)、
(vi)C2−6アルケニル基(例、プロペニル)、
(vii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(viii)C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(ix)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいフェニル基、
(x)フェノキシ基、
(xi)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(xii)(a)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、イソブチル)、および
(b)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(xiii)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピロリル基、
(xiv)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピリミジニル基、
(xv)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいチアゾリル基、
(xvi)オキサジアゾリル基、
(xvii)ジヒドロピラニル基、
(xviii)ジヒドロベンゾフリル基、
(xix)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基、および
(xx)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)ナフチル基、
(3)インダニル基(好ましくは2,3−ジヒドロインデン−5−イル)、
(4)1ないし3個のハロゲン原子(例、臭素原子)でさらに置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)、
(5)(i)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)、
(iii)アミノ基、および
(iv)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、エチル)で置換されていてもよいピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基、
(6)ピリミジニル基、
(7)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(8)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、
(9)1ないし3個のC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)でさらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(10)(i)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(ii)ピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾリル基、
(11)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、
(12)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、
(13)キノキサリニル基、
(14)キノリル基、
(15)イソキノリル基、
(16)1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
(17)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(18)テトラヒドロピラニル基、
(19)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
(20)ジヒドロピラノピリジル基
であり;
環Bが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)ピロリジン環、または
(3)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり;
Lが、
(1)−CH2−O−CH2−、
(2)−O−CR1R2−(式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)である。)、
(3)−CH(R1)−O−(式中、R1は、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル)である。)、
(4)−CF2−CH2−、または
(5)−CF2−
であり;
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH2−または−O−である;
化合物(I)
(ただし、7-((4-(フェノキシメチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、7-((4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、および7-((4-((2-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンを除く。)。
Xが、炭素原子であり;かつ
Yが、炭素原子である;
[化合物C−3]
環Bが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環である;
[化合物C−3]
mおよびnが、共に0または共に1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ)、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、イソプロピル、tert-ブチル)、
(v)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル)、
(vi)C2−6アルケニル基(例、プロペニル)、
(vii)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、
(viii)C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(ix)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいフェニル基、
(x)フェノキシ基、
(xi)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、
(xii)(a)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、イソブチル)、および
(b)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基、
(xiii)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピロリル基、
(xiv)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいピリミジニル基、
(xv)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいチアゾリル基、
(xvi)オキサジアゾリル基、
(xvii)ジヒドロピラニル基、
(xviii)ジヒドロベンゾフリル基、
(xix)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいテトラヒドロピリジル基、および
(xx)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいフェニル基、
(2)ナフチル基、
(3)インダニル基(好ましくは2,3−ジヒドロインデン−5−イル)、
(4)1ないし3個のハロゲン原子(例、臭素原子)でさらに置換されていてもよいテトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)、
(5)(i)ハロゲン原子(例、塩素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、エチル)で置換されていてもよいピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジル基、
(6)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(7)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、
(8)1ないし3個のC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル)でさらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(9)(i)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(ii)ピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピラゾリル基、
(10)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、
(11)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、
(12)キノキサリニル基、
(13)キノリル基、
(14)イソキノリル基、
(15)1ないし3個のフェニル基でさらに置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
(16)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロヘキシル)、
(17)テトラヒドロピラニル基、
(18)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
(19)ジヒドロピラノピリジル基
であり;
環Bが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、または
(2)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり;
Lが、
(1)−CH2−O−CH2−、
(2)−O−CR1R2−(式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)1個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)である。)、
(3)−CH(R1)−O−(式中、R1は、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル)である。)、
(4)−CF2−CH2−、または
(5)−CF2−
であり;
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−、−CH=CH−、−CH2−または−O−である;
化合物(I)
(ただし、7-((4-(フェノキシメチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、7-((4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、および7-((4-((2-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンを除く。)。
Xが、炭素原子であり;かつ
Yが、炭素原子である;
[化合物C’−3]
環Bが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環である;
[化合物C’−3]
mおよびnが、共に0または共に1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、
(iv)C2−6アルケニル基(例、プロペニル)、
(v)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(vi)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)インダニル基(好ましくは2,3−ジヒドロインデン−5−イル)、
(3)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)、または
(4)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり;
環Bが、
(1)アゼチジン環、または
(2)1ないし3個のヒドロキシ基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、−O−CH2−または−CH2−O−であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−または−O−である;
化合物(I)。
Yが、炭素原子である;
[化合物D’−3]
環Bが、(1)アゼチジン環である;
[化合物D’−3]
mおよびnが、共に0または共に1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、
(iv)C2−6アルケニル基(例、プロペニル)、および
(v)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)インダニル基(好ましくは2,3−ジヒドロインデン−5−イル)、
(3)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)、または
(4)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり;
環Bが、
(1)アゼチジン環、または
(2)1ないし3個のヒドロキシ基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(iii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、−O−CH2−または−CH2−O−であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−または−O−である;
化合物(I)。
Yが、炭素原子である;
[化合物D−3]
環Bが、(1)アゼチジン環である;
[化合物D−3]
mおよびnが、共に0または共に1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、
(iv)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(v)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)、または
(3)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり;
環Bが、アゼチジン環またはピペリジン環であり;
環Dが、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、−O−CH2−または−CH2−O−であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−である;
化合物(I)。
Yが、炭素原子である;
[化合物E’−3]
環Bが、アゼチジン環である;
[化合物E’−3]
mおよびnが、共に0または共に1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
(iv)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)、または
(3)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり;
環Bが、アゼチジン環またはピペリジン環であり;
環Dが、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、−O−CH2−または−CH2−O−であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−である;
化合物(I)。
Yが、炭素原子である;
[化合物E−3]
環Bが、アゼチジン環である;
[化合物E−3]
mおよびnが、共に0であり;
環Aが、
(1)(i)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(ii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基
であり;
環Bが、アゼチジン環であり;
環Dが、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されたベンゼン環であり;
Lが、−O−CH2−または−CH2−O−であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−である;
化合物(I)。
mおよびnが、共に0であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
(iii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、または
(2)テトラヒドロナフチル基(好ましくは5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)
であり;
環Bが、アゼチジン環であり;
環Dが、1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でさらに置換されたベンゼン環であり;
Lが、−O−CH2−または−CH2−O−であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−である;
化合物(I)。
7-フルオロ-6-((3-((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルオキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩;
7-フルオロ-6-((3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩;
6-((3-((2-クロロ-4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩;および
6-((3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩。
化合物(I)が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。
化合物(I)は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物(I)に包含される。
化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)は、溶媒和物(例えば、水和物など)であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物(I)に包含される。
同位元素(例、2H,3H,11C,14C,18F,35S,125Iなど)などで標識、または置換された化合物も、化合物(I)に包含される。同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography,PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用であることが期待される。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert−ブチルアルコール、2−メトキシエタノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類:酢酸エチルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n−ブチルリチウムなど。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、tert−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;tert−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;1,3−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;1,3−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O−メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
反応式中の各一般式における記号は、特に記載の無い限り、それぞれ、上記と同義である。式中、P1〜P7は保護基を表し、それぞれ、P1またはP4〜P7:「アミノ基の保護基」、P2:「水酸基の保護基」、P3:「環状アミド基の保護基」を表す。「アミノ基の保護基」としては、前述で例示したアミノ基の保護基に加え、tert−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。また、「環状アミド基の保護基」としては、メトキシメチル基、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基等が挙げられる。LG1〜LG8は「脱離基」を、Raは置換されていてもよいC1−6アルキル基を表す。「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等)、置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基[例、C1−6アルキル基(例、メチル等)、C1−6アルコキシ基(例、メトキシ等)およびニトロ基から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基等が挙げられ、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、m−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等]等が挙げられる。
化合物(I)の配置異性体(E,Z体)については異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また、新実験化学講座14(日本化学会編)、第251ないし253頁、第4版実験化学講座19(日本化学会編)、第273ないし274頁記載の方法およびそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。
化合物(I)は水和物であっても非水和物であってもよい。
いずれの場合にも、さらに所望により、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、ハロゲン化反応、置換基交換反応、カップリング反応、カルボアニオンによる求核付加反応、Grignard反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物(I)を合成することができる。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物(I)は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物(I)が、コンフィギュレーショナル アイソマー(配置異性体)、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物(I)がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりd体、l体に分離することができる。
化合物(I)に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体およびそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、個別に製造することもできる。
化合物(I)が、コンフィギュレーショナル アイソマー(配置異性体)、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物(I)がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりS体およびR体に分離することができる。
化合物(I)に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合およびそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
(1)精神疾患[例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害(季節性情動障害など)、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、タウレット症候群、自閉症、脆弱X症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症(例、陽性症状、陰性症状、認知機能障害)、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、てんかん、不安障害、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害(ADHD)、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病]、
(2)神経変性疾患[例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭葉型認知症、パーキンソン型認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン−ピック症候群、大脳皮質基底核変成症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体型認知症、HIV性認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神経原性疾患(MND)、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、進行性核上麻痺、外傷性脳損傷、緑内障、多発性硬化症、視神経脊髄炎(NMO)]、
(3)加齢に伴う認知・記憶障害[例、加齢性記憶障害、老人性認知症]、
(4)睡眠障害[例、内在因性睡眠障害(例、精神生理性不眠など)、外在因性睡眠障害、概日リズム障害(例、時間帯域変化症候群(時差ボケ)、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非24時間睡眠覚醒など)、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害(例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症)に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群]、
(5)麻酔薬、外傷性疾患、又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
(6)外傷性脳損傷、脳卒中、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、HIV感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、下痢、便秘、術後イレウス、
(7)疼痛(痛み)(例、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経性疼痛など)、
(8)片頭痛、
(9)脳浮腫、
(10)脳虚血
等の疾患の予防・治療剤として有用であることが期待される。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
ベンゾジアゼピン(クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等)、L−型カルシウムチャネル阻害薬(プレガバリン等)、三環性又は四環性抗うつ薬(塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等)、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等)、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(塩酸ベンラファキシン、塩酸ドュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等)、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(メシル酸レボキセチン等)、ノルアドレナリン−ドパミン再取り込み阻害薬(塩酸ブプロピオン等)、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、5−HT1A作動薬(塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等)、5−HT3拮抗薬(シアメマジン等)、心臓選択的ではないβ阻害薬(塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等)、ヒスタミンH1拮抗薬(塩酸ヒドロキシジン等)、統合失調症治療薬(クロルプロマジン、ハロペリドール、スルプリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等)、CRF拮抗薬、その他の抗不安薬(メプロバメート等)、タキキニン拮抗薬(MK−869、サレデュタント等)、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、CCK拮抗薬、β3アドレナリン拮抗薬(塩酸アミベグロン等)、GAT−1阻害薬(塩酸チアガビン等)、N−型カルシウムチャネル阻害薬、2型炭酸脱水素酵素阻害薬、NMDAグリシン部位作動薬、NMDA拮抗薬(メマンチン等)、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンV1b拮抗薬、バソプレッシンV1a拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン(T3、T4)、TSH、TRH、MAO阻害薬(硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等)、5−HT2A拮抗薬、5−HT2A逆作動薬、COMT阻害薬(エンタカポン等)、双極性障害治療薬(炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等)、カンナビノイドCB1拮抗薬(リモナバント等)、FAAH阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ADHD薬(塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等)、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬(エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等)、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病治療薬(ドネペジル、ガランタミン、メマンチン等)、パーキンソン病治療薬(レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、セレギリン、ゾニサミド、エンダカボン、アマンタジン、タリペキソール、ブラミペキソール、アポモルヒネ、カペルゴリン、ブロモクリプチン、イストラデフィリン、トリヘキシフェニジル、プロメタジン、パーゴライド等)、ハンチントン病治療薬(塩酸クロルプロマジン、ハロペリドール、レセルピンなど)、ALS治療薬(リルゾール等、神経栄養因子等)、多発性硬化症治療薬(フィンゴリモド、インターフェロン・ベータ1b、ナタリズマブなどの分子標的治療薬、など)、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬(スタチンシリーズ(プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等)、フィブレート(クロフィブレート等)、スクワレン合成阻害薬)、異常行動治療薬又は痴呆症による放浪癖の抑制薬(鎮静薬、抗不安薬等)、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬(DMARD)、抗癌剤、副甲状腺治療薬(PTH)、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体(プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等)、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬(メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン等)、ステロイド(デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等)、抗サイトカイン薬(TNF阻害薬、MAPカイネース阻害薬等)、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬など。
(1)本発明の化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
(2)患者の症状(軽症、重症など)に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
(3)本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
(4)本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
(5)本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明の化合物;併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが挙げられる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられる。例えば、固形製剤では、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤を用いることができる。液状製剤では、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等を用いることができる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜100重量%、好ましくは約0.1〜50重量%、さらに好ましくは約0.5〜20重量%程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜100重量%、好ましくは約0.1〜50重量%、さらに好ましくは約0.5〜20重量%程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1〜99.99重量%、好ましくは約10〜90重量%程度である。
また、本発明の化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp: 融点
MS: マススペクトル
M: モル濃度
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
1H NMR: プロトン核磁気共鳴
LC/MS: 液体クロマトグラフ質量分析計
ESI: エレクトロスプレーイオン化
APCI: 大気圧化学イオン化
ADDP: 1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン
DIPEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DIAD: アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
EDCI: 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩
HATU: 2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt-H2O: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物
IPA: 2-プロパノール
IPE: ジイソプロピルエーテル
p-TsOH-H2O: p−トルエンスルホン酸 1水和物
TEA: トリエチルアミン
THF: テトラヒドロフラン
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピーク ([M+H]+、[M-H]- など) が観測されるが、例えば、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測され、水酸基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度 ([α]D) における試料濃度 (c) の単位はg/100 mLである。
元素分析値 (Anal.) は、計算値 (Calcd) と実測値 (Found) を記載した。
7-((4-(フェノキシメチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン
7-(4-(フェノキシメチル)ピペリジン-1-カルボニル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン (50.0 mg)、4-(フェノキシメチル)ピペリジン 塩酸塩 (40.0 mg)、およびDMF (1 mL) の混合物にHATU (80.0 mg) およびTEA (0.122 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、IPE/IPAで粉末化し、標題化合物 (50.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.52 (2H, m), 1.78-2.01 (2H, m), 2.03-2.21 (1H, m), 2.58-2.72 (2H, m), 2.77-2.93 (1H, m), 2.99 (3H, t, J = 7.7 Hz), 3.72-4.05 (3H, m), 4.64-4.87 (1H, m), 6.78-7.07 (5H, m), 7.19 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.28-7.35 (2H, m), 7.58-7.76 (1H, m).
7-((4-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
60 %水素化ナトリウム (2.00 g) のDMF (25 mL) 懸濁液に、tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(8.00 g) のDMF (25 mL) 溶液を0 ℃で滴下し、2,4-ジクロロ-1-フルオロベンゼン(4.38 mL) を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物に水および塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、tert-ブチル 4-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートを粗生成物として得た。
得られた粗生成物の酢酸エチル (10 mL) 溶液に4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (35 mL) を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。生じた沈殿物を酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄し、標題化合物 (9.72 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43-1.64 (2H, m), 1.84-1.97 (2H, m), 2.01-2.18 (1H, m), 2.80-2.99 (2H, m), 3.29 (2H, d, J = 12.5 Hz), 3.96 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.76 (1H, brs), 9.07 (1H, brs).
4-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)ピペリジン 塩酸塩 (764 mg)、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-7-カルボン酸 (500 mg)、HOBt-H2O (473 mg)、EDCI (592 mg)、DIPEA (1.12 mL) およびDMF (20 mL) の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた沈殿物を集め、水および酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、加熱した酢酸エチルで粉末化し、標題化合物 (998 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.41 (2H, m), 1.72-2.20 (3H, m), 2.75-3.23 (2H, m), 3.64-4.59 (4H, m), 4.83 (2H, s), 7.14-7.25 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.1 Hz), 10.93 (1H, brs).
6-((4-((2-クロロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
4-((2-クロロフェノキシ)メチル)ピペリジン 塩酸塩 (48.0 mg)、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (50.0 mg)、HOBt-H2O (47.6 mg)、EDCI (59.5 mg)、DIPEA (0.113 mL) およびDMF (2 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた沈殿物を集め、水および酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、加熱した酢酸エチルで粉末化し、標題化合物 (47.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.40 (2H, m), 1.72-1.93 (2H, m), 2.01-2.17 (1H, m), 2.70-3.18 (2H, m), 3.49-4.52 (4H, m), 4.62 (2H, s), 6.89-7.02 (4H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 7.25-7.34 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 10.80 (1H, s).
6-((4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (2.50 g)、2-クロロ-4-フルオロフェノール(1.49 mL)、およびトリブチルホスフィン (3.47 mL) のTHF (50 mL) 溶液にADDP (3.52 g) を0 ℃で加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル/NH シリカゲルパッドを通過させ、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (3.81 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.38 (2H, m), 1.42-1.51 (9H, m), 1.78-2.11 (3H, m), 2.64-2.85 (2H, m), 3.75-3.97 (2H, m), 4.04-4.37 (2H, m), 6.80-7.00 (2H, m), 7.05-7.16 (1H, m).
tert-ブチル 4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (3.81 g) の酢酸エチル (30 mL) 溶液に4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (22.2 mL) を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。生じた沈殿物を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物(2.09 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43-1.62 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.01-2.17 (1H, m), 2.83-2.97 (2H, m), 3.23-3.36 (2H, m), 3.93 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.13-7.26 (2H, m), 7.39-7.48 (1H, m), 8.81 (2H, brs).
4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン 塩酸塩 (725 mg)、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (500 mg)、HOBt-H2O (476 mg)、EDCI (595 mg)、DIPEA (1.13 mL) およびDMF (20 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた沈殿物を集め、水および酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、加熱した酢酸エチルで粉末化し、標題化合物 (886 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.42 (2H, m), 1.72-2.19 (3H, m), 2.76-3.15 (2H, m), 3.53-4.50 (4H, m), 4.62 (2H, s), 6.90-7.03 (3H, m), 7.17 (2H, dd, J = 6.5, 1.6 Hz), 7.39-7.46 (1H, m), 10.80 (1H, s).
6-((4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル (28.9 g) の酢酸 (160 mL) 溶液に濃硫酸 (0.65 mL) を加え、反応混合物を65 ℃で10分間撹拌した。反応混合物に69 % 硝酸 (19.2 g) の酢酸 (50 mL) 溶液を30分かけて滴下し、反応混合物を65 ℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、氷水 (500 mL) 中に注ぎ、トルエンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた粗結晶をIPA/へプタンで再結晶し、標題化合物 (18.3 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.03 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.52 (1H, d, J = 6.5 Hz), 11.10 (1H, s).
2-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-ニトロベンゾニトリル (8.00 g)、10 % パラジウム炭素 (0.800 g)、およびTHF (200 mL) の混合物を室温で水素雰囲気下、6.5時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、5-アミノ-2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリルを粗生成物として得た。
得られた粗生成物、ベンジルトリエチルアンモニウム クロリド (10.0 g)、炭酸水素ナトリウム (14.8 g)、およびTHF (100 mL) の混合物にクロロ酢酸 クロリド (4.02 mL) を0 ℃で5分かけて滴下し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。その後、反応混合物を70 ℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルパッドを通過させ、その濾液を減圧下濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチル/IPA/へプタンで再結晶し、標題化合物 (5.36 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.75 (2H, s), 7.19 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.25 (1H, d, J = 10.3 Hz), 11.00 (1H, s).
7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボニトリル (4.18 g)、濃塩酸 (50 mL) および酢酸 (50 mL) の混合物を90 ℃で36時間撹拌した。室温まで冷却後、生じた沈殿物を集め、水で洗浄し、減圧下80 ℃で3時間乾燥し、加熱した酢酸エチルで粉末化し、標題化合物 (3.79 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.69 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.3 Hz), 10.86 (1H, s), 13.06 (1H, s).
7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (80.0 mg)、4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン 塩酸塩 (106 mg)、EDCI (87.0 mg)、HOBt-H2O (58.0 mg)、およびDMF (3 mL) の混合物にTEA (0.126 mL) を室温で加え、終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/IPEで結晶化し、粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/IPEで結晶化し、標題化合物 (26.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.39 (2H, m), 1.69-1.82 (1H, m), 1.83-1.95 (1H, m), 2.08 (1H, brs), 2.76-2.91 (1H, m), 3.00-3.20 (1H, m), 3.42-3.62 (1H, m), 3.93 (2H, d, J = 6.2 Hz), 4.45-4.56 (1H, m), 4.64 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.17 (2H, dd, J = 6.8, 1.7 Hz), 7.42 (1H, dt, J = 8.3, 1.8 Hz), 10.81 (1H, brs).
2-((1-((7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)カルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
2-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (1.94 g)、tert-ブチル4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.23 g)、およびトリブチルホスフィン (3.10 mL) のTHF (50 mL) 溶液にADDP (3.14 g) を0 ℃で加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。その後、反応混合物を14時間加熱還流した。反応混合物を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(1.41 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22-1.37 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.82-1.94 (2H, m), 2.00-2.19 (1H, m), 2.68-2.86 (2H, m), 3.96 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.11-4.27 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.74-7.86 (2H, m).
tert-ブチル 4-((2-シアノ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (1.41 g) の酢酸エチル (15 mL) 溶液に4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (15 mL) を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。生じた沈殿物を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物 (1.12 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43-1.62 (2H, m), 1.86-2.02 (2H, m), 2.07-2.23 (1H, m), 2.82-3.02 (2H, m), 3.32 (2H, d, J = 12.6 Hz), 4.15 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 9.2, 2.1 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.56 (1H, brs), 8.88 (1H, brs).
2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル 塩酸塩 (76.0 mg)、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸(50.0 mg)、HOBt-H2O (43.5 mg)、EDCI (54.5 mg)、DIPEA (0.165 mL) およびDMF (1.5 mL) の混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた沈殿物を集め、水および酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (43.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.62 (2H, m), 1.83-2.00 (2H, m), 2.13-2.31 (1H, m), 2.75-2.92 (1H, m), 3.05-3.24 (1H, m), 3.61-3.77 (1H, m), 3.94-4.08 (2H, m), 4.64 (2H, s), 4.76-4.90 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.75-7.88 (2H, m), 8.53 (1H, s).
3-クロロ-4-((1-((7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)カルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル
3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル (2.14 g)、tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (3.00 g)、およびトリフェニルホスフィン (4.39 g) のTHF (50 mL) 溶液に1.9 M DIAD (トルエン溶液、8.80 mL) を0 ℃で加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、tert-ブチル 4-((2-クロロ-4-シアノフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートを粗生成物として得た。
得られた粗生成物の酢酸エチル (20 mL) 溶液に4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (60 mL) を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。生じた沈殿物を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物(3.17 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.63 (2H, m), 1.86-1.99 (2H, m), 2.05-2.24 (1H, m), 2.81-3.03 (2H, m), 3.21-3.46 (2H, m), 4.08 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.54 (1H, brs), 8.86 (1H, brs).
3-クロロ-4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンゾニトリル 塩酸塩 (95.0 mg)、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (70.0 mg)、HOBt-H2O (60.9 mg)、EDCI (76.0 mg)、DIPEA (0.231 mL) およびDMF (2 mL) の混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた沈殿物を集め、水および酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥した。得られた粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、加熱した酢酸エチル/ヘプタンで粉末化し、標題化合物 (55.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.39 (2H, m), 1.70-1.94 (2H, m), 2.03-2.23 (1H, m), 2.77-2.94 (1H, m), 3.02-3.20 (1H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 4.07 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.45-4.55 (1H, m), 4.64 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.82 (1H, s).
6-((4-(((2,6-ジクロロピリジン-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
2,6-ジクロロピリジン-3-オール (1.06 g)、tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (1.39 g)、およびトリフェニルホスフィン (2.03 g) のTHF (30 mL) 溶液に1.9 M DIAD (トルエン溶液、4.08 mL) を0 ℃で加え、反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、tert-ブチル 4-(((2,6-ジクロロピリジン-3-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートを粗生成物として得た。
得られた粗生成物の酢酸エチル (20 mL)/メタノール (1 mL) 溶液に4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (50 mL) を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。生じた沈殿物を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物(1.44 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.42-1.60 (2H, m), 1.85-1.97 (2H, m), 2.02-2.19 (1H, m), 2.82-3.04 (2H, m), 3.27-3.37 (2H, m), 4.04 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.46 (1H, brs), 8.76 (1H, brs).
2,6-ジクロロ-3-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン 塩酸塩 (70.5 mg)、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (50.0 mg)、HOBt-H2O (43.5 mg)、EDCI (54.5 mg)、DIPEA (0.165 mL) およびDMF (1.5 mL) の混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル/IPAで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/ヘプタンで再結晶し、標題化合物 (84.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.44 (2H, m), 1.69-1.94 (2H, m), 2.04-2.21 (1H, m), 2.75-2.91 (1H, m), 3.12 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.44-3.60 (1H, m), 3.98-4.10 (2H, m), 4.43-4.56 (1H, m), 4.64 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.5 Hz), 10.82 (1H, s).
5-クロロ-2-((1-((7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル)カルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリル
5-クロロ-2-ヒドロキシベンゾニトリル (2.50 g)、tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (3.50 g)、およびトリフェニルホスフィン (5.12 g) のTHF (50 mL) 溶液に1.9 M DIAD (トルエン溶液、10.3 mL) を0 ℃で加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、tert-ブチル 4-((4-クロロ-2-シアノフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラートを粗生成物として得た。
得られた粗生成物の酢酸エチル (50 mL) 溶液に4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (81 mL) を加え、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。生じた沈殿物を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物(3.56 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-1.62 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.80-3.03 (2H, m), 3.23-3.43 (2H, m), 4.05 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.71 (1H, brs), 9.01 (1H, brs).
5-クロロ-2-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ベンゾニトリル 塩酸塩 (40.8 mg)、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (30.0 mg)、HOBt-H2O (26.1 mg)、EDCI (32.7 mg)、DIPEA (0.0990 mL) およびDMF (1.5 mL) の混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた沈殿物を集め、水および酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、加熱した酢酸エチル/ヘプタンで粉末化し、標題化合物 (50.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.35 (2H, m), 1.70-1.93 (2H, m), 2.04-2.22 (1H, m), 2.76-2.91 (1H, m), 3.02-3.20 (1H, m), 3.44-3.60 (1H, m), 4.01-4.10 (2H, m), 4.45-4.57 (1H, m), 4.64 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.82 (1H, s).
6-((4-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
2,4-ジクロロフェノール (0.841 g)、tert-ブチル1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシラート (1.00 g)、炭酸カリウム (1.52 g)、およびDMF (10 mL) の混合物を80 ℃で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、NHシリカゲルパッドを通過させ、減圧下濃縮し、tert-ブチル 4-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラートを粗生成物として得た。
得られた粗生成物の酢酸エチル (20 mL) 溶液に4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (17.5 mL) を加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。生じた沈殿物を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物(1.36 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.81 (2H, m), 1.85-2.01 (2H, m), 2.98-3.27 (4H, m), 3.91 (2H, s), 4.43 (1H, brs), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.69 (1H, brs), 8.99 (1H, brs).
4-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)ピペリジン-4-オール 塩酸塩 (53.3 mg)、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (30.0 mg)、HOBt-H2O (28.3 mg)、EDCI (35.4 mg)、DIPEA (0.0990 mL) およびDMF (1.5 mL) の混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル/IPAで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (59.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46-1.82 (4H, m), 3.08-3.22 (1H, m), 3.31-3.42 (2H, m), 3.87 (2H, s), 4.22-4.37 (1H, m), 4.64 (2H, s), 4.93 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.98 (1H, d, J = 10.1 Hz), 7.18 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.83 (1H, s).
6-((3-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
2,4-ジクロロフェノール (3.48 g)、tert-ブチル3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシラート(4.00 g)、およびトリフェニルホスフィン (6.72 g) のTHF (60 mL) 溶液に1.9 M DIAD (トルエン溶液、13.5 mL) を加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (6.69 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (9H, s), 2.85-3.06 (1H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 3.86-4.04 (2H, m), 4.18 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.5 Hz).
tert-ブチル 3-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート(500 mg) のトルエン (5 mL) 溶液にトリフルオロ酢酸 (1 mL) を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、3-((2,4-ジクロロフェノキシ)メチル)アゼチジンを粗生成物として得た。
得られた粗生成物の一部 (39.6 mg)、HOBt-H2O (26.1 mg)、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (30.0 mg)、およびTEA (0.0590 mL) のDMF (5 mL) 溶液にEDCI (40.9 mg)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止後、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (24.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.95-3.16 (1H, m), 3.80-3.99 (2H, m), 4.04-4.28 (4H, m), 4.65 (2H, s), 6.88-7.06 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.85 (1H, s).
6-((4-((2-クロロ-4-(プロパ-1-エン-2-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
メチル 3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾアート(3.00 g)、tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(3.46 g)、およびトリフェニルホスフィン (5.06 g) のTHF (50 mL) 溶液に1.9 M DIAD (トルエン溶液、10.2 mL) を0 ℃で加え、反応混合物を室温で96時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(5.24 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.81-1.93 (2H, m), 1.81-1.93 (2H, m), 1.97-2.15 (1H, m), 2.66-2.88 (2H, m), 3.87-3.97 (5H, m), 4.08-4.28 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.1 Hz).
tert-ブチル 4-((2-クロロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (270 mg) のTHF (10 mL) 溶液に1 M メチルマグネシウム ブロミド (THF溶液、2.11 mL) を0 ℃で加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物に、さらに1 M メチルマグネシウム ブロミド (THF溶液、2.11 mL) を加え、その混合物を60 ℃で終夜撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (230 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.27 (2H, m), 1.38 (6H, s), 1.40 (9H, s), 1.67-1.81 (2H, m), 1.85-1.98 (1H, m), 2.56-2.91 (2H, m), 3.90 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.93-4.02 (2H, m), 5.04 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.3 Hz).
tert-ブチル 4-((2-クロロ-4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(160 mg) を4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (3 mL) に溶解させた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。濃縮後、生じた沈殿物を集め、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、4-((2-クロロ-4-(プロパ-1-エン-2-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン 塩酸塩を粗生成物として得た。 得られた粗生成物の一部 (65.0 mg)、HOBt-H2O (36.2 mg)、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (45.4 mg)、およびTEA (0.120 mL) のDMF (2 mL) 溶液にEDCI (53.6 mg) を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止後、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (26.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.43 (2H, m), 1.77 (1H, d, J = 12.2 Hz), 1.89 (1H, d, J = 12.5 Hz), 2.07 (3H, s), 2.08-2.16 (1H, m), 2.76-2.90 (1H, m), 3.10 (1H, t, J = 12.7 Hz), 3.52 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.97 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.51 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.64 (2H, s), 5.04 (1H, t, J = 1.4 Hz), 5.38 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 10.1 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.83 (1H, s).
7-クロロ-6-((3-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
5-アミノ-2-クロロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル (106 mg)、ベンジルトリエチルアンモニウム クロリド (143 mg)、炭酸水素ナトリウム (211 mg)、およびTHF (1.5 mL) の混合物にクロロ酢酸 クロリド (0.0550 mL) を0 ℃で加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。その後、反応混合物を70 ℃で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチル/ヘキサンで粉末化し、標題化合物 (91.0 mg) を得た。
MS: [M-H]-206.9.
7-クロロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボニトリル (91.0 mg) および濃硫酸 (1 mL) の混合物を90 ℃で終夜撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注意深く注いだ。生じた沈殿物を集め、水および酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (62.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.69 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.42 (1H, s), 10.93 (1H, s).
3-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)アゼチジン (28.4 mg)、7-クロロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (20.0 mg) のDMF (0.5 mL) 混合物にHATU (50.1 mg) およびTEA (0.0610 mL) を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化し、標題化合物 (9.70 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.00-3.16 (1H, m), 3.80 (1H, dd, J = 8.6, 5.8 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 10.0, 5.4 Hz), 4.00-4.08 (1H, m), 4.09-4.14 (1H, m), 4.16-4.22 (2H, m), 4.65 (2H, s), 6.87 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.17-7.23 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 7.8, 1.9 Hz), 10.93 (1H, s).
6-((3-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-メチル-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
メチル 4-フルオロ-2-メチル-5-ニトロベンゾアート(500 mg) およびエチル グリコラート (0.266 mL) のDMF (5 mL) 溶液に炭酸カリウム (713 mg) を0 ℃で加え、反応混合物を80 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (460 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.59 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.11 (2H, s), 7.33 (1H, s), 8.37 (1H, s).
メチル 4-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)-2-メチル-5-ニトロベンゾアート (400 mg)、10 % パラジウム炭素 (40.0 mg)、およびTHF (3 mL)/メタノール (1 mL) の混合物を室温で水素雰囲気下、5時間撹拌した。反応系を窒素ガスで置換後、60 ℃で終夜撹拌した。触媒を濾過し、濾液を減圧下濃縮後、IPEで粉末化して標題化合物 (284 mg) を得た。
MS: [M+H]+222.1.
メチル 7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボキシラート (250 mg) のTHF (2 mL)/メタノール (1 mL)/水 (1 mL) 溶液に水酸化リチウム 1水和物 (56.9 mg) を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した後、水酸化リチウム 1水和物 (37.9 mg) をさらに加えた。反応を2 M 塩酸 (1.13 mL) で停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで粉末化し、標題化合物 (52.0 mg) を得た。MS: [M+H]+ 208.0.
3-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)アゼチジン (31.2 mg)、7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (20.0 mg) のDMF (0.5 mL) 混合物にHATU (55.1 mg) およびTEA (0.0670 mL) を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで結晶化し、標題化合物 (10.4 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.22 (3H, s), 2.99-3.12 (1H, m), 3.74-3.83 (1H, m), 3.92 (1H, dd, J = 9.8, 5.7 Hz), 3.97-4.05 (1H, m), 4.07-4.15 (1H, m), 4.18 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.58 (2H, s), 6.79 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.16-7.24 (2H, m), 7.40-7.48 (1H, m), 10.69 (1H, s).
6-((4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-メトキシ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
4-ヒドロキシ-2-メトキシ-5-ニトロベンズアルデヒド (1.00 g)およびエチレングリコール (0.837 mL) のトルエン (10 mL) 溶液にp-TsOH-H2O (0.097 g) を室温で加え、Dean-Stark装置で終夜加熱還流した。混合物を水/酢酸エチル/THFで希釈し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで粉末化して標題化合物 (0.900 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.88 (3H, s), 3.89-3.97 (2H, m), 3.98-4.09 (2H, m), 5.87 (1H, s), 6.71 (1H, s), 8.03 (1H, s), 11.15 (1H, s).
4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5-メトキシ-2-ニトロフェノール (0.900 g)、10 % パラジウム炭素 (0.090 g)、およびTHF (10 mL) の混合物を室温で水素雰囲気下、5時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、2-アミノ-4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5-メトキシフェノールを粗生成物として得た。
得られた粗生成物、ベンジルトリエチルアンモニウム クロリド (0.833 g)、炭酸水素ナトリウム (1.23 g)、およびDMF (8 mL) の混合物にクロロ酢酸 クロリド (0.319 mL) を0 ℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。その後、混合物を70 ℃で終夜撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチル/THF/水で希釈し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗結晶を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、標題化合物 (0.434 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.86 (3H, s), 4.69 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.23 (1H, s), 10.18 (1H, s), 10.76 (1H, s).
7-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド(0.100 g)、りん酸二水素ナトリウム (0.174 g)、 および2-メチル-2-ブテン (0.255 mL)のtert-ブタノール (3 mL)/水 (1 mL)/アセトン (1 mL) 溶液に亜塩素酸ナトリウム (0.166 g) を室温で加え、終夜撹拌した。反応をチオ硫酸ナトリウム水溶液で停止後、反応液を1M 塩酸で酸性にした。生じた沈殿物を集め、水および酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (0.052 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.76 (3H, s), 4.63 (2H, s), 6.74 (1H, s), 7.32 (1H, s), 10.66 (1H, s), 12.35 (1H, brs).
7-メトキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (20.0 mg)、4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン 塩酸塩 (28.0 mg) のDMF (0.5 mL) 混合物にHATU (51.1 mg)およびTEA (0.0620 mL)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル/水で希釈し、生じた沈殿物を集め、酢酸エチルおよび水で洗浄し、標題化合物 (25.6 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.41 (2H, m), 1.66-1.75 (1H, m), 1.79-1.91 (1H, m), 1.95-2.12 (1H, m), 2.71-2.82 (1H, m), 2.91-3.13 (1H, m), 3.34-3.45 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.86-3.98 (2H, m), 4.44-4.56 (1H, m), 4.58 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 13.5 Hz), 6.72 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.61 (1H, brs).
5-((4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-6-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン
5-アミノ-2-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸(3.00 g) のメタノール (30.0 mL) 溶液に塩化アセチル(4.10 g) を加え、終夜加熱還流した。室温まで冷却後、混合物を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて標題化合物 (4.20 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (3H, s), 6.51 (1H, d, J = 12.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.6 Hz).
メチル 5-アミノ-2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾアート (2.70 g) のTHF (30 mL) 溶液に1,1'-カルボニルジイミダゾール (11.8 g) を加え、混合物を2時間加熱還流した。室温まで冷却後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮し、標題化合物 (2.80 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.85 (3H, s), 7.42-7.49 (2H, m).
メチル 6-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボキシラート(1.00 g) のTHF (10 mL)/水 (10 mL) 溶液に水酸化リチウム 1水和物 (1.09 g) を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を1M 塩酸で酸性 (pH<5) にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮し、標題化合物 (0.840 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42-7.46 (2H, m), 11.92 (1H, brs), 13.25 (1H, brs).
6-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボン酸 (0.110 g)、EDCI (0.161 g)、HOBt-H2O (0.114 g)、DIPEA (0.217 g) のジクロロメタン (5 mL)/DMF (5 mL) 溶液を30分間撹拌した後、4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン (0.136 g) を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物をHPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (10 mM炭酸アンモニウム含有系)) にて精製し、標題化合物 (0.105 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.41 (2H, m), 1.65-1.82 (1H, m), 1.87-1.90 (1H, m), 1.99-2.18 (1H, m), 2.81-2.87 (1H, m), 2.98-3.22 (1H, m), 3.46-3.49 (1H, m), 3.88-4.01 (2H, m), 4.52-4.55 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.16-7.18 (2H, m), 7.41-7.47 (2H, m), 11.86 (1H, s).
7-フルオロ-6-((3-((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルオキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール (1.60 g)およびtert-ブチル 3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート(2.86 g) のDMF (30 mL) 溶液に炭酸カリウム(2.24 g) を室温で加え、80 ℃で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.80 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.38 (9H, s), 1.61-1.76 (4H, m), 2.55-2.73 (4H, m), 2.82-2.98 (1H, m), 3.55-3.73 (2H, m), 3.86-3.99 (2H, m), 3.99-4.09 (2H, m), 6.57-6.72 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.2 Hz).
tert-ブチル 3-(((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート (2.80 g)、p-TsOH-H2O (1.85 g) および酢酸エチル (30 mL) の混合物を1.5時間加熱還流した。室温まで冷却後、生じた沈殿物を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物 (3.11 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.62-1.79 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.55-2.77 (4H, m), 3.04-3.24 (1H, m), 3.74-3.89 (2H, m), 3.97-4.13 (4H, m), 6.58-6.75 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.06-7.15 (2H, m), 7.38-7.54 (2H, m), 8.50 (2H, brs).
EDCI (1.18 g)、HOBt-H2O (0.944 g)、3-(((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)オキシ)メチル)アゼチジン トシル酸塩 (2.00 g)、および7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (1.08 g) のDMF (20 mL) 溶液にTEA (2.14 mL) を室温で加え、混合物を21時間撹拌した。反応混合物に水を滴下し、さらに1時間撹拌した。生じた沈殿物を集め、水、50%含水エタノール、およびエタノールで順次洗浄し、粗結晶 (1.97 g) を得た。得られた粗結晶 (1.00 g)をDMSO (6 mL)/エタノール (6 mL) に60 ℃で溶解させた。溶液を熱時濾過し、DMSO/エタノール (4 mL, 1:1 v/v) を用いて洗浄した。濾液に水 (4 mL) を滴下し、混合物を内温50-55 ℃にて1時間撹拌した。室温まで冷却した後、生じた沈殿物を集め、50%含水エタノールで洗浄し、減圧下60 ℃で2時間乾燥させ、標題化合物 (0.930 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.62-1.77 (4H, m), 2.56-2.74 (4H, m), 2.94-3.11 (1H, m), 3.83 (2H, dd, J = 9.4, 5.3 Hz), 4.00-4.21 (4H, m), 4.65 (2H, s), 6.57-6.73 (2H, m), 6.86-7.07 (3H, m), 10.84 (1H, s).
7-フルオロ-6-((3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
1,2-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(10.1 g)、tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシラート(10.4 g) およびTHF (100 mL) の混合物にカリウムtert-ブトキシド (7.16 g) を0 ℃で加え、室温で5時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、NHシリカゲル/シリカゲル (1:1 v/v)でろ過し、減圧下濃縮した。粗結晶を酢酸エチル/ヘプタン(1:15 v/v)で再結晶し、標題化合物 (12.5 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.45 (9H, s), 2.94-3.11 (1H, m), 3.80 (2H, dd, J = 8.9, 5.1 Hz), 4.07-4.15 (2H, m), 4.21 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.99-7.09 (1H, m), 7.31-7.41 (2H, m).
tert-ブチル 3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート (13.4 g)、p-TsOH-H2O (8.03 g) および酢酸エチル (150 mL) の混合物を1.5時間加熱還流した。0 ℃まで冷却後、生じた沈殿物を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物 (14.7 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.29 (3H, s), 3.19-3.38 (1H, m), 3.84-3.93 (2H, m), 4.02-4.12 (2H, m), 4.31 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.06-7.15 (2H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 7.45-7.51 (2H, m), 7.55-7.63 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J = 11.5, 2.0 Hz), 8.59 (2H, brs).
3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)アゼチジン トシル酸塩 (12.6 g)、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (6.31 g)、HOBt-H2O (5.49 g)、EDCI (6.88 g)、DIPEA (12.5 mL) およびDMF (50 mL)の混合物を室温で14時間撹拌した。混合物に0 ℃で水を加えた後、生じた沈殿物を集め、水で洗浄し、減圧下80 ℃で3時間乾燥させた。粗結晶を酢酸エチル/IPA/ヘプタン (1:3:5 v/v/v) で再結晶し、標題化合物 (10.8 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.04-3.20 (1H, m), 3.82-3.94 (2H, m), 4.11-4.23 (2H, m), 4.33 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.65 (2H, s), 6.93-7.04 (2H, m), 7.34-7.44 (1H, m), 7.51-7.60 (1H, m), 7.68 (1H, dd, J = 11.4, 1.9 Hz), 10.84 (1H, s).
6-((3-((2-クロロ-4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシラート (0.500 g)、4-ブロモ-2-クロロフェノール (0.554 g)、およびトリフェニルホスフィン (0.840 g) のTHF (10 mL) 溶液にDIAD (0.631 mL) を室温で加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.00 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.37 (9H, s), 2.89-3.03 (1H, m), 3.66-3.78 (2H, m), 3.87-3.98 (2H, m), 4.18 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.5 Hz).
tert-ブチル 3-((4-ブロモ-2-クロロフェノキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート (0.300 g)、p-TsOH-H2O (0.182 g) および酢酸エチル (5 mL) の混合物を3時間加熱還流した。生じた沈殿物を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物 (0.290 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.29 (3H, s), 3.19-3.27 (1H, m), 3.83-3.96 (2H, m), 3.99-4.09 (2H, m), 4.20 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.06-7.20 (3H, m), 7.43-7.57 (3H, m), 7.71 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.54 (2H, brs).
3-((4-ブロモ-2-クロロフェノキシ)メチル)アゼチジン トシル酸塩(0.280 g)、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (0.110 g) およびDMF (2 mL) の混合物にHATU (0.297 g)およびTEA (0.580 mL)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (0.130 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.99-3.18 (1H, m), 3.84-3.96 (2H, m), 4.09-4.27 (4H, m), 4.65 (2H, s), 6.92-7.05 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.83 (1H, s).
3-フルオロアゼチジン 塩酸塩 (38.0 mg) のトルエン (4 mL) 溶液に、6-(3-((4-ブロモ-2-クロロフェノキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボニル)-7-フルオロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン (80.0 mg)、ナトリウム tert-ブトキシド (98.0 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (15.6 mg) および2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-イソ-プロピル-1,1'-ビフェニル (16.2 mg) を加え、マイクロウェーブ照射下、混合物を110 ℃で45分間加熱した。反応混合物に水を加え、セライトパッドを通過させ、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (16.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.96-3.12 (1H, m), 3.72-3.96 (4H, m), 4.00-4.24 (6H, m), 4.65 (2H, s), 5.28-5.61 (1H, m), 6.41 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 6.56 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.90-7.12 (3H, m), 10.83 (1H, s).
6-((3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
tert-ブチル 3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラート (1.00 g) のDMF (10 mL) 溶液に60 % 水素化ナトリウム (0.277 g) を0 ℃で加えた。混合物を室温で10分間撹拌した後、2-クロロ-4-フルオロベンジル クロリド (1.03 g) をそこに加え、さらに60 ℃で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.82 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.37 (9H, s), 3.65-3.75 (2H, m), 3.96-4.08 (2H, m), 4.31-4.42 (1H, m), 4.48 (2H, s), 7.19-7.29 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.6, 6.4 Hz).
tert-ブチル 3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシラート (1.82 g)、p-TsOH-H2O (1.21 g) および酢酸エチル (10 mL) の混合物を1.5時間加熱還流した。混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルで粉末化し、標題化合物 (1.73 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.29 (3H, s), 3.80-3.92 (2H, m), 4.11-4.21 (2H, m), 4.43-4.52 (1H, m), 4.53 (2H, s), 7.07-7.14 (2H, m), 7.22-7.33 (1H, m), 7.42-7.53 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.6, 6.3 Hz), 8.62 (2H, brs).
3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)アゼチジン トシル酸塩(0.388 g)、7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸 (0.211 g)、HOBt-H2O (0.184 g)、EDCI (0.230 g)、TEA (0.418 mL) およびDMF (5 mL)の混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生じた沈殿物を濾別し、減圧下乾燥させた。粗結晶をメタノール/酢酸エチルで再結晶し、標題化合物 (0.222 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.80-3.97 (2H, m), 4.15-4.29 (2H, m), 4.42-4.49 (1H, m), 4.51 (2H, s), 4.66 (2H, s), 6.93-7.03 (2H, m), 7.19-7.29 (1H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.6, 6.4 Hz), 10.83 (1H, s).
ヒトMGLL cDNAは、ヒトORF Clone(DNAForm社;Clone ID: 100004585)を鋳型としてPCRを行って取得した。PCRは、2種類のPrimer:
5'-CCACCATCATCACGGATCCATGCCAGAGGAAAGTTCCCCCA-3'
〔配列番号1〕
及び
5'-TGGTGCTCGAGTGCGGCCGCTCAGGGTGGGGACGCAGTTC-3'
〔配列番号2〕
を用い、PrimeSTAR MAX DNA Polymerase(タカラバイオ社)を用いて、(1)98℃で1分間の反応の後、(2)98℃で10秒、68℃で10秒のサイクルを25回行い、(3)72℃で1分間反応した。得られたPCR産物をBam HI及びNot I(タカラバイオ社)で切断後、Ligation High(東洋紡社)を用いてpET21HH(V)(pET21a (Novagen社)にHis x6及びTEV Protease認識配列を挿入したもの)のBam HI/Not I部位に挿入し、ECOSTM JM109(ニッポンジーン社)に導入して、大腸菌での発現プラスミドpET21HH(V)/His-hMGLLv2を構築した。
組換え型His-hMAGLタンパク質の調製は、上記で作製したpET21HH(V)/His-hMGLLv2プラスミドでECOSTMCompetent E. coli BL21(DE3) (ニッポンジーン社)を形質転換させて行った。形質転換して得られた大腸菌を10mLのLB培地(1%ペプトン、0.5%酵母エキス、0.5%塩化ナトリウム、0.01%アンピシリン)に接種し、30℃で16時間培養した。得られた培養液5mLを、1Lの主発酵用培地(1.05% M9 MEDIUM BROTH(AMRESCO社)、0.5%酵母エキス、1.5%ソルビトール、1.5%カザミノ酸、0.024%硫酸マグネシウム、0.01%消泡剤PE-L(Wako社)、0.01%アンピシリン)を含む2L 坂口フラスコに移植して、37℃で150rpmの振とう培養を開始した。培養液の濁度が約500クレット単位になった時点で、培養温度を16℃に下げた後イソプロピル-β-D-チオガラクトピラノシド(IPTG)を終濃度1mMとなるように添加し、さらに19時間培養を行った。培養終了後、培養液を遠心分離(4℃、6,000rpm、10分)し、His-hMAGL発現大腸菌を得た。次に、His-hMAGL発現大腸菌を1% TritonX-100、20mM イミダゾール、3mM DTT、5U/ml Benzonase(Merck社)及び150mM NaClを含む50mM Tris-HCl (pH8.0) 100mlに懸濁し十分に冷却後、BRANSON Digital Sonifier 450(セントラル科学貿易社)の3/4" ソリッド型破砕ホーンを用いAMPLITUDE=60%で 15sec/ON、30sec/OFF、3minの超音波処理を行った。更に、この細胞破砕液を遠心分離(4℃、6,000rpm、20min)し上清を得た。精製装置はAKTA explorer 10s(GEヘルスケア・ジャパン社)を用い4℃で行った。得られた上清に終塩濃度0.3Mになるように5M NaCl を添加し、予めbuffer A(0.05%TritonX-100、1mM DTT, 300mM NaClを含んだ50mM Tris-HCl (pH8.0))で平衡化した5mLのNi-NTA Superflow Cartridges(QIAGEN社)に通液、吸着させた後、20mMイミダゾールを含むbuffer Aを用いて十分にカラムを洗浄後、終濃度250mM イミダゾールを含むbuffer Aを用いてHis-hMAGLを溶出させた。溶出液は更に、10% グリセロール、0.05% TritonX-100、1mM DTT、150mM NaClを含んだ50mM Tris-HCl pH8.0で平衡化したHiLoad 16/600 Superdex 200 pg(GEヘルスケア・ジャパン社)でゲルろ過を行った。溶出画分をAmicon Ultra-15 10K(メルクミリポア社)で濃縮し、精製His-hMAGLタンパク質とした。タンパク質濃度は、BSAをスタンダードとしてBCA Protein Assay Kit(サーモフィッシャーサイエンティフィック社)を用いて測定した。
上記で得られたHis-hMAGLを酵素反応用緩衝液(10mM Tris-HCl, pH7.5, 1mM EDTA, 0.025(w/v)% Triton X-100, 0.01% Bovine serum albumin)で7.5 ng/mLの濃度に希釈した。384 well assay plate (Greiner 781280)の各ウェルに、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を上記酵素反応用緩衝液で希釈した溶液5μLずつを添加し、ついで、7.5 ng/mLの濃度に希釈したHis-hMAGL溶液を5μLずつ添加し室温で60分間インキュベーションした。その後、各ウェルに、150μM 2-arachidonylglycerol (Tocris Bioscience社)を5μLずつ添加し、室温で10分間インキュベートした後に2% ギ酸(Wako Pure Chemical社) を10μL加えて反応を停止した。さらに、3μM arachidonic acid-d8(Cayman Chemical社)を含むアセトニトリル50μLを添加し撹拌した。
得られた酵素反応液中のアラキドン酸量はRapidFire-マススペクトロメトリーにより測定し、arachidonic acid-d8の量で補正することにより求めた。ハイスループットオンライン固相抽出はRapidFire300TMシステム(Agilent Technologies社)を用いて行った。サンプルは1.5 mL/分の流速で、超純水/アセトニトリル(70/30, v/v)中 0.2(v/v)% 酢酸(Wako Pure Chemical社)で、SPE C4カートリッジ(Agilent Technologies社)にロードおよび脱塩し、アセトニトリル/超純水(90/10, v/v)に溶解した0.2(v/v)% 酢酸を用いて、0.5 mL/分の流速で溶出し、質量分析部に導入した。インジェクションニードルは、キャリーオーバーを最小限に抑えるために超純水(500ミリ秒)とアセトニトリル(500ミリ秒)で洗浄した。吸引時間(インジェクションループ5 μL)、ロード/洗浄時間、溶出時間、および再平衡化時間はそれぞれ300、3000、4250、および1000ミリ秒、合計サイクル時間を約10.0秒に調整した。RapidFire300システムは、RapidFire UIソフトウェアバージョン3.6(Agilent Technologies社)によって制御した。
生成物の質量分析は、エレクトロスプレーイオンソース(TurboIon SprayTM)を装備したAPI4000TMトリプル四重極質量分析計(AB SCIEX社)を用いてnegative selected reaction monitoring(SRM)モードで行った。SRMの条件を以下に示す。機器のパラメータは以下のように最適化した:キャピラリー温度 600℃、イオンスプレー電圧 -4.5 kV、コリジョンガス 8、カーテンガス15psi、イオンソースガス1 60 psi、イオンソースガス2 60 psi。質量分析計はAnalystTMソフトウェアバージョン1.5.1(AB SCIEX社)で制御した。
ピーク面積積分の解析はRapidFire integratorソフトウェアバージョン3.6(Agilent Technologies社)を用いて行った。
MAGL阻害率(%)は以下の計算式に従って求めた。
(1−(試験化合物添加群のアラキドン酸生成量−酵素無添加群のアラキドン酸生成量)÷(試験化合物非添加群のアラキドン酸生成量−酵素無添加群のアラキドン酸生成量))×100
結果を以下の表5に示す。
マウスは、8週齢雄性C57BL/6Jマウス(日本クレア社)を用いた(6匹/群)。投与液は、試験化合物(化合物1(実施例102の化合物)、化合物2(実施例188の化合物)、化合物3(実施例322の化合物))を0.5%メチルセルロース溶液(和光純薬社)で懸濁し、調製した。試験化合物の用量は、10mg/kg/10mLとなるように調製した。試験化合物は、10mg/kgとなるように強制経口投与を行った。試験化合物投与後に大脳を摘出し(試験化合物投与後摘出時間は表6に記載)、大脳半球を採取した。取得した大脳半球はドライアイス上で凍結させ、凍結組織重量を測定した。
液体クロマトグラフィーは、島津LC20Aシステム(島津製作所)を使用した。XBridge C18(2.5μm、2.1×50mm、ウォーターズ社)をカラム温度60℃、流速0.3mL/minで使用し、移動相A(0.01%酢酸−1mMアンモニア−2μMエチレンジアミン4酢酸2ナトリウム/水)と移動相B(0.01%酢酸−0.2mMアンモニア/エタノール−イソプロパノール(3:2、v/v))によるグラジエント溶出法により分離を行った。グラジエント条件は以下の通り:0−1min、1%B;1−1.2min、1−55%B;1.2−2.7min,55−75%B;2.7−3.5min、75−99%B;3.5−6min、99%B;6−8min、1%B。
質量分析計は、QTRAP5500(AB SCIEX社)を使用した。液体クロマトグラフィーからの溶出液を、直接ターボスプレーイオン化法によりイオン化し、(5Z, 8Z, 11Z, 14Z)5,8,11,14−エイコサテトラエン酸(AA)およびAA−d8は陰イオンモード、5Z, 8Z, 11Z, 14Z)5,8,11,14−エイコサテトラエン酸−2−グリセロールエステル(2−AG)および2−AG−d8は陽イオンモードによる測定を行った。質量分析計によるそれぞれの分子の検出条件は表7を参照。
検量線用溶液は、最終濃度が0.05, 0.025, 0.05, 0.1, 0.25, 0.5, 1.25, 2.5, 5nmol/mL IPAとなるように作成した。これらの検量線溶液を95μLの内部標準溶液と混和し、5μLを液体クロマトグラフィー質量分析計に導入し分析を行った。検量線は、1/xの重み付けによる回帰直線により作成した。検量線は、真度100±15%、R2>0.995であることを確認し、定量性を確認した。
試験化合物投与群の濃度 ÷ 対照群の濃度
結果を図1および図2に示す。
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
1.カプセル剤
(1)実施例1で得られた化合物 10mg
(2)ラクトース 90mg
(3)微結晶セルロース 70mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 10mg
1カプセル 180mg
上記(1)、(2)および(3)の全量と5mgの(4)を混和した後、顆粒化し、これに残りの(4)を5mg加えて、全体をゼラチンカプセルに封入する。
(1)実施例1で得られた化合物 10mg
(2)ラクトース 35mg
(3)コーンスターチ 150mg
(4)微結晶セルロース 30mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 5mg
1錠 230mg
上記(1)、(2)および(3)の全量と20mgの(4)および2.5mgの(5)を混和した後、顆粒化し、この顆粒に残りの(4)を10mgおよび(5)を2.5mg加えて加圧成型し、錠剤とする。
Claims (20)
- 式(I):
[式中、
mおよびnは、それぞれ独立して0または1を示し、
環Aは、さらに置換されていてもよい、C 3−10 シクロアルカンと縮合していてもよいC 6−14 アリール基、さらに置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基、さらに置換されていてもよいC 3−10 シクロアルキル基、またはさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基を示し、
環Bは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Dは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を示し、
Lは、−CH2−O−CH2−、−O−CR1R2−、−CH(R1)−O−、−CF2−CH2−、−CH2−CF2−または−CF2−を示し、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、
XおよびYは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Zは、−O−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH2−、−O−または−S−を示す。]
で表される化合物(ただし、7-((4-(フェノキシメチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、7-((4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、および7-((4-((2-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンを除く。)またはその塩。 - 式(I):
[式中、
mおよびnは、それぞれ独立して0または1を示し、
環Aは、さらに置換されていてもよい、C 3−10 シクロアルカンと縮合していてもよいC 6−14 アリール基、さらに置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基、さらに置換されていてもよいC 3−10 シクロアルキル基、またはさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基を示し、
環Bは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Dは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を示し、
Lは、−CH2−O−CH2−または−O−CH2−を示し、
XおよびYは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Zは、−O−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH2−、−O−または−S−を示す。]
で表される化合物(ただし、7-((4-(フェノキシメチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、7-((4-((3-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、および7-((4-((2-メトキシフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンを除く。)またはその塩。 - 環Bが、さらに置換されていてもよいアゼチジン環、またはさらに置換されていてもよいピペリジン環である、請求項1または2記載の化合物またはその塩。
- 環Bが、さらに置換されていてもよいアゼチジン環である、請求項1または2記載の化合物またはその塩。
- XおよびYが、いずれも炭素原子である、請求項1または2記載の化合物またはその塩。
- Zが、−O−CH2−または−O−である、請求項1または2記載の化合物またはその塩。
- Lが、−O−CH2−または−CH2−O−である、請求項1記載の化合物またはその塩。
- 環Aが、
(1)さらに置換されていてもよい、C3−10シクロアルカンと縮合していてもよいC6−14アリール基、
(2)さらに置換されていてもよいピリジル基、
(3)さらに置換されていてもよいピリミジニル基、
(4)さらに置換されていてもよいイミダゾピリジル基、
(5)さらに置換されていてもよいベンゾチアゾリル基、
(6)さらに置換されていてもよいインダゾリル基、
(7)さらに置換されていてもよいピラゾリル基、
(8)さらに置換されていてもよいベンゾオキサゾリル基、
(9)さらに置換されていてもよいベンゾイソオキサゾリル基、
(10)さらに置換されていてもよいキノキサリニル基、
(11)さらに置換されていてもよいキノリル基、
(12)さらに置換されていてもよいイソキノリル基、
(13)さらに置換されていてもよいピラゾロピリジル基、
(14)さらに置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、
(15)さらに置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
(16)さらに置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基、または
(17)さらに置換されていてもよいジヒドロピラノピリジル基
である、請求項1または2記載の化合物またはその塩。 - mおよびnが、それぞれ独立して0または1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(iii)シアノ基、
(iv)(a)ハロゲン原子、および
(b)ヒドロキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(v)C3−10シクロアルキル基、
(vi)C2−6アルケニル基、
(vii)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(viii)C1−6アルキルスルホニル基、
(ix)1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(x)C6−14アリールオキシ基、
(xi)(a)ハロゲン原子、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(c)C3−10シクロアルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基、および
(xii)(a)C1−6アルキル基、および
(b)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい、C3−10シクロアルカンと縮合していてもよいC6−14アリール基、
(2)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルキル基、
(iii)アミノ基、
(iv)C1−6アルキル−カルボニル基、
(v)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基、および
(vi)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基、
(3)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、または
(4)1ないし3個のC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基
であり;
環Bが、
(1)(i)ハロゲン原子、および
(ii)C1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)ピロリジン環、または
(3)(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ基、および
(iii)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルキル基、および
(iii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)1ないし3個のC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよいピリジン環
であり;
Lが、
(1)−CH2−O−CH2−、
(2)−O−CR1R2−(式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、または(2)ヒドロキシ基およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基である。)、
(3)−CH(R1)−O−(式中、R1は、水素原子またはC1−6アルキル基である。)、
(4)−CF2−CH2−、または
(5)−CF2−
であり;
Xが、炭素原子または窒素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH2−または−O−である;
請求項1記載の化合物またはその塩。 - mおよびnが、共に0または共に1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(iv)C2−6アルケニル基、
(v)(a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(vi)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)インダニル基、
(3)テトラヒドロナフチル基、または
(4)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり;
環Bが、
(1)アゼチジン環、または
(2)1ないし3個のヒドロキシ基でさらに置換されていてもよいピペリジン環
であり;
環Dが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−6アルキル基、および
(iii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、−O−CH2−または−CH2−O−であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−または−O−である;
請求項1記載の化合物またはその塩。 - mおよびnが、共に0または共に1であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(iv)(a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(v)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、
(2)テトラヒドロナフチル基、または
(3)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいピリジル基
であり;
環Bが、アゼチジン環またはピペリジン環であり;
環Dが、
(1)1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよいベンゼン環、または
(2)ピリジン環
であり;
Lが、−O−CH2−または−CH2−O−であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子または窒素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−である;
請求項1記載の化合物またはその塩。 - mおよびnが、共に0であり;
環Aが、
(1)(i)(a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピリジル基、および
(ii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基
であり;
環Bが、アゼチジン環であり;
環Dが、1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されたベンゼン環であり;
Lが、−O−CH2−または−CH2−O−であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−である;
請求項1記載の化合物またはその塩。 - mおよびnが、共に0であり;
環Aが、
(1)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、および
(iii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたフェニル基、または
(2)テトラヒドロナフチル基
であり;
環Bが、アゼチジン環であり;
環Dが、1ないし3個のハロゲン原子でさらに置換されたベンゼン環であり;
Lが、−O−CH2−または−CH2−O−であり;
Xが、炭素原子であり;
Yが、炭素原子であり;かつ
Zが、−O−CH2−である;
請求項1記載の化合物またはその塩。 - 7-フルオロ-6-((3-((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルオキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩。
- 7-フルオロ-6-((3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩。
- 6-((3-((2-クロロ-4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェノキシ)メチル)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩。
- 6-((3-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-フルオロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン、またはその塩。
- 式(I):
[式中、
mおよびnは、それぞれ独立して0または1を示し、
環Aは、さらに置換されていてもよい、C 3−10 シクロアルカンと縮合していてもよいC 6−14 アリール基、さらに置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基、さらに置換されていてもよいC 3−10 シクロアルキル基、またはさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基を示し、
環Bは、それぞれさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を示し、
環Dは、さらに置換されていてもよい6員芳香環を示し、
Lは、−CH2−O−CH2−、−O−CR1R2−、−CH(R1)−O−、−CF2−CH2−、−CH2−CF2−または−CF2−を示し、
R1およびR2は、それぞれ独立して水素原子、または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示し、
XおよびYは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子を示し、
Zは、−O−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH2−、−O−または−S−を示す。]
で表される化合物またはその塩を含有してなる医薬。 - モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤である、請求項18記載の医薬。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療剤である、請求項18記載の医薬。
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