CN112341396B - 一种新型单酰基甘油酯酶抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型单酰基甘油酯酶抑制剂及其制备方法和应用。具体提供了一类式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其氘代衍生物。实验结果表明，本发明提供的化合物能够有效抑制MAGL活性，可以用来制备MAGL抑制剂，以及制备预防和/或治疗与MAGL活性异常的相关疾病(包括子宫内膜癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、神经退行性疾病等)的药物，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种新型单酰基甘油酯酶抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
单酰基甘油酯酶(Monoacylglycerol lipase,MAGL)，又称单酰甘油脂肪酶，是一种丝氨酸水解酶，不仅能在脂质代谢中将三酰甘油分解为游离脂肪酸和甘油，为机体供能，而且能够水解2-花生四烯酸甘油酯(2-AG)，调节体内大麻素系统信号转导。单酰基甘油酯酶是丝氨酸水解酶家族中的一员，丝氨酸水解酶家族包括250种不同的蛋白酶，是原核和真核细胞中最庞大的酶家族之一。
2012年，在阿尔茨海默氏病小鼠模型中证实，抑制MAGL能够显著降低淀粉样神经病理，减少神经炎症和退化，改善突触和认知功能，因此抑制MAGL表达的药物可以为神经退行性疾病提供新的治疗方法。Nomura等人(Monoacylglycerol lipase regulates a fattyacid network that promotes cancer pathogenesis，Cell 140,49–61,January 8,2010)研究发现MAGL在很多人类肿瘤侵袭性细胞中表达，同时它能够刺激肿瘤的生长。张晓丹等人在《单酰甘油脂肪酶在子宫内膜癌中的表达及意义》中报道了MAGL的表达与子宫内膜癌的患病风险及侵袭性密切相关,MAGL可能在子宫内膜癌的发生发展中起到重要作用,有可能成为预防和治疗子宫内膜癌的新靶点。叶霖在《单酰基甘油脂肪酶在大肠癌中的作用及其作用机制的初步探讨》中报道了单酰基甘油脂肪酶主要作用于脂肪的分解代谢,将单酰基甘油水解并产生游离脂酸；其研究表明MAGL敲低后在体内和体外均对大肠癌细胞的生长有明显的抑制作用，对肿瘤细胞的活性，侵袭性及细胞周期都有明显的抑制，同时，cyclin和bcl-2的表达也随着MAGL敲低而减低，这为大肠癌的治疗提供了新的靶点。因此，开发出能够有效抑制MAGL表达的药物，对治疗与MAGL表达相关的肿瘤治疗具有非常重要的意义。
目前，虽然已有一些MAGL抑制剂的报道，但现有的大部分MAGL抑制剂都属于不可逆性抑制剂，其抑制活性普遍较差。因此，亟需开发出新型的对MAGL具有高效抑制作用的抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型单酰基甘油酯酶抑制剂及其制备方法和应用。
本发明提供了一种式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其氘代衍生物：
其中，X为N或CRa，Y为N或CRb，P为N或CRc，Ra、Rb、Rc各自独立的选自氢、卤素、卤代或未卤代的C1～6烷基、卤代或未卤代的C1～6烷氧基；
n为0～5的整数；
n个R1各自独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、卤代或未卤代的C1～6烷基、卤代或未卤代的C1～6烷氧基、X1R4、NR6R7；X1为无、O或S，R4为芳基或杂芳基，R6、R7各自独立的选自H、C1～6烷基；
R2选自氢、C1～6烷基或C1～6烷氧基；
R3选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基；
M选自无、C1～6亚烷基、L0M1L2；L0、L2各自独立的选自无、C1～6亚烷基，M1选自CO、NH、CONH、NHCO；
且当R2为氢、R3为氢时，M不为C1～6亚烷基。
进一步地，述化合物的结构如式II-1或式II-2所示：
其中，P为N或CH；
n为0～4的整数；
n个R1各自独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、卤代或未卤代的C1～5烷基、卤代或未卤代的C1～5烷氧基、X1R4、NR6R7；X1为无、O或S，R4为芳基或杂芳基，R6、R7各自独立的选自H、C1～5烷基；
R2选自氢、C1～5烷基或C1～5烷氧基；
R3选自氢、C1～5烷基、C1～5烷氧基；
M选自无、C1～5亚烷基、L0M1L2；L0、L2各自独立的选自无、C1～5亚烷基，M1选自CO、NH、CONH、NHCO。
进一步地，所述化合物的结构如式III所示：
其中，R1a、R1b、R1c各自独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、卤代或未卤代的C1～4烷基、卤代或未卤代的C1～4烷氧基、X1R4、NR6R7；X1为无、O或S，R4为苯基，R6、R7各自独立的选自H、C1～3烷基；优选的，所述卤素为F、Cl、Br、I，所述卤代的C1～4烷基为CF3，所述卤代的C1～4烷氧基为OCF3；
R2选自氢、C1～4烷基或C1～4烷氧基；
R3选自氢、C1～4烷基、C1～4烷氧基。
进一步地，所述化合物的结构如式IV所示：
其中，R1a、R1b、R1c各自独立的选自氢、羟基、硝基、卤素、卤代或未卤代的C1～4烷基、卤代或未卤代的C1～4烷氧基、X1R4、NR6R7；X1为无、O或S，R4为苯基，R6、R7各自独立的选自H、C1～3烷基；优选的，所述卤素为F、Cl、Br、I，所述卤代的C1～4烷基为CF3，所述卤代的C1～4烷氧基为OCF3；
R2选自氢、C1～4烷基或C1～4烷氧基；
R3选自氢、C1～4烷基、C1～4烷氧基；
w为1～5的整数。
进一步地，所述化合物的结构如式V所示：
其中，P为N或CH；
t为0或1；
R2选自氢或C1～3烷基；
R1选自氢、羟基、硝基、卤素、卤代或未卤代的C1～3烷基，所述卤素优选为F、Cl、Br。
进一步地，所述化合物的结构为以下结构之一：
本发明还提供了一种药物，所述药物是以上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其氘代衍生物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂；
优选的，所述制剂为口服制剂，更优选为汤剂、口服液、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂或片剂。
本发明还提供了上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其氘代衍生物、或式VI所示化合物、或化合物20在制备单酰基甘油酯酶抑制剂中的用途；
式VI所示化合物中，s为0～3的整数；R5选自氢、羟基、硝基、卤素、卤代或未卤代的C1～3烷基、卤代或未卤代的C1～3烷氧基、X1aR4a；X1a为无、O或S，R4a为取代或未取代的苯基，所述取代基为卤代或未卤代的C1～3烷氧基；
优选的，式VI所示化合物为化合物10或化合物13：
本发明还提供了上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其氘代衍生物、或式VI所示化合物、或化合物20在制备预防和/或治疗疾病的药物中的用途，所述疾病是与单酰基甘油酯酶活性异常相关的疾病；其中，式VI所示化合物和化合物20如上所述。
进一步地，所述与单酰基甘油酯酶活性异常相关的疾病为子宫内膜癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌或神经退行性疾病。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表示任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。例如，C1～6烷基是指包含1～6个碳原子的直链或支链的烷基。类似的，C1～6烷氧基是指包含1～6个碳原子的直链或支链的烷氧基。
芳基指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的。
杂芳基指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。这里所指的杂原子包括氧、硫和氮。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
“盐”是将化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和/或碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。
本发明中所述药学上可接受的盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
氘代衍生物是指化合物中的一个或两个以上的氢原子被氘替换后得到的化合物。
卤素为氟、氯、溴或碘。
实验结果表明，本发明提供的化合物能够有效抑制MAGL活性，可以用来制备MAGL抑制剂，以及制备预防和/或治疗与MAGL活性异常的相关疾病(包括子宫内膜癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、神经退行性疾病等)的药物，具有广阔的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1、制备((2R，3S)-2,3-二甲基-4-苯基哌嗪-1-基)(萘-2-基)甲酮(5A)
在2,3-二甲基吡嗪(2.56g，23.67mmol)的乙醇溶液(100mL)中加入钯炭(2.1g,10％)。反应混合物在40℃，H2环境(55-60psi)下搅拌3天。LC-MS显示反应完成后，过滤并浓缩，得到无色油状中间体2,3-二甲基哌嗪(1)(2.1g，产率79.2％)。MS(ESI)M/Z：115.4[M+H]+。
接着，在N2环境下于0℃向2,3-二甲基哌嗪(2.1g，18.4mmol)和三乙胺(5.6g，55.2mmol)的DCM溶液(20mL)中加入Boc2O(2.8g，12.9mmol)。混合物在室温下搅拌1小时。LC-MS显示反应完成后，将混合物浓缩，然后加入水(30mL)，用DCM萃取(20mL×3)。合并的有机溶液，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩，最后得到黄色油状物2,3-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2)(2.6g，产率66.7％)。MS(ESI)M/Z：215.3[M+H]+。
将2,3-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(900mg，4.2mmol)溶于甲苯(10mL)中，然后分别加入溴苯(984mg，6.3mmol)，醋酸钯(94mg，0.42mmol)，t-BuONa(606mg，6.3mmol)和t-Bu3P(255mg，1.2mmol)，所得混合物在110℃搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，将反应液浓缩，然后加入水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并的有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗产物，柱层析纯化后得到2,3-二甲基-4-苯基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3)(1.0g，产率83.3％)，为黄色油状。MS(ESI)M/Z：291.3[M+H]+。
将2,3-二甲基-4-苯基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g，3.45mmol)加入HCl的乙酸乙酯溶液中(8mL，3M，24mmol)，在室温下搅拌2h。LC-MS显示反应完成后，将反应液进行真空浓缩，得2,3-二甲基-1-苯基哌嗪盐酸盐(4)(640mg，产率97.7％)，MS(ESI)M/Z：191.3[M+H]+。
将2,3-二甲基-1-苯基哌嗪盐酸盐(178mg，0.79mmol)溶于DMF(2mL)中，然后向其中加入2-萘甲酰氯(165mg，0.87mmol)和DIPEA(407mg，3.16mmol)，在室温下搅拌2小时。LCMS显示反应完成后，将反应液进行浓缩，然后进行HPLC纯化，得到两个白色固体，其中一个为((2R，3S)-2,3-二甲基-4-苯基哌嗪-1-基)(萘-2-基)甲酮(5A)(30mg，产率11％)。MS(ESI)M/Z：345.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.02-7.99(m,4H),7.59-7.53(m,3H),7.32-7.29(m,2H),7.18-7.11(m,3H),4.29(brs,1H),3.86(brs,1H),3.39(brs,1H),3.17(brs,1H),2.93(brs,2H),1.31(d,J＝5.6Hz,3H),0.74(d,J＝3.6Hz,3H).
实施例2、制备((2S，3S)-2,3-二甲基-4-苯基哌嗪-1-基)(萘-2-基)甲酮(5B)
上述所得另一白色固体为((2S，3S)-2,3-二甲基-4-苯基哌嗪-1-基)(萘-2-基)甲酮(5B)(30mg，产率11％)。MS(ESI)M/Z：345.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.03-7.97(m,4H),7.61-7.49(m,3H),7.21-7.19(m,2H),6.88(brs,2H),6.75(t,J＝6.8Hz,1H),4.70-4.47(m,1H),4.06-3.76(m,1H),3.67-3.53(m,1H),3.49-3.28(m,1H),3.23-3.03(m,2H),1.44-1.40(m,3H),0.96(dd,J1＝5.6Hz,J2＝63.6Hz,3H).
实施例3、制备((2R，3S)-2,3-二甲基-4-苯基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(6A)
将2,3-二甲基-1-苯基哌嗪盐酸盐(178mg，0.79mmol)溶解在DMF(2mL)中，然后加入2-萘甲酰氯(165mg，0.87mmol)和DIPEA(407mg，3.16mmol)，所得反应液在室温下搅拌2h。反应完成后，过滤、浓缩，所得粗产物用HPLC纯化，得到白色固体((2R，3S)-2,3-二甲基-4-苯基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(6A)(30mg，产率11％)。MS(ESI)M/Z：345.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.01-7.98(m,2H),7.95-7.68(m,1H),7.66-7.45(m,4H),7.30(t,J＝7.6Hz,2H),7.21-7.09(m,3H),4.81-4.53(m,1H),3.48-3.47(m,0.5H),3.35-3.28(m,1.5H),3.23-2.66(m,3H),1.44-1.07(m,3H),0.88-0.47(m,3H).
实施例4、制备((2S，3S)-2,3-二甲基-4-苯基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(6B)
所得另一白色固体为((2S，3S)-2,3-二甲基-4-苯基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(6B)(30mg，产率11％)。MS(ESI)M/Z：345.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.01(brs,2H),7.91-7.65(m,1H),7.65-7.41(m,4H),7.02(brs,2H),6.86(t,J＝6.0Hz,2H),6.75(t,J＝6.8Hz,1H),4.86-4.61(m,1H),4.07-3.67(m,1H),3.47-3.39(m,1H),3.35-3.28(m,1H),3.52.2.65(m,2H),1.53-1.16(m,3H),1.14-0.66(m,3H).
实施例5、制备(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)(苯基)甲酮(8)
将3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(20g，100mmol)溶解在甲苯(150mL)中，然后分别加入溴苯(18.7g，120mmol)，醋酸钯(2.2g，10mmol)，t-BuONa(14.4g，150mmol)和t-Bu3P(6.1g，30mmol)，所得反应液加热至110℃，搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，将混合物浓缩，然后加入水(200mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(150mL×3)。所得有机相用Na2SO4干燥，然后过滤、浓缩得到粗产物，然后柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝60/40)，得到3-甲基-4-苯基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(7)(23g，产率83.3％)，为黄色油状。MS(ESI)M/Z：277.4[M+H]+。
将化合物3-甲基-4-苯基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(23g，83.3mmol)加入到HCl乙酸乙酯(100mL，3M，300mmol)的溶液中，在室温下搅拌2h。LC-MS显示反应完成后，过滤得到黄色固体2-甲基-1-苯基哌嗪盐酸盐粗产物(13g，产率89.0％)。MS(ESI)M/Z：177.4[M+H]+。
将2-甲基-1-苯基哌嗪盐酸盐(212mg，1.0mmol)溶于DMF(2mL)中，然后加入苯甲酸(134mg，1.1mmol)，HATU(570mg，1.5mmol)和DIPEA(387mg，3.0mmol)，所得反应液在室温下搅拌2小时。LC-MS显示反应完成后，用HPLC纯化，得到白色固体状的(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)(苯基)甲酮(8)(40mg，产率14.3％)，MS(ESI)M/Z：281.4[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.47(brs,5H),7.22(t,J＝6.8Hz,2H),6.91(d,J＝7.2Hz,2H),6.78(t,J＝6.8Hz,1H),4.40-3.92(m,2H),3.61-3.46(m,2H),3.34-3.05(m,2H),2.99(brs,1H),0.89(d,J＝54.4Hz,3H)。
实施例6、制备(4-甲氧基苯基)(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(9)
将2-甲基-1-苯基哌嗪盐酸盐(212mg，1mmol)溶于DMF(3mL)中，然后加入HATU(570mg，1.5mmol)，4-甲氧基苯甲酸(190mg，1.2mmol)和DIPEA(520mg，4mmol)，得到的反应液在室温下搅拌5h。然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到白色固体(4-甲氧基苯基)(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(9)(130mg，产率41.94％)。MS(ESI)M/Z：311.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.41(d,J＝7.6Hz,2H),7.22(t,J＝7.6Hz,2H),7.01(d,J＝8.0Hz,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,2H),6.78(t,J＝7.2Hz,1H),4.55-3.92(m,2H),3.80(s,3H),3.60-3.10(m,4H),3.10-2.90(m,1H),0.87(brs,3H).
实施例7、制备(4-氟苯基)(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(10)
将2-甲基-1-苯基哌嗪盐酸盐(212mg，1mmol)溶解在DMF(3mL)中，然后加入HATU(570mg，1.5mmol)，4-氟苯甲酸(168mg，1.2mmol)和DIPEA(520mg，4mmol)，得到的反应液在室温下搅拌5h。然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到白色固体(4-氟苯基)(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(10)(160mg，产率53.7％)。MS(ESI)M/Z：299.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.51(brs,2H),7.31(t,J＝8.8Hz,2H),7.22(t,J＝8.0Hz,2H),6.90(d,J＝12Hz,2H),6.78(t,J＝7.2Hz,1H),4.37-3.93(m,2H),3.61-3.57(m,1H),3.34-3.21(m,3H),3.01-2.99(m,1H),0.88(d,J＝40.4Hz,3H).
实施例8、制备(4-氯苯基)(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(11)
将2-甲基-1-苯基哌嗪盐酸盐(212mg，1mmol)溶解在DMF(3mL)中，然后加入HATU(570mg，1.5mmol)，4-氯苯甲酸(187mg，1.2mmol)和DIPEA(520mg，4mmol)，得到的反应液在室温下搅拌5h。然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到白色固体(4-氯苯基)(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(11)(90mg，产率28.66％)。MS(ESI)M/Z：315.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.55-7.53(m,2H),7.47(brs,2H),7.22(t,J＝8.4Hz,2H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),6.78(t,J＝7.6Hz,1H),4.36-3.92(m,2H),3.57-3.53(m,1H),3.35-3.10(m,3H),2.99(brs,1H),0.82(d,J＝50.4Hz,3H).
实施例9、制备(4-溴苯基)(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(12)
将2-甲基-1-苯基哌嗪盐酸盐(212mg，1mmol)溶解在DMF(3mL)中，然后加入HATU(570mg，1.5mmol)，4-溴苯甲酸(240mg，1.2mmol)和DIPEA(520mg，4mmol)，得到的反应液在室温下搅拌5h。然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到白色固体(4-溴苯基)(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(12)(185mg，产率51.7％)。MS(ESI)M/Z：359.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(brs,2H),7.22(t,J＝7.6Hz,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),6.78(t,J＝7.2Hz,1H),4.36-3.92(m,2H),3.56-3.52(m,1H),3.19-3.05(m,3H),3.01-2.99(m,1H),0.88(d,J＝50.8Hz,3H).
实施例10、制备(3-溴苯基)(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(13)
将2-甲基-1-苯基哌嗪盐酸盐(212mg，1mmol)溶解在DMF(2mL)中，然后加入3-溴苯甲酸(240mg，1.2mmol)，HATU(570mg，1.5mmol)和DIPEA(387mg，3.0mmol)，得到的反应液在室温下搅拌5h。然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到白色固体(3-溴苯基)(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(13)(30mg，产率11.2％)。MS(ESI)M/Z：359.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.70-7.64(m,2H),7.46-7.43(m,2H),7.22(t,J＝8.2Hz,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,2H),6.78(t,J＝7.2Hz,1H),4.39-3.92(m,2H),3.57-3.35(m,2H),3.32-3.14(m,2H),2.99(brs,1H),0.88(d,J＝52.0Hz,3H).
实施例11、制备(2-溴苯基)(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(14)
将2-甲基-1-苯基哌嗪盐酸盐(212mg，1mmol)溶解在DMF(3mL)中，然后加入HATU(570mg，1.5mmol)，2-溴苯甲酸(240mg，1.2mmol)和DIPEA(520mg，4mmol)，得到的反应液在室温下搅拌5h。然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到白色固体(2-溴苯基)(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(14)(185mg，产率63.41％)。MS(ESI)M/Z：359.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.74-7.68(m,1H),7.50-7.45(m,1H),7.41-7.35(m,2H),7.22(t,J＝7.6Hz,2H),6.91-6.88(m,2H),6.80-6.76(m,1H),4.50-3.84(m,2H),3.47-3.40(m,1H),3.27-3.17(m,2H),3.14-2.82(m,2H),1.05-0.80(m,3H).
实施例12、制备(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲酮(15)
将2-甲基-1-苯基哌嗪盐酸盐(212mg，1mmol)溶解在DMF(3mL)中，然后加入HATU(570mg，1.5mmol)，4-(三氟甲氧基)苯甲酸(240mg，1.2mmol)和DIPEA(520mg，4mmol)，得到的反应液在室温下搅拌5h。然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到白色固体(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲酮(15)(109mg，产率30.62％)。MS(ESI)M/Z：365.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.59(brs,2H),7.47(d,J＝7.6Hz,2H),7.22(t,J＝7.6Hz,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),6.78(t,J＝7.2Hz,1H),4.38-3.93(m,2H),3.65-3.52(m,1H),3.45-3.10(m,3H),3.00(brs,1H),0.88(d,J＝51.2Hz,3H).
实施例13、制备[1,1'-联苯]-4-基(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(16)
将2-甲基-1-苯基哌嗪盐酸盐(212mg，1mmol)溶解在DMF(3mL)中，然后加入HATU(570mg，1.5mmol)，[1,1'-联苯]-4-羧酸(240mg，1.2mmol)和DIPEA(520mg，4mmol)，得到的反应液在室温下搅拌5h。然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到白色固体[1,1'-联苯]-4-基(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(16)(185mg，产率51.9％)。MS(ESI)M/Z：357.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.76(d,J＝8Hz,2H),7.72(d,J＝7.6Hz,2H),7.48-7.54(m,4H),7.43-7.39(m,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,2H),6.91(d,J＝8Hz,2H),6.78(t,J＝7.2Hz,1H),4.41-3.95(m,2H),3.70-3.50(m,1H),3.40-3.10(m,3H),3.01(brs,1H),0.88(d,J＝47.6Hz,3H).
实施例14、制备[1,1'-联苯]-3-基(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(17)
将2-甲基-1-苯基哌嗪盐酸盐(212mg，1mmol)溶解在DMF(3mL)中，然后加入HATU(570mg，1.5mmol)，[1,1'-联苯]-3-羧酸(240mg，1.2mmol)和DIPEA(520mg，4mmol)，得到的反应液在室温下搅拌5h。然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到白色固体[1,1'-联苯]-3-基(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(17)(209mg，产率58.7％)。MS(ESI)M/Z：357.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.76(d,J＝8Hz,1H),7.70(t,J＝6.4Hz,3H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,2H),7.42-7.38(m,2H),7.22(t,J＝8Hz,2H),6.90(d,J＝8Hz,2H),6.78(t,J＝8Hz,1H),4.43-3.93(m,2H),3.70-3.56(m,1H),3.40-3.10(m,3H),3.01(brs,1H),0.92(d,J＝54.8Hz,3H).
实施例15、制备[1,1'-联苯]-2-基(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(18)
将2-甲基-1-苯基哌嗪盐酸盐(212mg，1mmol)向溶解在DMF(3mL)中，然后加入HATU(570mg，1.5mmol)，[1,1'-联苯]-2-羧酸(240mg，1.2mmol)和DIPEA(520mg，4mmol)，得到的反应液在室温下搅拌5h。然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到白色固体[1,1'-联苯]-2-基(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(18)(139mg，产率39.04％)。MS(ESI)M/Z：357.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.55-7.34(m,9H),7.20-7.13(m,2H),6.82-6.68(m,3H),4.12-3.25(m,1.5H),3.16-3.12(m,0.5H),3.12-2.93(m,3H),2.73-2.62(m,1H),2.61-2.53(m,0.5H),2.12-2.00(m,0.5H),0.92-0.22(m,3H).
实施例16、制备环己基(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(19)
将2-甲基-1-苯基哌嗪盐酸盐(212mg，1mmol)溶解在DMF(3mL)中，然后加入HATU(570mg，1.5mmol)，环己烷羧酸(153mg，1.2mmol)和DIPEA(520mg，4mmol)，得到的反应液在室温下搅拌5h。然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到白色固体环己基(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(19)(75mg，产率26.22％)。MS(ESI)M/Z：287.5[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.22(t,J＝8Hz,2H),6.90(d,J＝8Hz,2H),6.77(t,J＝7.2Hz,1H),4.26-3.76(m,3H),3.55-3.18(m,2H),3.12-2.61(m,2H),2.73-2.55(m,1H),1.80-1.55(m,5H),1.55-1.22(m,4H),1.22-1.10(m,1H),0.85(dd,J＝6.4,42.4Hz,3H).
实施例17、制备(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)(5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲酮(20)
将2-甲基-1-苯基哌嗪盐酸盐(212mg，1.0mmol)溶解在DMF(2mL)中，然后加入5,6,7,8-四氢萘-1-甲酸(211mg，1.2mmol)，HATU(570mg，1.5mmol)和DIPEA(387mg，3mmol)，得到的反应液在室温下搅拌5h。然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到白色固体(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)(5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲酮(20)(40mg，产率12.0％)。MS(ESI)M/Z：335.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.28-7.23(m,2H),7.19-7.09(m,2H),7.05-6.90(m,3H),6.84-6.77(m,1H),4.48-4.19(m,1H),4.13-3.84(m,1H),3.43-3.32(m,2H),3.26-3.10(m,2H),2.98-2.85(m,1H),2.82-2.76(m,2H),2.63-2.54(m,1H),2.50-2.44(m,1H),1.74-1.72(m,4H),1.18-0.77(m,3H).
实施例18、制备(十氢萘-1-基)(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(21)
将2-甲基-1-苯基哌嗪盐酸盐(212mg，1.0mmol)溶解在DMF(2mL)中，然后加入十氢萘-1-羧酸(218mg，1.2mmol)，HATU(570mg，1.5mmol)和DIPEA(387mg，3mmol)，得到的反应液在室温下搅拌5h。然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到白色固体(十氢萘-1-基)(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(21)(40mg，产率12.0％)。MS(ESI)M/Z：341.5[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.27(brs,2H),7.17-7.02(m,1H),7.00-6.91(m,1H),6.86(brs,1H),4.30-3.92(m,2H),3.75-3.59(m,1H),3.43-3.33(m,1H),3.28-3.25(m,1H),3.04-2.92(m,1H),2.86-2.73(m,1H),2.50-2.19(m,1H),2.18-1.58(m,6H),1.55-1.30(m,7H),1.22-1.06(m,3H),0.98-0.81(m,3H).
实施例19、制备(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)(4-苯氧基苯基)甲酮(22)
将2-甲基-1-苯基哌嗪盐酸盐(212mg，1.0mmol)溶解在DMF(2mL)中，然后加入4-苯氧基苯甲酸(257mg，1.2mmol)，HATU(570mg，1.5mmol)和DIPEA(387mg，3mmol)，得到的反应液在室温下搅拌5h。然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到白色固体(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)(4-苯氧基苯基)甲酮(22)(40mg，产率10.8％)。MS(ESI)M/Z：373.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.48-7.41(m,4H),7.24-7.19(m,3H),7.10(d,J＝8.0Hz,2H),7.04(d,J＝8.2Hz,2H),6.91(d,J＝8.0Hz,2H),6.78(t,J＝7.2Hz,1H),4.22-4.16(m,2H),4.05-3.45(m,2H),3.34-3.05(m,2H),3.02-2.97(m,1H),0.88(br,3H).
实施例20、制备(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)甲酮(23)
将2-甲基-1-苯基哌嗪盐酸盐(212mg，1.0mmol)溶解在DMF(2mL)中，然后加入4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酸(358mg，1.2mmol)，HATU(570mg，1.5mmol)和DIPEA(387mg，3mmol)，得到的反应液在室温下搅拌5h。然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到白色固体(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯基)甲酮(23)(60mg，产率13.2％)。MS(ESI)M/Z：457.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.51-7.48(m,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.24-7.18(m,4H),7.11(d,J＝8.2Hz,2H),6.91(d,J＝8.0Hz,2H),6.78(t,J＝7.2Hz,1H),4.36-3.89(m,2H),3.87-3.44(m,2H),3.35-3.09(m,2H),3.08-2.97(m,1H),0.89(brs,3H).
实施例21、制备(4-羟基苯基)(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(24)
将2-甲基-1-苯基哌嗪盐酸盐(212mg，1.0mmol)溶解在DMF(2mL)中，然后加入4-羟基苯甲酸(166mg，1.2mmol)，HATU(570mg，1.5mmol)和DIPEA(387mg，3mmol)，得到的反应液在室温下搅拌5h。然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到白色固体(4-羟基苯基)(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(24)(40mg，产率13.5％)。MS(ESI)M/Z：297.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.33(brs,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,2H),7.22(t,J＝8.0Hz,2H),6.90(d,J＝8.2Hz,2H),6.84(d,J＝8.0Hz,2H),6.75(t,J＝6.8Hz,1H),4.23-3.80(m,3H),3.57-3.38(m,1H),3.37-3.11(m,2H),3.11-2.94(m,1H),0.82(d,J＝16.0Hz,3H).
实施例22、制备(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)(萘-2-基)甲酮(25)
将2-甲基-1-苯基哌嗪盐酸盐(212mg，1.0mmol)溶解在DMF(2mL)中，然后加入2-萘甲酸(206mg，1.2mmol)，HATU(570mg，1.5mmol)和DIPEA(387mg，3mmol)，得到的反应液在室温下搅拌5h。然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到白色固体3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)(萘-2-基)甲酮(25)(60mg，产率18.2％)。MS(ESI)M/Z：331.1[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.03-7.97(m,4H),7.63-7.54(m,3H),7.22(t,J＝8.0Hz,2H),6.91(d,J＝8.0Hz,2H),6.78(t,J＝7.2Hz,1H),4.46-3.90(m,2H),3.69-3.46(m,2H),3.35-3.23(m,2H),3.04(brs,1H),0.92(d,J＝70.8Hz,3H).
实施例23、制备2-甲基-4-(萘-1-基甲基)-1-苯基哌嗪(26)
将2-甲基-1-苯基哌嗪盐酸盐(150mg，0.85mmol)溶解在DMF(2mL)中，然后加入1-(溴甲基)萘(275.2mg，1.28mmol)和K2CO3(235.4mg，1.7mmol)，得到的反应液在室温下搅拌5h。LC-MS显示反应完成后，过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到黄色固体2-甲基-4-(萘-1-基甲基)-1-苯基哌嗪(26)(23mg，产率8.6％)。MS(ESI)M/Z：317.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.373(t,J＝4.4Hz,1H),7.937-7.872(m,1H),7.867-7.848(t,J＝3.8Hz,1H),7.568-7.434(m,4H),7.199-7.159(m,2H),6.853(d,J＝4.0Hz,2H),6.714(t,J＝7.2Hz,1H),3.988-3.856(m,3H),3.311-3.218(m,1H),2.920-2.841(m,2H),2.730(d,J＝5.4Hz,1H),2.453-2.419(m,1H),2.266-2.217(m,1H),0.931(d,J＝3.2Hz,3H).
实施例24、制备(3,4-二氯苯基)(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(27)
将2-甲基-1-苯基哌嗪盐酸盐(150mg，0.85mmol)溶解在DMF(2mL)中，然后加入3,4-二氯苯甲酸(178mg，0.93mmol)，HATU(387mg,1.02mmol)和DIPEA(330mg,2.55mmol)，得到的反应液在室温下搅拌5h。LC-MS显示反应完成后，过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到白色固体(3,4-二氯苯基)(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(27)(80mg，产率27％)。MS(ESI)M/Z：349.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.745(t,J＝4.2Hz,2H),7.440(t,J＝10Hz,1H),7.244-7.204(m,2H),6.903(d,J＝4Hz,2H),6.782(t,J＝7.2Hz,1H),4.362-3.880(m,2H),3.588-3.548(m,1H),3.240-3.156(m,3H),3.000(s,1H),0.887(t,J＝25Hz,3H).
实施例25、制备(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(28)
将2-甲基-1-苯基哌嗪盐酸盐(150mg，0.85mmol)溶解在DMF(2mL)中，然后加入4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸(210mg，0.93mmol)，HATU(387mg,1.02mmol)和DIPEA(330mg,2.55mmol)，得到的反应液在室温下搅拌5h。LC-MS显示反应完成后，过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到白色固体(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(28)(50mg，产率15.4％)。MS(ESI)M/Z：383.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.899(s,1H),7.858-7.751(m,2H),7.246-7.206(m,2H),6.904(d,J＝4Hz,2H),6.783(t,J＝7.2Hz,1H),4.370-3.892(m,2H),3.555(d,J＝4.6Hz,1H),3.550-3.132(m,3H),3.004(brs,1H),0.899(t,J＝24.8Hz,3H).
实施例26、制备(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮(29)
将2-甲基-1-苯基哌嗪盐酸盐(150mg，0.85mmol)溶解在DMF(2mL)中，然后加入4-硝基-3-(三氟甲基)苯甲酸(210mg，0.93mmol)，HATU(387mg,1.02mmol)和DIPEA(330mg,2.55mmol)，得到的反应液在室温下搅拌5h。LC-MS显示反应完成后，过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到白色固体(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)甲酮(29)(50mg，产率15.4％)。MS(ESI)M/Z：383.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.263(d,J＝4.2Hz,1H),8.115-7.996(m,2H),7.250-7.210(m,2H),6.910(d,J＝4Hz,2H),6.789(t,J＝7Hz,1H),4.414-3.887(m,2H),3.571-3.508(m,1H),3.500-3.429(m,1H),3.331-3.203(m,2H),3.074-2.981(m,1H),0.998-0.847(m,3H).
实施例27、制备(3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)(4-硝基苯基)甲酮(30)
将2-甲基-1-苯基哌嗪盐酸盐(150mg，0.85mmol)溶解在DMF(2mL)中，然后加入4-硝基-苯甲酸(156mg，0.93mmol)，HATU(387mg,1.02mmol)和DIPEA(330mg,2.55mmol)，得到的反应液在室温下搅拌5h。LC-MS显示反应完成后，过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到黄色固体3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)(4-硝基苯基)甲酮(30)(80mg，产率29％)。MS(ESI)M/Z：326.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.328-8.301(m,2H),7.760-7.685(m,2H),7.225(t,J＝7.8Hz,2H),6.904(d,J＝4Hz,2H),6.786(t,J＝7.2Hz,1H),4.417-3.889(m,2H),3.524(t,J＝14.2Hz,1H),3.405-3.170(m,3H),3.067-2.948(m,1H),0.987-0.821(m,3H).
实施例28、制备(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(31)
将1-(4-甲氧基苯基)哌嗪(200mg，1.04mmol)溶解在DMF(2mL)中，然后加入1-萘甲酸(150mg，0.87mmol)，HATU(397mg,1.04mmol)和DIPEA(225mg,1.74mmol)，得到的反应液在室温下搅拌5h。LC-MS显示反应完成后，过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到白色固体(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(31)(80mg，产率26.5％)。MS(ESI)M/Z：347.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.01-7.99(m,2H),7.81(t,J＝4Hz,1H),7.61-7.56(m,3H),7.51(q,J＝25.2Hz,1H),6.89(t,J＝2Hz,2H),6.81(t,J＝6.8Hz,2H),3.99(d,J＝4.8Hz,1H),3.86(t,J＝4.8Hz,1H),3.67(s,3H),3.24-3.16(m,,4H),2.91(d,J＝4.8Hz,1H),2.78(t,J＝3.6Hz,1H).
实施例29、制备(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(32)
将1-(4-氟苯基)哌嗪(200mg，0.55mmol)溶解在DMF(2mL)中，然后加入1-萘甲酸(115mg，0.67mmol)，HATU(253mg,0.67mmol)和DIPEA(143mg,1.11mmol)，得到的反应液在室温下搅拌5h。LC-MS显示反应完成后，过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到白色固体(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(32)(70mg，产率37.8％)。MS(ESI)M/Z：335.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.02-7.99(m,2H),7.83(t,J＝4.0Hz,1H),7.62-7.56(m,3H),7.49(dd,J＝8.4Hz,6.0Hz,1H),7.08-6.98(m,2H),6.97-6.93(m,2H),4.02-3.86(m,2H),3.26-3.19(m,4H),2.99-2.85(m,2H).
实施例30、制备(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(33)
将1-(4-溴苯基)哌嗪(252mg，1.04mmol)溶解在DMF(2mL)中，然后加入1-萘甲酸(150mg，0.87mmol)，HATU(397mg,1.04mmol)和DIPEA(225mg,1.74mmol)，得到的反应液在室温下搅拌5h。LC-MS显示反应完成后，过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到白色固体(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(33)(120mg，产率30.4％)。MS(ESI)M/Z：397.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.01(d,J＝8.8Hz,2H),7.81(t,J＝3.6Hz,1H),7.60-7.56(m,3H),7.49(d,J＝6.8Hz,1H),7.35(d,J＝9.2Hz,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),3.96(s,1H),3.87(s,1H)3.33(t,J＝6.0Hz,2H),3.21(d,J＝14.8Hz,2H),3.05(s,1H),2.94(s,1H).
实施例31、制备(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(34)
将4-(哌嗪-1-基)苯酚(186mg，1.045mmol)溶解在DMF(2mL)中，然后加入1-萘甲酸(150mg，0.87mmol)，HATU(397mg,1.04mmol)和DIPEA(225mg,1.74mmol)，得到的反应液在室温下搅拌5h。LC-MS显示反应完成后，过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到白色固体(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(34)(120mg，产率40.4％)。MS(ESI)M/Z：333.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.90(s,1H),8.00(q,J＝1.2Hz,2H),7.81(t,J＝3.2Hz,1H),7.61-7.55(m,2H),7.48(d,J＝6.4Hz,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,2H),6.65(d,J＝8.8Hz,2H),3.98(s,1H),3.85(d,J＝4.4Hz,1H),3.22-3.11(m,4H),2.86(d,J＝4.0Hz,2H),2.73(d,J＝6.4Hz,1H).
实施例32、制备萘-1-基(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲酮(35)
将1-(4-硝基苯基)哌嗪(181mg，1.04mmol)溶解在DMF(2mL)中，然后加入1-萘甲酸(150mg，0.87mmol)，HATU(397mg,1.04mmol)和DIPEA(225mg,1.74mmol)，得到的反应液在室温下搅拌5h。LC-MS显示反应完成后，过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到黄色固体萘-1-基(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲酮(35)(120mg，产率38.1％)。MS(ESI)M/Z：362.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.08-7.99(m,4H),7.85-7.82(m,1H),7.60-7.57(m,3H),7.52(q,J＝6.0Hz,1H),7.00(d,J＝9.6Hz,2H),3.93(d,J＝18.8Hz,2H),3.71(d,J＝4.8Hz,2H),3.41-3.33(m,2H),3.33-3.22(m,2H).
实施例33、制备苯基-4-苯基-4-哌嗪酮(36)
将萘-1-基(4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲酮(150mg，0.416mmol)溶解在甲醇(6mL)中，在H2环境下，加入Pd/C(10％,30mg)，所得混合物在室温下，搅拌12h。LCMS指示的反应完成后，反应混合物过滤浓缩得到粗产物，通过制备型HPLC纯化，得到白色固体苯基-4-苯基-4-哌嗪酮(36)(110mg，产率82.0％)。MS(ESI)M/Z：332.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.99(t,J＝4.8Hz,2H),7.80(q,J＝2.4Hz,1H),7.61-7.55(m,3H),7.48(t,J＝6.8Hz,1H),6.69(d,J＝8.8Hz,2H),6.49(d,J＝8.8Hz,2H),4.63(s,2H),4.00-3.83(m,2H),3.22-3.04(m,4H),2.81-2.61(m,2H).
实施例34、制备萘-1-基(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮(37)
将4-(三氟甲基)苯基哌嗪(241mg，1.045mmol)溶解在DMF(2mL)中，然后加入1-萘甲酸(150mg，0.871mmol)，HATU(397mg,1.04mmol)和DIPEA(225mg,1.742mmol)，得到的反应液在室温下搅拌5h。LC-MS显示反应完成后，过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到白色固体萘-1-基(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮(37)(120mg，产率40.4％)。MS(ESI)M/Z：385.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.02-7.99(m,2H),7.83-7.81(m,1H),7.61-7.56(m,3H),7.53-7.49(m,3H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),4.02-3.85(m,2H),3.50(t,J＝5.2Hz,2H),3.23(d,J＝11.2Hz,1H),3.12(d,J＝7.6Hz,1H).
实施例35、制备(4-(4-(二甲氨基)苯基)哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(38)
将苯基-4-苯基-4-哌嗪酮(200mg，0.60mmol)溶解在甲醇(5mL)中，然后加入氰基硼氢化钠(76mg，1.21mmol)和甲醛(40％，275mg,3.63mmol)，所得反应液在室温搅拌2h。LC-MS显示反应完成后，浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到白色固体(4-(4-(二甲氨基)苯基)哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(38)(60mg，产率27.6％)。MS(ESI)M/Z：360.2[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.00(q,J＝4.0Hz,2H),7.81(t,J＝4.0Hz,1H),7.61-7.55(m,3H),7.48(q,J＝0.8Hz,1H),6.83(d,J＝9.2Hz,2H),6.67(d,J＝9.2Hz,2H),3.98(s,1H),3.86(s,1H),3.32-3.10(m,,4H),2.86-2.85(m,1H),2.78(s,6H),2.77-2.72(m,1H).
实施例36、制备萘-1-基(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮(39)
将1-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪(196mg，1.045mmol)溶解在DMF(2mL)中，然后加入1-萘甲酸(150mg，0.87mmol)，HATU(397mg,1.04mmol)和DIPEA(225mg,1.742mmol)，所得反应液在室温搅拌2h。LC-MS显示反应完成后，浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到黄色固体萘-1-基(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)甲酮(39)(120mg，产率40.4％)。MS(ESI)M/Z：401.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.03-7.99(m,2H),7.82-7.78(m,1H),7.62-7.58(m,3H),7.50(q,J＝6.8Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.04-7.00(m,2H),4.00(s,1H),3.89(d,J＝4.8Hz,1H),3.35(d,J＝1.6Hz,2H),3.22(t,J＝16.8Hz,2H),3.08(d,J＝3.2Hz,1H),2.95(d,J＝6.0Hz,1H).
实施例37、制备4-(4-(1-萘基)哌嗪-1-基)苯甲腈(40)
将4-(哌嗪-1-基)苯甲腈(196mg，1.045mmol)溶解在DMF(2mL)中，然后加入1-萘甲酸(150mg，0.87mmol)，HATU(397mg,1.04mmol)和DIPEA(225mg,1.742mmol)，所得反应液在室温搅拌2h。LC-MS显示反应完成后，浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到黄色固体4-(4-(1-萘基)哌嗪-1-基)苯甲腈(40)(120mg，产率40.4％)。MS(ESI)M/Z：342.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.01(q,J＝3.2Hz,2H),7.83-7.81(m,1H),7.61-7.56(m,5H),7.49(d,J＝1.2Hz,1H),7.00(d,J＝9.2Hz,2H),3.91(d,J＝28.4Hz,2H),3.56(t,J＝5.2Hz,2H),3.32-3.19(m,4H).
实施例38、制备(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(41)
将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1g,5.4mmol)溶解于DMF(20mL)中，然后加入1-萘酸(0.92g,5.4mmol)和HATU(2g,5.4mmol)。将所得混合物溶解后，再向其中加入DIPEA(1.4g,10.8mmol)，所得反应液在室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，向反应液中加入水(10mL)终止反应，然后用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。所得有机相用Na2SO4干燥，然后过滤、浓缩得到粗产物，柱层析纯化后得到中间体4-(1-萘基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.75g，产率95.6％)，为黄色油状。MS(ESI)M/Z：341.4[M+H]+。
将上一步所得中间体溶解于DCM(20mL)中，然后加入HCl/1,4-二氧六环(3.9mL,4M,15.3mmol)。所得反应液在室温下搅拌2个小时。LC-MS显示反应完成后，向反应液中加入NaHCO3水溶液，然后用二氯甲烷进行萃取，所得有机相用Na2SO4干燥，然后过滤、浓缩得到粗产物萘-1-基(哌嗪-1-基)甲酮(1.2g，产率97.5％)。MS(ESI)M/Z：241.4[M+H]+。
将上一步所得中间体的粗产物直接溶解于甲苯(4mL)中，然后向其中加入4-溴氯苯(95mg,0.50mmol)，Pd(OAc)2(19mg,0.08mmol)，t-BuONa(120mg,1.25mmol)和t-Bu3P(33mg,0.17mmol)。所得反应液在110℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，将反应液浓缩后加入水(2mL)，然后用乙酸乙酯萃取(5mL x 3)。合并有机相后用Na2SO4干燥，然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到黄色固体(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(41)(60mg，产率41.4％)。MS(ESI)M/Z：351.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.02(t,J＝6.0Hz,2H),7.82(t,J＝3.6Hz,1H),7.60-7.55(m,3H),7.49(d,J＝6.8Hz,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝9.2Hz,2H),4.05-3.86(m,2H),3.32-2.89(m,6H).
实施例39、制备(4-([1,1'-联苯]-4-基)哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(42)
将萘-1-基(哌嗪-1-基)甲酮(100mg,0.42mmol)溶解于甲苯(4mL)中，然后向其中加入4-溴联苯(116mg,0.50mmol)，Pd(OAc)2(19mg,0.08mmol)，t-BuONa(120mg,1.25mmol)和t-Bu3P(33mg,0.17mmol)。所得反应液在110℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，将反应液浓缩后加入水(2mL)，然后用乙酸乙酯萃取(5mL x 3)。合并有机相后用Na2SO4干燥，然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到黄色固体(4-([1,1'-联苯]-4-基)哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(42)(65mg，产率38.6％)。MS(ESI)M/Z：393.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.91-7.86(m,3H),7.55-7.46(m,8H),7.44-7.38(m,2H),7.30-7.24(m,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,2H),4.22-4.02(m,2H),3.44-3.37(m,4H),3.10-2.99(m,2H).
实施例40、制备萘-1-基(4-(4-苯氧基苯基)哌嗪-1-基)甲酮(43)
将萘-1-基(哌嗪-1-基)甲酮(100mg,0.42mmol)溶解于甲苯(4mL)中，然后向其中加入4-碘苯基苯醚(148mg,0.50mmol)，Pd(OAc)2(19mg,0.08mmol)，t-BuONa(120mg,1.25mmol)和t-Bu3P(33mg,0.17mmol)。所得反应液在110℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，将反应液浓缩后加入水(2mL)，然后用乙酸乙酯萃取(5mL x 3)。合并有机相后用Na2SO4干燥，然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到白色固体萘-1-基(4-(4-苯氧基苯基)哌嗪-1-基)甲酮(43)(55mg，产率32.3％)。MS(ESI)M/Z：409.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.02(t,J＝4.4Hz,2H),7.82(t,J＝3.6Hz,1H),7.61-7.56(m,3H),7.50(d,J＝7.2Hz,1H),7.35(t,J＝8.8Hz,2H),7.08(t,J＝7.2Hz,1H),6.98-6.89(m,6H),4.08-3.81(m,2H),3.31-2.82(m,6H).
实施例41、制备3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(44)
将2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1g,5.0mmol)溶解于DMF(20mL)中，然后向其中加入1-萘甲酸(0.86g,5.0mmol)和HATU(2.3g,6.0mmol)，所得混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，将反应液浓缩后加入水(10mL)，然后用乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。合并有机相后用Na2SO4干燥，然后过滤、浓缩得到粗产物，柱层析纯化后得到中间体4-(1-萘基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-1)(1.7g，产率96.0％)。MS(ESI)M/Z：355.2[M+H]+。
将上一步所得中间体溶解于DCM(20mL)中，然后加入HCl/1,4-二氧六环(3.6mL,4M,15.3mmol)。所得反应液在室温下搅拌2个小时。LC-MS显示反应完成后，向反应液中加入NaHCO3水溶液，然后用二氯甲烷进行萃取，所得有机相用Na2SO4干燥，然后过滤、浓缩得到中间体(3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(1.15g，产率94.3％)。MS(ESI)M/Z：255.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.05-7.96(m,2H),7.84-7.66(m,1H),7.63-7.53(m,3H),7.46-7.37(m,1H),4.60-4.43(m,1H),3.02-2.95(m,2H),2.91-2.60(m,3H),2.58-2.51(m,1H),2.48-2.32(m,1H),1.12-0.65(m,3H)。
将上一步所得中间体的粗产物直接溶解于甲苯(4mL)中，然后向其中加入溴苯(73mg,0.47mmol)，Pd(OAc)2(17mg,0.08mmol)，t-BuONa(112mg,1.17mmol)和t-Bu3P(31mg,0.16mmol)。所得反应液在110℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，将反应液浓缩后加入水(2mL)，然后用乙酸乙酯萃取(5mL x 3)。合并有机相后用Na2SO4干燥，然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到黄色固体3-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(44)(50mg，产率38.3％)。MS(ESI)M/Z：331.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.01(t,J＝7.4Hz,2H),7.89-7.72(m,1H),7.60-7.47(m,4H),7.20(t,J＝7.8Hz,2H),6.87(d,J＝8.0Hz,2H),6.79-6.74(m,1H),4.60-4.39(m,1H),4.19-3.81(m,1H),3.43-3.34(m,1H),3.29-2.98(m,3H),2.79-2.62(m,1H),1.10-0.60(m,3H)。
实施例42、制备(4-(4-(二甲氨基)苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(45)
将中间体(3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(100mg,0.39mmol)溶解于甲苯(4mL)中，然后向其中加入4-溴-N，N-二甲基苯胺(94mg,0.47mmol)，Pd(OAc)2(17mg,0.08mmol)，t-BuONa(112mg,1.17mmol)和t-Bu3P(31mg,0.16mmol)。所得反应液在110℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，将反应液浓缩后加入水(2mL)，然后用乙酸乙酯萃取(5mL x 3)。合并有机相后用Na2SO4干燥，然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到(4-(4-(二甲氨基)苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(45)(50mg，产率34.2％)。MS(ESI)M/Z：374.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.02(t,J＝3.6Hz,2H),7.82(t,J＝7.6Hz,1H),7.62-7.45(m,4H),6.85(s,2H),6.67(d,J＝8.8Hz,2H),4.13-3.63(m,2H),3.41-2.96(m,4H),2.79-2.62(m,7H),0.97-0.68(m,3H).
实施例43、制备(3-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(46)
将中间体(3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(100mg,0.39mmol)溶解于甲苯(4mL)中，然后向其中加入溴-4-(三氟甲氧基)苯(113mg,0.47mmol)，Pd(OAc)2(17mg,0.08mmol)，t-BuONa(112mg,1.17mmol)和t-Bu3P(31mg,0.16mmol)。所得反应液在110℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，将反应液浓缩后加入水(2mL)，然后用乙酸乙酯萃取(5mL x 3)。合并有机相后用Na2SO4干燥，然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到(3-甲基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(46)(50mg，产率31.0％)。MS(ESI)M/Z：451.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.01(t,J＝7.2Hz,2H),7.91-7.84(m,1H),7.59-7.48(m,4H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝9.2Hz,2H),4.63-4.43(m,1H),4.23-3.83(m,1H),3.55-3.34(m,1H),3.29-3.02(m,3H),2.98-2.71(m,1H),1.11-0.63(m,3H).
实施例44、制备(4-(4-溴苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(47)
将中间体(3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(100mg,0.39mmol)溶解于甲苯(4mL)中，然后向其中加入1-溴-4-碘苯(113mg,0.47mmol)，Pd(OAc)2(17mg,0.08mmol)，t-BuONa(112mg,1.17mmol)和t-Bu3P(31mg,0.16mmol)。所得反应液在110℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，将反应液浓缩后加入水(2mL)，然后用乙酸乙酯萃取(5mL x 3)。合并有机相后用Na2SO4干燥，然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到(4-(4-溴苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(47)(50mg，产率31.0％)。MS(ESI)M/Z：409.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.01(t,J＝7.4Hz,2H),7.90-7.72(m,1H),7.61-7.47(m,4H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),6.83(d,J＝9.2Hz,2H),4.61-4.42(m,1H),4.22-3.83(m,1H),3.50-3.34(m,1H),3.29-3.02(m,3H),2.98-2.67(m,1H),1.09-0.61(m,3H).
实施例45、制备(4-苄基-3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(48)
将中间体(3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(100mg,0.39mmol)溶解于DMF(4mL)中，然后向其中加入(溴甲基)苯(80mg,0.47mmol)和K2CO3(108mg,0.78mmol)。所得反应液在室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，将反应液浓缩后加入水(10mL)，然后用乙酸乙酯萃取(5mL x 3)。合并有机相后用Na2SO4干燥，然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到(4-苄基-3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(48)(40mg，产率29.8％)。MS(ESI)M/Z：345.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.98(t,J＝6.6Hz,2H),7.74(s,1H),7.58-7.52(m,3H),7.42(t,J＝6.2Hz,1H),7.31-7.20(m,5H),4.19-4.08(m,1H),3.92-3.85(m,1H),3.30-3.21(m,2H),3.17-2.82(m,2H),2.75-2.62(m,1H),2.43-1.91(m,2H),1.20-0.79(m,3H).
实施例46、制备(3-甲基-4-苯乙基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(49)
将中间体(3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(100mg,0.39mmol)溶解于MeOH(4mL)中，然后向其中加入苯乙醛(70mg,0.58mmol)。所得反应液在室温下搅拌1h。然后向其中加入NaBH3CN(37mg,0.58mmol)，所得混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，将反应液浓缩后得到粗产物，经HPLC纯化，得到(3-甲基-4-苯乙基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(49)(50mg，产率35.4％)。MS(ESI)M/Z：359.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.00(dd,J＝8.4,3.2Hz,2H),7.81-7.72(m,1H),7.59(dd,J＝21.6,7.2Hz,3H),7.47(dd,J＝7.2,3.2Hz,1H),7.26-7.17(m,5H),4.22-4.10(m,1H),3.42-3.32(m,1H),3.15-2.96(m,2H),2.83-2.53(m,6H),2.47-2.12(m,1H),1.19-0.74(m,3H).
实施例47、制备(3-甲基-4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(50)
将中间体(3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(100mg,0.39mmol)溶解于MeOH(4mL)中，然后向其中加入苯丙醛(70mg,0.58mmol)。所得反应液在室温下搅拌1h。然后向其中加入NaBH3CN(37mg,0.58mmol)，所得混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，将反应液浓缩后得到粗产物，经HPLC纯化，得到((3-甲基-4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(50)(55mg，产率37.6％)。MS(ESI)M/Z：373.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.00(t,J＝8.0Hz,2H),7.76-7.73(m,1H),7.60-7.53(m,3H),7.42(t,J＝6.8Hz,1H),7.28-7.15(m,5H),4.16-4.04(m,1H),3.47-3.31(m,1H),3.20-3.07(m,2H),2.99-2.54(m,5H),2.49-2.10(m,2H),1.94-1.69(m,2H),1.05-0.64(m,3H).
实施例48、制备(4-(1-萘酚基)-2-甲基哌嗪-1-基)(苯基)甲酮(51)
将中间体(3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(100mg,0.39mmol)溶解于MeOH(4mL)中，然后向其中加入苯甲酸(48mg,0.39mmol),HATU(177mg,0.46mmol)和DIPEA(100mg,0.78mmol)。所得反应液在室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，将反应液浓缩后得到粗产物，经HPLC纯化，得到(4-(1-萘酚基)-2-甲基哌嗪-1-基)(苯基)甲酮(51)(60mg，产率42.5％)。MS(ESI)M/Z：359.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.00-7.67(m,3H),7.53-7.36(m,9H),4.88-3.02(m,7H),1.51-0.99(m,3H).
实施例49、制备萘-1-基(4-(3-苯氧基苯基)哌嗪-1-基)甲酮(52)
将中间体(3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(200mg,0.78mmol)溶解于甲苯(4mL)中，然后向其中加入1-溴-3-苯氧基苯(207mg,0.83mmol)，Pd(OAc)2(37mg,0.16mmol)，t-BuONa(240mg,2.5mmol)和t-Bu3P(67mg,0.32mmol)。所得反应液在110℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，将反应液浓缩后加入水(5mL)，然后用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。合并有机相后用Na2SO4干燥，然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到萘-1-基(4-(3-苯氧基苯基)哌嗪-1-基)甲酮(52)(60mg，产率17.0％)。MS(ESI)M/Z：409.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.00(t,J＝4.0Hz,2H),7.82(t,J＝5.2Hz,1H),7.60-7.55(m,3H),7.49-7.47(m,1H),7.37-7.33(m,2H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,2H),6.72(dd,J＝2.0Hz,1H),6.62(t,J＝2.0Hz,1H),6.38(dd,J＝2Hz,1H),3.96-3.86(m,2H),3.34-3.33(m,2H),3.22-3.18(m,2H),3.05(s,1H),2.94(d,J＝4.8Hz,1H).
实施例50、制备(4-(4-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(53)
将中间体(3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(200mg,0.78mmol)溶解于甲苯(4mL)中，然后向其中加入1-溴-4-氟苯(138mg,0.78mmol)，Pd(OAc)2(37mg,0.16mmol)，t-BuONa(231mg,2.36mmol)和t-Bu3P(64mg,0.31mmol)。所得反应液在110℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，将反应液浓缩后加入水(5mL)，然后用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。合并有机相后用Na2SO4干燥，然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到(4-(4-氟苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(53)(70mg，产率25.0％)。MS(ESI)M/Z：349.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.01-7.99(m,2H),7.89-7.74(m,1H),7.60-7.47(m,4H),7.07-7.04(m,2H),6.92(s,2H),4.52-4.26(m,1H),4.03-3.66(m,1H),3.57-3.36(m,1H),3.34-3.14(m,2H),3.11-2.99(m,1H),2.96-2.68(m,1H),1.05-0.55(m,3H).
实施例51、制备(4-(4-氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(54)
将中间体(3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(200mg,0.78mmol)溶解于甲苯(4mL)中，然后向其中加入1-溴-4-氯苯(150mg,0.78mmol)，Pd(OAc)2(36mg,0.16mmol)，t-BuONa(231mg,2.36mmol)和t-Bu3P(64mg,0.32mmol)。所得反应液在110℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，将反应液浓缩后加入水(5mL)，然后用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。合并有机相后用Na2SO4干燥，然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到(4-(4-氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(54)(50mg，产率17.0％)。MS(ESI)M/Z：365.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.01-7.76(m,3H),7.58-7.48(m,4H),7.23(d,J＝6.0Hz,2H),6.86(m,2H),4.62-4.48(m,1H),4.18-3.76(m,1H),3.41-2.64(m,5H),1.09-0.56(m,3H).
实施例52、制备(4-(3-氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(55)
将中间体(3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(100mg,0.39mmol)溶解于甲苯(4mL)中，然后向其中加入1-溴-4-甲氧基苯(81mg,0.43mmol)，Pd(OAc)2(18mg,0.08mmol)，t-BuONa(231mg,2.36mmol)和t-Bu3P(64mg,0.32mmol)。所得反应液在110℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，将反应液浓缩后加入水(5mL)，然后用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。合并有机相后用Na2SO4干燥，然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到(4-(3-氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(55)(70mg，产率24.0％)。MS(ESI)M/Z：365.3[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.02-8.00(m,2H),7.99-7.74(m,1H),7.58(s,3H),7.50-7.46(m,1H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),6.88(s,1H),6.81-6.76(m,2H),4.65-4.48(m,1H),4.26-3.83(m,1H),3.52(d,J＝10.8Hz,1H),3.39-3.15(m,3H),3.09-2.67(m,1H),1.22-0.62(m,3H).
实施例53、制备(4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(56)
将中间体(3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(200mg,0.78mmol)溶解于甲苯(4mL)中，然后向其中加入1-溴-4-甲氧基苯(81mg,0.43mmol)，Pd(OAc)2(18mg,0.08mmol)，t-BuONa(112mg,1.17mmol)和t-Bu3P(31mg,0.16mmol)。所得反应液在110℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，将反应液浓缩后加入水(5mL)，然后用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。合并有机相后用Na2SO4干燥，然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到(4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(56)(50mg，产率35.0％)。MS(ESI)M/Z：361.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.02-7.99(m,2H),7.84-7.77(m,1H),7.60-7.53(m,3H),7.51-7.48(m,1H),6.91-6.86(m,2H),6.83-6.81(m,2H),4.34-4.01(m,1H),3.80-3.72(m,1H),3.68(s,3H),3.62-3.50(m,1H),3.25-2.96(m,3H),2.83-2.66(m,1H),0.99-0.51(m,3H).
实施例54、制备(3-甲基-4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(57)
将中间体(3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(200mg,0.78mmol)溶解于甲苯(4mL)中，然后向其中加入1-溴-4-甲苯(134mg,0.78mmol)，Pd(OAc)2(36mg,0.16mmol)，t-BuONa(231mg,2.36mmol)和t-Bu3P(64mg,0.32mmol)。所得反应液在110℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，将反应液浓缩后加入水(5mL)，然后用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。合并有机相后用Na2SO4干燥，然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到3-甲基-4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(57)(70mg，产率25.8％)。MS(ESI)M/Z：345.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.01-8.00(m,2H),7.89-7.76(m,1H),7.58-7.47(m,4H),7.01(d,J＝7.6Hz,2H),6.77(s,2H),4.54-4.29(m,1H),4.04-3.65(m,1H),3.49-3.44(m,1H),3.34-3.31(m,1H),3.23-2.98(m,2H),2.95-2.63(m,1H),2.18(s,3H),1.03-0.54(m,3H).
实施例55、制备(4-(4-(二甲氨基)-3-甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(58)
将4-溴-2-甲基苯胺(1.0g,5.37mmol)溶解于甲醇(26mL)中，然后向其中加入甲醛(aq.37％,2.181g,26.87mmol)，所得混合液在室温下搅拌2小时。然后，向反应液中加入NaBH3CN(1.016g,16.13mmol)，室温条件下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，将反应液浓缩后加入水(5mL)，然后用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。合并有机相后用Na2SO4干燥，然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到中间体4-溴-N，N，2-三甲基苯胺(500mg，产率43％)。MS(ESI)M/Z：214.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.32-7.26(m,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),2.24(s,3H).
将(3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(200mg,0.78mmol)溶解于甲苯(4mL)中，然后向其中加入所得中间体4-溴-N，N，2-三甲基苯胺(253mg,1.18mmol)，Pd(OAc)2(36mg,0.16mmol)，t-BuONa(231mg,2.36mmol)和t-Bu3P(64mg,0.32mmol)。所得反应液在110℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，将反应液浓缩后加入水(5mL)，然后用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。合并有机相后用Na2SO4干燥，然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到(4-(4-(二甲氨基)-3-甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(58)(110mg，产率36％)。MS(ESI)M/Z：388.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.01-7.98(m,2H),7.87-7.74(m,1H),7.59-7.46(m,4H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),6.74-6.67(m,2H),4.45-4.17(m,1H),3.93-3.40(m,2H),3.34-3.10(m,2H),3.07-2.59(m,2H),2.53(s,6H),2.20(s,3H),1.03-0.54(m,3H).
实施例56、制备(4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(59)
将(3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(200mg,0.78mmol)溶解于甲苯(4mL)中，然后向其中加入所得1-溴-3,5-二氯苯(213mg,0.94mmol)，Pd(OAc)2(36mg,0.16mmol)，t-BuONa(231mg,2.36mmol)和t-Bu3P(64mg,0.32mmol)。所得反应液在110℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，将反应液浓缩后加入水(5mL)，然后用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。合并有机相后用Na2SO4干燥，然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到(4-(3,5-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(59)(60mg，产率19％)。MS(ESI)M/Z：399.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.02-7.99(m,2H),7.92-7.72(m,1H),7.58-7.46(m,4H),6.88-6.86(m,3H),4.64-4.48(m,1H),4.34-3.90(m,1H),3.63-3.50(m,1H),3.33-3.25(m,2H),3.21-2.71(m,2H),1.21-0.66(m,3H).
实施例57、制备(3-甲基-4-(4-苯基丁基)哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(60)
将4-苯基丁烷-1-醇(600mg,0.78mmol)溶解于乙酸乙酯(28mL)中，然后向其中加入IBX(3.36mg,12mmol)，所得混合物在80℃下搅拌2小时。LC-MS显示反应完成后，将反应液过滤、浓缩后得到粗产物，纯化后得粗产物到4-苯基丁醛(560mg，产率90.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.10(brs,1H),7.37-7.26(m,2H),7.24-7.16(m,3H),2.58(t,J＝7.6Hz,2H),2.21(t,J＝7.2Hz,2H),1.83-1.76(m,2H).
将4-溴-2-甲基苯胺(1.0g,5.37mmol)溶解于甲醇(26mL)中，然后向反应液中加入所得粗产物4-苯基丁醛(90mg,0.58mmol)，所得混合液在室温下搅拌1小时。然后，向反应液中加入NaBH3CN(37mg,0.58mmol)，室温条件下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，将反应液浓缩后加入水(5mL)，然后用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。合并有机相后用Na2SO4干燥，然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到(3-甲基-4-(4-苯基丁基)哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(60)(52mg，产率33.7％)。MS(ESI)M/Z：387.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.98(d,J＝7.6Hz,2H),7.75-7.72(m,1H),7.59-7.53(m,3H),7.42(s,1H),7.29-7.24(m,2H),7.19-7.16(m,1H),4.17-4.04(m,1H),3.19-3.03(m,2H),2.86-2.78(m,1H),2.57-2.44(m,4H),2.30-1.90(m,3H),1.58-1.53(m,2H),1.41-1.39(m,2H),1.09-0.68(m,3H).
实施例58、制备(3-甲基-4-(5-苯基戊基)哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(61)
将5-苯基戊烷-1-醇(492mg,3mmol)溶解于乙酸乙酯(21mL)中，然后向其中加入IBX(2.52mg,9mmol)，所得混合物在80℃下搅拌2小时。LC-MS显示反应完成后，将反应液过滤、浓缩后得到粗产物，纯化后得粗产物到5-苯基戊醛(459mg，产率90.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.00(s,1H),7.29-7.25(m,2H),7.19-7.15(m,3H),2.57(t,J＝14.8Hz,2H),2.22(t,J＝7.6Hz,2H),1.61-1.46(m,4H).
将4-溴-2-甲基苯胺(100mg,0.39mmol)溶解于甲醇(4mL)中，然后向反应液中加入所得粗产物4-苯基丁醛(96mg,0.58mmol)，所得混合液在室温下搅拌1小时。然后，向反应液中加入NaBH3CN(37mg,0.58mmol)，室温条件下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，将反应液浓缩后加入水(5mL)，然后用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。合并有机相后用Na2SO4干燥，然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到(3-甲基-4-(5-苯基戊基)哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮(61)(47mg，产率30.1％)。MS(ESI)M/Z：401.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.99(t,J＝8.0Hz,2H),7.78-7.72(m,1H),7.61-7.53(m,3H),7.45-7.39(m,1H),7.28-7.23(m,2H),7.18-7.12(m,3H),4.16-4.13(m,1H),3.27-2.95(m,2H),2.95-2.65(m,1H),2.58-2.48(m,4H),2.33-1.80(m,3H),1.58-1.53(m,2H),1.42-1.33(m,2H),1.33-1.24(m,2H),1.08-0.67(m,3H).
实施例59、制备1-(1-萘基)-N-(3-氯苯基)哌啶-4-甲酰胺(62)
将1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸(1.977g,8.62mmol)溶解于DMF(26mL)中，然后向其中加入3-氯苯胺(1000mg,7.84mmol)，HATU(4g,10.53mmol)和Et3N(3.167g,31.36mmol)，所得混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，将反应液浓缩后加入水(30mL)中，然后用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相后用Na2SO4干燥，然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到4-((3-氯苯基)氨甲酰)哌啶-1-羧酸叔丁酯(62-1)(2.0g，产率69％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.12(s,1H),7.84(t,J＝2.0Hz,1H),7.45(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.10-7.07(m,1H),4.00(d,J＝7.2Hz,2H),2.80-2.74(m,2H),2.53-2.48(m,1H),1.78(d,J＝10.8Hz,2H),1.52-1.43(m,2H),1.41(s,9H).
将所得中间体62-1(100mg,0.39mmol)溶解于DCM(20mL)中，然后加入HCl/1,4-二氧六环(10mL,4M,40mmol)。所得反应液在室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，向反应液中加入NaHCO3水溶液，然后用二氯甲烷进行萃取，所得有机相用Na2SO4干燥，然后过滤、浓缩得到中间体N-(3-氯苯基)哌啶-4-甲酰胺(62-2)(1.3g，产率92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.50(s,1H),8.93(s,2H),7.86(t,J＝2Hz,1H),7.51(d,J＝9.2Hz,1H),7.33(t,J＝8Hz,1H),7.10(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),3.32(d,J＝12.8Hz,2H),2.93-2.86(m,2H),2.73-2.67(m,1H),1.99-1.86(m,2H),1.84-1.77(m,2H).
将中间体N-(3-氯苯基)哌啶-4-甲酰胺(62-2)(350mg,1.28mmol)溶解于DMF(6mL)，然后向反应液中加入1-萘酸(220mg,1.28mmol)，HATU(681mg,1.79mmol)和Et3N(970mg,960mmol)，所得混合液在室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，将反应液浓缩后加入水(30mL)中，然后用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并有机相后用Na2SO4干燥，然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到1-(1-萘基)-N-(3-氯苯基)哌啶-4-甲酰胺(62)(80mg，产率14％)。MS(ESI)M/Z：393.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.17(s,1H),8.02-7.98(m,2H),7.85-7.73(m,2H),7.65-7.55(m,3H),7.51-7.41(m,2H),7.34-7.30(m,1H),7.10-7.08(m,1H),4.74(t,J＝13.6Hz,1H),3.30(m,1H),3.10-2.94(m,2H),2.66-2.64(m,1H),2.00(m,1H),1.76-1.34(m,3H).
实施例60、制备2-(1-(1-萘基)哌啶-4-基)-N-(3-氯苯基)乙酰胺(63)
将2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)乙酸(500mg,2.06mmol)溶解于DMF(10mL)中，然后向其中加入3-氯苯胺(262mg,2.06mmol)，HATU(1.095g,2.88mmol)和Et3N(1.248g,12.36mmol)，所得混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，将反应液浓缩后加入水(20mL)中，然后用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。合并有机相后用Na2SO4干燥，然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到4-(2-((3-氯苯基)氨基)-2-氧乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(63-1)(625mg，产率86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.12(s,1H),7.84(t,J＝2.0Hz,1H),7.45(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.10-7.07(m,1H),4.00(d,J＝7.2Hz,2H),2.80-2.74(m,2H),2.53-2.48(m,1H),1.78(d,J＝10.8Hz,2H),1.52-1.43(m,2H),1.41(s,9H).
将所得中间体63-1(625mg,1.77mmol)溶解于DCM(20mL)中，然后加入HCl/1,4-二氧六环(10mL,4M,40mmol)。所得反应液在室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，向反应液中加入NaHCO3水溶液，然后用二氯甲烷进行萃取，所得有机相用Na2SO4干燥，然后过滤、浓缩得到中间体N-(3-氯苯基)-2-(哌啶-4-基)乙酰胺(63-2)(467mg，产率90％)。MS(ESI)M/Z：253.3[M+H]+。
将中间体N-(3-氯苯基)-2-(哌啶-4-基)乙酰胺(63-2)(470mg,1.86mmol)溶解于DMF(9mL)，然后向反应液中加入1-萘酸(320mg,1.86mmol)，HATU(989.52mg,2.60mmol)和Et3N(1.127g,11.16mmol)，所得混合液在室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，将反应液浓缩后加入水(20mL)中，然后用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。合并有机相后用Na2SO4干燥，然后过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到2-(1-(1-萘基)哌啶-4-基)-N-(3-氯苯基)乙酰胺(63)(90mg，产率12％)。MS(ESI)M/Z：407.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.1(d,J＝12.8Hz,1H),8.00-7.97(m,2H),7.86-7.71(m,2H),7.59-7.53(m,3H),7.47-7.38(m,2H),7.34-7.29(m,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),4.69(t,J＝8.8Hz,1H),3.21(m,1H),3.05-2.86(m,2H),2.37-2.23(m,2H),2.09-2.07(m,1H),1.88(d,J＝12Hz,1H),1.56-1.49(m,1H),1.42-1.29(m,1H),1.17-0.92(m,1H).
实施例61、制备2-(4-(1-萘基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-氯苯基)乙酰胺(64)
将3-氯苯胺(400mg,3.25mmol)溶解于DCM(10mL)中，向其中加入K2CO3(620mg,4.6mmol)，然后在0℃下，向反应液中加入2-溴代乙酰溴(850mg,4.25mmol)。混合液在0℃下保持20分钟，然后逐渐升至室温。反应完成后，向反应液中加入饱和NaHCO3水溶液，然后用DCM萃取，有机相用水洗后，再用Na2SO4干燥，然后过滤、浓缩得到粗产物，柱层析纯化后，得到2-溴-N-(3-氯苯基)乙酰胺(64-1)(360mg，产率90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.58(s,1H),7.79(t,J＝2.0Hz,1H),7.45-7.42(m,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.17-7.14(m,1H),4.05(s,2H).
将(3-甲基哌嗪-1-基)(萘-1-基)甲酮((100mg,0.39mmol)溶解于乙腈(2mL)中，然后加入K2CO3(138mg,1.00mmol)和中间体2-溴-N-(3-氯苯基)乙酰胺(64-1)(144mg,0.58mmol)，所得反应液在加热回流、搅拌过夜。LC-MS显示反应完成后，过滤、浓缩得到粗产物，经HPLC纯化，得到2-(4-(1-萘基)-2-甲基哌嗪-1-基)-N-(3-氯苯基)乙酰胺(64)(60mg，产率24.5％)。MS(ESI)M/Z：422.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.86(d,J＝7.2Hz,1H),7.99(d,J＝7.6Hz,2H),7.85-7.72(m,2H),7.60-7.55(m,4H),7.43(t,J＝6.0Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.13-7.10(m,1H),4.32-4.23(m,1H),3.50-3.35(m,1H),3.27-3.12(m,3H),2.96-2.57(m,3H),2.33-2.28(m,1H),1.14-0.73(m,1H).
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1、测试本发明化合物对MAGL的酶学抑制活性
1、实验方法
(1)对硝基苯乙酸(4-NPA)酶活测试法
该方法以4-NPA为底物进行MAGL酶学活性的构建，MAGL可将底物4-NPA中的酯键进行水解，所得水解产物对硝基苯酚(PNP)在420nm具有较高的吸光度，测量吸光度指数与MAGL酶活性成正相关。当加入抑制剂时，MAGL酶活可被抑制，测量所得吸光度值较低。
化合物对MAGL抑制活性的检测步骤具体如下：
1)Assay buffer:10mM Tris pH 7.2,1mM EDTA,0.1mg/mL BSA。
2)将化合物稀释成不同浓度梯度的溶液，以10倍梯度稀释。
3)在96孔板中加入5μL不同浓度的化合物工作液(DMSO)。
4)在每个孔中加入145μL的assay buffer，混匀。
5)在每个孔中加入40μL的MAGL工作液(15ng/μL)，混匀，在室温下孵育30分钟。
6)在每个孔中加入10μL的4-NPA底物工作液(100μM)，混匀。
7)将96孔板迅速放入酶标仪中读取420nm时的信号值，每隔1分钟检测一次96孔板中的信号值，持续检测30分钟，每个化合物重复测试4次，由此计算化合物对MAGL酶活性的半抑制浓度(IC50)。
(2)内源性底物(2-AG)酶活测试法
该方法以MAGL的内源性底物2-AG为基础进行酶活体系的构建，通过测定反应产物的荧光强度，计算化合物对MAGL的抑制效果。2-AG测试法可对化合物对MAGL的活性进行再次验证，该方法因利用2-AG为MAGL的天然底物，可更准确的反应MAGL的活性状态。
化合物对MAGL抑制活性的检测步骤具体如下：
a)Assay buffer:50mM HEPES pH 7.2,1mM EDTA,5mM MgCl2,100mM NaCl,0.5％(w/v)BSA。
b)将化合物稀释成不同浓度梯度的溶液，以10倍梯度稀释。
c)在96孔板中加入5μL不同浓度的化合物工作液(DMSO)。
d)在每个孔中加入90μL的assay buffer，混匀。
e)在每个孔中加入5μL的MAGL工作液(50ng/μL)，混匀，在室温下孵育30分钟。
f)在每个孔中加入100μL的底物工作液(工作液组分为：74μL assay buffer，GK,GPO和HRP(8U/mL)各加5μL,ATP(5mM)加5μL,2-AG(5mM)加1μL,Amplifu Red底物(0.4mM)加5μL)，混匀。
g)将96孔板迅速放入酶标仪中读取荧光强度的信号值，每隔5分钟检测一次96孔板中的信号值，持续检测60分钟，每个化合物重复测试4次，由此计算化合物对MAGL酶活性的半抑制浓度(IC50)。
2、实验结果
表1各化合物对MAGL的抑制IC50
注：N.D.表示化合物活性尚未进行检测。
实验结果表明：本发明的化合物对MAGL具有良好的抑制活性，有的IC50甚至低至1μM以下。因此，本发明提供的化合物可以用于制备预防和/或治疗与MAGL活性异常的相关疾病(例如子宫内膜癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、神经退行性疾病等)。
综上，本发明提供了一类式I所示的化合物，实验结果表明，本发明提供的化合物能够有效抑制MAGL活性，可以用来制备MAGL抑制剂，以及制备预防和/或治疗与MAGL活性异常的相关疾病(包括子宫内膜癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、神经退行性疾病等)的药物，具有广阔的应用前景。
Claims (11)
1.式III所示化合物、或其药学上可接受的盐：
其中，R1a选自氢、羟基、硝基、卤素、卤代或未卤代的C1～4烷基、卤代或未卤代的C1～4烷氧基、X1R4、NR6R7；
R1c选自氢、羟基、硝基、卤素、卤代或未卤代的C1～4烷基、卤代或未卤代的C1～4烷氧基、X1R4、NR6R7；
R1b选自卤代的C1～4烷基、X1R4、NR6R7；
X1为无、O或S，R4为苯基，R6、R7各自独立的选自H、C1～3烷基；所述卤素为F、Cl、Br、I，所述卤代的C1～4烷基为CF3，所述卤代的C1～4烷氧基为OCF3；
R2选自氢、C1～4烷基或C1～4烷氧基；
R3选自氢、C1～4烷基、C1～4烷氧基。
2.以下化合物、或其药学上可接受的盐：
3.一种药物，其特征在于：所述药物是以权利要求1～2任一项所述化合物、或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂。
4.根据权利要求3所述的药物，其特征在于：所述制剂为口服制剂。
5.根据权利要求4所述的药物，其特征在于：所述制剂为汤剂、口服液、颗粒剂、胶囊剂、散剂、丸剂或片剂。
6.权利要求1～2任一项所述化合物、或其药学上可接受的盐在制备单酰基甘油酯酶抑制剂中的用途。
7.权利要求1～2任一项所述化合物、或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗疾病的药物中的用途，所述疾病是与单酰基甘油酯酶活性异常相关的疾病。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述与单酰基甘油酯酶活性异常相关的疾病为子宫内膜癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌或神经退行性疾病。
9.以下化合物、或其药学上可接受的盐在制备单酰基甘油酯酶抑制剂中的用途：
10.以下化合物、或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗疾病的药物中的用途，所述疾病是与单酰基甘油酯酶活性异常相关的疾病：
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于：所述与单酰基甘油酯酶活性异常相关的疾病为子宫内膜癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌或神经退行性疾病。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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