CZ126899A3 - Deriváty kyseliny piperidinketokarbonové, jejich použití a léčebný přípravek - Google Patents
Deriváty kyseliny piperidinketokarbonové, jejich použití a léčebný přípravek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ126899A3 CZ126899A3 CZ991268A CZ126899A CZ126899A3 CZ 126899 A3 CZ126899 A3 CZ 126899A3 CZ 991268 A CZ991268 A CZ 991268A CZ 126899 A CZ126899 A CZ 126899A CZ 126899 A3 CZ126899 A3 CZ 126899A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- derivatives
- formula
- alkyl
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 33
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 25
- -1 R 6 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 claims description 8
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 claims description 8
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 4
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 claims description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N p-menthan-3-ol Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 claims description 2
- 208000030499 combat disease Diseases 0.000 claims description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 5
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims 2
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 claims 2
- 240000006927 Foeniculum vulgare Species 0.000 claims 1
- 235000004204 Foeniculum vulgare Nutrition 0.000 claims 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 claims 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 claims 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 14
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 108010032088 Calpain Proteins 0.000 description 15
- 102000007590 Calpain Human genes 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 10
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 9
- 108010079785 calpain inhibitors Proteins 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 6
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical group N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 4
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 4
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 4
- 150000004797 ketoamides Chemical class 0.000 description 4
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical class OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000002151 Microfilament Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010040897 Microfilament Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N coumarin 120 Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 108010068164 mu-calpain Proteins 0.000 description 2
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dithiane-2,5-diol Chemical compound OC1CSC(O)CS1 YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJOKQRCHYVNKKH-UHFFFAOYSA-N 1-(naphthalene-2-carbonyl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1C(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 VJOKQRCHYVNKKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIUSNQJIDQVTEH-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylsulfonylnaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(C=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)=O)=CC=C21 RIUSNQJIDQVTEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNFGQCCHVMMMRF-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbutanamide Chemical compound CCC(C(N)=O)C1=CC=CC=C1 UNFGQCCHVMMMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102100034741 Cyclin-dependent kinase 20 Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 229920002271 DEAE-Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 241000689354 Dysteria Species 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101500014379 Lymnaea stagnalis Ovulation hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 102100023174 Methionine aminopeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000192 Methionyl aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010029719 Nonspecific reaction Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 1
- 102000006463 Talin Human genes 0.000 description 1
- 108010083809 Talin Proteins 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001648319 Toronia toru Species 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- ATWGHWZRHOJITC-UHFFFAOYSA-N [S].C1=CC=NC=C1 Chemical compound [S].C1=CC=NC=C1 ATWGHWZRHOJITC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- YNTQKXBRXYIAHM-UHFFFAOYSA-N azanium;butanoate Chemical compound [NH4+].CCCC([O-])=O YNTQKXBRXYIAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N calcium ionophore A23187 Natural products N=1C2=C(C(O)=O)C(NC)=CC=C2OC=1CC(C(CC1)C)OC1(C(CC1C)C)OC1C(C)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 108010011767 m-calpain Proteins 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZWPOYPWQTUZDY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-aminobutanoate Chemical compound CCC(N)C(=O)OC ZZWPOYPWQTUZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001095 motoneuron effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDDWPLRNYYTCLA-UHFFFAOYSA-N naphthalene quinoxaline Chemical group C1=CC=CC2=CC=CC=C12.N1=CC=NC2=CC=CC=C12 MDDWPLRNYYTCLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 238000010408 sweeping Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Deriváty kyselίny Iečebný přípravek i 2 r ; d i nketokarb η ·η if 7
Ob las t t e c h n i k v
Předložený nového typu. které cystě i nové proteasy.
vynalez se představu i í týká ketoesterů a ketoamidů inhibitory enzymů. zejména jako calpain ( = calcium dependant cysteine proteases) a jejich isoenzymů a kathepsinů, například B a L, jejich použití a léčebného přípravku.
Dosavadní)........stav techniky
Calpainy představují intracelulérni, proteolytické enzymy ze skupiny tak zvaných cysteinových proteas a nacházejí se v mnoha buňkách.
Enzym calpain se aktivuje zvýšenou koncentrací vápníku, přičemž se rozlišuje mezi calpainem I nebo u-calpainem, který se aktivuje μ-molárními koncentracemi iontů vápníku, a calpainem II nebo m-molárními koncentracemi m-calpaí nein. který se aktivuje iontů váoníku (P.Johnson,
| Int . J | .Biochem. 1990. 22(8) | 8 11 až | 22) . | Dnes | existují | ještě | |
| další | calpainové isoenzymy | (K. Suzuki | a | kolektiv, Biol. | Chem, | ||
| Ho ppe | -Seyler. 1995, 376 (9) | , 523-9). | |||||
| Předpokládá se. | že calpainy hrají | důležitou | roli | ||||
| v růz | n ýc h | fyziologických | procesech. | K | t o m u | patří š t | ě p e η í |
| r e g u l | u i í c í | ch proteinů jako proteinu | k i | naše C | . cytoske1 | e t o vé | |
| prot e | i n y j | ako MAP 2 a spektrin. sval | o vé | p r o t e i | n y . d r o i e | inové | |
| destr | uk c e | v revmat. i cké | arthritis. | proteiny | při akt | i va c i | |
| dešti | č e k , | neuropept i di cký | meta bo1 i smus, | proteiny v mitose | |||
| a dál | e t v , | které uvádí M.J. | Barrett a | ko 1 e | k t i v , | Life Sci. | 1991. |
| 4 8 , | 1 6 5 9 | až 69 a K.K.Wang a kolekt | i v . | Trende | in Pharmacol. | ||
| ? c í | 19 9 4 | .. ! 5 . 4 12 až 9 . |
orccesů bvla změřena oři íschemii srdce zvyse n a TJ různých oathof yziologických hladina c a Ip a i n u. naořiklad ι· Φ» • * * <
k · * · · a » · · · · · φ · · · a φφ * (například srdeční infarkt) ledvin nebo centrálního nervového systému (například mozková mrtvice), dystrophii, očních katarech, poškozeních centrálního nervového systému (například trauma). AI z hei měrově nemoci a tak dáte (viz K.K. Wang, a kolektiv, Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15,
412 až 9. Předpokládá se souvislost těchto onemocnění se zvýšenými a trvalými hladinami íntracelulárního vápníku. Tim se procesy závislé na vápníku a nepodléhají regulaci. Tím se mohou přeaktivací calpainů zánětech, svalové přeakt i vuj í f ys i o 1og i cké uvolnit také pathofysi o 1 ogické procesy.
Proto byl učiněn závěr, že pro léčení těchto nemocí mohou být potřebné výzkumy to potvrdily v po akutní c h mozkové kolektiv, Stroke 1994, 25 kolektiv, Neurogical Res.
inhibitory calpainů, zlepšené c a i pa i nu nastává inhibitory calpainových enzymů. Různé Tak neuroprotektivní účinek inhibitorů neurodegenerativních poškozeních, jaký
Seung-Chyul Hong a až 9 a R.T. Bartus a 249 až 58
Rovněž mrtvici, ukázaly (3) , 663
1995, 17, podle experimentálních mozkových traumat, přinesly zotavení deficitu paměti a neuromotorických poškození (K.E. Saatman a kolektiv. Proč. Nati. Acad. Sci. USA. 1996, 93, 3428 až 3433). C.L, Edelsteín a kolektiv, Proč.
Natt.A-cad. Sci. USA, 1995, 92, účinek inhibitorů calpainů na
Y'oshida, Ken Ischi až 8 vyká žali
7662 až 6 nalezl protektivní ledviny poškozené hypoxií . a kolektiv, Jap. Circ. J. 1995, 59 (1), 40 příznivé účinky inhibitorů calpainů po kardiálních poškozeních, která vznikla ischemií nebo reperfusí. Poněvadž inhibitory calpainů bylo navrženo potenciální
Alzheimerovy nemoci (J. Higaki a kolektiv, Neutron, 1995, 14.
brzdí uvolňování β-AP4-protei nu. použití jako therapeutikum
| 65 1 | a ž | 59). Uvolnění inter1 | e uk i | n u~ | la, se rovněž | brání inhibitory | |
| c a 1 | painu (N. Watanabe a ko | I ekt | i v. | cytokine 1994, | 6(6). 597 až | ||
| 6 0 1 | ) . | Dále byla zjištěno. | ž e | inhibitory vyka | Z U 1 | i cytotoxické | |
| uč i | n k y | na buňkách tumoru | < E . | Sh i | i b a a k o 1 e k t | i v , | 2 0 t h Mee t i n q |
| [ n t | , As | s.Breast Cancer Res. | . Se | nda i | i J p. . 19 9 4. | 2 5 . | až 28. září. |
| Int | . J . | Onc o 1 . 5 ( S u p p 1 . ) , 1 | 99 4 , | 38 | t ) - |
• to · · to · • to • toto··
Další možná použití inhibitorů calpainu jsou uvedena v K.K.Wangovi, Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412 až 9.
Inhibitory calpainu byly i iž v literatuře popsány. Převážně jsou tyto ihibitory buď i reverzibí 1 ní nebo peptidické. I r e ve r z i b i 1 η í inhibitory jsou zpravidla alkylované substance a mají nevýhodu, že v organismu reagují neselektivně nebo jsou nestabilní. Tato inhibitory často vykazují neočekávané vedlejší účinky, jako toxicitu a jsou potom omezeny ve svém použití nebo nepoužitelně. K irevezibilním inhibitorům mohou být počítány například epoxidy E 64 { E . B . Mc Gowan a kolektiv, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 158, 432 až 5), α-ha 1ogenketony (H.
Angliker a kolektiv, J. Med. Chem 1992, 35, 216 až 20) nebo disulfidy ( R.. Matsueda 194).
a kolektiv, Chem. Lett. 1990, 191 až
Mn o ho známých reversibilnich inhibitorů proteasy cysteinu jako calpainu představují peptidické aldehydy, zejména dipeptídické a Z-Vai-Phe-H (MDL 16, 150 až 3) a n a p ř í k 1 a d Sci. 1991, t r i pe pt i d i c ké aldehydy, jako 28170) (S. Mehdi, Tends in Biol.
sloučeniny z EP 520336. Za fysi o 1 ogických podmínek mají peptidické aldehydy nevýhodu, že jsou na základě velké reaktivity často nestabilní, rychle se mohou metabo1 isovat a mají sklony k nespecifickým reakcím, které mohou být příčinou toxických účinků (J.A. Fehrentz a B. Castro, Synthesis 1983, 676 až 78). Použití peptidických aldehydů při lečení nemoct tím je minimálně omezeno nebo není smysluplné. Nepřekvapuje tak. že jako účinná látka se používá jen málo aldehydů, a to především tehdy, když se stabilizují aldehydové skupiny, například tvorbou poloacetálu.
Pokrok představuje zjištění. že stanovené peptidické ketonové cysteinu.
deriváty představují ze jména
Dainu jsou jako inhibitory rovněž inhibitory proteasy Tak například u serinove proteasy ketonové deriváty. přičemž známe ketos kupiny se aktivují skupinou přitahující elektrony jako
- 4 • · 00 0 0 0 0 0 • · ·»« 0 Β 0 • · 0 0 0 0 · » | • 0 0 ···«·* 0 0 0 0 · '
0 0 0 0 4
0000 *0 0 00 00
CFs , U proteasv cysteinu )sou deriváty aktivované CFz nebo podobnými skupinami maio účinné nebo neúčinné (M.R. Angelastro a koletiv, 3- Mad. Chem. 1990, 33, 11 až 13). Překvapivě dosud jako účinné inhibitory pouze ketonové tabiiní závěrečné a skupiny způsobuji a jednak derivát kyseliny karboxylové byly u c a I p a i n u zjištěny deriváty, u nichž jednak ireverzibilní brzděni aktivuje ketonové skupiny (viz M. R,. Angelastro a kolektiv, viz shora, WO 92/1 1850. WO 92/12140, WO 94/00095 a WO 95/00535). Avšak z těchto ketoamidů a ketoesterů byly dosud jako účinné popsány pouze peptidické deriváty (Zhaozhao Li a kolektiv, J.
Med. Chem. 1993, 36, 3472 až 80,
S.L. Harbenson a kolektiv. J, Ange 1 astro
Med. Chem. 1994. 37, 2918 až 29 a viz shora M.R.
a kolektiv).
Podstat a vyná 1 e z u
Úkolem předloženého vynálezu bylo připravit nepeptidické inhibitory, které jsou odvozeny od stabilních ketonů a které nemají obecné problémy peptidů, jako metabolické stabilita, špatné překonávání buněčných membrán.
Předmětem předloženého vynálezu jsou deriváty kyseliny p i p e r i d i n ke t o ka r bo xy 1 o vé vzorce I
a jejich teutomerní a isomerní snesitelná soli. v nichž značí formy a rovněž fyziologicky
Rl -co-R4 , -30?-P4. --C0MH-R4 . COOR4. -C(=N)-R4. -CÍ-0)-NHR4 a
-Cí = 3)-NHR4
4 1 ·* 4
-Ci -Cs -alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený. -5 který může ještě nést fenyl. pyridin nebo naftylovy Drstenec. který může být substituovaný maximálně dvěma zbytky Rs , příčeni;
PS může značit Ci-Cd-aikyl. rozvětvený nebo -O-Ci -Cd -a 1 k y i , OH,. Cl, F. Br . J, CF3 , NO? , COO-Ci-Cd-a 1 kyl , -NHCO-Ci-C4-a 1 ky 1 , -NHCOPh, Cd-alkyl. NHSOzPh, -SO-Ci-Cd-a 1 ky 1 a -SOíPh, nerozvětvený, NH? . CN, COOH, NHSO? -Ci R3 ~0R6 a -NHR6 .
R4 -Ci-Ce-a 1ky1, rozvětvený nebo nerozvětvený, přičemž řetězec může sestávat ze dvou nebo obsahovat dvojnou nebo substituovaný jedním nebo více atomů uhlíku a může také trojnou vazbu a může být prstenci jako fenyl, isochinolin, pyridin, d vě ma naftalen, chinoxalin, chinolin, thiophen, benzothi opheη, benzofuran, pyrimidin, thiazol, isothiazol, triazol, imidazol, cyklohexyl, cyklopentyl, fluoren, indol, benzimidazo 1, oxazol, isooxazol a furan, přičemž každý prstenec sám nese ještě maximálně dva zbytky RS ,
R6 vodík, fenylový prstenec, který může ještě nést jeden nebo dva zbytky R5 , Ci-Ce-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený, který může obsahovat dvojnou vazbu nebo trojnou vazbu a může nést prstenec jako fenyl, naftalen, pyridin, pyrimidin, piperidin. pyrrolidin, morfolin, thiophen, chinolin a isochinolin. přičemž aromatické maximálně dva zbytky -NR7Rs nebo znamenat nezávisle na sobě prstence mohou nést ještě Rs , přičemž R7 a Rs může vodík nebo C1 -Cs — alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený.
Přednostní jsou deriváty kyseliny piperidinkarboxylové obecného vzorce I . podle 5 nor-5 uvedeného nároku, kde značí
R1 -C'=0)R4
- oO? R4 .
to · · · · · · • «
- 6 •toto·· · to v to
R.2 -Ci~ Cfi- alkyi. rozvětvený nebo nerez větvený, -CH? -Ph a
-CH? -pvr ϊ dy i R3 -OR6 3 -NHR6 a
R4 . Rs a R.6 mají význam podle shora uvedeného nároku.
Zvláště přednostní .jsou deriváty kyseliny piperidinkarboxylové obecného vzorce I. podle shora uvedeného nároku, kde značí
Ri -C(=Q)R4, -SO? R4 ,
R2 -Ci-Cg-al kyl , -CHz-Ph,
R3 _NHR6 ,
R.4 -CH=CHR.9, přičemž R9 může být naftalen nebo chinolin a
R.6 vodík, Ci -Cg -alkyl, který může být substitován fenylem, pyridinem nebo morfolinem.
Sloučeniny vzorce I se mohou použít jako racemáty nebo jako enantio metricky čisté sloučeniny nebo jako di astereornery. Jestliže jsou požadovány en3nti ometricky čisté sloučeniny, mohou se získat například tím. že se vhodnou optickou zásadou nebo kyselinou provádí klasické racemátové štěpení sloučeninami vzorce I nebo .1 e i 1 ch meziprodukty.
Předmětem vynalezu jsou také nebo mesomerní k sloučeninám vzorce I nichž jsou k d i soo:i c i ke t ono ve skupiny t a u t o m e r .
sloučeniny tautomer ní naoříklad takové, u vzorce I jako s η o I o v y ί , ktere soli
Dalším o ř e d mé t e m vynalezu 1s o u fyziologicky snášenlivé sloučenin vzorce ί, které lze obdržet reakci sloučenin «φ • »«φ φ φ vzorce I s vhodnou k ,vs e i i η ο u nabo z á 5 o d o u ,
Výroba derivátu kyseliny piperidin ke tokarbonove se může provést různými cestami, které jsou znázorněny rovnicemi i a 2 .
II, deriváty i mi dazo1 provádí
Když se vychází obdrží se reakcí
R. 1 -L kyseliny, z pí per idinkarbonových kyselin vzorce za obvyklých podmínek s aktivovanými přičemž L značí skupiny jako Cl, a N-hydroxybenzotriazo1 , derivát III. Tato reakce se v bezvodých. inertních rozpouštědlech, jako methylenchlorid, tetrahydrofuran a dimethylformamid při teplotách —20 °C až + 25 °C za obvyklých podmínek, jaké jsou shrnuty v Houben-Wey1 o v i, Methoden der organischen Chemie, 4. vydaní, E5, kap. V.
Ester vzorce III kyseliny peperidinkarbonové se převede kyselinami nebo zásadami, jako hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný ve vodnatém médiu nebo ve směsi z vody a organických rozpouštědel jako alkoholy nebo tetrahydrofuran při pokojové teplotě nebo zvýšených teplotách, jako 25 °C až 100 °C na kyseliny vzorce IV.
Tyto kyseliny vzorce IV se sloučí s derivátem α-aminokyseliny, přičemž se používají obvyklé podmínky, které jsou uvedeny v Houben-Wey1 o v i .
Rovnice I
-CX'
Rl
IV
-O
RS CONH—^COOR
R2
COOH <x:
<x:
III
O~ CONH
R1
V
VI
ft ft · · • ft
R2
Rl —N -CONH----k^.CCOR
O
1'
R2 q
V, které zpravidla k shora popsané ketokarobonové kyseliny vzorce VI. v Dakin-Westo v i se vyrobí ketoester zpracuje podle methody Zhao Zhao Li a kolektivu, J. Med. Chem.. 1993, 36, 3472 až 80. Přitom se kyseliny karboxylové jako vzorce V z r e a g m í při teplotách 50 0 C až 10 0 0 C v rozpouštědlech lako tetrahydrofuran monoesterchloridem kyseliny oxalové a následně se takto získaný produkt zreaguje zásadami jako ethanolátem sodným v ethanolu při teplotách 25 °C až 80 °C na ketoester I' podle vynálezu. Ketoestery I mohou, jak je shora popsáno ketokarbonové podle vynálezu.
mo ho u
Deriváty analogicky představují estery, se hydrotýze převést na Reakcí anoiogickou jako vzorce U Π, přičemž se hydro 1yzovat na s e kysel i n v
Reakce na ketoamidy I' se provádí analogicky s metodou Zhao Zhao Li a kolektiv. Ketonové skupiny ve vzorci I' se chrání přídavkem 1,2-ethandithi o 1u za katalýzy kyselinou Lewisovou, jako například bortrif1uoridetheratem. v inertním rozpouštědlech. jako methylenchlorid. za pokojové teploty, přičemž se uvolňuje dithian. Tyto deriváty se z reaguji aminy R3-H v polárních rozpouštědlech, jako alkoholy, při teplotách 0 °C až 80 °C, přičemž vznikají ketoamidy vzorce I'.
Rovnice 2
A l ternativní metoda znázorněná
Pi per idinketokarbonové kyseliny IV se zreaqují kyseliny aminohydroxikarboxyl ové (viz a kolektiv, J. Med. Chem. 1994, 37. 2918 metodou peptidických vazeb rovnicí 2. s deriváty VII .L. Harbenson až 29) obvyklou (viz Houben-Wey1 ) , přičemž vznikají amídv VIII. Tyto alkoholové deriváty VIII se mohou oxidovat na deriváty I mohou použit
Comrenhesive strana 604 a
| kysel iny | ketokarbonové podle vynález | u. K | to mu se | |
| různé obvyklé oxidační | reakce (viz | C . R . | Larock, | |
| Organic | Transťoririat i ons | VCH Publ | i s he r | 19 8 9.. |
| následují | cil, jako n a p ř i k | lad 5 we r n o vé | oxid | a c e nebo |
| o g i c kymi | se 3wernovými | oxidacemi (' | T. T . | T i d we 1 1 . |
♦ ♦ ··
- 10 ·· »
Synthesis 1990, 857 až 70) nebo hydrochloridem sodným /TEMP O (S.L. Harbenson a kolektiv, viz mahoře).
Když vzorec VIII (X=O-alkyl), mohou se tyto představuje a-hydroxyester sloučeniny hydrotysovat na karboxylové kyseliny vzorce IX, přičemž se pracuje analogicky podle shora uvedených method, přednostně lithným ve směsi voda a tetrahydrofuran při pokojové teplotě. Výroba jiných esterů nebo amidů vzorce X se provádí reakcí s alkoholy nebo aminy za již popsaných podmínek. Alkoholové deriváty X se potom mohou znovu oxidovat na deriváty I kyseliny ketokarbonové podle vynálezu.
s hyd r o x i de m
Ke t o no vé deriváty I získané podle předl ožene ho vynálezu představují inhibitory cystei no výc h proteas, zejména cysteinových proteas jako caipaínů I a II a cathepsinů B, případně L.
Účinky inhibitoru ketonových derivátů I byly zjištěny v literatuře obvyklým enzymovým testem, přičemž jako měřítko účinnosti byla zjištěna koncentrace inhibitoru, při které se zabrání aktivitě 50 % enzymů (ICso). Ketonové deriváty I byly tímto způsobem měřeny na brzdícím účinku caipainu I, calpainu II a cathepsinů B.
Test cathepsinů B
Inhibice metody S. Hasnaina 4 0 .
catepsi nu byla stanovena analogicky podle a kolektiv, J. Biol. Chem. 1993, 268. 235 až
K 8 8 μ L ( c a I b i o c h e m) zředěný na 5 3 μ 1 roztoku inhibitoru, (koncové koncentrace: 100 c a t a ps i η π 8 í c a t sos i π jednotek v 500 μM vyrobeného z
B z lidských jatsr ouf r u1 se přidali inhibitoru a DMSO liM až 0.01 uM) . Tato vsázka se 60 minut, oři pokojové teolotě 25 °C předběžně inkubuie následně • · · · · · · «· φ ·« ·φ se nastartuje přídavkem 10 μΐ lOmM Z-Arg-Arg-pNA (v pufru s 10 % DMSO) reakce. Reakce probíhá 30 v mikrotitračním destičkovém zapisovači, se následně stanoví IC50minut při
405 nM
Z maximálních nárůstů
Test calapainu I a II
Testování inhibičních vlastností inhibitoru caipainu se provádí v pufru 50 mM tris-HCL, pH 7,5, 0,1 M NaCl. 1mM dithiotreithol: 0,11 mM C a C 1 2 , přičemž substrát caipainu Bachem/Svýcarsko) svazek 259, 12489 se používá fluerogenm s u c - i e u-t yr-AMC (25 inMrozpuštěno v DMSO, (Sasaki a kolektiv, J. Bíol. Chem. 1984, až 12494). Humánní μ-calpain se izoluje z Croalla a DeMartina (BBA 1984, erythrozytu postupem podle svazek 788, 348 až 355) a Graybiila a kolektiv (Bioorg. & Med.
Lett. 1995, svazek 5, 387 až 392). Po více chromatografických krocích (DEAE-sepharose, b1ue-sepharose) se obdrží podle SDS-PAGE, western seqencováním. Fluorescence feny!-sepha rose, superdex 200 a enzym s čistotou < 95 %, posoudí se blot a na 1yz y
N~t ermi nální m štěpného produktu 7-ami na-4-met hy ikumarinu (AMC) nastává při lexz 380 nm a lem: 460nm. Po dobu měření 60 minut je štěpení substrátu lineární a autokata1ytická aktivita caipainu malá, pokud se pokusy provádí při teplotách 12 °C (viz Chatterjee a kolektiv 1996, Bioorg
Le 11. , s va zek 6, 1619 až 1622) substrát se přidávají do pokusné
Inhibitory vsázky jako & Med. Chem. a ca 1 pa i nový DMSO roztoky.
V typické pokusné vsázce se vloží do 1 ml která obsahuje pufr, 10 μΐ substrátu a r caipainu. Štěpení substrátu, způsobené ca 20 minut. Následným přídavkem 10 μ 1 inhibitoru (50 roztoku DMSO) a měřením inhibice štěoení po pro reversibilní 1n znamená koncentraci podle obvykle rovnice :< = i ( vo / v 1 -1 , přičemž I o o č á t. e č η í rychlost o ř e d přídavkem inhibitoru.
kí vety.
| ledně | 1 0 | μ 1 | n a 1 | μ |
| a i n e m | 3 e | mě ř | 1 15 | a ž |
| tor u | (50 | a ž | 100 | μ in |
| d a 1 š i | c h | ao minut | 3 e | |
| h i b i c | 1 . | ř 0 | z n a me n á | |
| i nh | i b i | toru | . vo | 1 a |
| r u , | V 1 | 1 9 r | v c h 1 0 | s t |
*· 4 *4 44 φ· reakce z a rovnováhu, stanoví hodnota Ki
Dost i č k o v v ca)pa i nu.
host • t a no ve η í cel u l á r η í a k t i v i t. v inhibitor ú
Odbouraní protinů v destičkách zprostředkované calpainem bylo provedeno, jak popisuje Zhao Z h a o Li a kolektiv, J. Med. Chem., 1993, 36, 3472 až 3480. Humánní destičky byly isolovány z čerstvé krve dárců se sodíkem a citranem a nastaveny v pufru na 107 buněk/ml .
Destičky (0,1 ml) se 5 minut inkubovaly v 1 μΐ různých koncentrací inhibitorů (rozpuštěných v DMSO). Potom se provedl přídavek kalciumionophoru A 23187 (1 μΜ v testu) a vápníku (5 mM v testu) a provedla se během 5 minut a pří teplotě 37 °C další inkubace. Po centrufugaci byly destičky absorbovány ve zkušebním pufru SDS-page, 5 minut byly při 95 °C vařeny a v 8 Sním gelu odděleny proteiny. Odbourání obou proteinů actin vázajícího protein (ABP) a talin bylo provedeno kvatitativní densitometrií, poněvadž po přídavku vápníku a ionophoru tyto proteiny zanikají a vzniká nová skupina v oblasti molekulární hmotnosti 200 Kd. Tím se stanoví polovina maximální enzymové aktivity.
Glutamat indukující úmrtí buňky na kortikálních neuronech
Test byl proveden, iako u Choi D. W.. Mau1ucci-Gedde
M. A. a Kriegstein A, R. (1937) cortical cell culture. J. Neurosci
Glutamate neuro toxicity i 7, 357 až 368.
Z myšího embrya starého dní byly preparo vány poloviny i trypsin’) o ést ovanu i -.i m i ni na ml n a b o :ertexu a enzvmaticky byly získány jednotlivé buňky Tyto b u n k y ť gl i a a k o r t i kái η í neurony! i s ou v e 2 4 desκ a c h. ?o t řech dnech ( d e sk y p ř e vr s tv s ne o o 5e4 mi dnech ( í a s k y převrstvena orní t h i na m1 d r o v“de o setření :uor-2-aesoxyur i α ι ny ?
dni p o preparaci buněk se přídavkem glutamatu (15 minut) vyvolá smrt buněk. Po oddělení glutamatu se přidají inhibitory calpainu. O 2 4 hodin později se zjistí stanovením 1 aktatovou dehydrogenací (LDH) poškození buněk v buněčně kultuře.
Výsledkem je, že calpain hraje roli také v apoptotické smrti buněk (M.
1994, 159, 223 až 237, T
590, 587 až 597) buněk vyvo1áno kolektiv, J . Cell. Physiol. kolektiv, F a s ε b Journal 1996, Přesto bylo v dalším modelu v humánní linii úmrtí buněk vápníkem za přítomnosti k a 1 c i um i o n o f o r u . Inhibitory calpainu musí pokračovat do buňky zde inhibovat calpain, aby se zabránilo vyvolanému úmrtí buněk.
K. T.
Sq u i e r a Patel a
Vápníkem zprostředkované úmrtí buněk v buňkách NT2
V humánní linii buněk NT2 se vápníkem za přítomnosti ionoforu A 23 1 87 vyvolá urtí buňky. 105 buněk bylo 20 hodin před pokusem rozloženo na mikrotitrační desky. Po uvedené době byty buňky s různými koncentracemi inhibitoru inkubovány za přítomnosti 2,5 μΜ ionoforu a 5 mM vápníku. K reakční vsázce bylo po 5 hodinách přidáno 0,05 ml XTT (Cell Pro 1 iferati on Kit II, Boehringer Mannheim). Optická hustota se stanoví po 17 hodinách, podle údajů výrobce, v Easy Reader EAR 400 od firmy SLT. Optická hustota, u které je odumřelá polovina buněk, se vypočítá z obou kontrol s inkubovaly bez přítomnosti a buňkami bez inhibitoru, které za přítomnosti ionoforu.
Ketonové deriváty vzorce I představují inhibitory cysteinových proteas jako calpainu I, případně II a catepsinu B, případně L a mohou tím sloužit k potírání nemocí, které jsou zvýšenou aktivitou enzymů calpainu neb cathepsinu. vzorce I tak nemoci, spojeny se Předložené ketonové deriváty neurodecrenerat i vní ch ischemii. traumatu a nemocí jako násobný
Kunt i n g t o n o va nemoc a masívním krvácen: infarkt de me n t i a mohou sloužit k nastávají po a neurodegenerativních
A 1 zeheimerova nemoc a které dále k ošetřování pesko:
srdce po • fl ·· · ·· ·· • fl ··· ··· • ···· ···· • · · · fl ···* · ··· ··* • · · * · · · ••••fl·· ·· · ·· ·
-14kardialních i s c h e m i i c h , poškozeních ledvin po r e n áI η í c h i schemi i ch, poškozeních kosterních svalů, svalových d ys t r o ph i i' . poškození, která vznikají proliferaci hladkých svalových buněk, koronárních vasospasem. cerebrálních vasopasem a katarů očí.
Vedle toho se mohou použít při chemoterapii tumorů a jejich k ošetřování nemocí, u nichž inter1euki nu-1 , jako při zánětech a ketonové deriváty vzorce I met as táze a mohou sloužit vzniká zvýšená hladina revmatických onemocněních.
Medicínské přípravky podle vynálezu obsahují vedle obvyklých medicínských pomocných materiálů theraupeticky účinná množství sloučenin vzorce I.
Pro lokální vnější použití, například v pudrech, mastích nebo sprejích, mohou být účinné látky obsaženy v obvyklých koncentracích. Zpravidla jsou účinné látky obsaženy v množství 0,0001 až 1 hmotn. přednostně 0,001 až 0, 1 hmotn.
a.
Pří vnitřní jednotlivých dávkách. tělesné hmotnosti 0,1 denně v jedné nebo onemocnění.
m použití se preparáty podávají v V jednotlivé dávce se dávkuje na 1 kg až 100 mg. Přípravky se mohou podávat více dávkách podle typu a závažnosti
Podle přípravky vedle požadovaného typu aplikace obsahují medicínské účinné iátky obvyklé galenické nosně látky a vnější použití se mo ho u použít iátky jako ethanol, i s o propanol.
oxethylizovany hvdrogenizovaný polyethylenglykol.
pomocné prostředky. Pro lokální farmaceutické pomocné oxethylizovaný ricinový olej, ricinový olej, kyselina polyakrylová po Iyethylenglykostearat, ethoxyl izo vane parafinový olši, v a s e1 in a a vlnový jsou vhodné například mléčný cukr škrob, mastek a po ivvinvlpyrro1 i don.
mastné alkoholy, tuk. Pro vnitřní použití propylenglvkol. ethanol.
to * to to • to « to to *·· ·· ·· > * · · ► · · · • · * « · • · ·« ··
Rovněž se mohou t o k o f e r o I a butyl tzovaný hydroxytoluen. oři sady používat antioxidační činidla jako hydroxyanisol a rovněž butyl i z ovany zlepšující chuť.
prostředky, polknutí.
emulgační prostředky prostředky stabí 1 i z ač η i pro ulehčení
Látky obsažené v přípravku vedle účinné látky a rovněž látky používané při výrobě farmaceutických prostředků musí být toxikologicky nezávadné a musí být snášenlivé s účinnou látkou. Výroba léčebných přípravků se provádí obvyklou cestou, například smícháním účinné látky s ostatními obvyklými nosnými látkami a rozpouštědly.
Výroba léčebných prostředků se děje pro odborníka běžným způsobem (viz například H.
Sucker a kolektiv,
Pharmazeutísche Technologie, Thieme Verlag, Stuttgart, 1991).
Léčebné prostředky se mohou podávat různými aplikačními postupy, například peroralně, parenteralně jako intravenosně infusí, subkutanně. intraperitonea1 ně a topícky. Tak přípravek může být v podobě tablet, emulsí, infusních a injekčních roztoků, past, mastí, gelů. krémů, lotionů, pudrů a s pr e j ů .
Příklady provedení.........vvná1ezu
P ř í. k j ad........1
Ethylester kysel iny 4-methyl-2-oxo-3(l-(E-3-fenyl-1-akry!oyi)~ piperidin-4-yl ) -amido-valerové / \_/ X^-CCCCH.CH,
V \ ·· · ···· *· · a ) K y 5 «I ina 1-(E-f3nyl-1-acrvloyl)piperídinyl-4-karboxylová
32.0 σ i 0.248 mc11 kyseliny bylo rozpuštěno v 500 ml pyridinu a p i p e r i d in-4-karboxylo v é náledně bylo no dávkách rozpuštěno 4 3,3 g (0.26 mol) chloridem kyseliny skořicové. Vše byi o mícháno 16 hodin při pokojové teplotě. Potom bvla reakční směs koncentrována ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi 2M kyselinu solnou a ethylester kyseliny octové. Organické fáze byla oddělena, sušena a koncentrována ve vakuu. Obdrželo se 47. 0 g (76 %) produktu. Teplota tavení činila 178 až 173 °C.
b) Ethylester kyseliny 4—methyl—2(1—(E-3 —fenyl-1-akryloyl)pi per idin —4 - y 1 )—a m i do—má s e1 né
| ochlazena na | 0 | °C a | |
| ( 77 . | 1 mmo 1 | ) N' | -Ο- |
| (EDC). | Vše | by 1 o | ι 6 |
| by i a | organ i | c k á | fáze |
| i tanu | sodného | , 5 | %n í m |
20,0 g (77,1 mmol) produktu 1a a 12,5 g (77,1 mmol) hydrochloridu L-va I inmethylesteru bylo přidáno do 350 ml methylenchloridu za ochlazování ledem bylo do kapkách přidáno 25,6 ml (185,1 mmol) triethylaminu. Míchalo se 1 hodinu a následně se přidalo 3,1 g (23,1 mmol) 1-hydr o xy-1 tibě n z o t r i a z o l u (HOBT). Reakční směs byla potom po dávkách bylo přidáno 14,8 g dí methyiami nopropy1)-N-ethylkarbodi imidu (EDC) hodin mícháno při pokojové teplotě. Pot prána vodou, vodnat.ým roztokem hydr o uh1 roztokem kyseliny citrónové a znovu vodou, sušena a koncentrována ve vakuu. Obdrželo se 27.3 g (96 %) produktu.
I H-NMR (CDCH): 5=0,9 Í6H). 1,6-2,0 (3H), 2.2 í 1 H) . 2.5 ( 1H) .
2,8 (IH). 3,2 (IH). 3,8 (3 H) , 4,2 ( 1H) , 4,6 ( 1H) . 4,7 (IH), 6,0 (IH). 6,9 (1H), 7,3-7,6 (5H) a 7,6 í1H) ppm.
c) Kysel ina 4 -m e t h y1 -3 í 1 -( E-3 -fen yI -1 -akr y i o v I j pi pe r idi n-4 -y i ) am ido-ma sel na
27.0 g (72.5 mmol) produktu 1c byl o ro:s«štsne ve 200 ml tetrahydrofuranu a přidáno k němu 3,5 g ( i 45 mmo ! i hydroxidu «41 • »· ·«
-17I i t h n é h o, rozpuštěného ve 250 ml vody. Vše bylo 1 hodinu při pokojové teplotě mícháno. Následně byl ve vakuu odstraněn tetrahydrofuran a extrahován výsledný vodný roztok octanem. Potom byl tento roztok neutralizován 1 M kyselinou solnou a znovu byl extrahován octanem. Poslední organická fáze byla sušena a koncentrována ve vakuu, přičemž se obdrželo 26 g (100 &) produktu.
1H-NMR (CDC13): δ=1.0 (6H), 1,6-2,2 (6H), 2,5 (IH), 2.9 ( 1Hl . 3,2 (IH), 4,6 (2H), 6,4 (2H), 6,4 ( 1 Η) , 6,9 ( 1H) . 7,3-7,6 (5H) a 7.7 ( 1 Η) ppm.
d) Ethylester kyseliny 4-methy1-2-oxo-3( 1-(E-3-feny1 -1 akryloyl)piperidin-4-yl)-amido-vaierové
26,0 g (72,5 mmol) produktu 1c, 0,9 g (7,25 mmol) 4-di methylaminopyridi nu (DMAP) a 23,4 ml (0,29 mol) pyridinu bylo rozpuštěno ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Následně se plynule přikapalo 16,2 ml (0,15 mol) monoethylesterchloridu kyseliny oxalové, takže se zvýší teplota na 50 °C. Další tři hodiny bylo vše vařeno pod reflux. R.eakční směs byla 16 hodin při pokojové teplotě míchána. Potom se opatrně přidalo 100 ml vody a opět se 30 minut míchalo. Várka byla rozdělena mezi vodu a octan. Organická fáze byla ještě znovu několikrát prána vodou, sušena a koncentrována ve vakuu.
Takto ethanolu, bylo draselného a 16 vše ve vakuu íztekucovadlo:
získaný enolester byl rozpuštěn ve 200 ml vpraveno 0,47 g (5,6 mmmoI) methanolátu hodin při teplotě okolí mícháno. Následně bylo koncentrováno a zbytek chromatografickv čištěn methylenchlorid/methanol - 20/1). ořičemž sa obdrželo 10.9 g (36 %) produktu.
MS (FAB): m/e ·· *···· >
*««·*··
-18Amid kyseliny 4-me t hy l-2-oxo-3 ( 1-( E-3-f e ny 1 - 1-a kr y l oy I )pi per idin —4-y1)-ami do-va i erové
a) Ethylester kyseliny 2,2-ethylendimercapto~4-methyl-E-3-(1(3-fenyl)-l-akryloyl)-piperidin-4-yl)-ami do-va1erové
6,0 g (14,6 mmol) produktu Id a 1,5 ml (17,5 mmol) 1,2-ethandithio 1u bylo rozpuštěno ve 20 ml bezvodého methylenchloridu a přidány 4 ml bortrif1uordetheratu. Vše bylo mícháno 16 hodin při teplotě okolí. Následně byla reakční směs zředěna 10 ml methylenchloridu a třikrát prána nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla sušena a koncentrována ve vakuu, přičemž se získalo 7.3 g surového produktu, který reagoval dále nečištěný.
b) Amid kyseliny 4-methyl—2—oxo—3-(E — 1(3—fenyl)—1-akry 1oyl)piperidi n-4-yl )-ami do-va1erové
1,7 g (3,6 mmol) produktu 2a byio vneseno do 20 ml 2 M ethanoI ického roztoku amoniaku a 16 hodin při pokojové teplotě mícháno. Potom byio všechno koncentrováno ve vakuu a zbytek chromatograficky čištěn (ztekucovad1 o:methy1ch1 orid/metha no 1 = 40/3), přičemž se získalo 0,22 g produktu.
MS (F AB) : m/e = 385 ( M+ ) .
Přiklad 3
Amid kyseliny N-ethyl-4-methyl-2-oxo-3(1-(E-3-fenyl-1• · · • φ • φ
-19 — s k r yloyl)piper d i η - 4 — y i )-a m i□o - vai ořové
,7 g podle předpisu se získalo 0,15 (3,6 mmol) produktu 2b v ethano1 i ckém g produktu.
2a bylo reagováno analogicky roztoku ethyleaminu, přičemž
MS (FAB) : m/e = 4 13 (M+ ) .
Přiklad__4
Amid kyseliny 4-methy1-N-(3-(morfo 1 i no-1-y1)-propyi)-2-oxo3( 1-(E-3—fenyl-1-akryloyl)piper jdin-4-yl )-amido-valerové
1,3 g (3,6 mmol) produktu 2a a 3-(morfo 1 i no-1-y1)-propy 1aminu bylo zreagováno předpisu 2b a obdrželo se 1.1 g produktu.
0,9 g (5,4 analogicky mmo l ) podle
MS ( FAB) : m/e = 5 12 ( M+ )
Příklad5 ky s ei iny
-die t hy l -2 - o :< o - 3 ( l-(E-3-řenyl-l-akrylov! 1 • · p i per i d i n - 4 - y 1 ) -ami d o - N - ( 2 - ( p y r i d - 2 - y 1 ) e t hyl ) - va i erove • · a
1,3 g (2,8 mmol) produktu 2a
0,7 g (5,5 mmo1) ~( 2-a m i no-e t hy 1 ) p i r i d i n u bylo zreaqováno analogicky podle předpisu 2b a obdrželo se 0,85 g produktu.
MS ( FAB) : m/e = 490 ( M+ ) .
P ř í k_ l ad 6
Ethylester kyseliny 2-oxo-4-fenyl™3(1-(E-3-fenyl-1-akryloyl)p i pe r i d i n-4-y 1 )-a m i do-má se 1 né
a) Methylester kyseliny 3-f e n y 1-3 ( 1-( E-3-f e n y 1 -1-a k r y l o y 1 ) pi per i d i n — 4 -y1 )-ami d o-p r o p io n o v é
Produkt byl vyroben analogicky podle předpisu 1b meziproduktu la a feny]a laninmethvI esteru
H-NMR (C DC13 > : δ
1.6-2.0 <3H>. 2.35 (IH), 2.9 < 1H). 3.0-3,3 • ·Φ • * · φ φ * · φφφφ • · φ · φ · φφφφ • · · · ·*···· Φ φ φ « φ φ • · · Φ Φ « ·♦····· · * · Φ «φ
-21(4Η), 3,7 (3Η), 4,1 ί 1 Η), 4.6 (1Η), 4,9 ( 1 Η) . 5,9 ( 1 Η) , 6,9 (1Η), 7,1 (2Η) a 7,2-7,7 (9Η) ppm.
b) Kyselina 3-fenv 1-3( 1-(E-3-fany1-1-akry1 oy1 )~piperidin-4-y1 )ami do-prop i onova
Produkt byl vyroben analogicky podle předpisu 1c z meziproduktu 6a.
1H-NMR (CDC13): δ = 1,4-2,0 (4H), 2,3 ( 1 Η) , 2,8 ( 1H), 3,0-3,4 (3H), 4,0 (1H), 4,6 ( 1 Η) , 4,9 (1H), 4,9 ( 1 Η), 6,2 (1H), 6,8 ( 1H) a 7,0-7,8 (11H) a cca 8,2 (široký) ppm.
c) Ethylester kyseliny 2-oxo-4-feny1-3( 1-(E-3-feny1 -1akryloyl)-pi peri din-4-yl-ami do-mase 1 né
Produkt byl vyroben analogicky podle předpisu 1d z meziproduktu 6b.
MS ( FAB) : m/e = 462 ( M+ ) .
Příklad.......7
Amid kyseliny N-(3{morfo 1 in-1-y1)propy1)-2-oxo-4-feny1-3( 1-(E3-fenyl-1-akryloyl)~piperidin-4-yl)-amido~máselné
«·
- 22 Produkt byl vyroben analogicky podle předpisu 2b z přikladu 6 a 1*(3-aminopropyl)-morfo 1 i nu.
1H-NMR (CDClz): 6 = 1,4-1,9 (6H), 2.3-2,6 (6H), 2,8 (IH). 2..2 (2H), 2,3-2,5 (3H), 2,6-2,8 (4H), 4,1 (IH), 4,6 (1H), 5,5 ( 1 Η) , 6,1 (IH), 6,9 (IH), 7,1 (IH), 7,2-7,7 (10H) a 8,9 (IH) ppm.
Ami d kyše 1 i ny
2-oxo-4-f e ny1
3( l-(E-3-fenyl-1-akryloyl)~ pi peri d in—4—yl)-amido-máse1 né
Produkt byl vyroben analogicky podle předpisu 2b z příkladu 6 a etha no 1 ického roztoku amoniaku.
1H-NMR (De-DMSO): δ = 1,2-1,9 (4H), 2,4 (1H), 2,7-2,9 (2H).
3,0-3,2 (2H), 4,1-4,3 (3H), 5,1 (1H) a 7,0-8,2 ( 14H) ppm.
Př; k 1 a d.......9
Amid kyseliny 4~methyl~N(2-(marfolin-l-yl)ethyl)-2-oxo-3f1-(E3-feny!-1-akryloyl )-piperidin-4-yl )-ami d o-va1erové
Produkt meziproduktu 2a a • to • a ·* to *· 4 « · · « ··· to to i • « • to «·
byl vyroben analogicky podle 1 - ( 2-ami noe t hy 1 ) -mor f o linu.
předpisu 2b
MS: m/e = 498 { M+ ) .
Přiklad........10
Ethylester kyseliny 2-oxo-3( 1-( E-3-fenyi-1-akry1 oy1)-piperidin4-y1)-ami do -va1e r ové
a) Ethylester kyseliny 3f 1 -(E-3-feny1 -1-akry1 oy1)-piperidin-4 yl)-ami do-máse1 né
Produkt meziproduktu 1a a byl vyroben analogicky podle předpisu methylesteru kyseliny 2-amino-máse1 né.
1H-NMR ÍCDCI3 ( 1 H) , 3,2 ( 1H)
CIH) 7,4 ( 3 Η1 , : δ =0,9 3.8 C 3H) , 4
7.6 (2 H) a 7 (3H), 1,6-2,0 (6H), 2,5 (1H) ( 1 H) , 4,5-4,7 (2H), 6,3 (1H) (1H) ppm.
2.9
6.9
b) Kyselina má s e1 na ( 1~(E-3-fenyl-1-akryloyl )-pi per i di n-4-yl )-ami dob * · » · ♦
0 « • *·»
Produkt by! vyroben analogicky podle předpisu 1 c z meziproduktu 10a.
1H-NMR (De-DMSO): δ = 0,9 (3H1 , 1,3-1,3 (6H), 2,6 (1H), 2,7 (IH), 3,1 (IH), 4,1 (IH). 4.3 <1H). 4,5 (IH), 7,2-7,6 (5H), 7, (2H), 8,0 (IH) a 12,5 (široký) ppm.
c) Ethylester kyseliny 2-oxo-3(1-(E-3-fenyl-1-akry 1oyl)piperidin-4-yl)-amído-va1erové
Produkt byl vyroben analogicky podle předpisu ld z meziproduktu 10b.
1H-NMR (CDC13): δ = 0,9 (3H), 1,4 (3H), 1,8-2,2 (6H), 2,5 (1H), 2,8 (1H), 3,2 (IH), 4,2 (IH), 4,4 (2H), 4,6 (IH), 5,1 (1H), 6,7 (IH), 6,9 (1H), 7,4 (3H), 7,5 (2H) a 7,7 (1H) ppm.
s
Přiklad........11
Amid kyseliny 2-oxo-3( 1-(E-3-feny1 -1-akry1 oy1)-piperidin-4-y1)amido-valerové
CCN-lj
Produkt byl vyroben analogicky podle předpisů 2a, b z produktu 10 a etha η o 1 ického roztoku amoniaku.
MS : m/e = 37 1 ( M+ 1 .
Příklad.......1.2
Ethyl ester kyseliny 3( l-(2-naťtyisulfonyl)-piperidin-4-yl)
Φ ·
Φ Φ
ΦΦΦ « * φ ·« · * φ · · · φ φ φφφ φ « φφφφφ
ΦΦΦ • Φ Φ Φ Φ Φ · «φ ami do-2-oxo-4-fenvl -má s ε 1 né
a) Kyselina 1-( 2-na f t y 1 s u 1 f o ny 1 )-p i pe r i d i n-4-ka r bo xy 1 o uá
26,0 g (0,2 mol) kyseliny piper idin-4-karboxylové bylo ml pyridinu a při pokojové teplotě bylo v 47,6 g (0,2 mol) chloridu kyseliny 5 hodin při pokojové teplotě vakuu koncentrována a zbytek byl
M kyselinu solnou. Organická fáze byla ve vakuu. Získalo se 48,5 g (75
Vše bylo rozpuštěno ve 250 dávkách přidáno 2-naftytsulfonové .
mícháno. Reakční směs byla ve rozdělen mezi octan a 2 sušena a koncentrována produktu.
b)
Ethylester kyseliny 3(1-(2-nafty1su1fony1)-piperidin-4-y1)ami do-2-oxo-4-fenyl-propi onové
Produkt byl vyroben analogicky podle předp i su 1b z meziproduktu 12a.
1H-NMR (De-DMSO): δ = 1,1 (3H) , i,4-1,8 (5H) 2,7-3,2 (3H), 3,5-3.8 C2H) , 4,0 Í2H), 4,5 ( 1 Η) , (3H), 8.1-8,3 (3H) a 8.5 Í1H) ppm.
2,3-2,6 (2H), 7,2 (4 H) , 7,7
Kyselina 3(1-(2-naft.ylsulfon.yl 4—fenyl -propi onová pe r i d i n -4 — y I ) a m ido-2-oxoProdukt byl vyroben analogicky podl o ř e do i s u !
mez i produkt u 12b.
1H-NMR (De,-DMSO): δ
2.3-2.6 (3H). 2,8-3.2 ( 2 H) .
• · • to · t · · · · ·
I * ··♦· » · · • · · • · to •to· ·«'· « · *· ··
3.4-3.8 (2H), 4,4 (ÍH), 7,2 (4H), 7.7 (3H), 8,0-8.3 (4H) a 8.4 (1H) ppm.
d) Ethylester kyseliny 3(1-(2-nyftylsutfonyl)-piperidin-4-vilami do-2-oxo-4-fenyl -propi onové
Produkt byl vyroben analogicky podle předpisu Id z meziproduktu 12c.
1H-NMR (D6-DMS0): δ = 1,2 (3H), 1,3-1,9 (4H), 2,2 (IH), 2,3-2, (2H), 2,8 (IH), 3,1 ( 1 Η) , 3,6 (2H), 4,2 (2H), 4,4 ( 1 Η) , 7,
0-7,3 (5H), 7,7 (3H), 8,0-8,3 (3H) a 8,4 (2H) ppm.
Příklad 3
Amid kyseliny 3 ( 1-( 2-naf t y 1 s u 1 f o n.y 1 ) ~p i pe r i d i n-4-y 1 )-am i do-2 oxo-4-fenyl-mase 1 né
| P r o du kt | byl | vyroben analogicky podle předpisů 2a, 2b z | |
| příkladu | 1 2 . | ||
| MS (FAB) | : m/e = | 493 | ( M+ ) . |
| Příklad | 1 4 |
Amid kyseliny N-(3 — (morfei in-l-yl )pop-1-yl)-3f1—(2—naftylsulfonyl )-pipari di n-4-yl )-a m ido-2-oxo-4-f enyl-má se I né
• • ♦ 0 »00 *0 0 • 0 · «*
Produkt byl vyroben analogicky podle předpisů 2a, 2b z produktu 12 a 1-(3-amino-prop-1-yl )-morfo 1 i nu.
MS (FAB) : m/e = 620 ( M+ )
Přiklad........15
Amid kyseliny 3 ( 1 -( 2 --na f t y 1 s u 1 f o ny 1 ) -p i pe r i d i n-4-y 1 ) -am i do-2 oxo-4-fenyl-N(2 - (2-pyridyl)-ethyl)-má s e 1 né
Produkt byl vyroben analogicky podle předpisů 2a, b z příkladu 12 a 2-(2-aminoethy1)-piridinu .
MS ( FAB) : m/e = 598 ( M+ ) .
P ř i k 1 a d.....16
Amid kyseliny 3(S)-( 1-(2-naftoy l )-piperidin-4-y1)-ami do-2-oxo4-f enyl-mase 1 né ··
a. a · **
3(S)-(N~t e r t.-Boc-amino)-7(R,S)-hydroxy-4a) Am i d kyseliny fenyl-máse1n é
17,7 g (60 mmol) kyseliny 3 ( S)-( N-tert.-Boc-ami no)-2 ( R,S)-hydroxy-4-f enyl-má s e 1 né ( S . L Med. Chem. 1994, 37, 2918 až
Harenson a 29) a 8,1
1-hydroxybenzotriazo1u bylo rozpuštěno ve kolektiv, 3 . g (60 mmo1) ml bez vodého
50 dimethylformamidu. Při -5 °C se po sobě přidalo 12,6 g (66 mmo1) N'-(3-dimethyiamino~propyl)-N“ethylkarbodi imidhydrochloridu a 48 ml (2 molárního) roztoku etha ηo 1 ického roztoku amoniaku a 1 hodinu se při této teplotě míchalo. Následně byla vsázka ještě 16 hodin míchána při pokojové teplotě. Potom bylo přidáno 500 ml vody a vše bylo extrahováno octanem. Organická fáze byla prána zředěným louhem sodným a vodou, sušena a koncentrována ve vakuu, Zbytek byl ještě ošetřen n-heptanem a odsána vysrážená usazenina. Získalo se 13,5 g (76 %) produktu.
1H-NMR (Ds-DMSO): Ó = 1,3 (9H), 2,6-2,9 (2H), 3,7 ( IH), 5,7 ( 1 Η) , 6,2 ( 1 H) a 7,3 (5H) ppm.
b) Amid kyseliny 3(S)-ami no-2(R,S)-hydroxy-4-feny1~máse1né
13,4 g (46 mmol) sloučeniny 17a bylo rozpuštěno ve 300 ml methylenchloridu a přidáno 100 ml kyseliny trifluoroctové.
Vše bylo hodinu při pokojové teplotě mícháno do t o m koncentrováno ve vakuu. Zbytek byl rozdělen rne z i vodu a ether a následné byla vodnatá fáze koncentrována ve vakuu. Získalo se
12.3 g (88 ϊ) produktu i a k. o trifluoracetatu • to • to · to to · · to tototo to * to
c) Amid kyseliny 2-(R,S)~hydroxy—3(5)-(1-(2-naftoyl)-piperidin -4—yl ) -a tn i do-4-f enyl -más i ové
1,1 g (3,6 mmol) sloučeniny 17b analogicky.podle předpisu 17a 1,0 g (3,6
1-(2-naftoyl)piperidi n-4-karboxylové. Získalo produktu.
bylo zreagováno mmo 1 ) se 1,0 kysel i n.y g (61 %)
1H-NMR (De-DMSO): δ - 1,2-1,9 (6H), 2,6-3,2 (4H), 3,6 ( IH). 3,7-4,0 (IH), 4,0 (1H). 4,2-4,6 (2H), 5,8 (IH) a 7,0-8,2 (14H) ppm.
d) Amid kyseliny 3(S)-( 1-(2™naftoy1)-piperidin-4-y1 )-ami do-2 oxo-4-fenyl -má slově
17c a 0,4 g (4 mmo1) dimethylsulfoxidu a při (3 mmol) komplexu oxid
0,46 g (1mmo1) sloučeniny triethylaminu bylo rozpuštěno v 10 ml pokojové teplotě bylo přidáno 0,48 g sírový-pyridi η, rozpuštěného v 5 ml dimethylsulfoxidu. Vše bylo 16 hodin mícháno. Potom se přidalo 150 1 vody a odsála se usazenina. Obdrželo se 0,33 g (72 Ϊ) produktu.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKYDeriváty kyseliny pi per i d inketokarbonové vzorce IR3 a jejich teutomerní a isomerní formy a rovněž fyziologicky snesitelně soli, v nichž značíR.i -C0-R4 , -502-R4, -C0NH-R4-C( -Oj-NHR4 , -C(=S)-NHR4,-COOR4 ,-C( = N) -R4R2 -Ci -Ce-a i ky i , rozvětvený nebo neroz větvený. a který případně a nese fenyl, pyridin nebo naftylový prstenec, který je případně substituovaný maximálně dvěma zbytky Rs , přičemž Rs případně značí Ci -C4 -alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený, -O-C3. -C4 -a i ky 1 , OH, Cl, F, Br , J . CF3 , NO2 , NH;.' , CN, COOH, COO-Ci -C4-a 1 ky i ,-NHCO-Ci -C4-a 1 kyl , -NHCOPh, NHSOz-Ci-C4-a 1 ky 1 , NHS02-Ph, -SO-Ci-C4-a 1 ky 1 a -30? Ph,R3 -OR6 a -NHR6 ,R.4
-Ci -Ca -alkyl, roz vé t ve ný nebo nerozvětvený. p ř i č e mž řetězec ze dvou n e b o více a 10 mů u h1 íku pří pádně tak é obsahu je dvojnou π e bo trojnou vazbu a j e pří pádně substituovaný jedni m nebo dvěma prstene 1 jako feny!, n a f 19 i e n. chinoxal i n chino Sin. i soc h1 no 1 1 n . pyr idin. thiophen. benzothi o D h & π . benzofuran p yr i mi din. t. h 1 a z 0 1 . 1s0 thta z 01 . t r i azo 1 . i m 1 d a z 0 i , cyk i 0 he xy i . cyk i 0 De n t v 1 . fluoren, indol, benz 1 m i d a z 0 l . 0 xa z 0 1 . i s 0 0 x a z 0 i Ί ť u ran . oř i ísmž každv prs t s nec sám nese ještě m a χ i ma 1 n é dva ·* • · • · · • ·*·· zbytky R.5 ,R6 vodík, f e n y1 o v ý prstenec, který případně nese jeden nebo dva zbytky Rs . Ci -Ce -a 1 k y 1 , rozvětvený nebo nerozvětvený. který případně obsahuje dvojnou vazbu nebo trojnou vazbu a případně nese prstenec jako fenyl, naftalen, pyridin, piperidin, pyrrolidin, morfolin, thiophen, isochinolin, přičemž aromatické prstence případně nesou ještě maximálně dva zbytky -NR7 R8 nebo Rs . přičemž R7 a R8 znamená nezávisle na sobě vodík nebo Ct-Ce-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený. - 2. Deriváty kyseliny piperidinketokarbonové vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že je Ri -C( = 0)R4, -302 R4,R2 -Ci -Ce -a 1 ky 1 , rozvětvený nebo nerozvětvený, -CH2-Ph a -CH2 -pyr i dy 1 ,R3 -OR6 a -NHR6 aR4 , Rs a R.6 mají význam podle nároku 1.
- 3. Deriváty kyseliny piperidinketo karbonové vzorce nároku 1, vyznačující se tím, že jeI podle
Ri -C(-0)R.4, -SO2R4, R2 -Ci -C4 -alkyl, -CH2 ~ Ph, R3 -NHR6 , R4 -CH=CHR.9, přičemž R« přednostně j e naftalen nebo ch i no 1 1n a R6 vodík. Ci —C4 —a 1kv 1 který je případně substi : t 0 v á n fenvlem, pyridinem nebo mor f 01 i nem. - 4 , Použití derivátů podle nároku 1 až kyseliny piperidίnketokarbono vé vzorce ΐ 3 k potírání nemocí.
- 5. Použití derivátů podle nároku 1 a:kyseliny pipar idinketokarbonové vzorce [3 jako inhibitoru cysteinových oroteas.·· <> · * > · · ··· <44444 4 • · · « a fl *- 34 Použití podle nároku ρ jako inhibitorů cysteinových proteas caípain, o a t e p si η B a L.Použití derivátů kyseliny piperidinketokarbonové vzorce I podle nároku 1 až 3 k výrobě iéčiv pro ošetřováni nemocí, u nichž vznikají zvýšené aktivity caipainu.Použití derivátů kyseliny piperidinketokarbonové vzorce I podle nároku 1 až 3 k výrobě léčiv pro ošetřování neurodegenerativních nemocí a neuronálních poškození.Použití podle nároku 8 pro ošetřování ne ur o de g e ne r a t i vn í c h nemocí a neuronálních poškození, které jsou vyvolány ischemíí, traumatem nebo rozsáhlým krvácením.Použití podle nároku 9 pro ošetřování mozkové mrtvice a lebečního mozkového traumatu.Použití podle nároku 8 k ošetřování Alzeimerovy nemoci a Huntingtonovy nemoci.Použití derivátů kyseliny piperidinketokarbonové vzorce I podle nároku 1 až 3 k výrobě léčiv pro ošetřování poškození srdce po kardialních ischemiích, poškozeních ledvin po renálních ischemiích, poškozeních kosterních svalů, svalových dyst.rophií, poškození, která vznikají proliferaci hladkých svalových buněk, cerebrálních vasopasem, katarů krevních cest po angíoplastii.koronárních vasospasern. očí a zbytkového sevřeniPoužití derivátů podle na r o ku 1 až jejích me t as t áz a.kyseliny piperidinketokarbonové vzorce I 3 k výrobě léčiv pro ošetřování tumorů aPoužiti der i vat ú o o d i e nároku i kyseliny olperidinketokarbonové vzorce í k výrobě léčiv pro ošetřování nemoci. u » · · <> · · <··· *· I • ·· *·- 35 » · • · * ·· · · ·· • · · • ···· * nichž nastává zvýšená hladin a interIeuki nuPoužití podle na rok π 14 pro ošetřován revmatických onemocněni.á n ě t. ΰ .?Lečefoný přípravek k a intraperitoná1 ní mu použití, obsahující vedle obvyklých pomocných látek pro lé· derivát kyseliny pí per idinketokarbonové nároku 1 až 3.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19642591A DE19642591A1 (de) | 1996-10-15 | 1996-10-15 | Neue Piperidin-Ketocarbonsäure-Derivate, deren Herstellung und Anwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ126899A3 true CZ126899A3 (cs) | 1999-07-14 |
Family
ID=7808858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ991268A CZ126899A3 (cs) | 1996-10-15 | 1997-09-23 | Deriváty kyseliny piperidinketokarbonové, jejich použití a léčebný přípravek |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6380220B1 (cs) |
| EP (1) | EP0934273A1 (cs) |
| JP (1) | JP2001501955A (cs) |
| KR (1) | KR20000049130A (cs) |
| CN (1) | CN1239950A (cs) |
| AR (1) | AR009379A1 (cs) |
| AU (1) | AU736754B2 (cs) |
| BG (1) | BG103338A (cs) |
| BR (1) | BR9711908A (cs) |
| CA (1) | CA2268917A1 (cs) |
| CO (1) | CO4930264A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ126899A3 (cs) |
| DE (1) | DE19642591A1 (cs) |
| HR (1) | HRP970549A2 (cs) |
| HU (1) | HUP9904104A3 (cs) |
| IL (1) | IL129089A0 (cs) |
| NO (1) | NO991761D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ334979A (cs) |
| PL (1) | PL332720A1 (cs) |
| RU (1) | RU2189974C2 (cs) |
| SK (1) | SK38599A3 (cs) |
| TR (1) | TR199900819T2 (cs) |
| WO (1) | WO1998016512A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA979175B (cs) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ID26403A (id) | 1998-04-20 | 2000-12-21 | Basf Ag | Amida baru yang tersubstitusi, pembuatan dan penggunaannya |
| DE59914996D1 (en) | 1998-04-20 | 2009-05-14 | Abbott Gmbh & Co Kg | Heterocyclisch substituierte amide als calpainhemmer |
| DE19817459A1 (de) | 1998-04-20 | 1999-10-21 | Basf Ag | Neue heterozyklische substituierte Amide, Herstellung und Anwendung |
| AU3818799A (en) * | 1998-04-20 | 1999-11-08 | Basf Aktiengesellschaft | Novel heterocyclically substituted amides with cysteine protease-inhibiting effect |
| US6117870A (en) * | 1998-11-12 | 2000-09-12 | Fujirebio Kabushiki Kaisha | Cyclic amide derivatives |
| AU6936500A (en) * | 1999-08-24 | 2001-03-19 | Regents Of The University Of California, The | Non-quinoline inhibitors of malaria parasites |
| DE60021521T4 (de) | 1999-09-29 | 2006-09-21 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Isonipecotamide zur behandlung von integrin vermittelten störungen |
| EP2289888A3 (en) | 2000-06-30 | 2011-07-13 | Seikagaku Corporation | Epoxycarboxylic acid amides, azides and amino alcohols and processes for preparation of alpha-keto amides by using them |
| DE10114762A1 (de) * | 2001-03-26 | 2002-10-02 | Knoll Gmbh | Verwendung von Cysteinprotease-Inhibitoren |
| JP2004529918A (ja) | 2001-04-09 | 2004-09-30 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | インテグリンに由来する疾患の治療のためのキナゾリンおよびキナゾリン類似化合物 |
| EP1539744A4 (en) | 2002-07-11 | 2007-06-06 | Vicuron Pharm Inc | N-HYDROXYAMIDE DERIVATIVES WITH ANTIBACTERIAL EFFECT |
| WO2005016883A2 (en) * | 2003-08-14 | 2005-02-24 | Icos Corporation | Acrylamide derivatives as vla-1 integrin antagonists and uses thereof |
| CA2673580C (en) | 2006-12-29 | 2015-11-24 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors |
| TWI453019B (zh) | 2007-12-28 | 2014-09-21 | Abbvie Deutschland | 甲醯胺化合物 |
| TWI519530B (zh) | 2009-02-20 | 2016-02-01 | 艾伯維德國有限及兩合公司 | 羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途 |
| US8236798B2 (en) | 2009-05-07 | 2012-08-07 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors |
| US9051304B2 (en) | 2009-12-22 | 2015-06-09 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors V |
| US8598211B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-12-03 | Abbvie Inc. | Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors IV |
| US9062027B2 (en) | 2010-12-09 | 2015-06-23 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors V |
| RU2014144285A (ru) | 2012-04-03 | 2016-05-27 | Эббви Дойчланд Гмбх Унд Ко. Кг | Карбоксамидные соединения и их применение в качестве ингибиторов кальпаина v |
| US10590084B2 (en) | 2016-03-09 | 2020-03-17 | Blade Therapeutics, Inc. | Cyclic keto-amide compounds as calpain modulators and methods of production and use thereof |
| WO2018009417A1 (en) | 2016-07-05 | 2018-01-11 | Blade Therapeutics, Inc. | Calpain modulators and therapeutic uses thereof |
| KR20190063473A (ko) | 2016-09-28 | 2019-06-07 | 블레이드 테라퓨틱스, 인크. | 칼페인 조정자 및 그 치료학적 용도 |
| CN116585316A (zh) | 2017-06-01 | 2023-08-15 | 卫材R&D管理有限公司 | 包含pde9抑制剂的药物组合物 |
| MX2019013397A (es) | 2017-06-01 | 2020-02-07 | Eisai R&D Man Co Ltd | Agente terapeutico para enfermedad con cuerpos de lewy que contiene derivado de pirazoloquinolina. |
| MX2020010033A (es) * | 2018-03-28 | 2020-10-14 | Blade Therapeutics Inc | Moduladores calpaina y usos terapeuticos de los mismos. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06504547A (ja) * | 1990-12-28 | 1994-05-26 | ジョージア・テック・リサーチ・コーポレーション | ペプチドケトアミド、ケト酸およびケトエステル |
| CA2098609A1 (en) | 1990-12-28 | 1992-06-29 | Raymond T. Bartus | Use of calpain inhibitors in the inhibition and treatment of neurodegeneration |
| CA2071621C (en) | 1991-06-19 | 1996-08-06 | Ahihiko Hosoda | Aldehyde derivatives |
| AU4544993A (en) | 1992-06-24 | 1994-01-24 | Cortex Pharmaceuticals, Inc. | Use of calpain inhibitors in the inhibition and treatment of medical conditions associated with increased calpain activity |
| US5541290A (en) * | 1993-06-24 | 1996-07-30 | Harbeson; Scott L. | Optically pure calpain inhibitor compounds |
-
1996
- 1996-10-15 DE DE19642591A patent/DE19642591A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-09-23 RU RU99109969/04A patent/RU2189974C2/ru active
- 1997-09-23 CN CN97180507A patent/CN1239950A/zh active Pending
- 1997-09-23 HU HU9904104A patent/HUP9904104A3/hu unknown
- 1997-09-23 CA CA002268917A patent/CA2268917A1/en not_active Abandoned
- 1997-09-23 AU AU47770/97A patent/AU736754B2/en not_active Ceased
- 1997-09-23 SK SK385-99A patent/SK38599A3/sk unknown
- 1997-09-23 NZ NZ334979A patent/NZ334979A/en unknown
- 1997-09-23 US US09/284,543 patent/US6380220B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-23 BR BR9711908A patent/BR9711908A/pt unknown
- 1997-09-23 WO PCT/EP1997/005202 patent/WO1998016512A1/de not_active Application Discontinuation
- 1997-09-23 TR TR1999/00819T patent/TR199900819T2/xx unknown
- 1997-09-23 PL PL97332720A patent/PL332720A1/xx unknown
- 1997-09-23 KR KR1019990703216A patent/KR20000049130A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-09-23 JP JP10517955A patent/JP2001501955A/ja active Pending
- 1997-09-23 IL IL12908997A patent/IL129089A0/xx unknown
- 1997-09-23 EP EP97910332A patent/EP0934273A1/de not_active Withdrawn
- 1997-09-23 CZ CZ991268A patent/CZ126899A3/cs unknown
- 1997-10-14 ZA ZA979175A patent/ZA979175B/xx unknown
- 1997-10-14 HR HR19642591,3A patent/HRP970549A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-10-14 CO CO97060053A patent/CO4930264A1/es unknown
- 1997-10-14 AR ARP970104718A patent/AR009379A1/es not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-04-14 NO NO991761A patent/NO991761D0/no not_active Application Discontinuation
- 1999-04-15 BG BG103338A patent/BG103338A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0934273A1 (de) | 1999-08-11 |
| BR9711908A (pt) | 1999-08-24 |
| PL332720A1 (en) | 1999-10-11 |
| WO1998016512A1 (de) | 1998-04-23 |
| HUP9904104A3 (en) | 2001-01-29 |
| TR199900819T2 (xx) | 1999-06-21 |
| BG103338A (bg) | 2000-01-31 |
| DE19642591A1 (de) | 1998-04-16 |
| AR009379A1 (es) | 2000-04-12 |
| SK38599A3 (en) | 2000-04-10 |
| RU2189974C2 (ru) | 2002-09-27 |
| CA2268917A1 (en) | 1998-04-23 |
| NO991761L (no) | 1999-04-14 |
| JP2001501955A (ja) | 2001-02-13 |
| CN1239950A (zh) | 1999-12-29 |
| IL129089A0 (en) | 2000-02-17 |
| ZA979175B (en) | 1999-04-14 |
| CO4930264A1 (es) | 2000-06-27 |
| HUP9904104A2 (hu) | 2000-05-28 |
| HRP970549A2 (en) | 1998-08-31 |
| US6380220B1 (en) | 2002-04-30 |
| NO991761D0 (no) | 1999-04-14 |
| AU4777097A (en) | 1998-05-11 |
| AU736754B2 (en) | 2001-08-02 |
| NZ334979A (en) | 2001-02-23 |
| KR20000049130A (ko) | 2000-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ126899A3 (cs) | Deriváty kyseliny piperidinketokarbonové, jejich použití a léčebný přípravek | |
| FI89355B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-aminobut-3-en-foereningar | |
| US7807659B2 (en) | Caspase inhibitors and uses thereof | |
| ES2325140T3 (es) | Amidas sustituidas con heterociclos como inhibidores de la calpaina. | |
| US4355036A (en) | Tricyclic-substituted piperidine antihistamines | |
| US5612378A (en) | Bis-arylsulfonylaminobenzamide derivatives and the use thereof as factor Xa inhibitors | |
| WO2011106632A1 (en) | Substituted hydroxamic acids and uses thereof | |
| WO1996040100A1 (en) | ARYLSULFONYLAMINOBENZENE DERIVATIVES AND THE USE THEREOF AS FACTOR Xa INHIBITORS | |
| BG63382B1 (bg) | Кетобензамиди като инхибитори на калпаина | |
| JP2002504916A (ja) | 抗転移及び抗腫瘍活性を有するバルビツール酸誘導体 | |
| CZ292391B6 (cs) | Derivát benzamidu substituovaný heterocyklickými skupinami a jeho použití | |
| SK13942000A3 (sk) | Substituované amidy, ich príprava a použitie | |
| SK14522000A3 (sk) | Heterocyklicky substituované amidy, ich príprava a použitie | |
| KR20010042839A (ko) | 시스테인 프로테아제를 억제하는 효과를 나타내고헤테로시클릭 치환체가 있는 신규 아미드 | |
| KR20010043799A (ko) | 헤테로고리 치환된 신규 아미드, 그의 제조 및 그의 용도 | |
| KR100300566B1 (ko) | 피리미디논유도체와그의제조방법및용도 | |
| US20040024000A1 (en) | Dihydropyrimidine derivatives as cysteine protease inhibitors | |
| EP1646622B1 (en) | Tacrine derivatives as inhibitors of acetylcholinesterase | |
| WO2003082263A1 (en) | Sulfamic acids as inhibitors of human cytoplasmic protein tyrosine phosphatases | |
| US4454143A (en) | Tricyclic antihistamines | |
| CZ20003843A3 (cs) | Amidy a jejich použití | |
| CZ20003868A3 (cs) | Amidy a jejich použití | |
| CZ20003867A3 (cs) | Amidy a jejich použití | |
| CZ20021485A3 (cs) | 2-(4,6-Dimethylpyrimidinyl-2-oxy)-3-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethoxy]-3,3-difenylpropionát sodný a jeho použití jako endothelinového antagonistu | |
| JPH02311479A (ja) | キノリン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |