SK38599A3 - Derivates of piperidine-ketocarboxylic acid, their preparation and use - Google Patents
Derivates of piperidine-ketocarboxylic acid, their preparation and use Download PDFInfo
- Publication number
- SK38599A3 SK38599A3 SK385-99A SK38599A SK38599A3 SK 38599 A3 SK38599 A3 SK 38599A3 SK 38599 A SK38599 A SK 38599A SK 38599 A3 SK38599 A3 SK 38599A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- piperidine
- phenyl
- general formula
- treatment
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Predložený vynález sa týka ketoesterov a ketoamidov, ktoré sú inhibítormi enzýmov, predovšetkým cysteínproteináz, ako je calpain (= na vápniku závislá cysteínproteináza) a jeho izoenzýmov a catepsinov, napríklad B a L.
Doterajší stav techniky
Calpainy sú intraceluláme, proteolytické enzýmy zo skupiny cysteínproteináz a našli sa v mnohých bunkách. Enzým calpain sa aktivuje zvýšením koncentrácie vápnika, pričom jestvuje rozdiel medzi calpainom I alebo μ-calpainom, ktorý sa aktivuje μ-molámymi koncentráciami iónov vápnika, a calpainom II alebo mcalpainom, ktorý sa aktivuje m-molárnymi koncentráciami iónov vápnika (P. Johnson, Int. J. Biochem. 1990, 22(8), 811-22). V súčasnosti sa predpokladá, že jestvujú ešte ďalšie izoenzýmy calpainu (K. Suzuki a kol., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1995, 376(9),523-9).
Predpokladá sa, že calpainy hrajú dôležitú úlohu pri rozličných fyziologických procesoch. Tieto zahrňujú štiepenie regulatívnych proteínov, ako je proteínkináza C, cytoskeletálnych proteínov, ako je MAP 2 a spektrín, svalových proteínov, degradáciu proteínov pri reumatoidnej artritíde, proteínov pri aktivácii krvných doštičiek, metabolizmu neuropeptidov, proteínov mitózy a ďalšie, ktoré sú uvedené v
M. J. Barrett a kol., Life Sci. 1991, 48, 1659-69 and K. K. Wang a kol., Trends in Pharmacol. Sci., 1994,15, 412-9.
Zvýšené hladiny calpainu sa namerali pri rozličných patofyziologických procesoch, ako je napríklad: ischémia srdca (napríklad srdcový infarkt), obličiek alebo centrálnej nervovej sústavy (napríklad mŕtvica), zápaly, dystrofia svalov, očné zákaly, poranenia centrálnej nervovej sústavy (napríklad trauma), Alzheimerova choroba, a podobne.(pozri K. K. Wang, uvedené vyššie). Predpokladá sa, že jestvuje vzájomný vzťah medzi týmito ochoreniami a zvýšením a pretrvávaním intracelulárnych hladín vápnika. Ako následok, na vápniku závislé procesy sú nadmieru akti-2vované a už viac nepodliehajú fyziologickej kontrole. Zodpovedajúco k tomu, nadmerná aktivácia calpainov môže tiež spustiť patofyziologické procesy.
Boli preto vyslovené predpoklady, že inhibítory enzýmov calpainu môžu byť užitočné pri liečbe takýchto ochorení. Toto potvrdili tiež rozličné výskumy. SeungChyul Hong a kol., Stroke 1994, 25(3), 663-9 a R. T. Bartus a kol., Neurological Res. 1995, 17, 249-58 dokázali neuroprotektívny účinok inhibítorov calpainu pri akútnych neurodegeneratívnych ochoreniach, aké sa vyskytujú po mŕtvici. Podobne, po experimentálnej cerebrálnej traume, inhibítory calpain zlepšovali upravenie straty pamäte a vyskytujúce sa neuromotorické poruchy (K. E. Saatman a kol. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93,3428-3433). C. L. Edelstein a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 7662-6, zistili ochranný účinok inhibítorov calpainu na obličky poškodené hypoxiou. Yoshida, Ken Ischi a kol., Jap. Circ. J. 1995, 59(1), 40-8, ukázali priaznivé účinky inhibítorov calpainu po poškodení srdca spôsobenom ischémiou alebo reperfúziou. Pretože inhibítory calpainu inhibujú uvoľňovanie b-AP4 proteínu, navrhovalo sa potenciálne použitie ako terapeutika na Alzheimerovu chorobu (J. Higaki a kol., Neurón, 1995, 14, 651-59). Podobne je inhibitormi calpainu inhibované uvoľňovanie interleukínu-1a (N. Watanabe a kol., Cytokine 1994, 6(6), 597-601). Ďalej sa tiež zistilo, že inhibítory calpainu vykazujú cytotoxické účinky na nádorové bunky (E. Shiba a kol. 20th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai Jp, 1994,25.-28. Sept., Int. J. Oncol. 5(Suppl.), 1994, 381).
Ďalšie možné použitia inhibítorov calpainu sú uvedené v K. K. Wang, Trends in Pharmacol. Sci., 1994,15,412-9.
Inhibítory calpainu boli už v literatúre opísané. Tieto sú však prevažne buď ireverzibilné alebo inhibitormi peptidu. Ireverzibilné inhibítory sú zvyčajne alkylačnými látkami a sú nevýhodné v tom, že v tele neselektívne reagujú alebo sú nestabilné. Tieto inhibítory teda často vykazujú nežiadúce vedľajšie účinky, ako je toxicita, a sú potom obmedzené vo svojom použití alebo sú nepoužiteľhé. Medzi ireverzibilné inhibítory sa môžu zaradiť napríklad epoxidy E 64 (E. B. McGowan a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989,158, 432-5), α-halogénketóny ( H. Angliker a kol., J. Med. Chem. 1992, 35, 216-20) alebo disulfidy (R. Matsueda a kol., Chem. Lett. 1990, 191-194).
-3Mnohé známe reverzibilné inhibítory cysteín proteináz, ako je calpain, sú aldehydmi peptidu, predovšetkým aldehydmi dipeptidu a tripeptidu, ako je napríklad ZVal-Phe-H (MDL 28170) (S. Mehdi, Trends in Biol. Sci. 1991, 16, 150-3) a zlúčeniny z EP 520336. Pri fyziologických stavoch majú aldehydy peptidu nevýhodu vtom, že sú často nestabilné z dôvodu svojej vysokej reaktivity, môžu sa rýchle metabolizovať a majú sklon k nešpecifickým reakciám, ktoré môžu byť príčinou toxických účinkov ( J. A. Fehrentz a B. Castro, Synthesis 1983, 676-78). Použitie aldehydov peptidov pri liečbe ochorení je teda obmedzené alebo neúčinné. Je preto prekvapujúce, že len niekoľko aldehydov sa môže použiť ako účinné zložky, a síce predovšetkým vtedy, ak aldehydová skupina je stabilizovaná, napríklad vytvorením poloacetálov.
Pokrokom je zistenie, že určité peptidové ketónderiváty sú tiež inhibítormi cysteínproteináz a to predovšetkým calpain. Teda v prípade serínproteináz napríklad ketónderiváty sú známe ako inhibítory, pričom ketónová skupina je aktivovaná elektrónmi odoberajúcou skupinou, ako je CF3. V prípade cysteínproteináz, deriváty s ketónmi aktivovanými CF3 alebo podobnými skupinami sú menej účinné alebo neúčinné (M. R. Angelastro a koľ, J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13). Prekvapujúco, v prípade calpainu, sa až doteraz ako účinné inhibítory nášli len deriváty ketónov, v ktorých na jednej strane α-poloha odstupujúcich skupín spôsobuje ireverzibilnú inhibíciu a na druhej strane derivát karboxylovej kyseliny aktivuje ketoskupinu (pozri M. R. Angelastro a kol., pozri vyššie; WO 92/11850; WO 92,12140; WO 94/00095 a WO 95/00535). Avšak z týchto ketoamidov a ketoesterov boli ako účinné opísané len peptidové deriváty (ZhaoZhao Li a kol., J. Med. Chem. 1993, 36, 3472-80; S. L. Harbenson a kol., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29 a pozri vyššie M. R. Angelastro a kol.).
Podstata vynálezu
-4Predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť nepeptidové inhibítory, ktoré sú odvodené od stabilnejších ketónov a ktoré nevykazujú všeobecné problémy peptidov (metabolická stabilita, ťažkosti prechodu cez bunkové membrány, a podobne).
Predložený vynález sa týka derivátov piperidínketokarboxylových kyselín všeobecného vzorca I
a ich tautomérnych a izomémych foriem, a možných fyziologicky prijateľných solí, pričom premenné majú nasledujúce významy:
R1 znamená -CO-R4, -SO2-R4, -CONH-R4, COOR4, -C(=N)-R4, -C(=O)-NHR4 a C(=S)-NHR4;
R2 predstavuje -Ci-Ce-alkyl, ktorý je rozvetvený alebo nerozvetvený a môže prípadne niesť fenylový, pyridín o vý alebo naftylový kruh, ktorý môže byť substitutovaný najviac dvoma zvyškami R5, pričom R5 môže znamenať Ci-C4-alkyl, ktorý je rozvetvený alebo nerozvetvený, -O-Ci-C4-alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, NO2, NH2i CN, COOH, COO-C,-C4-alkyl, -NHCO-CrC4-alkyl, -NHCOPh, NHSO2-C,-C4-alkyl, NHSO2-Ph, -SO2-CrC4-alkyl a -SO2Ph;
R3 znamená -OR® alebo -NHR6;
R4 predstavuje -CrCe-alkyl, ktorý je rozvetvený alebo nerozvetvený, pričom reťazec tvorený z dvoch alebo viacerých atómov uhlíka môže obsahovať dvojitú väzbu alebo trojitú väzbu a byť substitutovaný jedným alebo dvoma kruhmi, ako je fenyl, naftalén, chinoxalín, ch inolín, izochinolín, pyridín, tiofén, benzotiofén, benzofurán, pyrimidín, tiazol, izotiazol, triazol, imidazol, cyklohexyl, cyklopentyl, fluorén, indol, benzimidazol, oxazol, izoxazol a furán, pričom každý z týchto kruhov môže samotný niesť ešte najviac dva zvyšky R5;
-5R6 znamená atóm vodíka, fenylový kruh, ktorý môže prípadne niesť jeden alebo dva zvyšky R5, Ci-C6-alkyl, ktorý je rozvetvený alebo nerozvetvený a môže obsahovať dvojitú väzbu alebo trojitú väzbu, a kruh, ako je fenyl, naftalén, pyridín, pyrimidín, piperidín, pyrolidín, morfolín, tiofén, chinolín a izochinolín, pričom aromatické kruhy môžu prípadne niesť najviac dva zvyšky -NR7R8 alebo R5, v ktorých R7 a R® nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo CiCe-alkyl, ktorý je rozvetvený alebo nerozvetvený.
Výhodnými derivátmi piperidínketokarboxylových kyselín všeobecného vzorca
I sú deriváty uvedené v nároku 2, v ktorých
R1 znamená -C(=O)R4, -SO2R4,
R2 predstavuje Ci-C6-alkyl, ktorý je rozvetvený alebo nerozvetvený,
-CH2-Ph alebo -CH2-pyridyl,
R3 znamená -OR® alebo -NHR® a
R4, R5 a R6 majú významy ako je uvedené v nároku 2.
Predovšetkým výhodnými derivátmi piperidínketokarboxylových kyselín všeobecného vzorca I sú deriváty uvedené v nároku 3, v ktorých
R1 znamená -C(=O)R4, -SO2R4,
R2 predstavuje -Ci-C4-alkyl alebo -CH2-Ph,
R3 znamená -NHR®,
R4 znamená -CH=CH-R9, pričom R® predstavuje fenyl, naftalén alebo chinolín, a
R® znamená atóm vodíka, CrC4-alkyl, ktorý môže byť substituovaný fenylom, pyridínom alebo morfolínom.
-6Zlúčeniny vzorca I sa môžu použiť ako racemáty alebo ako enantiomérne čisté zlúčeniny alebo ako diastereoizoméry. Ak sa požadujú enantiomérne čisté zlúčeniny, tieto sa môžu získať napríklad pomocou klasického štiepenia zlúčenín vzorca I alebo ich medziproduktov, s použitím vhodnej opticky aktívnej zásady alebo kyseliny.
Vynález sa taktiež týka zlúčenín, ktoré sú mezomérne alebo tautomérne so zlúčeninami vzorca I, napríklad takých zlúčenín, v ktorých ketoskupina vzorca Ije prítomná vo forme enolového tautoméru.
Vynález sa ďalej týka fyziologicky prijateľných solí zlúčenín vzorca I, ktoré sa môžu získať konverziou zlúčenín vzorca I s použitím vhodnej kyseliny alebo zásady.
Deriváty piperidínketokarboxylových kyselín vzorca I podľa vynálezu sa môžu pripraviť rozličnými spôsobmi, ktoré sú znázornené na schémach 1 a 2.
Vychádzajúc z piperidínkarboxylových kyselín vzorca II, derivát III sa získa konverziou pri bežných podmienkach s použitím aktivovaných derivátov kyseliny R1-L, pričom L predstavuje odstupujúcu skupinu, ako je Cl, imidazol alebo Nhydroxybenzotriazol. Táto reakcia sa uskutočňuje v bezvodom, inertnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, tetrahydrofurán alebo dimetylformamid, pri teplote od -20 do +25°C a zvyčajne pri bežných podmienkach, ako sú zhrnuté v HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie, 4th Edition, E5, Kapitola V.
Estery piperidínkarboxylových kyselín vzorca III sa konvertujú na kyseliny vzorca IV vo vodnom médiu alebo v zmesi vody a organických rozpúšťadiel, ako sú alkoholy alebo tetrahydrofurán, pri laboratórnej teplote alebo pri zvýšených teplotách, ako pri 25 až 100°C, s použitím kyselín alebo zásad, ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný alebo hydroxid draselný.
Tieto kyseliny IV sú pripojené k derivátu α-aminokyseliny, pričom sa použijú zvyčajné podmienky, ako sú opísané vyššie, ktoré sú uvedené v Houben-Weyl.
Schéma 1
IV
II III
v
COOH
o
o
Deriváty V, ktoré sú obyčajne estermi, sa konvertujú na ketokarboxylové kyseliny vzorca VI analogicky ako je opísané vyššie pre hydrolýzu. Ketoestery VII sa pripravia reakciou analogickou Dakin-Westovej reakcii, reakcia sa uskutočňuje podľa spôsobu ZhaoZhao Li a kol. J. Med. Chem., 1993, 36, 3472-80. V tomto spôsobe sa karboxylová kyselina, ako je kyselina vzorca V, nechá reagovať s monoesterchloridom kyseliny šťavelovej, pri zvýšenej teplote (50 až 100°C) v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, a takto získaný produkt sa potom nechá reagovať so zásadami, ako je etoxid sodný v etanole, pri teplote 25 až 80°C, čím sa získa ketoester ľ podľa vynálezu. Ketoestery ť sa môžu hydrolyzovať, ako je opísané vyššie, napríklad za vzniku ketokarboxylových kyselín podľa vynálezu.
Reakcia, ktorou sa získajú ketoamidy ľ sa môže tiež uskutočňovať analogicky podľa spôsobu, ktorý opísali ZhaoZhao Li a kol.(pozri vyššie). Ketoskupina v I* sa pri laboratórnej teplote chráni pridaním 1,2-etanditiolu za katalýzy Lewisovou kyselinou, ako je napríklad dietyéterát fluoridu boritého, v inertných rozpúšťadlách, ako je metylénchlorid, pričom sa získa ditian. Tieto deriváty sa nechajú reagovať s amínmi R3-H v polárnych rozpúšťadlách, ako alkoholoch, pri teplote 0 až 80°C, za získania ketoamidov vzorca ľ.
Schéma 2
Rl o ααβ,
Oxidácia
-Q-conhA^
OH
Alternatívny spôsob je znázornený na schéme 2. Piperidínketokarboxylové kyseliny vzorca IV sa nechajú reagovať s derivátmi aminohydroxykarboxylových kyselín vzorca VII (pozri S. L. Harbenson a kol., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29) bežnými peptidovými kondezačnými spôsobmi (pozri vyššie, Houben-Weyl), pričom sa získajú amidy vzorca VIII. Tieto alkoholové deriváty VIII sa môžu oxidovať na deriváty ketokarboxylových kyselín vzorca ľ podľa vynálezu. Pritom sa používajú bežné oxidačné reakcie (pozri C. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, page 604 a nasledujúce.), ako napríklad Swernove oxidácie a oxidácie analogické Swernoveým oxidáciám (T. T. Tidwell, Synthesis 1990, 857-70) alebo sa môže použiť chlornan sodný/TEMPO (S. L. Harbenson a kol., pozri vyššie).
Ak VIII sú a-hydroxyestermi ( X = O-alkyl), tieto sa môžu hydrolyzovať na karboxylové kyseliny vzorca IX, pričom reakcia sa uskutočňuje analogicky s vyššie opísanými spôsobmi, avšak výhodne sa použije hydroxid lítny v zmesiach voda/tetrahydrofurán pri laboratórnej teplote. Ďalšie estery alebo amidy X sa pripravia reakciou s alkoholmi alebo amínmi pri kondenzačných podmienkach, ktoré boli
-9opísané vyššie. Derivát alkoholu X sa môže opäť oxidovať za vzniku derivátov ketokarboxylových kyselín vzorca I podľa vynálezu.
Ketónové deriváty vzorca I zahrnuté v predloženom vynáleze sú inhibítormi cysteínproteináz, predovšetkým cysteínproteináz ako sú calpainy I a II a catepsiny B a L.
Inhibičný účinok ketón-derivátov vzorca I sa stanovil s použitím enzýmových testov bežne známych z literatúry, pričom ako škála účinnosti sa stanovila koncentrácia inhibítora, pri ktorej je inhibovaných 50% aktivity enzýmu (= IC»). Ketónderiváty vzorca I sa týmto spôsobom hodnotili na inhibičný účinok calpainu I, calpainu II a catepsinu B.
Catepsinový B test
Inhibícia catepsinu B sa stanovila analogicky podľa spôsobu S. Hasnaina a kol., J. Biol. Chem. 1993, 268, 235-40.
μΙ roztoku inhibítora, pripraveného z inhibítora a DMSO (konečné koncentrácie: 100 μΜ až 0,01 μΜ) sa pridalo k 88 μΙ catepsinu B (catepsin B z ľudskej pečene (Calbiochem), zriedený na 5 jednotiek v 500 mM pufre). Táto zmes sa predinkubovala pri laboratórnej teplote (25°C) počas 60 minút a reakcia sa potom iniciovala pridaním 10μ110 mM Z-Arg-Arg-pNA (v pufre s 10% DMSO). Reakcia sa monitorovala pri 405nM v čítací mikrotitračných doštičiek počas 30 minút. Z maximálneho zvýšenia sa potom sa stanovili hodnoty IC».
Calpainový test I a II
Testovanie inhibičných vlastností inhibítorov calpainu sa uskutočnilo v pufri s 50mM tris-HCI, pH 7,5; 0,1 M NaCI, 1 mM ditiotreitolu; 0,11 mM 0aCI2l pričom sa použil fluórgénny calpainový substrát Suc-Leu-Tyr-AMC (25 mM rozpustený v DMSO, Bachem/Švajčiarsko) (Sasaki a kol. J. Biol. Chem. 1984, Vol. 259, 1248912494). Ľudský α-calpain sa izoloval z erytrocytov podľa spôsobov Croalla a DeMartinoa (BBA 1984, Vol. 788, 348-355) a Graybilla a kol. (Bioorg. & Med. Lett. 1995, Vol. 5, 387-392). Po niekoľkých chromatografických krokoch (DEAESepharose, fenyl-Sepha-rose, Superdex 200 a Blue Sepharose), sa získal enzým
-10s čistotou < 95 %, stanovenou podľa SDS-PAGE, Western blot analýzy a Nterminal sekvenovania. Fluorescencia štiepneho produktu 7-amino-4metylkumarínu (AMC) sa monitorovala v zariadení Spex Fluorolog Fluorimeter pri λ«( = 380 nm a Xem = 460 nm. V rozsahu merania 60 minút, štiepenie substrátu je lineárne a autokatalytická účinnosť calpainu je nízka, ak sa experimenty uskutočňovali pri teplotách 12°C (pozri Chatterjee a kol., 1996, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, 1619-1622). Inhibitory acalpainový substrát sa pridali k experimentálnej zmesi vo forme roztokov v DMSO, pričom konečná koncentrácia DMSO by nemala prekročiť 2 %.
V typickej experimentálnej zmesi sa 10 μΙ substrátu (250 μΜ finálne) a následne 10μΙ μ-calpainu (2 pg/ml finálne, t.j. 18 nM) pridá k 1 ml kyvete, ktorá obsahuje pufer. Calpainom sprostredkované štiepenie substrátu sa meralo počas 15 až 20 minút. Nasledovalo pridanie 10 μΙ inhibítora (50 až 100 μΜ roztoku DMSO) a meranie inhibície štiepenia počas ďalších 40 minút. Hodnoty K sa stanovili zvyčajným porovnaním reverzibilnej inhibície, t.j. Ki = l(vo/Vi) -1; pričom I = koncentrácia inhibítora, v0 = počiatočná rýchlosť pred pridaním inhibítora; Vi = rýchlosť reakcie pri rovnováhe.
Test s krvnými doštičkami na stanovenie celuiámej aktivity inhibítorov calpainu
Calpainom sprostredkované odbúravanie proteínov v krvných doštičkách sa uskutočnilo podľa spôsobu, ktorý opísali ZhaoZhao Li a kol., J. Med. Chem., 1993, 36, 3472-3480. Ľudské krvné doštičky sa izolovali z čerstvého citrátu sodného krvi darcov a adjustovali sa na 107buniek/ml vpufri (5 mM Hepes, 140 mM NaCI a 1 mg/ml BSA, pH 7,3).
Krvné doštičky (0,1 ml) sa predinkubovali počas 5 minút s 1 μΙ rôznych koncentrácií inhibítorov (rozpustených v DMSO). Potom sa pridal ionofor vápnika A 23187 (1 μΜ v teste) a vápnik (5 mM v teste) a v inkubácii sa pokračovalo počas 5 minút pri teplote 37°C. Po kroku centrifúgovania, sa krvné doštičky zobrali do SDS-Page pufra vzorky a zahrievali sa pri teplote 95°C počas 5 minút a proteíny sa oddelili v 8%-nom géle. Odbúravanie dvoch proteínov, aktin-viažúceho proteínu (ABP) a talinu sa monitorovalo pomocou kvantitatívnej denzitometrie, pretože po pridaní
-11 vápnika a ionoforu tieto proteíny vymizli a vznikol nový pás v oblasti 200 Kd molekulovej hmotnosti. Na základe uvedeného sa stanovila polovičná maximálna aktivita enzýmu.
Glutamátom indukovaná bunková smrť kortikálnych neurónov
Test sa uskutočnil podľa spôsobu, ktorý opísali Choi D. W., Maulucci-Gedde M. A. and Kriegstein A. R. (1987) Glutamate neurotoxicity in cortical celí culture. J. Neurosci. 7, 357-368.
Polovice kortexu sa vypreparovali z 15-dňových embryí myší a jednotlivé bunky sa získali enzymaticky (trypsín). Tieto bunky (glia a kortikálne neuróny) sa inokulovali do 24 jamkových platničiek. Po troch dňoch (platničky potiahnuté lamininom) alebo po siedmich dňoch (platničky potiahnuté ornitínom) sa uskutočnilo ošetrenie mitóz s FDU (5-fluór-2-deoxyuridiny). Po 15 dňoch po preparácii buniek sa bunková smrť vyvolala pridaním glutamátu (15 minút). Po odstránení glutamátu sa pridali inhibítory calpainu. O 24 hodín neskôr sa zistilo poškodenie buniek pomocou stanovenia laktátdehydrogenázy (LDH) v supernatante bunkovej kultúry.
Predpokladá sa, že calpain hrá tiež dôležitú úlohu pri apoptotickej bunkovej smrti (M. K. T. Squier a kol. J. Celí. Physiol. 1994, 159, 229-237; T. Patel a kol. Faseb Journal 1996, 590, 587-597). Preto sa v ďalšom modele s ľudskou bunkovou líniou vyvolala bunková smrť s použitím vápnika v prítomnosti ionoforu vápnika. Inhibítory calpainu musia prejsť do bunky a tam inhibovať calpain, aby sa zamedzilo vyvolaniu bunkovej smrti.
Vápnikom sprostredkovaná bunková smrť v NT2 bunkách
Bunková smrť sa môže vyvolať v ľudskej bunkovej línii NT2 vápnikom v prítomnosti ionoforu A 23187. 105 buniek/jamku sa naočkovalo na mikrotitračné platničky 20 hodín pred experimentom. Po tomto období sa bunky inkubovaii s rozličnými koncentráciami inhibítorov v prítomnosti 2,5 μΜ ionoforu a 5 mM vápnika. Po 5 hodinách sa k reakčnej zmesi pridalo 0,05 ml XTT (Celí Proliferation Kit II, Boehringer Mannheim). Optická hustota sa stanovila v zariadení Easy Reader EAR 400 od firmy SLT, podľa inštrukcií výrobcu, po približne 17 hodinách. Optická
-12hustota, pri ktorej polovica buniek odumrela sa vypočítala z dvoch kontrol s bunkami bez inhibítorov, ktoré sa inkubovali bez prítomnosti a v prítomnosti ionoforu.
Ketónderiváty I sú inhibítormi cysteínproteináz, ako je calpain I alebo II a catepsin B alebo L, a môžu sa preto použiť na potlačenie chorôb, ktoré sú spojené so zvýšenou enzymatickou aktivitou enzýmov calpainu alebo enzýmov catepsinu. Ketónderiváty I sa podľa predloženého vynálezu môžu použiť na liečenie neurodegenerívnych ochorení, ktoré sa objavujú po ischémii, traume a masívnom krvácaní, a neurodegeneratívnych ochorení, ako je demencia po viacnásobnom infarkte, Aizheimerova choroba a Huntingtonova choroba a ďalej na liečenie poškodenia srdca po ischémii srdca, poškodenia obličiek po renálnej ischémii, poškodenia kostrového svalstva, dystrofii svalov, poškodenia, ktoré vzniklo následkom proliferácie buniek hladkého svalstva, koronárneho angiospazmu, cerebrálneho angiospazmu, očných zákalov a restenózy krvných ciev po angioplastii.
Okrem toho sa ketón-deriváty I môžu využiť pri chemoterapii nádorov a ich metastázach a sú využiteľné pri liečení ochorení, pri ktorých nastáva zvýšenie hladiny interleukínu-1, ako je zápal a reumatické ochorenia.
Okrem bežných farmaceutických pomocných látok obsahujú farmaceutické prípravky podľa vynálezu terapeuticky účinné množstvo zlúčenín I.
Pri lokálnom vonkajšom použití, napríklad v práškoch, mastiach alebo sprejoch, účinné zlúčeniny môžu používať v bežných koncentráciách. Zvyčajne sa účinné zlúčeniny používajú v množstvách od 0,0001 do 1 % hmotnostných, výhodne od 0,001 do 0,1 % hmotnostných.
V prípade vnútorného použitia sa prípravky podávajú v jednotlivých dávkach. V jednotlivej dávke sa podáva od 1 do 100 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Prípravok sa môže podávať v jednej alebo viacerých dávkach denne, v závislosti od povahy a závažnosti ochorení.
Podľa požadovaného spôsobu podávania farmaceutické prípravky podľa vynálezu obsahujú okrem účinnej zlúčeniny zvyčajné farmaceutické vehikulá a pomoc-13né látky. Na lokálne vonkajšie použitie sa môžu používať farmaceutické pomocné látky, ako je etanol, izopropanol, etoxylovaný ricínový olej, etoxylovaný hydrogenovaný ricínový olej, kyselina polyakrylová, polyetylénglykol, polyetylénglykolstearát, etoxylované mastné alkoholy, tekutý parafín, vazelína a lanolín. Na vnútorné použitie sú vhodné napríklad laktóza, propylénglykol, etanol, škrob, mastenec a polyvinylpyrolidón.
Ďalej sa môžu použiť tiež antioxidanty, ako je tokoferol a butylovaný hydroxyanizol a tiež butylovaný hydroxytoluén, prísady zlepšujúce chuť, stabilizátory, emulgačné činidlá a mastivá.
Látky, ktoré sa používajú pri príprave okrem účinnej zlúčeniny a látok používaných pri príprave farmaceutických prípravkov, musia byť toxikologický neškodné a kompatibilné s príslušnou účinnou zlúčeninou. Farmaceutické prípravky sa pripravujú bežnými spôsobmi, napríklad zmiešaním účinnej zlúčeniny s ďalším bežným vehikulom a riedidlami.
Farmaceutické prípravky sa pripravujú pomocou spôsobov, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe (pozri napríklad H. Sucker a kol., Pharmazeutische Technológie, Thieme Verlag, Stuttgart, 1991).
Farmaceutické prípravky sa môžu podávať formou rozličného typu podávania, napríklad orálne, parenterálne, ako intravenózne pomocou infúzie, subkutánne, intraperitoneálne a topicky. Formy prípravkov, ako sú tabletky, roztoky emulzií, infúzií a injekcií, pasty, masti, gély, krémy, lotion, prášky a spreje sú taktiež možné.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Etylester 4-metyl-2-oxo-3-(1 -(E-3-fenyl-1 -akryloyl)piperidin-4-yl)amidovalérovej kyseliny
a) Kyselina 1-(E-fenyl-1-akryloyl)piperidinyl-4-karboxylová
32,0 g (0,248 mol) kyseliny piperidín-4-karboxylovej sa rozpustilo v 500 ml pyridínu a potom sa po častiach pridalo 43,3 g (0,26 mol) chloridu kyseliny škoricovej. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Potom sa reakčná zmes zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi 2M kyselinu chlorovodíkovú a etylacetát. Organická fáza sa oddelila, vysušila a zahustila vo vákuu. Získalo sa 47,0 g (76%) produktu. Teplota topenia: 178 až 179°C.
b) Metylester 4-metyl-2-(1 -(E-3-fenyl-1 -akryloyl)-piperidin-4-yl)amidomaslovej kyseliny
20,0 g (77,1 mmol) produktu z príkladu 1a a 12,5 g (77,1 mmol) L-valínmetylesterhydrochloridu sa pridalo k 350 ml metylénchloridu a k zmesi sa po kvapkách pridal ľadovo studený trietylamín (25,6 ml, 185,1 mmol). Zmes sa miešala počas jednej hodiny a potom sa pridalo 3,1 g (23,1 mmol) 1 -hydroxy-1 Hbenzo-triazolu (HOBT). Reakčná zmes sa ochladila na teplotu 0°C a po častiach sa pridalo 14,8 g (77,1 mmol) N’-(3-dimetylaminopropyl)-Netylkarbodiimidu (EDC). V miešaní sa pokračovalo pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Organická fáza sa potom premyla vodou, vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, 5%-ným roztokom kyseliny citrónovej a znova vodou, vysušila sa a zahustila pri zníženom tlaku. Získalo sa 27,3 g (96%) produktu.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,9 (6H), 1,6 - 2,0 (3H), 2,2 (1H), 2,5 (1 H), 2,8 (1 H), 3,2 (1 H), 3,8 (3H), 4,2 (1 H), 4,6 (1 H), 4,7 (1 H), 6,0 (1 H), 6,9 (1 H), 7,3 - 7,6 (5H) a
7,6 (1H) ppm.
-15c) Kyselina 4-metyl-3-(1 -(E-3-fenyl-1 -akryloyl)piperidin-4-yl)amidomaslová
27,0 g (72,5 mmol) produktu z príkladu 1c sa rozpustilo v 200 ml tetrahydrofuránu pridalo sa 3,5 g (145 mmol) hydroxidu lítneho rozpusteného v 250 ml vody. Reakčná zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny. Tetrahydrofurán sa odstránil pri zníženom tlaku a výsledný vodný roztok sa extrahoval etylacetátom. Zmes sa potom neutralizovala s 1M kyselinou chlorovodíkovou a opäť sa extrahovala etylacetátom. Táto druhá organická fáza sa vysušila a zahustila pri zníženom tlaku, pričom sa získalo 26 g (100%) produktu.
1H-NMR ( CDCI3): δ = 1,0 (6H), 1,6-2,2 (6H), 2,5 (1H), 2,9 (1 H), 3,2 (1H),
4,6 (2H), 6,4 (2H), 6,4 (1 H), 6,9 (1H), 7,3-7,6 (5H) a 7,7 (1H) ppm.
d) Etylester 4-metyl-2-oxo-3-(1 -(E-3-fenyl-1 -akryloy I) piperidin-4yl)amidovalérovej kyseliny
26,0 g (72,5 mmol) produktu z príkladu 1c, 0,9 g (7,25 mmol) 4-dimetylaminopyridínu (DMAP) a 23,4 ml (0,29 mol) pyridínu sa rozpustilo v 150 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Potom sa po kvapkách rýchle pridalo 16,2 ml (0,15 mol) etyloxalylchloridu, tak že teplota vystúpila na približne 50°C. Reakčná zmes sa refluxovala počas ďalších 3 hodín. Reakčná zmes sa potom miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Následne sa opatrne pridalo 100 ml vody a zmes sa opätovne miešala počas približne 30 minút a rozdelila sa medzi vodu a etylacetát. Organická fáza sa znova niekoľkokrát premyla vodou, vysušila a zahustila pri zníženom tlaku.
Takto získaný enolester sa rozpustil v 200 ml etanolu a pridalo sa 0,47 g (5,6 mmol) etoxidu draselného a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Reakčná zmes sa potom zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistil chromatografiou (elučné činidlo: metylénchlorid/metanol = 20/1), pričom sa získalo 10,8 g (36%) produktu.
MS (FAB): m/e = 414 (M+).
-16Príklad 2
Amid kyseliny 4-metyl-2-oxo-3-(1 -(E-3-fenyl-1 -akryloyl)piperidin-4yl)amidovalérovej
a) Etylester 2,2-etyléndimerkapto-4-metyl-E-3-(1 -(3-fenyl)-1 -akryloyl)piperidin-4yl)amidovalérovej kyseliny
6,0 g (14,6 mmol) produktu z príkladu 1d a 1,5 ml (17,5 mmol) 1,2-etánditiolu sa rozpustilo v 20 ml bezvodého metylénchloridu a k zmesi sa pridali 4 ml dietyéterátu fluoridu boritého. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Potom sa reakčná zmes zriedila s 10 ml metylénchloridu a trikrát premyla nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa vysušila a zahustila pri zníženom tlaku, čím sa získalo 7,3 g surového produktu, ktorý sa nechal reagovať v ďalšom stupni v neprečistenej forme.
b) Amid 4-metyl-2-oxo-3-(E-1 -(3-feny l)-1 -akryloyl)piperidin-4-yl)amidovalérovej kyseliny
1.7 g (3,6 mmol) produktu z príkladu 2a sa predložilo do 20 ml 2 M etanolového roztoku amoniaku a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Reakčná zmes sa potom zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistil chromatografiou (elučné činidlo; metylénchlorid/metanol = 40/3), Získalo sa 0,22 g produktu.
MS (FAB): m/e = 385 (M*).
-17Príklad 3
Amid N-etyl-4-metyl-2-oxo-3-(1 -(Ε-3-feny 1-1 -akryloyl)piperidin-4-yl)amidovalérovej kyseliny
CONHCH.CH.
1.7 g (3,6 mmol) produktu z príkladu 2a sa nechalo reagovať v etanolovom roztoku etylamínu podobným spôsobom ako v príklade 2b, čím sa získalo 0,15 g produktu.
MS (FAB): m/e = 413 (M+).
Príklad 4
Amid 4-metyl-N-(3-(morfolino-1 -yl)propyl)-2-oxo-3-(1 -(E-3-fenyl-1 akryloyl)piperidin-4-yl)amidovalérovej kyseliny
1.3 g (3,6 mmol) produktu z príkladu 2a a 0,8 g (5,4 mmol) 3-(morfolino-1-yl)propylamínu sa nechalo reagovať podobným spôsobom ako v príklade 2b, čím sa získalo 1,1 g produktu.
MS (FAB): m/e = 512 (M+).
-18Príklad 5
Amid kyseliny 4-metyl-2-oxo-3-(1 -(E-3-fenyl-1 -akryloyl)piperidin-4-yl)-amido-N-(2(pyrid-2-yl)etyl)valérovej
1,3 g (2,8 mmol) produktu z príkladu 2a a 0,7 g (5,5 mmol) 2-(2aminoetyl)pyridínu sa nechalo reagovať podobným spôsobom ako v príklade 2b, čím sa získalo 0,5 g produktu.
MS (FAB): m/e = 490 (M*).
Príklade .
Etylester 2-oxo-4-fenyl-3-(1 -(E-3-denyl-1 -akryloyl)piperidin-4-yl)amidomaslovej kyseliny
COOCH,CH,
a) Metylester 3-fenyl-3-(1 -(E-3-fenyl-1 -akryloyl)piperidin-4-yl)amidopropiónovej kyseliny
Produkt sa pripravil z medziproduktu z príkladu 1a a metylesteru fenylalanínu podobným spôsobom ako v príklade 1b.
-191H-NMR (CDCI3): δ = 1,6 - 2,0 (3H), 2,35 (1H), 2,9 (1 H), 3,0 - 3,3 (4H), 3,7 (3H), 4,1 (1 H). 4,6 (1H), 4,9 (1 H), 5,9 (1 H), 6,9 (1 H). 7,1 (2H) a 7,2 - 7,7 (9H) ppm.
b) Kyselina 3-fenyl-3-(1 -(E-3-fenyl-1 -akryloyl)piperidin-4-yl)amidopropiónová
Produkt sa pripravil z medziproduktu z príkladu 6a podobným spôsobom ako v postupe podľa príkladu 1c.
1H-NMR (CDCIs) : δ = 1,4 - 2,0 (4H), 2,3 (1H), 2,8 (1H), 3,0 - 3,4 (3H), 4,0 (1 H), 4,6 (1 H), 4,9 (1 H), 4,9 (1 H), 6,2 (1 H), 6,8 (1 H), 7,0 - 7,8 (11 H) a približne 8,2 (široký) ppm.
c) Etylester 2-oxo-4-fenyl-3-(1 -(E-3-fenyl-1 -akry loy I )piperidin-4yl)amidomaslovej kyseliny
Produkt sa pripravil z medziproduktu z príkladu 6b podobným spôsobom ako v postupe podľa príkladu 1d.
MS (FAB): m/e = 462 (M+).
Príklad 7
Amid N-(3-(morfolin-1 -yl)propyl)-2-oxo-4-fenyl-3-(1 -(Ε-3-feny 1-1 -akryloyl)piperidin4-yl)amidomaslovej kyseliny
Produkt sa pripravil zo zlúčeniny z príkladu 6 a 1-(3-aminopropyl)morfolínu podobným postupom ako je uvedený v príklade 2b.
-201H-NMR (CDCfe): δ = 1,4 - 1,9 (6H), 2,3 - 2,6 (6H), 2,8 (1 H), 2,2 (2H), 2,3 - 2,5 (3H), 2,6-2,8 (4H), 4,1 (1H), 4,6 (1H), 5,5(1H), 6,1 (1H), 6,9 (1H), 7,1 (1H), 7,27,7(1 OH) a 8,9(1 H) ppm.
Príklad 8
Amid 2-oxo-4-fenyl-3-(1 -(E-3-fenyl-1 -akryloyl)piperidin-4-yl)amidomaslovej kyseliny
Produkt sa pripravil zo zlúčeniny z príkladu 6 a etanolového roztoku amoniaku podobným postupom ako je uvedený v príklade 2b.
1H-NMR ( D6-DMSO): δ = 1,2 - 1,9 (4H), 2,4 (1H), 2,7 - 2,9 (2H), 3,0 - 3,2 (2H),
4,1 - 4,3 (3H), 5,1 (1 H) a 7,0 - 8,2 (14 H) ppm.
Príklad 9
Amid 4-metyl-N-(2-(morfolin-1 -yl)etyl)-2-oxo-3-( 1 -(Ε-3-feny 1-1 -akryloyI)piperidin-4— yl)-amidovalérovej kyseliny
Produkt sa pripravil z medziproduktu z príkladu 2a a 1-(2-aminoetyl)morfolínu podobným spôsobom ako je uvedený v príklade 2b.
MS: m/e = 498 (M+).
-21Príklad 10
Etylester 2-oxo-3-(1 -(E-3-fenyl-1 -aryloyl)piperidin-4-yl)amidovalérovej kyseliny
a) Etylester 3-( 1 -(E-3-fenyl-1 -akryloyl)piperidin-4-yl)amidomaslovej kyseliny
Produkt sa pripravil z medziproduktu z príkladu 1a ametylesteru kyseliny 2aminomaslovej podobným postupom ako je uvedený v príklade 1 b.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0,9 (3H), 1,6 - 2,0 (6H), 2,5 (1H), 2,9 (1H), 3,2 (1 H),
3,8 (3H), 4,2 (1H), 4,5-4,7 (2H), 6,3 (1H), 6,9 (1H), 7,4 (3H), 7,6 (2H) a 7,7 (1H) ppm.
b) Kyselina 3-(1 -(E-3-fenyl-1 -akryloyl)piperidin-4-yl)amidomaslová
Produkt sa pripravil z medziproduktu z príkladu 10a podobným postupom ako je uvedený v príklade 1c.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 0,9 (3H), 1,3 - 1,9 (6H), 2,6 (1H), 2,7 (1 H), 3,1 (1H), 4,1 (1H), 4,3 (1H), 4,5 (1H), 7,2 - 7,6 (5H), 7,7 (2H), 8,0 (1H) a 12,5 (široký) ppm.
c) Etylester 2-oxo-3-(1-(E-3-fenyl-1-akryloyl)piperidin-4-yl)amidovalérovej kyseliny
Produkt sa pripravil z medziproduktu z príkladu 10b podobným postupom ako je uvedený v príklade 1d.
1H-NMR (CDCb): δ = 0,9 (3H), 1,4 (3H), 1,8 - 2,2 (6H), 2,5 (1H), 2,8 (1 H),
3,2 (1H), 4,2 (1H), 4,4 (2H), 4,6 (1H), 5,1 (1H), 6,7 (1H), 6,9 (1H), 7,4 (3H), 7,5 (2H) a 7,7(1 H) ppm.
-22Príklad 11
Amid 2-oxo-3-(1 -(E-3-fenyl-1 -akryloyl)piperidin-4-yl)amidovalérovej kyseliny
CGNH,
Produkt sa pripravil z produktu z príkladu 10 a etanolového roztoku amoniaku podobnými postupmi ako sú uvedené v príklade 2a a b.
MS : m/e = 371 (M+).
Príklad 12
Etylester 3-(1 -(2-naftylsulfonyl)piperidin-4-yl)amido-2-oxo-4-fenylmaslovej kyseliny
COOCH.CH.
a) Kyselina 1-(2-naftylsulfonyl)piperidín-4-karboxylová
26,0 g (0,2 mol) kyseliny piperidín-4-karboxylovej sa rozpustilo v 250 ml pyridínu a k roztoku sa po častiach pri laboratórnej teplote pridalo 47,6 g (0,2 mol) 2-naftylsulfonyichioridu. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas približne 5 hodín. Reakčná zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a 2 M kyselinu chlorovodíkovú. Organická fáza sa vysušila a zahustila pri zníženom tlaku. Získalo sa 48,5 g (75%) produktu.
b) Etylester 3-( 1 -(2-naftylsulfonyl)piperidin-4-yl)amido-2-oxo-4-fenylpropiónovej kyseliny
-23Produkt sa pripravil z medziproduktu z príkladu 12a podobným postupom ako je uvedené v príklade 1b.
NMR (D6-DMSO) :δ = 1,1 (3H), 1,4-1,8 (5H), 2,3 - 2,6 (2H), 2,7 - 3,2 (3H), 3,5 - 3,8 (2H), 4,0 (2H), 4,5 (1 H), 7,2 (4H), 7,7 (3H), 8,1 - 8,3 (3H) a 8,5 (1 H) ppm.
c) Kyselina 3-( 1 -(2-naftylsulfonyl)piperidin-4-yl)amido-2-oxo-4-fenylpropiónová s Produkt sa pripravil z medziproduktu z príkladu 12b podobným postupom ako je uvedené v príklade 1c.
W
1H-NMR (D6-DMS0): 5 = 1,3 - 1,8 (5H), 2,3 - 2,6 (3H), 2,8 - 3,2 (2H), 3,4 3.8 (2H), 4,4 (1 H), 7,2 (4H), 7,7 (3H), 8,0 - 8,3 (4H) a 8,4 (1 H) ppm.
d) Etylester 3-(1 -(2-naftylsulfonyl)piperidin-4-yl)amido-2-oxo-4-fenylmaslovej kyseliny
Produkt sa pripravil z medziproduktu z príkladu 12c podobným postupom ako je uvedené v príklade 1d.
1H-NMR (De-DMSO): 5 = 1,2 (3H), 1,3-1,9 (4H), 2,2 (1H), 2,3 - 2,5 (2H),
2.8 (1H), 3,1 (1H), 3,6 (2H), 4,2 (2H), 4,4 (1H), 7,0 - 7,3 (5H), 7,7 (3H), 8,0 8,3 (3H) a 8,4 (2H) ppm.
Príklad 13 * Amid 3-(1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-4-yl)amido-2-oxo-4-fenylmaslovej kyseliny
CONH,
-24Produkt sa pripravil z produktu z príkladu 12 podobnými postupmi ako je uvedené v príklade 2a a b.
MS (FAB): m/e = 493 (M*).
Príklad 14
Amid N-(3-(morfolin-1 -y I )prop-1 -y 1)-3-( 1 -(2-naftylsulfonyl)-piperidin-4-yl)amido-2oxo-4-fenylmaslovej kyseliny
Produkt sa pripravil z produktu z príkladu 12 a 1-(3-amino-prop-1-yl)morfolínu podobne ako je uvedené v príklade 2a a b.
MS (FAB): m/e = 620 (M*).
Príklad 15
Amid 3-(1-(2-naftylsulfonyl)piperidin-4-yl)amido-2-oxo-4-fenyl-N-(2-(2-pyridyl)etyl)-
Produkt sa pripravil z produktu z príkladu 12 a 2-(2-aminoetyl)pyridínu podobnými postupmi ako je uvedené v príklade 2a a b.
MS (FAB): m/e = 598 (M*).
-25Priklad 16
Amid 3(S)-( 1 -(2-naftoyl)piperidin-4-yl)amido-2-oxo-4-fenylmaslovej kyseliny
a) Amid 3(S)-(N-terc.Boc-amino)-2(R,S)-hydroxy-4-fenylmaslovej kyseliny
17,7 g (60 mmol) 3(S)-(N-terc.Boc-amino)-2-(R,S)-hydroxy-4-fenylmaslovej kyseliny (S. L. Harenson a kol., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29) a 8,1 g (60 mmoi) 1-hydroxybenzotriazolu sa rozpustilo v 150 ml bezvodého dimetylformamidu. Následne sa pridalo 12,6 g (66 mmol) N’-(3-dimetylaminopropyl)-Netylkarbodiimid hydrochloridu a 48 ml (približne 2 mol) etanolového roztoku amoniaku pri teplote -5°C a zmes sa pri tejto teplote miešala počas jednej hodiny. Zmes sa potom miešala počas ďalších približne 16 hodín pri laboratórnej teplote. Potom sa pridalo 500 ml vody a zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická fáza sa premyla zriedeným roztokom hydroxidu sodného a vodou, vysušila a zahustila pri zníženom tlaku. K zvyšku sa pridal n-heptán a výsledná zrazenina sa odfiltrovala odsatím. Získalo sa 13 5 g (76%) produktu.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1,3 (9H), 2,6 - 2,9 (2H), 3,7 (1 H), 5,7 (1 H), 6,2 (1 H) a 7,3 (5H) ppm.
b) Amid 3(S)-amino-2(R,S)-hydroxy-4-fenylmaslovej kyseliny
13,4 g (46 mmol) zlúčeniny 17a sa rozpustilo v 300 ml metylénchloridu a pridalo sa 100 ml kyseliny trifluóroctovej. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny a potom sa zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelil medzi vodu a éter a vodná vrstva sa potom zahustila pri zníženom tlaku. Získalo sa 12,3g (88%) produktu vo forme trifluóroctanu.
-26c) Amid 2-(R,S)-hydroxy-3(S)-(1 -(2-naftoyl)piperidin-4-yl)-amido-4-fenylmaslovej kyseliny
1,1 9 (3,6 mmol) zlúčeniny 17b sa nechalo reagovať s 1,0 g (3,6 mmol) kyseliny 1-(2-naftoyl)piperidíne-4-karboxylovej analogickým spôsobom ako v 17a. Získalo sa 1,0 g (61%) produktu.
1H-NMR (De-DMSO) : δ = 1,2-1,9 (6H), 2,6 - 3,2 (4H), 3,6 (1 H). 3,7 - 4,0 (1 H), 4,0 (1 H), 4,2 - 4,6 (2H), 5,8 (1 H) a 7,0 - 8,2 (14H) ppm.
d) Amid 3(S)-(1-(2-naftoyl)piperidin-4-yl)amido-2-oxo-4-fenylmaslovej kyseliny
0,46 g (1 mmol) zlúčeniny 17c a 0,4 g (4 mmol) trietylamínu sa rozpustilo v 10 ml dimetylsulfoxidu a k tomuto roztoku sa pri laboratórnej teplote pridalo 0,48 g (3mmol) komplexu oxid sírový-pyridín, rozpusteného v 5 ml dimetylsulfoxidu. Zmes sa nechala miešať počas 16 hodín. Potom sa pridalo 150 I vody a zrazenina sa odfiltrovala odsatím. Získalo sa 0,33 g (72%) produktu.
MS: m/e = 457 (M+).
Nasledujúce príklady zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť spôsobom, ktorý je uvedený v príklade 16:
| Príklad Č. | R1 | R2 | R3 |
| 17 | CH2CH3 | nh2 | |
| 18 | CH2Ph | nh2 | |
| 19 | 1 & | CH2Ph | NHCHjCHjCH, “i^jb |
| 20 | eď | CH2CH2CH3 | nh2 |
| 21 | eď | ch2ch3 | nh2 |
| 22 | eď | CH2Ph | nh2 |
| 23 | eď | CH2Ph | /-y NHCHjCHjCHa |
Claims (15)
1. Deriváty piperidínketokarboxylových kyselín všeobecného vzorca I alebo ich tautomérnych a izomérnych foriem alebo ich fyziologicky prijateľných solí, pričom premenné majú nasledujúce významy
R1 znamená -CO-R4, -SO2-R4, -CONH-R4, C00R4, -C(=N)-R4, -C(=O)-NHR4 a -C(=S)-NHR4;
R2 predstavuje -Ct-Ce-alkyl, ktorý je rozvetvený alebo nerozvetvený a môže prípadne niesť fenylový, pyridínový alebo naftylový kruh, ktorý môže byť substitutovaný najviac dvoma zvyškami R5, pričom R5 môže znamenať CiC4-alkyl, ktorý je rozvetvený alebo nerozvetvený, -O-CrC4-alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, NO2i NH2i CN, COOH, COO-C,-C4-alkyl, -NHCO-CrC4-alkyl, NHCOPh, -NHSO2-Ci-C4-alkyl, NHSO2-Ph, -SO2-C,-C4-alkyl a -SO2Ph;
R3 znamená -OR6 alebo -NHR6;
R4 predstavuje -Ci-C6-alkyl, ktorý je rozvetvený alebo nerozvetvený, pričom reťazec tvorený z dvoch alebo viacerých atómov uhlíka môže obsahovať dvojitú väzbu alebo trojitú väzbu a byť substitutovaný jedným alebo dvoma kruhmi, ako je fenyl, naftalén, chinoxalín, chinolín, izochinolín, pyridín, tiofén, benzotiofén, benzofurán, pyrimidín, tiazol, izotiazol, triazol, imidazol, cyklohexyl, cyklopentyl, fluorén, indol, benzimidazol, oxazol, izoxazol a furán, pričom každý z týchto kruhov môže samotný niesť ešte najviac dva zvyšky R5;
R6 znamená atóm vodíka, fenylový kruh, ktorý môže prípadne niesť jeden alebo dva zvyšky R5, CrCe-alkyl, ktorý je rozvetvený alebo nerozvetvený a môže obsahovať dvojitú väzbu alebo trojitú väzbu, a kruh, ako je fenyl, naftalén, pyridín, pyrimidín, piperidín, pyrolidín, morfolín, tiofén, chinolín a
-29izochinolín, pričom aromatické kruhy môžu prípadne niesť najviac dva zvyšky -NR7R® alebo R5, v ktorých R7 a R8 nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka alebo Ci-Ce-alkyl, ktorý je rozvetvený alebo nerozvetvený.
2. Deriváty piperidinketokarboxylových kyselín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorých
R1 znamená -C(=O)R4, -SO2R4,
R2 predstavuje CrCe-alkyl, ktorý je rozvetvený alebo nerozvetvený,
CH2-Ph alebo -CH2-pyridyl,
R3 znamená -OR8 alebo -NHR8 a
R4, R5 a R8 majú významy ako je uvedené v nároku 1.
3. Deriváty piperidinketokarboxylových kyselín všeobecného vzorca i podľa nároku 1, v ktorých
R1 znamená -C(=O)R4, -SO2R4,
R2 predstavuje -CrC4-alkyl alebo -CH2-Ph,
R3 znamená -NHR®,
R4 znamená -CH=CH-R9, pričom R® predstavuje fenyl, naftalén alebo chinolín, a
R® znamená atóm vodíka, Ci-C4-alkyl, ktorý môže byť substitutovaný fenylom, pyridínom alebo morfolínom.
4. Použitie derivátov piperidinketokarboxylových kyselín všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 3 na potlačenie chorôb.
5. Použitie derivátov piperidinketokarboxylových kyselín všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 3, ako inhibítorov cysteínproteináz.
6. Použitie podľa nároku 5 ako inhibítorov cysteínproteináz calpain, catepsin B a catepsin L.
-307. Použitie derivátov piperidínketokarboxylových kyselín všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 3, na prípravu liečiv na liečenie ochorení, pri ktorých sa prejavuje zvýšená aktivita calpainu.
8. Použitie derivátov piperidínketokarboxylových kyselín všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 3, na prípravu liečiv na liečenie neurodegeneratívnych ochorení a neuronálneho poškodenia.
9. Použitie podľa nároku 8, na liečenie takých neurodegeneratívnych ochorení a neuronálneho poškodenia, ktoré sú spôsobené ischémiou, traumou alebo masívnym krvácaním.
10. Použitie podľa nároku 9, na liečenie mŕtvice a kraniocerebrálnej traumy.
11. Použite podľa nároku 8, na liečenie Alzheimerovej choroby a Huntingtonovej choroby.
12. Použitie derivátov piperidínketokarboxylových kyselín všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 3, na prípravu liečiv na liečenie poškodenia srdca po ischémii srdca, poškodenia obličiek po renálnej ischémii, poškodenia kostrového svalstva, dystrofie svalov, poškodenia, ktoré vzniklo následkom proliferácie buniek hladkého svalstva, koronárneho angiospazmu, cerebrálneho angiospazmu, očných zákalov a restenózy krvných ciev po angioplastii.
13. Použitie derivátov piperidínketokarboxylových kyselín všeobecného vzorca i podľa nárokov 1 až 3, na prípravu liečiv na liečenie nádorov a ich metastáz.
14. Použitie derivátov piperidínketokarboxylových kyselín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, na prípravu liečiv na liečenie chorôb, pri ktorých nastáva zvýšenie hladiny interleukínu-1.
15. Použitia podľa nároku 14, na liečenie zápalov a reumatických ochorení.
16. Farmaceutické prípravky na orálne, parenterálne alebo intraperitoneálne použitie, vyznačujúce sa tým, že obsahujú na jednotlivú dávku, okrem zvyčajných farmaceutických pomocných látok, najmenej jeden derivát piperidínketokarboxyiovej kyseliny všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19642591A DE19642591A1 (de) | 1996-10-15 | 1996-10-15 | Neue Piperidin-Ketocarbonsäure-Derivate, deren Herstellung und Anwendung |
| PCT/EP1997/005202 WO1998016512A1 (de) | 1996-10-15 | 1997-09-23 | Neue piperidin-ketocarbonsäure-derivate, deren herstellung und anwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK38599A3 true SK38599A3 (en) | 2000-04-10 |
Family
ID=7808858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK385-99A SK38599A3 (en) | 1996-10-15 | 1997-09-23 | Derivates of piperidine-ketocarboxylic acid, their preparation and use |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6380220B1 (sk) |
| EP (1) | EP0934273A1 (sk) |
| JP (1) | JP2001501955A (sk) |
| KR (1) | KR20000049130A (sk) |
| CN (1) | CN1239950A (sk) |
| AR (1) | AR009379A1 (sk) |
| AU (1) | AU736754B2 (sk) |
| BG (1) | BG103338A (sk) |
| BR (1) | BR9711908A (sk) |
| CA (1) | CA2268917A1 (sk) |
| CO (1) | CO4930264A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ126899A3 (sk) |
| DE (1) | DE19642591A1 (sk) |
| HR (1) | HRP970549A2 (sk) |
| HU (1) | HUP9904104A3 (sk) |
| IL (1) | IL129089A0 (sk) |
| NO (1) | NO991761D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ334979A (sk) |
| PL (1) | PL332720A1 (sk) |
| RU (1) | RU2189974C2 (sk) |
| SK (1) | SK38599A3 (sk) |
| TR (1) | TR199900819T2 (sk) |
| WO (1) | WO1998016512A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA979175B (sk) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ID26403A (id) | 1998-04-20 | 2000-12-21 | Basf Ag | Amida baru yang tersubstitusi, pembuatan dan penggunaannya |
| DE59914996D1 (en) | 1998-04-20 | 2009-05-14 | Abbott Gmbh & Co Kg | Heterocyclisch substituierte amide als calpainhemmer |
| DE19817459A1 (de) | 1998-04-20 | 1999-10-21 | Basf Ag | Neue heterozyklische substituierte Amide, Herstellung und Anwendung |
| AU3818799A (en) * | 1998-04-20 | 1999-11-08 | Basf Aktiengesellschaft | Novel heterocyclically substituted amides with cysteine protease-inhibiting effect |
| US6117870A (en) * | 1998-11-12 | 2000-09-12 | Fujirebio Kabushiki Kaisha | Cyclic amide derivatives |
| AU6936500A (en) * | 1999-08-24 | 2001-03-19 | Regents Of The University Of California, The | Non-quinoline inhibitors of malaria parasites |
| DE60021521T4 (de) | 1999-09-29 | 2006-09-21 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Isonipecotamide zur behandlung von integrin vermittelten störungen |
| EP2289888A3 (en) | 2000-06-30 | 2011-07-13 | Seikagaku Corporation | Epoxycarboxylic acid amides, azides and amino alcohols and processes for preparation of alpha-keto amides by using them |
| DE10114762A1 (de) * | 2001-03-26 | 2002-10-02 | Knoll Gmbh | Verwendung von Cysteinprotease-Inhibitoren |
| JP2004529918A (ja) | 2001-04-09 | 2004-09-30 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | インテグリンに由来する疾患の治療のためのキナゾリンおよびキナゾリン類似化合物 |
| EP1539744A4 (en) | 2002-07-11 | 2007-06-06 | Vicuron Pharm Inc | N-HYDROXYAMIDE DERIVATIVES WITH ANTIBACTERIAL EFFECT |
| WO2005016883A2 (en) * | 2003-08-14 | 2005-02-24 | Icos Corporation | Acrylamide derivatives as vla-1 integrin antagonists and uses thereof |
| CA2673580C (en) | 2006-12-29 | 2015-11-24 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors |
| TWI453019B (zh) | 2007-12-28 | 2014-09-21 | Abbvie Deutschland | 甲醯胺化合物 |
| TWI519530B (zh) | 2009-02-20 | 2016-02-01 | 艾伯維德國有限及兩合公司 | 羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途 |
| US8236798B2 (en) | 2009-05-07 | 2012-08-07 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors |
| US9051304B2 (en) | 2009-12-22 | 2015-06-09 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors V |
| US8598211B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-12-03 | Abbvie Inc. | Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors IV |
| US9062027B2 (en) | 2010-12-09 | 2015-06-23 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors V |
| RU2014144285A (ru) | 2012-04-03 | 2016-05-27 | Эббви Дойчланд Гмбх Унд Ко. Кг | Карбоксамидные соединения и их применение в качестве ингибиторов кальпаина v |
| US10590084B2 (en) | 2016-03-09 | 2020-03-17 | Blade Therapeutics, Inc. | Cyclic keto-amide compounds as calpain modulators and methods of production and use thereof |
| WO2018009417A1 (en) | 2016-07-05 | 2018-01-11 | Blade Therapeutics, Inc. | Calpain modulators and therapeutic uses thereof |
| KR20190063473A (ko) | 2016-09-28 | 2019-06-07 | 블레이드 테라퓨틱스, 인크. | 칼페인 조정자 및 그 치료학적 용도 |
| CN116585316A (zh) | 2017-06-01 | 2023-08-15 | 卫材R&D管理有限公司 | 包含pde9抑制剂的药物组合物 |
| MX2019013397A (es) | 2017-06-01 | 2020-02-07 | Eisai R&D Man Co Ltd | Agente terapeutico para enfermedad con cuerpos de lewy que contiene derivado de pirazoloquinolina. |
| MX2020010033A (es) * | 2018-03-28 | 2020-10-14 | Blade Therapeutics Inc | Moduladores calpaina y usos terapeuticos de los mismos. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06504547A (ja) * | 1990-12-28 | 1994-05-26 | ジョージア・テック・リサーチ・コーポレーション | ペプチドケトアミド、ケト酸およびケトエステル |
| CA2098609A1 (en) | 1990-12-28 | 1992-06-29 | Raymond T. Bartus | Use of calpain inhibitors in the inhibition and treatment of neurodegeneration |
| CA2071621C (en) | 1991-06-19 | 1996-08-06 | Ahihiko Hosoda | Aldehyde derivatives |
| AU4544993A (en) | 1992-06-24 | 1994-01-24 | Cortex Pharmaceuticals, Inc. | Use of calpain inhibitors in the inhibition and treatment of medical conditions associated with increased calpain activity |
| US5541290A (en) * | 1993-06-24 | 1996-07-30 | Harbeson; Scott L. | Optically pure calpain inhibitor compounds |
-
1996
- 1996-10-15 DE DE19642591A patent/DE19642591A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-09-23 RU RU99109969/04A patent/RU2189974C2/ru active
- 1997-09-23 CN CN97180507A patent/CN1239950A/zh active Pending
- 1997-09-23 HU HU9904104A patent/HUP9904104A3/hu unknown
- 1997-09-23 CA CA002268917A patent/CA2268917A1/en not_active Abandoned
- 1997-09-23 AU AU47770/97A patent/AU736754B2/en not_active Ceased
- 1997-09-23 SK SK385-99A patent/SK38599A3/sk unknown
- 1997-09-23 NZ NZ334979A patent/NZ334979A/en unknown
- 1997-09-23 US US09/284,543 patent/US6380220B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-23 BR BR9711908A patent/BR9711908A/pt unknown
- 1997-09-23 WO PCT/EP1997/005202 patent/WO1998016512A1/de not_active Application Discontinuation
- 1997-09-23 TR TR1999/00819T patent/TR199900819T2/xx unknown
- 1997-09-23 PL PL97332720A patent/PL332720A1/xx unknown
- 1997-09-23 KR KR1019990703216A patent/KR20000049130A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-09-23 JP JP10517955A patent/JP2001501955A/ja active Pending
- 1997-09-23 IL IL12908997A patent/IL129089A0/xx unknown
- 1997-09-23 EP EP97910332A patent/EP0934273A1/de not_active Withdrawn
- 1997-09-23 CZ CZ991268A patent/CZ126899A3/cs unknown
- 1997-10-14 ZA ZA979175A patent/ZA979175B/xx unknown
- 1997-10-14 HR HR19642591,3A patent/HRP970549A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-10-14 CO CO97060053A patent/CO4930264A1/es unknown
- 1997-10-14 AR ARP970104718A patent/AR009379A1/es not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-04-14 NO NO991761A patent/NO991761D0/no not_active Application Discontinuation
- 1999-04-15 BG BG103338A patent/BG103338A/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0934273A1 (de) | 1999-08-11 |
| BR9711908A (pt) | 1999-08-24 |
| PL332720A1 (en) | 1999-10-11 |
| WO1998016512A1 (de) | 1998-04-23 |
| HUP9904104A3 (en) | 2001-01-29 |
| TR199900819T2 (xx) | 1999-06-21 |
| BG103338A (bg) | 2000-01-31 |
| DE19642591A1 (de) | 1998-04-16 |
| AR009379A1 (es) | 2000-04-12 |
| CZ126899A3 (cs) | 1999-07-14 |
| RU2189974C2 (ru) | 2002-09-27 |
| CA2268917A1 (en) | 1998-04-23 |
| NO991761L (no) | 1999-04-14 |
| JP2001501955A (ja) | 2001-02-13 |
| CN1239950A (zh) | 1999-12-29 |
| IL129089A0 (en) | 2000-02-17 |
| ZA979175B (en) | 1999-04-14 |
| CO4930264A1 (es) | 2000-06-27 |
| HUP9904104A2 (hu) | 2000-05-28 |
| HRP970549A2 (en) | 1998-08-31 |
| US6380220B1 (en) | 2002-04-30 |
| NO991761D0 (no) | 1999-04-14 |
| AU4777097A (en) | 1998-05-11 |
| AU736754B2 (en) | 2001-08-02 |
| NZ334979A (en) | 2001-02-23 |
| KR20000049130A (ko) | 2000-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6380220B1 (en) | Derivatives from piperidine-keto acid, their preparation and use | |
| JP4621351B2 (ja) | カルパインインヒビターとしての複素環式的に置換されたアミド | |
| JP4621350B2 (ja) | 複素環置換アミド、その製造および使用 | |
| US7956093B2 (en) | Substituted amides, their preparation and use | |
| US6448254B1 (en) | Substituted amides, their production and their use | |
| SK282680B6 (sk) | Ketobenzamidy, farmaceutické prípravky s ich obsahom a ich použitie na potlačenie chorôb | |
| SK14122000A3 (sk) | Substituované benzamidy, ich príprava a použitie | |
| BG103433A (bg) | Бензамидоалдехиди и тяхното използване като инхибитори на цистеинпротеаза | |
| KR20010042839A (ko) | 시스테인 프로테아제를 억제하는 효과를 나타내고헤테로시클릭 치환체가 있는 신규 아미드 | |
| MXPA00009969A (en) | New substituted amides, their production and their use | |
| MXPA00009755A (en) | New substituted amides, their production and their use | |
| MXPA00010145A (en) | Heterocyclically substituted amides, their production and their use | |
| MXPA00010149A (en) | Substituted benzamides, their production and their use as cysteine protease inhibitors | |
| CZ20003843A3 (cs) | Amidy a jejich použití | |
| CZ20003867A3 (cs) | Amidy a jejich použití |