WO1998016512A1 - Neue piperidin-ketocarbonsäure-derivate, deren herstellung und anwendung - Google Patents

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WO1998016512A1
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piperidine
phenyl
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acid derivatives
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Achim Möller
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Definitions

  • isoenzymes and cathepsins for example B and L.
  • Calpains are intracellular, proteolytic enzymes from the group of so-called cysteine proteases and are found in many cells.
  • the enzyme calpain is activated by increased calcium concentration, with a distinction being made between calpain I or ⁇ -calpain, which is activated by ⁇ -molar concentrations of calcium ions, and calpain II or m-calpain, which is activated by m-molar concentrations of calcium -Ions is activated, differentiates (P.Johnson, Int.J.Biochem. 1990, 22 (8), 811-22).
  • Today, further Calpain isoenzies are postulated (K.Suzuki et al., Biol.Chem. Hoppe-Seyler, 1995, 376 (9), 523-9).
  • calpaine play an important role in various physiological processes. These include cleavages of regulatory proteins such as protein kinase C, cytoskeleton proteins such as MAP 2 and spectrin, muscle proteins, protein degradation in rheumatoid arthritis, proteins when platelets are activated, neuropeptide metabolism, proteins in mitosis and other tere, which in MJBarrett et al., Life Sei. 1991, 48, 1659-69 and K.K. Wang et al. , Trends in Pharmacol. Be . , 1994, 15, 412-9.
  • Increased calpain levels were measured in various pathophysiological processes, for example: ischemia of the heart (e.g. heart attack), the kidney or the central nervous system (e.g. stroke), inflammation, muscular dystrophies, cataracts of the eyes, injuries to the central nervous system (e.g. trauma), Alzheimer's disease etc. (see KK Wang, above). It is believed that these diseases are related to increased and persistent intracellular calcium levels. As a result, calcium-dependent processes are overactivated and are no longer subject to physiological regulation. Accordingly, overactivation of calpains can also trigger pathophysiological processes. Therefore, it has been postulated that inhibitors of calpain enzymes can be useful in the treatment of these diseases. Various studies confirm this.
  • Calpain inhibitors have already been described in the literature. However, these are predominantly either irreversible or peptide inhibitors. Irreversible inhibitors are generally alkylating substances and have the disadvantage that they react unselectively in the organism or are unstable. So these inhibitors often show undesirable side effects, such as toxicity, and are then restricted in use or unusable.
  • the irreversible inhibitors include, for example, the epoxides E 64 (EBMcGowan et al., Biochem.Biophys .Res.Commun. 1989, 158, 432-5), ⁇ -haloketones (H. Angliker et al., J.Med Chem. 1992, 35, 216-20) or disulfides (R. Matsueda et al., Chem. Lat. 1990, 191-194).
  • peptidic aldehydes in particular dipeptide and tripepidic aldehydes such as, for example, Z-Val-Phe-H (MDL 28170) (S.Mehdi, Tends in Biol. Sci. 1991, 16 , 150-3) and the compounds from EP 520336.
  • peptidic aldehydes Under physiological conditions peptidic aldehydes have the disadvantage that they are often unstable due to the high reactivity, can be metabolized rapidly and tend to non-specific reactions which can be the cause of toxic effects (JAFehrentz and B. Castro, Synthesis 1983, 676-78).
  • peptide aldehydes in the treatment of diseases is therefore only of limited or not useful. It is therefore not surprising that only a few aldehydes are used as active ingredients, especially when the aldehyde group is stabilized, for example by hemiacetal formation.
  • a step forward is the discovery that certain peptidic ketone derivatives are also inhibitors of cysteine proteases and especially calpain.
  • ketone derivatives are known as inhibitors in the case of serine proteases, the keto group being activated by an electron-withdrawing group such as CF 3 .
  • CF 3 an electron-withdrawing group
  • derivatives with ketones activated by CF 3 or similar groups are little or ineffective (MRAngelastro et al., J.Med.Chem. 1990, 33, 11-13).
  • the present invention relates to piperidine-ketocarboxylic acid derivatives of the formula I.
  • R3 represents -OR 6 and -NHR 6 ;
  • rings such as phenyl, naphthalene, quinoxaline, quinoline, isoquinoline, pyridine, thiophene, benzothiophene, benzofuran, pyrimidine, thiazole, isothiazole, triazole, imidazole, cyclohexyl, cyclopentyl, fluorene, ind
  • R 6 is hydrogen, a phenyl ring which can carry one or two radicals R s , Ci-C ⁇ -alkyl, branched or unbranched, which may contain a double bond or a triple bond, and a ring such as phenyl, naphthalene, pyridine, pyrimidine , Piperidine, pyrrolidine, morpholine, thiophene, quinoline and isoquinoline, where the aromatic rings can carry a maximum of two radicals -NR 7 R 8 or R 5 , where R 7 and R 8 independently of one another are hydrogen or Ci-Cg-alkyl, branched or unbranched, can mean.
  • R 2 -C 6 -alkyl, branched and unbranched, -CH 2 -Ph and -CH 2 -pyridyl, R 3 mean -0R6 and -NHR6 and
  • R4, R5 and R6 have the meaning according to the above claim.
  • R 6 is hydrogen, -CC 4 alkyl, which may be substituted with a phenyl, pyridine or morpholine
  • the compounds of the formula I can be used as racemates or as enantiomerically pure compounds or as diastereomers. If enantiomerically pure compounds are desired, these can be obtained, for example, by carrying out a classical resolution with the compounds of the formula I or their intermediates using a suitable optically active base or acid.
  • the invention also relates to compounds of the formula I mesomeric or tautomeric compounds, for example those in which the keto group of the formula I is present as an enol tautomer.
  • the invention further relates to the physiologically tolerable salts of the compounds I, which can be obtained by reacting compounds I with a suitable acid or base.
  • piperidine-ketocarboxylic acid derivatives I according to the invention can be prepared in various ways, which have been outlined in schemes 1 and 2.
  • derivative III is obtained by conversion under customary conditions with “activated” acid derivatives Rl-L, where L is a leaving group such as Cl, imidazole and N-hydroxybenzotriazole.
  • L is a leaving group such as Cl, imidazole and N-hydroxybenzotriazole.
  • This reaction takes place in anhydrous, inert solvents such as methylene chloride, Tetrahydrofuran and dimethylformamide at temperatures from -20 to + 25 ° C and is usually under the usual conditions as described in Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, 4th edition, E5, Chap. V, are summarized.
  • the piperidine carboxylic acid esters III are converted into the acids IV with acids or bases such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in an aqueous medium or in mixtures of water and organic solvents such as alcohols or tetrahydrofuran at room temperature or elevated temperatures, such as 25-100 ° C.
  • acids or bases such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in an aqueous medium or in mixtures of water and organic solvents such as alcohols or tetrahydrofuran at room temperature or elevated temperatures, such as 25-100 ° C.
  • the derivatives V which are generally esters, are converted into the ketocarboxylic acids VI analogously to the hydrolysis described above.
  • the keto esters VII are prepared in a Dakin-West analog reaction, using a method by ZhaoZhao Li et al. J.Med.Chem., 1993, 36, 3472-80.
  • a carboxylic acid such as V is reacted at elevated temperature (50-100 ° C) in solvents such as tetrahydrofuran with oxalic acid monoester chloride and then. the product thus obtained is reacted with bases such as sodium ethanolate in ethanol at temperatures of 25-80 ° C. to the ketoester I 'according to the invention.
  • the Ketoester I ' can, as described above, be hydrolyzed, for example, to ketocarboxylic acids according to the invention.
  • esters O-alkyl
  • these can be hydrolyzed to carboxylic acids IX, the procedure being analogous to the above methods, but preferably with lithium hydroxide in water / tetrahydrofuran mixtures at room temperature.
  • Other esters or amides X are prepared by reaction with alcohols or amines under the coupling conditions already described. The alcohol derivative X can be oxidized again to ketocarboxylic acid derivatives I according to the invention.
  • the ketone derivatives I contained in the present invention are inhibitors of cysteine proteases, in particular cysteine proteases such as calpains I and II and cathepsins B and L.
  • the ketone derivatives I were measured in this way for the inhibitory effect of calpain I, calpain II and cathepsin B.
  • cathepsin B cathepsin B from human liver (Calbiochem)
  • diluted to 5 units in 500 ⁇ M buffer 2 ⁇ L of an inhibitor solution made from inhibitor and DMSO (final concentrations: 100 ⁇ M to 0.01 ⁇ M).
  • This mixture is preincubated for 60 minutes at room temperature (25 ° C.) and the reaction is then started by adding 10 ⁇ l 10 mm Z-Arg-Arg-pNA (in buffer with 10% DMSO). The reaction is monitored for 30 minutes at 405nM in a microtiter plate reader. The ICso's are then determined from the maximum gradients.
  • calpain inhibitors The inhibitory properties of calpain inhibitors are tested in buffer with 50 mM Tris-HCl, pH 7.5; 0.1 M NaCl; 1 mM dithiotreithol: 0.11 mM CaCl 2 / using the fluorogenic calpain substrate Suc-Leu-Tyr-AMC (25 M dissolved in DMSO, Bachem / Switzerland) (Sasaki et al. J. Biol. Chem. 1984, Vol. 259, 12489-12494).
  • Human ⁇ -calpain is made from erythrocytes to the methods of Croall and DeMartino (BBA 1984, Vol. 788, 348-355) and Graybill et al. (Bioorg. & Med. Lett.
  • Ki values are calculated according to the usual equation for
  • Calpain-mediated protein degradation in platelets was performed as described by Zhao ZhaoLi et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 3472-3480 5. Human platelets were isolated from fresh sodium citrate blood from donors and adjusted to 10 7 cells / ml in buffer (5 mM Hepes, 140 mM NaCl and 1 mg / ml BSA, pH 7.3).
  • 0 platelets 0.1 ml are preincubated for 5 minutes with 1 ⁇ l of various concentrations of inhibitors (dissolved in DMSO). This was followed by the addition of calcium ionophore A 23187 (1 ⁇ M in the test) and calcium (5 mM in the test) and a further incubation of 5 minutes at 37 ° C. After a centrifugation step, the 5 plates were taken up in SDS-Page sample buffer, 5 minutes Boiled at 95 ° C and the proteins separated in an 8% gel.
  • ABSP actin binding protein
  • the cortex halves were prepared from 15-day-old mouse embryos and the individual cells were obtained enzymatically (trypsin). These cells (glia and cortical neurons) are sown in 24 well plates. After three days (laminin-coated plates) or seven days (ornithine-coated plates), mitosis treatment is carried out with FDU (5-fluoro-2-deoxyuridine). 15 days after cell preparation, cell death is triggered by adding glutamate (15 minutes). After the glutamate removal, the calpain inhibitors are added. 24 hours later, cell damage is determined by determining lactate dehydrogenase (LDH) in the cell culture supernatant.
  • LDH lactate dehydrogenase
  • calpain also plays a role in apoptotic cell death (M.K.T. Squier et al. J. Cell. Physiol. 1994, 159, 229-237; T. Patel et al. Faseb Journal 1996, 590, 587-597). Therefore, in another model, cell death was triggered in a human cell line with calcium in the presence of a calcium ionophore. Calpain inhibitors must enter the cell and inhibit calpain there to prevent cell death.
  • cell death can be triggered by calcium in the presence of the ionophore A 23187.
  • 10 5 cells / well were plated in microtiter plates 20 hours before the experiment. After this period, the cells were incubated with various concentrations of inhibitors in the presence of 2.5 ⁇ M ionophore and 5 mM calcium. After 5 hours, 0.05 ml of XTT (Cell Proliferation Kit II, Boehringer Mannheim) was added to the reaction mixture. The optical density is determined after about 17 hours, according to the manufacturer's instructions, in the Easy Reader EAR 400 from SLT.
  • the optical density at which half of the cells died is calculated from the two controls with cells without inhibitors which were incubated in the absence and presence of ionophore.
  • the ketone derivatives I are inhibitors of cysteine proteases such as calpain I or II and cathepsin B or L and can thus be used to combat diseases which are associated with an increased enzyme activity of the calpain enzyme or cathepsin enzymes .
  • the present ketone derivatives I can then be used for the treatment of neurodegenerative diseases which occur after ischemia, trauma and mass bleeding, and of neurodegenerative diseases such as multiple infarct dementia, Alzheimer's disease and Huntington's disease and also for the treatment of cardiac damage to the heart Ischemia, damage to the
  • the ketone derivatives I can be useful in the chemotherapy of tumors and their metastasis and for the treatment of diseases in which an increased interleukin-1 level occurs, such as inflammation and rheumatic diseases.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention contain a therapeutically effective amount of the compounds I.
  • the active compounds can be present in the usual concentrations.
  • the active substances are contained in an amount of 0.0001 to 1% by weight, preferably 0.001 to 0.1% by weight.
  • the preparations are administered in single doses. 0.1 to 100 mg per kg body weight are given in a single dose.
  • the preparation can be administered daily in one or more doses depending on the type and severity of the diseases.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention contain, in addition to the active ingredient, the customary pharmaceutical excipients and auxiliaries.
  • pharmaceutical-technical auxiliaries such as ethanol, isopropanol, oxyethylated castor oil, oxyethylated hydrogenated castor oil, polyacrylic acid, polyethylene glycol, polyethylene glycostearate, ethoxylated fatty alcohols, paraffin oil, petroleum jelly and wool fat can be used.
  • auxiliaries such as ethanol, isopropanol, oxyethylated castor oil, oxyethylated hydrogenated castor oil, polyacrylic acid, polyethylene glycol, polyethylene glycostearate, ethoxylated fatty alcohols, paraffin oil, petroleum jelly and wool fat can be used.
  • the internal applications are, for example, milk sugar, propylene glycol, ethanol, starch, talc and polyvinylpyrrolidone.
  • Antioxidants such as tocopherol and butylated hydroxyanisole and butylated hydroxytoluene, taste-improving additives, stabilizers, emulsifiers and lubricants can also be present.
  • the pharmaceutical preparations can be administered in various modes of administration, for example orally, parenterally and intravenously by infusion, subcutaneously, intraperitoneally and topically.
  • Forms of preparation such as tablets, emulsions, infusion and injection solutions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays are possible.
  • reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h. Then 100 ml of water were carefully added and the mixture was stirred again for about 30 minutes. The approach was divided between water and ethyl acetate. The organic phase was washed several times with water, dried and concentrated in vacuo.
  • the product was produced from intermediate 6a in accordance with the instruction lc.
  • the product was prepared analogously to instruction 2b from example 6 and ethanolic ammonia solution.
  • the product was prepared from intermediate la and methyl 2-amino-butyrate as described in lb.
  • the product was produced from intermediate 10a in accordance with instruction lc.
  • the product was produced from intermediate 10b in a manner analogous to instruction ld.
  • the product was produced from product 10 and ethanolic ammonia solution in accordance with regulations 2a, b.
  • the product was produced from intermediate 12b in accordance with instruction lc.
  • the product was produced from intermediate 12c analogously to instruction ld.
  • Example 12 The product was produced from Example 12 in accordance with the regulations 2a, b.
  • the product was prepared from product 12 and 1- (3-amino-prop-1-yl) morpholine in accordance with instructions 2a, b.
  • the product was prepared analogously to instructions 2a, b from example 12 and 2- (2-aminoethyl) pyridine.

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Abstract

Piperidin-Ketocarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel (I) und ihre tautomeren und isomeren Formen, sowie physiologisch verträgliche Salze davon, worin R?1 -CO-R4, -SO2-R4¿, -CONH-R?4, -COOR4¿, -C(=N)-R4, -C(=O)-NHR4 und -C(=S)-NHR?4; R2 -C¿1-C6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, und der noch einen Phenyl, Pyridin oder Naphthyl-Ring tragen kann, der seinerseits mit maximal zwei Resten R5 substituiert sein kann, wobei R5 C1-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, -O-C1-C4-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-Alkyl, -NHCO-C1-C4-Alkyl, -NHCOPh, -NHSO2-C1-C4-Alkyl, NHSO2-Ph, -SO2-C1-C4-Alkyl und -SO2Ph bedeuten kann; R3 -OR6 und -NHR6; Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung als Arzneimittel.

Description

Neue Piperidin-Ketocarbonsäure-Derivate, deren Herstellung und Anwendung
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Ketoester und Keto- amide, die Inhibitoren von Enzymen, insbesondere Cystein- Proteasen, wie Calpain (= Calcium dependant cysteine proteases) und dessen Isoenzyme und Cathepsine, zum Beispiel B und L, darstellen.
Calpaine stellen intracelluläre, proteolytische Enzyme aus der Gruppe der sogenannten Cystein-Proteasen dar und werden in vielen Zellen gefunden. Das Enzym Calpain wird durch erhöhte Kalziumkonzentration aktiviert, wobei man zwischen Calpain I oder μ-Cal- pain, das durch μ-molare Konzentrationen von Calzium-Ionen aktiviert wird, und Calpain II oder m-Calpain, das durch m-molare Konzentrationen von Kalzium-Ionen aktiviert wird, unterscheidet (P.Johnson, Int.J.Biochem. 1990, 22(8), 811-22). Heute werden noch weitere Calpain-Isoenzy e postuliert (K.Suzuki et al., Biol.Chem. Hoppe-Seyler, 1995, 376 (9) , 523-9) .
Man vermutet, daß Calpaine in verschiedenen physiologischen Pro- zessen eine wichtige Rolle spielen. Dazu gehören Spaltungen von regulatorischen Proteinen wie Protein-Kinase C, Cytoskelett-Pro- teine wie MAP 2 und Spektrin, Muskelproteine, Proteinabbau in rheumatoider Arthritis, Proteine bei der Aktivierung von Platt- chen, Neuropeptid-Metabolismus, Proteine in der Mitose und wei- tere, die in. M.J.Barrett et al., Life Sei. 1991, 48, 1659-69 und K.K.Wang et al . , Trends in Pharmacol . Sei . , 1994, 15, 412-9 aufgeführt sind.
Bei verschiedenen pathophysiologischen Prozessen wurden erhöhte Calpain-Spiegel gemessen, zum Beispiel: Ischämien des Herzens ( z.B. Herzinfarkt), der Niere oder des Zentralnervensystems (z.B. Hirnschlag) , Entzündungen, Muskeldystrophien, Katarakten der Augen, Verletzungen des Zentralnervensystems (z.B. Trauma), Alzheimer Krankheit usw. (siehe K.K. Wang, oben) . Man vermutet einen Zu- sammenhang dieser Krankheiten mit erhöhten und anhaltenden intrazellulären Kalziumspiegeln. Dadurch werden kalziumabhängige Prozesse überaktiviert und unterliegen nicht mehr der physiologischen Regelung. Dementsprechend kann eine Überaktivierung von Calpainen auch pathophysiologische Prozesse auslösen. Daher wurde postuliert, daß Inhibitoren der Calpain-Enzyme für die Behandlung dieser Krankheiten nützlich sein können. Verschiedene Untersuchungen bestätigen dies. So haben Seung-Chyul Hong et al., Stroke 1994, 25(3), 663-9 und R.T.Bartus et al., Neurological Res. 1995, 17, 249-58 eine neuroprotektive Wirkung von Calpain-Inhibitoren in akuten neurodegenerativen Störungen , wie sie nach Hirnschlag auftreten, gezeigt. Ebenso nach experimentellen Gehirntraumata verbesserten Calpain-Inhibitoren die Erholung der auftretenden Gedächtnisleistungsdefizite und neuro- motrischen Störungen (K.E. Saatman et al . Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 1996, 93,3428-3433). C.L.Edelstein et al., Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 1995, 92, 7662-6, fand eine protektive Wirkung von Calpain-Inhibitoren auf durch Hypoxie geschädigten Nieren. Yoshida, Ken Ischi et al . , Jap.Circ.J. 1995, 59(1), 40-8, konnten günstige Effekte von Calpain-Inhibitoren nach cardialen Schädigungen aufzeigen, die durch Ischämie oder Reperfusion erzeugt wurden. Da Calpain-Inhibitoren die Freisetzung von dem ß-AP4-Protein hemmen, wurde eine potentielle Anwendung als Thera- peutikum der Alzheimer Krankheit vorgeschlagen (J.Higaki et al., Neuron, 1995, 14, 651-59). Die Freisetzung von Interleukin-lα wird ebenfalls durch Calpain-Inhibitoren gehemmt (N.Watanabe et al., Cytokine 1994, 6(6), 597-601). Weiterhin wurde gefunden, daß Calpain-Inhibitoren cytotoxische Effekte an Tumorzellen zeigen (E.Shiba et al . 20th Meeting Int.Ass.Breast Cancer Res., Sendai Jp, 1994, 25. -28. Sept. , Int.J.Oncol. 5(Suppl.), 1994, 381).
Weitere mögliche Anwendungen von Calpain-Inhibitoren sind in K.K.Wang, Trends in Phar acol . Sei . , 1994, 15, 412-9, aufgeführt.
Calpain-Inhibitoren sind in der Literatur bereits beschrieben worden. Überwiegend sind dies jedoch entweder irreversible oder peptidische Inhibitoren. Irreversible Inhibitoren sind in der Regel alkylierende Substanzen und haben den Nachteil, daß sie im Organismus unselektiv reagieren oder instabil sind. So zeigen diese Inhibitoren oft unerwünschte Nebeneffekte, wie Toxizität, und sind danach in der Anwendung eingeschränkt oder nicht brauchbar. Zu den irreveriblen Inhibitoren kann man zum Beispiel die Epoxide E 64 (E.B.McGowan et al., Biochem.Biophys .Res.Commun. 1989, 158, 432-5), α-Halogenketone ( H.Angliker et al., J.Med.Chem. 1992, 35, 216-20) oder Disulfide (R.Matsueda et al . , Chem.Lett. 1990, 191-194) zählen.
Viele bekannte reversible Inhibitoren von Cystein-Proteasen wie Calpain stellen peptidische Aldehyde dar, insbesondere dipepti- dische und tripepidische Aldehyde wie zum Beispiel Z-Val-Phe-H (MDL 28170) (S.Mehdi, Tends in Biol.Sci. 1991, 16, 150-3) und die Verbindungen aus EP 520336. Unter physiologischen Bedingungen haben peptidische Aldehyde den Nachteil, daß sie auf Grund der großen Reaktivität häufig instabil sind, schnell metabolisiert werden können und zu unspezifischen Reaktionen neigen, die die Ursache von toxischen Effekten sein können ( J.A.Fehrentz und B.Castro, Synthesis 1983, 676-78). Die Verwendung von pepti- dischen Aldehyden in der Behandlung von Krankheiten ist somit nur eingeschränkt oder nicht sinnvoll. Es überrascht somit nicht, daß nur wenige Aldehyde als Wirkstoffe eingesetzt werden und zwar vor allem dann, wenn die Aldehyd-Gruppe stabilisiert wird, zum Bei- spiel durch Halbacetalbildung.
Einen Fortschritt stellt die Entdeckung dar, daß bestimmte peptidische Keton-Derivate ebenfalls Inhibitoren von Cystein-Proteasen und insbesondere Calpain darstellen. So sind zum Beispiel bei Serin-Proteasen Keton-Derivate als Inhibitoren bekannt, wobei die Keto-Gruppe von einer elektronenziehenden Gruppe wie CF3 aktiviert wird. Bei Cystein-Proteasen sind Derivate mit durch CF3 oder ähnlichen Gruppen aktivierte Ketone wenig oder nicht wirksam (M.R.Angelastro et al., J.Med.Chem. 1990,33, 11-13). Über- raschenderweise konnten bei Calpain bisher nur Keton-Derivate, bei denen einerseits α-ständige Abgangsgruppen eine irreversible Hemmung verursachen und andererseits ein Carbonsäure-Derivat die Keto-Gruppe aktiviert, als wirksame Inhibitoren gefunden werden (siehe M.R.Angelastro et al., siehe oben; WO 92/11850; WO 92,12140; WO 94/00095 und WO 95/00535). Jedoch sind von diesen Ketoamiden und Ketoestern bisher nur peptidische Derivate als wirksam beschrieben worden (Zhaozhao Li et al., J.Med.Chem. 1993, 36, 3472-80; S .L.Harbenson et al . , J.Med.Chem. 1994, 37, 2918-29 und siehe oben M.R.Angelastro et al.).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, nicht-peptidische Inhibitoren bereitzustellen, die sich von den stabileren Ketonen ableiten und die die allgemeinen Probleme von Peptiden (metaboli- sche Stabilität, schlechte Überwindung der Zellmembranen usw.) nicht aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Piperidin-Ketocarbon- säure-Derivate der Formel I
Figure imgf000005_0001
und ihre tautomeren und isomeren Formen, sowie mögliche physiologisch verträgliche Salze, worin die Variablen folgende Bedeutung haben:
R1 -CO-R4 , -S02-R4, -CONH-R4, COOR4, -C(=N)-R4, -C(=0)-NHR4 und -C(=S)-NHR4 bedeutet;
R2 -Ci-Cß-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, und der noch einen Phenyl, Pyridin oder Naphthyl-Ring tragen kann, der seiner- seits mit maximal zwei Resten R5 substituiert sein kann, wobei R5 Cι-C4~Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, -0-Cι-C -Alkyl, OH Cl, F, Br, J, CF3, N02, NH2 , CN, COOH, COO-Cl-C4-Alkyl, -NHCO-Cι-C4-Alkyl, -NHCOPh, NHS02-Cι-C4-Alkyl, NHS02Ph, -S02-C:).-C4-Alkyl und -S0Ph bedeu- ten kann;
R3 -OR6 und -NHR6 bedeutet;
R4 -Cj.-C6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, wobei eine Kette aus zwei oder mehr C-Atomen auch eine Doppelbindung oder
Dreifachbindung enthalten kann und mit einem oder zwei Ringe wie Phenyl, Naphthalin, Chinoxalin, Chinolin, Isochinolin, Pyridin, Thiophen, Benzothiophen, Benzofuran, Pyrimidin, Thiazol, Isothiazol, Triazol, Imidazol, Cyclohexyl, Cyclo- pentyl, Fluoren, Indol, Benzimidazol, Oxazol, Isooxazol und Furan substituiert sein kann, wobei jeder der Ringe selbst noch maximal zwei Reste R5 tragen kann;
R6 Wasserstoff, einen Phenyl-Ring, der noch einen oder zwei Reste Rs tragen kann, Ci-Cβ-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, das eine Doppelbindung oder eine Dreifachbindung enthalten kann, und einen Ring wie Phenyl, Naphthalin, Pyridin, Pyrimidin, Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiophen, Chinolin und Isochinolin tragen kann, wobei die aromatischen Ringe noch maximal zwei Reste -NR7R8 oder R5 tragen können, wobei R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Ci-Cg-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, bedeuten kann.
Bevorzugt werden die Piperidin-Ketocarbonsäure-Derivate der all- gemeinen Formel I, gemäß dem obigen Anspruch, für die
R1 -C(=0)R4, -S02R4 '
R2 Cι-C6-Alkyl, verzweigt und unverzweigt, -CH2-Ph und -CH2-Pyridyl, R3 -0R6 und -NHR6 bedeuten und
R4, R5 und R6 die Bedeutung gemäß dem obigen Anspruch haben.
Besonders bevorzugt werden die Piperidin-Ketocarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I, gemäß dem obigen Anspruch, für die
R1 -C(=0)R4, -S02R4 '
R2 -C1-C4-Alkyl und -CH2- Ph,
R3 -NHR6 ,
R4 -CH=CH-R9 bedeutet, wobei R9 ein Phenyl,
Naphthalin oder Chinolin sein kann, und
R6 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, das mit einem Phenyl, Pyridin oder Morpholin substituiert sein kann, bedeuten
Die Verbindungen der Formel I können als Racemate oder als enantiomerenreine Verbindung oder als Diastereomere eingesetzt werden. Werden enantiomerenreine Verbindungen gewünscht, kann man diese beispielsweise dadurch erhalten, daß man mit einer geeigneten optisch aktiven Base oder Säure eine klassische Racemat- spaltung mit den Verbindungen der Formel I oder ihren Zwischenprodukten durchführt.
Gegenstand der Erfindung sind auch zu Verbindungen der Formel I mesomere oder tautomere Verbindungen, beispielsweise solche, bei denen die Keto-Gruppe der Formel I als Enol-Tautomeres vorliegt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen I, die sich durch Umsatz von Verbindungen I mit einer geeigneten Säure oder Base erhalten lassen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Piperidin-Ketocarbonsäure- Derivate I kann auf verschiedenen Wegen erfolgen, die in den Schemata 1 und 2 skizziert wurden.
Ausgehend von Piperidincarbonsäuren II erhält man durch Umsatz unter üblichen Bedingungen mit "aktivierten" Säure-Derivate Rl-L, wobei L eine Abgangsgruppe wie Cl, Imidazol und N-Hydroxy- benzotriazol darstellt, das Derivat III. Diese Reaktion erfolgt in wasserfreien, inerten Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid bei Temperaturen von -20 bis +25°C und wird in der Regel unter üblichen Bedingungen wie sie in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4.Aufl., E5, Kap. V, zusammengefaßt sind.
Die Piperidincarbonsäureester III werden mit Säuren oder Basen wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in wäßrigen Medium oder in Gemischen aus Wasser und organischen Lösungsmitteln wie Alkohole oder Tetrahydrofuran bei Raumtempera- tur oder erhöhten Temperaturen, wie 25-100°C, in die Säuren IV überführt.
Diese Säuren IV werden mit einem α-Aminosäure-Derivat verknüpft,wobei man die üblichen Bedingungen wie oben benutzt, die im Houben-Weyl aufgelistet sind.
Schema 1
R1
Figure imgf000008_0001
III -•ex IV
Figure imgf000008_0002
VI
Figure imgf000008_0003
Die Derivate V, die in der Regel Ester darstellen, werden analog der oben beschriebenen Hydrolyse in die Ketocarbonsäuren VI überführt. In einer Dakin-West analogen Reaktion werden die Ketoester VII hergestellt, wobei nach einer Methode von ZhaoZhao Li et al . J.Med.Chem., 1993, 36, 3472-80 gearbeitet wird. Dabei werden eine Karbonsäuren wie V bei erhöhter Temperatur (50-100°C) in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran mit Oxalsäuremonoesterchlorid umgesetzt und anschließend. das so erhaltene Produkt mit Basen wie Natriumethanolat in Ethanol bei Temperaturen von 25-80°C zum erfindungsgemäßen Ketoester I' umgesetzt. Die Ketoester I' können, wie oben beschrieben, zum Beispiel zu erfindungsgemäßen Ketocarbonsäuren hydrolysiert werden.
Die Umsetzung zu Ketoamiden I' erfolgt ebenfalls analog der Methode von ZhaoZhao Li et al. (s.oben) . Die Ketogruppe in I' wird durch Zugabe von 1, 2-Ethandithiol unter Lewissäure-Katalyse, wie zum Beispiel Bortrifluoridetherat, in inerten Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, bei Raumtemperatur geschützt, wobei ein Dithian anfällt. Diese Derivate werden mit Aminen R3-H in polaren Lösungsmitteln, wie Alkohole, bei Temperaturen von 0-80°C umgesetzt, wobei die Ketoamide I' anfallen.
Schema 2
Figure imgf000009_0001
IV VII
VIII
Figure imgf000009_0002
Eine alternative Methode ist im Schema 2 dargestellt. Die Piperi - din-ketocarbonsäuren IV werden mit Aminohydroxicarbonsäure-Deri- vaten VII (siehe S.L.Harbenson et al., J.Med.Chem. 1994, 37,2918-29) unter üblichen Peptid-Kupplungs-Methoden (siehe oben, Houben-Weyl) umgesetzt, wobei A ide VIII anfallen. Diese Alkohol- Derivate VIII können zu den erfindungsgemäßen Ketocarbonsäure- Derivaten I' oxidiert werden. Dafür kann man verschiedene übliche Oxidationsreaktionen (siehe C.R.Larock, Comrenhensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, Seite 604 f.) wie zum Beispiel Swern- und Swern-analoge Oxidationen ( T.T.Tidwell, Synthesis 1990, 857-70) oder Natriumhypochlorid/TEMPO (S.L.Harbenson et al., siehe oben) benutzen.
Wenn VIII α-Hydroxyester darstellen ( X = O-Alkyl) , können diese zu Carbonsäuren IX hydrolysiert werden, wobei analog zu den obigen Methoden gearbeitet werden, bevorzugt aber mit Lithiumhydroxid in Wasser/Tetrahydrofuran-Gemischen bei Raumtemperatur. Die Herstellung von anderen Estern oder Amiden X erfolgt durch Umsetzung mit Alkoholen oder Aminen unter bereits beschriebenen Kupplungsbedingungen. Das Alkohol-Derivat X kann erneut zu erfindungsgemäßen Ketocarbonsäure-Derivaten I oxidiert werden.
Die in der vorliegenden Erfindung enthaltenen Keton-Derivate I stellen Inhibitoren von Cystein-Proteasen dar, insbesondere Cystein-Proteasen wie die Calpaine I und II und Cathepsine B bzw. L.
Die inhibitorische Wirkung der Keton-Derivate I wurde mit in der Literatur üblichen Enzymtests ermittelt, wobei als Wirkmaßstab eine Konzentration des Inhibitors ermittelt wurde, bei der 50% der Enzymaktivität gehemmt wird (= IC50) . Die Keton-Derivate I wurden in dieser Weise auf Hemmwirkung von Calpain I, Calpain II und Cathepsin B gemessen.
Cathepsin B-Test
Die Cathepsin B-Hemmung wurde analog einer Methode von S.Hasnain et al., J.Biol.Chem. 1993, 268, 235-40 bestimmt.
Zu 88μL Cathepsin B (Cathepsin B aus menschlicher Leber (Cal- biochem) , verdünnt auf 5 Units in 500μM Puffer) werden 2μL einer Inhibitor-Lösung, hergestellt aus Inhibitor und DMSO (Endkonzentrationen: lOOμM bis 0,01μM). Dieser Ansatz wird für 60 Minuten bei Raumtemperatur (25°C) vorinkubiert und anschließend die Reak- tion durch Zugabe von lOμL lOmM Z-Arg-Arg-pNA (in Puffer mit 10% DMSO) gestartet. Die Reaktion wird 30 Minuten bei 405nM im Mikrotiterplattenreader verfolgt. Aus den maximalen Steigungen werden anschließend die ICso's bestimmt.
Calpain I und II Test
Die Testung der inhibitorischen Eigenschaften von Calpain-Inhibitoren erfolgt in Puffer mit 50 mM Tris-HCl, pH 7,5; 0,1 M NaCl; 1 mM Dithiotreithol : 0,11 mM CaCl2/ wobei das fluorogene Calpain- substrat Suc-Leu-Tyr-AMC (25 M gelöst in DMSO, Bachem/Schweiz) verwendet wird (Sasaki et al. J. Biol. Chem. 1984, Vol. 259, 12489-12494) . Humanes μ-Calpain wird aus Erythrozyten in Anlehnung an die Methoden von Croall und DeMartino (BBA 1984, Vol. 788, 348-355) und Graybill et al. (Bioorg. & Med. Lett. 1995, Vol. 5, 387-392) isoliert. Nach mehreren chromatographischen Schritten (DEAE-Sepharose, Phenyl-Sepharose, Superdex 200 und Blue-Sepha- 5 rose) erhält man das Enzym mit einer Reinheit < 95 %, beurteilt nach SDS-PAGE, Western Blot Analyse und N- terminaler Sequenzierung. Die Fluoreszenz des Spaltproduktes 7 -Amino-4 -methylcou- marin (AMC) wird in einem Spex-Fluorolog Fluorimeter bei λex = 380 nm und λem = 460 nm verfolgt. In einem Meßbereich von
10 60 min. ist die Spaltung des Substrats linear und die autokataly- tische Aktivität von Calpain gering, wenn die Versuche bei Temperaturen von 12°C durchgeführt werden (siehe Chatterjee et al. 1996, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol 6, 1619-1622). Die Inhibitoren und das Calpainsubstrat werden in den Versuchsansatz
15 als DMSO-Lösungen gegeben, wobei DMSO in der Endkonzentration 2 % nicht überschreiten soll.
In einem typischen Versuchsansatz werden 10 μl Substrat
(250 μm final) und anschließend 10 μl an μ-Calpain (2 μg/ml final,
20 d.h. 18 nM) in eine 1 ml Küvette gegeben, die Puffer enthält. Die Calpain-vermittelte Spaltung des Substrats wird für 15 bis 20 min. gemessen. Anschließend Zugabe von 10 μl Inhibitor (50 bis 100 μM Lösung DMSO) und Messung der Inhibition der Spaltung für weitere 40 min. Ki-Werte werden nach der üblichen Gleichung für
25 reversible Hemmung bestimmt, d.h. K: = l(v0/v)-l; wobei I = Inhibitorkonzentration, v0 = Anfangsgeschwindigkeit vor Zugabe des Inhibitors; Vi = Reaktionsgeschwindigkeit im Gleichgewicht bedeutet.
0 Plättchen-Test zur Bestimmung der zellulären Aktivität von Calpain-Inhibitoren
Der Calpain-vermittelte Abbau von Proteinen in Plättchen wurde, wie von Zhao ZhaoLi et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 3472-3480 5 beschrieben, durchgeführt. Humane Plättchen wurden aus frischem Natrium-Citrat-Blut von Spendern isoliert und in Puffer (5 mM Hepes, 140 mM NaCl und 1 mg/ml BSA, pH 7,3) auf 107 Zellen/ ml eingestellt.
0 Plättchen (0,1ml) werden für 5 Minuten mit 1 μl an verschiedenen Konzentrationen an Inhibitoren (gelöst in DMSO) vorinkubiert. Danach erfolgte die Zugabe von Kalziumionophor A 23187 (1 μM im Test) und Kalzium (5 mM im Test) und eine weitere Inkubation von 5 Minuten bei 37° C. Nach einem Zentrifugationsschritt wurden die 5 Plättchen in SDS-Page Probenpuffer aufgenommen, 5 Minuten bei 95° C gekocht und die Proteine in einem 8% igen Gel aufgetrennt. Der Abbau der beiden Proteine Actin bindendes Protein (ABP) und Talin wurde durch quantitative Densitometrie verfolgt, da nach der Zugabe von Kalzium und Ionophor diese Proteine verschwanden und eine neue Bande im Bereich von 200 Kd Molekulargewicht entstand. Daraus wird die halb maximale Enzymaktivität bestimmt.
Glutamat induzierter Zelltod an corticalen Neuronen
Der Test wurde, wie bei Choi D. W. , Maulucci-Gedde M. A. and Kriegstein A. R. (1987) Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture. J. Neurosci . 7, 357-368, durchgeführt.
Aus 15 Tage alten Mäuseembryos wurden die Cortexhälften präpariert und die Einzelzellen enzymatisch (Trypsin) gewonnen. Diese Zellen (Glia und corticale Neuronen) werden in 24 Well-Platten ausgesät. Nach drei Tagen (Laminin beschichteten Platten) oder sieben Tagen (Ornithin beschichteten Platten) wird mit FDU (5-Fluor-2-Desoxyuridine) die Mitosebehandlung durchgeführt. 15 Tage nach der Zellpräparation wird durch Zugabe von Glutamat (15 Minuten) der Zelltod ausgelöst. Nach der Glutamatentfernung werden die Calpaininhibitoren zugegeben. 24 Stunden später wird durch die Bestimmung der Lactatdehydrogenase (LDH) im Zellkultur- überstand die Zellschädigung ermittelt.
Man postuliert, daß Calpain auch eine Rolle im apoptotischen Zelltod spielt (M.K.T. Squier et al. J.Cell. Physiol. 1994, 159, 229-237; T.Patel et al. Faseb Journal 1996, 590, 587-597). Deshalb wurde in einem weiteren Modell in einer humanen Zellinie der Zelltod mit Kalzium in Gegenwart eines Kalziumionophors ausgelöst. Calpain-Inhibitoren müssen in die Zelle gelangen und dort Calpain hemmen, um den ausgelösten Zelltod zu verhindern.
Kalzium-vermittelter Zelltod in NT2 Zellen
In der humanen Zellinie NT2 läßt sich durch Kalzium in Gegenwart des lonophors A 23187 der Zelltod auslösen. 105 Zellen/well wurden in Mikrotiterplatten 20 Stunden vor dem Versuch ausplattiert. Nach diesem Zeitraum wurden die Zellen mit verschiedenen Konzentrationen an Inhibitoren in Gegenwart von 2,5 μM Ionophor und 5 mM Kalzium inkubiert. Dem Reaktionsansatz wurden nach 5 Stunden 0,05 ml XTT (Cell Proliferation Kit II, Boehringer Mannheim) hinzugegeben. Die optische Dichte wird nach ungefähr 17 Stunden, entsprechend den Angaben des Herstellers, in dem Easy Reader EAR 400 der Firma SLT bestimmt. Die optische Dichte, bei der die Hälfte der Zellen abgestorben sind, errechnet sich aus den beiden Kontrollen mit Zellen ohne Inhibitoren, die in Abwesenheit und Gegenwart von Ionophor inkubiert wurden. Die Keton-Derivate I stellen Inhibitoren von Cystein-Proteasen wie Calpain I bzw. II und Cathepsin B bzw. L dar und können somit zur Bekämpfung von Krankheiten, die mit einer erhöhten Enzymaktivität der Calpain-Enzy e oder Cathepsin-Enzyme verbunden sind, dienen. Die vorliegenden Keton-Derivate I können danach zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten, die nach Ischämie, Trauma und Massenblutungen auftreten, und von neurodegenerativen Krankheiten wie multipler Infarkt-Dementia, Alzheimer Krankheit und Huntington Krankheit und weiterhin zur Behandlung von Schädi- gungen des Herzens nach cardialen Ischämien, Schädigungen der
Nieren nach renalen Ischämien, Skelettmuskelschädigungen, Muskel - dystrophien, Schädigungen, die durch Proliferation der glatten Muskelzellen entstehen, coronaren Vasospasm, cerebralen Vasos- pas , Katarakten der Augen, Restenosis der Blutbahnen nach Angio- plastie dienen.
Zudem können die Keton-Derivate I bei der Chemotherapie von Tumoren und deren Metastasierung nützlich sein und zur Behandlung von Krankheiten, bei denen ein erhöhter Interleukin-1-Spiegel auftritt, wie bei Entzündungen und rheumatischen Erkrankungen, dienen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen enthalten neben den üblichen ArzneimittelhilfStoffen eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen I.
Für die lokale äußere Anwendung, zum Beispiel in Puder, Salben oder Sprays, können die Wirkstoffe in den üblichen Konzentrationen enthalten sein. In der Regel sind die Wirkstoffe in einer Menge von 0,0001 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 bis 0,1 Gew.-% enthalten.
Bei der inneren Anwendung werden die Präparationen in Einzeldosen verabreicht. In einer Einzeldosis werden pro kg Körpergewicht 0,1 bis 100 mg gegeben. Die Zubereitung können täglich in einer oder mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankungen verabreicht werden.
Entsprechend der gewünschten Applikationsart enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen neben dem Wirkstoff die üblichen galenischen Trägerstoffe und Hilfssmittel. Für die lokale äußere Anwendung können pharmazeutisch-technische Hilfs- stoffe, wie Ethanol, Isopropanol, oxethyliertes Ricinusöl, oxethyliertes Hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Polyethylen- glykol, Polyethylenglykostearat, ethoxylierte Fettalkohole, Paraffinöl, Vaseline und Wollfett, verwendet werden. Für die innere Anwendung eignen sich zum Beispiel Milchzucker, Propylen- glykol, Ethanol, Stärke, Talk und Polyvinylpyrrolidon.
Ferner können Antioxidationsmittel wie Tocopherol und butyliertes Hydroxyanisol sowie butyliertes Hydroxytoluol, geschmacksverbessernde Zusatzstoffe, Stabilisierungs-, Emulgier- und Gleitmittel enthalten sein.
Die neben dem Wirkstoff in der Zubereitung enthaltenen Stoffe sowie die bei der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen verwendeten Stoffe sollen toxikologisch unbedenklich und mit dem jeweiligen Wirkstoff verträglich sein. Die Herstellung der Arzneimittelzubereitungen erfolgt in üblicher Weise, zum Beispiel durch Vermischung des Wirkstoffes mit anderen üblichen Träger- Stoffen und Verdünnungsmitteln.
Die Herstellung von Arzneimittelzubereitungen geschieht durch dem Fachmann geläufige Verfahren (s. z.B. H. Sucker et al . , Pharmazeutische Technologie, Thieme Verlag, Stuttgart, 1991) .
Die Arzneimittelzubereitungen können in verschiedenen Applikationsweisen verbreicht werden, zum Beispiel peroral, parenteral wie intravenös durch Infusion, subkutan, intraperitoneal und topisch. So sind Zubereitungsformen wie Tabletten, Emulsionen, Infusions- und Injektionslösungen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder und Sprays möglich.
Beispiele
Beispiel 1
4-Methyl-2-oxo-3 (1- (E-3-phenyl-l-acryloyl)piperidin-4-yl) amido- valeriansäureethylester
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a) 1- (E-Phenyl-l-acryloyl)piperidinyl-4-carbonsäure
32.0g (0.248 Mol) Piperidin-4-carbonsäure wurden in 500 ml Pyridin gelöst und anschließend portionsweise mit 43.3g (0.26 Mol) Zimtsäurechlorid versetzt. Alles wurde für 16 h bei
Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen 2M Salzsäure und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 47.0g (76%) des Produktes. Schmp. : 178-179°C.
b) 4-Methyl-2 (1- (E-3-phenyl-l-acryloyl) -piperidin-4-yl) amido- buttersäuremethylester
20.0g (77.1 mMol) des Produktes la und 12.5g (77.1 Mol) L-Valinmethylesterhydrochlorid wurden in 350 ml Methylen- Chlorid gegeben und unter Eiskühlung tropfenweise mit 25.6 ml (185,1 mMol) Triethylamin versetzt. Man rührte lh und gab anschließend 3.1g (23.1 mMol) 1-Hydroxy-lH-benzotriazol (HOBT) zu. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und danach portionsweise mit 14.8 g (77.1 mMol) N' - (3-Dimethylamino- propyl) -N-ethylcarbodiimid (EDC) versetzt. Alles wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde organische Phase mit Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, 5%iger Zitronensäure-Lösung und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 27.3g (96%) des Produktes.
1H-NMR (CDC13) : δ= 0.9 (6H) , 1.6-2.0 (3H) . 2.2 (1H) , 2.5 (1H) , 2.8 (1H), 3.2 (1H) , 3.8 (3H) , 4.2 (1H) , 4.6 (1H) , 4.7 (1H) , 6.0 (1H), 6.9 (1H) , 7.3-7.6 (5H) und 7.6 (1H) ppm.
c) 4-Methyl-3 (1- (E-3-phenyl-l-acryloyl)piperidin-4-yl) amido- buttersäure
27.0g (72.5 mMol) des Produktes lc wurden in 200ml Tetra- hydrofuran gelöst und mit 3.5g (145 mMol) Lithiumhydroxid, gelöst in 250 ml Wasser, versetzt. Alles wurde für lh bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt und die resultierende wäßrige Lösung mit Essigester extrahiert. Danach wurde diese mit IM salz- säure neutralisiert und erneut mit Essigester extrahiert. Die letztere organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 26g (100%) des Produktes erhalten wurden.
1H-NMR ( CDCI3) : δ = 1.0 (6H) , 1.6-2.2 (6H) , 2.5 (1H) , 2.9 (1H), 3.2 (1H), 4.6 (2H) , 6.4 (2H) , 6.4 (1H) , 6.9 (1H) , 7.3-7.6 (5H) und 7.7 (1H) ppm.
d) 4-Methyl-2-oxo-3 (1- (E-3-phenyl-l-acryloyl)piperidin-4-yl) - amidovaleriansäureethylester 26.0g (72.5 mMol) des Produktes lc, 0.9g (7.25 mMol) 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) und 23.4 ml (0.29 Mol) Pyridin wurden in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Anschließend tropfte man zügig 16.2 ml ( 0.15 Mol) Oxalsäure- monoethylesterchlorid zu, so daß die Temperatur auf ca. 50°C anstieg. Für weitere 3 h wurde alles unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach gab man vorsichtig 100 ml Wasser zu und rührte erneut für ca. 30 Minuten. Der Ansatz wurde zwischen Wasser und Essigester veteilt. Die organische Phase wurde noch mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt .
Der so erhaltene Enolester wurde in 200ml Ethanol gelöst, mit 0.47g ( 5.6mMol) Kaliumethanolat versetzt und für 16h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde alles im Vakkum eingeengt und der Rückstand chromatographisch ( Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol = 20/1 ) gereinigt, wobei 10.8 g (36%) des Produktes anfielen.
MS (FAB) : m/e = 414 (M+) .
Beispiel 2
4-Methyl-2-oxo-3 (1- (E-3-phenyl-l-acryloyl)piperidin-4-yl) amido- valeriansäureamid
Figure imgf000016_0001
a) 2,2-Ethylendimercapto-4-methyl-E-3- (1- (3-phenyl) -1-acryloyl) - piperidin-4-yl) amido-valeriansäureethylester
6.0g (14.6 mMol) des Produktes ld und 1.5 ml (17.5 mMoll) 1, 2-Ethandithiol wurden in 20ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und mit 4 ml Bortrifluoridetherat versetzt. Alles wurde für 16h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 10ml Methylenchlorid verdünnt und 3x mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 7.3g eines Rohproduktes anfielen, das ungereinigt weiter umgesetzt wurde. b) 4-Methyl-2-oxo-3- (E-l (3-phenyl) -l-acryloyl)piperidin-4-yl) - amido-valeriansäureamid
1.7g (3.6 mMol) des Produktes 2a wurden in 20ml 2 M ethano- lischer Ammoniak-Lösung eingetragen und für 16h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde alles im Vakuum eingeengt und der Rückstand chromatographisch (Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol = 40/3) gereinigt, wobei 0.22g des Produktes anfielen.
MS (FAB) : m/e = 385 ( M+ ) .
Beispiel 3
N-Ethyl-4-methyl-2-oxo-3 (1- (E-3-phenyl-l-acryloyl)piperidin- 4-yl) amido-valeriansäureamid
Figure imgf000017_0001
1.7g (3.6mM01) des Produktes 2a wurden analog der Vorschrift 2b in ethanolischer Ethylamin-Lösung umgesetzt, wobei 0.15g des Produktes anfielen.
MS (FAB) : m/e = 413 (M+) .
Beispiel 4
4-Methyl-N- (3- (morpholino-1-yl) -propyl) -2-oxo-3 (1- (E-3-phenyl-l- acryloyl)piperidin-4-yl) -amido-valeriansäureamid
Figure imgf000017_0002
1.3g (3.6 mMol) des Produktes 2a und 0.8g (5.4 mMol) 3-(Morpho- lino-1-yl) -propylamin wurden analog der Vorschrift 2b umgesetzt und man erhielt 1.1g des Produktes.
MS (FAB) : m/e = 512 (M+) .
Beispiel 5
4-Methyl-2-oxo-3 (1- (E-3-phenyl-l-acryloyl)piperidin-4-yl) -amido- N- (2- (pyrid-2-yl) ethyl) -valeriansäureamid
Figure imgf000018_0001
1.3g (2.8 mMol) des Produktes 2a und 0.7g (5.5 mMol) 2-(2-Amino- ethyl) pyridin wurden analog der Vorschrift 2b umgesetzt und man erhielt 0.85g des Produktes.
MS (FAB) : m/e = 490 (M+) .
Beispiel 6
2-Oxo-4-phenyl-3 (1- (E-3-phenyl-1-acryloyl) -piperidin-4-yl) -amido- buttersäureethylester
Figure imgf000018_0002
a) 3-Phenyl-3 ( 1- (E-3-phenyl-l-acryloyl) -piperidin-4-yl) -a ido- propionsäuremethylester
Das Produkt wurde analog der Vorschrift lb aus dem Zwischen- produkt la und Phenylalaninmethylester hergestellt. 1H-NMR (CDCI3) : δ = 1.6-2.0 (3H) , 2.35 (IH) , 2.9 (IH) , 3.0-3.3 (4H), 3.7 (3H) , 4.1 (IH) , 4.6 (IH) , 4.9 (IH), 5.9 (IH), 6.9 (IH) , 7.1 (2H) und 7.2-7.7 (9H) ppm.
b) 3-Phenyl-3 (1- (E-3-phenyl-l-acryloyl) -piperidin-4-yl) -amido- propionsäure
Das Produkt wurde analog der Vorschrift lc aus dem Zwischenprodukt 6a hergestellt.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 1.4-2.0 (4H) , 2.3 (IH) , 2.8 (IH), 3.0-3.4 (3H), 4.0 (IH) , 4.6 (IH) , 4.9 (IH) , 4.9 (IH), 6.2 (IH), 6.8 (IH), 7.0-7.8 (11H) und ca. 8.2 (breit) ppm.
c) 2-Oxo-4-phenyl-3 (1- (E-3-phenyl-l-acryloyl) -piperidin-4-yl) - amido-buttersäureethylester
Das Produkt wurde analog der Vorschrift ld aus dem Zwischenprodukt 6b hergestellt.
MS (FAB) : m/e = 462 (M+) .
Beispiel 7
N-(3 (Morpholin-1-yl) propyl) -2-oxo-4-phenyl-3 (1- (E-3-phenyl-1- acryloyl) -piperidin-4-yl) -amido-buttersäureamid
Figure imgf000019_0001
Das Produkt wurde analog der Vorschrift 2b aus dem Beispiel 6 und 1- (3-Aminopropyl) -morpholin hergestellt.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 1.4-1.9 (6H) , 2.3-2.6 (6H) , 2.8 (IH), 2.2 (2H) , 2.3-2.5 (3H), 2.6-2.8 (4H) , 4.1 (IH) , 4.6 (IH) , 5.5(1H), 6.1 (IH), 6.9 (IH), 7.1 (IH) , 7.2-7.7(10H) und 8.9 (IH) ppm. Beispiel 8
2-0xo-4-phenyl-3 (1- (E-3-phenyl-l-acryloyl) -piperidin-4-yl) -amido- buttersäureamid
Figure imgf000020_0001
Das Produkt wurde analog der Vorschrift 2b aus dem Beispiel 6 und ethanolischer Ammoniak-Lösung hergestellt.
1H-NMR ( D6-DMSO) : = 1.2-1.9 (4H) , 2.4 (IH) , 2.7-2.9 (2H) , 3.0-3.2 (2H) , 4.1-4.3 (3H) , 5.1 (IH) und 7.0-8.2 (14 H) ppm.
Beispiel 9
4-Methyl-N(2- (morpholin 1-yl) ethyl) -2-oxo-3 (1- (E-3-phenyl-l- acryloyl) -piperidin-4-yl) -amido-valeriansäureamid
Figure imgf000020_0002
Das Produkt wurde analog der Vorschrift 2b aus dem Zwischenprodukt 2a und 1- (2-Aminoethyl) -morpholin hergestellt.
MS m/e = 498 (M+) Beispiel 10
2-Oxo-3 (1- (E-3-phenyl-l-acryloyl) -piperidin-4-yl) - mido-valerian- säureethylester
Figure imgf000021_0001
a) 3(1- (E-3-phenyl-l-acryloyl) -piperidin-4-yl) -amido-butter- säureethylester
Das Produkt wurde analog der Vorschrift lb aus dem Zwischenprodukt la und 2-Amino-buttersäuremethylester hergestellt.
1H-NMR (CDC13) : δ = 0.9 (3H) , 1.6-2.0 (6H) , 2.5 (IH), 2.9 (IH), 3.2 (IH), 3.8 (3H) , 4.2 (IH) , 4.5-4.7 (2H) , 6.3 (IH) , 6.9 (IH) , 7.4 (3H) , 7.6 (2H) und 7.7 (IH) ppm.
b) 3(1- (E-3-phenyl-1-acryloyl) -piperidin-4-yl) -amido-buttersäure
Das Produkt wurde analog der Vorschrift lc aus dem Zwischenprodukt 10a hergestellt.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 0.9 (3H) , 1.3-1.9 (6H) , 2.6 (IH), 2.7 (IH) , 3.1 (IH), 4.1 (IH), 4.3 (IH) , 4.5 (IH) , 7.2-7.6 (5H) , 7.7 (2H), 8.0 (IH) und 12.5 (breit) ppm.
c) 2-Oxo-3 (1- (E-3-phenyl-1-acryloyl) -piperidin-4-yl) -amido- valeriansäureethylester
Das Produkt wurde analog der Vorschrift ld aus dem Zwischenprodukt 10b hergestellt.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 0.9 (3H) , 1.4 (3H) , 1.8-2.2 (6H) , 2.5
(IH) , 2.8 (IH), 3.2 (IH) , 4.2 (IH) , 4.4 (2H) , 4.6 (IH) , 5.1 (IH), 6.7 (IH), 6.9 (IH) , 7.4 (3H) , 7.5 (2H) und 7.7 (IH) ppm. Beispiel 11
2-Oxo-3 (1- (E-3-phenyl-l-acryloyl) -piperidin-4-yl) -amido-valeriansäureamid
Figure imgf000022_0001
Das Produkt wurde analog der Vorschriften 2a,b aus dem Produkt 10 und ethanolischer Ammoniak-Lösung hergestellt.
MS : m/e = 371 (M+) .
Beispiel 12
3(1- (2-Naphthylsulfonyl) -piperidin-4-yl) -amido-2-oxo-4-phenyl- buttersäureethylester
Figure imgf000022_0002
a) 1- (2-Naphthylsulfonyl) -piperidin-4-carbonsäure
26.0g (0.2 Mol) Piperidin-4-carbonsäure wurden in 250 ml Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur portionsweise mit 47.6g (0.2 Mol) 2-Naphthylsulfonsäurechlorid versetzt. Alles wurde für ca. 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Essigester und 2 M Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 48.5g (75%) des Produktes .
b) 3(1- (2-Naphthylsulfonyl) -piperidin-4-yl) amido-2-oxo-4-phenyl- propionsäureethylester
Das Produkt wurde analog der Vorschrift lb aus dem Zwischen- produkt 12a hergestellt. 1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 1.1 (3H) , 1.4-1.8 (5H), 2.3-2.6 (2H) , 2.7-3.2 (3H), 3.5-3.8 (2H) , 4.0 (2H) , 4.5 (IH) , 7.2(4H), 7.7(3H), 8.1-8.3(3H) und 8.5 (IH) ppm.
c) 3 (1- (2-Naphthylsulfonyl) -piperidin-4-yl) amido-2-oxo-4-phenyl- propionsäure
Das Produkt wurde analog der Vorschrift lc aus dem Zwischenprodukt 12b hergestellt.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 1.3-1.8 (5H) , 2.3-2.6 (3H) , 2.8-3.2(2H), 3.4-3.8 (2H) , 4.4 (IH) , 7.2 (4H) , 7.7 (3H) , 8.0-8.3 (4H) und 8.4 (IH) ppm.
d) 3 (1- (2-Naphthylsulfonyl) -piperidin-4-yl) amido-2-oxo-4-phenyl- buttersäureethylester
Das Produkt wurde analog der Vorschrift ld aus dem Zwischenprodukt 12c hergestellt.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 1.2 (3H) , 1.3-1.9 (4H) , 2.2 (IH), 2.3-2.5 (2H) , 2.8 (IH) , 3.1 (IH) , 3.6 (2H) , 4.2 (2H) , 4.4(1H), 7.0-7.3 (5H) , 7.7 (3H) , 8.0-8.3 (3H) und 8.4 (2H) ppm.
Beispiel 13
3 (1- (2-Naphthylsulfonyl) -piperidin-4-yl) -amido-2-oxo-4-phenyl- buttersäureamid
Figure imgf000023_0001
Das Produkt wurde analog den Vorschriften 2a,b aus dem Beispiel 12 hergestellt.
MS (FAB) : m/e = 493 (M+) . Beispiel 14
N- (3- (Morpholin-l-yl)pop-l-yl) -3 (1- (2-naphthylsulfonyl) - piperidin-4-yl) -amido-2-oxo-4-phenyl-buttersäureamid
Figure imgf000024_0001
Das Produkt wurde analog der Vorschriften 2a,b aus dem Produkt 12 und 1- (3-AMino-prop-1-yl) -morpholin hergestellt.
MS (FAB) : m/e = 620 (M+) .
Beispiel 15
3(1- (2-Naphthylsulfonyl) -piperidin-4-yl) -amido-2-oxo-4-phenyl- N(2- (2-pyridyl) -ethyl) -buttersäureamid
Figure imgf000024_0002
Das Produkt wurde analog den Vorschriften 2a,b aus dem Beispiel 12 und 2- (2-Aminoethyl) -pyridin hergestellt.
MS (FAB) : m/e = 598 (M+) .
Beispiel 16
3 (S) - (1- (2-Naphthoyl) -piperidin-4-yl) -amido-2-oxo-4-phenyl- buttersäureamid
Figure imgf000024_0003
a) 3 (S) - (N-tert.Boc-amino) -2 (R, S) -hydroxy-4-phenyl-buttersäure- amid
17.7g (60mMol) 3 (S) - (N-tert. -Boc-amino) -2- (R, S) -hydroxy-4- phenyl-buttersäure (S.L.Harenson et al . , J.Med.Chem. 1994, 37, 2918-29) und 8.1g (60mMol) 1-Hydroxybenzotriazol wurden in 150 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst. Bei -5°C gab man nacheinander 12.6g (66mMol) N' - (3-Dimethylamino- propyl) -N-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 48ml (ca. 2 molar) ethanolische Ammoniak-Lösung zu und rührte für ca. lh bei dieser Temperatur. Anschließend wurde der Ansatz noch ca. 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 500ml Wasser zugegeben und alles mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde noch mit n-Heptan behandelt und der anfallende Niederschlag abgesaugt. Man erhielt 13.5g (76%) des Produktes.
1H-NMR (D6-DMSO) : δ = 1.3 (9H) , 2.6-2.9 (2H) , 3.7 (IH) , 5.7(1H), 6.2(1H) und 7.3 (5H) ppm.
b) 3 (S) -Amino-2 (R,S) -hydroxy-4-phenyl-buttersäureamid
13.4g (46mMol) der Verbindung 17a wurden in 300 ml Methylen- chlorid gelöst und mit 100 ml Trifluoressigsäure versetzt. Alles wurde für lh bei Raumtemperatur gerührt und danach im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ether Verteilt und anschließend die wäßrige Phase im Vakuum eingeengt. Man erhielt 12.3g (88%) des Produktes als Tri- fluoracetat.
c) 2- (R, S) -Hydroxy-3 (S) - (1- (2-naphthoyl) -piperidin-4-yl) - amido-4-phenyl-buttersäureamid
1.1g (3.6 mMol) der Verbindung 17b wurden analog der Vorschrift 17a mit 1.0g(3.6mMol) 1- (2-Naphthoyl)piperidin-4- carbonsäure umgesetzt. Man erhielt 1.0g (61%) des Produktes.
1H-NMR (D6-DMS0) : δ = 1.2-1.9 (6H) , 2.6-3.2 (4H) , 3.6 (IH), 3.7-4.0(lH), 4.0(1H), 4.2-4.6(2H), 5.8 (IH) und 7.0-8.2 (14H) ppm. d) 3 (S) - (1- (2-Naphthoyl) -piperidin-4-yl) -amido-2-oxo-4-phenyl- buttersäureamid
0.46g (ImMol) der Verbindung 17c und 0.4g (4mMol) Triethyl- amin wurden in 10 ml Dimethylsulfoxid gelöst und bei Raumtemperatur mit 0.48g (3mMol) Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex, gelöst in 5 ml Dimethylsulfoxid, versetzt. Alles wurde 16h gerührt. Danach gab man 150 1 Wasser zu und saugte den Niederschlag ab. Man erhielt 0.33g (72%) des Produktes.
MS m/e = 457 (M+)
Nach der im Beispiel 16 aufgeführten Methode können folgende Beispiele der allgemeinen Formel I hergestellt werden:
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001

Claims

Patentansprüche
1. Piperidin-Ketocarbonsäure-Derivate der allgemeinen Formel I
Figure imgf000028_0001
und ihre tautomeren und isomeren Formen, sowie physiologisch verträgliche Salze davon, worin die Variablen folgende Bedeutung haben:
R1 -CO-R4, -S02-R4, -CONH-R4, -COOR4, -C(=N)-R4, -C(=0)-NHR4 und -C(=S)-NHR4;
R2 -Ci-Cβ-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, und der noch einen Phenyl , Pyridin oder Naphthyl-Ring tragen kann, der seinerseits mit maximal zwei Resten R5 substituiert sein kann, wobei R5 Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, -0-Cι-C-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-Alkyl, -NHCO-Cι-C4-Alkyl, -NHCOPh, -NHS02-Cι-C- Alkyl, NHS02-Ph, -S02-Cι-C4-Alkyl und -S02Ph bedeuten kann;
R3 -OR6 und -NHR6;
R4 -Cχ-C6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, wobei eine Kette aus zwei oder mehr C-Atomen auch eine Doppelbindung oder Dreifachbindung enthalten kann und mit einem oder zwei Ringe wie Phenyl, Naphthalin, Chinoxalin, Chinolin, Isochinolin, Pyridin, Thiophen, Benzothiophen, Benzofuran, Pyrimidin, Thiazol, Isothiazol, Triazol, Imidazol, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Fluoren, Indol, Benz- imidazol, Oxazol, Isooxazol und Furan substituiert sein kann, wobei jeder der Ringe selbst noch maximal zwei Reste R5 tragen kann;
R6 Wasserstoff, einen Phenyl-Ring, der noch einen oder zwei Reste R5 tragen kann, Ci-Cß-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, das eine Doppelbindung oder eine Dreifachbindung enthalten kann, und einen Ring wie Phenyl, Naphthalin, Pyridin, Pyrimidin, Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiophen, Chinolin und Isochinolin tragen kann, wobei die aromatischen Ringe noch maximal zwei Reste -NR7R8 oder R5 tragen können, wobei R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Ci-Cß-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt.
2. Piperidin-Ketocarbonsäure-Derivate der Formel I gemäß dem Anspruch 1, wobei
Ri -C(=0)R4, -S02R4< R2 -Ci-Cδ-Alkyl, verzweigt und unverzweigt, -CH2-Ph und -CH2-Pyridyl, R3 -OR6 und -NHR6 bedeuten und R ,R5 und R6 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
3. Piperidin-Ketocarbonsäure-Derivate der Formel I gemäß dem Anspruch 1, wobei
RI -C(=0)R4, -S02R4, R2 -Cx-C4-Alkyl und -CH2- Ph, R3 -NHR6,
R4 -CH=CH-R9 bedeutet, wobei R9 ein Phenyl, Naphthalin oder
Chinolin sein kann, und R6 Wasserstoff, Cι-C-Alkyl, das mit einem Phenyl, Pyridin oder Morpholin substituiert sein kann, bedeuten.
Verwendung von Piperidin-Ketocarbonsäure-Derivaten der Formel I gemäß Anspruch 1-3 zur Bekämpfung von Krankheiten.
5. Verwendung von Piperidin-Ketocarbonsäure-Derivaten der Formel I gemäß Anspruch 1-3 als Inhibitoren von Cystein- proteasen.
Verwendung nach Anspruch 5 als Inhibitoren der Cystein- proteasen Calpain, Cathepsin B und -L.
Verwendung von Piperidin-Ketocarbonsäure-Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1-3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen erhöhte Calpain- Aktivitäten auftreten.
Verwendung der Piperidin-Ketocarbonsäure-Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1-3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten und neuronalen Schädigungen.
9. Verwendung nach Anspruch 8 zur Behandlung von solchen neurodegenerativen Krankheiten und neuronalen Schädigungen, die durch Ischämie, Trauma, oder Massenblutungen ausgelöst werden.
5
10. Verwendung nach Anspruch 9 zur Behandlung von Hirnschlag und Schädel -Hirntrauma.
11. Verwendung nach Anspruch 8 zur Behandlung der Alzheimersehen 10 Krankheit und der Huntington Krankheit.
12. Verwendung der Piperidin-Ketocarbonsäure-Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1-3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schädigungen des Herzens nach cardialen
15 Ischämien, Schädigungen der Nieren nach renalen Ischämien,
Sklelettmuskelschädigungen, Muskeldystrophien, Schädigungen, die durch Proliferation der glatten Muskelzellen entstehen, coronarer Vasospasmus, cerebraler Vasospasmus, Katarakten der Augen und Restenosis der Blutbahnen nach Angioplastie.
20
13. Verwendung der Piperidin-Ketocarbonsäure-Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1-3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Tumoren und deren Metastasierung.
25 14. Verwendung der Piperidin-Ketocarbonsäure-Derivate der Formel I gemäß dem Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen erhöhte Inter- leukin-1-Spiegel auftreten.
30 15. Verwendung nach Anspruch 14 zur Behandlung von Entzündungen und rheumatischen Erkrankungen.
16. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen, parenteralen und intraperitonalen Anwendung, enthaltend pro Einzeldosis, neben 35 den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen, mindestens ein Piperidin-Ketocarbonsäure-Derivate der Formel 1 gemäß Anspruch 1-3.
0
5
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