EP1073632A1 - Substituierte benzamide,deren herstellung und anwendung als inhibitoren von cystein-proteasen - Google Patents

Substituierte benzamide,deren herstellung und anwendung als inhibitoren von cystein-proteasen

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EP1073632A1
EP1073632A1 EP99920704A EP99920704A EP1073632A1 EP 1073632 A1 EP1073632 A1 EP 1073632A1 EP 99920704 A EP99920704 A EP 99920704A EP 99920704 A EP99920704 A EP 99920704A EP 1073632 A1 EP1073632 A1 EP 1073632A1
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
phenyl
alkyl
benzamide
ethenyl
branched
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP99920704A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Wilfried Lubisch
Achim Möller
Hans-Jörg Treiber
Monika Knopp
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Abbott GmbH and Co KG
Original Assignee
BASF SE
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides

Definitions

  • isoenzymes and cathepsins for example B and L.
  • Calpains are intracellular, proteolytic enzymes from the group of so-called cysteine proteases and are found in many cells. Calpains are activated by increased calcium concentration, with activation between Calpain I or ⁇ -calpain, which is activated by ⁇ -molar concentrations of calcium ions, and Calpain II or m-calpain, which is activated by m-molar concentrations of calcium ions is distinguished (P. Johnson, Int. J. Biochem. 1990, 22 (8), 811-22). Further Calpain isoenzymes are postulated today (K., Suzuki et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1995, 376 (9), 523-9).
  • calpains play an important role in various physiological processes. These include cleavages of regulatory proteins such as protein kinase C, cytoskeletal proteins such as MAP 2 and spectrin, muscle proteins, protein degradation in rheumatoid arthritis, proteins in the activation of platelets, neuropeptide metabolism, proteins in mitosis and others that are described in .M.J. Barrett et al., Life Sci. 1991, 48, 1659-69 and K.K. Wang et al. , Trends in Pharmacol. Be . , 1994, 15, 412-9.
  • regulatory proteins such as protein kinase C, cytoskeletal proteins such as MAP 2 and spectrin
  • muscle proteins protein degradation in rheumatoid arthritis
  • proteins in the activation of platelets proteins in mitosis and others that are described in .M.J. Barrett et al., Life Sci. 1991, 48, 1659-69 and K.K. Wang et al. , Trends in Pharmacol.
  • Elevated calpain levels were measured in various pathophysiological processes, for example: ischemia of the heart (e.g. heart attack), the kidney or the central nervous system (e.g. "stroke"), inflammation, muscular dystrophies, eye cataracts, injuries to the central nervous system (e.g. trauma), Alzheimer's disease, etc. (see KK Wang, above). It is suspected that these diseases are associated with increased and persistent intracellular calcium levels. As a result, calcium-dependent processes are overactivated and are no longer subject to physiological regulation. Accordingly, overactivation of calpains can also trigger pathophysiological processes.
  • calpain inhibitors show cytotoxic effects on tumor cells (E. Shiba et al. 20th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai Jp, 1994, 25th to 28th Sept., Int. J. Oncol. 5 (Suppl.), 1994, 381). Further possible uses of calpain inhibitors are in KK Wang, Trends in Pharmacol. Be . , 1994, 15, 412-8.
  • Calpain inhibitors have already been described in the literature. However, these are predominantly peptide inhibitors. Many known reversible inhibitors of cysteine proteases - like calpain, however, are peptide aldehydes, in particular dipeptide and tripepidic aldehydes such as, for example, Z-Val-Phe-H (MDL 28170) (S. Mehdi, Trends in Biol. Sei. 1991, 16 , 150-3). Under physiological conditions, peptidic aldehydes have the disadvantage that, owing to their great reactivity, they are often unstable, can be metabolized quickly and tend to have non-specific reactions which can be the cause of toxic effects (JA Fehrentz and B. Castro, Synthesis 1983, 676-78).
  • Peptide ketone derivatives are also inhibitors of
  • Cysteine proteases especially calpains.
  • ketone derivatives are known as inhibitors in the case of serine proteases, the keto group being activated by an electron-withdrawing group such as CF 3 .
  • CF 3 an electron-withdrawing group
  • cysteine proteases derivatives with ketones activated by CF 3 or similar groups are little or not effective (MR Angelastro et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13).
  • Ketones which carry an amino or amido group in the ⁇ -position are also known, but mostly in structures derived from peptides. Thus, in EP 603873, ⁇ -amino residues bearing a heterocycle have been mentioned. ⁇ -Amides have also been described several times: D.L. Flynn et al. J. Am. Chem. Soc.
  • JP 06035142 CA 121, 267626
  • Benzamide derivatives are described as a photographic material analogous to general structure I, but in R 1 there are heterocycles such as hydantoins or other groups sensitive to oxidation reactions.
  • the active ingredients are administered intravenously, for example as an infusion solution.
  • calpain inhibitors which have sufficient water solubility so that an infusion solution can be prepared.
  • many of the calpain inhibitors described have the disadvantage that they show little or no water solubility and are therefore not suitable for intravenous administration.
  • Such active substances can only be applied with auxiliaries which are intended to impart water solubility (cf. R.T. Bartus et al. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1994, 14, 537-544).
  • these additives for example polyethylene glycol, often have side effects or are even incompatible.
  • a non-peptide calpain inhibitor, which is therefore water-soluble without auxiliary substances, would have a great advantage.
  • Such inhibitors have hardly been described so far and would therefore show particular advantages.
  • Derivatives surprisingly show the possibility of incorporating rigid structural fragments into potent non-peptide inhibitors of cysteine proteases, e.g. Calpain.
  • salt bonds with acids are possible in the present compounds of the general formula I, which all carry at least one aliphatic amine radical. This leads to an improved solubility in water and thus the compounds show the desired profile for intravenous application, as is required, for example, in stroke therapy.
  • the present invention relates to substituted benzamides of the general formula I.
  • R 2 can be NR 5 CO-R 6 and NHR 5 S0 2 -R 6 and
  • R 3 chlorine, bromine, fluorine, -CC 6 alkyl, NHCO-C 1 -C 4 alkyl,
  • NHS0 2 -C-C 4 -alkyl N0 2 , -0-C ⁇ -C 4 -alkyl, CN, COOH, CONH 2 , COO- -C ⁇ -C 4 -alkyl, S0 2 -C 1 -C 4 -alkyl, -S0 2 Ph, S0 2 NH -C -C 4 - alkyl, iodine, S0 2 NH 2 and NH 2 means, and
  • A can mean aromatic rings and heteroaromatic rings such as naphthyl, quinolinyl, quinoxalyl, benzimidazolyl, benzothienyl, chinazolyl, phenyl, thienyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl and pyridazyl, the rings also having R 9 and up to 2 radicals R 8 can be substituted, and
  • B is a bond, - (CH 2 ) m -, - (CH 2 ) m -0- (CH 2 ) ⁇ -, - (CH 2 ) 0 -S- (CH 2 ) m -,
  • R 5 is hydrogen and -CC alkyl
  • R 6 signifies hydrogen, phenyl, naphthyl, Ci-C ß- alkyl, straight or branched, where a carbon atom in the chain can be substituted with a phenyl ring, which itself can also be substituted with one or two radicals R 4 , and
  • R 8 is hydrogen, -CC alkyl, branched or unbranched, -0 -CC 4 alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF 3 , N0 2 , NH 2 , CN, COOH, COO-C ⁇ -C 4 alkyl, -NHCO-C ⁇ -C 4 alkyl, phenyl, NHCO-phenyl, -NHS0 2 -C 1 -C 4 alkyl, -NHS0 2 -phenyl, -S0 2 -C ⁇ -C 4 - alkyl , Pyridine and S0 2 -phenyl can mean
  • R 9 is hydrogen, -CHR 14 - (CH 2 ) p -R 12 , where R 12 is pyrrolidine, morpholine, piperidine, hexahydroazepine, homopiperazine
  • R 11 Hydrogen, -CC 4 alkyl, branched or unbranched, -0 -CC 4 alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF 3 , N0 2 , NH 2 , CN, COOH, C00-C ⁇ - C 4 alkyl, NHCO- C 1 -C 4 alkyl, -NHS0 2 -C 1 -C 4 alkyl and -S0 2 -C ⁇ -C 4 alkyl; and
  • R 13 is hydrogen and -CC 6 alkyl, branched or unbranched, means and
  • n, p independently of one another denotes a number 0, 1 or 2
  • n independently of one another means a number 0, 1, 2, 3 or 4.
  • A denotes phenyl and naphthyl, which may also be substituted by R 9 , and
  • R 1 is ethyl, propyl, butyl and benzyl
  • R 2 means NH-S0 2 -R 6 and NH-CO-R 6 and R 3 is hydrogen and COOH and
  • R 6 -CC 4 alkyl, branched and unbranched, and phenyl and R 9 is hydrogen, - (CH 2 ) -R 12 , where R 12 is pyrrolidine, morpholine, piperidine,
  • R 10 -Ci-C ⁇ -alkyl branched or unbranched
  • R 13 C ⁇ -C-alkyl, branched or unbranched, can mean.
  • A is phenyl, which may also be substituted by R 9 , and
  • R 2 denotes NH-S0 2 -R 6 and
  • R 3 is hydrogen
  • R 6 -C-C 4 alkyl, branched and unbranched, and phenyl means and
  • R 9 is hydrogen, - (CH 2 ) -R 12 , where R 12 is pyrrolidine, morpholine, piperidine,
  • R 10 -C ⁇ -C 6 alkyl branched or unbranched
  • R 13 -CC 4 alkyl branched or unbranched
  • R 14 can denote hydrogen, methyl, ethyl.
  • the compounds of the formula I can be used as racemates, as enantiomerically pure compounds or as diastereomers. If enantiomerically pure compounds are desired, these can be obtained, for example, by classical resolution using a suitable optically active base or acid with the compounds of formula I or their intermediates. On the other hand, the enantiomeric compounds can also be produced by using commercially available compounds, for example optically active amino acids such as phenylalanine, tryptophan and tyrosine.
  • the invention also relates to compounds of the formula I which are mesomeric or tautomeric, for example those in which the keto group of the formula I is present as an enol tautomer.
  • the invention further relates to the physiologically tolerable salts of the compounds I, which can be obtained by reacting compounds I with a suitable acid or base.
  • suitable acids and bases are listed, for example, in Progress in Pharmaceutical Research, 1966, Birkhäuser Verlag, Vol. 10, pp. 224-285. These include, for example, hydrochloric acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, formic acid, maleic acid, fumaric acid etc. or sodium hydroxide, lithium hydroxide,. Potassium hydroxide and tris.
  • a benzoic acid II which is simply obtained from analogous esters by hydrolysis with acids, such as hydrochloric acid or bases such as lithium hydroxide or sodium hydroxide solution, in aqueous solutions or water-solvent mixtures, such as water-alcohols or water-tetrahydrofuran, at room temperature or elevated temperature until a maximum of the boiling point of the solvent are reacted with the corresponding amino alcohols III to give the benzamides IV.
  • acids such as hydrochloric acid or bases
  • water-solvent mixtures such as water-alcohols or water-tetrahydrofuran
  • activated acid derivatives of II the acid group COOH being converted into a group COL.
  • L represents a leaving group such as Cl, imidazole and N-hydroxybenzotriazole.
  • This activated acid is then reacted with amines to give the amides IV.
  • the reaction takes place in anhydrous, inert solvents such as methylene chloride, tetrahydrofuran and dimethylformamide at temperatures from -20 to + 40 ° C.
  • the amino alcohols III are prepared from analog alcohols VII (general synthesis method see: JC Barrish et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 1758-1768).
  • the alcohol derivatives IV can be oxidized to the aldehyde derivatives I according to the invention.
  • Various customary oxidation reactions can be used for this (see CR Larock, Comprenhensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, page 604 f.) Such as Swern- and Swern-analogous oxidations (TT Tidwell, Synthesis, 1990, 857-70), sodium hypochlorite / Use TEMPO (SL Harbenson et al., See above) or Dess-Martin (J. Org. Chem. 1983, 48, 4155).
  • inert aprotic solvents such as dimethylformamide, tetrahydrofuran or methylene chloride with oxidizing agents such as DMSO / pyridine x SO 3 , DMSO / oxalyl chloride or DMSO / DCC or EDC at temperatures from -50 to + 25 ° C, depending on the method (see literature above).
  • an amino alcohol III can be reacted with a benzoic acid V, analogously to the linkages II and III, to give the benzamide derivative VI.
  • R ' represents a functional group which now allows conversion into the residues AB according to the invention (see below).
  • This amino group can then be converted into amides or sulfonamides.
  • the aniline is reacted analogously to the linkage (II + III) with carboxylic acid or sulfonic acid derivatives.
  • R 3 is a carboxylic acid ester in IV
  • this can be hydrolyzed with bases and acids, such as lithium hydroxide, sodium hydroxide solution and hydrochloric acid, in aqueous systems or water / solvent mixtures, such as water / alcohols and water / tetrahydrofuran, to give the carboxylic acid , which can be carried out either at room temperature or at elevated temperature (up to the boiling point of the solvent).
  • bases and acids such as lithium hydroxide, sodium hydroxide solution and hydrochloric acid
  • water / solvent mixtures such as water / alcohols and water / tetrahydrofuran
  • B represents a bond
  • Ether-bridged derivatives are prepared by alkylation of the corresponding alcohols or phenols with halides.
  • the sulfoxides and sulfones are accessible by oxidation of the corresponding thioethers.
  • Alkene-bridged and alkyne-bridged compounds are prepared, for example, by Heck reaction from aromatic halides and corresponding alkenes and alkynes (cf. I. Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull., 1986, 34, 2754-59).
  • the chalcones are formed by condensation from acetophenones with aldehydes and can optionally be converted into the analog alkyl derivatives by hydrogenation.
  • Amides and sulfonamides are prepared analogously to the methods described above from the amines and acid derivatives.
  • the benzamide derivatives I contained in the present invention are inhibitors of cysteine proteases, in particular cysteine proteases such as calpains I and II and cathepsins B and L.
  • the amides I were measured in this way for the inhibitory action of calpain I, calpain II and cathepsin B.
  • Cathepsin B inhibition was analogous to a method by
  • calpain inhibitors The inhibitory properties of calpain inhibitors are tested in buffer with 50 mM Tris-HCl, pH 7.5; 0.1 M NaCl; 1mM dithiotreithol; 0.11 mM Ca Cl 2 , the fluorogenic calpain substrate Suc-Leu-Tyr-AMC (25 mM dissolved in DMSO, Bachern / Switzerland) being used.
  • Human ⁇ -calpain is isolated from erythrocytes and after several chromatographic steps (DEAE-Sepharose, Phenyl-Sepharose, Superdex 200 and Blue-Sepharose), enzyme with a purity> 95% is obtained, assessed according to SDS-PAGE, Western Blot Analysis and N -terminal sequencing.
  • the cleavage of the substrate is linear and the a tocatalytic activity of calpain is low when the experiments are carried out at temperatures of 12 ° C.
  • the inhibitors and the calpain substrate are added to the test batch as DMSO solutions, with DMSO not exceeding 2% in the final concentration.
  • Calpain is an intracellular cysteine protease. Calpain inhibitors must pass through the cell membrane to prevent the breakdown of intracellular proteins by calpain. Some known calpain inhibitors, such as, for example, E 64 and leupeptin, only poorly cross the cell membranes and accordingly, although they are good calpain inhibitors, show only poor activity on cells. The aim is to find connections with better membrane compatibility. We use human platelets as evidence of the membrane compatibility of calpain inhibitors.
  • the platelet-rich plasma was pooled and diluted 1: 1 with platelet buffer (platelet buffer: 68 M NaCl, 2.7 mM KC1, 0.5 mM MgCl 2 x 6 H 2 0, 0.24 mM NaH 2 P0 4 x H 2 0, 12 mM NaHC0 3 , 5.6 mM glucose, 1 mM EDTA, pH 7.4). After a centrifugation and washing step with platelet buffer
  • the platelets were adjusted to 10 7 cells / ml.
  • the human platelets were isolated at RT.
  • SDS sample buffer 20 mM Tris-HCl, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1 mM DTT, 0.5 mM PMSF, 5 ⁇ g / ml leupeptin, 10 ⁇ g / ml pepstatin, 10% glycerin and 1% SDS.
  • the proteins were separated in a 12% gel and pp ⁇ Osrc and its 52-kDa and 47-kDa cleavage products were identified by Western blotting.
  • the 5 polyclonal rabbit antibody anti-Cys-src (pp60 c_rc ) used was purchased from Biomol Feinchemischen (Hamburg). This primary antibody was detected using an HRP-coupled second goat antibody (Boehringer Mannheim, FRG). Western blotting was carried out according to known methods.
  • pp60src The cleavage of pp60src was quantified densitometrically, using controls which were not activated (control 1: no cleavage) and 5 plates treated with ionophore and calcium (control 2: corresponds to 100% cleavage).
  • the ED 50 value corresponds to the concentration of inhibitor at which the intensity of the color reaction is reduced by 50%.
  • LDH lactate dehydrogenase
  • calpain also plays a role in apoptotic cell death (MKT Squier et al. J. Cell. Physiol. 1994, 159, 229-237; T. Patel et al. Faseb Journal 1996, 590, 587-597). Therefore, in another model, cell death was triggered with calcium in the presence of a calcium ionophore in a human cell line. Calpain inhibitors must enter the cell and inhibit calpain there to prevent cell death.
  • cell death can be triggered by calcium in the presence of the ionophore A 23187.
  • 10 5 cells / well were plated in microtiter plates 20 hours before the experiment. After this period, the cells were incubated with different concentrations of inhibitors in the presence of 2.5 ⁇ M ionophore and 5 mM calcium. After 5 hours, 0.05 ml of XTT (Cell Proliferation Kit II, Boehringer Mannheim) was added to the reaction mixture. The optical density is determined approximately 17 hours later, according to the manufacturer's instructions, in the Easy Reader EAR 400 from SLT. The optical density at which half of the cells died is calculated from the two controls with cells without inhibitors which were incubated in the absence and presence of ionophore.
  • a number of neurological diseases or mental disorders result in increased glutamate activity, which leads to states of overexcitation or toxic effects in the central nervous system (CNS). Glutamate mediates its effects via various receptors. Two of these receptors are classified according to the specific agonists NMDA receptor and AMPA receptor. Antagonists against these effects mediated by glutamate can thus be used to treat these diseases, in particular for therapeutic use against neurodegenerative diseases such as Huntington's and Parkinson's disease, neurotoxic disorders after hypoxia, anoxia,
  • Ischemia and after lesions as they occur after stroke and trauma, or also as anti-epileptics (see Medicinal Research 1990, 40, 511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338; Drugs of the Future 1989, 14, 1059 -1071).
  • EAA Extracerebral application of excitatory amino acids
  • EAA antagonists central active ingredients
  • EAA antagonism in vivo that the substances can be used therapeutically against such CNS diseases.
  • an ED 50 value was determined, in which 50% of the animals become free of syptoma by a fixed dose of either NMDA or AMPA by the previous ip administration of the measuring substance.
  • the benzamide derivatives I are inhibitors of cysteine derivatives such as calpain I or II and cathepsin B or L and can thus be used to combat diseases which are associated with an increased enzyme activity of the calpain enzymes or cathepsin enzymes.
  • the present amides I can thereafter be used for the treatment of neurodegenerative diseases which occur after ischemia, trauma, subarachnoidal bleeding and stroke, and of neurodegenerative diseases such as multiple infarct dementia, Alzheimer's disease, Huntington's disease and epilepsy and also for the treatment of damage to the Heart after cardiac ischemia and damage from reperfusion after vascular occlusion, kidney damage after renal ischemia, skeletal muscle damage, muscular dystrophies,
  • the amides I can be useful in the chemotherapy of tumors and their metastasis and for the treatment of diseases in which an increased level of interleukin-1 occurs, such as inflammation and rheumatic diseases.
  • the pharmaceutical preparations according to the invention contain a therapeutically effective amount of the compounds I.
  • the active ingredients can be used in the usual way
  • the active substances are contained in an amount of 0.001 to 1% by weight, preferably 0.001 to 0.1% by weight.
  • the preparations are administered in single doses. 0.1 to 100 mg per kg body weight are given in a single dose.
  • the preparation can be done daily in one or
  • the pharmaceutical preparations according to the invention contain, in addition to the active ingredient, the customary carriers and diluents.
  • pharmaceutical-technical auxiliaries such as ethanol, isopropanol, ethoxylated castor oil, ethoxylated hydrogenated castor oil, polyacrylic acid, polyethylene glycol, polyethylene glycol stearate, ethoxylated fatty alcohols, paraffin oil,
  • Vaseline and wool fat can be used. Milk sugar, propylene glycol, ethanol, starch, talc and polyvinylpyrrolidone are suitable for internal use.
  • Antioxidants such as tocopherol and butylated hydroxyanisole and butylated hydroxytoluene, taste-improving additives, stabilizers, emulsifiers and lubricants can also be present.
  • the substances contained in the preparation in addition to the active substance and the substances used in the manufacture of the pharmaceutical preparations are toxicologically harmless and compatible with the respective active substance.
  • the pharmaceutical preparations are produced in a customary manner, for example by mixing the active ingredient with other customary excipients and diluents.
  • the pharmaceutical preparations can be administered in various modes of administration, for example orally, parenterally and intravenously by infusion, subcutaneously, intraperitoneally and topically.
  • Forms of preparation such as tablets, emulsions, infusion and injection solutions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays are possible.
  • intermediate 7a 55 g (0.15 mol) of intermediate 7a were dissolved in 400 ml of tetrahydrofuran and 400 ml of 4M sodium hydroxide solution were added. Everything was stirred at 60 ° C for 1.5 h. The organic solvent was removed in vacuo. The remaining aqueous phase was stirred into dilute hydrochloric acid. The resulting precipitate was dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried and concentrated in vacuo. The residue was treated with methylene chloride. Then 37.3 g (75%) of the product were obtained.
  • phthalimide 2 N- (l-acetamido-4-phenyl-heptan-2-one-3-yl) -3-carbamoyl-6-methylphenyl
  • phthalimide 2 N (1-methanesulfonamido-heptane 2-one-3-yl) -3-carbamoyl-6-methylphenyl

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzamide der allgemeinen Formel (I) und ihre tautomeren Formen, möglichen enantiomeren und diastereomeren Formen, E- und Z-Formen, sowie mögliche physiologisch verträgliche Salze, worin die Variablen R<1>, R<2>, R<3>, A und B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und ihre Verwendung als Inhibitoren von Cystein-Proteasen.

Description

SUBSTITUIERTE BENZAMIDES, DEREN HERSTELLUNG UND ANWENDUNG ALS INHIBITOREN VON CYSTEIN-PROTEASEN
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Benzamide, die Inhibitoren von Enzymen, insbesondere Cystein-Proteasen, wie Calpain (= Calcium dependant cysteine proteases) und dessen Isoenzyme und Cathepsine, zum Beispiel B und L, darstellen.
Calpaine stellen intrazelluläre, proteolytische Enzyme aus der Gruppe der sogenannten Cystein-Proteasen dar und werden in vielen Zellen gefunden. Calpaine werden durch erhöhte Kalziumkonzentration aktiviert, wobei man zwischen Calpain I oder μ-Calpain, das durch μ-molare Konzentrationen von Calzium-Ionen aktiviert wird, und Calpain II oder m-Calpain, das durch m-molare Konzentrationen von Kalzium-Ionen, aktiviert wird, unterscheidet (P. Johnson, Int . J. Biochem. 1990, 22 (8) , 811-22). Heute werden noch weitere Calpain-Isoenzyme postuliert (K. , Suzuki et al . , Biol . Chem . Hoppe-Seyler, 1995, 376 (9) , 523-9 ) .
Man vermutet, daß Calpaine in verschiedenen physiologischen Prozessen eine wichtige Rolle spielen. Dazu gehören Spaltungen von regulatorischen Proteinen wie Protein-Kinase C, Cytoskelett- Proteine wie MAP 2 und Spektrin, Muskelproteine, Proteinabbau in rheumatoider Arthritis, Proteine bei der Aktivierung von Plättchen, Neuropeptid-Metabolismus, Proteine in der Mitose und weitere, die in. M.J. Barrett et al., Life Sei . 1991, 48, 1659-69 und K.K. Wang et al . , Trends in Pharmacol . Sei . , 1994, 15, 412-9 aufgeführt sind.
Bei verschiedenen pathophysiologischen Prozessen wurden erhöhte Calpain-Spiegel gemessen, zum Beispiel: Ischämien des Herzens (z.B. Herzinfarkt), der Niere oder des Zentralnervensystems (z.B. "Stroke"), Entzündungen, Muskeldystrophien, Katarakten der Augen, Verletzungen des Zentralnervensystems (z.B. Trauma), Alzheimer Krankheit usw. (siehe K.K. Wang, oben). Man vermutet einen Zusammenhang dieser Krankheiten mit erhöhten und anhaltenden intrazellulären Kalziumspiegeln. Dadurch werden Kalzium-abhängige Prozesse überaktiviert und unterliegen nicht mehr der physiologischen Regelung. Dementsprechend kann eine Überaktivierung von Calpainen auch pathophysiologische Prozesse auslösen.
Daher wurde postuliert, daß Inhibitoren der Calpain-Enzyme für die Behandlung dieser Krankheiten nützlich sein können. Verschiedene Untersuchungen bestätigen dies. So haben Seung-Chyul Hong et al . , Strome 1994, 25 (3) , 663-9 und R.T. Bartus et al . , Neurological Res . 1995, 17, 249-58 eine neuroprotektive Wirkung von Calpain-Inhibitoren in akuten neurodegenerativen Störungen oder Ischämien, wie sie nach Hirnschlag auftreten, gezeigt. Ebenso nach experimentellen Gehirntraumata verbesserten Calpain- Inhibitoren die Erholung der auftretenden Gedächtnisleistungs- defizite und neuromotrisehen Störungen (K.E. Saatman et al. Proc . Natl . Acad. Sei . USA, 1996, 53,3428-3433). C.L. Edelstein et al., Proc. Natl . Acad. Sei . USA, 1995, 92, 7662-6, fand eine protektive Wirkung von Calpain-Inhibitoren auf durch Hypoxie geschädigten Nieren. Yoshida, Ken Ischi et al., Jap . Circ . J. 1995, 59 (1) , 40-8, konnten günstige Effekte von Calpain- Inhibitoren nach cardialen Schädigungen aufzeigen, die durch Ischämie oder Reperfusion erzeugt wurden. Da Calpain-Inhibitoren die Freisetzung von dem ß-AP4-Protein hemmen, wurde eine poten- tielle Anwendung als Therapeutikum der Alzheimer Krankheit vorgeschlagen (J. Higaki et al . , Neuron, 1995, 14 , 651-59). Die Freisetzung von Interleukin-lα wird ebenfalls durch Calpain- Inhibitoren gehemmt (N. Watanabe et al., Cytokine 1994, 6 (6) , 597-601) . Weiterhin wurde gefunden, daß Calpain-Inhibitoren cytotoxische Effekte an Tumorzellen zeigen (E. Shiba et al. 20th Meeting Int . Ass . Breast Cancer Res . , Sendai Jp, 1994, 25. bis 28. Sept., Int . J. Oncol . 5 (Suppl . ) , 1994, 381). Weitere mögliche Anwendungen von Calpain-Inhibitoren sind in K.K. Wang, Trends in Pharmacol . Sei . , 1994, 15, 412-8, auf- geführt.
Calpain-Inhibitoren sind in der Literatur bereits beschrieben worden. Überwiegend sind dies jedoch peptidische Inhibitoren. Viele bekannte reversible Inhibitoren von Cystein-Proteasen - wie Calpain stellen allerdings peptidische Aldehyde dar, insbesondere dipeptidische und tripepidische Aldehyde wie zum Beispiel Z-Val-Phe-H (MDL 28170) (S. Mehdi , Trends in Biol . Sei . 1991, 16, 150-3) . Unter physiologischen Bedingungen haben peptidische Aldehyde den Nachteil, daß sie auf Grund der großen Reaktivität häufig instabil sind, schnell metabolisiert werden können und zu unspezifischen Reaktionen neigen, die die Ursache von, toxischen Effekten sein können (J.A. Fehrentz und B. Castro, Synthesis 1983, 676-78) .
Peptidische Keton-Derivate sind ebenfalls Inhibitoren von
Cystein-Proteasen, insbesondere Calpaine. So sind zum Beispiel bei Serin-Proteasen Keton-Derivate als Inhibitoren bekannt, wobei die Keto-Gruppe von einer elektronenziehenden Gruppe wie CF3 aktiviert wird. Bei Cystein-Proteasen sind Derivate mit durch CF3 oder ähnlichen Gruppen aktivierte Ketone wenig oder nicht wirksam (M.R. Angelastro et al . , J. Med . Chem. 1990, 33 , 11-13). Bei Calpain konnten bisher nur Keton-Derivate, bei denen einerseits α-ständige Abgangsgruppen eine irreversible Hemmung verursachen und andererseits ein Carbonsäure-Derivat die Keto-Gruppe aktiviert, als gut wirksame Inhibitoren gefunden werden (siehe M.R. Angelastro et al., siehe oben; WO 92/11850; WO 92,12140; 5 WO 94/00095 und WO 95/00535) . Jedoch leiten sich viele dieser Inhibitoren von Peptiden ab (Zhaozhao Li et al . , J. Med. Chem. 1993, 36, 3472-80; S.L. Harbenson et al . , J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29 und siehe oben M.R. Angelastro et al . ) .
10 Keton-Derivate, die eine Hetero-Gruppe in α-Stellung tragen, sind auch als Calpain-Inhibitoen beschrieben worden. So sind Schwefel-Derivate (s. EP 603873) und Sauerstoff-Derivate bekannt (s. WO 95/15749 und R.E. Dolle et al . , J. Med . Chem. 1995, 38, 220-222) , in denen diese Heteroatome in α-Stellung zum Keton
15 stehen. Ketone, die in α-Stellung eine Amino oder Amido-Gruppe tragen sind ebenfalls bekannt, jedoch zumeist in von Peptiden abgeleitete Strukturen. So sind in EP 603873 α-Amino-Reste, die einen Heterocyclus tragen, erwähnt worden. α-Amide sind ebenfalls mehrfach beschrieben worden: D.L. Flynn et al. J. Am. Chem. Soc.
20 1997, 119, 4874-4881; S. Natarajan et al., J. Enzym. Inhib. 1988, 2, 91-97; J.D. Godfrey et al., J. Org. Chem. 1986, 51 , 3073-3075; GB 2170200; EP 159156; EP 132304; US 4470973 und JP 59033260. Zumeist sind die dort beschriebenen Derivate am Amid-Rest durch weitere Aminosäure-Derivate substituiert. Aber ebenfalls das Amid
25
30 wurde von D.L. Flynn et al. (s. oben) beschrieben. Allerdings sind keine Derivate aufgeführt, bei denen die Benzamid-Gruppe einen Substituenten trägt. Weiterhin sind die meisten Verbindungen
35 als Inhibitoren des Angiotensin Converting Enzyms postuliert worden.
Ein analoges Sulfonamid, jedoch wieder ohne Substitution am Benzamid-Fragment, ist in R.F. Meyer et al., J. Med. Chem. 1982, 25, 996-996 auch als Inhibitor des Angiotensin Converting Enzyms
40 beschrieben worden. In JP 06035142 (CA 121, 267626) wurden
Benzamid-Derivate analog zur allgemeinen Struktur I als photo- graphisches Material beschrieben, wobei jedoch in R1 Heterocyclen wie Hydantoine oder andere für Oxidationsreaktionen empfindliche Gruppen stehen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Substitutionen am Benzamid und in α-Stellung zur Keto- Gruppe wichtige Rollen spielen, wobei in α-Stellung eine Amido- oder Sulfonamido-Gruppe steht, sind bisher nicht beschrieben worden und demnach neu .
In einer Reihe von Therapien wie Schlaganfall werden die Wirkstoffe intravenös zum Beispiel als Infusionslösung appliziert. Dazu ist es notwendig Substanzen, hier Calpain-Inhibitoren, zur Verfügung zu haben, die ausreichende Wasserlöslichkeit aufweisen, so daß eine Infusionslösung hergestellt werden kann. Viele der beschriebenen Calpain-Inhibitoren haben jedoch den Nachteil, daß sie nur geringe oder keine Wasserlöslichkeit zeigen und somit nicht für eine intravenöse Applikation in Frage kommen. Derartige Wirks offe können nur mit Hilfsstoffen, die die Wasserlöslichkeit vermitteln sollen, appliziert werden (vgl. R.T. Bartus et al . J. Cereb . Blood Flow Metab . 1994, 14 , 537-544) . Diese Hilfsstoffe, zum Beispiel Polyethylenglykol, haben aber häufig Begleiteffekte oder sind sogar unverträglich. Ein nicht- peptidischer Calpain-Inhibitor, der also ohne Hilfsstoffe wasser- löslich ist, hätte somit einen großen Vorteil. Solche Inhibitoren sind bisher kaum beschrieben worden und würden damit besondere Vorteile zeigen.
In der vorliegenden Erfindung werden Benzamid-Derivate beschrieben. Diese Verbindungen sind neu und eine Reihe von
Derivaten zeigen überraschenderweise die Möglichkeit auf, durch Einbau von rigiden strukturellen Fragmenten potente nicht- peptidische Inhibitoren von Cystein-Proteasen, wie z.B. Calpain, zu erhalten. Weiterhin sind bei den vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, die alle mindestens ein aliphatischen Amin-Rest tragen Salz-Bindungen mit Säuren möglich. Dies führt zu einer verbesserten Wasserlöslichkeit und damit zeigen die Verbindungen das gewünschte Profil für eine intravenöse Applikation, wie sie zum Beispiel bei der Schlaganfall-Therapie erforderlich ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Benzamide der allgemeinen Formel I
(I) und ihre tautomeren Formen, möglichen enantiomeren und diastereomeren Formen, E- und Z-Formen, sowie mögliche physiologisch verträgliche Salze, worin die Variablen folgende Bedeutung haben:
R1 -Cχ-C6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, wobei eines der C- Atome in dieser Kette mit einem Phenyl-Ring, Cyclohexyl-Ring, Indolyl-Ring und einer SCH3-Gruppe substituiert sein kann und der Phenyl-Ring seinerseits noch mit mit maximal zwei Resten R4 substituiert ist, wobei R4 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, ver- zweigt oder unverzweigt, -0-Cι-C4-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J,
CF3, N02, NH2, CN, COOK, COO-Cι-C4-Alkyl , NHCO-Cι-C4-Alkyl , und
R2 NR5CO-R6 und NHR5S02-R6 sein kann und
R3 Chlor, Brom, Fluor, Cι-C6-Alkyl, NHCO-C1-C4-Alkyl,
NHS02-Cι-C4-Alkyl, N02, -0-Cι-C4-Alkyl, CN, COOH, CONH2 , COO- Cι-C4-Alkyl, S02-C1-C4-Alkyl, -S02Ph, S02NH-Cι-C4- Alkyl, Jod, S02NH2 und NH2 bedeutet, und
A aromatische Ringe und heteroaromatische Ringe wie Naphthyl, Chinolinyl, Chinoxalyl, Benzimidazolyl, Benzothienyl, China - zolyl, Phenyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Py- ridazyl bedeuten kann, wobei die Ringe noch mit mit R9 und bis zu 2 Resten R8 substituiert sein können, und
B eine Bindung, -(CH2)m-, - (CH2)m-0- (CH2) σ- , -(CH2)0-S-(CH2)m-,
-(CH2)o-S0-(CH2)m-, -(CH2)o-S02-(CH2)m-, -CH=CH-, -CsC- -C0-CH=CH- ,
- (CH2) o-C0- (CH2 ) m- , - (CH2 ) m-NHCO- (CH2 ) 0- , -(CH2 ) m- C0NH-(CH2)o- -(CH2)m -NHS02-(CH2)o-, -NH-CO-CH=CH-,
-(CH2 ) m- S02NH-(CH2)o--
A-B zusammen auch
R5 Wasserstoff und Cι-C -Alkyl und
R6 Wasserstoff, Phenyl, Naphthyl, Ci-Cß-Alkyl, geradlinig oder verzweigt, bedeutet, wobei ein C-Atom in der Kette mit einem Phenylring substituiert sein kann, der selbst noch mit einem oder zwei Resten R4 substituiert sein kann, und
R8 Wasserstoff, Cι-C-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, -0-Cι-C4-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-Cι-C4-Alkyl, -NHCO-Cι-C4-Alkyl, Phenyl, NHCO- Phenyl, -NHS02-C1-C4-Alkyl, -NHS02-Phenyl, -S02-Cι-C4- Alkyl, Pyridin und S02-Phenyl bedeuten kann
R9 Wasserstoff, -CHR14- (CH2)p-R12 , wobei R12 Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Hexahydroazepin, Homopiperazin
^CH, ) 1 - 2
-NR10R13 und — N N — Rio v_y und R10 -Ci-Cε-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, und der noch einen Phenyl-Ring tragen kann, der seinerseits mit mit maximal zwei Resten R11 substituiert ist, wobei R11 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, -0-Cι-C4-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, N02, NH2, CN, COOH, C00-Cι-C4-Alkyl , NHCO- C1-C4-Alkyl, -NHS02-C1-C4-Alkyl und -S02-Cι-C4-Alkyl bedeutet; und
R13 Wasserstoff und Cι-C6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, bedeutet und
n,p unabhängig voneinander eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, und
m,o unabhängig voneinander eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet.
Bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen
A Phenyl und Naphthyl bedeutet, die noch mit R9 substituiert sein können, und
B -S02NH-, -CH=CH-, eine Bindung, und -C≡C- bedeutet und
R1 Ethyl, Propyl , Butyl und Benzyl
R2 NH-S02-R6 und NH-CO-R6 bedeutet und R3 Wasserstoff und COOH bedeutet und
R6 Cι-C4-Alkyl, verzweigt und unverzweigt, und Phenyl bedeutet und R9 Wasserstoff, -(CH2)-R12 , wobei R12 Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin,
-NR10R13 und —N N—Rio
und R10 -Ci-Cβ-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, und
R13 Cχ-C-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, bedeutet kann.
Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen
A Phenyl bedeutet, der noch mit R9 substituiert sein kann, und
B -CH=CH-, bedeutet und der Rest B in ortho-Stellung zum Benz - amid der allgemeinen Formel I steht, und
R1 Butyl und Benzyl
R2 NH-S02-R6 bedeutet und
R3 Wasserstoff bedeutet und
R6 Cι-C4-Alkyl, verzweigt und unverzweigt, und Phenyl bedeutet und
R9 Wasserstoff, -(CH2)-R12 , wobei R12 Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin,
-NR10R13 und —N N—Rio
und R10 -Cι-C6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, und
R13 Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt,
R14 Wasserstoff, Methyl, Ethyl bedeuten kann.
Die Verbindungen der Formel I können als Racemate, als enantio- merenreine Verbindungen oder als Diastereomere eingesetzt werden. Werden enantiomerenreine Verbindungen gewünscht, kann man diese beispielsweise dadurch erhalten, daß man mit einer geeigneten optisch aktiven Base oder Säure eine klassische Racematspaltung mit den Verbindungen der Formel I oder ihren Zwischenprodukten durchführt. Andererseits können die enantiomeren Verbindungen ebenfalls durch Einsatz von kommerziell erwerbbaren Verbindungen, zum Beispiel optisch aktive Aminosäuren wie Phenylalanin, Trypto- phan und Tyrosin, hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung sind auch zu Verbindungen der Formel I mesomere oder tautomere Verbindungen, beispielsweise solche, bei denen die Ketogruppe der Formel I als Enol-Tautomeres vorliegt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen I, die sich durch Umsatz von Verbindungen I mit einer geeigneten Säure oder Base erhalten lassen. Geeignete Säuren und Basen sind zum Beispiel in Fort- schritte der Arzneimittelforschung, 1966, Birkhäuser Verlag, Bd. 10, S. 224-285, aufgelistet. Dazu zählen zum Beispiel Salzsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Fumar- säure usw. bzw. Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, . Kaliumhydroxid und Tris.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden, die im Folgenden beschrieben werden (s. Schema 1) .
Eine Benzoesäure II, die gegebenenfalls einfach aus analogen Estern durch Hydrolyse mit Säuren, wie Salzsäure oder Basen wie Lithiumhyάroxid oder Natronlauge, in wäßrigen Lösungen oder Wasser-Lösungsmittel-Gemischen, wie Wasser-Alkohole oder Wasser- Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, bis maximal der Siedetemperatur des Lösungsmittels, werden mit entsprechenden Aminoalkoholen III zu den Benzamiden IV umgesetzt. Dabei benutzt man übliche Peptid-Kupplungs-Methoden, die entweder im C.R. Larock, Comprehensive Organic Transformations , VCH Publisher, 1989, Seite 972f . oder im Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl., E5, Kap. V aufgeführt sind. Bevorzugt arbeitet man mit "aktivierten" Säurederivaten von II, wobei die Säuregruppe COOH in eine Gruppe COL überführt wird. L stellt eine Abgangsgruppe wie zum Beispiel Cl , Imidazol und N-Hydroxy- benzotriazol dar. Diese aktivierte Säure wird anschließend mit Aminen zu den Amiden IV umgesetzt. Die Reaktion erfolgt in wasserfreien, inerten Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid bei Temperaturen von -20 bis +40°C. Die Aminoalkohole III werden aus analogen Alkoholen VII (allgemeine Synthesemethode siehe: J.C. Barrish et al., J. Med. Chem. 1994, 37, 1758-1768) hergestellt. Dabei wird VII, analog wie oben, mit Säuren bzw. Sulfonsäuren zu den entsprechenden Amiden bzw. Sulfonamiden VIII umgesetzt. Die Schutzgruppe Z, die in der Regel BOC oder Cbz darstellt, werden anschließend abgespalten. Dabei benutzt man übliche Prozeduren, zum Beispiel bei BOC Säuren, wie Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoffsäure, in Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Gemischen aus Wasser und Alkoholen bzw. Tetrahydrofuran.
Die Alkohol-Derivate IV können zu den erfindungsgemäßen Aldehyd- Derivaten I oxidiert werden. Dafür kann man verschiedene übliche Oxidationsreaktionen (siehe C.R. Larock, Comprenhensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, Seite 604 f.) wie zum Beispiel Swern- und Swern-analoge Oxidationen (T.T. Tidwell, Synthesis, 1990, 857-70), Natriumhypochlorid/TEMPO (S.L. Harbenson et al., siehe oben) oder Dess-Martin (J. Org. Chem. 1983, 48, 4155) benutzen. Bevorzugt arbeitet man hier in inerten aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Methylenchorid mit Oxidationsmitteln wie DMSO/ Pyridin x S03, DMSO/Oxalylchorid oder DMSO/DCC bzw. EDC bei Temperaturen von -50 bis +25°C, je nach Methode (siehe obige Literatur) .
Schema 1
OH H.N
A-B R2
R2 A-B
CONH IV R2
A-B
R2
+ OH
R2
O VI
V
Alternativ kann ein Aminoalkohol III mit einer Benzoesäure V, analog zur Verknüpfung II und III, zum Benzamid-Derivat VI umgesetzt werden. Hierbei stellt R' eine funktioneile Gruppe dar, die nun eine Umwandlung in die erf ind ngsgemäßen Reste AB erlaubt (s. unten) . So kann R' in VI zum Beispiel eine Nitro-Gruppe darstellen, die anschließend auf üblichen Wegen katalytisch, zum Beispiel mit Palladium/Kohle in wasserlöslichen Lösungsmittel wie Alkohole, mit Wasserstoff zu einem analogen Anilin reduziert werden (R' = NH2) . Anschließend kann diese Amino-Gruppe in Amiden oder Sulfonamide umgewandelt werden. Dabei wird das Anilin analog zur Verknüpfung (II + III) mit Karbonsäure- bzw. Sulfonsäure- Derivate umgesetzt.
Weitere Reste und deren Umwandlung können analog zu den Methoden, die unter bei der Herstellung der AB- .substituierten Benzoesäure- Derivate aufgeführt sind, eingesetzt bzw. durchgeführt werden.
10 In den Fällen, wo R3 ein Carbonsäureester in IV darstellt, kann dieser mit Basen und Säuren, wie Lithiumhydroxid, Natronlauge und Salzsäure, in wäßrigen Systemen oder Wasser/Lösungsmittel- Gemischen, wie Wasser/Alkohole und Wasser/Tetrahydrofuran, zur Karbonsäure hydrolysiert werden, wobei entweder bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur ( bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels) gearbeitet werden kann. Danach erfolgt die Oxidation zu I wie oben beschrieben.
Schema 2
R'
Z-NH 2-NH' j - R2 2 OH T R
OH
OH VII VIII
Die Synthese der Carbonsäureester II sind teilweise bereits beschrieben worden oder entsprechend üblicher chemischen Methoden herstellbar.
Verbindungen, bei denen B eine Bindung darstellt, werden durch übliche aromatische Kupplung, zum Beispiel die Suzuki-Kupplung mit Borsäure-Derivaten und Halogenide unter Palladiumkatalyse oder Kupferkatalytische Kupplung von aromatischen Halogeniden, hergestellt. Die Alkyl-überbrückten Reste (B = -(CH )m-) können durch Reduktion der analogen Ketone oder durch Alkylierung der Organolithium, z.B. ortho-Phenyloxazolidine, oder anderer Organo- metallverbindungen hergestellt werden (vgl. I.M. Dordor, et al . , J. Chem . Soc . Perkin Trans . I, 1984, 1247-52).
Ether-überbrückte Derivate werden durch Alkylierung der entsprechenden Alkohole oder Phenole mit Halogeniden hergestellt. Die Sulfoxide und Sulfone sind durch Oxidation der entsprechenden Thioether zugänglich. Alken- und Alkin- überbrückte Verbindungen werden zum Beispiel durch Heck-Reaktion aus aromatischen Halogeniden und entsprechenden Alkenen und Alkinen hergestellt (vgl. I. Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull . , 1986, 34, 2754-59). Die Chalkone entstehen durch Kondensation aus Acetophenonen mit Aldehyden und können gegebenenfalls durch Hydrierung in die analogen Alkyl-Derivate überführt werden. Amide und Sulfonamide werden analog den oben beschriebenen Methoden aus den Aminen und Säure-Derivaten hergestellt.
11 Die in der vorliegenden Erfindung enthaltenen Benzamid-Derivate I stellen Inhibitoren von Cystein-Proteasen dar, insbesondere Cystein-Proteasen wie die Calpaine I und II und Cathepsine B bzw. L.
Die inhibitorische Wirkung der Benzamide I wurde mit in der Literatur üblichen Enzymtests ermittelt, wobei als Wirkmaßstab eine Konzentration des Inhibitors ermittelt wurde, bei der 50 % der Enzymaktivität gehemmt wird (= IC50) . Die Amide I wurden in dieser Weise auf Hemmwirkung von Calpain I, Calpain II und Cathepsin B gemessen.
Cathepsin B-Test
Die Cathepsin B-Hemmung wurde analog einer Methode von
S. Hasnain et al., J. Biol . Chem. 1993, 268, 235-40 bestimmt. Zu 88 μL Cathepsin B (Cathepsin B aus menschlicher Leber (Calbiochem) , verdünnt auf 5 Units in 500 μM Puffer) werden 2 μL einer Inhibitor-Lösung, hergestellt aus Inhibitor und DMSO (Endkonzentrationen: 100 μM bis 0,01 uM) . Dieser Ansatz wird für 60 Minuten bei Raumtemperatur (25°C) vorinkubiert und anschließend die Reaktion durch Zugabe von 10 μL 10 mM Z-Arg-Arg-pNA (in Puffer mit 10 % DMSO) gestartet. Die Reaktion wird 30 Minuten bei 405 nM im Mikrotiterplattenreader verfolgt. Aus den maximalen Steigungen werden anschließend die ICso's bestimmt.
Calpain I und II Test
Die Testung der inhibitorischen Eigenschaften von Calpain-Inhibi - toren erfolgt in Puffer mit 50 mM Tris-HCl, pH 7,5 ; 0,1 M NaCl; 1 mM Dithiotreithol; 0,11 mM Ca Cl2, wobei das fluorogene Calpain- substrats Suc-Leu-Tyr-AMC ( 25 mM gelöst in DMSO, Bachern/Schweiz) verwendet wird. Humanes μ-Calpain wird aus Erythrozyten isoliert und nach mehren chromatographischen Schritten (DEAE-Sepharose, Phenyl-Sepharose, Superdex 200 und Blue-Sepharose) erhält man Enzym mit einer Reinheit >95%, beurteilt nach SDS-PAGE, Western Blot Analyse und N-terminaler Sequenzierung. Die Fluoreszenz des Spaltproduktes 7-Amino-4-methylcoumarin (AMC) wird in einem Spex- Fluorolog Fluorimeter bei λex = 380 nm und λem = 460 nm verfolgt. In einem Meßbereich von 60 min. ist die Spaltung des Substrats linear und die a tokatalytische Aktivität von Calpain gering, wenn die Versuche bei Temperaturen von 12° C durchgeführt werden. Die Inhibitoren und das Calpainsubstrat werden in den Versuchsansatz als DMSO-Lösungen gegeben, wobei DMSO in der End- konzentration 2 % nicht überschreiten soll.
12 In einem Versuchsansatz werden 10 μl Substrat (250 μM final) und anschließend 10 μl an μ-Calpain (2 μg/ml final, d.h. 18 nM) in eine 1-ml-Küvette gegeben, die Puffer enthält. Die Calpain-ver- mittelte Spaltung des Substrats wird für 15 bis 20 min gemessen. Anschließend Zugabe von 10 μl Inhibitor (50 bis 100 μM Lösung in DMSO) und Messung der Inhibition der Spaltung für weitere 40 min Ki-Werte werden nach der klassischen Gleichung für reversible Hemmung bestimmt:
Ki = I / (vo/vi) - 1; wobei I - Inhibitorkonzentration, v0 = Anfangsgeschwindigkeit vor Zugabe des Inhibitors; V = Reaktionsgeschwindigkeit im Gleichgewicht.
Die Geschwindigkeit wird errechnet aus v = Freisetzung AMC/ Zeit d.h. Höhe /Zeit.
Für das 3 (2-Naphthyl-sulfonamido) -N(3 (S) -4-phenyl-l-phenylsulfon- amido-butan-2-on-3-yl) -benzamid (Beispiel 1) wurden bei der Testung eine Hemmung über 50 % von Calpain I bei einer Konzentration von 1 μM bestimmt, wonach der Ki-Wert für Beispiel 1 <1 μM ist.
Calpain ist eine intrazelluläre Cysteinprotease. Calpain- Inhibitoren müssen die Zellmembran passieren, um den Abbau von intrazellulären Proteinen durch Calpain zu verhindern. Einige bekannte Calpain-Inhibitoren, wie zum Beispiel E 64 und Leu- peptin, überwinden die Zellmembranen nur schlecht und zeigen dementsprechend, obwohl sie gute Calpain-Inhibitoren darstellen, nur schlechte Wirkung an Zellen. Ziel ist es, Verbindungen mit besser Membrangängigkeit zu finden. Als Nachweis der Membran- gängigkeit von Calpain-Inhibitoren benutzen wir humane Plättchen.
Calpain-vermittelter Abbau der Tyrosinkinase ppδOsrc in Plättchen
Nach der Aktivierung von Plättchen wird die Tyrosinkinase pp60src durch Calpain gespalten. Dies wurde von Oda et al. in J. Biol . Chem. , 1993, 268, 12603-12608 eingehend untersucht. Hierbei wurde gezeigt, daß die Spaltung von ppδOsrc durch Calpeptin, einen Inhibitor für Calpain, verhindert werden kann. In Anlehnung an diese Publikation wurde die zellulare Effektivität unserer Substanzen getestet. Frisches humanes, mit Zitrat versetztes Blut wurde 15 min bei 200 g zentrifugiert . Das Plättchen-reiche Plasma wurde gepoolt und mit Plättchenpuffer 1:1 verdünnt (Plättchenpuffer: 68 M NaCl, 2,7 mM KC1, 0,5 mM MgCl2 x 6 H20, 0,24 mM NaH2P04 x H20, 12 mM NaHC03, 5,6 mM Glukose, 1 mM EDTA, pH 7,4) . Nach einem Zentrifugations- und Waschschritt mit Plättchenpuffer
13 wurden die Plättchen auf 107Zellen/ml eingestellt. Die Isolierung der humanen Plättchen erfolgte bei RT.
Im Testansatz wurden isolierte Plättchen (2 x 105 ) mit unter - 5 schiedlichen Konzentrationen an Inhibitoren (gelöst in DMSO) für 5 min. bei 37°C vorinkubiert. Anschließend erfolgte die Aktivierung der Plättchen mit lμM Ionophor A23187 und 5 mM CaCl2. Nach 5 min Inkubation wurden die Plättchen kurz bei 13000 rpm zentrifugiert und das Pellet in SDS-Probenpuffer auf - 0 genommen (SDS-Probenpuffer: 20 mM Tris-HCl, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1 mM DTT, 0,5 mM PMSF, 5 μg/ml Leupeptin, 10 μg/ml Pepstatin, 10 % Glycerin und 1 % SDS) . Die Proteine wurden in einem 12%igen Gel aufgetrennt und ppδOsrc und dessen 52-kDa und 47-kDa Spalt- produkte durch Western-Blotting identifiziert. Der verwendete 5 polyklonale Kaninchen-Antikörper Anti-Cys-src (pp60c_rc) wurde von der Firma Biomol Feinchemikalien (Hamburg) erworben. Dieser primäre Antikörper wurde mit einem HRP-gekoppelten zweiten Antikörper aus der Ziege (Boehringer Mannheim, FRG) nachgewiesen. Die Durchführung des Western-Blotting erfolgte nach bekannten 0 Methoden.
Die Quantifizierung der Spaltung von pp60src erfolgte densito- metrisch, wobei als Kontrollen nicht-aktivierte (Kontrolle 1: keine Spaltung) und mit Ionophor- und Kalzium-behandelte 5 Plättchen (Kontrolle 2: entspricht 100 % Spaltung) verwendet wurden. Der EDso-Wert entspricht der Konzentration an Inhibitor bei der die Intensität der Farbreaktion um 50% reduziert wird.
Glutamat induzierter Zelltod an corticalen Neuronen
30
Der Test wurde, wie bei Choi D.W. , Maulucci-Gedde M.A. and Kriegstein A.R., "Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture" . J. Neurosci . 1989, 7, 357-368, durchgeführt. Aus 15 Tage alten Mäuseembryos wurden die Cortexhälften
35 präpariert und die Einzelzellen enzymatisch (Trypsin) gewonnen. Diese Zellen (Glia und corticale Neuronen) werden in 24 Well- Platten ausgesät. Nach drei Tagen (Laminin beschichteten Platten) oder sieben Tagen (Ornithin beschichteten Platten) wird mit FDU (5-Fluor-2-Desoxyuridine) die Mitosebehandlung durchgeführt.
40 15 Tage nach der Zellpräparation wird durch Zugabe von Glutamat (15 Minuten) der Zelltod ausgelöst. Nach der Glutamatentfernung werden die Calpaininhibitoren zugegeben. 24 Stunden später wird durch die Bestimmung der Lactatdehydrogenase (LDH) im Zellkultur- überstand die Zellschädigung ermittelt.
45
14 Man postuliert, daß Calpain auch eine Rolle im apoptotischen Zelltod spielt (M.K.T. Squier et al. J. Cell . Physiol . 1994, 159 , 229-237; T. Patel et al. Faseb Journal 1996, 590, 587-597). Deshalb wurde in einem weiteren Modell in einer humanen Zelllinie der Zelltod mit Kalzium in Gegenwart eines Calziumionophors ausgelöst. Calpain-Inhibitoren müssen in die Zelle gelangen und dort Calpain hemmen, um den ausgelösten Zelltod zu verhindern.
Kalzium-vermittelter Zelltod in NT2 Zellen
In der humanen Zelllinie NT2 läßt sich durch Kalzium in Gegenwart des Ionophors A 23187 der Zelltod auslösen. 105 Zellen/well wurden in Mikrotiterplatten 20 Stunden vor dem Versuch aus- plattiert. Nach diesem Zeitraum wurden die Zellen mit ver- schiedenen Konzentrationen an Inhibitoren in Gegenwart von 2,5 μM Ionophor und 5 mM Kalzium inkubiert. Dem Reaktionsansatz wurden nach 5 Stunden 0,05 ml XTT (Cell Proliferation Kit II, Boehringer Mannheim) hinzugegeben. Die optische Dichte wird ungefähr 17 Stunden später, entsprechend den Angaben des Herstellers, in dem Easy Reader EAR 400 der Firma SLT bestimmt. Die optische Dichte, bei der die Hälfte der Zellen abgestorben sind, errechnet sich aus den beiden Kontrollen mit Zellen ohne Inhibitoren, die in Abwesenheit und Gegenwart von Ionophor inkubiert wurden.
Bei einer Reihe von neurologischen Krankheiten oder psychischen Störungen treten erhöhte Glutamat-Aktivitäten auf, die zu Zuständen von Übererregungen oder toxischen Effekten im zentralen Nervensystem (ZNS) führen. Glutamat vermittelt seine Effekte über verschiedene Rezeptoren. Zwei von diesen Rezeptoren werden nach den spezifischen Agonisten NMDA-Rezeptor und AMPA-Rezeptor klassifiziert. Antagonisten gegen diese Glutamat vermittelten Effekte können somit zur Behandlung dieser Krankheiten eingesetzt werden, insbesondere zur therapeutischen Anwendung gegen neuro- degenerativen Krankheiten wie Chorea Huntington und Parkinsonsche Krankheit, neurotoxischen Störungen nach Hypoxie, Anoxie,
Ischämie und nach Lesionen, wie sie nach Schlaganfall und Trauma auftreten, oder auch als Antiepileptika (vgl. Arzneim . Forschung 1990, 40, 511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338; Drugs of the Future 1989, 14, 1059-1071) .
Schutz gegen zerebrale Übererregung durch exzitatorische Aminosäuren (NMDA- bzw. AMPA-Antagonismus an der Maus)
Durch intrazerebrale Applikation von exzitatorischen Aminosäuren EAA (Excitatory Amino Acids) wird eine so massive Übererregung induziert, daß diese in kurzer Zeit zu Krämpfen und zum Tod der Tiere (Maus) führt. Durch systemische, z.B. intraperitoneale,
15 Gabe von zentral-wirksamen Wirkstoffen (EAA-Antagonisten) lassen sich diese Symptome hemmen. Da die exzessive Aktivierung von EAA-Rezeptoren des Zentralnervensystems in der Pathogenese verschiedener neurologischer Erkrankungen eine bedeutende Rolle spielt, kann aus dem nachgewiesenen EAA-Antagonismus in vivo auf eine mögliche therapeutische Verwendbarkeit der Substanzen gegen derartige ZNS-Erkrankungen geschlossen werden. Als Maß für die Wirksamkeit der Substanzen wurde ein EDso-Wert bestimmt, bei dem 50% der Tiere durch eine festgelegte Dosis von entweder NMDA oder AMPA durch die vorangegangene ip.-Gabe der Meßsubstanz syptomfrei werden.
Die Benzamid-Derivate I stellen Inhibitoren von Cystein-Derivate wie Calpain I bzw. II und Cathepsin B bzw. L dar und können somit zur Bekämpfung von Krankheiten, die mit einer erhöhten Enzymaktivität der Calpain-Enzyme oder Cathepsin-Enzyme verbunden sind, dienen. Die vorliegenden Amide I können danach zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten, die nach Ischämie, Trauma, Subarachnoidal-Blutungen und Stroke auftreten, und von neurodegenerativen Krankheiten wie multipler Infarkt-Dementia, Alzheimer Krankheit, Huntington Krankheit und von Epilepsien und weiterhin zur Behandlung von Schädigungen des Herzens nach cardialen Ischämien und von Schäden durch Reperfusion nach Gefäßverschlüssen, Schädigungen der Nieren nach renalen Ischämien, Skelettmuskelschädigungen, Muskeldystrophien,
Schädigungen, die durch Proliferation der glatten Muskelzellen entstehen, coronaren Vasospasmen, cerebralen Vasospasmen, Katarakten der Augen, Restenosis der Blutbahnen nach Angioplastie dienen. Zudem können die Amide I bei der Chemotherapie von Tumoren und deren Metastasierung nützlich sein und zur Behandlung von Krankheiten, bei denen ein erhöhter Interleukin-1-Spiegel auftritt, wie bei Entzündungen und rheumatischen Erkrankungen, dienen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen enthalten neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen I .
Für die lokale äußere Anwendung, zum Beispiel in Puder, Salben oder Sprays, können die Wirkstoffe in den üblichen
Konzentrationen enthalten sein. In der Regel sind die Wirkstoffe in einer Menge von 0,001 bis 1 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 bis 0,1 Gew.-% enthalten.
Bei der inneren Anwendung werden die Präparationen in Einzeldosen verabreicht. In einer Einzeldosis werden pro kg Körpergewicht 0,1 bis 100 mg gegeben. Die Zubereitung können täglich in einer oder
16 mehreren Dosierungen je nach Art und Schwere der Erkrankungen verabreicht werden.
Entsprechend der gewünschten Applikationsart enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen neben dem Wirkstoff die üblichen Trägerstoffe und Verdünnungsmittel. Für die lokale äußere Anwendung können pharmazeutisch-technische Hilfsstoffe, wie Ethanol, Isopropanol, oxethyliertes Ricinusöl, oxethyliertes Hydriertes Ricinusöl, Polyacrylsäure, Polyethylenglykol , Poly- ethylenglykostearat, ethoxylierte Fettalkohole, Paraffinöl,
Vaseline und Wollfett, verwendet werden. Für die innere Anwendung eignen sich zum Beispiel Milchzucker, Propylenglykol, Ethanol, Stärke, Talk und Polyvinylpyrrolidon.
Ferner können Antioxidationsmittel wie Tocopherol und butyiiertes Hydroxyanisol sowie butyiiertes Hydroxytoluol , geschmacksverbessernde Zusatzstoffe, Stabilisierungs-, Emulgier- und Gleitmittel enthalten sein.
Die neben dem Wirkstoff in der Zubereitung enthaltenen Stoffe sowie die bei der Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen verwendeten Stoffe sind toxikologisch unbedenklich und mit dem jeweiligen Wirkstoff verträglich. Die Herstellung der Arznei - mittelzubereitungen erfolgt in üblicher Weise, zum Beispiel durch Vermischung des Wirkstoffes mit anderen üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.
Die Arzneimittelzubereitungen können in verschiedenen Applikationsweisen verabreicht werden, zum Beispiel peroral, parenteral wie intravenös durch Infusion, subkutan, intraperitoneal und topisch. So sind Zubereitungsformen wie Tabletten, Emulsionen, Infusions- und Injektionslösungen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder und Sprays möglich.
17 Beispiele
Beispiel 1
3 (2-Naphthyl-sulfonamido) -N(3 (S) -4-phenyl-l-phenylsulfonamido- butan-2-on-3-yl) -benzamid
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a) O-tert . -Butyl-N(l-nitro-4-phenyl-butan-2-ol-3-yl) carbamat
31.8 g (0,52 Mol) Nitromethan und 12,5 ml Diethylamin wurden in 125 ml Ethanol gelöst. Anschließend wurden 43,3 g
(0,17 Mol) O-tert. -Butyl-N (2 (S)-3-phenyl-propion-l-al-3-yl) - carbamat (A.W. Konradi et al., J". Am. Chem . Soc . 1994, 1316-1323) portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde noch für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigester gelöst und nacheinander mit 5%iger wäßriger Zitronensäure- und wäßriger Natriumhydrogenkarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 51,4 g (95 %) des Produktes anfielen.
b) N(2 (R,S) -3 (S)-l-Ammonium-4-phenyl-butan-2-ol-3-yl) -O-tert. - butyl-carbamat acetate
58.9 g (0,19 Mol) der Zwischenverbindung la wurden in 750 ml Tetrahydrofuran/Methanol (2/1) gelöst und nach Zugabe von 58 g Palladium/Bariumsulfat (5%ig) und 10 ml Eisessig mit Wasserstoff reduziert. Anschließend wurde der Ansatz filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether behandelt, wobei das Produkt als Acetat kristallin ausfiel.
c) O(tert.-Butyl) -N(2 (R,S)-3 (S) -1-phenylsulfonamido-4-phenyl- butan-2-ol-3-yl) -carbamat
2,5 g (7,3 mMol) der Zwischenverbindung lb wurden in 25 ml Pyridin gelöst. Bei 0°C wurden dann 1,36 g (7,7 mMol) Benzolsulfonsäurechlorid, gelöst in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, zügig zugetropft. Anschließend wurde das Reaktions- gemisch noch für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der erhaltene
18 Rückstand mit Wasser behandelt, wobei das Produkt langsam auskristallisierte. Man erhielt 2,6 g (89 %) des Produktes.
d) N(2 (R,S)-3 (S)-3-Amino-4-phenyl-butan-2-ol-l-yl)-benzolsulfon- säureamid
2,2 g (5,1 mMol) der Zwischenverbindung lc wurden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und mit 50 ml gesättigter etherischer Chlorwasserstoff -Lösung versetzt. Alles wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktions- gemisch im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand mit Ether behandelt, wobei sich langsam das Produkte als Hydro- chlorid abschied. Ausbeute 1,8 g (97 %) .
e) 3 (2-Naphthylsulfona ido) -benzoesäureethylester
Zu 25 g (0,15 Mol) 3-Aminobenzoesäureethylester und 63 ml (0,4 5Mol) Triethylamin in 400 ml Tetrahydrofuran werden bei 0°C 34,3 g (0,15 Mol) 2-Naphthalinsulfonsäurechlorid, gelöst in 250 ml Tetrahydrofuran, zugetropft. Danach erwärmt man alles für 1 h auf Rückfluß. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die Essigester-Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 55 g (100 %) des Produktes.
f ) 3 (2-Naphthylsulfonamido) -benzoesäure
55 g (0,15 Mol) der Zwischenverbindung 7a wurden in 400 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 400 ml 4M Natronlauge versetzt. Alles wurde für 1,5 h bei 60°C gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die verbleibende wäßrige Phase wurde in verdünnter Salzsäure eingerührt. Der anfallende Niederschlag wurde in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde noch mit Methylenchlorid behandelt. Danach erhielt man 37,3 g (75 %) des Produktes.
g) 3 (2-Naphthyl-sulfonamido) -N(2 (R, S) -3 (S) -4-phenyl-l-phenyl- sulfonamido-butan-2-ol-3-yl) -benzamid
0,87 g (2,7 mMol) der Zwischenverbindung If und 0,36 g (2,7 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol wurden in 5 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gelöst. Danach wurde ein weitere Lösung aus 0,95 g (2,7 mMol) der Zwischenverbindung ld und 0,94 g
(9,3 mMol) Triethylamin in 5 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid hergestellt und diese zu der ersten gegeben. Man gab nun
19 0,56 g (2,9 mMol) N' - (3-Dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbo- diimid Hydrochlorid zugegeben und alles für 16h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit ca. 100 ml einer wäßrigen Natriumchlorid/Natriumhydrogen- karbonat-Lösung versetzt, wobei das Produkt auffiel. Ausbeute: 0,54 g (88 %) .
h) 3 (2-Naphthyl-sulfonamido) -N(3 (S) -4-phenyl-l-phenylsulfona- mido-butan-2-on-3-yl) -benzamid
0,2g (0,32 mMol) der Zwischenverbindung 1 g und 0,16 g (1,6 mMol) Triethylamin wurden in 5ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid gelöst. Anschließend gab man bei Raumtemperatur 0,2 g (1,3 mMol) Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex zu und rührte alles für 16 h. Das Reaktionsgemisch wurde auf 50 ml einer wäßrigen Natriumchlorid/Natriumhydrogenkarbonat-Lösung gegossen, wobei sich das Produkt abschied. Ausbeute 0,16 g (80 %) .
!H-NMR (D6-DMSO): δ = 2.8 (1H) , 3.1 (1H) , 3.8 (1H) , 4.0 (1H) , 4.6 (1H), 7.0-8.2 (21H) , 8.4 (1H) , 8.8 (1H) und 10.6 (breit) ppm.
Beispiel 2
N(3 (S) -4-Phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4- pyridyl) -1-ethenyl) -benzamid
a) 2 (E-2 (4-Pyridyl) -1-ethenyl) -benzoesäureethylester
50 g (0,22 Mol) 2-brombenzoesäureethylester, 30 g (0,29 Mol) 4-Vinylpyridin und 75 ml (0,54 Mol) Triethylamin wurden in 750 ml Dimethylformamid gelöst. Danach gab man noch 0,36 g Palladium-II-acetat, 0,96 g Tri (o-tolyl)phosphin und 1 ml Wasser zu und erwärmte alles für 3 h unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wurde danach in Eiswasser gegossen und alles mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde
20 noch Cyclohexan/Petrolether umkristallisiert, wobei 45,3 g (83 %) des Produktes anfielen.
b) 2 (E-2 (4-Pyridyl) -1-ethenyl) -benzoesäure
45 g (0,18 Mol) der Zwischenverbindung 2a wurden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und, nachdem man noch 400 ml 4M Natronlauge zugegeben hat, für 4h unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz mit 600ml Wasser ver- dünnt und Essigsäure neutralisiert, wobei das Produkt aus- kristallisierte. Ausbeute 38,2 g (95 %) .
c) N(2 (R, S) -3 (S) -4-Phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-ol-3-yl) - 2 (E-2 (4-pyridyl) -1-ethenyl) -benzamid
0,75 g (2,1 mMol) der Zwischenverbindungen ld und 0,47 g (2,1 mMol) der Zwischen-Verbindung 2b wurden analog der Vorschrift lg umgesetzt, wobei 0,97 g (87 %) des Produktes anfielen.
d) N(3 (S) -4-Phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-on-3-yl) - 2 (E-2 (4-pyridyl) -1-ethenyl) -benzamid
0,87 g der Zwischenverbindung 2c wurden analog der Vorschrift lh oxidiert, wobei 0,78 g des Produktes anfielen.
!H-NMR (D6-DMS0) : δ = 2.8 (1H), 3.1 (1H) , 3.9 (1H) , 4.1 (1H) , 4.8 (1H) , 7.0-8.2 (18H) , 8.6 (2H) und 8.9 (1H) ppm.
Beispiel 3
N(3 (S) -l-Methansulfonamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4- pyridyl) -1-ethenyl) -benzamid
0(tert.-Butyl)-N(2 (R,S)-3 (S) -1-methansulfonamido-4-phenyl- butan-2-ol-3-yl) -carbamat
21 2,5 g (7,3 mMol) der Zwischenverbindung lb wurden in 25 ml Pyridin gelöst. Bei 0°C wurden dann 0,88 g (7,7 mMol) Methansulfonsäurechlorid, gelöst in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, zügig zugetropft. Anschließend wurde das Reaktions- gemisch noch für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Danach wurde die Essigester-Phase getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 2,2 g (82 %) des Produktes zurückblieben.
N(2 (R, S)-3 (S)-3-Amino-4-phenyl-butan-2-ol-l-yl) -methansulfon- säureamid
1,85 g (5,1 mMol) der Zwischenverbindung 3a wurden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und mit 50 ml gesättigter etherischer Chlorwasserstoff-Lösung versetzt. Alles wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktions- gemisch im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand mit Eher behandelt, wobei sich langsam das Produkte als Hydro- chlorid abschied. Ausbeute 1,5 g (97 %) .
c) N(2 (R,S)-3 (S)-l-Methansulfonamido-4-phenyl-butan-2-ol-3-yl)- 2 (E-2 (4-pyridyl) -1-ethenyl) -benzamid
0,6 g (2,0 mMol) der Zwischenverbindungen 3b und 0,46 g
(2,1 mMol) der Zwischenverbindung 2b wurden analog der
Vorschrift lg umgesetzt, wobei 0,62 g (65 %) des Produktes anfielen.
d) N(3 (S)-l-Methansulfonamiάo-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) - 2 (E-2 (4-pyridyl) -1-ethenyl) -benzamid
0,5 g der Zwischenverbindung 3c wurden analog der Vorschrift lh oxidiert, wobei 0,35 g des Produktes anfielen.
!H-NMR (D6-DMSO) : δ = 2.7-3.0 (3H) , 3.1-3.4 (2H) , 4.1-4.4 (2H), 4.9 (1H) , 7.1-8.0 (13H) , 8.5 (2H) und 9.0 (1H) ppm.
22 Beispiel 4
N ( 3 ( S) -l-Methansulfonamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl ) -3 (2- naphthylsulf onamido) -benzamid
.<
a) N(2 (R, S) -3 (S) -1-Methansulfonamido-4-phenyl-butan-2-ol-3-yl) - 2 (2-naphthylsulfonamido) -benzamid
0,8 (2,0 mMol) der Zwischenverbindungen 3b und 0,86 g (2,1 mMol) der Zwischenverbindung lf wurden analog der Vorschrift lg umgesetzt, wobei 1,2 g (81 %) des Produktes anfielen.
d) N(3 (S) -l-Methansulfonamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl)- 2 (2-naphthylsulfonamido) -benzamid
1,1 g der Zwischenverbindung 4a wurden analog der Vorschrift lh oxidiert, wobei 0,73 g des Produktes anfielen.
iH-NMR (D6-DMSO): δ = 2.8-3.0 (3H) , 3.1-3.3 (2H) ,
3.9-4.2 (2H), 4.8 (1H) , 7.0-8.2 (17H) , 8.4 (1H), 8.8 (1H) und
10.8 (breit) ppm.
Beispiel 5
N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (2-naphthylsulfonamido) -benzamid
CONI-T NHCO— <Λ
a) O(tert.-Butyl) -N(2(R,S)-3(S) -l-benzamidoamido-4-phenyl-butan- 2-ol-3-yl) -carbamat
2,5 g (7,3 mMol) der Zwischenverbindung lb wurden in 25 ml Pyridin gelöst. Bei 0°C wurden dann 1,1 g (7,7 mMol) Benzoylchlorid, gelöst in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, zügig zugetropft. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch noch für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktions-
23 gemisch wurde mit einer wäßrigen Natriumhydrogenkarbonat- Lösung auf das lOfache Volumen verdünnt, wobei das Produkt auskristallisierte. Man erhielt 1,3 g (46 %) des Produktes.
b) N(2(R,S)-3(S) -3-Amino-4-phenyl-butan-2-ol-l-yl) -benzoesäure- amid
1,2 g (3,0 mMol) der Zwischenverbindung 5a wurden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und mit 20 ml gesättigter etherischer Chlorwasserstoff-Lösung versetzt. Alles wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktions- gemisch im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand mit Eher behandelt, wobei sich langsam das Produkte als Hydro- chlorid abschied. Ausbeute 1,0 g (99 %) .
c) N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (2-naphthyl- sulfonamido) -benzamid
0,52 (2,0 mMol) der Zwischenverbindungen 5b und 0,53 g (1,6 mMol) der Zwischenverbindung lf wurden analog der
Vorschrift lg umgesetzt, wobei 0,89 g (92 %) des Produktes anfielen.
d) N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (2-naphthyl- sulfonamido) -benzamid
0,78 g der Zwischenverbindung 5c wurden analog der Vorschrift 1h oxidiert, wobei 0,72 g des Produktes anfielen.
!H-NMR (D6-DMSO): δ = 2.8 (1H), 3.3 (1H) , 4.3 (2H) , 4.7 (1H) , 7.0-8.3 (20H) , 8.4 (1H) und 8.7-8.9 (2H) ppm.
Beispiel 6
N(3 (S)-4-Phenyl-l-benzamido-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4-pyridyl)- 1-ethenyl) -benzamid
\ //
24 a) N (2 (R, S) -3 (S) -4-Phenyl-l-benzamido-butan-2-ol-3-yl ) - 2 (E-2 (4-pyridyl) -1-ethenyl ) -benzamid
0,4 (1,25 mMol) der Zwischenverbindungen 5b und 0,28 g (1,25 mMol) der Zwischenverbindung 2b wurden analog der
Vorschrift lg umgesetzt, wobei 0,54 g (88 %) des Produktes anfielen.
b) N(3 (S)-4-Phenyl-l-benzamido-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4- pyridyl) -1-ethenyl) -benzamid
0,48 g der Zwischenverbindung 6a wurden analog der Vorschrift lh oxidiert, wobei 0,42 g des Produktes anfielen.
MS: m/e = 489 (M+) .
Analog den obigen Beispielen wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 7
3 (4 (1 (N,N-Dimethylamino) -1-ethyl) -phenylsulfonamido) -N(l-phenyl- sulfonamido-heptan-2 -on-3-yl) -benzamid
iH-NMR (CDC13) : δ = 0.7-1.0 (3H) , 1.0-1.8 (12H) , 2.9-3.2 (8H) , 3.9-4.2 (2H), 4.6 (1H) , 7.2-8.0 (14H) ppm.
Beispiel 8
(1- Phenylsulfonamido-heptan- 2 -on-3 -yl) -3 (4 (1 (piperini- din-l-yl) -1-ethyl-phenylsulfonamido) -benzamid
3-H-NMR (D6-DMSO): δ = 0.8 (3H) , 1.1-1.8 (10H) , 3.1 (1H), 3.9 (2H) , 4.4 (1H) , 7.2-8.1 (14H) und 8.7 (1H) ppm.
Beispiel 9
3(4(1 (4-Methylpiperazin-l-yl) - 1-ethyl) phenylsulfonamido) -N(l-phe- nylsulfonamido-heptan-2 -on-3 -yl) -benzamid
XH-NMR (CDC13) : δ = 0.9 (6H) , 1.1-1.6 (6H) , 2.3-2.8 (11H) , 3.1 (1H), 3.9-4.1 (2H) , 4.7 (1H) und 7.2-8.0 (14H) ppm.
25 Folgende Beispiele können analog den obigen Beispielen hergestellt werden:
N(3 (S)-4-Phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2- phenyl-1-ethenyl) -benzamid
2 (E-2 (3, 4-Dimethoxyphenyl) -1-ethenyl) -N(3 (S) -4-phenyl-l-phenyl- sulfonamido-butan-2-on-3-yl) -benzamid
2 (E-2 (2-Naphthyl)-l-ethenyl)-N(3 (S) -4-phenyl-l-phenylsulfonamido- butan-2-on-3-yl) -benzamid 2 (E-2 (4 (N,N-Dimethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N(3 (S) -4- phenyl-1-phenylsulfonamido-butan-2-on-3-y1) -benzamid
2 (E-2 (4 (N,N-Diethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N(3 (S)-4- phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-on-3-yl) -benzamid
N(3 (S) -4-Phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (4- (pyrrolidin-1-ylmethyl) -phenyl) -1-ethenyl) -benzamid
2 (E-2 (4 (Piperidin-l-ylmethyl)phenyl)-l-ethenyl)-N(3 (S) -4-phenyl-
1-phenylsulfonamido-butan-2-on-3-yl) -benzamid
2 (E-2 (4 ( (4-Methylpiperazin-l-yl)methyl)phenyl) -1-ethenyl) -
N(3 (S) -4-phenyl-1-phenylsulfon-amido-butan-2-on-3-yl) -benzamid 2 (E-2 (4 (N,N-Benzyl-methylaminomethyl)phenyl) -1-ethenyl) -N(3 (S) -
4-phenyl-1-phenylsulfon-amido-butan-2-on-3-yl) -benzamid
2 (E-2 (4 (4-Ethylpiperazin-l-ylmethyl) phenyl)-l-ethenyl) -N(3 (S)-4- phenyl-1-phenylsulfon-amido-butan-2-on-3-yl) -benzamid
2 (E-2 (4 (4-Benzylpiperazin-l-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N (3 (S) -4- phenyl-1-phenylsulfon-amido-butan-2-on-3-yl) -benzamid
N(l-Phenylsulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2-phenyl-l-ethenyl) - benzamid
2 (E-2 (3, 4-Dimethoxyphenyl) -1-ethenyl) -N(-l-phenylsulfonamido- heptan-2-on-3-yl) -benzamid 2 (E-2 (2-Naphthyl) -1-ethenyl) -N (1-phenylsulfonamido-heptan-2-on-
3-yl) -benzamid
2 (E-2 (4 (N, -Dimethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) - (1-phenyl- sulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -benzamid
2 (E-2 (4 (N,N-Diethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N(l-phenyl- sulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -benzamid
N(l-Phenylsulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (pyrrolidin-1-yl- methyl) -phenyl) -1-ethenyl) -benzamid
2 (E-2 (4 (Piperidin-1-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N(l-phenylsulfon- amido-heptan-2-on-3-yl) -benzamid 2 (E-2 (4 ( (4-Methylpiperazin-l-yl)methyl) phenyl) -1-ethenyl) -N(l- phenylsulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -benzamid
2 (E-2 (4 (N,N-Benzyl-methylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N(-l- phenylsulfon-amido-heptan-2-on-3-yl) -benzamid 2 (E-2 (4 (4-Ethylpiperazin-l-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) - (-1- phenylsulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -benzamid
2 (E-2 (4 (4-Benzylpiperazin-l-ylmethyl)phenyl) -1-ethenyl) -N(l- phenylsulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -benzamid
26 N ( 3 ( S) -l-Methansulf onamido-heptan-2-on-3-yl ) -2 (E -2 -phenyl- 1- ethenyl) -benzamid
2 (E-2 (3, 4-Dimethoxyphenyl) -1-ethenyl) -N(3 (S) -1-methansulfonamido- heptan-2-on-3-yl) -benzamid 2 (E-2 (2-Naphthyl)-l-ethenyl) -N(3 (S) -1-methansulfonamido-heptan-
2-on-3-yl) -benzamid
2 (E-2 (4 (N,N-Dimethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N(3 (S)-l- methansulfonamido-hepan-2-on-3-yl) -benzamid
2 (E-2 (4 (N,N-Diethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N(3 (S) -1- methansulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -benzamid
N(3 (S) -l-Methansulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (pyrrolidin-
1-ylmethyl) -phenyl) -1-ethenyl) -benzamid
2 (E-2 (4 (Piperidin-1-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N(3 (S) -1-methan- sulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -benzamid 2 (E-2 (4 ( (4-Methylpiperazin-l-yl)methyl)phenyl)-l-ethenyl)-N(3 (S) -
1-methansulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -benzamid
2 (E-2 (4 (N,N-Benzyl-methylaminomethyl)phenyl) -1-ethenyl) -N(3 (S) -
1-methansulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -benzamid
2 (Ξ-2 (4 (4-Ethylpiperazin-l-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N(3 (S)- 1-methansulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -benzamid
2 (E-2 (4 (4-Benzylpiperazin-l-ylmethyl)phenyl) -1-ethenyl) -N(3 (S) -
1-methansulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -benzamid
N(3 (S) -4-Phenyl-l-methansulfonamido-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2- phenyl-1-ethenyl) -benzamid 2 (E-2 (3,4-Dimethoxyphenyl)-l-ethenyl)-N(3 (S) -4-phenyl-l-methan- sulfonamido-b tan-2-on-3-yl) -benzamid
2 (E-2 (2-Naphthyl) -1-ethenyl) -N(3 (S) -4-phenyl-l-methansulfonamido- butan-2-on-3-yl) -benzamid
2 (E-2 (4 (N,N-Dimethylaminomethyl)phenyl)-l-ethenyl)-N(3 (S)-4- phenyl-1-methansulfonamido-butan-2-on-3-yl) -benzamid
2 (E-2 (4 (N,N-Diethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N(3 (S) -4- phenyl-1-methansulfonamido-butan-2-on-3-yl) -benzamid
N(3 (S)-4-Phenyl-l-methansulfonamido-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4- (pyrrolidin-1-ylmethyl) -phenyl) -1-ethenyl) -benzamid 2 (E-2 (4 (Piperidin-1-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N(3 (S) -4-phenyl-
1-methansulfonamido-butan-2-on-3-yl) -benzamid
2 (E-2 (4 ( (4-Methylpiperazin-l-yl)methyl)phenyl) -1-ethenyl) -N(3 (S)-
4-phenyl-1-methansulfon-amido-butan-2-on-3-yl) -benzamid
2 (E-2 (4 (N,N-Benzyl-methylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N(3 (S) -4- phenyl-l-methansulfon-amido-butan-2-on-3-yl) -benzamid
2 (E-2 (4 (4-Ethylpiperazin-l-ylmethyl) phenyl ) -1-ethenyl) -N(3 (S)-4- phenyl-1-methansulfon-amido-butan-2-on-3-yl) -benzamid
2 (E-2 (4 (4-Benzylpiperazin-l-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) -N(3 (S) -
4-phenyl-1-methansulfon-amido-b tan-2-on-3-yl) -benzamid N(3 (S) -4-Phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4- pyridyl) -1-ethenyl) -benzamid
27 N ( 3 ( S) -l-Phenylsulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 ( 4-pyridyl ) -
1-ethenyl) -benzamid
N(3 (S) -l-Methansulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4-pyridyl) -
1-ethenyl) -benzamid N(3 (S)-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (4-pyridyl) -1-ethenyl) - benzamid
N(3 (S) -Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (4-pyridyl) -1-ethenyl) - benzamid
N(3 (S) -l-Methansulfonamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4- pyridyl) -1-ethenyl) -benzamid
N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4-pyridyl) -
1-ethenyl) -benzamid
N(3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4-pyridyl) -1
-ethenyl) -benzamid N(3 (S) -l-Methansulfonamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (2- pyridyl) -1-ethenyl) -benzamid
N(3 (S) -4-Phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (2- pyridyl) -1-ethenyl) -benzamid
N(3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (2-pyridyl) -1- ethenyl) -benzamid
N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (2-pyridyl) -1- ethenyl) -benzamid
N(3 (S)-l-Phenylsulfonamido-heptan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (2-pyridyl) -1- ethenyl) -benzamid N(3 (S)-l-Methansulfonamido-heptan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (2-pyridyl) -1- ethenyl) -benzamid
N(3 (S) -l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (2-pyridyl) -1-ethenyl) - benzamid
N(3 (S) -l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (2-pyridyl) -1-ethenyl) - benzamid
N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-2 (E-2-phenyl-l-ethenyl) -benzamid
N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (3, 4-dimethoxyphenyl) -1- ethenyl) -benzamid
N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (2-naphthyl) -1-ethenyl) - benzamid
N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (N,N-dimethylaminomethyl) ■ phenyl) -1-ethenyl) -benzamid
N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (N,N-diethylaminomethyl) - phenyl) -1-ethenyl) -benzamid N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (4 (pyrrolidin-1-ylmethyl) - phenyl) -1-ethenyl) -benzamid
N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (4 (piperidin-1-ylmethyl) - phenyl) -1-ethenyl) -benzamid
N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 ( (4-methylpiperazin-l-yl) ethyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamid
N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (N,N-benzyl-methylamino- methyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamid
28 N ( l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl ) -2 (E-2 ( 4 ( 4-Ethylpiperazin-l-yl- methyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamid
N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (4 (4-benzylpiperazin-l-yl- methyl) henyl) -1-ethenyl) -benzamid N(l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-2 (E-2-phenyl-l-ethenyl) -benzamid
N(l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (3 , 4-dimethoxyphenyl) -1- ethenyl) -benzamid
N(l-Acetamiάo-heptan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (2-naphthyl) -1-ethenyl) - benzamid N(l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (N,N-dimethylaminomethyl) - phenyl) -1-ethenyl) -benzamid
N(l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (4 (N,N-diethylaminomethyl) - phenyl) -1-ethenyl) -benzamid
N(l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (4 (pyrrolidin-1-ylmethyl) - phenyl) -1-ethenyl) -benzamid
N(l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (piperidin-1-ylmethyl) - phenyl) -1-ethenyl) -benzamid
N(l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 ( (4-methylpiperazin-l-yl) - methyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamid N(l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (N,N-benzyl-methylamino- methyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamid
N(l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (4-ethylpiperazin-l-yl- methyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamid
N(l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 ( (4-benzylpiperazin-l-yl- methyl) henyl) -1-ethenyl) -benzamid
N(l-Benzamido-hexan-2-on-3-yl) -2 (E-2-phenyl-l-ethenyl) -benzamid
N(l-Benzamido-hexan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (3, 4-dimethoxyphenyl) -1- ethenyl) -benzamid
N(l-Benzamido-hexan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (2-naphthyl) -1-ethenyl)- benzamid
N(l-Benzamido-hexan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (N,N-dimethylaminomethyl) - phenyl) -1-ethenyl) -benzamid
N(l-Benzamido-hexan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (N,N-diethylaminomethyl) - phenyl) -1-ethenyl) -benzamid N(l-Benzamido-hexan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (pyrrolidin-1-ylmethyl) - phenyl) -1-ethenyl) -benzamid
N(l-Benzamido-hexan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (piperidin-1-ylmethyl) - phenyl) -1-ethenyl) -benzamid
N(l-Benzamido-hexan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 ( (4-methylpiperazin-l-yl) - methyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamid
N(l-Benzamido-hexan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (N, N-benzyl-methylamino- methyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamid
N(l-Benzamido-hexan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (4-ethylpiperazin-l-yl- methyl)phenyl) -1-ethenyl) -benzamid N(l-Benzamido-hexan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (4-benzylpiperazin-l-yl- methyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamid
29 N(3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2-phenyl-l- ethenyl) -benzamid
N(3 (S) -l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (3 , 4-dimethoxyphenyl) - 1-ethenyl) -benzamid N(3 (S)-l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (2-naphthyl) - 1-ethenyl) -benzamid
N( (3S)-l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (4 (N,N-di- methylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamid N(3 (S)-l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (N,N-di- ethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamid
N(3 (S)-l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (4 (pyrrolidin- 1-ylmethyl) -phenyl) -1-ethenyl) -benzamid
N(3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (piperidin- 1-ylmethyl) henyl) -1-ethenyl) -benzamid N(3 (S)-l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 ( (4-methyl- piperazin-1-yl) methyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamid N(3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (N,N-benzyl- methylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamid N(3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (4 (4-ethyl- piperazin-1-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamid
N(3 (S)-l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (4 (4-benzyl- piperazin-1-ylmethyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamid
N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2-phenyl-l- ethenyl) -benzamid N(3 (S) -l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (3 , 4-dimethoxyphenyl) -
1-ethenyl) -benzamid
N(3 (S)-l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (2-naphthyl) -
1-ethenyl) -benzamid
N( (3S)-l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (4 (N,N-di- methylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamid
N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (N,N-di- ethylaminomethyl) phenyl) -1-ethenyl) -benzamid
N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (4 (pyrrolidin-
1-ylmethyl) -phenyl) -1-ethenyl) -benzamid N(3 (S)-l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (4 (piperidin-
1-ylmethyl)phenyl) -l~ethenyl) -benzamid
N(3 (S)-l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 ( (4-methyl- piperazin-l-yl)methyl) -phenyl) -1-ethenyl) -benzamid
N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (N,N-benzyl- methylaminomethyl) -phenyl) -1-ethenyl) -benzamid
N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl)-2 (E-2 (4 (4-ethyl- piperazin-l-ylmethyl)phenyl) -1-ethenyl) -benzamid
N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (4-benzyl- piperazin-1-ylmethyl) -phenyl) -1-ethenyl) -benzamid N(3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl)-4 (naphth-2-yl- ethoxy) -benzamid
N(l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-ylmethoxy) -benzamid
30 N (3 ( S) -l-Methansulfonylamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl ) -4 (naphth-
2-ylmethoxy) -benzamid
N(l-Methansulfonylamido-heptan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-ylmethoxy) - benzamid 4 (Naphth-2-ylmethoxy)-N(3 (S) -l-phenylsulfonylamido-4-phenyl- butan-2-on-3-yl) -benzamid
4 (Naphth-2-ylmethoxy)-N(l-phenylsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl) - benzamid
N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-yl- methoxy) -benzamid
N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-ylmethoxy) -benzamid
N(3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-ylmethyl- mercapto) -benzamid
N(l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-ylmethylmercapto) - benzamid
N(3 (S) -l-Methansulfonylamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -
4 (naphth-2-ylmethylmercapto) -benzamid
N(l-Methansulfonylamido-heptan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-ylmethyl- mercapto) -benzamid 4 (Naphth-2-ylmethylmercapto) -N (3 (S) -1-phenylsulfonylamido-4- phenyl-butan-2-on-3-yl) -benzamid
4 (Naphth-2-ylmethylmercapto) -N (l-phenylsulf onylamido-heptan-2- on-3-yl) -benzamid
N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) - (naphth-2-ylmethyl- mercapto) -benzamid
N (l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-ylmethylmercapto) - benzamid
N (3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2-phenoxy-benzamid
N (l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -2-phenoxy-benzamid N(3 (S) -l-Methansulfonylamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2-phenoxy- benzamid
N(l-Methansulfonylamido-heptan-2-on-3-yl) -2-phenoxy-benzamid
2-Phenoxy-N (3 (S) -1-phenylsul onylamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) - benzamid 2-Phenoxy-N(l-phenylsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl) -benzamid
N (3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2-phenoxy-benzamid
N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -2-phenoxy-benzamid
N(3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-ylamido) - benzamid N (l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-ylamido) -benzamid
N(3 (S) -l-Methansulfonylamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -4 (naphth-
2-ylamido) -benzamid
N(l-Methansulfonylamido-heptan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-ylamido) - benzamid 4 (Naphth-2-ylamido) -N(3 (S) -1-phenylsulfonylamido-4-phenyl-butan-
2-on-3-yl) -benzamid
31 4 (Naphth-2-ylamido) -N(l-phenylsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl) - benzamid
N (3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-ylamido) - benzamid N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-ylamido) -benzamid
N (3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-ylsulfonamido) -benzamid
N (l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) - (naphth-2-ylsulfonamido) -benzamid N(3 (S) -l-Methansulfonylamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -4 (naphth- 2-ylsulfonamido) -benzamid
N(l-Methansulfonylamido-heptan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-ylsulfonamido) -benzamid 4 (Naphth-2-ylsulfonamido) -N(3 (S) -1-phenylsulfonylamido-4-phenyl- butan-2-on-3-yl) -benzamid
4 (Naphth-2-ylsulfonamido) - (1-phenylsulfonylamido-heptan-2-on- 3-yl) -benzamid
N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-ylsulfonamido) -benzamid N (l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -4 (naphth-2-ylsulfonamido) -benzamid
N (3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -3 (naphth-2-ylsulfonamido) -benzamid N (l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -3 (naphth-2-ylsulfonamido) -benz- amid
N(l-Methansulfonylamido-heptan-2-on-3-yl) -3 (naphth-2-ylsulfonamido) -benzamid
3 (Naphth-2-ylsulfonamido) -N(l-phenylsulfonylamido-heptan-2-on- 3-yl) -benzamid N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -3 (naphth-2-ylsulfonamido) -benzamid (3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -3-phenylsulfonamido- benzamid N (l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -3-phenylsulfonamido-benzamid N(3 (S) -l-Methansulfonylamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -4-phenyl- sulfonamido-benzamid
N(l-Methansulfonylamido-heptan-2-on-3-yl) -3-phenylsulfonamido- benzamid 3-Phenylsulfonamido-N(3 (S) -1-phenylsulfonylamido-4-phenyl-butan- 2-on-3-yl) -benzamid
3-Phenylsulfonamido-N(l-phenylsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl) - benzamid (3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -3-phenylsulfonamido- benzamid N(l-Benzamido~heptan-2-on-3-yl) -3-phenylsulfonamido-benzamid N(3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2-phenyl-benzamid N(l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -2-phenyl-benzamid
32 N ( 3 ( S) -l-Methansulfonylamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl ) -2-phenyl- benzamid
N(l-Methansulfonylamido-heptan-2-on-3-yl) -2-phenyl-benzamid
2-Phenyl-N(3 (S) -1-phenylsulfonylamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) - benzamid
2-Phenyl-N(l-phenylsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl) -benzamid
N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2-phenyl-benzamid
N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -2-phenyl-benzamid
2- (4 (N,N-Dimethylaminomethyl) -phenyl) -N(3 (S) -1-phenylsulfonyl- amido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -benzamid
2- (4 (N,N-Diethylaminomethyl) -phenyl) -N(3 (S) -1-phenylsulfonyl- amido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -benzamid
N(3 (S) -l-Phenylsulfonylamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2- (4- pyrrolidin-1-ylmethyl) -phenyl) - benzamid N(3 (S)-l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl)-3 (chinolin-8-yl- sulfonamido) -benzamid
N(l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -3 (chinolin-8-ylsulfonamido) - benzamid
3 (Chinolin-8-ylsulfonamido) -N(3 (S) -1-methansulfonylamido-4- phenyl-butan-2-on-3-yl) - benzamid
3 (Chinolin-8-ylsulfonamido) -N(l-methansulfonylamido-heptan-2-on-
3-yl) -benzamid
3 (Chinolin-8-yllsulfonamido) -N(3 (S) -1-phenylsulfonylamido-4- phenyl-butan-2-on-3-yl) -benzamid 3 (Chinolin-8-ylsulfonamido) -N (1-phenylsulfonylamido-heptan-2-on-
3-yl) -benzamid
N (3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -3 (chinolin-8-yl- sulfonamido) -benzamid
N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -3-phenylsulfonamido-benzamid 2- (4- (N,N-Dimethylaminomethyl)phenoxy-N(3 (S) -1-phenylsulfonyl- amido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -benzamid
2- (4- (N, N-Dimethylaminomethyl)phenoxy-N(l-phenylsulfonylamido- heptan-2-on-3-yl) -benzamid
2- (4- (N,N-Diethylaminomethyl)phenoxy-N (3 (S) -1-phenylsulfonyl- amido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -benzamid
2- (4- (N,N-Diethylaminomethyl)phenoxy-N (1-phenylsulfonylamido- heptan-2-on-3-yl) -benzamid
N(3 (S)-l-Phenylsulfonylamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl)-2 (4- pyrrolidin-l-ylmethyl)phenoxy-benzamid N(l-phenylsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl) -2- (4-pyrroidin-l-yl) - phenoxy-benzamid
N(4-Cyclohexyl-l-phenylsulfonamido-bu- tan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (N,N-dimethylaminomethyl) -phenyl) -1- ethenyl) -benzamid N(4-Cyclohexyl-l-phenylsulfonamido-bu- tan-2-on-3-yl) -2 (E-2 (4 (N,N-diethylaminomethyl) -phenyl) -1- ethenyl) -benzamid
33 N (3 ( S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl ) -2 (E-naphtho-2 -yl-
1-ethenyl) -benzamid
N(l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-2 (E-naphtho-2-yl-l-ethenyl) - benzamid N(3 (S) -l-Methansulfonylamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E- naphtho-2-yl-l-ethenyl) -benzamid
N(l-Methansulfonylamido-heptan-2-on-3-yl)-2 (E-naphtho-2-yl-l- ethenyl) -benzamid
2 (E-Naphtho-2-yl-l-ethenyl) -N(3 (S) -1-phenylsulfonylamido-4- phenyl-butan-2-on-3-yl) -benzamid
2 (E-Naphtho-2-yl-l-ethenyl) -N(l-phenylsulfonylamido-heptan-2-on-
3-yl) -benzamid
N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -2 (E-naphtho-2-yl-
1-ethenyl) -benzamid N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -2 (E-naphtho-2-yl-l-ethenyl) - benzamid
2 (E-2-Benzoyl-l-ethenyl) -N(3 (S) -1-phenylsulfonylamido-4-phenyl- butan-2-on-3-yl) -benzamid
N(3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -6-methyl-4 (naphth- 2-ylamido) -benzamid
N(l-Acetamido-heptan-2-on-3-yl) -6-methyl-4 (naphth-2-ylamido) - benzamid
N(3 (S) -l-Methansulfonylamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -6-methyl-
4 (naphth-2-ylamido) -benzamid N(l-Methansulfonylamido-heptan-2-on-3-yl) -6-methyl-4 (naphth-2- ylamido) -benzamid
6-Methyl-4 (naphth-2-ylamido) -N(3 (S) -1-phenylsulfonylamido-4- phenyl-butan-2-on-3-yl) -benzamid
6-Methyl-4 (naphth-2-ylamido) -N (1-phenylsulfonylamido-heptan-2-on- 3-yl) -benzamid
N(3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -6-methyl- (naphth-2- ylamido) -benzamid
N(l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -6-methyl-4 (naphth-2-ylamido) - benzamid 3 (N(3 (S)-4-Phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-on-3-yl)-4- carbamoyl-phenyl) -naphtho [c] pyrimidion
3 (N- (3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -4-carbamoyl- phenyl) -naphtho [c] pyrimidion
3 (N- (3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -4-carbamoyl- phenyl) -naphtho [c] pyrimidion
3 (N(3 (S) -l-Methansulfonamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -4- carbamoylphenyl) -naphtho [c] pyrimidion
3 (N(l-Phenylsulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -4-carbamoylphenyl) - naphtho [c] pyrimidion 3 (N- (l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -4-carbamoylphenyl) -naphtho- [c] pyrimidion
34 3 (N- (l-Acetamido-4-phenyl-heptan-2-on-3-yl ) -4-carbamoylphenyl ) - naphtho [c] pyrimidion
3 (N ( 1-Methansulf onamido-heptan-2-on-3-yl ) -4-carbamoylphenyl) - naphtho [c] pyrimidion 2 (N ( 3 ( S) -4-Phenyl-l-phenylsulf onamido-butan-2-on-3-yl) -4- carbamoylphenyl) -benzo [c] phthalimid
2 (N- (3 (S ) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl ) -4-carbamoyl- phenyl) -benzo [c] phthalimid
2 (N- (3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -4-carbamoyl- phenyl) -benzo [c] phthalimid
2 (N(3 (S) -l-Methansulfonamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -4- carbamoylphenyl) -benzo [c] phthalimid
2 (N(l-Phenylsulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -4-carbamoylphenyl) - benzo [c] phthalimid 2 (N- (l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -4-carbamoylphenyl) - benzo [c] phthalimid
2 (N- (l-Acetamido-4-phenyl-heptan-2-on-3-yl) -4-carbamoylphenyl) - benzo [c] phthalimid
2 (N (1-Methansulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -4-carbamoylphenyl) - benzo [c] phthalimid
2 (N(3 (S)-4-Phenyl-l-phenylsulfonamido-butan-2-on-3-yl)-3- carbamoy1-6-methyl-phenyl) -benzo [c] phthalimid
2 (N- (3 (S) -l-Benzamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -3-carba- moyl-6-methyl-phenyl) -benzo [c] phthalimid 2 (N- (3 (S) -l-Acetamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -3-carba- moyl-6-methyl-phenyl) -benzo [c] phthalimid
2 (N(3 (S)-l-Methansulfonamido-4-phenyl-butan-2-on-3-yl) -3- carbamoyl-6-methyl-phenyl) -benzo [c] phthalimid
2 ( (1-Phenylsulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -3-carbamoyl-6-methyl- phenyl) -benzo [c] phthalimid
2 (N- (l-Benzamido-heptan-2-on-3-yl) -3-carbamoyl-methyl-phenyl) - benzo [c] phthalimid
2 (N- (l-Acetamido-4-phenyl-heptan-2-on-3-yl) -3-carbamoyl-6-methyl- phenyl) -benzo [c] phthalimid 2 (N (1-Methansulfonamido-heptan-2-on-3-yl) -3-carbamoyl-6-methyl- phenyl ) -benzo [c] phthalimid
35

Claims

Patentansprüche
1. Benzamide der allgemeinen Formel I
R1
(I)
und ihre tautomeren Formen, möglichen enantiomeren und diastereomeren Formen, E- und Z-Formen, sowie mögliche physiologisch verträgliche Salze, worin die Variablen folgende Bedeutung haben:
R1 -Cι-C6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, wobei eines der C-Atome in dieser Kette mit einem Phenyl-Ring, Cyclohexyl-Ring, Indolyl-Ring und einer SCH3-Gruppe substituiert sein kann und der Phenyl-Ring. seinerseits noch mit mit maximal zwei Resten R4 substituiert ist, wobei R4 Wasserstoff, Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, -0-Cι-C4-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-Cι-C-Alkyl, NHCO-C!-C4-Alkyl , und
R2 NR5CO-R6 und NHR5S02-R6 sein kann und
R3 Chlor, Brom, Fluor, Cι-C6-Alkyl, NHCO-Cι-C4-Alkyl, NHS02-Cι-C4-Alkyl, N02, -0-C -C4-Alkyl, CN, COOH, CONH2 ,
COO-C!-C4-Alkyl, S02-Cι-C4-Alkyl, -S02Ph, S02NH-Cι-C4- Alkyl, Jod, S02NH und NH bedeutet, und
A aromatische Ringe und heteroaromatische Ringe wie Naphthyl, Chinolyl, Chinoxyl, Benzimidazolyl, Benzo - thienyl, Chinazolyl, Phenyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyridyl,
Pyrimidyl und Pyridazyl bedeuten kann, wobei die Ringe noch mit mit R9 und bis zu 2 Resten R8 substituiert sein können, und
B eine Bindung, -(CH2)m-, - (CH2)m-0- (CH2) 0- ,
-(CH2)0-S-(CH2)m-,
-(CH2)o-S0-(CH2)m-, -(CH2)o-S02-(CH2)m-, -CH=CH-, -C≡C-,
-CO-CH=CH-, -(CH2)o-C0-(CH2)m-, -(CH2)m-NHC0-(CH2)o-,
-(CH2)m- C0NH-(CH2)o-,
36 - (CH2 ) m -NHS02- (CH2 ) o- , -NH~C0-CH=CH- - (CH2 ) m- S02NH- (CH2 ) o- ,
A-B zusammen auch
R5 Wasserstoff und Cχ-C -Alkyl und
R6 Wasserstoff, Phenyl, Naphthyl, Cι-C6-Alkyl, geradlinig oder verzweigt, bedeutet, wobei ein C-Atom in der Kette mit einem Phenylring substituiert sein kann, der selbst noch mit einem oder zwei Resten R4 substituiert sein kann, und
R8 Wasserstoff, Cι-C-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, -0-C1-C4-Al yl, OH, Cl , F, Br, J, CF3, N02, NH2 , CN,
COOH, COO-Cι-C4-Alkyl, -NHCO-Cι-C4-Alkyl, Phenyl, NHCO- Phenyl, -NHS02-Cι-C4-Alkyl, -NHS02-Phenyl , -S02-Cj.-C- Alkyl, Pyridin und S02-Phenyl bedeuten kann
R9 Wasserstoff, -CHR14- (CH2)p-R12 , wobei R12 Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin, Hexahydroazepin, Homopiperazin CH^)I.2
-NR10R13 und -N N—Rio
und R10 -Ci-Cβ-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, und der noch einen Phenyl-Ring tragen kann, der seinerseits mit mit maximal zwei Resten R11 substituiert ist, wobei R11 Wasserstoff, Cι-C -Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, -0-Cι-C-Alkyl, OH, Cl, F, Br, J, CF3, N02, NH , CN, COOH, COO-C-C4-Alkyl, NHCO-Cι-C4-Alkyl, -NHS02-Cι-C4-Alkyl und -S02-Cι-C4-Alkyl bedeutet; und
R13 Wasserstoff und Cι-C6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, bedeutet und
37 n,p unabhängig voneinander eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, und
m,o unabhängig voneinander eine Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeutet.
2. Benzamide der Formel I gemäß dem Anspruch 1, wobei
A Phenyl und Naphthyl bedeutet, die noch mit R9 substituiert sein können, und
B -S0NH-, -CH=CH-, eine Bindung, und -C≡≡C- bedeutet und
R1 Ethyl, Propyl, Butyl und Benzyl
R2 NH-S02-R6 bedeutet und
R3 Wasserstoff und COOH bedeutet und
R6 Cι-C4-Alkyl, verzweigt und unverzweigt, und Phenyl bedeutet und
R9 Wasserstoff, -CHR14-R12, wobei R12 Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin,
-NR10R13 und —N N— io
und R10 -Ci-Cε-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, und
R13 Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt,
R14 Wasserstoff, Methyl, Ethyl bedeuten kann.
3. Benzamide der Formel I gemäß dem Anspruch 1, wobei
A Phenyl und Naphthyl bedeutet, die noch mit R9 substituiert sein können, und
B -S02NH-, -CH=CH-, eine Bindung, und -C≡C- bedeutet und
R1 Ethyl, Propyl, Butyl und Benzyl
R2 NH-CO-R6 bedeutet und
R3 Wasserstoff und COOH bedeutet und
38 R6 Cι-C4-Alkyl, verzweigt und unverzweigt, und Phenyl bedeutet.
R9 Wasserstoff, -CHR14-R12 , wobei R12 Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin,
/ — \
-NR10R13 und — N N— Rio
und R10 -Ci-Ce-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, und
R13 C1-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt,
R14 Wasserstoff, Methyl, Ethyl bedeuten kann.
4. Benzamide der Formel I gemäß dem Anspruch 1, wobei
A Phenyl bedeutet, der noch mit R9 substituiert sein kann, und
B -CH-CH-, bedeutet und der Rest B in ortho-Stellung zum Benzamid der allgemeinen Formel I steht, und
R1 Butyl und Benzyl
R2 NH-S02-R6 bedeutet und
R3 Wasserstoff bedeutet und
R6 Cι~C4-Alkyl, verzweigt und unverzweigt, und Phenyl bedeu - tet und
R9 Wasserstoff, -(CH2)-R12 , wobei R12 Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin,
-NR10R13 und —N N—Rio
\ / und R10 -Ci-Cε-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, und
R13 Cι-C -Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, bedeuten kann.
5. Verwendung von Benzamiden der Formel I gemäß dem Anspruch 1-4 zur Behandlung von Krankheiten.
6. Verwendung von Benzamiden der Formel I gemäß dem Anspruch 1-4 als Inhibitoren von Cysteinproteasen.
39
7. Verwendung nach Anspruch 7 als Inhibitoren von Cystein- proteasen wie Calpaine und Cathepsine, insbesondere Calpaine I und II und Cathepsine B und L.
5 8. Verwendung von Benzamiden der Formel I gemäß dem Anspruch 1-4 zur Herstellung als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten, bei denen erhöhte Calpain-Aktivitäten auftreten.
9. Verwendung von Benzamiden der Formel I gemäß dem Anspruch 1-4 10 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten und neuronalen Schädigungen.
10. Verwendung nach Anspruch 9 zur Behandlung von solchen neurodegenerativen Krankheiten und neuronalen Schädigungen, die
15 durch Ischämie, Trauma oder Massenblutungen ausgelöst werden.
11. Verwendung nach Anspruch 9 zur Behandlung von Hirnschlag und Schädel-Hirntrauma .
20 12. Verwendung nach Anspruch 9 zur Behandlung von Alzheimerschen Krankheit und der Huntington-Krankheit.
13. Verwendung nach Anspruch 9 zur Behandlung von Epilepsien.
25 14. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß dem
Anspruch 1-4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schädigungen des Herzens nach cardialen Ischämien und von Schäden durch Reperfusion nach Gefäßverschlüssen.
30 15. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß dem
Anspruch 1-4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schädigungen der Nieren nach renalen Ischämien.
16. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß dem 35 Anspruch 1-4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Schädigungen, die durch Proliferation der glatten Muskelzellen entstehen und Behandlung von Restenosis der Blutbahnen nach Angioplastie.
40 17. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß dem
Anspruch 1-4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung cerebraler Vasospasmen und coronarer Vasospasmen.
18. Verwendung von Benzamiden der Formel I gemäß dem Anspruch 1-4 45 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Tumoren und deren Metastasierung.
40
19. Verwendung von Benzamiden der Formel I gemäß dem Anspruch 1-4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen erhöhte Interleukin-1-Spiegel auftreten.
20. Verwendung von Benzamiden gemäß Anspruch 1-4 zur Behandlung von immunologischen Krankheiten wie Entzündungen und rheumatische Erkrankungen.
21. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen, parenteralen und intraperitonalen Anwendung, enthaltend pro Einzeldosis, neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen, mindestens eines Benzamides I gemäß Anspruch 1-4.
41
EP99920704A 1998-04-20 1999-04-19 Substituierte benzamide,deren herstellung und anwendung als inhibitoren von cystein-proteasen Withdrawn EP1073632A1 (de)

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