KR20010042837A - 치환된 벤즈아미드, 이의 제조 방법 및 시스테인프로테아제 억제제로서의 용도 - Google Patents

치환된 벤즈아미드, 이의 제조 방법 및 시스테인프로테아제 억제제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 벤즈아미드 및 그 토토머 형태, 가능한 에난티오머 및 디아스테레오머 형태, E 및 Z 형태, 및 가능한 생리학적으로 내성이 있는 염에 관한 것이다.
＜화학식 I＞
상기 식에서 R1, R2, R3, A 및 B는 청구항 1에 정의된 의미를 갖는다.
본 발명은 또한 시스테인 프로테아제의 억제제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

치환된 벤즈아미드, 이의 제조 방법 및 시스테인 프로테아제 억제제로서의 용도 {Substituted Benzamides, Their Production And Their Use As Cysteine Protease Inhibitors}
본 발명은 신규한 벤즈아미드에 관한 것으로서, 이것은 효소 특히 칼파인(= 칼슘 의존성 시스테인 프로테아제) 및 그 동위 효소 및 카텝신 예를 들어 B 및 L과 같은 시스테인 프로테아제의 억제제이다.
칼파인은 시스테인 프로테아제 그룹에서 선택된 세포내 단백질 분해 효소이며, 많은 세포에서 발견된다. 칼파인은 칼슘 농도가 증가함으로써 활성화되며, 칼파인 I 또는 μ-칼파인 및 칼파인 II 또는 m-칼파인으로 구분하는데, 칼파인 I 또는 μ-칼파인은 μ-몰농도의 칼슘 이온에 의해 활성화되고, 칼파인 II 또는 m-칼파인은 m-몰농도의 칼슘 이온에 의해 활성화된다(존슨(P. Johnson)의 문헌 [Int. J. Biochem. 1990, 22(8), 811-22]). 추가의 칼파인 동위 효소도 존재한다고 주장되었다(스즈키(K. Suzuki) 등의 문헌 [Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1995, 367(9), 523-9]).
칼파인이 여러 가지 생리적 과정에서 중요한 역할을 한다고 추측하고 있다. 여기에는 단백질 키나제 C와 같은 조절 단백질, MAP 2 및 스펙트린과 같은 세포 골격 단백질, 근육 단백질, 류마티스성 관절염에서 단백질 분해, 혈소판 활성화에서의 단백질, 신경펩티드 대사, 유사 분열에서의 단백질의 분해 및 기타 바렛(M.J. Barrett) 등의 문헌 [Life Sci. 1991, 48, 1659-69] 및 왕(K.K. Wang) 등의 문헌 [Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412-9]에 기재된 것들이 포함된다.
높은 칼파인 수준이 여러 가지 병태 생리적 과정에서 측정되었다. 예를 들면, 심장의 국소 빈혈(예를 들면, 심근경색), 신장이나 중추 신경계의 국소 빈혈(예를 들면, 발작), 염증, 근육 이영양증, 눈의 백내장, 중추 신경계의 손상(예를 들면, 외상), 알츠하이머병 등이 있다(왕(K.K. Wang)의 상기 문헌 참조). 이러한 질환들과 세포내 칼슘 수준이 높게 지속되는 것 사이에 관계가 있는 것으로 추측하고 있다. 이 경우 칼슘 의존성 과정이 과활성화되고, 이어서 더이상 생리적 제어를 받지 못하게 된다. 따라서, 칼파인의 과활성화도 병태 생리적 과정을 유발할 수 있다.
그러므로, 칼파인 효소의 억제제가 이러한 질환들을 치료하는데 유용할 수 있다고 주장되었다. 여러 가지 연구에서 이것이 확인되었다. 이를테면, 홍승철(Seung-Chyul Hong) 등의 문헌 [Stroke 1994, 25(3), 663-9] 및 바투스(R.T. Bartus) 등의 문헌 [Neurological Res. 1995, 17, 249-58]에서는 급성 신경 변성 질환 또는 발작 후에 일어나는 것과 같은 국소 빈혈에서 칼파인 억제제의 신경 방어 효과를 보여주었다. 또한, 칼파인 억제제는 기억 부족 및 실험적 뇌손상 후에 일어나는 신경 운동 장애의 회복을 향상시켰다(사아트만(K.E. Saatman) 등의 문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 3428-3433]). 에델슈타인(C.L. Edelstein) 등의 문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 7662-6]에서는 저산소증으로 손상된 신장에 대한 칼파인 억제제의 방어 효과를 발견하였다. 요시다(Yoshida, Ken Ischi) 등의 문헌 [Jap. Circ. J. 1995, 59(1), 40-8]에서는 국소 빈혈 또는 재관류에 의해 생기는 심장 손상 후에 칼파인 억제제가 주는 유익한 효과를 보여줄 수 있었다. β-AP4 단백질의 방출이 칼파인 억제제에 의해 억제되기 때문에, 알츠하이머병 치료에 사용할 수 있는 가능성이 제기되었다(히가키(J. Higaki) 등의 문헌 [Neuron, 1995, 14,651-59]). 인터루킨-1α의 방출도 또한 칼파인 억제제에 의해 억제될 수 있다(와타나베(N. Watanabe) 등의 문헌 [Cytokine, 1994, 6(6), 597-601]). 추가로 칼파인 억제제가 종양 세포에 세포 독성 효과를 갖는다는 것이 발견되었다(시바(E. Shiba) 등의 문헌 [20th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai Jp, 1994, 25 to 28 Sept., Intl. J. Oncol. 5 (Suppl.), 1994, 381]). 칼파인 억제제의 추가 사용 가능성이 왕(K.K. Wang)의 문헌 [Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412-8]에 상술되어 있다.
칼파인 억제제는 이미 문헌에 기술되었다. 하지만, 이들은 주로 펩티드 억제제이다. 그러나, 칼파인과 같은 시스테인 프로테아제의 다수의 공지된 가역 억제제는 펩티드 알데히드, 특히 디펩티드 및 트리펩티드 알데히드, 예를 들면 Z-Val-Phe-H(MDL 28170)이다(메디(S. Mehdi)의 문헌 [Trends in Biol. Sci. 1991, 16, 150-3]). 생리적 조건 하에서, 펩티드 알데히드는 반응성이 크기 때문에 불안정한 경우가 종종 있고, 빠르게 대사되며, 독성 효과를 일으킬 수 있는 비특이적 반응이 일어나기 쉽다는 단점이 있다(페렌츠(J.A. Fehrentz) 및 카스트로(B. Castro)의 문헌 [Synthesis, 1983, 676-78]).
펩티드 케톤 유도체도 또한 시스테인 프로테아제, 특히 칼파인의 억제제이다. 예를 들면, CF3와 같이 전자를 끄는 기에 의해 케톤기가 활성화되는 케톤 유도체는 세린 프로테아제의 억제제로 알려져 있다. 시스테인 프로테아제의 경우, CF3또는 유사 기에 의해 활성화된 케톤이 있는 유도체는 활성이 거의 없거나 전혀 없다(안겔라스트로(M.R. Angelastro) 등의 문헌 [J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13]). 현재까지, 한편으로는 α 위치에 있는 이탈기가 비가역 억제를 일으키고, 다른 한편으로는 케톤기가 카르복실산 유도체에 의해 활성화되는 케톤 유도체만이 효과적인 칼파인 억제제라고 발견되었다(안겔라스트로(M.R. Angelastro) 등의 상기 문헌; WO 92/11850; WO 92/12140; WO 94/00095 및 WO 95/00535 참조). 하지만, 이 억제제들 중 다수는 펩티드로부터 유도된다(자오자오 리(Zhaozhao Li) 등의 문헌 [J. Med. Chem. 1993, 36, 3472-80]; 하벤슨(S.L. Harbenson) 등의 문헌 [J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29] 및 안겔라스트로(M.R. Angelastro) 등의 상기 문헌).
α 위치에 헤테로기를 갖는 케톤 유도체도 칼파인 억제제로서 기술되었다. 이를테면, 이러한 헤테로 원자들이 케톤에 대해 α 위치에 있는 황 유도체(EP 603873 참조) 및 산소 유도체(WO 95/15749 및 돌레(R.E. Dolle) 등의 문헌 [J. Med. Chem. 1995, 38, 220-222])가 공지되어 있다. α 위치에 아미노 또는 아미도기를 갖는 케톤도 또한 공지되어 있지만, 보통은 펩티드에서 유도된 구조체이다. 예를 들면, EP 603873에서는 헤테로 고리가 있는 α-아미노 라디칼을 언급하였다. α-아미드도 또한 여러번 기술되었다: 플린(D.L. Flynn) 등의 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4874-4881]; 나타라잔(S. Natarajan) 등의 문헌 [J. Enzym. Inhib. 1988, 2, 91-97]; 곧프레이(J.D. Godfrey)등의 문헌 [J. Org. Chem. 1986, 51, 3073-3075]; GB 2170200; EP 159156; EP 132304; US 4470973 및 JP 59033260. 거기에 기술된 유도체의 대부분은 아미드 잔기에서 다른 아미노산 유도체로 치환된 것이다. 하지만, 하기 화학식의 아미드도 또한 플린(D.L. Flynn) 등에 의해 기술되었다(상기 문헌 참조).
한편, 벤즈아미드기가 치환체를 가진 유도체는 언급되지 않았다. 게다가, 상기 화합물의 대부분은 안지오텐신 전환 효소의 억제제로 주장되었다.
술폰아미드와 유사하지만 또다시 벤즈아미드 단편에 치환은 없는 화합물이 메이어(R.F. Meyer) 등의 문헌 [J. Med. Chem. 1982, 25, 996-996]에서도 안지오텐신 전환 효소의 억제제로서 기술되었다. 비록 히단토인과 같은 헤테로 고리 또는 산화 반응에 민감한 다른 기들이 R1에 있지만, JP 06035142(CA 121, 267626)에서는 하기 화학식 (I)과 유사한 벤즈아미드 유도체를 사진 재료로서 기술하였다.
하기 화학식 (I)의 신규 화합물은 치환체가 중요한 역할을 하는데, 이 치환체는 벤즈아미드에 위치하고 케톤기에 대해 α 위치에 있으며, 아미도 또는 술폰아미도기가 α 위치에 있다. 이 화합물은 이전에 기술된 바가 없으며 따라서 신규하다.
예를 들어 발작에서와 같은 것의 수많은 치료법에서, 활성 성분은 예를 들어 주입액으로서 정맥내에 투여된다. 이렇게 하려면, 주입액을 만들 수 있도록 물에 적절한 용해도를 갖는 물질(이 경우엔 칼파인 억제제)을 구할 필요가 있다. 하지만, 다수의 기술한 칼파인 억제제들은 물에 대한 용해도가 낮거나 물에 녹지 않으며, 따라서 정맥 투여에 부적절하다는 단점이 있다. 이러한 형태의 활성 성분은 물에 대한 용해도를 부여하기 위한 보조 물질이 있어야만 투여할 수 있다(바투스(R.T. Bartus) 등의 문헌 [J. Cereb. Blood Flow Metab. 1994, 14, 537-544] 참조). 하지만, 이러한 보조 물질들, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜은 종종 부작용이 있거나, 상용할 수 없는 경우도 있다. 따라서 보조 물질 없이 물에 녹는 비펩티드 칼파인 억제제가 상당히 유리할 것이다. 그러한 억제제는 이전에 기술된 것이 거의 없으며, 따라서 특히 유리할 것이다.
벤즈아미드 유도체를 본 발명에서 기술한다. 이 화합물은 신규하며, 놀랍게도 몇몇 유도체들은 휘지 않는 구조 단편들을 포함함으로써 예를 들어 칼파인과 같은 시스테인 프로테아제의 유력한 비펩티드 억제제를 얻을 수 있는 가능성을 보여준다. 게다가, 화학식 (I)의 본원 화합물은 모두 적어도 하나의 지방족 아민 라디칼을 갖고 있으며, 따라서 산과 함께 염을 형성할 수 있다. 이로 인해 물에 대한 용해도가 향상되고 따라서 화합물들이 예를 들어 발작 치료에 필요한 정맥내 투여에 요구되는 프로파일을 나타낸다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 치환된 벤즈아미드 및 그 토토머 형태, 가능한 에난티오머 및 디아스테레오머 형태, E 및 Z 형태, 및 가능한 생리적 내성이 있는 염에 관한 것이다.
상기 식에서 변수들은 하기의 의미를 갖는다:
R1은 분지형 또는 비분지형 -C1-C6-알킬로서, 이 사슬에서 C 원자들 중 하나는 페닐 고리, 시클로헥실 고리, 인돌릴 고리 및 SCH3기로 치환될 수 있고, 페닐 고리는 차례로 최대 두 개의 R4라디칼로 치환될 수 있으며, R4는 수소, 분지형 또는 비분지형 C1-C4-알킬, -O-C1-C4-알킬, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-알킬, NHCO-C1-C4-알킬이고,
R2는 NR5CO-R6및 NHR5SO2-R6이고,
R3는 염소, 브롬, 플루오르, C1-C6-알킬, NHCO-C1-C4-알킬, NHSO2-C1-C4-알킬, NO2, -O-C1-C4-알킬, CN, COOH, CONH2, COO-C1-C4-알킬, SO2-C1-C4-알킬, -SO2Ph, SO2NH-C1-C4-알킬, 요오드, SO2NH2및 NH2이고,
A는 방향족 고리 및 헤테로 방향족 고리, 예를 들면 나프틸, 퀴놀리닐, 퀴녹살릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴나졸릴, 페닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미딜 및 피리다질일 수 있으며, 상기 고리는 R9및 2 이하의 R8라디칼로 치환될 수 있고,
B는 결합, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)o-, -(CH2)o-S-(CH2)m-, -(CH2)o-SO-(CH2)m-, -(CH2)o-SO2-(CH2)m-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-CH=CH-, -(CH2)o-CO-(CH2)m-, -(CH2)m-NHCO-(CH2)o-, -(CH2)m-CONH-(CH2)o-, -(CH2)m-NHSO2-(CH2)o-, -NH-CO-CH=CH-, -(CH2)m-SO2NH-(CH2)o-이고,
또는 A-B는 함께 하기 화학식이고,
R5는 수소 및 C1-C4-알킬이고,
R6는 수소, 페닐, 나프틸, 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬로서, 사슬 안의 C 원자는 페닐 고리로 치환될 수 있으며 페닐 고리 자체도 하나 또는 두 개의 R4라디칼로 치환될 수 있고,
R8은 수소, 분지형 또는 비분지형 C1-C4-알킬, -O-C1-C4-알킬, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-알킬, -NHCO-C1-C4-알킬, 페닐, NHCO-페닐, -NHSO2-C1-C4-알킬, -NHSO2-페닐, -SO2-C1-C4-알킬, 피리딘 및 SO2-페닐이고,
R9는 수소, -CHR14-(CH2)p-R12로서, R12는 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 헥사히드로아제핀, 호모피페라진, -NR10R13및로서, R10은 분지형 또는 비분지형 C1-C6-알킬이고 최대 2 개의 R11라디칼로 치환된 페닐 고리를 가질 수도 있으며, R11은 수소, 분지형 또는 비분지형 C1-C4-알킬, -O-C1-C4-알킬, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-알킬, NHCO-C1-C4-알킬, -NHSO2-C1-C4-알킬 및 -SO2-C1-C4-알킬이고,
R13은 수소 및 분지형 또는 비분지형 C1-C6-알킬이고,
n, p는 서로 독립적으로 수 0, 1 또는 2이고,
m, o는 서로 독립적으로 수 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
상기 화학식 (I)의 바람직한 화합물은,
A는 페닐 및 나프틸로서 각각 R9로 치환될 수 있고,
B는 -SO2NH-, -CH=CH-, 결합 및 -C≡C-이고,
R1은 에틸, 프로필, 부틸 및 벤질이고,
R2는 NH-SO2-R6및 NH-CO-R6이고,
R3는 수소 및 COOH이고,
R6는 분지형 및 비분지형 C1-C4-알킬 및 페닐이고,
R9는 수소, -(CH2)-R12로서, R12는 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, -NR10R13및이며, R10은 분지형 또는 비분지형 C1-C6-알킬이고,
R13은 분지형 또는 비분지형 C1-C6-알킬일 수 있는 것들이다.
상기 화학식 (I)의 특히 바람직한 화합물은,
A는 페닐로서 R9로 치환될 수 있고,
B는 -CH=CH-이며, B 라디칼이 상기 화학식 (I)의 벤즈아미드에 대해 오르토 위치에 있고,
R1은 부틸 및 벤질이고,
R2는 NH-SO2-R6이고,
R3는 수소이고,
R6는 분지형 및 비분지형 C1-C4-알킬 및 페닐이고,
R9는 수소, -(CH2)-R12로서, R12는 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, -NR10R13및이며, R10은 분지형 또는 비분지형 C1-C6-알킬이고,
R13은 분지형 또는 비분지형 C1-C4-알킬이고,
R14는 수소, 메틸, 에틸일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물을 라세미체, 에난티오머적으로 순수한 화합물 또는 디아스테레오머로서 사용할 수 있다. 에난티오머적으로 순수한 화합물이 필요하다면, 예를 들어 광학적으로 활성이 있는 적합한 염기 또는 산을 이용하여 화학식 (I)의 화합물 또는 그 중간체로 고전적인 라세미체 분해를 수행함으로써 얻을 수 있다. 한편, 에난티오머 화합물도 또한 상업적으로 구입할 수 있는 화합물, 예를 들어 페닐알라닌, 트립토판 및 티로신과 같은 광학적으로 활성이 있는 아미노산을 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 메조머 또는 토토머인 화합물에 관한 것으로서, 예를 들면 화학식 (I)에서 케톤기가 엔올 토토머 형태인 화합물에 관한 것이다.
추가로 본 발명은 생리적으로 내성이 있는 화합물 (I)의 염에 관한 것으로서, 이는 화합물 (I)을 적합한 산 또는 염기와 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 적당한 산 및 염기는 예를 들면 문헌 [Fortschritte der Arzneimittelforschung, 1966, Birkhaeuser Verlag, Vol. 10, pp. 224-285]에 기재되어 있다. 여기에는 예를 들면, 염산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 인산, 메탄술폰산, 아세트산, 포름산, 말레산, 푸마르산 등과 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨 및 트리스가 포함된다.
화학식 (I)의 신규한 화합물은 이후에 기술하는 여러 가지 방법으로 제조할 수 있다(하기 반응식 (1) 참조).
벤조산(II)은, 적절한 경우, 수용액 또는 물/용매 혼합물(예를 들면, 물/알코올 또는 물/테트라히드로푸란)에서 실온 또는 용매의 비점 이하의 승온 상태에서 단순히 유사 에스테르로부터 산(예를 들면, 염산) 또는 염기(예를 들면, 수산화리튬 또는 수산화나트륨)로 가수분해하여 얻으며, 이 벤조산(II)을 적합한 아미노알코올(III)과 반응시켜 벤즈아미드(IV)를 생성한다. 이는 통상적인 펩티드 결합 방법의 사용을 필요로 하며, 이는 라록(C.R. Larock)의 문헌 [Comprehensive Organic Transformation, VCH Publisher, 1989, 972쪽 이하] 또는 호우벤-베일(Houben-Weyl)의 문헌 [Methoden der organischen Chemie, 4th edition, E5, Chapter V]에 자세히 설명되어 있다. 산기 COOH가 COL기로 전환된, (II)의 "활성화된" 산 유도체를 사용하는 것이 바람직하다. L은 예를 들면, Cl, 이미다졸 및 N-히드록시벤조트리아졸과 같은 이탈기이다. 이 활성화된 산은 이어서 아민과 반응하여 아미드(IV)를 생성한다. 반응은 -20 내지 +40℃의 온도에서, 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드와 같은 무수 불활성 용매에서 일어난다.
아미노알코올(III)은 유사 알코올(VII)로부터 제조된다(일반적인 합성 방법은 베리쉬(J.C. Barrish) 등의 문헌 [J. Med. Chem. 1994, 37, 1758-1768]을 참조). 이는 상기한 바와 유사하게, (VII)을 산 또는 술폰산과 반응시켜 상응하는 아미드 또는 술폰아미드(VIII)를 생성하는 것을 필요로 한다. 보호기 Z가 이어서 제거되는데, Z는 보통 BOC 또는 Cbz이다. 이는 통상적인 방법의 사용을 필요로 하는데, 예를 들면, 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 BOC 산 및 염화메틸렌 또는 물과 알코올 또는 테트라히드로푸란의 혼합물과 같은 용매를 사용한다.
알코올 유도체(IV)는 신규한 알데히드 유도체(I)로 산화시킬 수 있다. 여기에는 통상의 다양한 산화 반응을 이용할 수 있는데(라록(C.R. Larock)의 문헌 [Comprehensive Organic Transformation, VCH Publisher, 1989, 604쪽 이하] 참조), 예를 들면, 스웨른(Swern) 및 스웨른 유사 산화법(티드웰(T.T. Tidwell)의 문헌 [Synthesis, 1990, 857-70]), 차아염소산나트륨/TEMPO(하벤슨(S.L. Harbenson) 등의 상기 문헌 참조), 또는 데스-마틴(Dess-Martin)(문헌 [J. Org. Chem. 1983, 48, 4155)이 있다. 이들은 방법에 따라 불활성 비양자성 용매, 예를 들면 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 염화메틸렌에서, 산화제, 예를 들면 DMSO/피리딘 x SO3, DMSO/염화옥살릴 또는 DMSO/DCC 또는 EDC를 이용하여 -50 내지 +25℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다(상기 문헌 참조).
다른 방법으로, (II)와 (III)을 연결하는 반응과 유사하게 아미노알코올 (III)을 벤조산(V)와 반응시켜 벤즈아미드 유도체(VI)을 생성한다. 이 경우, R'는 이어서 본 발명에 따라 AB 라디칼로 전환될 수 있는 관능기이다(아래 참조). 따라서, (VI)의 R'는 예를 들면, 이어서 통상적인 방법으로 촉매를 사용하여, 예를 들면 알코올과 같은 수용성 용매에서 팔라듐/탄소 촉매를 이용하여, 수소로 환원시킴으로써 유사 아닐린(R'=NH2)을 생성할 수 있는 니트로기일 수 있다. 이 아미노기는 이어서 아미드 또는 술폰아미드로 전환될 수 있다. 이를 위해 (II + III) 결합과 유사하게 아닐린을 카르복실산 또는 술폰산 유도체와 반응시킬 필요가 있다.
추가의 라디칼 및 그 전환을 각각 이용하여 AB-치환 벤조산 유도체의 상기 제조 방법과 유사하게 수행할 수 있다.
(IV)의 R3가 카르복실 에스테르인 경우, 수성계 또는 물/용매 혼합물, 예를 들면 물/알코올 및 물/테트라히드로푸란에서, 실온 또는 승온 상태(용매의 비점 이하)에서, 염기 및 산, 예를 들면 수산화리튬, 수산화나트륨 및 염산을 이용하여 이것을 카르복실산으로 가수분해할 수 있다. 이어서 상술한 바와 같이 (I)로의 산화를 수행할 수 있다.
카르복실산 에스테르(II)의 합성은 이미 몇가지 경우에서 기술하였거나, 통상의 화학 방법으로 제조할 수 있다.
B가 결합인 화합물은 통상의 방향족 결합법, 예를 들면 팔라듐 촉매를 이용하여 붕산 유도체 및 할라이드를 결합하는 스즈키(Suzuki)법, 또는 구리를 촉매로 하여 방향족 할로겐화물을 결합하는 방법에 의해 제조한다. 알킬 가교 라디칼(B= -(CH2)m-)은 유사 케톤을 환원하거나 유기 리튬(예를 들면, o-페닐옥사졸리딘) 또는 다른 유기 금속 화합물을 알킬화시켜 제조할 수 있다(돌도르(I.M. Dordor) 등의 문헌 [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1984. 1247-52] 참조).
에테르 가교 유도체는 상응하는 알코올 또는 페놀을 할로겐화물로 알킬화하여 제조한다. 술폭시드 및 술폰은 상응하는 티오에테르를 산화하여 얻을 수 있다. 알켄- 및 알킨- 가교 화합물은 예를 들면, 헥(Heck) 반응에 의해 방향족 할로겐화물 및 적합한 알켄 및 알킨으로부터 제조한다(사카모토(I. Sakamoto) 등의 문헌 [Chem. Pharm. Bull., 1986, 34, 2754-59] 참조). 칼콘은 아세토페논을 알데히드와 축합하여 제조하고, 적절한 경우, 수소화에 의해 유사 알킬 유도체로 전환할 수 있다. 아미드 및 술폰아미드는 아민 및 산 유도체로부터 상술한 방법과 유사하게 제조한다.
본 발명의 벤즈아미드 유도체(I)은 시스테인 프로테아제, 특히 칼파인 I 및 II 및 카텝신 B 및 L의 억제제이다.
벤즈아미드(I)의 억제 효과는 문헌에서 알려진 효소 검정법을 사용하여 결정되어 왔는데, 이 방법은 효과의 기준으로서 효소 활성의 50%가 억제되는 억제제의 농도(= IC50)를 측정한다. 이런 식으로 칼파인 I, 칼파인 II 및 카텝신 B에 대한 아미드(I)의 억제 효과를 측정하였다.
카텝신 B 검정법
카텝신 B의 억제 효과는 하스나인(S. Hasnain) 등의 문헌 [J. Biol. Chem., 1993, 268, 235-40]의 방법과 유사한 방법으로 측정하였다. 억제제 및 DMSO(최종 농도: 100 μM 내지 0.01 μM)로부터 제조한 억제제 용액 2 ㎕를 카텝신 B(인간의 간에서 나온 카텝신 B(칼바이오켐(Calbiochem)사)를 500 μM의 완충액에 5 단위로 희석한 것) 88μL에 첨가한다. 이 혼합물을 실온(25℃)에서 60분간 예비 배양하고 이어서 10 mM Z-Arg-Arg-pNA 10 ㎕(10% DMSO가 든 완충액 중)를 첨가함으로써 반응을 시작한다. 405 nM에서 마이크로타이터 판 해독기로 30분 동안 이 반응을 추적한다. 이어서 최대 기울기로부터 IC50을 결정한다.
칼파인 I 및 II 검정법
칼파인 억제제의 억제 특성은 50 mM의 트리스-HCl, pH 7.5; 0.1 M NaCl; 1 mM 디티오트레이톨; 0.11 mM CaCl2가 든 완충액에서, 플루오로겐 칼파인 기질 Suc-Leu-Tyr-AMC(DMSO에 녹인 25 mM, 스위스의 바켐(Bachem)사)을 이용하여 시험한다. 인간 μ-칼파인을 적혈구에서 분리하고, 순도가 95%를 넘는 효소(SDS-PAGE, 웨스턴 블롯 분석법 및 N-말단 서열에 의해 평가)를 추가의 크로마토그래프 단계(DEAE-세파로스, 페닐-세파로스, 수퍼덱스(Superdex) 200 및 블루 세파로스) 후에 얻는다. 분열 생성물 7-아미노-4-메틸쿠마린(AMC)의 형광도를 스펙스 플루오로로그 플루오리미터(Spex Fluorolog fluorimeter)로 λex = 380 nm 및 λem = 460 nm에서 추적한다. 기질의 분열은 60분 동안의 측정 범위에서 선형이고, 12℃의 온도에서 시험을 수행하면 칼파인의 자촉매 활성이 낮다. 억제제 및 칼파인 기질을 DMSO 용액으로 시험 혼합물에 첨가하고, DMSO의 최종 농도는 2%를 넘어선 안된다.
시험 혼합물에서, 기질(최종 250 μM) 10 ㎕ 및 이어서 μ-칼파인(최종 2 ㎍/㎖, 즉 18 nM) 10 ㎕을 완충액이 든 1 ㎖ 쿠벳에 첨가한다. 칼파인 매개 기질 분해를 15 내지 20분 동안 측정한다. 이어서 억제제(DMSO 중의 50 내지 100 μM 용액) 10 ㎕를 첨가하고 분해의 억제를 추가로 40분 동안 측정한다. Ki값을 가역 억제에 대한 하기 고전 방정식을 이용하여 결정한다:
Ki= I(vo/vi)-1
상기 식에서, I는 억제제 농도, vo는 억제제 첨가 전 초기 속도, vi는 평형에서의 반응 속도이다.
속도는 v = AMC 유리/시간, 즉 높이/시간으로부터 계산한다.
3(2-나프틸술폰아미도)-N(3(S)-4-페닐-1-페닐술폰아미도부탄-2-온-3-일)벤즈아미드(실시예 1)을 시험할 때, 칼파인 I의 50% 이상이 억제되는 것이 1 μM의 농도에서 발견되었고, 따라서 실시예 1의 Ki는 1 μM 미만이다.
칼파인은 세포내 시스테인 프로테아제이다. 칼파인 억제제는 세포내 단백질이 칼파인에 의해 파괴되는 것을 방지하기 위하여 세포막을 통과해야 한다. 몇가지 공지된 칼파인 억제제, 예를 들면 E 64 및 류펩틴은 좋은 칼파인 억제제이지만, 세포막을 잘 통과하지 못하고 따라서 세포에 미치는 영향이 떨어진다. 본 발명의 목적은 세포막을 더 잘 통과할 수 있는 화합물을 찾는 것이다. 인간 혈소판이 칼파인 억제제의 세포막 통과 능력을 검증하는데 사용된다.
혈소판에서 티로신 키나제 pp60src의 칼파인 매개 분해
티로신 키나제 pp60src는 혈소판이 활성화된 후 칼파인에 의해 분해된다. 이것은 오다(Oda) 등에 의해 문헌 [J. Biol. Chem., 1993, 268, 12603-12608]에서 상세히 조사되었다. 이로부터 pp60src의 분해는 칼파인 억제제인 칼펩틴에 의해 방지될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 본 발명 물질의 세포상 효능을 이 문헌에 기초하여 시험하였다. 신선한 시트르화한 인간 혈액 200g을 15분 동안 원심분리하였다. 혈소판이 풍부한 혈장을 혼주(混住)시키고 혈소판 완충액(혈소판 완충액: 68 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 0.5 mM MgCl2x 6 H2O, 0.24 mM NaH2PO4x H2O, 12 mM NaHCO3, 5.6 mM 글루코스, 1 mM EDTA, pH 7.4)으로 1:1 희석하였다. 원심분리 단계 및 혈소판 완충액를 이용한 세척 단계 후에, 혈소판을 107세포/㎖로 조정하였다. 인간 혈소판은 실온에서 분리하였다.
검정 혼합물에서, 분리한 혈소판(2 x 106)을 37℃에서 5분 동안 여러 가지 농도의 억제제(DMSO에 녹인 것)와 함께 예비 배양하였다. 이어서 혈소판을 1 μM의 이온 운반체 A23187 및 5 mM의 CaCl2로 활성화하였다. 5분간의 배양 후에 혈소판을 13000 rpm에서 간단히 원심분리하고, 펠렛을 SDS 샘플 완충액(SDS 샘플 완충액: 20 mM 트리스-HCl, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1 mM DTT, 0.5 mM PMSF, 5 ㎍/㎖ 류펩틴, 10 ㎍/㎖ 펩스타틴, 10% 글리세롤 및 1% SDS)에서 용해시켰다. 단백질을 12% 겔에서 분별하고, pp60src 및 그 52 kDa 및 47 kDa 분해 생성물을 웨스턴 블로팅에 의해 동정하였다. 사용한 다클론성 토끼 항체인 안티-Cys-src(pp60c-rc)는 바이오몰 파인케미칼리엔(Biomol Feinchemikalien, 함부르크 소재)로부터 구입하였다. 이 주 항체를 제 2의 HRP가 결합된 염소 항체(뵈링거 만하임(Boehringer Mannheim)사, 독일연방공화국)를 이용하여 검출하였다. 웨스턴 블로팅은 공지된 방법에 의하여 수행하였다.
pp60src의 분해는 농도 계측기로 계량하였으며, 대조 표준으로서 비활성화되고(대조 표준 1: 분해 없음) 이온 운반체 및 칼슘 처리를 한 혈소판(대조 표준 2: 100% 분해에 해당함)을 이용하였다. ED50은 발색 반응의 강도가 50% 만큼 감소하는 억제제의 농도에 해당한다.
피질 뉴론에서 글루탐산염 유발 세포사(細胞死)
최(Choi D.W.)의 문헌 [Maulucci-Gedde M.A.] 및 크리그슈타인(Kriegstein A.R.)의 문헌 ["Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture". J. Neurosci. 1989, 7, 357-368]에 따라 시험을 수행하였다. 피질의 절반을 15일 된 쥐 배아에서 잘라내고 단세포를 효소(트립신)을 이용하여 얻었다. 이 세포(신경교 및 피질 뉴론)를 24개 웰의 판에 접종했다. 3일(라미닌 코팅판) 또는 7일(오르니틴 코팅판) 후에, FDU(5-플루오로-2-데옥시우리딘)으로 유사 분열을 수행하였다. 세포 제조 15일 후에, 글루탐산염을 첨가함으로써(15분) 세포사를 유발하였다. 글루탐산염을 제거한 후에, 칼파인 억제제를 첨가하였다. 24시간 후에, 세포 배양물의 상청액에서 락트산염 탈수소효소(LDH)를 측정함으로써 세포 손상을 추정하였다.
칼파인이 프로그램된 세포사에도 관여한다고 주장되고 있다(스퀴어(M.K.T. Squier) 등의 문헌 [J. Cell. Physiol. 1994, 159, 229-237]; 파텔(T. Patel) 등의 문헌 [Faseb Journal 1996, 590, 587-597]). 이러한 이유로, 또다른 모델에서는 칼슘 이온 운반체의 존재하에 칼슘으로 인간 세포계에 세포사가 유발되었다. 유발 세포사를 방지하기 위하여 칼파인 억제제가 세포 안에 들어가 그곳의 칼파인을 억제해야 한다.
NT2 세포에서 칼슘 매개 세포사
이온 운반체 A 23187의 존재하에 칼슘에 의해 인간 세포계 NT2에 세포사가 유발될 수 있다. 시험 20 시간 전에 마이크로타이터 판에 웰당 105씩의 세포를 평판 배양했다. 이 기간 후에, 2.5 μM의 이온 운반체 및 5 mM의 칼슘의 존재하에 여러 가지 농도의 억제제와 함께 세포를 배양하였다. 5 시간 후 반응 혼합물에 XTT(세포 증식 키트 II, 뵈링거 만하임(Boehringer Mannheim))를 첨가하였다. 약 17 시간이 지난 후에, SLT 이지 리더(Easy Reader) EAR 400에서 제조업자의 정보에 따라 광밀도를 측정하였다. 세포의 절반이 죽었을 때의 광밀도를 억제제 없이 이온 운반체의 존재 및 부재 하에 배양된 세포가 든 두 개의 대조 표준으로부터 계산하였다.
몇몇의 신경계 질환 또는 정신 장애에서 글루탐산염의 활성이 상승하고 과흥분 상태 또는 중추 신경계(CNS)에 독성 효과를 일으킨다. 글루탐산염의 효과는 여러 가지 수용체에 의해 중개된다. 이 수용체들 중 두 개는 특정 작동제에 따라 NMDA 수용체 및 AMPA 수용체로 분류된다. 따라서 이러한 글루탐산염 중개 효과에 대한 길항제를 이러한 질환들의 치료용으로, 특히 헌팅톤 무도병 및 파킨슨병과 같은 신경변성 질환, 저산소증, 무산소증, 허혈 후의 신경독성 손상, 및 발작 및 외상 후에 발생하는 것과 같은 후병변의 치료용으로, 그렇지 않으면 항간질약으로 이용할 수 있다(문헌 [Arzneim. Forschung 1990, 40, 511-514]; [TIPS, 1990, 11, 334-338]; [Drugs of the Future 1989, 14, 1059-1071] 참조).
자극성 아미노산에 의한 뇌의 과흥분으로부터의 보호
(쥐에서의 NMDA 및 AMDA 길항작용)
자극성 아미노산(EAA)를 뇌내 투여하면 격렬한 과흥분을 유발하여 짧은 시간 안에 동물(쥐)의 경련 및 사망을 초래한다. 이러한 징후는 중추성 작용 물질(EAA 길항제)을 전신, 예를 들면 복강내 투여하여 억제할 수 있다. 중추 신경계에서 EAA 수용체의 과도한 활성화는 여러 가지 신경 질환 병인론에서 중요한 역할을 하기 때문에, 생체내에서 검출된 EAA 길항 작용으로부터 상기 물질이 그러한 CNS 질환에 치료 용도를 가질 수 있다고 추론할 수 있다. 상기 물질의 효능의 측도로서, 일정량의 NMDA 또는 AMPA를 사용하여 이전의 시험 물질의 복강내(i.p.) 투여로 인하여 동물의 50%가 징후가 없어지는 ED50을 결정하였다.
벤즈아미드 유도체(I)은 칼파인 I 및 II 및 카텝신 B 및 L과 같은 시스테인 유도체의 억제제이고, 따라서 칼파인 효소나 카텝신 효소의 상승된 활성과 관련이 있는 병을 제어하는데 사용할 수 있다. 따라서 본 발명의 아미드(I)은 허혈, 외상, 지주막하 출혈 및 발작 후에 일어나는 신경변성 질환, 및 다경색 치매, 알츠하이머병, 헌팅톤병 및 간질과 같은 신경변성 질환을 치료하는데 사용할 수 있으며, 추가로 심장 허혈 후의 심장 손상 및 혈관 성형 후 재관류에 의한 손상, 신장 허혈 후 신장에 대한 손상, 골격근 손상, 근위축증, 평활근 세포의 증식에 따라 발생하는 손상, 관상 혈관 경련, 뇌 혈관 경련, 눈의 백내장, 혈관 확장 후 혈관의 재발협착증을 치료하는데 사용할 수 있다. 게다가, 아미드(I)은 종양 및 그 전이의 화학요법 및 인터루킨-1의 수준이 상승하는 병, 예를 들면 염증 및 류마티스성 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 제제는 통상의 약학 보조 물질에 더하여 치료적으로 유효한 양의 화합물 (I)을 포함한다. 활성 성분은 국부적인 외용(外用), 예를 들면 살포 분말, 연고 또는 분무제에 통상적인 농도로 존재할 수 있다. 대체로, 활성 성분이 0.001 내지 1 중량%, 바람직하게는 0.001 내지 0.1 중량%의 양으로 존재한다.
내용(內用)으로는, 상기 제제를 일회량으로 투여한다. 체중 1 kg당 0.1 내지 100 mg이 일회량 안에 주어진다. 상기 제제를 질환의 성격 및 중증도에 따라 하루에 1회 이상 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 제제는 활성 성분과는 따로 필요한 투여 방식에 적합한 통상의 부형제 및 희석제를 포함할 수 있다. 국부 외용으로는, 약학 보조 물질, 예를 들면 에탄올, 이소프로판올, 에톡실화된 피마자유, 에톡실화된 수소화 피마자유, 폴리아크릴산, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리코 스테아르산염, 에톡실화 지방 알코올, 액상 파라핀, 와셀린 및 양모지를 사용할 수 있다. 내용으로서 적당한 예는 락토오스, 프로필렌글리콜, 에탄올, 전분, 활석 및 폴리비닐피롤리딘이다.
토코페롤 및 부틸화 히드록시아니솔 및 부틸화 히드록시톨루엔과 같은 산화방지제, 및 향 개선 첨가제, 안정제, 유화제 및 윤활제가 존재할 수도 있다.
활성 성분에 더하여 제제에 존재하는 물질, 및 약학 제제를 제조하는데 사용하는 물질은 독성학적으로 허용 가능하고 각 경우에 활성 성분과 상용성이 있는 것이다. 약학 제제는 통상의 방법으로, 예를 들면 활성 성분을 다른 통상의 부형제 및 희석제와 혼합하여 제조한다.
약학 제제는 여러 가지 방법으로, 예를 들면 경구, 비경구(예를 들면, 정맥내 주입), 피하, 복강내 및 국소적으로 투여할 수 있다. 따라서, 가능한 형태로는 정제, 유제, 주입 및 주사용 용액, 페이스트, 연고, 젤, 크림, 로숀, 살포제 및 분무제가 있다.
실시예 1
3(2-나프틸술폰아미도)-N(3(S)-4-페닐-1-페닐술폰아미도부탄-2-온-3-일)벤즈아미드
a) O-t-부틸 N(1-니트로-4-페닐부탄-2-올-3-일)카르바메이트
31.8 g(0.52 몰)의 니트로메탄 및 12.5 ml의 디에틸아민을 125 ㎖의 에탄올에 녹였다. 이어서 43.3 g(0.17 몰)의 O-t-부틸 N(2(S)-3-페닐프로피온-1-알-3-일)카르바메이트(콘라디(A.W. Konradi) 등의 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1994, 1316-1323])를 나누어 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트에 녹이고 5% 농도의 수성 시트르산 및 수성 탄산수소나트륨 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 진공하에서 건조, 농축하여 51.4 g(95%)의 생성물을 얻었다.
b) N(2(R,S)-3(S)-1-암모늄-4-페닐부탄-2-올-3-일)-O-t-부틸카르바메이트 아세테이트
58.9 g(0.19 몰)의 중간체(1a)를 750 ㎖의 테트라히드로푸란/메탄올(2/1)에 녹이고, 58 g의 팔라듐/황산바륨(5%) 및 10 ㎖의 빙초산을 첨가한 후 수소로 환원시켰다. 이어서 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 처리하고 생성물을 아세테이트로 결정화시켜 내었다.
c) O(t-부틸) N(2(R,S)-3(S)-1-페닐술폰아미도-4-페닐부탄-2-올-3-일)카르바메이트
2.5 g(7.3 mmol)의 중간체(1b)를 25 ㎖의 피리딘에 녹였다. 이어서, 0℃에서, 1.36 g(7.7 mmol)의 염화벤젠술폰을 5 ㎖의 무수 테트라히드로푸란에 녹인 상태로 빠르게 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 얻어진 잔류물을 물로 처리하여 생성물을 천천히 결정화시켜 내었다. 2.6 g(89%)의 생성물을 얻었다.
d) N(2(R,S)-3(S)-3-아미노-4-페닐부탄-2-올-1-일)벤젠술폰아미드
2.2 g(5.1 mmol)의 중간체(1c)를 50 ㎖의 염화메틸렌에 녹이고, 50 ㎖의 포화 에테르성 염화수소 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 얻어진 잔류물을 에테르로 처리하여 생성물을 염산염으로 천천히 분리해 내었다. 수율 1.8 g(97%).
e) 에틸 3(2-나프틸술폰아미도)벤조산염
34.3 g(0.15 mol)의 염화 2-나프탈렌술폰을 250 ㎖의 테트라히드로푸란에 녹인 상태로 25 g(0.15 mol)의 에틸 3-아미노벤조산염 및 63 ㎖(0.45 mol)의 트리에틸아민을 400 ㎖의 테트라히드로푸란에 녹인 용액에 0℃에서 적가하였다. 이어서 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 유기 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트와 물로 분배하였다. 에틸아세테이트 상을 진공하에서 건조, 농축하였다. 55 g(100%)의 생성물을 얻었다.
f) 3(2-나프틸술폰아미도)벤조산
55 g(0.15 mol)의 중간체(7a)를 400 ㎖의 테트라히드로푸란에 녹이고, 4M 수산화나트륨 용액 400 ㎖를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류 수성상을 묽은 염산에서 교반했다. 얻어진 침전물을 에틸아세테이트에 녹이고 물로 세척한 후 진공하에서 건조, 농축하였다. 이어서 잔류물을 염화메틸렌으로 처리하였다. 이어서 37.3 g(75%)의 생성물을 얻었다.
g) 3(2-나프틸술폰아미도)-N(2(R,S)-3(S)-4-페닐-1-페닐술폰아미도부탄-2-올 -3-일)벤즈아미드
0.87 g(2.7 mmol)의 중간체 1f 및 0.36 g(2.7 mmol)의 1-히드록시벤조트리아졸을 5 ㎖의 무수 디메틸술폭사이드에 녹였다. 이어서, 무수 디메틸술폭사이드 5 ㎖ 중의 중간체 1d 0.95 g(2.7 mmol) 및 트리메틸아민 0.94 g(9.3 mmol)의 용액을 추가로 제조하여, 첫번째 용액에 첨가했다. 이어서, N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.56 g(2.9 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 100 ㎖의 수성 염화나트륨/탄산수소나트륨 용액과 혼합하여 생성물을 확인할 수 있었다. 수율 0.54 g (88%).
h) 3(2-나프틸술폰아미도)-N(3(S)-4-페닐-1-페닐술폰아미도부탄-2-온-3-일)벤즈아미드
0.2 g(0.32 mmol)의 중간체 1 g 및 0.16 g(1.6 mmol)의 트리에틸아민을 5 ㎖의 무수 디메틸술폭사이드에 녹였다. 이어서, 실온에서, 0.2 g(1.3 mmol)의 피리딘/삼산화황 착화합물을 첨가하고 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ㎖의 수성 염화나트륨/탄산수소나트륨 용액에 부어서 생성물을 분리해 내었다. 수율 0.16 g(80%).
1H-NMR(D6-DMSO): δ = 2.8(1H), 3.1(1H), 3.8(1H), 4.0(1H), 4.6(1H), 7.0-8.2(21H), 8.4(1H), 8.8(1H) 및 10.6(넓음) ppm.
실시예 2
N(3(S)-4-페닐-1-페닐술폰아미도부탄-2-온-3-일)-2(E-2(4-피리딜)-1-에테닐)벤즈아미드
a) 에틸 2(E-2(4-피리딜)-1-에테닐)벤조산염
50 g(0.22 mol)의 에틸 2-브로모벤조산염, 30 g(0.29 mol)의 4-비닐피리딘 및 75 ㎖(0.54 mol)의 트리에틸아민을 750 ㎖의 디메틸포름아미드에 녹였다. 이어서 0.36 g의 팔라듐(II) 아세테이트, 0.96 g의 트리(o-톨릴)포스핀 및 1 ㎖의 물을 첨가하고 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 이어서 반응 혼합물을 냉수에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 진공하에서 건조, 농축시켰다. 잔류물을 시클로헥산/석유에테르로 재결정화시켜 45.3 g(83%)의 생성물을 얻었다.
b) 2(E-2(4-피리딜)-1-에테닐)벤조산
45 g(0.18 mol)의 중간체(2a)를 200 ㎖의 테트라히드로푸란에 녹이고, 4M의 수산화난트륨 용액 400 ㎖를 첨가한 후에 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후에, 혼합물을 600 ㎖의 물로 희석하고 초산으로 중화하여 생성물을 결정화시켜 내었다. 수율 38.2 g(95%).
c) N(2(R,S)-3(S)-4-페닐-1-페닐술폰아미도부탄-2-올-3-일)-2(E-2(4-피리딜) -1-에테닐)벤즈아미드
0.75 g(2.1 mmol)의 중간체(1d) 및 0.47 g(2.1 mmol)의 중간체(2b)를 (1g)의 방법과 유사하게 반응시켜 0.97 g(87%)의 생성물을 얻었다.
d) N(3(S)-4-페닐-1-페닐술폰아미도부탄-2-온-3-일)-2(E-2(4-피리딜)-1-에테닐)벤즈아미드
0.87 g의 중간체(2c)를 (1h)의 방법과 유사하게 산화시켜 0.78 g의 생성물을 얻었다.
1H-NMR(D6-DMSO): δ = 2.8(1H), 3.1(1H), 3.9(1H), 4.1(1H), 4.8(1H), 7.0-8.2(18H), 8.6(2H) 및 8.9(1H) ppm.
실시예 3
N(3(S)-1-메탄술폰아미도-4-페닐부탄-2-온-3-일)-2(E-2(4-피리딜)-1-에테닐)벤즈아미드
a) O(t-부틸) N(2(R,S)-3(S)-1-메탄술폰아미도-4-페닐부탄-2-올-3-일)카르바메이트
2.5 g(7.3 mmol)의 중간체(1b)를 25 ㎖의 피리딘에 녹였다. 이어서, 0℃에서, 0.88 g(7.7 mmol)의 염화메탄술폰을 5 ㎖의 무수 테트라히드로푸란에 녹인 상태로 신속히 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 물과 에틸아세테이트로 분배하였다. 이어서 에틸아세테이트 상을 진공하에서 건조, 농축하여 2.2 g(82%)의 생성물이 남았다.
b) N(2(R,S)-3(S)-3-아미노-4-페닐부탄-2-올-1-일)메탄술폰아미드
1.85 g(5.1 mmol)의 중간체(3a)를 50 ㎖의 염화메틸렌에 녹이고, 50 ㎖의 포화 에테르성 염화수소 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 에테르로 처리하여 생성물을 천천히 염산염으로 분리해 내었다. 수율 1.5 g(97%).
c) N(2(R,S)-3(S)-1-메탄술폰아미도-4-페닐부탄-2-올-3-일)-2(E-2(4-피리딜) -1-에테닐)벤즈아미드
0.6 g(2.0 mmol)의 중간체(3b) 및 0.46 g(2.1 mmol)의 중간체(2b)를 (1g)의 방법과 유사하게 반응시켜 0.62 g(65%)의 생성물을 얻었다.
d) N(3(S)-1-메탄술폰아미도-4-페닐부탄-2-온-3-일)-2(E-2(4-피리딜)-1-에테닐)벤즈아미드
0.5 g의 중간체(3c)를 (1h)의 방법과 유사하게 산화시켜 0.35 g의 생성물을 얻었다.
1H-NMR(D6-DMSO): δ = 2.7-3.0(3H), 3.1-3.4(2H), 4.1-4.4(2H), 4.9(1H), 7.1-8.0(13H), 8.5(2H) 및 9.0(1H) ppm.
실시예 4
N(3(S)-1-메탄술폰아미도-4-페닐부탄-2-온-3-일)-3(2-나프틸술폰아미도)벤즈아미드
a) N(2(R,S)-3(S)-1-메탄술폰아미도-4-페닐부탄-2-올-3-일)-2(2-나프틸술폰아미도)벤즈아미드
0.8 g(2.0 mmol)의 중간체(3b) 및 0.86 g(2.1 mmol)의 중간체(1f)를 (1g)의 방법과 유사하게 반응시켜 1.2 g(81%)의 생성물을 얻었다.
b) N(3(S)-1-메탄술폰아미도-4-페닐부탄-2-온-3-일)-2(2-나프틸술폰아미도)벤즈아미드
1.1 g의 중간체(4a)를 (1h)의 방법과 유사하게 산화시켜 0.73 g의 생성물을 얻었다.
1H-NMR(D6-DMSO): δ = 2.8-3.0(3H), 3.1-3.3(2H), 3.9-4.2(2H), 4.8(1H), 7.0-8.2(17H), 8.4(1H), 8.8(1H) 및 10.8(넓음) ppm.
실시예 5
N(3(S)-1-벤즈아미도-4-페닐부탄)-2-온-3-일)-(2-나프틸술폰아미도)벤즈아미드
a) O(t-부틸) N(2(R,S)-3(S)-1-벤즈아미도아미도-4-페닐부탄-2-올-3-일)카르바메이트
2.5 g(7.3 mmol)의 중간체(1b)를 25 ㎖의 피리딘에 녹였다. 이어서, 0℃에서, 1.1 g(7.7 mmol)의 염화벤조일을 5 ㎖의 무수 테트라히드로푸란에 녹인 상태로 신속히 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 탄산수소나트륨 용액으로 10배 부피로 희석시켜 생성물을 결정화시켜 내었다. 1.3 g(46%)의 생성물을 얻었다.
b) N(3(S)-3-아미노-4-페닐부탄-2-올-1-일)벤즈아미드
1.2 g(3.0 mmol)의 중간체(5a)를 50 ㎖의 염화메틸렌에 녹이고, 20 ㎖의 포화 에테르성 염화수소 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 에테르로 처리하여 생성물을 천천히 염산염으로 분리해 내었다. 수율 1.0 g(99%).
c) N(2(R,S)-3(S)-1-벤즈아미도-4-페닐부탄-2-온-3-일)-2(2-나프틸술폰아미도)벤즈아미드
0.52 g(2.0 mmol)의 중간체(5b) 및 0.53 g(1.6 mmol)의 중간체(1f)를 (1g)의 방법과 유사하게 반응시켜 0.89 g(92%)의 생성물을 얻었다.
d) N(3(S)-1-벤즈아미도-4-페닐부탄-2-온-3-일)-2(2-나프틸술폰아미도)벤즈아미드
0.78 g의 중간체(5c)를 (1h)의 방법과 유사하게 산화시켜 0.72 g의 생성물을 얻었다.
1H-NMR(D6-DMSO): δ = 2.8(1H), 3.3(1H), 4.3(2H), 4.7(1H), 7.0-8.3(20H), 8.4(1H) 및 8.7-8.9(2H) ppm.
실시예 6
N(3(S)-4-페닐-1-벤즈아미도부탄-2-온-3-일)-2(E-2(4-피리딜)-1-에테닐)벤즈아미드
a) N(2(R,S)-3(S)-4-페닐-1-벤즈아미도부탄-2-올-3-일)-2(E-2(4-피리딜)-1-에테닐)벤즈아미드
0.4 g(1.25 mmol)의 중간체(5b) 및 0.28 g(1.25 mmol)의 중간체(2b)를 (1g)의 방법과 유사하게 반응시켜 0.54 g(88%)의 생성물을 얻었다.
b) N(3(S)-4-페닐-1-벤즈아미도부탄-2-온-3-일)-2(E-2(4-피리딜)-1-에테닐)벤즈아미드
0.48 g의 중간체(6a)를 (1h)의 방법과 유사하게 산화시켜 0.42 g의 생성물을 얻었다.
MS: m/e = 489(M+).
다음 화합물들은 상기 실시예들과 유사하게 제조하였다:
실시예 7
3(4(1(N,N-디메틸아미노)-1-에틸)-페닐술폰아미도)-N(1-페닐술폰아미도-헵탄-2-온-3-일)벤즈아미드
1H-NMR(CDCl3): δ = 0.7-1.0(3H), 1.0-1.8(12H), 2.9-3.2(8H), 3.9-4.2(2H), 4.6(1H), 7.2-8.0(14H) ppm.
실시예 8
N(1-페닐술폰아미도-헵탄-2-온-3-일)-3(4(1(피페리니딘-1-일)-1-에틸페닐술폰아미도)벤즈아미드
1H-NMR(D6-DMSO): δ = 0.8(3H), 1.1-1.8(10H), 3.1(1H), 3.9(2H), 4.4(1H), 7.2-8.1(14H) 및 8.7(1H) ppm.
실시예 9
3(4(1(4-메틸피페라진-1-일)-1-에틸)페닐술폰아미도)-N(1-페닐술폰아미도헵탄-2-온-3-일)벤즈아미드
1H-NMR(CDCl3): δ = 0.9(6H), 1.1-1.6(6H), 2.3-2.8(11H), 3.1(1H), 3.9-4.1(2H), 4.7(1H) 및 7.2-8.0(14H) ppm.
하기 실시예들을 상기 실시예들과 유사하게 제조할 수 있다:
N(3(S)-4-페닐-l-페닐술폰아미도-부탄-2-온-3-일)-2(E-2-페닐-l-에테닐)-벤즈아미드
2(E-2(3,4-디메톡시페닐)-l-에테닐)-N(3(S)-4-페닐-l-페닐술폰아미도-부탄-2-온-3-일)벤즈아미드
2(E-2(2-나프틸)-l-에테닐)-N(3(S)-4-페닐-l-페닐술폰아미도-부탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
2(E-2(4(N,N-디메틸아미노메틸)페닐)-l-에테닐)-N(3(S)-4-페닐-l-페닐술폰아미도-부탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
2(E-2(4(N,N-디에틸아미노메틸)페닐)-l-에테닐)-N(3(S)-4-페닐-l-페닐술폰아미도-부탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
N(3(S)-4-페닐-l-페닐술폰아미도-부탄-2-온-3-일)-2(E-2(4-(피롤리딘-1-일메틸)-페닐)-l-에테닐)-벤즈아미드
2(E-2(4(피페리딘-1-일메틸)페닐)-l-에테닐)-N(3(S)-4-페닐-1-페닐술폰아미도-부탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
2(E-2(4((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-l-에테닐)-N(3(S)-4-페닐-l-페닐술폰-아미도-부탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
2(E-2(4(N,N-벤질-메틸아미노메틸)페닐)-l-에테닐)-N(3(S)-4-페닐-l-페닐술폰-아미도-부탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
2(E-2(4(4-에틸피페라진-1-일메틸)페닐)-l-에테닐)-N(3(S)-4-페닐-l-페닐술폰-아미도-부탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
2(E-2(4(4-벤질피페라진-1-일메틸)페닐)-l-에테닐)-N(3(S)-4-페닐-l-페닐술폰-아미도-부탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
N(l-페닐술폰아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-2-페닐-l-에테닐)-벤즈아미드
2(E-2(3,4-디메톡시페닐)-l-에테닐)-N(-l-페닐술폰아미도-헵탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
2(E-2(2-나프틸)-l-에테닐)-N(l-페닐술폰아미도-헵탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
2(E-2(4(N,N-디메틸아미노메틸)페닐)-l-에테닐)-N(1-페닐술폰아미도-헵탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
2(E-2(4(N,N-디에틸아미노메틸)페닐)-l-에테닐)-N(l-페닐술폰아미도-헵탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
N(1-페닐술폰아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-2(4(피롤리딘-l-일메틸)-페닐)-l-에테닐)-벤즈아미드
2(E-2(4(피페리딘-1-일메틸)페닐)-l-에테닐)-N(l-페닐술폰아미도-헵탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
2(E-2(4((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-l-에테닐)-N(l-페닐술폰아미도-헵탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
2(E-2(4(N,N-벤질-메틸아미노메틸)페닐)-l-에테닐)-N(-l-페닐술폰-아미도-헵탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
2(E-2(4(4-에틸피페라진-1-일메틸)페닐)-l-에테닐)-N(-1-페닐술폰아미도-헵탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
2(E-2(4(4-벤질피페라진-1-일메틸)페닐)-l-에테닐)-N(l-페닐술폰아미도-헵탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
N(3(S)-l-메탄술폰아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-2-페닐-l-에테닐)-벤즈아미드
2(E-2(3,4-디메톡시페닐)-l-에테닐)-N(3(S)-l-메탄술폰아미도-헵탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
2(E-2(2-나프틸)-l-에테닐)-N(3(S)-l-메탄술폰아미도-헵탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
2(E-2(4(N,N-디메틸아미노메틸)페닐)-l-에테닐)-N(3(S)-l-메탄술폰아미도-헵탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
2(E-2(4(N,N-디에틸아미노메틸)페닐)-l-에테닐)-N(3(S)-l-메탄술폰아미도-헵탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
N(3(S)-l-메탄술폰아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-2(4(피롤리딘-1-일메틸)-페닐)-l-에테닐)-벤즈아미드
2(E-2(4(피페리딘-1-일메틸)페닐)-l-에테닐)-N(3(S)-l-메탄술폰아미도-헵탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
2(E-2(4((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-l-에테닐)-N(3(S)-1-메탄술폰아미도-헵탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
2(E-2(4(N,N-벤질-메틸아미노메틸)페닐)-l-에테닐)-N(3(S)-1-메탄술폰아미도-헵탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
2(E-2(4(4-에틸피페라진-1-일메틸)페닐)-l-에테닐)-N(3(S)-1-메탄술폰아미도-헵탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
2(E-2(4(4-벤질피페라진-1-일메틸)페닐)-l-에테닐)-N(3(S)-1-메탄술폰아미도-헵탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
N(3(S)-4-페닐-l-메탄술폰아미도-부탄-2-온-3-일)-2(E-2-페닐-l-에테닐)-벤즈아미드
2(E-2(3,4-디메톡시페닐)-l-에테닐)-N(3(S)-4-페닐-l-메탄술폰아미도-부탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
2(E-2(2-나프틸)-l-에테닐)-N(3(S)-4-페닐-l-메탄술폰아미도-부탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
2(E-2(4(N,N-디메틸아미노메틸)페닐)-l-에테닐)-N(3(S)-4-페닐-l-메탄술폰아미도-부탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
2(E-2(4(N,N-디에틸아미노메틸)페닐)-l-에테닐)-N(3(S)-4-페닐-l-메탄술폰아미도-부탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
N(3(S)-4-페닐-l-메탄술폰아미도-부탄-2-온-3-일)-2(E-2(4-(피롤리딘-1-일메틸)-페닐)-l-에테닐)-벤즈아미드
2(E-2(4(피페리딘-1-일메틸)페닐)-l-에테닐)-N(3(S)-4-페닐-1-메탄술폰아미도-부탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
2(E-2(4((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-l-에테닐)-N(3(S)-4-페닐-l-메탄술폰-아미도-부탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
2(E-2(4(N,N-벤질-메틸아미노메틸)페닐)-l-에테닐)-N(3(S)-4-페닐-l-메탄술폰-아미도-부탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
2(E-2(4(4-에틸피페라진-1-일메틸)페닐)-l-에테닐)-N(3(S)-4-페닐-l-메탄술폰-아미도-부탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
2(E-2(4(4-벤질피페라진-1-일메틸)페닐)-l-에테닐)-N(3(S)-4-페닐-l-메탄술폰-아미도-부탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
N(3(S)-4-페닐-l-페닐술폰아미도-부탄-2-온-3-일)-2(E-2(4-피리딜)-l-에테닐)-벤즈아미드
N(3(S)-l-페닐술폰아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-2(4-피리딜)-1-에테닐)-벤즈아미드
N(3(S)-l-메탄술폰아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-2(4-피리딜)-1-에테닐)-벤즈아미드
N(3(S)-벤즈아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-2(4-피리딜)-l-에테닐)-벤즈아미드
N(3(S)-아세트아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-2(4-피리딜)-l-에테닐)-벤즈아미드
N(3(S)-l-메탄술폰아미도-4-페닐-부탄-2-온-3-일)-2(E-2(4-피리딜)-l-에테닐)-벤즈아미드
N(3(S)-l-벤즈아미도-4-페닐-부탄-2-온-3-일)-2(E-2(4-피리딜)-1-에테닐)-벤즈아미드
N(3(S)-l-아세트아미도-4-페닐-부탄-2-온-3-일)-2(E-2(4-피리딜)-l-에테닐)-벤즈아미드
N(3(S)-l-메탄술폰아미도-4-페닐-부탄-2-온-3-일)-2(E-2(2-피리딜)-l-에테닐)-벤즈아미드
N(3(S)-4-페닐-l-페닐술폰아미도-부탄-2-온-3-일)-2(E-2(2-피리딜)-l-에테닐)-벤즈아미드
N(3(s)-l-아세트아미도-4-페닐-부탄-2-온-3-일)-2(E-2(2-피리딜)-l-에테닐)-벤즈아미드
N(3(S)-l-벤즈아미도-4-페닐-부탄-2-온-3-일)-2(E-2(2-피리딜)-l-에테닐)-벤즈아미드
N(3(S)-l-페닐술폰아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-2(2-피리딜)-l-에테닐)-벤즈아미드
N(3(S)-l-메탄술폰아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-2(2-피리딜)-l-에테닐)-벤즈아미드
N(3(S)-l-벤즈아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-2(2-피리딜)-l-에테닐)-벤즈아미드
N(3(S)-l-아세트아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-2(2-피리딜)-l-에테닐)-벤즈아미드
N(1-벤즈아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-2-페닐-l-에테닐)-벤즈아미드
N(l-벤즈아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-2(3,4-디메톡시페닐)-l-에테닐)-벤즈아미드
N(l-벤즈아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-2(2-나프틸)-l-에테닐)-벤즈아미드
N(1-벤즈아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-2(4(N,N-디메틸아미노메틸)-페닐)-l-에테닐)-벤즈아미드
N(1-벤즈아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-2(4(N,N-디에틸아미노메틸)-페닐)-l-에테닐)-벤즈아미드
N(l-벤즈아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-2(4(피롤리딘-1-일메틸)-페닐)-l-에테닐)-벤즈아미드
N(1-벤즈아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-2(4(피페리딘-1-일메틸)-페닐)-l-에테닐)-벤즈아미드
N(l-벤즈아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-2(4((4-메틸피페라진-1-일)-메틸)페닐)-l-에테닐)-벤즈아미드
N(1-벤즈아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-2(4(N,N-벤질-메틸아미노메틸)페닐)-l-에테닐)-벤즈아미드
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N(l-아세트아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-2-페닐-l-에테닐)-벤즈아미드
N(1-아세트아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-2(3,4-디메톡시페닐)-l-에테닐)-벤즈아미드
N(l-아세트아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-2(2-나프틸)-l-에테닐)-벤즈아미드
N(l-아세트아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-2(4(N,N-디메틸아미노메틸)-페닐)-l-에테닐)-벤즈아미드
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N(l-아세트아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-2(4(피롤리딘-1-일메틸)-페닐)-l-에테닐)-벤즈아미드
N(1-아세트아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-2(4(피페리딘-1-일메틸)-페닐)-l-에테닐)-벤즈아미드
N(l-아세트아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-2(4((4-메틸피페라진-1-일)-메틸)페닐)-l-에테닐)-벤즈아미드
N(l-아세트아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-2(4(N,N-벤질-메틸아미노메틸)페닐)-l-에테닐)-벤즈아미드
N(1-아세트아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-2(4(4-에틸피페라진-l-일메틸)페닐)-l-에테닐)-벤즈아미드
N(l-아세트아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-2(4(4-벤질피페라진-l-일메틸)페닐)-l-에테닐)-벤즈아미드
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N(3(S)-l-벤즈아미도-4-페닐-부탄-2-온-3-일)-2-페닐-벤즈아미드
N(l-벤즈아미도-헵탄-2-온-3-일)-2-페닐-벤즈아미드
2-(4(N,N-디메틸아미노메틸)-페닐)-N(3(S)-l-페닐술포닐아미도-4-페닐-부탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
2-(4(N,N-디에틸아미노메틸)-페닐)-N(3(S)-l-페닐술포닐아미도-4-페닐-부탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
N(3(S)-l-페닐술포닐아미도-4-페닐-부탄-2-온-3-일)-2-(4-피롤리딘-1-일메틸)-페닐)- 벤즈아미드
N(3(S)-l-아세트아미도-4-페닐-부탄-2-온-3-일)-3(퀴놀린-8-일술폰아미도)-벤즈아미드
N(l-아세트아미도-헵탄-2-온-3-일)-3(퀴놀린-8-일술폰아미도)-벤즈아미드
3(퀴놀린-8-일술폰아미도)-N(3(S)-l-메탄술포닐아미도-4-페닐-부탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
3(퀴놀린-8-일술폰아미도)-N(1-메탄술포닐아미도-헵탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
3(퀴놀린-8-일술폰아미도)-N(3(S)-l-페닐술포닐아미도-4-페닐-부탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
3(퀴놀린-8-일술폰아미도)-N(l-페닐술포닐아미도-헵탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
N(3(S)-l-벤즈아미도-4-페닐-부탄-2-온-3-일)-3(퀴놀린-8-일술폰아미도)-벤즈아미드
N(1-벤즈아미도-헵탄-2-온-3-일)-3-페닐술폰아미도-벤즈아미드
2-(4-(N,N-디메틸아미노메틸)페녹시-N(3(S)-l-페닐술포닐아미도-4-페닐-부탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
2-(4-(N,N-디메틸아미노메틸)페녹시-N(l-페닐술포닐아미도-헵탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
2-(4-(N,N-디에틸아미노메틸)페녹시-N(3(S)-l-페닐술포닐아미도-4-페닐-부탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
2-(4-(N,N-디에틸아미노메틸)페녹시-N(1-페닐술포닐아미도-헵탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
N(3(S)-l-페닐술포닐아미도-4-페닐-부탄-2-온-3-일)-2(4-피롤리딘-1-일메틸)페녹시-벤즈아미드
N(l-페닐술포닐아미도-헵탄-2-온-3-일)-2-(4-피롤리딘-1-일)-페녹시-벤즈아미드
N(4-시클로헥실-l-페닐술폰아미도-부탄-2-온-3-일)-2(E-2(4(N,N-디메틸아미노메틸)-페닐)-l-에테닐)-벤즈아미드
N(4-시클로헥실-l-페닐술폰아미도-부탄-2-온-3-일)-2(E-2(4(N,N-디에틸아미노메틸)-페닐)-l-에테닐)-벤즈아미드
N(3(S)-l-아세트아미도-4-페닐-부탄-2-온-3-일)-2(E-나프토-2-일-1-에테닐)-벤즈아미드
N(l-아세트아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-나프토-2-일-l-에테닐)-벤즈아미드
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N(l-메탄술포닐아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-나프토-2-일-l-에테닐)-벤즈아미드
2(E-나프토-2-일-l-에테닐)-N(3(S)-l-페닐술포닐아미도-4-페닐-부탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
2(E-나프토-2-일-l-에테닐)-N(1-페닐술포닐아미도-헵탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
N(3(S)-l-벤즈아미도-4-페닐-부탄-2-온-3-일)-2(E-나프토-2-일-1-에테닐)-벤즈아미드
N(l-벤즈아미도-헵탄-2-온-3-일)-2(E-나프토-2-일-l-에테닐)-벤즈아미드
2(E-2-벤조일-l-에테닐)-N(3(S)-l-페닐술포닐아미도-4-페닐-부탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
N(3(S)-l-아세트아미도-4-페닐-부탄-2-온-3-일)-6-메틸-4(나프트-2-일아미도)-벤즈아미드
N(1-아세트아미도-헵탄-2-온-3-일)-6-메틸-4(나프트-2-일아미도)-벤즈아미드
N(3(S)-l-메탄술포닐아미도-4-페닐-부탄-2-온-3-일)-6-메틸-4(나프트-2-일아미도)-벤즈아미드
N(l-메탄술포닐아미도-헵탄-2-온-3-일)-6-메틸-4(나프트-2-일아미도)-벤즈아미드
6-메틸-4(나프트-2-일아미도)-N(3(S)-l-페닐술포닐아미도-4-페닐-부탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
6-메틸-4(나프트-2-일아미도)-N(l-페닐술포닐아미도-헵탄-2-온-3-일)-벤즈아미드
N(3(S)-l-벤즈아미도-4-페닐-부탄-2-온-3-일)-6-메틸-4(나프트-2-일아미도)-벤즈아미드
N(l-벤즈아미도-헵탄-2-온-3-일)-6-메틸-4(나프트-2-일아미도)-벤즈아미드
3(N(3(S)-4-페닐-l-페닐술폰아미도-부탄-2-온-3-일)-4-카르바모일-페닐)-나프토[c]피리미디온
3(N-(3(S)-l-벤즈아미도-4-페닐-부탄-2-온-3-일)-4-카르바모일페닐)-나프토[c)피리미디온
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2(N(l-페닐술폰아미도-헵탄-2-온-3-일)-3-카르바모일-6-메틸-페닐)-벤조[c]프탈이미드
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2(N(l-메탄술폰아미도-헵탄-2-온-3-일)-3-카르바모일-6-메틸-페닐)-벤조[c]프탈이미드

Claims (21)

  1. 하기 화학식 (I)의 벤즈아미드 및 그 토토머 형태, 가능한 에난티오머 및 디아스테레오머 형태, E 및 Z 형태, 및 가능한 생리적 내성이 있는 염:
    ＜화학식 I＞
    상기 식에서,
    R1은 분지형 또는 비분지형 -C1-C6-알킬로서, 이 사슬에서 C 원자들 중 하나는 페닐 고리, 시클로헥실 고리, 인돌릴 고리 및 SCH3기로 치환될 수 있고, 페닐 고리는 차례로 최대 두 개의 R4라디칼로 치환될 수 있으며, R4는 수소, 분지형 또는 비분지형 C1-C4-알킬, -O-C1-C4-알킬, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-알킬, NHCO-C1-C4-알킬이고,
    R2는 NR5CO-R6및 NHR5SO2-R6이고,
    R3는 염소, 브롬, 플루오르, C1-C6-알킬, NHCO-C1-C4-알킬, NHSO2-C1-C4-알킬, NO2, -O-C1-C4-알킬, CN, COOH, CONH2, COO-C1-C4-알킬, SO2-C1-C4-알킬, SO2Ph, SO2NH-C1-C4-알킬, 요오드, SO2NH2및 NH2이고,
    A는 방향족 고리 및 헤테로 방향족 고리, 예를 들면 나프틸, 퀴놀릴, 퀴녹실, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴나졸릴, 페닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미딜 및 피리다질일 수 있으며, 상기 고리는 R9및 2 이하의 R8라디칼로 치환될 수 있고,
    B는 결합, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)o-, -(CH2)o-S-(CH2)m-, -(CH2)o-SO-(CH2)m-, -(CH2)o-SO2-(CH2)m-, -CH=CH-, -C≡C-, -CO-CH=CH-, -(CH2)o-CO-(CH2)m-, -(CH2)m-NHCO-(CH2)o-, -(CH2)m-CONH-(CH2)o-, -(CH2)m-NHSO2-(CH2)o-, -NH-CO-CH=CH-, -(CH2)m-SO2NH-(CH2)o-이고,
    또는 A-B는 함께 하기 화학식이고,
    R5는 수소 및 C1-C4-알킬이고,
    R6는 수소, 페닐, 나프틸, 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬로서, 사슬 안의 C 원자는 페닐 고리로 치환될 수 있으며 페닐 고리 자체도 하나 또는 두 개의 R4라디칼로 치환될 수 있고,
    R8은 수소, 분지형 또는 비분지형 C1-C4-알킬, -O-C1-C4-알킬, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-알킬, -NHCO-C1-C4-알킬, 페닐, NHCO-페닐, -NHSO2-C1-C4-알킬, -NHSO2-페닐, -SO2-C1-C4-알킬, 피리딘 및 SO2-페닐이고,
    R9는 수소, -CHR14-(CH2)p-R12로서, R12는 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, 헥사히드로아제핀, 호모피페라진, -NR10R13및로서, R10은 분지형 또는 비분지형 C1-C6-알킬이고 최대 2 개의 R11라디칼로 치환된 페닐 고리를 가질 수도 있으며, R11은 수소, 분지형 또는 비분지형 C1-C4-알킬, -O-C1-C4-알킬, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-알킬, NHCO-C1-C4-알킬, -NHSO2-C1-C4-알킬 및 -SO2-C1-C4-알킬이고,
    R13은 수소 및 분지형 또는 비분지형 C1-C6-알킬이고,
    n, p는 서로 독립적으로 수 0, 1 또는 2이고,
    m, o는 서로 독립적으로 수 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 페닐 및 나프틸로서 각각 R9로 치환될 수 있고,
    B가 -SO2NH-, -CH=CH-, 결합 및 -C≡C-이고,
    R1이 에틸, 프로필, 부틸 및 벤질이고,
    R2가 NH-SO2-R6이고,
    R3가 수소 및 COOH이고,
    R6이 분지형 및 비분지형 C1-C4-알킬 및 페닐이고,
    R9가 수소, -CHR14-R12로서, R12는 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, -NR10R13및이며, R10은 분지형 또는 비분지형 C1-C6-알킬이고,
    R13이 분지형 또는 비분지형 C1-C6-알킬이고,
    R14가 수소, 메틸, 에틸일 수 있는,
    화학식 (I)의 벤즈아미드.
  3. 제 1 항에 있어서,
    A가 페닐 및 나프틸로서 각각 R9로 치환될 수 있고,
    B가 -SO2NH-, -CH=CH-, 결합 및 -C≡C-이고,
    R1이 에틸, 프로필, 부틸 및 벤질이고,
    R2가 NH-CO-R6이고,
    R3이 수소 및 COOH이고,
    R6이 분지형 및 비분지형 C1-C4-알킬 및 페닐이고,
    R9가 수소, -CHR14-R12로서, R12는 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, -NR10R13및이며, R10은 분지형 또는 비분지형 C1-C6-알킬이고,
    R13이 분지형 또는 비분지형 C1-C6-알킬이고,
    R14가 수소, 메틸, 에틸일 수 있는,
    화학식 (I)의 벤즈아미드.
  4. 제 1 항에 있어서,
    A가 페닐로서 R9로 치환될 수 있고,
    B가 -CH=CH-이며, B 라디칼이 상기 화학식 (I)의 벤즈아미드에 대해 오르토 위치에 있고,
    R1이 부틸 및 벤질이고,
    R2가 NH-SO2-R6이고,
    R3이 수소이고,
    R6이 분지형 및 비분지형 C1-C4-알킬 및 페닐이고,
    R9가 수소, -(CH2)-R12로서, R12는 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘, -NR10R13및이며, R10은 분지형 또는 비분지형 C1-C6-알킬이고,
    R13이 분지형 또는 비분지형 C1-C4-알킬일 수 있는,
    화학식 (I)의 벤즈아미드.
  5. 질병을 치료하기 위한, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에서 청구한 화학식 (I)의 벤즈아미드의 용도.
  6. 시스테인 프로테아제의 억제제로서의, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에서 청구한 화학식 (I)의 벤즈아미드의 용도.
  7. 제 6 항에 있어서, 칼파인 및 카텝신, 특히 칼파인 I 및 II 및 카텝신 B 및 L과 같은 시스테인 프로테아제의 억제제로서의 용도.
  8. 칼파인 활성이 상승하는 질병의 치료용 약물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에서 청구한 화학식 (I)의 벤즈아미드의 용도.
  9. 신경 변성 질병 및 신경 손상 치료용 약물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에서 청구한 화학식 (I)의 벤즈아미드의 용도.
  10. 제 9 항에 있어서, 허혈, 외상 또는 대량 출혈에 의해 발생한 신경 변성 질병 및 신경 손상을 치료하기 위한 용도.
  11. 제 9 항에 있어서, 발작 및 두개뇌 외상을 치료하기 위한 용도.
  12. 제 9 항에 있어서, 알츠하이머병 및 헌팅톤병을 치료하기 위한 용도.
  13. 제 9 항에 있어서, 간질을 치료하기 위한 용도.
  14. 심장 허혈 후 심장 손상 및 혈관 폐색 후 재관류에 의한 손상 치료용 약물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에서 청구한 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  15. 신장 허혈 후 신장 손상 치료용 약물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에서 청구한 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  16. 평활근 세포의 증식을 통해 발생하는 손상 치료, 및 혈관 성형 후 혈관의 재발협착증 치료용 약물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에서 청구한 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  17. 뇌 혈관 경련 및 관상 혈관 경련 치료용 약물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에서 청구한 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  18. 종양 및 그 전이 치료용 약물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에서 청구한 화학식 (I)의 벤즈아미드의 용도.
  19. 인터루킨-1의 수준이 상승하는 질병의 치료용 약물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에서 청구한 화학식 (I)의 벤즈아미드의 용도.
  20. 염증 및 류마티스성 질환과 같은 면역 질환을 치료하기 위한, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에서 청구한 화학식 (I)의 벤즈아미드의 용도.
  21. 일회량당 통상의 제약 보조 물질 외에 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에서 청구한 벤즈아미드(I)을 적어도 하나 포함하는, 경구용, 비경구용, 또는 복강내 사용을 위한 약물 제제.
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