KR19980703261A - 가역성 프로테아제 억제제 - Google Patents

가역성 프로테아제 억제제

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KR19980703261A
KR19980703261A KR1019970706665A KR19970706665A KR19980703261A KR 19980703261 A KR19980703261 A KR 19980703261A KR 1019970706665 A KR1019970706665 A KR 1019970706665A KR 19970706665 A KR19970706665 A KR 19970706665A KR 19980703261 A KR19980703261 A KR 19980703261A
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제임스 티. 팔머
데이비드 라스니크
제프리 엘. 클라우스
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다니엘 이이치. 페트리
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Abstract

본 발명은 가역적성 프로테아제 억제제에 관한 것이다. 본 발명의 억제제는 시스테인 프로테아제에 특이적이다. 상기 억제제의 예는 구조식 (1)을 지닌 화합물을 포함한다.
구조식 (1)

Description

가역성 프로테아제 억제제
시스테인 또는 티올 프로테아제는 활성 자리에서 단백 분해에 대해 반응성인 시스테인을 함유한다. 시스테인 프로테아제는 관절염, 근이영양증, 염증, 종양 침입, 사구체 신염, 말라리아 및 다른 기생충 형성 감염을 포함하는 많은 질병에 관련되기 때문에, 이들을 선택적으로 그리고 비가역적으로 비활성화시키는 방법은 새로운 약제 투여에 대한 기회를 제공한다. [참조예 : Esser, R.E. et al., Arthritis & Rheumatism (1994) 37, 236; Meijers, M.H.M et al., Agents Actions (1993), 39 (Special Conference Issue), C219; Machleidt, W. et al., Fibrinolysis (1992), 6 Suppl. 4, 125; Sloane, B.F. et al., Biochim. Acta (1991), 50, 549; Duffy, M.J. Clin. Exp. Metastasis (1992), 10, 145; Rosenthal, P.J. Wollish., Palmer, J.T., Rasnick, D., J. Clin. Investigations (1991), 88, 1467; Baricos, W.H. et al., Arch. Biochem. Biophys. (1991), 288, 468; Thornberry, N.A. et al., Nature (1992), 356, 768].
시스테인 프로테아제의 저분자량 억제제는 문헌 [Rich, Proteinase Inhibitor (Chapter 4, "Inhibitors of Cysteine Proteinase"), Elsevier Science Publishers (1986)]에 기술되어 있다. 이러한 억제제는 프로테아제 활성 자리의 시스테인과 함께 헤미티오아세탈을 형성하는 펩티드 알데히드를 포함한다. [참조예 : Cheng, H., Keitz, O., and Jones, J.B. Org. Chem. (1994), 59, 7671]. 알데히드의 단점은 이들의 생체내 및 화학적 불안정성이다.
알데히드는 하기에 나타낸 비티히 반응의 워즈워쓰-에몬즈-호오너 변형(Wadworth-Emmons-Horner modification)에 의해 α,β-불포화 에스테르 및 술폰으로 전환된다 [Wadworth, W.S. and Emmons, W.D. (J. Am. Chem. Soc. (1961), 83, 1733]:
상기식에서,
R은 알킬, 아릴 등이고,
EWG는 COOEt, SO2Me 등이다.
α,β-불포화 에스테르[Hanzlik et al., J.Med. Chem. 27(6):711-712(1984), Thompson et al., J.Med. Chem., 29:104-111(1986), Liu et al., J.Med. Chem., 35(6):1067 (1992)] 및 α,β-불포화 술폰[Thompson et al., supra, Liu et al., supra]가 2개의 시스테인 프로테아제, 파파인 및 디페티딜 아미노-펩티다아제 I (또한, 카텝신 C로 명명됨)의 억제제로서 시험되었다. 그러나, 이들 α,β-불포와 화합물에 의한 억제는 제 2 질서율 상수에 의해 판면된 바와 같이, α,β-불포화 에스테르에 대해 1M-1sec-1내지 70M-1sec-1, 및 술폰에 대해 20M-1sec-1내지 60M-1sec-1의 불량한 억제를 나타내었다.
그 외에, 이러한 화학은 글리신, 또는 에스테르의 경우에는, 페닐알라닌에 상응하는 것 보다는 βα-아미노산의 유도체의 사용으로 입증되었다. 이와 같이, 이들 화합물의 키랄리티는 글리신 유도체에 대해 존재하지 않고, 페닐알라닌 유도체에 대해서는 분명하지 않다. 이것은 효소의 억제가 일반적으로 키랄 화합물을 필요로 하기 때문에 중요하다.
α-아미노 술폰산은 잠재적 억제 화합물로서 제시되었으며, 억제 효과가 보고되지는 않았지만, 이중 몇가지는 제조된다 [참조 : Mcllwain et al., J. Chem. Soc. 75 (1941)],
그외에, 우레탄을 생성시키기 위한 술핀산, 알데히드 및 에틸 카르바메이트의 만니히 축합이 보고되었다 [참조 : Engberts et al., Recueil 84:942 (1965)].
시스테인 프로테아제를 선택적으로 그리고 비가역적으로 억제하는 부가적 방법은 펩티드 α-플루오로메틸 케톤[Rasnick, H. Anal. Biochem. (1985), 149, 416], 디아조메틸-케톤[Kirschke, H., Shaw, E. Biochem. Biphys. Res. Commun. (1981), 101, 454)], 아실옥시메틸 케톤[Krantz, A. et al., Biochemistry, (1991), 30, 4678; Krantz, A. et al., U.S. Patent 5,055,451(1991. 10. 8)], 및 케토술포늄염[Walker, B., Shaw, E., Fed. Proc. Fed. Am. Soc. Exp. Biol., (1985), 44, 1433]에 의한 알킬화에 의존한다.
다른 부류의 시스테인 프로테아제 억제제는 E-64 및 이것의 유사체[Hanada, K. et al., Agric. Biol. Chem (1978), 42, 523; Sumiya, S. et al., Chem. Pharm. Bull. (1992), 40, 299 Gour-Salin, B. J. et al., J. Med. Chem., (1993), 36, 720], α,β-디카르보닐 화합물[Mehdi, S., Bioorganic Chemistry, (1993), 21, 249], 및 N-펩티딜-O-ktlf 히드록사메이트[Bromme, D., Neumann, U., Kirschke, H., Demuth, H-U., Biochim. Biophys. Acta, (1993), 1202, 271]을 포함한다. 시스테인 프로테아제를 가역적으로 그리고 비가역적으로 억제하는 방법의 부가적 요약은 최근에 문헌 [Shaw, E., Advances in Enzymology and Related Areas of Molecular Biology (1990), 63, 271]에 따르고 있다.
발명의 요약
본 발명의 한 양태는 2개의 탄소 원자 사슬을 통해 전자 끄는 기에 결합된 목표 기를 포함하는 프로테아제 억제제이며, 이 억제제에 의한 프로테아제 억제에 대한 해리 상수(K1)은 약 100μM 이하이다.
본 발명의 추가의 양태는 직접 또는 중간 탄소 원자 또는 2개의 탄소 원자 사슬로 구성된 군으로부터 선택된 링커를 통해 결합된 목표 기를 포함하는 프로테아제 억제제이며, 이 억제제에 의한 프로테아제 억제에 대한 해리 상수(K1)은 약 100μM 이하이다.
본 발명의 또다른 양태는 하기 화학식(1)의 화합물, 바람직하게는 프로테아제 억제제, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 각각의 이성질체 및 이성질체 혼합물이며, 이 억제제에 의한 프로테아제 억제에 대한 해리 상수(K1)은 약 100μM 이하이다.:
상기 식에서,
n은 0 내지 13이고;
A-B는 -C(O)NR3-, -CH2NR3-, -C(O)CH2- 및 -NR3C(O)-로부터 선택된 결합기이며, 여기에서 R3는 수소이거나 하기 정의된 바와 같고;
X는 결합, 메틸렌 또는 결합기 -CH2CH(R4)-이며, 여기에서 R4는 수소, 알킬 또는 아릴알킬이고;
Y는 -CH(R5)- 또는 -N(R5)-이며, 여기에서 R5는 수소이거나 하기 정의된 바와 같고;
Z는 -(CH2)2-, -C(R6)(R7)- 또는 -N(R7)-이며, 여기에서 R6은 수소 또는 메틸이고, R7은 하기 정의된 바와 같고;
Z1은 -(CH2)2-, -C(R6)(R8)- 또는 -N(R8)-이고, 여기에서 R6은 수소 또는 메틸이며, R8은 하기 정의된 바와 같고;
R1은 수소, 알킬옥시카르보닐알카노일, 알킬옥시카르보닐, 알카노일(임의적으로, 카르복시, 알킬옥시카르보닐 및 헤테로시클로알킬알카노일아미노로부터 선택된 라디칼로 치환됨), 시클로알킬카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐(임의적으로 히드록시, 알킬, 알카노일, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐 및 헤테로시클로알킬카르보닐로부터 선택된 라디칼로 치환됨), 아릴알킬옥시카로보닐, 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 아릴알킬카르바모일, 아릴알카노일, 아로일, 알킬술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴술포닐 또는 헤테로아릴술포닐이며,
R7및 R8은 독립적으로 수소, 알킬(임의적으로 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 우리에도, 메르캅토, 알킬티오, 카르복시, 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 알킬술포닐 및 구아니디노, 또는 이들의 보호된 유도체로부터 선택된 라디칼로 치환됨), 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된 그룹(임의적으로 아릴 고리에서, 히드록시, 아미노, 구아니디노, 할로, 임의로 할로 치환된 알킬, 알킬옥시 및 아릴, 또는 이들의 보호된 유도체로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환됨)이거나, 인접한 R3또는 R5와 함께 (C3-4)메틸렌 및 1,2-페닐렌디메틸렌으로부터 선택된 2가 라디칼(이들 라디칼은 임의적으로 히드록시 또는 이의 보호된 유도체, 또는 옥소로 치환됨)을 형성하고,
R2는 수소, 알킬(임의적으로 아미노, 구아니디노, 할로, 히드록시, 알킬옥시, 니트로, 알킬술포닐 및 아릴술포닐, 또는 이들의 보호된 유도체로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환됨), 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 또는 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된 그룹(임의적으로 아릴 고리에서, 아미노, 할로, 히드록시, 임의로 할로 치환된 알킬, 알킬옥시, 니트로, 알킬술포닐 및 아릴술포닐 또는 이들의 보호된 유도체로부터 선택된 1 또는 2개의 라디칼로 치환됨)이다.
본 발명의 또다른 양태는 하기 화학식(2)의 화합물, 바람직하게는 프로테아제 억제제, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 각각의 이성질체 또는 이성질체 혼합물이며, 바람직하게는 이 억제제에 의한 프로테아제 억제에 대한 해리 상수(K1)은 약 100μM 이하이다.:
상기 식에서,
n, A-B, Y, Z, Z1및 R1은 상기 정의한 바와 같고,
R9는 시아노, -C(O)OR10, -P(O)(OR10)2, -S(O)(NR10)R10, C(O)R11, -C(O)NR12R13, -S(O)2NR12R13 ,-C(O)NHR14또는 -S(O)2NHR14이며, 여기에서,
R10은 독립적으로 수소, 알킬(임의적으로 아미노, 할로, 히드록시, 알킬옥시, 니트로, 알킬술포닐 및 아릴술포닐 또는 이들의 보호된 유도체로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환됨), 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 또는 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된 그룹(이 그룹은 임의적으로 아릴 고리에서, 아미노, 할로, 히드록시, 임의로 할로 치환된 알킬, 알킬옥시, 니트로, 알킬술포닐 및 아릴술포닐 또는 이들의 보호된 유도체로부터 선택된 1 또는 2개의 라디칼로 치환됨)이고,
R11은 수소, 알킬, 퍼플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 퍼플루오로아릴, 퍼플루오로아릴알킬, 또는 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된 그룹(이 그룹은 임의적으로 아릴 고리에서, 아미노, 할로, 히드록시, 임의로 할로 치환된 알킬, 알킬옥시, 니트로, 알킬술포닐 및 아릴술포닐 또는 이들의 보호된 유도체로부터 선택된 1 또는 2개의 라디칼로 치환됨)이며,
R12및 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아르알킬이고,
R14는 -C(O)OR10(여기에서, R10은 상기 정의한 바와 같음) 또는 하기 화학식 (a) 및 (b) (여기에서, n, A, B, Y, Z, R1및 R10은 상기 정의한 바와 같음)로부터 선택된 그룹이다 :
화학식 (a) 및 (b)
본 발명의 또다른 양태는 하기 화학식(3)의 화합물, 바람직하게는 프로테아제 억제제, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 각각의 이성질체 또는 이성질체 혼합물이며, 바람직하게는 이 억제제에 의한 프로테아제 억제에 대한 해리 상수(K1)은 약 100μM 이하이다.:
상기 식에서,
n, A-B, Y, Z, Z1및 R1은 상기 정의한 바와 같고,
R15는 수소, 메틸, 플루오로, 또는 상기 정의한 화학식(a) 및 (b)로부터 선택된 그룹이고;
R16은 페닐 또는 (C5-6)헤테로아릴로부터 선택된 그룹이며, 이 그룹은 임의적으로 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 알킬옥시카르보닐, 알킬술핀아모일, 디알킬술핀아모일, 알킬술포닐, 카르복시, 니트로, 술핀아모일, 술포, 카르바모일, 포스포노, 알킬옥시포스피닐, 디알킬옥시포스피닐, 알카노일, 시아노, 알킬술피닐, 술파모일, 알킬술파모일, 디알킬술파모일, 알킬옥시술포닐, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알킬옥시, 임으로 할로 치환된 알킬, 아릴알킬, 할로, -N(R17)3(여기에서 각각의 r17은 독립적으로 알킬, 아릴 또는 아릴알킬임) 또는 -N(R18)2(여기에서, 각각의 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아릴알킬임)로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환된다.
본 발명의 추가의 양태는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 배합되어, 치료적으로 유효량의 본 발명의 시스테인 프로테아제 억제제, 또는 각각의 이성질체, 이성질체의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 추가의 양태는 치료적으로 유효량의 본 발명의 시스테인 프로테아제 억제제, 또는 각각의 이성질체, 이성질체의 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 동물에 투여하는 것을 포함하여, 치료를 필요로 하는 동물에서 시스테인 프로테아제에의 억제에 의해 경감시킬 수 있는 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명의 또다른 양태는 샘플에서 시스테인 프로테아제를 검출하는 방법이며, 이 방법은,
(a) 상기 샘플을 프로테아제 기질을 사용하여 프로테아제 활성에 대해 검정하는 ;
(b) 공지된 농도의 본 발명의 시스테인 프로테아제 억제제의 존재하에 프로테아제 활성을 검정하는 단계; 및
(c) (a)와 (b)의 차를 계산하여, 시스테인 프로테아제로 인한 프로테아제 활성을 측정하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가의 양태는 본 발명의 시스테인 프로테아제를 제조하는 방법이다.
본 발명은 신규한 가역성 프로테아제 억제제에 관한 것이다. 억제제는 시스테인 프로테아제에 대해 선택적이다.
도 1은 X가 결합인 화학식(1)의 화합물의 합성을 나타내는 반응식(1)을 도시한 것이다. 합성 단계는 다음과 같다 : (a) HCO2H, H2O; (b) HBr/아세트산; (c) 4-메틸모르폴린, 이소부틸 클로로포르메이트, Mu-ROH; 및 크로마토그래피 정제. 상기 그룹들은 본원에서 정의한 바와 같다.
도 2는 X가 메틸렌기인 화학식(1)의 화합물의 합성을 나타내는 반응식(2)를 도시한 것이다. 합성 단계는 다음과 같다 : (a) 4-메틸모르폴린, 이소부틸 클로로포르메이트, 그다음 물/THF 중에서의 NaBH4환원; (b) CH3SO2Cl, 트리에틸아민, CH2Cl2; (c) R1SH, NaH, CH3OH, THF, 열; (d) 4-클로로퍼벤조산, CH2Cl2; (e) HCl/디옥산 또는 p-CH3C6H4SO3H/에테르; 및 (f) Mu-ROH, 4-메틸모르폴린, 이소부틸 클로로포르메이트.
도 3은 X가 메틸렌기인 화학식(1)의 화합물의 합성을 나타내는 반응식(3)을 도시한 것이다. 합성 단계는 다음과 같다 : (a) (CH3)3CH2CH2SH, NaH, MeOH, THF, 열; (b) 4-클로로퍼벤조산; (c) (n-C4H9)4N+F-, THF, 그다음에 BrCH2Cl, 열; (d) HCl/디옥산 또는 4-CH3C6H5SO3H/에테르; 및 (e) 4-메틸모르폴린, 이소부틸 클로로포르메이트, Mu-PheOH.
도 4는 화학식(2)의 화합물의 합성을 나타내는 반응식(4)를 도시한 것이다. 합성 단계는 다음과 같다 : (a) Cl-H2N+(CH3)OCH3, 디시클로헥실카르보디이미드, Et3N/CH2Cl2; (b) LiAlH4/THF; (c) NaH/THF; (d) HCl/디옥산/CH2Cl2; (e) 4-메틸모르폴린, 이소부틸 클로로포르메이트/THF; 및 (f) H2, 5% Pd/C.
도 5는 X가 에틸렌인 화학식(1)의 화합물의 합성을 나타내는 반응식(5)를 도시한 것이다. 합성 단계는 다음과 같다 : (a) 예를 들어, Ar이 2-나프틸인 경우에, (CH2O)n, HCl, 디옥산; (b) (EtO)3P; (c) CH3CO3H, CH2Cl2; (d) NaH, THF; (e) p-CH3C6H4SO3H, Et2O; 및 (f) 4-메틸모르폴린, 이소부틸 클로로포르메이트; 및 (g) H2, Pd/C.
도 6은 R9가 -COOH인 화학식(2)의 화합물의 합성을 도시한 것이다.
도 7은 R9가 -P(O)(R10)2인 화학식(2)의 화합물의 합성을 도시한 것이다. 합성 단계는 다음과 같다 : (a) NaH/THF; (b) 무수 p-CH3C6H4SO3H/에테르; (c) 4-메틸모르폴린, 이소부틸 클로로포르메이트/THF; 및 (d) H2, Pd/C.
도 5는 R9가 -C(O)NHR14인 화학식(2)의 화합물의 합성을 도시한 것이다. 합성 단계는 다음과 같다 : (a) NaOH/EtOH, 그다음에 HCl/H2O; (b) 벤질아민, 디시클로헥실카르보디이드, CH2Cl2; (c) NaH/THF, 디에틸 벤질아미도메틸렌포스포네이트; (d) HCl/디옥산; (e) 4-메틸모르폴린, 이소부틸 클로로포르메이트, THF; (f) H2, Pd/C, 및 상기 반응식(6)을 통해 합성된 바와 같은 카르복실레이트로부터 대안적으로 제조됨; 및 (g) 아닐린, 디시클로헥실카르보디이미드, CH2Cl2.
도 9는 화학식(2)의 화합물의 일반적 합성을 도시한 것이다.
도 10은 화학식(3)의 화합물의 합성을 도시한 것이다. 합성 단계는 다음과 같다 : (a) CH3CN 또는 다른 적합한 용매, 환류; (b) H2O, NaOH, 유기 매질 내로 추출됨; (c) 포스포란, THF (비티히 반응); (d) p-CH3C6H4SO3H, 에테르; (e) Mu-PhOH, 4-메틸모르폴린 이소부틸 클로로포르메이트, THF; 및 (g) H2, Pd/C.
정의
다른식으로 규정하지 않는 한은, 명세서 및 청구의범위에 사용되는 하기의 용어는 본 출원을 위해 정의되고, 하기에 기재된 의미를 갖는다 :
알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 헤테로아릴알킬, 아릴알킬 등에서와 같은 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자 또는 제시된 탄소 원자의 수를 갖는 직쇄 또는 측쇄 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차-부틸, 이소부틸, 3차-부틸, 비닐, 알릴, 1-프로펜일, 이소프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일, 3-부텐일, 2-메틸알릴, 에틴일, 1-프로핀일, 2-프로핀일 등)을 의미한다.
"알킬옥시포스핀일" 및 "디알킬옥시포스핀일"은 각각 라디칼 -P(O)(OH)OR 및 -P(O)(OR)2를 의미하며, 여기에서 R은 상기 정의한 바와 같은 알킬을 의미한다.
알카노일, 알카노일옥시, 헤테로시클로알킬알카노일아미노 등에서와 같은 "알카노일"은 전체 1 내지 11개의 탄소 원자 또는 제시된 탄소 원자의 수를 갖는 라디칼 -C(O)R(여기에서, R은 상기 정의한 바와 같은 알킬임)(예를 들어, (C1-4)알카노일은 라디칼 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 이소프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 크로토노일, 이소크로토노일 등을 포함함)을 의미한다.
"1,2-페닐렌디메틸렌"은 화학식 -CH2C6H4CH2-의 2가 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 기 R1Y-Z-A-(여기에서, Y는 -N(R5)이고, Z는 -CH(R7)-이고, A는 카르보닐기이고, R7은 R5와 함께 1,2-디페닐렌디메틸렌을 형성함)는 하기 화학식의 기, 이들의 치환된 유도체 및 각각의 입체이성질체 및 입체이성질체 혼합물을 의미한다 :
1,2-페닐렌디메틸렌 2가 라디칼의 치환된 유도체는 고리계 내에 임의의 탄소 상의 하나의 히드록실기 또는 불포화 고리 탄소 원자 중 어느 하나 상의 옥소기를 함유할 수 있다.
"포스포노"는 라디칼 -P(O)(OH)2-를 의미한다.
"(C3-4)메틸렌" 및 "(C3-7)메틸렌"에서와 같은 "메틸렌"은 제시된 탄소 원자의 수를 갖는 직쇄 포화 2가 라디칼을 의미하며; "(C3-4)메틸렌은 트리메틸렌(-(CH2)3-) 및 테트라메틸렌(-(CH2)4-)를 포함한다. 예를 들어, 여기에서 바람직한 양태는 A-B-Z 그룹으로서 프롤린 잔기를 사용하며, 여기에서 A-B는 CH2-NR3를 나타내고, R3는 R7및 R8과 함께 C3 메틸렌을 형성한다. 이와 같이, 기 R1-Y-Z-A(여기에서, Y는 -N(R5)이고, Z는 -CH(R7)-이고, A는 카르보닐기이고, R7은 R5와 함께 트리메틸렌을 형성함)는 하기 화학식의 기 및 이들의 각각의 입체이성질체 및 이성질체 혼합물을 의미한다 :
트리메틸렌 및 테트라메틸렌 2가 라디칼의 치환된 유도체는 하나의 히드록실기 또는 이것의 보호된 유도체, 또는 고리 탄소 원자의 어느 하나 상의 옥소기를 함유할 수 있다. 적합한 히드록시 보호성 기는 하기에 정의된다.
"옥사(C3-7)메틸렌" 및 "아자(C3-7)메틸렌"은 제시된 탄소 원자 중 하나가 각각 산소 또는 질소 원자로 치환된 상기 정의한 바와 같은 메틸렌을 의미한다. 예를 들어 "옥사(C3-7)메틸렌"은 3-옥사펜타메틸렌(-CH2CH2OCH2CH2-) 및 2-옥사펜타메틸렌(-CH2OCH2CH2CH2-)를 포함한다. 이와 같이, -C(O)NR21R22는 R21및 R22가 함께 3-옥사펜타메틸렌을 형성할 경우에는 라디칼 4-모르폴리닐카르보닐을 의미하고, R21및 R22가 함께 3-아자펜타메틸렌을 형성할 경우에는 라디칼 1-피페라지닐카르보닐을 의미한다.
"R7이 인접한 R3와 함께"라는 문구에서 "인접한"은 R7및 R8기가 각각 결합된 원자가 또한 서로 결합됨을 의미한다.
"동물"은 사람, 사람외 포유동물(예를 들어, 개, 고양이, 토끼, 가축, 말, 양, 염소, 돼지, 사슴 등) 및 비-포유동물(예를 들어, 새 등)을 포함한다.
"질환"은 특히, 동물 또는 이들의 일부의 건강하지 않은 상태를 포함하고, 동물에 적용되는 의료적 또는 수의학적 치료에 의해 야기되거나, 이에 부수적으로 발생하는 건강하지 않은 상태, 즉 이러한 치료의 "부작용"을 포함한다.
"전자 끄는 기(EWG)"는 가장 넓은 의미에서, 전자가 전자 끄는 기에 대해 분극될 정도로, 그 자체와 이것이 결합되는 탄소 사이의 결합에 분극력을 제공할 수 있는 기인 작용기를 의미한다. 임의의 특정 이론으로 제한되지는 않지만, 분극 성질은 전자 끄는 기를 시스테인 프로테아제의 활성 자리와의 소수성 또는 수소 결합 상호작용에 참여시켜서, 효소를 억제할 수 있는 것으로 믿어진다. 일반적으로, 일반구조식 Ph3P=C(R)EWG의 일리드가 포스포늄의 α-위치에 존재하는 경우, 이것이 산소, 물, 하이드로할산, 알코올 등과의 분해 반응이 일어나는 것으로부터 일리드를 안정화시키기에 충분한 분극화를 제공하는 경우에, 일정 부분이 전자 끄는 기로서 적합하다. 바람직한 전자 끄는 기는 화학식 (RO)2P(O)C(R)EWG의 일리드를 유사하게 안정화시키는 것이다. 적합한 전자 끄는 기로는, 시아노, -S(O)2R2, -C(O)OR10, -P(O)(OR10)2, -S(O)(NR10)R10, C(O)R11, -S(O)R11, -C(O)NR12R13, -S(O)2NR12R13, -C(O)NHR14, -S(O)2NHR14, 페닐 및 (C5-6)헤테로아릴이 있으며, 여기에서 각각의 R2, R10, R11, R12, R13및 R14는 가장 넓은 의미에서 발명의 요약 부분에 정의된 바와 같다. 전자 끄는 기가 페닐 또는 (C5-6)헤테로아릴인 경우, 고리는 하나 이상의 메타 직접 그룹(예를 들어, 알킬옥시카르보닐, 알킬술피나모일, 디알킬술피나모일, 알킬술포닐, 카르복시, 니트로, 술피나모일, 술포, 포스포노, 알킬옥시포스피닐, 디알킬옥시포스피닐, 알카노일, 시아노, 알킬술포닐, 술파모일, 알킬술파모일, 디알킬술파모일, 알킬옥시술포닐, 이중 치환된 아미노, 삼중 치환된 암모니오 등), 오르토 및 파라 직접 그룹(예를 들어, 히드록시, 알킬옥시, 임의적으로 할로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 할로 등) 및 전자 이탈 부분(예를 들어, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 알킬옥시카르보닐, 알킬술피나모일, 디알킬술피나모일, 알킬술포닐, 니트로, 술피나모일, 술포, 카르바모일, 포스포노, 알킬옥시포스피닐, 디알키록시포스피닐, 알카노일, 시아노, 알킬술피닐,술파모일, 알킬술파모일, 디알킬술파모일, 알킬옥시술포닐, 아릴, 헤테로아릴 등)으로 치환될 수 있다.
"이탈기"는 통상적으로 합성 유기 화학에서 이것과 관련된 의미, 즉 알킬화 조건하에 변위될 수 있는 원자 또는 기의 의미를 갖고, 할로, 및 메실옥시, 에탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시 및 토실옥시와 같은 알칸술포닐옥시 또는 아렌술포닐옥시, 및 알칸술포닐아미노, 알칸카르보닐아미노, 아미노술포닐아미노, 아미노카르보닐아미노 등을 포함한다.
이성질체화는 화합물이 동일한 분자식을 갖지만, 이들 원자의 결합 상태 또는 순서 또는 이들 원자의 공간 배열이 달라지는 현상이다. 이들 원자의 공간 배열이 상이한 이성질체는 "입체 이성질체"이다. 서로에 대해 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분 입체 이성질체"이고, 혼합할 수 있는 거울상인 입체 이성질체는 "거울상 이성질체" 또는 종종 "광학 이성질체"이다. 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"이다.
하나의 키랄 중심을 갖는 화합물은 상반된 키랄리티의 2개의 거울상 이성질체 형태를 갖고, "라세미 혼합물"이다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 2n-1개의 거울상 이성질체 쌍을 가지며, 여기에서 n은 키랄 중심의 수이다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별적 부분 입체 이성질체로서 또는 "부분 입체 이성질체 혼합물"로 불리우는 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 에테르로서 존재할 수 있다.
화학식(1), (2) 및 (3)의 화합물은 개별적 입체 이성질체로서 또는 입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 화학식(1), (2) 및 (3)의 화합물은 치환기 R8이 결합된 탄소에서 키랄 중심을 함유한다. 또한, Z가 -C(R6)(R7)인 화학식(1), (2) 및 (3)의 화합물은 R7치환기가 결합된 탄소에서 키랄 중심을 함유한다. 예를 들어, n이 -C(R6)(R7)인 화학식(1), (2) 및 (3)의 화합물은 2개의 키랄 중심을 가질 것이고, 개별적 입체 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 각각의 입체 이성체는 이들의 키랄중심의 절대 배열로 특정화될 수 있다. 절대 배열은 키랄중심에 결합된 치환체의 공간상의 배열을 의미한다. 고려되는 키랄중심에 결합된 치환체는 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프레로그(Prelog)의 시퀀스 룰(Sequence Rule)에 따라 순서가 정해지고, 세 개의 최고의 치환체가 시계방향서열로 높은 순서에서 낮은 순서로 공간(네번째로 낮은 순서의 치환체는 관찰자로부터 멀어지는 방향)에 배열된다면 절대 배열(R)이 설절되는 것이고, 절대 배열(S)는 시계반대방향의 배열을 나타낸다. 하나의 키랄중심을 함유하는 각각의 입체 이성체를 기재하는 경우, 절대 배열(R) 또는 (S)는 하이펀과 화합물의 화학명이후의 삽입구에 기재된다. 본 발명의 목적에 따르면, 둘이상의 키랄중심을 함유하는 각각의 입체 이성체 또는 이들의 혼합물을 기재하는 경우, 절대 배열(R) 또는 (S)는 적절한 위치 직후에 기재된다. 천연의 아미노산으로부터 유도된 아실 라디칼은 배열(L)이 먼저 기재되고 이들의 아미노산 라디칼을 기술하는 방식으로 나타낸다(예, L-페닐알라닌). 바람직하게는, 아미노산 측쇄는 어떠한 경우에는 D-형태가 사용될수 있지만, 효소의 입체 특이성으로 인해 (S) 또는 L-형태이다. 키랄 중심에 절대 배열을 나타내지 않는 경우, 두 배열과 이들으 혼합물, 라세미체등의 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 예를 들어, 하기 화합물은
N2-(4-모르폴리닐카르보닐)-N1-[3-페닐-1S-(2-페닐술포닐에틸)프로필]-L-페닐알라닌아미드(여기서, R1이 4-모르폴리닐카르보닐이고, R8이 2-페닐에틸이고 R7치환체로서 참조면의 동일한 면에 놓이는 경우, R7은 벤질이고, R19는 페닐술포닐이다);
N2-4-모르폴리닐카르보닐-N1-[3-페닐-1-(2-페닐술포닐에틸)프로필]-L-페닐알라닌아미드(여기서, R1이 4-모르폴리닐카르보닐이고, R8이 2-페닐에틸이고 참조면의 한면 또는 양면에 놓이는 경우, R7은 벤질이고, R19는 페닐술포닐이다);
N2-4-모르폴리닐카르보닐)-N-[3-페닐-1S-(2-페닐술포닐에틸)프로필]-β-(2-나프틸)-L-알라닌아미드(여기서, R1이 4-모르폴리닐카르보닐이고, R8이 2-페닐에틸이고 R7치환체로서 참조면의 동일한 면에 놓이는 경우, R7은 2-나프틸메틸이고, R19는 페닐술포닐이다); 및
에틸 4S-(N-4-모르폴리닐카르보닐-L-페닐알라닐아미노)-6-페닐헥사노에이트(여기서, R1이 4-모르폴리닐카르보닐이고, R8이 2-페닐에틸이고 R7치환체로서 참조면의 동일한 면에 놓이는 경우, R7은 벤질이고, R19는 에톡시카르보닐이다)로 명명된다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물은 순수한 부분 입체 이성질체이다. 대안적으로, 조성물은 부분 입체 이성질체의 혼합물을 함유한다. 바람직한 양태는 약 70% 보다 많은 단일 부분 입체 이성질체를 가지며, 약 90% 이상이 특히 바람직하다.
"보호성 기"는 통상적으로 합성 유기 화학에서 이것과 관련된 것을 의미하며, 즉 화합물에서 반응성 자리를 블록킹하는 기이다 [참조예 : 본원에 참고 문헌으로 인용된 문헌 "Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd E., John Wiley & Sons, 1991"]. 히드록시 보호성 기의 예로는 4-모르폴리닐카르보닐 등과 같은 헤테로시클로알킬-카르보닐, 벤조일과 같은 아로일 및 벤질과 같은 아릴알킬 등이 있다. 아미노 보호성기의 예로는 벤질옥시카르보닐 등과 같은 아릴옥시카르보닐, 벤조일 등과 같은 아로일 및 에톡시카르보닐 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐 등과 같은 옥시카르보닐이 있다. 구아니디노 보호성 기의 예로는 2,3,5-트리메틸-4-메톡시페닐-술포닐 등과 같은 술포닐이 있다. 에스테르 부분을 형성하는 적합한 카르복시 보호성 기의 예로는 전체 탄소수 4 내지 8개의 알콕시카르보닐, 특히 3차-부톡시카르보닐(BOC) 또는 벤질옥시카르보닐(CBZ,Z), 특히 고리 중의 전체 탄소수 4 내지 8개의 시클로알킬아미노카르보닐 또는 옥사시클로알킬아미노카르보닐, 특히 4-모르폴린카르보닐(Mu) 등이 있다.
일군의 화합물과 관련하여 "보호된"은 반응 부위 또는 부위들이 보호기로 차단된 화합물 또는 기의 유도체를 의미한다.
"임의의" 또는 "임의로"는 이후에 기술되는 경우나 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있으며, 이러한 기재는 이러한 경우 또는 상황이 발생하는 예 또는 그렇지 않은 예를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의로 하나 이상의 작용기로 추가 치환된"은 치환기가 본 발명내에 포함되는 것으로 기재된 화합물에 대해 존재하거나 존재하지 않을 수 있음을 의미하며, 본 발명은 하나 이상의 작용기가 존재하는 화합물 및 작용기가 존재하지 않는 화합물을 포함한다.
"시스테인 프로테아제 관련된 질병"은 본원에서는 시스테인 프로테아제와 관련된 병리학적 상태를 의미한다. 일부 질병에 있어서, 이러한 상태는 시스테인 프로테아제의 농도 증가와 관련되어 있다. 예를 들어 관절염, 근이영양증, 염증, 종양 침입 및 사구체신염은 모두 시스테인 프로테아제의 농도 증가와 관련되어 있다. 기타 질병 또는 질환에 있어서, 상기 상태는 정상 조직에 존재하지 않는 세포외 시스테인 프로테아제 활성을 출현과 관련된다. 다른 구체예에서, 시스테인 프로테아제는 바이러스와 같은 병원체의 숙주 기관내에서의 감염능 또는 복제능과 관련된다.
시스테인 프로테아제 관련된 질병의 특이적 예로는 관절염, 근이영양증, 염증, 종양 침입, 사구체신염, 말라리아, 알츠하이머병, 암전이, 외상, 치은염, 리슈마니아병, 필라리아병, 및 기타 박테리아 및 기생충-발생 감염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특히, 효소를 전환시키는 인터류킨 1β(ICE)와 관련된 질병이 포함된다.
"약제학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고, 비독성이며 생물학적으로와 이와 다른 경우에도 바람직한 약제학적 조성물을 제조하는 데 유용하고, 사람의 약제학적 용도 뿐만 아니라 동물의 용도로도 허용되는 것을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 상기에 정의된 바와 같이 약제학적으로 허용되며, 바람직한 약물학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산등과 같은 무기산과, 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 헵탄산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, ο-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 마델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술산, 벤젠술폰산, ρ-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, ρ-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등과 같은 유기산과 형성된 산 부가염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염은 존재하는 산성 양성자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 경우에 형성될 수 있는 염 부가염을 포함할 수 있다. 허용되는 무기 염에는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄 및 수산화칼슘이 포함된다. 허용되는 유기 염에는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민등이 포함된다.
"치료 유효량"은 (1) 병에 이미 걸렸으나 아직 질병의 증상이 생기지 않았거나 나타나지 않은 동물에게서 질병이 발생되지 않도록 예방, (2) 질병의 억제, 즉, 질병의 전개 정지 또는 (3) 질병의 개선, 질병의 퇴행을 포함하는 질병을 치료하기 위해 동물에 투여되는 경우의 양을 의미한다.
본 발명은 신규한 시스테인 프로테아제 억제제에 관련된 것이다. 이론에 제한되지 않고, 상기 억제제는 하기 반응식을 기본으로 하여 시스테인 프로테아제에 결합하는 것으로 여겨진다:
따라서, 상기 효소는 억제제의 R, Y 및 Z 부분과 효소의 결합 부위의 표면 사이의 상호작용에 의해, 그리고 술폰과 활성 부위 아미노산 측쇄 사이의 수소 결합 상호작용에 의해 가역적으로 억제되는 것으로 여겨진다.
이러한 가역적인 억제 메카니즘은 시스테인 프로테아제의 효소 억제제의 특이성을 허용한다. 일반적으로 본 발명의 억제제는 시스테인 프로테아제는 억제하나 세린, 아스파르틸 및 아연 프로테아제는 억제하지 않는다. 그러나, 일부 구체예에서, 본 발명의 프로테아제 억제제는 세린, 아스파르틸 또는 기타 금속프로테아제와 같은 다른 형태의 프로테아제에 대해, 보다 적게 활성을 가질 수 있다.
또한, 화학식(1)의 술폰기의 전자 끌기 특성은 부착되어 있는 부착되어 있는 탄소 및 술폰기사이의 전자를 분극화시키고, 이에 따라 하기에 기술되는 바와 같이 그 자체 및 시스테인 프로테아제의 활성 부위 잔기간의 수소 결합이 상기 억제제 및 시스테인 프로테아제간의 강한 결합이 되도록 한다. 황원자와 산소원자간에는 추가의 전자 끌기 또는 전자 분극화가 일어날 수 있으며, 이것은 산소 원자가 상기 프로테아제의 활성 잔기와의 수소 결합에 관여하도록 하여 추가로 효소 억제에 기여하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 일반적으로 가역성 시스테인 프로테아제 억제제로서 사용하기 위한 신규한 펩티드-기재 및 펩티드형 시스테인 프로테아제 억제제를 제공한다. 본원에서 "시스테인 프로테아제 억제제"는 시스테인 프로테아제를 억제하는 억제제를 의미한다. 바람직한 구체예에서, 시스테인 프로테아제 억제제는 시스테인 프로테아제에 특이적이다. 즉, 이들 억제제는 세린, 아스파르틸, 또는 기타 금속프로테아제와 같은 기타 유형의프로테아제는 억제하지 않는다. 그러나, 또 다른 구체예에서, 본 발명의 시스테인 프로테아제 억제제는 기타 유형의 프로테아제를 억제시킬 수 있다.
본원에서 "가역성"은 억제제가 효소에 비공유적으로 결합하는 것을 의미하며, 비가역성 억제와 구별된다[참조: Walsh, Enzymatic Reaction Mechanisms, Freeman & Co. N.Y., 1979]. 본원에서의 "가역성"은 당업자에게 공지되어 있는 용어이다. 또한, 가역성 시스테인 프로테아제 억제제는 경합성 억제제이다. 즉, 이들 억제제는 효소에 가역적으로 결합하는 데 있어서 기질과 경합하면서, 억제제와 기질의 결합은 상호 배타적이다. 또한, 화학량론적 억제율은 1:1이다. 즉, 하나의 억제제 분자는 충분히 하나의 효소 분자를 억제한다.
본원에서 시스테인 프로테아제 억제제는 시스테인 프로테아제와 가역적으로 결합하도록 의도된다. 이러한 결합은 천연 준기질 및/또는 억제제와 같은 표적그룹으로서 펩티드-기재 또는 펩티드형 구조를 사용하므로써 달성된다. 본 발명의 목적을 위해, " 펩티드형"이란 구조에 있어서 아미노산 또는 펩티드형을 의미하지만, 하나 이상의 펩티드 결합(즉, -C(O)NR-)은 등배전형, 즉, -CH2NR-,-C(O)CH2또는 NRC(O)에 의해 치환되고, 그리고/또는 비천연 아미노산 치환기가 존재한다.
"표적그룹"은 본 출원의 목적을 위해 억제제가 시스테인 프로테아제와 결합하도록 하는 시스테인 프로테아제 억제제의 펩티드 또는 펩티드형 잔기를 의미한다. 바람직한 구체예에서, 시스테인 프로테아제 억제제의 표적그룹은 펩티드 결합 또는 등배전자체에 의해 연결된 두개 이상의 아미노산 측쇄 또는 측쇄 유사체를 포함한다. 표적그룹은 억제제가 일반적으로 약 1 내지 7개의 아미노산 또는 유사체로 이루어진다고 하더라도, 보다 작은 억제제가 치료 적용에 있어서 일반적으로 바람직하기 때문에약 15개 이하의 아미노산 또는 유사체를 포함할 수 있다. 따라서, 화학식(1), (2), 및 (3)에서, n은 바람직하게는 0 내지13, 보다 바람직하게는 0 내지 5, 특히 바람직하게는 0 내지 3이다.
화학식(1), (2), 및 (3)에 나타난 바와 같이, 표적 그룹은 하기 화학식의 천연 또는 비천연 펩티드 잔기로 나타낼 수 있다:
상기 식에서,
R8및 R7성분은 하기에서 보다 상세히 설명되는 바와 같이 천연 비천연 아미노산 유사체 또는 치환기를 나타낸다. 억제제의 표적그룹은 또한 본원에서 R1로 언급되고 설명된 추가의 작용기를 함유할 수 있다.
특정한 이론으로 제한되지 않은 한, 표적그룹의 아미노산 치환기는 결합을 촉진하는 프로테아제의 표면 결합 부위와 상호작용하는 것으로 여겨진다. 또한, 전자 끌기 그룹에 인접한 아미노산 치환기(예를 들어, 상기 화학식의 R8)는 기질 결합 부위의 S1위치를 차지할 것이며, 따라서 억제제의 P1잔기로 표시된다. 유사하게 다음에 인접한 아미노산 치환기(예를 들어, 상기 화학식의 R7)는 기질 결합 부위의 S2위치를 차지할 것이며, 따라서 억제제의 P2잔기로 표시된다. 존재하는 경우, 추가의 아미노산 치환기가 기질 결합 부위의 S3, S4등의 위치를 차지할 것이며, 따라서 억제제의 P3, P4잔기로 표시된다. 추가의 표적 그룹은 전자 끌기 그룹에 결합될 수 있으며, 존재하는 경우, 그의 아미노산 치환기는 기질 결합 부위의 S1', S2' 등의 위치를 차지할 것이며, 따라서 각각 억제제의 P1', P2' 잔기로 표시된다.
일반적으로, 특이적 효소에 대한 표적 그룹은 시스테인 프로테아제에서 기질 특이성을 통제하는 방식에 의해 측정된다[참조예: "Proteinase Inhibitors", in Research Monographs in Cell and tissue Physiology91986), ed. Barret et al., Vol 12, Chapter 4: Inhibitors of Cysteine Proteinases, Daniel Rich, Elsevier, New York; and Thornberry et al., supra.]. 예를 들어, 인터류킨-1 전환 효소(ICE)는 P1위치에서 아스파르트산 치환기(즉, 2-카르복시에틸)를 수용하고, P2위치에서 알라닌(메틸), 발린(이소프로필) 또는 히스티딘(4-이미다졸릴메틸)치환기를 수용한다. 파파인은 P1자리에서 아르기닌, 리신, N-벤질옥시카르보닐리신(즉, 4-벤질옥시카르보닐아미노부틸), 호모페닐알라인(즉, 2-페닐에틸), 구아니디노-페닐알라닌(즉, 4-구아니디노벤질) 또는 노르류신(즉, 부틸) 치환기를 수용하고, P2자리에서 페닐알라닌, 티로신,β-(2-나프틸)알라인(즉, 2-나프틸), 류신, 노르류신, 이소류신 또는 알라닌 치환기를 수용한다. 카뎁신 B는 P1자리에서 아르기닌, 리신, N-벤질옥시카르보닐리신, 구아니디노-페닐알라닌, 호모페닐알라닌 또는 노르류신 치환기를 수용하고, P2자리에서 페닐알라닌, 티로신, 3,5-디요오도티로신(즉, 3,5-디요오도-4-히드록시벤질), β-(2-나프틸)알라닌, 아르기닌, 구아니디노-페닐알라닌 또는 시트룰린(즉, 3-우레요오도프로필)치환기를 수용한다. 카뎁신 L 및 크루자인은 P1자리에서 아르기닌, 리신, 호모페닐알라닌, 구아니디노-페닐알라닌, 시트룰린 또는 노르류신 치환기를 수용하고, P2자리에서 페닐알라닌, 티로신 또는 β-(2-나프틸)알라닌 치환기를 수용한다. 카뎁신 S는 P1자리에서 아르기닌, 리신, 호모페닐알라닌, 구아니디노-페닐알라닌, 시트룰린 또는 노르류신 치환기를 수용하고, P2자리에서 페닐알라닌, 티로신, β-(2-나프틸)알라닌, 발린, 류신, 노프류신, 이소류신 또는 알라닌 치환기를 수용한다. DPP-1은 P1자리에서 페닐알라닌 또는 티로신 치환기를 수용하고, P2자리에서 치환기가 없거나 알라닌을 수용한다. 칼파인은 P1자리에서 페닐알라닌, 티로신, 메티오닌, β-메틸술포닐메틸알라닌(즉, 2-메틸술포닐에틸 또는 발린 치환기를 수용하고, P2자리에서 발린, 류신, 노르류신 또는 이소류신 치환기를 수용한다.
따라서, R7및 R8은 독립적으로 수소, 알킬(임의로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 우레이도, 메르캅토, 알킬티오, 카르복시, 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 알킬술포닐 및 구아니디노로 이루어진 라디칼 또는 이들의 표적그룹 유도체로 치환된), 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이고, 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된 기(이 그룹은 임의로 아릴 고리에서 히드록시, 아미노, 구아니디노, 할로, 임의로 표적그룹 알킬, 알킬옥시 및 아릴로부터 선택된 1개 내지 3개의 라디칼, 또는 이들의 보호된 유도체로 치환된다)이거나, 인접한 R3및 R5와 함께는 (C3-4)메틸렌 및 1,2-페닐렌디메틸렌으로부터 선택된 2가 라디칼(이 라디칼은 임의로 히드록시 또는 이것의 보호된 유도체, 또는 옥소로 치환된다)을 형성한다.
따라서, 바람직한 R7및 R8그룹은 천연 아미노산 측쇄 및 상동 유도체이다. 상기 그룹은 알라닌(메틸), 아르기닌(3-구아니디노프로필), 아스파라긴(카르바모일메틸), 시트룰린(3-우레요오도프로필), 아스파르트산(카르복시메틸), 이스테인(메르캅토메틸), 글루탐산(2-카르복시에틸), 글루타민(2-카르바모일에틸), 글리신(수소), 히드티딘(4-이미다졸릴메틸), 호모페닐알라닌(2-페닐에틸), 호모세린(2-히드록시에틸), 이소류신(1-메틸프로필), 류신(이소부틸), 리신(4-아미노부틸), 메티오닌(2-메틸티오에틸), β-(1-나프틸)알라닌(1-나프틸메틸), β-(2-나프틸)알라닌(2-나프틸메틸), 노르류신(부틸), 노르발린(프로필), 오르니틴(3-아미노프로필), 페닐알라닌(벤질), 프롤린(본원에서 기재된 바와 같음), 사르코신(메틸아미노메틸), 세린(히드록시메틸), 트레오닌(1-히드로시에틸), 트립토판(3-인돌릴메틸), 티로신(4-히드록시벤질) 및 발린(이소프로필)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 가장 광범위한 정의가 본 발명의 요약 부분에서 언급되어 있지만, 본 발명에 대한 특정 화합물이 바람직하다. 예를 들어, 화학식(1), (2) 및 (3)의 일반적으로 바람직한 화합물은 n이 0 내지 5이고; A-B가 -C(O)NR3-(여기서, R3는 수소이거나 하기 정의된 바와 같다)이고; Y는 -N(R5)-(여기서, R5는 수소이거나 하기 정의된 바와 같다)이고; Z은 -(CH2)2- 또는 -C(R6)(R7)-이고; Z1은 -CH(R8)-이고, R1은 수소, 탄소원자수가 총 3 내지 10개인 알킬옥시카르보닐알카노일, (C1-9)알콕시카르보닐, (C2-10)알카노일(카르복시, (C1-9)알콕시카르보닐 및 헤테로(C4-8)시클로알킬(C2-10)알카노일아미노로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환된), (C4-9)시클로알킬카르보닐, 헤테로(C4-8)시클로알킬카르보닐(히드록시, (C1-5)알킬, (C1-5)알카노일, (C1-5)알킬옥시카르보닐, (C6-10)아릴(C1-5)알킬옥시카르보닐 및 헤테로(C4-6)시클로알킬카르보닐로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환된), (C6-10)아릴(C1-5)알킬옥시카르보닐, 카르바모일, (C1-5)알킬카르바모일, 디(C1-5)알킬카르바모일, (C6-10)아릴카르바모일, (C6-10)아릴(C1-5)알킬카르바모일, (C6-10)아릴(C1-5)알카노일, (C7-11)아로일, (C1-5)알킬술포닐, 디(C1-5)알킬아미노술포닐, (C6-10)아릴술포닐 또는 헤테로(C5-8)아릴술포닐이고, R7및 R8은 독립적으로 (C1-5)알킬(히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 우레이도, 메르캅토, 알킬티오, 카르복시, 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 알킬술포닐 및 구아니디노로부터 선택된 라디칼, 또는 이들의 보호된 유도체로 임의로 치환된), (C3-7)시클로알킬, (C3-7)시클로알킬(C1-5)알킬, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 피리딜(C1-6)알킬, 티에닐(C1-6)알킬, 푸릴(C1-6)알킬, 이마다졸릴(C1-6)알킬, 인돌릴(C1-6)알킬, 페닐, 나프틸, 페닐(C1-6)알킬, 나프틸(C1-6)알킬로부터 선택된 그룹(이 그룹은 임의로 아릴 고리에서 히드록시, 아미노, 클로로, 브로모, 요오도, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 페닐로부터 선택된 1개 내지 3개의 라디칼 또는 이들의 보호된 유도체로 치환된다)거나, 인접한 R3및 R4와 함께는 (C3-4)메틸렌 및 1,2-페닐렌디메틸렌으로부터 선택된 2가 라디칼(이 라디칼은 임의로 히드록시 또는 이것의 보호된 유도체, 또는 옥소로 치환된다)을 형성하는 화합물이다.
화학식(1), (2) 및 (3)의 보다 바람직한 화합물은 n이 0 내지 2이고; A-B가 -C(O)NR3-(여기서, R3는 수소이거나 하기 정의된 바와 같다)이고; Y는 -N(R5)-(여기서, R5는 수소이거나 하기 정의된 바와 같다)이고; Z은 -(CH2)2- 또는 -C(R6)(R7)-이고; Z1은 -CH(R8)-이고, R1은 수소, (C4-8)알콕시카르보닐, (C2-6)알카노일(카르복시, (C1-9)알콕시카르보닐 및 헤테로(C4-8)시클로알킬(C4-6)알카노일아미노로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환된), -C(O)NR21R22(여기서, R21및 R22는 함께 아자(C2-6)메틸렌, 옥사(C2-6)메틸렌 또는 (C3-7)메틸렌을 형성한다), (C4-8)시클로알킬카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 아세틸, 벤조일 또는 메틸아미노술포닐이고, R7및 R8은 독립적으로 (C5-6)시클로알킬, (C5-6)시클로알킬메틸, 3-피리딜, 2-티에닐, 2-푸릴, 4-이미다졸릴, 3-인돌릴, 3-피리딜메틸, 2-티에닐메틸, 2-푸릴메틸, 3-이미다졸릴메틸, 3-인돌릴메틸, (C1-5)알킬(메르캅토, 카르복시, 아미노, 메틸티오, 메틸술포닐, 카르바모일, 디메틸카르바모일, 구아니디노 및 히드록시로부터 선택된 라디칼, 또는 이들의 보호된 유도체로부터 임의로 치환된), 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 벤질, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 및 2-페닐로부터 선택된 그룹(이 그룹은 임의로 아릴 고리에서 히드록시, 아미노, 클로로, 브로모 및 플루오로로부터 선택된 하나의 라디칼 또는 이들의 보호된 유도체로 치환된다)거나, 인접한 R3및 R5와 함께는 (C3-4)메틸렌 및 1,2-페닐렌디메틸렌으로부터 선택된 2가 라디칼(이 라디칼은 임의로 히드록시 또는 이것의 보호된 유도체, 또는 옥소로 치환된다)을 형성하는 화합물이다.
화학식(1), (2) 및 (3)의 특히 바람직한 화합물은 n이 0 내지 1이고; A-B가 -C(O)NR3-이고; Y는 -N(R5)-(여기서, R5는 수소이거나 하기 정의된 바와 같다)이고; Z은 -C(R6)(R7)-이고; Z1은 -CH(R8)-이고, R1은 수소, 3차-부톡시카르보닐, 벤질옥실카르보닐, 아세틸, 3-카르복시프로피오닐, 3-메톡시카르보닐프로피오닐, 비오틸아미노헥사노일, 페닐아세틸, 벤조일, 디메틸아미노술포닐, 벤질술포닐, 1-피페라지닐카르보닐, 4-메틸피페라진-2-일카르보닐 또는 4-모르폴리닐카르보닐이고, R7은 3-피리딜메틸, 2-티에닐메틸, 2-푸릴메틸, 4-이미다졸릴메틸, 3-인돌릴메틸, (C1-5)알킬(메르캅토, 카르복시, 아미노, 메틸티오, 메틸술포닐, 카르바모일, 디메틸카르바모일, 구아니디노 및 히드록시로부터 선택된 라디칼, 또는 이들이 보호된 유도체로 임의로 치환된), 벤질, 1-나프틸메틸, 2-나트틸메틸 및 2-페닐에틸로부터 선택된 그룹(이 그룹은 아릴 고리에서 히드록시, 아미노, 클로로, 브로모 및 플루오로로부터 선택된 하나의 라디칼, 또는 이들의 보호된 형태로 임의로 치환된다)이고, 인접한 R3및 R5와 함께는 (C3-4)메틸렌 및 1,2-페닐렌디메틸렌으로부터 선택된 2가 라디칼(이 라디칼은 임의로 히드록시 또는 이것의 보호된 유도체, 또는 옥소로 치환된다)을 형성하고, R8은 부틸, 2-페닐에틸, 2-메틸술포닐에틸, 2-3차-부톡시카르보닐에틸, 2-3차-부톡시카르보닐메킬, 4-3차-부톡시카르보닐아미노부틸, 4-벤조일아미노부틸 또는 벤질옥시메틸인 화합물이다.
화학식(1), (2) 및 (3)의 매우 특히 바람직한 화합물은 n이 0이고; A-B가 -C(O)NH-로부터 선택된 결합을 나타내고; Y는 -NH-이고; Z은 -CH(R7)-이고; Z1은 -CH(R8)-이고, R1은 수소, 3차-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 비오티닐아미노헥사노일, 벤조일, 피페리진-1-일카르보닐, 4-메틸피페라진-1-일카르보닐 떠는 4-모르폴리닐카르보닐이고, R7은 (C1-5)알킬, 임의로 치환된 벤질, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 3-피리디닐메틸 또는 2-메틸술포닐메틸이고, R8은 부틸, 2-페닐에틸 또는 2-메틸술포닐에틸인 화합물이다.
화학식(1), (2) 및 (3)의 매우 바람직한 화합물은 n이 0이고; A-B가 -C(O)NH-로부터 선택된 결합을 나타내고; Y는 -NH-이고; Z은 -CH(R7)-이고; Z1은 -CH(R8)-이고, R1은 1-피페리지닐카르보닐, 4-메틸-1-피페라지닐카르보닐 또는 4-모르폴리닐카르보닐이고, R7은 임의로 치환된 벤질, 1-나프틸메틸 또는 2-나프틸메틸이고, R8은 2-페닐에틸인 화합물이다.
일반적으로 바람직한 화학식(1)의 화합물은 R2가 독립적으로 (C1-5)알킬(아미노, 클로로, 브로모, 플루오로, 히드록시 및 메톡시로부터 선택된 하나 또는 두개의 라디칼, 또는 이들의 보호된 유도체로 임의로 치환된), 퍼할로(C1-5)알킬, (C3-7)시클로알킬, (C3-7)시클로알킬(C1-5)알킬, 또는 페닐, 펜타플루오로페닐, 나프틸 및 페닐(C1-6)알킬로부터 선택된 그룹(이 그룹은 아릴 고리에서 아미노, 브로모, 플루오로, 히드록시, 메톡시 및 임의로 할로-치환된 메틸로부터 선택된 하나 또는 두개의 라디칼, 또는 이들의 보호된 유도체로 임의로 치환된다)이고, R4가 수소, (C1-5)알킬 또는 (C1-6)아릴(C1-5)알킬인 화합물이다. 보다 바람직한 화학식(1)의 화합물은 R2가 (C1-5)알킬(아미노, 클로로, 브로모, 플루오로 및 히드록시로부터 선택된 하나 또는 두개의 라디칼, 또는 이들의 보호된 유도체로 임의로 치환된), 퍼플루오로(C1-5)알킬, (C5-6)시클로알킬, (C5-6)시클로알킬메틸, 또는 페닐, 나프틸 및 벤질로부터 선택된 그룹(이 그룹은 아미노, 히드록시, 클로로, 브로모 또는 플루오로로부터 선택된 하나의 라디칼, 또는 이들의 보호된 유도체로 임의로 치환된다)이고, R4가 수소 또는 메틸인 화합물이다. 특히 바람직한 화학식(1)의 화합물은 R2가 메틸, 트리플루오로메틸, 임의로 치화된 페닐, 2-나프틸 또는 2-페닐에틸인 화합물이다. 매우 바람직한 화학식(1)의 화합물은 R2가 페닐, 2-나프틸 또는 2-페닐에틸이고, R4가 수소인 화합물이다.
R9가 -C(CO)OR10, -P(O)(OR10)2, -S(O)(NR10)R10, -C(O)NHC(O)R10또는 S(O)2NHC(O)R10인 화학식(2)의 일반적으로 바람직한 화합물은 각각의 R10이 독립적으로 (C1-5)알킬(아미노, 클로로, 브로모, 플루오로, 히드록시 및 메톡시로부터 선택된 하나 또는 두개의 라디칼, 또는 이들의 보호된 유도체로 임의로 치환된), (C3-7)시클로알킬, (C3-7)시클로알킬(C1-5)알킬, 또는 페닐 또는 페닐(C1-5)알킬로부터 선택된 그룹(이 그룹은 페닐 고리에서 아미노, 클로로, 브로모, 플루오로, 히드록시, 메톡시 및 임의로 할로-치환된 메틸로부터 선택된 하나 또는 두개의 라디칼, 또는 이들의 보호된 유도체로 임의로 치환된다)인 화합물이다. R9가 -C(CO)OR10, -P(O)(OR10)2, -S(O)(NR10)R10, -C(O)NHC(O)R10또는 S(O)2NHC(O)R10인 화학식(2)의 매우 바람직한 화합물은 R10이 에틸, (C5-6)시클로알킬, (C5-6)시클로알킬메틸, 또는 페닐 및 벤질로부터 선택된 그룹(이 그룹은 페닐 고리에서 아미노, 히드록시, 클로로, 브로모 또는 플루오로로부터 선택된 하나의 라디칼, 또는 이들의 보호된 유도체로 임의로 치환된다)인 화합물이다.
R9가 C(O)R11또는 -S(O)R11인 화학식(2)의 일반적으로 바람직한 화합물은 R11이 (C1-5)알킬, (C3-7)시클로알킬, (C3-7)시클로알킬(C1-5)알킬, 또는 페닐 또는 페닐(C1-6)알킬로부터 선택된 그룹(이 그룹은 아릴 고리에서 아미노, 클로로, 브로모, 플루오로, 히드록시, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택된 하나 또는 두개의 라디칼로 치환된다)인 화합물이다. R9가 C(O)R11또는 -S(O)R11인 화학식(2)의 매우 바람직한 화합물은 R11이 에틸, 시클로(C5-6)알킬, 시클로(C5-6)알킬메틸, 또는 페닐 및 벤질로부터 선택된 그룹(이 그룹은 페닐 고리에서 아미노, 히드록시, 클로로, 브로모 또는 플루오로로부터 선택된 하나의 라디칼, 또는 이들의 보호된 유도체로 임의로 치환된다)인 화합물이다.
R9가 -C(O)NR12R13또는 -S(O)2NR12R13인 화학식(2)의 일반적으로 바람직한 화합물은 R12및 R13이 독립적으로 (C1-5)알킬, (C3-7)시클로알킬, (C3-7)시클로알킬(C1-5)알킬, 또는 페닐 또는 페닐(C1-6)알킬로부터 선택된 그룹(이 그룹은 페닐 고리에서 아미노, 클로로, 브로모, 플루오로, 히드록시, 메톡시 및 임의로 할로-치환된 메틸로부터 선택된 하나 또는 두개의 라디칼로 임의로 치환된다)인 화합물이다. R9가 -C(O)NR12R13또는 -S(O)2NR12R13인 화학식(2)의 매우 바람직한 화합물은 R12및 R13이 에틸, (C5-6)시클로알킬, (C5-6)시클로알킬메틸, 또는 페닐 및 벤질로부터 선택된 그룹(이 그룹은 페닐 고리에서 아미노, 히드록시, 클로로, 브로모 또는 플루오로로부터 선택된 하나의 라디칼, 또는 이들의 보호된 유도체로 임의로 치환된다)인 화합물이다.
R9가 -C(O)NHR14또는 -S(O)2NHR14인 화학식(2)의 바람직한 화합물은 R14가 화학식(a) 및 (b)로부터 선택된 그룹이고, 각각의 n, A, B, Y, Z, R1및 R10이 화학식(1), (2) 및 (3)의 바람직한 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 화합물이다.
화학식(3)의 일반적으로 바람직한 화합물은 R15가 2-푸릴, 2-티에닐, 2-피롤릴, 2-포스포릴, 2-아르소일, 3-피리딜 또는 3-포스포릴로부터 선택된 그룹(이 그룹은 (C1-5)알킬카르바모일, 디(C1-5)알킬카르바모일, (C1-5)알킬옥시카르바모일, (C1-5)알킬술피나모일, 디(C1-5)알킬술피나모일, (C1-5)알킬술포닐, 카르복시, 니트로, 술피나모일, 술포, 카르바모일, 포스포노, (C1-5)알킬옥시포스피닐, 디(C1-5)알킬옥시포스피닐, (C1-5)알카노일, 시아노, (C1-5)알킬술피닐, 술파모일, (C1-5)알킬술파모일, 디(C1-5)알킬술파모일, (C1-5)알킬옥시술포닐, (C1-5), 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 히드록시, (C1-5)알킬옥시, 임의로 할로-치환된 (C1-5)알킬, 벤질, 할로, -+N(R17)3(여기서, 각각의 R17은 독립적으로 (C1-5)알킬, 페닐 또는 벤질이다) 또는 -N(R18)2(여기서, 각각의 R18은 독립적으로 수소, (C1-5)알킬, 페닐 또는 벤질이다)로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된다)인 화합물이다. 화학식(3)의 보다 바람직한 화합물은 R16가 2-푸릴, 2-티에닐, 2-피롤릴, 2-포스포릴, 2-아르소일, 3-피리딜 또는 3-포스포릴로부터 선택된 그룹(이 그룹은 메틸카르바모일, 디메틸알킬카르바모일, 메틸술피나모일, 디메틸술피나모일, 메틸술포닐, 카르복시, 니트로, 술피나모일, 술포, 카르바모일, 포스포노, 메틸옥시포스피닐, 디메틸옥시포스피닐, 포르밀, 시아노, 메틸술피닐, 술파모일, 메틸술파모일, 디메틸술파모일, 메틸옥시술포닐, 메톡시술포닐, 메틸술폰이미도일, 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 히드록시, 메틸, 트리플루오로메틸, 벤질, 할로, -+N(R17)3(여기서, 각각의 R17은 독립적으로 메틸, 페닐 또는 벤질이다) 또는 -N(R18)2(여기서, 각각의 R18은 독립적으로 수소, 메틸, 페닐 또는 벤질이다)로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된다)인 화합물이다. R16이 화학식(a) 및 (b)로부터 선택된 화학식(3)의 일반적으로 바람직한 화합물은 각각의 n, A, B, Y, Z, R1및 R10이 화학식(1), (2) 및 (3)의 바람직한 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 화합물이다.
일반적으로, 본 발명의 바람직한 시스테인 프로테아제 억제제는 존재하는 비대칭 중심의 완전 배열이 (S)-배열인 것이다. 그러나, n이 0인 화학식(1)의 바람직한 화합물은 R7치환기가 부착되어 있는 완전 배열이 (R)-배열에 있는 것이다. 예를 들어, 바람직한 화학식(1)의 화합물은N 2-(4-모르폴리닐카르보닐)-N 1-(3-페닐-1R-페닐술포닐프로필)-L-페닐알라닌아미드(화합물 1),N 2-(4-모르폴리닐카르보닐)-N 1-(3-페닐-1S-페닐술포닐프로필)-L-페닐알라닌아미드(화합물 2),N 2-(4-모르폴리닐카르보닐)-N 1-(3-페닐-1-페닐술포닐프로필)-L-페닐알라닌아미드(화합물 3),N 2-(4-모르폴리닐카르보닐)-N 1-(3-페닐-1-벤질술포닐프로필)-L-류신아미드(화합물 4),N 2-(4-모르폴리닐카르보닐)-N 1-(3-페닐-1-트리플루오로메틸술포닐프로필)-L-페닐알라닌아미드(화합물 5),N 2-(4-모르폴리닐카르보닐)-N 1-(3-페닐-1-벤질술포닐프로필)-L-페닐알라닌아미드(화합물 6),N 2-(4-모르폴리닐카르보닐)-N 1-(3-페닐-1-페닐술포닐프로필)-L-류신아미드(화합물 7),N 2-(4-모르폴리닐카르보닐)-N 1-(3-페닐-1-플루오로메틸술포닐프로필)-L-페닐알라닌아미드(화합물 8),N 2-(4-모르폴리닐카르보닐)-N 1-(3-페닐-1S-페닐술포닐프로필)-L-페닐알라닌아미드(화합물 9),N 2-(4-모르폴리닐카르보닐)-N 1-{3-페닐-1S-[2-(2-페닐에틸술포닐)에틸]프로필}-L-페닐알라닌아미드(화합물 10),N 2-(4-모르폴리닐카르보닐)-N 1-{3-페닐-1S-[2-(2-나프틸술포닐)에틸]프로필}-β-(2-나프틸)-L-알라닌아미드(화합물 11),N 2-페닐아세틸-N 1-[3-페닐-1S-(2-페닐술포닐에틸)프로필]-L-페닐알라닌아미드(화합물 12),N 2-(N-벤질옥시카르보닐-β-알라닐)-N 1-[3-페닐-1S-(2-페닐술포닐에틸)프로필]-L-페닐알라닌아미드(화합물 13), 3-{2-페닐-1S-[3-페닐-1S-(2-페닐술포닐에틸)프로필카르바모일]에틸카르바모일}프로피온산(화합물 14), 3-{2-나프틸-1S-[3-페닐-1S-(2-페닐술포닐에틸)프로필카르바모일]에틸카르바모일}프로피온산(화합물 15),N 2-(4-모르폴리닐카르보닐)-N 1-{3-페닐-1S-{2-(2-나프틸술포닐)에틸]프로필}-L-티로신아미드(화합물 16), 메틸 3-{2-페닐-1S-[3-페닐-1S-(2-페닐술포닐에틸)프로필카르바모일]에틸카르바모일}프로피오네이트(화합물 17),N 2-(4-모르폴리닐카르보닐)-N 1-[3-페닐-1S-(2-페닐술포닐에틸)프로필]-L-페닐알라닌아미드(화합물 18),N 2-(β-알라닐)-N 1-[3-페닐-1S-(2-페닐술포닐에틸)프로필}-L-페닐알라닌아미드(화합물 19) 및 5-페닐술포닐-3S-{N-[N-(N-아세틸-L-티로실)-L-발릴]-L-알라닐아미노}발레르산(화합물 20)이 포함된다. 바람직한 화학식(2)의 화합물에는 에틸 4S-(N-벤질술포닐-β-(2-나프틸)-L-알라닐아미노)-6-페닐헥사노에이트(화합물 21), 에틸 4S-(N-벤질카르바모일-β-(2-나프틸)-L-알라닐아미노)-6-페닐헥사노에이트(화합물 22), 에틸 4S-[N-모르폴리닐카르보닐-β-(2-나프틸)-L-알라닐아미노]-6-페닐헥사노에이트(화합물 23), 에틸 4S-(N-벤질카르바모일-L-페닐알라닐아미노)-6-페닐헥사노에이트(화합물 24), 에틸 4S-[N-모르폴리닐카르보닐)-L-페닐알라닐아미노]-6-페닐헥사노에이트(화합물 25),N 2-(4-모르폴리닐카르보닐)-N 1-[3-페닐-1S-(2-페닐카르바모일에틸)프로필]-L-페닐알라닌아미드(화합물 26) 및N 2-(4-모르폴리닐카르보닐)-N 1-[3-페닐-1S-(2-벤질카르바모일에틸)프로필]-L-페닐알라닌아미드(화합물 27)이 포함된다. 바람직한 화학식(3)의 화합물에는N 2-(4-모르폴리닐카르보닐)-N 1--{3-페닐-1S-[2-(4-메톡시페닐)에틸]프로필}-L-페닐알라닌아미드(화합물 28) 및N 2-(4-모르폴리닐카르보닐)-N 1--{3-페닐-1S-[2-(4-아미노페닐)에틸]프로필}-L-페닐알라닌아미드(화합물 29)가 포함된다.
당업자에 의해 인지될 수 있는 바와 같이, 화학식(1)은 하기에 표시된 바와 같은 바람직한 류(4)로 표시되는 구조를 포함한다:
상기 식에서,
M은 0, 1 또는 2개의 탄소원자이고,
A-B는 상기 정의된 바와 동일하고,
R1, R2, R7및 R8은 상기 정의된 바와 동일하고,
Q는 NH 또는 CH2이다.
바람직한 구체예로 B 위치에 질소를 함유하는 A-B 결합을 이용한다. 이러한 구체예에서, R8기가 부착되어 있는 탄소와 술폰기의 황 원자 사이의 탄소원자수는 화합물이 α-아미노술폰, β-아미노술폰 또는 γ-아미노술폰인 지를 결정한다. 하기 하기 실시예에서 논의되는 바와 같이, 화합물은 아미노산의 명칭을 사용하거나 화학명을 사용하여 아미노술폰으로 명명될 수 있다.
따라서, 예를 들어, 류(V)는 α-아미노술폰이다:
류(VI)는 β-아미노술폰이다:
류(VII)는 γ-아미노술폰이다:
화학식(2)는 γ-아미노기로 언급된, 특히 R9가 전자끌기 기인 류(8)의 구조를 포함한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 억제제를 갖는 프로테아제의 억제에 대한 해리 상수(일반적으로 당업자에 의해 K1으로 나타냄)는 100μM 이하이다. 본원에서 "결합 상수" 또는 "해리 상수" 또는 동등물은 억제제의 효소와의 가역적인 결합에 대한 평형 해리 상수를 의미한다. 해리 상수는 하기와 같이 정의되며 측정된다.
해리 상수의 측정은 당업에 공지되어 있다. 예를 들어, 본 발명의 반응과 같은 가역적인 억제 반응에서, 반응도는 하기와 같다:
효소 및 억제제는 결합하여 효소-억제 착물인 E·I을 형성한다. 이 단계는 신속하고 가역적인 것으로 추정되며, 화학적인 변화가 발생하지 않으므로, 효소 및 억제제는 비공유결합력에 의해 함께 유지된다. 이 반응에서, k1은 E·I 가역적 착물을 형성하기 위한 제 2차 속도 상수이고, k2은 E·I 가역적 착물의 해리를 위한 제 1차 속도 상수이다. 이 반응에서, K1= k2/k1이다.
평형 상수 K1의 측정은 실시예에 기술되는 바와 같이 당업에 널리 공지된 방법에 따라 수행된다. 예를 들어, 일반적으로 합성 색소발생 또는 불소발생 기질을 사용하여 검정한다.
각각의 K1값은 효소 속도론에서 이르윈 세겔(Irwin Segel)에 의해 기술된 바와 같은 딕손 플롯(Dixon plot)(Behavior and analysis of rapid equilibrium and steady-state enzyme systems, 1975, Wiley-Interscience Publication, John Wiley & Sons, New York)을 사용하여 추정되거나, 하기의 계산으로부터 경합적 결합 억제제에 대해 추정될 수 있다:
1-(v1/vo) =[I]/([I] + K1(1+(S[]/KM)))
상기 식에서,
vo는 억제제 부재하의 기질 가수분해율이고,
vi은 경합적 억제제의 존재하의 기질 가수분해율이다.
해리 상수는 특정한 기질 또는 억제제로 효소의 효능을 평가하는 특히 유용한 방식이며, 당업에서 흔히 사용되는 것으로 이해된다. 억제제가 매우 낮은 K1을 나타내면, 그것은 효과적인 억제제이다. 따라서, 본 발명의 시스테인 프로테아제 억제제는 약 100μM 이하의 해리 상수, K1을 갖는다. 바람직한 구체예에서는 해리 상수가 약 10μM 이하를 나타내고, 가장 바람직한 구체예에서는 해리 상수가 약 1μM 이하인 억제제를 갖는다.
화학
본 발명의 억제제의 합성은 하기와 같다. X가 결합을 나타내는 화학식(1)의 화합물은 도 1의 반응식(1)에 나타나 있는 과정에 의해 제조될 수 있다.
포름산의 존재하에 벤젠술핀산(알드리치 케미컬 코포레이션(Aldrich Chemical Co.))과 같은 적합한 술핀산의 나트륨 염과 함께, 이소부티르알데히드 또는 히드로신남알데히드와 같은 적합한 알데히드로 3차-부틸카르바메이트 또는 벤질 카르바메이트를 처리하여 상응하는 N-보호된 아미노메틸 술폰을 수득한다. 벤질옥시카르보닐 보호된 아미노메틸 술폰은 아세트산중에서 브롬화수소로 탈보호된다. 적합한 N-보호된 아미노산 또는 펩티드 또는 그의 펩티드형 유도체와의 커플링으로 X가 결합인 화학식(1)의 화합물을 수득한다. 대안으로, 적합한 N-말단 보호된 아미노산 또는 펩티드 또는 그의 펩티드형 유도체, 예를 들어, N-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐알라닌아미드를 포름산 수용액의 존재하에서 적합한 술핀산과 함께 적합한 알데히드와 반응시켜, X가 결합을 나타내는 화학식(1)의 화합물을 수득한다.
X가 메틸렌 결합을 나타내는 화학식(1)의 화합물은 각각 도 2 및 3의 반응식(2 및 3)에 나타나 있는 과정에 의해 제조될 수 있다.
적합한 N-보호된 아미노산 또는 그의 펩티드형 유도체를 나트륨 보로하이드라이드로 처리하여 상응하는 β-아미노에탄올을 수득한다. 알코올을 트리에틸아민의 존재하에 메탄술포닐 클로라이드로 처리하여 상응하는 메실레이트를 수득한다. 스팔텐스타인, 에이.(Spaltenstein, A.), 카피온, 피.(Carpion, P.), 미야크, 에프.(Miyake, F.)와 홉킹스, 피. 비.(Hopkings, P.B.)의 문헌(J. Org. Chem(1987) 52, 3759)의 방법에 따라 티오페놀과 같은 티올의 음이온으로 친핵성 치환하여 상응하는 β-아미노술파이드를 수득한다. 이 술파이드를 4-클로로퍼벤조산으로 산화시켜 상응하는 N-보호된 β-아미노에틸 술폰을 수득한다. 특정예에서, 메실레이트를 2-(트리메틸실릴)에탄티올로부터 유도된 것과 같은 티올레이트로 처리하여 상응하는 β-아미노에틸 2-트리메틸실릴에틸 술파이드를 수득하는 데, 이러한 합성은 앤더슨, 엠. 비.(Anderson, M.B.), 라나싱헤 엠. 비.(Ranasinghe, M.B), 팔머, 제이. 티.(Palmer, J.T.), 푸크스, 피. 엘(Fuchs, P.L.)의 문헌(J. Org. Chem(1988) 53, 3215)에 기술되어 있다. 2-트리메틸실릴에틸 술파이드를 상응하는 β-아미노에틸 2-트리메틸실릴에틸 술폰으로 환원시킨 후 플루오라이드-매개된 분해 처리하고, 기체 부산물로서 트리메틸실릴 플루오라이드 및 에텐, 및 중간 물질 술피네이트를 빼내어, 술피네이트를 동일 반응계에서 브로모클로로메탄과 같은 적합한 할로겐-함유 종으로 알킬화시켜 상응하는 N-보호된 β-아미노에틸 할로메틸 술폰을 수득한다. N-보호된 β-아미노에틸 술폰을 탈보호시킨 후 적합한 N-보호된 아미노산 또는 펩티드 또는 이의 펩티드형 유도체로 커플링시켜 X가 메틸렌인 화학식(1)의 화합물을 수득한다.
X가 에틸렌을 나타내는 화학식(2) 및 화학식(1)의 화합물은 반응식 (5), (6) 및 (7)에 있는 과정에 의해 제조될 수 있다.
상기 식에서
a)는 Cl-H2N+(Me)OMe, 디시클로헥실카르보디이미드, 트리에틸아민이고,
b)는 리튬 알루미늄 하이드리드이다.
적합한 N-3차-부톡시카르보닐 아미노산 또는 그의 펩티드형 유도체를 상응하는 아미노메틸 알데히드로 전환시킨다[참조예: method of Fehrentz, J-A and Castro, B.(Synthesis, (1983), 676; Equation 5]. 이 알데히드를 비티히 반응 또는 비티히 반응의 와드스워쓰-에콘스-호너(Wadsworth-Emmons-Horner) 개질에 의해 상응하는 비닐족 화합물로 전환시킨다. 비닐족 화합물을 촉매적 수소화반응(예를 들어, 반응식 7 참조)에 의해 환원시킨 후, 탈보호 및 적합한 N-보호된 아미노산 또는 펩티드 또는 그의 펩티드형 유도체로 커플링시켜 화학식(1) 또는 (2)의 상응하는 화합물을 수득한다. 대안으로, 비닐족 화합물을 탈보호시키고, N-보호된 아미노산 또는 펩티드 또는 그의 펩티드형 유도체로 커플링시켜 상응하는 비닐족 축합 생성물로 수득한 후, 이를 환원하여 화학식(1) 또는 (2)의 상응하는 화합물을 수득한다.
화학식(2)의 화합물은 도 4의 반응식(4)에 있는 과정에 의해 제조될 수 있다.
바람직하게는 N-3차-부톡시카르보닐 아미노산 또는 그의 펩티드형 유도체의 상응하는 아미노메틸 알데히드로의 전환은 디클로로메탄중의 트리에틸아민 및 디시클로헥실카르보디이미드의 존재하에 N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드로 수행한다. 대안으로, 이러한 전환은 아미노산 또는 펩티드형 유도체를 트리에틸아민과 커플링제인 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP)로 처리하므로써 수행한 후, 리튬 암모늄 하이드라이드로 환원시켜 상응하는 알데히드를 수득한다[참조예: methods of Fehrentz, J-A and Castro, B; Synthesis, (1983), 676-678]. 알데히드의 상응하는 비닐족 에스테르로의 전환은 트리에틸 포스포노아세테이트의 나트륨 음이온으로 수행될 수 있다. 비닐족 에스테르의 탈보호는 디옥산중의 염화수소로 수행될 수 있다. 이러한 수소화는 일반적으로 팔라듐의 존재하에 수행된다.
X가 에틸렌인 화학식(1)의 화합물은 도 5의 반응식(5)에 있는 과정에 의해 용이하게 제조된다.
반응식(5)에서 기재된 바와 같이 제조된 적합한 N-3차 부톡시카르보닐-α-아미노알데히드를 적합한 술포닐메탄포스페이트(SMP)(예를 들어, 디에틸 페닐술포닐메탄포스페이트, 디에틸 2-나프틸술포닐메탄-포스페이트, 디에틸 메틸술포닐메탄포스페이트 등)의 나트륨 음이온으로 처리하여 상응하는 비닐족 술폰을 수득한다. 이 술폰을 무수 p-톨루엔술폰산으로 탈보호시킨 후, N-보호된 아미노산 또는 펩티드 또는 이들의 펩티드형 유도체로 커플링시켜 상응하는 비닐족 축합 생성물을 수득한 후, 환원시켜 화학식(1)의 상응하는 화합물을 수득한다. 적합한 아릴술포닐메탄포스페이트는 아릴티올을 염화수소의 존재하에 파라포름알데히드로 처리하고 트리에틸 포스피트와 반응시켜 상응하는 디에틸 포스폰메틸 아릴 술파이드를 수득한 후, 이 술파이드를 산화하여 제조될 수 있다. 대안으로, 적합한 술파이드가 화학적으로 수득되어(예를 들어, 알드리치 케미컬 코포레이션으로부터 입수한 디에틸포스포노메틸 메틸 술파이드), 이들의 상응하는 술폰으로 산화될 수 있다.
R9가 -COOH인 화학식(2)의 화합물은 도 6의 반응식(6)에 있는 과정에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, R9가 -COOR10인 화학식(2)의 화합물의 비누화 반응은 상응하는 카르복실레이트가 수득되고, 이를 산으로 처리하면 상응하는 카르복실산이 수득된다.
R9가 -P(O)(R10)2인 화학식(2)의 화합물은 반응식(5)로 수행되므로써 반응식(8)(도 8)에 나타나 있는 바와 같이 제조될 수 있으나, SMP를 적합한 디에틸 아미도메틸렌소포네이트(예를 들어, 디에틸 벤질아미도메틸렌포스포네이트등)로 치환한다.
적합한 아미도메틸렌소포네이트는 트리에틸 포스포노아세테이트의 비누화반응 생성물을 적합한 아민과 반응하여 제조될 수 있다. 대안으로, R9가 -C(O)NHR14인 화학식(2)의 화합물은 R9가 -COOH인 화학식(1)의 화합물을 적합한 아민과 반응시켜 제조될 수 있다. 예를 들어, 이 반응은 디클로로메탄중의 디시클로헥실카르보디이미드의 존재하에서 또는 당업자들에게 공지된 기타 펩티드 커플링 반응에 의해 수행될 수 있다.
일반적으로, 화학식(2)의 화합물은 반응식 (9)(도 9)에 있는 과정에 의해 제조될 수 있으며 구조(I-VI)로 표시되는 출발 물질을 치환한다.
구조식(1)
케톤의 합성은 Boc-α-아미노 알데히드와 적합한 포스포네이트간의 와드스워쓰-에몬스 반응 후, 팔라듐의 존재하에 수소와의 촉매적 환원 반응에 의해 수행된다. 일반적으로, 알데히드 부분은 상기 개략된 바와 같이 합성된다. 시판되지 않는 경우, 포스포네이트를 메틸 또는 치환된 메틸 케톤, 예를 들어, 아세톤 또는 아세토페논의 에놀레이트 음이온을 디에틸 클로로포스포네이트로 처리하여 합성한다. 예를 들어, 상기 에놀레이트 음이온은 디이소프로필아민의 테트라히드로푸란 용액을 부틸리튬으로 처리한 후, 케톤을 리튬 디이소프로필아미드(LDA) 용액에 부가하여 생성된다[참조: (H.O. House, Modern Synthetic Reaction, 2nd Ed. (W. Benjamin, Inc., Menlo Park, CA, Chapter 9]. 에놀레이트의 형성 후에, 디에틸 클로로포스포네이트를 부가한다. 와드스워쓰-에몬스 시약은 에놀레이트와 에틸 클로로포스페이트의 커플링 결과로 형성된다.
EWG로서 니트릴을 지닌 시스테인 프로테아제 억제제의 합성에 있어서, 하기 구조식(2)이 사용된다:
구조식(2)
니트릴의 합성은 Boc-α-아미노 알데히드 및 적당한 인산염 사이의 워즈워쓰-에몬스(Wadsworth-Emmons) 반응, 이어서 적합한 촉매의 존재하의 수소화 반응에 의해 수행된다. 일반적으로, 알데히드 부분은 상기에 약술된 바와 같이 합성된다. 상기 인산염은 시판되는 것이다.
EWG로서 술폭시드를 지닌 시스테인 프로테아제 억제제의 합성에 있어서, 하기 구조식(3)가 사용된다:
구조식(3)
술폭시드의 합성은 Boc-α-아미노 알데히드 및 적당한 인산염 사이의 워즈워쓰-에몬스 반응, 이어서 적합한 촉매의 존재하의 수소화 반응에 의해 수행된다. 일반적으로, 알데히드 부분은 상기에 약술된 바와 같이 합성된다. 인산염은 메틸 술폭시화물의 음이온을 디에틸 클로로포스페이트로처리함으로써 합성된다. 음이온은 디이소프로필아민에 BuLi의 첨가, 이어서 메틸 술폭시화물의 첨가에 의해 발생한다.
EWG로서 술폰아미드를 지닌 시스테인 프로테아제 억제제의 합성에 있어서, 하기 구조식(4)이 사용된다:
구조식(4)
술폰아미드의 합성은 Boc-α-아미노 알데히드 및 적당한 인산염 사이의 워즈워쓰-에몬스 반응, 이어서 적합한 촉매의 존재하의 수소화 반응에 의해 수행된다. 일반적으로, 알데히드 부분은 상기에 약술된 바와 같이 합성된다. 인산염은 예를 들어 하기와 같은 방법에 의해 합성된다: a) 카레테로(Carretero) 및 고세즈(Ghosez)의 방법[참고 문헌: 테르라헤드론 레트., 28:1104-1108 (1987)]에 의해 제조된 디에틸포스포릴 메탄술포네이트가 인 펜타클로라이드로의 처리[참고 문헌: M. Quaedvlieg, "Methoden der Organische Chemic (Houben-Weyl)", ed. E. Muller, Thieme Verlag, Stuttgart, 4th Ed., 1955, Vol. IX, Chapter 14]에 의해 술포닐 클로라이드로 전환되는 방법; 또는 b) 술폰아미드를 형성시키는[참고 문헌: Quaedvlieg, supra, 19장] 암모니아, 일차 아민(아미노산 유도체 포함), 또는 이차 아민과 같은 아민으로 술포닐 클로라이드의 처리. 그 후 슬폰아미드 인산염은 Boc-α-아미노알데히드와 반응하여 워즈워쓰-에몬스 반응에 따라서 표적 화합물을 형성한다.
EWG로서 술핀아미드를 지닌 시스테인 프로테아제 억제제의 합성에 있어서, 하기 구조식(5)이 사용된다:
구조식(5)
술핀아미드의 합성은 Boc-α-아미노 알데히드 및 적당한 인산염 사이의 워즈워쓰-에몬스 반응, 이어서 적합한 촉매의 존재하의 수소화 반응에 의해 수행된다. 일반적으로, 알데히드 부분은 상기에 약술된 바와 같이 합성된다. 인산염은 하기 방법중 하나를 사용하여 합성될 수 있다. 알루미늄 클로라이드의 존재하에서 티오닐 클로라이드로 시판되는 메틸 디에틸 포스포네이트(Aldrich)와 같은 메틸 디알킬 포스포네이트의 처리는 디알킬포스포릴 메탄술피닐 클로라이드[참고 문헌: Vennsta et al., Synthesis (1975) 519]를 제공한다. 대안적으로, 아민으로 디알킬 포스포릴 술피닐 클로라이드의 처리는 디알킬 포스포릴 술핀아미드를 수득한다[참고 문헌: Stirling, Internat. J. Sulfur Chem. (B) 6:277 (1971)].
EWG로서 술폭시이민를 지닌 시스테인 프로테아제 억제제의 합성에 있어서, 하기 구조식(6)이 사용된다:
구조식(6)
술폭시민의 합성은 Boc-α-아미노 알데히드 및 적당한 인산염 사이의 워즈워쓰-에몬스 반응, 이어서 적합한 촉매의 존재하의 수소화 반응에 의해 수행된다. 일반적으로, 알데히드 부분은 상기에 약술된 바와 같이 합성된다. 인산염은 여러 가지 방법으로 합성될 수 있다. 예를 들어, N-알킬 또는 N-아릴 페닐 메틸 술폭시민은 하기 문헌에서 존슨에 의해 설명된 방법에 의해 제조된다 [참고 문헌: "Comrehensive Organic Chemistry (Pergamon Press), supra, Chapter 11.11]. 대안적으로, N-아킬 페닐 메틸 술폭시민과 같은 화합물의 리튬 음이온은 THF 중의 부틸 리튬으로 중성 화합물의 처리에 의해 제조된다 [참고 문헌: Cram et al., J. Amer. Chem. Soc. 92:7369 (1970)]. 상기 리튬 음이온과 시판되는 디에틸 클로로포스페이트(Aldrich)와 같은 디알킬 클로로포스페이트의 반응은 술폭시민 화합물의 합성에 필요한 워즈워쓰-에몬스 반응물을 생성시킨다.
EWG로서 술포네이트를 지닌 시스테인 프로테아제 억제제의 합성에 있어서, 하기 구조식(7)이 사용된다:
구조식(7)
술포네이트의 합성은 Boc-α-아미노 알데히드 및 적당한 인산염, 예를 들어 디에틸포스포릴 메탄술포네이트 사이의 워즈워쓰-에몬스 반응, 이어서 라니(Raney) 니겔과 같은 적합한 촉매의 존재하의 수소화 반응에 의해 수행된다. 인산염은 하기와 같이 합성될 수 있다. 시판되는 메틸 디에틸 인산염(Aldrich)과 같은 메틸 디알킬 인산염의 음이온은 LDA와 같은 강염기로 상기 인산염을 처리함으로써 발생된다. 생성된 음이온은 황 트리옥사이드/트리메틸아민 착물로 술폰화[참고 문헌: Carreto et al., 테트라헤드론 레트., 28:1104-1108 (1987)]되어 워즈워쓰-에몬스 방법에 따라 알데히드와 반응하여 α,β-불치환 술포네이트를 형성할 수 있는 디에틸포스포릴 메탄술포네이트를 형성한다.
화학식(2)의 화합물은 도식 10(도 10)에 도시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
R8및 R9군을 함유하는 클로라이드 화합물은 일반적으로 시판되는 반응물 및 종래 기술에 잘 공지된 기술을 사용한 생성물을 사용하여 제조된다. 일반적으로 반응은 트랜스 이성질체가 우세한, 시스 및 트랜스 배열의 혼합물을 생성시킨다. 이러한 구체예의 시스테인 프로테아제 억제제로 환원되는 경우, 시스-트랜스 이성질 현상은 단일 화합물이 형성됨에 따라 정의상으로 사라진다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 시스테인 프로테아제 억제제는 합성후에 필요한 경우. 예를 들어 반응하지 않은 물질을 제거하기 위해 추가로 정제된다. 예를 들어, 본 발명의 시스테인 프로테아제 억제제는 용매 혼합물을 사용하여 결정화되거나, 실리카 크러마토그래피 칼럼을 통과할 수 있어 정제된 억제제를 용리시킨다.
요약하자면, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 하기와 같다:
(A) 화학식(4)의 제조에서, 하기 화학식(5)의 아민과 하기 화학식(6)의 화합물이 반응하고;
화학식 4
상기식에서,
n은 0 내지 12 이고;
R20은 시아노, -S(O)2R2, -CH2S(O)2R2, -CH2CH(R4)S(O)2R2, -(CH2)2C(O)OR10, -(CH2)2P(O)(OR10)2, -(CH2)2S(O)(NR10)R10, -(CH2)2C(O)R11, -(CH2)2S(O)2NR12R13, -(CH2)2C(O)NHR14, -(CH2)2S(O)NHR14, 또는 -CH2CHR15R16이며,
A, B, X, Y, Z, R1, R8R1, R8, R2, R10, R11, R12, R13, R14, R15및 R16은 화학식(1), (2) 및 (3)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 염, 개개의 이성질체 및 이 이성질체의 혼합물에 관하여, 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같고,
화학식 5
화학식 6
(상기식에서,n, A, B, X, Y, Z, R1, R8및 R20각각은 상기와 같음)
(B) R20가 -S(O)2R2, 및 약제학적으로 허용되는 염, 개개의 이성질체 및 이 이성질체의 혼합물인 화학식(4)의 화합물의 제조에서, 하기 화학식 (7)의 화합물과 화학식 R8CHO의 알데히드 및 화학식 R2S(O)ONa의 술핀산나트륨이 반응하고;
화학식 7
(상기식에서, n, A, B, X, Y, Z, R1및 R8은 상기에 정의된 바와 같음)
(C) R20가 -S(O)2R2, 및 약제학적으로 허용되는 염, 개개의 이성질체 및 이 이성질체의 혼합물인 화학식(4)의 화합물의 제조에서,
(1) 화학식 NH2P(여기에서, P는 보호기임)의 화합물과 화학식 R8CHO의 알데히드 및 화학식 R2S(O)ONa의 술핀산나트륨이 반응한 후에 탈보호되어 하기 화학식(8)의 화합물이 제공되고;
화학식 8
(상기식에서, R2및 R8각각은 화학식(1)에 관하여 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같음)
(2) 화학식(8)의 화합물과 화학식(6)의 화합물(여기에서, n, A, B, X, Y, Z 및 R1각각은 상기에서 정의된 바와 같음)이 반응하고;
(D) R20가 -CH2S(O)2R2, 및 약제학적으로 허용되는 염, 개개의 이성질체 및 이 이성질체의 혼합물인 화학식(4)의 화합물의 제조에서,
(1) 하기 화학식(9)의 화합물과 화학식 R2S-의 티올레이트 음이온이 반응하여 하기 화학식(10)가 제공되고;
(상기식에서, L은 이탈기이고 R2및 R8은 상기에 언급된 바와 같음)
(2) 화학식(10)의 화합물을 산화시켜 하기 화학식(XI)의 화합물을 제공하며;
(3) 화학식(11)의 화합물과 화학식(6)의 화합물(여기에서, n, A, B, X, Y, Z 및 R1각각은 상기에서 정의된 바와 같음)이 반응하고;
(E) R20가 시아노, -(CH2)2S(O)2R2,-(CH2)2C(O)OR10, -(CH2)2P(O)(OR10)2, -(CH2)2S(O)(NR10)R10, -(CH2)2C(O)R11, -(CH2)2S(O)R11, -(CH2)2C(O)NR12R13, -(CH2)2S(O)2NR12R13, -(CH2)2C(O)NHR14또는 -(CH2)2S(O)2NHR14및 약제학적으로 허용되는 염, 개개의 이성질체 및 이 이성질체의 혼합물인 화학식(4)의 화합물의 제조에서,
(1) 하기 화학식(12)의 알데히드와 화학식(13) 및 (14)로부터 선택된 화합물이 반응한 후에, 탈보호되어 화학식(15)가 제공되고;
(상기식에서, R8및 R20각각은 상기에서 언급된 바와 같음)
(2) 화학식(15)의 화합물과 화학식(6)의 화합물(여기에서, n, A, B, X, Y, Z 및 R1각각은 상기에서 정의된 바와 같음)이 반응하고;
(3) 환원되고;
(F) R20가 -CH2CHR15R16및 약제학적으로 허용되는 염, 개개의 이성질체 및 이 이성질체의 혼합물인 화학식(4)의 화합물의 제조에서,
(1) 화학식(12)의 알데히드와 하기 화학식(16)의 화합물이 반응한 후에 탈보호되어 하기 화학식(17)가 제공되고;
(상기식에서, R8, R15및 R16각각은 상기에서 정의된 바와 같음)
(2) 화학식(17)의 화합물과 화학식(6)의 화합물(여기에서, n, A, B, X, Y, Z 및 R1각각은 상기에서 정의된 바와 같음)이 반응하고;
(3) 환원되고;
(G) 임의로 화학식(4)의 화합물의 비염 형태가 약제학적으로 허용되는 염으로 추가 전환되고;
(H) 임의로 화학식(4)의 화합물의 염 형태가 비염 형태로 추가 전환되며;
(I) 임의로 화학식(4)의 화합물이 개개의 입체이성질체로 추가로 분리된다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 시스테인 프로테아제 억제제는 표지화된다. 여기에서 "표지화된 시스테인 프로테아제 억제제"는 하나 이상의 원소, 동위 원소 또는 시스테인 프로테아제 억제제 또는 시스테인 프로테아제에 결합된 시스테인 프로테아제 억제제의 검출이 가능하도록 부착된 화학 화합물을 의미한다. 일반적으로, 표지는 하기와 같이 3가지로 분류된다: a) 방사성 또는 무거운 동위 원소일 수 있는 동위원소 표지, b) 항체 또는 항원일 수 있는 면역성 표지, 및 c) 착색 또는 형광 염료. 표지는 어느 위치에서나 시스테인 프로테아제 억제제내로 함유될 수 있다. 예를 들어, 표지는 화학식(1)에서 "R" 그룹으로서 부착될 수 있거나, 또는 방사성 동위 원소는 어느 위치에서나 함유될 수 있다. 유용한 표지의 예로는14C,3H, 비오틴 및 종래 기술에 널리 공지된 형광 표지가 포함된다.
약학 및 이용성
일단 생성되면, 본 발명의 시스테인 프로테아제 억제제는 이의 억제 효과에 대해 용이하게 스크리닝될 수 있다. 억제제는 상기에서 약술된 바와 같이, 억제제의 표적화 그룹이 선택된 시스테인 프로테아제에 대해 먼저 시험된다. 대안적으로, 많은 시스테인 프로테아제 및 이의 상응하는 색원제성 물질이 시판되고 있다. 이와 같이, 다양한 시스테인 프로테아제는 종래에 널리 공지된 기술을 사용하여, 시스테인 프로테아제 억제제의 존재 및 부재하에서 합성 색원체성 물질로 정기적으로 분석 평가되어 화합물의 억제 작용을 확인시켜 준다. 그 후 효과적인 억제제를 운동학적으로 분석하여 K1값, 및 결정된 해리 상수가 계산한다.
화합물이 시스테인 프로테아제를 하나 이상 억제시키는 경우, 이는 본 발명의 목적에 부합되는 시스테인 프로테아제 억제제이다. 바람직한 구체예는 최소한 표적화된 시스테인 프로테아제에 대한 정확한 운동학 변수를 나타내는 억제제를 지닌다.
일부 경우에서, 시스테인 프로테아제는 정제된 형태로 시판되고 있지 않다. 본 발명의 시스테인 프로테아제 억제제는 또한 생물학적 분석 평가를 이용하여 효율에 대해 분석 평가될 수 있다. 예를 들어, 억제제는 시스테인 프로테아제를 함유하는 세포 또는 조직에 첨가될 수 있고, 생물학적 효과가 측정될 수 있다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 시스테인 프로테아제 억제제는 억제제의 체내 및 체외 단백질 가수분해가 감소하거나 방지되도록 합성되거나 변형된다. 일반적으로, 이는 시스테인 프로테아제 억제제내로 합성 아미노산, 유도체 또는 치환체의 함유를 통해 수행된다. 바람직하게는, 효소에 억제제의 표적화가 그다지 영향받지 않도록, 단지 하나의 비천연적으로 생성되는 아미노산 또는 아미노산 측쇄가 시스테인 프로테아제 억제제내로 함유된다. 그러나, 많은 표적화 잔기를 함유하는 더 긴 시스테인 프로테아제 억제제를 사용하는 일부 구체예는 하나 이상의 합성 유도체를 허용할 수 있다. 부가적으로, 합성 치환체가 하나 이상 허용되도록, 비천연적으로 생성되는 아미노산 치환체는 효소에 천연적으로 생성되는 측쇄의 결합을 본뜨도록 의도될 수 있다. 대안적으로, 펩티드 등 전자배열체가 억제제 분해를 감소시키거나 방지시키는데 사용된다.
이러한 구체예에서, 변형된 시스테인 프로테아제 억제제의 내성은 여러 가지 공지된 시판되는 프로테아제에 대해 체외에서 시험되어 이들의 단백질 가수 분해 안정성을 결정할 수 있다. 그 후 유망한 지원자가 예를 들어 표적화된 억제제를 사용하여, 동물 모델에서 정기적으로 스크린되어 체내 안정성 및 효율을 결정할 수 있다.
본 발명의 억제제에 의해 억제될 수 있는 특정 시스테인 프로테아제는 활성 부위에서 티올기를 지닌 시스테인 프러테아제과의 프로테아제이다. 이러한 프로테아제는 박테리아, 바이러스, 진핵성 미생물, 식물 및 동물에서 발견된다. 시스테인 프로테아제는 일반적으로 4개 이상의 명확한 상과중 하나에 속하는 것으로서 분류될 수 있다. 본 발명의 신규 시스테인 프로테아제 억제제에 의해 억제될 수 있는 시스테인 프로테아제의 예는 제한하지 않고서, 파파인(papain), 휘신(ficin), 얼루레인(aleurain), 오리제인(oryzain) 및 악티니데인(actinidain)과 같은 식물 시스테인 프로테아제; 카텝신 B, H, J, L, N, S, T, O, 및 C(카텝신 C는 또한 디펩티딜 펩티다아제 I으로서 공지되어 있음), 인터로이킨(interleukin) 전환 효소(ICE), 칼슘 활성 중성 프로테아제, 칼페인(calpain) I 및 II과 같은 포유류 시스테인 프로테아제; 블레오미신 하이드롤라아제, 피코니안(picornian) 2A 및 3C, 아프토바이러스 엔도펩티다아제, 카르디오바이러스 엔도펩티다아제, 코모바이러스 엔도펩티다아제, 포티바이러스 엔도펩티다아제 I 및 II, 아데노바이러스 엔도펩티다아제, 밤나무 마름병 바이러스로부터의 2개의 엔도펩티다아제, 토가바이러스 시스테인 엔도펩티아제, 이외에 폴리오 및 리노바이러스(rhiovirus)의 시스테인 프로테아제; 및 플라스모디아(Plasmodia), 엔타모에바(Entamoeba), 온코세라(Onchocera), 트리판소마(Trypansoma), 레이쉬마니아(Leishmania), 해몬쿠스(Haemonchus), 딕티오스텔륨(Dictyostelium), 테릴러리아(Therileria) 및 쉬스토소마(Schistosoma)의 종으로부터의 프로테아제와 같이, 말라리아(피. 팔시파륨), 트리파노좀(티. 크루지, 이 효소는 또한 크루제인 또는 크루지페인으로서 공지됨), 쥐 피. 빈크케이, 및 씨. 엘레간스 시스테인 프로테아제와 관련된 것과 같은, 기생충 생활환에 대해 본질적인 것으로 공지된 시스테인 프로테아제를 포함한다. 본 발명의 시스테인 프로테아제 억제제에 의해 억제될 수 있는 시스테인 프로테아제의 광범위한 기재에 대해서 본 명세서에 참고 문헌으로서 인용된 하기 문헌을 참고한다 [참고 문헌: Rawlings et al., Biochem. J. 290:205-218 (1993)].
따라서, 시스테인 프로테아제의 억제제는 다양한 적용에서 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 억제제는 샘플중에 존재하는 시스테인 프로테아제의 양을 정하는데 사용되어서, 박테리아, 진균류, 식물, 이스트, 바이러스 또는 포유류 세포 배양 이외에, 혈액, 림프, 타액, 또는 다른 조직 샘플중의 시스테인 프로테아제의 양 결정을 위한 분석 평가 및 진단성 킷에 사용된다. 이와 같이 바람직한 구체예에서, 샘플은 표준 프로테아제 기질을 사용하여 분석 평가된다. 시스테인 프로테아제 억제제의 공지된 농축물은 존재하는 특정 시스테인 프로테아제에 첨가되고, 결합된다. 그 후 프로테아제 분석 평가는 재실행되고, 활성도의 손실은 당업자들에게 널리 공지된 기술을 사용하는 시스테인 프로테아제 활성도와 서로 관련이 있다.
시스테인 프로테아제 억제제는 또한 샘플중에 시스테인 프로테아제가 오염되는 것을 제거하거나 억제시키는데 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 시스테인 프로테아제 억제제는 시스테인 프로테아제의 오염에 의한 단백질 가수 분해가 바람직하지 않는 샘플에 첨가된다.
대안적으로, 본 발명의 시스테인 프로테아제 억제제는 종래에 널리 공지된 기술을 사용하여, 크로마토그래피 지지체에 결합되어 친화성 크로마토그래피 칼럼을 형성할 수 있다. 바람직하지 않은 시스테인 프로테아제를 함유하는 샘플은 칼럼을 통해 작동되어 프로테아제를 제거한다.
바람직한 구체예에서, 시스테인 프로테아제 억제제는 많은 질환에 관련된 시스테인 프로테아제를 억제시키는데 유용하다. 특히, 카텝신 B, L, 및 S, 크루제인, 칼페인 I 및 II, 및 인터로이킨 1β 전환 효소가 억제된다. 이러한 효소는 조직 퇴화에 의해 특징지어지는 질환의 광범위한 스펙트럼과 관련된 리소오좀 시스테인 프로테아제의 예이다. 상기 질환으로는, 제한하지 않고서, 관절염, 근육 장애, 염증, 종양 침입, 사구체신염, 기생충성 감염, 알츠하이머 질환, 치주 질환, 및 암 전이가 포함된다. 예를 들어, 포유류 리소오좀 티올 프로테아제는 단백질의 세포내 분해 및 일부 펩티드 호르몬의 처리에서 중요한 작용을 한다. 카텝신 B 및 L과 유사한 효소는 종양으로부터 방출되고 종양 전이에 포함될 수 있다. 카텝신 L은 질환에 걸린 사람 활액 및 형질전환된 조직중에 존재한다. 유사하게, 다형핵 과립구 및 대식구로부터 카텝신 B 및 다른 리소오좀 프로테아제의 방출이 외상 및 염증에서 관찰된다.
또한 시스테인 프로테아제 억제제는 제한하지 않고서, 치은염, 말라리아, 리슈마니아증, 필라리아증, 및 다른 박테리아 및 기생충성 감염을 포함하는 많은 다른 질병에서 적용된다. 화합물은 또한 바이러스 복제에 필요한 프로테아제를 억제시키는 접근을 기초로 하여, 바이러스성 질병에 적용된다. 예를 들어, 폴리오바이러스, 발입병 바이러스, 및 리노바이러스를 포함하는 많은 피코르나바이러스는 바이러스성 다단백질의 분할에 본질적인 시스테인 프로테아제에 대해 코드화시킨다.
부가적으로, 상기 화합물은 인터로이킨-1β 전환 효소(ICE), 인터로이킨 1β를 처리하는 시스테인 프로테아제가 관련된 질병, 예를 들어 폐, 기도, 중추신경계 및 주위막, 눈, 귀, 관절, 뼈, 결합 조직, 심낭막을 포함하는 심장혈관계, 위장계 및 비뇨계, 피부막 및 점막의 염증 및 면역 기초 질병의 치료에 적용된다. 상기 질병은 활성 감염이 수막염 및 이관염과 같이, 어느 항체 부위에나 존재하는 감염성 질병; 패혈성 쇼크, 파종성 혈관내응고, 및/또는 성인성 호흡곤란증후군을 포함하는 감염의 합병증; 항원, 항체 및/또는 보체 침착에 의한 급성 또는 만성 염증; 관절염, 칼랑기티스(chalangitis), 대장염, 뇌염, 심내막염, 사구체신염, 간염, 심근염, 췌장염, 심막염, 리퍼퓨전(reperfusion) 손상 및 혈관염을 포함하는 염증성 질병을 포함한다. 면역 기초 질병은 제한하지 않고서 급성 및 지연 형과민증, 이식편거부, 및 이식편대숙주병과 같이 T-세포 및/또는 대식구와 관련된 질병; 제 1형 당료병 및 다발성 경화증을 포함하는 자가면역질환을 포함한다. 경골 및 연골 재흡수 이외에 간질성 폐섬유증, 경변증, 전신 경화증, 및 켈로이드 형성과 같이 세포외 메트릭스의 과량 침착을 일으키는 질병은 또한 본 발명의 억제제로 치료될 수 있다. 억제제는 또한 오토크린(autocrine) 성장 인자로서 IL 1을 생성하는 일부 종양의 치료에 사용될 수 있고 일부 종양과 관련된 악액질을 예방하는데 사용될 수 있다. 또한 아포프토시스(apoptosis) 및 세포사는 ICE 및 ICE형 활성도와 관련되고, 본 발명의 억제제로 치료될 수 있다.
추가로, 본 발명의 시스테인 프로테아제 억제제는 약제 약효 증가 적용에 사용된다. 예를 들어, 항생 물질 또는 항종양성 약제와 같은 치료제는 내인성 시스테인 프로테아제에 의한 단백질 가수 분해를 통해 비활성화되어, 투여된 약제를 덜 효과적이거나 비활성이 되게 할 수 있다. 예를 들어, 블레오미신, 항종양성 약제는 블레오미신 하이드롤라아제, 시스테인 프로테아제에 의해 가수분해될 수 있다 [참고 문헌: Sebti et al., Cancer Res. January 1991, pages 227-232]. 따라서, 본 발명의 시스테인 프로테아제 억제제는 치료제와 함께 환자에게 투여되어 약효를 증가시키거나 약제의 활성을 증가시킬 수 있다. 이러한 공동 투여는 시스테인 프로테아제 억제제 및 약제의 혼합물과 같이 동시 투여에 의해거나, 개별적 동시 투여 또는 연속 투여에 의할 수 있다.
부가적으로, 시스테인 프로테아제 억제제는 박테리아, 특히 사람 병원성 박테리아의 성장을 억제시키는 것으로 제시되어 있다 [참고 문헌: Bjorck et al., Nature 337:385 (1989)]. 따라서, 본 발명의 시스테인 프로테아제 억제제는 항균제로서 사용되어 일부 박테리아의 성장을 방해하거나 억제시킬 수 있다.
본 발명의 시스테인 프로테아제 억제제는 또한 숙주 조직에 박테리아성 시스테인 프로테아제의 손상을 감소시키는 시약으로서 사용된다. 예를 들어, 포도구균은 패혈증, 패혈성 관절염 및 이염와 같은 박테리아성 감염에서 관찰되는 결합 조직 파괴에 기여할 수 있는 불용성 엘라스틴을 분해시키는 매우 활성인 세포외 시스테인 프로테아제를 생성시킨다 [참고 문헌: Potempa et al., J. Biol. Chem. 263(6):2664-2667 (1988)]. 따라서, 본 발명의 시스테인 프로테아제 억제제는 박테리아성 감염을 치료하는데 사용되어 조직 손상을 예방할 수 있다.
투여 및 약제학적 조성물
일반적으로, 본 발명의 시스테인 프로테아제 억제제는 단독으로 또는 본 발명의 또 다른 시스테인 프로테아제 억제제 또는 또 다른 치료제와 함께, 종래에 공지된 모든 통상적이고 허용되는 모드를 통해 치료학적 유효량으로 투여될 것이다. 치료학적 유효량은 질병의 심각도, 환자의 나이 및 상대적인 건강 상태, 사용된 화합물의 효능 및 다른 인자에 따라 다양하게 변할 수 있다. 본 발명의 시스테인 프로테아제 억제제의 치료학적 유효량은 하루에 체중 1kg당 10㎍(㎍/kg) 내지 체중 1kg당 10mg(mg/kg), 보편적으로는 100㎍/kg/일 내지 1mg/kg/일 일 수 있다. 이와 같이, 80kg 체중의 사람에 대한 치료학적 유효량은 1mg/일 내지 1000mg/일, 보편적으로 10mg/일 내지 100mg/일 일 수 있다.
상기 질환을 치료하는 당해 기술중 하나는 과도한 실험 없이 그리고 개인적인 지식 및 본 출원의 기재에 따라 제공된 질환에 대해 본 발명의 시스테인 프로테아제 억제제의 치료학적 유효량을 확인할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 시스테인 프로테아제 억제제는 경구, 전신(예를 들어, 경피, 비내, 폐내, 또는 좌약에 의함) 또는 비경구(예를 들어, 근육내, 정맥내, 폐내 또는 피하내) 경로 중 하나에 의해 약제학적 조성물로서 투여될 것이다. 조성물은 정제형, 환제형, 캡슐, 반고체형, 분말, 지효성 제형물, 용액, 현탁액, 엘릭시어, 에어로졸 또는 다른 모든 적당한 조성물의 형태를 취할 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 본 발명의 시스테인 프로테아제 억제제로 이루어진다. 허용되는 부형제는 비독성이고, 보조 투여용이며, 본 발명의 시스테인 프로테아제 억제제의 치료적 유용성에 불리한 영향을 제공하지 않는다. 상기 부형제는 고체, 액체, 반고체형이거나, 에어로졸 조성물의 경우에, 일반적으로 당업자에게 유용한 기체성 부형제일 수 있다.
고체 약제학적 부형제는 녹말, 셀룰로오스, 활석, 글루콜스, 락토오스, 수크로오스, 겔라틴, 맥아, 벼, 밀, 호분, 실리카 겔, 스테아르산 마그네슘, 스테르산 나트륨, 모노스테아르산 글리세롤, 염화나트륨, 건조 탈지 우유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 물, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 석유유, 동물성유, 식물성유 또는 합성유를 포함하는 다양한 오일(예를 들어, 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등)으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 액체 담체, 특히 주입용 용액은 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜을 포함한다.
가압 기체는 본 발명의 시스테인 프로테아제 억제제를 에어로졸 형태로 분산시키는데 사용될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 비활성 기체는 질소, 이산화탄소, 질소 산화물 등이 있다. 다른 적합한 약제학적 담체 및 이들의 제형물은 하기 참고 문헌에 기술되어 있다 [참고 문헌: A.R. Alfonso Reminton's Pharmaceutical Sciences1985, 17th ed. Easton, Pa.: Mack Publishing Company].
조성물중에 본 발명의 시스테인 프로테아제 억제제의 양은 제형물의 종류, 단위 투여량의 크기, 부형제의 종류 및 약학 분야의 당업자들에게 공지된 다른 인자에 따라 다양하게 변할 수 있다. 일반적으로, 최종 조성물은 부형제(들)을 지닌 잔여물과 함께 0.1%w 내지 10%w, 바람직하게는 1%w 내지 10%w의 시스테인 프로테아제 억제제를 포함할 것이다.
바람직하게는 약제학적 조성물은 증후군의 제거가 구체적으로 요구되는 경우에 연속 치료를 위해 단일 단위 용량 또는 임의의 단일 단위 용량으로 투여된다. 본 발명의 시스테인 프로테아제 억제제를 함유하는 대표적인 약제학적 제형물은 실시예 20의 아래부분에 기술되어 잇다.
하기의 실시예는 상기에 설명된 발명을 사용하는 방식을 더욱 완벽하게 설명하고, 본 발명의 다양한 일면을 수행하기 위해 숙고되는 최선의 모드를 나타낸다. 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라, 예시적인 목적을 위해 제공되는 것으로 이해된다. 본 명세서에 인용된 모든 참고 문헌은 특별히 참고적으로 사용되었다.
실시예
하기의 약어는 실시예를 간략화하기 위해 사용되었다.
Mu = 모르폴린 우레아
Xaa1= 효소의 활성 부위와 관련된 P1 위치에서의 아미노산
Xaa2= 효소의 활성 부위와 관련된 P2 위치에서의 아미노산
Y-CO2Et =Y-아미노 에틸 에스테르Y
-SO2Ph = 페닐 말단을 지닌Y-아미노술폰Y
-CO2H =Y-아미노카르복실레이트Y
-PEt =Y-아미노포스포네이트Y
-AM =Y-아미노아미드Y
-Ar(sub) =Y-아미노방향족 화합물 (적당하게 치환된 것)
β-SO2Ph = 페닐 치환기를 지닌 β-아미노술폰
α-SO2Ph = 페닐 치환기를 지닌 α-아미노술폰
Hph = 호모페닐알라닌
PSMP = 디에틸 페닐술포닐메틸렌포스포네이트
Np2= 2-나프틸알라닌
SO22Np = 2-메틸 말단을 지닌 술폰
Phac = 페닐아세틸
β-Ala = β-알라닌
MeOSuc = 메톡시숙시닐
예를 들어, Xaa2= Phe(페닐알라닌) 및 Xaa1= Hph(호모페닐알라닌)인 Mu-Phe-Hph-β-SO2Ph는 실시예에 설명된 방법에 따라 β-아미노 페닐 술폰으로 형질전환된다.
실시예 1
EWG로서Y-아미노에스테르를 함유하는 시스테인 프로테아제 억제제의 합성
다르게 예시되지 않는한, 모든 반응은 실온에서 아르곤 또는 질소의 비활성 분위기하에서 수행하였다. THF를 벤조페논나트륨 케틸로부터 증류시켰다. 모든 다른 용매 및 시판되는 반응물을 추가 정제하지 않고서 사용하였다.
에틸 (S)-4-(4-모르폴린카르보닐-페닐알라닐)-아미노-6-페닐헥사노에이트(간략하게, Mu-Phe-Hph-Y-CO2Et 로 표기함)를 하기와 같이 합성하였다. 다르게 언급하지 않는한, 모든 반응물은 알드리히(Aldrich) 인코포레이티드로부터 얻었다. -10℃에서 수소화나트륨의 60% 광유 분산액(9.82mmol) 0.393g을 THF(50ml)중의 트리에틸 포스포노아세테이트(2.20g, 9.82mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 훼에렌쯔(Fehrentz) 방법, 이어서 리튬 알루미늄 하이드라이드 환원을 사용하여, Boc-호모페닐알라닌(Synthetech)을 이의 N,O-디메틸하이드록스아미드로 전환시킴으로써 제조된 THF(20ml)중의 Boc-호모페닐알라니날(Boc-HphH)(2.35g, 9.82mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 교반시켰다. 1M HCl(30ml)를 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(50ml)로 추출시키고, 포화된 수성 NaHCO3(30ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 건조될 때까지 증발시켰다. 건조된 물질을 CH2Cl2(10ml)중에 용해시키고, 디옥산(20ml)중의 HCl의 4.0M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물인, 에틸 (S)-4-아미노-6-페닐-2-헥세노에이트 하이드로클로라이드를 건조될 때까지 펌프시켰다.
-10℃에서 4-모르폴린카르보닐페닐알라닌(Mu-PheOH, 2.74g, 9.82mmol, 문헌[Esser, R. et al., Arthritis & Rheumatism (1994), 37, 236]에 기술된 방법에 따라 제조됨)을 THF(50ml)중에 용해시켰다. 4-메틸모르폴린(1.08mL, 9.82mmol), 이어서 이소부틸 클로로포름에이트(1.27ml, 9.82mmol)을 첨가하였다. 혼합된 무수물을 10분 동안 교반시키고, 이전 단계로부터의 DMF(10ml)중의 에틸 (S)-4-아미노-6-페닐-2-헥사노에이트 하이드로클로라이드의 용액, 이어서 4-메틸모르폴린(1.08ml, 9.82mmol)을 첨가하였다. 1M HCl(50ml)를 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(100ml)로 추출시키고, 포화된 수성 NaHCO3(50ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 숯(DARCO)으로 탈색시키고, 여과시키고 건조될 때까지 증발시켜, 중간 생성물 3.80g(Boc-호모페닐알라니날로부터 80% 수율임)을 수득하였다.
에탄올(25ml)중의 상기 중간 생성물(1.45g, 3.09mmol)의 용액에 활성 탄소(0.5g)상의 5% 팔라듐을 첨가하였다. 혼합물을 36시간 동안 파아르 하이드로게네이터에서 환원시켰다. 용액을 여과시키고 용매를 감압하에서 제거하여, 생성물을 1.19g(82%) 수득하였다.
각각의 샘플에 대해서 얇은층 크로마토그래피(TLC)를 수행하였다. 254nm에서의 UV 광, 이어서, 닌히드린, 브로모크레졸 그린, 또는 p-아니스알데히드 스테인에 의해 가시화를 수행하였다. Mu-Phe-Hph-Y-CO2Et의 보존 인자(Rf)는 0.35%(5% MeOH/CH2Cl2)였다.
베리안(Varian) 게미니(Gemini) 300MHz 기기상에 NMR 스펙트럼을 기록하였다. 상기 및 이후 실시예의 모든1H NMR 자료는 내부 테트라메틸실란을 기준으로, 100만당 부단위로 델타값, 볼드체 활자로 피크 분할로서 기록된다. 하기의 약자를 사용하였다: s, 단일 분할; d, 이중 분할; t, 삼중 분할; q, 사중 분할; br, 완만한 상태. 별표(*)는 시그날이 애매하거나 또 다른 공명하에서 사라지는 것을 의미한다.
실시예 2
EWG로서Y-아미노술폰을 함유하는 시스테인 프로테아제 억제제의 합성
(S)-3-3차-부톡시카르보닐아미노-5-페닐-1-페닐술포닐펜탄(Boc-Hph-Y-SO2Ph)의 합성. 0℃에서 THF(150ml)중의 PSMP(8.87g, 30.34mmol)의 용액에 수소화나트륨(60% 광유 분산액의 1.21g)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반시키고, 상기 훼에렌쯔 및 카스트로(Castro) 방법에 의해 합성된, THF(20ml)중의 Boc-호모페닐알라니날(7.99g, 30.34mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 1M HCl(100ml)를 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(100ml)로 추출시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨(100ml), 소금물(50ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 에탄올(100ml)중에 용해시키고 활성 숯(0.92g)상의 5% 팔라듐으로 충전된 파아르 병으로 옮겼다. 용액을 셀라이트를 통해 여과시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성물의 TLC는 파라아니스알데히드 분무로 백색으로 착색된 단일 생성물을 정량적으로 나타내었다, Rf= 0.29(30% 에틸 아세테이트/헥산).
실시예 3
EWG로서Y-아미노술폰을 함유하는 시스테인 프로테아제 억제제의 합성
(S)-3-아미노-5-페닐-1-페닐술포닐펜탄 하이드로클로라이드 (HCl. Hph-Y-SO2Ph)의 합성. 디클로로메탄(20ml)중의 Boc-Hph-Y-SO2Ph(12.24g, 30.34mmol)의 용액에 디옥산중의 염화수소(4.0M 용액 50ml)을 첨가하였다. 혼합물을 90분 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2(50ml)중에 용해시켰다. 용액을 교반시키면서 에테르(500ml)에 조심스럽게 첨가하였다. 고체를 여과시키고, 에테르(50ml)로 세척하고 진공하에서 건조시켰다.
실시예 4
EWG로서Y-아미노술폰을 함유하는 시스테인 프로테아제 억제제의 합성
(S)-3-(4-모르폴린카르보닐페닐알라닐)-아미노-5-페닐-1-페닐술포닐펜탄(Mu-Phe-Hph-Y-SO2Ph)의 합성. -10℃에서 THF(75ml)중의 Mu-PheoH (2.94g, 10.56mmol)의 용액에 4-메틸모르폴린(1.16ml, 10.56mmol) 및 이소부틸 클로로메이트(1.37ml, 10.56mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. Boc-호모페닐알라니날 및 p-톨루엔술폰산 탈보호 사이의 워즈워쓰-에몬스 축합에 의해 합성된 (S)-(E)-3-아미노-5-페닐-1-페닐술포닐-1-펜텐 p-톨루엔술포네이트(5.00g, 10.56mmol), 이어서 4-메틸모르폴린(1.16ml, 10.58mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 교반시켰다. 용액을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석시키고, 1M HCl(2×50ml), 포화된 수성 중탄산나트륨(50ml), 소금물(50ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 CH2Cl2/에테르로부터 결정화시켜 중간 생성물을 1.17g 제공하였다. 상기 물질 1.17g(2.08mmol)을 에탄올(25ml)중에 용해시켰다. 용액을 활성 숯(0.30g)상의 5% 팔라듐으로 충전된 파아르 병으로 옮겼다. 혼합물을 파아르 교반기상에서 실온에서 하룻밤 동안 수소화시켰다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물로부터 결정화되는 생성물의 현탁액에 첨가하였다. 용액을 여과시키고 진공하에서 농축시킨 후, CH2Cl2/헥산으로부터 재결정시켰다. M.p. = 176-178℃. TLC: (50% 에틸 아세테이트/CH2Cl2) Rf= 0.24.
실시예 5
EWG로서Y-아미노술폰을 함유하는 시스테인 프로테아제 억제제의 합성
(S)-3-(4-모르폴린카르보닐티로실)-아미노-5-페닐-1-페닐술포닐펜탄(Mu-Tyr-Hph-Y-SO2Ph)의 합성. -10℃에서 THF(75ml)중의 4-모르폴린카르보닐티로신(Mu-TyrOH, 문헌[Esser, R. et al., Arthritis & Rheumatism (1994), 37, 236]에 기술된 방법에 따라 제조됨, 0.50g, 1.70mmol)의 용액에 4-메틸모르폴린(0.187ml, 1.70mmol) 및 이소부틸 클로로메이트(0.220ml, 1.70mmol)을 첨가하였다. 5분 후에, HCl.Hph-Y-SO2Ph(0.577g, 1.70mmol, 실시예 3에 설명됨), 이어서 4-메틸모르폴린(0.187ml, 1.70mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트(50ml)를 첨가하여다. 용액을 1M HCl, 포화된 수성 중탄산나트륨, 및 소금물(각각 30ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 CH2Cl2/에테르로부터 침전시켜 Mu-Tyr-Hph-Y-SO2Ph을 0.58g(59%) 제공하였다. M.p. = 104-107℃. TLC: (10% MeOH/CH2Cl2) Rf= 0.59.
실시예 6
EWG로서Y-아미노술폰을 함유하는 시스테인 프로테아제 억제제의 합성
(S)-3-(4-모르폴린카르보닐-2-나프틸-알라닐)아미노-5-페닐-1-(2-나프틸술포닐)펜탄(Mu-Np2-Hph-Y-SO22Np)의 합성. 2-나프탈렌티올(9.64g, 60.16mmol)을 톨루엔(75ml)중에 용해시켰다. 파라포름알데히드(3.97g, 132mmol) 및 HCl/디옥산(4.0M 용액 33ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 수일동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 헥산(200ml)중에 현탁시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조될때까지 증발시켰다. 상기 물질, 조 클로로메틸 2-나프틸 황화물을 트리에틸 포스파이트(10.93g, 65mmol)과 배합시키고, 4시간 동안 환류에서 가열시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르(200ml)로 희석시키고, 1M HCl, 포화된 수성 중탄산나트륨, 및 소금물(각각 150ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켜 디에틸 2-나프틸티오메틸렌 포스포네이트를 17.35g(93% 조수율) 제공하였다. 상기 물질을 CH2Cl2(300ml)중에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 퍼아세트산(32% 묽은 아세트산 용액 3.5ml(알드리히 케미컬 코포레이션))을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하면서 하룻밤 동안 교반시켰다. 수성상이 염기성으로 될 때까지, 용액을 새로 제조된, 포화된 아황산나트륨 수용액(100ml), 그 후 수부의 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 60 내지 200 메쉬 실리카 겔(0 내지 10% 에틸 아세테이트/CH2Cl2)상의 크로마토그래피는 거의 동등량의 불순물과 함께, 순수한 워즈워쓰-에몬스 반응물, 디에틸 2-나프틸술포닐-메틸렌 포스포네이트 6.5g(34%)를 제공하였다. TLC: (20% 에틸 아세테이트/CH2Cl2) Rf= 0.37.
0℃에서 THF(60ml)중의 디에틸 2-나프틸술포닐메틸렌 포스포네이트(3.91g, 11.42mmol)의 용액에 수소화나트륨(60% 광유 분산액의 0.457g)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반시키고, THF(5ml)중의 Boc-호모페닐알라니날(3.00g, 11.42mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 1M HCl(100ml)를 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(100ml)로 추출시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨(75ml), 소금물(50ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 HCl/디옥산(4.0M 용액 25ml)가 첨가된 디클로로메탄(10ml)중에 용해시켰다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시키고, 에테르(300ml)내로 가하고, 여과시켰다. 고체를 에테르(2×50ml)로 세척하고 진공하에서 건조시켜 (S)-(E)-3-아미노-5-페닐-1-(2-나프틸술포닐)-1-펜텐을 3.30g(Boc-호모페닐알라니날로부터 74%) 제공하였다.
10℃에서 THF(50㎖)중의 Boc-2-나프틸알라닌(2.68g, 8.51m㏖)(씬세테크, 오레곤; Synthetech, Oregon) 용액에 4-메틸모르폴린(0.936㎖, 8.51m㏖)와 이소부틸 클로로포르메이트(1.103㎖, 8.51m㏖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분간 교반한 후에, (S)-(E)-3-아미노-5-페닐-1-(2-나프틸술포닐)-1-펜텐(3.30g, 8.51m㏖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 45분간 교반하고, 에틸아세테이트(100㎖)로 희석시키고, 1M HCl(50㎖)로 세척하고, 수성의 이탄산나트륨(50㎖)과 함수(50㎖)로 포화시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 감압하에서 상기 용매를 제거하였다. 적합한 혼합물 CH2Cl2/에테르/헥산으로부터 중간 생성물인 (S)-(E)-3-(3차-부톡시카르보닐-2-나프틸알라닌)아미노-5-페닐-1-(2-나프틸술포닐)-1-펜텐을 결정화시켜 69% 수율을 수득하였다. 생성된 물질(3.83g, 5.90m㏖)을 CH2Cl2(5㎖)에 용해시키고 HCl/디옥산(15㎖의 4.0M 용액)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 교반시켰다. 상기 용액을 교반시키면서 붓고 여과시킨다. 고형물을 에테르(2×50㎖)로 세척하고 진공중에서 건조하여 중간 생성물인 (S)-(E)-3-(2-나프틸알라닌)-아미노-5-페닐-1-(2-나프틸술포닐)-1-펜텐(3.41g, 수율 99%)을 수득하였다.
2.00g의 이 물질(3.42m㏖)을 THF(15㎖)중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 염화4-메틸모르폴린-카르보닐(0.400㎖, 3.42m㏖)과 트리에틸아민(0.953m㏖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 에틸 아세테이트(50㎖)를 첨가하였다. 상기 용액을 1M HCl(30㎖)로 세척하고, 수성의 이탄산나트륨(30㎖), 함수(30㎖)로 포화시키고 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조하여 1.58g(69%)의 중간 생성물인 (S)-(E)-3-(4-모르폴린카르보닐-2-나프틸알라닌)-아미노-5-페닐-1-(2-나프틸술포닐)-1-펜텐을 수득하였다. TLC: (50% 에틸 아세테이트/헥산) Rf=0.37.
0.73g(1.10m㏖)의 이 물질을 에탄올(20㎖)중에 용해시켜서 탄소상 5% 팔라듐으로 충전된 파아르병(Parr bottle)에 옮겼다. 상기 혼합물을 36시간 동안 파아르 수소첨가기상에서 감소시켰다. 상기 용액을 여과시켜서 수득된 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 생성물을 60-200 메쉬 실리카겔(용리액으로서 50% 에틸 아세테이트/CH2Cl2)상에서 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 불순물과 함께 0.14g(19%)의 순수한 생성물인 Mu-Np2-Hph-Y-SO22Np를 수득하였다. TLC: (50% 에틸 아세테이트/CH2Cl2) Rf=0.34.
실시예 7
EWG로서Y-아미노술폰을 함유하는 시스테인 프로테아제 억제제의 합성
3-아세틸티로실발릴아미노-4-히드록시-카르보닐-1-페닐술포닐부탄(Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-Y-SO2Ph)의 합성. 수산화나트륨(0.489g의 60% 광유 분산액, 12.23m㏖)을 0℃에서 50㎖의 THF중의 디에틸 페닐술포닐메틸렌 포스포네이트(3.58g, 12.23m㏖) 용액에 첨가하였다. THF(10㎖)중의 Boc-AspH(β-Ot-Bu)(Boc-Asp(β-O-t-Bu)를 이것의 N,O-디메틸드록스아미드로 전화시킴으로써 그리고 수산화리튬알루미늄으로 환원시킴으로써 제조됨, 3.04㎎, 11.12m㏖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에, 1M HCl(30㎖)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트(100㎖)로 생성물을 추출해내어, 포화된 수성의 NaHCO3(30㎖), 함수(30㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켜서 중간 생성물을 수득하였다. 실리카겔(20-30% 에틸 아세테이트/헥산, 비차 용리)상에서 크로마토그래피를 수행하여 2.07g의 45% 중간 생성물인 (S)-(E)-3-3차-부톡시카르보닐아미노-4-3차-부톡시카르보닐-1-페닐술포닐-1-부텐을 수득하였다. 이 물질을 에테르(2㎖)중에 용해시켜서 에테르(2㎖)중의 무수 p-톨루엔술폰산(1.0g, 5.87m㏖) 용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 그런후 에테르(25㎖)로 희석하였다. 백색의 침전물을 여과시키고, 에테르로 세척하고, 진공중에서 건조시켜서 0.80g의 다음 중간 생성물인 (S)-(E)-3-아미노-4-3차-부톡시카르보닐-1-페틸술포닐-1-부텐-p-톨루엔술포네이트를 수득하였다.
혼합된 무수물 화학을 사용하여 이 물질을 표준 펩티드 화학에 의해 제조된 Ac-Tyr-Val-AlaOH에 결합시켜서 다음 중간 생성물인 (S)-(E)-3-아세틸티로실발릴알라닐아미노-4-3차-부톡시카르보닐-1-페닐술포닐-1-부텐을 수득하였다.
이 물질을 트리플루오르아세트산으로 처리하여 아스파르트산 측쇄의 t-부틸 에스테르를 제거하여 (E)-3-아세틸티로실발릴알라닐아미노-4-히드록시카르보닐-1-페닐술포닐-1-부텐을 수득하였다. 용액을 탄소(0.1g)상 5% 팔라듐으로 충전된 파아르병에 옮겼다. 용액을 밤새 파아르 수소첨가기상에서 감소시켰다. 용액을 감압하에서 여과하여 용매를 제거하였다. 메탄올(5㎖)중에서 용해시키고 40×1:1 CH2Cl2/에테르로 희석시키는 경우 잔류물은 젤라틴성 침전물을 형성하였고, 이를 부흐너 깔때기에 수집하여 0.18g(64%) 수율을 수득하였다. Asp 잔기에 대한 S 대 R의 이성질체비는 Tyr 잔기에 속하는 NMR의 방향족 영역과 관련된 이중선의 적분을 기초로 하여 약 3:1로 추정되었다.
실시예 8
EWG로서Y-아미노카르복실레이트를 지닌 시스테인 프로테아제 억제제의 합성
(S)-4-(4-모르폴린카르보닐페닐알라닐)아미노-6-페닐헥산, Mu-Phe-Hph-Y-CO2H의 합성은 하기와 같다. 실시예 1에 기술된 과정에 따라 제조된 Mu-Phe-Hph-Y-CO2Et 용액(0.5g, 1.06m㏖)에 NaOH 수용액(1㎖의 2M 용액)을 첨가하였다. 4시간 후에, 반응은 종결되었다. 1M HCl(4㎖)을 물(10㎖)과 함께 첨가하였다. CH2Cl2(2×10㎖), THF(15㎖)로 생성물을 추출해내고, MgSO4상에서 건조시켜서 감압하에서 용매를 제거하였고, 잔류물 Mu-Phe-Hph-Y-CO2H를 고형물로 펌핑시켜서 수득량=30g(60%)을 수득하였다.
실시예 9
EWG로서Y-아미노포스포네이트를 지닌 시스테인 프로테아제 억제제의 합성
디에틸 (S0-4-(4-모르폴린카르보닐-페닐알라닐)아미노-6-페닐헥산포스포네이트(Mu-Phe-Hph-Y-SO2Ph)의 합성은 하기와 같다. THF(30㎖)중의 테트라에틸 메틸렌디포스포네이트 (2.00g, 6.94m㏖) 용액에 수소화나트륨(0.278g의 60% 광유 분산액, 6.94m㏖)첨가하였다. 상기 혼합물은 빠르게 거품이 일었고 그런후 정화되었다. 5분이 경과한 후에, THF(5㎖)중의 Boc-HphH(1.83g, 6.94m㏖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 1M HCl(20㎖)를 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(50㎖)중으로 추출하고, 포화된 수성 NaHCO3(20㎖), 함수(10㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켜서 2.46g(89%)의 중간 생성물인 디에틸 (S)-(E)-4-3차-부톡시카르보닐아미노-6-페닐-2-헥센포스포네이트를 수득하였다. CH2Cl2(3㎖)중의 이 물질의 용액에 디옥산중의 10㎖의 4.0M HCl 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 감압하에서 용매를 제거하고 잔류물을 메탄올(10㎖)중에 용해시켰다. 용액을 에테르(400㎖)중으로 부었다. 부흐너 깔때기상에서 침전물을 수집하고, 에테르(2x20㎖)로 세척하고, 펌핑 건조하여 중간 생성물인 디에틸 (S)-(E)-4-아미노-6-페닐-2-헥센포스포네이트 히드로클로라이드를 수득하였다. THF(15㎖)중의 Mu-PheOH(1.04g, 3.74m㏖)를 10℃에서 4-메틸포르폴린(0.412㎖, 3.74m㏖)을 첨가한 후에, 이소부틸 클로로포르메이트(0.486㎖, 3.74m㏖)을 첨가하였다. 혼합된 무수물을 5분 동안 교반시킨 후에, DMF(5㎖)중의 (S)-(E)-4-아미노-6-페닐-2-헥센-포스포네이트 히드로클로라이드(1.25g, 3.74m㏖)를 첨가한 후에, 4-메틸모르폴린(0.412㎖, 3.74m㏖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 에틸렌 아세테이트(50㎖)를 첨가하였다. 상기 용액을 1M HCl(25㎖), 포화된 수성의 NaHCO3(25㎖), 및 함수(10㎖)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. CH2Cl2/에테르/헥산(15:200:100의 비율, 315㎖)으로 처리하였을 때, 생성물은 진공중에서 건조시킬 때 고형화되어 1.44g(69%)의 디에틸 (S)-(E)-4-(4-모르폴린카르보닐-페닐알라닐)-아미노-6-페닐-2-헥산포스포네이트를 제공하는 오일을 형성하였다. 0.85g의 이 물질을 에탄올(10㎖)중에 용해시켜서 활성탄상 5% 팔라듐으로 충전된 파아르병에 옮겼다. 상기 용액을 36시간 동안 파아르 수소첨가기상에서 감소시켰다. 그런후, 셀라이트(Celite)를 통해 여과시키고, 감압하에서 상기 용액을 제거하여 오일로서 0.66g(76%)의 최종 생성물을 수득하였다. TLC: (5% MeOH/CH2Cl2) Rf=0.27.
실시예 10
EWG로서Y-아미노아미드를 지닌 시스테인 프로테아제 억제제의 합성.
벤질 (S)-3-(4-모르폴린카르보닐페닐알라닐)-아미노-6-페닐헥산아미드(Mu- Phe-Hph-Y-AMBzl)의 합성은 하기와 같다. 워즈워쓰-에몬스(Wadsworth-Emmons) 시약 벤질아미도-카르보닐메틸렌포스포네이트를 두 단계로 합성하였는데, 먼저 트리에틸 포스포노아세테이트를 포스포노아세트산으로 에스테르 가수분해 반응시키고, 그런후에, 이를 에틸 아세테이트중에 용해시켜서 0.2M로 농축시키고, 동량의 벤질아민, 0.1 등가량의 4-디메틸아미노-피리딘, 및 1 등가량의 디시클로헥실-카르보디이미드로 처리하였다. 0℃에서 THF(40㎖)중의 이 워즈워쓰-에몬스 시약(2.59g, 9.08m㏖)의 용액에 수소화나트륨(0.363g의 60% 광유 분산액, 9.08m㏖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시킨 후에, THF(10㎖)중의 Boc-호모페닐알라니날(2.39g, 9.08m㏖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(100㎖)중으로 추출하고, 포화된 수성 이탄산나트륨(50㎖), 함수(30㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 에테르/헥산으로부터 결정화시켜서 1.81g(51%)의 벤질 (S)-(E)-3-3차-부톡시카르보닐아미노-6-페닐-2-헥센아미드를 수득하였다. 이 물질을 CH2Cl2(5㎖)중에 용해시켰다. 이 용액에 HCl/디옥산(10㎖의 4.0M 용액)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올(5㎖)중에 용해시켜서 에테르(300㎖)중으로 부은 다음, 오일로서 밖으로 분리해 낸 중간 생성물인 벤질 (S)-(E)-3-아미노-6-페닐-2-헥센아미드 히드로클로라이드를 82% 수율(1.25g)로 수득하였다. -10℃에서 THF(15㎖)중의 Mu-PheOH(1.05g, 3.78m㏖) 용액에 4-메틸모르폴린(0.416㎖, 3.78m㏖)과 이소부틸 클로로포르메이트(0.490㎖, 3.78m㏖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반시켜서, THF(3㎖)중의 벤질 (S)-(E)-3-아미노-6-페닐-2-헥센아미드 히드로클로라이드(1.25g, 3.78m㏖)을 첨가한 후에, 4-메틸모르폴린(0.416㎖, 3.78m㏖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 45분 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트(40㎖)를 첨가하였다. 이 용액을 1M HCl(10㎖), 포화된 수성 이탄산 나트륨(10㎖), 함수(5㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켰다. CH2Cl2/에테르로부터 침전시켜서 56% 수율의 중간 생성물인 벤질 (S)-(E)-3-(4-모르폴린카르보닐-페닐알라닐)아미노-6-페닐-2-헥산아미드를 수득하였다. 0.48g(0.865m㏖)의 이 물질을 에탄올(10㎖)중에 용해시켜서 활성탄상 5% 팔라듐으로 충전된 파아르병에 옮겼다. 상기 혼합물을 4시간 동안 파아르 수소첨가기상에서 감소시켰다. 용액을 셀라이트를 통해 여과시켰고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 에탄올/헥산으로부터 결정화하여 최종 생성물(Mu-Phe-Hph-Y-AMBzl)을 0.25g(52%) 수득하였다. TLC: (50% 에틸 아세테이트/헥산) Rf=0.45.
실시예 11
EWG로서Y-아미노아미드를 지닌 시스테인 프로테아제 억제제의 합성.
페닐 (S)-3-(4-모르폴린카르보닐페닐-알라닐)-아미노-6-페닐헥산아미드(Mu-Phe-Hph-Y-AMPh)의 합성은 하기와 같다. -10℃에서 THF(5㎖)중의 (실시예 8에 따라 제조된) Mu-Phe-Hph-Y-CO2H (0.30g) 용액에 트리에틸아민(90㎕, 1eq)을 첨가한 후에 이소부틸 클로로포르메이트(0.083㎖, 1eq)를 첨가하였다. 5분이 경과한 후에, 아닐린(0.058㎖)를 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고 실온에서 2시간 동안 반응을 교반시켰다. CH2Cl2(30㎖)를 첨가하였다. 상기 용액을 1M HCl과 포화된 수성 이탄산나트륨(10㎖)으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 Et2O를 사용하여 파쇄시키고, 여과하고, 진공중에서 건조시켜서 0.29g의 생성물, Mu-Phe-Hph-Y-AMPh를 수득하였다. TLC (10% MeOH/CH2Cl2) Rf=0.70, UV(254nm), I2를 강하게 흡수한다.
실시예 12
EWG로서Y-방향족화합물을 지닌 시스테인 프로테아제 억제제의 합성
(S)-4-아미노페닐-3-(4-모르폴린-카르보닐페닐알라닐)아미노-5-페닐펜탄 하이드로클로라이드, (Mu-Phe-hPhe-Y-C6H4NH2HCl)의 합성.
트리페닐포스핀(38.17g, 0.146㏖)과 4-니트로벤질 클로라이드(25g, 0.146㏖)을 CH3CN(100㎖)중에 용해시키고 2시간 동안 환류시킨 후에, 실온에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 Et2O(300㎖)로 희석시키고, 백색의 고형물을 여과시키고, Et2O(200㎖)로 세척하고, 진공중에서 건조하여 TLC상의 단일점:(Rf=0.71, 4:1:1 부탄올:아세트산:물)으로서 53.3g(84%)의 4-니트로벤질트리페닐포스포늄 클로라이드를 수득하였다.1H-NMR (d6-DMSO): 5.40-5.50 (2H, d, CH 2P, J=20Hz); 7.20-7.40(2H, dd, 방향족 화합물); 7.40-7.80(12H, m, 방향족 화합물); 7.90-8.00(3H, m, 방향족 화합물); 8.10-8.20(2H, d, 방향족 화합물).
CH2Cl2(100㎖)중의 4-니트로벤질트리페닐포스포늄 클로라이드(10.02g, 23.1m㏖)의 교반시킨 현탁액에 4-메틸모르폴린(2.54㎖, 23.1m㏖)을 첨가하였다. 고형물이 모두 용해되었을 때, Boc-HphH(4.04g, 15.4m㏖)을 첨가하였다. 24시간이 경과한 후에, 상기 반응 혼합물을 CH2Cl2(200㎖)로 희석시키고, 여과시켰다. 상기 여과물을 1M HCl(200㎖), 포화된 수성 이탄산나트륨(200㎖)로 세척하고; MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에서 농축시켜서 4.00g의 원료 생성물을 수득하였고, 이들의 일부를 크로마토그래피(기울기 용리액: 10-30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 중간 생성물인 (S)-t-부톡시카르보닐-3-아미노-1-(4-니트로페닐)-5-페닐-1-펜텐을 NMR 분석하였다. Et2O(25㎖)중의 이 물질(2.76g, 7.2m㏖) 용액에 Et2O(10㎖)중의 무수 p-톨루엔술폰산(2.76g, 16.0m㏖) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 계속해서 교반시키고, 여과시키고; Et2O(25㎖)로 고형물을 세척하고, 진공중에서 건조시켜서 TCL상의 단일점으로서 2g(61%)의 (S)-3-아미노-1-(4-니트로페닐)-5-페닐-1-펜텐을 수득하였다: (Rf=0.49, 10% MeOH/CH2Cl2).
THF(20㎖)중의 Mu-PheOH(1.29g, 4.63m㏖) 용액에 4-메틸모르폴린(0.51㎖, 4.63m㏖)과 이소부틸 클로로포르메이트(0.61㎖, 4.63m㏖)을 첨가하였다. 3분이 경과한 후에, CH2Cl2(20㎖)중의 (S)-3-3차-부톡시카르보닐아미노-1-(4-니트로페닐)-5-페닐-1-펜텐 전구체(1.34g, 4.20m㏖)의 HCl/디옥산 중재된 탈보호에 의해 제조된 (S)-3-아미노-1-(4-니트로페닐)-5-페닐-1-펜텐 히드로클로라이드 용액을 첨가한 후에, 4-메틸모르폴린(0.51㎖, 4.63m㏖)을 첨가하였다. 실온으로 가온시키면서 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 용액 혼합물을 CH2Cl2(100㎖)로 희석시키고, 1M HCl(200㎖), 포화된 수성 이탄산나트륨(200㎖)로 세척하고; MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜서 황색의 오일을 수득하였다. CH2Cl2/에테르(2:100, 20㎖)로부터 이 물질을 결정화시켜서 약 4:1 E/Z 혼합물로서 1.00g(40%)의 (S)-3-(4-모르폴린카르보닐페닐알라닐)-아미노-1-(4-니트로페닐)-5-페닐-1-펜텐을 수득하였다. 0.27g(0.49m㏖)의 이 물질을 에탄올(50㎖)중에 용해시켜서 탄소(0.10g)상 5% 팔라듐으로 충전된 파아르병에 옮기고, 파아르 수소첨가기상에서 8시간 동안 감소시켰다. 상기 혼합물을 여과하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 4:1 에테르/CH2Cl2(100㎖)중에 용해시키고, 이 용액에 HCl/디옥산(0.136㎖의 4.0M 용액)을 첨가하였다. 생성물인 Mu-Phe-Hph-Y-C6H4NH2·HCl을 여과하고 진공중에서 건조시켰다. 수율=0.15g(54%). TLC: (10% 메탄올/CH2Cl2) Rf=0.31.
실시예 13
EWG로서 β-아미노술폰을 지닌 시스테인 프로테아제 억제제의 합성.
(S)-2-(4-모르폴린카르보닐페닐-알라닐)아미노-4-페닐-1-페닐술포닐부탄 (Mu-Phe-Hph-β-SO2Ph)의 합성은 하기와 같다. Boc-호모페닐알라닌올(Boc-Hph-β-OH)과 (S)-2-3차-부톡시카르보닐아미노-1-메탄술포닐옥시-1-페닐부탄(Boc-Hph-β-OMs 또는 Boc-호모페닐알라닌올 메실레이트)의 제조는 상기 스팔텐스테인(Spaltenstein), 미야케(Miyake), 및 홉킨스(Hopkins)에 의해 보고된 반응도식과 유사하다. -10℃에서 THF(100㎖)중의 Boc-호모페닐알라닌(10.29g, 36.84m㏖) 용액에 4-메틸모르폴린(4.05㎖, 36.84m㏖)과 이소부틸 클로로포르메이트(4.78㎖, 36.84g)을 첨가하였다. 상기 용액을 10분 동안 교반시킨 후에, 여과하였다. 여과물을 0℃에서 물(100㎖)중 수소화붕소나트륨(2.77g, 73.63m㏖)의 교반 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 포화된 수성의 이탄산나트륨(200㎖)을 첨가하였다. 생성물을 CH2Cl2(2x100㎖)를 사용하여 추출해내고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 용매를 제거하여 9.78g(100%)의 Boc-호모페닐-알라니놀을 수득하였다. TLC: (30% 에틸 아세테이트/헥산) Rf=0.15. 5.83g(21.97m㏖)의 이 물질을 CH2Cl2(150㎖)중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 메탄술포닐클로라이드(4.15㎖, 53.71m㏖), 및 트리에틸아민(9.24㎖, 66.3m㏖)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 물(100㎖)를 첨가하고; 상기 혼합물을 격렬하게 교반시켰다. 유기상을 분리해내고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 감압하에서 용매를 제거하여 7.31g(97%)의 수율을 수득하였다. TLC: (30% 에틸 아세테이트/헥산) Rf=0.21. 상응하는 Boc-Hph-β-OH의 벤젠술폰산염을 제조하는데 유사한 방법을 사용하였다.
THF(5㎖)중 트리오페놀(0.653㎖, 6.36m㏖) 용액에 60% 광유 분산액으로서 수소화나트륨(0.254g, 6.36m㏖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. THF(5㎖)중 Boc-호모페닐알라니놀 벤젠술포네이트(2.58g, 6.36m㏖) 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 그런후, 메탄올(2㎖)를 첨가하여 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 상기 용액을 냉각시키고, 1M NaOH(25㎖)로 희석시키고, CH2Cl2(100㎖)로 추출해내고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2(35㎖)중에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 상기 용액에 4-클로로벤조산(3.71g, 13.99m㏖, 측정된 퍼애시드 함량 65중량%)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후에, 10% NaOH(35㎖)와 포화된 수성의 NaHSO3(35㎖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2(3x50㎖ 부분)으로 추출해내고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 감압하에서 용매를 제거하여 밀랍성 고형물인 (S)-2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-페닐-1-페닐술포닐부탄을 수득하였다. TLC: (30% 에틸 아세테이트/헥산) Rf=0.32. 1.25g의 이 물질을 CH2Cl2(5㎖)중에 용해시켜서 HCl/디옥산(5㎖의 4.0M 용액)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용액을 에테르(200㎖)중으로 부어 오일성 잔류물을 형성하였다. 상청액을 버렸다. 잔류물을 다시 CH2Cl2(10㎖)중에서 용해시키고, 에테르(200㎖)중으로 부었다. 중간 생성물인 (S)-2-아미노-4-페닐-1-페닐술포닐부탄 하이드로클로라이드가 침전되었다. 고형물을 여과하고 진공중에서 건조하여 Boc-호모페닐알라니놀 벤젠술포네이트로부터 0.40g의 물질(38% 수율)을 수득하였다.
THF(10㎖)중 Mu-PheOH(0.342g, 1.23m㏖) 용액에 4-메틸모르폴린(0.135㎖, 1.23m㏖)과 이소부틸 클로로포르메이트(0.159㎖, 1.23m㏖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반시킨 다음, (S)-2-아미노-4-페닐-1-페닐술포닐부탄 하이드로클로라이드(0.40g, 1.23m㏖)을 첨가한 후에, 4-메틸모르폴린(0.135㎖, 1.23m㏖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 45분 동안 교반시켰다. 1M HCl(15㎖)를 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(30㎖)로 추출해내고, 포화된 수성의 이탄산나트륨(15㎖)과 함수(15㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 감압하에서 용매를 제거하였다. 최종 생성물인 Mu-Phe-Hph-β-SO2Ph를 무게를 재었더니 0.68g(수율 100%)이었다.
실시예 14
EWG로서 β-아미노술폰을 지닌 시스테인 프로테아제 억제제의 합성.
(S)-2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-페닐-1-(1'-트리메틸실릴에틸)-술포닐부탄(Boc-Hph-β-SO2CH2CH2TMS)의 합성은 하기와 같다. THF(10㎖)중 (상기 앤더슨(Anderson), 라나싱게(Ranasinghe), 팔머(Palmer), 및 푸치(Fuchs)에 의해 기술된 합성법에 따라) 2-트리메틸실릴에탄티올(0.86g, 6.41m㏖) 용액에 수소화나트륨(60% 광유 분산액으로서 0.256g, 6.41m㏖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. Boc-호모페닐알라니놀 메실레이트(2.00g, 5.82m㏖, 상기 실시예 13에서 기술된 합성)를 첨가하였다. 상기 용액을 2시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트(50㎖)를 첨가하였다. 용액을 각각 30㎖의 1M HCl, 포화된 수성의 이탄산나트륨, 및 함수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 감압하에서 용매를 제거하여 중간 생성물인 (S)-2-3차-부톡시카르보닐아미노-4-페닐부틸트리메틸실릴에틸 술파이드를 수득하였다. TLC: (5% 에틸 아세테이트/헥산) Rf=0.22. 이 물질을 CH2Cl2(50㎖)중에 용해시켜서 -10℃로 냉각시키고 4-클로로퍼벤조산(3.24g, 12.22밀몰, 65% 퍼애시드 함량으로 계측됨)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반시켰다. 현탁액을 여과하고, 포화된 수성의 NaHSO3(40㎖)와 포화된 수성의 이탄산나트륨(50㎖)을 상기 여과물에 조심스럽게 첨가하였다. 유기상을 분리해내고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 감압하에서 용매를 제거하여 메실레이트로부터 양적으로 질량 회수된 생성물인 Boc-Hph-β-SO2CH2CH2TMS를 수득하였다. TLC: (30% 에틸 아세테이트/헥산) Rf=0.49.
실시예 15
EWG로서 β-아미노술폰을 지닌 시스테인 프로테아제 억제제의 합성.
(S)-2-(4-모르폴린카르보닐페닐알라닐)-아미노-클로로메틸술포닐-4-페닐부탄(Mu-Phe-Hph-β-SO2CH2Cl)의 합성은 하기와 같다. THF(2㎖)중 Boc-Hph-β-SO2CH2CH2TMS(0.90g, 2.18m㏖) 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(8.7㎖의 1.0M THF 용액)와 수개의 분자체를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 브로모클로로메탄(5㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 환류시키면서 가열하고, 냉각하여 감압하에서 휘발성 성분을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(75㎖)중에 용해시키고, 1M HCl(50㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물인 원료 (S)-2-3차-부톡시카르보닐아미노-1-클로로메틸술포닐-4-페닐부탄을 에테르(3㎖)중에 용해시켰다. 에테르(3㎖)중 무수 4-톨루엔술폰산(0.80g, 4.70m㏖) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에테르(100㎖)를 첨가하였다. 고체 중간 생성물인 (S)-2-아미노-1-클로로메틸-술포닐-4-페닐부탄 4-톨루엔술포네이트(TsOH·Hph-β-SO2CH2Cl)을 여과하여 생성된 고형물을 에테르(2x20㎖)로 세척하고, 진공중에서 건조하여 0.193g의 물질(Boc-Hph-β-SO2CH2CH2TMS로부터 24%)을 수득하였다.
-10℃에서 THF(3㎖)중 Mu-PheOH(0.109g, 0.392m㏖) 용액에 메틸모르폴린(43㎕, 0.392m㏖)과 이소부틸 클로로포르메이트(51㎕, 0.392m㏖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, TsOH·Hph-β-SO2CH2Cl(0.17g, 0.392m㏖)을 첨가한 후에, 4-메틸모르폴린(43㎕, 0.392밀몰)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(20㎖)를 첨가하였다. 상기 용액을 1M HCl, 포화된 수성의 이탄산나트륨, 및 함수(각 2㎖ 씩)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 감압하에서 용매를 제거하여 최종 생성물인 Mu-Phe-Hph-β-SO2CH2Cl(90㎎, 수율 48%)를 수득하였다.
실시예 16
EWG로서 α-아미노술폰을 지닌 시스테인 프로테아제 억제제의 합성.
1-(3차-부톡시카르보닐)아미노-2-메틸-1-페닐술포닐프로판(Boc-Val-α-SO2Ph)의 합성은 하기와 같다. 물(20㎖)중 t-부틸카르바메이트(2.34g, 20m㏖) 및 소듐 벤젠술피네이트(3.28g, 20m㏖)의 교반된 현탁액에 포름산(5㎖)중 이소부티랄데히드(2.00㎖, 22m㏖) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물(2x50㎖)로 세척하고 이소프로판/물로부터 결정화하여 4.72g(75%)의 생성물을 수득하였다.
실시예 17
EWG로서 α-아미노술폰을 지닌 시스테인 프로테아제 억제제의 합성.
1-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐-1-페닐술포닐프로판(Z-Hph-α-SO2Ph)의 합성은 하기와 같다. 물(40㎖)중 벤젠술피네이트(10g, 60.9m㏖)와 카르바메이트(9.21g. 60.9m㏖)의 현탁액에 포름산(10㎖)중 히드로신남알데히드(8.8㎖, 67m㏖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 가열한 후에, 실온에서 밤새 냉각시켰다. 생성물을 결정화시키고; 고온의 이소프로판올로부터 여과하고 결정화하여 23g(100%) 수율을 수득하였다. TLC: (30% 에틸 아세테이트/헥산) Rf=0.37.
실시예 18
EWG로서 α-아미노술폰을 지닌 시스테인 프로테아제 억제제의 합성.
(R)-1-(4-모르폴린카르보닐페닐알라닐)아미노-3-페닐-1-페닐술포닐프로판과 (S)-1-(4-모르폴린카르보닐페닐알라닐)아미노-3-페닐-1-페닐술포닐프로판(Mu-Phe-Hph-α-SO2Ph, 분리된 에피머)의 합성은 하기와 같다. 방법A: Z-Hph-α-SO2Ph(1.0g, 2.44m㏖)를 아세트산(5㎖)중의 30% 브롬화수소로 처리하였다. 30분이 경과한 후에, 상기 혼합물을 에테르(300㎖)로 희석시키고, 여과하고, 에테르(2x30㎖)로 세척하고, 진공중에서 건조하여 0.74g(86%)의 1-아미노-3-페닐-1-페닐술포닐프로판 히드로클로라이드(HBr·Hph-α-SO2Ph)를 수득하였다. THF(15㎖)중의 Mu-PheOH(0.64g, 2.3m㏖)에 4-메틸모르폴린(0.302㎖, 2.3m㏖)과 이소부틸 클로로포르메이트(0.312㎖, 2.3m㏖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. HBr·Hph-α-SO2Ph(0.74g, 2.1m㏖)을 첨가한 후에, 4-메틸모르폴린(0.302㎖, 2.3m㏖)을 첨가하였다. 45분이 경과한 후에, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖)로 희석시키고, 각각 15㎖의 1M HCl, 포화된 수성의 이탄산나트륨 및 함수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 감압하에서 용매를 제거하여 0.75g(65%)의 생성물인 Mu-Phe-Hph-α-SO2Ph를 수득하였다. 방법 B: DMF(50㎖)중의 페닐알라닌 아미드 히드로클로라이드(10g, 50m㏖), 및 CH2Cl2(50㎖)에 트리에틸아민(13.9㎖, 100m㏖)과 4-모르폴린카르보닐 클로라이드(5.9㎖, 50m㏖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50㎖)중에 용해시키서 여과하였다. 용액이 탁해질 때까지 에테르를 상기 여과물에 첨가하였다. 7.2g(80% 수율)의 중간 생성물인 4-모르폴린카르보닐페닐알라닌 아미드(Mu-Phe-NH2)를 3일이 경과한 후에 상기 용액으로부터 결정화하였다. 포름산(5㎖)중의 Mu-PheNH2(2.24g, 8.1m㏖) 용액에 히드로신남알데히드(1.17㎖, 8.9m㏖)를 교반시키면서 첨가하였다. 상기 혼합물을 5시간 동안 교반시킨 다음, 소듐 벤젠술피네이트(1.33g, 8.1m㏖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 빠르게 가열하여 환류시키고 실온으로 냉각하였다. 그런후, 상기 용액을 3일 동안 교반하였다. 동부피의 물을 첨가하였다. 생성물을 CH2Cl2(3x100㎖)로 추출해내고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하여 감압하에서 용매를 제거하였다. 생성물인 부분입체이성질체 (R)- 및 (S)-1-(4-모르폴린-카르보닐페닐알라닐)아미노-3-페닐술포닐-1-페닐-프로판의 수득량은 3.9g(90%)였다. TLC: (50% 에틸 아세테이트/CH2Cl2) Rf=0.27, 0.34.
230-400메쉬 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피(20-50% 에틸아세테이트/CH2Cl2, 기울기 용리)를 사용하여 부분입체이성질체를 분리하였다.
실시예 19
본 발명의 억제제를 사용한 시스테인 프로테아제의 억제
카텝신(cathepsin) B에 대한 조건: 50mM 인산염, pH 6.0, 2.5mM EDTA, 2.5mM DTT. 기질: [Z-Arg-Arg-AMC] = 50mM(Km=190mM). 25℃에서 카텝신 B(최종 농도 약 10nM)를 첨가하고 380nm에서 여기시킴과 동시에 450nm에서 형광을 증가시킴으로써 검정을 개시하였다. 다양한 농도의 억제제를 첨가한 이후의 기질 가수분해 속도의 저하가 주목되었다. 고찰된 범위 전체에 걸쳐 검정은 선형적이었다. 중복하여 측정하였다.
카텝신 L에 대한 조건: 50mM 아세테이트, pH 5.5, 2.5mM EDTA, 2.5mM DTT. 기질: [Z-Phe-Arg-AMC] = 50mM(Km=2mM). 25℃에서 카텝신 L(최종 농도 약 1nM)를 첨가하고 2분 동안 380nm에서 여기시킴과 동시에 450nm에서 형광을 증가시킴으로써 검정을 개시하였다. 다양한 농도의 억제제를 첨가한 이후의 기질 가수분해 속도의 저하가 주목되었다. 고찰된 범위 전체에 걸쳐 검정은 선형적이었다. 중복하여 측정하였다.
카텝신 S에 대한 조건: 50mM 인산염, pH 6.5, 2.5mM EDTA, 2.5mM DTT. 기질: [Z-Val-Val-Arg-AMC]=10mM(Km=18mM). 25℃에서 카텝신 S(최종 농도 약 30pM)를 첨가하고 2분 동안 380nm에서 여기시킴과 동시에 450nm에서 형광을 증가시킴으로써 검정을 개시하였다. 다양한 농도의 억제제를 첨가한 이후의 기질 가수분해 속도의 저하가 주목되었다. 고찰된 범위 전체에 걸쳐 검정은 선형적이었다. 중복하여 측정하였다.
크루제인(cruzain)에 대한 조건은 기질에 대한 Km이 1mM라는 것을 제외하고는 카텝신 L에 대하여 동일하다.
각각의 K1값은 효소 반응 속도론에서 어윈 세겔(Irwin Segel)에 의해 기술된 바와 같이 딕손(Dixon) 플롯을 사용하여 측정되었다[참고문헌: Behavior and analysis of rapid equilibrium and steady-state enzyme systems, 1975, Wiley-Intersicience Publication, John Wiley & Sons, New York].
실시예 20
하기는 본 발명의 시스테인 프로테아제 억제제를 함유하는 대표적인 약제학적인 제제이다.
경구 제제
경구 투여용으로 대표적인 액제는 하기를 함유한다:
시스테인 프로테아제 억제제 100 내지 1000㎎
시트르산 모노하이드레이트 105㎎
수산화나트륨 18㎎
물 극소량(q.s.) 내지 100㎖
정맥 제제
정맥 투여용으로 대표적인 액제는 하기를 함유한다:
시스테인 프로테아제 억제제 10 내지 100㎎
덱스트로오스 모노하이드레이트 등장 용액화시키기 위한 극소량(q.s.)
시트르산 모노하이드레이트 1.05㎎
수산화나트륨 0.18㎎
주입용 함염수 극소량(q.s.) 내지 1.0㎖
타블렛 제제
대표적인 타블렛 제형은 하기를 함유할 수 있다:
시스테인 프로테아제 억제제 1%
미소결정성 셀룰로오스 73%
콜드이드성 실리카 1%

Claims (53)

  1. 프로테아제를 억제제로 억제하는 해리상수(K1)가 약 100μM 이하가 되도록하여, 두 탄소원자 쇄를 통해 전자 끌기 그룹에 결합된 표적화 그룹을 포함하는 프로테아제 억제제.
  2. 프로테아제를 억제제로 억제하는 해리상수(K1)가 약 100μM 이하가 되도록하여, 술포닐 그룹에 직접결합하거나 중간 탄소원자 또는 두 탄소원자 쇄로 이루어진 군으로부터 선택된 링커를 통해 결합된 표적화 그룹을 포함하는 프로테아제 억제제.
  3. 하기 화학식(1)의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 각각의 이성질체 또는 이들 이성질체들의 혼합물:
    화학식 1
    상기 식에서,
    n은 0 내지 13이고,
    A-B는 -C(O)NR3-, -CH2NR3-, -C(O)CH2- 및 -NR3C(O)-로부터 선택된 결합기이며,
    R3은 수소 또는 하기 정의된 바와 같고,
    X는 결합, 메틸렌 또는 결합기 -CH2CH(R4)-이며,
    R4는 수소, 알킬 또는 아릴알킬이고,
    Y는 -CH(R5)- 또는 -N(R5)-이며,
    R5는 수소 또는 하기 정의된 바와 같고,
    Z는 -(CH2)2-, -C(R6)(R7)- 또는 -N(R7)-이며,
    R6은 수소 또는 메틸이고,
    R7은 하기 정의된 바와 같으며,
    Z1은 -(CH2)2-, -C(R6)(R8)- 또는 -N(R8)-이고,
    R8은 하기 정의된 바와 같고,
    R1은 수소, 알킬옥시카르보닐알카노일, 알킬옥시카르보닐, 알카노일(카르복시, 알킬옥시카르보닐 및 헤테로시클로알킬알카노일아미노로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환됨), 시클로알킬카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐(히드록시, 알킬, 알카노일, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐 및 헤테로시클로알킬카르보닐로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환됨), 아릴알킬옥시카로보닐, 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 아릴알킬카르바모일, 아릴알카노일, 아로일, 알킬술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴술포닐, 또는 헤테로아릴술포닐이며,
    R7및 R8은 독립적으로 수소, 알킬(히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 우리에도, 메르캅토, 알킬티오, 카르복시, 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 알킬술포닐 및 구아니디노로부터 선택된 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨), 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된 그룹(히드록시, 아미노, 구아니디노, 할로, 임의로 할로 치환된 알킬, 알킬옥시 및 아릴로부터 선택된 1 내지 3의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 아릴 고리에서 임의로 치환됨)이거나, 인접한 R3또는 R5와 함께 (C3-4)메틸렌 및 1,2-페닐렌디메틸렌으로부터 선택된 이가 라디칼(히드록시, 또는 이의 보호된 유도체 또는 옥소로 임의로 치환됨)을 형성하고,
    R2는 수소, 알킬(아미노, 할로, 히드록시, 알킬옥시, 니트로, 알킬술포닐, 및 아릴술포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨), 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 또는 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된 그룹(아미노, 구아니디노, 할로, 히드록시, 임의로 할로 치환된 알킬, 알킬옥시, 니트로, 알킬술포닐 및 아릴술포닐로부터 선택된 1 내지 2의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 아릴 고리에서 임의로 치환됨)이다.
  4. 제 3항에 있어서, 프로테아제를 억제제로 억제하는 해리상수(K1)가 약 100μM 이하임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 3항에 있어서, n은 0 내지 5이고, A-B는 -C(O)NR3-으로부터 선택된 결합기이며, Y는 -N(R5)-이고, Z는 -(CH2)2-, 또는 -C(R6)(R7)-이며, Z1은 -CH(R8)-이고, R1은 수소, 탄소수 총 3 내지 10의 알킬옥시카르보닐알카노일, (C1-9)알킬옥시카르보닐, (C2-10)알카노일(카르복시, (C1-9)알킬옥시카르보닐 및 헤테로(C4-8)시클로알킬(C2-10)알카노일아미노로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환됨), (C4-9)시클로알킬카르보닐, 헤테로(C4-8)시클로알킬카르보닐(히드록시, (C1-5)알킬, (C1-5)알카노일, (C1-5)알킬옥시카르보닐, (C6-10)아릴(C1-5)알킬옥시카르보닐 및 헤테로(C4-8)시클로알킬카르보닐로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환됨), (C6-10)아릴(C1-5)알킬옥시카로보닐, 카르바모일, (C1-5)알킬카르바모일, 디(C1-5)알킬카르바모일, (C6-10)아릴카르바모일, (C6-10)아릴(C1-5)알킬카르바모일, (C6-10)아릴(C1-5)알카노일, (C7-11)아로일, (C1-5)알킬술포닐, 디(C1-5)알킬아미노술포닐, (C6-10)아릴술포닐, 또는 헤테로(C5-8)아릴술포닐이며, R7및 R8은 독립적으로 (C3-7)시클로알킬, (C3-7)시클로알킬(C1-5)알킬, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 피리딜(C1-6)알킬, 티에닐(C1-6)알킬, 푸릴(C1-6)알킬, 이미다졸릴(C1-6)알킬, 인돌릴(C1-6)알킬, (C1-5)알킬, (메르캅토, 카르복시, 아미노, 미틸티오, 메틸술포닐, 카르바모일, 디메틸카르바모일, 구아니디노 및 히드록시로부터 선택된 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨), 또는 페닐, 나프틸, 페닐(C1-6)알킬, 나프틸(C1-6)알킬로부터 선택된 그룹(히드록시, 아미노, 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 트리플루로로메틸, 메톡시, 및 페닐로부터 선택된 1 내지 3의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 아릴 고리에서 임의로 치환됨)이거나, 인접한 R3또는 R5와 함께 (C3-4)메틸렌 및 1,2-페닐렌디메틸렌으로부터 선택된 이가 라디칼(히드록시, 또는 이의 보호된 유도체 또는 옥소로 임의로 치환됨)을 형성하고, R2는 (C1-5)알킬(아미노, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오도, 히드록시 및 메톡시로부터 선택된 1 또는 2의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨), 퍼할로(C1-5)알킬, (C3-7)시클로알킬, (C3-7)시클로알킬(C1-5)알킬, 또는 페닐, 펜타플루오로페닐, 나프틸 및 페닐(C1-6)알킬로부터 선택된 그룹(아미노, 클로로, 브로모, 플루오로, 히드록시, 메톡시, 및 임의로 할로 치환된 메틸로부터 선택된 1 내지 2의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 아릴 고리에서 임의로 치환됨)이며, R4는 수소, (C1-5)알킬 또는 (C6-10)아릴(C1-5)알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, n은 0 내지 2이고, Z는 -(CH2)2-, 또는 -C(R6)(R7)-이며(단, n이 0이면, Z는 -(CH2)2-가 아니다), R1은 수소, (C4-8)알콕시카르보닐, (C2-6)알카노일(카르복시, (C1-5)알킬옥시카르보닐 및 헤테로(C4-8)시클로알킬(C4-6)알카노일아미노로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환됨), C(O)NR21R22(여기서, R21및 R22는 함께 아자(C2-6)메틸렌, 옥사(C2-6)메틸렌 또는 (C3-7)메틸렌, (C4-8)시클로알킬카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 아세틸, 벤조일, 또는 디메틸아미노술포닐을 형성한다)이고, R7및 R8은 독립적으로 (C5-6)시클로알킬, (C5-6)시클로알킬메틸, 3-피리딜, 2-티에닐, 2-푸릴, 4-이미다졸릴, 3-인돌릴, 3-피리딜메틸, 2-티에닐메틸, 2-푸릴메틸, 4-이미다졸릴메틸, 3-인돌릴메틸, 메톡시, 아세톡시, (C1-5)알킬(메르캅토, 카르복시, 아미노, 미틸티오, 메틸술포닐, 카르바모일, 디메틸카르바모일, 구아니디노 및 히드록시로부터 선택된 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨), 또는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 벤질, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 및 2-페닐에틸로부터 선택된 그룹(히드록시, 아미노, 클로로, 브로모 및 플루오로로부터 선택된 하나의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 아릴 고리에서 임의로 치환됨)이거나, 인접한 R3또는 R5와 함께 (C3-4)메틸렌 및 1,2-페닐렌디메틸렌으로부터 선택된 이가 라디칼(히드록시, 또는 이의 보호된 유도체 또는 옥소로 임의로 치환됨)을 형성하고, R2는 (C1-5)알킬(아미노, 클로로, 브로모, 플루오로 및 히드록시로부터 선택된 하나 또는 두 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨), 퍼플루오로(C1-5)알킬, (C5-6)시클로알킬, (C5-6)시클로알킬메틸, 또는 페닐, 나프틸 및 벤질로부터 선택된 그룹(히드록시, 클로로, 브로모 또는 플루오로로부터 선택된 하나의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨)이며, R4는 수소, 또는 메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 4항에 있어서, n은 0 내지 1이고, Z는 -C(R6)(R7)-이며, R1은 수소, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 아세틸, 3-카르복시프로피오닐, 3-메톡시카르보닐프로피오닐, 바이오티닐아미노헥사노일, 펜틸아세틸, 벤조일, 디메틸아미노술포닐, 벤질술포닐, 1-피페리지닐카르보닐, 4-메틸-1-피페리지닐카르보닐 또는 4-모르폴리닐카르보닐이고, R8은 부틸, 2-페닐에틸, 2-메틸술포닐에틸, 2-t-부톡시카르보닐에틸, 2-t-부톡시카르보닐메틸, 4-t-부톡시카르보닐아미노부틸, 4-벤조일아미노부틸 또는 벤질옥시메틸이며, R2는 메틸, 트리플루오로메틸, 임의로 치환된 페닐, 2-나프틸 또는 2-페닐에틸이고, R4는 수소이며, R7은 3-피리딜메틸, 2-티에닐메틸, 2-푸릴메틸, 4-이미다졸릴메틸, 3-인돌릴메틸, (C1-5)알킬(메르캅토, 카르복시, 아미노, 미틸티오, 메틸술포닐, 카르바모일, 디메틸카르바모일, 구아니디노 및 히드록시로부터 선택된 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨), 또는 벤질, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 및 2-페닐에틸로부터 선택된 그룹(히드록시, 아미노, 클로로, 브로모 및 플루오로로부터 선택된 하나의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 아릴 고리에서 임의로 치환됨)이거나, 인접한 R3또는 R5와 함께 (C3-4)메틸렌 및 1,2-페닐렌디메틸렌으로부터 선택된 이가 라디칼(히드록시, 또는 이의 보호된 유도체 또는 옥소로 임의로 치환됨)을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, n은 0 이고, R3, R5및 R6은 각각 수소이며, R1은 수소, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 바이오티닐아미노헥사노일, 벤조일, 1-피페리지닐-카르보닐, 4-메틸-1-피페리지닐카르보닐 또는 4-모르폴리닐카르보닐이고, R8은 부틸, 2-페닐에틸 또는 2-메틸술포닐에틸이며, R2는 페닐, 1-나프틸 또는 2-페닐에틸이며, R7은 (C1-5)알킬, 2-메틸술포닐에틸, 임의로 치환된 벤질, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 3-피리디닐메틸 또는 메틸술포닐에틸임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8항에 있어서, R1은 1-피페리지닐카르보닐, 4-메틸-1-피페리지닐카르보닐 또는 4-모르폴리닐카르보닐이고, R8은 2-페닐에틸이며, R2는 페닐 또는 나프틸-2-일이고, R7은 임의로 치환된 벤질, 1-나프틸메틸, 또는 2-나프틸메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, X는 결합이고, R1은 4-모르폴리닐카르보닐이며, R8은 2-페닐에틸이고, R2는 페닐이며, R7은 벤질, 즉, N2-(4-모르폴리닐카르보닐)-N1-(3-페닐-1-페닐술포닐프로필)-L-페닐알라닌아미드임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 9항에 있어서, X는 메틸렌이고, R1은 4-모르폴리닐카르보닐이며, R8은 2-페닐에틸이고, R2는 페닐이며, R7은 벤질, 즉, N2-(4-모르폴리닐카르보닐)-N1-(3-페닐-1S-페닐술포닐메틸프로필)-L-페닐알라닌아미드임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 9항에 있어서, X는 -CH2CH(R4)-(여기서, R4는 수소이다)이고, R1은 4-모르폴리닐카르보닐이며, R8은 2-페닐에틸이고, R2는 2-나프틸이며, R7은 2-나프틸메틸, 즉, N2-(4-모르폴리닐카르보닐)-N1-{3-페닐-1S-[2-(2-나프틸술포닐)에틸]프로필}-β-(2-나프틸)-L-알라닌아미드임을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 9항에 있어서, X는 -CH2CH(R4)-(여기서, R4는 수소이다)이고, R1은 4-모르폴리닐카르보닐이며, R8은 2-페닐에틸이고, R2는 페닐이며, R7은 4-히드록시벤질, 즉, N2-(4-모르폴리닐카르보닐)-N1-{3-페닐-1S-[2-(2-나프틸술포닐)에틸]프로필}-L-티로신아미드임을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 9항에 있어서, X는 -CH2CH(R4)-(여기서, R4는 수소이다)이고, R1은 4-모르폴리닐카르보닐이며, R8은 2-페닐에틸이고, R2는 페닐이며, R7은 벤질, 즉, N2-(4-모르폴리닐카르보닐)-N1-[3-페닐-1S-(2-페닐술포닐에틸)프로필]-L-페닐알라닌아미드임을 특징으로 하는 화합물.
  15. 하기 화학식(2)의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 각각의 이성질체 또는 이들 이성질체들의 혼합물:
    화학식 2
    상기 식에서,
    n은 0 내지 13이고,
    A-B는 -C(O)NR3-, -CH2NR3-, -C(O)CH2- 및 -NR3C(O)-로부터 선택된 결합기이며,
    R3은 수소 또는 하기 정의된 바와 같고,
    Y는 -CH(R5)- 또는 -N(R5)-이며,
    R5는 수소 또는 하기 정의된 바와 같고,
    Z는 -(CH2)2-, -C(R6)(R7)- 또는 -N(R7)-이며,
    R6은 수소 또는 메틸이고,
    R7은 하기 정의된 바와 같으며,
    Z1은 -(CH2)2-, -C(R6)(R8)- 또는 -N(R8)-이고,
    R8은 하기 정의된 바와 같고,
    R1은 수소, 알킬옥시카르보닐알카노일, 알킬옥시카르보닐, 알카노일(카르복시, 알킬옥시카르보닐 및 헤테로시클로알킬알카노일아미노로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환됨), 시클로알킬카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐(히드록시, 알킬, 알카노일, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐 및 헤테로시클로알킬카르보닐로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환됨), 아릴알킬옥시카로보닐, 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 아릴알킬카르바모일, 아릴알카노일, 아로일, 알킬술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴술포닐, 또는 헤테로아릴술포닐이며,
    R7및 R8은 독립적으로 수소, 알킬(히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 우리에도, 메르캅토, 알킬티오, 카르복시, 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 알킬술포닐 및 구아니디노로부터 선택된 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨), 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된 그룹(히드록시, 아미노, 구아니디노, 할로, 임의로 할로 치환된 알킬, 알킬옥시 및 아릴로부터 선택된 1 내지 3의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 아릴 고리에서 임의로 치환됨)이거나, 인접한 R3또는 R5와 함께 (C3-4)메틸렌 및 1,2-페닐렌디메틸렌으로부터 선택된 이가 라디칼(히드록시, 또는 이의 보호된 유도체 또는 옥소로 임의로 치환됨)을 형성하고,
    R9는 시아노, -C(O)OR10, -P(O)(OR10)2, -S(O)(NR10)R10, C(O)R11, -C(O)NR12R13, -S(O)2NR12R13 ,-C(O)NHR14또는 -S(O)2NHR14이며,
    R10은 독립적으로 수소, 알킬(아미노, 할로, 히드록시, 알킬옥시, 니트로, 알킬술포닐, 및 아릴술포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨), 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 또는 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된 그룹(아미노, 할로, 히드록시, 임의로 할로 치환된 알킬, 알킬옥시, 니트로, 알킬술포닐 및 아릴술포닐로부터 선택된 1 또는 2의 라디칼로 아릴 고리에서 임의로 치환됨)이고,
    R11은 수소, 알킬, 퍼플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 퍼플루오로아릴, 퍼플루오로아릴알킬, 또는 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된 그룹(아미노, 할로, 히드록시, 임의로 할로 치환된 알킬, 알킬옥시, 니트로, 알킬술포닐 및 아릴술포닐로부터 선택된 1 내지 2의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 아릴 고리에서 임의로 치환됨)이며,
    R12및 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아르알킬이고,
    R14는 -C(O)OR10또는 하기 화학식 (a) 및 (b)
    로부터 선택된 그룹이다.
  16. 제 15항에 있어서, n은 0 내지 5이고, A-B는 -C(O)NR3-으로부터 선택된 결합기이며, Y는 -N(R5)-이고, Z는 -(CH2)2-, 또는 -C(R6)(R7)-이며, Z1은 -CH(R8)-이고, R1은 독립적으로 수소, 탄소수 총 3 내지 10의 알킬옥시카르보닐알카노일, (C1-9)알킬옥시카르보닐, (C2-10)알카노일(카르복시, (C1-9)알킬옥시카르보닐 및 헤테로(C4-8)시클로알킬(C2-10)알카노일아미노로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환됨), (C4-9)시클로알킬카르보닐, 헤테로(C4-8)시클로알킬카르보닐(히드록시, (C1-5)알킬, (C1-5)알카노일, (C1-5)알킬옥시카르보닐, (C6-10)아릴(C1-5)알킬옥시카르보닐 및 헤테로(C4-8)시클로알킬카르보닐로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환됨), (C6-10)아릴(C1-5)알킬옥시카로보닐, 카르바모일, (C1-5)알킬카르바모일, 디(C1-5)알킬카르바모일, (C6-10)아릴카르바모일, (C6-10)아릴(C1-5)알킬카르바모일, (C6-10)아릴(C1-5)알카노일, (C7-11)아로일, (C1-5)알킬술포닐, 디(C1-5)알킬아미노술포닐, (C6-10)아릴술포닐, 또는 헤테로(C5-8)아릴술포닐이며, R7및 R8은 독립적으로 (C3-7)시클로알킬, (C3-7)시클로알킬(C1-5)알킬, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 피리딜(C1-6)알킬, 티에닐(C1-6)알킬, 푸릴(C1-6)알킬, 이미다졸릴(C1-6)알킬, 인돌릴(C1-6)알킬, 또는 (C1-5)알킬, (C2-6)알킬옥시 및 (C1-5)알카노일옥시로부터 선택된 그룹(메르캅토, 카르복시, 아미노, 미틸티오, 메틸술포닐, 카르바모일, 디메틸카르바모일, 구아니디노 및 히드록시로부터 선택된 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨), 또는 페닐, 나프틸, 페닐(C1-6)알킬, 나프틸(C1-6)알킬로부터 선택된 그룹(아미노, 히드록시, 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 트리플루로로메틸, 메톡시, 및 페닐로부터 선택된 1 내지 3의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 아릴 고리에서 임의로 치환됨)이거나, 인접한 R3또는 R5와 함께 (C3-4)메틸렌 및 1,2-페닐렌디메틸렌으로부터 선택된 이가 라디칼(히드록시, 또는 이의 보호된 유도체 또는 옥소로 임의로 치환됨)을 형성하고, R10은 독립적으로 (C1-5)알킬(아미노, 클로로, 브로모, 플루오로, 히드록시 및 메톡시로부터 선택된 하나 또는 두 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨), (C3-7)시클로알킬, (C3-7)시클로알킬(C1-5)알킬, 또는 페닐 또는 페닐(C1-6)알킬로부터 선택된 그룹(아미노, 클로로, 브로모, 플루오로, 히드록시, 메톡시 및 임의로 할로 치환된 메틸로부터 선택된 1 내지 2의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 페닐고리에서 임의로 치환됨)이고, R11은 독립적으로 (C1-5)알킬, (C3-7)시클로알킬, (C3-7)시클로알킬(C1-5)알킬, 또는 페닐 및 페닐(C1-6)알킬로부터 선택된 그룹(아미노, 클로로, 브로모, 플루오로, 히드록시, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택된 1 내지 2의 라디칼로 아릴 고리에서 임의로 치환됨)이며, R12및 R13은 독립적으로 (C1-5)알킬, (C3-7)시클로알킬, (C3-7)시클로알킬(C1-5)알킬, 또는 페닐 및 페닐(C1-6)알킬로부터 선택된 그룹(아미노, 클로로, 브로모, 플루오로, 히드록시, 메톡시 및 임의로 할로 치환된 메틸로부터 선택된 1 내지 2의 라디칼로 페닐 고리에서 임의로 치환됨)임을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 16항에 있어서, n은 0 내지 2이고, Z는 -(CH2)2-, 또는 -C(R6)(R7)-이며(단, n이 0이면, Z는 -(CH2)2-가 아니다), R1은 수소, (C4-8)알콕시카르보닐, (C2-6)알카노일(카르복시, (C1-5)알킬옥시카르보닐 및 헤테로(C4-8)시클로알킬(C4-6)알카노일아미노로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환됨), C(O)NR21R22(여기서, R21및 R22는 함께 아자(C2-6)메틸렌, 옥사(C2-6)메틸렌 또는 (C3-7)메틸렌, (C4-8)시클로알킬카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 아세틸, 벤조일, 또는 디메틸아미노술포닐을 형성한다)이고, R7및 R8은 독립적으로 (C5-6)시클로알킬, (C5-6)시클로알킬메틸, 3-피리딜, 2-티에닐, 2-푸릴, 4-이미다졸릴, 3-인돌릴, 3-피리딜메틸, 2-티에닐메틸, 2-푸릴메틸, 4-이미다졸릴메틸, 3-인돌릴메틸, 메톡시, 아세톡시, (C1-5)알킬로부터 선택된 그룹(메르캅토, 카르복시, 아미노, 미틸티오, 메틸술포닐, 카르바모일, 디메틸카르바모일, 구아니디노 및 히드록시로부터 선택된 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨), 또는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 벤질, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 및 2-페닐에틸로부터 선택된 그룹(히드록시, 아미노, 클로로, 브로모 및 플루오로로부터 선택된 하나의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 아릴 고리에서 임의로 치환됨)이거나, 인접한 R3또는 R5와 함께 (C3-4)메틸렌 및 1,2-페닐렌디메틸렌으로부터 선택된 이가 라디칼(히드록시, 또는 이의 보호된 유도체 또는 옥소로 임의로 치환됨)을 형성하고, R10은 에틸, (C5-6)시클로알킬, (C5-6)시클로알킬메틸 또는 페닐 및 벤질로부터 선택된 그룹(히드록시, 클로로, 브로모 또는 플루오로로부터 선택된 하나의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨)이며, R11은 에틸, 시클로(C5-6)알킬, 시클로(C5-6)알킬메틸, 또는 페닐 및 벤질로부터 선택된 그룹(아미노, 히드록시, 클로로, 브로모 또는 플루오로로부터 선택된 하나의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 페닐 고리에서 임의로 치환됨)이고, R12및 R13은 독립적으로 에틸, (C5-6)시클로알킬, (C5-6)시클로알킬메틸, 또는 페닐 및 벤질로부터 선택된 그룹(아미노, 히드록시, 클로로, 브로모 또는 플루오로로부터 선택된 하나의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 페닐 고리에서 임의로 치환됨)임을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 17항에 있어서, n은 0 내지 1이고, Z는 -C(R6)(R7)-이며, R1은 수소, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 아세틸, 3-카르복시프로피오닐, 3-메톡시카르보닐프로피오닐, 바이오티닐아미노헥사노일, 펜틸아세틸, 벤조일, 디메틸아미노술포닐, 벤질술포닐, 1-피페리지닐카르보닐, 4-메틸-1-피페리지닐카르보닐 또는 4-모르폴리닐카르보닐이고, R8은 부틸, 2-페닐에틸, 2-메틸술포닐에틸, 2-t-부톡시카르보닐에틸, 2-t-부톡시카르보닐메틸, 4-t-부톡시카르보닐아미노부틸, 4-벤조일아미노부틸 또는 벤질옥시메틸이며, R7은 3-피리딜메틸, 2-티에닐메틸, 2-푸릴메틸, 4-이미다졸릴메틸, 3-인돌릴메틸, (C1-5)알킬로부터 선택된 그룹(메르캅토, 카르복시, 아미노, 메틸티오, 메틸술포닐, 카르바모일, 디메틸카르바모일, 구아니디노 및 히드록시로부터 선택된 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨), 또는 벤질, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 및 2-페닐에틸로부터 선택된 그룹(히드록시, 아미노, 클로로, 브로모 및 플루오로로부터 선택된 하나의 라디칼, 또는 이의 보호된 형태로 아릴 고리에서 임의로 치환됨)이거나, 인접한 R3또는 R5와 함께 (C3-4)메틸렌 및 1,2-페닐렌디메틸렌으로부터 선택된 이가 라디칼(히드록시, 또는 이의 보호된 유도체 또는 옥소로 임의로 치환됨)을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 18항에 있어서, n은 0 이고, R3, R5및 R6은 각각 수소이며, R1은 수소, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 바이오티닐아미노헥사노일, 벤조일, 1-피페리지닐카르보닐, 4-메틸-1-피페리지닐카르보닐 또는 4-모르폴리닐카르보닐이고, R8은 부틸, 2-페닐에틸 또는 2-메틸술포닐에틸이며, R7은 (C1-5)알킬, 2-메틸술포닐에틸, 임의로 치환된 벤질, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 3-피리디닐메틸 또는 2-메틸술포닐에틸임을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 19항에 있어서, R1은 1-피페리지닐카르보닐, 4-메틸-1-피페리지닐카르보닐 또는 4-모르폴리닐카르보닐이고, R8은 2-페닐에틸이며, R7은 임의로 치환된 벤질, 1-나프틸메틸, 또는 2-나프틸메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 20항에 있어서, R1은 4-모르폴리닐카르보닐이며, R8은 2-페닐에틸이고, R7은 2-나프틸메틸이며, R9는 에톡시카르보닐, 즉, 에틸 4S-[N-(4-모르폴리닐카르보닐)-β-(2-나프틸)-L-알라닐아미노]-6-페닐헥사노에이트임을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 20항에 있어서, R1은 4-모르폴리닐카르보닐이며, R8은 2-페닐에틸이고, R7은 벤질이며, R9는 에톡시카르보닐, 즉, 에틸 4S-[N-(4-모르폴리닐카르보닐)-L-페닐알라닐아미노]-6-페닐헥사노에이트임을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 20항에 있어서, R1은 4-모르폴리닐카르보닐이며, R8은 2-페닐에틸이고, R7은 벤질이며, R9는 페닐카르바모일, 즉, N2-(4-모르폴리닐카르보닐)-N1-[3-페닐-1S-(2-벤질카르바모일에틸)프로필]-L-페닐알라닌아미드임을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 20항에 있어서, R1은 4-모르폴리닐카르보닐이며, R8은 2-페닐에틸이고, R7은 벤질이며, R9는 벤질카르바모일, 즉, N2-(4-모르폴리닐카르보닐)-N1-[3-페닐-1S-(2-벤질카르바모일에틸)프로필]-L-페닐알라닌아미드임을 특징으로 하는 화합물.
  25. 하기 화학식(3)의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 각각의 이성질체 또는 이들 이성질체들의 혼합물:
    화학식 3
    상기 식에서,
    n은 0 내지 13이고,
    A-B는 -C(O)NR3-, -CH2NR3-, -C(O)CH2- 및 -NR3C(O)-로부터 선택된 결합기이며,
    R3은 수소 또는 하기 정의된 바와 같고,
    Y는 -CH(R5)- 또는 -N(R5)-이며,
    R5는 수소 또는 하기 정의된 바와 같고,
    Z는 -(CH2)2-, -C(R6)(R7)- 또는 -N(R7)-이며,
    R6은 수소 또는 메틸이고,
    R7은 하기 정의된 바와 같으며,
    Z1은 -(CH2)2-, -C(R6)(R8)- 또는 -N(R8)-이고,
    R8은 하기 정의된 바와 같고,
    R1은 수소, 알킬옥시카르보닐알카노일, 알킬옥시카르보닐, 알카노일(카르복시, 알킬옥시카르보닐 및 헤테로시클로알킬알카노일아미노로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환됨), 시클로알킬카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐(히드록시, 알킬, 알카노일, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐 및 헤테로시클로알킬카르보닐로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환됨), 아릴알킬옥시카로보닐, 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 아릴알킬카르바모일, 아릴알카노일, 아로일, 알킬술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴술포닐, 또는 헤테로아릴술포닐이며,
    R7및 R8은 독립적으로 수소, 알킬(히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 우리에도, 메르캅토, 알킬티오, 카르복시, 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 알킬술포닐 및 구아니디노로부터 선택된 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨), 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된 그룹(히드록시, 아미노, 구아니디노, 할로, 임의로 할로 치환된 알킬, 알킬옥시 및 아릴로부터 선택된 1 내지 3의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 아릴 고리에서 임의로 치환됨)이거나, 인접한 R3또는 R5와 함께 (C3-4)메틸렌 및 1,2-페닐렌디메틸렌으로부터 선택된 이가 라디칼(히드록시, 또는 이의 보호된 유도체 또는 옥소로 임의로 치환됨)을 형성하고,
    R15는 수소, 메틸, 플루오로, 또는 하기 화학식 (a) 및 (b)
    로부터 선택된 그룹이며,
    R10은 수소, 알킬(아미노, 할로, 히드록시, 알킬옥시, 니트로, 알킬술포닐, 및 아릴술포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨), 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 또는 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된 그룹(아미노, 할로, 히드록시, 임의로 할로 치환된 알킬, 알킬옥시, 니트로, 알킬술포닐 및 아릴술포닐로부터 선택된 1 내지 2의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 아릴 고리에서 임의로 치환됨)이고,
    R16은 페닐 또는 (C5-6)헤테로아릴로부터 선택된 그룹(알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 알킬옥시카르보닐, 알킬술핀아모일, 디알킬술핀아모일, 알킬술포닐, 카르복시, 니트로, 술핀아모일, 술포, 카르바모일, 포스포노, 알킬옥시포스피닐, 디알킬옥시포스피닐, 알카노일, 시아노, 알킬술피닐, 술파모일, 알킬술파모일, 디알킬술파모일, 알킬옥시술포닐, 알킬술폰이미도일, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알킬옥시, 임으로 할로 치환된 알킬, 아릴알킬, 할로, -+N(R17)3으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)이며,
    R17은 독립적으로 알킬, 아릴 또는 아릴알킬, 또는 -N(R18)2이고,
    R18은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다.
  26. 제 25항에 있어서, n은 0 내지 5이고, A-B는 -C(O)NR3-으로부터 선택된 결합기이며, Y는 -NR5-이고, Z는 -(CH2)2-, 또는 -C(R6)(R7)-이며, Z1은 -CH(R8)-이고, R1은 수소, 탄소수 총 3 내지 10의 알킬옥시카르보닐알카노일, (C1-9)알킬옥시카르보닐, (C2-10)알카노일(카르복시, (C1-9)알킬옥시카르보닐 및 헤테로(C4-8)시클로알킬(C2-10)알카노일아미노로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환됨), (C4-9)시클로알킬카르보닐, 헤테로(C4-8)시클로알킬카르보닐(히드록시, (C1-5)알킬, (C1-5)알카노일, (C1-5)알킬옥시카르보닐, (C6-10)아릴(C1-5)알킬옥시카르보닐 및 헤테로(C4-8)시클로알킬카르보닐로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환됨), (C6-10)아릴(C1-5)알킬옥시카로보닐, 카르바모일, (C1-5)알킬카르바모일, 디(C1-5)알킬카르바모일, (C6-10)아릴카르바모일, (C6-10)아릴(C1-5)알킬카르바모일, (C6-10)아릴(C1-5)알카노일, (C7-11)아로일, (C1-5)알킬술포닐, 디(C1-5)알킬아미노술포닐, (C6-10)아릴술포닐, 또는 헤테로(C5-8)아릴술포닐이며, R7및 R8은 독립적으로 (C3-7)시클로알킬, (C3-7)시클로알킬(C1-5)알킬, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 피리딜(C1-6)알킬, 티에닐(C1-6)알킬, 푸릴(C1-6)알킬, 이미다졸릴(C1-6)알킬, 인돌릴(C1-6)알킬, 또는 (C1-5)알킬, (C2-6)알킬옥시 및 (C1-5)알카노일옥시로부터 선택된 그룹(메르캅토, 카르복시, 아미노, 미틸티오, 메틸술포닐, 카르바모일, 디메틸카르바모일, 구아니디노 및 히드록시로부터 선택된 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨), 또는 페닐, 나프틸, 페닐(C1-6)알킬, 나프틸(C1-6)알킬로부터 선택된 그룹(아미노, 히드록시, 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 트리플루로로메틸, 메톡시, 및 페닐로부터 선택된 1 내지 3의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 아릴 고리에서 임의로 치환됨)이거나, 인접한 R3또는 R5와 함께 (C3-4)메틸렌 및 1,2-페닐렌디메틸렌으로부터 선택된 이가 라디칼(히드록시, 또는 이의 보호된 유도체 또는 옥소로 임의로 치환됨)을 형성하고, R10은 (C1-5)알킬(아미노, 클로로, 브로모, 플루오로, 히드록시 및 메톡시로부터 선택된 하나 또는 두 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨), (C3-7)시클로알킬, (C3-7)시클로알킬(C1-5)알킬, 또는 페닐 또는 페닐(C1-6)알킬로부터 선택된 그룹(아미노, 클로로, 브로모, 플루오로, 히드록시, 메톡시 및 임의로 할로 치환된 메틸로부터 선택된 1 내지 2의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 페닐고리에서 임의로 치환됨)이고, R16은 2-푸릴, 2-티에닐, 2-피롤릴, 2-포스홀릴, 2-아르솔릴, 3-피리딜 또는 3-포스포리닐로부터 선택된 그룹((C1-5)알킬카르바모일, 디(C1-5)알킬카르바모일, (C1-5)알킬옥시카르보닐, (C1-5)알킬술핀아모일, 디(C1-5)알킬술핀아모일, (C1-5)알킬술포닐, 카르복시, 니트로, 술핀아모일, 술포, 카르바모일, 포스포노, (C1-5)알킬옥시포스피닐, 디(C1-5)알킬옥시포스피닐, (C1-5)알카노일, 시아노, (C1-5)알킬술피닐, 술파모일, (C1-5)알킬술파모일, 디(C1-5)알킬술파모일, (C1-5)알킬옥시술포닐, (C1-5)알킬술폰이미도일, 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 히드록시, (C1-5)알킬옥시, 임으로 할로 치환된 (C1-5)알킬, 벤질, 할로, -+N(R17)3으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)이며, R17은 독립적으로 (C1-5)알킬, 페닐 또는 벤질, 또는 -N(R18)2이고, R18은 독립적으로 수소, (C1-5)알킬, 페닐 또는 벤질임을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 26항에 있어서, n은 0 내지 2이고, Z는 -(CH2)2-, 또는 -C(R6)(R7)-이며(단, n이 0이면, Z는 -(CH2)2-가 아니다), R1은 수소, (C4-8)알콕시카르보닐, (C2-6)알카노일(카르복시, (C1-5)알킬옥시카르보닐 및 헤테로(C4-8)시클로알킬(C4-6)알카노일아미노로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환됨), C(O)NR21R22(여기서, R21및 R22는 함께 아자(C2-6)메틸렌, 옥사(C2-6)메틸렌 또는 (C3-7)메틸렌, (C4-8)시클로알킬카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 아세틸, 벤조일, 또는 디메틸아미노술포닐을 형성한다)이고, R7및 R8은 독립적으로 (C5-6)시클로알킬, (C5-6)시클로알킬메틸, 3-피리딜, 2-티에닐, 2-푸릴, 4-이미다졸릴, 3-인돌릴, 3-피리딜메틸, 2-티에닐메틸, 2-푸릴메틸, 4-이미다졸릴메틸, 3-인돌릴메틸, 메톡시, 아세톡시, (C1-5)알킬로부터 선택된 그룹(메르캅토, 카르복시, 아미노, 미틸티오, 메틸술포닐, 카르바모일, 디메틸카르바모일, 구아니디노 및 히드록시로부터 선택된 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨), 또는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 벤질, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 및 2-페닐에틸로부터 선택된 그룹(히드록시, 아미노, 클로로, 브로모 및 플루오로로부터 선택된 하나의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 아릴 고리에서 임의로 치환됨)이거나, 인접한 R3또는 R5와 함께 (C3-4)메틸렌 및 1,2-페닐렌디메틸렌으로부터 선택된 이가 라디칼(히드록시, 또는 이의 보호된 유도체 또는 옥소로 임의로 치환됨)을 형성하고, R10은 에틸, (C5-6)시클로알킬, (C5-6)시클로알킬메틸, 또는 페닐 및 벤질로부터 선택된 그룹(히드록시, 클로로, 브로모 또는 플루오로로부터 선택된 하나의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨)이며, R16은 2-푸릴, 2-티에닐, 2-피롤릴, 2-포스포릴, 2-아르솔릴, 2-피리딜, 또는 3-포스포리닐로부터 선택된 그룹(메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 메틸옥시카르보닐, 메틸술핀아모일, 디메틸술핀아모일, 메틸술포닐, 카르복시, 니트로, 술핀아모일, 술포, 카르바모일, 포스포노, 메틸옥시포스피닐, 디메틸옥시포스피닐, 포르밀, 시아노, 메틸술피닐, 술파모일, 메틸술파모일, 디메틸술파모일, 메톡시술포닐, 메틸술폰이미도일, 페닐, 나프틸, 피리딜, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 히드록시, 메톡시, 메틸, 트리플루오로메틸, 벤질, 할로, -+N(R17)3으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)이며, R17은 독립적으로 메틸, 페닐 또는 벤질, 또는 -N(R18)2이고, R18은 독립적으로 수소, 메틸, 페닐 또는 벤질임을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 27항에 있어서, n은 0 내지 1이고, Z는 -C(R6)(R7)-이며, R1은 수소, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 아세틸, 3-카르복시프로피오닐, 3-메톡시카르보닐프로피오닐, 바이오티닐아미노헥사노일, 펜틸아세틸, 벤조일, 디메틸아미노술포닐, 벤질술포닐, 1-피페리지닐카르보닐, 4-메틸-1-피페리지닐카르보닐 또는 4-모르폴리닐카르보닐이고, R8은 부틸, 2-페닐에틸, 2-메틸술포닐에틸, 2-t-부톡시카르보닐에틸, 2-t-부톡시카르보닐메틸, 4-t-부톡시카르보닐아미노부틸, 4-벤조일아미노부틸 또는 벤질옥시메틸이며, R7은 3-피리딜메틸, 2-티에닐메틸, 2-푸릴메틸, 4-이미다졸릴메틸, 3-인돌릴메틸, (C1-5)알킬로부터 선택된 그룹(메르캅토, 카르복시, 아미노, 미틸티오, 메틸술포닐, 카르바모일, 디메틸카르바모일, 구아니디노 및 히드록시로부터 선택된 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨), 또는 벤질, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 및 2-페닐에틸로부터 선택된 그룹(히드록시, 아미노, 클로로, 브로모 및 플루오로로부터 선택된 하나의 라디칼, 또는 이의 보호된 형태로 아릴 고리에서 임의로 치환됨)이거나, 인접한 R3또는 R5와 함께 (C3-4)메틸렌 및 1,2-페닐렌디메틸렌으로부터 선택된 이가 라디칼(히드록시, 또는 이의 보호된 유도체 또는 옥소로 임의로 치환됨)을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 28항에 있어서, n은 0 이고, R3, R5및 R6은 각각 수소이며, R1은 수소, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 바이오티닐아미노헥사노일, 벤조일, 1-피페리지닐카르보닐, 4-메틸-1-피페리지닐카르보닐 또는 4-모르폴리닐카르보닐이고, R8은 부틸, 2-페닐에틸 또는 2-메틸술포닐에틸이며, R7은 (C1-5)알킬, 2-메틸술포닐에틸, 임의로 치환된 벤질, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 3-피리디닐메틸 또는 2-메틸술포닐에틸임을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 29항에 있어서, R1은 1-피페리지닐카르보닐, 4-메틸-1-피페리지닐카르보닐 또는 4-모르폴리닐카르보닐이고, R8은 2-페닐에틸이며, R7은 임의로 치환된 벤질, 1-나프틸메틸, 또는 2-나프틸메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 30항에 있어서, R1은 4-모르폴리닐카르보닐이며, R8은 2-페닐에틸이고, R7은 벤질이며, R15는 수소이고, R16은 4-메톡시페닐, 즉, N2-4-모르폴리닐카르보닐-N1-{3-페닐-1S-[2-(4-메톡시페닐)에틸]프로필}-L-페닐알라닌아미드임을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제 30항에 있어서, R1은 4-모르폴리닐카르보닐이며, R8은 2-페닐에틸이고, R7은 벤질이며, R15는 수소이고, R16은 4-아미노페닐, 즉, N2-(4-모르폴리닐카르보닐)-N1-{3-페닐-1S-[2-(4-아미노페닐)에틸]프로필}-L-페닐알라인아미드임을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제 1항의 시스테인 프로테아제 억제제를 포함하는 시스테인 프로테아제 억제제를 시스테인 프로테아제에 가역적으로 결합시킴을 포함하여, 시스테인 프로테아제를 억제하는 방법.
  34. 제 2항의 시스테인 프로테아제 억제제를 포함하는 시스테인 프로테아제 억제제를 시스테인 프로테아제에 가역적으로 결합시킴을 포함하여, 시스테인 프로테아제를 억제하는 방법.
  35. 제 3항의 시스테인 프로테아제 억제제를 포함하는 시스테인 프로테아제 억제제를 시스테인 프로테아제에 가역적으로 결합시킴을 포함하여, 시스테인 프로테아제를 억제하는 방법.
  36. 제 14항의 시스테인 프로테아제 억제제를 포함하는 시스테인 프로테아제 억제제를 시스테인 프로테아제에 가역적으로 결합시킴을 포함하여, 시스테인 프로테아제를 억제하는 방법.
  37. 제 24항의 시스테인 프로테아제 억제제를 포함하는 시스테인 프로테아제 억제제를 시스테인 프로테아제에 가역적으로 결합시킴을 포함하여, 시스테인 프로테아제를 억제하는 방법.
  38. 치료학적 유효량의 제 1항의 시스테인 프로테아제 억제제를 시스테인 프로테아제 억제가 요구되는 동물에게 투여함을 포함하여, 동물에서 시스테인 프로테아제를 억제시켜 질병을 호전시키는 방법.
  39. 치료학적 유효량의 제 2항의 시스테인 프로테아제 억제제를 시스테인 프로테아제 억제가 요구되는 동물에게 투여함을 포함하여, 동물에서 시스테인 프로테아제를 억제시켜 질병을 호전시키는 방법.
  40. 치료학적 유효량의 제 3항의 시스테인 프로테아제 억제제를 시스테인 프로테아제 억제가 요구되는 동물에게 투여함을 포함하여, 동물에서 시스테인 프로테아제를 억제시켜 질병을 호전시키는 방법.
  41. 치료학적 유효량의 제 14항의 시스테인 프로테아제 억제제를 시스테인 프로테아제 억제가 요구되는 동물에게 투여함을 포함하여, 동물에서 시스테인 프로테아제를 억제시켜 질병을 호전시키는 방법.
  42. 치료학적 유효량의 제 24항의 시스테인 프로테아제 억제제를 시스테인 프로테아제 억제가 요구되는 동물에게 투여함을 포함하여, 동물에서 시스테인 프로테아제를 억제시켜 질병을 호전시키는 방법.
  43. 치료학적 유효량의 제 1항의 시스테인 프로테아제 억제제, 이들의 각각의 이성질체, 이러한 이성질체들의 혼합물, 또는 이들의 염 또는 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물.
  44. 치료학적 유효량의 제 2항의 시스테인 프로테아제 억제제, 이들의 각각의 이성질체, 이러한 이성질체들의 혼합물, 또는 이들의 염 또는 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물.
  45. 치료학적 유효량의 제 3항의 시스테인 프로테아제 억제제, 이들의 각각의 이성질체, 이러한 이성질체들의 혼합물, 또는 이들의 염 또는 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물.
  46. 치료학적 유효량의 제 14항의 시스테인 프로테아제 억제제, 이들의 각각의 이성질체, 이러한 이성질체들의 혼합물, 또는 이들의 염 또는 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물.
  47. 치료학적 유효량의 제 24항의 시스테인 프로테아제 억제제, 이들의 각각의 이성질체, 이러한 이성질체들의 혼합물, 또는 이들의 염 또는 약제학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물.
  48. (A) 화학식(5)의 아민을 화학식(6)의 화합물과 반응시키는 단계,
    (B) 비-염형태의 화학식(4)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 임의로 더 전환시키는 단계,
    (C) 염 형태의 화학식(4)의 화합물을 비-염의 형태로 임의로 더 전환시키는 단계,
    (D) 화학식(4)의 화합물을 각각의 입체 이성질체로 임의로 더 분리하는 단계를 포함하여, 하기 화학식(4)의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 각각의 이성질체 또는 이들 이성질체들의 혼합물을 제조하는 방법:
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    상기 식에서,
    n은 0 내지 12이고,
    A-B는 -C(O)NR3-, -CH2NR3-, -C(O)CH2- 및 -NR3C(O)-로부터 선택된 결합기이며,
    R3은 수소 또는 하기 정의된 바와 같고,
    Y는 -CH(R5)- 또는 -N(R5)-이며,
    R5는 수소 또는 하기 정의된 바와 같고,
    Z는 -(CH2)2-, -C(R6)(R7)- 또는 -N(R7)-이며,
    R6은 수소 또는 메틸이고,
    R7은 하기 정의된 바와 같으며,
    Z1은 -(CH2)2-, -C(R6)(R8)- 또는 -N(R8)-이고,
    R8은 하기 정의된 바와 같고,
    R1은 수소, 알킬옥시카르보닐알카노일, 알킬옥시카르보닐, 알카노일(카르복시, 알킬옥시카르보닐 및 헤테로시클로알킬알카노일아미노로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환됨), 시클로알킬카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐(히드록시, 알킬, 알카노일, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐 및 헤테로시클로알킬카르보닐로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환됨), 아릴알킬옥시카로보닐, 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 아릴알킬카르바모일, 아릴알카노일, 아로일, 알킬술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴술포닐, 또는 헤테로아릴술포닐이며,
    R7및 R8은 독립적으로 수소, 알킬(히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 우리에도, 메르캅토, 알킬티오, 카르복시, 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 알킬술포닐 및 구아니디노로부터 선택된 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨), 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된 그룹(히드록시, 아미노, 구아니디노, 할로, 임의로 할로 치환된 알킬, 알킬옥시 및 아릴로부터 선택된 1 내지 3의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 아릴 고리에서 임의로 치환됨)이거나, 인접한 R3또는 R5와 함께 (C3-4)메틸렌 및 1,2-페닐렌디메틸렌으로부터 선택된 이가 라디칼(히드록시, 또는 이의 보호된 유도체 또는 옥소로 임의로 치환됨)을 형성하고,
    R20은 시아노, -S(O)2R2, -CH2S(O)2R2, -CH2CH(R4)S(O)2R2, -(CH2)2C(O)OR10, -(CH2)2P(O)(OR10)2, -(CH2)2S(O)(NR10)R10, -(CH2)2C(O)R11, -(CH2)2S(O)R11, -(CH2)2C(O)NR12R13, -(CH2)2S(O)2NR12R13, -(CH2)2C(O)NHR14, -(CH2)2S(O)2NHR14, 또는 -CH2CHR15R16이며,
    R2은 수소, 알킬(아미노, 할로, 히드록시, 알킬옥시, 니트로, 알킬술포닐, 및 아릴술포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨), 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 또는 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된 그룹(아미노, 할로, 히드록시, 임의로 할로 치환된 알킬, 알킬옥시, 니트로, 알킬술포닐 및 아릴술포닐로부터 선택된 1 내지 2의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 아릴 고리에서 임의로 치환됨)이고,
    R4는 수소, 알킬 또는 아릴알킬이며
    R10은 독립적으로 수소, 알킬(아미노, 할로, 히드록시, 알킬옥시, 니트로, 알킬술포닐, 및 아릴술포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨), 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 또는 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된 그룹(아미노, 할로, 히드록시, 임의로 할로 치환된 알킬, 알킬옥시, 니트로, 알킬술포닐 및 아릴술포닐로부터 선택된 1 내지 2의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 아릴 고리에서 임의로 치환됨)이고,
    R11은 수소, 알킬, 퍼플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 퍼플루오로아릴, 퍼플루오로아릴알킬, 또는 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된 그룹(아미노, 할로, 히드록시, 임의로 할로 치환된 알킬, 알킬옥시, 니트로, 알킬술포닐 및 아릴술포닐로부터 선택된 1 내지 2의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 아릴 고리에서 임의로 치환됨)이며,
    R12및 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아르알킬이고,
    R14는 -C(O)OR10또는 하기 화학식 (a) 및 (b)
    로부터 선택된 그룹이며,
    R15는 수소, 메틸, 플루오로 또는 상기 화학식(a) 및 (b)로부터 선택된 그룹이고,
    R16은 페닐 또는 (C5-6)헤테로아릴로부터 선택된 그룹(알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 알킬옥시카르보닐, 알킬술핀아모일, 디알킬술핀아모일, 알킬술포닐, 카르복시, 니트로, 술핀아모일, 술포, 카르바모일, 포스포노, 알킬옥시포스피닐, 디알킬옥시포스피닐, 알카노일, 시아노, 알킬술피닐, 술파모일, 알킬술파모일, 디알킬술파모일, 알킬옥시술파모일, 알킬술폰이미도일, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알킬옥시, 임으로 할로 치환된 알킬, 아릴알킬, 할로, -+N(R17)3으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)이며,
    R17은 독립적으로 알킬, 아릴 또는 아릴알킬, 또는 -N(R18)2이고,
    R18은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다.
  49. (A) 화학식(7)의 화합물을 화학식 R8CHO의 알데히드 및 화학식 R2S(O)ONa의 나트륨 술피네이트와 반응시키는 단계,
    (B) 비-염형태의 화학식(4)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 임의로 더 전환시키는 단계,
    (C) 염 형태의 화학식(4)의 화합물을 비-염의 형태로 임의로 더 전환시키는 단계,
    (D) 화학식(4)의 화합물을 각각의 입체 이성질체로 임의로 더 분리하는 단계를 포함하여, 하기 화학식(4)의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 각각의 이성질체 또는 이들 이성질체들의 혼합물을 제조하는 방법:
    화학식 4
    화학식 7
    상기 식에서,
    n은 0 내지 12이고,
    A-B는 -C(O)NR3-, -CH2NR3-, -C(O)CH2- 및 -NR3C(O)-로부터 선택된 결합기이며,
    R3은 수소 또는 하기 정의된 바와 같고,
    Y는 -CH(R5)- 또는 -N(R5)-이며,
    R5는 수소 또는 하기 정의된 바와 같고,
    Z는 -(CH2)2-, -C(R6)(R7)- 또는 -N(R7)-이며,
    R6은 수소 또는 메틸이고,
    R7은 하기 정의된 바와 같으며,
    Z1은 -(CH2)2-, -C(R6)(R8)- 또는 -N(R8)-이고,
    R8은 하기 정의된 바와 같고,
    R1은 수소, 알킬옥시카르보닐알카노일, 알킬옥시카르보닐, 알카노일(카르복시, 알킬옥시카르보닐 및 헤테로시클로알킬알카노일아미노로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환됨), 시클로알킬카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐(히드록시, 알킬, 알카노일, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐 및 헤테로시클로알킬카르보닐로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환됨), 아릴알킬옥시카로보닐, 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 아릴알킬카르바모일, 아릴알카노일, 아로일, 알킬술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴술포닐, 또는 헤테로아릴술포닐이며,
    R7및 R8은 독립적으로 수소, 알킬(히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 우리에도, 메르캅토, 알킬티오, 카르복시, 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 알킬술포닐 및 구아니디노로부터 선택된 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨), 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된 그룹(히드록시, 아미노, 할로, 임의로 할로 치환된 알킬, 알킬옥시 및 아릴로부터 선택된 1 내지 3의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 아릴 고리에서 임의로 치환됨)이거나, 인접한 R3또는 R5와 함께 (C3-4)메틸렌 및 1,2-페닐렌디메틸렌으로부터 선택된 이가 라디칼(히드록시, 또는 이의 보호된 유도체 또는 옥소로 임의로 치환됨)을 형성하고,
    R20은 -S(O)2R2이며,
    R2은 수소, 알킬(아미노, 할로, 히드록시, 알킬옥시, 니트로, 알킬술포닐, 및 아릴술포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨), 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 또는 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된 그룹(아미노, 할로, 히드록시, 임의로 할로 치환된 알킬, 알킬옥시, 니트로, 알킬술포닐 및 아릴술포닐로부터 선택된 1 내지 2의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 아릴 고리에서 임의로 치환됨)이다.
  50. (A) (1) 화학식 NH2P의 화합물을 화학식 R8CHO의 알데히드 및 화학식 R2S(O)ONa의 나트륨 술피네이트와 반응시킨 다음, 탈보호시켜 화학식 (8)의 화합물을 형성시키고, (2) 화학식(8)의 화합물을 화학식(6)의 화합물과 반응시키는 단계,
    (B) 비-염 형태의 화학식(4)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 임의로 더 전환시키는 단계,
    (C) 염 형태의 화학식(4)의 화합물을 비-염의 형태로 임의로 더 전환시키는 단계,
    (D) 화학식(4)의 화합물을 각각의 입체 이성질체로 임의로 더 분리하는 단계를 포함하여, 하기 화학식(4)의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 각각의 이성질체 또는 이들 이성질체들의 혼합물을 제조하는 방법:
    화학식 4
    화학식 6
    화학식 8
    상기 식에서,
    n은 0 내지 12이고,
    A-B는 -C(O)NR3-, -CH2NR3-, -C(O)CH2- 및 -NR3C(O)-로부터 선택된 결합기이며,
    R3은 수소 또는 하기 정의된 바와 같고,
    Y는 -CH(R5)- 또는 -N(R5)-이며,
    R5는 수소 또는 하기 정의된 바와 같고,
    Z는 -(CH2)2-, -C(R6)(R7)- 또는 -N(R7)-이며,
    R6은 수소 또는 메틸이고,
    R7은 하기 정의된 바와 같으며,
    Z1은 -(CH2)2-, -C(R6)(R8)- 또는 -N(R8)-이고,
    R8은 하기 정의된 바와 같고,
    R1은 수소, 알킬옥시카르보닐알카노일, 알킬옥시카르보닐, 알카노일(카르복시, 알킬옥시카르보닐 및 헤테로시클로알킬알카노일아미노로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환됨), 시클로알킬카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐(히드록시, 알킬, 알카노일, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐 및 헤테로시클로알킬카르보닐로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환됨), 아릴알킬옥시카로보닐, 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 아릴알킬카르바모일, 아릴알카노일, 아로일, 알킬술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴술포닐, 또는 헤테로아릴술포닐이며,
    R7및 R8은 독립적으로 수소, 알킬(히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 우리에도, 메르캅토, 알킬티오, 카르복시, 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 알킬술포닐 및 구아니디노로부터 선택된 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨), 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된 그룹(히드록시, 아미노, 할로, 임의로 할로 치환된 알킬, 알킬옥시 및 아릴로부터 선택된 1 내지 3의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 아릴 고리에서 임의로 치환됨)이거나, 인접한 R3또는 R5와 함께 (C3-4)메틸렌 및 1,2-페닐렌디메틸렌으로부터 선택된 이가 라디칼(히드록시, 또는 이의 보호된 유도체 또는 옥소로 임의로 치환됨)을 형성하고,
    R20은 -S(O)2R2이며,
    R2은 수소, 알킬(아미노, 할로, 히드록시, 알킬옥시, 니트로, 알킬술포닐, 및 아릴술포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨), 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 또는 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된 그룹(아미노, 할로, 히드록시, 임의로 할로 치환된 알킬, 알킬옥시, 니트로, 알킬술포닐 및 아릴술포닐로부터 선택된 1 내지 2의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 아릴 고리에서 임의로 치환됨)이고,
    P는 보호그룹이다.
  51. (A) (1) 화학식(9)의 화합물을 화학식 R2S-의 티올레이트 음이온과 반응시켜 화학식(10)의 화합물을 수득하고, (2) 화학식(10)의 화합물을 산화시켜 화학식(11)의 화합물을 수득하여, (3) 화학식(11)의 화합물을 화학식(6)의 화합물과 반응시키는 단계,
    (B) 비-염 형태의 화학식(4)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 임의로 더 전환시키는 단계,
    (C) 염 형태의 화학식(4)의 화합물을 비-염의 형태로 임의로 더 전환시키는 단계,
    (D) 화학식(4)의 화합물을 각각의 입체 이성질체로 임의로 더 분리하는 단계를 포함하여, 하기 화학식(4)의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 각각의 이성질체 또는 이들 이성질체들의 혼합물을 제조하는 방법:
    화학식 4
    화학식 6
    화학식 9
    화학식 10
    화학식 11
    상기 식에서,
    n은 0 내지 12이고,
    A-B는 -C(O)NR3-, -CH2NR3-, -C(O)CH2- 및 -NR3C(O)-로부터 선택된 결합기이며,
    R3은 수소 또는 하기 정의된 바와 같고,
    Y는 -CH(R5)- 또는 -N(R5)-이며,
    R5는 수소 또는 하기 정의된 바와 같고,
    Z는 -(CH2)2-, -C(R6)(R7)- 또는 -N(R7)-이며,
    R6은 수소 또는 메틸이고,
    R7은 하기 정의된 바와 같으며,
    Z1은 -(CH2)2-, -C(R6)(R8)- 또는 -N(R8)-이고,
    R8은 하기 정의된 바와 같고,
    R1은 수소, 알킬옥시카르보닐알카노일, 알킬옥시카르보닐, 알카노일(카르복시, 알킬옥시카르보닐 및 헤테로시클로알킬알카노일아미노로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환됨), 시클로알킬카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐(히드록시, 알킬, 알카노일, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐 및 헤테로시클로알킬카르보닐로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환됨), 아릴알킬옥시카로보닐, 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 아릴알킬카르바모일, 아릴알카노일, 아로일, 알킬술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴술포닐, 또는 헤테로아릴술포닐이며,
    R7및 R8은 독립적으로 수소, 알킬(히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 우리에도, 메르캅토, 알킬티오, 카르복시, 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 알킬술포닐 및 구아니디노로부터 선택된 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨), 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된 그룹(히드록시, 아미노, 할로, 임의로 할로 치환된 알킬, 알킬옥시 및 아릴로부터 선택된 1 내지 3의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 아릴 고리에서 임의로 치환됨)이거나, 인접한 R3또는 R5와 함께 (C3-4)메틸렌 및 1,2-페닐렌디메틸렌으로부터 선택된 이가 라디칼(히드록시, 또는 이의 보호된 유도체 또는 옥소로 임의로 치환됨)을 형성하고,
    R20은 -CH2S(O)2R2이며,
    R2은 수소, 알킬(아미노, 할로, 히드록시, 알킬옥시, 니트로, 알킬술포닐, 및 아릴술포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨), 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 또는 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된 그룹(아미노, 할로, 히드록시, 임의로 할로 치환된 알킬, 알킬옥시, 니트로, 알킬술포닐 및 아릴술포닐로부터 선택된 1 내지 2의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 아릴 고리에서 임의로 치환됨)이고,
    L은 이탈그룹이다.
  52. (A) (1) 화학식(12)의 알데히드를 화학식(13) 및 (14)로부터 선택된 화합물과 반응시킨 다음, 탈보호시켜 화학식(15)의 화합물을 수득하고, (2) 화학식(15)의 화합물을 화학식(6)의 화합물과 반응시켜, (3) 환원시키는 단계,
    (B) 비-염 형태의 화학식(4)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 임의로 더 전환시키는 단계,
    (C) 염 형태의 화학식(4)의 화합물을 비-염의 형태로 임의로 더 전환시키는 단계,
    (D) 화학식(4)의 화합물을 각각의 입체 이성질체로 임의로 더 분리하는 단계를 포함하여, 하기 화학식(4)의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 각각의 이성질체 또는 이들 이성질체들의 혼합물을 제조하는 방법:
    화학식 4
    화학식 6
    화학식 12
    화학식 13
    화학식 14
    화학식 15
    상기 식에서,
    n은 0 내지 12이고,
    A-B는 -C(O)NR3-, -CH2NR3-, -C(O)CH2- 및 -NR3C(O)-로부터 선택된 결합기이며,
    R3은 수소 또는 하기 정의된 바와 같고,
    Y는 -CH(R5)- 또는 -N(R5)-이며,
    R5는 수소 또는 하기 정의된 바와 같고,
    Z는 -(CH2)2-, -C(R6)(R7)- 또는 -N(R7)-이며,
    R6은 수소 또는 메틸이고,
    R7은 하기 정의된 바와 같으며,
    Z1은 -(CH2)2-, -C(R6)(R8)- 또는 -N(R8)-이고,
    R8은 하기 정의된 바와 같고,
    R1은 수소, 알킬옥시카르보닐알카노일, 알킬옥시카르보닐, 알카노일(카르복시, 알킬옥시카르보닐 및 헤테로시클로알킬알카노일아미노로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환됨), 시클로알킬카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐(히드록시, 알킬, 알카노일, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐 및 헤테로시클로알킬카르보닐로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환됨), 아릴알킬옥시카로보닐, 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 아릴알킬카르바모일, 아릴알카노일, 아로일, 알킬술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴술포닐, 또는 헤테로아릴술포닐이며,
    R7및 R8은 독립적으로 수소, 알킬(히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 우리에도, 메르캅토, 알킬티오, 카르복시, 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 알킬술포닐 및 구아니디노로부터 선택된 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨), 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된 그룹(히드록시, 아미노, 할로, 임의로 할로 치환된 알킬, 알킬옥시 및 아릴로부터 선택된 1 내지 3의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 아릴 고리에서 임의로 치환됨)이거나, 인접한 R3또는 R5와 함께 (C3-4)메틸렌 및 1,2-페닐렌디메틸렌으로부터 선택된 이가 라디칼(히드록시, 또는 이의 보호된 유도체 또는 옥소로 임의로 치환됨)을 형성하고,
    R20은 시아노, -(CH2)2S(O)2R2, -(CH2)2C(O)OR10, -(CH2)2P(O)(OR10)2, -(CH2)2S(O)(NR10)R10, -(CH2)2C(O)R11, -(CH2)2S(O)R11, -(CH2)2C(O)NR12R13, -(CH2)2S(O)2NR12R13, -(CH2)2C(O)NHR14, 또는 -(CH2)2S(O)2NHR14이며,
    R2은 수소, 알킬(아미노, 할로, 히드록시, 알킬옥시, 니트로, 알킬술포닐, 및 아릴술포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨), 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 또는 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된 그룹(아미노, 할로, 히드록시, 임의로 할로 치환된 알킬, 알킬옥시, 니트로, 알킬술포닐 및 아릴술포닐로부터 선택된 1 내지 2의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 아릴 고리에서 임의로 치환됨)이고,
    R10은 독립적으로 수소, 알킬(아미노, 할로, 히드록시, 알킬옥시, 니트로, 알킬술포닐, 및 아릴술포닐로부터 선택된 하나 이상의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨), 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 또는 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된 그룹(아미노, 할로, 히드록시, 임의로 할로 치환된 알킬, 알킬옥시, 니트로, 알킬술포닐 및 아릴술포닐로부터 선택된 1 내지 2의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 아릴 고리에서 임의로 치환됨)이고,
    R11은 수소, 알킬, 퍼플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 퍼플루오로아릴, 퍼플루오로아릴알킬, 또는 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된 그룹(아미노, 할로, 히드록시, 임의로 할로 치환된 알킬, 알킬옥시, 니트로, 알킬술포닐 및 아릴술포닐로부터 선택된 1 내지 2의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 아릴 고리에서 임의로 치환됨)이며,
    R12및 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아르알킬이고,
    R14는 -C(O)OR10또는 하기 화학식 (a) 및 (b)
    로부터 선택된 그룹이다.
  53. (A) (1) 화학식(12)의 알데히드를 화학식(16)의 화합물과 반응시킨 다음, 탈보호시켜 화학식(17)의 화합물을 수득하고, (2) 화학식(17)의 화합물을 화학식(6)의 화합물과 반응시켜, (3) 환원시키는 단계,
    (B) 비-염 형태의 화학식(4)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 염으로 임의로 더 전환시키는 단계,
    (C) 염 형태의 화학식(4)의 화합물을 비-염의 형태로 임의로 더 전환시키는 단계,
    (D) 화학식(4)의 화합물을 각각의 입체 이성질체로 임의로 더 분리하는 단계를 포함하여, 하기 화학식(4)의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 각각의 이성질체 또는 이들 이성질체들의 혼합물을 제조하는 방법:
    화학식 4
    화학식 6
    화학식 12
    화학식 16
    화학식 17
    상기 식에서,
    n은 0 내지 12이고,
    A-B는 -C(O)NR3-, -CH2NR3-, -C(O)CH2- 및 -NR3C(O)-로부터 선택된 결합기이며,
    R3은 수소 또는 하기 정의된 바와 같고,
    Y는 -CH(R5)- 또는 -N(R5)-이며,
    R5는 수소 또는 하기 정의된 바와 같고,
    Z는 -(CH2)2-, -C(R6)(R7)- 또는 -N(R7)-이며,
    R6은 수소 또는 메틸이고,
    R7은 하기 정의된 바와 같으며,
    Z1은 -(CH2)2-, -C(R6)(R8)- 또는 -N(R8)-이고,
    R8은 하기 정의된 바와 같고,
    R1은 수소, 알킬옥시카르보닐알카노일, 알킬옥시카르보닐, 알카노일(카르복시, 알킬옥시카르보닐 및 헤테로시클로알킬알카노일아미노로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환됨), 시클로알킬카르보닐, 헤테로시클로알킬카르보닐(히드록시, 알킬, 알카노일, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐 및 헤테로시클로알킬카르보닐로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환됨), 아릴알킬옥시카로보닐, 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 아릴알킬카르바모일, 아릴알카노일, 아로일, 알킬술포닐, 디알킬아미노술포닐, 아릴술포닐, 또는 헤테로아릴술포닐이며,
    R7및 R8은 독립적으로 수소, 알킬(히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 우리에도, 메르캅토, 알킬티오, 카르복시, 카르바모일, 알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 알킬술포닐 및 구아니디노로부터 선택된 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 임의로 치환됨), 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 또는 아릴 및 아릴알킬로부터 선택된 그룹(히드록시, 아미노, 할로, 임의로 할로 치환된 알킬, 알킬옥시 및 아릴로부터 선택된 1 내지 3의 라디칼, 또는 이의 보호된 유도체로 아릴 고리에서 임의로 치환됨)이거나, 인접한 R3또는 R5와 함께 (C3-4)메틸렌 및 1,2-페닐렌디메틸렌으로부터 선택된 이가 라디칼(히드록시, 또는 이의 보호된 유도체 또는 옥소로 임의로 치환됨)을 형성하고,
    R20은 CH2CHR15R16이며,
    R15는 수소, 메틸, 플루오로 또는 하기 화학식(a) 및 (b)
    로부터 선택된 그룹이고,
    R16은 페닐 또는 (C5-6)헤테로아릴로부터 선택된 그룹(알킬카르바모일, 디알킬카르바모일, 알킬옥시카르보닐, 알킬술핀아모일, 디알킬술핀아모일, 알킬술포닐, 카르복시, 니트로, 술핀아모일, 술포, 카르바모일, 포스포노, 알킬옥시포스피닐, 디알킬옥시포스피닐, 알카노일, 시아노, 알킬술피닐, 술파모일, 알킬술파모일, 디알킬술파모일, 알킬옥시술포닐, 알킬술폰이미도일, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알킬옥시, 임으로 할로 치환된 알킬, 아릴알킬, 할로, -+N(R17)3으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환됨)이며,
    R17은 독립적으로 알킬, 아릴 또는 아릴알킬, 또는 -N(R18)2이고,
    R18은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다.
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