JPH06503315A - シクロヘキシルスタチン型のレニン−抑制性ペプチド類、それらの製造方法および薬品中におけるそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

名称 シクロへキシルスタチン型のレニン−抑制性ペプチド類、それらの製造方法およ び薬品中におけるそれらの使用本発明は、シクロへキシルスタチン型のレニン− 抑制性ペプチド類、それらの製造方法および薬品中における、特に循環−影響性 薬品中における、それらの使用に関するものである。 レニンは、主として腎臓により生成されそして血漿中に分泌される蛋白分解酵素 である。レニンが生体内でアンギオテンシノーゲンからデカペプチドアンギオテ ンシンＩを除去させることは知られている。一方、アンギオテンシン■は肺、腎 臓または他の組織中で分解して血圧−活性オクタペプチドアンギオテンシンＩＩ となる。例えば血管収縮、腎臓中でのＮａ”貯留、副腎中でのアルドステロン放 出および交感神経系の緊張力の増加の如きアンギオテンＩＩの種々の影響が血圧 上昇の意義において相乗的に作用する。 レニンーアンギオテンシン系の活性は、レニンまたはアンギオテンジ　ンー転化 酵素（ＡＣＥ）の活性の抑制およびアンギオテンシンＩＩ受容体の遮蔽により、 薬理学的に操作することができる。従って経口的に投与できるＡＣＥ抑制剤の開 発により新規な抗高血圧剤がもたらされた（ドイツ公開明細書３．６２８．６５ ０、＾ｖａ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、、７７．６９０．１９８４参照）。 それより最近の起点は比較的早い時点で、すなわち高度に特異的なペプチダーゼ レニンの抑制により、レニンーアンギオテンシンカスケード中に介在することで ある。 現在までに、種々の型のレニン抑制剤が開発されている：レニンー特異的抗体類 、燐脂質類、プロレニンのＮ−末端配列を含有しているペプチド類、基質同族体 類および改質ペプチド類としての合成ペプチド類。 レニン−抑制性ペプチド類はＥＰ−Ａ２０，２７３，６９６、ＥＰ−Ａ２０，２ ７８，１５８およびＰＣＴ　ＷＯ８６１０４９０１中に記載されており、そこで はＲ２の意味範囲（本発明に従う化合物類を参照のこと）は複素環式基も含んで いるが、特定の１．３−ジチオランもしくは１，３−ジチアン基またはこの種る の物質の実際的な代表例に関する説明はなされていない。 一般的なアミノ酸残基−Ｈｌｓ　（ヒスチジン）が１．３−ジチオランまたはジ チアン残基により置換されておりそしてレニン−抑制活性を有するペプチド類を 、驚くべきことに今見いだした。 本発明は、一般式（１） ＡＳＢ、ＤおよびＥは同一もしくは異なっており、そして単結合を表すか、また は 場合によりアミノ保護基により置換されていてもよい天然または非天然アミノ酸 を表し、 Ｒ１は水素を表すか、または 典型的なアミノ保護基を表すか、 場合により炭素数が６−１０のアリールにより置換されていてもよいそれぞれの 炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアシルを表すか、 式 ％式％ ａ、　ａ’、ｂ、ｄＳｅ、ｈおよびｉは同一もしくは異なっておりそして数０、 ■、２．３．４．５．６．７または８を示し、ｇは数１．２．３．４または５を 示し、そしてＣおよびｆは同一もしくは異なっておりそして数０．１または２を 示し、 Ｒ３およびＲ３’は同一もしくは異なっており、そして場合によりハロゲン、ニ トロ、ヒドロキシルまたはそれぞれの炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状の アルキルもしくはアルコキシにより置換されていてもよい炭素数が６−１０のア リールを示すか、それぞれが場合により炭素数が６−１０のアリールにより置換 されていてもよいそれぞれの炭素数が１０までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ ル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルを示すか、５−〜７−員の飽和もし くは不飽和のＮ、０およびＳからなる系からの３個までのへテロ原子を有する複 素環、またはそれのＮ−オキシド類を示し、 Ｒ４およびＲｌ　ｏは同一もしくは異なっておりそして水素、炭素数が８までの 直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、或いは場合によりハロゲンもしくはニトロに よりまたはそれぞれの炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしく はアルコキシにより置換されていてもよい炭素数が６−１０のアリールを示し、 Ｒ５は炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ６はハロゲ ンまたはそれぞれの炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくは アルコキシを示し、ｍは＞ＮＨ基、酸素原子、硫黄原子またはＳＯ７基を示し、 Ｒ７およびＲ８は同一もしくは異なっており、そして水素または炭素数が８まで の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ１は場合によりハロゲンによりま たはそれぞれの炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアル コキシにより置換されていてもよい炭素数が６−１０のアリールを示すか、５− 〜７−員の飽和もしくは不飽和のＮ、０およびＳからなる系からの３個までのへ テロ原子を有する複素環、またはそれのＮ−オキシド類を示すか、 場合によりヒドロキシルによりまたは炭素数が８までのアシルによりまたは場合 により窒素上でアミノ保護基により置換されていてもよいピロリジニルにより２ 回まで置換されていてもよいそれぞれの炭素数が１０までの直鎖もしくは分枝鎖 状のアルキルもしくはアルコキシを示すか、 式Ｒ１６−３（０）ｌまたはＲ１７−Ｃｏの基（ここで１は数０．１または２を 示し、 ＲＩｔは場合により炭素数が６−１０のアリールにより置換されていてもよい炭 素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、または 場合によりベンジルにより置換されていてもよい５−〜７−員の飽和もしくは不 飽和のＮ、０およびＳからなる系からの３個までのへテロ原子を有する複素環、 またはそれのＮオキシド類を示し、 ＲＩ　７は場合により炭素数が６−１０のアリールにより置換されていてもよい 炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、 場合により炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまたはベンジルに より置換されていてもよい５−〜７−員の飽和もしくは不飽和のＮ、０およびＳ からなる系からの３個までのヘテロ原子を有する複素環を示す） を示すか、 式−ＮＲＩＳＲ＋９（ここで Ｒ１１１およびＲＩ　Ｉは同一もしくは異なっており、そして水素または場合に よりヒドロキシル、フェニル、５−〜７−員の飽和もしくは不飽和のＮ、Ｏおよ びＳからなる系からの３個までのへテロ原子を有する複素環、炭素数が６までの アルコキシ、（Ｃ＋　Ｃｓ）−ジアルキルアミノ、第四級アンモニウム塩類また は式の基によりポリ置換されていてもよい炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖 状のアルキルを示すか、或いはＲ”またはＲ１１１は炭素数が３−８のシクロア ルキルを示すか、或いは Ｒｌ　＠まｔこはＲ１９は式 の基を示すか、或いは Ｒ１１＋およびＲＩｔが、窒素原子と一緒になって、５−〜７−員の飽和もしく は不飽和のＮ、０およびＳからなる系からの３個までのへテロ原子を有する複素 環を示す） の基を示し、 ＲＩ　＋およびＲＩ　ｔは同一もしくは異なっており、そして水素、炭素数が６ までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアミノ保護基を示し、 Ｒ”は炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはヒドロキシ ルを示すか、または ５−〜７−員の飽和もしくは不飽和のＮ、０およびＳからなる系からの３個まで のへテロ原子を有する複素環を示すか、または場合により一部がハロゲンもしく はニトロにより置換されていてもよい場合により炭素数が６−１０のアリールに より置換されていてもよい炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを 示すか、または 式−ＮＲ１８’Ｒ１９’の基を示し、ここでＲＩＳＩおよびＨａｓ’は上記のＲ Ｉ８およびＲＩ’９の意味を有しており、そしてこれと同一もしくは異なってお り、ＲＩ４は水素または基−ＮＲ１＋１Ｒ１＋を示し、ここでＲ”およびＲ２１ は同一もしくは異なっており、そして水素、アミノ保護基または炭素数が８まで のアシルを示し、Ｒ”は場合によりハロゲン、ニトロまたはそれぞれの炭素数が ６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されて いてもよい炭素数が６−１０のアリールを示すか、或いは場合によりヒドロキシ ルによりもしくは第四級アンモニウム塩類により置換されていてもよい炭素数が ６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、 ＬおよびＬ′は同一もしくは異なっており、そして酸素または硫黄原子を示し、 Ｗは式Ｒ”’　ＳＯ２−１Ｒ”Ｒ”　Ｎ−３Ｏｘ−またはＲ”−Ｒ”Ｎ−Ｃｏ− の基を示し、ここでＲ１６′は上記のＲＩ８の意味を有しておりそしてこれと同 一もしくは異なっており、そして Ｒ２！、Ｒ”、Ｒ２４およびＲ２Ｓは上記のＲ”およびＲ”＋７）意味を有して おりそしてこれと同一もしくは異なっており、Ｒ１は水素、炭素数が８までの直 鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまたはベンジルを表すか、または ＡおよびＢが同時に単結合を示す場合には、Ｒ１およびＲ２は、窒素原子と一緒 になって、下記の環類：（ｎ＝１もしくは２である） または または または を形成し、ここで 各場合ともここに示されている定義が適用され、ｎは数１または２を表し、 Ｙは水素、炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数が３−８ のシクロアルキルを表すか、或いはアミノ保護基を表すか、或いは 式−ＮＨＲ１６、Ｎ　Ｒ１１Ｒ２１１，５（０）、（ＮＨ）、Ｒ”＊た１ｉ−Ｏ Ｒ３０（７）基を表し、ここで Ｒｕｔ、Ｒ２７およびＲｌｓは同一もしくは異なっており、そして水素、炭素数 が３−８のシクロアルキル、またはそれぞれが場合によりヒドロキシル、保護さ れたヒドロキシルそれぞれの炭素数が６までのアルコキシもしくはアルコキシカ ルボニル、カルボキシル、スルホ、フェニルによりまたは５−〜７−員の飽和も しくは不飽和のＮ、０およびＳからなる系からの３個までのへテロ原子を有する 複素環によりまたはＣ，−Ｃ，−ジアルキルアミノ、Ｃ，−Ｃ，−ジヒドロキシ ジアルキルアミノによりまたは式 の基により置換されていてもよいそれぞれの炭素数が１０までの直鎖もしくは分 枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシを示すか、或いは Ｒ１７およびＲ２１１が、窒素原子と一緒になって、場合によりベンジルにより 置換されていてもよい５−〜７−員の飽和もしくは不飽和のＮ、ＯおよびＳから なる系からの３個までのへテロ原子を有する複素環を形成し、 ｋは数０．１または２を示し、 ｒは数０または１を示し、 Ｒ２９水素、炭素数が１０までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、ベンジル、 または場合によりメチルにより置換されていてもよい炭素数が６−１０のアリー ルを示すか、或いはｒが数０を示す場合には、 ＲｓｅはＮを介して結合されている５−〜７−員のＮ、０およびＳからなる系か らの３個までのへテロ原子を有する飽和複素環を示すか、または Ｒ２Ｏは水素または場合により一部が炭素数が８までのアルコキシカルボニル、 ハロゲンまたはそれぞれの炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルも しくはアルコキシにより置換されていてもよい炭素数が２０までの直鎖もしくは 分枝鎖状のアルキルを示すか、或いは 式　Ｏの基を示し、ここで ＣＮ　Ｒ３１Ｒ３！ Ｒ３１およびＲ”は同一もしくは異なっており、そして水素、フェニルまたは場 合によりフェニルにより置換されていてもよい炭素数が８までの直鎖もしくは分 枝鎖状のアルキルを示す］のペプチド類およびそれらの生理学的に許容可能な塩 類に関するものである。 本発明に従う一般式（１）の化合物類は数個の非対称性炭素原子を有している。 それらは互いに独立してＤ−またはＬ−形で存在することができる。本発明は光 学的対車体類並びに異性体混合物類またはラセミ体類を包括している。好適には 、アミノ酸残基は互いに独立して光学的に純粋な形で、好適にはＬ−形で、存在 している。 本発明に従う一般式（１）の化合物類はそれらの塩類の形で存在することができ る。これらは、本発明に従う化合物類と無機もしくは有機酸類または塩基類との 塩類であることができる。酸付加生成物類には好適には、塩酸、臭化水素酸、ヨ ウ化水素酸、硫酸、燐酸との、またはカルボン酸類、例えば酢酸、プロピオン酸 、シュウ酸、グリコール酸、琥珀酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチ ルマレイン酸、フマル酸、アジピン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸 、桂皮酸、乳酸、アスコルビン酸、サリチル酸、２−アセトキシ安息香酸、ニコ チン酸、イソニコチン酸、またはスルホン酸類、例えばメタンスルホン酸、エタ ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレン−２−ス ルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸、との塩類が包含される。 本発明に従う化合物類と塩−生成基との塩類はそれ自体は既知である方法で、例 えば酸性基を含有している本発明に従う化合物類と適当な塩基類との反応により または塩基性基を含有している本発明に従う化合物類と適当な酸類との反応によ り、製造することができ、各場合とも好適には上記の塩基類または酸類が用いら れる。 適当なアミノ保護基は、ペプチド化学において一般的なアミノ保護基である。 これらには好適には、ベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカ ルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカ ルボニル、ジクロロベンジルオキシカルボニル、３゜４−ジメトキシベンジルオ キシカルボニル、３．５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２．４−ジメ トキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４ −ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、２ −ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３．４．５−１−ジ メトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル 、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イ ソブトキシカルボニル、ターシャリー−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボ ニル、イソペントキシカルボニル、ヘキソキシカルボニル、シクロヘキソキシカ ルボニル、オクトキシカルボニル、２−エチルヘキソキシカルボニル、２−アイ オドヘキソキシカルボニル、２−ブロモエトキシカルボニル、２−クロロエトキ シカルボニル、２，２．２−）リクロロエトキシ力ルボニル、２．２．２−トリ クロロ−ターシャリー−ブトキシカルボニル、ペンズヒロリルオキシ力ルポニル 、ビス（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニル、フェナシルオキシカルボ ニル、２−トリメチル−シリルエトキシカルボニル、２−（ジ−ｎ−ブチルメチ ルシリル）エトキシカルボニル、２−トリフェニルシリルエトキシカルボニル、 ２−（ジメチルーターシャリーープチルシリル）エトキシカルボニル、メンチル オキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、フェノ キシカルボニル、トリルオキシカルボニル、２゜４−ジニトロフェノキシカルボ ニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、２、４．５−トリクロロフェノキシカ ルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル 、エチルチオカルボニル、メチルチオカルボニル、ブチルチオカルボニル、ター シャリーープチルチオカルポニル、フェニルチオカルボニル、ベンジルチオカル ボニル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、メチルチオカルボ ニル、ブチルチオカルボニル、ターシャリーープチルチオカルボニル、フェニル チオカルボニル、ベンジルチオカルボニル、メチルアミノカルボニル、エチルア ミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、 ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、２−クロロアセチル、２−ブ ロモアセチル、２−アイオドアセチル、２．２．２−トリフルオロアセチル、２ ．２．２−トリクロロアセチル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−メト キシベンゾイル、４−ニトロベンジル、４−ニトロベンゾイル、ナフチルカルボ ニル、フェノキシカルボニル、アダマンチルカルボニル、ジシクロへキシルホス ホリル、ジフェニルホスホリル、ジベンジルホスホリル、ジー（４−ニトロベン ジル）ホスホリル、フェノキシフェニルホスホリル、ジエチルホスフィニル、ジ フェニルホスフィニル、フタロイル、フタルイミド、３．３−ジメチルプロパノ イル、３，３−ジメチルプロポキシカルボニル、フェニルアセチル、シンナモイ ル、トルイルスルホニル、フェニルスルホニルまたはターシャリーーブチルース ルホニルが包含される。 特に好適なアミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル、３．４−ジメトキシベ ンジルオキシカルボニル、３．５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４− メトキシベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、２ −ニトロベンジルオキシカルボニル、３゜４．５−４リメトキシベンジルオキシ カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル 、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、 ターシャリー−ブトキシカルボニル、シクロヘキソキシカルボニル、ヘキソキシ カルボニル、オクトキシカルボニル、２−ブロモエトキシカルボニル、２−クロ ロエトキシカルボニル、フェノキシアセチル、ナフチルカルボニル、アダマンチ ルカルボニル、フタロイル、２．２．２−トリクロロエトキシカルボニル、２， ２．２−）リクロローターシャリーーブトキシ力ルボニル、メンチルオキシカル ボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、フェノキシカルボ ニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニ ル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、２−クロロアセチル、２ −ブロモアセチル、２゜２．２−トリフルオロアセチル、２．２．２−トリクロ ロアセチル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４− ニトロベンゾイル、フタルイミドもしくはイソバレロイル、３．３−ジメチルプ ロパノイル、３．３−ジメチルプロポキシカルボニル、フェニルアセチル、フェ ニルプロピオニル、シンナモイル、トルイルスルホニル、フェニルスルホニルま たはターシャリー−ブチル−スルホニルである［Ｔｈ。 Ｗ、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ ｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ジコーン拳ウ ィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク、１９８１参照］。 天然アミノ酸類という語は、例えば、アラニン（Ａｌａ）、アスパルチン酸（Ａ ｓｐ）、アスバルギン（Ａｓｎ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、グルタミン（Ｇｌ ｎ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、ロイシ：ｚ（Ｌｅｕ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、 プロリン（Ｐｒｏ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、チロシン（Ｔｙｒ）、アルギニン （Ａ　ｒ　ｇ）、システィン（ＣｙＳ）、グリシン（Ｇ　ｌ　ｙ）、イソロイシ ン（Ｉｌｅ）、リジン（Ｌｙｓ）、フェニルアラニン（Ｐ　ｈ　ｅ）、セリン（ Ｓｅｒ）、トリプトファン（Ｔ　ｒ　ｐ）およびバリン（Ｖａｔ）を包括してい る。 非天然アミノ酸類という語は、ｐ−Ｆ−１ｐ−ＣＩ−１ｐ−ニトロ−およびｐ− ｔ−置換されたフェニルアラニン、４　Ｃｔ　Ｃｓ−アルコキン−フェニルアラ ニン、特に４−メトキシフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、（３〜チオ ナフチニル）グリシン、０−ベンジル−セリンおよび１−または２−ナフチルア ラニンを包括している。 一般式（Ｉ）の好適な化合物類は、 ＡＳＢ、ＤおよびＥが同一もしくは異なっており、そして単結合を表すか、また は プロリン（Ｐｒｏ）、ロイシン（Ｌ　ｅ　ｕ）、イソロイシン（ｌｉｅ）、フェ ニルアラニン（Ｐｈｅ）、グリシン（Ｇ　Ｉ　ｙ）、バリン（Ｖａｌ）、ヒスチ ジン（Ｈｉｓ）、アラニン（Ａｌａ）、リシン（Ｌｙｓ）、トリプトファン（Ｔ ｒｐ）、チロシン（Ｔｙｐ）、ｐ−Ｆ−フェニルアラニン、ｐ−Ｃｌ−フェニル アラニン、ｐ−ニトロフェニルアラニン、■−もしくは２−ナフチルアラニン（ １−Ｎａ　Ｌ　２−Ｎａ　１）、４−メトキシフェニルアラニン、（３−チオナ フチニル）グリシン、ホモフェニルアラニンまたは〇−ベンジルーセリンを表し 、 Ｒ１が水素またはターシャリーーブトキシ力ルポニル（Ｂｏｃ）、エトキンカル ボニル（Ｅ　ｔ　ｏ　ｃ）、メトキシカルボニル（Ｍｅｔｏｃ）、ベンジルオキ シカルボニル（Ｚ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、イソブロポキシ カルポニル、イソペントキソカルボニル（＝３．３−ジメチルプロポキンカルボ ニル）、Ｎ−フルオレニルオキシカルボニル（Ｆ−Ｍｏｃ）、フェノキシアセチ ル、アセチル、ホルミル、ピバロイル、イソバレロイル、フェニルアセチル、フ ェニルプロピオニル、シンナモイル、３゜３−ジメチルプロピオニル、トルイル スルホニル、フェニルスルホニルまたはターシャリー−ブチルスルホニルを表す か、場合によりフェニルまたはナフチルにより置換されていてもよいそれぞれの 炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアシルをの基を表し、 ここで ａ、　ａ’、ｂＳｄ、ｅ、ｈおよびｉが同一もしくは異なっており、そして数０ ．１．２．３．４．５．６または７を示し、ｇが数１．２．３．４または５を示 し、そしてｒが同一もしくは異なっており、そして数０．１または２を示し、Ｒ ３およびＲ３’が同一もしくは異なっており、そして場合により弗素、塩素、臭 素、ニトロもしくはヒドロキシルによりもしくはそれぞれの炭素数が６までの直 鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されていてもよい フェニルまたはナフチルを示すか、それぞれが場合によりフェニルまたはナフチ ルにより置換されていてもよいそれぞれの炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖 状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルを示すか、モルホリノ、 モルホリノ−Ｎ−オキシド、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピロリジニル またはピペリジニルを示し、Ｒ４およびＲ１’が同一もしくは異なっており、そ して水素、炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、場合により弗素 、塩素、臭素、ニトロにより、またはそれぞれの炭素数が６までの直鎖もしくは 分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されていてもよいフェニルま たはナフチルを示し、 Ｒ５がそれぞれの炭素数が６までの直鎖もしくは分校輪状のアルキルを示し、 Ｒ＠が弗素、塩素またはそれぞれの炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のア ルキルもしくはアルコキシを示し、ｍが＞ＮＨ基、酸素原子、硫黄原子またはＳ Ｏ２基を示し、Ｒ７およびＲ１１が同一もしくは異なっており、そして水素また は炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ９が場合により 弗素、塩素によりまたはそれぞれの炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のア ルキルもしくはアルコキシにより置換されていてもよいフェニルまたはナフチル を示すか、モルホリノ、モルホリノ−Ｎ−オキシド、ピペリジニル、ピロリジニ ル、ピリジルまたはビリジルーＮ−オキシドを示すか、ヒドロキシルまたは場合 によりヒドロキシルによりまたは炭素数が６までのアシルによりまたはピロリジ ニル−（Ｎ−Ｂｏｃ）により２回まで置換されていてもよいそれぞれの炭素数が ８までの直鎮もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシを示すか、式Ｒ” −８（０）、−またはＲ１７−Ｃｏの基（ここで■が数０．１または２を示し− Ｒｌ　６が場合によりフェニルまたはナフチルにより置換されていてもよい炭素 数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、それぞれが場合により ベンジルにより置換されていてもよいモルホリノ、モルホリノ−Ｎ−オキシド、 ピリジル、ビリジルーＮ−オキシド、ピロリジニルまたはピペリジニルを示し、 ＲＩ７が場合によりフェニルまたはナフチルにより置換されていてもよい炭素数 が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、それぞれが場合により炭 素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまたはベンジルにより置換され ていてもよいモルホリノ、モルホリノ−Ｎ−オキシド、ピリジル、ビリジルーＮ −オキシド、ピロリジニルまたはピペリジニルを示す）を示すか、或いは式ＮＲ １８Ｒ１９の基（ここで ＲｌｇおよびＲＩｆが同一もしくは異なっておりそして水素または場合によりヒ ドロキシル、フェニル、ピリジル、モルホリノ、ピペリジニル、炭素数が４まで のアルコキシ、（Ｃ＋　Ｃ５）−ジアルキルアミノにより置換されていてもよい 炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、または式 の基を示すか、或いは ＲＩ′１またはＲＩ　１１がシクロプロピルを示すか、或いはＲ＋　８およびＲ ｌ　ｅが、窒素原子と一緒になって、モルホリノまたはピペリジニル環を形成す る） の基を示し、 ＲＩ　＋およびＲ”が同一もしくは異なっており、そして水素または炭素数が４ までの直鎖もしくは分校輪状のアルキルまたは上記のアミノ保護基の１種を示し 、 Ｒ＋３が炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはヒドロキシ ルを示すか、 モルホリノ、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルを示すか、場合により 一部が弗素、塩素もしくはニトロにより置換されていてもよいフェニルもしくは ナフチルにより場合により置換されていてもよい炭素数が６までの直鎖もしくは 分枝鎖状のアルキルを示すか、式−ＮＲ１＠’ＲＩ＠’の基を示し、ここでＲｌ ｇ１およびＲ１１＋が上記のＲＩｓおよびＲ”の意味を有しておりそしてこれと 同一もしくは異なっており、 ＲＩ　４が水素または基−ＮＲ２°Ｒ２１を示し、ここでＲｚｅおよびＲａｌは 同一もしくは異なっておりそして水素、上記のアミノ保護基の１種または炭素数 が６までのアシルを示し、ＲＩ５が場合により弗素、塩素、ニトロによりまたは それぞれの炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキ シにより置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを示すか、或いは場合に よりヒドロキシルによりまたは式（ＣＨｓ）ｓＮΦＣ１θの基により置換されて いてもよい炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、 ＬおよびＩ、′が同一もしくは異なっており、そして酸素または硫黄原子を示し 、 Ｗが式Ｒ”’−３Ｏｘ、Ｒ”Ｒ”Ｎ　ＳＯｔ＊たｌｉＲ”Ｒ２５Ｎ−Ｃｏ（７） 基を示し、ここで Ｒ１６′が上記のＲＩ６の意味を有しておりそしてこれと同一もしくは異なって おり、そして Ｒ１！、Ｒ”、Ｒ１１４およびＲ”が上記のＲＩ　Ｉ＋およびＲＩ　ｅの意味を 有しておりそしてこれらと同一もしくは異なっており、Ｒ２が水素、炭素数が６ までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまたはベンジルを示すか、或いは ＡおよびＢが同時に単結合を示す場合には、Ｒ１およびＲ２が、窒素原子と一緒 になって、文献から知られている上記の環の１種を形成し、 ｎが数１または２を表し、 Ｙが水素、炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまたはシクロプロ ピルを表すか、 上記のアミノ保護基の１種を表すか、或いは式−ＮＨＲ”、−ＮＲ”Ｒ”ｔた１ ｔ−ＯＲ３６（７）基を表Ｌ、ココテＲ”、Ｒ４７およびＲ”が同一もしくは異 なっており、そして水素、シクロプロピル、またはそれぞれが場合によりヒドロ キシル、ピリジルもしくはモルホリノにより置換されていてもよいそれぞれの炭 素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシを示し、Ｒ ３０が水素または炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示す ものおよびそれらの生理学的に許容可能な塩類である。 一般式（Ｉ）の特に好適な化合物類は、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが同一もしくは異な っており、そして単結合を表すか、または プロリン（Ｐ　ｒ　ｏ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、フェ ニルアラニン（Ｐｈｅ）、バリン（Ｖａｌ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、アラニン （Ａｌａ）、リシン（Ｌｙｓ）、チロシン（Ｔｙｐ）、ｐ−フルオロフェニルア ラニン、ｐ−Ｃｌ−フェニルアラニン、ｐ−ニトロ−フェニルアラニン、２−ナ フチルアラニン（２−Ｎａｌ）、４−メトキシフェニルアラニン、（３−チオナ フチニル）グリシン、ホモフェニルアラニンまたはＯ−ベンジルーセリンを表し 、 Ｒ１が水素を表すか、または ターシャリー−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル（Ｅｔｏｃ ）、メトキシカルボニル（Ｍｅｔｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、イ ソプロポキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａ１１０Ｃ）、フェノキシ アセチル、アセチル、ピバロイル、イソバレロイル、フェニルプロピオニル、ト シル、ターシャリーープチルスルホニルまたは３．３−ジメチルプロピオニルを 表すか、場合によりフェニルまたはナフチルにより置換されていてもよいそれぞ れの炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアシルを表すか、 式 ％式％ ａ、　ａ’、ｂ、ｄ、ｅ、ｈおよびｉが同一もしくは異なっておりそして数０． １．２．３．４．５または６を示し、ｇが数１．２．３または４を示し、 Ｃおよびｆが同一もしくは異なっておりそして数０、■または２を示し、Ｒ３お よびＲ３’が同一もしくは異なっており、そしてそれぞれが場合により弗素、塩 素、メチル、ニトロもしくはメトキシにより置換されていてもよいフェニルまた はナフチルを示すか、それぞれが場合により弗素、塩素、メチル、ニトロもしく はメトキシにより置換されていてもよいそれぞれの炭素数が６までの直鎖もしく は分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルを示すか、モル ホリノ、ピリジルまたはピペリジニルを示し、Ｒ４およびＲＩＯが同一もしくは 異なっており、そして水素、炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル 、場合により弗素、塩素、ニトロ、メチルもしくはメトキシにより置換されてい てもよいフェニルもしくはナフチルを示し、 Ｒ５が炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ６が弗素、 塩素、またはそれぞれの炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもし くはアルコキシを示し、ｍが＞ＮＲ基または酸素原子を示し、 Ｒ７およびＲ１１が同一もしくは異なっており、そして水素または炭素数が４ま での直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ１が場合により弗素、塩素、メ チルもしくはメトキシにより置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを示 すか、モルホリノ、ピリジルまたはピペリジニルを示すか、ヒドロキシルまたは 場合によりヒドロキシルによりもしくは式の基により２回まで置換されていても よいそれぞれの炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、式 ＲＩ＠−３Ｏ２−またはＲＩ７−Ｃｏの基（ここでＲ１＠が場合によりフェニル もしくはナフチルにより置換されていてもよい炭素数が４までの直鎖もしくは分 枝鎖状のアルキルを示すか、場合によりベンジルにより置換されていてもよいモ ルホリノ、ピペリジニルまたはピリジルを示し、 Ｒ＋　７が場合によりフェニルもしくはナフチルにより置換されていてもよい炭 素数が４までの直鎖もしくは分枝鎮状のアルキルを示す）を示すか、 場合によりメチルまたはベンジルにより置換されていてもよいモルホリノ、ピリ ジルまたはピペリジニルを示すか、式−ＮＲ”Ｒ”＋７）基（ココテ ＲＩ　８およびＲＩ　Ｉが同一もしくは異なっておりそして水素または場合によ りフェニル、ヒドロキシル、ピリジル、モルホリノ、ピペリジニル、メトキシ、 エトキシ、ジメチルアミノもしくは式の基により置換されていてもよい炭素数が ４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、或いは ＲＩ　ｓおよびＲｌ　９が、窒素原子と一緒になって、モルホリノまたはピペリ ジニル環を形成し、 Ｒ”が炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはヒドロキシル を示すか、 モルホリノ、ピリジルまたはピペリジニルを示すか、場合によりそれの一部が弗 素、塩素もしくはニトロにより置換されていてもよいフェニルもしくはナフチル により場合により置換されていてもよい炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状 のアルキルを示すか、式−ＮＲＩｌ’ＮＲ＋９′の基を示し、ここでＲ１＠′お よびＲ”’は上記のＲＩ８およびＲｌ　ｅの意味を有しておりそしてこれと同一 もしくは異なっており、 Ｒｌ　４は水素または基−ＮＲ２ＯＮ！＋を示し、ここでＲ１６およびＲ”は同 一もしくは異なっており、そして水素、上記のアミノ保護基の１種または炭素数 が４までのアシルを示し、ＲＩ　５が場合により弗素、塩素、ニトロ、メチルま たはメトキシにより置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを示すか、場 合によりヒドロキシルによりまたは式（ＣＨｓ）ｓＮΦＣ１θの基により置換さ れていてもよい炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、 ＬおよびＬ′が同一もしくは異なっており、そして酸素または硫黄原子を示し、 Ｗが式Ｒ”’　５Ｏｘ−１Ｒ”Ｒ”Ｎ　５Ｏｘ−またはＲ”Ｒ”Ｎ−Ｃ０−の基 を示し、ここで ＲＩ６′が上記のＲＩ６の意味を有しており、そしてこれと同一もしくは異なっ ており、そして Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２５は上記のＲＩ８およびＲ”の意味を有して、そして これと同一もしくは異なっており、 ｎが数１または２を表し、 Ｙが水素、炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、上記の アミノ保護基の１種を表すか、或いは式−ＮＨＲ”、　Ｎ　Ｒ！７　Ｒ２ｇまた は一〇Ｒ３０の基を表し、ここでＲ２＠、Ｒ２７およびＲ１が同一もしくは異な っており、そして水素、シクロプロピル、またはそれぞれが場合によりヒドロキ シル、ピリジルもしくはモルホリノにより置換されていてもよいそれぞれの炭素 数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシを示し、Ｒｉ Ｏが水素または炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示す ものおよびそれらの生理学的に許容可能な塩類である。 式 の基は互いに独立してＲ−またはＳ−配置で存在することができる３個の非対称 性炭素原子を有している。好適には、この基は５Ｒ１３Ｓ、４Ｓ−配置、５Ｒ１ ３Ｒ，４Ｓ−配置、５Ｓ、３Ｓ、４Ｓ−配置または５Ｓ、３Ｒ，４Ｓ−配置、特 に好適には５Ｒ１３Ｓ、４Ｓ−または５Ｓ、３Ｓ、４Ｓ−配置、で存在している 。この基は異性体混合物としても使用される。 立体異性体混合物、特にジアステレオマー混合物、はそれ自体は既知である方法 で、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィーにより、個々の異性体類に分離 することができる。 ラセミ体類はそれ自体は既知である方法で、例えば光学的対車体類からジアステ レオマー類への転化により、分割することができる。 本発明に従う一般式（１） ［式中、 Ｒ１，Ａ、Ｂ、Ｒ”、Ｄ、ｎ、Ｄ、ＥおよびＹは上記の意味を有する］の化合物 類は、 ［Ａ］一般式（Ｈ） Ｈ ［式中、 Ｄ、Ｅ、Ｒ”およびＹは上記の意味を有しており、そしてＺはアミノ保護基を表 す］ の化合物類を最初に一般的方法に従う基Ｚの除去によりアミン類に転化させ、そ してこれらを次に不活性溶媒中で一般的方法に従い、カルボン酸の活性化を伴い 、一般式（ＩＩＩ） ｎおよびＲ２は上記の意味を有している］の化合物類と反応させて、一般式（Ｉ ａ）ＯＨ ［式中、 Ｚ′、Ｒ１、ｎ、Ｄ、ＥおよびＸは上記の意味を有している］の化合物類を与え 、保護基Ｚ′を一般的方法に従い除去し、そして次の段階で、適宜上記のカルボ ン酸活性化を伴い、一般式（ｉｖ）Ｒ１−Ａ−Ｂ−ＯＨ（ＩＶ） ［式中、 Ｒ’、ＡおよびＢは上記の意味を有している］の化合物類と縮合させ、そして 対応するエステル類を場合により一般的方法に従い加水分解するか、または一般 式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物類を最初に上記の方法に従い反応させそし て次に一般式（ＩＩ）の化合物類との別のペプチド結合を加えるか、或いは ［Ｂ１一般式（Ｉｂ） Ａ、Ｂ、Ｒ’、Ｒ２、ｎ、ＤおよびＥは上記の意味を有しており、そして Ｙ′は炭素数が８までのアルコキシまたはベンジルオキシ基を表す］の化合物類 を最初に一般的方法に従い加水分解して対応する酸類を与え、そして次の段階で 助剤の存在下で一般式（ｖ）または（ＶＩ）Ｈ１ＮＲ′（ｖ）　または　ＨＮＲ ’Ｒ”　（ＶＩ）［式中、 Ｒ，Ｒ’およびＲ”は同一もしくは異なっており、そしてＹで示されているそれ ぞれのアミノ基の意味の範囲に相当している］のアミン類と縮合させるか、或い は ［Ｃ］一般式（Ｉｃ） １式中、 Ａ、Ｂ、Ｒ’、Ｒ２およびｎは上記の意味を有しており、そしてＲ３３は炭素数 が６までのアルキルまたはベンジルを表す］の化合物類または一般式（Ｉｄ） ＯＨ ［式中、 Ｚ′、ｎ、Ｒ”およびＲ３３は上記のＲ２６の意味を有している］の化合物類を 最初に一般的方法に従い加水分解して対応する酸類とし、そして次に不活性溶媒 中で適宜助剤の存在下で一般式（ＶＩＩ）Ｄ　−Ｅ　−Ｙ　（％’ＩＩ） ［式中、 ＤＳＥおよびＹは上記の意味を有するＪの部分と反応させ、そして一般式（Ｉｄ ）の化合物類の場合には次の段階で方法［Ａ］に記されている方法に従いそれぞ れの保護基Ｚ′の段階的除去を伴って一般式（ＩＶ）または（ＩＶａ）Ｒ１−Ａ −ＯＨ（ＩＶ）　またｌｅｔ　Ｒ’−Ａ−Ｂ−ＯＨ（ＩＶａ）１式中、 Ｒ’、ＡおよびＢは上記の意味を有する］の化合物類と反応させ、そして置換基 Ｙを場合により一般的方法に従い、例えば置換により、誘導体生成させる 方法により、製造することができる。 該方法は例えば下記の反応式により示すことができる：［Ａ］

【入】

０Ｈ 本発明に従う化合物類の製造は、記載されている方法の他の一般的な変法（例え ば、ホウベン−ウニイル（Ｈｏｕｂｅｎ−ｆｅｙｌ）、メソテン・デル・オルガ −−−／ジエン・ヘミイ（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ 　Ｃｈｅ＋ｇｉｅ）、ｘｖ７１および２巻；Ｍ、ポダンスズキ−（Ｂｏｄａｎｓ ｚｋｙ）、Ａ、ポダンスズキ−（Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ）、［ペプチド合成の実施 法（Ｔｈｅ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ） 」、スプリンゲル・フェルラグ、ベルリン、１９８４　；ジコージ・Ｒ・ベティ ット（Ｇｅｏｒｇｅ　Ｒ，Ｐｅｔｔｉｔ）、「合成ペプチド類（Ｓｙｎｔｈｅｔ ｉｃ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）Ｊ、４巻、エルスビエル・サイエンティフィック・パ ブリッシング・カンパニー、アムステルダムーオックスフォードーニューヨーク 、１９７６：Ｅ、グロス（Ｇｒｏｓｓ）およびＪ、メインホフ７−（Ｉｅｉｅｎ ｈｏｆｅｒ）　（編集者）、［ペプチド類（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）Ｊ、１ −３巻、アカデミツク・プレス、ニューヨークーロンドンートロントーシドニー −サンフランシスコ、１９８１：Ｍ、ボダンスズキ−（Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ）、 「ペプチド合成の原則（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎ ｔｈｅｓｉｓ）］　、スブリンゲル・フェルラグ、ベルリンハイハイデルベルグ −ニューヨーク−東京、１９８４；Ｒ，ウ−７：、ｚ（Ｕｈｗａｎｎ）およびに 、ラドシエイト（Ｒａｄｓｃｈｅｉｔ）、ドイツ公開明細書３４１１　２４４　 Ａｌ参照）に従い、或いは例えばＭ、ボダンスズキー（Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ）、 Ａ、ポダンスズキー（Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ）、［ペプチド合成の実施法（Ｔｈｅ 　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ　、スプ リンゲル・フェルラグ、ベルリン、１９８４またはＥ、グロス（Ｇｒｏｓｓ）、 Ｊ、メインホファ−（ｌｌｅｉｅｎｈｏｆｅｒ）により編集されている［ペプチ ド類（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）Ｊ、２巻、３−２５４頁からのＧ、バラニー 　（Ｂａｒａｎｙ）、Ｒ，Ｂ、メリフィールド（Ｉｌｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）、［ 固相ペプチド合成（Ｓｏｌｉｄ−Ｐｈａｓｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　５ｙｎｔｈｅ ｓｉｓ月、アカデミツク・プレス、ニューヨークーロンドンートロントーシドニ ーーサンフランシスコ（１９８０）により記されている如き「固相方法」に従い 、実施される。 変法［Ａ］、［Ｂ］および［Ｃ］において適している溶媒は、各場合に選択され る反応条件下で変化しない一般的な不活性溶媒である。これらには、水或いは有 機溶媒、例えばジエチルエーテル、グリコールモノメチルエーテルもしくはグリ コールジメチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン、または炭化 水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサンもしくは鉱油留 分類、またはハロゲノ炭化水素類、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化 炭素もしくはアセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサ メチル燐アミド、酢酸エチル、ピリジン、トリエチルアミンもしくはピコリン、 が包含される。上記の溶媒類の混合物を使用することもできる。テトラヒドロフ ラン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミドおよび酢酸エチルが好適である。 変法［Ａ］、［Ｂ］および［Ｃ］は一般的には適当な溶媒または希釈剤の存在下 で、適宜助剤または触媒の存在下で、−８０℃〜３００℃の、好適には一３０℃ 〜＋３０℃の、温度範囲において、常圧で実施される。 加圧または減圧において実施することもできる。 変法［Ａ］、［Ｂ］および［Ｃ］において適している活性化されたカルボキシル 基は、例えば、カルボン酸アジド類（例えば、保護されたもしくは保護されてい ないカルボン酸ヒドラジド類と亜硝酸、それの塩類もしくは亜硝酸アルキル類（ 例えば亜硝酸イソアミル）との反応により得られる）、または不飽和エステル類 、特にビニルエステル類（例えば、適当なエステルと酢酸ビニルとの反応により 得られる）、アルコキシビニルエステル類（例えば、適当な酸類とアルコキシア セチレン類、好適にはニドキシアセチレン、との反応により得られる）、または アミ９ジエステル類、例えばＮ、　Ｎ’−またはＮ、Ｎ−ジ置換されたアミツジ エステル類（例えば、適当な酸とＮ、　Ｎ’−ジ置換されたカルボジイミド（好 適にはジシクロへキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドもしく はＮ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩 ）またはＮ、Ｎ−ジ置換されたシアナミドとの反応により得られる）、或いはア リールエステル類、特に電子−吸引性置換基により置換されたフェニルエステル 類、例えば４−ニトロフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、２，４．５− ）リクロロフェニル、２．３．４゜５．６−ペンタクロロフェニルまたは４−フ ェニルジアゾフェニルエステル類（例えば、適宜例えばＮ、　Ｎ’−ジシクロへ キシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルア ミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩、クロロ蟻酸イソブチル、 無水プロパンホスホン酸またはへキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾリルオキシト リス（ジメチルアミノ）ホスホニウムの如き縮合剤の存在下での、対応する酸と 適当に置換されたフェノールとの反応により得られる）、またはシアノメチルエ ステル類（例えば、塩基の存在下での対応する酸とクロロアセトニトリルとの反 応により得られる）、またはチオエステル類、特にニトロフェニルチオエステル 類（例えば、適宜例えばＮ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、ジイソ プロピルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル カルボジイミド塩酸塩、クロロ蟻酸イソブチル、無水プロパンホスホン酸または へキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホ ニウムの如き縮合剤の存在下での、対応する酸とニトロチオフェノール類との反 応により得られる）、またはアミノもしくはアミドエステル類（例えば、適宜例 えばＮ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイ ミドもしくはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミ ド塩酸塩、クロロ蟻酸イソブチルまたは無水ｎ−プロパンホスホン酸の如き縮合 剤の存在下での、対応する酸とＮ−ヒドロキシアミノもしくはＮ−ヒドロキシア ミド化合物、特にＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシピペリジン、 Ｎ−ヒドロキシ−フタルイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３− ジカルボキシイミドもしくは１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、との反応に より得られる）、または酸類の無水物類、好適には対応する酸類の対称性もしく は非対称性無水物類、特に無機酸類との無水物類（例えば、適当な酸と塩化チオ ニル、五酸化燐もしくは塩化オキサリルとの反応により得られる）、または炭酸 モノ誘導体類との無水物類、例えば炭酸低級アルキルモノエステル類（例えば、 対応する酸とハロゲノ蟻酸低級アルキルエステル類、例えばクロロ蟻酸メチル、 エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルもしくはイソブチル、とのまたは１− 低級アルコキシヵルボニル−２−低級アルコキシ−１，２−ジヒドロ−キノリン 類、例えば１−メトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン 、との反応により得られる）、またはジハロゲノ燐酸類との無水物類（例えば、 対応する酸とオキシ塩化燐との反応により得られる）、または燐酸誘導体類もし くは亜燐酸誘導体類との無水物類（例えば、無水プロパンホスホン酸、Ｈ，ライ スマン（Ｗｉｓｓｍａｎｎ）およびＨ，Ｊ、クレイナ−（Ｋｌｅｉｎｅｒ）、ア ンゲヴアンドテ・ヘミイ・インターナショナル・エディッション（Ａｎｇｅｗ。 ＣｈｅＩＩｌ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　）、１旦、１３３　（１９８０））　、ま たは有機カルボン酸類との無水物類（例えば、対応する酸類と場合により置換さ れていてもよい低級アルカン−もしくはフェニルアルカン−カルボニルハライド 、特にフェニルアセチル、ピバロイルもしくは塩化トリフルオロアセチル）との 反応により得られる）、または有機スルホン酸類との無水物類（例えば、対応す る酸のアルカリ金属塩とスルホン酸ハライド、特に塩化メタン−、エタン−、ベ ンゼン−もしくはトルエン−スルホニル、との反応により得られる）、または非 対称性無水物類（例えば、適宜例えばＮ。 Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ− （３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩、クロロ 蟻酸イソブチル、無水プロパンホスホン酸またはへキサフルオロ燐酸ベンゾトリ アゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムの如き縮合剤の存在下で の、対応する酸との縮合により得られる）である。 反応性環式アミド類は特に、２個の窒素原子を有しておりそして場合により芳香 族性質を有する５員複素環類を有するアミド類、好適にはイミダゾール類または ピラゾール類とのアミド類（例えば、対応する酸類とＮ、Ｎ’−ジカルボニル− ジイミダゾールとの、または適宜例えばＮ。 Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイ ミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸 塩、クロロ蟻酸イソブチル、無水プロパンホスホン酸、ヘキサフルオロ燐酸ベン ゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムの如き縮合剤の存 在下での、例えば３．５−ジメチル−ピラゾール、１，２．４−トリアゾールも しくはテトラゾールとの反応により得られる）である。 使用される助剤は好適には縮合剤であり、特にカルボキシル基が活性化された形 で無水物として存在しているならそれらは塩基類であることもできる。 ここで好適に使用されるものは一般的な縮合剤、例えばカルボジイミド類、例え ばＮ、　Ｎ’−ジエチル、Ｎ、　Ｎ’−ジプロピル−１Ｎ、　Ｎ’−ジイソプロ ピル−１Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミ ノイソプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩、またはカルボニル化合 物類、例えばカルボニルジイミダゾール、または１゜２−オキサシリウム化合物 類、例えば２−エチル−５−フェニル−１゜２−オキサシリウム−３−サルフェ ートもしくは過塩素酸２−ターシャリー−ブチル−５−メチル−イソキサゾリウ ム、またはアシルアミノ化合物類、例えば２−二トキシ−１−エトキシカルボニ ル−１，２−ジヒドロキノリン、または無水プロパンホスホン酸、またはクロロ 蟻酸イソブチル、またはへキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス （ジメチルアミノ）ホスホニウム、および塩基類としてのアルカリ金属炭酸塩類 、例えば炭酸もしくは炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム、または有機塩基類 、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリ ン、Ｎ−メチルピペリジンもしくはジイソプロピルエチルアミン、である。 アミノ保護基はそれ自体は既知である方法で酸性もしくは塩基性条件下で、或い は例えばエーテル類、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン、またはア ルコール類、例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパツールの如き有 機溶媒中での例えばＰｄ／Ｃを用いる接触水素化により還元的に、除去される。 カルボン酸エステル類は一般的方法に従い上記の溶媒類の１種中でエステル類を 一般的な塩基類で処理することにより加水分解され、最初に生成した塩類を酸を 用いる処理により遊離カルボン酸類に転化させることができる。 加水分解用に適している塩基類は一般的な無機塩基類である。これらには好適に は、アルカリ金属水酸化物類もしくはアルカリ土類金属水酸化物類、例えば水酸 化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、またはアルカリ金属炭 酸塩類、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウ ム、またはアルカリ金属アルコキシド類、例えばナトリウムエトキシド、ナトリ ウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムメトキシドもしくはカリウムタ ーシャリーーブトキシド、が包含される。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ ムが特に好適に使用される。 加水分解は一般的には０℃〜＋１００℃の、好適には＋２０℃〜＋８０℃の、温 度範囲内で実施される。 一般的には、加水分解は常圧で実施される。しかしながら、減圧または加圧（例 えば０．５〜５バール）で実施することもできる。 加水分解を実施する時には、塩基は一般的には１モルのエステルに関して１−３ モルの、好適には１−１．５モルの、量で使用される。モル量の反応物類が特に 好適に使用される。 エステル類の除去も一般的な方法に従い、ターシャリー−ブチルエステル類の場 合には例えば塩酸もしくはトリフルオロ酢酸の如き酸類を用いてまたはベンジル エステル類の場合には水素化分解により、実施することができる。 一般式（ＩＩ）、（ｔＶ）、（ＩＶａ）および（ＶＩＩ）　（７）化合物類はそ れ自体は既知であるか、またはペプチド化学の一般的方法により、適宜活性化さ れた形で存在していてもよい遊離カルボキシル基を有する１個以上のアミノ酸基 からなる適当なフラグメントと適宜活性化された形で存在していてもよいアミノ 基を有する１個以上のアミノ酸基からなる補助フラグメントとの反応によりそれ らを製造しそしてこの工程を適宜対応するフラグメントを用いて希望する一般式 （ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＶＨ）のペプチド類が製造されるまで 繰り返し、次に場合により保護基を除去するかまたはそれらを他の保護基と交換 することにより、合成することができる。 この方法では、フラグメントの側鎖中の例えばアミノまたはヒドロキシ基の如き 追加の反応性基を場合により一般的な保護基により保護することができるしホウ ベン−ウニイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）、オイゲン・ミュラー（Ｅｕｇｅｎ 　１ｌｔｌｌｌｅｒ）、メソゲン・デル・オルガニランエン・ヘミイ（Ｍｅｔｈ 。 ｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｗｊｅ）、ＸＶ／　１および ＸＶ／　２巻、ジョージ・チェノ・フェルラグ、スタットガルト、１９７４参照 ］。 一般式（Ｖ）および（ｖＩ）のアミン類との反応は一般的には上記の溶媒類の１ 種中で上記の塩基類の１種中で、好適にはトリエチルアミンおよび塩化メチレン 中で、−４０℃〜０℃の温度において、好適には一２０℃において、そして常圧 で実施される。 一般的には、１モルの反応物に関して１〜５、好適には１．５−１、モルのアミ ンが使用される。 一般式（ＩＩＩ） ｎおよびＺ′は上記の意味を有する］ の化合物類は大部分が新規であり、そして一般式（ＶＩＩＩ）ｎは上記の意味を 有する］ の化合物類をアミノ保護基Ｚ′を加える試薬、例えば（Ｚ　’　−０−ＣＯ）　 ｔ　Ｏ１Ｚ’−０−ＣＯ−ＣＩまたは（Ｚ’−０−Ｃｏ）−０−Ｎ−スクシンイ ミド、と上記の方法［Ａ］に従い塩基の存在下で、好適にはジオキサン／水と水 酸化ナトリウムとの混合物中でまたはジオキサンとトリエチルアミンとの中で、 ０℃〜＋５０℃の温度範囲において、好適には室温および常圧において、反応さ せ、モしてＲ”＝Ｈである場合には一般的方法に従いアルキル化することにより 、製造することができる。 一般式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物類は新規であり、そして一般式（ＩＩＩ ） 〔Ｃ７０】ｎ］ Ｚ′、Ｒ１およびｎは上記の意味を有する］の化合物類を一般式（ＩＸ） Ｚ、Ｒ”およびＲ３１は上記の意味を有する］の化合物類と反応させて保護基Ｚ を除去することにより製造すること力（できる。 一般式（ＩＸ）の化合物類は既知である［ポーガー（Ｂｏｇｅｒ）他、ザ・ジャ ーナル・オブ・メディカル・ケミストリイ（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、）、２ ８．１７７９−１７９０　（１９８５）参照］。 一般式（Ｖｌｌｌ）の化合物類は既知であるかまたは既知の方法により製造する ことができる［Ｍ、　Ｐ、メルテス（Ｍａｒｔｅａ）、Ａ、　Ａ、ラムゼイ（Ｒ ａｍｓｅｙ）、ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリイ（Ｊ、　１ｌ ｅｄ、　Ｃｈｅｗ、）、１２．３４２　（１９６９）］。 一般式（Ｉｃ）の化合物類も新規であり、そして方法［Ａ］に記されている一般 的なペプチド結合方法により式（ＩＩＩ）、（ｍおよび（ＩＸ）の化合物類の反 応により製造される。 一般式（Ｖ）および（ｖｉ）のアミン類は既知である［Ｇ、Ｃソくレット（Ｂａ ｒｒｅｔｔ）、アミン酸類の化学（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｓ１ ｎｏ＾ｃｉｄｓ）、チャツプマン（Ｃｈａｐｍａｎ）およびホール（Ｈａｌｌ） 、ニューヨーク、ロンドン、１９８８およびＥＰ−Ａ２０２７８　１５８参照］ 。 本発明に従う化合物類は循環−影響性活性を有しており、従って高血圧症および 心不全の治療用薬品中で使用することができる。 試験管内試験 人間血漿からの内因性レニンに対する本発明に従うペプチド類の抑制能力を試験 管内で測定した。貯蔵されている人間血漿は抗凝固剤としてエチレンジアミン四 酢酸（ＥＤＴＡ）を添加して得られておりそして一２０℃に貯蔵されていた。血 漿レニン活性（ＰＲＡ）は３７℃における培養による内因性アンギオテンシノゲ ンおよびレニンからのアンギオテンシン！の生成速度として測定された。反応溶 液は、種々の濃度の本発明に従う物質と共にまたはなしに、１５０μｌの血漿、 ３μｍの６．６％強度硫酸８−ヒドロキシキノリン溶液、３μｌの１０％強度ジ メルカブロール溶液および１４４μｌの燐酸ナトリウム緩衝液（０，２Ｍ、　Ｑ 。 １％ＥＤＴＡ、　ｐＨ５，６）を含有していた。単位時間当たりの生成したアン ギオテンシンｌを放射免疫検定（ソリン・バイオメゾイカ、イタリー）を用いて 測定した。血漿レニン活性の抑制百分率をここで請求されている物質との比較に より計算した。ここで請求されている物質が血漿レニン活性の５０％抑制を示す 濃度範囲は１０−＠〜１０−１１Ｍの間であった。 ７８　１、ｌＸ１０−” ７９　１．０Ｘ１０−” ８０　２．６ｘｌＯ−’ ８３　６．２Ｘ１０−” ８４　２．２Ｘ１０−’ ８５　１．４Ｘ１０−” ８６　９．５ｘｉｏ−’。 ８８　９．８Ｘ１０−’ ８９　５．４Ｘ１０−” ９４　３．４Ｘ１０−８ 新規な活性化合物類は既知の方法で不活性の非毒性の薬学的に適している賦形薬 または溶媒を用いて一般的調合物、例えば錠剤、コーティング錠剤、丸薬、粒剤 、エーロゾル、シロップ、乳剤、懸濁剤および液剤、にすることができる。これ に関すると、治療的に活性な化合物は各場合とも合計混合物の約０．５−９０重 量％の濃度で、すなわち指示されている投与量範囲を得るために充分な量で、存 在すべきである。 調合物は、例えば適宜乳化剤および／または分散剤を用いて活性化合物を溶媒お よび／または賦形薬で伸展させることにより、製造され、例えば水を希釈剤とし て使用する場合には適宜有機溶媒を補助溶媒として使用することができる。 例えば下記の助剤が挙げられる：水、非毒性の有機溶媒類、例えばパラフィン類 （例えば、鉱油留分類）、植物性油類（例えば、カンキンマメ／ゴマ油）、アル コール類（例えば、エチルアルコール、グリセロール）、賦形薬、例えば粉砕天 然鉱物類（例えば、カオリン類、粘土類、滑石、チョーク）、粉砕合成鉱物類（ 例えば、高分散性シリカ、珪酸塩類）、糖類（例えば、スクロース、ラクトース およびデキストロース）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸類）、ポ リオキシエチレン脂肪アルコールエーテル類（例えば、亜硫酸リグニン廃液、メ チルセルロース、澱粉およびポリビニルピロリドン）および潤滑剤（例えば、ス テアリン酸マグネシウム、滑石、ステアリン酸および硫酸マグネシウム）。 投与は一般的方法で、好適には経口的または非経口的に、特に舌下的にまたは静 脈内に、行われる。経口的投与の場合には、錠剤は例えばクエン酸ナトリウム、 炭酸カルシウムおよび燐酸二カルシウムの如き添加物を例えば澱粉、好適にはポ テト澱粉、ゼラチンなどの如き種々の追加物質と共に上記の賦形薬の他に含有す ることが当然可能である。さらに、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル 硫酸ナトリウムおよび滑石の如き潤滑剤を錠剤形成用に追加使用することもでき る。水性懸濁剤の場合には、活性化合物を上記の助剤の他の種々の香料強化剤ま たは着色剤で処理することができる。 非経口的投与の場合には、活性化合物の溶液を適当な液体賦形薬を用いて使用す ることができる。 一般的には、静脈内投与の場合には有効な結果を得るには約０．００１−１ｍｇ ／ｋｇ、好適には約０．０１−０．５ｍｇ／ｋｇ、の体重の量を投与することが 有利であると証されており、そして経口的投与の場合には投与量は約０．０１− ３０ｍｇ／ｋｇ、好適には０．１−１０ｍｇ／ｋｇ、の体重である。 これにもかかわらず、実験動物の体重または投与の型によってだけでなく動物種 および薬品に対するそれの個別行動、またはそれの調合方法および投与を行う時 間もしくは間隔によっては、上記の量から逸脱することが時には必要であるかも しれない。従って、ある場合には上記の最少量より少ない量を用いて処理するこ とが適切であるかもしれないが、池の場合には上記の上限を越えなければならな い。比較的大量投与の場合には、これらを１日にわたり数回の個別投与量に分割 することが推奨できる。人間薬品中での投与に関しても同じ投与量範囲が考えら れる。 以上の説明はこの場合にも相応して適用される。 実験部分に関する説明： メルク、予備コーティングされたＴＬＣ板、シリカゲル６０Ｆ−２５４，５Ｘ１ ０ｃｍ、層厚さ０．２５ｍｍ、製品番号５７１９゜移動相（試験ではｒＴＬＣシ ステム」）１　：ＣＨｚＣＩ２／ＭｅＯＨ９：Ｉ ＩＩ　：　Ｃ１（ｚｃ　Ｉ　ｚ／ＭｅＯＨ９５：　５ＩＩＩ　：ＮＨｓ／ＣＨ２ Ｃ］ｔ／ＭｅＯＨＯ，２：　９　：　ＩＩＶ　：ＨＯＡｃ／ＣＨｚＣＩ□／Ｍｅ ＯＨＯ，２：９：Ｉ■　：氷酢酸／ｎ−ブタノール／８．０　１　：　３　：　 ＩＶｌ　：ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン　２：ＩＶｌ■　：ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキ サン　１：３Ｖｌｌｌ　：　Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃ／　ｎ−ヘキサン　１：ＩＴＸ　 ：　ＣＨｔＣＩｔ／ＭｅＯＨ９８：　２Ｘ　：　Ｃ１１ｚＣＩｔ／Ｍｅ０１１　 ７　：　３ＨＰ　Ｌ　ＣシステムＩ：カラム　メルク・リクロソルブ’ＲＰ−８ ，２５０−４，１０μｍ、触媒番号５０３１８ＨＰ　Ｌ　ＣシステムＩ■：カラ ム、メルク・リクロソルブ’ＲＰ−１８，２５０−４，１０μｍ、触媒番号５０ ３３４使用されている略語のリスト １、一般的分析方法 ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー ＧＣガスクロマトグラフィー ＨＰＬＣ高圧液体クロマトグラフィー ＣＣカラムクロマトグラフィー ＮＭＲ核回転共鳴分光法（プロトン） ＭＳ　質量分光計（電子衝撃イオン化）（＋）ＦΔＢ−ＭＳ　急速原子衝撃質量 分光計圧のイオン、マトリックス基質二ｍ−二トローベンジルアルコール ＭＳ−ＤＣＩ　質量分光計、化学的イオン化２、アミノ酸類 一般的には、構造はアミノ酸略語の前にＬまたはＤを、ラセミ体の場合にはり、 Ｌ−を置くことにより示されており、ここでは簡単にするためにＬ−アミノ酸類 の場合には構造の指示は省略されており、そしてＤ−形またはり、Ｌ４合物の場 合にのみ指示が明示されている。 ａ）天然アミノ酸類 Ａｌａ　Ｌ−アラニン Ａｒｇ　Ｌ−アルギニン Ａｓｎ　Ｌ−アスパラギン Ａｓｐ　Ｌ−アスパラギン酸 Ｃｙｓ　Ｌ−システィン Ｇｉｎ　Ｌ−グルタミン Ｇｌｕ　Ｌ−グルタミン酸 ｃｒｙ　Ｌ−グリシン Ｈ４ｓ　Ｌ−ヒスチジン Ｐｈｅ　Ｌ−フェニルアラニン Ｓｅｒ　Ｌ−セリン Ｓａｒ　Ｌ−サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）ｂ）非天然アミノ酸類 Ｄ−またはＬ−Ｎａｌ（１）Ｄ−またはＬ−（１−ナフチル）アラニン Ｄ−またはＬ−Ｎａｌ（２）Ｄ−またはＬ−（２−ナフチル）Ｄ−またはＬ−Ｐ ｈｅ（２ＮＯ２）　Ｄ−またはＬ＝（２−＝トロフェニル）アラニン Ｄ−またはＬ−Ｐｈｅ（３ＮＯｚ）　Ｄ−またはＬ−（３−＝トロフェニル）ア ラニン Ｄ−またはＬ−Ｐｈｅ（４ＮＯ２）　Ｄ−またはＬ−（４−：トロフｘ−ル）ア ラニン Ｄ−またはＬ−Ｐｈｅ（２ＮＨ２）　Ｄ−またはＬ−（２−アミノフェニル）ア ラニン Ｄ−またはＬ−Ｐｈｅ（３ＮＨｚ）　Ｄ＝またはＬ−（３−アミノフェール）ア ラニン Ｄ−またはＬ　Ｐｈｅ（４ＮＨ２）　Ｄ−またはし−（４−アミノフェニル）ア ラニン Ｄ−またはＬ　Ｐｈｅ（３，４ＣＩりＤ−またはＬ−（３，４−ジクロロフェニ ル）アラニン Ｄ−またはＬ−Ｐｈｇ（４ｉ）　４ｉ０ＤＯＤ−またはＩ、−Ｐｈｇ　Ｄ−また は−Ｌ−フェニルグリシンＤ−またはＬ−Ｐｙｒ（２）Ｄ−または−Ｌ−（２− ピリジル）アラニン Ｄ−またはＬ−Ｐｙｒ（３）Ｄ−または−Ｌ−（３−ピリジル）アラニン Ｄ−またはＬ−Ｐｙｒ（４）　Ｄ−または−Ｌ−（４−ピリジル）アラニン Ｄ−またはＬ−Ｔｒｚ（１）Ｄ−または−Ｌ−（１−）リアシリＤ−またはＬ　 Ｐｈｅ（ＯＣＨｓ）　Ｄ−または−Ｌ−（４−メトキシフェニル）アラ＝：ｚＰ ｈｅ（ＯＭｅ） ３、活性化基 １（ＯＢＴ　１−ヒドロキシベンゾトリアゾールｌ０８Ｕ　Ｎ−ヒドロキシスク シンイミド４、結合試薬 ＤＣＣジシクロへキシルカルボジイミドＤＰＰＡ　ジフェニルホスホリルアジド ＰＰＡ　無水ｎ−プロパンホスホン酸 ＢＯＰ　ヘキサンフルオロ燐酸ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（ジメチルア ミノ）ホスホニウム ５、試薬 ＮＥＭ　Ｎ−エチルモルホリン ＮＭＭ　Ｎ−メチルモルホリン ＴＥＡ　）リエチルアミン ＴＦＡ　ｌ−リフルオロ酢酸 ６、溶媒 ＨＯＡｃ　酢酸 ＤＭＦ　ジメチルホルムアミド ＥｔＯＡｃ　酢酸エチル ＭｅＯ夏１　メタノール ＥｔＯＨエタノール ＴＨＦ　テトラヒドロフラン ＤＭＳＯジメチルスルホキシド ＨＭＰＴ　へキサメチル燐アミド ７、保護基 Ｂｏｃ　ターシャリーーブトキシ力ルポニルＺ　ベンジルオキシカルボニル ＤＮＰ　ジニトロフェニル Ｆｍｏｃ　９−フルオレニルメトキシカルボニルＯＥｔ　エチルエステル ＯＭｅ　メチルエステル ８、その他 ＤＣＵ　Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシル尿素Ｎ−ターシャリーーブトキシカルポニ ルーし一イソロイシン（２−ピコ４１９、１３　ｇｍ　ｌ　（３，０２４モル） のトリエチルアミンを０℃において１００ｇ　（０，４３２モル）のＮ−ターシ ャリーーブトキシカルボニルーし一イソロイシンおよび４６．７２ｇ　（０，４ ３２モル）の２−ピコリル−アミンの１リツトルの塩化メチレン中溶液に加えた 。混合物を１０分間撹拌しそして一２０℃に冷却しくドライアイス／アセトン） 、そして３６５ｍ１　（０，５６１モル）の無水プロパンホスホン酸の塩化メチ レン中５０％強度溶液（ヘキストＡＧ）をこの温度において滴々添加した。バッ チを一２０℃において１時間さらに撹拌しそして一夜にわたり室温にした。反応 混合物を各場合とも３００ｍ１の５％強度水酸化ナトリウム溶液と共に３回、各 場合とも３００ｍ１の緩衝液ｐＨ４＜メルク、製品番号８４３５）と共に３回、 そして最後に各場合とも３００ｍ１の飽和塩化ナトリウム溶液と共に２回振るこ とにより、連続的に抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中 で濃縮した。 粗製生成物をジエチルエーテルと共に撹拌することにより結晶化さ也吸引濾別し 、そしてジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶化させた。 収量：８５．９ｇ（理論値の６１．８％）。 ＴＬＣシステムＩＩ：Ｒｆ＝０．３５゜ＴＬＣシステムＩＩＩ：Ｒｆ＝０．４９ ゜ＴＬＣ’ｚスｙムＩＶ：Ｒｆ＝０．５７゜実施例ＩＩ Ｌ−イソロイシン（２−ピコリル）アミドニ塩酸塩４０ｇ（０，１２４ミリモル ）の実施例■からの化合物をジオキサン中で２５０ｍ１の４Ｎ塩酸（気体）で処 理し、そして氷−冷却しながら撹拌した。懸濁液を１０ｍ１のメタノールの添加 により溶液状にした。 反応後に（ＴＣＬ検査）、混合物を回転蒸発器中で濃縮した。ジエチルエーテル と共に数回蒸発させた後に、粗製残渣をジエチルエーテルと共に撹拌し、吸引濾 別し、そして乾燥器中で水酸化カリウム上で乾燥した。 収量・３７．２ｇ（理論値の１００％）。 ＴＬＣシスｙムＩＩＩ　：　Ｒｆ　＝０．３０゜実施例ｌｌｌ Ｎ−ターソヤリーーブトキシ力ルボニル−４８−アミノ−３Ｓ−ヒドロキシ−５ −シクロヘキシル−ペンタノイル−し−イソロイシン（２−ピ１３．２ｇ　（４ １，８ミリモル）のＮ−ターシャリーーブトキシ力ルボニル−４８−アミノ−３ Ｓ−ヒドロキシ−５−シクロへキシル−ペンタン酸［Ｊ　ボガー（Ｂｏｇｅｒ） 他、ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリイ（Ｊ、璽ｅｄ、　Ｃｈｅ ｗ、）、λ旦、１７７９　（１９８５）］および１３，５ｇ（４６ミリモル）の 実施例ＩＩからの化合物を４２０ｍ１の塩化メチレンで処理した。懸濁液を３１ ｍ１　（２３０ミリモル）のトリエチルアミンの添加により処理しそして一２０ ℃に冷却した（アセトン／ドライアイス）。３９ｍ１の無水プロパンホスホン酸 の塩化メチレン中５０％強度溶液（ヘキストＡＧ）をこの温度において滴々添加 し、そしてバッチを一夜にわたり室温にした。塩化メチレンを回転蒸発器上でス トリッピングさせ、モして残渣を４００ｍ１の酢酸エチル中に加えた。有機相を ２００ｍ１の飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回、２００ｍ１の緩衝液ｐＨ７（ メルク、製品番号９４３９）で２回、そして各場合とも２００ｍ１の完全に脱イ オン化された水で４回連続的に洗浄した。緩衝溶液を各場合とも１００ｍ１の酢 酸エチルで逆−抽出した。−緒にした有機相を各場合とも５００ｍ１の飽和塩化 ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして回転蒸発器上で 濃縮して約１２５ｍ１の量とした。溶液を１２５ｍ１のｎ−ヘキサンで処理しそ して冷蔵庫（５℃）中に一夜入れた。結晶化した生成物を吸引濾別し、少量の冷 たい酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１：１で洗浄し、そして真空中で乾燥した。 収量：１７．２ｇ（理論値の７９％）。 ＭＳ−ＤＣＩ　：ｍ／ｅ５１９　（Ｍ十〇）。 ＴＬＣシステムＩＩＩ：Ｒｆ＝０．４８゜ＴＬＣ’ｚステムＩＶ：Ｒｆ＝０．６ ３゜ＴＬＣシステムＶ：　Ｒｆ＝０．４８゜ＴＬＣシステムＩＩ：Ｒｆ＝６．０ ２分。 実施例ＩＶ ４Ｓ−アミノ−３Ｓ−ヒドロキシ−５−シクロヘキシル−ペンタノイル−し−イ ソロイシン（２−ピコリル）アミドニ塩酸塩１６ｇ　（３０，８ミリモル）の実 施例ＩＩＩからの化合物をジオキサン中で氷−冷却しながら１６０ｍ１の４Ｎ塩 酸（気体）で処理した。懸濁液を５ｍｌのメタノールの添加により溶液状にした 。反応後に（ＴＬＣ検査）、混合物を回転蒸発器上で濃縮した。ジエチルエーテ ルと共に数回蒸発させた後に、粗製生成物をジエチルエーテルと共に撹拌し、吸 引濾別し、そして乾燥器中で水酸化カリウム上で乾燥した。 収量：　１６．５６ｇ　（理論値の９５％）。 ＭＳ−ＤＣＩ　：　ｍ／ｅ　４１９　（Ｍ＋Ｈ）。 ＴＬＣシステムＩＩＩ：Ｒｆ＝０．３５゜実施例Ｖ Ｎ−ターシャリー−ブトキシカルボニル−２−Ｒ，Ｓ−アミノ−［２−（１，３ −ジチオラノ月−酢酸 １９．９ｇ（０，１１モル）の２−アミノ−２−Ｒ，５−２−［２−（１゜３− ’）チ第５．／月酢酸［Ｍ、　Ｐ、メルテス（ｉｌｅｒｔｅｓ）、Ａ、　Ａ、ラ ムゼイ（Ｒａｍｓｅｙ）、ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリイ（ Ｊ、　）ｌｅｄ、　Ｃｈｅ■、）、１２．３４２　（１９６９）］を１１００ｍ のジオキサン中に溶解させ、そして６．６ｇ（０，１６モル）の水酸化ナトリウ ムおよび２９ｇ（０，１３モル）の炭酸ジーターシャリーーブチルで処理した。 混合物を室温で一夜撹拌しそしてジオキサンを回転蒸発器上でストリッピングさ せた。混合物に２００ｍ１の水を加え、そしてエーテルで数回抽出した。塩基性 水相を塩酸を用いてｐＨ３に調節し、そして塩化メチレンで数回抽出した。−緒 にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、 そして濃縮した。 収量：１８．１ｇ（理論値の６０．６％）。 ＭＳ−ＤＣＩ　；ｍ／ｅ２８０　（Ｍ＋Ｈ）；ｍ／ｅ２９７　（Ｍ＋ＮＨ４）。 ＴＬＣシステムＩＶ：　Ｒｆ　＝０．５５゜Ｎ−ターシャリーーブトキシカルポ ニル−２−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−［２−（１，３−ジチオラノ）］−］アセチル ー４８−アミノー３Ｓ−ヒドロキシ５−シクロヘキシル−ペンタノイル−し−イ ソロイシン（２−ピコリ４．４ｇ　（１５，７ミリモル）の実施例■からの化合 物および７．３ｇ（１５ミリモル）の実施例ＩＶからの化合物を２０ｍ１の塩化 メチレンおよび１８．３ｍｌ　（１０５ミリモル）のジイソプロピルアミンで処 理した。溶液を撹拌し、そして−２０℃に冷却した（ドライアイス／アセトン） 。１１．７ｍｌの無水プロパンホスホン酸の塩化メチレン中５０％強度溶液（ヘ キストＡＧ）をこの温度において滴々添加し、そしてバッチを一夜にわたり自然 に室温にした。塩化メチレンを回転蒸発器中でストリッピングさせ、モして残渣 を酢酸エチル中に加えた。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、緩衝溶液ｐＨ ４（メルク、製品番号９４３５）および飽和塩化ナトリウム溶液と共に振ること により３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そして高真空中で乾燥 した。 収量＝９ｇ（理論値の７９．８％）。 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ６８０　（Ｍ＋Ｈ）；ｍ／ｅ６８６　（Ｍ＋Ｌ　 ｉ） Ｔ　Ｌ　ＣシステムＩＩＩ：Ｒｆ＝０．５９゜ＴＬＣシスｙムＩＶ：　Ｒｆ＝０ ．６７゜ＨＰ　Ｌ　ＣシステムＩＩ：Ｒｆ＝６．１６分。 実施例２ ２−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−、［２−（１，３−ジチオラノ月アセチルー４Ｓ−ア ミノ−３Ｓ−ヒドロキシ−５−シクロへキシル−ペンタノイル（２−ピコリル） アミドニ塩酸塩 ９ｇ（１３，２４ミリモル）の実施例１からの化合物をジオキサン中で氷−冷却 しながら１５０ｍ１の４Ｎ塩酸で処理し、そして混合物を４時間撹拌した。ジオ キサン／塩酸混合物を回転蒸発器中での蒸留により除去した。ジエチルエーテル と共に数回蒸発させた後に得られた生成物を吸引濾別し、ジエチルエーテルで洗 浄し、そして乾燥器中で水酸化カリウム上で乾燥した。 収量＋８．６ｇ（理論値の１００％）。 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ５８０　（Ｍ＋Ｈ）；ｍ／　ｅ　６０２　（Ｍ＋ Ｎ　ａ） ＴＬＣシステムＩＩＩ：Ｒｆ＝０．３８　（異性体Ａ）、Ｒｆ＝０．３３　（異 性体Ｂ）。 ＴＬＣ’ｚステムＩＶ：　Ｒｆ＝０．２１゜実施例３ Ｎ−ターシャリー−ブトキシカルボニル−２−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−［２−（１ ，３−ジチオラノ）］−］アセチルー４８−アミノー３Ｓ−ヒドロキシ５−シク ロヘキシル−ベンクン酸メチル２．２ｇ（７，８ミリモル）の実施例Ｖからの化 合物および２．４ｇ（６，５ミリモル）の４−３−アミノ−３Ｓ−ヒドロキシ− ５−シクロへキシル−ペンタン酸メチル塩酸塩［４Ｓ−アミノ−３Ｓ−ヒドロキ シ−５−シクロへキシルペンクン酸（Ｊ、ポゲル他、ザ・ジャーナル・オブ・メ ディカル・ケミストリイ（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、）、２８．１７７９　（ １９８５）またはＲ，Ｆ、シュダ（Ｓｃｈｕｄａ）他、ザ・ジャーナル・オブ・ ザ・オーガニック・ケミストリイ（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　）　、１９８ ８．５３．８７３−８７５）とジアゾメタンとのエステル化および塩酸塩として の沈澱により得られるＪの無水プロパンホスホン酸結合およびその後のシリカゲ ルクロマトグラフィーにより、標記化合物が実施例１と同様にして得られた。 収量＋３．６ｇ（理論値の８８％）。 ＴＬＣシステムＩＶ：Ｒｆ＝０．８８　）異性体類は区別できなかった。 ）ＩＰＬＣシステムＩＩ：Ｒｆ＝７．０６分）。 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ４９７　（Ｍ＋Ｌｊ）：ｍ／ｅ３９７゜ 実施例４ １−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−［２−（１，３−ジチオラノ）］−］アセチルー４Ｓ −アミノー３Ｓ−ヒドロキシ５−シクロへキシル−ペンタン酸メチル塩酸塩 ３．５ｇ（７，１ミリモル）の実施例３からの化合物からのＢｏｃ保護基の除去 により、標記化合物が実施例２と同様にして得られた。 収量：３．０ｇ（理論値の１００％）。 ＴＬＣシステムＨＩ：Ｒｆ＝０−４０　（異性体Ａ）Ｒｆ＝０．３４（異性体Ｂ ）。 ＴＬＣシスｙムＩＶ：　Ｒｆ＝０．２１゜（＋）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ３９１　 （Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｅ３９７　（Ｍ＋Ｌｉ）。 アミノ−３Ｓ−ヒドロキシ−５−シクロへキシルペンタン酸メチルシリカゲル（ メルク、製品番号９３８５）０．０４０−０．０６３ｍｍ（２３０−４００メツ シユ）上での段階的勾配の塩化メチレン／メタノール７２５％強度アンモニア水 溶液（１００１０１０，２，９９／１１０．２．９８／２１０．２．９７／３１ ０．２．９５１５１０．２．９／１１０、２）を用いる実施例４からの異性体混 合物のクロマトグラフィー分離により、標記化合物が分離された。 検出は２１４ｎｍにおいて行われ、そして薄層および高圧液体クロマトグラフィ ーにより分別検査さらた。 Ｒ−異性体（実施例５）が最初に溶離し、次にＳ−異性体が溶離した。 分析データ： ＴＬＣシステムＩＩＩ：Ｒｆ＝０．４０゜（＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ３９１ 　（Ｍ＋Ｈ）；ｍ／ｅ３９７　（Ｍ＋Ｌｉ）。 実施例６ Ｎ−ターシャリーーブトキシ力ルボニル−２−Ｒ−アミノ−２−［２−（１，３ −ジチオラノ月−アセチルー４Ｓ−アミノ−３Ｓ−ヒドロキシ−５−シクロへキ シルペンタン酸メチル 助剤塩基としてトリエチルアミンをそして溶媒としてジオキサンを用いる実施例 Ｖからの化合物と炭酸ジーターシャリーーブチルとの反応により、標記化合物が 実施例Ｖと同様にして得られた。反応混合物を水およびＩＮ塩酸で希釈し、そし て塩化メチレンで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そし て濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロ ロメタン）により精製した。 分析データ： ＴＬＣシステムＩｖ：Ｒ［＝０．８８゜ＨＰＬＣシステムＩＩ：Ｒｆ＝７．０６ 分。 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４９７　（Ｍ＋Ｌｉ）。 実施例７ Ｎ−ターシャリーーブトキシカルボニル−２−Ｒ−アミノ−２−［２−（１，３ −ジチオラノ）１−アセチル−４８−アミノ−３Ｓ−ヒドロキシ−５−シクロへ キシルペンタン酸 ２．１ｇ　（４，２８，リモル）の実施例６の化合物から実施例１６と同様な塩 基性加水分解および標準的処理により、標記化合物が得られた。 収量：　１９５ｇ　（理論値の９５．６％）。 ＴＬＣシステムＩＶ：　Ｒｆ　＝０．５７゜（＋）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ４７７ 　（Ｍ＋Ｈ）　、ｍ／ｅ４２１．２−Ｒ−アミノ−２−［２−（１，３−ジチオ ラノ）］−］アセチルー４３−アミノー３Ｓ−ヒドロキシ５−シクロヘキシル− ペンタノイル−し−イソロイシン（２−ピコリル）アミド 実施例２からのＲ，Ｓ−混合物から出発して、実施例５と同様なりロマトグラフ ィーにより、標記化合物が得られた。Ｒ−（実施例８）が最初にそして次にＳ− 異性体が溶離した。 分析データ： ＴＬＣシステムＩＩＩ：Ｒｆ＝０．３８゜（＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ５８０ 　（Ｍ＋Ｈ）　、ｍ／ｅ６０２（Ｍ＋Ｎａ）。 実施例９ Ｎ−ターシャリーーブトキシカルボニルーし−（４−メトキシ）−フェニルアラ ニル−（２−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−［２−（１，３−ジチオラノ）月−アセチル −４Ｓ−アミノ−３Ｓ−ヒドロキシ−５−シクロヘキシル−ペンタノイル−し− イソロイシン（２−ピコリル）アミド０．６ｇ　（０，９５ミリモル）の実施例 ２からの化合物および３６４ｍｇ（１，２ミリモル）のＮ−ターシャリーーブト キシカルボニルーし−（４−メトキシ）−フェニルアラニン（ビッセンドルフ・ バイオケミカルズ）を２０ｍ１の塩化メチレンおよび１．２ｍ　ｌ　（６，６ミ リモル）のジイソプロピルアミンで処理した。溶液を撹拌しそして一２０℃に冷 却した（ドライアイス／アセトン）。８６０ｍ１　（１，３ミリモル）の無水ホ スホン酸の塩化メチレン中５０％強度溶液（ヘキストＡＧ）をこのんどにおいて 滴々添加しそしてバッチを一夜にわたり自然に室温にした。 ２０ｍ１の塩化メチレンを加え、そして混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と 共に３回、緩衝液ｐＨ７（メルク、製品番号９４３９）と共に３回、そして半飽 和塩化ナトリウム溶液と共に１回振った。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそ して濃縮し、そして残渣を高真空中で乾燥した。 粗収量・６０　ｍ　ｇ　。 ＴＬＣシステムＩ　Ｒｆ＝０．５９（異性体Ａ）Ｒｆ＝０．５８　（異性体Ｂ） 。 １１　Ｐ　Ｌ　ＣシステムＩＩ：Ｒｔ＝１１．７７分（異性体Ａ）Ｒｔ＝１０． ４９分（異性体Ｂ）。 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ８５７　（Ｍ＋Ｈ）　、ｍ／ｅ８７９（Ｍ＋Ｎ ａ）。 実施例１０および実施例１１ Ｎ−ターシャリーーブトキシ力ルボニルーＬ−（４−メトキシ）フェニルアラニ ル−（２−８−アミノ−２−［２−（１，３−ジチオラノ）］）−］アセチルー ４Ｓ−アミノー３Ｓ−ヒドロキシ５−シクロヘキシルペンタノイル−し−イソロ イシン（２−ピコリル）アミド（実施例１０）Ｎ−ターシャリーーブトキシカル ポニルーし−（４−メトキシ）フェニルアラニル−（２−Ｒ−アミノ−２−［２ −（１，３−ジチオラノ）］）−］アセチルー４Ｓ−アミノー３Ｓ−ヒドロキシ ５−シクロへキシルペンタノイルーし一イソロイシン（２−ピコリル）アミド（ 実施例１１）＊Ｓ＝実施例１０（異性体Ａ） ＊Ｒ＝実施例１１（異性体Ｂ） シリカゲル６０（メルク、製品番号９３８５）０．０４０−０．０６３ｍｍ（２ ３０４００メツシユ）上での段階的勾配の塩化メチレン／メタノール（１００１ ０，９９／１．９８／２．９７／３．９５１５．９／１）を用いる実施例９から の混合物（６００ｍｇ）のクロマトグラフィー分離により、標記化合物が分離さ れた。検出は２１４ｎｍにおいて行われ、そして薄層および高圧液体クロマトグ ラフィーにより分別検査がなされた。実施例１０（異性体Ａ、Ｓ−異性体）が最 初に、次に実施例１１（異性体Ｂ、Ｒ−異性体）が溶離した。 −緒にしそして回転蒸発器中で溶媒を除去した後に、下記のものが得られた： １５０ｍｇの実施例１０からの化合物（異性体Ａ＝Ｓ）、１０ｍｇの実施例１０ および実施例１１からの化合物（ＡおよびＢの混合された留分） １６０ｍｇの実施例１１からの化合物（異性体Ｂ＝Ｒ）。 実施例１０異性体Ａに関する分析データＴＬＣシステムＩ　：Ｒｆ＝０．５９゜ ＩＩＰ　Ｌ　ＣシステムＩＩ：Ｒｆ＝１．１．７７分。 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　８５７　（Ｍ＋Ｈ）、ｍ／ｅ＋８７９　（Ｍ ＋Ｎａ）。 実施例１１異性体Ｂに関する分析データＴＬＣシステムＩ　：Ｒｆ＝０．５６゜ ＨＰＬＣシステムＩＩ：Ｒｆ＝１０．４９分。 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ８５７　（Ｍ＋Ｈ）　、ｍ／ｅ８７９（Ｍ＋Ｎａ ）。 実施例１２ Ｌ−（４−メトキシ）フェニルアラニル−（２−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−【２−（ １，３−ジチオラノ）］）］アセチルー４Ｓ−アミノー３Ｓ−ヒドロキシ５−シ クロヘキシル−ペンタノイル−し−イソロイシン（２−ピコリ実施例１０および １１の化合物類の混合物からＢｏｃ保護基の除去により、標記化合物が実施例２ と同様にして得られた。 分析データ： ＴＣＬシステムＩＩＩ：Ｒｆ＝０．４２、Ｒｆ＝０．３８゜ 実施例１３ Ｌ−（４−メトキシ）フェニルアラニル−（２−Ｒ−アミノ−２−［２−（１， ３−ジチオラノ）月アセチルー４Ｓ−アミノー３Ｓ−ヒドロキシ−５−シクロへ キシル−ペンタノイル−Ｌ−イソロイシン（２−ピコリル）アミド 実施例１１の化合物からＢｏｃ保護基の除去により、標記化合物が実施例２と同 様にして得られた。 分析データ： （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ７５７　（Ｍ＋Ｈ）。 実施例１４および実施例１５ Ｎ−ターシャリーーブトキシカルポニルーし−（４−メトキシ）フェニルアラニ ル−（２−８−アミノ−２−［２−（１，３−ジチオラノ）］］１アセチルー４ Ｓ−アミノー３Ｓヒドロキシ−５−シクロへキシルペンタノエート（実施例１４ ） Ｎ−ターシャリー−ブトキシカルボニル−し−（４−メトキシ）フェニルアラニ ル−（２−Ｒ−アミノ−２−［２−（１，３−ジチオラノ）］）］アセチルー４ Ｓ−アミノー３Ｓ−ヒドロキシ５−シクロへキシルペンタノエート（実施例１５ ） Ｈ ＊Ｓ−実施例１４（異性体Ａ） ＊Ｓ＝実施例１５（異性体Ｂ） １．９ｇ（６，３ミリモル）のＮ−ターシャリーーブトキシ力ルボニル−Ｌ−（ ４−メトキシ）フェニルアラニン（ビッセンドルフ・バイオケミカルズ）および ２．４ｇ（５，７ミリモル）の実施例４からの化合物から出発して、標記化合物 類が実施例１０および実施例１１と同様にして得ＴＬＣシステムＩＩ：Ｒｆ＝０ ．５８゜ＨＰＬＣシステムＩＩ：Ｒｆ＝１２−３３分。 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ６６８　（Ｍ＋Ｈ）。 分析データ異性体Ｂ（実施例１５） ＴＬＣシステムＩＩ：Ｒｆ＝０．５６゜１１　Ｐ　Ｌ　ＣシステムＩＩ：Ｒｆ＝ １１．２５分。 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ６６８　（Ｍ＋Ｈ）。 実施例１６ Ｎ−ターシャリー−ブトキシカルボニル−Ｌ−（４−メトキシ）フェニルアラニ ル−＋２−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−［２−（１，３−ジチオラノ）］）］アセチル ー４Ｓ−アミノー３Ｓ−ヒドロキシ５−シクロへキシルペンタン酸（実施例１６ ） ７６０ｍｇ　（１，１８ミリモル）の実施例１４および実施例１５がらの化合物 類の混合物を５ｍｌのジオキサン／水１／１中に懸濁させ、２８３μ＋　（１， ５当量）の５Ｎ　ＮａＯＨで処理し、そして室温で一夜撹拌した。バッチをＩＮ ＨＣ＋を用いてｐＨ３に調節し、そしてジオキサンを回転蒸発器中で蒸発させた 。沈澱を吸引濾別し、水で洗浄し、そして乾燥器中でＫＯＨ上で乾燥した。 収量：　５６０ｍｇ　（理論値の８４％）。 ＴＬＣシステムＩ：Ｒｆ＝０．１８゜ ＴＬＣシステムＩＩ：Ｒｆ＝０．０５゜ＴＬＣシステムＩＩＩ：Ｒｆ＝０．８２ ゜（＋）ＦＡＢ−ＭＳ　＋ｍ／ｅ６６０　（Ｍ＋Ｌｉ）。 実施例１７および実施例１８ Ｎ−ターシャリー−ブトキシカルボニル−し−（４−メトキシ）フェニルアラニ ル−（２−８−アミノ−２−［２−（１，３−ジチオラノ）］）−］アセチルー ４Ｓ−アミノー３Ｓ−ヒドロキシ５−シクロへキシルペンタノイル−Ｎ−（２− モルホリノエチル）アミド（実施例１７）Ｎ−ターシャリー−ブトキシカルボニ ル−し−（４−メトキシ）フェニルアラニル−（２−Ｒ−アミノ−２−［２−（ １，３−ジチオラノ）］）−］アセチルー４８−アミノー３Ｓ−ヒドロキシ５− シクロへキシルペンタノイル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アミド（実施例１ ８）＊Ｓ＝実施例１７（異性体Ａ） ＊Ｓ＝実施例１８（異性体Ｂ） 実施例１６からの化合物およびアミン成分としてのアミノエチルモルホリンとの ＰＰＡ結合により、標記化合物類が実施例■と同様にして得られた。粗製生成物 がカラムクロマトグラフィーにより分離され、実施例１７および１８の混合留分 が生じ（実施例１０および実施例１１と同様にして）、異性体Ａ（実施例１７） が最初に、次に異性体Ｂ（実施例１８）が溶離した。 分析データ異性体Ａ（実施例１７） ＴＬＣシステムＩ：Ｒｆ＝Ｑ、４７゜ ＨＰ　Ｌ　ＣシステムＩＩ：Ｒｆ＝１０．３６分。 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　７６６　（Ｍ＋Ｈ）。 分析データ異性体Ｂ（実施例１８） ＴＬＣシステムＩ：Ｒｆ＝０．４４゜ ＨＰＬＣシステムＩＩ：Ｒｆ＝９．９６分。 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ６６８　（Ｍ十Ｈ）。 Ｎ−ターシャリーーブトキシ力ルボニル−２−４？−アミノ−２−［２−（１， ３−ジチオラノ）月−アセチル−４Ｓ−アミノ−３Ｓ−ヒドロキシ−５−シクロ へキシルペンタノイル−（２Ｓ−メチル）ブチルアミド４８３１ｚｌ（３当量、 ４１ミリモル）の２−３−メチル−ブチルアミン、１゜２ｍｌ　（５当量、６． ８ミリモル）のジ−イソプロピルエチル−アミンおよび一１０℃に冷却した後に １．２ｍｌ　（１，３当量）の無水プロパンホスホン酸の塩化メチレン中５０％ 強度溶液（ヘキストＡＧ。 アルドリッヒ）を撹拌しながら６５０ｍｇの実施例７からの化合物の３０ｍ１の ジクロロメタン中溶液に添加した。バッチを一夜にわたり自然に室温にし、そし て２０ｍ１のジクロロメタンを加え、そして各場合とも飽和炭酸水素ナトリウム 溶液、５％硫酸水素カリウムおよび飽和塩化水素溶液と共に振ることにより３回 抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして濃縮し、モして残渣をシリ カゲル上でのカラムクロマトグラフィー（実施例１０および実施例１１と同様） により精製した。 収量：　４６０ｍｇ　（理論値の６２％）。 ＴＬＣシステムＩ：Ｒｆ＝０．５２゜ ＨＰ　Ｌ　ＣシステムＩＩ：Ｒｆ＝１３．３８分。 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ５４６　（Ｍ＋Ｈ）。 ２−Ｒ−アミノ−２−［２−（１，３−ジチオラノ）］−］アセチルー４Ｓ−ア ミノー３Ｓ−ヒドロキシ５−シクロへキシルペンタノイル−（２Ｓ−メチｌリブ デルアミド塩酸塩 ４．２０ｍｇ　（０，７７ミリモル）の実施例１９からの化合物からＢｏｃ保護 基の除去により、標記化合物が実施例２と同様にして得られた。 収量：３５０ｍｇ（理論値の９４％）。 ＴＬＣシステムＩＩＩ：Ｒｆ＝０．４１゜（＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ４４６ 　（Ｍ＋Ｈ）。 実施例２１ Ｎ−（３−フェニル）プロピオニル−、（２−Ｒ−アミノ−２−［２−（１゜３ −ジチオラノ）］］１−アセチルー４Ｓ−アミノー３Ｓヒドロキシ−５−シクロ へキシルペンタノイル−（２Ｓ−メチル）ブチルアミド１００ｍｇ　（２０７μ モル）の実施例２０からの化合物を１０ｍ１のジクロロメタン中に溶解させ、そ して次に撹拌しながら３０３μｍ（１゜７４ミリモル）のジイソプロピルエチル アミンで処理しそして最後に２７．４μ＋　（２４９μモル）の塩化３−フェニ ルプロピオニルで処理した。バッチを室温で一夜撹拌し、そしてエーテルを加え 、そして固体を吸引濾別した。残渣を実施例１０および１１と同様にしてクロマ トグラフィーにかけた。 収量：６３ｍｇ（理論値の５３％）。 Ｔ　Ｌ　ＣシステムＩＩＩ：Ｒｆ＝０．６９゜ＨＰＬＣシステムＩＩ：Ｒｆ＝１ １．１９分。 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ５７８　（Ｍ十Ｈ）。 実施例２２−４３ 表１に示されている化合物類が、対応する酸類と実施例８からの化合物との無水 プロパンホスホン酸結合により（実施例１と同様にして）得られた。全ての化合 物類は標準的処理後に（実施例１０および１１と同様）クロマトグラフィーによ り精製された。出発酸類および酸誘導体類は商業的に入手できるかまたは既知の 方法により製造された。 実施例４４−４６ 表２に示されている化合物類が、既知の方法に従い、ジイソプロピルエチルアミ ンを助剤として使用するジクロロメタン中での実施例８からの化合物と商業的に 入手できるイソシアネート類またはイソチオシアネート類（アルドリソヒ）との 反応、標準的な処理およびクロマトグラフィー（実施例１０および１１と同様） により得られた。 実施例４７−６９ 表３に示されている化合物類が、対応する酸類Ｘ−ＯＨと実施例８からの化合物 との無水プロパンホスホン酸結合により（実施例９と同様にして）得られた。全 ての化合物類は標準的処理後に（実施例１０および１１と同様）クロマトグラフ ィーにより精製された。出発酸類Ｘ−ＯＨは既知であるかまたは対応するエステ ル類Ｘ−０Ｒ（Ｒ−Ｍｅ、Ｅｔ。 Ｂｚ　Ｉ）から既知方法に従う塩基性加水分解により製造される（製造実施例参 照）。 実施例４７および４８の酸類Ｘ　−ＯＨハ特ｉ：ＥＰ−０３９９５５６Ａに従い 製造された。実施例４９−５９の酸類Ｘ　−ＯＨのエステル類は、既知の方法に 従うイソシアネムトと適当なアミン類および／またはアルコール類との反応によ り、製造された。実施例６０の酸はハラダ（Ｈａｒａｄａ）他、ザ・ジャーナル ・オブ・ザ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、）、１ ９９０．５５．１６７９−８２と同様にして製造された。 実施例６１−６３の酸類Ｘ−ＯＨは対応するα−ブロモエステル類からまたはＭ カナモト（Ｋａｎａｍｏｔｏ）他、ケミストリー−エクスプレス（Ｃｈｅａｔｓ ｔｒｙ　Ｅｘｐｒｅｓｓ）、２巻、Ｎｏ、１．１７−２０頁（１９８７）と同様 にして得られる。実施例６４−６７の酸類は対応ずアセトアミドマロン酸エステ ル付加物から部分的加水分解、生成物と各アミン類との反応および既知の方法に 従うアミド類の再加水分解により得られる。実施例６９の酸類はＥＰ　４１２３ ５０　Ａと同様にして製造される。 実施例７０−７３ 表４に示されている化合物類が、対応する酸類と実施例１２からの化合物との無 水プロパンホスホン酸結合により（実施例９と同様にして）得られた。全ての化 合物類は標準的処理後に（実施例１０および１１と同様）クロマトグラフィーに より精製された。出発酸類または酸誘導体類は商業的に入手できるかまたは既知 方法により製造される。 実施例７４−７６ 表５に示されている化合物類が、対応する酸類と実施例１３からの化合物との無 水プロパンホスホン酸結合により（実施例９と同様にして）得られた。全ての化 合物類は標準的処理後にクロマトグラフィーにより精製された。 出発酸類または酸誘導体類は商業的に入手できるかまたは既知方法により製造さ れる。 実施例７５からの化合物は実施例７４の化合物から塩基性加水分解により（実施 例１６と同様にして）得られた。 実施例７７−８８ 表６に示されている化合物類が、対応する酸類と実施例８からの化合物との無水 プロパンホスホン酸結合により（実施例９と同様にして）得られた。全ての化合 物類は標準的処理後にクロマトグラフィーにより精製された。 出発酸類または酸誘導体類は商業的に入手できるかまたは既知方法により製造さ れる。 実施例８０からの化合物は実施例７８からＢｏｃ保護基の除去により（実施例２ と同様にして）得られた。 実施例８１からの化合物は実施例８０からフェニル酢酸／無水プロパンホスホン 酸との反応により（実施例９と同様にして）得られた。 実施例８６からの化合物は実施例８２から実施例８０と同様にして得られた。 実施例８８からの化合物はジクロロメタン中での実施例８と塩化ｐ−トリル−ス ルホニル／トリエチルアミンとの反応により得られた。 実施例８９−９３ 表７に示されている化合物類が、対応する酸類との無水プロパンホスホン酸結合 により、標準的処理およびその後のクロマトグラフィー後に（実施例１７および １８と同様にして）得られた。 実施例９４ 表８に示されている例が実施例９と同様にして、実施例５からの化合物と塩化フ ェニルプロピオニルとの無水プロパンホスホン酸結合により（実施例２１と同様 にして）、標準的処理およびその後のクロマトグラフィー後に得られた。 国際調査報告 国際調査報告 マ′：；：：ＺＺ　：＊ＳＩ、：ｈ；、：；：、二ｍ；；：ｒ　；；＋；：：＝ ；；：′二ｓ二；、：　ニア　：、、？Ｈ，７：ａ；二％ｅG、７ｔ　ｅｌ＋ｍ 　ＩＮ　１１１１１°ｍｍ１−ｍｌ−１３ｉ７＋＝ｘ７４ｊ、、、。 ｒｈ＋＋　ｌ　ｕｎｅａａｎ　ｐ＠＋＊ｍ　ａ＋ｌ１ｅｅ　ｉｌ　ｌ＋＋　Ｍｅ 　ｗ’ｈＶ　１ｌｓｌｌｓ　１ａ１ｈｅ＋ｗｍｌｃ＋＋＋ｓ秩磨@＋ｍ１ｅｈ　 ｅｆｆ　８４１ｍ　Ｉｅｒ　＋ｍ　５ｗ−５ｅｌ　１ｍｍ１１Ｍ、フロントペー ジの続き （７２）発明者　シュタラシュ、　ヨハネスーペータードイツ連邦共和国デー５ ６００ブツペルタールトシュネーピットヘンベーク３７

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは同一もしくは異なっており、そして単結合を表すか、また は 場合によりアミノ保護基により置換されていてもよい天然または非天然アミノ酸 を表し、 Ｒ１は水素を表すか、または 典型的なアミノ保護基を表すか、 場合により炭素数が６−１０のアリールにより置換されていてもよいそれぞれの 炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアシルを表すか、 式 Ｒ３−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ，Ｒ３′−（ＣＨ＝ＣＨ）ａ′−ＣＯ，Ｒ４（Ｏ）ｂ −（ＣＨ２）ｃ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｄ−（ＣＲ５Ｈ）ｅ−（ＣＨ２）ｆ−ＣＯ，▲ 数式、化学式、表等があります▼，Ｈ２Ｎ−（ＣＲ７Ｒ８）ｇ−ＣＯ−，▲数式 、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化 学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼， Ｒ１２Ｒ１１Ｎ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＯ，▲数式、化学式、表等があります▼ ，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼また は▲数式、化学式、表等があります▼の基を表し、ここで ａ、ａ′、ｂ、ｄ、ｅ、ｈおよびｉは同一もしくは異なっておりそして数０、１ 、２、３、４、５、６、７または８を示し、ｇは数１、２、３、４または５を示 し、そしてｃおよびｆは同一もしくは異なっておりそして数０、１または２を示 し、 Ｒ３およびＲ３′は同一もしくは異なっており、そして場合によりハロゲン、ニ トロ、ヒドロキシルまたはそれぞれの炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状の アルキルもしくはアルコキシにより置換されていてもよい炭素数が６−１０のア リールを示すか、それぞれが場合により炭素数が６−１０のアリールにより置換 されていてもよいそれぞれの炭素数が１０までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ ル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルを示すか、５−〜７−員の飽和もし くは不飽和のＮ、ＯおよびＳからなる系からの３個までのヘテロ原子を有する複 素環、またはそれのＮ−オキシド類を示し、 Ｒ４およびＲ１０は同一もしくは異なっておりそして水素、炭素数が８までの直 鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、或いは場合によりハロゲンもしくはニトロによ りまたはそれぞれの炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくは アルコキシにより置換されていてもよい炭素数が６−１０のアリールを示し、Ｒ ５は炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ６はハロゲン またはそれぞれの炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア ルコキシを示し、ｍは＞ＮＨ基、酸素原子、硫黄原子またはＳＯ２基を示し、Ｒ ７およびＲ８は同一もしくは異なっており、そして水素または炭素数が８までの 直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ９は場合によりハロゲンによりまた はそれぞれの炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコ キシにより置換されていてもよい炭素数が６−１０のアリールを示すか、５−〜 ７−員の飽和もしくは不飽和のＮ、ＯおよびＳからなる系からの３個までのヘテ ロ原子を有する複素環、またはそれのＮ−オキシド類を示すか、 場合によりヒドロキシルによりまたは炭素数が８までのアシルによりまたは場合 により窒素上でアミノ保護基により置換されていてもよいピロリジニルにより２ 回まで置換されていてもよいそれぞれの炭素数が１０までの直鎖もしくは分枝鎖 状のアルキルもしくはアルコキシを示すか、 式Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）１またはＲ１７−ＣＯの基（ここで１は数０、１または２を 示し、 Ｒ１６は場合により炭素数が６−１０のアリールにより置換されていてもよい炭 素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、または 場合によりベンジルにより置換されていてもよい５−〜７−員の飽和もしくは不 飽和のＮ、ＯおよびＳからなる系からの３個までのヘテロ原子を有する複素環、 またはそれのＮオキシド類を示し、 Ｒ１７は場合により炭素数が６−１Ｏのアリールにより置換されていてもよい炭 素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、 場合により炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまたはベンジルに より置換されていてもよい５−〜７−員の飽和もしくは不飽和のＮ、ＯおよびＳ からなる系からの３個までのヘテロ原子を有する複素環を示す） を示すか、 式−ＮＲ１８Ｒ１９（ここで Ｒ１８およびＲ１９は同一もしくは異なっており、そして水素または場合により ヒドロキシル、フェニル、５−〜７−員の飽和もしくは不飽和のＮ、ＯおよびＳ からなる系からの３個までのヘテロ原子を有する複素環、炭素数が６までのアル コキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−ジアルキルアミノ、第四級アンモニウム塩類または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基によりポリ置換されていてもよい炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状の アルキルを示すか、或いはＲ１８またはＲ１９は炭素数が３−８のシクロアルキ ルを示すか、或いは Ｒ１８またはＲ１９は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を示すか、或いは Ｒ１８およびＲ１９が、窒素原子と一緒になって、５−〜７−員の飽和もしくは 不飽和のＮ、ＯおよびＳからなる系からの３個までのヘテロ原子を有する複素環 を示す） の基を示し、 Ｒ１１およびＲ１２は同一もしくは異なっており、そして水素、炭素数が６まで の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアミノ保護基を示し、 Ｒ１３は炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはヒドロキ シルを示すか、または ５−〜７−員の飽和もしくは不飽和のＮ、ＯおよびＳからなる系からの３個まで のヘテロ原子を有する複素環を示すか、または場合により一部がハロゲンもしく はニトロにより置換されていてもよい場合により炭素数が６−１０のアリールに より置換されていてもよい炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを 示すか、または 式−ＮＲ１８′Ｒ１９′の基を示し、ここでＲ１８′およびＲ１９′は上記のＲ １８およびＲ１９の意味を有しており、そしてこれと同一もしくは異なっており 、Ｒ１４は水素または基−ＮＲ２０Ｒ２１を示し、ここでＲ２０およびＲ２１は 同一もしくは異なっており、そして水素、アミノ保護基または炭素数が８までの アシルを示し、Ｒ１５は場合によりハロゲン、ニトロまたはそれぞれの炭素数が ６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されて いてもよい炭素数が６−１０のアリールを示すか、或いは場合によりヒドロキシ ルによりもしくは第四級アンモニウム塩類により置換されていてもよい炭素数が ６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、 ＬおよびＬ′は同一もしくは異なっており、そして酸素または硫黄原子を示し、 Ｗは式Ｒ１６′−ＳＯ２−、Ｒ２２Ｒ２３−Ｎ−ＳＯ２−またはＲ２４−Ｒ２５ Ｎ−ＣＯ−の基を示し、ここでＲ１６′は上記のＲ１６の意味を有しておりそし てこれと同一もしくは異なっており、そして Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は上記のＲ１８およびＲ１９の意味を有し ておりそしてこれと同一もしくは異なっており、Ｒ２は水素、炭素数が８までの 直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまたはベンジルを表すか、または ＡおよびＢが同時に単結合を示す場合には、Ｒ１およびＲ２は、窒素原子と一緒 になって、下記の環類：▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎ＝１もしくは２である） または ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ を形成し、ここで 各場合ともここに示されている定義が適用され、ｎは数１または２を表し、 Ｙは水素、炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数が３−８ のシクロアルキルを表すか、或いはアミノ保護基を表すか、或いは 式−ＮＨＲ１６、ＮＲ２７Ｒ２８、Ｓ（Ｏ）ｋ（ＮＨ）ｒＲ２９または−ＯＲ３ ０の基を表し、ここで Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は同一もしくは異なっており、そして水素、炭素数 が３−８のシクロアルキル、またはそれぞれが場合によりヒドロキシル、保護さ れたヒドロキシルそれぞれの炭素数が６までのアルコキシもしくはアルコキシカ ルボニル、カルボキシル、スルホ、フェニルによりまたは５−〜７−員の飽和も しくは不飽和のＮ、ＯおよびＳからなる系からの３個までのヘテロ原子を有する 複素環によりまたはＣ１−Ｃ８−ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−ジヒドロキシ ジアルキルアミノによりまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼，−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−ＮＨ２もし くは ▲数式、化学式、表等があります▼ の基により置換されていてもよいそれぞれの炭素数が１０までの直鎖もしくは分 枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシを示すか、或いは Ｒ２７およびＲ２８が、窒素原子と一緒になって、場合によりベンジルにより置 換されていてもよい５−〜７−員の飽和もしくは不飽和のＮ、ＯおよびＳからな る系からの３個までのヘテロ原子を有する複素環を形成し、 ｋは数０、１または２を示し、 ｒは数０または１を示し、 Ｒ２９水素、炭素数が１０までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、ベンジル、 または場合によりメチルにより置換されていてもよい炭素数が６−１０のアリー ルを示すか、或いはｒが数０を示す場合には、 Ｒ３０はＮを介して結合されている５−〜７−員のＮ、ＯおよびＳからなる系か らの３個までのヘテロ原子を有する飽和複素環を示すか、または Ｒ３０は水素または場合により一部が炭素数が８までのアルコキシカルボニル、 ハロゲンまたはそれぞれの炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルも しくはアルコキシにより置換されていてもよい炭素数が２０までの直鎖もしくは 分枝鎖状のアルキルを示すか、或いは 式▲数式、化学式、表等があります▼の基を示し、ここでＲ３１およびＲ３２は 同一もしくは異なっており、そして水素、フェニルまたは場合によりフェニルに より置換されていてもよい炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを 示す］のペプチド類およびそれらの生理学的に許容可能な塩類。
2. ２．Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが同一もしくは異なっており、そして単結合を表すか、 または プロリン（Ｐｒｏ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、フェニル アラニン（Ｐｈｅ）、グリシン（Ｇｌｙ）、バリン（Ｖａｌ）、ヒスチジン（Ｈ ｉｓ）、アラニン（Ａｌａ）、リシン（Ｌｙｓ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、 チロシン（Ｔｙｐ）、ｐ−Ｆ−フェニルアラニン、ｐ−Ｃｌ−フェニルアラニン 、ｐ−ニトロフェニルアラニン、１−もしくは２−ナフチルアラニン（１−Ｎａ ｌ、２−Ｎａｌ）、４−メトキシフェニルアラニン、（３−チオナフテニル）グ リシン、ホモフェニルアラニンまたはＯ−ベンジル−セリンを表し、 Ｒ１が水素またはターシャリー−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカル ボニル（Ｅｔｏｃ）、メトキシカルボニル（Ｍｅｔｏｃ）、ベンジルオキシカル ボニル（Ｚ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、イソプロポキシカルボ ニル、イソペントキシカルボニル（＝３，３−ジメチルプロポキシカルボニル） 、Ｎ−フルオレニルオキシカルボニル（Ｆ−Ｍｏｃ）、フェノキシアセチル、ア セチル、ホルミル、ピバロイル、イソバレロイル、フェニルアセチル、フェニル プロピオニル、シンナモイル、３，３−ジメチルプロピオエル、トルイルスルホ ニル、フェニルスルホニルまたはターシャリー−ブチルスルホニルを表すか、場 合によりフェニルまたはナフチルにより置換されていてもよいそれぞれの炭素数 が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアシルを表すか、 式 Ｒ３−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ，Ｒ３′−（ＣＨ＝ＣＨ）ａ−ＣＯ，Ｒ４（Ｏ）ｂ− （ＣＨ２）ｃ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｄ−（ＣＲ５Ｈ）ｅ−（ＣＨ２）ｆ−ＣＯ，▲数 式、化学式、表等があります▼Ｈ２Ｎ−（ＣＲ７Ｒ８）９−ＣＯ，▲数式、化学 式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、 表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ１２Ｒ１１Ｎ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＯ，▲数式、化学式、表等があります▼ ，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼また は▲数式、化学式、表等があります▼の基を表し、ここで ａ、ａ′、ｂ、ｄ、ｅ、ｈおよびｉが同一もしくは異なっており、そして数０、 １、２、３、４、５、６または７を示し、ｇが数１、２、３、４または５を示し 、そしてｆが同一もしくは異なっており、そして数０、１または２を示し、Ｒ３ およびＲ３′が同−もしくは異なっており、そして場合により弗素、塩素、臭素 、ニトロもしくはヒドロキシルによりもしくはそれぞれの炭素数が６までの直鎖 もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されていてもよいフ ェニルまたはナフチルを示すか、それぞれが場合によりフェニルまたはナフチル により置換されていてもよいそれぞれの炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状 のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルを示すか、モルホリノ、モ ルホリノ−Ｎ−オキシド、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピロリジニルま たはピペリジニルを示し、Ｒ４およびＲ１０が同一もしくは異なっており、そし て水素、炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、場合により弗素、 塩素、臭素、ニトロにより、またはそれぞれの炭素数が６までの直鎖もしくは分 枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されていてもよいフェニルまた はナフチルを示し、 Ｒ５がそれぞれの炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、 Ｒ６が弗素、塩素またはそれぞれの炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のア ルキルもしくはアルコキシを示し、ｍが＞ＮＨ基、酸素原子、硫黄原子またはＳ Ｏｚ基を示し、Ｒ７およびＲ８が同一もしくは異なっており、そして水素または 炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ９が場合により弗 素、塩素によりまたはそれぞれの炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアル キルもしくはアルコキシにより置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを 示すか、モルホリノ、モルホリノ−Ｎ−オキシド、ピペリジニル、ピロリジニル 、ピリジルまたはピリジル−Ｎ−オキシドを示すか、ヒドロキシルまたは場合に よりヒドロキシルによりまたは炭素数が６までのアシルによりまたはピロリジニ ル−（Ｎ−Ｂｏｃ）により２回まで置換されていてもよいそれぞれの炭素数が８ までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシを示すか、式Ｒ１６ −Ｓ（Ｏ）１−またはＲ１７−ＣＯの基（ここで１が数０、１または２を示し、 Ｒ１６が場合によりフェニルまたはナフチルにより置換されていてもよい炭素数 が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、それぞれが場合によりベ ンジルにより置換されていてもよいモルホリノ、モルホリノ−Ｎ−オキシド、ピ リジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピロリジニルまたはピペリジニルを示し、Ｒ １７が場合によりフェニルまたはナフチルにより置換されていてもよい炭素数が ６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、それぞれが場合により炭素 数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまたはベンジルにより置換されて いてもよいモルホリノ、モルホリノ−Ｎ−オキシド、ピリジル、ピリジル−Ｎ− オキシド、ピロリジニルまたはピペリジニルを示す）を示すか、或いは式ＮＲ１ ８Ｒ１９の基（ここで Ｒ１８およびＲ１９が同一もしくは異なっておりそして水素または場合によりヒ ドロキシル、フェニル、ピリジル、モルホリノ、ピペリジニル、炭素数が４まで のアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−ジアルキルアミノにより置換されていてもよい 炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、または式 （ＣＨ３）３Ｎ■ＣＬ■もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を示すか、或いは Ｒ１８またはＲ９がシクロプロピルを示すか、或いはＲ１８およびＲ１９が、窒 素原子と一緒になって、モルホリノまたはピペリジニル環を形成する） の基を示し、 Ｒ１１およびＲ１２が同一もしくは異なっており、そして水素または炭素数が４ までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまたは上記のアミノ保護基の１種を示し 、 Ｒ１３が炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはヒドロキシ ルを示すか、 モルホリノ、ピリジル、ピペリジニルまたはピロリジニルを示すか、場合により 一部が弗素、塩素もしくはニトロにより置換されていてもよいフェニルもしくは ナフチルにより場合により置換されていてもよい炭素数が６までの直鎖もしくは 分枝鎖状のアルキルを示すか、式−ＮＲ１８′Ｒ１９′の基を示し、ここでＲ１ ８′およびＲ１９′が上記のＲ１８およびＲ１７の意味を有しておりそしてこれ と同一もしくは異なっており、 Ｒ１４が水素または基−ＮＲ２０Ｒ２１を示し、ここでＲ２０およびＲ２１は同 一もしくは異なっておりそして水素、上記のアミノ保護基の１種または炭素数が ６までのアシルを示し、Ｒ１５が場合により弗素、塩素、ニトロによりまたはそ れぞれの炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシ により置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを示すか、或いは場合によ りヒドロキシルによりまたは式（ＣＨ３）３Ｎ■Ｃｌ■の基により置換されてい てもよい炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、 ＬおよびＬ′が同一もしくは異なっており、そして酸素または硫黄原子を示し、 Ｗが式Ｒ１６′−ＳＯ２、Ｒ２２Ｒ２３Ｎ−ＳＯ２またはＲ２４Ｒ２５Ｎ−ＣＯ の基を示し、ここで Ｒ１６′が上記のＲ１６の意味を有しておりそしてこれと同一もしくは異なって おり、そして Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５が上記のＲ１８およびＲ１９の意味を有し ておりそしてこれらと同一もしくは異なっており、Ｒ２が水素、炭素数が６まで の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまたはベンジルを示すか、或いは ＡおよびＢが同時に単結合を示す場合には、Ｒ１およびＲ２が、窒素原子と一緒 になって、文献から知られている上記の環の１種を形成し、 ｎが数１または２を表し、 Ｙが水素、炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまたはシクロプロ ピルを表すか、 上記のアミノ保護基の１種を表すか、或いは式−ＮＨＲ２６、−ＮＲ２７Ｒ２８ または−ＯＲ３０の基を表し、ここでＲ２６、Ｒ２７およびＲ２８が同一もしく は異なっており、そして水素、シクロプロピル、またはそれぞれが場合によりヒ ドロキシル、ピリジルもしくはモルホリノにより置換されていてもよいそれぞれ の炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシを示し 、Ｒ３０が水素または炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示す 、 請求の範囲第１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物類およびそれらの生理学的に許 容可能な塩類。
3. ３．Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが同一もしくは異なっており、そして単結合を表すか、 または プロリン（Ｐｒｏ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、フェニル アラニン（Ｐｈｅ）、バリン（Ｖａｌ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、アラニン（Ａ ｌａ）、リシン（Ｌｙｓ）、チロシン（Ｔｙｐ）、ｐ−フルオロフェニルアラニ ン、ｐ−Ｃｌ−フェニルアラニン、ｐ−ニトロ−フェニルアラニン、２−ナフチ ルアラニン（２−Ｎａｌ）、４−メトキシフェニルアラニン、（３−チオナフテ ニル）グリシン、ホモフェニルアラニンまたはＯ−ベンジル−セリンを表し、 Ｒ１が水素を表すか、または ターシャリー−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル（Ｅｔｏｃ ）、メトキシカルボニル（Ｍｅｔｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、イ ソプロポキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、フェノキシ アセチル、アセチル、ピバロイル、イソバレロイル、フェニルプロピオニル、ト シル、ターシャリー−ブチルスルホニルまたは３，３−ジメチルプロピオニルを 表すか、場合によりフェニルまたはナフチルにより置換されていてもよいそれぞ れの炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアシルを表すか、 式 Ｒ３−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ，Ｒ３′−（ＣＨ＝ＣＨ）ａ′−ＣＯ，Ｒ４（Ｏ）ｂ −（ＣＨ２）ｃ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｄ−（ＣＲ５Ｈ）ｅ−（ＣＨ２）ｆ−ＣＯ，▲ 数式、化学式、表等があります▼，Ｈ２Ｎ−（ＣＲ７Ｒ８）９−ＣＯ−，▲数式 、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化 学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼， Ｒ１２Ｒ１１Ｎ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＯ−，▲数式、化学式、表等があります ▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼ま たは▲数式、化学式、表等があります▼の基を表し、ここで ａ、ａ′、ｂ、ｄ、ｅ、ｈおよびｉが同一もしくは異なっておりそして数０、１ 、２、３、４、５または６を示し、ｇが数１、２、３または４を示し、 ｃおよびｆが同一もしくは異なっておりそして数０、１または２を示し、Ｒ３お よびＲ３′が同一もしくは異なっており、そしてそれぞれが場合により弗素、塩 素、メチル、ニトロもしくはメトキシにより置換されていてもよいフェニルまた はナフチルを示すか、それぞれが場合により弗素、塩素、メチル、ニトロもしく はメトキシにより置換されていてもよいそれぞれの炭素数が６までの直鎖もしく は分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルを示すか、モル ホリノ、ピリジルまたはピペリジニルを示し、Ｒ４およびＲ１０が同一もしくは 異なっており、そして水素、炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル 、場合により弗素、塩素、ニトロ、メチルもしくはメトキシにより置換されてい てもよいフェニルもしくはナフチルを示し、 Ｒ５が炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ６が弗素、 塩素、またはそれぞれの炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもし くはアルコキシを示し、ｍが＞ＮＨ基または酸素原子を示し、 Ｒ７およびＲ８が同一もしくは異なっており、そして水素または炭素数が４まで の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ９が場合により弗素、塩素、メチ ルもしくはメトキシにより置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを示す か、モルホリノ、ピリジルまたはピペリジニルを示すか、ヒドロキシルまたは場 合によりヒドロキシルによりもしくは式▲数式、化学式、表等があります▼ の基により２回まで置換されていてもよいそれぞれの炭素数が６までの直鎖もし くは分枝鎖状のアルキルを示すか、式Ｒ１６−ＳＯ２−またはＲ１７−ＣＯの基 （ここでＲ１６が場合によりフェニルもしくはナフチルにより置換されていても よい炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、場合によりベ ンジルにより置換されていてもよいモルホリノ、ピペリジニルまたはピリジルを 示し、 Ｒ１７が場合によりフェニルもしくはナフチルにより置換されていてもよい炭素 数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示す）を示すか、 場合によりメチルまたはベンジルにより置換されていてもよいモルホリノ、ピリ ジルまたはピペリジニルを示すか、式−ＮＲ１８Ｒ１９の基（ここで Ｒ１８およびＲ１９が同一もしくは異なっておりそして水素または場合によりフ ェニル、ヒドロキシル、ピリジル、モルホリノ、ピペリジニル、メトキシ、エト キシ、ジメチルアミノもしくは式（ＣＨ３）３Ｎ■Ｃｌ■もしくは▲数式、化学 式、表等があります▼の基により置換されていてもよい炭素数が４までの直鎖も しくは分枝鎖状のアルキルを示すか、或いは Ｒ１８およびＲ１９が、窒素原子と一緒になって、モルホリノまたはピペリジニ ル環を形成し、 Ｒ１３が炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはヒドロキシ ルを示すか、 モルホリノ、ピリジルまたはピペリジニルを示すか、場合によりそれの一部が弗 素、塩素もしくはニトロにより置換されていてもよいフェニルもしくはナフチル により場合により置換されていてもよい炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状 のアルキルを示すか、式−ＮＲ１８′ＮＲ１９′の基を示し、ここでＲ１８′お よびＲ１９′は上記のＲ１８およびＲ１９の意味を有しておりそしてこれと同一 もしくは異なっており、 Ｒ１４は水素または基−ＮＲ２０Ｎ２１を示し、ここでＲ２０およびＲ２１は同 一もしくは異なっており、そして水素、上記のアミノ保護基の１種または炭素数 が４までのアシルを示し、Ｒ１５が場合により弗素、塩素、ニトロ、メチルまた はメトキシにより置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを示すか、場合 によりヒドロキシルによりまたは式（ＣＨ３）３Ｎ■Ｃｌ■の基により置換され ていてもよい炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、 ＬおよびＬ′が同一もしくは異なっており、そして酸素または硫黄原子を示し、 Ｗが式Ｒ１６′−ＳＯ２−、Ｒ２２Ｒ２３Ｎ−ＳＯ２−またはＲ２４Ｒ２５Ｎ− ＣＯ−の基を示し、ここで Ｒ１６′が上記のＲ１６の意味を有しており、そしてこれと同一もしくは異なっ ており、そして Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２５は上記のＲ１８およびＲ１９の意味を有して、そし てこれと同一もしくは異なっており、 ｎが数１または２を表し、 Ｙが水素、炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、上記の アミノ保護基の１種を表すか、或いは式−ＮＨＲ２６、−ＮＲ２７Ｒ２８または −ＯＲ３０の基を表し、ここでＲ２６、Ｒ２７およびＲ２８が同一もしくは異な っており、そして水素、シクロプロピル、またはそれぞれが場合によりヒドロキ シル、ピリジルもしくはモルホリノにより置換されていてもよいそれぞれの炭素 数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシを示し、Ｒ３ ０が水素または炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示す、 請求の範囲第１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物類およびそれらの生理学的に許 容可能な塩類。
4. ４．一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは同一もしくは異なっており、そして単結合を表すか、また は 場合によりアミノ保護基により置換されていてもよい天然または非天然アミノ酸 を表し、 Ｒ１は水素を表すか、または 典型的なアミノ保護基を表すか、 場合により炭素数が６−１０のアリールにより置換されていてもよいそれぞれの 炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアシルを表すか、 式 Ｒ３−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ，Ｒ３′−（ＣＨ＝ＣＨ）ａ′−ＣＯ，Ｒ４（Ｏ）ｂ −（ＣＨ２）ｃ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｄ−（ＣＲ５Ｈ）ｅ−（ＣＨ２）ｆ−ＣＯ，▲ 数式、化学式、表等があります▼Ｈ２Ｎ−（ＣＲ７Ｒ８）ｇ−ＣＯ−，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学 式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼， Ｒ１２Ｒ１１Ｎ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＯ，▲数式、化学式、表等があります▼ ，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼また は▲数式、化学式、表等があります▼の基を表し、ここで ａ、ａ′、ｂ、ｄ、ｅ、ｈおよびｉは同一もしくは異なっておりそして数０、１ 、２、３、４、５、６、７または８を示し、ｇは数１、２、３、４または５を示 し、そしてｃおよびｆは同一もしくは異なっておりそして数０、１または２を示 し、 Ｒ３およびＲ３′は同一もしくは異なっており、そして場合によりハロゲン、ニ トロ、ヒドロキシルまたはそれぞれの炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状の アルキルもしくはアルコキシにより置換されていてもよい炭素数が６−１０のア リールを示すか、それぞれが場合により炭素数が６−１０のアリールにより置換 されていてもよいそれぞれの炭素数が１０までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ ル、アルコキシまたはアルコキシカルボニルを示すか、５−〜７−員の飽和もし くは不飽和のＮ、ＯおよびＳからなる系からの３個までのヘテロ原子を有する複 素環、またはそれのＮ−オキシド類を示し、 Ｒ４およびＲ１０は同一もしくは異なっておりそして水素、炭素数が８までの直 鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、或いは場合によりハロゲンもしくはニトロによ りまたはそれぞれの炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくは アルコキシにより置換されていてもよい炭素数が６−１０のアリールを示し、Ｒ ５は炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ６はハロゲン またはそれぞれの炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはア ルコキシを示し、ｍは＞ＮＨ基、酸素原子、硫黄原子またはＳＯ２基を示し、Ｒ ７およびＲ８は同一もしくは異なっており、そして水素または炭素数が８までの 直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ９は場合によりハロゲンによりまた はそれぞれの炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコ キシにより置換されていてもよい炭素数が６−１０のアリールを示すか、５−〜 ７−員の飽和もしくは不飽和のＮ、ＯおよびＳからなる系からの３個までのヘテ ロ原子を有する複素環、またはそれのＮ−オキシド類を示すか、 場合によりヒドロキシルによりまたは炭素数が８までのアシルによりまたは場合 により窒素上でアミノ保護基により置換されていてもよいピロリジニルにより２ 回まで置換されていてもよいそれぞれの炭素数が１０までの直鎖もしくは分枝鎖 状のアルキルもしくはアルコキシを示すか、 式Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）１またはＲ１７−ＣＯの基（ここで１は数０、１または２を 示し、 Ｒ１６は場合により炭素数が６−１０のアリールにより置換されていてもよい炭 素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、または 場合によりベンジルにより置換されていてもよい５−〜７−員の飽和もしくは不 飽和のＮ、ＯおよびＳからなる系からの３個までのヘテロ原子を有する複素環、 またはそれのＮオキシド類を示し、 Ｒ１７は場合により炭素数が６−１０のアリールにより置換されていてもよい炭 素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、 場合により炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまたはベンジルに より置換されていてもよい５−〜７−員の飽和もしくは不飽和のＮ、ＯおよびＳ からなる系からの３個までのヘテロ原子を有する複素環を示す） を示すか、 式−ＮＲ１８Ｒ１９（ここで Ｒ１８およびＲ１９は同一もしくは異なっており、そして水素または場合により ヒドロキシル、フェニル、５−〜７−員の飽和もしくは不飽和のＮ、ＯおよびＳ からなる系からの３個までのヘテロ原子を有する複素環、炭素数が６までのアル コキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−ジアルキルアミノ、第四級アンモニウム塩類または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基によりポリ置換されていてもよい炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状の アルキルを示すか、或いはＲ１８またはＲ１９は炭素数が３−８のシクロアルキ ルを示すか、或いは Ｒ１８またはＲ１９は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を示すか、或いは Ｒ１８およびＲ１９が、窒素原子と一緒になって、５−〜７−員の飽和もしくは 不飽和のＮ、ＯおよびＳからなる系からの３個までのヘテロ原子を有する複素環 を示す） の基を示し、 Ｒ１１およびＲ１２は同一もしくは異なっており、そして水素、炭素数が６まで の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアミノ保護基を示し、 Ｒ１３は炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシもしくはヒドロキ シルを示すか、または ５−〜７−員の飽和もしくは不飽和のＮ、ＯおよびＳからなる系からの３個まで のヘテロ原子を有する複素環を示すか、または場合により一部がハロゲンもしく はニトロにより置換されていてもよい場合により炭素数が６−１０のアリールに より置換されていてもよい炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを 示すか、または 式−ＮＲ１８′Ｒ１９′の基を示し、ここでＲ１８′およびＲ１９′は上記のＲ １８およびＲ１９の意味を有しており、そしてこれと同一もしくは異なっており 、Ｒ１４は水素または基−ＮＲ２０Ｒ２１を示し、ここでＲ２０およびＲ２１は 同一もしくは異なっており、そして水素、アミノ保護基または炭素数が８までの アシルを示し、Ｒ１５は場合によりハロゲン、ニトロまたはそれぞれの炭素数が ６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されて いてもよい炭素数が６−１０のアリールを示すか、或いは場合によりヒドロキシ ルによりもしくは第四級アンモニウム塩類により置換されていてもよい炭素数が ６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、 ＬおよびＬ′は同一もしくは異なっており、そして酸素または硫黄原子を示し、 Ｗは式Ｒ１６′−ＳＯ２−、Ｒ２２Ｒ２３−Ｎ−ＳＯ２−またはＲ２４−Ｒ２５ Ｎ−ＣＯ−の基を示し、ここでＲ１６′は上記のＲ１６の意味を有しておりそし てこれと同一もしくは異なっており、そして Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は上記のＲ１８およびＲ１９の意味を有し ておりそしてこれと同一もしくは異なっており、Ｒ２は水素、炭素数が８までの 直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまたはベンジルを表すか、または ＡおよびＢが同時に単結合を示す場合には、Ｒ１およびＲ２は、窒素原子と一緒 になって、下記の環類：▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎ＝１もしくは２である） または ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ を形成し、ここで 各場合ともここに示されている定義が適用され、ｎは数１または２を表し、 Ｙは水素、炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、炭素数が３−８ のシクロアルキルを表すか、或いはアミノ保護基を表すか、或いは 式−ＮＨＲ２６、ＮＲ２７Ｒ２８、Ｓ（Ｏ）ｋ（ＮＨ）ｒＲ２９または−ＯＲ３ ０の基を表し、ここで Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は同一もしくは異なっており、そして水素、炭素数 が３−８のシクロアルキル、またはそれぞれが場合によりヒドロキシル、保護さ れたヒドロキシルそれぞれの炭素数が６までのアルコキシもしくはアルコキシカ ルボニル、カルボキシル、スルホ、フェニルによりまたは５−〜７−員の飽和も しくは不飽和のＮ、ＯおよびＳからなる系からの３個までのヘテロ原子を有する 複素環によりまたはＣ１−Ｃ８−ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−ジヒドロキシ ジアルキルアミノによりまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼，−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ、４−ＣＨ２−ＣＨ２も しくは ▲数式、化学式、表等があります▼ の基により置換されていてもよいそれぞれの炭素数が１０までの直鎖もしくは分 枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシを示すか、或いは Ｒ２７およびＲ２８が、窒素原子と一緒になって、場合によりベンジルにより置 換されていてもよい５−〜７−員の飽和もしくは不飽和のＮ、ＯおよびＳからな る系からの３個までのヘテロ原子を有する複素環を形成し、 ｋは数０、１または２を示し、 ｒは数０または１を示し、 Ｒ２９水素、炭素数が１０までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、ベンジル、 または場合によりメチルにより置換されていてもよい炭素数が６−１０のアリー ルを示すか、或いはｒが数０を示す場合には、 Ｒ３０はＮを介して結合されている５−〜７−員のＮ、ＯおよびＳからなる系か らの３個までのヘテロ原子を有する飽和複素環を示すか、または Ｒ３０は水素または場合により一部が炭素数が８までのアルコキシカルボニル、 ハロゲンまたはそれぞれの炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルも しくはアルコキシにより置換されていてもよい炭素数が２０までの直鎖もしくは 分枝鎖状のアルキルを示すか、或いは 式▲数式、化学式、表等があります▼の基を示し、ここでＲ３１およびＲ３２は 同一もしくは異なっており、そして水素、フェニルまたは場合によりフェニルに より置換されていてもよい炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを 示す］のペプチド類およびそれらの生理学的に許容可能な塩類のペプチド類およ びそれらの生理学的に許容可能な塩類の製造方法において、［Ａ］一般式（ＩＩ ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、 Ｄ、Ｅ、Ｒ２およびＹは上記の意味を有しており、そしてＺはアミノ保護基を表 す］ の化合物類を最初に一般的方法に従う基Ｚの除去によりアミン類に転化させ、そ してこれらを次に不活性溶媒中で一般的方法に従い、カルボン酸の活性化を伴い 、一般式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、 ｎおよびＲ２は上記の意味を有している］の化合物類と反応させて、一般式（Ｉ ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）［式中、 Ｚ′、Ｒ２、ｎ、Ｄ、ＥおよびＸは上記の意味を有している］の化合物類を与え 、保護基Ｚ′を一般的方法に従い除去し、そして次の段階で、適宜上記のカルボ ン酸活性化を伴い、一般式（ＩＶ）Ｒ１−Ａ−Ｂ−ＯＨ　（ＩＶ） ［式中、 Ｒ１、ＡおよびＢは上記の意味を有している］の化合物類と縮合させ、そして 対応するエステル類を場合により一般的方法に従い加水分解するか、または一般 式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物類を最初に上記の方法に従い反応させそし て次に一般式（ＩＩ）の化合物類との別のペプチド結合を加えるか、或いは ［Ｂ］一般式（Ｉｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）［式中、 Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ＤおよびＥは上記の意味を有しており、そして Ｙ′は炭素数が８までのアルコキシまたはベンジルオキシ基を表す］の化合物類 を最初に一般的方法に従い加水分解して対応する酸類を与え、そして次の段階で 助剤の存在下で一般式（Ｖ）または（ＶＩ）Ｈ２ＮＲ′（Ｖ）またはＨＮＲ′Ｒ ′′（ＶＩ）［式中、 Ｒ、Ｒ′およびＲ′′は同一もしくは異なっており、そしてＹで示されているそ れぞれのアミノ基の意味の範囲に相当している］のアミン類と縮合させるか、或 いは ［Ｃ］一般式（Ｉｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｃ）［式中、 Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２およびｎは上記の意味を有しており、そしてＲ３３は炭素数 が６までのアルキルまたはベンジルを表す］の化合物類または一般式（Ｉｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｄ）［式中、 Ｚ′、ｎ、Ｒ２およびＲ３３は上記のＲ２８の意味を有している］の化合物類を 最初に一般的方法に従い加水分解して対応する酸類とし、そして次に不活性溶媒 中で適宜助剤の存在下で一般式（ＶＩＩ）Ｄ−Ｅ−Ｙ　（ＶＩＩ） ［式中、 Ｄ、ＥおよびＹは上記の意味を有する］の部分と反応させ、そして一般式（Ｉｄ ）の化合物類の場合には次の段階で方法［Ａ］に記されている方法に従いそれぞ れの保護基Ｚ′の段階的除去を伴って一般式（ＩＶ）または（ＩＶａ）Ｒ１−Ａ −ＯＨ（ＩＶ）またはＲ１−Ａ−Ｂ−ＯＨ（ＩＶａ）［式中、 Ｒ１、ＡおよびＢは上記の意味を有する］の化合物類と反応させ、そして置換基 Ｙを場合により一般的方法に従い、例えば置換により、誘導体生成させる ことを特徴とする方法。
5. ５．疾病の調節における使用のための請求の範囲第１項に記載の一般式（Ｉ）の 化合物類。
6. ６．少なくとも１種の請求の範囲第１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を含有す る薬品。
7. ７．少なくとも１種の請求の範囲第１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を、適宜 一般的助剤および賦形薬を用いて、適当な投与形に転化させることを特徴とする 薬品の製造方法。
8. ８．式（Ｉａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）（Ｉｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｂ）および（Ｉｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｄ）［式中、 置換基類は請求の範囲第４項に示されている意味を有する］の化合物類。
9. ９．循環剤の製造における、請求の範囲第１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物類 の使用。