JP3023019B2 - 抗トロンビン性トリペプチド - Google Patents
抗トロンビン性トリペプチドInfo
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Description
【０００１】本発明は、ヒトおよび動物において有用な
抗凝血物質であるトロンビンインヒビターに関する。よ
り詳細には、本発明は、抗トロンビン活性が高いジペプ
チドであるＬ−プロリン−Ｌ−アルギニン・アルデヒド
の誘導体に関する。
抗凝血物質であるトロンビンインヒビターに関する。よ
り詳細には、本発明は、抗トロンビン活性が高いジペプ
チドであるＬ−プロリン−Ｌ−アルギニン・アルデヒド
の誘導体に関する。
【０００２】現在、トロンビン阻害はヘパリンおよびク
マリン類の投与によって行われている。これらの物質の
作用機序は十分に研究されている。ヘパリンは非経口的
にしか投与できず、その血中濃度は十分に注意を払って
モニターしなければならない。クマリンはプロトロンビ
ンの生成を妨害し、阻害することにより作用するが、最
大の効能を得るためには幾分かの時間を要する。ヘパリ
ンとクマリンは共に有用な抗凝血物質であるが、迅速に
血餅の生成を妨害し、かつ生じた血餅を溶解するプラス
ミンの作用を妨害しない抗トロンビン物質は依然要求さ
れている。
マリン類の投与によって行われている。これらの物質の
作用機序は十分に研究されている。ヘパリンは非経口的
にしか投与できず、その血中濃度は十分に注意を払って
モニターしなければならない。クマリンはプロトロンビ
ンの生成を妨害し、阻害することにより作用するが、最
大の効能を得るためには幾分かの時間を要する。ヘパリ
ンとクマリンは共に有用な抗凝血物質であるが、迅速に
血餅の生成を妨害し、かつ生じた血餅を溶解するプラス
ミンの作用を妨害しない抗トロンビン物質は依然要求さ
れている。
【０００３】本発明は以下の式(Ｉ)で示されるトロンビ
ン阻害性の化合物、およびその製薬的に許容され得る無
毒性の塩を提供するものである：
ン阻害性の化合物、およびその製薬的に許容され得る無
毒性の塩を提供するものである：
【化１６】 [式中、Ａは、１)式：
【化１７】 (式中、Ｒは式：
【化１８】 (ここに、ａおよびａ'は個別に水素、低級アルキル、低
級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、ヒドロキシメチル、アミノ、またはアミノメチル
である)で示されるフェニル基であるか、またはＲはチ
エニル、フリル、ナフチルであるか、または低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノ-もしく
はジ-(低級アルキル)アミノまたはヒドロキシによって
モノ-もしくはジ置換されているナフチルであるか、ま
たはＲはシクロヘキサジエニル、シクロヘキセニル、シ
クロヘキシル、またはシクロペンチルであり、Ｒ1は水
素、メチル、またはエチルであり、Ｂは低級アルキル、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、または 式：−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3) ［ここに、Ｒ2およびＲ3は個別に水素または低級アルキ
ルであるか、またはＲ2は水素であり、Ｒ3はアセチル、
ハロアセチルまたは 式：Ｒ4−ＯＣ(Ｏ)− ［ここに、Ｒ4はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニ
ル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ベンジル、ニトロベンジ
ル、ジフェニルメチル、または上記のフェニル基であ
る］で示されるオキシカルボニル基である］で示される
アミノ基である。但し、Ｒ1がメチルまたはエチルの場
合、Ｂはメチルまたはエチル以外の基である。)で示さ
れる基であるか、または ２）Ａは、１−アミノシクロヘキシルまたは１−アミノ
シクロペンチル[ここに、当該アミノ基は上記の−Ｎ(Ｒ
2)(Ｒ3)基である]であるか、または ３）Ａは、式(II)：
級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、ヒドロキシメチル、アミノ、またはアミノメチル
である)で示されるフェニル基であるか、またはＲはチ
エニル、フリル、ナフチルであるか、または低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノ-もしく
はジ-(低級アルキル)アミノまたはヒドロキシによって
モノ-もしくはジ置換されているナフチルであるか、ま
たはＲはシクロヘキサジエニル、シクロヘキセニル、シ
クロヘキシル、またはシクロペンチルであり、Ｒ1は水
素、メチル、またはエチルであり、Ｂは低級アルキル、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、または 式：−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3) ［ここに、Ｒ2およびＲ3は個別に水素または低級アルキ
ルであるか、またはＲ2は水素であり、Ｒ3はアセチル、
ハロアセチルまたは 式：Ｒ4−ＯＣ(Ｏ)− ［ここに、Ｒ4はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニ
ル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ベンジル、ニトロベンジ
ル、ジフェニルメチル、または上記のフェニル基であ
る］で示されるオキシカルボニル基である］で示される
アミノ基である。但し、Ｒ1がメチルまたはエチルの場
合、Ｂはメチルまたはエチル以外の基である。)で示さ
れる基であるか、または ２）Ａは、１−アミノシクロヘキシルまたは１−アミノ
シクロペンチル[ここに、当該アミノ基は上記の−Ｎ(Ｒ
2)(Ｒ3)基である]であるか、または ３）Ａは、式(II)：
【化１９】 (式中、Ｑは、
【化２０】 で示される一炭素の基であるか、または
【化２１】 で示される二炭素の基であり、Ｙは、
【化２２】 で示される一炭素の基であるか、または
【化２３】 で示される二炭素の基である。但し、ＱおよびＹのいず
れか一方のみ(両方ともにではない)は、
れか一方のみ(両方ともにではない)は、
【化２４】 であり、さらに、ＱまたはＹの一方のみ二炭素の基であ
る。Ｒ5は水素または上記のオキシカルボニル基であ
り、Ｒ6は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル
または低級アルコキシであり、そしてビシクロ(二環式)
環の６員環内の点線丸は、その環が芳香族であるか、ま
たはペルヒドロ環であることを示している)で示される
ビシクロ基である]。
る。Ｒ5は水素または上記のオキシカルボニル基であ
り、Ｒ6は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル
または低級アルコキシであり、そしてビシクロ(二環式)
環の６員環内の点線丸は、その環が芳香族であるか、ま
たはペルヒドロ環であることを示している)で示される
ビシクロ基である]。
【０００４】上記式(Ｉ)で示されるペプチドは有用な抗
トロンビン物質であり、組織プラスミノーゲンアクチベ
ーター(t-ＰＡ)、ストレプトキナーゼまたはウロキナー
ゼ療法を補助するものとして使用することができる。
トロンビン物質であり、組織プラスミノーゲンアクチベ
ーター(t-ＰＡ)、ストレプトキナーゼまたはウロキナー
ゼ療法を補助するものとして使用することができる。
【０００５】本発明の化合物は、通常のカップリング法
により製造される。例えば、Ｂoc−Ｄ−ＰhgをＬ−プロ
リンのエステルとカップリングさせてＢoc−Ｄ−Ｐhg−
Ｐroエステルを得る。エステル基を除去し、得られたＢ
oc−Ｄ−Ｐhg−ＰroをＬ−アルギニンのラクタム型とカ
ップリングして、アミノが保護された形態にあるＢoc−
Ｄ−Ｐhg−Ｐro−Ａrgラクタムを得る。還元によりＡrg
ラクタム環を開裂させ、アルギニンアミノ保護基を除去
してＢoc−Ｄ−Ｐhg−Ｐro−Ａrgアルデヒドを得る。こ
のペプチドを酢酸塩および硫酸塩などの適当な塩形態に
変換する。
により製造される。例えば、Ｂoc−Ｄ−ＰhgをＬ−プロ
リンのエステルとカップリングさせてＢoc−Ｄ−Ｐhg−
Ｐroエステルを得る。エステル基を除去し、得られたＢ
oc−Ｄ−Ｐhg−ＰroをＬ−アルギニンのラクタム型とカ
ップリングして、アミノが保護された形態にあるＢoc−
Ｄ−Ｐhg−Ｐro−Ａrgラクタムを得る。還元によりＡrg
ラクタム環を開裂させ、アルギニンアミノ保護基を除去
してＢoc−Ｄ−Ｐhg−Ｐro−Ａrgアルデヒドを得る。こ
のペプチドを酢酸塩および硫酸塩などの適当な塩形態に
変換する。
【０００６】本発明はさらに、ヒトおよび動物における
血餅の形成を予防するための方法、およびその方法に有
用である組成物を提供する。本発明の式(Ｉ)で示される
化合物は、Ａがフェニルグリシル(Ｐhg)などのアミノ酸
残基の場合はトリペプチドであり、またＡがアミノ酸残
基以外のものである場合、例えばＢがアミノまたはアル
キルアミノ基以外の基である場合、本発明化合物はプロ
リンおよびアルギニンアルデヒドであるジペプチドのＮ
−アシル誘導体である(Ｐro−Ａrg−Ｈ)。式(Ｉ)に示さ
れているように、Ａ(Ｃ＝Ｏ)部分の不斉中心はＲ型また
はＲＳ型であり、プロリンおよびアルギニンアルデヒド
部分のそれはＬ型である。
血餅の形成を予防するための方法、およびその方法に有
用である組成物を提供する。本発明の式(Ｉ)で示される
化合物は、Ａがフェニルグリシル(Ｐhg)などのアミノ酸
残基の場合はトリペプチドであり、またＡがアミノ酸残
基以外のものである場合、例えばＢがアミノまたはアル
キルアミノ基以外の基である場合、本発明化合物はプロ
リンおよびアルギニンアルデヒドであるジペプチドのＮ
−アシル誘導体である(Ｐro−Ａrg−Ｈ)。式(Ｉ)に示さ
れているように、Ａ(Ｃ＝Ｏ)部分の不斉中心はＲ型また
はＲＳ型であり、プロリンおよびアルギニンアルデヒド
部分のそれはＬ型である。
【０００７】式(Ｉ)において使用している用語を以下の
ように定義する：低級アルキルとは、直鎖状および分枝
鎖状のＣ1−Ｃ4アルキル基、例えばメチル、エチル、n-
プロピル、イソプロピル、n-ブチルなどを意味する。低
級アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキ
シ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシなどのＣ
1−Ｃ4アルコキシ基を意味する。ハロゲンとは、フルオ
ロ、クロロ、ブロモまたはヨウドを意味する。モノ-ま
たはジ-(低級アルキル)アミノとは、メチルアミノ、エ
チルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ
エチルアミノ、n-ブチルアミノ、n-プロピルアミノなど
の基を意味する。
ように定義する：低級アルキルとは、直鎖状および分枝
鎖状のＣ1−Ｃ4アルキル基、例えばメチル、エチル、n-
プロピル、イソプロピル、n-ブチルなどを意味する。低
級アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキ
シ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシなどのＣ
1−Ｃ4アルコキシ基を意味する。ハロゲンとは、フルオ
ロ、クロロ、ブロモまたはヨウドを意味する。モノ-ま
たはジ-(低級アルキル)アミノとは、メチルアミノ、エ
チルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジ
エチルアミノ、n-ブチルアミノ、n-プロピルアミノなど
の基を意味する。
【０００８】「Ｃ1−Ｃ6アルキル」なる用語は、上記の
Ｃ1−Ｃ4アルキル基に加えて、n-ペンチル、イソペンチ
ル、n-ヘキシル、n-ヘキシル異性体基などの直鎖状およ
び分枝鎖状のアルキル基を意味する。「Ｃ2−Ｃ6アルケ
ニル」なる用語は、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテ
ニル異性体基、およびヘキセニルなどのオレフィン系の
基を意味する。「Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル」なる用語
は、３から７個の炭素原子を有する環状の炭化水素、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを意味する。
Ｃ1−Ｃ4アルキル基に加えて、n-ペンチル、イソペンチ
ル、n-ヘキシル、n-ヘキシル異性体基などの直鎖状およ
び分枝鎖状のアルキル基を意味する。「Ｃ2−Ｃ6アルケ
ニル」なる用語は、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテ
ニル異性体基、およびヘキセニルなどのオレフィン系の
基を意味する。「Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル」なる用語
は、３から７個の炭素原子を有する環状の炭化水素、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを意味する。
【０００９】式(Ｉ)にて定義されているように、Ａが
式：(Ｒ)(Ｒ1)(Ｂ)Ｃ−で示される基の場合、Ｒはモノ-
またはジ-置換されていてもよいフェニル基であること
ができる。このようなフェニル基としては例えば、フェ
ニル(ａおよびａ'＝Ｈ)、４−メチルフェニル、３−エ
チルフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフ
ェニル、３−エトキシフェニル、２−メトキシフェニ
ル、３−イソプロポキシフェニル、４−ヒドロキシフェ
ニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−
フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３−ブロモ
フェニル、４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメ
チルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−
ヒドロキシメチルフェニル、２−ヒドロキシメチルフェ
ニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３−
アミノ−４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニ
ル、３−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル、３−ヒド
ロキシ−４−メチルフェニル、３−メトキシ−４−ヒド
ロキシフェニル、３−クロロ−４−エトキシフェニル、
などのモノ-またはジ-置換フェニル基がある。
式：(Ｒ)(Ｒ1)(Ｂ)Ｃ−で示される基の場合、Ｒはモノ-
またはジ-置換されていてもよいフェニル基であること
ができる。このようなフェニル基としては例えば、フェ
ニル(ａおよびａ'＝Ｈ)、４−メチルフェニル、３−エ
チルフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフ
ェニル、３−エトキシフェニル、２−メトキシフェニ
ル、３−イソプロポキシフェニル、４−ヒドロキシフェ
ニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−
フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３−ブロモ
フェニル、４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメ
チルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−
ヒドロキシメチルフェニル、２−ヒドロキシメチルフェ
ニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３−
アミノ−４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニ
ル、３−ヒドロキシ−４−フルオロフェニル、３−ヒド
ロキシ−４−メチルフェニル、３−メトキシ−４−ヒド
ロキシフェニル、３−クロロ−４−エトキシフェニル、
などのモノ-またはジ-置換フェニル基がある。
【００１０】Ｒがナフチルまたは、モノ-もしくはジ-置
換ナフチル基である場合のＲは例えば、１−ナフチル、
２−ナフチル、６−メトキシ−２−ナフチル、８−ヒド
ロキシ−１−ナフチル、８−アミノ−２−ナフチル、４
−メチル−１−ナフチル、６−クロロ−２−ナフチル、
４−ヒドロキシ−６−エトキシ−２−ナフチル、８−メ
チルアミノ−４−クロロ−２−ナフチル、６，８−ジメ
トキシ−２−ナフチル、６−エチル−１−ナフチル、４
−ヒドロキシ−１−ナフチル、３−メトキシ−１−ナフ
チルなどのナフチル基である。
換ナフチル基である場合のＲは例えば、１−ナフチル、
２−ナフチル、６−メトキシ−２−ナフチル、８−ヒド
ロキシ−１−ナフチル、８−アミノ−２−ナフチル、４
−メチル−１−ナフチル、６−クロロ−２−ナフチル、
４−ヒドロキシ−６−エトキシ−２−ナフチル、８−メ
チルアミノ−４−クロロ−２−ナフチル、６，８−ジメ
トキシ−２−ナフチル、６−エチル−１−ナフチル、４
−ヒドロキシ−１−ナフチル、３−メトキシ−１−ナフ
チルなどのナフチル基である。
【００１１】式(Ｉ)におけるＢが式−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)で示
される場合の基は例えば、アミノ(Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ)、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチ
ルアミノなどの基であり、Ｒ2が水素かつＲ3がＲ4−Ｏ
−Ｃ(Ｏ)−で示されるオキシカルボニル基である場合の
例は例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカル
ボニルアミノ、t-ブトキシカルボニルアミノ、イソアミ
ルオキシカルボニルアミノなどのＣ1−Ｃ6アルコキシカ
ルボニルアミノ基；ビニルオキシカルボニルアミノ、ア
リルオキシカルボニルアミノ、２−ブテニルオキシカル
ボニルアミノなどのＣ2−Ｃ6アルケニルオキシカルボニ
ルアミノ基；シクロプロピルオキシカルボニルアミノ、
シクロペンチルオキシカルボニルアミノ、シクロヘキシ
ルオキシカルボニルアミノなどのＣ3−Ｃ7シクロアルコ
キシカルボニルアミノ基である。用語「Ｂ」で表される
オキシカルボニルアミノ基にはさらに、例えばベンジル
オキシカルボニルアミノ、４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ、ジフェニルメトキシカルボニルアミ
ノ、フェニルオキシカルボニルアミノ、または置換フェ
ニル部分が上記に定義されるようなものである置換フェ
ニルオキシカルボニルアミノ基などが包含される。
される場合の基は例えば、アミノ(Ｒ2＝Ｒ3＝Ｈ)、メチ
ルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチ
ルアミノなどの基であり、Ｒ2が水素かつＲ3がＲ4−Ｏ
−Ｃ(Ｏ)−で示されるオキシカルボニル基である場合の
例は例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカル
ボニルアミノ、t-ブトキシカルボニルアミノ、イソアミ
ルオキシカルボニルアミノなどのＣ1−Ｃ6アルコキシカ
ルボニルアミノ基；ビニルオキシカルボニルアミノ、ア
リルオキシカルボニルアミノ、２−ブテニルオキシカル
ボニルアミノなどのＣ2−Ｃ6アルケニルオキシカルボニ
ルアミノ基；シクロプロピルオキシカルボニルアミノ、
シクロペンチルオキシカルボニルアミノ、シクロヘキシ
ルオキシカルボニルアミノなどのＣ3−Ｃ7シクロアルコ
キシカルボニルアミノ基である。用語「Ｂ」で表される
オキシカルボニルアミノ基にはさらに、例えばベンジル
オキシカルボニルアミノ、４−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ、ジフェニルメトキシカルボニルアミ
ノ、フェニルオキシカルボニルアミノ、または置換フェ
ニル部分が上記に定義されるようなものである置換フェ
ニルオキシカルボニルアミノ基などが包含される。
【００１２】Ａが式：(Ｒ)(Ｒ1)(Ｂ)Ｃ−で示される
(１)の基の場合、式(Ｉ)における基：Ａ(Ｃ＝Ｏ)は例え
ば、フェニルグリシル、３−メトキシフェニルグリシ
ル、４−メトキシフェニルグリシル、４−クロロフェニ
ルグリシル、３，４−ジクロロフェニルグリシル、３−
トリフルオロメチルフェニルグリシル、Ｎ−(t-ブチル
オキシカルボニル)フェニルグリシル、Ｎ−(t-ブチルオ
キシカルボニル−Ｎ−メチル)フェニルグリシル、α−
メチルフェニルアセチル、α−エチルフェニルアセチ
ル、α−メトキシフェニルアセチル、α−イソプロポキ
シフェニルアセチル、１−ナフチルグリシル、２−ナフ
チルグリシル、Ｎ−(t-ブチルオキシカルボニル)−２−
ナフチルグリシル、２−チエニルグリシル、３−チエニ
ルグリシル、Ｎ−(シクロペンチルオキシカルボニル)−
２−チエニルグリシル、２−フリルグリシル、Ｎ−エチ
ル−２−フリルグリシル、マンデロイル、４−クロロマ
ンデロイル、３−メトキシマンデロイル、α−ヒドロキ
シ−α−(２−ナフチル)アセチル、α−ヒドロキシ−α
−(２−チエニル)アセチル、１，４−シクロヘキサジエ
ニルグリシル、１−シクロヘキセニルグリシル、Ｎ−(t
-ブチルオキシカルボニル)−１，４−シクロヘキサジエ
ニルグリシル、シクロヘキシグリシル、などのＡ(ＣＯ)
様の基である。
(１)の基の場合、式(Ｉ)における基：Ａ(Ｃ＝Ｏ)は例え
ば、フェニルグリシル、３−メトキシフェニルグリシ
ル、４−メトキシフェニルグリシル、４−クロロフェニ
ルグリシル、３，４−ジクロロフェニルグリシル、３−
トリフルオロメチルフェニルグリシル、Ｎ−(t-ブチル
オキシカルボニル)フェニルグリシル、Ｎ−(t-ブチルオ
キシカルボニル−Ｎ−メチル)フェニルグリシル、α−
メチルフェニルアセチル、α−エチルフェニルアセチ
ル、α−メトキシフェニルアセチル、α−イソプロポキ
シフェニルアセチル、１−ナフチルグリシル、２−ナフ
チルグリシル、Ｎ−(t-ブチルオキシカルボニル)−２−
ナフチルグリシル、２−チエニルグリシル、３−チエニ
ルグリシル、Ｎ−(シクロペンチルオキシカルボニル)−
２−チエニルグリシル、２−フリルグリシル、Ｎ−エチ
ル−２−フリルグリシル、マンデロイル、４−クロロマ
ンデロイル、３−メトキシマンデロイル、α−ヒドロキ
シ−α−(２−ナフチル)アセチル、α−ヒドロキシ−α
−(２−チエニル)アセチル、１，４−シクロヘキサジエ
ニルグリシル、１−シクロヘキセニルグリシル、Ｎ−(t
-ブチルオキシカルボニル)−１，４−シクロヘキサジエ
ニルグリシル、シクロヘキシグリシル、などのＡ(ＣＯ)
様の基である。
【００１３】Ａがアキラルな１−アミノシクロペンチル
または１−アミノシクロヘキシル基である式(Ｉ)で示さ
れるペプチド化合物は、式：
または１−アミノシクロヘキシル基である式(Ｉ)で示さ
れるペプチド化合物は、式：
【化２５】 [式中、ｐは炭素−炭素結合または−ＣＨ2−であり、Ｒ
2およびＲ3は前記の定義と同意義である]で示される構
造を有している。このようなトリペプチドには例えば、
Ｎ−(１−アミノシクロヘキサノイル)−Ｐro−Ａrg−
Ｈ、Ｎ−(１−アミノシクロペンタノイル)−Ｐro−Ａrg
−Ｈ、Ｎ−(１−メチルアミノシクロヘキサノイル)−Ｐ
ro−Ａrg−Ｈ、Ｎ−(１−t-ブチルオキシカルボニルア
ミノシクロヘキサノイル)−Ｐro−Ａrg−Ｈ、などがあ
る。
2およびＲ3は前記の定義と同意義である]で示される構
造を有している。このようなトリペプチドには例えば、
Ｎ−(１−アミノシクロヘキサノイル)−Ｐro−Ａrg−
Ｈ、Ｎ−(１−アミノシクロペンタノイル)−Ｐro−Ａrg
−Ｈ、Ｎ−(１−メチルアミノシクロヘキサノイル)−Ｐ
ro−Ａrg−Ｈ、Ｎ−(１−t-ブチルオキシカルボニルア
ミノシクロヘキサノイル)−Ｐro−Ａrg−Ｈ、などがあ
る。
【００１４】Ａが前記式(II)で示されるビシクロ基(二
環式の基)である式(Ｉ)で示されるペプチドとしては例
えば、式：
環式の基)である式(Ｉ)で示されるペプチドとしては例
えば、式：
【化２６】 で示されるＰro−Ａrg−ＨのＤ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−１−イルカルボニル、およびＤ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ルカルボニル Ｎ−アシル誘導体、式：
ラヒドロイソキノリン−１−イルカルボニル、およびＤ
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イ
ルカルボニル Ｎ−アシル誘導体、式：
【化２７】 で示されるジヒドロイソインドール−１−イルカルボニ
ル誘導体、式：
ル誘導体、式：
【化２８】 で示されるオキソ誘導体、ならびにそれらのペルヒドロ
誘導体が挙げられる。Ｒ5は水素が好ましく、Ｒ6は水
素、メトキシ、エトキシ、クロロまたはメチルが好まし
い。
誘導体が挙げられる。Ｒ5は水素が好ましく、Ｒ6は水
素、メトキシ、エトキシ、クロロまたはメチルが好まし
い。
【００１５】本発明のペプチドの製薬的に許容され得る
塩には、無機酸およびカルボン酸から形成される酸付加
塩などがある。塩を形成する無機酸としては例えば、ハ
ロゲン化水素酸である塩化水素酸および臭化水素酸、リ
ン酸ならびに硫酸がある。カルボン酸塩は、酢酸、プロ
ピオン酸、マロン酸、マレイン酸、クエン酸、コハク
酸、リンゴ酸、安息香酸、フマル酸などのカルボン酸か
ら生成される。これら酸付加塩は、例えば式(Ｉ)で示さ
れる化合物の遊離塩基型を酸で中和するなどの常法によ
って製造される。好ましい酸付加塩は、硫酸塩および塩
酸塩である。
塩には、無機酸およびカルボン酸から形成される酸付加
塩などがある。塩を形成する無機酸としては例えば、ハ
ロゲン化水素酸である塩化水素酸および臭化水素酸、リ
ン酸ならびに硫酸がある。カルボン酸塩は、酢酸、プロ
ピオン酸、マロン酸、マレイン酸、クエン酸、コハク
酸、リンゴ酸、安息香酸、フマル酸などのカルボン酸か
ら生成される。これら酸付加塩は、例えば式(Ｉ)で示さ
れる化合物の遊離塩基型を酸で中和するなどの常法によ
って製造される。好ましい酸付加塩は、硫酸塩および塩
酸塩である。
【００１６】本発明の好ましい態様は、Ａが式：
【化２９】 ［式中、Ｒは式：
【化３０】 で示されるフェニル基、またはナフチルもしくは置換ナ
フチル基であり、Ｒ1は水素であり、Ｂは式：−Ｎ(Ｒ2)
(Ｒ3)で示されるアミノ基である］で示される基である
式(Ｉ)の化合物である。
フチル基であり、Ｒ1は水素であり、Ｂは式：−Ｎ(Ｒ2)
(Ｒ3)で示されるアミノ基である］で示される基である
式(Ｉ)の化合物である。
【００１７】さらに好ましい本発明の態様は、Ａがビシ
クロ基(二環式の基)[式(II)]である式(Ｉ)で示される化
合物である。この態様の中で好ましい化合物は、Ａ(Ｃ
＝Ｏ)が１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
１−イルカルボニル[式(II)中、Ｑが−ＣＨ2−ＣＨ
2−、Ｙが
クロ基(二環式の基)[式(II)]である式(Ｉ)で示される化
合物である。この態様の中で好ましい化合物は、Ａ(Ｃ
＝Ｏ)が１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
１−イルカルボニル[式(II)中、Ｑが−ＣＨ2−ＣＨ
2−、Ｙが
【化３１】 、Ｒ5＝Ｒ6＝Ｈである基]、および１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−３−イルカルボニル[式(II)
中、Ｑが
トラヒドロイソキノリン−３−イルカルボニル[式(II)
中、Ｑが
【化３２】 Ｙが−ＣＨ2−である基]である式(Ｉ)で示される化合物
である。
である。
【００１８】式(Ｉ)で示される化合物は、既知のペプチ
ドカップリング法によって製造される。このような方法
の１つにより、式：Ａ−ＣＯＯＨ[式中、Ａは式(Ｉ)に
おける定義と同意義である]で示される酸をカルボキシ
保護プロリンとカップリングさせ、ジペプチド[Ａがア
ミノ酸の場合]またはＮ−アシルプロリンエステル[Ａが
アミノ酸以外の基の場合]を製造する。得られた生成物
のプロリン部分におけるカルボキシ保護エステル基を除
去し、遊離酸型のジペプチドをアルギニンのラクタム型
とカップリングさせる。この反応は以下の反応式によっ
て説明される：
ドカップリング法によって製造される。このような方法
の１つにより、式：Ａ−ＣＯＯＨ[式中、Ａは式(Ｉ)に
おける定義と同意義である]で示される酸をカルボキシ
保護プロリンとカップリングさせ、ジペプチド[Ａがア
ミノ酸の場合]またはＮ−アシルプロリンエステル[Ａが
アミノ酸以外の基の場合]を製造する。得られた生成物
のプロリン部分におけるカルボキシ保護エステル基を除
去し、遊離酸型のジペプチドをアルギニンのラクタム型
とカップリングさせる。この反応は以下の反応式によっ
て説明される：
【化３１】 [ここに、ｐはアミノ保護基である]
【００１９】カップリングしたＡrg(Ｐ)ラクタム生成物
(ｃ)を不活性溶媒中、水素化リチウムアルミニウムで還
元し、ラクタム環を開裂させると、式： Ａ(Ｃ＝Ｏ)−Ｐro−Ａrg(Ｐ)−Ｈ [式中、Ａrg(Ｐ)−Ｈはアミノ保護されたアルギニンア
ルデヒドである]で示されるアルギニンのアルデヒド型
のトリペプチドが得られる。
(ｃ)を不活性溶媒中、水素化リチウムアルミニウムで還
元し、ラクタム環を開裂させると、式： Ａ(Ｃ＝Ｏ)−Ｐro−Ａrg(Ｐ)−Ｈ [式中、Ａrg(Ｐ)−Ｈはアミノ保護されたアルギニンア
ルデヒドである]で示されるアルギニンのアルデヒド型
のトリペプチドが得られる。
【００２０】ラクタム型のアルギニンは、アミノ保護し
たアルギニン[Ａrg−ＯＨ]を分子内カップリングさせる
ことにより得られる。例えば、クロロギ酸エチルまたは
クロロギ酸イソブチルなどのクロロギ酸エステルによっ
て、式： で示されるＢoc−Ａrg(Ｃbz)ＯＨをまず活性混合無水物
などの活性エステル型に変換する。このエステル形成
は、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミンの存在下に
行う。トリエチルアミンなどの比較的強い３級アミン塩
基を添加すれば、内部アシル化が行え、それにより式：
たアルギニン[Ａrg−ＯＨ]を分子内カップリングさせる
ことにより得られる。例えば、クロロギ酸エチルまたは
クロロギ酸イソブチルなどのクロロギ酸エステルによっ
て、式： で示されるＢoc−Ａrg(Ｃbz)ＯＨをまず活性混合無水物
などの活性エステル型に変換する。このエステル形成
は、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミンの存在下に
行う。トリエチルアミンなどの比較的強い３級アミン塩
基を添加すれば、内部アシル化が行え、それにより式：
【化３２】 で示されるジ-アミノ保護アルギニンのラクタム型が製
造される。上記反応式で示しているように、Ｂoc保護基
は、Ａ(Ｃ＝Ｏ)−Ｐro−ＯＨとのカップリング反応で使
用する前に、トリフルオロ酢酸によって選択的に除去
し、必要な遊離アミノ基としておく。
造される。上記反応式で示しているように、Ｂoc保護基
は、Ａ(Ｃ＝Ｏ)−Ｐro−ＯＨとのカップリング反応で使
用する前に、トリフルオロ酢酸によって選択的に除去
し、必要な遊離アミノ基としておく。
【００２１】Ａがアミノ酸残基の場合、ＡＣＯＯＨ化合
物をプロリンエステルとカップリングするには、まずそ
のアミノ酸のアミノ基を保護して行う。アミノ基の一時
的保護またはブロック化に普通使用される通常のアミノ
保護基を使用する。このような保護基としては例えば、
エトキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、シク
ロヘキシルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカル
ボニル、トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニルなどのア
ルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルコキシおよび
アリールオキシカルボニル基がある。カップリング反応
の間にプロリンのカルボキシ基を保護するために使用す
るエステル基は、t-ブチル、ベンジル、p-ニトロベンジ
ル、p-メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリクロ
ロエチル、フェナシルまたはトリアルキルシリルエステ
ルなどの、通常使用されている容易に除去可能なエステ
ル基である。カップリング反応を行う際には、アミノ保
護基は無傷のままで残せる条件下において除去され得る
プロリンのためのエステル基を使用する。このようにし
て、アシル化用酸であるＡＣＯＯＨのアミノ保護基は、
化合物(ｃ)を製造するためのアルギニンラクタム化合物
との以後のカップリング時にはアミノ基の保護のための
適所に保持される。
物をプロリンエステルとカップリングするには、まずそ
のアミノ酸のアミノ基を保護して行う。アミノ基の一時
的保護またはブロック化に普通使用される通常のアミノ
保護基を使用する。このような保護基としては例えば、
エトキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル、シク
ロヘキシルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカル
ボニル、トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニルなどのア
ルコキシ、アルケニルオキシ、シクロアルコキシおよび
アリールオキシカルボニル基がある。カップリング反応
の間にプロリンのカルボキシ基を保護するために使用す
るエステル基は、t-ブチル、ベンジル、p-ニトロベンジ
ル、p-メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリクロ
ロエチル、フェナシルまたはトリアルキルシリルエステ
ルなどの、通常使用されている容易に除去可能なエステ
ル基である。カップリング反応を行う際には、アミノ保
護基は無傷のままで残せる条件下において除去され得る
プロリンのためのエステル基を使用する。このようにし
て、アシル化用酸であるＡＣＯＯＨのアミノ保護基は、
化合物(ｃ)を製造するためのアルギニンラクタム化合物
との以後のカップリング時にはアミノ基の保護のための
適所に保持される。
【００２２】Ａが式：(Ｒ)(Ｒ1)(Ｂ)Ｃ−で示される基
であり、Ｂが式：−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)で示されるアミノ基
[ここに、Ｒ2は水素であり、Ｒ3は低級アルキル]である
式(Ｉ)で示される化合物は、既知のアルキル化方法によ
ってＢがアミノである対応する化合物から製造される。
例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ−プロ
リル−Ｌ−アルギニン・アルデヒドは、次にように還元
的アルキル化によって製造される。Ｃbz保護Ｄ−フェニ
ルグリシンをＤＭＦ中、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド(ＤＣＣ)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯ
Ｂt)を用いてＬ−プロリンt-ブチルエステルとカップリ
ングさせ、Ｃbz−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ−プロリン
t-ブチルエステルのジペプチドを形成させる。得られ
たペプチドをエチルアルコール中、パラジウム−炭素触
媒によって水素添加することにより、Ｃbz保護基を除去
し、ホルムアルデヒドをその還元混合物に加え、水素添
加を続行してＮ−メチル−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ−
プロリン t-ブチルエステルを形成させる。得られたジ
ペプチドt-ブチルエステルをＮ−メチルモルホリン含有
ＴＨＦ中でクロロギ酸ベンジルと反応させ、そのフェニ
ルグリシル部分の第２のＮ−メチル・アミノ基をＣbz基
で保護することにより、Ｎ−Ｃbz−Ｎ−メチル−Ｄ−フ
ェニルグリシル−Ｌ−プロリン t-ブチルエステルを形
成させる。アニソールを含有するトリフルオロ酢酸中、
室温でそのt-ブチルエステル基を除去し、Ｎ−Ｃbz−Ｎ
−メチル−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ−プロリンを得
る。次いで、このジペプチドをＣbz保護したＡrgラクタ
ムとカップリングさせ、上記のようにそのラクタム環を
還元的に開裂させてＡrgアルデヒドとする。得られたト
リペプチドの２つのＣbz保護基をパラジウム−炭素の水
素添加によって除去し、Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルグリ
シル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン・アルデヒドを得
る。
であり、Ｂが式：−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)で示されるアミノ基
[ここに、Ｒ2は水素であり、Ｒ3は低級アルキル]である
式(Ｉ)で示される化合物は、既知のアルキル化方法によ
ってＢがアミノである対応する化合物から製造される。
例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ−プロ
リル−Ｌ−アルギニン・アルデヒドは、次にように還元
的アルキル化によって製造される。Ｃbz保護Ｄ−フェニ
ルグリシンをＤＭＦ中、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド(ＤＣＣ)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯ
Ｂt)を用いてＬ−プロリンt-ブチルエステルとカップリ
ングさせ、Ｃbz−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ−プロリン
t-ブチルエステルのジペプチドを形成させる。得られ
たペプチドをエチルアルコール中、パラジウム−炭素触
媒によって水素添加することにより、Ｃbz保護基を除去
し、ホルムアルデヒドをその還元混合物に加え、水素添
加を続行してＮ−メチル−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ−
プロリン t-ブチルエステルを形成させる。得られたジ
ペプチドt-ブチルエステルをＮ−メチルモルホリン含有
ＴＨＦ中でクロロギ酸ベンジルと反応させ、そのフェニ
ルグリシル部分の第２のＮ−メチル・アミノ基をＣbz基
で保護することにより、Ｎ−Ｃbz−Ｎ−メチル−Ｄ−フ
ェニルグリシル−Ｌ−プロリン t-ブチルエステルを形
成させる。アニソールを含有するトリフルオロ酢酸中、
室温でそのt-ブチルエステル基を除去し、Ｎ−Ｃbz−Ｎ
−メチル−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ−プロリンを得
る。次いで、このジペプチドをＣbz保護したＡrgラクタ
ムとカップリングさせ、上記のようにそのラクタム環を
還元的に開裂させてＡrgアルデヒドとする。得られたト
リペプチドの２つのＣbz保護基をパラジウム−炭素の水
素添加によって除去し、Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルグリ
シル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン・アルデヒドを得
る。
【００２３】Ａが式：(Ｒ)(Ｒ1)(Ｂ)Ｃ−で示される基
であり、Ｒがシクロヘキサジエニルまたはシクロヘキセ
ニルであり、Ｂが式：−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)で示されるアルキ
ルアミノ基である式(Ｉ)で示される化合物は、低級アル
キルアルデヒドから生成されるイミンをシアノボロハイ
ドライド・ナトリウムで還元することにより製造するこ
とができる。同様に、このようなＮ−アルキル化は、ヨ
ウ化低級アルキルおよび水素化ナトリウムを用いて行う
ことができる。
であり、Ｒがシクロヘキサジエニルまたはシクロヘキセ
ニルであり、Ｂが式：−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)で示されるアルキ
ルアミノ基である式(Ｉ)で示される化合物は、低級アル
キルアルデヒドから生成されるイミンをシアノボロハイ
ドライド・ナトリウムで還元することにより製造するこ
とができる。同様に、このようなＮ−アルキル化は、ヨ
ウ化低級アルキルおよび水素化ナトリウムを用いて行う
ことができる。
【００２４】Ａがビシクロ基[式(II)]である式(Ｉ)で示
される化合物は、上記と同じカップリング法によって製
造される。例えば、Ａが１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−１−イル基である式(Ｉ)のペプチドは、
プロリンのエステル、例えばベンジルエステルを、１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−カルボキシイソキノリ
ンの活性誘導体でアシル化することにより得られる。使
用することのできる活性誘導体としては、クロライドま
たはブロマイドなどの酸ハライド、酸アジド、ならびに
それらクロロホルメートから形成される活性エステルと
無水物が挙げられる。テトラヒドロイソキノリン[式(I
I)中、Ｒ5＝Ｈ]の環窒素はアシル化カップリングの間、
保護またはアルキル化する。例えば、クロロギ酸イソブ
チルから形成されるＮ−Ｂoc−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−カルボキシ−イソキノリンの活性エステル
を、プロリンエステルのアシル化に使用する。ペプチド
生成物、Ｎ−Ｂoc−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−１−イルカルボニル−プロリンエステルを脱
エステル化し、得られた遊離酸を活性エステルに変換し
てそれをアルギニンのラクタム型にカップリングさせ
る。次いで、得られたラクタム生成物を上記のようにし
てアルデヒド型に変換すれば、式(Ｉ)で示される化合
物、すなわちＢoc−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−１−イルカルボニル−Ｐro−Ａrg−Ｈが得ら
れる。
される化合物は、上記と同じカップリング法によって製
造される。例えば、Ａが１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−１−イル基である式(Ｉ)のペプチドは、
プロリンのエステル、例えばベンジルエステルを、１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−カルボキシイソキノリ
ンの活性誘導体でアシル化することにより得られる。使
用することのできる活性誘導体としては、クロライドま
たはブロマイドなどの酸ハライド、酸アジド、ならびに
それらクロロホルメートから形成される活性エステルと
無水物が挙げられる。テトラヒドロイソキノリン[式(I
I)中、Ｒ5＝Ｈ]の環窒素はアシル化カップリングの間、
保護またはアルキル化する。例えば、クロロギ酸イソブ
チルから形成されるＮ−Ｂoc−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−カルボキシ−イソキノリンの活性エステル
を、プロリンエステルのアシル化に使用する。ペプチド
生成物、Ｎ−Ｂoc−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−１−イルカルボニル−プロリンエステルを脱
エステル化し、得られた遊離酸を活性エステルに変換し
てそれをアルギニンのラクタム型にカップリングさせ
る。次いで、得られたラクタム生成物を上記のようにし
てアルデヒド型に変換すれば、式(Ｉ)で示される化合
物、すなわちＢoc−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−１−イルカルボニル−Ｐro−Ａrg−Ｈが得ら
れる。
【００２５】式(II)で示されるペルヒドロ・ビシクロ基
は、部分的に還元された酸、または不飽和酸のいずれか
を常法により水素添加することで製造される。例えば、
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カル
ボン酸を、エタノールまたは酢酸などの溶媒中において
酸化白金で水素添加することにより、ペルヒドロ(デカ
ヒドロ)イソキノリン−１−カルボン酸を得る。次い
で、上記のプロリンエタノールのアシル化にこのペルヒ
ドロ酸を使用する。式(Ｉ)で示されるこのようなペルヒ
ドロ誘導体は例えば、式：
は、部分的に還元された酸、または不飽和酸のいずれか
を常法により水素添加することで製造される。例えば、
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カル
ボン酸を、エタノールまたは酢酸などの溶媒中において
酸化白金で水素添加することにより、ペルヒドロ(デカ
ヒドロ)イソキノリン−１−カルボン酸を得る。次い
で、上記のプロリンエタノールのアシル化にこのペルヒ
ドロ酸を使用する。式(Ｉ)で示されるこのようなペルヒ
ドロ誘導体は例えば、式：
【化３３】 で示されるＮ−(Ｄ−デカヒドロイソキノリン−１−オ
イル)−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン・アルデヒド、
およびＮ−(Ｄ−デカヒドロイソキノリン−３−オイル)
−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン・アルデヒドである。
イル)−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン・アルデヒド、
およびＮ−(Ｄ−デカヒドロイソキノリン−３−オイル)
−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン・アルデヒドである。
【００２６】上記のカップリング反応は冷却下に、好ま
しくは約−２０℃から約１５℃の温度で実施する。この
カップリング反応はジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロ
ロホルムなどの通常の溶媒である不活性有機溶媒中で実
施する。一般には、カップリング反応時にアシル化する
酸の活性エステルを使用する場合には無水の条件を使用
する。
しくは約−２０℃から約１５℃の温度で実施する。この
カップリング反応はジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロ
ロホルムなどの通常の溶媒である不活性有機溶媒中で実
施する。一般には、カップリング反応時にアシル化する
酸の活性エステルを使用する場合には無水の条件を使用
する。
【００２７】本発明の化合物は酸付加塩の形態で最も良
好に単離される。上記の酸によって形成される式(Ｉ)で
示される本発明化合物の塩は、抗血栓物質を投与し、ま
たその物質を製剤化するうえで製薬的に許容され得る塩
として有用である。他の酸付加塩も製造することがで
き、それはペプチドの単離および精製に使用することが
できる。例えば、メタンスルホン酸、n-ブタンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸、およびナフタレンスルホン
酸などのスルホン酸から生成される塩がそのように使用
することができる。
好に単離される。上記の酸によって形成される式(Ｉ)で
示される本発明化合物の塩は、抗血栓物質を投与し、ま
たその物質を製剤化するうえで製薬的に許容され得る塩
として有用である。他の酸付加塩も製造することがで
き、それはペプチドの単離および精製に使用することが
できる。例えば、メタンスルホン酸、n-ブタンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸、およびナフタレンスルホン
酸などのスルホン酸から生成される塩がそのように使用
することができる。
【００２８】式(Ｉ)で示される化合物を単離精製し、同
時に所望の安定な塩を製造するための好ましい方法は、
同時継続出願第 号に記載されている。この方法に従
って、硫酸および塩酸塩などの無機酸の安定な塩は、Ｃ
18逆相クロマトグラフィーによる調製用精製によって得
られる。水層は約０．０１％から約０．０５％の濃度の
硫酸または塩酸を含有しており、アセトニトリル、ＴＨ
Ｆ、メタノールまたは他の適当な溶媒が有機成分として
役立つ。酸性溶出液のpＨは塩基性樹脂、例えばヒドロ
キシ型のＢio-Ｒad ＡＧ-１Ｘ８樹脂によって約pＨ４か
ら約pＨ６に調節する。正確なpＨは個々のペプチドの関
数だからである。pＨを調節した後に、硫酸塩または塩
酸塩などのトリペプチド塩の溶液を凍結乾燥し、精製さ
れた塩の乾燥粉末を得る。本発明の方法では例えば、エ
ピマーＤ−Ａrg−Ｈ硫酸塩が混入している粗製のＤ−Ｐ
hg−Ｌ−Ｐro−Ｌ−Ａrg−Ｈ硫酸塩を約０．０１％硫酸
に溶解し、得られた溶液をＶydac Ｃ18 ＲＰ-ＨＰＬＣ
カラムにかける。０．０１％硫酸中、２−１０％アセト
ニトリルのグラジエントを使用してそのカラムを１０時
間溶出させる。種々の画分を採取し、所望の生成物を含
有するものを分析用ＲＰ-ＨＰＬＣによって決定し、そ
れらをプールする。プールした画分のpＨをヒドロキシ
サイクルのＢio-Ｒad ＡＧ-１Ｘ８樹脂を用いて約４．
０から約４．５に調節する。濾過した後、得られた溶液
を凍結乾燥して純粋なＤ−Ｐhg−Ｌ−Ｐro−Ｌ−Ａrg−
Ｈ硫酸塩を得る。
時に所望の安定な塩を製造するための好ましい方法は、
同時継続出願第 号に記載されている。この方法に従
って、硫酸および塩酸塩などの無機酸の安定な塩は、Ｃ
18逆相クロマトグラフィーによる調製用精製によって得
られる。水層は約０．０１％から約０．０５％の濃度の
硫酸または塩酸を含有しており、アセトニトリル、ＴＨ
Ｆ、メタノールまたは他の適当な溶媒が有機成分として
役立つ。酸性溶出液のpＨは塩基性樹脂、例えばヒドロ
キシ型のＢio-Ｒad ＡＧ-１Ｘ８樹脂によって約pＨ４か
ら約pＨ６に調節する。正確なpＨは個々のペプチドの関
数だからである。pＨを調節した後に、硫酸塩または塩
酸塩などのトリペプチド塩の溶液を凍結乾燥し、精製さ
れた塩の乾燥粉末を得る。本発明の方法では例えば、エ
ピマーＤ−Ａrg−Ｈ硫酸塩が混入している粗製のＤ−Ｐ
hg−Ｌ−Ｐro−Ｌ−Ａrg−Ｈ硫酸塩を約０．０１％硫酸
に溶解し、得られた溶液をＶydac Ｃ18 ＲＰ-ＨＰＬＣ
カラムにかける。０．０１％硫酸中、２−１０％アセト
ニトリルのグラジエントを使用してそのカラムを１０時
間溶出させる。種々の画分を採取し、所望の生成物を含
有するものを分析用ＲＰ-ＨＰＬＣによって決定し、そ
れらをプールする。プールした画分のpＨをヒドロキシ
サイクルのＢio-Ｒad ＡＧ-１Ｘ８樹脂を用いて約４．
０から約４．５に調節する。濾過した後、得られた溶液
を凍結乾燥して純粋なＤ−Ｐhg−Ｌ−Ｐro−Ｌ−Ａrg−
Ｈ硫酸塩を得る。
【００２９】本発明によって提供される化合物[式(Ｉ)]
は、ヒトおよび動物におけるトロンビンの作用を阻害す
る。トロンビンの阻害は、トロンビンのアミダーゼ活性
のインビトロ阻害によって測定される。以下の表１に
は、試験化合物(インヒビター)とトロンビンとの見かけ
の平衡定数(Ｋass)を示している。この表１のデータ
は、トロンビンが発色基質であるＮ−ベンゾイル−Ｄ−
フェニルアラニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アルギニル−p−
ニトロアニリドを加水分解する検定によって得たもので
ある。
は、ヒトおよび動物におけるトロンビンの作用を阻害す
る。トロンビンの阻害は、トロンビンのアミダーゼ活性
のインビトロ阻害によって測定される。以下の表１に
は、試験化合物(インヒビター)とトロンビンとの見かけ
の平衡定数(Ｋass)を示している。この表１のデータ
は、トロンビンが発色基質であるＮ−ベンゾイル−Ｄ−
フェニルアラニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アルギニル−p−
ニトロアニリドを加水分解する検定によって得たもので
ある。
【００３０】この検定は、トロンビン溶液(０．０６Ｍ
トリス、０．３Ｍ ＮaＣl、pＨ７．４中、０．２１mｇ/
ml トロンボスタット粉末)２５μl および濃度０．２５
mｇ/ml の発色基質の水溶液１５０μl を含む緩衝液
(０．０３Ｍトリス、０．１５Ｍ ＮaＣl、pＨ７．４)５
０μl 中で行った。試験化合物の種々の濃度の溶液(２
５μl)を加えた。基質の加水分解率を、その反応物のp
−ニトロアニリン放出を４０５nmにおいてモニターする
ことで測定した。加水分解率に対して遊離のトロンビン
濃度をプロットすることで検量線を作成した。次いで、
その検量線を使用してそれぞれの検定において、試験化
合物について観察される加水分解率を「遊離トロンビ
ン」値に変換する。各検定に使用した既知の初期トロン
ビン量から各検定毎に観察される遊離トロンビン量を差
し引き、結合トロンビン(試験化合物に結合)を計算し
た。加えたインヒビター(試験化合物)のモル数から結合
トロンビンのモル数を差し引き、各検定における遊離イ
ンヒビターの量を計算した。
トリス、０．３Ｍ ＮaＣl、pＨ７．４中、０．２１mｇ/
ml トロンボスタット粉末)２５μl および濃度０．２５
mｇ/ml の発色基質の水溶液１５０μl を含む緩衝液
(０．０３Ｍトリス、０．１５Ｍ ＮaＣl、pＨ７．４)５
０μl 中で行った。試験化合物の種々の濃度の溶液(２
５μl)を加えた。基質の加水分解率を、その反応物のp
−ニトロアニリン放出を４０５nmにおいてモニターする
ことで測定した。加水分解率に対して遊離のトロンビン
濃度をプロットすることで検量線を作成した。次いで、
その検量線を使用してそれぞれの検定において、試験化
合物について観察される加水分解率を「遊離トロンビ
ン」値に変換する。各検定に使用した既知の初期トロン
ビン量から各検定毎に観察される遊離トロンビン量を差
し引き、結合トロンビン(試験化合物に結合)を計算し
た。加えたインヒビター(試験化合物)のモル数から結合
トロンビンのモル数を差し引き、各検定における遊離イ
ンヒビターの量を計算した。
【００３１】Ｋass値は、トロンビンおよび試験化合物
(Ｉ)間の反応における推定の平衡定数である。
(Ｉ)間の反応における推定の平衡定数である。
【数１】
【００３２】Ｋassは試験化合物の濃度範囲として計算
し、その平均値をリットル／モルの単位で記載してい
る。
し、その平均値をリットル／モルの単位で記載してい
る。
【表１】
【００３３】本発明の化合物の抗凝血活性は標準的な試
験によって測定した。以下の表２には、本発明の代表的
化合物をプロトロンビン時間、トロンビン時間および活
性化部分的トロンボプラスチン時間(ＡＰＴＴ)の測定試
験に使用して入手したデータを示している。表２の数値
は、３つの試験において凝血を２倍延長させるのに必要
である試験化合物の濃度である(nｇ／ml)。トロンビン
時間の評価は血漿中で行い、また別にpＨ７．５の緩衝
系においても測定した。
験によって測定した。以下の表２には、本発明の代表的
化合物をプロトロンビン時間、トロンビン時間および活
性化部分的トロンボプラスチン時間(ＡＰＴＴ)の測定試
験に使用して入手したデータを示している。表２の数値
は、３つの試験において凝血を２倍延長させるのに必要
である試験化合物の濃度である(nｇ／ml)。トロンビン
時間の評価は血漿中で行い、また別にpＨ７．５の緩衝
系においても測定した。
【００３４】
【表２】
【００３５】表２に示しているデータは、以下に記載の
検定プロトコールにより、Ｔecan,Inc. から得たコース
クリーナー(CoaScreener)装置を使用して入手した。 プロトロンビン時間：血漿５０μl、 食塩水５０μl、 試験溶液７μl、 トロンボプラスチン(Ｄade)５０μl トロンビン時間： 血漿５０μl、 食塩水５０μl、 試験化合物７μl、 ウシトロンビン(２ ＮＩＨ単位／ml)５０μl トロンビン時間の測定では、血漿の替わりにpＨ７．４緩衝液中、フィブリノー ゲンも使用した。 ＡＰＴＴ： 血漿５０μl、 アクチン(Ｄade)５０μl、 試験溶液７μl、 ＣaＣl2(０．０１Ｍ)５０μl
検定プロトコールにより、Ｔecan,Inc. から得たコース
クリーナー(CoaScreener)装置を使用して入手した。 プロトロンビン時間：血漿５０μl、 食塩水５０μl、 試験溶液７μl、 トロンボプラスチン(Ｄade)５０μl トロンビン時間： 血漿５０μl、 食塩水５０μl、 試験化合物７μl、 ウシトロンビン(２ ＮＩＨ単位／ml)５０μl トロンビン時間の測定では、血漿の替わりにpＨ７．４緩衝液中、フィブリノー ゲンも使用した。 ＡＰＴＴ： 血漿５０μl、 アクチン(Ｄade)５０μl、 試験溶液７μl、 ＣaＣl2(０．０１Ｍ)５０μl
【００３６】本発明の代表的化合物の抗トロンビン活性
をラットで行うインビボ試験で測定した。行った試験で
は、ラットの頚動脈内に人工的な血栓を誘発させ、閉塞
後５０分間血流を維持させるに必要な試験化合物の注入
量を測定した。この試験は次のようにして行った。
をラットで行うインビボ試験で測定した。行った試験で
は、ラットの頚動脈内に人工的な血栓を誘発させ、閉塞
後５０分間血流を維持させるに必要な試験化合物の注入
量を測定した。この試験は次のようにして行った。
【００３７】ラットの頚動脈を傷付け、動脈血栓をラッ
ト内に誘発させた。塩化第二鉄溶液を局所適用し、血管
を傷付けた。雄性Ｓprague-Ｄawleyラット(３７５−４
５０ｇ)をキシラジン(２０mｇ／kg、s.c.)、次いで塩酸
ケタミン(１００mｇ／kg、s.c.)を使用して麻酔した。
循環水の温度を３７℃に維持させた水ブランケット上に
動物をおいた。頚部中央切開によって頚動脈をアプロー
チした。注意してブラント切開し、血管を頚動脈鞘から
暴露させ単離した。シルクの縫合糸を動脈下に引っ張
り、血管を持ち上げて、その下に熱電対を挿入するため
の間隙(クリアランス)を提供した。インク記録タイマー
を備えたストリップ・チャート・レコーダーによって、
血管の温度変化をモニターした。小さな鉗子を使用し、
ワットマンＮo.１フィルター紙のディスク(３mm直径)を
ＦeＣl3溶液(３５％)中に浸した。ボール盤でたたく鋭
利なステンレス鋼チュービング(内径３mm)を使用し、そ
のディスクを同じサイズに切断した。飽和したディスク
を熱電対上の各頚動脈のうえに置いた。ＦeＣl3適用の
時間と温度が突然に下がる時間との間隔を血管閉塞(Ｔ
ＴＯ)の時間として記録した。両方の血管が閉塞するの
に要する平均の時間を各動物のＴＴＯとした。
ト内に誘発させた。塩化第二鉄溶液を局所適用し、血管
を傷付けた。雄性Ｓprague-Ｄawleyラット(３７５−４
５０ｇ)をキシラジン(２０mｇ／kg、s.c.)、次いで塩酸
ケタミン(１００mｇ／kg、s.c.)を使用して麻酔した。
循環水の温度を３７℃に維持させた水ブランケット上に
動物をおいた。頚部中央切開によって頚動脈をアプロー
チした。注意してブラント切開し、血管を頚動脈鞘から
暴露させ単離した。シルクの縫合糸を動脈下に引っ張
り、血管を持ち上げて、その下に熱電対を挿入するため
の間隙(クリアランス)を提供した。インク記録タイマー
を備えたストリップ・チャート・レコーダーによって、
血管の温度変化をモニターした。小さな鉗子を使用し、
ワットマンＮo.１フィルター紙のディスク(３mm直径)を
ＦeＣl3溶液(３５％)中に浸した。ボール盤でたたく鋭
利なステンレス鋼チュービング(内径３mm)を使用し、そ
のディスクを同じサイズに切断した。飽和したディスク
を熱電対上の各頚動脈のうえに置いた。ＦeＣl3適用の
時間と温度が突然に下がる時間との間隔を血管閉塞(Ｔ
ＴＯ)の時間として記録した。両方の血管が閉塞するの
に要する平均の時間を各動物のＴＴＯとした。
【００３８】試験化合物を等張性食塩水に溶解した。シ
リンジポンプを使用して、ＦeＣl3適用の１５分前から
薬物溶液の注入を開始し、それをＦeＣl3適用の後６０
分間続行した。用量−作用曲線をプロットし、注入量の
ｌｏｇ10と損傷動脈のＴＴＯとの相関関係を調べた。５
０分間血流を維持させるのに必要な注入量(ＥＤ ５０
分)を計算し、抗トロンビン活性の比較インデックスを
その曲線から決定した。
リンジポンプを使用して、ＦeＣl3適用の１５分前から
薬物溶液の注入を開始し、それをＦeＣl3適用の後６０
分間続行した。用量−作用曲線をプロットし、注入量の
ｌｏｇ10と損傷動脈のＴＴＯとの相関関係を調べた。５
０分間血流を維持させるのに必要な注入量(ＥＤ ５０
分)を計算し、抗トロンビン活性の比較インデックスを
その曲線から決定した。
【００３９】血管閉塞と突然の温度低下との関連性は、
温度および血流を同じレコーダーで同時に記録したこと
により確かめられた。パルス性ドップラー血流プローブ
(pulsed Doppler flow probe)を熱電対に近接した頚動
脈の回りに配した。そのプローブは血流速度の変化を記
録するものである：従って、それは血栓が発生しない部
位に備え付け、体液血による膨張によって血管の内径が
一定に保持されるようにした。３５％塩化第二鉄を適用
する前に、温度および血流速度の基準線を記録しておい
た(指向性パルス・ドップラー・フローメータ５４５-Ｃ
型(DirectionalPulsed Doppler Flowmeter)[オハイオ・
バイオエンジニアリング大学]によって測定)。得られた
結果は、始めの基準線の値からの変化％として記録した
(閉塞前６分)。血管温度が急速に減少した時間を任意に
０と決め、閉塞前後の温度および血流値をその時点から
の参照事項とした。以下の表３には、上記のラットにお
ける血栓化学的誘発テストに試験化合物を用いて得られ
た結果を示している。
温度および血流を同じレコーダーで同時に記録したこと
により確かめられた。パルス性ドップラー血流プローブ
(pulsed Doppler flow probe)を熱電対に近接した頚動
脈の回りに配した。そのプローブは血流速度の変化を記
録するものである：従って、それは血栓が発生しない部
位に備え付け、体液血による膨張によって血管の内径が
一定に保持されるようにした。３５％塩化第二鉄を適用
する前に、温度および血流速度の基準線を記録しておい
た(指向性パルス・ドップラー・フローメータ５４５-Ｃ
型(DirectionalPulsed Doppler Flowmeter)[オハイオ・
バイオエンジニアリング大学]によって測定)。得られた
結果は、始めの基準線の値からの変化％として記録した
(閉塞前６分)。血管温度が急速に減少した時間を任意に
０と決め、閉塞前後の温度および血流値をその時点から
の参照事項とした。以下の表３には、上記のラットにお
ける血栓化学的誘発テストに試験化合物を用いて得られ
た結果を示している。
【００４０】
【表３】 ラットにおける抗トロンビン活性と動脈血栓テスト ＥＤ50 1) 試験化合物：式(Ｉ)におけるＡ(Ｃ＝Ｏ) (mｇ／kg／時) Ｎ−Ｂoc−Ｄ−フェニルグリシル ２．９ Ｎ−Ｂoc−Ｄ−シクロヘキシルグリシル １１．３ Ｎ−Ｂoc−Ｄ−１−ナフチルグリシル ６．４ Ｎ−Ｂoc−ＤＬ−１−ナフチルグリシル ５．５ Ｎ−Ｂoc−Ｄ−２−ナフチルグリシル ＮＡ2) １)ＥＤ50は、血流を５０分間維持させるために必要
な注入量である。 ２）４mｇ／kg／時または７mｇ／kg／時の最も高い用量
で試験しても活性でなかった。
な注入量である。 ２）４mｇ／kg／時または７mｇ／kg／時の最も高い用量
で試験しても活性でなかった。
【００４１】本発明の化合物は、生体の自然血餅溶解能
を認知できるほどに妨害することなく、血餅生成を阻害
する。すなわち、本発明化合物はフィブリン分解活性に
対しては低い阻害作用しか示さない。
を認知できるほどに妨害することなく、血餅生成を阻害
する。すなわち、本発明化合物はフィブリン分解活性に
対しては低い阻害作用しか示さない。
【００４２】本発明は１つの態様として、式(Ｉ)で示さ
れる化合物の血餅溶解に有効な無毒性の用量をヒトおよ
び動物に投与することを特徴とする、ヒトおよび動物の
血餅生成を阻害するための方法を提供する。本発明の抗
-凝血性の化合物は、経口的、非経口的、例えば静脈内
注入(iv)、筋肉内注射(im)によりまたは皮下(sc)から投
与する。静脈内注射によって投与するのが好ましい。
れる化合物の血餅溶解に有効な無毒性の用量をヒトおよ
び動物に投与することを特徴とする、ヒトおよび動物の
血餅生成を阻害するための方法を提供する。本発明の抗
-凝血性の化合物は、経口的、非経口的、例えば静脈内
注入(iv)、筋肉内注射(im)によりまたは皮下(sc)から投
与する。静脈内注射によって投与するのが好ましい。
【００４３】有効な血餅生成阻害量は約５mｇから約１
０００mｇである。管理用量は変動可能であり、例えば
予防用には毎日単回投与でよく、または１日に３から５
回などの複数回投与も適切な場合がある。重篤な症状の
場合には、本発明化合物は、約１mｇ／kg／時から約５
０mｇ／kg／時で静脈内注入し、好ましくは約２．５mｇ
／kg／時から約２５mｇ／kg／時の静脈内注入である。
０００mｇである。管理用量は変動可能であり、例えば
予防用には毎日単回投与でよく、または１日に３から５
回などの複数回投与も適切な場合がある。重篤な症状の
場合には、本発明化合物は、約１mｇ／kg／時から約５
０mｇ／kg／時で静脈内注入し、好ましくは約２．５mｇ
／kg／時から約２５mｇ／kg／時の静脈内注入である。
【００４４】本発明の方法はまた、血餅溶解物質、例え
ば組織プラスミノーゲンアクチベーター(t-ＰＡ)、修飾
t-ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼと併用
しても実施できる。血餅生成が起こり、動脈または静脈
が閉鎖された場合、部分的または全体的いずれかで、血
餅溶解物質を使用するのが通常である。本発明の化合物
はそのような血餅溶解物質と共に、またはそれを使用し
た後に投与すれば、それにより血餅生成の再発が予防で
きる。
ば組織プラスミノーゲンアクチベーター(t-ＰＡ)、修飾
t-ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼと併用
しても実施できる。血餅生成が起こり、動脈または静脈
が閉鎖された場合、部分的または全体的いずれかで、血
餅溶解物質を使用するのが通常である。本発明の化合物
はそのような血餅溶解物質と共に、またはそれを使用し
た後に投与すれば、それにより血餅生成の再発が予防で
きる。
【００４５】本発明方法を実施するには、本発明の好ま
しい化合物を使用するのが望ましい。例えば、以下に示
す好ましい化合物を使用して行う。好ましいペプチド
は、例えば硫酸塩または塩酸塩などの塩の形態にあるＮ
−Ｂoc−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ア
ルギニン・アルデヒド、およびＮ−メチル−Ｄ−フェニ
ルグリシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン・アルデヒ
ドである。上記方法に使用できる特に好ましい本発明化
合物は、Ｎ−(Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−１−オイル)−２−プロリル−２−アルギニ
ン・アルデヒド硫酸塩である。
しい化合物を使用するのが望ましい。例えば、以下に示
す好ましい化合物を使用して行う。好ましいペプチド
は、例えば硫酸塩または塩酸塩などの塩の形態にあるＮ
−Ｂoc−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ア
ルギニン・アルデヒド、およびＮ−メチル−Ｄ−フェニ
ルグリシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン・アルデヒ
ドである。上記方法に使用できる特に好ましい本発明化
合物は、Ｎ−(Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−１−オイル)−２−プロリル−２−アルギニ
ン・アルデヒド硫酸塩である。
【００４６】本発明はさらに、上記治療方法への使用に
有用である医薬製剤をも提供するものである。本発明の
医薬製剤は、式(Ｉ)で示される化合物の血餅阻害有効
量、および製薬的に許容され得る担体を含有している。
経口投与では、抗血栓性化合物をゼラチンカプセル剤ま
たは錠剤に製剤化し、それらには結合剤、滑沢剤、崩壊
剤などの賦形剤を含有させることができる。非経口的投
与の場合には、本発明の抗血栓化合物を、例えば生理食
塩水(０．９％)、５％デキストロース、リンゲル液など
の製薬的に許容され得る希釈剤中で製剤化する。
有用である医薬製剤をも提供するものである。本発明の
医薬製剤は、式(Ｉ)で示される化合物の血餅阻害有効
量、および製薬的に許容され得る担体を含有している。
経口投与では、抗血栓性化合物をゼラチンカプセル剤ま
たは錠剤に製剤化し、それらには結合剤、滑沢剤、崩壊
剤などの賦形剤を含有させることができる。非経口的投
与の場合には、本発明の抗血栓化合物を、例えば生理食
塩水(０．９％)、５％デキストロース、リンゲル液など
の製薬的に許容され得る希釈剤中で製剤化する。
【００４７】本発明の抗血栓化合物は、用量約１mｇか
ら約１０００mｇを含有する単位投与製剤に製剤化する
ことができる。例えば、硫酸塩、酢酸塩またはリン酸塩
などの製薬的に許容され得る塩の形態の化合物が好まし
い。単位投与製剤の例としては、１０ml 滅菌ガラス製
アンプル中にＮ−Ｂoc−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−アルギニン・アルデヒド硫酸塩５mｇを含
有する製剤がある。他の単位投与製剤には例えば、等張
性食塩水２０ml を入れた滅菌アンプル中にＮ−メチル
−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニ
ン・アルデヒド硫酸塩約１０mｇを含有する製剤があ
る。好ましい製剤は、Ｎ−(Ｄ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−１−オイル)−Ｌ−プロリル−
Ｌ−アルギニン・アルデヒド硫酸塩５mｇから５０mｇを
滅菌アンプル中に含有している単位投与剤形である。
ら約１０００mｇを含有する単位投与製剤に製剤化する
ことができる。例えば、硫酸塩、酢酸塩またはリン酸塩
などの製薬的に許容され得る塩の形態の化合物が好まし
い。単位投与製剤の例としては、１０ml 滅菌ガラス製
アンプル中にＮ−Ｂoc−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−アルギニン・アルデヒド硫酸塩５mｇを含
有する製剤がある。他の単位投与製剤には例えば、等張
性食塩水２０ml を入れた滅菌アンプル中にＮ−メチル
−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニ
ン・アルデヒド硫酸塩約１０mｇを含有する製剤があ
る。好ましい製剤は、Ｎ−(Ｄ−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−１−オイル)−Ｌ−プロリル−
Ｌ−アルギニン・アルデヒド硫酸塩５mｇから５０mｇを
滅菌アンプル中に含有している単位投与剤形である。
【００４８】以下に実施例を記載し、本発明をさらに詳
細に説明するが、これらは本発明の限定を意図するもの
ではない。実施例で使用しているＲf値は、キーセルゲ
ル６０Ｆ-２５４(Kieselgel 60F-254)[メルク、ダーム
スタット]、および以下の展開溶媒を使用するシリカゲ
ルの薄層クロマトグラフィーによって測定した： (Ａ)クロロホルム−メタノール−酢酸、１３５：１５：
１(v:v:v) (Ｂ)酢酸エチル−酢酸−無水エタノール、９０：１０：
１０(v:v:v) (Ｃ)クロロホルム−メタノール−酢酸、９０：３０：５
(v:v:v)
細に説明するが、これらは本発明の限定を意図するもの
ではない。実施例で使用しているＲf値は、キーセルゲ
ル６０Ｆ-２５４(Kieselgel 60F-254)[メルク、ダーム
スタット]、および以下の展開溶媒を使用するシリカゲ
ルの薄層クロマトグラフィーによって測定した： (Ａ)クロロホルム−メタノール−酢酸、１３５：１５：
１(v:v:v) (Ｂ)酢酸エチル−酢酸−無水エタノール、９０：１０：
１０(v:v:v) (Ｃ)クロロホルム−メタノール−酢酸、９０：３０：５
(v:v:v)
【００４９】実施例で使用している分析用ＨＰＬＣ法は
以下のように行った：方法１ ：０．４６cm×１０cmのＶydac Ｃ18逆相カラム
を使用するウォーターズ(Waters)６００Ｅ。Ａ＝０．０
１Ｍ 酢酸アンモニウムおよびＢ＝アセトニトリルのグ
ラジエントを使用する２２０nＭ のＬＤＣによって、ク
ロマトグラムをモニターした。方法２ ：０．５cm×５．０cmの大きさのＰepＲＰＣを使
用するファルマシアＦＰＬＣ。モニターは、Ａ＝０．０
１Ｍ 酢酸アンモニウムまたはＢ＝アセトニトリルいず
れかのグラジエントを使用し、２１４nＭ においてファ
ルマシアＵＶ-Ｍによって行った。
以下のように行った：方法１ ：０．４６cm×１０cmのＶydac Ｃ18逆相カラム
を使用するウォーターズ(Waters)６００Ｅ。Ａ＝０．０
１Ｍ 酢酸アンモニウムおよびＢ＝アセトニトリルのグ
ラジエントを使用する２２０nＭ のＬＤＣによって、ク
ロマトグラムをモニターした。方法２ ：０．５cm×５．０cmの大きさのＰepＲＰＣを使
用するファルマシアＦＰＬＣ。モニターは、Ａ＝０．０
１Ｍ 酢酸アンモニウムまたはＢ＝アセトニトリルいず
れかのグラジエントを使用し、２１４nＭ においてファ
ルマシアＵＶ-Ｍによって行った。
【００５０】本実施例で使用している略語は以下の意味
を有する： アミノ酸：Ａrg＝アルギニン、Ｐro＝プロリン、Ｐhg＝
フェニルグリシン、Ｂoc＝t-ブチルオキシカルボニル Ｂzl＝ベンジル Ｃbz＝ベンジルオキシカルボニル ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＦＡＢ-ＭＳ＝高速原子衝撃質量分析法 ＦＤ-ＭＳ＝電界脱離質量分析法 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
を有する： アミノ酸：Ａrg＝アルギニン、Ｐro＝プロリン、Ｐhg＝
フェニルグリシン、Ｂoc＝t-ブチルオキシカルボニル Ｂzl＝ベンジル Ｃbz＝ベンジルオキシカルボニル ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＦＡＢ-ＭＳ＝高速原子衝撃質量分析法 ＦＤ-ＭＳ＝電界脱離質量分析法 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
【００５１】実施例１ Ｎ−Ｂoc−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ−プロリル−Ｌ
−アルギニン・アルデヒド(Ｂoc−Ｄ−Ｐhg−Ｐro−Ａr
g−Ｈ)・ヘミ(半)硫酸塩 １）Ｂoc−Ｄ−Ｐhg−Ｐro−ＯＢzl Ｂoc−Ｄ−フェニルグリシン(１５．０ｇ、５９．７mmo
l)およびプロリンベンジルエステル塩酸塩(１４．４３
ｇ、５９．７mmol)のＤＭＦ溶液(６０ml)を０℃に冷却
し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１０．３m
l、５９．７mmol)を加え、次いで１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物(８．１ｇ、５９．７mmol)およびＤ
ＣＣ(１２．３ｇ、５９．７mmol)を加えた。得られた反
応混合物を室温で３日間撹拌した後、濾過し、濾液を減
圧下に蒸発させて油状物質を得た。この油状物質を酢酸
エチル２００ml および水１５０ml に溶解し、次いで振
盪した後、有機層を分離し、０．１Ｎ 塩酸１００ml で
３回、水１５０ml で１回、５％重炭酸ナトリウム１０
０ml で３回、そして再び水１５０ml で洗浄した。洗浄
して得られた有機層液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に蒸発させて、固形物としてＢoc−Ｄ−Ｐhg−Ｐro
−ＯＢzl ２４．８ｇを得た(理論値の９５％)。ＴＬＣ
Ｒf値(Ａ) ０．７５；ＦＡＢ-ＭＳ ４３９(Ｍ＋)。
−アルギニン・アルデヒド(Ｂoc−Ｄ−Ｐhg−Ｐro−Ａr
g−Ｈ)・ヘミ(半)硫酸塩 １）Ｂoc−Ｄ−Ｐhg−Ｐro−ＯＢzl Ｂoc−Ｄ−フェニルグリシン(１５．０ｇ、５９．７mmo
l)およびプロリンベンジルエステル塩酸塩(１４．４３
ｇ、５９．７mmol)のＤＭＦ溶液(６０ml)を０℃に冷却
し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１０．３m
l、５９．７mmol)を加え、次いで１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物(８．１ｇ、５９．７mmol)およびＤ
ＣＣ(１２．３ｇ、５９．７mmol)を加えた。得られた反
応混合物を室温で３日間撹拌した後、濾過し、濾液を減
圧下に蒸発させて油状物質を得た。この油状物質を酢酸
エチル２００ml および水１５０ml に溶解し、次いで振
盪した後、有機層を分離し、０．１Ｎ 塩酸１００ml で
３回、水１５０ml で１回、５％重炭酸ナトリウム１０
０ml で３回、そして再び水１５０ml で洗浄した。洗浄
して得られた有機層液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に蒸発させて、固形物としてＢoc−Ｄ−Ｐhg−Ｐro
−ＯＢzl ２４．８ｇを得た(理論値の９５％)。ＴＬＣ
Ｒf値(Ａ) ０．７５；ＦＡＢ-ＭＳ ４３９(Ｍ＋)。
【００５２】２）Ｂoc−Ｄ−Ｐhg−Ｐro−ＯＨ 先に得たＢoc−Ｄ−Ｐhg−Ｐro−ＯＢzl生成物(２４．
５ｇ、５５．７mmol)をＤＭＦ４０ml に溶解し、その溶
液にイソプロピルアルコール２２５ml および５％Ｐd−
炭素触媒１．０ｇを加えた。ガス拡散用チューブによっ
て得られた反応混合物中に窒素ガスを吹き込んだ後、１
６時間水素を吹き込み、そして５分間窒素清浄する。触
媒をハイフロ・フィルター・パッド(hyflo filter pad)
によって濾過し、得られた濾液を減圧下に蒸発させて固
形残留物を得た。その残留物を、酢酸エチルを少量含有
するジエチルエーテルから結晶化させた。それにより、
脱エステル化生成物、Ｂoc−Ｄ−Ｐhg−Ｐro(２) １
０．３５ｇが得られた(収率５３％)。ＴＬＣ Ｒf値(Ａ)
０．３２；ＦＡＢ-ＭＳ ３４９(ＭＨ＋)；1Ｈ ＮＭＲ
(ＤＭＳＯ-ｄ6)，δ１．３５(ｓ，９Ｈ)、１．７１−
２．１０(ｍ，４Ｈ)、３．１０(ｍ，１Ｈ)、３．７４
(ｍ，１Ｈ)、４．２０(ｍ，１Ｈ)、５．４５(ｄ，１
Ｈ)、７．０９(ｄ，１Ｈ)、７．２５−７．４０(ｍ，５
Ｈ)、１２．５０(ｂｓ，１Ｈ)。
５ｇ、５５．７mmol)をＤＭＦ４０ml に溶解し、その溶
液にイソプロピルアルコール２２５ml および５％Ｐd−
炭素触媒１．０ｇを加えた。ガス拡散用チューブによっ
て得られた反応混合物中に窒素ガスを吹き込んだ後、１
６時間水素を吹き込み、そして５分間窒素清浄する。触
媒をハイフロ・フィルター・パッド(hyflo filter pad)
によって濾過し、得られた濾液を減圧下に蒸発させて固
形残留物を得た。その残留物を、酢酸エチルを少量含有
するジエチルエーテルから結晶化させた。それにより、
脱エステル化生成物、Ｂoc−Ｄ−Ｐhg−Ｐro(２) １
０．３５ｇが得られた(収率５３％)。ＴＬＣ Ｒf値(Ａ)
０．３２；ＦＡＢ-ＭＳ ３４９(ＭＨ＋)；1Ｈ ＮＭＲ
(ＤＭＳＯ-ｄ6)，δ１．３５(ｓ，９Ｈ)、１．７１−
２．１０(ｍ，４Ｈ)、３．１０(ｍ，１Ｈ)、３．７４
(ｍ，１Ｈ)、４．２０(ｍ，１Ｈ)、５．４５(ｄ，１
Ｈ)、７．０９(ｄ，１Ｈ)、７．２５−７．４０(ｍ，５
Ｈ)、１２．５０(ｂｓ，１Ｈ)。
【００５３】３）Ｂoc−Ｌ−Ａrg(Ｃbz)−ＯＨ Ｎ−Ｂoc−アルギニン塩酸塩(Ｂoc−Ａrg−ＯＨ・ＨＣ
l)(８２．１ｇ、２５０mmol)を３頚丸底フラスコ中で５
Ｎ ＮaＯＨ ２４０ml に溶解した。溶液を−５℃に冷却
し、クロロギ酸ベンジル(１４３ml、１．０mol、４当
量)を５５分かけて滴加しつつ、５Ｎ ＮaＯＨ(２５０m
l)によってその混合物のpＨを１３．２−１３．５に維
持させた。クロロギ酸ベンジルを滴加し終わったら、得
られた反応混合物を−５℃で１時間撹拌した。その反応
混合物を水１００ml およびジエチルエーテル５００ml
で希釈し、水層を分離してそれをジエチルエーテル４０
mlで２回抽出した。水層を３Ｎ 硫酸(５６０ml)でpＨ
３．０まで酸性にし、酢酸エチル５５０ml で抽出し
た。分離した水層を酢酸エチルで１回抽出し、得られた
抽出液を上記の酢酸エチル抽出液と一緒にした。このま
とめた抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下に蒸発乾固した。得られた残留物をエーテルでト
ルチュレートし、沈殿生成物を濾過して乾燥した。これ
により、Ｂoc−Ａrg(Ｃbz)−ＯＨ ６６．１ｇ(理論値の
６５％)を得た。ＴＬＣ Ｒf値(Ｃ) ０．４３；ＦＤ-Ｍ
Ｓ ４０８(Ｍ＋)。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)，δ１．４２
(ｓ，９Ｈ)、１．６１−１．９１(ｍ，４Ｈ)、３．２３
−３．４１(ｍ，２Ｈ)、４．１７(ｄ，１Ｈ)、５．２１
(ｓ，２Ｈ)、５．６２(ｄ，１Ｈ)、７．３０−７．４２
(ｍ，６Ｈ)、８．３７(ｍ，１Ｈ)。
l)(８２．１ｇ、２５０mmol)を３頚丸底フラスコ中で５
Ｎ ＮaＯＨ ２４０ml に溶解した。溶液を−５℃に冷却
し、クロロギ酸ベンジル(１４３ml、１．０mol、４当
量)を５５分かけて滴加しつつ、５Ｎ ＮaＯＨ(２５０m
l)によってその混合物のpＨを１３．２−１３．５に維
持させた。クロロギ酸ベンジルを滴加し終わったら、得
られた反応混合物を−５℃で１時間撹拌した。その反応
混合物を水１００ml およびジエチルエーテル５００ml
で希釈し、水層を分離してそれをジエチルエーテル４０
mlで２回抽出した。水層を３Ｎ 硫酸(５６０ml)でpＨ
３．０まで酸性にし、酢酸エチル５５０ml で抽出し
た。分離した水層を酢酸エチルで１回抽出し、得られた
抽出液を上記の酢酸エチル抽出液と一緒にした。このま
とめた抽出液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下に蒸発乾固した。得られた残留物をエーテルでト
ルチュレートし、沈殿生成物を濾過して乾燥した。これ
により、Ｂoc−Ａrg(Ｃbz)−ＯＨ ６６．１ｇ(理論値の
６５％)を得た。ＴＬＣ Ｒf値(Ｃ) ０．４３；ＦＤ-Ｍ
Ｓ ４０８(Ｍ＋)。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)，δ１．４２
(ｓ，９Ｈ)、１．６１−１．９１(ｍ，４Ｈ)、３．２３
−３．４１(ｍ，２Ｈ)、４．１７(ｄ，１Ｈ)、５．２１
(ｓ，２Ｈ)、５．６２(ｄ，１Ｈ)、７．３０−７．４２
(ｍ，６Ｈ)、８．３７(ｍ，１Ｈ)。
【００５４】４）Ｂoc−Ａrg(Ｃbz)-ラクタム 先に製造したＢoc−Ａrg(Ｃbz)−ＯＨ(３)(６６．０
ｇ、０．１６２mol)の乾燥ＴＨＦ溶液２３０ml を氷-ア
セトン浴中で−１０℃に冷却した。この冷溶液にＮ−メ
チルモルホリン(１８．７ml、１．０５当量)、次いでク
ロロギ酸イソブチル(２２．５ml、１．０５当量)を加
え、得られた混合物を−１０℃で５分間撹拌した。次い
で、トリエチルアミン(２３．５ml、１．０５当量)を加
え、−１０℃で１時間、室温で１時間撹拌した。その反
応混合物を氷冷混液１リットル中に注ぎいれ、生成物
(４)を沈殿させた。その沈殿物を濾過し、冷水で洗浄
し、減圧下に乾燥し、次いで酢酸エチルから結晶化させ
た。これにより、生成物(４)、Ｂoc−Ａrg(Ｃbz)−ラク
タム３８．０５ｇ(理論値の６０％)を得た。ＴＬＣ Ｒf
値(Ａ) ０．７７；ＦＤ-ＭＳ ３９１(ＭＨ＋)。1Ｈ Ｎ
ＭＲ(ＣＤＣl3)，δ１．４８(ｓ，９Ｈ)、１．７８−
１．９８(ｍ，２Ｈ)、２．５０(ｍ，１Ｈ)、３．４１
(ｍ，１Ｈ)、４．４３(ｍ，１Ｈ)、４．９０(ｍ，１
Ｈ)、４．１６(ｓ，２Ｈ)、５．２７(ｍ，１Ｈ)、７．
２８−７．４５(ｍ，６Ｈ)、９．４１(ｍ，１Ｈ)、９．
６８(ｍ，１Ｈ)。
ｇ、０．１６２mol)の乾燥ＴＨＦ溶液２３０ml を氷-ア
セトン浴中で−１０℃に冷却した。この冷溶液にＮ−メ
チルモルホリン(１８．７ml、１．０５当量)、次いでク
ロロギ酸イソブチル(２２．５ml、１．０５当量)を加
え、得られた混合物を−１０℃で５分間撹拌した。次い
で、トリエチルアミン(２３．５ml、１．０５当量)を加
え、−１０℃で１時間、室温で１時間撹拌した。その反
応混合物を氷冷混液１リットル中に注ぎいれ、生成物
(４)を沈殿させた。その沈殿物を濾過し、冷水で洗浄
し、減圧下に乾燥し、次いで酢酸エチルから結晶化させ
た。これにより、生成物(４)、Ｂoc−Ａrg(Ｃbz)−ラク
タム３８．０５ｇ(理論値の６０％)を得た。ＴＬＣ Ｒf
値(Ａ) ０．７７；ＦＤ-ＭＳ ３９１(ＭＨ＋)。1Ｈ Ｎ
ＭＲ(ＣＤＣl3)，δ１．４８(ｓ，９Ｈ)、１．７８−
１．９８(ｍ，２Ｈ)、２．５０(ｍ，１Ｈ)、３．４１
(ｍ，１Ｈ)、４．４３(ｍ，１Ｈ)、４．９０(ｍ，１
Ｈ)、４．１６(ｓ，２Ｈ)、５．２７(ｍ，１Ｈ)、７．
２８−７．４５(ｍ，６Ｈ)、９．４１(ｍ，１Ｈ)、９．
６８(ｍ，１Ｈ)。
【００５５】５）Ａrg(Ｃbz)−ラクタム・トリフルオロ
酢酸塩 Ｂoc−Ａrg(Ｃbz)−ラクタム(４)(３８．０ｇ、０．０
９７モル)を、アニソール２０ml を含有するトリフルオ
ロ酢酸２００ml と混合し、得られた混合物を０℃で１
時間撹拌した。この反応混合物を加熱することなく減圧
下に蒸発させ、残留物にジエチルエーテル４００ml を
加えた。得られた固形物を濾過し、ジエチルエーテルで
洗浄し、減圧下に乾燥した。これにより、生成物(５)の
トリフルオロ酢酸塩４０．５ｇを得た。ＴＬＣ Ｒf値
(Ｃ) ０．２９；ＦＤ-ＭＳ ２９１(ＭＨ＋)。
酢酸塩 Ｂoc−Ａrg(Ｃbz)−ラクタム(４)(３８．０ｇ、０．０
９７モル)を、アニソール２０ml を含有するトリフルオ
ロ酢酸２００ml と混合し、得られた混合物を０℃で１
時間撹拌した。この反応混合物を加熱することなく減圧
下に蒸発させ、残留物にジエチルエーテル４００ml を
加えた。得られた固形物を濾過し、ジエチルエーテルで
洗浄し、減圧下に乾燥した。これにより、生成物(５)の
トリフルオロ酢酸塩４０．５ｇを得た。ＴＬＣ Ｒf値
(Ｃ) ０．２９；ＦＤ-ＭＳ ２９１(ＭＨ＋)。
【００５６】６）Ｂoc−Ｄ−Ｐhg−Ｐro−Ａrg(Ｃbz)−
ラクタム 上記(２)に記載のようにして製造したＢoc−Ｄ−Ｐhg−
Ｐro(１４．５ｇ、４１．６mmol)のＤＭＦ８０ml 溶液
を−１５℃に冷却し、それにＮ−メチルモルホリン４．
６ml、次いでクロロギ酸イソブチル５．４ml を加え、
得られた反応混合物を−１５℃で２分間撹拌した。別の
フラスコ内で、上記(５)に記載のようにして製造したＴ
ＦＡ・Ａrg(Ｃbz)ラクタム(１５．３ｇ、３７．８mmol)
をＤＭＦ３０ml に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却
してＮ−メチルモルホリン４．６ml を加えた。溶液を
０℃で２分間撹拌した後、それを上記のようにして製造
したＢoc−Ｄ−Ｐhg−Ｐro溶液中に注いだ。得られた反
応混合物を−１５℃で４時間撹拌し、次いで一晩で室温
にまで暖めた。その反応混合物に５％重炭酸ナトリウム
溶液(５ml)を加え、減圧下に蒸発させて油状物質を得
た。この油状物質を酢酸エチル１７５ml に溶解し、水
１５０ml を加えた。振盪させた後、有機層を分離し、
５％重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固させて、非晶質の固形
物としてＢoc−Ｄ−Ｐhg−Ｐro−Ａrg(Ｃbz)ラクタム
(６)２３．０ｇを得た(収率９８％)。ＴＬＣ Ｒf値(Ａ)
０．７２。ＦＡＢ−ＭＳ ６２１(ＭＨ＋)。
ラクタム 上記(２)に記載のようにして製造したＢoc−Ｄ−Ｐhg−
Ｐro(１４．５ｇ、４１．６mmol)のＤＭＦ８０ml 溶液
を−１５℃に冷却し、それにＮ−メチルモルホリン４．
６ml、次いでクロロギ酸イソブチル５．４ml を加え、
得られた反応混合物を−１５℃で２分間撹拌した。別の
フラスコ内で、上記(５)に記載のようにして製造したＴ
ＦＡ・Ａrg(Ｃbz)ラクタム(１５．３ｇ、３７．８mmol)
をＤＭＦ３０ml に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却
してＮ−メチルモルホリン４．６ml を加えた。溶液を
０℃で２分間撹拌した後、それを上記のようにして製造
したＢoc−Ｄ−Ｐhg−Ｐro溶液中に注いだ。得られた反
応混合物を−１５℃で４時間撹拌し、次いで一晩で室温
にまで暖めた。その反応混合物に５％重炭酸ナトリウム
溶液(５ml)を加え、減圧下に蒸発させて油状物質を得
た。この油状物質を酢酸エチル１７５ml に溶解し、水
１５０ml を加えた。振盪させた後、有機層を分離し、
５％重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固させて、非晶質の固形
物としてＢoc−Ｄ−Ｐhg−Ｐro−Ａrg(Ｃbz)ラクタム
(６)２３．０ｇを得た(収率９８％)。ＴＬＣ Ｒf値(Ａ)
０．７２。ＦＡＢ−ＭＳ ６２１(ＭＨ＋)。
【００５７】７）Ｂoc−Ｄ−Ｐhg−Ｐro−Ａrg(Ｃbz)−
Ｈ 上記(６)に記載のようにして製造したラクタム(６)(２
３．０ｇ、３７mmol)を乾燥ＴＨＦ２００ml に溶解し、
得られた溶液を窒素雰囲気下に−１５℃に冷却した。そ
の冷溶液に水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ中１Ｍ
溶液(３７ml、３７mmol)を１０分間かけて滴加し、滴
加し終わったら、その反応混合物を０℃に暖め、１時間
撹拌した。その混合物にＴＨＦ１２ml および０．５Ｎ
硫酸１２ml の溶液を１０分間かけてゆっくりと滴加し
た。得られた反応混合物を酢酸エチル２００ml および
水２００ml で希釈し、振盪した後、有機層を分離し
た。その有機層を水１５０ml で３回洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。それによ
り、Ｂoc−Ｄ−Ｐhg−Ｐro−Ａrg(Ｃbz)−Ｈ １９．２
ｇを得た(収率８３％)。ＦＡＢ−ＭＳ ６２３ (ＭＨ
＋)。[α]D＝−６６．１°；Ｃ＝０．５，ＣＨＣl3。
Ｈ 上記(６)に記載のようにして製造したラクタム(６)(２
３．０ｇ、３７mmol)を乾燥ＴＨＦ２００ml に溶解し、
得られた溶液を窒素雰囲気下に−１５℃に冷却した。そ
の冷溶液に水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ中１Ｍ
溶液(３７ml、３７mmol)を１０分間かけて滴加し、滴
加し終わったら、その反応混合物を０℃に暖め、１時間
撹拌した。その混合物にＴＨＦ１２ml および０．５Ｎ
硫酸１２ml の溶液を１０分間かけてゆっくりと滴加し
た。得られた反応混合物を酢酸エチル２００ml および
水２００ml で希釈し、振盪した後、有機層を分離し
た。その有機層を水１５０ml で３回洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。それによ
り、Ｂoc−Ｄ−Ｐhg−Ｐro−Ａrg(Ｃbz)−Ｈ １９．２
ｇを得た(収率８３％)。ＦＡＢ−ＭＳ ６２３ (ＭＨ
＋)。[α]D＝−６６．１°；Ｃ＝０．５，ＣＨＣl3。
【００５８】８）Ｂoc−Ｄ−Ｐhg−Ｐro−Ａrg−Ｈ半硫
酸塩 Ｂoc−Ｄ−Ｐhg−Ｐro−Ａrg(Ｃbz)−Ｈ(７)(１８．２
ｇ、２９．２mmol)をＴＨＦ１００mlおよび水１００ml
に溶解し、得られた溶液に１Ｎ 硫酸２９．２mlおよび
１０％ Ｐd／Ｃ ２ｇを加えた。ガス拡散用チューブに
よって得られた懸濁液中に窒素ガスを５分間吹き込み、
次いで４時間水素を吹き込んだ。反応が終了した後、再
度窒素を５分間吹き込んだ。その反応混合物をハイフロ
・フィルター・パッド(hyflo filter pad)で濾過して触
媒を除去し、得られた濾液を減圧下に容量１００ml に
なるまで蒸発させた。その水性濃縮物にn-ブタノール２
００ml を加え、有機層と水層とを分離した。その水層
をn-ブタノール１００ml で３回抽出し、得られた抽出
液をまとめ、それを上記有機層に加えた。まとめた有機
層を減圧下に蒸発乾固し、得られた残留物をジエチルエ
ーテル／ジイソプロピルエーテル１：１(ｖ：ｖ)でトリ
チュレートし、固形物を濾過して減圧下に乾燥した。そ
れにより粗生成物(８) １０．２６ｇを得た。その粗生
成物を１０％アセトニトリル−水に溶解し、得られた溶
液を、前もって１０％アセトニトリル−水で平衡化して
おいたＨＰ−２０樹脂の７．５cm×５３cmカラムに適用
した。水中アセトニトリルの濃度を高めていく段階的溶
出液(１０％から１２％そして１５％)を用いてそのカラ
ムから生成物を溶離させた。複数の画分を採取し、逆相
ＨＰＬＣによってその生成物の検定を行った。生成物を
含有する画分をプールし、蒸発乾固させて純粋な生成
物、Ｂoc−Ｄ−Ｐhg−Ｐro−Ａrg−Ｈ 半硫酸塩５．４
２ｇを得た(収率５３％)。[α]D＝−１２５．６°，Ｃ
＝０．５ ＣＨＣl3；ＦＡＢ-ＭＳ ４８９(ＭＨ＋)；Ｒ
Ｐ-ＨＰＬＣの保持時間(方法２、１０−５０％Ｂ、４５
分間）時間＝３２．３分
酸塩 Ｂoc−Ｄ−Ｐhg−Ｐro−Ａrg(Ｃbz)−Ｈ(７)(１８．２
ｇ、２９．２mmol)をＴＨＦ１００mlおよび水１００ml
に溶解し、得られた溶液に１Ｎ 硫酸２９．２mlおよび
１０％ Ｐd／Ｃ ２ｇを加えた。ガス拡散用チューブに
よって得られた懸濁液中に窒素ガスを５分間吹き込み、
次いで４時間水素を吹き込んだ。反応が終了した後、再
度窒素を５分間吹き込んだ。その反応混合物をハイフロ
・フィルター・パッド(hyflo filter pad)で濾過して触
媒を除去し、得られた濾液を減圧下に容量１００ml に
なるまで蒸発させた。その水性濃縮物にn-ブタノール２
００ml を加え、有機層と水層とを分離した。その水層
をn-ブタノール１００ml で３回抽出し、得られた抽出
液をまとめ、それを上記有機層に加えた。まとめた有機
層を減圧下に蒸発乾固し、得られた残留物をジエチルエ
ーテル／ジイソプロピルエーテル１：１(ｖ：ｖ)でトリ
チュレートし、固形物を濾過して減圧下に乾燥した。そ
れにより粗生成物(８) １０．２６ｇを得た。その粗生
成物を１０％アセトニトリル−水に溶解し、得られた溶
液を、前もって１０％アセトニトリル−水で平衡化して
おいたＨＰ−２０樹脂の７．５cm×５３cmカラムに適用
した。水中アセトニトリルの濃度を高めていく段階的溶
出液(１０％から１２％そして１５％)を用いてそのカラ
ムから生成物を溶離させた。複数の画分を採取し、逆相
ＨＰＬＣによってその生成物の検定を行った。生成物を
含有する画分をプールし、蒸発乾固させて純粋な生成
物、Ｂoc−Ｄ−Ｐhg−Ｐro−Ａrg−Ｈ 半硫酸塩５．４
２ｇを得た(収率５３％)。[α]D＝−１２５．６°，Ｃ
＝０．５ ＣＨＣl3；ＦＡＢ-ＭＳ ４８９(ＭＨ＋)；Ｒ
Ｐ-ＨＰＬＣの保持時間(方法２、１０−５０％Ｂ、４５
分間）時間＝３２．３分
【００５９】実施例２ Ｎ−(t-ブチルオキシカルボニル)−Ｄ−フェニルグリ
シル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン・アルデヒド(Ｂo
c−Ｄ−Ｐhg−Ｐro−Ａrg−Ｈ)二酢酸塩上記実施例１の
(７)に記載のようにして製造したＢoc−Ｄ−Ｐhg−Ｐro
−Ａrg(Ｃbz)−Ｈ(３８．０ｇ、６１mmol)のイソプロピ
ルアルコール(酢酸７．１ml(２当量)を含有している)５
００ml 溶液に、１０％Ｐd−炭素触媒２．０ｇを加え
た。その混合物をガス拡散用チューブからの窒素で５分
間清浄し、次いでその混合物に水素を２４時間通す。還
元反応が終了した後、窒素を再び５分間通す。その反応
混合物をハイフロ・フィルター・パッドで濾過して触媒
を除去し、得られた濾液を減圧下に蒸発乾固し、非晶質
の固形物として粗生成物３３．６ｇを得た。その生成物
をＶydac Ｃ18の５cm×２５cmカラム５ｇロットで精製
した。１０−３０％アセトニトリル／０．０１Ｍ 酢酸
アンモニウムのグラジエントによって、トリペプチド生
成物を８時間かけて溶出させた。複数の画分を採取し、
逆相ＨＰＬＣによって確認される生成物含有画分をプー
ルし、凍結乾燥した。これにより、以下の特性を有する
標題のトリペプチド１１．７ｇが得られた(収率３５
％)。
シル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン・アルデヒド(Ｂo
c−Ｄ−Ｐhg−Ｐro−Ａrg−Ｈ)二酢酸塩上記実施例１の
(７)に記載のようにして製造したＢoc−Ｄ−Ｐhg−Ｐro
−Ａrg(Ｃbz)−Ｈ(３８．０ｇ、６１mmol)のイソプロピ
ルアルコール(酢酸７．１ml(２当量)を含有している)５
００ml 溶液に、１０％Ｐd−炭素触媒２．０ｇを加え
た。その混合物をガス拡散用チューブからの窒素で５分
間清浄し、次いでその混合物に水素を２４時間通す。還
元反応が終了した後、窒素を再び５分間通す。その反応
混合物をハイフロ・フィルター・パッドで濾過して触媒
を除去し、得られた濾液を減圧下に蒸発乾固し、非晶質
の固形物として粗生成物３３．６ｇを得た。その生成物
をＶydac Ｃ18の５cm×２５cmカラム５ｇロットで精製
した。１０−３０％アセトニトリル／０．０１Ｍ 酢酸
アンモニウムのグラジエントによって、トリペプチド生
成物を８時間かけて溶出させた。複数の画分を採取し、
逆相ＨＰＬＣによって確認される生成物含有画分をプー
ルし、凍結乾燥した。これにより、以下の特性を有する
標題のトリペプチド１１．７ｇが得られた(収率３５
％)。
【００６０】ＦＡＢ-ＭＳ ４８９(ＭＨ＋) アミノ酸分析：Ｐhg＝１．０７、Ｐro＝０．９４ [α]D＝−１０８．９°(Ｃ＝０．５，ＣＨＣl3) 元素分析(Ｃ28Ｈ44Ｎ6Ｏ9として)： 理論値：Ｃ，５５．２５；Ｈ，７．２９；Ｎ，１３．８
１ 実測値：Ｃ，５５．５２；Ｈ，７．４０；Ｎ，１３．９
３ 保持時間＝方法２のＨＰＬＣ １０−５０％Ｂ、４５分
により、３１．９分。
１ 実測値：Ｃ，５５．５２；Ｈ，７．４０；Ｎ，１３．９
３ 保持時間＝方法２のＨＰＬＣ １０−５０％Ｂ、４５分
により、３１．９分。
【００６１】以下に記載の実施例３−４に記載している
化合物を、実施例１で使用しているフェニルグリシンを
ナフチルグリシンおよびp-ヒドロキシフェニルグリシン
に置き換えること以外は実施例１に記載の操作法に従う
ことによって、入手した。
化合物を、実施例１で使用しているフェニルグリシンを
ナフチルグリシンおよびp-ヒドロキシフェニルグリシン
に置き換えること以外は実施例１に記載の操作法に従う
ことによって、入手した。
【００６２】実施例３ Ｎ−Ｂoc−Ｄ−１−ナフチルグリシル−Ｐro−Ａrg−
Ｈ 二酢酸塩[α]D＝＋１８．８７°，Ｃ＝０．５，５０
％酢酸ＦＡＢ-ＭＳ(ＭＨ＋)５３９ＨＰＬＣ方法１，グ
ラジエント：２０％−６０％Ｂ、６０分 保持時間＝４２．０分
Ｈ 二酢酸塩[α]D＝＋１８．８７°，Ｃ＝０．５，５０
％酢酸ＦＡＢ-ＭＳ(ＭＨ＋)５３９ＨＰＬＣ方法１，グ
ラジエント：２０％−６０％Ｂ、６０分 保持時間＝４２．０分
【００６３】実施例４ Ｎ−Ｂoc−Ｄ−２−ナフチルグリシル−Ｐro−Ａrg−
Ｈ 二酢酸塩 ＨＰＬＣ方法２，グラジエント：３０％−６０％Ｂ、６
０分 保持時間＝１８．０分 元素分析(Ｃ32Ｈ46Ｎ6Ｏ9として)： 理論値：Ｃ，５８．３５；Ｈ，７．０４；Ｎ，１２．７
６ 実測値：Ｃ，５８．５９；Ｈ，６．８３；Ｎ，１３．０
３
Ｈ 二酢酸塩 ＨＰＬＣ方法２，グラジエント：３０％−６０％Ｂ、６
０分 保持時間＝１８．０分 元素分析(Ｃ32Ｈ46Ｎ6Ｏ9として)： 理論値：Ｃ，５８．３５；Ｈ，７．０４；Ｎ，１２．７
６ 実測値：Ｃ，５８．５９；Ｈ，６．８３；Ｎ，１３．０
３
【００６４】実施例５ Ｎ−Ｂoc−Ｄ−(４−ヒドロキシフェニルグリシル)−
Ｐro−Ａrg−Ｈ 二酢酸塩 ＨＰＬＣ方法２，グラジエント：１０％−４０％Ｂ、４
０分 保持時間＝２６．５分 アミノ酸分析：４−ヒドロキシフェニルグリシン＝０．
９９、プロリン＝１．０１
Ｐro−Ａrg−Ｈ 二酢酸塩 ＨＰＬＣ方法２，グラジエント：１０％−４０％Ｂ、４
０分 保持時間＝２６．５分 アミノ酸分析：４−ヒドロキシフェニルグリシン＝０．
９９、プロリン＝１．０１
【００６５】実施例６−２６ 以下の表４に記載の化合物は、実施例１で使用してい
るＤ−フェニルグリシンの替わりに明記しているアミノ
酸または置換酢酸[Ａ(Ｃ＝Ｏ)]を使用する以外は、実施
例１に記載のカップリング法によって製造した。表４に
記載の化合物はすべて酢酸塩である。
るＤ−フェニルグリシンの替わりに明記しているアミノ
酸または置換酢酸[Ａ(Ｃ＝Ｏ)]を使用する以外は、実施
例１に記載のカップリング法によって製造した。表４に
記載の化合物はすべて酢酸塩である。
【００６６】
【表４】
【００６７】実施例２７ Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１
−オイル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン・アルデヒド
硫酸塩 イソキノリン−１−カルボン酸(１２．５、０．０７２m
ol)の氷酢酸１８５ｍｌ溶液に、酸化白金２ｇを加え、
得られた懸濁液をＰａｒｒ水素添加装置中、窒素圧６０
psi下、室温で２４時間水素添加した。その反応混合物
をフィルター・パッド(セライト)で濾過して触媒を除去
し、得られた濾液を減圧下に蒸発乾固した。固形残渣を
水でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、ＤＬ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン
酸８ｇを得た(収率６３％)。ＦＤ-質量スペクトル １７
８(ＭＨ＋)；1Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ ２．８０
−３．００(ｍ，３Ｈ)、３．１５(ｍ，１Ｈ)、３．３０
−３．４０(ｍ，２Ｈ)、７．０５−７．２５(ｍ，４
Ｈ)、７．７０(ｍ，１Ｈ)。
−オイル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン・アルデヒド
硫酸塩 イソキノリン−１−カルボン酸(１２．５、０．０７２m
ol)の氷酢酸１８５ｍｌ溶液に、酸化白金２ｇを加え、
得られた懸濁液をＰａｒｒ水素添加装置中、窒素圧６０
psi下、室温で２４時間水素添加した。その反応混合物
をフィルター・パッド(セライト)で濾過して触媒を除去
し、得られた濾液を減圧下に蒸発乾固した。固形残渣を
水でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、ＤＬ−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン
酸８ｇを得た(収率６３％)。ＦＤ-質量スペクトル １７
８(ＭＨ＋)；1Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ-ｄ6)：δ ２．８０
−３．００(ｍ，３Ｈ)、３．１５(ｍ，１Ｈ)、３．３０
−３．４０(ｍ，２Ｈ)、７．０５−７．２５(ｍ，４
Ｈ)、７．７０(ｍ，１Ｈ)。
【００６８】得られた生成物(７．０８ｇ、０．０４mo
l)を２ＮＮaＯＨ(４０ml、０．０８mol)に溶解し、その
溶液にt-ブチルアルコール４０ml および重炭酸ジ−ter
t-ブチル１０．５ｇ(０．０４８mol)を加えた。室温で
２４時間撹拌した後、t-ブチルアルコール部分を反応混
合物から蒸発させた。得られた水溶液をジエチルエーテ
ルで抽出し、水層を分離し、２Ｎ 塩酸でpＨ２．０まで
酸性にした。その酸性の水層を酢酸エチルで抽出し、得
られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸
発乾固した。得られた油状物質をジエチルエーテルに溶
解し、その溶液にジシクロヘキシルアミン７．９ml
(０．０４mol)を加えた。４℃に４時間放置した後、Ｎ
−Ｂoc−ＤＬ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−１−カルボン酸のジシクロヘキシルアミン塩の沈
殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下に乾
燥した。これにより、純粋な塩１５．７ｇを得た(収率
８６％)。ＦＤ-質量スペクトル ４５９(ＭＨ＋)。 元素分析(Ｃ27Ｈ42Ｎ2Ｏ4として)： 理論値：Ｃ，７０．７１；Ｈ，９．２３；Ｎ，６．１１ 実測値：Ｃ，７１．０７；Ｈ，９．３７；Ｎ，５．８７
l)を２ＮＮaＯＨ(４０ml、０．０８mol)に溶解し、その
溶液にt-ブチルアルコール４０ml および重炭酸ジ−ter
t-ブチル１０．５ｇ(０．０４８mol)を加えた。室温で
２４時間撹拌した後、t-ブチルアルコール部分を反応混
合物から蒸発させた。得られた水溶液をジエチルエーテ
ルで抽出し、水層を分離し、２Ｎ 塩酸でpＨ２．０まで
酸性にした。その酸性の水層を酢酸エチルで抽出し、得
られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸
発乾固した。得られた油状物質をジエチルエーテルに溶
解し、その溶液にジシクロヘキシルアミン７．９ml
(０．０４mol)を加えた。４℃に４時間放置した後、Ｎ
−Ｂoc−ＤＬ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−１−カルボン酸のジシクロヘキシルアミン塩の沈
殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下に乾
燥した。これにより、純粋な塩１５．７ｇを得た(収率
８６％)。ＦＤ-質量スペクトル ４５９(ＭＨ＋)。 元素分析(Ｃ27Ｈ42Ｎ2Ｏ4として)： 理論値：Ｃ，７０．７１；Ｈ，９．２３；Ｎ，６．１１ 実測値：Ｃ，７１．０７；Ｈ，９．３７；Ｎ，５．８７
【００６９】Ｂoc保護誘導体(７３．４ｇ、１６０mmol)
を酢酸エチル２００ml に懸濁し、得られた懸濁液を
１．５Ｎ クエン酸および水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。得られた油状物質
を酢酸エチルに溶解し、溶液を０℃に冷却して２，４，
５−トリクロロフェノール(３１．６ｇ、１６０mmol)
を、次いでＤＣＣ(３３ｇ、１６０mmol)を加えた。その
反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温でも１．５時間
撹拌した。それを０℃に冷却し、沈殿物を濾過し、得ら
れた濾液を減圧下に蒸発乾固した。得られた油状物質を
ピリジン１００mlに溶解し、その溶液にプロリン(１
８．４２ｇ、１６０mmol)およびトリエチルアミン(２
２．３ml、１６０mmol)を加えた。室温で２４時間撹拌
した後、反応混合物を減圧下に蒸発乾固した。その残渣
を酢酸エチルに溶解し、水を加え、２ＮＮaＯＨを用い
てそのpＨを９．５に調節した。水層を分離し、２Ｎ 塩
酸でpＨ２．０まで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。
得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
減圧下に蒸発乾固した。油状残留物を塩化メチレンおよ
び酢酸エチルに溶解した。４℃で４時間放置した後、溶
液中に得られた沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、
塩化メチレン／酢酸エチルから再結晶した。固形生成
物、Ｂoc−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−１−オイル−Ｌ−プロリン(Ｂoc−Ｄ−１−Ｔiq
−Ｐro−ＯＨ)を減圧下に乾燥し、純粋な生成物１９．
６ｇを得た(収率３３％)。ＴＬＣ Ｒf値(Ａ) ０．４
４；ＦＡＢ-ＭＳ ３７５(ＭＨ＋)。 元素分析(Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ5として)： 理論値：Ｃ，６４．１５；Ｈ，７．００；Ｎ，７．４８ 実測値：Ｃ，６３．２６；Ｈ，６．９８；Ｎ，７．５２ [α]D＝＋４３．１４°，Ｃ＝０．５，メタノール。
を酢酸エチル２００ml に懸濁し、得られた懸濁液を
１．５Ｎ クエン酸および水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。得られた油状物質
を酢酸エチルに溶解し、溶液を０℃に冷却して２，４，
５−トリクロロフェノール(３１．６ｇ、１６０mmol)
を、次いでＤＣＣ(３３ｇ、１６０mmol)を加えた。その
反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温でも１．５時間
撹拌した。それを０℃に冷却し、沈殿物を濾過し、得ら
れた濾液を減圧下に蒸発乾固した。得られた油状物質を
ピリジン１００mlに溶解し、その溶液にプロリン(１
８．４２ｇ、１６０mmol)およびトリエチルアミン(２
２．３ml、１６０mmol)を加えた。室温で２４時間撹拌
した後、反応混合物を減圧下に蒸発乾固した。その残渣
を酢酸エチルに溶解し、水を加え、２ＮＮaＯＨを用い
てそのpＨを９．５に調節した。水層を分離し、２Ｎ 塩
酸でpＨ２．０まで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。
得られた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
減圧下に蒸発乾固した。油状残留物を塩化メチレンおよ
び酢酸エチルに溶解した。４℃で４時間放置した後、溶
液中に得られた沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、
塩化メチレン／酢酸エチルから再結晶した。固形生成
物、Ｂoc−Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン−１−オイル−Ｌ−プロリン(Ｂoc−Ｄ−１−Ｔiq
−Ｐro−ＯＨ)を減圧下に乾燥し、純粋な生成物１９．
６ｇを得た(収率３３％)。ＴＬＣ Ｒf値(Ａ) ０．４
４；ＦＡＢ-ＭＳ ３７５(ＭＨ＋)。 元素分析(Ｃ20Ｈ26Ｎ2Ｏ5として)： 理論値：Ｃ，６４．１５；Ｈ，７．００；Ｎ，７．４８ 実測値：Ｃ，６３．２６；Ｈ，６．９８；Ｎ，７．５２ [α]D＝＋４３．１４°，Ｃ＝０．５，メタノール。
【００７０】第１のフラスコ中にて、Ｂoc−Ｄ−１−Ｔ
iq−Ｐro(１７．８ｇ、４７．５mmol)をＤＭＦ１００ml
に溶解し、得られた溶液を−１５℃に冷却し、Ｎ−メ
チルモルホリン５．３ml (５２．３mmol)およびクロロ
ギ酸イソブチル６．２ml (４７．５mmol)を加えた。得
られた混合物を−１５℃で２分間撹拌した。
iq−Ｐro(１７．８ｇ、４７．５mmol)をＤＭＦ１００ml
に溶解し、得られた溶液を−１５℃に冷却し、Ｎ−メ
チルモルホリン５．３ml (５２．３mmol)およびクロロ
ギ酸イソブチル６．２ml (４７．５mmol)を加えた。得
られた混合物を−１５℃で２分間撹拌した。
【００７１】第２のフラスコ中にて、Ｃbz保護アルギニ
ンラクタムのトリフルオロ酢酸塩[Ａrg(Ｚ)-ラクタム・
ＴＦＡ](１９．２ｇ、４７．５mmol)をＤＭＦ４０ml に
溶解し、その溶液を０℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリ
ン５．３ml (５２．３mmol)を加えた。得られた混合物
を０℃で２分間撹拌し、次いでそれを第１のフラスコ中
に加えた。反応混合物を−１５℃で４時間撹拌し、次い
で一晩かけてゆっくりと室温にまで暖め、５％重炭酸ナ
トリウム５ml を加えた。反応混合物を減圧下に蒸発さ
せて油状物質を得た。その油状物質を酢酸エチル１７５
ml に溶解し、その溶液に水１５０ml を加えた。有機層
を分離し、５％重炭酸ナトリウム、水、０．１Ｎ 塩
酸、そして再度水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。洗浄し、乾燥した溶液を減圧下に蒸発乾固し、
非晶質の固形物として生成物、Ｂoc−Ｄ−１−Ｔiq−Ｐ
ro−Ａrg(Ｚ)ラクタム２４．３ｇを得た(収率７９％)。 ＴＬＣ Ｒf値(Ａ) ０．７１ ＦＡＢ-ＭＳ ６４７(ＭＨ＋) [α]D＝−３２．８°，Ｃ＝０．５ クロロホルム
ンラクタムのトリフルオロ酢酸塩[Ａrg(Ｚ)-ラクタム・
ＴＦＡ](１９．２ｇ、４７．５mmol)をＤＭＦ４０ml に
溶解し、その溶液を０℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリ
ン５．３ml (５２．３mmol)を加えた。得られた混合物
を０℃で２分間撹拌し、次いでそれを第１のフラスコ中
に加えた。反応混合物を−１５℃で４時間撹拌し、次い
で一晩かけてゆっくりと室温にまで暖め、５％重炭酸ナ
トリウム５ml を加えた。反応混合物を減圧下に蒸発さ
せて油状物質を得た。その油状物質を酢酸エチル１７５
ml に溶解し、その溶液に水１５０ml を加えた。有機層
を分離し、５％重炭酸ナトリウム、水、０．１Ｎ 塩
酸、そして再度水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。洗浄し、乾燥した溶液を減圧下に蒸発乾固し、
非晶質の固形物として生成物、Ｂoc−Ｄ−１−Ｔiq−Ｐ
ro−Ａrg(Ｚ)ラクタム２４．３ｇを得た(収率７９％)。 ＴＬＣ Ｒf値(Ａ) ０．７１ ＦＡＢ-ＭＳ ６４７(ＭＨ＋) [α]D＝−３２．８°，Ｃ＝０．５ クロロホルム
【００７２】先に得たＡrg(Ｚ)ラクタム生成物(２３．
４ｇ、３６．２mmol)を乾燥ＴＨＦ３００ml に溶解し、
その溶液を窒素雰囲気下に置いた。溶液を−２０℃に冷
却し、その冷溶液に水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ
ＴＨＦ溶液３７ml を３０分かけて滴加した。添加後、
−２０℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ２０ml および０．
５Ｎ 硫酸２０ml の溶液を１０分かけて滴加した。その
反応混合物を酢酸エチル４００ml で希釈し、水４００m
l を加えた。有機層を分離し、水１５０ml で２回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。洗浄し乾燥した有機
層を減圧下に蒸発させ、非晶質の固形物として生成物、
Ｂoc−Ｄ−１−Ｔiq−Ｐro−Ａrg(Ｚ)−Ｈ ２１ｇを得
た(収率８９％)。ＴＬＣ Ｒf値(Ａ) ０．２８。
４ｇ、３６．２mmol)を乾燥ＴＨＦ３００ml に溶解し、
その溶液を窒素雰囲気下に置いた。溶液を−２０℃に冷
却し、その冷溶液に水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ
ＴＨＦ溶液３７ml を３０分かけて滴加した。添加後、
−２０℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ２０ml および０．
５Ｎ 硫酸２０ml の溶液を１０分かけて滴加した。その
反応混合物を酢酸エチル４００ml で希釈し、水４００m
l を加えた。有機層を分離し、水１５０ml で２回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。洗浄し乾燥した有機
層を減圧下に蒸発させ、非晶質の固形物として生成物、
Ｂoc−Ｄ−１−Ｔiq−Ｐro−Ａrg(Ｚ)−Ｈ ２１ｇを得
た(収率８９％)。ＴＬＣ Ｒf値(Ａ) ０．２８。
【００７３】先に得たＡrg(Ｚ)−Ｈ生成物を以下のよう
にして水素添加し、Ｃbz保護基を除去した。得られた生
成物(１８．１ｇ、２７．９mmol)をＴＨＦ２００ml に
溶解し、水８０ml および１Ｎ 硫酸２８ml および５％
Ｐd−炭素３．０ｇを加えた。ガス拡散チューブからそ
の懸濁液に窒素ガスを５分間吹き込み、次いで水素を５
時間、そしてまた窒素を５分間吹き込んだ。触媒を濾過
し、得られた濾液を容量１００ml にまで濃縮した。そ
の濃縮物をn-ブタノール２００ml で希釈し、層を分離
した。水層をn-ブタノール１００ml で３回抽出し、得
られた抽出液を上記の有機層と一緒にした。有機層を減
圧下に蒸発させ、反応生成物の残留物をジエチルエーテ
ル：ジイソプロピルエーテル１：１(ｖ：ｖ)でトリチュ
レートし、固形物を濾過して減圧下に乾燥し、粗生成物
１１．０８ｇを得た。
にして水素添加し、Ｃbz保護基を除去した。得られた生
成物(１８．１ｇ、２７．９mmol)をＴＨＦ２００ml に
溶解し、水８０ml および１Ｎ 硫酸２８ml および５％
Ｐd−炭素３．０ｇを加えた。ガス拡散チューブからそ
の懸濁液に窒素ガスを５分間吹き込み、次いで水素を５
時間、そしてまた窒素を５分間吹き込んだ。触媒を濾過
し、得られた濾液を容量１００ml にまで濃縮した。そ
の濃縮物をn-ブタノール２００ml で希釈し、層を分離
した。水層をn-ブタノール１００ml で３回抽出し、得
られた抽出液を上記の有機層と一緒にした。有機層を減
圧下に蒸発させ、反応生成物の残留物をジエチルエーテ
ル：ジイソプロピルエーテル１：１(ｖ：ｖ)でトリチュ
レートし、固形物を濾過して減圧下に乾燥し、粗生成物
１１．０８ｇを得た。
【００７４】その粗生成物を以下のようにして精製し、
硫酸塩として入手した。上記の粗生成物を水２０ml お
よび１０Ｎ 硫酸２０ml に溶解した。その溶液を２５分
間５０℃に暖め、室温に戻し、Ｂio-ＲadＡＧ１-Ｘ８樹
脂(ヒドロキシド型)を用いて溶液のpＨを４．０に調節
した。濾過により樹脂を溶液から分離し、得られた溶液
を凍結乾燥し、硫酸塩として粗生成物、Ｂoc−１−Ｔiq
−Ｐro−Ａrg−Ｈ・硫酸塩８．４４ｇを得た。
硫酸塩として入手した。上記の粗生成物を水２０ml お
よび１０Ｎ 硫酸２０ml に溶解した。その溶液を２５分
間５０℃に暖め、室温に戻し、Ｂio-ＲadＡＧ１-Ｘ８樹
脂(ヒドロキシド型)を用いて溶液のpＨを４．０に調節
した。濾過により樹脂を溶液から分離し、得られた溶液
を凍結乾燥し、硫酸塩として粗生成物、Ｂoc−１−Ｔiq
−Ｐro−Ａrg−Ｈ・硫酸塩８．４４ｇを得た。
【００７５】その硫酸塩(４．２ｇ)を０．０１％硫酸に
溶解し、得られた溶液を２つの５cm×２５cmＨＰＬＣ逆
相カラム(Ｖydac Ｃ18樹脂)に連続して適用した。アセ
トニトリルの濃度を２％から１０％に増大させるグラジ
エントを使用し、塩の生成物を溶出させた。画分を採取
し、ＲＰ-ＨＰＬＣプロフィルに基づきプールした。ま
とめた画分のpＨをヒドロキシ・サイクルのＡＧ１-Ｘ８
樹脂[５０−１００メッシュのＢio-Ｒad 分析用陰イオ
ン交換樹脂]を使用して４．０に調節した。得られた溶
液を濾過して樹脂を除去し、濾液を凍結乾燥した。これ
により、精製された生成物２．４ｇが得られた(理論値
の５７％)。 ＦＡＢ-ＭＳ ４１５(ＭＨ＋) [α]D＝−７６．１２°(Ｃ＝０．５／０．０１Ｎ Ｈ2Ｓ
Ｏ4) アミノ酸分析：Ｐro＝０．９２、Ｔiq＝１．００ 元素分析(Ｃ21Ｈ32Ｎ6Ｏ7Ｓとして)： 理論値：Ｃ，４９．２１；Ｈ，６．２９；Ｎ，１６．２
９；Ｓ，６．２６ 実測値：Ｃ，５１．２０；Ｈ，６．１７；Ｎ，１６．８
８；Ｓ，５．３７
溶解し、得られた溶液を２つの５cm×２５cmＨＰＬＣ逆
相カラム(Ｖydac Ｃ18樹脂)に連続して適用した。アセ
トニトリルの濃度を２％から１０％に増大させるグラジ
エントを使用し、塩の生成物を溶出させた。画分を採取
し、ＲＰ-ＨＰＬＣプロフィルに基づきプールした。ま
とめた画分のpＨをヒドロキシ・サイクルのＡＧ１-Ｘ８
樹脂[５０−１００メッシュのＢio-Ｒad 分析用陰イオ
ン交換樹脂]を使用して４．０に調節した。得られた溶
液を濾過して樹脂を除去し、濾液を凍結乾燥した。これ
により、精製された生成物２．４ｇが得られた(理論値
の５７％)。 ＦＡＢ-ＭＳ ４１５(ＭＨ＋) [α]D＝−７６．１２°(Ｃ＝０．５／０．０１Ｎ Ｈ2Ｓ
Ｏ4) アミノ酸分析：Ｐro＝０．９２、Ｔiq＝１．００ 元素分析(Ｃ21Ｈ32Ｎ6Ｏ7Ｓとして)： 理論値：Ｃ，４９．２１；Ｈ，６．２９；Ｎ，１６．２
９；Ｓ，６．２６ 実測値：Ｃ，５１．２０；Ｈ，６．１７；Ｎ，１６．８
８；Ｓ，５．３７
フロントページの続き (72)発明者 ロバート・セオドア・シューマン アメリカ合衆国46142インディアナ州グ リーンウッド、ウィロー・ストリート 2596番 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07K 5/078 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 [式中、Ａは、 １)式： 【化２】 (式中、Ｒは式： 【化３】 (ここに、ａおよびａ'は個別に水素、低級アルキル、低
級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、ヒドロキシメチル、アミノ、またはアミノメチル
である)で示されるフェニル基であるか、またはＲはチ
エニル、フリル、ナフチルであるか、または低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノ-もしく
はジ-(低級アルキル)アミノまたはヒドロキシによって
モノ-もしくはジ置換されているナフチルであるか、 またはＲはシクロヘキサジエニル、シクロヘキセニル、
シクロヘキシル、またはシクロペンチルであり、 Ｒ1は水素、メチル、またはエチルであり、 Ｂは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、また
は式： −Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3) ［ここに、Ｒ2およびＲ3は個別に水素または低級アルキ
ルであるか、またはＲ2は水素であり、Ｒ3はアセチル、
ハロアセチルまたは 式：Ｒ4−Ｏ−Ｃ(Ｏ)− [ここに、Ｒ4はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニ
ル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ベンジル、ニトロベンジ
ル、ジフェニルメチル、または上記のフェニル基であ
る]で示されるオキシカルボニル基である］で示される
アミノ基である。但し、Ｒ1がメチルまたはエチルの場
合、Ｂはメチルまたはエチル以外の基である。)で示さ
れる基であるか、または ２）Ａは、１−アミノシクロヘキシルまたは１−アミノ
シクロペンチル[ここに、当該アミノ基は上記の式：−
Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)で示される基である]であるか、または ３）Ａは、式(II)： 【化４】 (式中、Ｑは、 【化５】 で示される一炭素の基であるか、または 【化６】 で示される二炭素の基であり、 Ｙは、 【化７】 で示される一炭素の基であるか、または 【化８】 で示される二炭素の基である。但し、ＱおよびＹのいず
れか一方のみは、 【化９】 であり、さらに、ＱまたはＹの一方のみが二炭素の基で
ある。Ｒ5は水素または上記のオキシカルボニル基であ
り、 Ｒ6は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルまた
は低級アルコキシであり、そして６員環内の点線丸は、
その環が芳香環であるか、またはペルヒドロ環であるこ
とを示している)で示されるビシクロ基である。]で示さ
れる化合物、またはその製薬的に許容され得る無毒性
塩。 - 【請求項２】 式： 【化１０】 [式中、Ａは、１)式： 【化１１】 (式中、Ｒは式： 【化１２】 (ここに、ａおよびａ'は個別に水素、低級アルキル、低
級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、ヒドロキシメチル、アミノ、またはアミノメチル
である)で示されるフェニル基であるか、またはＲはチ
エニル、フリル、ナフチルであるか、または低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノ-もしく
はジ-(低級アルキル)アミノまたはヒドロキシによって
モノ-もしくはジ置換されているナフチルであるか、ま
たはＲはシクロヘキサジエニル、シクロヘキセニル、シ
クロヘキシル、またはシクロペンチルであり、 Ｒ1は水素、メチル、またはエチルであり、 Ｂは低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、また
は 式：−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3) ［ここに、Ｒ2およびＲ3は個別に水素または低級アルキ
ルであるか、またはＲ2は水素または低級アルキルであ
り、Ｒ3はアセチル、ハロアセチルまたは 式：Ｒ4−Ｏ−Ｃ(Ｏ)− ［ここに、Ｒ4はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニ
ル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ベンジル、ニトロベンジ
ル、ジフェニルメチル、または上記のフェニル基であ
る］で示されるオキシカルボニル基である］で示される
アミノ基である）で示される基であるか、または ２）Ａは、１−アミノシクロヘキシルまたは１−アミノ
シクロペンチル[ここに、当該アミノ基は上記の−Ｎ(Ｒ
2)(Ｒ3)基である]であるか、または ３）Ａは、式(III)： 【化１３】 (式中、ｑは炭素−炭素結合または−ＣＨ2−であり、 ｙは−ＣＨ2−であり、 Ｒ5は水素、低級アルキル、ベンジル、または上記のオ
キシカルボニル基であり、 Ｒ6は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ま
たは低級アルコキシである)で示されるビシクロ基であ
る。Ｒ5は水素、低級アルキル、ベンジル、または上記
のオキシカルボニル基であり、 Ｒ6は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ま
たは低級アルコキシである)で示されるビシクロ基であ
る。但し、Ｒ1がメチル又はエチルの場合、Ｒ2はメチル
又はエチル以外の基である。]で示される化合物、また
はその製薬的に許容され得る無毒性塩。 - 【請求項３】 Ａが式 【化１４】 で示される基である請求項１に記載の化合物。
- 【請求項４】 Ｂが式：−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)で示されるアミ
ノ基である請求項３に記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｎ−Ｂoc−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ−
プロリル−Ｌ−アルギナールである請求項４に記載の化
合物、またはその製薬的に許容され得る無毒性の塩。 - 【請求項６】 Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ
−プロリル−Ｌ−アルギナールである請求項４に記載の
化合物、またはその製薬的に許容され得る無毒性の塩。 - 【請求項７】 Ａが式： 【化１５】 で示されるビシクロ基である請求項１に記載の化合物、
またはその製薬的に許容され得る無毒性の塩。 - 【請求項８】 ＤＬ−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−１−オイル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニ
ン・アルデヒド硫酸塩である請求項７に記載の化合物。 - 【請求項９】 Ｄ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−１−オイル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン
・アルデヒド硫酸塩である請求項７に記載の化合物。 - 【請求項１０】 Ｄ−デカヒドロイソキノリン−１−オ
イル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン・アルデヒドであ
る請求項７に記載の化合物、またはその製薬的に許容さ
れ得る無毒性の塩。 - 【請求項１１】 １つまたはそれ以上の製薬的に許容さ
れ得る担体、賦形剤または希釈剤と共に請求項１から請
求項１０までのいずれかに記載の化合物を活性成分とし
て含有してなる抗トロンビン製剤。
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