HU211634A9 - Tripeptide antithrombotic agents - Google Patents
Tripeptide antithrombotic agents Download PDFInfo
- Publication number
- HU211634A9 HU211634A9 HU95P/P00399P HU9500399P HU211634A9 HU 211634 A9 HU211634 A9 HU 211634A9 HU 9500399 P HU9500399 P HU 9500399P HU 211634 A9 HU211634 A9 HU 211634A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- formula
- hydrogen
- amino
- boc
- Prior art date
Links
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title claims description 11
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 title claims description 5
- -1 phenylglycyl Chemical group 0.000 claims abstract description 151
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 6
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 5
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical group OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 abstract description 2
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 abstract 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 28
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 15
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 15
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 15
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 13
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 12
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 10
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 10
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 6
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 5
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 3
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 3
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 3
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 3
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 3
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRERATFPWHSPRB-LEWJYISDSA-N benzyl (2s)-1-[(2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-phenylacetyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)OCC1=CC=CC=C1 DRERATFPWHSPRB-LEWJYISDSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 3
- 125000000332 coumarinyl group Chemical class O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium-1-carboxylate Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)NCCC2=C1 OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- VXDSLUMUNWTSDB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chloroform;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O.ClC(Cl)Cl VXDSLUMUNWTSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XAAKCCMYRKZRAK-UHFFFAOYSA-N isoquinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=NC=CC2=C1 XAAKCCMYRKZRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 2
- HOBFSNNENNQQIU-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-phenylacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HOBFSNNENNQQIU-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMRFUKZPHGBWHF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)NCCC2=C1 FMRFUKZPHGBWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTRFKAFNRHBCH-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 KMTRFKAFNRHBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCWONGJFPCTTL-ZETCQYMHSA-N L-4-hydroxyphenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDELGKMVZYHPPB-FJXQXJEOSA-N [(4s)-4-carboxy-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butyl]-(diaminomethylidene)azanium;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N HDELGKMVZYHPPB-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N benzyl (2s)-pyrrolidin-1-ium-2-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCS(O)(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical group [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N ketamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=C(Cl)C=1C1([NH2+]C)CCCCC1=O VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 229940124280 l-arginine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Inert Electrodes (AREA)
Description
A találmány trombin inhibitorokra vonatkozik, amelyek emberekben és állatokban koagulációellenes szerek hatóanyagaiként alkalmazhatók. Részletesebben, a találmány olyan L-prolin-L-arginin-aldehid származékokat foglal magában, amelyek nagy fokú trombózisellenes hatással rendelkeznek.
A trombin inhibálást jelenleg heparinok vagy kumarinok adagolása útján végzik. Ezeknek a szereknek a hatásmechanizmusát igen széleskörűen vizsgálták. A heparinok csak parenterális úton adagolhatók, és adagolási szintjüket pontosan követni kell. A kumarinok úgy hatnak, hogy a protombin képződését blokkolják vagy gátolják és ennélfogva a maximális hatásosságuk kialakulása időt igényel.
Jóllehet a heparinok és a kumarinok hatásos koagulálást gátló anyagok, mégis szükség van arra, hogy trombinképződést gátló szerek kidolgozásra kerüljenek, amelyek gyorsan megakadályozzák a vérrögképződést, és amelyek nem lépnek kölcsönhatásba a plazminhatással abban a vonatkozásban, hogy a jelenlévő vérrögöket oldják.
A találmány szerinti trombingátló hatással rendelkező vegyületek az (1) általános képletnek felelnek meg, ahol az általános képletben
A jelentése 1) (4) általános képletű csoport, amelyben R jelentése fenilcsoport vagy (5) általános képletű csoport, ahol a és a’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egy kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport, hidroxi-metil-csoport, aminocsoport vagy amino-metilcsoport; vagy R jelentése teinilcsoport, furilcsoport, naftilcsoport vagy mono- vagy diszubsztituáll-naftil-csoport, ahol a szubsztituens lehet, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoport, halogénatom, aminocsoport vagy mono- vagy di(kis szénatomszámú)-alkil-amino-csoport vagy hidroxilcsoport; vagy R jelentése cikohexadienil-csoporl, ciklohexenil-csoport, ciklohexil-csoport vagy ciklopentil-csoport;
R] jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etil-csoport;
B jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy N(R2)(R3) általános képletű aminocsoport, ahol R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése acetilcsoport, halo-acetil-csoport vagy R4-OC(O)- általános képletű oxi-karbonil-csoport. ahol Rj jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkenilcsoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkil-csoport, benzilcsoport, nitro-benzil-csoport, difenilmetil-csoport, vagy fenilcsoport, a fentiek szerint; azzal a feltétellel, hogy amennyiben R| jelentése metilcsoport vagy etilcsoport, akkor B jelentése nem lehet metilcsoport vagy etilcsoport, vagy Ajelentése 2)
1-amino-ciklohexil-csoport, vagy 1-amino-ciklopentilcsoport, ahol az aminocsoport -N-(R2)(R3) általános képletű csoport, a fent megadottak szerint;
vagy
A jelentése 3) (2) általános képletű bieiklusos csoport, ahol
Q jelentése egy szénatomot tartalmazó csoport; amely lehet karbonilcsoport, metiléncsoport, és -CH-csoport; vagy két szénatomot tartalmazó csoport, amely lehet etiléncsoport -CH2-CO- csoport vagy CH2-CH- csoport;
Y jelentése egy szénatomot tartalmazó csoport, amely lehet metiléncsoport, -CH-csoport; vagy két szénatomot tartalmazó csoport, amely lehet CH2-CHcsoport; azzal a feltétellel, hogy Q és Y egyikének, de nem mind a ketőnek a jelentése -CH-csoport vagy CH2-CH- csoport; és azzal a feltétellel, hogy Q és Y egyikének ajelentése lehet csak két szénatomot tartalmazó csoport;
R5 jelentése hidrogénatom vagy a fent megadott oxikarbonil-csoport; és
R6 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, kis szánatomszámú alkilcsoport vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport; és a pontozott kör jelentése a hattagú gyűrűben a bieiklusos csoportban aromás gyűrűt jelent vagy perhidro-gyűrűt képvisel, valamint e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható, nem toxikus sói.
Az (1) általános képletű találmány szerinti peptidek alkalmas trombózisellenes hatású vegyületek és adalékként használhatók a szövetplazminogén aktivátor (tPA), a sztreptokináz vagy urokináz terápiában.
A találmány szerinti vegyületeket szokásos kapcsolási eljárással állíthatjuk elő, például a Boc-D-Phg vegyületet az L-prolin egy észterével kapcsoljuk és így a Boc-D-Phg-Pro észtert állítjuk elő. Az észtercsoportot eltávolítjuk, majd a Boc-D-Phg-Pro vegyületet az L-arginin laktám formájával kapcsoljuk és így aminocsoporton védett formájú Boc-D-Phg-Pro-Arg laktámot nyerünk. Az Arg-laktám gyűrűt redukció segítségével felnyitjuk és az arginin aminocsoport védőcsoportját eltávolítjuk és így Boc-D-Phg-Pro-Arg aldehidet állítunk elő. A peptideket alkalmas só formává alakítjuk, mint például acetát vagy szulfát formát állítunk elő.
A találmány tárgya továbbá módszer emberekben és állatokban vérrög képződésének megakadályozására, valamint eljárás a fentiekben alkalmazható gyógyszerészeti formált alak előállítására.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek tripeptidek abban az esetben, amennyiben Ajelentése aminosav maradék, mint például fenil-glicil-csoport (Phg), illetve a prolin és arginin aldehid dipeptidjének (Pro-Arg-H) N-acil-származékai, amennyiben A jelentése aminosav maradéktól eltérő, például, amenynyiben B jelentése aminocsoporttól vagy alkil-aminocsoporttól eltérő csoport. Mint az (1) általános képletben látható, az A (C=O) csoport asszimetrikus atomja R vagy RS konfigurációjú, míg a prolin és arginin-aldehid egységek konfigurációja L.
Az (1) általános képletű vegyületre alkalmazott elnevezések értelmezése az alábbi:
A „kis szénatomszámú alkilcsoport” elnevezés alatt
HU 211 634 A9 egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomszámú alkilcsoportokat értünk, amelyet lehetnek például metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropil-csoport, n-butil-csoport és hasonló csoportok.
A „kis szénatomszámú alkoxicsoport” elnevezés alatt 1-4 szénatomszámú alkoxicsoportokat értünk, amelyek lehetnek például metoxicsoport, etoxicsoport, n-propoxi-csoport, izopropoxi-csoport, n-butoxi-csoport, terc-butoxi-csoport és hasonló csoportok.
A „halogénatom” elnevezés alatt fluoratomot, klóratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk.
A „mono- vagy di(kis szénatomszámú)-alkil-amino-csoport” elnevezés alatt például metil-amino-csoportot, etil-amino-csoportot, dimetil-amino-csoportot, metil-etil-amino-csoportot, dietil-amino-csoportot, nbutil-amino-csoportot, n-propil-amino-csoportot és hasonló csoportokat értünk.
Az „1-6 szénatomszámú alkilcsoport” elnevezés alatt egyenes vagy elágazó szánláncú csoportokat értünk, mint például a fent megadott 1-4 szánatomszámú alkilcsoportok. továbbá n-pentil-csoportot, izopentilcsoportot, n-hexil-csoportot, az izomer-hexil-csoportokat, és hasonló csoportokat értünk.
A „2-6 szénatomszámú alkenilcsoport” elnevezés alatt olefincsoportokat értünk, amelyek lehetnek például vinilcsoport, allilcsoport, butenilcsoport, izomerpentenil-csoportok és hexenil-csoportok.
A „3-7 szénatomszámú cikloalkilcsoport” elnevezés alatt 3-7 gyűrű szénatomot tartalmazó ciklusos szénhidrogéncsoportokat értünk, amelyek lehetnek például ciklopropil-csoport, ciklobutil-csoport, ciklopentil-csoport, ciklohexil-csoport és cikloheptil-csoport.
Mint az (1) általános képletre megadtuk, amennyiben Ajelentése (R) (R, )(B )C— képletű csoport, R jelentése lehet fenilcsoport, amely lehet mono- vagy diszubsztituált. Ilyen fenilcsoportok például lehetnek a fenilcsoport (amelyben a és a’jelentése hidrogénatom), 4-metil-fenilcsoport, 3-etil-fenil-csoport, 4-metoxi-fenil-csoport, 3metoxi-fenil-csoport, 3-etoxi-fenil-csoport, 2-metoxi-fenil-csoport, 3-izopropoxi-fenil-csoport, 4-hidroxi-fenilcsoport, 4-klór-fenil-csoport, 3-klór-fenil-csoport, 2-fluor-fenil-csoport, 3-fluor-fenil-csoport, 3-bróm-fenil-csoport, 4-fluor-fenil-csoport, 3-(trifluor-metil)-fenil-csoport, 4-(trifluor-metil)-fenil-csoport, 4-(hidroxi-metil)fenil-csoport, 2-(hidroxi-metil)-fenil-csoport, 3-aminofenil-csoport, 4-amino-fenil-csoport, 3-amino-4-klór-fenil-csoport, 3,4-diklór-fenil-csoport, 3-hidroxi-4-fluorfenil-csoport, 3-hidroxi-4-metil-fenil-csoport, 3-metoxi4-hidroxi-fenil-csoport, 3-klór-4-etoxi-fenil-csoport és hasonló mono- vagy diszubsztituált fenil-csoport.
Az R csoport jelentése, amennyiben R csoport naftilcsoport vagy mono- vagy diszubsztituált naftilcsoport, lehet például 1 -naftil-csoport, 2-naftil-csoport, 6metoxi-2-naftil-csoport, 8-hidroxi-l-naftil-csoport, 8amino-2-naftil-csoport, 4-metil-1-naftil-csoport, 6klór-2-naftil-csoport, 4-hidroxi-6-etoxi-2-naftil-csoport, 8-(metil-amino)-4-klór-2-naftil-csoport, 6,8-dimetoxi-2-naftil-csoport, 6-etil-1-naftil-csoport, 4-hidroxi-1-naftil-csoport, 3-metoxi-1-naftil-csoport és hasonló naftilcsoportok.
Az (1) általános képletű vegyületben a B csoport jelentése, amennyiben ez -N(R2)(R3) általános képletű aminocsoport, lehet aminocsoport (amennyiben R2 és R3 jelentése egyaránt hidrogénatom), metil-amino-csoport, etil-amino-csoport, izopropil-amino-csoport, dimetil-amino-csoport, és hasonló aminocsoportok; és amennyiben R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése R4-O-C(O)- általános képletű oxi-karbonil-csoport, ilyen csoport lehet például 1-6 szénatomszámú alkoxikarbonil-amino-csoport, mint például metoxi-karbonilamino-csoport, etoxi-karbonil-amino-csoport, terc-butoxi-karbonil-amino-csoport, izoamiloxi-karbonil-amino-csoport és hasonló csoportok; továbbá 2-6 szénatomszámú akeniloxi-karbonil-amino-csoportok, mint például viniloxi-karbonil-amino-csoport, alliloxi-karbonil-amino-csoport, 2-buteniloxi-karbonil-amino-csoport és hasonló csoportok; 3-7 szénatomszámú cikloalkiloxi-karbonil-amino-csoportok, mint például ciklopropiloxi-karbonil-amino-csoport, ciklopentiloxi-karbonil-amino-csoport, ciklohexiloxi-karbonil-aminocsoport és hasonló csoportok. A B csoportttal jelzett oxi-karbonil-amino-csoportok továbbá lehetnek például benziloxi-karbonil-amino-csoport, 4-nitrobenziloxi-karbonil-amino-csoport, difenil-metoxi-karbonilamino-csoport, feniloxi-karbonil-amino-csoport vagy szubsztituált feniloxi-karbonil-amino-csoport, ahol a szubsztituált fenilcsoport a fent megadott lehet, és hasonló csoportok.
Az A (C=O) csoportok az (1) általános képletű vegyületekben, amennyiben A jelentése az 1 típusú (R)(Rj)(B)C- általános képletű csoport lehet például fenil-glicil-csoport, 3-metoxi-fenil-glicil-csoport, 4metoxi-fenil-glicil-csoport, 4-klór-fenil-glicil-csoport,
3,4-diklór-fenil-glicil-csoport, 3-(trifluor-metil)-fenilglicil-csoport,, N-(terc-butoxi-karbonil)-fenil-glicilcsoport, N-(terc-butoxi-karbonil)-N-metil-fenil-glicilcsoport, alfa-metil-fenil-acetil-csoport, alfa-etil-fenilacetil-csoport, alfa-metoxi-fenil-acetil-csoport, alfaizopropoxi-fenil-acetil-csoport, 1 -naftil-glicil-csoport,
2-naftil-glicil-csoport, N-(terc-butoxi-karbonil)-2-naftil-glicil-csoport, 2-tienil-glicil-csoport, 3-tienil-glicilcsoport, N-(ciklopentil-oxi-karbonil)-2-tienil-glicilcsoport, 2-furil-glicil-csoport, N-etil-2-furil-glicil-csoport, mandeloil-csoport, 4-klór-mandeloil-csoport, 3metoxi-mandeloil-csoport, alfa-hidroxi-alfa-(2-naftil)acetil-csoport, alfa-hidroxi-alfa-(2-tienil)-acetil-csoport, 1,4-ciklohexadienil-glicil-csoport, 1-ciklohexenil-glicil-csoport, N-(terc-butiloxi-karbonil)-l,4-ciklohexadienil-glicil-csoport, ciklohexil-glicil-csoport és hasonló A(CO) csoportok.
Az (1) általános képletű, találmány szerinti peptid vegyületek, amennyiben Ajelentése akirális 1-aminociklopentil-csoport vagy 1-amino-ciklohexil-csoport, a (6) általános képletű vegyületek lehetnek, ahol az általános képletben
P jelentése egy szén-kötés vagy egy metiléncsoport; és
R2 és R3 jelentése a fent megadott.
Ilyen tripeptidek például az N-(l-amino-ciklo-hexanoil)-Pro-Arg-H, az N-(l-amino-ciklopentanoil)3
HU 211 634 A9
Pro-Arg-H, az N-(l-metil-amino)-ciklohexanoil-ProArg-H, az N-(l-terc-butiloxi-karbonil-amino)-ciklohexanoil-Pro-Arg-H és hasonló vegyületek.
A találmány szerinti (1) általános képletű peptidek példái, amelyekben A jelentése a fenti (2) általános képletű biciklusos csoport, a D-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-l-il-karbonil-származékok és a D-1,2,3,4-tetrahidro-izkinolin-3-il-karbonil-származékok, amelyek (7) általános képletű, illetve a (8) általános képletű N-acil-származékai a Pro-Arg-H vegyületnek, továbbá a (9) általános képletű dihidro-izoindol-1il-karbonil-származékok, továbbá a (10) általános képletű oxo-származékok, illetve a (11) általános képletű ilyen származékok, valamint ezek perhidro származékai. R6 és R5 jelentése a fenti általános képletekben a korábban megadott. R5 jelentése előnyösen hidrogénatom és R6 jelentése előnyösen hidrogénatom, metoxicsoport, etoxicsoport, klóratom vagy metilcsoport.
A találmány szerinti peptidek gyógyszerészetileg elfogadható sói lehetnek például savaddíciós sók, amelyeket szervetlen savakkal és karbonsavakkal képezhetünk. Ilyen szervetlen savak, amelyek sóképzésre alkalmazhatók a hidrogénahalogenidek, mint például a hidrogén-klorid és a hidrogén-bromid; a foszforsav és a kénsav. A savaddíciós sók képzésére alkalmas karbonsavak például lehetnek az ecetsav, a propionsav, a malonsav, a maleinsav, a citromsav, a borostyánkősav, az almasav, a benzoesav, a fumársav, és hasonló karbonsavak. A savaddíciós sókat szokásos eljárással állítjuk elő. például az (1) általános képletű vegyület szabad bázis formáját savval semlegesítjük. Előnyös savaddíciós sók a szulfátok és a hidrokloridok.
A találmány szerinti előnyös (1) általános képletű vegyületek, amelyekben az általános képletben A jelentése (4) általános képletű csoport, ahol R jelentése (5) általános képletű fenilcsoport vagy naftilcsoport vagy szubsztituált naftilcsoport. Rj jelentése hidrogénatom és B jelentése -M(R2)(R3) általános képletű csoport. További előnyös találmány szerinti vegyületek, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése R4O-C(O)- általános képletű oxi-karbonil-csoport.
További előnyös találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek, amelyekben A jelentése (2) általános képletű biciklusos csoport. Ilyen előnyös vegyületek, amelyekben az (1) általános képletben A(C=0) jelentése 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-l-il-karbonilcsoport [olyan (2) általános képletű csoport, amelyben Q jelentése etiléncsoport, Y jelentése -CH-csoport, és R5, valamint R^ jelentése hidrogénatom], valamint l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-il-karbonil-csoport [olyan (2) általános képletű csoport, ahol az általános képletben Q jelentése -CH2-CH- csoport és Y jelentése metiléncsoport].
Az (1) általános képletű találmány szerinti vegyületeket a peptidkapcsolás ismert eljárásaival állíthatjuk elő. Az egyik ilyen eljárásnak megfelelően az A-COOH általános képletű savat, ahol A jelentése az (1) általános képletre megadott, kapcsoljuk egy karboxilcsoporton védett prolinnal és így dipeptidet állítunk elő (amennyiben A jelentése egy aminosav) vagy egy N-acil-prolin-észtert állítunk elő (amennyiben Ajelentése aminosavtól eltérő). A kapott temékből a prolin egységen található karboxilcsoportot védő észtercsoportot ezután eltávolítjuk, és a szabad sav dipeptid formát arginin-laktám formával kapcsoljuk. A fenti reakciósorozatot az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be; ahol az általános képletekben P jelentése aminocsoport védőcsoport.
A kapcsolt (c) általános képletű Arg(p)-laktám terméket litiuim-alumínium-hidriddel inért oldószerben redukáljuk és így a laktám-gyűrűt felnyitjuk és az A(C=O)-Pro-Arg(P)-H általános képletű tripeptidet kapjuk, amely arginin aldehid formájú, ahol az általános képletben Arg(P)-H jelentése aminocsoporton védett arginin-aldehid.
Az arginin laktám formáját intramolekuláris kapcsolással nyerjük az aminocsoporton védett argininből (ArgOH), például a (13) képletű Boc-Arg(Cbz)OH vegyületet először aktív észter formává, mint például aktív vegyes anhidriddé alakítjuk klór-formiát-észterrel, például etilklór-formiáttal, izobutil-klór-formiáttal. Az észterképzést tercier-amin, mint például N-metil-morfolin jelenlétében hajtjuk végre. Erősebb tercier-amin bázis adagolása, amely lehet például trietil-amin, belső acilezést eredményez és így a (14) képletű laktám-formáját kapjuk a diamino-védett argininnek. Mielőtt ezt a vegyületet az A(C=O)-Pro-OH vegyülettel az 1. reakcióvázlatnak megfelelően kapcsolnánk, a Boc védőcsoportot szelektíven eltávolítjuk trifluor-ecetsav segítségével és így a kívánt szabad aminocsoportot állítjuk elő.
Az ACOOH általános képletű vegyület prolin-észterrel történő kapcsolását, amennyiben Ajelentése aminosav maradék, úgy hajtjuk végre, hogy először az aminosav aminocsoportját védőcsoporttal látjuk el. Szokásos aminocsoport védőcsoportokat alkalmazhatunk, amelyek alkalmasak arra, hogy az aminocsoportot időlegesen a reakcióktól megóvják. Ilyen védőcsoportok lehetnek például az alkoxicsoport, az alkeniloxi-csoport, a cikloalkoxi-csoport és az ariloxi-karbonilcsoport, mint például az etoxi-karbonil-csoport, a tercbutoxi-karbonil-csoport, a ciklohexiloxi-karbonil-csoport, az adamantiloxi-karbonil-csoport, a triklór-etoxikarbonil-csoport, a benziloxi-karbonil-csoport, a difenil-metoxi-karbonil-csoport és hasonló csoportok. A kapcsolási reakció során a prolin karboxilcsoportjának védésére alkalmazott észtercsoport a szokásosan alkalmazott, később könnyen eltávolítható észtercsoportok valamelyike lehet, mint például terc-butil-csoport, benzilcsoport, p-nitro-benzil-csoport, p-metoxi-benzil-csoport, difenil-metil-csoport, triklór-etil-csoport, fenacilcsoport vagy trialkil-szilil-csoport. A kapcsolási reakció során a prolin esetében olyan észtercsoportokat alkalmazunk, amelyek olyan körülmények között távolíthatók el a molekulából, hogy az aminocsoport védőcsoport nem hasad le. Úgy az ACOOH általános képletű acilező savban található aminocsoport védőcsoport a molekulán marad a következő kapcsolási reakció során, amelyet az arginin-laktám vegyülettel végzünk, és amelynek során a (c) általános képletű terméket állítjuk elő.
HU 211 634 A9
Az (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben A jelentése (R)(Rj )(B)C— általános képletű csoport és B jelentése -N(R2)(R3) általános képletű aminocsoport, ahol R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport - a megfelelő vegyületekből állíthatjuk elő - amelyekben B jelentése aminocsoport, ismert alkilezési eljárásokkal. Például N-metil-D-fenil-glicil-Lprolil-L-arginin-aldehidet állíthatunk elő az alábbi reduktív alkilezési eljárással. Cbz-csoporttal védett D-fenil-glicint dimetil-formamidban L-prolin-terc-butil-észterrel kapcsolunk diciklohexil-karbodiimid (DCC) és hidroxibenzotriazol (HOBt) jelenlétében és így a Cbz-D-fenilglicil-L-prolin-terc-butil-észter dipeptidet állítjuk elő. A peptidet etilalkoholban, aktív szénre felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük és így a Cbz-védőcsoportot eltávolítjuk, majd a redukciós elegyhez formaldehidet adunk, és a hidrogénezést folytatjuk, így N-metilD-fenil-glicil-L-prolin-terc-butil-észtert állítunk elő. A fenil-glicil egység N-metil másodrendű aminocsoportját Cbz-csoporttal védjük úgy, hogy a dipeptid-terc-butilésztert benzil-klór-formiáttal tetra-hidrofuránban reagáltatjuk N-metil-morfolin jelenlétében, és így az N-Cbz-Nmetil-D-fenil-glicil-L-prolin-terc-butil-észtert nyerjük. A terc-butil-észter csoportot szobahőmérsékleten, trifluorecetsavban eltávolítjuk, amely reakcióelegy anizolt tartalmaz és így az N-Cbz-N-metil-D-fenil-glicil-L-prolint nyerjük. Az utóbbi dipeptidet ezután Cbz-védett Arg-laktámmal kapcsoljuk és ezt követően a laktám-gyűrűt reduktív módon nyitjuk és a fent leírt Arg-aldehidet nyerjük. A tripeptidből mindkét Cbz-védőcsoportot hidrogénezés segítségével aktív szénre felvitt palládium katalizátor alkalmazásával eltávolítjuk és így az N-metil-D-fenilglicil-L-prolil-L-arginin-aldehidet kapjuk.
Az (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben A jelentése (R)(R))(B)C- általános képletű csoport, és R jelentése ciklohexadienil-csoport vagy ciklohexenilcsoport, továbbá B jelentése -N(R2)(R3) általános képletű alkil-amino-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy kis szénatomszámú alkil-aldehiddel képzett iminszármazékot nátrium-ciano-bór-hidriddel redukáljuk. Hasonlóan, az ilyen N-alkilezést végrehajthatjuk kis szénatomszámú alkiljodid és nátriumhidrid alkalmazásával.
Az (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben A jelentése a (2) általános képletű biciklusos csoport, hasonló fenti kapcsolási eljárásokkal állíthatjuk elő, például az (1) általános képletű peptidet, amelyben A jelentése
1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-l-il-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a prolin észterét, mint például benzilészterét acilezzük az 1,2,3,4-tetrahidro-l-karboxi-izokinolin aktív származékával. Az alkalmazható aktív származékok lehetnek például savhalogenidek, mint például savklorid vagy savbromid, savazidok, továbbá aktív észterek és anhidridek, mint például klór-formiátokkal képzett anhidridek, amelyeket a fentiekben ismertettünk. A tetrahidroizokinolin gyűrűben található nitrogénatomot [(2) általános képlet, R5 jelentése hidrogénatom] az acilező kapcsolás során védőcsoporttal látjuk el vagy alkilezzük. Például az N-Boc-l,2,3,4-tetrahidro-l-karboxi-izokinolin aktív észtere képződik izobutil-klór-formiát segítségével, amennyiben a prolin észter acilezésére ezt alkalmazzuk.
Az N-Boc-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-1 -il-karbonilprolin-észterből az észtercsoportot eltávolítjuk, majd a szabad savat aktív észterré alakítjuk, és ezt az arginin laktám formájával kapcsoljuk. A laktám terméket ezután a fentiek szerint aldehid formává alakítjuk, és így az (1) általános képletű vegyületet kapjuk, amely a Boc-1,2,3,4tetrahidro-izokinolin-1 -il-karbonil-Pro-Arg-H.
A (2) általános képletű perhidro-biciklusos csoportot a részben redukált vagy telítetlen savak hidrogénezésével állíthatjuk elő, amelyet szokásos eljárással végezhetünk, például az 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-1karbonsavat palládiumoxid katalizátor jelenlétében, oldószerben, mint például etanolban vagy ecetsavban hidrogénezzük, és így a perhidro(dekahidro)-izokinolin-1-karbonsavat állítjuk elő. A perhidro savakat ezután ugyanolyan eljárásban alkalmazzuk, mint amelyet a prolin-észter acilezésére korábban leírtunk. Ilyen (1) általános képletű perhidro-származékok például a N(D-dekahidro-izokinolin-l-oil)-L-prolil-L-arginin-aldehid és az N-(D-dekahidro-izokinolin-3-oil)-L-prolilL-arginin-aldehid.
A fent leírt kapcsolási reakciókat hideg körülmények között, előnyösen körülbelül -20 °C-körülbelül 15 ’C hőmérsékleten hajtjuk végre. A kapcsolási reakciókat inért szerves oldószerben, mint például metilformamidban, dimetil-acetamidban, tetrahidrofuránban, diklór-metánban, kloroformban, és hasonló oldószerben végezzük. Általában vízmentes körülményeket alkalmazunk a kapcsolási reakcióban, amennyiben acilező szerként aktív észter formát alkalmazunk.
A találmány szerinti vegyületeket savaddíciós só formában izoláljuk. A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek sói, amelyeket a fent leírt savakkal képeztünk, alkalmasak gyógyszerészetileg elfogadható sóként történő adagolásra trombózisellenes szerként, illetve az ilyen szerekből készült gyógyszerészeti formált alakokban történő felhasználásra. Más savaddiciós sókat is előállíthatunk és alkalmazhatunk a találmány szerinti peptidek izolálása és tisztítása céljából, például ilyen sók lehetnek a szulfonsavakkal képzett sók, mint például a metánszulfonsavval, az n-butánszulfonsavval, a p-toluolszulfonsavval és a naftolszulfonsavval képzett sók.
Az (1) általános képletű vegyületek előnyös izolálást és tisztítási eljárása, amelynek során egy időben a kívánt, stabil sót is képezzük, a szabadalomban leírt eljárás. Az eljárás szerint szervetlen savakkal képzett stabil sók, mint például szulfátok vagy hidroklorid sók előállítását végezzük, és ezeket preparatív eljárással C18 reverz fázisú kromatográfia segítségével tisztítjuk. A vizes fázis kénsav vagy sósav, amelynek koncentrációja kb. 0,01% és kb. 0,05%, valamint acetonitril, tetrahidrofurán, metanol vagy más alkalmas oldószer, amely szerves komponensként szolgál. A savas eluálószer pH-értékét kb. pH=4 és pH=6 közé állítjuk be, a pontos pH-érték az adott pepiidtől függ. Erre a célra bázikus gyantát, például Bio-Rad Ag-lx8 gyantát alkalmazunk hidroxil formában. A pH beállítása után a tripeptid só oldatát, például szulfát vagy hidroklorid-só oldatot liofilizáljuk és így a tisztított sót száraz por
HU 211 634 A9 formában kapjuk. Az eljárás egyik példájában nyers D-Phg-L-Pro-L-Arg-H szulfátot, amely epimer D-ArgH szulfáttal szennyezett, oldunk kb. 0,01% koncentrációjú kénsavban, és az oldatot Vydac Ci8 RP-HPLC oszlopra visszük. Gradiens elúciót alkalmazunk, amelynek során 2-10% acetonitril 0,01% kénsavban képzett oldatát használjuk eluensként, és az oszlopot ezzel az eluenssel 10 órán át fejlesztjük ki. Számos frakciót gyűjtünk, és azokat a frakciókat, amelyek a kívánt terméket tartalmazzák, analitikai RP-HPLC vizsgálat segítségével választjuk ki és egyesítjük. Az egyesített frakciók pH-értékét kb. pH = 4,0 - kb. 4,5 értékre állítjuk be Bio-Rad AG-lx8 gyanta segítségével a hidroxil ciklusban. Az oldatot szűrés után liofilizáljuk és így tiszta, D-Phg-L-Pro-L-Arg-H-szulfátot nyerünk.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek trombin hatását inhibiálják emberben és állatokban. A trombin inhibiálást in vitro kimutattuk a trombin amidáz aktivitásának inhibiálása segítségével. Az alábbi I. táblázatban bemutatjuk a tesztvizsgálati vegyületek (inhibitorok) és a trombin között fennálló látszólagos egyensúlyi állandó értékeket (Kass). Az adatokat úgy kaptuk, hogy a trombin kromogén-szubsztrát hidrolízisére kifejtett hatását mértük, amely szubsztrát az N-benzoil-D-fenil-alanil-L-valil-L-arginil-p-nitro-anilid volt.
A tesztvizsgálatot 50 μΐ puffer (0,03 mól Tris. 0,15 mól NaCl, pH - 7.4) továbbá 25 μΐ trombin oldat (0,21 mg/ml trombosztát por 0,06 mól Tris, 0,3 mól NaCl oldatban pH = 7,4) és 150 μΐ kromogén szubsztrát vizes oldat (amely 0,25 mg/ml koncentrációjú) elegyében végeztük. 25 μΐ térfogatú tesztvizsgálati vegyület oldatot adagoltunk ehhez az elegyhez, különféle koncentrációban. A szubsztrát hidrolízisének sebességét mértük 405 nm értéknél és így meghatároztuk a p-nitro-analin kibocsátás sebességét. Standard görbéket hoztunk létre úgy, hogy a szabad trombinkoncentrációt a hidrolízis sebességének függvényében ábrázoltuk. A tesztvizsgálati vegyületekkel ezután mért hidrolízis sebességeket „szabad trombin” értékekké alakítottuk át az egyes kísérletekben a standard görbék segítségével. A kötött trombin (a tesztvizsgálati vegyülethez kötött trombin) mennyiségét úgy számítottuk, hogy az egyes kísérletekben tapasztalt szabad trombinmennyiséget levontuk az ismert kezdeti trombin mennyiségből, amelyet az egyes kísérletek kezdetén alkalmaztunk. A szabad inhibitor mennyiségét az egyes tesztvizsgálatokban úgy számítottuk, hogy a trombinhoz kötött mólok számát levontuk a beadagolt inhibitor móljainak számából (amely inhibitor a tesztvizsgálati vegyület).
A Kass értéke ezután az elméleti egyensúlyi állandó az alábbi trombin és tesztvizsgálati (1) vegyület közötti reakciókra vonatkoztatva.
trombin + (1) ' trombin - (1)
Kas. = i*’1?’’-!!” [trombin x (1)]
A Kass értéket a tesztvizsgálati vegyületek különféle koncentrációjára számítottuk, és az átlagértéket liter/mól értékben adjuk meg.
/. TÁBLÁZAT
Trombin amidáz aktivitás inhibiálása
| Tesztvizsgálati inhibitor1 A(C=O)- | Trombin amidáz KassX106(liter/mól) |
| D-fenil-glicil | 75 |
| N-Boc-D-fenil-glicil | 88 |
| N-Boc-D-fenil-glicil | 73 |
| N-Boc-D-fenil-glicil (szulfát só) | 107 |
| N-Boc-D-(4-hidroxi-fenil)-glicil | 115 |
| N-Boc-D-(4-metoxi-fenil)-glicil | 75 |
| N-Boc-DL-(3,4-diklór-fenil)-glicil | 40 |
| N-acetil-D-(4-metoxi-fenil)-glicil | 15,5 |
| N-Boc-D-1 -nafiil-glicil | 52 |
| N-Boc-D-2-naftil-glicil | 22,2 |
| N-Boc-DL-1 -naftil-glicil | 18,1 |
| N-Boc-D-(6-metoxi-2-naftil)-glicil | 6,1 |
| N-Boc-D-2-tieniI-glicil | 14 |
| N-Boc-D-ciklohexil-glicil | 120 |
| N-metil-D-fenil-glicil | 91,5 |
| N-Boc-N-metil-D-fenil-glicil | 5,2 |
| (R)-alfa-metil-fenil-acetil | 11,0 |
| (R)-alfa-etil-fenil-acetil | 7,5 |
| (R)-alfa-metoxi-fenil-acetil | 4,2 |
| (S)-alfa-metil-fenil-acetil | 0,2 |
| N-Boc-DL-l,2,3,4-tetrahidro-izo-ki- nolín-l-il-karbonil | 3,8 |
| DL-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-1 -ilkarbonil | 87,7 |
1) Az A(C=O) - képlet az (1) általános képletre utal. Hacsak másként nem jelezzük, a tesztvizsgálatban alkalmazott inhibitorok acetát só formájúak.
A találmány szerinti vegyületek antikoaguláns aktivitását a standard tesztvizsgálati eljárásokkal határoztuk meg. Az alábbi II. táblázatban bemutatjuk a találmány szerinti reprezentatív vegyületekkel végzett tesztvizsgálatokban mért protrombin idő, trombin idő és aktivált részleges tromboplasztin idő (APTT) értékeket. A táblázatban bemutatott számértékek a tesztvizsgálati vegyületek koncentrációi (ng/ml) értékben, amelyek ahhoz szükségesek, hogy a három tesztvizsgálatban a koagulációt kétszeres időre növeljék. A trombin idő értékelést plazmában végeztük és külön meghatároztuk egy puffer rendszerben, amelynek pH-értéke 7,5 volt.
HU 211 634 A9
II. TÁBLÁZAT
Trombin inhibitorok koaguláció ellenes aktivitása
| Tesztvizsgálatban alkalmazott inhibitor' A(C=O) | Plazma koagulációs próba2 | Puffer (PH=7,5) 2 Trombin idő | ||
| Protrombin idő | APTT3 | Trombin idő | ||
| D-fenil-glicil | 91 | 1139 | 91 | NA4 |
| N-Boc-D-fenil- glicil5 | 667 | 1169 | 110 | 118 |
| N-Boc-D-(4-me- toxi-fenil)-glicil | NA | 640 | 80 | NA |
| N-Boc-D-(4-hid- roxi-fenil)-glicil | 1636 | 1091 | 182 | NA |
| N-Boc-DL-1- naftil-glicil | 1136 | 2272 | 320 | 112 |
| N-Boc-D-l-naf- til-glicil | 1225 | 3100 | 230 | 105 |
| N-Boc-D-2-naf- til-glicil | 1200 | 1200 | 230 | 142 |
| N-acetil-D-(4metoxi-fenil )-glicil | 900 | 2600 | 160 | NA |
| N-Boc-D-(6-me- toxi-2-naftil)-gli- cil | 35 489 | 2239 | 460 | 466 |
| N-Boc-D-ciklo- hexil-glicil | 522 | 748 | 79 | 60 |
| N-Boc-N-metil- D-fenil-glicil | 300 | 4545 | 300 | NA |
| N-metil-D-fenil- glicil | 899 | 909 | 92 | 67 |
| (R)-alfa-etil-fe- nil-acetil | 700 | 2275 | 115 | NA |
| (R)-alfa-metoxi- fenil-acetil | 909 | 909 | 139 | 173 |
1) A(C=O) az (1) általános képletű vegyületre.
2) A tesztvizsgálati vegyület koncentrációja (ng/ml), amely ahhoz szükséges, hogy a koagulációt kétszeres időre növelje.
3) APTT = aktivált részleges tromboplasztin idő.
4) NA = nem áll rendelkezésre.
5) Az értékek nyolc kísérlet átlagértékei.
A II. táblázatban megadott adatokat CoaScreener berendezés alkalmazásával mértük, amely aTecan, Inc. terméke. A próba eljárást az alábbiakban ismertetjük. Protrombin idő: 50 μΐ plazma μΐ fiziológiás sóoldat 7 μΐ tesztvizsgálati oldat 50 μΐ tromboplasztin (Dade).
Trombin idő:
μΐ plazma 50 μΐ fiziológiás sóoldat 7 μΐ tesztvizsgálati vegyület 50 μΐ marha trombin (2 NIH egység/ml). Abban az esetben, amely esetben a trombin időt pH= 7,4 pufferben határoztuk meg, plazma helyett fibrinogént alkalmaztunk.
APTT:
μΐ plazma 50 μΐ Aktin (Dade) μΐ tesztvizsgálati oldat μΐ kálcium-klorid (0,01 mól).
A találmány szerinti reprezentatív vegyületek trombózis ellenes aktivitását in vivő tesztvizsgálatokban határoztuk meg patkányokon. A patkány nyaki artériájában artériás trombózist indukálunk és a tesztvizsgálati vegyületet alkalmazzuk, és azt mérjük, hogy milyen infúziós dózis szükséges ahhoz a tesztvizsgálati vegyületből, hogy a véráramot 50 percig az elzáródás után fenntartsuk. A tesztvizsgálatot az alábbiak szerint hajtottuk végre.
Artériás trombózist indukálunk a patkányban a nyaki artéria sérülése révén. Vas(III)-klorid oldatot alkalmaztunk helyileg a véredény sérülésének előidézéséhez. 375-440 g súlyú, hím Sprague-Dawley patkányokat érzéstelenítünk xilazin (20 mg/kg, s.c.) segítségével, majd ketamin HCl-t adagolunk (100 mg/kg, s.c.). Az állatokat egy víztakaróra fektetjük, amelyben 37 ’C hőmérsékletű vizet cirkuláltatunk. A nyaki verőeret középvonal mentén végzett nyaki bemetszéssel közelítjük meg. Óvatos, tompa bemetszést alkalmazunk abból a célból, hogy a nyaki burokból a véredényt kiemeljük és izoláljuk. Selyem varratanyagot nyomunk az artéria alá, hogy a véredényt felemeljük, és így megfelelő üreget képezzünk arra a célra, hogy a termoelemet ez alá behelyezhessük. A véredény hőmérséklet-változásait egy sávrekorderen regisztráljuk, amely tintaírásos időbeállítóval rendelkezik. Kis csipeszeket alkalmazunk arra a célra, hogy a 3 mm átmérőjű Whatman no. 1 szűrőpapírt 35%-os FeCl3 oldatba merítsük. A szűrőpapír korongokat azonos méretre vágjuk egy kiélesftett acélcső segítségével, amelynek belső átmérője 3 mm, és amelyet egy présben alkalmazunk. Egy-egy telített korongot helyezünk minden egyes nyaki artériára a termoelem fölé. Az az idő, amely eltelik a vasklorid alkalmazása és a hirtelen hőmérsékletcsökkenés között az az idő, amely ahhoz szükséges, hogy a véredény elzáródása megtörténjen. Az egyes állatok esetében azt az átlagos időtartamot nevezzük TTO időnek, amely szükséges ahhoz, hogy mindkét edény elzáródjon.
A tesztvizsgálati vegyületeket izotóniás sóoldatban oldjuk. Egy injekcióstű szivattyút alkalmaztunk arra a célra, hogy a hatóanyag oldatot infúzióval adagoljuk, amely infúziót a vasklorid adagolása előtt 15 perccel kezdünk és a vasklorid adagolás után 60 percig folytatunk. Dózis-válaszfíiggvényeket hoztunk létre úgy, hogy ábrázoltuk az infúzióval adagolt dózis logI0 értékét és a sérült artériák TTO idejét. Összehasonlító indexet határoztunk meg az anyagok trombózis-ellenes aktivitására ezekből a görbékből úgy, hogy kiszámítottuk azt az infúziós dózist, ami ahhoz szükséges, hogy a véráramot 50 percig fenntartsa (EDS0 perc).
A véredény-elzáródás, illetve a hirtelen hőmérséklet-csökkenés együttesét szimultán rekorderen határoztuk meg úgy, hogy ez a kijelző jelezte a véredény hőmérsékletét és a véráramot is. Egy pulzáló Doppler
HU 211 634 A9 áramlásmérőt helyezünk a nyaki artéria köré a termoelem közelében. A mérőelem az áramlás sebességének változását méri, ennélfogva ezt egy olyan helyre építjük be, ahol nem keletkezik trombózis és így az edény belső átmérője állandó marad amiatt, hogy folyékony vérrel kitöltött. Az alapvonal hőmérséklet és áramlási sebesség értéket rögzítjük a 35%-os vas(III)-klorid alkalmazása előtt (amelyet Directional Pulsed Doppler Flowmeter, Model 545-C segítségével határozunk meg, University of Iowa Bioengineering). Az eredményeket a kezdeti alapértékek százalékaként adjuk meg (6 perc az elzáródás előtt). Az időpontot, amikor a véredény hőmérséklete gyorsan csökken, önkényesen állapítjuk meg O-ként és az elzáródás előtt és utáni hőmérsékletet, valamint áramlási sebességértékeket ehhez a ponthoz viszonyítjuk.
Az alábbi III. táblázatban megadjuk a tesztvizsgálati vegyületekkel kapott értékeket a fenti kémiailag indukált trombózis tesztvizsgálatban, patkányok esetében.
111. TÁBLÁZAT
TrombóziseUenes aktivitás patkányokban artériás trombózis esetében
| Tesztvizsgálat! vegyület A(C=O)-(1) | ED150 (mg/kg/óra) |
| N-Boc-D-fenil-glicil | 2,9 |
| N-Boc-D-ciklohexil-glicil | 11,3 |
| N-Boc-D-l-naftil-glicil | 6,4 |
| N-Boc-DL-l-naftil-glicil | 5,5 |
| N-Boc-D-2-naítil-glicil | NA2 |
1) ED50 az az infúziós dózis, amely ahhoz szükséges, hogy a véráramlást 50 percen át fenntartsuk.
2) Nem aktív 4 mg/kg/óra vagy 7 mg/kg/óra értéknél, amely a legmagasabb vizsgált dózis.
A találmány szerinti vegyületek inhibiálják a vérrögképződést anélkül, hogy megfigyelhetően kölcsönhatásba lépnének a test természetes vérrögbontó készségével, például a vegyületek igen kis inhibiáló hatást fejtenek ki a fibrinolízisre.
A találmány tárgya továbbá módszer vérrögképződés inhibiálására emberben és állatokban, amelynek során az embernek vagy állatnak vérrögképzést inhibáló hatásos mennyiségű, de nem toxikus (1) általános képletű vegyület dózis adagolunk. A találmány szerinti antikoaguláns vegyületet orálisan, parentálisan, például intravénás infúzióval (iv), intramuszkuláris injekcióval (im) vagy szubkután (se) adagolhatjuk. Előnyös adagolási mód az iv infúzió.
A hatásos vérrögképződés-inhibáló dózis kb. 5 mg és kb. 1000 mg közötti. A dózis alkalmazása változhat, például megelőző kezelés esetében egyszeres napi dózist alkalmazhatunk vagy többszöröst, így például 3 vagy 5-ször adagolt napi dózist. Bizonyos kritikus szituációkban a találmány szerinti vegyületeket iv infúzió segítségével adagoljuk körülbelül 1 mg/kg/óra és kb. 50 mg/kg/óra, előnyösen kb. 2,5 mg/kg/óra és kb. 25 mg/kg/óra dózisban.
A találmány szerinti módszert végezhetjük végezhetjük vérrögbontó szer adagolásával együtt is, például ez lehet szövet plazminogén aktivátor (tPA), módosított tPA, sztreptokináz vagy urokináz. Azokban az esetekben, amikor a vérrögképződés már megtörtént és egy artéria vagy egy véna elzáródott részben vagy teljesen, valamely vérrögbontó szert általában alkalmazunk. A találmány szerinti vegyületeket a vérTögbontó hatóanyaggal párhuzamosan adagolhatjuk vagy ennek alkalmazása után abból a célból, hogy a vérrögképződés újbóli előfordulását megelőzzük.
Az említett módszernél a találmány szerinti előnyös vegyületeket alkalmazzuk. Például előnyös ilyen vegyületek az alábbiak: előnyös peptidek az N-Boc-D-fenil-glicil-L-prolil-L-arginin-aldehid és az N-metil-Dfenil-glicil-L-prolil-L-arginin-aldehid, amelyek só formájúak, például szulfátok vagy hidrokloridok. Különösen előnyös vegyület, amelyet a találmány szerinti eljárásban alkalmazhatunk az N-(D-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-l-oil)-2-prolil-2-arginin-aldehid-szulfát.
A találmány kiterjed továbbá valamely gyógyszerészeti formált alak előállítására, amelyet a fenti gyógyászati eljárásban alkalmazunk. A találmány szerinti gyógyszerészeti formált alakok az (1) általános képletű, találmány szerinti vegyület vérrögképződést inhibiáló hatásos mennyiségét, valamint gyógyszerészetileg elfogadható hodrozóanyagot tartalmaznak. Orális adagolás céljára a trombózisellenes vegyületet zselatinkapszula vagy tabletta formává alakíthatjuk, amely hordozóanyagokat, mint például kötőanyagokat, kenőanyagokat, dezintegráló szereket és hasonlókat tartalmazhat. Parenterális adagolás céljára a találmány szerinti trombózisellenes anyagot gyógyszerészetileg elfogadható hígítóanyaggal elegyítjük, amely lehet például fiziológiás sóoldat (0,9%), 5%-os dextróz, Ringer-féle oldat és hasonló higítóanyag.
A találmány szerinti trombőziselienes vegyület egységdózis formált alakká alakítható, amely esetben a dózis körülbelül 1 mg és kb. 1000 mg közötti. A vegyület előnyösen gyógyszerészetileg elfogadható só formájú, amely lehet például szulfátsó, acetátsó vagy foszfátsó. Például egy egységdózis formált alak 5 mg N-Boc-D-fenil-glicil-L-prolil-L-arginin-aldehid-szulfátsót tartalmazhat 10 ml-es steril üveg ampullában. Más egységdózis forma kb. 10 mg N-metil-D-fenil-glicil-L-prolil-L-arginin-aldehid-szulfátot tartalmazhat 20 ml izotóniás sóoldatban, amely steril ampullába helyezett.
Előnyös egységdózis formált alak az, amely 5 mg és 50 mg közötti N-(D-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-loil)-L-prolil-L-arginin-aldehid-szulfátot tartalmaz steril ampullákban.
A találmány szerinti módszert az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
A példákban megadott Rr-értékeket szilikagélen, vékonyréteg-kromatográfia segítségével határoztuk meg, amelyben Kieselgel 60F-254 (Merck, Darmstadt) abszorbenst alkalmaztunk és az alábbi oldószerrendszereket használtuk:
(A) kloroform-metanol-ecetsav, 135:15:1, tf:tf:tf (B) etil-acetát-ecetsav-száraz etanol, 90:10:10, tf:tf:tf
HU 211 634 A9 (C) kloroform-metanol-ecetsav, 90:30:5, tf:tf:tf
A példákban alkalmazott analitikai nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárások az alábbiak voltak (HPLC):
1. módszer
Waters 600E, Vydac C18 reverzfázisú oszlop, mérete 0,46 cm x 10 cm. A kromatogramot LDC berendezésen mértük 220 nm mellett, gradiens A = 1,01 mól ammónium-acetát és B = acetonitril alkalmazásával.
2. módszer
Pharmacia FPLC, PepRCP, 0,5 cm x 5,0 cm. A kijelzést Pharmacia UV-M berendezésen 214 nm mellett végeztük gradiens vagy A = 0,01 ammónium-acetát vagy B = acetonitril alkalmazással.
A példákban alkalmazott rövidítések jelentése az alábbi:
Aminosavak: Arg = arginin, Pro = prolin, Phg = fenil-glicin.
Boc = terc-butil-oxi-karbonil-csoport
Bzl = benzil
Cbz = benziloxi-karbonil-csoport
DCC = diciklohexil-karbodiimid
DMF = dimetil-formamid
DMSO = dimetil-szulfoxid
FAB-MS = gyors atombombázásos tömegspektrum FD-MS = térdeszorpciós tömegspektrum THF = tetrahidrofurán
VRK = vékonyréteg-kromatográfia.
1. példa
N-Boc-D-fenil-glicil-L-prolil-L-arginin-aldehid félszulfát (Boc-D-Phg-Pro-Arg-H)
1) Boc-D-Phg-Pro-OBzl
15,0 g (59,7 mmól) Boc-D-fenil-glicin és 14,43 g (59,7 mmól) prolin-benzil-észter-hidroklorid 60 ml dimetil-formamidban készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 10,3 ml (59,7 mmól) Ν,Ν-diizopropil-etilamint, majd ezt követően 8,1 g (59,7 mmól) 1-hidroxibenzotriazol-hidrátot és 12,3 g (59,7 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 200 ml etil-acetát és 100 ml víz elegyében oldjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, 3x100 0,1 n sósavval, 1x150 ml vízzel, 3x100 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és végül ismét 150 ml vízzel mossuk. A mosott, szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 24,8 g szilárd Boc-D-Phg-Pro-OBzl terméket kapunk (95% kitermelés): VRK Rf (A) 0,75;
FAB-MS-spektrum=439 (M+).
2) Boc-D-Phg-Pro-OH
24,5 g (55,7 mmól) fent leírt Boc-D-Phg-Pro-OBzl terméket 40 ml dimetil-formamid és 225 ml izopropanol elegyében oldjuk. Az oldathoz 1,0 g 5%-os aktív szénre felvitt palládiumkatalizátort adunk. A reakcióelegybe gázbevezető csövön keresztül nitrogéngázt buborékoltatunk, majd 16 órán át hidrogéngázt, és végül az elegyet 5 percen át nitrogénnel átöblítjük. Ezután a katalizátort szűrési segédanyagon leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot kis mennyiségű etil-acetátot tartalmazó dietil-éterből átkristályosítjuk. 10,35 g terméket kapunk, amely nem észterforma. Boc-D-Phg-Pro-OH (2), 53% kitermelés: VRKRf(A) 0,32;
FAB-MS-spektrum = 349 (MH+). 'H-NMR-spektrum (DMSO-d6), delta: 1,35 (s, 9H),
1,71-2,10 (m, 4H), 3,10 (m, IH), 3,74 (m, IH),
4,20 (m, IH), 5,45 (d, IH), 7,09 (d, IH), 7,25-7,40 (m, 5H), 12,50 (sz, IH).
3) Boc-L-Arg(Cbz)-OH
82,1 g (250 mmól) N-Boc-arginin-hidrokloridot oldunk 240 ml 5n nátrium-hidroxidban egy háromnyakú gömblombikban. Az oldatot -5 °C hőmérsékletre hűtjük és 143 ml (1,0 mól, 4 ekv.) benzil-klór-formiátot csepegtetünk hozzá 55 perc alatt, miközben az elegy pH-értékét 5 n nátrium-hidroxid segítségével (250 ml)
13,2-13-5 értéken tartjuk. A kapott reakcióelegyet 1 órán át -5 °C hőmérsékleten keverjük, majd 100 ml vízzel és 500 ml dieül-éterrel hígítjuk. A vizes fázist elválasztjuk és 2x40 ml dietil-éterrel extraháljuk. Ezután a vizes fázist 3 n kénsav (560 ml) segítségével 3,0 pH értékre savanyítjuk, majd 550 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az elválasztott vizes fázist egyszer etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumokat egyesítjük az előző etil-acetát extraktummal. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterrel eldolgozzuk és a kivált csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. 66,1 g (3) Boc-Arg(Cbz)-OH terméket kapunk (65% kitermelés) VRK Rf (C) 0,43;
FD-MS-spektrum = 408 (M+).
Ή-NMR-spektrum (CDC13), delta: 1,42 (s, 9H), 1,611,91 (m, 4H), 3,23-3,41 (m, 2H), 4,17 (d, IH), 5.21 (s, 2H), 5,62 (d, IH), 7,30-7,42 (m, 6H), 8,37 (m.
IH).
4) Boc-Arg( Cbzflaktám
66,0 g (0,162 mól) (3) Boc-Arg(Cbz)-OH fent előállított anyag 230 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát jeges acetonos fürdőben -10 “C hőmérsékletre hűtjük. A hideg oldathoz 18,7 ml (1,05 ekv.) N-metilmorfolint, majd 22,5 ml (1,05 ekv.) izobutil-klór-formiátot adagolunk, és az elegyet 5 percen át -10 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a keverékhez 23,5 ml (1,05 ekv.) trietil-amint adagolunk, és az elegyet 1 órán át -10 ’C hőmérsékleten, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 1 liter jeges vízbe öntjük és a (4) terméket csapadékként leválasztjuk. A csapadékot leszűrjük, hideg vízzel mossuk, vákuumban megszárítjuk és etil-acetátból kristályosítjuk. 38,05 g (60%-os kitermelés) (4) Boc-Arg(Cbz)-laktám terméket kapunk; VRK Rf (A) 0,77;
FD-MS-spektrum = 391 (MH+).
'H-NMR-spektrum (CDC13), delta: 1,48 (s, 9H), 1,781,98 (m, 2H), 2,50 (m, IH), 3,41 (m, IH), 4,43 (m,
IH), 4,90 (m, IH), 4,16 (s, 2H), 5,27 (m, IH),
7,28-7,45 (m, 6H), 9,41 (m, IH), 9,68 (m, IH).
HU 211 634 A9
5) Arg( Cbzflaktám-trifluor-acetátsó
38,0 g (0,097 mól) (4) Boc-Arg(Cbz)-laktámot elégítünk 200 ml trifluor-ecetsavval, amely 20 ml anizolt tartalmaz, majd az elegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet melegítés nélkül vákuumban bepároljuk és a maradékhoz 400 ml dietilétert adunk. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, dietiléterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 40,5 g (5) trifluor-acetátsó terméket kapunk:
VRK Rf (C)0,29;
FD-MS-spektrum = 291 (MH+).
6) Boc-D-Phg-Pro-Arg-(Cbzflaktám
14,5 g (41,6 mmól) 2) pontban előállított Boc-DPhg-Pro 80 ml dimetil-formamidban készült oldatát -15 'C hőmérsékletre hűtjük, majd az oldathoz 4,6 ml N-metil-morfolint és ezt követően 5,4 ml izobutil-klór formiátot adagolunk. A reakcióelegyet 2 percen át 15 °C hőmérsékleten keverjük.
Külön edényben 15,3 g (37,8 mmól) Arg(Cbz)-laktám trifluor-acetátsót [amelyet az 5) pontban állítunk elő] oldunk 30 ml dimetil-formamidban és az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 4,6 ml N-metil-morfolint adunk hozzá. Az elegyet 2 percen át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd a fent elkészített Boc-D-PhgPro oldathoz öntjük. A reakcióelegyet 4 órán át -15 °C hőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyhez 5 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 175 ml etilacetát és 150 ml víz elegyében oldjuk. Az elegyet összerázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, majd 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ezután vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 23,0 g amorf szilárd (6) Boc-D-Phg-Pro-Arg(Cbz)-laktámot kapunk (98% kitermelés).
VRK Rf(A) 0,72.
FAB-MS-spektrum = 621 (MH+).
7) Boc-D-Phg-Pro-Arg(Cbz)-H
A fenti 6) pontban előállított (6) laktám 23,0 g mennyiségét (37 mmól) 200 ml száraz tetrahidrofuránban oldjuk, majd az oldatot nitrogénatmoszférában -15 °C hőmérsékletre hűtjük. A hideg oldathoz 10 percen át 37 ml (37 mmól) 1 mól koncentrációjú tetrahidrofurános lítium-alumíniumhidrid oldatot csepegtetünk. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez ezután 10 percen át óvatosan 12 ml tetrahidrofurán és 12 ml 0,5 mól kénsav elegyet csepegtetünk. A reakcióelegyet 200 ml etil-acetáttal és 200 ml vízzel hígítjuk, majd összerázzuk és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist 3x150 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 19,2 g Boc-D-Phg-Pro-Arg(Cbz)-H terméket kapunk (83% kitermelés).
FAB-MS-spektrum: 623 (MH+).
(alfa)D =-66,1°, c = 0,5 CHCl,.
8) Boc-D-Phg-Pro-Arg-H-hemiszulfát
18,2 g (29,2 mmól) (7) Boc-D-Phg-Pro-Arg(Cbz)-H anyagot oldunk 100 ml tetrahidrofurán és 100 ml víz elegyében, majd az oldathoz 29,2 ml 1 n kénsavat és 2 g 10%-os aktív szénre felvitt palládiumot adunk. A szuszpenzión gázbevezetőn keresztül 5 percen át nitrogéngázt buborékoltatunk keresztül, majd 4 órán át hidrogéngázt. Miután a reakció befejeződött ismét 5 percig nitrogéngázt buborékoltatunk az elegybe, majd a reakcióelegyet szűrési segédanyagon leszűrjük és a katalizátort eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban 100 ml térfogatra pároljuk, majd a vizes koncentrátumhoz 200 ml n-butanolt adunk és a szerves fázist a vizes fázistól elválasztjuk. A vizes fázist 3x100 ml n-butanollal extraháljuk és az extraktumokat egyesítjük és az első szerves fázishoz adjuk. A szerves oldatot vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot dietil-éter/diizopropil-éter 1:1 tf:tf eleggyel eldolgozzuk. A kapott szilárd anyagot leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. 10,26 g (8) nyersterméket kapunk. A nyersterméket 10%-os acetonitril-víz elegyben oldjuk, majd az oldatot HP-20 gyantából készült 7,5 cm x 53 cm oszlopra visszük, amelyet előzetesen 10% acetonitril-víz eleggyel egyensúlyba hoztunk. A terméket az oszlopról lépésenkénti elúcióval eluáljuk úgy, hogy az acetonitril koncentrációját a vízben növeljük (10%—12%—15%). Számos frakciót gyűjtünk és a tennék tartalmát reverzfázisú nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével analizáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. 5,42 g tiszta termékei kapunk, amely Boc-D-Phg-Pro-Arg-H-hemiszulfát (53% kitermelés).
(alfa)D = -125,5°, c = 0,5 CHCl,.
FAB-MS-spektrum: 489 (MH+).
RP-HPLC retenciós idő [(2) eljárás 10-50% B 45 perc alatt] = 32,3 perc.
2. példa
N-(terc-butoxi-karbonil)-D-fenil-glicil-L-prolil-Larginin-aldehid-diacetátsó (Boc-D-Phg-Pro-ArgH)
Az 1. példa 7) pontja szerint előállított 38,0 g (61 mmól) Boc-D-Phg-Pro-Arg(Cbz)-H anyagot 500 ml izopropanolban oldjuk, amely 7,1 ml (2 ekv.) ecetsavat tartalmaz. Az oldathoz 2,0 g 10%-os aktív szénre felvitt palládiumkatalizátort adunk. Az elegyet gázbevezető csövön keresztül 5 percen át nitrogéngázzal átöblítjük, majd 24 órán át hidrogéngázt vezetünk rajta keresztül. Miután a redukció befejeződött, ismét 5 percen át nitrogéngázt vezetünk át az elegyen, majd szűrési segédanyagon leszűrjük, hogy a katalizátort eltávolítsuk. A szűrletet szárazra pároljuk és így 33,6 g amorf szilárd nyersterméket kapunk. A terméket 5 g adagokban 5 cm x 25 cm Vydac C)8 oszlopon tisztítjuk. A tripeptid terméket 8 órán át gradiens 10-30% acetonitril/0,0: mól ammónium-acetát eluenssel eluáljuk. Számos frakciót gyűjtünk és a terméket tartalmazó frakciókat reverz fázisú nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével analizáljuk, azeket egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. A tisztítás után 11,7 g (35% kitermelés) cím szerint tripeptidet kapunk.
HU 211 634 A9
FAB-MS-spektrum: 489 (MH+).
Aminosav-analízis: Phg = 1,07, Pro = 0,94.
(alfa)D = -108,9°, (c = 0,5 CHC13).
Elemanalízis a C2gH44N6O9 képlet alapján: számított: C: 55,25, H: 7,29, N: 13,81%;
mért: C: 55,52, H: 7,40, N: 13,93%.
Retenciós idő =31,9 perc; HPLC 2) eljárás; 1050% B 45 perc alatt.
Az alábbi 3-4. példák szerinti vegyületeket az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő úgy, hogy a fenilglicin helyett naftil-glicint és p-hidroxi-fenil-glicint alkalmazunk.
3. példa
N-Boc-D-J-naftil-glicil-Pro-Arg-H-diacetát (alfa)D= + 18,87°, c = 0,5,50% ecetsav.
FAB-MS-spektrum: 539 (MH+).
HPLC 1) eljárás, gradiens: 20-60% B 60 perc alatt.
Retenciós idő = 42,0 perc.
4. példa
N-Boc-D-2-naftil-glicil-Pro-Arg-H-diacetát
HPLC 2) eljárás, gradiens: 30% - 60% B perc alatt.
Retenciós idő: 18,0 perc.
Elemanalízis a C32H46N6O9 képlet alapján:
számított: C: 58,35, H: 7,04, N: 12,76%;
mért: C: 58,59, H: 6,83, N: 13,03%.
5. példa
N-Boc-D-(4-hidrOxi-fenil-glicil)-Pro-Arg-H-diacetát
HPLC 2) eljárás, gradiens 10%-40% B 40 perc alatt.
Retenciós idő: 26,5 perc.
Aminosav-analízis: 4-hidroxi-fenil-glicin = 0,99, prolin = 1,01.
6-23. példák
Az alábbi IV. táblázatban bemutatott vegyületeket az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő úgy, hogy a jelzett aminosavat vagy szubsztituált ecetsavat [A(C=O)] helyettesítjük az 1. példában alkalmazott D-fenil-glicin helyett. Valamennyi, a IV. táblázatban megadott vegyület acetátsó formájú.
IV. TÁBLÁZAT A(C=O)-Pro-Arg-H
| A példa száma | A(C=O)- | MS1 | HPLC eljárás (gradiens) | Retenciós idő (perc). |
| 6. | N-metil-D-fenil-glicil | 403 | 1/10%-50% B 60 perc | 44,2 |
| 7. | N-Boc-DL-l-naftil-glicil | 539 | l/5%-50% B 30 perc | 27,9 |
| 8. | N-Boc-D-(6-metoxi)-2-naftil-glicil | 569 | 2/10%-50% B 45 perc | 42,2 |
| 9. I | R(+)-alfa-etil-fenil-acetil | 402 | l/5%-40% B 60 perc | 22,1 |
| 10. | N-Boc-N-metil-D-fenil-glicil | 503 | 2/5%-50% B 40 perc | 36,9 |
| 11. | R(+)-alfa-metoxi-feni 1-aceti 1 | 404 | 2/10%d0% B 40 perc | 21,0 |
| 12. | D-fenil-glicil | 388 | 2/10%-50% B 45 perc | 13,6 |
| 13. | N-Boc-D-(4-metoxi-fenil )-glicil | 519 | 2/10%-45% B 40 perc | 34,0 |
| 14. | N-acetil-D-(4-metoxi-fenil)-glicil | 461 | 2/10%-40%B40perc | 19,0 |
| 15. | N-Boc-D-ciklohexil-glicil | 495 | 2/10%-50% B 45 perc | 36,5 |
| 16. | N-Boc-DL-(3,4-diklór-fenil)-glicil | 557 | 2/10-70% B 60 perc | 40,5 |
| 17. | R(+)-alfa-metil-fenil-acetil | 388 | 2/10%-50% B 45 perc | 21,9 |
| 18. | S(-)-alfa-metil-fenil-acetil | 388 | 2/10%-50% B 45 perc | 22,6 |
| 19. | N-Boc-D-2-tienil-glicil | 495 | l/10%-60% B 60 perc | 23,8 |
| 20. | N-Boc-D-(4-fluor-fenil)-glicil | 507 | 2/10%-50% B 60 perc | 38,4 |
| 21. | N-Boc-DL-(4-fluor-fenil)-glicil | 507 | 2/10%-50% B 60 perc | 37,3 |
| 22. | N-Boc-(1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-1 -il)-karbonil | 515 | l/20%-60% B 60 perc | 49,0 |
| 23. | D-( 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-1 -il)-karbonil | 415 | 2/5%-50% B 60 perc | 30,6 |
| 24. | D-(l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-il)-karbonil | 415 | 2/5%-50% B 60 perc | 26,4 |
| 25. | D-(perhidro-izokinolin-1-il)-karbonil | 421 | 2/5%-50% B 60 perc | 22,2 25,9 |
| 26. | N-Boc-DL-[3-(lrifluor-metil)-fenil]-glicil | 557 | 2/5%-5O% B 60 perc | 51,5 |
1) FAB-MS (MH+).
2) HPLC eljárás a fent leírt.
HU 211 634 A9
27. példa
D-(l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-l-oil)-L-prolil-Larginin-aldehid-szulfát
12,5 g (0,072 mól) izokinolin-1 -karbonsav 185 ml jégecetben készült oldatához 2 g platina-oxidot adunk, majd a szuszpenziót szobahőmérsékleten 60 psi hidrogénnyomás alkalmazásával Parr hidrogénező berendezésben 24 órán át hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet Celite szűrési segédanyagon leszűrjük és a katalizátort eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot vízzel eldolgozzuk. A szilárd anyagot leszűijük és szárítjuk, 8 g (63% kitermelés) DL1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-1 -karbonsavat kapunk.
FD-MS-spektrum: 178 (MH+).
'H-NMR-spektrum (DMSO-d^, delta: 2,80-3,00 (m,
3H), 3,15 (m, IH), 3,30-3,40 (m, 2H), 7,05-7,25 (m, 4H), 7,70 (m, IH).
A fenti 7,08 g terméket (0,04 mól) 40 ml (0,08 mól) 2 n nátrium-hidroxid és 40 ml terc-butanol elegyében oldjuk, majd az oldathoz 10,5 g (0,048 mól) di-terc-butil-karbonátot adunk. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyből a tercbutanolt elpárologtatjuk. A kapott vizes oldatot dietiléterrel extraháljuk, majd a vizes fázist elválasztjuk és 2 n sósavval 2,0 pH értékre savanyítjuk. A savas vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott olajos maradékot dietil-éterben oldjuk és 7,9 ml (0,04 mól) diciklohexil-amint adunk az oldathoz. Az oldatot 4 órán át 4 ’C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a N-Boc-DL-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-l-karbonsav-diciklohexil-aminsót leszűrjük. A sót dietil-éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 15,7 g (86% kitermelés) tiszta sót kapunk.
FD-MS-spektrum: 459 (MH+).
Elemanalízis a C27H42N2O4 képlet alapján: számított: C: 70,71, H: 9,23, N: 6,11%;
mért: C: 71,07, H: 9,37, N: 5,87%.
73,4 g (160 mmól) Boc védett származékot oldunk 200 ml etil-acetátban és a szuszpenziót 1,5 n citromsavval és vízzel mossuk. Ezután az oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék olajos anyagot etil-acetátban oldjuk, az oldatot 0 ’C hőmérsékletre hűtjük és 31,6 g (160 mmól) 2,4,5triklór-fenolt, majd ezt követően 33 g (160 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 1 órán át 0 ’C hőmérsékleten keveijük, majd 1,5 órán át szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet 0 ’C hőmérsékletre hűtjük, a csapadékot leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradék olajos anyagot 100 ml piridinben oldjuk és az oldathoz 18,42 g (160 mmól) prolint, valamint 22,3 ml (160 mmól) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldathoz vizet adunk és pHértékét 2 n nátrium-hidroxid-oldat adagolásával 9,5 értékre állítjuk be. A vizes fázist elválasztjuk, 2 n sósav segítségével 2,0 pH-értékre savanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékot diklór-metán és etil-acetát elegyében oldjuk. Az oldatot 4 órán át 4 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált csapadékot leszűrjük, etil-acetáttal mossuk és diklór-metán/etil-acetát oldószerelegyből átkristályosítjuk. A kapott Boc-D-( 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-l-oil)-L-prolin (Boc-D-l-Tiq-Pro-OH) terméket vákuumban megszárítjuk, és így 19,6 g (33% kitermelés) tiszta terméket kapunk. VRK Rf (A) 0,44.
FAB-MS-spektrum: 375 (MH+).
Elemanalízis aC20H26N2O5 képlet alapján: számított: C: 64,15, H: 7,00, N: 7,48%;
mért: C: 63,26, H: 6,98, N: 7,52%.
(alfa)D= + 43,14° c = 0,5, metanol.
Egy első lombikban 17,8 g (47,5 mmól) Boc-D-1Tiq-Pro anyagot oldunk 100 ml dimetil-formamidban és az oldatot -15 “C hőmérsékletre hűtjük. A hideg oldathoz 5,3 ml (52,3 mmól) N-metil-morfolint, és 6,2 ml (47,5 mmól) izobutil-klór-formiátot adunk. Az elegyet 2 percen át -15 °C hőmérsékleten keverjük.
Egy második lombikban Cbz-védett arginin-laktám-trifluor-acetátsót (Arg(Z)-laktám x TFA] oldunk (19,2 g, 47,5 mmól) 40 ml dimetil-formamidban. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 5,3 ml (52,3 mmól) N-metil-morfolint adunk hozzá. Az elegyet 2 percen át 0 ’C hőmérsékleten keveijük, majd az első lombikban található elegyhez adjuk. A reakcióelegyet ezután 4 órán át -15 °C hőmérsékleten keverjük, majd lassan szobahőmérsékletre melegítjük éjszakán át, és ezután 5 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, így olajos maradékot kapunk, amelyet 175 ml etil-acetát és 150 ml víz elegyében oldunk. A szerves fázist elválasztjuk 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, 0,1 n sósavoldattal, majd végül ismét vízzel mossuk és ezután magnézium-szulfáton megszárítjuk. A mosott és szárított oldatot vákuumban bepároljuk és így 24,3 g (79% kitermelés) terméket kapunk. Boc-D1-Tiq-Por-Arg(Z)-laktám, amely amorf, szilárd anyag.
VRK Rf(A) 0,71.
FAB-MS-spektrum: 647 (MH+).
(alfa)D= -32,8°, c = 0,5 kloroform.
23,4 g (36,2 mmól) fent kapott Arg(Z)-laktám terméket 300 ml száraz tetrahidroftiránban oldunk, és az oldatot nitrogénatmoszférába helyezzük. Ezután az oldatot -20’C hőmérsékletre hűtjük, majd 37 ml (37 mmól) lítium-alumínium-hidrid 1 n tetrahidrofurános oldatot adunk hozzá cseppenként 30 perc alatt. A beadagolás befejezése után az elegyet 30 percen át -20 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 10 perc alatt 20 ml tetrahidrofuránt és 20 ml 0,5 n kénsavat csepegtetünk hozzá. Ezután az elegyet 400 ml etil-acetáttal és 400 ml vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 2x150 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. A mosott és szárított szerves fázist vákuumban bepároljuk és 21 g (89%-os kitermelés) terméket kapunk. Boc-D-l-Tiq-Pro-Arg(Z)-H, amorf, szilárd anyag.
VRK R<{A) 0,28.
A fent nyert Arg(Z)-H terméket hidrogénezzük az alábbiak szerint és a Cbz védőcsoportot eltávolítjuk.
18,1 g (27,9 mmól) terméket 200 ml tetrahidrofurán12
HU 211 634 A9 bán oldunk, majd az oldathoz 80 ml vizet és 28 ml 1 n kénsavat adunk, valamint 3,0 g 5%-os aktív szénre felvitt palládiumkatalizátort adagolunk. A szuszpenzión gázbevezetőn keresztül 5 percen át nitrogéngázt buborékoltatunk, majd 5 órán át hidrogéngázt, és végül ismét 5 percen át nitrogéngázt buborékoltatunk az oldatba. A katalizátort ezután leszűrjük és a szűrletet ezután 100 ml térfogatra bepároljuk. A koncentrátumot 200 ml 2 n butanollal hígítjuk és a rétegeket elválasztjuk. A vizes fázist 3x100 ml n-butanollal extraháljuk, majd az extraktumokat és a szerves fázist egyesítjük. A szerves fázist vákuumban bepároljuk és a reakcióterméket dietil-éter:diizopropil-éter 1:1 tf/tf eleggyel eldolgozzuk. A szilárd anyagot leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. 11,08 g nyersterméket kapunk.
A terméket az alábbiak szerint tisztítjuk és szulfátsót nyerünk. A fent kapott nyersterméket 20 ml víz és 20 ml 10 n kénsav elegyben oldjuk. Az oldatot 25 percen ál 50 °C hőmérsékletre melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és pH-értékét Bio-Rad AG1-X8 gyanta segítségével (hidroxid-forma) 4,0 értékre állítjuk be. A gyantát az oldattól szűréssel elválasztjuk, majd az oldatot liofilizáljuk. 8,44 g nyerstermék szulfátsót kapunk, D-1-Tiq-Pro-Arg-H.H2SO4.
4,2 g szulfátsót 0,01% kénsavban oldunk, és az oldatot két 5 cm x 25 cm nagynyomású, reverz fázisú folyadékkromatográfiás oszlopra visszük (Vydac Clg gyanta), amelyek sorbakötöttek. Gradiens növekvő acetonitril koncentrációjú (2%-10%) eluenst alkalmazunk a só eluálására. Frakciókat gyűjtünk és az RPHPLC analízis alapján terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük. Az egyesített frakció pH-értékét AG1-X8 gyanta alkalmazásával (Bio-Rad analitikai anioncserélő gyanta, 50-100 mesh) 4,0 értékre állítjuk be, ahol a gyanta hidroxi-formájú. Az oldatot ezután leszűrjük és a gyantát eltávolítjuk, majd a szűrletet liofilizáljuk. 2,4 g (57% kitermelés) tisztított terméket kapunk.
FAB-MS-spektrum: 415 (MH+).
(alfa)D= -76,12°, c = 0,5/0,01 n kénsav.
Aminosav-analízis: Pro = 0,92, Tiq = 1,00.
Elemanalízis a C21H32N6O7S képlet alapján: számított: C: 49,21, H: 6,29, N: 16,29,
S: 6,26%;
mért: C: 51,20, H:6,17, N: 16,88,
S: 5,37%.
Claims (15)
1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkenilcsoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkilcsoport, benzilcsoport, nitro-benzil-csoport, difenilmetil-csoport vagy a fent leírt fenilcsoport; azzal a feltétellel, hogy amennyiben RÍ jelentése metilcsoport vagy etilcsoport, akkor B jelentése más, mint metilcsoport vagy etilcsoport, vagy
A jelentése 2) 1-amino-ciklohexil-csoport vagy 1amino-ciklopentil-csoport, ahol az aminocsoport -N(R2)(R3) általános képletű csoport a fentiek szerint;
vagy
A jelentése 3) (2) általános képletű biciklusos csoport, ahol
Q jelentése egy szénatomszámú csoport, amely lehet karboxicsoport, metiléncsoport és -CH-csoport; vagy két szénatomot tartalmazó csoport, amely lehet etiléncsoport, -CH2C(O)-csoport -CH2-CHcsoport;
Y jelentése egy szénatomot tartalmazó csoport, amely lehet metiléncsoport, -Ch-csoport; vagy két szénatomot tartalmazó csoport, amely lehet -CH2-CHcsoport;
azzal a feltétellel, hogy Q és Y egyike, de nem mindegyike -HC-csoport vagy -CH2-CH-csoport; továbbá azzal a feltétellel, hogy Q és Y csak egyike lehet két szénatomot tartalmazó csoport;
R5 jelentése hidrogénatom, oxi- vagy a fent leírt oxikarbonil-csoport;
Rj jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport; és a pontozott kör a hattagú gyűrűben azt jelzi, hogy a gyűrű aromás vagy perhidro gyűrű.
1. (1) általános képletű tripeptidek és gyógyszerészetileg elfogadható, nem toxikus sóik, ahol az általános képletben
A jelentése 1) (4) általános képletű csoport, ahol R jelentése (5) általános képletű fenilcsoport, e képletben a és a’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoport, halogénatom, trifluormetil-csoport, hidroxilcsoport, hidroxi-metilcsoport, aminocsoport vagy amino-metilcsoport; vagy
R jelentése tienilcsoport, furilcsoport, naftilcsoport vagy mono- vagy diszubsztituált naftilcsoport, ahol a szubsztituensek lehetnek: kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoport, halogénatom, aminocsoport, mono- vagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-amino-csoport, vagy hidroxilcsoport; vagy
R jelentése ciklohexadienil-csoport, ciklohexenilcsoport, ciklohexilcsoport vagy ciklopentilcsoport;
R* jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport;
B jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy N(R2)(R3) általános képletű aminocsoport, ahol R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése acetil-csoport, halo-acetil-csoport, vagy R4-O-C(O)- általános képletű oxi-karbonil-csoport, ahol R4 jelentése
2) 1-amino-ciklohexil-csoport, vagy 1-amino-ciklopenil-csoport, ahol az aminocsoport a fent megadott -N(R2)(R3) általános képletű csoport;
2. Olyan (1) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható nem toxikus sói, ahol az általános képletben
A jelentése 1) (4) általános képletű csoport, ahol R jelentése (5) általános képletű fenilcsoport, ahol a és a’jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszá13
HU 211 634 A9 mú alkoxicsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport, hidroxi-metil-csoport, aminocsoport vagy amino-metil-csoport; vagy R jelentése tienilcsoport, furilcsoport, naftilcsoport vagy mono- vagy diszubsztituált-naftil-csoport, ahol a szubsztituensek lehetnek kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoport, halogénatom, aminocsoport, mono- vagy di(kis szánatomszámú)-alkil-amino-csoport, vagy hidroxilcsoport; vagy
R jelentése ciklohexadienil-csoport, ciklohexenilcsoport, ciklohexi le söpört vagy ciklopentilRj jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport;
B jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, kis szénatomszámú alkoxicsoport, hidroxilcsoport vagy egy -N(R2)(R3) általános képletű aminocsoport, ahol R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport vagy R2 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és R3 jelentése acetilcsoport, halo-acetil-csoport vagy R4-O-C(0>- általános képletű oxi-karbonil-csoport, ahol R4 jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 2-6 szénatomszámú alkenilcsoport. 3-7 szénatomszámú cikloalkilcsoport, benzilcsoport, nitro-benzil-csoport, difenilmetil-csoport vagy a fent megadott fenilcsoport;
3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben A jelentése valamely (4) általános képletű csoport.
3) egy (3) általános képletű biciklusos csoport, ahol q jelentése egy szén-szén kötés vagy metilén csoport;
Y jelentése egy szén nitrogén kötés vagy -CH(R8)általános képletű csoport, és R7, valamint R8 jelentése hidrogénatom vagy karbonilcsoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben R7 jelentése karbonilcsoport, Y jelentése szén nitrogén kötés, CH(R8) általános képletű csoport és Rg jelentése hidrogénatom és q jelentése metiléncsoport;
R5 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, benzilcsoport vagy a fent megadott oxikarbonil-csoport; és
R6 jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport;
azzal a feltétellel, hogy amennyiben R] jelentése metilcsoport vagy etilcsoport, akkor B jelentése nem lehet metilcsoport vagy etilcsoport.
4. A 3. igénypont szerinti vegyület, amelyben B jelentése valamely -N(R2)(R3) általános képletű csoport.
5. A 4. igénypont szerinti vegyület, amely az NBoc-D-fenil-glicil-L-prolil-arginal és gyógyszerészetileg elfogadható, nem toxikus sói.
6. A 4. igénypont szerinti vegyület, amely az N-metil-D-fenil-glicil-L-propil-L-arginal és gyógyszerészetileg elfogadható, nem toxikus sói.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben A jelentése (2) általános képletű biciklusos csoport, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható, nem toxikus sói.
8. A 7. igénypont szerinti vegyület, amely a DL(1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-1 -oil)-L-propil-L-arginin-aldehid-szulfát.
9. A 7. igénypont szerinti vegyület, amely a D(1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-1 -oil)-L-propil-L-arginin-aldehid-szulfát.
10. A 7. igénypont szerinti vegyület, amely a (7a) képletnek felel meg, és gyógyszerészetileg elfogadható sói.
11. A 7. igénypont szerinti vegyület, amely a (8a) képletnek felel meg, és gyógyszerészetileg elfogadható sói.
12. A 7. igénypont szerinti vegyület, amely a Dl,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-oil-L-propil-L-argininaldehid, és gyógyszerészetileg elfogadható sói.
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti vegyület trombózisellenes szer hatóanyagaként.
14. Gyógyszerészeti formált alak, amely az 1-12. igénypont szerinti vegyületek bármelyikét tartalmazza hatóanyagként egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal, hígítóanyaggal vagy töltőanyaggal együtt.
15. Anyag vagy készítmény, amely az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza hatóanyagként trombózis kezelésére vagy megelőzésére emlősökben, és módszer az anyag vagy készítmény hatásos mennyiségének a beadására az emlősöknek.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US58955390A | 1990-09-28 | 1990-09-28 | |
| US75609191A | 1991-09-06 | 1991-09-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211634A9 true HU211634A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=27080589
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU037/91A HU217441B (hu) | 1990-09-28 | 1991-09-23 | Eljárás trombózis elleni hatású di-és tripeptidszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| HU95P/P00399P HU211634A9 (en) | 1990-09-28 | 1995-06-22 | Tripeptide antithrombotic agents |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU037/91A HU217441B (hu) | 1990-09-28 | 1991-09-23 | Eljárás trombózis elleni hatású di-és tripeptidszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (4) | EP0684258A2 (hu) |
| JP (1) | JP3023019B2 (hu) |
| KR (1) | KR100219993B1 (hu) |
| CN (1) | CN1036399C (hu) |
| AT (2) | ATE211147T1 (hu) |
| AU (1) | AU645347B2 (hu) |
| BR (1) | BR9104181A (hu) |
| CA (1) | CA2052013C (hu) |
| CZ (1) | CZ285980B6 (hu) |
| DE (2) | DE69133217T2 (hu) |
| DK (1) | DK0685489T3 (hu) |
| ES (2) | ES2194835T3 (hu) |
| FI (1) | FI107733B (hu) |
| HU (2) | HU217441B (hu) |
| IE (1) | IE913423A1 (hu) |
| IL (1) | IL99527A (hu) |
| MX (1) | MX9101280A (hu) |
| NO (1) | NO309984B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ239907A (hu) |
| PT (1) | PT99068B (hu) |
| RU (1) | RU2077538C1 (hu) |
| SK (1) | SK281731B6 (hu) |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6008217A (en) * | 1995-12-20 | 1999-12-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US5874424A (en) * | 1995-12-20 | 1999-02-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US6204261B1 (en) | 1995-12-20 | 2001-03-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors |
| US5430023A (en) * | 1990-09-28 | 1995-07-04 | Eli Lilly And Company | Tripeptide antithrombotic agents |
| CA2071621C (en) * | 1991-06-19 | 1996-08-06 | Ahihiko Hosoda | Aldehyde derivatives |
| CA2075154A1 (en) * | 1991-08-06 | 1993-02-07 | Neelakantan Balasubramanian | Peptide aldehydes as antithrombotic agents |
| SE9102462D0 (sv) * | 1991-08-28 | 1991-08-28 | Astra Ab | New isosteric peptides |
| US5416093A (en) * | 1991-11-12 | 1995-05-16 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| AU663169B2 (en) * | 1992-03-04 | 1995-09-28 | Gyogyszerkutato Intezet Kft | New anticoagulant peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as well as a process for the preparation thereof |
| US5583146A (en) * | 1992-12-02 | 1996-12-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic thrombin inhibitors |
| US5455229A (en) * | 1992-12-23 | 1995-10-03 | Eli Lilly And Company | Method for minimizing and containing ischemic and reperfusion injury |
| US5672582A (en) * | 1993-04-30 | 1997-09-30 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| JPH06340619A (ja) * | 1993-05-03 | 1994-12-13 | Bristol Myers Squibb Co | グアニジニルまたはアミジニル置換メチルアミノ複素環トロンビン抑制剤 |
| US5783563A (en) * | 1993-06-03 | 1998-07-21 | Astra Aktiebolag | Method for treatment or prophylaxis of venous thrombosis |
| SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| US6984627B1 (en) | 1993-06-03 | 2006-01-10 | Astrazeneca Ab | Peptide derivatives |
| US5462964A (en) * | 1993-10-20 | 1995-10-31 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Dipeptide boronic acid inhibitors of trypsin-like enzymes |
| US5439888A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-08 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| ZA951618B (en) * | 1994-03-04 | 1996-08-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents |
| US5707966A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5885967A (en) * | 1994-03-04 | 1999-03-23 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| CA2143533A1 (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-05 | Kenneth D. Kurz | Antithrombotic agents |
| ZA951617B (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents. |
| GB2287027A (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-06 | Lilly Co Eli | Tripeptide antithrombotic agents |
| US5705487A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5488037A (en) * | 1994-03-04 | 1996-01-30 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5602101A (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-11 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5436229A (en) * | 1994-03-04 | 1995-07-25 | Eli Lilly And Company | Bisulfite adducts of arginine aldehydes |
| US5484772A (en) * | 1994-03-04 | 1996-01-16 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| EP0748333A4 (en) * | 1994-03-04 | 2000-05-10 | Lilly Co Eli | ANTITHROMBOTIC SUBSTANCES |
| US5726159A (en) * | 1994-03-04 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US6420522B1 (en) | 1995-06-05 | 2002-07-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US5716929A (en) * | 1994-06-17 | 1998-02-10 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| DE4421052A1 (de) | 1994-06-17 | 1995-12-21 | Basf Ag | Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung |
| US5847135A (en) * | 1994-06-17 | 1998-12-08 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US5756466A (en) * | 1994-06-17 | 1998-05-26 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
| US5510369A (en) * | 1994-07-22 | 1996-04-23 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine thrombin inhibitors |
| SE9404196D0 (sv) * | 1994-12-02 | 1994-12-02 | Astra Ab | New antithrombotic formulation |
| US5710130A (en) * | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5914319A (en) * | 1995-02-27 | 1999-06-22 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
| US5629324A (en) * | 1995-04-10 | 1997-05-13 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| US5721214A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-24 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
| US5919765A (en) * | 1995-06-07 | 1999-07-06 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor XA |
| US6022861A (en) * | 1995-06-07 | 2000-02-08 | Cor Therapeutics, Inc. | Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa |
| US6069130A (en) | 1995-06-07 | 2000-05-30 | Cor Therapeutics, Inc. | Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa |
| US6046169A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor XA |
| US5843904A (en) * | 1995-12-20 | 1998-12-01 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme |
| TWI238827B (en) | 1995-12-21 | 2005-09-01 | Astrazeneca Ab | Prodrugs of thrombin inhibitors |
| HU222199B1 (hu) * | 1996-06-05 | 2003-05-28 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Véralvadásgátló hatású peptid-aldehid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| US6245743B1 (en) | 1996-06-05 | 2001-06-12 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
| HU224315B1 (hu) * | 1996-06-05 | 2005-07-28 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Véralvadásgátló hatású peptidil-arginin-aldehid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| US5798377A (en) * | 1996-10-21 | 1998-08-25 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| JP2001525823A (ja) | 1997-05-15 | 2001-12-11 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 抗血栓化合物 |
| EP1051431A1 (de) | 1998-01-26 | 2000-11-15 | Basf Aktiengesellschaft | Thrombininhibitoren |
| KR100377557B1 (ko) * | 1999-02-12 | 2003-03-26 | 주식회사 엘지생명과학 | 아실 구아니딘 작용기를 갖는 선택적 트롬빈 억제제 |
| US6528503B2 (en) | 2000-12-18 | 2003-03-04 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| AU2002230836A1 (en) | 2000-12-18 | 2002-07-01 | Merck & Co., Inc. | Benzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors |
| CA2436176A1 (en) | 2001-02-09 | 2002-08-22 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| US20050070480A1 (en) * | 2001-08-21 | 2005-03-31 | Sandor Bajusz | Peptide arginals and methods for treating disseminated intravascular coagulation |
| US7084134B2 (en) | 2002-05-02 | 2006-08-01 | Merk & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU178398B (en) * | 1979-06-12 | 1982-04-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination |
| HU192646B (en) * | 1984-12-21 | 1987-06-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes |
| DE68923572T2 (de) * | 1988-03-28 | 1996-01-18 | British Tech Group | Peptide. |
| DE3827415A1 (de) * | 1988-08-12 | 1990-02-15 | Behringwerke Ag | Peptidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| GB8823480D0 (en) * | 1988-10-06 | 1988-11-16 | Ciba Geigy Ag | Antidote |
-
1991
- 1991-09-19 IL IL9952791A patent/IL99527A/xx active IP Right Grant
- 1991-09-23 SK SK2913-91A patent/SK281731B6/sk unknown
- 1991-09-23 NZ NZ239907A patent/NZ239907A/en unknown
- 1991-09-23 CA CA002052013A patent/CA2052013C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-23 CZ CS912913A patent/CZ285980B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-09-23 HU HU037/91A patent/HU217441B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-09-26 PT PT99068A patent/PT99068B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-09-26 EP EP95201959A patent/EP0684258A2/en not_active Ceased
- 1991-09-26 ES ES91308785T patent/ES2194835T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-26 RU SU5001658/04A patent/RU2077538C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-09-26 ES ES95201960T patent/ES2169105T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-26 KR KR1019910016772A patent/KR100219993B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-09-26 AT AT95201960T patent/ATE211147T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-26 EP EP91308785A patent/EP0479489B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-26 DE DE69133217T patent/DE69133217T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-26 NO NO913773A patent/NO309984B1/no unknown
- 1991-09-26 DE DE69132884T patent/DE69132884T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-26 EP EP95201960A patent/EP0685489B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-26 AT AT91308785T patent/ATE234857T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-26 MX MX9101280A patent/MX9101280A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-09-26 AU AU84780/91A patent/AU645347B2/en not_active Ceased
- 1991-09-26 EP EP97203616A patent/EP0837071A1/en not_active Withdrawn
- 1991-09-26 DK DK95201960T patent/DK0685489T3/da active
- 1991-09-27 IE IE342391A patent/IE913423A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-09-27 FI FI914566A patent/FI107733B/fi active
- 1991-09-27 CN CN91109042A patent/CN1036399C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-27 BR BR919104181A patent/BR9104181A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-09-27 JP JP3249093A patent/JP3023019B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00399P patent/HU211634A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211634A9 (en) | Tripeptide antithrombotic agents | |
| EP0542525B1 (en) | Antithrombotic agents | |
| US5430023A (en) | Tripeptide antithrombotic agents | |
| EP0772590B1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| US5252566A (en) | Antithrombotic agents | |
| SK283150B6 (sk) | Peptidové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie | |
| US5416093A (en) | Antithrombotic agents | |
| JPH05504775A (ja) | トロンビンの阻害剤および基質 | |
| AU4111700A (en) | Low-molecular inhibitors of complement proteases | |
| EP0333071A2 (en) | Polypeptides, methods for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and use | |
| HU185229B (en) | Process for preparing pharmaceutically active peptides and acetates thereof | |
| US5455229A (en) | Method for minimizing and containing ischemic and reperfusion injury | |
| GB1587427A (en) | Polypeptide derivatives | |
| HU187808B (en) | Process for the preparation of n-bracket-carboxy-alkyl-bracket-prolina containing tripeptides | |
| JPH01316399A (ja) | ポリペプチド |