JPH01316399A

JPH01316399A - ポリペプチド

Info

Publication number: JPH01316399A
Application number: JP1055941A
Authority: JP
Inventors: Yutaka Tsuchiya; 裕土屋; Atsushi Sasaki; 淳佐々木; Hiroshi Yoshino; 博吉野; Norio Karibe; 苅部　則夫; Hachiro Sugimoto; 八郎杉本; Atsuhiko Kubota; 篤彦窪田; Michiko Ozasa; 小笹　美智子; Shin Araki; 伸荒木; Masuhiro Ikeda; 池田　益啓; Yoshiharu Yamanishi; 嘉晴山西
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1988-03-11
Filing date: 1989-03-08
Publication date: 1989-12-21
Anticipated expiration: 2013-02-16
Also published as: JP2714425B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、医薬として優れた作用を有する新規なポリペ
プチドに関する。

〔従来技術及び発明の背景〕

神経伝達物質ドーパミンの受容体の遮断剤であるメジャ
ートランキライザーは古くから精神分裂病の治療剤とし
て、また今日では脳血管障害後遺症、頭部外傷、老年痴
呆等における精神障害、老年期の精神障害等に用いられ
ている。

しかしながら、既存のメジャートランキライザーは臨床
上、副作用として錐体外路症状を随伴するという問題点
を抱えている。

一方、１９７３年にこれらのメジャートランキライザー
と類似の中枢神経抑制作用を有する、下記の構造式で示
される内因性の神経ペプチドニューロテンシンが発見さ
れた（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、。

２４、６８２４〜６８６１（１９７３））。

このニューロテンシンは、メジャートランキライザーと
類似の中枢神経抑制作用、例えば間接的なドーパミン神
経の賦活剤であるメタアンフェタミン投与によるラット
の自発運動亢進作用に対する抑制作用、即ちメタアンフ
ェタミン拮抗作用を有するにもかかわらず、ドーパミン
神経の遮断剤でないこと、また錐体外路症状と関係の深
い黒質−線条体系ドーパミン神経に対しては作用が弱い
ことから、錐体外路系の副作用の少ない抗精神病薬とし
ての可能性が期待されている（Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ。

２０１　（１９８５）　）。

さらにニューロテンシンは強力な鎮痛作用を有しており
、しかもこの作用はナロキソンにより拮抗されないこと
から、非麻薬性の鎮痛剤としての可能性も示唆されてい
る。

しかしながら、ニューロテンシンは生体内で不安定なた
め、そのままでは静注、筋注、皮下注などの注射による
投与、更に経口投与などの全身投与では作用を示さない
という大きな欠点がある。

そこで本発明者らは、静注、皮下注、筋注、経口などの
投与で中枢神経抑制作用を示す誘導体を見出すべく長期
間にわたり、前記のニューロテンシンの最小活性フラグ
メントであるＣ端側フラグメントの化学修飾を中心に研
究を重ねてきた。

その結果、後記する新規ペプチドが所期の目的を達成で
きることを見出し、本発明を完成した。

従って本発明の目的は、医薬として有用な新規なポリペ
プチドを提供すること、その製造方法を提供すること、
並びにそれを有効成分とする医薬を提供することにある
。

〔発明の構成及び効果〕

本発明の目的化合物は、次の一般式（１）で表されるポ
ＩＪ　’Ｓプチド及びその薬理学的に許容できる塩であ
る。

Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ〜Ｂ−Ｆ−Ｒ’　　　　（Ｉ）（式中、塩基性アミノ酸を意味し、Ｒ２，Ｒ’は同−又は相異な
る水素原子、低級アルキル基又はアシル基中ＧはＬもし
くはＤ型の塩基性アミノ酸を意味し、ＪはＬもしくはＤ
型のアミノ酸を意味し、Ｒ４は水素原子、低級アルキル
基を意味する）で示さは同−又は相異なる水素原子又は
低級アルキル基を意味する。ｍは１〜１０の整数を意味
する）で示されるω−アミノアルカノイル基、■式を意
味する）で示されるω−グアニジノアルカ中Ｒ１＋は水
素原子又は低級アルキル基を示し、ｐは０又は１〜１０
の整数を意味する）で示される基を意味する。

Ｂはし型の塩基性アミノ酸又はこれらのα−Ｎ−アルキ
ル誘導体を意味す、る。

Ｃはし型のＰｒｏ又はその誘導体を意味する。

ＤＩ−！Ｌ型の天然型又は非天然型の芳香族アミノ酸を
意味する。

ＥはＬ型のアミノ酸又はそのα−Ｎ−アルキル誘導体も
しくはそのα−Ｃ−アルキル誘導体を意味する。

Ｆはし型もしくはＤ型アミノ酸又はそのα−Ｎ−アルキ
ル誘導体もしくはそのα−Ｃ−アルキル誘導体を意味す
る。

なる水素原子又は低級アルキル基を意味する）で示され
る基、又は式−〇−Ｒ’　Ｃ式中Ｒ９は水素原子、アル
キル基、アルケニル基、又は式−（ＣＨ２）Ｐ−０−Ｒ
１０（式中ｐは１〜５の整数を意味し、ＲＩＧ　はアル
キル基、アルケニル基又はアシル基を意味する）で示さ
れる基を意味する〕で示される基を意味する。）本明細書においては、ペプチドを構成するアミノ酸は一
般にＤ一体、し一体が存在するが、特にＤ一体と指示し
ないかぎりはし一体である。

また本明細書においては、ペプチド化学及び有機合成化
学の分野で通常用いられている略号を用いる。念の為列
記すれば以下の通りである。

また、他のしばしば用いられている略号についても以下
に列記する。

尚、Ｎα−アルキルアミノ酸はアミノ酸残基の略号の前
に（アル千ル）を付して表す。

Ｔｙｒ　　：チロシンＴｙｒ　（εｔ）；０−エチルチロシンＴｙｒ　（Ｍｅ
）　　；　Ｇ−メチルチロシンＰｈｅ　　；フェニルア
ラニンへｒｇ；アルギニンＬｅｕ　　；ロイシン１１ｅ　　；イソロイシンＮｌｅ　　；ノルロイシンＳｅｒ　；セリンＶａｌ　　；バリンＮｖａ　　；ノルバリンｈｏｍｏＡｒｇ；ホモアルギニンＯｒｎ　　；オルニチンＰｒｏ（ｓ）　；　４−チオプロリンＴｒｐ；トリプトファンＰｒｏ（４−ＤＨ）　　：　４−ハイドロキシプロリン
Δ３Ｐｒｏ　；　３．４−デヒドロプロリンＡｌａ　　
；アラニンｃＨｇ、ｌ　；　２−シクロへキシルグリシンｐｒｏ　
　；プロリンＰｈｅ（ｐ−ＣＩ）　　；パラクロルフェニルアラニン
Ｐｈｅ　（ｐ−ＮＯ□）；パラニトロフェニルアラニン
Ｔｌｅ　　；　ｔｅｒｔ　−ｏイシンＬｅｕ（７−Ｍｅ）　；　ｒ−メチルロイシン１ｅｕ（
α−Ｍｅ）　；α−メチルロイシンＴｒｐ（α−Ｍｅ）
　；α−メチルトリプトファンΔ２Ｔｙｒ　；　２．３
−デヒドロチロシンＴｙｒ　（α−Ｍｅ）　；α−メチ
ルチロシンＢａｔ；３−（３−ベンゾ（ｂ〕チェニノリ
アラニンＮａｌ；３−（１−ナフチル）アラニンＰｇｌ
　　、フェニルグリシンＡｉｂ；２−アミノイソブタン酸Ｇｂ；ω−グアニジノブタン酸Ｇｐ；ω−グアニジノペンクン酸Ｇｈ；ω−グアニジノヘキサン酸Ｐｇｌ（ｐ−ＯＨ）　：　ｐ−ハイドロキシフェニルグ
リシンｃＬｅｕ　；シクロロイシンＧｅ；ω−グアニジノへブタン酸ＧＡＢ八；Ｔ−アミツブクン酸Ａｐ；ω−アミノペンクン酸Ａｈ；ω−アミノヘキサン酸＾ｅ；ω−アミノへブタン酸ＡＯ；ω−アミノオクタン酸ｒｎｐ　　；イソニペコン酸Ｐａａ；４−ピペリジン酢酸へＣ；アセチルＢＺ；ベンゾイル本発明化合物（Ｉ）における上記の定義において、Ｒ２
，Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ５，Ｒ６，Ｒ’、　ＲＢ、　ＲＩ
の定義にみられる低級アルキル基とは、炭素数１〜６の
直鎖、分岐状、環状もしくは環状を含むアルキル基、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基
、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ　−ブチル基、ｔｅ
ｒ　ｔ−ブチル基、ペンチル基（アミル基）、イソペン
チル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ヘンチルＬ　　１
−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメ
チルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メ
チルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペ
ンチル基、１，１−ジメチルブチル基、ｌ、２−ジメチ
ルブチル基、２．２−ジメチルブチル基、１，３−ジメ
チルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３．３−ジ
メチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチ
ル基、１．１．２−）　！Ｊメチルプロピル基、１．２
．２−　）　ＩＪメチルプロピル基、１−エチル−１−
メチルプロピルＬ　　１−エチル−２−メチルプロピル
基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、シクロペン
チルメチル基、シクロヘキシルメチル基などのアルキル
基を意味する。

Ｒ９，ＲＩ［＋の定義にみられるアルケニル基とは、上
記のアルキル基の炭素鎖のいずれかに二重結合を有する
ものを意味する。

ＲＪＩＧの定義にみられるアルキル基とは、前述の低級
アルキル基の定義にみられた低級アルキル基に加え、直
鎖、分枝状、環状、もしくは環状を含む長鎖アルキノペ
例えばｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ドデカニル、
ｎ−オクタデカニルなどのアルキル基を意味する。

Ｒ２ｔ　Ｒ３，ＲＩＯの定義にみられるアシル基とは、
例えばアセチノベハイドロキシアセチル、ｎ−プロパノ
イル、ｎ−ブチロイル、インブチロイル、ベンゾイル、
ベンゼン環が置換されたベンゾイル基、ニコチノイノペ
イソニコチノイノペメチルオキザリノペ　１−ナフトイ
ル、２−ナフトイルなどのアシル基を意味する。

更にアミノ酸の定義における「α−Ｎ−アルキル誘導体
」の「アルキル」は上記の低級アルキルと同様の意味を
有する。

本発明化合物に）において、への定義中にみられるω−
アミノアルカノイル基、ω−グアニジノアルカノイル基
とは、ｍ、ｎ＝ｌ〜１０のいかなるω−アミノアルカノ
イル基、ω−グアニジノアルカノイル基でも良いが、好
ましい例を挙げれば、前者の場合はｍ＝４．５，６．７
又は８のω−アミノペンタノイル、ω−アミノヘキサノ
イル、ω−アミ／ヘプタノイノベω−アミノオクタノイ
ル基が、後者の場合ｎ＝３又は４のω−グアニジノブチ
ロイル、ω−グアニジノペンタノイル基などを挙げるこ
とができる。

は水素原子又は低級アルキル基を意味し、ｐは０又は１
〜１０の整数を意味する）で表される基である場合、好
ましくはＲ１＋が水素原子であり、ｐが０又は１である
場合、即ちイソニペコチノイル基（Ｉｎｐ）　、４−ピ
ペリジニルメチルカルボニル基（Ｐａａ）が最も好まし
い。

Ｇの定義中にみられるＬ型又はＤ型の塩基性アミノ酸と
はいかなる塩基性アミノ酸でも良いが、好ましい例を挙
げれば、Ｌ−Ｌｙｓ　、　Ｄ−Ｌｙｓ　。

Ｌ−Ａｒｇ　、　Ｄ−Ａｒｇ　、　Ｌ−Ｏｒｎ　、　Ｄ
−、Ｏｒｎ　ＳＬ−ｈｏｍｏＡｒｇ　。

Ｄ−ｈｏｍｏＡｒｇなどを挙げることができる。

Ｂの定義中にみられるＬ型の塩基性アミノ酸とはいかな
る塩基性アミノ酸でも良いが、好ましい例を挙げれば、
１−Ｌｙｓ　、　Ｌ−Ａｒｇ　、　Ｌ−ｈｏｍｏＡｒｇ
、Ｌ−Ｕｒｎなどを挙げることができる。

Ｃの定義中にみられるＬ型プロリン誘導体とはいかなる
誘導体でも良いが、好ましい例を挙げれば、Ｌ−Ｐｒｏ
　、　　Ｌ−Ｐｒｏ（４−ＤＨ）、１−ｐｒｏ（ｓ）、
Ｌ−１，３−チアゾリン−２−カルボン酸、し−３゜４
−デヒドロプロリン、Ｌ−インドリン−２−カルボン酸
などを挙げることができる。

Ｄの定義中にみられるＬ型芳香族アミノ酸とはいかなる
アミノ酸でも良いが、好ましい例を挙げれば、Ｌ−Ｔｙ
ｒ　、　Ｌ−Ｔｒｐ　、　Ｌ−Ｐｈｅ　、　　Ｌ−Ｐｇ
ｌ、Ｌ−Ｂａｌ　５Ｌ−Ｎａｌ　、３−　（２−ベンゾ
〔ｂ〕チエニル）−シーアラニン、３−（２−ナフチル
）−Ｌ−アラニンなどが挙げられる。

また、Ｄの定義中にみられるｒＴｙｒの０−アシル又は
０−アルキル誘導体」においてアシル基としては、好ま
しくはアセチル、ｎ−プロパノイル、ｎ−ブチロイル、
イソブチロイノペバレロイル、ベンゾイル、ｐ−トルオ
イル、ｍ−トルオイル、０−トルオイル、フェニルアセ
チル、ｍ−メチルフェニルアセチル、０−メトキシフェ
ニルアセチルなどのアシル基が挙げられ、また好ましい
アルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプ
ロピル基などが挙げられる。

また、「ベンゼン環が置換されているＬ−Ｐｈｅ　Ｊに
おいてベンゼン環の置換基としては、好ましいものとし
てニトロ基、クロル、ブロム、ヨード、フッ素などのハ
ロゲン基、トリフルオロメチル基、低級アルキル基及び
低級アルコキシ基などが挙げられる。

巳の定義にみられるＬ型アミノ酸として好ましい例を挙
げれば、Ｌ−Ｖａｌ　、Ｌ−Ｌｅｕ　、　Ｌ−１１ｅ。

Ｌ−Ｎｌｅ　、　Ｌ−Ｎｖａ　、　Ｌ−Ｐｈｅ　５Ｌ−
Ｔｉｅ、　Ｌ−α−ＩＪｅ−Ｌｅｕ。

し−Ｐｇｌ　、　Ｌ−Ｐｇｌ（ｐ−叶）などが挙げられ
る。

Ｆ又はＪの定義にみられるＬ型もしくはＤ型アミノ酸と
はいかなるアミノ酸でもよいが、好ましい例を挙げれば
、次の略号で表されるしもしくはＤ型アミノ酸である。

Ｇｌｙ、　Ａｌａ、　Ｖａｌ、　Ｌｅｕ、　ｌｉｅ、　
Ｓｅｒ、　Ｔｈｒ、　Ｃｙｓ。

Ｍｅｔ、　Ａｓｎ、　Ｇｉｎ、　Ｐｒｏ、　Ｎｌｅ、　
Ｎｖａ、　Ｔｌｅ、　Ｐｈｅ上記にＡ、　Ｂ、　Ｃ，Ｄ
、　Ｂ、　Ｆ及びＲ１の定義について詳述したが、これ
らのうち好ましい組み合わせの一例について述べれば以
下のとおりである。

即ち、八が上記で定義された基であり、ＢがＬ−Ｌｙｓ
　、　Ｌ−Ａｒｇ　、　Ｌ−Ｏｒｎ　又はＬ−ｈｏｍｏ
Ａｒｇであり、ＣがＬ−Ｐｒｏ又はその誘導体であり、
ＤがＬ−Ｔｒｐ　。

Ｌ−Ｎａｌ　、Ｌ−Ｔｙｒ　５Ｌ−Ｂａｌからなる群か
ら選択された一つのアミノ酸であり、巳がＬ−Ｔｉｅ又
はし−Ｐｇｌ　であり、ＦがＬ−Ｌｅｕであり、Ｒ１が
水酸基又はアルコキシ基である場合が好ましい結果を与
える。

本発明において、薬理学的に許容できる塩とは、具体的
には塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、過塩素酸塩、ヨウ
化水素酸塩などの無機酸の付加塩、酢酸塩、シュウ酸塩
、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスル
ホン酸塩などの有機酸の付加塩を挙げることができる。

次に本発明に含まれる代表的化合物を具体的に挙げるが
、目的とするところは本発明の理解を助けるためであっ
て、本発明がこれらのみに限定されることがないことは
言うまでもない。

なお、これらの化合物はフリーの形で示す。

Ｈ−（Ｔｏｓ）　Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−１
１ｅ−Ｌｅｕ−ＤＨＨ−Ｄ−（Ｔｏｓ）　Ａｒｇ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｌｅｕ−ＯＨＨ−Ｄ−Ａ
ｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ
４Ｎ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−１１ｅ−
Ｌｅｕ−ＯＥｔＡｃ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔ
ｙｒ−１１ｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ２Ａｃ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−［１ｅ−Ｌｅｕ−０８ｔＨ−Ｄ−
Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔ　ｙｒ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−
ＯＨＧｂ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｌｅｕ−
ＤＨＡｒｇ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｌ
ｅｕ−ＯＨＡｒｇ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−ｒ　］　
］ｅ−Ｌｅｕ−ＤＨＨ−Ｄ−ＡｒｇＡｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔ
ｙｒ−１１ｅ−Ｄ−Ｌｅｕ−ＯＨＨ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−１１ｅ−Ｌｅｕ−ＯＨＨ−Ｄ−Ａ
ｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＯＨ
Ｇｂ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−１１ｅ−Ｌｅｕ−０ε
ｔＨ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−１１ｅ−
Ｌｅｕ−０εｔＧｂ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−４１ｅ
−（Ｍｅ）Ｌｅｕ−ＯＨＧｂ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ
−１１ｅ−Ｌｅｕ−ＯａｔＧｂ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｇ
　Ｉ　（ｐ−ＯＨ）−１１ｅ−Ｌｅｕ−ＯＥｔＧｂ−Ａ
ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｇｌ−１１ｅ−Ｌｅｕ−０巳ｔＡｈ−
Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−（Ｍｅ）Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｏ
ＥｔＧｂ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｎｌｅ−Ｌｅｕ−
０巳ｔＧｂ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｉ　ｌｅ−Ｌｅ
ｕ−ＯＥｔＧｂ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｇｌ−Ｌ
ｅｕ−０［１ｉｔＡｈ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｇ
ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｔＡｈ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−（
Ｍｅ）　Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＥｔＡｈ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ
−Ｔｒｐ−Ｐｇ　１−Ｐｈｅ−ＯＢｔＡｈ−Ａｒｇ−Ｐ
ｒｏ−Ｔｒｐ−３ｅｒ−Ｌｅｕ−０巳ｔＧｂ−ｈｏｍｏ
Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｇ　ｌ−Ｌｅｕ−ＯＥｔＧ
ｂ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｇｌ−Ｌｅｕ−Ｏ
ＥｔＡｈ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｎｖａ−Ｌｅｕ−
ＯＥｔＡｈ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−（Ｍｅ）　Ｔｙｒ−１１
ｅ−Ｌｅｕ−０１ＥｔＡｈ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ　（Ｓ）−
Ｔｒｐ−Ｐｇｌ−Ｌｅｕ−０εｔＡｈ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｐ
ｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｇｌ−Ｌｅｕ−ｎｅｔＡｈ−Ａｒｇ−
Ｐｒｏ　（ＯＨ）−Ｔｒｐ−Ｐｇｌ−Ｌｅｕ−０εｔＧ
ＡＢＡ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｇｌ−Ｌｅｕ−０
１ＥｔＡｏ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｇｌ−Ｌｅｕ
−０［ＥｔＡｈ−（Ｍｅ）Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐ
ｇｌ−Ｌｅｕ−０１Ｅｔ八ｈ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ
−Ｐｇｌ−Ｌｅｕ−ＯＭｅＡｈ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒ
ｐ−Ｐｇｌ−Ｌｅｕ−ＮＨＥｔＡｈ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−
Ｔｒｐ−ｃＬｅｕ−Ｌｅｕ−ＯＥｔＧｈ−Ａｒｇ−Ｐｒ
ｏ−Ｔｒｐ−Ｐｇｌ−Ｌｅｕ−ＯＭｅＡｈ−Ｏｒｎ−Ｐ
ｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｇ　１−Ｌｅｕ−ＯＥｔＡｃ−Ａｈ−
Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｇｌ−Ｌｅｕ−ＯＥｔＧｐ
−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｇｌ−Ｌｅｕ−ＯａｔＨ
−Ｄ−八ｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｇｌ−Ｌｅ
ｕ−ＯＭｅＡｈ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−し
ｅｕ−ＯＭｅＨ−（Ｍｅ）Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔ
ｒｐ−Ｐｇｌ−Ｌｅｕ−ＯＥｔＡｈ−Ａｒｇ−Ｐｒ６−
Ｔｙｒ−Ｐｇｌ−Ｌｅｕ−ＯＥｔＨ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｇｌ−Ｌｅｕ−ＯＥｔＡｈ−Ａ
ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｇｌ−Ｌｅｕ−ＮＨ４Ｎ−Ｄ
−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｇｌ−Ｌｅｕ−
ＯＭｅＨ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｌ
ｅ−Ｌｅｕ−ＯＭｅｔｌ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ
−Ｔｒｐ−Ｔｉｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ４Ｎ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ａ
ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＨＨ−Ｄ−
Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔ　１ｅ−Ｌｅｕ−
Ｎ　（Ｍｅ）　２Ｈ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔ
ｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−０８ｔＨ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ
−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｉｅ−Ｌｅｕ−ＯＭｅＨ−Ｄ−Ｐ
ｒｏ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔ　ｌｅ−Ｌｅｕ
−ＯＭｅＨ−（Ｍｅ）　Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒ
ｐ−Ｔ　Ｉｅ−Ｌｅｕ−ＯＭｅＡｃ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ａｒ
ｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＭｅＨ−Ｄ−
Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｉｅ−Ｌｅｕ−Ｏ
ｎ、Ｈｅｔ（−Ｄ−Ｌｙｓ−（Ｍｅ）八ｒｇ−Ｐｒｏ−
Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−［ＩＭｅ）１−Ｄ−Ｌｙｓ−
八ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−ＯＥｔＨ−
Ｄ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ　（ｐ−
ＮＯｚ）　−Ｌｅｕ−ＯＥｔＨ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−
Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＥｔＨ−Ｄ−Ｌｙ
ｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｎａｌ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ
ｆ（−Ｅｌ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ
　（α−Ｍｅ）　−Ｌｅｕ−ＯＥｔＨ−０−Ｌｙｓ−Ａ
ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌ−（Ｍｅ）　Ｔｒｐ−Ｔ　Ｉｅ−Ｌｅ
ｕ−ＯＥｔＨ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−
Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−０（Ｃ）＋２）　ｌ　ＩｃＬＨ−Ｄ−
Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｂａ　Ｉ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−
ＤＨＨ−Ｄ−Ｌｙｓ−八ｒｇ−Ｐｒｏ−Δ’Ｔｙｒ−Ｔ
Ｉｅ−Ｌｅｕ−［ｔＨＨ−Ｄ−Ａｒｇ−＾ｒｇ−Ｐｒｏ
−Ｔｙｒ−Ｔｉｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ）１−Ｄ−Ｌｙｓ−Ａ
ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｔ　１ｅ−Ｌｅｕ−ＯＨＨ−（
Ｍｅ）　Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−（Ｍｅ）　
Ｉ　ｌｅ−Ｌｅｕ−ＯｆｆＨ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐ
ｒｏ−Ｔｒｐ−（Ｍｅ）　Ｉ　ｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＨＡｈ
−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−（Ｍｅ）　Ｉ　１ｅ−Ｌｅ
ｕ−ＤＨｅＨ−０−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ　（−ＣＤ　
心＞−＋　１ｅ−Ｌｅｕ−ＯＨＨ−（Ｍｅ）Ａｒｇ−＾
ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＲ）１−Ｄ
−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−（Ｍｅ）（Ｉｅ−
Ｔｉｅ−ＯＨ（Ｍｅ）　２Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔ
ｒｐ−Ｔｈｅ−Ｌｅｕ−ＤＨ）１−Ｄ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ
−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ　（−ＣＤ　＜−））−ＴＩｅ−Ｌｅ
ｕ−ＯｆｆＨ−（Ｍｅ）　Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔ
ｙｒ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−［ＩＨ（Ｍｅ）　２Ａｒｇ−Ｌ
ｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｔｉｅ−Ｌｅｕ−０）ＩＨ−（
Ｍｅ）八ｒｇ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ（−Ｃｏ−Ｃ：
））−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−０）１ト（Ｍｅ）　Ｌｙｓ−Ａ
ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｔ　Ｉｅ−Ｌｅｕ−ＯＨＨ−（
Ｍｅ）　Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ　（−ＣＤ　
−Ｃ：）　）　−Ｔ　ｌｅ−しｅｕ−［ＩＨＨ−（Ｍｅ
）Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ　（−ＣＤ　＠　）
−ＴＩｅ−Ｌｅｕ−ＯＨｔＨ−（Ｍｅ）Ｌｙｓ−Ａｒｇ
−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｉｅ−Ｌｅｕ−ｏ）ＩＭｅＨ−（Ｍｅ）八ｒｇ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ　（−Ｃ
Ｄ−ＣＨ（ＣＨ３）２）−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−Ｏｆ（Ｈ−
（Ｍｅ）Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ　（−ＣＯ→
〈コニ〉）−ＴＩｅ−Ｌｅｕ−ＯＨｐＨ−（Ｍｅ）　Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ　（−
ＣＤ−ＣＬ　＠こ））−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＨＨ−（Ｍ
ｅ）Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｉｅ−Ｌｅｕ
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Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−１１ｅ−Ｏ
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Ｔｉｅ−Ｌｅｕ−０（ＣＨ２）　ｌ　□ｃＬＨ−Ｄ−Ａ
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Ｈ−（Ｍｅ）　Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｉ
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ｇ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−０εｔ
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ｏ−Ｔｒｐ−Ｔ　Ｉｅ−Ｌｅｕ−ＯＥｔＨ−Ｄ−Ｌｙｓ
−ｈｏｍｏＡｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｉｅ−Ｌｅｕ−
ＯＥｔＨ−（Ｍｅ）Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−
（Ｍｅ）ＴＩｅ−Ｌｅｕ−０巳ｔＨ−Ｐａａ−八ｒｇ−
Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｉｅ−Ｌｅｕ−［］ＦｉｔＡｃ−（
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Ｌｙｓ−Ａｒｇ−−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−ＴＩｅ−Ｌｅｕ−
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ＯＨＡｈ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｇｌ−Ｌｅｕ−
ＯＨＨ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｎａ　ｌ−Ｔ　
Ｉｅ−Ｌｅｕ−ＯＨＨ（Ｍｅ）　Ｏｒｎ−Ａｒｇ−Ｐｒ
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叶Ｈ−１ｎｐ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅ
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Ｌｙｓ−Δ３Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ
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ｒｐ−Ｔｉｅ−Ｌｅｕ−ＯＥｔＨ−Ｄ−Ｏｒｎ−Ｏｒｎ
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−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−０巳ｔＨ
−Ｐａａ−Ｕｒｎ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｉｅ−Ｌｅｕ−
ＯＥｔＨ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｉ
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ｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＨＨ−Ｄ−Ｏｒｎ−Ｌｙｓ−Ｐ
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Ｏｒｎ−叶ｎ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔ　Ｉｅ−Ｌｅｕ−Ｄ
ＨＨ−Ｐａａ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔ　１ｅ−Ｌ
ｅｕ−ＯＨｆｌ−Ｐａａ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔ
ｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ本発明化合物はこのように構成アミ
ノ酸に工夫をこらすことにより、ニューロテンシンもし
くはその関連誘導体が生体内で不安定なため、そのまま
では静注、筋注、皮下、経口などの全身投与で中枢神経
抑制作用を示さないという大きな欠点を解決したもので
、本発明化合物は、生体内で極めて安定であり、抗精神
病薬、老年期精神障害治療剤又は鎮痛薬として実用に供
しうる価値の高い化合物である。

本発明のペプチドは任意の好都合な方法で合成すること
ができる。保護ペプチドの合成は通常の液相法、固相法
のいずれの方法によっても可能である。一般にアミノ酸
の側鎖官能基は保護されている方が好ましく、最終工程
で全保護基の除去が行われる。アミノ酸の側鎖官能基の
保護基としては今までに報告されているすべての保護基
を利用することができるが、代表的なものを例示すると
トシル（Ｔｏｓ）基、ニトロ（ＮＯ□）基、ベンジル（
８ｚｌ）基、第３ブチル（Ｂｕｔ）基、ベンジルオキシ
カルボニル（Ｚ）基、第３ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ
）基、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼン
スルホニル（Ｍｔｒ）基などがある。

アミノ酸のα−アミン保護基としては、今までに報告さ
れているすべての保護基を利用することができるが、側
鎖官能基の保護基に影響を与えず、α−アミン保護基だ
けを選択的に除去できるように組み合わせることが望ま
しい。例えば、α−アミノ保護基として第３ブトキシカ
ルボニル基を用いた場合は側鎖官能基の保護基にはベン
ジル基やベンジルオキシカルボニル基などが都合がよく
、α−アミノ保護基としてベンジルオキシカルボニル基
を用いた場合には側鎖官能基の保護基には第３ブチル基
や第３ブトキシカルボニル基などの組み合わせが好都合
である。Ｎ末端のアミノ酸のアミノ基がジアルキル化さ
れている時はこのアミノ基を保護しないで°用いること
ができる。保護ペプチドの合成経路としては、合成中の
ラセミ化を抑えるため、全アミノ酸をＣ末端から１個ず
つつないでいくステップワイズ法かＰｒｏの位置でフラ
グメント縮合を行う方法が好ましいが、フラグメント縮
合を任意の位置で行うことも可能である。

本発明のペプチドは、固相法、液相法のいずれの場合で
もまず次の一般式で示される反応を繰り返すことにより
得られた保護ペプチドを脱保護、精製することにより合
成される。そこで、液相法の場合を例にして各工程を次
に説明する。

Ｉ　Ｉ　１１ＨＮ　−Ｃ）ＩｃＯＮ　−Ｃ）ＩＣＯＲ’（上記構造式
において、ＸＩ、Ｘ２はＨ又はアルキル基を、Ｙ’、Ｙ
”はアミノ酸側鎖を、Ｒ’、Ｒ″″は保護基又はペプチ
ド残基をそれぞれ意味する）（１）ペプチド結合の形成
反応ペプチド結合の形成方法としては今までに報告されてい
るすべての縮合方法を利用することができる。通常は、
−紋穴％式％［で示される酸コンポーネントのカルボニル基を常法によ
り、例えばアジド法、ジシクロへキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）法、混合酸無水物法、活性エステル法などに
より活性化して、−紋穴で示されるアミンコンポーネントと反応させる方法がと
られる。この際の反応条件（例えば反応溶媒や反応温度
等）はカルボキシル基の活性化法によって異なる。次に
代表的な縮合法の一つである混合酸無水物法の操作を一
つの例として示す。まず−紋穴％式％で示される酸コンポーネントをジメチルホルムアミド、
テトラヒドロフラン、酢酸エチル等の非プロトン性溶媒
に溶解し、約−２０℃に冷却後、等モルのＮ−メチルモ
ルホリンとクロル炭酸エチルを順次加える。５分後に一
般式％式％で示されるアミンコンポーネントを等モル加え、−１５
〜０℃で２〜５時間撹拌し、常法に従い処理すると一般
式％式％で示される保護ペプチドが得られる。

（２）α−アミノ保護基の除去この反応は接触還元法、酸を使用する方法、塩基を用い
る方法、ヒドラジンを用いる方法等の通常の方法を適用
して行われる。これらの方法のうち、好ましい方法はα
−アミノ保護基の種類によって選択される。代表的なも
のとしては、ベンジルオキシカルボニル基の接触還元に
よる除去、第３ブトキシカルボニル基のトリフルオロ酢
酸による除去等が挙げられる。次にトリフルオロ酢酸に
よる第３ブトキシカルボニル基の除去法の例を示す。

一般式％式％で示されるα−Ｎ−ブトキシカルボニルペプチド１ｇに
水冷下アニソールＱ、５ｍｌとトリフルオロ酢酸５ｍｌ
を加えて６０分間撹拌後エーテルを加えて処理すると、
一般式％式％で示されるペプチドのトリフルオロ酢酸塩が得られる。

これを溶媒に溶かして、トリエチルアミン等のアミンで
中和すると次の反応に使用することができる。

（３）全保護基の除去上記の縮合、α−アミノ保護基の除去を繰り返して、ペ
プチドの鎖長を延ばした後全保護基を除去すると目的と
するペプチドの組成物が得られる。保護基の脱離は、接
触還元法、液体アンモニア−アルカリ金属を用いる方法
、酸を使用する方法、塩基を用いる方法、ヒドラジンを
用いる方法等の通常の方法を適用して行われる。これら
の方法のうち、好ましい方法は保護基の種類によって選
択される。通常よく使われる方法の一つの例としてフッ
化水素（ＨＰ）　による脱離反応操作を次に示す。

保護ペプチド１ｇをアニソール０．５ｍｌ存在下、密閉
系のＨＰ反応装置内で一１５〜０℃にて約３０ｍ１のＨ
Ｆに溶かし、６０分撹拌後ＨＦを反応系より留去する。

残渣をエーテルで洗浄後水に溶解し、アンバーライ）Ｉ
ＲＡ−９３（酢酸型）で処理し凍結乾燥を行うと保護基
が除去されたペプチド組成物が得られる。

（４）ペプチド組成物の精製ペプチド組成物の精製は、イオン交換クロマトグラフィ
ー、ゲル濾過、分配クロマトグラフィー、向流分配、高
速液体クロマトグラフィー等、通常の方法で行われる。

次に精製法の一つの例として高速液体クロマトグラフィ
ーによる精製法を示す。Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ　５Ｃ１ｇ
を担体とした２０φＸ２５Ｑｍｍのカラムに、ペプチド
組成物１００＋ｒ＋ｇをチャージし、０．０１５％ＨＣ
Ｉ（ＨｚＯ−ＣＨ＊ＣＮ）で溶出する。ＩＪＶ　２１０
ｎｍで検出しながら、目的物ピーク部分を集め、凍結乾
燥すると、目的とする高純度のペプチドが得られる。目
的物質は精製法によって異なるが、酢酸塩、塩酸塩など
の酸付加塩として取得することが可能である。なお、目
的物質の構造によって異なるが、下記の実施例では通常
２〜３個の酢酸若しくは塩酸の付加塩が得られる。

次に本発明化合物の医薬としての効果を詳細に説明する
ための生物活性の測定の結果を示す。

メタンフェタミン拮抗作用本実験はメタンフェタミンにより誘発される自発運動量
の増加に対する本発明化合物の拮抗作用を検討したもの
である。

ウィスター系雄性ラット（１２０〜２００ｇ、日本チャ
ールズリバーより購入）或いはｄｄＹ系雄性マウス（１
８〜２５ｇ、静岡県実験動物農業協同組合より購入）に
本発明化合物或いは対照として生理食塩液を経口投与或
いは皮下投与し、３０分後或いは２時間後にさらに塩酸
メタンフェタミン（ヒロポン、大日本製薬）　　１ｍｇ
／ｋｇを腹腔内に投与し、その直後り１ら１時間にわた
って自発運動量を室町機械社製のＭＫ−ＡＮＩＭＥＸに
て測定した。

本発明化合物の活性は生理食塩液処理群の自発運動量に
対する抑制率として表したく表１）。

表　１　抗メタンフエタミン作用表　１　（続　き）表　１　（続　き）以上の薬理試験結果から、本発明により得られるペプチ
ド化合物は全身投与によりニューロテンシンの脳内投与
時と同様の活性を有しており、その効力は極めて強力で
あることが明らかになった。

ニューロテンシン及びその関連誘導体が生体内で不安定
なため、全身投与で殆どメタンフェタミン拮抗作用を発
揮しないのに対し、本発明化合物が静注、皮下性さらに
は経口などの全身投与により強力なメタンフェタミン拮
抗作用を示すことは極めて価値の高いことである。

また、本発明で得られるペプチド化合物は、既存の向精
神薬・ドーパミン神経遮断剤に随伴する臨床上の副作用
である錐体外路症状の動物実験モデルであるカタレプシ
ー惹起作用をメタンフェタミン拮抗作用有効用量の２０
０倍の用ｌにおいても発現しなかった。このことは臨床
上の価値の高さを示すものである。

本発明によって得られたペプチド化合物は著しいメタン
フェタミン拮抗作用及び鎮痛作用を有し、精神分裂病、
脳血管障害後遺症、頭部外傷、老年痴呆等における精神
障害、老年期の精神障害等の治療分野の医薬として、又
は鎮蒲剤として有用である。

本発明化合物を医薬として使用する場合は、経口もしく
は非経口で投与される。

また、本発明化合物を有効成分とする薬剤は、単独又は
通常公知の製剤的担体と共に製剤組成物の形態とされる
。担体としては、使用形態に応じた薬剤を調製するのに
通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊
剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤、或いは賦形剤を例
示できる。

上記抗精神分裂病薬剤の投与単位形態としては各種の形
態を治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとし
て錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カ
プセル剤、串刺、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤、
鼻腔投与剤等、好ましくは串刺、注射剤、鼻腔投与剤等
を例示できる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体
として例えば乳糖、白糖、塩化す）　ＩＪウム、ブドウ
糖液、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セ
ルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパ
ノーノペ単シロップ、ブドウ糖、澱粉液、ゼラチン溶液
、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセル
ロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結
合剤、乾燥澱粉、アルギン酸す）　ＩＪウム、寒天末、
ラミナリア末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、
ツウイン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノ
グリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン
、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級ア
ンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム、クエン酸、
マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸等の吸収促進剤、グリ
セリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベン
トナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、
ステアリン酸塩、ホウ酸末、マクロゴーノペ固ポリエチ
レングリコール等の滑沢剤等を使用できる。丸剤の形態
に成形するに際しては、担体として、例えばブドウ糖、
乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク
等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン
、エタノール等の結合剤、ラミナリア、寒天等の崩壊剤
等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施
した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶破錠、
フィルムコーティング錠或いは二重錠、多層錠とするこ
とができる。串刺の形態に成形するに際しては、担体と
して、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級
アルコーノペ高級アルコールのエステル類、ゼラチン、
半合成グリセライド等を使用できる。注射剤として調製
される場合には液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され且つ血
液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤及び懸
濁剤の形態に成形するのに際しては、稀釈剤としてこの
分野において慣用されているもの、例えば水、エチルア
ルコール、プロピレングリコール、エトキシ化インステ
アリルアルコール、ポリオキシ化インステアリルアルコ
ーノへポリオキシエチレンソルビット、ソルビタンエス
テル等を使用できる。なおこの場合、等張性の溶液を調
製するに十分な量の食塩、ブドウ糖或いはグリセリンを
薬剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、
緩衝剤、無脂化剤、保存剤等を更に必要に応じて着色剤
、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を本発
明薬剤中に含有せしめてもよい。

また、上記薬剤はその使用に際し特に制限はなく、各種
形態に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経
口投与され、注射剤の場合には単独で或いはブドウ糖、
アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、さ
らに必要に応じて単独で筋肉内、皮肉、皮下もしくは腹
腔的投与され、串刺の場合には直腸内投与される。また
鼻腔投与剤の場合には鼻腔に投与される。

本発明化合物を鎮箔剤或いは精神分裂病又は脳血管障害
後遺症、頭部外傷、老年痴呆等における精神障害、老年
期の精神障害等の治療剤として用いる場合、その投与量
は症状の程度、患者の年令、性別、体重、臓受性差、投
与方法、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種
類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定され
ていない。通常成人では１日当たり２．５μｇ〜１００
０μｇを静注、筋注又は皮下性にて投与すれば良い。経
口投与における薬用量範囲は比較的大きく、そして１日
当たり５ｍｇ〜２００ｍｇであり、数回に分けて投与さ
れる。

〔実　施　例〕

次に本化合物の代表的な実施例を掲げるが、本発明がこ
れらのみに限定されることがないことはいうまでもない
。

ｌ）　　Ｂｏｃ−Ｐｇｌ−Ｌｅｕ−ＯＥｔの合成りｏｃ
−ＰｇＩ−ＤＨ８，６８をＴＨＦ　１００ｍ１　に溶解
し、−２０℃に冷却後、Ｎ−メチルモルホリン３．７５
ｍ１とクロル炭酸エチル３．２５ｍ１を加える。５分後
ＨＣＩ−Ｈ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ　６．６７ｇとＮ−メチル
モルホリン３．７５ｍ１　Ｈ７）ＤＭＦ　（５０ｍｌ）
の溶液を加えて一５０℃で２時間撹拌する。沈殿物を濾
別後、濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、Ｎａ
ＨＣＯ３水、水で順次洗浄し濃縮乾固すると、３ｏｃ−
Ｐｇｌ−Ｌｅｕ−ＯＥｔの結晶９．７ｇが得られる。

・ＴＬＣ；Ｒｆイ直＝０．４１（メタノール：クロロホルム＝１：３０）・旋光度；〔
αＪｏ　＝＋６２．２゜（Ｃ＝０．５５．　　ジクロルメタン）・元素分析値；
　Ｃ２１Ｈ３２Ｎ２０ＳＨＮ理論値（％）６４．２６　８．２２　７．１４分析値（
％）　　６４．１３　８．２２　７．２２２）　　Ｚ−
Ｔｒｐ−Ｐｇｌ−Ｌｅｕ−０［Ｅｔの合成Ｚ−Ｔｒｐ−
ＤＨ１，１５ｇをＴＨＦ　１１ｌｍｌに溶解し、−２０
℃に冷却後、Ｎ−メチルモルホリン０．３７ｍ１とクロ
ル炭酸エチル０．３２ｍ１を加える。５分後Ｂｏｃ−Ｐ
ｇｌ−Ｌｅｕ−ＯＥｔをアニソール存在下、［：Ｆ３Ｃ
ＯＯ）Ｉで処理して得られたＣＦ３Ｃ０ＤＨ−ＨＰｇｌ
−Ｌｅｕ−ＯＥｔｌ、３２ｇ　（！：　Ｎ−メチルモル
ホリン０．３７ｍ１のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）を加えて一
５℃で２時間撹拌する。

沈殿物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶
解し、ＮａＨＣＯ３水、水で順次洗浄し濃縮乾固すると
、ガラス状の２−Ｔｒｐ−Ｐｇｌ−Ｌｅｕ−０εｔ１．
８０ｇが得られる。

・ＴＬＣ；Ｒｆ値＝０．６１（メタノール：クロロホルム＝１８）・旋光度；（ロ）Ｄ＝＋２４．４゜（Ｃ＝０．７５．　　ジクロルメタン）・元素分析値：
　Ｃ３５ｌ（４ＯＮ４０６ＨＮ理論値（％）　　６８．６１　６．５８　９．１４分析
値（％）　　６８．４５　６．４６　９．０８３）　　
Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌの合成り
ｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−ＤＨ４，２８８をＴＨＦ　５
Ｑｍｌに溶解シ、−２０℃に冷却後、Ｎ−メチルモルホ
リン１．１ｍｌ　とクロル炭酸エチル０．９５ｍ１を加
える。

５分後ＨＣｌ−Ｈ−Ｐｒｏ−０Ｂｚｌ　２．４２ｇとＮ
−メチルモルホリン１．１ｍｌ　のＤＭＦ　１０ｍ１溶
液を加えて一５℃で２時間撹拌する。沈澱物を濾別後、
濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ
ｓ水、水で順次洗浄し、濃縮乾固する。

残渣をＡｃＤＥｔ−Ｅｔ２０で固化させ、粉末状のＢｏ
ｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ　３．７５ｇ
を得た。

・ＴＬＣ；Ｒｆ値＝０．３８（メタノール：クロロホルム−１：１２）・旋光度；図
。＝　−２８，７゜（Ｃ＝１．２．　　ジクロルメタン）・元素分析値；　Ｃ，、Ｈ４，Ｎ、Ｏ，Ｓ・０．５Ｈ２
０ＣＨＮ理論値（％）　　５７．６８　６．７８　１１．２１分
析値（％）　　５７．４１　６．５８　１１．８５４）
　　Ｔｏｓ−Ｇｂ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｐｒｏ−ＯＢｚ
ｌの合成Ｎ’−Ｔｏｓ−ｒ−グアニジノブタン酸３．０
７ｇをＴＨＦ５０ｍｌに溶解し一２０℃に冷却後、Ｎ−
メチルモルホリン１．１３ｍ１とクロル炭酸エチル０．
９３ｍ１　ヲ加える。５分後Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）
−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌをアニソール存在下、ＣＦ３ＣＯＯ
Ｈで処理して得られたＣＦ　ｚｃ［］］ＤＨ−Ｈ−Ａｒ
ｇ（Ｔｏｓ）　−Ｐｒｏ−ＯＢｚ　ｌ　　とＮ−メチル
モルホリン１．１３ｍ１のＴＨＦ　（２０＋ｎ　１）溶
液を加え、−５℃で２時間撹拌する。沈殿物を濾別後、
濾液を濃縮し残渣を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ３
水、水で順次洗浄し、濃縮乾固する。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
て、Ｔｏｓ−Ｇｂ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｐｒｏ−ＤＢｚ
ｌ５．２ｇを得た。

・ＴＬＣ；Ｒｆ値＝０．５６（メタノール：クロロホルム＝１：３）・旋光度；［１
１１２３，＝−３１，６゜（Ｃ＝１．１５．　　メタノ
ール：ジクロルメタン＝１：１）・元素分析値；　ＣｓＪ、５ＮａＯｅＳ２・Ｃ）１３［
］）１−　Ｈ，ＥＩＣｌ（Ｎ理論値（％）　　５４．１１　６．４１　１３．２９分
析値（％”）　　５４．２３　６．１８　１２．９８５
）　　Ｔｏｓ−Ｇｂ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｐｒｏ−Ｔｒ
ｐ−Ｐｇｌ−Ｌｅｕ−ＯＥｔの合成Ｔｏｓ−Ｇｂ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）−Ｐｒｏ−ＤＢｚｌ
を１０％Ｐｄ−Ｃ触媒下、Ｈ２ガスにて接触還元して得
られるＴｏｓ−ＧｂＡｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｐｒｏ−［１１
（４００ｍｇを、Ｚ−Ｔｒｐ−Ｐｇｌ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ
を１０％Ｐｄ−Ｃ触媒下、Ｈ２ガスにて接触還元して得
られるＨ−Ｔｒｐ−Ｐｇｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｔ　２７１＋
ｎｇ　と共にＴ）ＩＰ−ＤＭＦ　（１０：　１）混液１
０ｍ１に溶解し、５℃に冷却する。Ｎ−ハイドロキシス
クシンイミド９７、８ｍｇ、ジシクロへキシルカルボジ
イミド１１７ｍｇを順次加え、５℃にて３時間撹拌する
。沈澱物を濾別後、濾液を濃縮乾固し残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、Ｔｏｓ−Ｇｂ−Ａ
ｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｇｌ−Ｌｅｕ−Ｏ
Ｅｔ　　３８０ｍｇを得た。

・ＴＬＣ；Ｒｆ値＝０．４６（メタノール：クロロホルム＝１６）・旋光度；（ロ）ｏ　”　　４３．９゜（Ｃ＝０．４０
．　　ジクロルメタン）・元素分析値；　Ｃ５ＪｔＪ＋
ａＯ＋＋Ｓ２・２Ｈ２０ＣＩＩ　　　　Ｎ理論値（％）　　５６．８９　６．５３　１３．９７分
析値（％’）　　５６．９７　６．３２　１３．９７６
）　　Ｇｂ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｇｌ−Ｌｅｕ
−ＯＥｔの合成Ｔｏｓ−Ｇｂ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｐｒ
ｏ−Ｔｒｐ−Ｐｇｌ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ　３７０ｍｇをア
ニソール１ｍｌ存在下、密閉系のフッ化水素（ＨＦ）反
応装置内で一１０℃にてＨＦ　１０ｍ１に溶解し、１時
間撹拌後、）ＩＰを反応系より留去する。残渣をエーテ
ルで洗浄した後、水に溶解し、アンバーライトＩＲＡ−
９３（酢酸型）で処理し、凍結乾燥する。得られた粗ペ
プチドをイオン交換体カルボキシメチルセルロース（１
，３φｘ　１０ｃｍ、　Ｈ２Ｏ−０，４Ｍ酢酸アンモ−
ラム、グラジェント法で溶出）にて精製して凍結乾燥す
ると、Ｇｂ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｇｌ−Ｌｅｕ
−ＯＥｔ　　２３０ｍｇが酢酸塩として得られた。

・ＴＬＣｉＲｆ値＝０．３７（ブタノール：酢酸：水＝４　：　１　：　５）・旋光
度；　［ｆｆ１Ｄ　＝　−４７，８°（Ｃ＝０．８．１
％酢酸、　ｖ／ｖ）・質量分析（ＦＡＢ）　　；８５９
　〔（Ｍ＋Ｈ）”］・アミノ酸分析；Ｐｒｏ　１．０Ｈ
１）、　Ｌｅｕ　１．旧（１）。

Ｔｒｐ　０．８５（１）、　Ａｒｇ　１．１３（１）実
施例２Ａｈ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｇ　１−Ｌｅｕ−Ｏ
Ｂｔの合成１）　　Ｂｏｃ−Ａｈ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−
Ｐｒｏ−ＯＢｚｌの合成Ｎ−Ｂｏ叶ω−アミノカプロン
酸１．１６ｇをＴＨＦ２０＋ｎｌに溶解し一２０℃に冷
却後、Ｎ−メチルモルホリン０．５５ｍ１、クロル炭酸
エチル０．４３ｍ１を加える。ＣＦ、ＣＤＤＨ−Ｈ−Ａ
ｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌ　３．１２ｇとＮ−
メチルモルホリン０．５５ｍ１のＴＨＦ　（１０ｍｌ）
溶液を加えて一５℃で２時間撹拌する。沈澱物を濾別し
、濾液を濃縮乾固し残渣を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨ
ＣＯ＋水、水で順次洗浄し、濃縮乾固すると、ガラス状
のＢｏｃ−Ａｈ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）−Ｐｒｏ−ロＢｚ
ｌ　３．６ｇが得られた。

・ＴＬＣ；Ｒｆ値＝０．４９（メタノール：クロロホルム＝１：８）・旋光度；匝。

＝−４４，１゜（Ｃ＝０．７７、　　ジクロルメタン）・元素分析値：
　Ｃ３６）Ｉｓ□Ｎ６０．３・０．３）１２０ＣＩＩ　
　　　Ｎ理論値（％’）　　５Ｂ、８Ｂ　　？、２２　１１．４
４分析値（％”）　　５８．９０　７．０８　１１．５
９２）　　Ｂｏｃ−Ａｈ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｐｒｏ−
Ｔｒｐ−Ｐｇｌ−Ｌｅｕ−ＯＥｔの合成りｏｃ−Ａｈ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｐｒｏ−ＯＢｚｌを
１０％Ｐｄ−Ｃ存在下、接触還元して得られるＢｏｃ−
Ａｈ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　−Ｐｒｏ−ＯＨ５３４ｍｇ
をＴＨＦ−ＤＭＦ　（１０：　ｌ）　ｉｏｍ　ｌ　に溶
解し５℃にて冷却後、Ｎ−ハイドロキシスクシンイミド
１１５ｍｇ　、ジシクロへキシルカルボジイミド１７２
ｍｇを順次加える。５℃にて一晩撹拌後、Ｈ−Ｔｒｐ−
Ｐｇｌ−Ｌｅｕ−［１［Ｅｔ　４００ｍｇのＴＨＦ（４
ｍｌ）溶液を加え、５℃でさらに一晩撹拌する。沈殿物
を濾別後、濾液を濃縮し残渣を酢酸エチルに溶解し、Ｎ
ａ２ＣＯ３水、水で順次洗浄し濃縮乾固する。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｂｏｃ−Ａｈ−
Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｇ　１−Ｌ
ｅｕ−０巳ｔ　５２０＋ｎｇを得た。

・ＴＬＣ；Ｒｆ値＝０．４５（メタノール：クロロホルム＝１６）・旋光度；飲）［１＝−３７，３゜（Ｃ＝０．２２．　　ジクロルメタン）・元素分析値；
　Ｃ５６Ｈ７８Ｎ１００１１Ｓ　・１．５Ｈ２０ＣＨＮ理論値（％）　　５９．７２　７．２５　１２．４４分
析値（％）　　５９．７７　　？、００　１２．５３３
）　　Ａｈ−＾ｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｇｌ−Ｌｅｕ
−ＯＥｔの合成りｏｃ−Ａｈ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）−Ｐ
ｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｇｌ−Ｌｅｕ−０巳ｔ　５００ｍｇを
アニソール１ｍｌ存在下、密閉系のフッ化水素（ＨＦ）
反応装置内で一１０℃にてＨＦ　１０ｍ１　に溶解し、
１時間撹拌後、）ＩＦを反応系より留去する。残渣をエ
ーテルで洗浄した後、水に溶解し、アンバーライトＩＲ
Ａ−９３（酢酸型）で処理し、凍結乾燥する。得られた
粗ペプチドをイオン交換体カルボキシメチルセルロース
（１，５φＸ１５Ｃｍ、　Ｈ２Ｏ−０，４Ｍ酢酸アンモ
ニウム、グラジェント法）で精製し、凍結乾燥すると、
Ａｈ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｇｌ−Ｌｅｕ−０ε
ｔ　３０４ｍｇを酢酸塩として得た。

・ＴＬＣ；Ｒｆ値＝０．５５（ブタノール：酢酸：水−４：　１　：　１）・旋光度
；〔α〕ｏ−−４５．３°（Ｃ＝０．８．１％酢酸）・
質量分析（ＦＡＢ）　　；８４５　［：（Ｍ＋Ｈ）”）
・アミノ酸分析；Ｐｒｏ　０．９６（１）、　Ｌｅｕ　
１．１０（１）。

Ｔｒｐ　Ｏ，８８（１）、　　Ａｒｇ　１．０６（１）
１）　　Ｚ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−Ｏａｔの合成Ｚ−Ｔｌｅ
−ＯＨ１０，８ｇをＴＨＦ　１２０ｍ１　に溶解し、−
２０℃に冷却後、Ｎ−メチルモルホリン４．４６ｍ１、
クロル炭酸エチル３．８６ｍ１を順次加える。

１０分後ＨＣＩ−Ｈ−Ｌｅｕ−０巳ｔ７．９３ｇのＤＭ
Ｆ　（５００ｍ　ｌ）溶液を加え、−５℃で２時間撹拌
する。析出物を濾別後、濾液を濃縮し残渣を酢酸エチル
に溶解する。Ｎａ２ＣＯ３水、水で洗浄後、濃縮乾固し
て２−Ｔ　Ｉｅ−Ｌｅｕ−ＯＥｔの油状物１４．０ｇを
得た。

・ＴＬＣ；Ｒｆ値＝０．６８（メタノール：ジクロロメタン＝１：１００）・旋光度
；障〕。＝−８，２゜（Ｃ＝１．８．　　ジクロルメタン）・元素分析値；Ｃ２□Ｈ３４Ｎ２０Ｓ・０．３１１２０
ＨＮ理論値（％）　　６４．１５　８．４７　６．８０分析
値（％）　　６４．３２　８．４４　６．９０２）　　
Ｚ−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＥｔの合成Ｚ−Ｔｒｐ
−ＯＨ１３，９ｇをＴＨＦ　２００ｍ１　に溶解し、−
２０℃に冷却後、Ｎ−メチルモルホリン４．５ｍｌ　。

クロル炭酸エチル３．９１ｍ１を加える。５分後Ｚ−Ｔ
ｉｅ−Ｌｅｕ−ＯＥｔからＰｄ−Ｃ存在下、接触還元し
て得られるＨＣＩ−Ｈ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ　１２
．６ｇとＮ−メチルモルホリン４．５ｍｌ　のＴｔｌＦ
　（５０ｍｌ）溶液を加え、−５℃で２時間撹拌する。

沈澱を濾別後、濾液を濃縮し残渣を酢酸エチルで溶解し
、Ｎａ、ＣＯ３水、水で洗浄し濃縮乾固する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、アモルフ
ァス状のＺ−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ　２１．
３ｇを得た。

・ＴＬＣ；Ｒｆ値＝０．４４（メタノール：ジクロルメタン＝　１　：　４０）・旋
光度；〔α〕ｏ　＝−２３，６°（Ｃ＝１．　ＤＭＦ）
・元素分析値：　Ｃ３３Ｈ４４Ｎ４０６ＨＮ理論値（％）　　６６．８７　７．４８　９．４５分析
値（％）　　６６．７４　７．５４　９．５２３）　　
Ｂｏｃ−しｙｓ　（Ｚ）−Ｐｒｏ−ＯＭｅの合成りｏｃ
−Ｌｙｓ（Ｚ）−０Ｈ３，ＯｇをＴＨＦ　３０ｍ１に溶
解し、−２０℃に冷却後、Ｎ−メチルモルホリン０．８
７ｍ１．クロル炭酸エチル０．７５ｍ１を加える。５分
後Ｈ［：１−Ｈ−Ｐｒｏ−［ＩＭｅ　１．３８とＮ’メ
チルモルホリ：１０．１３７ｍ１のＴＨＦ−ＤＭＦ　（
１：　１）混液（１５ｍｌ）溶液を加え、−５℃で２時
間撹拌する。沈澱物を濾別後、濾液を濃縮し残渣を酢酸
エチルに溶解し、Ｎａ２ＣＤ、水、水で洗浄し、濃縮乾
固する。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｒｏ−ＯＭｅ　３５ｇを得た
。

・Ｔｔ、Ｃ；Ｒｆ値＝０．３９（メタノール：ジクロルメタン＝１４０）・旋光度；［
ｆｆ１．　＝−３８，７゜（［二１．７．ジクロルメタ
ン）・元素分析値；ＣｚｓＨ＊Ｊｓ０７・０．３Ｈ，ＯＨＮ理論値（％’）　　５９．９８　７，６５　８．３９分
析値（％）　　５９．８５　７，３９　８．３１４）　
　Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｒ
ｏ−ＯＭｅの合成りｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　−
ＯＨ４，２４ｇをＴＨＦ　５Ｑｍｌに溶解し、−２０℃
に冷却後、Ｎ−メチルモルホリン１．０９ｍ１とクロル
炭酸エチル０．９４ｍ１を加える。

５分後Ｂｏｃ−Ｌｙｓ　（Ｚ）−Ｐｒｏ−ＯＭｅをアニ
ソール存在下、ＣＦ、Ｃ０ＯＨで処理して得られるＣＦ
、ＣＯＣｏｏ）Ｉ−Ｈ−Ｌｙｓ（２）−Ｐｒｏ−Ｏ５１
０ｇのＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を加え、−５℃で２時間
撹拌する。沈澱物を濾別後、濾液を濃縮し残渣を酢酸エ
チルに溶解し、Ｎａ２Ｃ［ｌｓ水、水で洗浄し濃縮乾固
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　−Ｌｙｓ
　（Ｚ）　−Ｐｒｏ−ＯＭｅ５、９５ｇを得た。

・ＴＬＣ；Ｒｆ値＝０．１７（メタノール：ジクロルメタン＝１４０）・旋光度；圏
Ｄ　＝−２４，２゜（Ｃ＝１．３．　　ジクロルメタン）・元素分析値；　Ｃ３ＪｓｓＮＪ＋ｏＳ　”　ＩＨ２０
ＣＨＮ理論値（％”）　　５５．６６　７．旧　１１゜９６分
析値（％）　　５５．６５　６．７７　１１．８７５）
　　Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　−Ｌｙｓ　（Ｚ
）−Ｐｒｏ−ＯＨの合成りｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）
−Ｌｙｓ（２：）−Ｐｒｏ−ＯＭｅ　５．９５ｇをメタ
ノール９０ｍ１に溶解し、Ｎ−Ｎａ（ＩＨ３０ｍ１を加
え、室温で２時間撹拌する。５℃に冷却後Ｎ−ＭＣＩ　
３０ｍ１を加えメタノールを減圧下留去し、Ｎ−４１Ｃ
Ｉで酸性にして酢酸エチルを加える。酢酸エチル層を水
で洗浄後、濃縮乾固して、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ
）−Ｌｙｓ（２）−Ｐｒｏ−ＯＨ５，３４ｇを得た。

０ＴＬＣｉＲｆ値＝０．３６（メタノール：ジクロルメタン＝　１　：　１０）・元
素分析値；　Ｃ３ＪｓＪｔ０１゜Ｓ・ｌ　５Ｈ，ＯＣＩ
　　　　Ｎ理論値（％）５４．５３　６．９３　１２．０３分析値
（％）　　５４．８０　６．７８　１２．０１６）　　
　Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）−Ｌｙｓ　（Ｚ）−
Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ロＥｔの合成りｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　−Ｌｙｓ　（Ｚ）　
−Ｐｒｏ−ＯＨ２，７６ｇと、２−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌ
ｅｕ−ＯＥｔをＰｄ−Ｃ存在下、接触還元して得られる
）ｌ−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ　１．６０ｇを
０ＭＦ２０ＩＴ１１に溶解し、５℃に冷却後、Ｎ−ハイ
ドロキシベンズトリアゾール０．５７ｇとジシクロへキ
シルカルボジイミド０．７６ｇを加える。５℃で３時間
撹拌後、沈澱物を濾別し、濾液を濃縮し、残渣を酢酸エ
チルに溶解し、Ｎａ２ＣＯｓ水、水で洗浄後、濃縮乾固
して、Ｂｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）
−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ　４．　Ｉ
ｇを得た。

・ＴＬＣ；Ｒｆ値＝０．６１（メタノール：ジクロルメタン＝１１５）・旋光度；（
ロ）。＝　−４５，２゜（Ｃ＝０．４５．　　ジクロルメタン）・元素分析値；
　Ｃｇ２ＨａｓＮｚＯ＋５Ｓ−１，５８２０ＣＨＮ理論値（％）　　５９．３１　　？、３９　１２．２７
分析値（％）　　５９，３５　７．２８　１２．５９７
）　　Ｂｚ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐ
ｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−（）Ｅｔの合成りｏｃ−Ｄ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　−Ｌｙｓ　（Ｚ）　
−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔ　１ｅ−Ｌｅｕ−ＯＥｔをアニソ
ール存在下、ＣＦ、Ｃ０ＯＨで処理後、１０％ＨＣＩ／
酢酸エチルで塩酸塩に変換して得たＨＣｌ−Ｈ−Ｄ−Ａ
ｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｌｙｓ　（Ｚ）−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔ
ｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ　１．２ｇをＴＨＦ　２０ｍ１に
溶解後、Ｎ−メチルモルホリン０．２５ｍ１を加えベン
ゾイルクロライド０、１７４ｇを加え室温で５時間撹拌
する。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、Ｎ
ａ２ＣＯ３水、水で洗浄する。残渣をシリカゲルカラム
クロ？トゲラフイーで精製し、Ｂｚ−Ｄ−Ａｒｇ　（Ｔ
ｏｓ）−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅ
ｕ−ＯＥｔ　０．９０ｇを得た。

−ＴＬＣ；Ｒｆ値＝０．４９（メタノール：ジクロロメタン＝１１５）・旋光度；［
α）ｏ　＝　　３９．９゜（Ｃ＝０．１９．　　ジクロ
ルメタン）・元素分析値；　Ｃａ４ＨｅｓＮ＋＋Ｏ＋２
Ｓ・４．５Ｈ２０ＣＨＮ理論値（％）　　５８．５２　７．２１　１１．７３分
析値（％”）　　５８．３６　６．６８　１２．１５８
）　　Ｂｚ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔ
ｉｅ−Ｌｅｕ−０８ｔの合成りｚ−Ｄ−Ａｒｇ　（Ｔｏ
ｓ）−Ｌｙｓ　（Ｚ）−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−ＴＩｅ−Ｌｅ
ｕ−ＯＢｔ　Ｏ，９０ｇをアニソ−／Ｉ１０．５ｍｌ存
在下、密閉系のフッ化水素（ＨＦ）反応装置内で一１０
℃にてＨＦ　３０ｍ１　に溶解し、１時間撹拌後、ＨＦ
を反応系より留去する。残渣をエーテルで洗浄後、水に
溶解し、アンバーライトＩＲＡ−９３Ｃ（酢酸型）で処
理し、凍結乾燥する。得られた粗ペプチドを高速液体ク
ロマトグラフィー〔Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ−５Ｃ１８，２
，２５φＸ２５ｃｍ、０．０１５％ＨＣＩ　（Ｈ２Ｏ−
ＣＨ３ＣＮ＝７６＋２４＞で溶出〕で精製し、凍結乾燥
して、Ｂｚ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔ
　Ｉｅ−Ｌｅｕ−ＯＥｔの粉末９１ｍｇを塩酸塩として
得た。

・ＴＬＣ；Ｒｆ値＝０．４２（ブタノール；酢酸：水＝４：１５）・旋光度；〔α）Ｄ−−８３，２°（Ｃ＝０．７５．１
％酢酸）・質量分析（ＦＡＢ）　　；９４４　［（Ｍ＋
Ｈ）”］・アミノ酸分析；Ｐｒｏ　０．９０（１）、　
Ｌｅｕ　Ｏ，９４（１）。

しｙｓ　　ｌ、０８（１）、　　Ｔｒｐ　　Ｏ，９３（
１）、　　八ｒｇ　　１．１６（１）Ｂｚ−Ｄ−Ａｒｇ
−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ　
３Ｑｍｇを８２０１ｍｌ　に溶解し、Ｎ−ＮａＯ８０，
２４ｍ１を加え、室温で２時間撹拌する。Ｎ−ＨＣｌ　
Ｏ，２４ｍ１を加え中和後、高速液体クロマトグラフィ
ー［：ＣＨＥＭＣＯ３ＯＲＢ５−［］ＤＳ−）１，２，
０φｘ２５ｃｍ、０．０１５％ＨＣＩ　（Ｈ，０−ＣＨ
，ＣＮ＝７０：３０）で溶出〕で精製し、凍結乾燥して
、Ｂｎ−［］−］Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−ＴｒｐＴｌ
ｅ−Ｌｅｕ−叶の粉末１２ｍｇを塩酸塩として得た。

・ＴＬＣ；Ｒｆ値＝０．３６（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝４：Ｉ５）・旋光度；〔
α〕ｏ　＝−７６，８°（Ｃ＝０．６．１％酢酸）・質
量分析（ＦＡＢ）　　；９１６　［（Ｍ＋Ｈ）”］・ア
ミノ酸分析；Ｐｒｏ　１．０３（１）、　Ｌｅｕ　Ｏ，
８９（１）。

Ｌｙｓ　１．０５（１）、　Ｔｒｐ　Ｏ，９３（１）、
　Ａｒｇ　１．１０（１）１）　　２−Ｔｉｅ−Ｌｅｕ
−ＯＢｕＬの合成Ｚ−Ｔｌｅ−ＤＨ３，２５８をＴＨＦ
　３０ｍ１に溶解し、−２０℃に冷却後、Ｎ−メチルモ
ルホリン１．３４ｍ１゜クロル炭酸エチル１．１６ｍ１
を順次加える。５分径Ｈ−Ｌｅｕ−ＯＢｕｔ２．２８ｇ
のＴＨＦ　（１０ｍｌ）溶液を加え、−５℃で２時間撹
拌する。沈殿物を濾別後、濾液を濃縮し残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、Ｎａ２ＣＯ３水、水で順次洗浄し、濃縮乾
固して２−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＢｕＬ５，３ｇを得た。

・ＴＬＣ；Ｒｆ値＝０．５４（メタノール：クロロホルム＝１＋２０）・旋光度；〔
αｌ）、　＝−１１，６゜（Ｃ＝２．９．　　ジクロル
メタン）・元素分析値；　Ｃ２Ｊ３ｓＬＯｓ・０．３ＬＯＨＮ理論値（％”）　　６５．５２　８，８４　６．３７分
析値（％）　　６５．３１　８．６９　６．２２２）　
　２−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＢｕＬの合成Ｚ−Ｔ
ｒｐ−ＤＨ２，７８ｇをＴ）ＩＦ　３０ｍ１に溶解し、
−２０℃に冷却後、Ｎ−メチルモルホリン０．９１ｍ１
゜クロル炭酸エチル０．７８５ｍ１を順次加える。５分
後Ｚ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＢｕｔを１０％Ｐｄ−Ｃ存在
下、接触還元して得られたＨ−Ｔｉｅ−Ｌｅｕ−ＯＢｕ
Ｌ２．４８ｇのＴＨＦ　（１０ｍｌ）溶液を加え、−５
℃で２時間撹拌する。沈澱物を濾別後、濾液を濃縮し、
残渣を酢酸エチルに溶解し、１ｌａＨｃＯ３水、水で順
次洗浄し、濃縮乾固して、２−Ｔｒｐ−Ｔｉｅ−Ｌｅｕ
−ＯＢｕＬ４、４５ｇを得た。

・ＴＬＣ、Ｒｆ値−０，３０（メタノール：クロロホルム＝１１０）・旋光度；障〕
。＝　−４２，Ｏ。

（Ｃ＝０．７６、　　メタノール）・元素分析値：　Ｃ３５ｔ（４［ＩＮ４［＋６・０．５
１１２０ＨＮ理論値（％）　　６６．７５　７．８４　８．９０分析
値（％）　　６６．９９　７．６５　８．７８３）　　
Ｚ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＢｕｔの合成
Ｚ−Ｐｒｏ−ＤＨ４１８ｍｇをＴＨＦ　１０ｍ１に溶解
し、−２０℃に冷却後、Ｎ−メチルモルホリン０．１８
４ｍ１　、クロル炭酸エチル０．１６０ｍ１を加える。

５分後Ｚ−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＢｕｔをＰｄ−
Ｃ存在下、接触還元して得られるＨ−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−
Ｌｅｕ−ＯＢｕｔ７７０ｍｇのＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を
加え、−５℃で２時間撹拌する。

沈澱物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶
解し、ＮａＨＣＯ＋水、水で順次洗浄する。濃縮乾固後
、Ｚ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＢｕＬの粉
末１．１ｇを得た。

・ＴＬＣ；Ｒｆ値＝０．６９（メタノール：クロロホルム＝１：６）・旋光度；〔α
〕。＝　−８８，７゜（Ｃ＝０．６３．　　ジクロルメタン）・元素分析値；
　ｃ、、Ｈ５５Ｎ５［１，・０．３Ｈ２０Ｃ）ＩＮ理論値（％）　　６６．４２　７．７５　９．６８分析
値（％）　　６６．３６　７．６１　９．６５４）　　
Ｚ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｐ、ｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌ
ｅｕ−ＯＢｕ’の合成Ｚ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　−ＤＨ
２，８５ｇとＺ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−Ｏ
Ｂｕ　ｔをＰｄ−Ｃ存在下、接触還元して得られるＨ−
Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−［］ＢｕＬ３，５ｇ
をＴＨＦ　５０ｍ１に溶解し、５℃に冷却後、Ｎ−ハイ
ドロキシベンズトリアゾール１．２５ｇ　とジシクロへ
キシルカルボジイミド１．４ｇを順次加え、５℃で一晩
撹拌する。沈殿物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣を酢酸
エチルに溶解し、Ｎａ２Ｃ（１３水、水で洗浄後、濃縮
乾固する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、Ｚ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−
Ｔｉｅ−Ｌｅｕ−ＯＢｕＬ３，４５ｇを得た。

・ＴＬＣ；Ｒｆ値＝０．２５（メタノール：クロロホルム＝１：８）・旋光度；圏Ｄ
　＝−４１，９゜（Ｃ＝０．６７、　　ジクロルメタン）・元素分析値：
　Ｃ５３Ｈ７３Ｎ９０＋。Ｓ・１．５Ｈ２０ＣＨＮ理論値（％）　　６０．３２　７．２６　１１．９５分
析値（％）　　６０．５７　７．１２　１２．０８５）
　　Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＣＩ−Ｚ）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ
）−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔ、１ｅ−Ｌｅｕ−ＯＢｕｔの合
成りｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｃ１−Ｚ）−ＤＨ−ＴＢＡ　１．
６３ｇをＮ−Ｈ２ＳＯ４３，４ｍｌ存在下、酢酸エチル
と水に溶解し、酢酸エチル層を水洗後、濃縮乾固する。

得られた油状物をＴＩ（Ｆ　３Ｑ＋＋＋ｌに溶解し、−
２０℃に冷却Ｌ　　Ｎ−メチルモルホリン０．３６８ｍ
１　、クロル炭酸エチル０．３１９ｍ１を加える。５分
後Ｚ−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔ　Ｉｅ
−Ｌｅｕ−ＯＢｕ　ＬをＰｄ−Ｃ存在下、接触還元して
得られるＨ−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−
Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＢｕＬ２．９９ｇのＴＨＦ　１０ｍ
１溶液を加え、−５℃で２時間撹拌する。沈殿物を濾別
し、濃縮乾固して、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ　（ＣＩ−Ｚ）
　−Ａｒｇ　（Ｔｏｓ）　−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｉｅ−
Ｌｅｕ−［］８ｕＬ３．７ｇを得た。

・ＴＬＣ；Ｒｆ値＝０．６１（メタノール：クロロホルム＝１：８）・旋光度；（ロ
）。＝５１．４゜（Ｃ＝０．１８．　　ジクロルメタン）・元素分析値：
　Ｃ６４Ｈ９２ＮＩＩ０１３ＳＣ１・ＩＨ２０ＣＨＮ理論値（％）　　５８．７２　７．２４　１１．７７分
析値（％）　　５８．４ｇ　　７．０９　１１．５２６
）　　）Ｉ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔ
ｉｅ−Ｌｅｕ−ＯＨの合成りｏｃ−Ｄ−Ｌｙｓ（ＣＩ−
２）−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌ
ｅｕ−ＯＢｕＬ３．Ｏｇをアニソール１．５ｍｌ存在下
、密閉系のフッ化水素（ＨＦ）反応装置内で一１０℃に
てＨＦ　１００ｍ１に溶解し、１時間撹拌後、ＨＦを反
応系より留去する。残渣をエーテルで洗浄した後、水に
溶解しアンバーライトＩＲ人−９３（酢酸型）で処理し
、凍結乾燥する。得られた粗ペプチドをイオン交換体（
ＣＭ−ＴＯＹＯＰＥＡＲＬ　。

２．５φｘ２４．５ｃｍ、　Ｈ２Ｏ−０，４Ｍ酢酸アン
モニウム、グラジェント法）で精製し、）Ｉ−Ｄ−Ｌｙ
ｓ−Ａｒｇ−Ｐｒ。

−Ｔｒｐ−Ｔｉｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ７６０ｍｇを酢酸塩と
して得た。

・ＴＬＣ；Ｒｆ１直−０，４３（ブタノール：酢酸：水＝４：１１）・旋光度；〔α〕。＝　−７９，２°（Ｃ＝１．１％酢
酸）・質量分析（ＦＡＢ）　　；８４０　［（Ｍ補ν〕
・アミノ酸分析値；Ｐｒｏ　１．０５（１）、　Ｌｅｕ
　Ｏ，９５（１）。

Ｌｙｓ　１．０２（１）、　Ｔｒｐ　Ｏ，９３（１）、
　Ａｒｇ　１．０５（１）１）　　Ｚ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ
−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−０εＬの合成２−Ｐｒｏ−Ｏｆ（１
，ｌ１ｇをＴＨＦ　１５ｍ１に溶解し、−２０℃に冷却
後、Ｎ−メチルモルホリン０．４９ｍ１、クロル炭酸エ
チル０．４３ｍ１を加える。５分後、Ｚ−Ｔｒｐ−Ｔｌ
ｅ−Ｌｅｕ−０巳ｔからＰｄ−Ｃ存在下、接触還元して
得られるＨ−Ｔｒｐ−Ｔｉｅ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ　Ｏ，２
１ｇのＴＨＦ　（１０ｒｎｌ）溶液を加え、−５℃で２
時間撹拌する。沈澱物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣を
酢酸エチルに溶解し、Ｎａ２ＣＩ］＋水、水で洗浄後、
濃縮乾燥する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製してアモルファス状のＺ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｉｅ
−Ｌｅｕ−ＯＥｔ　３０．９ｇを得た。

・ＴＬＣ；Ｒｆ値＝０．３６（メタノール：クロロホルム＝１：２０）・旋光度；〔
α）ｎ　＝−４１，１°（Ｃ＝１．　ＤＭＦ）・元素分
析値；　　Ｃ３８Ｈ５ＩＮＳＯ７ＣＨＮ理論値（％）　　６６．１６　７．４５　１０．１５分
析値（％）６５．８９　７．４６　１０．０５２）　　
Ｚ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅ
ｕ−ＯＥｔの合成２−Ｌｙｓ　（Ｂｏｃ）　−ＯＨ１，
６６ｇ　をＴＨＦ　３Ｑｍｌに溶解し、−２０℃に冷却
後、Ｎ−メチルモルホリン０．４８ｍ１、クロル炭酸エ
チル０．４２ｍ１を加える。５分後、Ｚ−Ｐｒｏ−Ｔｒ
ｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＥｔをＰｄ−Ｃ存在下、接触還
元して得られるＨ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｉｅ−Ｌｅｕ−
ＯＥｔ２、４２ｇのＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を加え、−
５℃で２時間撹拌する。沈澱物を濾別後、濾液を濃縮し
、残渣を酢酸エチルに溶解し、Ｍ２ＣＯ３水、水で順次
洗浄し、濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製してアモルファス状のＺ−Ｌｙｓ　
（Ｂｏｃ）−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−しｅｕ−ＯＥｔ
　３．０３ｇを得た。

−ＴＬＣ；Ｒｆ値＝０．５０（メタノール：ジクロロメタン−１：１０）・旋光度；
〔αＪ、　＝−３９，３°（Ｃ＝１．　ＤＭＦ）・元素
分析値：　Ｃ４５ＬＪｔＯ＋ｏ　’０．３８２０ＣＨＮ理論値（％）　　６３．６６　７．９１　１０．６０分
析値（％）　　６３．５５　７．８３　１０．５５３）
　　　Ｂｏａ−（Ｍｅ）八ｒｇ　（Ｍｔｒ）　−Ｌｙｓ
（Ｂｏｃ）−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ
の合成Ｐ、Ｑｕｉｔｔ　らの方法（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ　Ｃｈ
ｉｍｉｃａＡｃｔａ、　３２．３２７（１９６３）　”
Ｊに準じて、Ｈ−Ａｒｇ　（Ｍｔｒ）−ＯＨから合成し
たＢｏｃ−（Ｍｅ）Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−０Ｈ１，７９ｇ
をＴＨＦ　３００ｍ１　に溶解し、−２０℃に冷却後、
Ｎ−メチルモルホリン０．３９ｍ１　、クロル炭酸エチ
ル０．３４ｍ１を加える。５分後、Ｚ−Ｌｙｓ　（Ｂｏ
ｃ）　−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＥｔをＰ
ｄ−Ｃ存在下、接触還元して得られるｆｌ−Ｌｙｓ（Ｂ
ｏｃ）−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ　２
．５４ｇのＴＨＦ　（２０ｍｌ）溶液を加え、−５℃で
２時間撹拌する。沈澱物を濾別後、濾液を濃縮し、残渣
を酢酸エチルに溶解し、Ｎａ２ＣＯ３水、水で洗浄後、
濃縮乾燥する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、Ｂｏｃ−（Ｍｅ）Ａｒｇ　Ｑｌｔｒ）−
Ｌｙｓ　（Ｂｏｃ）−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−ＴＩｅ−Ｌｅｕ
−０εｔ２．３３ｇを得た。

・ＴＬＣ；Ｒｆ値＝０．３４・旋光度；〔α〕、　＝−３３，６°（Ｃ＝１．　ＤＩ
、ＩＰ）・元素分析値；Ｃ６３Ｈ１０２ＮＩＩ０１４Ｓ
　’　０．３Ｈ２０ＣＨＮ理論値（％）　　５９．３５　８．１１　１２．０８分
析値（％”）　　５９．１８　７．９６　１１．９６４
）　　Ｈ（Ｍｅ）Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔ
ｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＥｔの合成りｏｃ−（！Ｊｅ）　Ａｒ
ｇ　（Ｍｔｒ）　−Ｌｙｓ　（Ｂｏｃ）−Ｐｒｏ−Ｔｒ
ｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−０巳ｔ１．２ｇとアニソール１．
２ｍｌ　をｃＦ３ＣＯＯＨ２４ｍｌに溶解する。３０℃
で４時間撹拌した後、ＣＦ３ＣＯＯＨを留去する。残渣
をエーテルで洗い濾取する。得られた粗ペプチドを高速
液体り０７トグラ７　イー（：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ−５
Ｃ１３，２，０φＸ２５ｃｍ、　０．０１５％ＨＣＩ　
（Ｈ２Ｏ−ＣＨ３ＣＮ＝８４：　１６）で溶出〕で精製
し、凍結乾燥して、Ｈ１，ｌｅ）　Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｐ
ｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｉｅ−Ｌｅｕ−０εｔの粉末３５０ｍ
ｇを塩酸塩として得た。

・ＴＬＣ；Ｒｆ値＝０．７１（ブタノール：酢酸：水＝２：１：’１）・旋光度；岡
、　＝−７１，３°（Ｃ＝０．８．１％酢酸）・質量分
析（ＦＡＢ）　　；８５４　［：（Ｍ＋Ｈν〕・アミノ
酸分析値；Ｐｒｏ　１．０７（１）、　Ｌｅｕ　Ｏ，９
（１）。

Ｔｒｐ　Ｏ，９６（１）１（（Ｍｅ）Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｉｅ
−Ｌｅｕ−ＯＥｔ　　２．９７ｇを８２０２０ｍ１とＭ
ｅｎ）Ｉ　１０ｍ１の混液に溶解し、２Ｎ−ＮａＯｆ１
９、２５ｍ１を加え２時間撹拌する。Ｎ−ＨＣｌで中和
し、濃縮後、高速液体クロマトグラフィー［：Ｃ８８Ｍ
ＣＯ３ＯＲＢ５−００Ｓ−）１．２．０φｘ２５ｃｍ、
　０．０１５％）ＩｃＩ　（）１２０−Ｃ）ｌ、ＣＮ＝
９０　：　１０）で溶出〕で精製して、Ｈ（Ｍｅ）　Ａ
ｒｇ−Ｌｙｓ−Ｐｒ。

−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＨの粉末２，４ｇを塩酸
塩として得た。

・ＴＬ［：　　；Ｒｆ値＝０．３９（ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）・旋光度；（ロ
）、　＝−７４，５°（Ｃ＝０．９．１％酢酸）・質量
分析（ＦＡＢ）　　；８２６　［（Ｍ＋ｔｌ）“〕・ア
ミノ酸分析；Ｐｒｏ　１．１３（１）、　Ｌｅｕ　００
９６（１）。

Ｔｒｐ　Ｏ，９１（１）実施例８〜１６１実施例１〜７と同様に通常の液相法で表２の化合物を合
成した。即ちＣ末端アミノ酸の種々のエステルを出発原
料とし、混合酸無水物法、ＤＣＣ−ＨＯＢｔ又はＤＣＣ
−ＨＯ３ｕ法などによりステップワイズに縮合してゆく
方法、或いはニューロテンシンの８−１０位（Ａｒｇ−
Ａｒｇ−Ｐｒｏ）の誘導体、１１−１３位（Ｔｙｒ−１
ｉｅ−Ｌｅｕ）の誘導体をまス各ヘフチトのＣ末端から
順にステップワイズ法で合成し、次に８−１０位の誘導
体と１１−１３位の誘導体を混合酸無水物法、ＤＣＣ−
ＨＯＢｔ法又はＤＣＣ−ＨＯ３ｕ法でフラグメント縮合
してゆく方法により得られたペプチドをフッ化水素（Ｉ
Ｆ）又は（１’Ｆ、（’ＯＯＨで全保護基を除去し、イ
オン交換クロマトグラフィー又はプレパラティブ高速液
体クロマトグラフィーで精製した。目的物質は、精製し
た場合は精製方法によって異なるが、表２の化合物は酢
酸塩、塩酸塩などの酸付加塩として取得された。以下の
表２はフリーの形で示す。

得られた目的物質であるペプチドの旋光度〔α〕。、Ｔ
ＬＣＲｆ値、及びアミノ酸分析結果を表３に示す。

表２表　２　　（続　き）表　２　　（続　き）表　２　　（続　き）表　２　　（続　き）表　２　　（続　き）表　２　（続　き）表　２　　（続　き）表　２　（続　き）表　２　　（続　き）表　２　　（続　き）

Claims

【特許請求の範囲】１　次の一般式Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｒ＾１｛式中、Ａは［１］式▲数式、化学式、表等があります▼（式中
ＧはＬもしくはＤ型の塩基性アミノ酸を意味し、Ｒ＾２
、Ｒ＾３は同一又は相異なる水素原子、低級アルキル基
又はアシル基を意味する）で示される基、［２］式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｇは
ＬもしくはＤ型の塩基性アミノ酸を意味し、ＪはＬもし
くはＤ型のアミノ酸を意味し、Ｒ＾４は水素原子、低級
アルキル基を意味する）で示される基、［３］式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾
５、Ｒ＾６は同一又は相異なる水素原子又は低級アルキ
ル基を意味する。ｍは１〜１０の整数を意味する）で示
されるω−アミノアルカノイル基、［４］式▲数式、化学式、表等があります▼（式中ｎは
１〜１０の整数を意味する）で示されるω−グアニジノアルカノイル基
、又は［５］式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾
１＾１は水素原子又は低級アルキル基を示し、ｐは０又
は１〜１０の整数を意味する）で示される基を意味する
。ＢはＬ型の塩基性アミノ酸又はこれらのα−Ｎ−アルキ
ル誘導体を意味する。ＣはＬ型のＰｒｏ又はその誘導体を意味する。ＤはＬ型の天然型又は非天然型の芳香族アミノ酸を意味
する。ＥはＬ型のアミノ酸又はそのα−Ｎ−アルキル誘導体も
しくはそのα−Ｃ−アルキル誘導体を意味する。ＦはＬ型もしくはＤ型アミノ酸又はそのα−Ｎ−アルキ
ル誘導体もしくはそのα−Ｃ−アルキル誘導体を意味す
る。Ｒ＾１は式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ
＾７、Ｒ＾８は同一又は相異なる水素原子又は低級アル
キル基を意味する）で示される基、又は式−Ｏ−Ｒ＾９
〔式中Ｒ＾９は水素原子、アルキル基、アルケニル基、
又は式 −（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｏ−Ｒ＾１＾０（式中ｐは１〜５
の整数を意味し、Ｒ＾１＾０はアルキル基、アルケニル
基又はアシル基を意味する）で示される基を意味する〕
で示される基を意味する。｝で表されるポリペプチド及びその薬理学的に許容できる
塩。２　ＢがＬ−Ｌｙｓ、Ｌ−Ａｒｇ、Ｌ−ｈｏｍｏＡｒｇ
及びＬ−Ｏｒｎからなる群から選択される一つのアミノ
酸である特許請求の範囲第１項記載のポリペプチド及び
その薬理学的に許容できる塩。３　ＣがＬ−Ｐｒｏである特許請求の範囲第１項記載の
ポリペプチド及びその薬理学的に許容できる塩。４　ＤがＬ−Ｔｙｒ、Ｌ−Ｔｒｐ、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｐ
ｇｌ、Ｌ−Ｂａｌ、Ｌ−Ｎａｌ、３−（２−ベンゾ〔ｂ
〕チエニル）−Ｌ−アラニン及び３−（２−ナフチル）
−Ｌ−アラニンからなる群から選択された一つのアミノ
酸である特許請求の範囲第１項記載のポリペプチド及び
その薬理学的に許容できる塩。５　ＥがＬ−Ｔｌｅ、Ｌ−Ｖａｌ、Ｌ−Ｉｌｅ、Ｌ−Ｎ
ｌｅ、Ｌ−Ｎｖａ、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｔｌｅ−Ｌ−α−
Ｍｅ−Ｌｅｕ、Ｌ−Ｐｇｌ及びＬ−Ｐｇｌ（ｐ−ＯＨ）
からなる群から選択された一つのアミノ酸である特許請
求の範囲第１項記載のポリペプチド及びその薬理学的に
許容できる塩。６　ＥがＬ−Ｔｌｅ又はＬ−Ｐｇｌである特許請求の範
囲第１項記載のポリペプチド及びその薬理学的に許容で
きる塩。７　ＦがＧｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｓ
ｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｐｒ
ｏ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｔｌｅ及びＰｈｅからなる群から
選択された一つのＬ又はＤ−アミノ酸である特許請求の
範囲第１項記載のポリペプチド及びその薬理学的に許容
できる塩。８　ＦがＬ−Ｌｅｕである特許請求の範囲第１項記載の
ポリペプチド及びその薬理学的に許容できる塩。９　Ｒ＾１が水酸基又はアルコキシ基である特許請求の
範囲第１項記載のポリペプチド及びその薬理学的に許容
できる塩。１０　ＢがＬ−Ｌｙｓ、Ｌ−Ａｒｇ、Ｌ−ｈｏｍｏＡｒ
ｇ及びＬ−Ｏｒｎからなる群から選択される一つのアミ
ノ酸であり、ＣがＬ−Ｐｒｏであり、ＤがＬ−Ｔｒｐ、
Ｌ−Ｎａｌ、Ｌ−Ｔｙｒ及びＬ−Ｂａｌからなる群から
選択される一つのアミノ酸であり、ＥがＬ−Ｔｌｅ又は
Ｌ−Ｐｇｌであり、ＦがＬ−Ｌｅｕであり、Ｒ＾１が水
酸基又はアルコキシ基である特許請求の範囲第１項記載
のポリペプチド及びその薬理学的に許容できる塩。１１　Ｒ＾１が水酸基である特許請求の範囲第１０項記
載のポリペプチド及びその薬理学的に許容できる塩。１２　Ｒ＾１がメトキシ基又はエトキシ基である特許請
求の範囲第１０項記載のポリペプチド及びその薬理学的
に許容できる塩。１３　化合物がＧｂ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｇｌ
−Ｌｅｕ−ＯＥｔである特許請求の範囲第１項記載のポ
リペプチド及びその薬理学的に許容できる塩。１４　化合物がＡｈ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｇｌ
−Ｌｅｕ−ＯＥｔである特許請求の範囲第１項記載のポ
リペプチド及びその薬理学的に許容できる塩。１５　化合物がＢｚ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔ
ｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＥｔである特許請求の範囲第
１項記載のポリペプチド及びその薬理学的に許容できる
塩。１６　化合物がＢｚ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔ
ｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＨである特許請求の範囲第１
項記載のポリペプチド及びその薬理学的に許容できる塩
。１７　化合物がＨ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｔｒ
ｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＨである特許請求の範囲第１項
記載のポリペプチド及びその薬理学的に許容できる塩。１８　化合物がＨ（Ｍｅ）Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔ
ｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＥｔである特許請求の範囲第
１項記載のポリペプチド及びその薬理学的に許容できる
塩。１９　化合物がＨ（Ｍｅ）Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔ
ｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＨである特許請求の範囲第１
項記載のポリペプチド及びその薬理学的に許容できる塩
。２０　化合物がＡｃ−（Ｍｅ）Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ
−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＨである特許請求の範囲
第１項記載のポリペプチド及びその薬理学的に許容でき
る塩。２１　化合物がＢｚ−（Ｍｅ）Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ
−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＨである特許請求の範囲
第１項記載のポリペプチド及びその薬理学的に許容でき
る塩。２２　化合物がＨ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｎａ
ｌ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＨである特許請求の範囲第１項
記載のポリペプチド及びその薬理学的に許容できる塩。２３　化合物がＨＯ−ＣＨ＿２−ＣＯ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｌ
ｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＨである特
許請求の範囲第１項記載のポリペプチド及びその薬理学
的に許容できる塩。２４　化合物がＨＯ−ＣＨ＿２−ＣＯ−Ｄ−Ａｒｇ−Ｌ
ｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｌｅ−Ｌｅｕ−ＯＥｔである
特許請求の範囲第１項記載のポリペプチド及びその薬理
学的に許容できる塩。２５　化合物が▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第１項記載のポリペプチド及びそ
の薬理学的に許容できる塩。２６　次の一般式Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｒ＾１｛式中、Ａは［１］式▲数式、化学式、表等があります▼（式中
ＧはＬもしくはＤ型の塩基性アミノ酸を意味し、Ｒ＾２
、Ｒ＾３は同一又は相異なる水素原子、低級アルキル基
又はアシル基を意味する）で示される基、［２］式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｇは
ＬもしくはＤ型の塩基性アミノ酸を意味し、ＪはＬもし
くはＤ型のアミノ酸を意味し、Ｒ＾４は水素原子、低級
アルキル基を意味する）で示される基、［３］式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾
５、Ｒ＾６は同一又は相異なる水素原子又は低級アルキ
ル基を意味する。ｍは１〜１０の整数を意味する）で示
されるω−アミノアルカノイル基、［４］式▲数式、化学式、表等があります▼（式中ｎは
１〜１０の整数を意味する）で示されるω−グアニジノアルカノイル基
、又は［５］式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾
１＾１は水素原子又は低級アルキル基を示し、ｐは０又
は１〜１０の整数を意味する）で示される基を意味する
。ＢはＬ型の塩基性アミノ酸又はこれらのα−Ｎ−アルキ
ル誘導体を意味する。ＣはＬ型のＰｒｏ又はその誘導体を意味する。ＤはＬ型の天然型又は非天然型の芳香族アミノ酸を意味
する。ＥはＬ型のアミノ酸又はそのα−Ｎ−アルキル誘導体も
しくはそのα−Ｃ−アルキル誘導体を意味する。ＦはＬ型もしくはＤ型アミノ酸又はそのα−Ｎ−アルキ
ル誘導体もしくはそのα−Ｃ−アルキル誘導体を意味す
る。Ｒ＾１は式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ
＾７、Ｒ＾８は同一又は相異なる水素原子又は低級アル
キル基を意味する）で示される基、又は式−Ｏ−Ｒ＾９
〔式中Ｒ＾９は水素原子、アルキル基、アルケニル基、
又は式 −（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｏ−Ｒ＾１＾０（式中ｐは１〜５
の整数を意味し、Ｒ＾１＾０はアルキル基、アルケニル
基又はアシル基を意味する）で示される基を意味する〕
で示される基を意味する。｝で表されるポリペプチド及びその薬理学的に許容できる
塩を有効成分とするメタンフェタミン拮抗作用に基づく
医薬。２７　次の一般式Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｒ＾１｛式中、Ａは［１］式▲数式、化学式、表等があります▼（式中
ＧはＬもしくはＤ型の塩基性アミノ酸を意味し、Ｒ＾２
、Ｒ＾３は同一又は相異なる水素原子、低級アルキル基
又はアシル基を意味する）で示される基、［２］式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｇは
ＬもしくはＤ型の塩基性アミノ酸を意味し、ＪはＬもし
くはＤ型のアミノ酸を意味し、Ｒ＾４は水素原子、低級
アルキル基を意味する）で示される基、［３］式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾
５、Ｒ＾６は同一又は相異なる水素原子又は低級アルキ
ル基を意味する。ｍは１〜１０の整数を意味する）で示
されるω−アミノアルカノイル基、［４］式▲数式、化学式、表等があります▼（式中ｎは
１〜１０の整数を意味する）で示されるω−グアニジノ
アルカノイル基、又は［５］式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾
１＾１は水素原子又は低級アルキル基を示し、ｐは０又
は１〜１０の整数を意味する）で示される基を意味する
。ＢはＬ型の塩基性アミノ酸又はこれらのα−Ｎ−アルキ
ル誘導体を意味する。ＣはＬ型のＰｒｏ又はその誘導体を意味する。ＤはＬ型の天然型又は非天然型の芳香族アミノ酸を意味
する。ＥはＬ型のアミノ酸又はそのα−Ｎ−アルキル誘導体も
しくはそのα−Ｃ−アルキル誘導体を意味する。ＦはＬ型もしくはＤ型アミノ酸又はそのα−Ｎ−アルキ
ル誘導体もしくはそのα−Ｃ−アルキル誘導体を意味す
る。Ｒ＾１は式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ
＾７、Ｒ＾８は同一又は相異なる水素原子又は低級アル
キル基を意味する）で示される基、又は式−Ｏ−Ｒ＾９
〔式中Ｒ＾９は水素原子、アルキル基、アルケニル基、
又は式 −（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｏ−Ｒ＾１＾０（式中ｐは１〜５
の整数を意味し、Ｒ＾１＾０はアルキル基、アルケニル
基又はアシル基を意味する）で示される基を意味する〕
で示される基を意味する。｝で表されるポリペプチド及びその薬理学的に許容できる
塩を有効成分とする抗精神病薬。２８　次の一般式Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｒ＾１｛式中、Ａは［１］式▲数式、化学式、表等があります▼（式中
ＧはＬもしくはＤ型の塩基性アミノ酸を意味し、Ｒ＾２
、Ｒ＾３は同一又は相異なる水素原子、低級アルキル基
又はアシル基を意味する）で示される基、［２］式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｇは
ＬもしくはＤ型の塩基性アミノ酸を意味し、ＪはＬもし
くはＤ型のアミノ酸を意味し、Ｒ＾４は水素原子、低級
アルキル基を意味する）で示される基、［３］式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾
５、Ｒ＾６は同一又は相異なる水素原子又は低級アルキ
ル基を意味する。ｍは１〜１０の整数を意味する）で示
されるω−アミノアルカノイル基、［４］式▲数式、化学式、表等があります▼（式中ｎは
１〜１０の整数を意味する）で示されるω−グアニジノ
アルカノイル基、又は［５］式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾
１＾１は水素原子又は低級アルキル基を示し、ｐは０又
は１〜１０の整数を意味する）で示される基を意味する
。ＢはＬ型の塩基性アミノ酸又はこれらのα−Ｎ−アルキ
ル誘導体を意味する。ＣはＬ型のＰｒｏ又はその誘導体を意味する。ＤはＬ型の天然型又は非天然型の芳香族アミノ酸を意味
する。ＥはＬ型のアミノ酸又はそのα−Ｎ−アルキル誘導体も
しくはそのα−Ｃ−アルキル誘導体を意味する。ＦはＬ型もしくはＤ型アミノ酸又はそのα−Ｎ−アルキ
ル誘導体もしくはそのα−Ｃ−アルキル誘導体を意味す
る。Ｒ＾１は式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ
＾７、Ｒ＾８は同一又は相異なる水素原子又は低級アル
キル基を意味する）で示される基、又は式−Ｏ−Ｒ＾９
〔式中Ｒ＾９は水素原子、アルキル基、アルケニル基、
又は式 −（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｏ−Ｒ＾１＾０（式中ｐは１〜５
の整数を意味し、Ｒ＾１＾０はアルキル基、アルケニル
基又はアシル基を意味する）で示される基を意味する〕
で示される基を意味する。｝で表されるポリペプチド及びその薬理学的に許容できる
塩を有効成分とする老年期の精神障害治療剤。２９　次の一般式Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｒ＾１｛式中、Ａは［１］式▲数式、化学式、表等があります▼（式中
ＧはＬもしくはＤ型の塩基性アミノ酸を意味し、Ｒ＾２
、Ｒ＾３は同一又は相異なる水素原子、低級アルキル基
又はアシル基を意味する）で示される基、［２］式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｇは
ＬもしくはＤ型の塩基性アミノ酸を意味し、ＪはＬもし
くはＤ型のアミノ酸を意味し、Ｒ＾４は水素原子、低級
アルキル基を意味する）で示される基、［３］式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾
５、Ｒ＾６は同一又は相異なる水素原子又は低級アルキ
ル基を意味する。ｍは１〜１０の整数を意味する）で示
されるω−アミノアルカノイル基、［４］式▲数式、化学式、表等があります▼（式中ｎは
１〜１０の整数を意味する）で示されるω−グアニジノ
アルカノイル基、又は［５］式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾
１＾１は水素原子又は低級アルキル基を示し、ｐは０又
は１〜１０の整数を意味する）で示される基を意味する
。ＢはＬ型の塩基性アミノ酸又はこれらのα−Ｎ−アルキ
ル誘導体を意味する。ＣはＬ型のＰｒｏ又はその誘導体を意味する。ＤはＬ型の天然型又は非天然型の芳香族アミノ酸を意味
する。ＥはＬ型のアミノ酸又はそのα−Ｎ−アルキル誘導体も
しくはそのα−Ｃ−アルキル誘導体を意味する。ＦはＬ型もしくはＤ型アミノ酸又はそのα−Ｎ−アルキ
ル誘導体もしくはそのα−Ｃ−アルキル誘導体を意味す
る。Ｒ＾１は式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ
＾７、Ｒ＾８は同一又は相異なる水素原子又は低級アル
キル基を意味する）で示される基、又は式−Ｏ−Ｒ＾９
〔式中Ｒ＾９は水素原子、アルキル基、アルケニル基、
又は式 −（ＣＨ＿２）＿ｐ−Ｏ−Ｒ＾１＾０（式中ｐは１〜５
の整数を意味し、Ｒ＾１＾０はアルキル基、アルケニル
基又はアシル基を意味する）で示される基を意味する〕
で示される基を意味する。｝で表されるポリペプチド及びその薬理学的に許容できる
塩を有効成分とする鎮痛剤。