JPH0892282A - シクロペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】式Ｉ シクロ−（Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ａｒｇ） Ｉ （ＡおよびＢは、それぞれ相互に独立して、Ａｌａ、Ａ
ｓｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌ
ｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈ
ｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＶ
ａｌであり、Ｃは、ＡｓｐまたはＡｓｐ（Ｏ−Ｃ_１−４
−アルキル）であり、そしてＤは、ＧｌｙまたはＡｌａ
であり、そして上述したアミノ酸残基の少なくとも２個
は、Ｄ−形態で存在する）の新規なシクロペプチドおよ
びこれらのシクロペプチドの塩である。 【効果】これらの化合物は、インテグリン阻害剤として
作用しそして特に、循環の病気の予防および治療および
腫瘍治療に使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、式Ｉ シクロ−（Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ａｒｇ） Ｉ （式中、ＡおよびＢは、それぞれ相互に独立して、Ａｌ
ａ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌ
ｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅ
ｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ
またはＶａｌであり、Ｃは、ＡｓｐまたはＡｓｐ（Ｏ−
Ｃ_１−４−アルキル）であり、そしてＤは、Ｇｌｙまた
はＡｌａであり、そして上述したアミノ酸残基の少なく
とも２個は、Ｄ−形態で存在する）の新規なシクロペプ
チドおよびこれらのシクロペプチドの塩に関するもので
ある。

【０００２】同様な化合物は、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ４
０（８）、５３２−５（１９８５）により知られてい
る。本発明の目的は、有用な性質、特に医薬の製剤に使
用することのできる有用な性質を有する新規な化合物を
提供することにある。

【０００３】本発明者らは、式Ｉの化合物およびこれら
の化合物の塩が、非常に有用な性質を有しているという
ことを見出した。特に、これらの化合物は、インテグリ
ン阻害剤として作用する。この場合において、これらの
化合物は、特にβ_３−インテグリン受容体とリガンドと
の相互作用を阻害する。この作用は、例えばＪ．Ｗ．Ｓ
ｍｉｔｈ等によりＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５、１
２２６７−１２２７１（１９９０）に記載されている方
法によって証明することができる。さらに、これらの化
合物は、抗炎症作用を有している。これらの作用は、す
べて、既知文献により知られている方法をもって証明す
ることができる。

【０００４】本発明の化合物は、特に、循環器系疾患、
血栓症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、炎症、卒
中、狭心症、腫瘍、骨溶解性疾患、特にオステオポロー
シス、脈管形成および血管形成術後の再狭窄の予防およ
び治療のための、人間用および家畜用の医薬における薬
学的活性化合物として使用することができる。

【０００５】本明細書中におけるアミノ酸残基はそれぞ
れ、以下に掲げる略号によって表わされている。

【０００６】 Ａｌａ アラニン Ａｓｎ アスパラギン Ａｓｐ（ＯＲ） アスパラギン酸（β−エステル） Ａｒｇ アルギニン Ｃｙｓ システイン Ｇｌｎ グルタミン Ｇｌｕ グルタミン酸 Ｇｌｙ グリシン Ｈｉｓ ヒスチジン Ｉｌｅ イソロイシン

【０００７】 Ｌｅｕ ロイシン Ｌｙｓ リシン Ｍｅｔ メチオニン Ｐｈｅ フェニルアラニン Ｐｒｏ プロリン Ｓｅｒ セリン Ｔｈｒ スレオニン Ｔｒｐ トリプトファン Ｔｙｒ チロシン Ｖａｌ バリン

【０００８】また、さらに、下記の記号は、以下に述べ
る意義を有す。 ＢＯＣ 第３ブトキシカルボニル ＣＢＺ ベンジルオキシカルボニル ＤＣＣＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＥＤＣＩ Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩

【０００９】 Ｅｔ エチル ＦＭＯＣ ９−フルオレニルメトキシカルボニル ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール Ｍｅ メチル Ｍｔｒ ４−メトキシ−２，３，６−トリメチ
ルフェニルスルホニル ＯＢｕｔ 第３−ブチルエステル ＯＭｅ メチルエステル ＯＥｔ エチルエステル ＰＯＡ フェノキシアセチル ＴＦＡ トリフルオロ酢酸

【００１０】上述した各アミノ酸がいくつかのエナンチ
オマー形態で存在することができる場合は、これらの形
態およびそれらの混合物の形態（例えば、ＤＬ−形態）
は、いずれも、式Ｉの化合物の構成成分として包含され
る。

【００１１】さらに、本発明は、式Ｉの化合物の官能性
誘導体の１種を加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理
することにより遊離させるか、または式ＩＩ Ｈ−Ｚ−ＯＨ ＩＩ （式中、Ｚは、−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ａｒｇ−、−Ｂ−Ｃ
−Ｄ−Ａｒｇ−Ａ−、−Ｃ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａ−Ｂ−、−
Ｄ−Ａｒｇ−Ａ−Ｂ−Ｃ−または−Ａｒｇ−Ａ−Ｂ−Ｃ
−Ｄ−である）のペプチドまたはこのようなペプチドの
反応性誘導体を環化剤で処理するか、および（また）式
Ｉの塩基性化合物または酸性化合物を酸または塩基で処
理することによりその塩の１種に変換させることを特徴
とする式Ｉの化合物またはその塩の１種を製造する方法
に関するものである。

【００１２】基Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＺは、とくにこと
わらない限り、式ＩおよびＩＩにおいて示した意義を有
する。上記式において、アルキルは、好ましくはメチ
ル、エチル、イソプロピルまたは第３ブチルである。基
Ａは、好ましくはＶａｌ、特にＤ−Ｖａｌである。Ｂ
は、好ましくはＰｈｅ、特にＤ−Ｐｈｅである。Ｃは、
好ましくはＡｓｐ、特にＤ−Ａｓｐである。Ｄは、好ま
しくはＧｌｙである。

【００１３】したがって、本発明は、特に上記の基の少
なくとも１個が上述した好ましい意義の残基であるとこ
ろの式Ｉの化合物に関するものである。好ましい化合物
群は、ＡがＤ−Ｖａｌであり、ＢがＰｈｅであり、Ｃが
ＡｓｐでありそしてＤがＧｌｙまたはＡｌａであるほか
その他の点は、式Ｉに相当する部分式Ｉａによって表わ
すことができる。

【００１４】式Ｉの化合物と、これらの化合物の製造に
対する出発物質とは、それぞれ別な方法で、文献既知の
方法［例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄ
ｅｎｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ
（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ）、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａ
ｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔのような標準参考書に記載され
ているような既知の方法］に準拠して、各反応に対して
知られた適当な反応条件の下で製造される。この点に関
しては、本明細書においては詳細には述べられていない
既知の変法を使用することもできる。

【００１５】必要に応じて、出発物質は、また、これら
の物質を反応混合物から単離しないで、直接そのまゝさ
らに反応させて式Ｉの化合物を得るように、反応系内で
形成させることもできる。式Ｉの化合物は、式Ｉの化合
物の官能性誘導体から加溶媒分解、特に加水分解によっ
てまたは水素化分解によって、遊離させることにより得
ることができる。

【００１６】加溶媒分解または水素化分解に対する好ま
しい出発物質は、１個または２個以上の遊離アミノ基お
よび（または）ヒドロキシル基の代りに適当な保護基を
有するアミノ基および（または）ヒドロキシル基を含有
する化合物、好ましくは、Ｎ原子に結合しているＨ原子
の代りにアミノ保護基を有する化合物、例えばＮＨ_２基
の代りにＮＨＲ′基（式中、Ｒ′はアミノ保護基、例え
ばＢＯＣまたはＣＢＺである）を含有し、ほかは式Ｉに
相当する化合物である。

【００１７】さらに、ヒドロキシル基のＨ原子の代りに
ヒドロキシル保護基を有する出発物質、例えばヒドロキ
シフェニル基の代りにＲ″Ｏ−フェニル基（式中、Ｒ″
は、ヒドロキシル保護基である）を含有し、そのほかは
式Ｉに相当する化合物が好ましい。同一または異なる数
個の保護されたアミノ基および（または）ヒドロキシル
基が、出発物質の分子中に存在していてもよい。存在す
る保護基が相互に異なっている場合は、多くの場合にお
いて、これらの保護基は選択的に除去することができ
る。

【００１８】“アミノ保護基”なる表現は、一般に既知
であり、そしてアミノ基を化学反応から保護（ブロッ
ク）するのに適した基であって、そして、分子の他の位
置に対する所望の化学反応が行われた後に容易に除去す
ることのできる基に関するものである。この種の典型的
な基は、特に置換されていないかまたは置換されたアシ
ル、アリール、アルアルコキシメチルまたはアルアルキ
ル基である。アミノ保護基は、所望反応（または反応連
続）後に除去されるので、これらの保護基の性質および
大きさは重要ではないが、１−２０個、特に１−８個の
Ｃ原子を有する保護基が、好ましい。

【００１９】“アシル基”なる表現は、本発明の方法に
関してもっとも広い意味において理解されるべきであ
る。それは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環
式のカルボン酸またはスルホン酸から誘導されたアシル
基、特にアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボ
ニル、なかんずくアルアルコキシカルボニル基を包含す
る。

【００２０】このタイプのアシル基の例は、アルカノイ
ル、例えばアセチル、プロピオニルまたはブチリル；ア
ルアルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、
例えばベンゾイルまたはトルイル；アリールオキシアル
カノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨー
ドエトキシカルボニル；アルアルキルオキシカルボニ
ル、例えばＣＢＺ（“カルボベンゾキシ”）、４−メト
キシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣおよびアリー
ルスルホニル、例えばＭｔｒである。好ましいアミノ保
護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、およびさらに、ＣＢＺ、
ＦＭＯＣ、ベンジルおよびアセチルである。

【００２１】“ヒドロキシ保護基”なる表現もまた一般
に既知でありそしてこの表現は、ヒドロキシル基を化学
反応から保護するのに適した基であってそして分子の他
の位置に対する所望の化学反応が行われた後に容易に除
去することのできる基に関するものである。この種の典
型的な基は、上述した置換されていないかまたは置換さ
れたアリール、アルアルキルまたはアシル基、そしてま
たアルキル基である。ヒドロキシ保護基は所望の化学反
応または反応連続後に再び除去されるので、これらの保
護基の性質および大きさは重要でない。

【００２２】好ましい保護基は、１−２０個、特に１−
１０個のＣ原子を有するものである。ヒドロキシル保護
基の例は、特に、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ
−トルエンスルホニルおよびアセチルであってそしてベ
ンジルおよびアセチルが、特に好ましい。アスパラギン
酸およびグルタミン酸のＣＯＯＨ基は、好ましくはその
第３ブチルエステルの形態［例えばＡｓｐ（ＯＢｕ
ｔ）］で保護される。

【００２３】出発物質として使用される式Ｉの化合物の
官能性誘導体は、例えば上述した標準参考書および各種
の特許に記載されているようなアミノ酸およびペプチド
合成の慣用の方法によって、そしてまた、例えばメリフ
ィールド固相法［Ｂ．Ｆ．ＧｙｓｉｎおよびＲ．Ｂ．Ｍ
ｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９
４、３１０２以下（１９７２）］によって製造すること
ができる。

【００２４】式Ｉの化合物の官能性誘導体からの式Ｉの
化合物の遊離は、使用された保護基によって、例えば強
酸、好ましくはＴＦＡまたは過塩素酸、そしてまた、他
の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、または強有機カル
ボン酸、例えばトリクロロ酢酸またはスルホン酸、例え
ばベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸を
使用して行われる。必ずしも必要であるとは限らない
が、追加的な不活性溶剤を存在させることも可能であ
る。適当な不活性溶剤は、好ましくは例えば有機カルボ
ン酸、例えば酢酸、エーテル類例えばテトラヒドロフラ
ンまたはジオキサン，アミド、例えばＤＭＦ，ハロゲン
化炭化水素、例えばジクロロメタン、そしてさらにま
た、アルコール，例えばメタノール、エタノールまたは
イソプロパノール、そしてまた、水である。

【００２５】さらに、上述した溶剤の混合物も適してい
る。ＴＦＡは、好ましくは、さらに溶剤を添加すること
なしに、過剰な量で使用される。過塩素酸は、９：１の
比の酢酸および７０％過塩素酸の混合物の形態で使用さ
れる。開裂に対する反応温度は、好ましくは、約０℃と
５０℃の間、好ましくは１５℃と３０℃（室温）との間
にある。

【００２６】基ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒは、例え
ば、好ましくは、ジクロロメタン中でＴＦＡを使用して
または１５−３０℃でジオキサン中の約３−５Ｎ ＨＣ
ｌを使用して除去することができる。ＦＭＯＣ基は、１
５−３０℃でＤＭＦ中のジメチルアミン、ジエチルアミ
ンまたはピペリジンの約５−５０％溶液を使用して除去
することができる。

【００２７】水素化分解により除去することのできる保
護基（例えば、ＣＢＺまたはベンジル）は、例えば触媒
（例えば貴金属触媒、例えば好ましくは炭素のような担
体上のパラジウム）の存在下で水素で処理することによ
り除去することができる。この場合における適当な溶剤
は、上述した溶剤、特に例えば、メタノールまたはエタ
ノールのようなアルコールまたはＤＭＦのようなアミド
である。水素化分解は、一般に、約０℃と約１００℃と
の間の温度および約１バールと約２００バールとの間の
圧力、好ましくは２０−３０℃および１−１０バールで
実施される。

【００２８】ＣＢＺ基の水素化分解は、例えばメタノー
ル中において５−１０％Ｐｄ−Ｃ上でまたは２０−３０
℃でメタノール／ＤＭＦ中でＰｄ−Ｃ上でギ酸アンモニ
ウム（Ｈ_２の代り）を使用して、容易に行うことができ
る。式Ｉの化合物は、また、ペプチド合成の条件下にお
いて式ＩＩの化合物を環化することによって得ることも
できる。この場合においては、反応は、好ましくは、例
えば上記引用の標準参考書Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｖ
ｏｌｕｍｅ１５／ＩＩ、１−８０６頁（１９７４）に記
載されているようなペプチド合成の慣用の方法によって
行われる。

【００２９】反応は、好ましくは、約−１０−４０℃好
ましくは０−３０℃の間の温度で、不活性溶剤、例えば
ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素，テトラヒ
ドロフランまたはジオキサンのようなエーテル，ＤＭＦ
またはジメチルアセトアミドのようなアミド，アセトニ
トリルのようなニトリルまたはこれらの溶剤の混合物中
で、脱水剤、例えばカルボジイミド、例えばＤＣＣＩま
たはＥＤＣＩ、およびさらに、プロパンホスホン酸無水
物［Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ．９２、１２９（１９８０）
参照］、ジフェニルホスホリルアジドまたは２−エトキ
シ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリ
ンの存在下において行われる。

【００３０】分子間ペプチド結合前の分子内環化を促進
するために、稀釈溶液（稀釈原理）中で行うことが好ま
しい。式ＩＩの物質の代りに、これらの物質の適当な反
応性誘導体、例えば反応性基が保護基により中間的にブ
ロックされた化合物を、反応に使用することもできる。
アミノ酸誘導体ＩＩは、好ましくは例えばＨＯＢｔまた
はＮ−ヒドロキシサクシンイミドの添加により反応系内
で形成される活性エステルの形態で使用することができ
る。

【００３１】式ＩＩの出発物質は、一般に新規である。
これらの化合物は、既知方法、例えばペプチド合成およ
び保護基の除去について上述した方法によって製造する
ことができる。

【００３２】一般に、式Ｒ′−Ｚ−ＯＲ″、例えばＢＯ
Ｃ−Ｚ−ＯＭｅまたはＢＯＣ−Ｚ−ＯＥｔなどの保護さ
れたペンタペプチドエステルを初期に合成し、この化合
物をはじめに加水分解して式Ｒ′−Ｚ−ＯＨ、例えばＢ
ＯＣ−Ｚ−ＯＨの酸を得、これらの酸から保護基Ｒ′を
除去し、それによって、式Ｈ−Ｚ−ＯＨ（ＩＩ）の遊離
ペプチドを得る。

【００３３】式Ｉの塩基は、酸を使用して適当な酸付加
塩に変換することができる。この反応に対する適当な酸
は、特に生理学的に許容し得る塩を与える酸である。

【００３４】すなわち、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩
酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、オルト
燐酸のような燐酸、およびスルファミン酸、およびさら
に、有機酸、特に、脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香
族または複素環式の一塩基性または多塩基性のカルボン
酸、スルホン酸または硫酸が例示され、有機酸として
は、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエ
チル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマール
酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、
サリチル酸、２−または３−フェニルプロピオン酸、ク
エン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イ
ソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナ
フタレンモノスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸およ
びラウリルスルホン酸を使用することができる。

【００３５】生理学的に許容し得ない酸との塩、例えば
ピクリン酸塩は、式Ｉの化合物の単離および（または）
精製に対しては、使用することができる。

【００３６】他方において、式Ｉの酸は、塩基との反応
によって、その生理学的に許容し得る金属塩またはアン
モニウム塩の１種に変換することができる。適当な塩
は、特に、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カル
シウムおよびアンモニウム各塩、さらにまた、置換され
たアンモニウム塩、例えばジメチル−、ジエチル−また
はジイソプロピル−アンモニウム各塩、モノエタノール
−、ジエタノール−またはトリエタノール−アンモニウ
ム各塩、シクロヘキシル−またはジシクロヘキシル−ア
ンモニウム各塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム
塩、さらにまた、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、
アルギニンまたはリシンとの塩である。

【００３７】式Ｉの新規な化合物およびこれらの化合物
の生理学的に許容し得る塩は、これらの化合物またはそ
の塩を、少なくとも１種の賦形剤または補助剤および必
要に応じて１種または２種以上の他の活性化合物と一緒
に、適当な投与形態にすることによって、医薬製剤の製
造に使用することができる。

【００３８】このようにして得られた製剤は、人間用医
薬または家畜用医薬における医薬物質として使用するこ
とができる。適当な賦形剤物質は、経腸的（例えば、経
口的または直腸的）投与、非経口的（例えば静脈内注
射）投与または局所的投与（例えば局部、皮膚、眼また
は鼻などにおける投与）または吸入スプレーの形態の投
与に適しそして本発明の新規な化合物と反応しない有機
または無機の物質、例えば水または等張食塩水溶液、低
級アルコール、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチ
レングリコール、グリセロールトリアセテートおよび他
の脂肪酸グリセリド、ゼラチン、大豆レシチン、炭水化
物、例えばラクトースまたは澱粉、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、セルロースおよびワセリンである。

【００３９】特に、錠剤、コーティング錠剤、カプセ
ル、シロップ、液剤または滴下剤は、経口的投与に使用
される。胃液−抵抗性被膜またはカプセルシェルを有す
るフィルムコーティング錠剤またはカプセルは、特に重
要である。直腸投与に対しては、坐剤が使用される。非
経口的投与に対しては、溶液、好ましくは油性または水
性の溶液、さらにまた、懸濁液、乳濁液またはインプラ
ントが使用される。

【００４０】局所適用に対しては、例えば眼用滴下剤の
形態で使用することのできる溶液、さらにまた、例えば
懸濁液、乳濁液、クリーム、軟膏または湿布類が適して
いる。発射剤ガスまたは発射剤ガス混合物（例えばＣＯ
_２またはクロロフルオロ炭化水素）に溶解また懸濁した
活性化合物を含有するスプレーは、吸入スプレーとして
投与するために使用することができる。活性化合物は、
好ましくは微細な形態で使用することができ、そして１
種または２種以上の生理学的に許容し得る溶剤、例えば
エタノールを存在させることができる。吸入溶液は、慣
用の吸入器の助けにより投与することができる。

【００４１】本発明の新規な化合物は、また、凍結乾燥
しそして得られた凍結乾燥品を注射用製剤の製造に使用
することができる。注射は、巨丸薬（ｂｏｌｕｓ）とし
てまたは連続注入液（例えば静脈内、脈管内、皮下また
は鞘内注入液）として投与することができる。

【００４２】上述した製剤は、滅菌しそして（または）
補助剤、例えば防腐剤、安定剤および（または）湿潤
剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝物質、着色
剤および（または）風味料を含有することができる。必
要に応じ、これらの製剤は、また、１種または２種以上
の活性化合物、例えば１種または２種以上のビタミンを
含有することもできる。

【００４３】本発明による物質は、一般に、他の既知の
商業的に入手できるペプチドと同様にして、特にＵＳ−
Ａ−４，４７２，３０５に記載されている化合物と同様
にして、好ましくは、１投与単位当り約０．０５−５０
０ｍｇ、特に０．５−１００ｍｇの投与量で投与するこ
とができる。１日の投与量は、好ましくは体重１ｋｇ当
り約０．０１−２ｍｇの間にある。

【００４４】しかしながら、それぞれの意図した患者に
対する具体的な投与量は、多くの種々な因子、例えば使
用される具体的な化合物の活性度、年令、体重、一般的
な健康状態、性別、費用、投与回数および投与方法、お
よび排泄速度、医薬の組み合わせおよび治療が適用され
る特定の疾患の程度に依存する。非経口的投与が好まし
い。

【００４５】本明細書中における温度は、すべて℃で示
されている。“慣用の処理”とは、「必要に応じて水を
加え、混合物を中和しそしてエーテルまたはジクロロメ
タンで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過しそして蒸発し、次に残留物をシリカゲル上
のクロマトグラフィーおよび（または）結晶化により精
製する」ことを意味する。

【００４６】ＲＴは、リテンションタイムであり、リク
ロソルブ（Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ）ＲＰセレクトＢ（２
５０−４．７μｍ）カラム上のＨＰＬＣに対する保持時
間（分）を示す。溶離は、１ｍｌ／分のＦｌｏｗで５０
分の０．３％ＴＦＡ水溶液：イソプロパノール０−８０
ｖｏｌ％のグラディエントで２１５ｎｍにおける検出が
行われた。Ｍ^＋は高速原子衝撃法により得られた質量ス
ペクトルにおける分子ピークである。

【００４７】例１ ＴＦＡ８４０μｌ、ジクロロメタン１７０μｌおよびチ
オフェノール８５μｌ中にシクロ−（Ｄ−Ｖａｌ−Ｌ−
Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｇｌｙ−Ｄ−Ａｒｇ
（Ｍｔｒ）［例２に記載した方法によるＨ−Ｄ−Ａｒｇ
（Ｍｔｒ）−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ（Ｏ
Ｂｕｔ）−Ｇｌｙ−ＯＨの環化により得ることができ
る］３０ｍｇを溶解した溶液を、２０℃で２時間放置
し、それから３７℃で減圧下で濃縮しそして水で稀釈し
た後凍結乾燥する。

【００４８】酢酸／水（１：１）中でセファデックスＧ
１０上でゲル濾過しそして次に０．３％ＴＦＡ／水中の
イソプロパノール勾配を使用したリクロソルブＲＰ８カ
ラム上の分取用ＨＰＬＣにより精製した後、シクロ−
（Ｄ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｄ−
Ａｒｇ）を得た。ＲＴ １７．９。Ｍ^＋５７５。同様に
して次の化合物を得た。

【００４９】シクロ−（Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−
Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｇｌｙ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ））
から：シクロ−（Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ
−Ｇｌｙ−Ｄ−Ａｒｇ）、ＲＴ １８．５；Ｍ^＋５７
５； シクロ−（Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯＢ
ｕｔ）−Ｇｌｙ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ））から：シクロ
−（Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｄ
−Ａｒｇ）、ＲＴ １９．３；Ｍ^＋５７５；

【００５０】シクロ−（Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−
Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｔ
ｒ））から：シクロ−（Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−
Ａｓｐ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｒｇ）、ＲＴ ２０．３；
Ｍ^＋５８９； シクロ−（Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＭ
ｅ）−Ｇｌｙ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ））から：シクロ−
（Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｇ
ｌｙ−Ｌ−Ａｒｇ）、ＲＴ ２１．４；Ｍ^＋５８９；

【００５１】シクロー（Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−
Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｇｌｙ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ））
から：シクロ−（Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ａｓｐ
−Ｇｌｙ−Ｌ−Ａｒｇ）； シクロ−（Ｌ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢ
ｕｔ）−Ｇｌｙ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ））から：シクロ
−（Ｌ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｌ
−Ａｒｇ）；

【００５２】シクロ−（Ｄ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−
Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｇｌｙ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ））
から：シクロ−（Ｄ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ
−Ｇｌｙ−Ｌ−Ａｒｇ）； シクロ−（Ｌ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯＢ
ｕｔ）−Ｇｌｙ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ））から：シクロ
−（Ｌ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｄ
−Ａｒｇ）；

【００５３】シクロ−（Ｄ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−
Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｇｌｙ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ））
から：シクロ−（Ｄ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ａｓｐ
−Ｇｌｙ−Ｄ−Ａｒｇ）； シクロ−（Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＢ
ｕｔ）−Ｇｌｙ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ））から：シクロ
−（Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｄ
−Ａｒｇ）；

【００５４】シクロ−（Ｌ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−
Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｍｔ
ｒ））から：シクロ−（Ｌ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ−
Ａｓｐ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｒｇ）； シクロ−（Ｄ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯＢ
ｕｔ）−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ））から：シ
クロ−（Ｄ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ−Ａ
ｌａ−Ｌ−Ａｒｇ）；

【００５５】シクロ−（Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−
Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｍｔ
ｒ））から；シクロ−（Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−
Ａｓｐ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｒｇ）； シクロ−（Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯＢ
ｕｔ）−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ））から：シ
クロ−（Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ａｓｐ−Ｄ−Ａ
ｌａ−Ｄ−Ａｒｇ）。

【００５６】例２ ＤＭＦ８ｍｌ中にＨ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐ
ｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｇｌｙ−ＯＮａ［モルホ
リンを使用したＦＭＯＣ−Ｌ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ
−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｇｌｙ−Ｏ−Ｗａｎ
ｇ（式中、Ｏ−Ｗａｎｇは、ｐ−ジビニルベンゼンで１
％橋かけ結合されたメリフィールド合成で使用された４
−オキシメチル−フェノキシメチルポリスチレンの基で
ある）から、ＦＭＯＣを除去し、そして１：１のＴＦＡ
／ジクロロメタンを使用して重合体からペンタペプチド
を除去することにより得ることができる］８０ｍｇを溶
解した溶液を、ジクロロメタン７２ｍｌでうすめ、次い
で新鮮な粉末状ＮａＨＣＯ_３３４ｍｇで処理する。

【００５７】ドライアイス／アセトン中で冷却した後、
ジフェニルホスホリルアジド３４μｌを加える。２０℃
で１６時間放置した後、ジクロロメタンを３７℃で除去
する。残留溶液をゲル−濾過（８：２のイソプロパノー
ル／水中のセファデックスＧ１０カラム）しそしてそれ
から、イソプルパノール勾配を使用して重合体カラム
（三菱 ＭＣＩ ＣＨＰ−２０Ｐ）上で水でクロマトグ
ラフィー処理する。シクロ−（Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｄ−Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｇｌｙ−Ｌ−Ａｒｇ）が得ら
れた。ＲＴ ２１．４。Ｍ^＋５８９。以下の例は、医薬
製剤に関するものである。

【００５８】例Ａ：注射用バイアル 二重蒸溜した水３リットル中に式Ｉのシクロペプチド１
００ｇおよび燐酸水素二ナトリウム５ｇを溶解した溶液
を、２Ｎ塩酸でｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射
用バイアルに充填しそして滅菌条件下で凍結乾燥し、そ
してバイアルを滅菌方法下で密閉する。それぞれの注射
用バイアルは、活性化合物５ｍｇを含有している。

【００５９】例Ｂ：坐剤 式Ｉの活性化合物２０ｇの混合物を、大豆レシチン１０
０ｇおよびココアバター１４００ｇと一緒に溶融しそし
て混合物を型に注入しそして冷却する。それぞれの坐剤
は、活性化合物２０ｍｇを含有している。

【００６０】例Ｃ：溶液 式Ｉの活性化合物１ｇ、ＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ
９．３８ｇ、Ｎａ_２ＨＰＯ_４・１２Ｈ_２Ｏ ２８．４８
ｇおよびベンザルコニウムクロライド０．１ｇを二重蒸
溜した水９４０ｍｌ中に溶解して溶液を製造する。この
溶液をｐＨ６．８に調節し、１リットルとなし、照射に
より滅菌する。この溶液は、眼用滴下剤の形態で使用す
ることができる。

【００６１】例Ｄ：軟膏 式Ｉの活性化合物５００ｍｇを無菌条件下でワセリン９
９．５ｇと混合する。

【００６２】例Ｅ：錠剤 式Ｉのシクロペプチド１００ｇ、ラクトース１ｋｇ、微
小結晶性セルロース６００ｇ、とうもろこし澱粉６００
ｇ、ポリビニルピロリドン１００ｇ、タルク８０ｇおよ
びステアリン酸１０ｇの混合物を、各錠剤が活性化合物
１０ｍｇを含有するように、慣用の方法で打錠し、錠剤
とする。

【００６３】例Ｆ：コーティング錠剤 錠剤を例Ｅに説明したように打錠しそしてそれから、慣
用の方法で、ショ糖、とうもろこし澱粉、タルク、トラ
ガントゴムおよび着色剤のコーティングで被覆する。

【００６４】例Ｇ：カプセル 各カプセルが活性化合物５ｍｇを含有するように、硬質
ゼラチンカプセルを、慣用の方法で、式Ｉの活性化合物
を充填する。

【００６５】例Ｈ：吸入スプレー 式Ｉの活性化合物１４ｇを、等張ＮａＣｌ溶液１０リッ
トルに溶解しそしてこの溶液を、商業的に入手できるポ
ンプ機能を有するスプレー容器に充填する。この溶液
は、口または鼻にスプレーすることができる。１回のス
プレーバースト（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの
投与量に相当する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＢＳ ＡＢＸ ＡＣＢ ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＳ ＡＢＸ ＡＣＢ ＡＤＵ (72)発明者 アルフレッド・ヨンツィク ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ットフランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 グンター・ヘルツェマン ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ットフランクフルター シュ卜ラーセ 250 (72)発明者 ブルンヒルド・フェルディンク−ハーベル マン ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ットフランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 フリードリッヒ・リップマン ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ットフランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 グイド・メルツェル ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ットフランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 ビーテ・ディーフェンバッハ ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ットフランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 ホルスト・ケスラー ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ットフランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 ローラント・ハウブナー ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ットフランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 ヨーヘン・ウェルムート ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ットフランクフルター シュトラーセ 250

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 環状（Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ａｒｇ） Ｉ （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは、それぞれ下記のアミノ酸基
   を示し、 ＡおよびＢは、それぞれ相互に独立して、Ａｌａ、Ａｓ
   ｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌ
   ｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈ
   ｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＶ
   ａｌであり、 Ｃは、ＡｓｐまたはＡｓｐ（Ｏ−Ｃ_１−４−アルキル）
   であり、そして Ｄは、ＧｌｙまたはＡｌａであり、そして、上述したア
   ミノ酸残基のうちの少なくとも２個は、Ｄ−形態で存在
   する）で表わされるシクロペプチドおよびこれらのシク
   ロペプチドの塩。
2. 【請求項２】 シクロ−（Ｄ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
   −Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ａｒｇ）。
3. 【請求項３】 シクロ−（Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ
   −Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ａｒｇ）。
4. 【請求項４】 シクロ−（Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌ
   −Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ａｒｇ）。
5. 【請求項５】 シクロ−（Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ
   −Ａｓｐ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｒｇ）。
6. 【請求項６】 シクロ−（Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ
   −Ａｓｐ（ＯＭｅ）−Ｇｌｙ−Ｌ−Ａｒｇ）。
7. 【請求項７】 式Ｉ 環状（Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ａｒｇ） Ｉ （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは、それぞれ下記のアミノ酸基
   を示し、 ＡおよびＢは，それぞれ相互に独立して、Ａｌａ、Ａｓ
   ｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌ
   ｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈ
   ｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＶ
   ａｌであり、 Ｃは、ＡｓｐまたはＡｓｐ（Ｏ−Ｃ_１−４−アルキル）
   であり、そしてＤは、ＧｌｙまたはＡｌａであり、そし
   て、上述したアミノ酸残基のうちの少なくとも２個は、
   Ｄ−形態で存在する）で表わされる化合物の官能性誘導
   体の１種を加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理する
   ことにより式Ｉの化合物を遊離させるか、または式ＩＩ Ｈ−Ｚ−ＯＨ ＩＩ （式中、Ｚは、−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ａｒｇ−、 −Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａ−、 −Ｃ−Ｄ−Ａｒｇ−Ａ−Ｂ−、 −Ｄ−Ａｒｇ−Ａ−Ｂ−Ｃ−または −Ａｒｇ−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−である）のペプチドまたは
   このようなペプチドの反応性誘導体を環化剤で処理する
   かそして（または）式Ｉの塩基性化合物または酸性化合
   物を酸または塩基で処理することによりその塩の１種に
   変換させることを特徴とする式Ｉの化合物またはその塩
   の１種を製造する方法。
8. 【請求項８】 請求項１記載の一般式Ｉの化今物の少な
   くとも１種および（または）その生理学的に許容し得る
   塩の１種を含有することを特徴とする医薬製剤。