SK121793A3 - Cyclopeptides - Google Patents
Cyclopeptides Download PDFInfo
- Publication number
- SK121793A3 SK121793A3 SK1217-93A SK121793A SK121793A3 SK 121793 A3 SK121793 A3 SK 121793A3 SK 121793 A SK121793 A SK 121793A SK 121793 A3 SK121793 A3 SK 121793A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- arg
- asp
- phe
- val
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/52—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with only normal peptide links in the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/75—Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
Oblasť technikyTechnical field
Vynález sa týka nových cyklopeptidov so všeobecným vzorcom I cyklo-(A-D-C-D-Arg) /1/, v ktoromThe invention relates to novel cyclopeptides of the general formula I cyclo- (A-D-C-D-Arg) (1), wherein:
Λ o Q znamenajú vždy nezávisle oá seba Ala, Asn, Asp, Arg,Q o Q is independently Ala, Asn, Asp, Arg,
Cys, Gin, Glu, Gly, Jíis, Tie, Leu, L.ys, Let, Phe,Cys, Gin, Glu, Gly, Yis, Tie, Leu, L.ys, Flight, Phe,
Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr alebo Val,Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, or Val,
C predstavuje Asp alebo Asp(O-C^ ^-alkyl) aC is Asp or Asp (O-C 1-6 -alkyl); and
C znamená Gly alebo Ala, pričom aspoň dva uvedená zvyšky aminokyseliny sú v D-i'orme, rovnako ako ich solí.C is Gly or Ala, wherein at least two of said amino acid residues are in the D-form as well as their salts.
Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Fodobné zlúčeniny sú známe z Ph^rmazic 40 /8/,Probable compounds are known from Phrmazic 40 (8),
532-535 /1985/.532-535 (1985).
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Úloh ou vynálezu je nájsť nové zlúčeniny s.cennými vlastnosťami, najmä taká, ktoré sa môžu použiť na výrobu liečiv.SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide novel compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the manufacture of medicaments.
Bolo zistené, že zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a ich soli majú veľmi cenné vlastnosti. Tieto zlúčeniny predovšetkým pôsobia ako inhibítory, pričom potlačujú, predovšetkým vzájomné pôsobenie IK-inteprinových receptorov s l.igan2 ôsmi. Tento účinok sa môže doložiť napríklad spôsobom, ktorý uviedol J. W. Smith s kol. v J. Biol. Chem. 265, 12267-12271/1990/. Okrem toho so u zlúčenín vyskytujú protizápa lové účinky. Všetky tieto účinky sa môžu dokázať spôsobmi známymi z literatúry.It has been found that the compounds of the formula I and their salts have very valuable properties. In particular, these compounds act as inhibitors, suppressing, in particular, the interaction of IK-inteprine receptors with 1.igan2 eight. This effect can be demonstrated, for example, by the method of J. W. Smith et al. in J. Biol. Chem. 265, 12267-12271 (1990). In addition, the compounds exhibit anti-inflammatory effects. All of these effects can be demonstrated by methods known in the literature.
Zlúčeniny sa môču používať ako účinné látky pre liečivá v humánnej a veterinárnej me čie í ne, najmä pre profylaxiu a ošetrovanie chorôb krvného obehu, trombózy, srdcového infarktu, artériosklerózy, zápalov, apolexie, angíny pectoris, zhubných nádorov, osteologických chorôb, najmä osteopo rózy, angiogenézy a restenózy po angioplastii.The compounds can be used as active substances for medicaments in human and veterinary bladder, in particular for the prophylaxis and treatment of circulatory diseases, thrombosis, heart attack, arteriosclerosis, inflammations, apolexia, angina pectoris, malignant tumors, osteological diseases, in particular osteoporosis. , angiogenesis and restenosis after angioplasty.
V predchádzajúcom a nasledujúcom texte sa, používajú óalej uvedené skratky esterov aminokyselín pre zvyšky týchto aminokyselín:In the foregoing and following text, the following abbreviations of amino acid esters are used for residues of these amino acids:
AlaAla
AspAsp
Asp(OR)Asp (OR)
ArgArg
CysCys
Gingin
GluGlu
GlyGly
UisUis
ÍleIle
LeuLeu
LysLys
Ide tIde t
PhePhe
Pr0 Pr 0
SerSer
ThrThr
Trp alanín asparagín kyselina asparágovó 'Ír ester/ arginin cysteín glutamín kyselina glutámnvá glycín histidínTrp alanine asparagine aspartic acid ester / arginine cysteine glutamine glutamic acid glycine histidine
Izoleucín leucíxi lyzín metionín fenylalanín prolín serín treonín trvptofánIsoleucine leucine lysine methionine phenylalanine proline serine threonine durptophan
- 3 Tyr tyrozín- 3 Tyr tyrosine
Val vslín.Val vslín.
Dolej sa používajú tiež ďalšie skratky, ktoré znamenajúOther abbreviations are also used below, which means
BOC terc.-butoxykarbonylBOC tert-butoxycarbonyl
CBZ benzylox.ykarbonylCBZ benzyloxycarbonyl
DCCI dicyklohexylkarbodiimidDCCI dicyclohexylcarbodiimide
MPF dimetylíormamidMPF dimethylformamide
EDCI hydrochlorid N-etyl-N’-(3-dimet,yleminopropyl)karbodiimiduEDCI N-ethyl-N '- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
Et etylEt ethyl
FMOC 9-FluórenylmetoxykarbonylFMOC 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
KOBt 1-hydroxvbenzotriazolKOBt 1-hydroxybenzotriazole
Me metylMe methyl
Mtr 4-metoxy-2,3,6-trimetylfenylsulfonylMtr 4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl
OBut terc.-butylesterObut tert-butyl ester
OMe metylesterOMe methyl ester
OEt etylesterOEt ethyl ester
POA f enox.yacetylPOA phenoxyacetyl
TFA kyselina trifluóroctová.TFA trifluoroacetic acid.
Ak vyššie uvedené aminokyseliny môžu mat väčší počet, enant.iomérnych foriem, tok stí vpredu oj v čalšej časti zahrnuté všetky tieto formy a tiež ich zmesi /napríklad DL-í'ormy/, napríklad ako súčasť zlúčenín so všeobecným vzorcom I.If the aforementioned amino acids can have a plurality of enantiomeric forms, all of these forms as well as mixtures thereof (e.g. DL-forms), for example, as part of the compounds of formula I, are included in the foregoing.
Predmetom tohto vynálezu je 3alej spôsob výroby zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, ktorý je uvedený vyššie alebo jej soli, ktor.ý spočíva v tom, že sa uvolní zo svojho funkčného derivátu spracovaním so solvolyzačným alebo hydrof.enolyzačným činidlom alebo sa peptid so všeobecným vzorcom IIThe present invention further provides a process for the preparation of a compound of formula (I) above, or a salt thereof, which comprises releasing from its functional derivative by treatment with a solvolyzing or hydrophenolysing agent or a peptide of formula (II).
Η-Ζ-ΟΗ /11/, v ktorom11-Ζ-ΟΗ / 11 /, in which
Z znamená A-B-C-D-Arg-,Z is A-B-C-D-Arg-,
-B-C-D-Arg-A-,-B-C-D-Arg-A-,
-C-D-Arg-A-B-,-C-D-Arg-A-B,
-D-Arg-A-b_c_ alebo -Arg-A-B-C-D-, alebo reaktívny derivát takéhoto peptidu spracuje s cyklizaČ ným činidlom a/alebo sa bázická alebo kyslá zlúčenina so všeobecným vzorcom I prevedie spracovaním s kyselinou alebo bázou na svoju soľ.-D-Arg-A-b_c- or -Arg-A-B-C-D-, or a reactive derivative of such a peptide, is treated with a cyclizing agent and / or the basic or acidic compound of formula I is converted by treatment with an acid or base into its salt.
V predchádzajúcom a v nasledujúcom texte majú zvyškyThey have residues in the foregoing and in the following
A, B, C, D a Z významy uvedené vo všeobecnom vzorci I a II, pokiaľ nie je výslovne uvedené inak.A, B, C, D and Z have the meanings given in formulas I and II unless expressly stated otherwise.
V predchádzajúcich vzorcoch alk s výhodou znamená metyl, etyl, izopropyl alebo terc.-butyl.In the above formulas, alk is preferably methyl, ethyl, isopropyl or tert-butyl.
Skupina A je výhodne Val, najmä D-Val. B znamená výhodne Phe, najmä D-Phe. C výhodne predstavuje Asp, najmä D-Asp. D znamená výhodne ^ly.The group A is preferably Val, in particular D-Val. B is preferably Phe, in particular D-Phe. C preferably represents Asp, in particular D-Asp. Preferably D is.
V tomto zmysle sú predmetom vynálezu predovšetkým tak zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, v ktorých aspoň jeden z vymenovaných zvyškov má vyššie uvedené výhodné významy.In this respect, the invention relates in particular to compounds of the formula I in which at least one of the abovementioned residues has the abovementioned preferred meanings.
Výhodná skupina zlúčenín sa môže vyjadriť čiastočným vzorcom la, ktorý inak zodpovedá všeobecnému vzorcu I, v kto roín všakA preferred group of compounds may be represented by the partial formula Ia, which otherwise corresponds to the general formula I, but in which the
- 5 predst· vuje D-Val znamená Phe predstavuje Asp a znamená Gly alebo Ala.- 5 represents D-Val means Phe represents Asp and represents Gly or Ala.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a tiež východiskové zlúčeniny na ich výrobu sa obvykle vyrábajú známymi spôsobmi, ako sú popísané v literatúre /napríklad v základných prácach, ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Ihieme-Verlag, Stuttgard/ 8 síce pri reakčných podmienkach, ktoré sú známe a vhodné pre uvedené reakcie. Pritom sa môžu používať tiež známe, tu však bližšie neuvedené varian ty.The compounds of the formula I as well as the starting compounds for their preparation are usually prepared by known methods, as described in the literature (for example, in basic works such as Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Ihieme-Verlag, Stuttgart). under reaction conditions known and suitable for the above reactions. It is also possible to use variants which are known per se but not mentioned here.
Východiskové zlúčeniny môžu vznikať, ak je to žiadúce, tiež in situ, takže sa nemusia izolovať z reakčných zmesí, pokiaľ sa hneó použijú pre reakciu na zlúčeniny so všeobecným vzorcom I.The starting compounds may also be formed in situ, if desired, so that they do not need to be isolated from the reaction mixtures when used to react to the compounds of formula I.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I sa môžu získať, kečí sa uvoľnia zo svojich funkčných derivátov solvolýzou, najmä hydrolýzou, alebo hvdrogenolýzou.The compounds of formula I can be obtained by liberating them from their functional derivatives by solvolysis, in particular by hydrolysis, or hydrogenolysis.
Výhodné východiskové zlúčeniny pre solvolýzu alebo hydrogenolýzu sú také zlúčeniny, ktoré na mieste jednej alebo väčšieho počtu amlnoskupín a/alebo h.ydroxyskupín obsahujú zodpovedajúce chránené aminoskupiny a/alebo hydroxvskupiny, výhodne také, ktoré na mieste atómu vodíka spojeného s atómom dusíka nesú skupinu chrániacu aminoskupinu, napríklad také, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu I, avšak v mieste aminoskupiny obsahujú skupinu so vzorcom NHR*, v ktorom R*znamená chrániacu skupinu, napríklad BOC alebo CBZ.Preferred solvolysis or hydrogenolysis starting compounds are those which contain corresponding protected amino and / or hydroxy groups in place of one or more amino and / or hydroxy groups, preferably those which bear an amino protecting group in place of the hydrogen atom attached to the nitrogen atom. , for example, those which correspond to the general formula I, but contain, in place of the amino group, a group of the formula NHR * in which R * represents a protecting group, for example BOC or CBZ.
- 6 Ďalej sú výhodné východiskové zlúčeniny, ktoré na mieste voHíka hydroxyskupiny obsshujú skupinu chrániacu hydroxyskupinu, napríklad také zlúčeniny, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu I, avšak namiesto hydroxyfenylovej skupiny obsahujú skupinu RO-fenylovú, kde R znamená skupinu chrániacu hydroxyskupinu.Further preferred are starting compounds which contain a hydroxyl protecting group in place of the hydroxyl group, for example those which correspond to the general formula I, but instead of the hydroxyphenyl group they contain an RO-phenyl group, wherein R is a hydroxyl protecting group.
V molekule východiskovej zlúčeniny môže byť tiež prítomných viac rovnakých alebo rozdielnych chránených aininoskupín a/alebo hydroxyskupín. V prípade, že prítomné chrániace skupiny sú vzájomne odlišné j m~žu byť v mnohých prípadoch selektívne odštiepené.A plurality of the same or different protected amino and / or hydroxy groups may also be present in the molecule of the starting compound. If the protecting groups present are different from each other, they can in many cases be selectively cleaved.
Výraz skupina chrániaca aminoskupinu je všeobecne známy a vzťahuje sa na skupiny, ktoré chránia /blokujú/ aminoskupinu pred chemickou reakciou, a ktoré sú ľahko odštiepitelné, potom čo sa vykonala požadovaná chemická reakcia v iných miestach molekuly i Typickými takýmito zlúčeninami sú najmä nesubstituované alebo substituované acylové, arylové, aralkoxymetylové alebo sralkylové skupiny. Pretože sa skupina chrániaca aminoskupinu po požadovanej reakcii /alebo reakčnom slede/ odštiepi, jej druh a veľkosť všeobecne nie je rozhodujúca, avšak výhodne sa používajú také skupiny, ktoré obsahujú 1 až 20 atómov uhlíka, najmä 1 až 8 atómov uhlíka.The term amino-protecting group is generally known and refers to groups that protect / block / amine from a chemical reaction and which are readily cleavable after the desired chemical reaction has been carried out at other sites in the molecule. Typically, such compounds are unsubstituted or substituted acyl groups. , aryl, aralkoxymethyl or saralkyl groups. Since the amino protecting group is cleaved after the desired reaction (or reaction sequence), its type and size is generally not critical, but preferably those containing 1 to 20 carbon atoms, in particular 1 to 8 carbon atoms, are used.
Výraz acylová skupina sa má chápať v súvislosti s predloženým spôsobom v najširšom zmysle. Tento výraz zahrnuje acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových kyselín alebo sulfónových kyselín; najmä potom ide o alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a predovšetkým aralkoxykarbonylové skupiny. Príklady takýchto acvlových skupín sú alkanoylové skupiny, ako je acetyl, propionyl alebo butyryl, aralksnoylové skupiny', ako je fenylacetyl, arovlové skupiny, ako je benzoyl alebo toluyl, aryloxyalkanoylové skupiny, ako je POA, alkoxykarbonylové skupiny, ako je metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, *The term acyl group is to be understood in the context of the present method in the broadest sense. The term includes acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids; in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups. Examples of such acyl groups are alkanoyl groups such as acetyl, propionyl or butyryl, aralksnoyl groups such as phenylacetyl, arovyl groups such as benzoyl or toluyl, aryloxyalkanoyl groups such as POA, alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl;
2,2,2-trichlóretoxykarbonyl, BOC alebo 2-jódetoxykarbonyl, aralkoxykarbonylové skupiny, ako je CBZ /karbobenzoxyskupili/, 4-metox.ybenzyloxykarbonyl alebo FMOC a arylsulfonové skupiny, ako je Mtr. Výhodné skupiny chrániace aminoskupinu εΰ BOC a Mtr, óalej CBZ, benzyl a acetyl.2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC or 2-iodoethoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl groups such as CBZ (carbobenzoxy), 4-methoxybenzyloxycarbonyl or FMOC and arylsulfone groups such as Mtr. Preferred amino protecting groups εΰ BOC and Mtr, further CBZ, benzyl and acetyl.
Výryz skupina chrániaca hydroxyslrupinu je takisto všeobecne známy a vzťahuje sa na skupiny, ktoré sú výhodné pre ochranu hydroxyskupiny pred chemickou reakciou, ktoré sa však ľahko odštiepujú, potom čo prebehla chemická reakcia na inom mieste molekuly. Obvyklé takéto skupiny sú vyššie uvedené nesubstituované alebo substituované arylové, aralk.ylové alebo acylové skupiny, čalej tiež alkylové skupiny. Povaha a veľkosť skupín chrániacich hydroxyskupinu nie je rozhodujúca, pretože sa skupina chrániaca hydroxyskupinu po požadovanej reakcii alebo reakčnom slede znovu odštiepi, avšak výhodné sú také skupiny, ktoré obsahujij 1 až 20 atómov uhlíka, najmä 1 až 10 atómov uhlíka. Príklady skupín chrániacich hydroxyskupinu sú okrem iného benzyl, P-nltrobenzyl, p-toluénsulfonyl e acetyl, pričom benzyl a acetyl sú mimoriadne výhodné. Karboxyskupiny v kyseline aspargovej a kyseline glutámovej sú výhodne chránené vo forme svojho terc.-butylesteru/ napríklad Asp(OBut)/.The term hydroxyslrupin protecting group is also generally known and refers to groups that are useful for protecting a hydroxy group from a chemical reaction but which are readily cleaved after the chemical reaction has taken place elsewhere in the molecule. Typical such groups are the above-mentioned unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or acyl groups, and also alkyl groups. The nature and size of the hydroxy protecting groups is not critical, since the hydroxy protecting group is cleaved again after the desired reaction or reaction sequence, but those having 1 to 20 carbon atoms, especially 1 to 10 carbon atoms, are preferred. Examples of hydroxy protecting groups include, but are not limited to, benzyl, p-nitrobenzyl, p-toluenesulfonyl, and acetyl, with benzyl and acetyl being particularly preferred. The carboxy groups in aspartic acid and glutamic acid are preferably protected in the form of their tert-butyl ester (e.g. Asp (OBut)).
Funkčné deriváty zlúčenín so všeobecným vzorcom I, používané ako východiskové zlúčeniny, sa môžu vyrobiť obvyklými spôsobmi pre syntézu aminokyselín a peptidov, ako napríklad je popísané v základných prácach a patentových prihláškach, napríklad spôsobom vykonávaným v tuhej fáze podľa Merrifielda /B. F. Gysin a R. B. Merrifield, J. Am, Chem.Functional derivatives of the compounds of formula I used as starting compounds can be prepared by conventional methods for the synthesis of amino acids and peptides, such as those described in the basic works and patent applications, for example by the solid phase method of Merrifield / B. F. Gysin and R. B. Merrifield, J. Am, Chem.
oc. 24, 3102 a nasl. /1972//.oc. 24, 3102 et seq. / 1972 //.
Uvoľnenie zlúčenín so všeobecným vzorcom I z ich funkčných derivátov sa vykonáva, vždy podľa použitej funkčnej skupiny, napríklad pôsobením silných kyselín, účelne kyselinyThe release of the compounds of the formula I from their functional derivatives is carried out, depending on the functional group used, for example by the action of strong acids, preferably an acid.
- 8 trif'luóroctove j alebo kyseliny chloridtej, avšak tiež pôsobením iných silných kyselín anorganických, ako kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny sírovej j silných organických karboxylových kyselín, ako kyseliny trichlóroctovej alebo sulfónových kyselín, ako kyseliny benzénsulfónovej alebo kyseliny p-toluénsulfónovej. Prítomnosť dodatkového inertného rozpúšťadla je možná, avšak nie je vždy potrebná. Ako inertné rozpúšťadlo sa hodí výhodne organické rozpúšťadlo, napríklad karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová, étery, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán, amidy, ako je dimetylformamidj halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, óalej tiež alkoholy, ako metanol, etanol alebo izopropanol, rovnako ako voda* Ďalej prichádzajú do úvahy zmesi uvedených rozpúšťadiel. Kyselina trifluóroctová sa výhodne používa v prebytku bez prídavku čalšieho rozpúšťadlakyselina chloristá vo forme zmesi pozostávajúcej z kyseliny octovej a 70% kyseliny chĺoriätej v pomere 9:1* Reakčné teploty pre Štiepenie sú účelne od približne 0 do zhruba 50 °C, výhodne sa pracuje pri teplote od 15 do 30 °C /teplote miestnosti/.But also by the action of other strong inorganic acids, such as hydrochloric acid or sulfuric acid, strong organic carboxylic acids, such as trichloroacetic acid or sulfonic acids, such as benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid. The presence of an additional inert solvent is possible but not always necessary. Suitable inert solvents are preferably organic solvents such as carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as dimethylformamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, as well as Mixtures of the abovementioned solvents are also suitable. Trifluoroacetic acid is preferably used in excess without addition of an additional solvent perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% sulfuric acid in a ratio of 9: 1. The reaction temperatures for the cleavage are suitably from about 0 to about 50 ° C, preferably at a temperature from 15 to 30 ° C (room temperature).
Skupiny BOC, OBut a Mtr sa môžu výhodne odštiepiť pôsobením kyseliny trií’luóroctove j v dichlórmetáne alebo pôsobením 3- až 5-normálnej kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne pri teplote od 15 do 30 °C. FMOC skupina sa môže odštiepiť pôsobením približne 5 až 50% roztoku dimetylamínu, dietylamínu alebo piperidínu v dimetylformamide pri teplote od 15 do 30 °C.The BOC, OBut and Mtr groups can be advantageously cleaved by treatment with trifluoroacetic acid in dichloromethane or by treatment with 3- to 5-normal hydrochloric acid in dioxane at a temperature of from 15 to 30 ° C. The FMOC group can be cleaved by treatment with an approximately 5 to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in dimethylformamide at a temperature of 15 to 30 ° C.
Hydrogonolyticky odštiepitelné chrániace skupiny /napríklad CBZ alebo benzyl/ sa môžu odštiepiť spracovaním s vodíkom v prítomnosti katalyzátora /napríklad katalyzátora na' báze drahých kovov, ako jepaládium, účelne na nosiči, ako na uhlí/* Ako rozpúšťadlo sa pritom hodia vyššie uvedené rozpúšťadla, najmä napríklad alkoholy, ako je metanol alebo eta*Hydrogonolytically cleavable protecting groups (e.g., CBZ or benzyl) can be removed by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (e.g., a precious metal catalyst such as palladium, preferably on a support such as charcoal). for example, alcohols such as methanol or ethanol
- 9 nol, alebo smidy, ako je dimetylformamid. Hydrogenolýza ss zvyčajne vykonáva pri teplotách približne od 0 do 100 °C a tlaku zhruba od 100 kPa do 20 MPa, výhodne pri teplote od 20 do 30 °C a tlaku od 100 kPa do 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny ša dobre darí napríklad na 5% až 10% paládiu na uhlí v metanole alebo pôsobením formiátu amónneho pri teplote od 20 do 30 °C.- 9 nol, or smides such as dimethylformamide. The hydrogenolysis is usually carried out at temperatures of about 0 to 100 ° C and a pressure of about 100 kPa to 20 MPa, preferably at a temperature of 20 to 30 ° C and a pressure of 100 kPa to 1 MPa. Hydrogenolysis of the CBZ group performs well, for example, to 5% to 10% palladium on carbon in methanol or by treatment with ammonium formate at a temperature of from 20 to 30 ° C.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I sa môžu získať cyklizáciou zlúčenín so všeobecným vzorcom II pri podmienkach pre syntézu peptidov. Pritom sa účelne pracuje obvyklými spôsobmi známymi pre syntézu peptidov, ako sú napríklad popísané v publikácii Rouben-Weyl, citované vyš.ie, zv. 13/11, str. 1 až-806 /1974/.Compounds of formula I may be obtained by cyclization of compounds of formula II under conditions for peptide synthesis. This is conveniently carried out by conventional methods known for the synthesis of peptides, such as those described in Rouben-Weyl, cited above, vol. 13/11, p. 1-806 (1974).
Reakciu sa darí výhodne uskutočňovať v prítomnosti dehydratačného činidla, napríklad karbodilmidu, ako je DCCI alebo ĽDCI, ňalej anhydridu kyseliny propán!osfónovej /por. Ange'Vi Chem. £2, 129 /1980//, d.ifen.ylfosforylaz idu alebo 2-etoxy-IÍ-etoxykarbonyl-1,2-d ihydrochinolínu, v inertnom rozpúšťadle, napríklad halogénovanom uhľovodíku, ako je dichlórmetán, éteri, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán, amide, ako je dimetylformamid alebo diraetylacetamid, nltrile, ako je acetonitrilu alebo zmesi týchto rozpúšťadiel, pri teplotách od približne -10 do 40 °C, výhodne od 0 do'30 °C. Aby sa podporila intramoiekulárna cyklizácia intramolekulárnej peptidovej väzby, je účelné pracovať v zriedenom rozpúšťadle /zásada rozriedenia/.The reaction is preferably carried out in the presence of a dehydrating agent, for example a carbodilmide such as DCCI or CDCl 2, hereinafter propane-sulfonic anhydride / por. Ange'Vi Chem. £ 2, 129 (1980)], diphenylphosphoryl azide or 2-ethoxy-1H-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, in an inert solvent, for example a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, an ether such as tetrahydrofuran or dioxane an amide such as dimethylformamide or diraethylacetamide; ntrile such as acetonitrile or mixtures of these solvents at temperatures from about -10 to 40 ° C, preferably from 0 to 30 ° C. In order to promote intramolecular cyclization of the intramolecular peptide bond, it is expedient to work in a dilute solvent (dilution principle).
Namiesto zlúčenín so všeobecným vzorcom II se môžu tiež pri reakcii používať reaktívne deriváty týchto zlúčenín, n príklad také, v ktorých sú reaktívne skupiny intermediárne blokované chrániacimi skupinami. Deriváty aminokyselín so v”e obecným vzorcom II sa môžu používať napríklad vo forme svojich aktivovaných esterov, ktoré sa účelne tvoria in situ, neprikla j prídavkom HOBt alebo Ň-hydroxysukcinimidu.Instead of the compounds of formula II, reactive derivatives of these compounds may also be used in the reaction, for example those in which the reactive groups are intermediately blocked with protecting groups. The amino acid derivatives of the general formula II can be used, for example, in the form of their activated esters which are conveniently formed in situ, not by addition of HOBt or N-hydroxysuccinimide.
Východiskové zlúčeniny so všeobecným vzorcom II sú1 zvyčajne nové zlúčeniny, ktoré s·' niAžu vyrábať známymi spôsobmi, napríklad spôsobmi popísanými vyššie pre syntézu peptidov a odštiepením chrániacich skupín.The starting compounds of formula II are generally novel compounds 1 to · the 'add A ND manufactured by known methods, for example methods described above for peptide synthesis and of elimination of protecting groups.
Zvyčajne se predovšetkým syntetizuj§^?ÍVOP^pentapeptidu so všeobecným vzorcom R*-Z-OR”, napríklad BOC-Z-OMe ale bo BOC-Z-OEt, ktorý sa najprv zmydelní na kyseliny so všeobecným vzorcom R*-Z-OH, napríklad BOC-Z-OTI a z tejto zlúčeniny sa odštiepi chrániaca skupina R* čím sa získajú voľné peptidy so všeobecným vzorcom IIUsually, in particular, the ROP-pentapeptide of the general formula R * -Z-OR 'is synthesized, for example BOC-Z-OMe or BOC-Z-OEt, which is first saponified to acids of the general formula R * -Z-OH , for example BOC-Z-OTI, and the R * protecting group is cleaved from this compound to give the free peptides of formula II
K-Z-OH /11/.K-Z-OH (11).
Báza všeobecného vzorca I sa môže previesť reakciou s kyselinou na príslušnú adičnú soľ s kyselinou. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najma kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné soli. Tak sa môžu použiť anorganic ké kyseliny, napríklad kyselina sírová, kyselina dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina brómovo líková, kyseliny fosforečné, ako je kyselina ortofosforečná, alebo kyselina sulfámová, óalej organické kyseliny, najma alifatické, alIcyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo viacsýt ne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina pivalová, kyselina dietyloctová, kyselina melónová, kyselina jantárová, kyselina pimelovó, kyselina fumárová, kyselina maleínová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina jablčná, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina 2- alebo 3-fenylprop.iónová, kyselina citrónová, kyselina glukónová, kyselina askorbová, kyselina nikotínová, kyselina izoni.kotínová, kyselina metánsulfónová, kyselina etáns Ifónová, kyselina etándisulfónová, kyselina 2-hydroxyetán* sulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-t.oluénsulfónová, kyselina naftalénmonosulfónová, kyselina naftaléndisulfónová a kyselina laurylsírová. Soli s fyziologicky neprijatelnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo prečistenie zlúčenín so všeobecným vzorcom E.The base of formula I can be converted by treatment with an acid to the corresponding acid addition salt. Suitable acids for this reaction are, in particular, those which give physiologically acceptable salts. Thus, inorganic acids such as sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, or sulfamic acid, and furthermore organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic monohydric or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, for example formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethylacetic acid, melonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid , malic acid, benzoic acid, salicylic acid, 2- or 3-phenylpropionic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methanesulfonic acid, ethanes Ifonic acid, ky ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethane * sulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene monosulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, and lauryl sulfuric acid. Salts with physiologically unacceptable acids, for example picrates, can be used to isolate and / or purify the compounds of formula E.
tT
Na druhej strane sa kyselina so všeobecným vzorcom í prevedie reakciou s bázou na svoju fyziologicky prijstelnú soľ s kovom alebo soľ amónnu. Ako soli pritom prichádzajú do úvahy najmä soli sodné, draselné, hôrečnaté, vápenaté a. amónne, áriej substituované amónne soli, napríklad dimetylamónna, dietylamónna alebo diizopropylamónna soľ, monoetanolamónna, dietanolamónna alebo trietanolamónna soľ, cyklohexylamónna a d i. cyklohexyl amónna soľ, dibenzylet.yléndiamónna soľ, Číalej napríklad soli s W-metyl-D-plukamínom alebo s arginínom alebo lyzínom.On the other hand, the acid of formula (I) is converted by treatment with a base into its physiologically acceptable metal or ammonium salt. Suitable salts are, in particular, the sodium, potassium, magnesium, calcium and calcium salts. ammonium, aria substituted ammonium salts, for example dimethylammonium, diethylammonium or diisopropylammonium salt, monoethanolammonium, diethanolammonium or triethanolammonium salt, cyclohexylammonium salt and the like. cyclohexyl ammonium salt, dibenzylethylenediammonium salt, for example salts with N-methyl-D-plucamine or arginine or lysine.
Nové zlúčeniny so všeobecným vzorcom I a ich fyziologicky prijateľné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, pokial sa vo vhodnej dávkovej forme uvedú do styku dokopy s aspoň jednou nosnou látkou alebo látkou pomocnou a podľa potreby tiež dokopy s aspoň jednou ňa.lšou účinnou látkou. Takto získané prostriedky sa môžu používať v humánnej a veterinárnej medicíne ako liečivá. Ako nosné látky prichádzajú do úvahy organické alebo anorganické látky, ktoré sú vhodné pre anterálne /napríklad orálne alebo rektálne/, parenterálne /napríklad intravenózne injekcie/ alebo lokálne /napríklad topická, dermálne, oftalmické alebo nazálne/ aplikácie alebo pre použitie vo forme inhalačných sprejov a. s novými zlúčeninami nereagujú, ako je napríklad voda, vodné izotonické roztoky chloridu sodného, nižšie alkoholy, rastlinné oleje, benzvlalkohol, polyetylénglykoly, triacetát glycerínu a iné glyceridy mastných kyselín, želatína, sójový lecitín, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, *The novel compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts can be used in the manufacture of pharmaceutical compositions if they are brought into contact with at least one carrier or excipient and, if necessary, with at least one other active ingredient in a suitable dosage form. . The compositions thus obtained can be used as medicaments in human and veterinary medicine. Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for anteral (e.g. oral or rectal), parenteral (e.g. intravenous injection) or topical (e.g. topical, dermal, ophthalmic or nasal) applications or for use in the form of inhalation sprays and . do not react with the new compounds, such as water, aqueous isotonic sodium chloride solutions, lower alcohols, vegetable oils, benzyl alcohol, polyethylene glycols, glycerin triacetate and other fatty acid glycerides, gelatin, soya lecithin, carbohydrates such as lactose or starches, *
stearát horečnatý, mastenec, celulóza a vazelína. Pre perorálne podanie slúžia zvláštne tablety, dražé, kapsule, sirupy, otavy .alebo kvapky, pričom zaujímavé sú. zvláštne lakované tablety e kapsule s povlakom odolným voči žalúdočným šťavám alebo potiahnuté kapsule* Pre rektálne použitie slúžia čipky, na parenterálnu aplikáciu roztoky, výhodne olivové alebo vodné roztoky, 3alej suspenzie, emulzie alebo implantáty. Pre topické použitie sa hodia napríklad roztoky, ktoré sa používajú vo forme očných kvapiek, 3alej napríklad suspenzie, emulzie, krémy* masti alebo komprimáty. Pre použitie ako inhalačné spreje sa môžu používať také spreje, ktoré obsahujú účinnú látku rozpustenú alebo suspendovanú vo vynášacom plyne alebo zmesi vynášacích plynov /napríklad v oxide uhličitom alebo fluórovaných a súčasne chlórovaných uhľovodíkoch/. Účinná látka sa účelne pritom používa v raikronlzovanej forme, pričom sa môže pridávať jedna alebo väčší počet dodatkových fyziologicky znášanlivých rozpúšťadiel, ako je napríklad etanol. Inhalačné roztoky sa môžu podávať pomocou obvyklých inhalátorov. Nové zlúčeniny sa môžu tiež lyofllizovať a získané lyofilizáty se nržu použiť napríklad na prípravu injekčných prípravkov. Injekcie sa môžu pritom podávať ako boľus alebo ako nepretržitá infúzia /napríklad intravenózna, intravaskulérna, subkutánna alebo intratekálna/. Uvedené prostriedky sa irU'žu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako konzervačné prostriedky, stabilizátory a/alebo zmáeacie prostriedky, emulgačné činidlá, soli ηβ ovplyvnenie osmothk'ho tlaku, pufre, farbivá a/alebo aromatické látky. Prostriedky môžu podľa potreby obsahovať tiež najmenej jednu 3alšiu účinnú látku, napríklad jeden alebo väčší počet vitamínovmagnesium stearate, talc, cellulose and petrolatum. For oral administration, particular tablets, dragees, capsules, syrups, swelling or drops are used, and are of interest. specially coated tablets or capsules with gastric juice-resistant coatings or coated capsules. For rectal use, lace, solutions for parenteral administration, preferably olive or aqueous solutions, suspensions, emulsions or implants are used. Suitable for topical use are, for example, solutions which are used in the form of eye drops, for example, suspensions, emulsions, ointments or compresses. For use as inhalation sprays, such sprays may be used which contain the active ingredient dissolved or suspended in a propellant gas or a propellant mixture (e.g., carbon dioxide or fluorinated and simultaneously chlorinated hydrocarbons). The active ingredient is expediently used in a raicronized form, and one or more additional physiologically compatible solvents such as ethanol may be added. Inhalable solutions may be administered using conventional inhalers. The novel compounds can also be lyophilized and the resulting lyophilisates used, for example, for the preparation of injectables. The injections may be administered as a bolus or a continuous infusion (e.g. intravenous, intravascular, subcutaneous or intrathecal). Said compositions may be sterilized and / or may contain adjuvants such as preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifying agents, salts ηβ affecting osmosis pressure, buffers, coloring agents and / or flavoring agents. The compositions may, if desired, also contain at least one additional active ingredient, for example one or more vitamins
Látky podľa tohto vynálezu sa nľžu spravidla podávať analogicky, ako známe v obchode dostupné' peptidy, najmä však zlúčeniny popísané v US patente č. 4 472 305, výhodne v dávke približne od 0,05 do 500 mg, najmä od 0,5 do 100 mo na dávkovú jednotku. Denné dávka je výhodne od približne 0,01 doIn general, the compounds of the invention can be administered analogously to known peptides commercially available, in particular the compounds described in U.S. Pat. No. 4,472,305, preferably at a dosage of from about 0.05 to 500 mg, in particular from about 0.5 to about 100 mo, per dosage unit. The daily dose is preferably from about 0.01 to about 0.01
2 mg/kg telesnej hmotnosti. Zvláštne dávka pre každého určitého pacienta však závisí od rôznych okolností, napríklad od účinnosti použitej zvláštnej zlúčeniny, veku, telesnej hmotnosti, všeobecnom zdravotnom stave, pohlaví, cene, čase a ce ste podania, rýchlosti vylučovania, kombinácii liečiv a obtiažnosti príslušného ochorenia, ktorého sa týka terapia. Parenterálna aplikácia je výhodná.2 mg / kg body weight. However, the particular dose for each particular patient will depend on various circumstances, such as the efficacy of the particular compound used, age, body weight, general health, sex, cost, time and duration of administration, elimination rate, drug combination and the severity of the disease. concerns therapy. Parenteral administration is preferred.
Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
V predchádzajúcom aj nasledujúcom texte sa teploty uvádzajú, ako je obvyklé, v stupňoch celzia. V óalej uvedených príkladoch sa za ’bpôsob obvyklého opracovania pokladá, keó sa podľa potreby pridá voda, vykoná sa neutralizácia extrakcia éterom alebo dichlórmetánom, oddelenie fáz, vysušenie organickej fáze síranom sodným, filtrácia, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou. RD označuje čas retencie /v minutách/ pri vysoko účinnej kvapalinovej chromatografii na stĺpci naplnenom LiChrosorb RP select B /250 až 4,7 pm/, elučné činidlo: 0,3 % kyselina trifluóroctová vo vode, izopropanolový gradient od 0 do 80 % objemových počas 50 minút pri prietoku 1 ml/min, detekcia sa vykonáva pri vlnovej dĺžke 215 nm. M označuje molekulárny pik v hmotnostnom spektre, získaný technikou •'bombardovania rýchlými atómami.As used hereinbefore and hereinafter, temperatures are indicated in degrees Celsius as usual. In the examples below, conventional processing is considered to be followed by adding water as necessary, neutralizing with extraction with ether or dichloromethane, phase separation, drying of the organic phase with sodium sulfate, filtration, evaporation and purification by silica gel chromatography and / or crystallization. RD indicates retention time (in minutes) on high performance liquid chromatography on a column packed with LiChrosorb RP select B (250-4.7 µm), eluent: 0.3% trifluoroacetic acid in water, isopropanol gradient from 0 to 80% v / v 50 minutes at a flow rate of 1 ml / min, detection is performed at 215 nm. M denotes the molecular peak in the mass spectrum obtained by the fast atom bombardment technique.
Príklad 1Example 1
Roztok 30 mg cvklo-(D-Val-L-Phe-D-Asp(OBut)-Gly-P-Arg(f4tr)) /ktorý sa môže získať cyklizáciou H-D-Arg(Mtr)-ľ)-Val-L-Phe-D-Asp(OBut^-Gly-OH spôsobom vykonaným podľa príklady 2/ v 840 pl TFA, 170 pl dichlórmetánu a 85 pl tiofenolu sa nechá stáť pri teplote 20 °C počas 2 hodín, a potom sa odparí pri zníženom tlaku pri teplote 37 °C a po zrie dení vodou sa lyof .ilizu je. Po gelovej filtrácii s použitím Sephadexu G 10 v zmesi kyseliny octovej a vody v pomereA solution of 30 mg of cis- (D-Val-L-Phe-D-Asp (OBut) -Gly-P-Arg (4tr)) / which can be obtained by cyclization of HD-Arg (Mtr) -1 '-Val-L- Phe-D-Asp (Obut-Gly-OH by the method of Example 2) in 840 µl of TFA, 170 µl of dichloromethane and 85 µl of thiophenol was allowed to stand at 20 ° C for 2 hours and then evaporated under reduced pressure at 37 ° C and lyophilized after dilution with water After gel filtration using Sephadex G 10 in a mixture of acetic acid and water in a ratio of
1:1 e následnom čistení vysoko účinnou kvapalinovou chro matografiou na stĺpci naplnenom LiChrosorb RF 8 s izopro pcnolovým gradientom v 0,3% TFA vo vode sa dostane cyklo -(D-Val-L-Phe-D-Asp-gly-D-Arg), RD 17,9, H+ 375.1: 1 followed by purification by high performance liquid chromatography on a column packed with LiChrosorb RF 8 with an isopropanol gradient in 0.3% TFA in water yields cyclo- (D-Val-L-Phe-D-Asp-gly-D- Arg), RD 17.9, H + 375.
Analogickým spôsobom sa získa:In an analogous manner there are obtained:
z cyklo-( D-Vcl-D-Phe-D-Asp(OBut)-Gly-D-ÄrgQítr)) cyklo-(.D-Val-D-Phe-D-Asp-Gly-D-Arg}, RD 18,5, M+ 575, z cvklo-(D-Val-D-Phe-L-Asp(OBut)-Gly-D-Arg(Mtr)) cvklo-(Ľ-Val-D-Phe-L-Asp-Gly-D-Arg), RD 19,3, M+ 575, z c.yklo-(D-Val“Ľ-Phe-R-Asp(pBut}-Ľ-Ala-R-ArgO'í‘‘tľ)') cyklo-(D-Val-D-Phe-D-Asp-L-Ala-R-Arg'), RD 20,3, M+ 589, z c.yklo-(D-Val-D-Phe-D-Asp(OMe)-Gly-L-Arg(Mtr)) cyklo- (D-Val-D-Phe-D-Asp(OMe)-Gly-L-Arg), RD 21,4, 584 z cyklo-(D-Val-D-Phe-L-Asp(OBut}-Gly-L-Arg(Mtr)) cy klo-(D-Val-D-Phe-L-Asp-Gly-Lr-Arg'), z cyklo-(L-Val-D-Phe-D-Asp(OBut)-Gly-L-Arg(ľítr)) cvklo-(L-Val-D-Phe-D-Asp-Gly-L-Arg}, z cyklo-(D-Val-L-Phe-D-Asp(OBut.^-Gly-L-Ärg(ľ’tr)) cyklo-^D-Val-L-Phe-D-Asp-Gly-L-Arg}, z cyklo- (L-Val-D-Phe-L-Asp(OBut)-Gly-D-Arg(Mtr)) cyklo-(L-Val-D-Phe-L-Asp-C-ly-D-Arg'), z cyklo-(D-Val-L-Pbe-L-Asp(OBut}-Glv-D-Arg(Mtr)) cyklo- (D -Vel-L-Phe-L-Asp-Gly-D-Arg), z cyklo-(_L-Val-L-Phe-D-Asp(OBut) -Gly-D-Arg(Mtr)) cyklo-(L-Val-L-Phe-D-Asp-Gly-D-Arg},from cyclo- (D-Vcl-D-Phe-D-Asp (OBut) -Gly-D-ArgQitr)) cyclo- (.D-Val-D-Phe-D-Asp-Gly-D-Arg), RD 18.5, M + 575, from cvklo- (D-Val-D-Phe-L-Asp (OBut) -Gly-D-Arg (Mtr)) cvklo- (L-Val-D-Phe-L-Asp Gly-D-Arg), R D 19.3, M-575, from c.yklo- (D-Val "L-Phe-Asp-R (pBut} -L-Ala-R-ArgO 'd' th I-cyclo- (D-Val-D-Phe-D-Asp-L-Ala-R-Arg '), RD 20.3, M + 589, from cyclo- (D-Val-D-Phe) -D-Asp (OMe) -Gly-L-Arg (Mtr)) cyclo- (D-Val-D-Phe-D-Asp (OMe) -Gly-L-Arg), RD 21.4,584 from cyclo - (D-Val-D-Phe-L-Asp (OBut) -Gly-L-Arg (Mtr)) cyclo- (D-Val-D-Phe-L-Asp-Gly-Lr-Arg '), from cyclo- (L-Val-D-Phe-D-Asp (OBut) -Gly-L-Arg (lt)) cyclo- (L-Val-D-Phe-D-Asp-Gly-L-Arg), from cyclo- (D-Val-L-Phe-D-Asp (Obut-4-Gly-L-Arg (1'tr)) cyclo-D-Val-L-Phe-D-Asp-Gly-L- Arg}, from cyclo- (L-Val-D-Phe-L-Asp (OBut) -Gly-D-Arg (Mtr)) cyclo- (L-Val-D-Phe-L-Asp-C-ly- D-Arg '), from cyclo- (D-Val-L-Pbe-L-Asp (OBut) -Glv-D-Arg (Mtr)) cyclo- (D-Vel-L-Phe-L-Asp-Gly) -D-Arg), from cyclo- (_-L-Val-L-Phe-D-Asp-OB (OBut) -Gly-D-Arg (Mtr)) cyclo- (L-Val-L-Phe-D-Asp-Gly) D-Arg}
- 15 z cyklo-(L-Val-D-Phe-L-Asp^OBut) -D-Ala-L-Arg(Mtr)) cyklo-^L-Val-D-Phe-L-Asp-D-Ala-L- Arg), z cyklo- (D-Val-L-Phe-L-Asp(OBut)-D-Ala-L-Arg(Mtr)) cyklo-(D-Val-L-Phe-L-Asp-D-Ala-^-Arg), . z cyklo-ÍL-Val-L-Phe-D-Asp(OBut)-D-Ala-L-ArgQ'ítr)) cyklo-^L-Val-L-Phe-D-Asp-D-Ala-L-Arg) a z cyklo-CL-Val-L-Phe-L-Asp^But^-D-Ala-D-ArgO'ľtr)) cyklo-(L-Val-L-Phe-L-Asp-D-Ala-D-Arg}.- 15 from cyclo- (L-Val-D-Phe-L-Asp-D-Ala) -D-Ala-L-Arg (Mtr)) cyclo-L-Val-D-Phe-L-Asp-D-Ala -L-Arg), from cyclo- (D-Val-L-Phe-L-Asp (OBut) -D-Ala-L-Arg (Mtr)) cyclo- (D-Val-L-Phe-L-Asp) -D-Ala-4-Arg),. from cyclo-IL-Val-L-Phe-D-Asp (OBut) -D-Ala-L-ArgQ-nitrile) cyclo-L-Val-L-Phe-D-Asp-D-Ala-L- Arg) az cyclo-CL-Val-L-Phe-L-Asp-But-D-Ala-D-ArgO-tr) cyclo- (L-Val-L-Phe-L-Asp-D-Ala- D-Arg}.
Príklad 2Example 2
Roztok 80 mg H-L-Arg-Ď-Val-D-Phe-D-AspíOMe^-Gly-OKa /ktorý sa môže získať odštiepením FMOC skupiny z FMOC-L-Arg-D-Val-D-Asp(OMe}-Gly-O-Wang, kde O-’Vang znamená zvyšok -4-oxymetylfenoxymetyl-polystyrénu použitý pri Merrfteldovej syntéze, zosieťovanébo z 1 % p-divinylbenzénom, pôsobením morfolínu a odštiepením pentapeptidu od polyméru pôsobením zmesi TFA a dichlórmetánu v pomere 1:1/ v 8 ml DMF sa zriedi 72 ml dichlórmetánu a uvedie do styku s 34 mg jemne práškového hydrogénuhličitanu sodného. Po vysušení zmesí tuhého oxidu uhličitého 9 acetónu sa pridá 34 Jul difenylfosforylazidu. Všetko sa nechá stáť pri teplote 20 °C počas 16 hodín a potom sa oddestiluje pri teplote 37 °C dichlórmetán. Zvyšný roztok sa podrobí gelovej filtrácii /na stĺpci Seph.adex G10 so zmesou izopropanolu a vody v pomere 8;2/ a potom sa podrobí chromatografii na stĺpci polyméru /Mitsubishi MCI CHP-20P/, pri použití izopropanolového gradientu vo vode. Tak sa získa c.yklo-(D-Val -D-Phe-D-Asp(OMe)-Gly-L-Arg), RD 21,4, M+ 589.Solution 80 mg HL-Arg-D-Val-D-Phe-D-AspiOMe-Gly-OKa / which can be obtained by cleavage of the FMOC group from FMOC-L-Arg-D-Val-D-Asp (OMe} -Gly -O-Wang, where O-Vang is a 4-oxymethylphenoxymethyl polystyrene residue used in the Merrfteld synthesis, crosslinked with 1% p-divinylbenzene, treated with morpholine and cleaved the pentapeptide from the polymer by treatment with 1: 1 TFA / dichloromethane DMF (8 ml) was diluted with dichloromethane (72 ml) and treated with 34 mg of finely powdered sodium bicarbonate, dried after solid carbon dioxide (9) acetone mixtures, 34 µl of diphenylphosphoryl azide was added and allowed to stand at 20 ° C for 16 hours. dichloromethane at 37 [deg.] C. The remaining solution was subjected to gel filtration (on a Seph.adex G10 column with an isopropanol / water ratio of 8: 2) and then subjected to a column chromatography on a polymer (Mitsubishi MCI CHP-20P) using isopropanol. gradient in water. There was thus obtained cyclo- (D-Val-D-Phe-D-Asp (OMe) -Gly-L-Arg), RD 21.4, M + 589.
Celej uvedené príklady sa týkajú farmaceutických prostriedkov.The above examples relate to pharmaceutical compositions.
Príklad Λ: Injekčné fľaštičkyExample Λ: Vials
Roztok 100 g cyklopeptidu so všeobecným vzorcom I s 5 g hydrogenfosforečnanu sodného v 3 litroch dvakrát destilovanej vody s? upraví 2-normálnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné se filtruje, plní do injekčných fľaštičiek, lyofilizuje sa pri sterilných podmienkach a sterilné uzatvorí. Každá injekčná fľaštičky obsahuje 5 mg účinnej látky.A solution of 100 g of the cyclopeptide of the formula I with 5 g of sodium hydrogen phosphate in 3 liters of double-distilled water with? Adjust to pH 6.5 with 2 N hydrochloric acid, filter sterile, fill into vials, lyophilize under sterile conditions and seal sterile. Each vial contains 5 mg of active ingredient.
Príklad B: ČipkyExample B: Lace
Zmes 20 g účinnej látky so všeobecným vzorcom I sa roztaví s 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, naleje do foriem a nechá vychladnúť. Každý čípok obsahuje 20 mg účinnej látky.A mixture of 20 g of an active compound of the formula I is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
Príklad C: RoztokExample C: Solution
Pripraví sa roztok z 1 g účinnej látky so všeobecným vzorcom I, 9,3B g dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného, 28,48 g dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu dvojsodného a 0,1 g benzalkónlumchloridu v 940 ml dvakrát, destilovanej vody. hodnota pp sa upraví na 6,8, roztok sa doplní na 1 liter a sterilizuje sa. pôsobením žiarenia. Tento roztok sa môže použiť vo forme očných kvapiek.A solution is prepared from 1 g of an active compound of the formula I, 9.3B g of sodium dihydrogen phosphate dihydrate, 28.48 g of disodium hydrogen phosphate dodecahydrate and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of twice, distilled water. the pp value is adjusted to 6.8, the solution is made up to 1 liter and sterilized. exposure to radiation. This solution can be used in the form of eye drops.
Príklad D: MasťExample D: Ointment
500 mg účinnej látky so všeobecným vzorcom I sa zm.ieše500 mg of an active compound of the formula I are mixed
- 17 s 99,5 g vazelíny pri aseptických podmienkach.- 17 with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
Príklad E: TabletyExample E: Tablets
Zmes 100 g cýklopeptidu so všeobecným vzorcom I, kg laktózy, 600 g mikrokryštalickej celulózy, 600 g kukuričného škrobu, 100 g polyvinylpyrolidínu, 80 g mastenca a 10 g stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom zlisuje na tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.A mixture of 100 g of cyclopeptide of formula I, kg of lactose, 600 g of microcrystalline cellulose, 600 g of corn starch, 100 g of polyvinylpyrrolidine, 80 g of talc and 10 g of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of active ingredient. .
Príklad F: T.'ražéExample F: T. frozen
Vylisujú sa tablety ako je uvedené v príklade E a potom sa potihanu obvyklým spôsobom povlakom zo sacharózy, kukuričného škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.The tablets are compressed as in Example E and then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, corn starch, talc, tragacanth and dye.
Príklad G: KapsuleExample G: Capsules
Obvyklým spôsobom sa naplnia tvrdé želatínové kapsule účinnou látkou so všeobecným vzorcom I, tak, že kaž.dá kapsula obsahuje 5 mg účinnej látky.In a conventional manner, hard gelatin capsules are filled with the active ingredient of the formula I, in such a way that each capsule contains 5 mg of the active ingredient.
Príklad H: Inhalačný sprej g účinnej látky so všeobecným vzorcom I sa rozpustí v 10 litroch izotonického roztoku ch1 oridu sodného a roztok sa plní do obchodne dostupných rozstrekovacích nádobiek zaopatrených čerpacím mechanizmom. Roztok sa môže rozstrekovať do úst alebo do nosu. Rozstrekovaný objem /približne 0,1 ml/ zodpovedá dávke približne 0,14 mg· účinnej látky.Example H: Inhalation spray g of active compound of the formula I are dissolved in 10 l of isotonic sodium chloride ch 1 and the solution is filled into commercially available spray containers of provisions pumping mechanism. The solution may be sprayed into the mouth or nose. The spray volume (about 0.1 ml) corresponds to a dose of about 0.14 mg · active ingredient.
Claims (11)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4237456A DE4237456A1 (en) | 1992-11-06 | 1992-11-06 | cyclopeptides |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK121793A3 true SK121793A3 (en) | 1995-06-07 |
SK280597B6 SK280597B6 (en) | 2000-04-10 |
Family
ID=6472232
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1217-93A SK280597B6 (en) | 1992-11-06 | 1993-11-02 | Cyclopeptides, method of their preparation, pharmaceutical compositions them containing and their use |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0596350B1 (en) |
JP (1) | JP3681764B2 (en) |
KR (1) | KR100238894B1 (en) |
CN (1) | CN1038751C (en) |
AT (1) | ATE154037T1 (en) |
AU (1) | AU666586B2 (en) |
CA (1) | CA2102447C (en) |
CZ (1) | CZ286170B6 (en) |
DE (2) | DE4237456A1 (en) |
DK (1) | DK0596350T3 (en) |
ES (1) | ES2105041T3 (en) |
GR (1) | GR3024550T3 (en) |
HU (1) | HU215600B (en) |
MX (1) | MX9306885A (en) |
NO (1) | NO309864B1 (en) |
PL (1) | PL177772B1 (en) |
RU (1) | RU2129563C1 (en) |
SK (1) | SK280597B6 (en) |
TW (1) | TW340849B (en) |
UA (1) | UA43822C2 (en) |
ZA (1) | ZA938281B (en) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111372586B (en) * | 2017-11-20 | 2023-07-25 | 诺麦塔制药有限公司 | Composition for preventing, improving or treating bone loss diseases comprising CHP |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816449A (en) * | 1984-08-09 | 1989-03-28 | Immunetech Pharmaceuticals | Immunotherapeutic anti-inflammatory peptide agents |
-
1992
- 1992-11-06 DE DE4237456A patent/DE4237456A1/en not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-10-23 AT AT93117204T patent/ATE154037T1/en active
- 1993-10-23 DE DE59306654T patent/DE59306654D1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-23 DK DK93117204.3T patent/DK0596350T3/en active
- 1993-10-23 ES ES93117204T patent/ES2105041T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-23 EP EP93117204A patent/EP0596350B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-29 KR KR1019930022666A patent/KR100238894B1/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-29 UA UA93002450A patent/UA43822C2/en unknown
- 1993-11-01 AU AU50399/93A patent/AU666586B2/en not_active Expired
- 1993-11-02 SK SK1217-93A patent/SK280597B6/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-04 RU RU93050068A patent/RU2129563C1/en active
- 1993-11-04 CZ CZ19932352A patent/CZ286170B6/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-04 MX MX9306885A patent/MX9306885A/en unknown
- 1993-11-04 CA CA002102447A patent/CA2102447C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-04 PL PL93300935A patent/PL177772B1/en unknown
- 1993-11-04 TW TW082109233A patent/TW340849B/en active
- 1993-11-05 JP JP30962593A patent/JP3681764B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 ZA ZA938281A patent/ZA938281B/en unknown
- 1993-11-05 HU HU9303149A patent/HU215600B/en unknown
- 1993-11-05 CN CN93114224A patent/CN1038751C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-05 NO NO934003A patent/NO309864B1/en unknown
-
1997
- 1997-08-27 GR GR970402189T patent/GR3024550T3/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR100238894B1 (en) | 2000-01-15 |
KR940011479A (en) | 1994-06-21 |
JPH0892282A (en) | 1996-04-09 |
PL300935A1 (en) | 1994-05-16 |
UA43822C2 (en) | 2002-01-15 |
TW340849B (en) | 1998-09-21 |
DE59306654D1 (en) | 1997-07-10 |
DK0596350T3 (en) | 1997-12-29 |
DE4237456A1 (en) | 1994-05-11 |
NO934003L (en) | 1994-05-09 |
EP0596350A1 (en) | 1994-05-11 |
ES2105041T3 (en) | 1997-10-16 |
NO934003D0 (en) | 1993-11-05 |
CZ235293A3 (en) | 1994-07-13 |
ZA938281B (en) | 1994-06-07 |
PL177772B1 (en) | 2000-01-31 |
AU666586B2 (en) | 1996-02-15 |
HU215600B (en) | 1999-01-28 |
NO309864B1 (en) | 2001-04-09 |
AU5039993A (en) | 1994-05-19 |
JP3681764B2 (en) | 2005-08-10 |
RU2129563C1 (en) | 1999-04-27 |
CA2102447A1 (en) | 1994-05-07 |
CZ286170B6 (en) | 2000-02-16 |
CN1038751C (en) | 1998-06-17 |
SK280597B6 (en) | 2000-04-10 |
CN1093090A (en) | 1994-10-05 |
GR3024550T3 (en) | 1997-12-31 |
EP0596350B1 (en) | 1997-06-04 |
HUT68321A (en) | 1995-06-28 |
CA2102447C (en) | 2007-04-10 |
ATE154037T1 (en) | 1997-06-15 |
MX9306885A (en) | 1995-01-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6169072B1 (en) | Cyclic adhesion inhibitors | |
RU2157379C2 (en) | Cyclopeptides, method of their synthesis, pharmaceutical composition containing thereof, method of its preparing | |
AU697614B2 (en) | Novel cyclopeptides for the preparation of medicaments | |
US5705481A (en) | Cyclopeptides | |
CA2250861C (en) | Cyclic adhesion inhibitors | |
RU2174520C2 (en) | Cyllopeptide derivatives | |
US6534478B1 (en) | Cyclic azapeptides with angiogenic effect | |
SK121793A3 (en) | Cyclopeptides | |
EP0576898A2 (en) | Linear peptides |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20131102 |