JP2000501382A - 新規アミノ酸誘導体、それらの調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は一般式Ｉ （式中、Ｒ¹、Ａ¹、Ａ²、Ｒ²、Ｒ³及びＲ¹¹は明細書に示された意味を有する）の新規アミノ酸誘導体及びその医薬上許される塩、並びにその調製及び使用に関する。新規化合物は有益なニューロキニン（タチキニン）アンタゴニストである。

Description

【発明の詳細な説明】新規アミノ酸誘導体、それらの調製方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物 本発明は一般式Ｉ Ｒ¹−Ｒ¹¹−Ａ¹−Ａ²−ＮＲ²Ｒ³ （I） の新規アミノ酸誘導体及びその医薬上許される塩、それらの調製方法並びにこれ らの化合物を含む医薬組成物に関する。これらの化合物は有益なニューロキニン （タチキニン）アンタゴニストである。 欧州特許出願EP 394 989及びEP 443 132並びにWO 94/05693 はニューロキニン 拮抗活性を有するペプチドを記載している。本発明の化合物はこれらの化合物と は実質的に成分Ｒ¹、Ａ²、Ｒ⁵及びＮＲ²Ｒ³を異にする。 本明細書及び請求の範囲中アミノ酸について使用される略号は、例えば、Eur- op.J.Biochem.，138，9(1984)に記載されたような通常の３文字コードに相当す る。その他の略号が以下に説明される。 Boc ＝ ｔ−ブトキシカルボニル Bzl ＝ ベンジル CDI ＝ カルボニルジイミダゾール Cha ＝ ３−シクロヘキシルアラニン DCCI ＝ ジシクロヘキシルカルボジイミド DCH ＝ ジシクロヘキシル尿素 HOBt ＝ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール Hpa ＝ ホモフェニルアラニン Hyp ＝ （２Ｓ，４Ｒ）−ヒドロキシプロリン Pal ＝ ３−（１−ピロリル）アラニン THF ＝ テトラヒドロフラン TFA ＝ トリフルオロ酢酸 Z ＝ ベンジルオキシカルボニル Me ＝ メチル Ac ＝ アセチル Et ＝ エチル DMF ＝ ジメチルホルムアミド DPPA ＝ ジフェニルホスホリルアジド PPA ＝ ポリリン酸 RT ＝ 室温 Mtr ＝ ４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼン−スルホニル Trp(for)＝ホルミル保護トリプトファン Met(O)＝ Ｓが酸化されてスルホキシドを形成するメチオニン Bum ＝ Ｎ（π）−tert．ブトキシメチル アミノ酸という用語は（以下の明細書に特にことわられていない限り）Ｄ形態 及びＬ形態の両方の天然アミノ酸及び非天然アミノ酸、特にα−アミノ酸、並び にこれらの異性体を含む。 アミノ酸が接頭辞を用いないで示される場合、これはアミノ酸のＬ形態を表す 。Ｄ形態は明記される。 簡素化された表示が式について使用される。化合物を表す場合、全てのCH₃置 換基はダッシュにより示され、こうして、例えば、 は を表す。 本発明は一般式Ｉ Ｒ¹−Ｒ¹¹−Ａ¹−Ａ²−ＮＲ²Ｒ³ （I） の新規アミノ酸誘導体及びその医薬上許される塩に関する。 式中、 Ｒ¹は(a)アダマンチルまたはノルアダマンチル｛これは未置換であり、または Ｘ¹或いは１個もしくは２個のオキソ基により置換されており、Ｘ¹はハロゲン、 COOH、C(O)NH₂、C(O)Oアルキル、C(O)NHアルキル、C(O)N(アルキル)₂［アルキル はメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルを表す］、 ［アルキルはメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルを表す］、 カルボニル、エチルオキシカルボニルまたはフェニル(C₁または₂アルキル)オキ シカルボニル（そのフェニルは未置換であり、またはハロゲン、(C_1-5)アルキル もしくは(C_1-5)アルコキシにより置換されている）を表す］を表す｝、または (b) ６個の炭素原子または５個の炭素原子及び１個のＮ原子からなる飽和６員環 ｛これはｐ位の２個の炭素原子の間に-CH₂-CH₂- ブリッジを有し、これは未置換 であり、またはＸ²及び／または１個もしくは２個のオキソ基により置換されて おり、Ｘ²はハロゲン、アルキル、OH、Ｏ−アルキル、C(O)Oアルキル、COOH、C( O)NH₂、C(O)Oアルキル、C(O)NHアルキル、C(O)N(アルキル)₂［アルキルはメチル 、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルを表す］、CN、NH₂またはNH(Sch)［ Schはメチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニルまたはフェニル（C₁ま たは₂アルキル）オキシカルボニル（そのフェニルは未置換であり、またはハロ ゲン、(C_1-5)アルキルもしくは(C_1-5)アルコキシにより置換されている）を表す ］を表す｝、または (c) 環の一つであり、または (d) Ｒ¹¹が-C(C₅H₁₀)-C(O)-である場合には、Ｒ¹はフェニルであり、 Ｒ¹¹は-C(O)-、-CH₂-C(O)-、-C(C₅H₁₀)-C(O)-、-NH-C(O)-または-O-C(O)-を 表し、 Ａ¹はＤ−またはＬ−セリン(Ser)、Ｄ−またはＬ−スレオニン(Thr)、Ｄ−ま たはＬ−アロスレオニン、Ｄ−またはＬ−プロリン(Pro)、Ｄ−またはＬ−ジデ ヒドロプロリン(ΔPro)、例えば、３，４−ジデヒドロプロリン(Δ(3,4)-Pro)、 Ｄ−またはＬ−ヒドロキシプロリン(Pro(OH))、例えば、３−ヒドロキシプロリ ン（Pro(3OH)）及び４−ヒドロキシプロリン（Pro(4OH)）、Ｄ−またはＬ−チア ゾリジン−４−カルボン酸、Ｄ−またはＬ−アミノプロリン（Pro(NH₂)）、例え ば、３−アミノプロリン(Pro(3NH₂))及び４−アミノプロリン(Pro(4NH₂))、Ｄ− またはＬ−ピログルタミン酸(pGlu)、Ｄ−またはＬ−ヒドロキシピペリジノカル ボン酸、例えば、５−ヒドロキシピペリジノ−２−カルボン酸を表し、その中に 含まれるヒドロキシ基及びアミノ基は通常の保護基（例えば、アシル、カルバモ イルまたはアラルキル（特に、ベンジル））により保護されていてもよく、 Ａ²はフェニル基、一置換、二置換または三置換フェニル基、ヘテロアリール 基またはナフチル基を含む親油性α−アミノ酸であり、この環式基は-CH₂-また は-CH₂-CH₂-によりそのアミノ酸の主鎖から分離されており（一方、そのフェニ ル基の置換基は互いに独立にハロゲン、トリハロメチル、アルコキシまたはアル キルであってもよい）、 Ｒ²及びＲ³は互いに独立にアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリール アルキル（アリールはフェニル、一置換、二置換または三置換フェニルまたはナ フチルを表し、そのフェニル基の置換基は互いに独立にハロゲン、トリハロメチ ル、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ 、ジアルキルアミノまたはシアノを表し、またはそのフェニル基の２個の隣接す る位置が-O-(CH₂)_{1 または2}-O-により結合されており、ヘテロアリールはインド リル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリルまたはチエニルを表し、またそのアル キル基またはアルコキシ基は１個〜３個の炭素原子を含む）を表し、または 基 は一般式（式中、ｓは２または３である） （アリール基はフェニル、一置換、二置換または三置換フェニルまたはナフチル を表し、そのフェニル基の置換基は互いに独立にハロゲン、トリハロメチル、ア ルコキシ、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、-CO₂CH₃、-CO₂C₂H₅または アルキルチオを表し、またはそのフェニル基の２個の隣接する位置が -O-(CH₂)_1-2-O-により結合されており、アルキルは１個〜３個の炭素原子を含む ）の環を表す。 本発明の化合物は物質Ｐ−拮抗作用とニューロキニンＡ拮抗特性及びニューロ キニンＢ拮抗特性の両方を有する有益なニューロキニン（タチキニン）アンタゴ ニストである。それらはニューロキニン介在性疾患の治療及び予防に有益である 。 一般式Ｉの化合物は酸基、主としてカルボキシル基、もしくはフェノール性ヒ ドロキシ基、及び／または塩基性基、例えば、グアニジノ官能基またはアミノ官 能基を有していてもよい。それ故、一般式Ｉの化合物は内部塩、医薬上有益な無 機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸または有機酸（例えば、マレイ ン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸もしくは酢酸）との塩、または医薬上有益な 塩基、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭酸 塩、水酸化亜鉛もしくは水酸化アンモニウムまたは有機アミン、例えば、ジエチ ルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等の塩として生じ得る。 新規アミノ酸誘導体中のキラル中心はＲ配置、Ｓ配置またはＲ，Ｓ−配置であ ってもよい。 Ａ²の定義に使用される“ヘテロアリール”という用語は１個または２個のヘ テロ原子、即ち、１個または２個の窒素原子または１個の窒素原子及び１個の硫 黄原子を含む単環式、二環式または三環式の芳香族環系を表す。所望により、そ の基は１個または２個の置換基（C_1-3アルキル）もしくはオキソ基または１個〜 ３個の炭素原子を含むアルコキシ基を含んでいてもよい。 好適なヘテロアリール基の例は Ｙ ＝ Ｈ₂またはＯ である。 上記のヘテロアリール基はまた明記された位置以外の位置で-CH₂-CH₂-基に結 合されていてもよいことが注目されるべきである。 その-CH₂-CH₂-基はアミノ酸（Ａ²）のα−炭素原子に結合される。 本発明の式Ｉの化合物の中で、好ましい化合物は Ｒ¹及びＲ¹¹が先に定義されたとおりであり、かつ Ａ¹がプロリン、４−ヒドロキシプロリンまたはチアゾリジン−４−カルボン 酸（チオプロリン）、好ましくは２−Ｓ−配置の４−ヒドロキシプロリン、特にであり、 かつ／または Ａ²がナフチル、インドリルまたはＮ−メチルインドリル、好ましくは であり、ＹがＨまたはCH₃、好ましくはＨであり、 かつ／または Ｒ²がＨまたはメチルであり、かつＲ³がベンジルであり、その中に含まれるフ ェニル基が好ましくは２位でメチル、塩素または臭素により置換されている化合 物、特にＲ³が２−クロロベンジル、２−メチルベンジルまたは好ましくは２− ブロモベンジルである化合物、または 基 が環 （式中、ｓが２であり、かつアリールが先に定義されたとおりであり、好ましく はフェニル（これは２位でハロゲン、トリハロメチルまたは好ましくはメトキシ により置換されている）である） を表す化合物である。 先に定義された化合物の中で、好ましい化合物は Ｒ¹が未置換アダマンチルまたはノルアダマンチルである化合物及び Ｒ¹がＸ¹により置換されたアダマンチルまたはノルアダマンチルである化合物 （２位の環がＲ¹¹に結合される場合、Ｘ¹が１位にあり、好ましくは１位の環が Ｒ¹¹に結合される場合、Ｘ¹が３位にある）、特に Ｒ¹が下記の基 の一つを表す化合物、好ましくはＲ¹が （式中、Ｘ¹がBr、C(O)NHCH₃、C(O)N(CH₃)₂またはNH₂である） である化合物である。 特に、Ｒ¹が１位または２位でＲ¹¹に結合されされており、かつＸ²及び／また は１個もしくは２個のオキソ基により置換されている［２，２，２］−ジシク ロオクタニルである化合物、特にＲ¹が基 の一つである化合物、好ましくはＲ¹が基 の一つである化合物が挙げられる。 上記化合物の中で、Ｒ¹¹が-O-C(O)-または好ましくは-C(O)-である化合物が特 に挙げられる。 下記の化合物が特に重要視されるべきである。 及びこれらの医薬上許される塩。 明記されたアミノ酸はＳ配置であることが好ましい。 本発明の化合物に関する試験結果： NK₁レセプター（物質Ｐレセプター）に関するレセプターアフィニティーを、^{1 25} I標識物質Ｐの置換を測定することにより、クローン化NK₁レセプターでヒトリ ンパ芽球腫細胞(IM-9)について測定した。NK₂結合試験を、ヒトNK₂レセプターを 発現するトランスフェクトされたA20細胞について行った。¹²⁵I-BN-ノイソリニ ンＡの置換を測定した。 こうして得られたKi₅₀値は以下のとおりである。 化合物 NK₁ NK₂ [nM] [nM] ３ １ 55 ５ 1.3 105 12 13 52 13 ３ 177 14 ５ 100 21 4.1 137 22 6.2 45 25 18.4 36 1.1 38 47 0.28 68 52 0.41 122 59 0.4 77 実施例の組成物： これらの化合物の中で、化合物３、５、12、13、14、21、22、36、47、52及び 59が好ましい。 上記の式を表示するに際して、CH₃基は記載されなかった。例えば、化合物１ は基ＮＲ²Ｒ³中のＲ²としてメチル基を含む。 本発明の化合物は物質Ｐ拮抗作用そしてまたニューロキニンＡ拮抗特性及びニ ューロキニンＢ拮抗特性の両方を有する有益なニューロキニン（タチキニン）ア ンタゴニストである。それらはニューロキニン介在性疾患： 呼吸道の炎症疾患及びアレルギー疾患、例えば、喘息、慢性気管支炎、高反応 性呼吸道、気腫、鼻炎、咳、 眼の疾患、例えば、結膜炎及び虹彩炎、 皮膚の疾患、例えば、接触湿疹における皮膚炎、じんま疹、乾癬、日焼け、昆 虫刺傷、かゆみ、過敏性皮膚または高過敏性皮膚、 胃腸道の疾患、例えば、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病 、過敏性腸及びヒルシュシュプルング病、 関節の疾患、例えば、慢性関節リウマチ、反応性関節炎及びライター症候群を 治療し、予防するのに有益であり、 中枢神経系の疾患、痴呆、アルツハイマー病、精神分裂症、精神病、鬱病、頭 痛（例えば、偏頭痛または緊張性頭痛）、癲癇を治療するのに有益であり、 帯状疱疹及びヘルペス後の痛み、腫瘍、膠原病、輸送尿道の不全、痔、例えば 、放射線もしくは細胞増殖抑制療法または運動により誘発される悪心及び嘔吐並 び に全ての型の痛みの治療に有益である。 医療上の観点から、NK₁値及びNK₂値が同様の大きさの程度である化合物が特に 重要である。 それ故また、本発明はこれらの化合物を含む治療薬及び医薬製剤としての本発 明の化合物の使用に関する。それらはヒトに投与されることが好ましい。本発明 の化合物は静脈内経路、皮下経路、筋肉内経路、腹腔内経路、必要によりイオン 浸透療法もしくは文献により知られているエンハンサーにより促進されてもよい 吸入、経皮及び経口経路により投与されてもよい。 非経口使用について、式Ｉの化合物またはその生理学上許される塩は、必要に よりこの目的のための通常の物質、例えば、可溶化剤、乳化剤またはその他の賦 形剤と一緒に、溶解、懸濁または乳化される。溶媒の例として、水、生理塩類溶 液またはアルコール、例えば、エタノール、プロパンジオールまたはグリセロー ル、糖溶液、例えば、グルコース溶液もしくはマンニトール溶液または種々の溶 媒の混合物が挙げられる。 加えて、これらの化合物は、例えば、ポリラクチド、ポリグリコリドもしくは ポリヒドロキシ酪酸の移植片により、または鼻内用製剤の形態で投与されてもよ い。 本発明の化合物はアミノ化学及びペプチド化学の一般に知られている方法によ り、アミノ酸、酸及びアミンを逐次縮合し、得られる化合物を遊離形態または所 望の塩の形態で単離することにより調製し得る。 本発明の式Ｉ Ｒ¹−Ｒ¹¹−Ａ¹−Ａ²−ＮＲ²Ｒ³ Ｉ のアミノ酸誘導体は成分Ｒ¹−Ｒ¹¹ＯＨ、Ｈ−Ａ¹−ＯＨ、Ｈ−Ａ²−ＯＨ及びＨ Ｎ（Ｒ³）Ｒ²から構成されてもよく、一方、カップリングの順序は右から左に進 んでもよく、また左から右に進んでもよく、または単位Ｒ¹−Ｒ¹¹−Ａ¹−ＯＨ及 びＨ−Ａ²−Ｎ（Ｒ³）Ｒ²をカップリングすること（フラグメントカップリング ）により進んでもよい。 本発明の化合物は、例えば、“Houben-Weyl，Methoden der organischen Che- mie，15/2巻”に記載されているようなペプチド化学の一般に知られている方法 もしくは固相ペプチド合成（例えば、R.C.Sheppard，Int.J.Pept.Prot.Res.，21 ,118［1983］）または均等の既知の方法により調製し得る。当該アミノ酸または 部分アミノ酸配列は逐次縮合され、得られるペプチドが遊離形態または所望の塩 の形態で単離される。使用されるアミノ保護基は“Houben-Weyl，Methoden der organischen Che-mie，15/1巻”に記載されているものであり、一方、合成の通 常の方法において、ベンジルオキシカルボニル基(Z)が好ましく、また固相合成 において、フルオレニル−メトキシカルボニル基(Fmoc)が好ましい。通常の合成 の場合、アルギニンの側鎖がプロトン化により保護され、一方、固相合成の場合 、Mtr基が使用された。固相ペプチド合成において、側鎖保護アミノ酸がまた使 用される。それらの保護基は、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、Ｎ（π）−te rt．ブチルオキシメチル、ブチル及びtert．ブチルである。合成の特別な条件は 下記の実施例から推定し得る。 固相合成を使用して一般式Ｉの化合物を合成するために、最初にジペプチドカ ルボン酸が合成され、これらが溶液中でジペプチドアミドに変換される。下記の 基がアンカー基として好適である。 １．ベンジルエステル(G.Barang，R.B.Merrifield，Peptides 2，1（1980）Eds. E.Gross，J.Meienhofer，Academic Press，New York) ２．PAM-アンカー(R.B.Merrifield，J.Am.Chem.Soc．85，2149(1966)) ３．Wang- アンカー(S.-S.Wang，J.Am.Chem.Soc．95，1328(1973)) ４．SASRIN-アンカー(M.Mergler，R.Tanner，J.Gostuli，P.Grogg，Tetrah.Lett .29，4005（1988）。実施例（化合物22） 合成のダイヤグラム ａの調製： ｏ−ブロモベンズアルデヒド29.4g及び40％のメチルアミン水溶液81mlをTHF 2 38mlと合わせ、RTでNaBH₄19gを25分以内に数回に分けて添加する。その混合物を RTで一夜放置し、ロータリー・エバポレーターを使用して濃縮し、残渣を氷水中 で攪拌する。水相をエーテルで２回抽出し、合わせたエーテル相を減圧で蒸発さ せる。酢酸エチルまたは酢酸エチル／メタノール(4:1)を溶離剤として用いてシ リカゲルによるクロマトグラフィー後に、Ｎ−メチル−２−ブロモベンジルアミ ン(a)18.5gを黄色の液体の形態で得る。収率：58％。ｂ の調製： Boc-Trp-OH 18.4g、ａ12.1gおよびTBTU 20.4gをDMF 430mlに溶解し、TEA 17.5 mlと混合し、その混合物をRTで１時間攪拌する。その反応混合物を半濃縮NaHCO₃ 溶液３リットルに注ぎ、生成した沈殿を吸引濾過により除去する。それをCH₂Cl₂ 約400mlに溶解し、残留水から分離し、沈殿させ、ロータリー・エバポレーター を使用して蒸発させる。残渣(約28.6g)をジオキサン中4NのHCl約290ml及びアニ ソール29mlと混合し、超音波浴中で素早い処理により均一にし、RTで45分間放置 する。それを減圧で蒸発により濃縮し、残渣をエーテルとともに攪拌し、吸引濾 過し、エーテルで洗浄し、乾燥させる。H-Trp-N(Me)-2-ブロモベンジルアミド塩 酸塩（ｂ）25.9gをベージュ色の結晶の形態で得る。収率：97％。ｃ の調製： ｂ.12.5g、Boc-Hyp-OH 6.84g、TBTU 10.4g、TEA 10ml及びDMF 250mlを合わせ 、RTで３時間攪拌する。その反応混合物を飽和NaHCO₃溶液0.5リットル及び水2.2 リットルの混合物中で攪拌し、生成した沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、デシケ ーター中で乾燥させる。固体の白色の物質(15.6g)を4NのHCl 130ml及びアニソー ル13mlと合わせ、超音波浴中で均一にし、RTで75分間放置する。ロータベーパー を使用して、それを濃縮し、残渣をエーテルとともに攪拌し、吸引濾過し、エー テルで洗浄し、乾燥させる。H-Hyp-Trp-N(Me)-2-ブロモベンジルアミド塩酸塩（ｃ ）13.8gをベージュ色の結晶の形態で得る。収率：87％。22 の調製： ３−ノルアダマンタンカルボン酸0.17g、ｃ0.54g、TEA 0.3ml、TBTU 0.35g及 びDMF 15mlを合わせ、そのpHを更なるTEAの添加により8-8.5に調節し、その混合 物をRTで135分間放置する。その反応混合物を半濃縮NaHCO₃溶液150ml中で攪拌し 、生成した沈殿を吸引濾過し、水洗し、デシケーター中で乾燥させる。酢酸エチ ル／メタノール(4:1)を使用して、得られた粗物質をシリカゲルカラムでクロマ トグラフィーにかける。濃縮後、エーテルで蒸解し、吸引濾過し、エーテルで洗 浄し、乾燥させて、３−ノルアダマンタンカルボニル-Hyp-Trp-N(Me)-2-ブロモ ベンジルアミド（22）0.28gをベージュ色の結晶の形態で得る。収率：43％。 M.p.：160-165℃；［α］_D ²⁰=-7.0°（DMSO）医薬製剤 ：注射溶液 活性物質^*200mg リン酸一カリウム二水素=KH₂PO₄ 1.2mg ） リン酸二ナトリウム水素=NaH₂PO₄.2H₂O 0.2mg ）（緩衝液） 塩化ナトリウム94mg ）（等張性） または ） グルコース520mg ） アルブミン4mg （プロテアーゼ保護） 水酸化ナトリウム溶液 充分な量 ） 塩酸 充分な量 ）pH6まで 注射用の水で10mlまで補給した。注射溶液 活性物質^*200mg 塩化ナトリウム94mg または グルコース520mg アルブミン4mg 水酸化ナトリウム溶液 充分な量） 塩酸 充分な量 ）pH9まで 注射用の水で10mlまで補給した。凍結乾燥物 活性物質^*200mg マンニトール520mg（等張性／構造成分） アルブミン4mg 凍結乾燥物用の溶媒１ 注射用の水10ml 凍結乾燥物用の溶媒２ （表面活性剤） 注射用の水で10mlまで補給した。^* 活性物質： 本発明の化合物、例えば、実施例22の化合物 体重67kgのヒトに対する投与量：１〜500mg

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ， ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＺ ，ＶＮ (72)発明者 イグナトヴ ハンス ペーター ドイツ連邦共和国 デー55218 インゲル ハイム ヴェルフェンシュトラーセ ３ア ー (72)発明者 ギースラー グエンター ドイツ連邦共和国 デー55218 インゲル ハイム タンネンヴェーク ７ (72)発明者 ユング ビルギット ドイツ連邦共和国 デー55270 シュヴァ ーベンハイム ミュエールシュトラーセ 23 (72)発明者 シュペック ゲオルク ドイツ連邦共和国 デー55218 インゲル ハイム イン デル ビッツ 10

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ Ｒ¹−Ｒ¹¹−Ａ¹−Ａ²−ＮＲ²Ｒ³ （I） のアミノ酸誘導体及びその医薬上許される塩。 ［式中、 Ｒ¹は(a)アダマンチルまたはノルアダマンチル｛これは未置換であり、また はＸ¹或いは１個もしくは２個のオキソ基により置換されており、Ｘ¹はハロゲン 、COOH、C(O)NH₂、C(O)Oアルキル、C(O)NHアルキル、C(O)N(アルキル)₂［アルキ ルはメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルを表す］、 ［アルキルはメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルを表す］、 シカルボニル、エチルオキシカルボニルまたはフェニル(C₁又はC₂アルキル)オキ シカルボニル（そのフェニルは未置換であり、またはハロゲン、(C_1-5)アルキル もしくは(C_1-5)アルコキシにより置換されている）を表す］を表す｝であり、ま たは Ｒ¹は (b) ６個の炭素原子または５個の炭素原子及び１個のＮ原子からなる飽和６員 環｛これはｐ位の２個の炭素原子の間に-CH₂-CH₂-ブリッジを有し、これは未置 換であり、またはＸ²及び／または１個もしくは２個のオキソ基により置換され ており、Ｘ²はハロゲン、アルキル、OH、Ｏ−アルキル、C(O)Oアルキル、COOH、 C(O)NH₂、C(O)Oアルキル、C(O)NHアルキル、C(O)N(アルキル)₂［アルキルはメチ ル、エチル、プロピル、ブチルまたはペンチルを表す］、CN、NH₂または NH(Sch)［Schはメチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニルまたはフェ ニル−(C₁またはC₂アルキル)オキシカルボニル(そのフェニルは未置換で あり、またはハロゲン、(C_1-5)アルキルもしくは(C_1-5)アルコキシにより置換さ れている）を表す］を表す｝であり、または Ｒ¹は (c) 環 の一つであり、または (d) Ｒ¹¹が-C(C₅H₁₀)-C(O)-である場合には、Ｒ¹はフェニルであり、 Ｒ¹¹は-C(O)-、-CH₂-C(O)-、-C(C₅H₁₀)-C(O)-、-NH-C(O)-または-O-C(O)-を 表し、 Ａ¹はＤ−またはＬ−セリン(Ser)、Ｄ−またはＬ−スレオニン(Thr)、Ｄ− またはＬ−アロスレオニン、Ｄ−またはＬ−プロリン(Pro)、Ｄ−またはＬ−ジ デヒドロプロリン(ΔPro)、例えば、３，４−ジデヒドロプロリン(Δ(3,4)-Pro) 、Ｄ−またはＬ−ヒドロキシプロリン(Pro(OH))、例えば、３−ヒドロキシプロ リン（Pro(3OH)）及び４−ヒドロキシプロリン（Pro(4OH)）、Ｄ−またはＬ−チ アゾリジン−４−カルボン酸、Ｄ−またはＬ−アミノプロリン(Pro(NH₂)）、例 えば、３−アミノプロリン(Pro(3NH₂))及び４−アミノプロリン(Pro(4NH₂))、Ｄ −またはＬ−ピログルタミン酸(pGlu)、Ｄ−またはＬ−ヒドロキシピペリジノカ ルボン酸、例えば、５−ヒドロキシピペリジノ−２−カルボン酸を表し、その中 に含まれるヒドロキシ基及びアミノ基は通常の保護基（例えば、アシル、カルバ モイルまたはアラルキル（特に、ベンジル））により保護されていてもよく、 Ａ²はフェニル基、一置換、二置換または三置換フェニル基、ヘテロアリー ル基またはナフチル基を含む親油性α−アミノ酸であり、この環式基は-CH₂-ま たは-CH₂-CH₂-によりそのアミノ酸の主鎖から分離されており（一方、そのフェ ニル基の置換基は互いに独立にハロゲン、トリハロメチル、アルコキシまたはア ルキルであってもよい）、 Ｒ²及びＲ³は互いに独立にアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリー ルアルキル（アリールはフェニル、一置換、二置換または三置換フェニルまたは ナフチルを表し、そのフェニル基の置換基は互いに独立にハロゲン、トリハロメ チル、アルコキシ、アルキル、アルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキ シ、ジアルキルアミノまたはシアノを表し、またはそのフェニル基の２個の隣接 する位置が-O-(CH₂)_{1 または2}-O-により結合されており、ヘテロアリールはイン ドリル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリルまたはチエニルを表し、 またそのアルキル基またはアルコキシ基は１個〜３個の炭素原子を含む）を表し 、または 基 は一般式 （式中、ｓは２または３である） （式中、アリールはフェニル、一置換、二置換または三置換フェニルまたはナ フチルを表し、そのフェニル基の置換基は互いに独立にハロゲン、トリハロメチ ル、アルコキシ、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、-CO₂CH₃、-CO₂C₂H₅ またはアルキルチオを表し、またはそのフェニル基の２個の隣接する位置が -O-(CH₂)_1-2-O-により結合されており、アルキルは１個〜３個の炭素原子を含 む）の環を表す］ ２．Ｒ¹が未置換アダマンチルまたはノルアダマンチルである請求の範囲第１項 に記載の化合物。 ３．Ｒ¹がＸ¹により置換されたアダマンチルまたはノルアダマンチルであり、２ 位の環がＲ¹¹に結合されている場合、Ｘ¹が１位にあり、また好ましくは１位の 環がＲ¹¹に結合されている場合、Ｘ¹が３位にある請求の範囲第１項に記載の化 合物。 ４．Ｒ¹が下記の基 の一つである請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５．Ｒ¹が （式中、Ｘ¹がBr、C(O)NHCH₃、C(O)N(CH₃)₂またはNH₂である） である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６．Ｒ¹が である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７．Ｒ¹が［２，２，２］−ジシクロオクタニル（これは１位または２位でＲ¹¹ に結合されており、かつＸ²及び／または１個もしくは２個のオキソ基により置 換されている）である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８．Ｒ¹が基 の一つである請求の範囲第７項に記載の化合物。 ９．Ｒ¹が基 の一つである請求の範囲第７項に記載の化合物。 10．Ｒ¹が である請求の範囲第１項に記載の化合物。 11．Ｒ¹¹が-O-C(O)-または好ましくは-C(O)-である請求の範囲第１項〜第10項の いずれか一項に記載の化合物。 12．Ａ¹がプロリン、４−ヒドロキシプロリンまたはチアゾリジン−４−カルボ ン酸である請求の範囲第１項〜第11項のいずれか一項に記載の化合物。 13．Ａ¹が２−Ｓ−配置を有する４−ヒドロキシプロリン、特に である請求の範囲第12項に記載の化合物。 14．Ａ²がナフチル、インドリルまたはＮ−メチルインドリル、好ましくは であり、かつＹがＨまたはCH₃、好ましくはＨである請求の範囲第１項〜第13 項のいずれか一項に記載の化合物。 15．Ｒ²がＨまたはCH₃であり、かつＲ³がベンジルであり、その中に含まれるフ ェニル基がメチル、塩素または臭素により、好ましくは２位で置換されている請 求の範囲第１項〜第14項のいずれか一項に記載の化合物。 16．Ｒ³が２−メチルベンジルまたは好ましくは２−ブロモベンジルである請求 の範囲第15項に記載の化合物。 17．基 が環 （式中、ｓが２であり、かつアリールが請求の範囲第１項に定義されたとおり であり、好ましくは２位でハロゲン、トリハロメチルまたは好ましくはメトキシ により置換されているフェニルを表す） を表す請求の範囲第１項〜第14項のいずれか一項に記載の化合物。 18． もしくは またはこれらの医薬上許される塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。 19．既知の方法を使用して、特別なアミノ酸、酸及びアミンを逐次縮合し、こう して得られた化合物を遊離形態または所望の塩の形態で単離することを特徴とす る請求の範囲第１項〜第18項の一項に記載の化合物またはこれらの塩の調製方法 。 20．請求の範囲第１項〜第18項の一項に記載の化合物を含むことを特徴とする医 薬製剤。 21．ニューロキニン介在性疾患の治療及び予防のための請求の範囲第１項〜第18 項の一項に記載の化合物の使用。