DE4445939A1

DE4445939A1 - Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen (II)

Info

Publication number: DE4445939A1
Application number: DE4445939A
Authority: DE
Inventors: Gerd Dipl Chem D Schnorrenberg; Franz Dipl Chem Dr Esser; Horst Dipl Chem Dr Dollinger; Birgit Dr Jung; Georg Dipl Chem Dr Speck; Erich Dipl Biol Dr Buerger
Original assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date: 1994-05-07
Filing date: 1994-12-22
Publication date: 1995-11-09
Also published as: YU28495A; PE14996A1; ZA953628B; KR970702876A; CO4960643A1

Description

Die Erfindung betrifft neue Aminosäurederivate der allgemeinen Formel I

R¹-R¹¹-A¹-B (I)

worin B die Gruppe -A²-NR²R³ oder R⁵ ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin) -Antagonisten.

In den europäischen Patentanmeldungen EP 394 989 und EP 443 132 und in WO 94/05 693 werden Peptide mit Neurokinin antagonistischer Wirkung beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von diesen Peptiden wesentlich in den Gliedern R¹, A², R⁵ und

Die in dieser Beschreibung und den Ansprüchen für die Aminosäuren verwendeten Abkürzungen entsprechen dem üblichen Dreibuchstabencode wie er z. B. in Europ. J. Biochem., 138, 9 (1984) beschrieben ist. Die übrigen Abkürzungen werden nachfolgend erklärt:

Boc = t-Butoxycarbonyl
Bzl = Benzyl
CDI = Carbonyldiimidazol
Cha = 3-Cyclohexylalanin
DCCI = Dicyclohexylcarbodiimid
DCH = Dicyclohexylharnstoff
HOBt = 1-Hydroxybenztriazol
Hpa = Homophenylalanin
Hyp = (2S,4R)-Hydroxyprolin
Pal = 3-(1-Pyrrolyl)alanin
THF = Tetrahydrofuran
TFA = Trifluoressigsäure
Z = Benzyloxycarbonyl
Me = Methyl
Ac = Acetyl
Et = Ethyl
DMF = Dimethylformamid
DPPA = Diphenylphosphorylazid
PPA = Polyphosphorsäure
RT = Raumtemperatur
Mtr = 4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonyl
Trp (for) = formylgeschütztes Triptophan
Met(O) = Metionin, worin S zum Sulfoxid oxidiert ist
Bum = N(π)-tert.butoxymethyl

Der Ausdruck Aminosäure umfaßt (falls im folgenden Text nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist) natürliche und unnatürliche Aminosäuren, sowohl der D- als auch der L-Form, insbesondere α-Aminosäuren, sowie deren Isomere.

Wenn eine Aminosäure ohne Präfix angegeben ist (z. B. Orn) steht diese Angabe für die L-Form der Aminosäure. Die D-Form wird ausdrücklich angegeben.

Die Erfindung betrifft neue Aminosäurederivate der allgemeinen Formel I

R¹-R¹¹-A¹-B (I)

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin
R¹ einen gesättigten oder teilweise gesättigten 6-Ring bedeutet, der aus 6 C-Atomen oder 5 C-Atomen und je einem O- oder N-Atom besteht, der in 2- oder 3-Stellung zu R¹¹ eine Sauerstoffunktion trägt, die = O, -OH oder -O-(C₁-C₄-Alkyl) ist,
wobei der Ring zusätzlich eine -CH₂-, -C(CH₃)₂-, -C(C₂H₅)₂- oder -CH₂-CH₂-Brücke enthalten kann,
oder zusätzlich zu dieser Brücke eine Bindung zwischen zwei nicht benachbarten C-Atomen enthalten kann,
und der so unverbrückte oder verbrückte Ring zusätzlich durch 1 bis 5 (C₁-C₃)-Alkylgruppen substituiert sein kann;
R¹¹ -C(O)-, -CH₂-C(O)-, -SO₂- oder -CH₂-SO₂- bedeutet;
A¹ D- oder L-Alanin (Ala), (D- oder L-Valin (Val)₁ D- oder L-Leucin (Leu), D- oder L-isoLeucin (Ile), D- oder L-Serin (Ser), D- oder L-Threonin (Thr), D- oder L-alloThreonin, D- oder L-Cystein (Cys), D- oder L-Methionin (Met), D- oder L-Phenylalanin (Phe), D- oder L-Tryptophan (Trp), N-Formyl geschütztes Trp, D- oder L-Tyrosin (Tyr), D- oder L-Prolin (Pro), D- oder L-Didehydroprolin (APro) wie beispielsweise 3,4-Didehydroprolin (Δ(3,4)-Pro), D- oder L-Hydroxyprolin (Pro(OH)) wie beispielsweise 3-Hydroxyprolin (Pro(3OH)) und 4-Hydroxyprolin (Pro(4OH)), D- oder L-Azetidin-2-carbonsäure (Azt), D- oder L-Thioprolin (Tpr), D- oder L-Aminoprolin (Pro(NH₂)) wie beispielsweise 3-Aminoprolin (Pro(3NH₂)) und 4-Aminoprolin (Pro(4NH₂)), D- oder L-Pyroglutaminsäure (pGlu), D- oder L-2-Aminoisobuttersäure (Aib), D- oder L-2,3-Diaminopropionsäure, D- oder L-2,4-Diaminobuttersäure, D- oder L-Glutaminsäure (Glu), D- oder L-Asparaginsäure (Asp), D- oder L-Glutamin (Gln), D- oder L-Asparagin (Asn), D- oder L-Lysin (Lys), D- oder L-Arginin (Arg), D- oder L-Histidin (His), D- oder L-Ornithin (Orn), D- oder L-Hydroxypiperidincarbonsäure wie beispielsweise 5-Hydroxypiperidin-2- carbonsäure, D- oder L-Mercaptoprolin (Pro(SH)) wie beispielsweise 3-Mercaptoprolin (Pro(3SH)) und 4-Mercaptoprolin (Pro(4SH)), Tpr(O), Met(O), Tpr(O₂) oder Met(O₂), bedeutet und deren geometrische Isomere, wobei enthaltene Hydroxy- und Aminogruppen durch übliche Schutzgruppen (z. B. Acyl, Carbamoyl oder Aralkyl (insbesondere Benzyl) geschützt sein können;
B die Gruppe -A²-NR²R³- oder -R⁵ ist;
A² eine lipophile α-Aminosäure ist, die eine Phenyl-, 1-, 2- oder 3-fach substituierte Phenyl-, Heteroaryl-, Cyclohexyl- oder Cyclopentylgruppe, eine Naphthylgruppe oder eine Mono- oder Di-C_1-3-alkylaminogruppe enthält, und diese Ringgruppe bzw. Aminogruppe durch eine 1- bis 8-gliedrige Kette vom Backbone der Aminosäure getrennt ist, wobei die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl, Cyano oder 1-Pyrrolidinyl sind und wobei in der 1- bis 8-gliedrigen Kette die Glieder der Kette -CHR⁴, -C(O)-, -O-, -S- und/oder -NR⁴- sein können, die so angeordnet sind, daß sich eine der folgenden 3 Kettenarten ergibt

-(CHR⁴_1-8-
-(CHR⁴)_0-p-G¹-(CHR⁴)_0-q-
-(CHR⁴)_1-p-G²-(CHR⁴)_0-q-

worin G¹ -C(O)O- oder -C(O)-NR⁴- ist, G² -O-, -S-, -NR⁴-C(O)-O-, -NR⁴-C(O)-, -NR⁴-C(O)-NR⁴- oder -O-C(O)-NR⁴- ist und p und q ganze Zahlen von 1 bis 6 sind, die so gewählt werden, daß die Gesamtzahl der Kettenglieder 1 bis 8 ist,
und R⁴ für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht, wobei
Aryl für Phenyl, 1-, 2- oder 3-fach substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl oder Cyano sind; und die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält; (wobei, wenn eine Kette mehr als eine -CHR⁴-Gruppe enthält, nur in einer dieser -CHR⁴-Gruppen R⁴ Alkyl, Aryl oder Aralkyl sein kann)
oder
A² Leu, Ile, Nle, Val, Met
oder eine der Gruppen

(worin x und y unabhängig voneinander 1 oder 2 sind) ist;
R² und R³ unabhängig voneinander Alkyl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Hydroxy bedeuten (worin Aryl für Phenyl, 1, 2 oder 3-fach substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl, Alkylthio, Hydroxy, Nitro, Trifluormethoxy, Dialkylamino oder Cyano sind oder 2 benachbarte Positionen der Phenylgruppe durch -O-(CH₂)_{1 oder 2}-O- verbunden sind; Heteroaryl für Indolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl oder Thienyl steht; und die Alkyl- bzw. Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält) oder die Gruppe

einen Ring der allgemeinen Formel

bedeuten, worin m und n je 0, 1, 2 oder 3 sind, wobei deren Summe 2, 3, 4 oder 5 ergibt, s 2 oder 3 ist,
W die Gruppe

(CH₂)_0-2-Aryl, CH(Aryl)₂, Cyclopentyl, (CH₂)_0-2-Cyclohexyl, Pyridyl oder

ist (worin Aryl für Phenyl, 1, 2 oder 3-fach substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl, Cyano, Hydroxy, Nitro, -CO₂CH₃, -CO₂C₂H₅ oder Alkylthio sind oder 2 benachbarte Positionen der Phenylgruppe durch -O-(CH₂)_1-2-O- verbunden sind und Alkyl 1 bis 3 C-Atome enthält);
R⁵ für ein Amin der Formel

steht, worin
R⁶ für Aralkyl, Diarylalkyl (in diesen Gruppen ist Aryl Phenyl oder Naphthyl und Alkyl (C₁-C₅)Alkyl)), Heteroaryl-(C₁-C₅)-alkyl (worin Heteroaryl 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder 2- oder 3-Thienyl ist),
Phenylamino-(C₁-C₅)-alkyl,
Naphthylamino-(C₁-C₅)-alkyl oder
N-Phenylalkylpiperidinyl (worin die angeführten Phenylgruppen unsubstituiert sind oder 1, 2 oder 3 Substituenten enthalten, die unabhängig voneinander (C₁-C₅)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, (C₁-C₅)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Dimethylamin, Halogen, Trifluormethyl, -CN oder
OCF₃ sind) steht;
R₇ für Wasserstoff oder (C₁-C₅)-Alkyl steht;
X für O oder H₂ steht;
Y und Z unabhängig voneinander für Wasserstoff (C₁-C₅) -Alkyl, (C₁-C₅)-Alkyloxy, Benzyloxy (worin die Phenylgruppe unsubstituiert ist oder 1, 2 oder 3 Substituenten enthält, die unabhängig voneinander (C₁-C₅)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, (C₁-C₅)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Dimethylamin, Halogen, Trifluormethyl, -CN oder OCF₃ sind), OCF₃, Halogen, CF₃, CN, CH₂NH₂, CONH₂, N-(C₁-C₅-Alkyl)₂, NH-(C₁-C₄)-alkylcarbonyl, N-(C₁-C₅)-Alkyl-N-(C₁-C₄)-alkylcarbonyl, NH₂ oder NH-(C₁-C₅)-Alkyl stehen oder wenn Y und Z vicinal zueinander stehen, diese zusammen -OCH₂ O-, OCH₂CH₂ O- oder (CH)₄ bedeuten;
t und u eine der folgenden Bedeutungen haben

(a) t und u null
(b) t eins und u null
(c) t und u je eins
(d) t zwei und u null;

und wenn t eins und u null ist, R⁵ auch für ein Amin der Formel IV

steht, worin
R⁶, R⁷, Y und Z die oben genannte Bedeutung haben und
R⁸ für Wasserstoff steht und R⁹ für Hydroxy, (C₁-C₅)-Alkoxy, Phenyl-(C₁-C₅)-alkyloxy, Naphthyl-(C₁-C₅)-alkyloxy oder (C₁-C₄)-Alkylcarbonyl, oder worin
R⁸ und R⁹ zusammen für Sauerstoff oder -OCH₂CH₂O- stehen;
und die Chiralität an C*R oder S bedeuten kann.

Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, oder phenolische Hydroxygruppen, und/oder basische Gruppen wie z. B. Guanidino- oder Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb entweder als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z. B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u. a. vorliegen.

Die Chiralitätszentren in den neuen Aminosäurederivate können jeweils R-, S- oder R,S-Konfiguration besitzen.

Unter dem in der Definition von R¹ verwendeten Ausdruck "teilweise gesättigter 6-Ring" wird ein 6-Ring verstanden, der zwei Doppelbindungen oder vorzugsweise eine Doppelbindung enthält.

Der in der Definition von R¹ beschriebene verbrückte oder unverbrückte Ring kann 1 bis 5 (C₁-C₃)-Alkylgruppen (vorzugsweise Methylgruppen) enthalten. Dabei ist zu beachten, daß diese Alkylgruppen jeweils ein oder zwei H-Atome der den Ring bildenden CH₂-Gruppen ersetzen und in zwei benachbarten CH₂-Gruppen maximal 3 H-Atome durch Alkylgruppen ersetzt werden. Daraus ergibt sich, daß die in z. B. Verbindung 1 enthaltene Gruppe R¹ maximal 5 Alkylgruppen im Ring (zusätzlich zu den beiden Methylgruppen der Brücke) enthält und die in Verbindung 22 enthaltene Gruppe R¹ maximal 4 Alkylgruppen enthält.

Der in der Definition von A² enthaltene Ausdruck "Heteroarylgruppe" steht für ein mono-, bi- oder tricyclisches aromatisches Ringsystem, das 1 oder 2 Heteroatome enthält, nämlich ein oder zwei Stickstoffatome oder ein Stickstoffatom und ein Schwefelatom. Die Gruppe kann gewünschtenfalls 1 oder 2 Substituenten (C_1-3Alkyl) oder eine Oxogruppe oder eine Alkoxygruppe enthalten.

Beispiele geeigneter Heteroarylgruppen sind

Es ist zu beachten, daß die oben angegebenen Heteroarylgruppen auch in anderen Positionen als die angegebenen an die Kette gebunden sein können.

Die in A² enthaltene "1 bis 8 gliedrige Kette" besteht, wie oben ausgeführt worden ist, aus ein bis 8 Gliedern, worunter folgende Gruppen verstanden werden: -CHR⁴-, -C(O)-, -O-, -S-, -NR⁴-. Die Kette ist an das α-Kohlenstoffatom der Aminosäure (A²) gebunden.

R⁴ steht (wie oben angegeben ist) für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl, vorzugsweise ist R⁴ Wasserstoff, Methyl oder Phenyl.

Beispiele von geeigneten Ketten sind

-(CH₂)_1-4,
-CH₂-O-CH₂-, -CH₂-O-
-CH₂-S-CH₂-, -CH₂-S-
-CH (CH₃) -O-CH₂-, -CH (CH₃) -O-
-(CH₂)_1-2-C(O) -O-CH₂-, -C(O) -NH-
-(CH₂)₄-NH-C(O) -O-CH₂-
-CH₂-C(O)-NH-
-CH₂-C(O)-NH-CH₂-
-CH₂-C(O)-N(CH₃)-CH₂-
-CH₂-C(O)-O-
-CH₂-NH-C(O)-CH₂-
-CH₂-NH-C(O)-O-
-CH₂-NH-C(O)-O-CH₂-
-CH₂-NH-C(O)-NH-
-(CH₂)₂-C(O)-NH-(CH₂)₂-
-(CH₂)₄-NH-C(O)-CH₂-
-(CH₂)₃-NH-C(O)-O-CH₂-

Vorzugsweise enthält die Kette 1 bis 5, insbesondere 1 bis 4 Glieder.

Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind solche bevorzugt, worin
R¹ und R¹¹ wie oben definiert sind,
A¹ D- oder L-Alanin (Ala), (D- oder L-Valin (Val), D- oder L-Leucin (Leu), D- oder L-isoLeucin (Ile), D- oder L-Serin (Ser), D- oder L-Threonin (Thr), D- oder L-alloThreonin, D- oder L-Cystein (Cys), D- oder L-Methionin (Met), D- oder L-Phenylalanin (Phe), D- oder L-Tryptophan (Trp), N-Formyl geschütztes Trp, D- oder L-Tyrosin (Tyr), D- oder L-Prolin (Pro), D- oder L-Didehydroprolin (APro) wie beispielsweise 3, 4-Didehydroprolin (Δ(3,4)-Pro), D- oder L-Hydroxyprolin (Pro(OH)) wie beispielsweise 3-Hydroxyprolin (Pro(3OH)) und 4-Hydroxyprolin (Pro(4OH)), D- oder L-Azetidin-2-carbonsäure (Azt), D- oder L-Thioprolin (Tpr), D- oder L-Aminoprolin (Pro(NH₂)) wie beispielsweise 3-Aminoprolin (Pro(3NH₂)) und 4-Aminoprolin (Pro(4NH₂)), D- oder L-Pyroglutaminsäure (pGlu) 1 D- oder L-2-Aminoisobuttersäure (Aib), D- oder L-2,3-Diaminopropionsäure, D- oder L-2,4-Diaminobuttersäure, D- oder L-Glutaminsäure (Glu), D- oder L-Asparaginsäure (Asp), D- oder L-Glutamin (Gln), D- oder L-Asparagin (Asn), D- oder L-Lysin (Lys), D- oder L-Arginin (Arg), D- oder L-Histidin (His), D- oder L-Ornithin (Orn), D- oder L-Hydroxypiperidincarbonsäure wie beispielsweise 5-Hydroxypiperidin-2- carbonsäure, D- oder L-Mercaptoprolin (Pro(SH)) wie beispielsweise 3-Mercaptoprolin (Pro(3SH)) und 4-Mercaptoprolin (Pro (4SH)), Tpr(O), Met(O): Tpr(O₂) oder Met (O₂), bedeutet und deren geometrische Isomere, wobei enthaltene Hydroxy- und Aminogruppen durch übliche Schutzgruppen (z. B. Acyl, Carbamoyl oder Aralkyl (insbesondere Benzyl) geschützt sein können;
und wenn B die Gruppe -A²-NR²R³ ist
A² eine lipophile Aminosäure ist, die eine Phenyl-, 1-, 2- oder 3-fach substituierte Phenyl-, Heteroaryl-, Cyclohexyl- oder Cyclopentylgruppe oder eine Mono- oder Di-C_1-3-alkylaminogruppe enthält, und diese Ringgruppe bzw. Aminogruppe durch eine 1- bis 8-gliedrige Kette vom Backbone der Aminosäure getrennt ist (wobei die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl, Cyano oder 1-Pyrrolidinyl sind und die Kette wie in Anspruch 1 definiert ist) oder A² Leu, Ile, Nle, Val, Met oder eine der Gruppen

(worin x und y unabhängig voneinander 1 oder 2 sind) ist;
R² und R³ unabhängig voneinander Alkyl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Hydroxy bedeuten (worin Aryl für Phenyl, 1-, 2- oder 3-fach substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl oder Cyano sind; Heteroaryl für Indolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl oder Thienyl steht; und die Alkyl- bzw. Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält) oder die Gruppe

einen Ring der allgemeinen Formel

bedeuten, worin m, n und s wie in Anspruch 1 definiert sind, und
W die Gruppe

-(CH₂)_0-2-Aryl, CH(Aryl)₂, Cyclopentyl oder (CH₂)_0-2-Cyclohexyl ist (worin Aryl für Phenyl, 1, 2 oder 3-fach substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl oder Cyano sind).

Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel Ia

R¹-R¹¹-A¹-A²-NR²R³ Ia

sind solche bevorzugt worin
R¹ und R¹¹ wie oben definiert sind
und/oder
A¹ eine Aminosäure ist, die eine oder 2 polare funktionelle Gruppe(n) in der Seitenkette trägt, wie OH, COOH, NH₂, Guanidin, CONH₂, SH; insbesondere worin
die funktionelle Gruppe in der Seitenkette von A¹ OH ist und/oder worin A¹ Pro, 4-Hydroxyprolin, 3-Hydroxyprolin, Ser, Thr, Trp(For) oder Tyr ist; vorzugsweise 4-Hydroxyprolin mit 2-S-Konfiguration ist,
insbesondere

und/oder worin A² für eine acyclische oder cyclische Aminosäure wie (O-Benzyl)Ser, (O-subst. Benzyl)Ser, (O-Benzyl) Thr, Cyclohexylalanin, Homophenylalanin, 3-(1-Pyrrolyl)-alanin, 3-(2,5-Dimethyl-1-pyrrolyl)alanin, 3-(1-Indolyl)alanin, 2-Amino-4-(1-Pyrrolyl)-buttersäure, 2-Amino-5-(1-Pyrrolyl)valeriansäure, 2-Amino-6-(1-Pyrrolyl)capronsäure, Leu, Lys(Z), 3-(2-Thienyl)a1anin, 3-(3-Benzothienyl)alanin, 3-(1-Isoindolinonyl)a1anin, (O-Benzyl)Asp, (O-Benzyl)Glu, Trp, (N-Me)Trp, His, 3-(2-Thiazolyl)-alanin, oder 3-Dimethylamino-alanin, -(O-Methyl)Tyr, 2-Naphthylalanin,

ist,
wobei die in den Aminosäuren enthaltenen Phenylgruppen 1-, 2- oder 3-fach substituiert sein können und die Substituenten unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl oder Cyano sind, die Alkyl- bzw. Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält;
und wobei die angegebenen Aminosäuren vorzugsweise in S-Konfiguration vorliegen;
besonders hervorzuheben sind Verbindungen worin

oder vorzugsweise

ist;
und/oder worin R² und R³ unabhängig voneinander Methyl, Benzyl, Phenethyl (wobei die darin enthaltenen Phenylgruppen durch eine oder zwei Methyl- oder Methoxygruppen substituiert sind) oder Pyridylmethyl ist; vorzugsweise Verbindung, worin R² Methyl ist und R³ Benzyl oder Alkoxybenzyl ist, insbesondere worin R³ 2-Methylbenzyl ist; oder worin die Gruppe

einen Ring

bedeutet, worin m 1 ist und n 1 oder 2;
oder worin die Gruppe

einen Ring

bedeutet, worin s 2 oder 3 ist (vorzugsweise 2) und
W wie oben definiert ist;
vorzugsweise worin W Cyclohexyl, Phenyl, CH(Phenyl)₂, Naphthyl oder Pyridyl ist, worin die Phenylgruppen substituiert sind;
worin wenn W Phenyl ist, dieses vorzugsweise monosubstituiert ist durch -CO₂CH₃, -CO₂C₂H₅ Halogen, Alkoxy, Alkyl, Cyano, Hydroxy, Nitro, -CO₂CH₃, -CO₂C₂H₅ oder Alkylthio, insbesondere durch Methoxy, Chlor, Methyl, Ethyl, Cyano, Hydroxy, Nitro oder Methylthio, vorzugsweise durch Methoxy, Chlor, Methyl, Cyano oder Methylthio, wobei der Substituent der Phenylgruppe vorzugsweise in Position 2 ist und
wenn W die Gruppe -CH(Phenyl)₂ ist, die Phenylgruppe je durch ein Halogen substituiert sind, vorzugsweise durch Fluor, wobei in der -CH(Phenyl)₂-Gruppe die beiden Phenylgruppen vorzugsweise identisch substituiert sind, vorzugsweise in p-Stellung.

Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel Ib

R¹-R¹¹-A¹-R⁵ Ib

sind solche bevorzugt, worin
R¹ und R¹¹ wie oben definiert sind
und/oder
A¹ eine Aminosäure ist, die eine oder 2 polare funktionelle Gruppe(n) in der Seitenkette trägt, wie OH, COOH, NH₂, Guanidin, CONH₂, SH; insbesondere worin
die funktionelle Gruppe in der Seitenkette von A¹ OH ist und/oder worin A¹ Pro, 4-Hydroxyprolin, 3-Hydroxyprolin, Ser, Thr, Trp(For) oder Tyr ist; vorzugsweise 4-Hydroxyprolin mit 2-S-Konfiguration ist, insbesondere

Von den erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche bevorzugt, worin R⁵ eine Gruppe der allgemeinen Formel II

ist, insbesondere solche, worin t eins und u null oder t zwei und u null oder t und u je eins ist, und R⁶, R⁷, X, Y und Z wie oben definiert sind.

Hervorzuheben sind solche Verbindungen, worin R⁶ Benzyl oder Methoxybenzyl ist und/oder worin R⁷ Wasserstoff ist und/oder worin X Oxo ist und/oder worin Y und Z unabhängig voneinander Methoxy, Wasserstoff, CF₃ oder tert.Butyl sind oder zusammen -(CH₂)₄- bedeuten.

Von den oben geschriebenen Verbindungen sind solche bevorzugt, worin

ist und R¹¹ -CH₂SO₂ oder vorzugsweise -C(O)- ist.

Die angegebenen Aminosäuren liegen vorzugsweise in S-Konfiguration vor.

Untersuchungsergebnisse für erfindungsgemäße Verbindungen:

Die Rezeptoraffinität zum NK₁-Rezeptor (Substanz P-Rezeptor) wurde an humanen Lymphoblastoma-Zellen (IM-9) mit klonierten NK₁-Rezeptoren bestimmt, wobei die Verdrängung von ¹²⁵J-markierter Substanz P gemessen wird. Der NK₂-Bindungs-Test wird an transfizierten A20- Zellen durchgeführt, die den humanen NK₂-Rezeptor exprimieren. Die Verdrängung von ¹²⁵_J-BN-Neusolinin A wird bestimmt. Die so erhaltenen IC₅₀-Werte betragen:

Zusammenstellung der Verbindungen

Von diesen Verbindungen sind Verbindungen 1 bis 5 8 und 15 bis 18 bevorzugt.

In der Darstellung der obigen Formeln wurde die Art verwendet, bei der CH₃-Gruppen nicht ausgeschrieben werden. Verbindung 1 zum Beispiel enthält als Gruppe R¹-R¹¹- die (+)- Camphercarbonsäuregruppe.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin) -Antagonisten, die sowohl Substanz P-Antagonismus, als auch Neurokinin-A- bzw. Neurokinin-B-antagonistische Eigenschaften besitzen. Sie sind nützlich zur Behandlung von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten wie Atemwegserkrankungen, z. B. Asthma, Bronchitis, Rhinitis, Husten oder Auswurf sowie von entzündlichen Augenkrankheiten wie beispielsweise Konjunktivitis, von entzündlichen Hautkrankheiten wie beispielsweise Dermatitis und Urticaria, von anderen Entzündungskrankheiten wie Polyarthritis oder Osteoarthritis sowie von Schmerzzuständen (z. B. Migräne) und Erbrechen.

Von besonderem medizinischem Interesse sind Verbindungen deren NK₁- und NK₂-Werte von ähnlicher Größenordnung sind.

Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Heilmittel und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten. Bevorzugt ist die Anwendung am Menschen. Die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kann intravenös, subcutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, inhalativ, transdermal, gewünschtenfalls durch Iontophorese oder literaturbekannte Enhancer gefördert, und oral erfolgen.

Zur parenteralen Applikation werden die Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch verträglichen Salze, eventuell mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weitere Hilfsstoffe in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösungen oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propandiol oder Glycerin, Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannit-Lösungen oder auch eine Mischung aus verschiedenen Lösungsmitteln.

Außerdem können die Verbindungen durch Implantate, z. B. aus Polylactid, Polyglycolid oder Polyhydroxybuttersäure bzw. intranasale Zubereitungen appliziert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein bekannten Methoden der Amino- und Peptidchemie hergestellt werden, indem man schrittweise die jeweiligen Aminosäuren, beziehungsweise Peptidderivatteilsequenzen, Carbon- oder Sulfonsäuren und Amine kondensiert und die so erhaltene Verbindung in freier Form oder in Form des gewünschten Salzes isoliert.

Die erfindungsgemäßen Dipeptidderivate der Formel Ia

R¹-R¹¹-A¹-A²-NR²R³ Ia

können aus den Teilen R¹-R¹¹OH, H-A¹-OH, H-A²-OH und HN(R³)R² aufgebaut werden, wobei die Sequenz der Kupplungen von rechts nach links, von links nach rechts oder durch Kupplung der Einheiten R¹-R¹¹-A¹-OH und H-A²-N(R³)R² (Fragmentkupplungen) erfolgen kann.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein bekannten Methoden der Peptidchemie, wie z. B. in "Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 15/2", beschrieben oder nach der Festphasenpeptid synthese (z. B. R.C. Sheppard, Int. J. Pept. Prot. Res., 21, 118 [1983]) oder gleichwertigen bekannten Methoden hergestellt werden. Dabei werden die jeweiligen Aminosäuren oder Aminosäureteilsequenzen schrittweise kondensiert und die so erhaltenen Peptide werden in freier Form oder in Form der gewünschten Salze isoliert. Als Aminoschutzgruppen werden die in "Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 15/1" beschriebenen verwendet, wobei in konventionellen Synthesen die Benzyloxycarbonylgruppe (Z) und in Festphasensynthesen die Fluorenylmethoxy carbonylgruppe (Fmoc) bevorzugt wird. Die Seitenkette des Arginins wird im Fall der konventionellen Synthese durch Protonierung geschützt, im Fall der Festphasensynthese wurde die Mtr-Gruppe verwendet. In der Festphasenpeptidsynthese werden z. B. auch folgende seitenkettengeschützte Aminosäuren eingesetzt: Lys(Boc), His(Bum), Ser(tBu) und Asp(tBu). Die speziellen Synthesebedingungen sind den nachfolgenden Beispielen zu entnehmen.

Zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach der Festphasensynthese werden zunächst die Dipeptidcarbonsäuren synthetisiert, die in Lösung zu den Dipeptidamiden umgesetzt werden. Als Ankergruppen sind folgende geeignet

1. Benzylester (G. Barang, R.B. Merrifield, Peptides 2, 1 (1980) Eds. E. Gross, J. Meienhofer, Academic Press, New York)
2. PAM-Anker (R.B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85, 2149 (1966))
3. Wang-Anker (S.-S. Wang, J. Am. Chem. Soc. 95, 1328 (1973))
4. SASRIN-Anker (M. Mergler, R. Tanner, J. Gostuli, P. Grogg, Tetrah. Lett. 29, 4005 (1988)).

Für die Herstellung der Verbindungen der Formel Ib

R¹-R¹¹-A¹-R⁵ Ib

werden die Komponenten R¹-R¹¹OH, die Aminosäure H-A¹-OH und das Amin H-R⁵ miteinander verknüpft. Es kann wahlweise zuerst die Säure R¹-R¹¹OH mit einer geeignet geschützten Form von H-A¹-OH gekuppelt und nach Schutzgruppenabspaltung mit dem Amin H-R⁵ kondensiert werden, oder es kann zuerst die geeignet geschützte Aminosäure H-A¹-OH mit H-R⁵ umgesetzt und nach Deprotektion dieses Produkt mit R¹-R¹¹OH gekuppelt werden.

Die erfindungsgemäßen Grundkörper der Amine H-R⁵ können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden:
Für den Fall, daß H-R⁵

mit t=1 und u=0 ist und R⁶, Y und Z wie oben definiert sind, erfolgt die Herstellung nach bekannten Verfahren wie von A.L. Davis et al., J. Med. Chem. 18, 752 (1975) oder H. Merz, DE 38 23 576 (C.A. 114 (21), 207 052 m) beschrieben. Die Einführung des Restes R⁶ in eine Verbindung der allgemeinen Formel XI erfolgt durch Umsetzen mit NaH und BrR⁶. Diese Umsetzung kann ohne oder mit Verwendung einer Schutzgruppe (Sch) am exocyclischen N ausgeführt werden.

Diese Herstellung kann durch folgendes Reaktionsschema zusammengefaßt werden:

Geeignete Schutzgruppen (Sch) sind basenstabile Schutzgruppen wie beispielsweise die Boc-gruppe.

Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI wird eine Verbindung der allgemeinen Formel X unter Ringschluß reduziert (z. B. analog zu der von A. L. Davis et al. (J. Med. Chem. 9, 826 (1966)) beschrieben mittels Pd-Mohr).

Die Verbindung X kann aus dem entsprechend substituierten 1-Nitrobenzylalkohol (VIII) über die Zwischenstufen VIII und IX (durch Halogenieren mit z. B. SOCl₂ und anschließendem Umsetzen mit Acetamidomalonsäurediethylester nach J. Med. Chem. 9, 828 (1966)) hergestellt werden.

Ein Amin H-R⁵ der allgemeinen Formel IIb

worin t=1 und u=0 ist und R⁶, Y und Z wie oben für Formel IIa definiert sind, kann durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung IIa mittels z. B. LiAlH₄ hergestellt werden.

Für die Herstellung einer Verbindung IIa, worin t=u=0 ist und R⁶, Y und Z wie oben definiert sind, ist das Verfahren nach A.L. Davis et al., J. Med. Chem. 16, 1043 (1973) geeignet. Dabei wird ausgehend von α-Brom-o-nitrophenylessigsäuremethylester die Phthalimidgruppe eingeführt und nach Abspaltung der Schutzgruppen und der Reduktion der Nitrogruppe cyclisiert zum (substituierten oder unsubstituierten) 3-Amino-2-indolinon:

Die Einführung von R⁶ und Reduktion zur analogen Verbindung der allgemeinen Formel IIb kann wie oben angegeben erfolgen.

Die Herstellung der Verbindung IIa mit t=2, u=0, worin R⁶, Y und Z wie oben definiert sind, kann in folgendem Reaktionsschema zusammengefaßt werden:

Die Einführung von R⁶ u. Reduktion zur analogen Verbindung IIb kann wie oben angegeben erfolgen.

Bei dieser Herstellung kann das entsprechend substituierte 2- (2-Nitrophenyl) -ethylbromid (XVIII) analog zu den oben beschriebenen Verfahren mit Acetamidomalonsäurediethylester zu Verbindung XIX und danach zu XX umgesetzt werden.

Die Reduktion der Verbindung XX zu Verbindung XXI kann z. B. durch Wasserstoff in Gegenwart von Pd-Mohr in einer Lösung aus MeOH und Wasser unter Druck erfolgen. Der Ringschluß zur Herstellung der Verbindung XXII kann durch Polyphosphorsäure unter Rühren und Erhitzen erfolgen.

Die Herstellung der Verbindung IIa mit t=u=1, worin R⁶, Y und Z wie oben definiert sind, kann auf folgendem Weg erfolgen: Unsubstituiertes oder substituiertes Phthaloyl-phenylalanin wird gekuppelt mit dem Amin H₂N-R⁶ und anschließend in einer Art Pictet-Spengler-Reaktion mit Formaldehyd cyclisiert. Schließlich wird die Phthaloylgruppe abgespalten, z. B. durch Behandlung mit Hydroxylamin:

Die Reduktion zur analogen Verbindung der allgemeinen Formel IIb kann wie oben angegeben erfolgen.

Die Herstellung eines Amins HR⁵ der allgemeinen Formel IIIa,

worin R⁶, Y und Z wie oben definiert sind, kann entsprechend G-Leclerc et al., J. Med. Chem. 29, 2427 (1986) erfolgen. Dazu wird substituiertes oder unsubstituiertes 3-Bromchinolin zunächst in das entsprechende N-oxid überführt, dann umgelagert zum Chinolin-2-on und schließlich mit Ammoniak unter Druck (im Bombenrohr) die Aminogruppe eingeführt:

Die Einführung des Substituenten R⁶ kann erfolgen, wie oben für die Verbindung IIa beschrieben.

Die Herstellung einer Verbindung HR⁵ der allgemeinen Formel IVa,

worin R⁶ wie oben definiert ist und R⁸ Hydroxy und R⁹ Wasserstoff ist, kann nach R. Weichert, Arkiv Kemi 25, 231 (1966) erfolgen. Dabei wird Acetaminomalonsäuremonoethylester mit substituiertem oder unsubstituiertem 2-Nitrobenzaldehyd umgesetzt, anschließend hydrolysiert, die Nitrogruppe reduziert und schließlich cyclisiert:

Die Einführung von R erfolgt wie oben beschrieben.

Für die Herstellung eine Verbindung IVa, worin R⁹ C₁-C₅)-Alkoxy, Phenyl- (C₁-C₅)-alkyloxy, Naphthyl-(C₁-C₅)-alkyloxy oder (C₁-C₄)-alkylcarbonyl ist oder worin R⁸ und R⁹ zusammen für Sauerstoff oder -OCH₂CH₂O- stehen, kann die oben angegebene Verbindung IVa, worin R⁸ Wasserstoff und R⁶ Hydroxy ist, wie folgt umgesetzt werden:

a) für die Herstellung einer Verbindung IVa, worin R⁹ Alkyloxy, Phenyl- oder Naphthylalkyloxy ist: Veretherung nach Williamson;
b) für die Herstellung einer Verbindung IVa, worin R⁹ Alkylcarbonyl ist: Umsetzung mit dem entsprechenden Säureanhydrid;
c) für die Herstellung einer Verbindung IVa, worin R⁸ und R⁹ zusammen für Sauerstoff stehen: Oxydation nach z. B. Oppenauer;
d) für die Herstellung zur Verbindung IVa, worin R⁸ und R⁹ zusammen -OCH₂CH₂O- sind: Umsetzen der nach (c) erhaltenen Ketoverbindung mit Ethylenglycol.

Für die Herstellung des Amins der allgemeinen Formel H-R⁵, worin R⁷ Alkyl ist, werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln IIa, IIb, IIIa und IVa alkyliert. Diese Alkylierung kann erfolgen, indem der exocyclische N zunächst durch z. B. Trifluoracetyl geschützt wird, die Alkylierung mit z. B. Alkylbromid vorgenommen wird und danach die Schutzgruppe durch z. B. Hydrolyse abgespalten wird.

Pharmazeutische Zubereitungen

Beispiel 1 tert.-Butyloxycarbonyl-(2S)-2-naphthylalanyl-(2-methoxy phenyl)piperazid (I)

3.15 g tert.-Butyloxycarbonyl-L-2-naphthylalanin und 1.8 g N,N′-Carbonyldiimidazol wurden 2,5 Stunden in 100 ml THF gerührt. Es wurden 1.93 g 1-(2- Methoxyphenyl)piperazin zugegeben, 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann THF im Vakuum abdestilliert. Nach Aufnehmen in 100 ml Essigester wurde mit 10%iger KHCO₃-Lösung und Wasser extrahiert, die Essigesterphase über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt.
4.9 g farbloses Öl

tert.-Butyloxycarbonyl-(2S,4R)-4-hydroxyprolyl-(2S)-2- naphthylalanyl-(2-methoxyphenyl)-piperazid (II)

4.9 g I wurden in 50 ml Trifluoressigsäure/Dichlormethan (1 : 1) 45′ bei Raumtemperatur gerührt, die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Essigester gelöst und je zweimal mit 10%iger KHCO₃-Lösung und Wasser extrahiert, die Essigester-Phase getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 50 ml DMF/Dichlormethan (1 : 1) gelöst und mit 2.3 g tert.- Butyloxycarbonyl (2S,4R)-4-hydroxyprolin, 1.6 g 1- Hydroxybenzotriazol versetzt, mit 3 ml Diisopropylethylamin wurde auf pH 9.5 eingestellt und dann 3.8 g Tetramethyluroniumtetrafluoroborat zugegeben und 24 Stunden gerührt. Die Lösung wurde im Hochvakuum eingedampft, der Rückstand in Essigester aufgenommen und je zweimal mit 10%iger KHCO₃-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung extrahiert, getrocknet und eingedampft.
5.4 g gelbes Öl (90% der Theorie).

(+)-Campher-3-carbonyl-(2S,4R)-4-hydroxyprolyl(2S)-2- naphthylalanyl-(2-methoxyphenyl)piperazid

0.6 g II wurden mit 20 ml Trifluoressigsäure/Dichlormethan (1 : 1) 45′ bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft und mit Essigester aufgenommen, mit 10% KHCO₃-Lösung und Wasser extrahiert, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 40 ml DMF/Dichlormethan (1 : 1) aufgenommen, mit 0.2 g (+)- Campher-3-carbonsäure, 0.16 g 1-Hydroxybenzotriazol, 1 ml Diisopropylethylamin und 0.38 g Tetramethyluroniumtetrafluoroborat versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen wird in Essigester aufgenommen, je zweimal mit 10%iger KHCO₃- Lösung und Wasser extrahiert, getrocknet und eingedampft. Mit etherischer HCl wird das Hydrochlorid gefällt.
310 mg (45% der Theorie).

Beispiel 2 Herstellung von 2a

7.0 g Boc-L-Tryptophan (23 mMol) und 3.1 g N-Methyl-(o- methylbenzyl)-amin (23 mM) wurden in 200 ml DMF gelöst, mit 7.75 g TBTU (24 mM) versetzt und durch Zugabe von einigen Tropfen Triethylamin auf ca. pH 8 eingestellt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand in 300 ml Essigester aufgenommen, 3 × mit je 150 ml 0,5 n HCl ausgeschüttelt und 3 × mit je 150 ml NaHCO₃-Lösung extrahiert. Die Essigesterphase wurde mit MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt, wobei 7.4 g 2a als elfenbeinfarbener Feststoff erhalten wurden. Fp.: 70-84°C.[α] = +34.3° (MeOH)

Herstellung von 2b

6,8 g 2a (16 mM) wurden mit 200 ml 4 n HCl in Dioxan versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Ether verrührt, abgesaugt, mit Ether gewaschen und im Exsikkator getrocknet. Es wurden 6,47 g des Hydrochlorids 2b als rosa Pulver erhalten.

Herstellung von 2c

4,5 g 2b (12,6 mM) und 2,91 g Boc-(2S,4R)-Hydroxyprolin wurden in 120 ml DMF gelöst, mit 4,3 g TBTU (13,4 mM) versetzt und durch Zugabe von TEA wurde der pH-Wert auf ca. 8 eingestellt. Nach 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde zur Trockne eingeengt, in 400 ml Essigester aufgenommen, 3 × mit je 200 ml 0,5 n HCl und 3 × mit je 200 ml 1 n NaHCO₃-Lösung extrahiert und die organische Phase über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 6,33 g 2c als beigefarbene Festsubstanz erhalten.

Herstellung von 2d

Es wurde die Boc-Schutzgruppe abgespalten wie bei der Herstellung von 2b beschrieben. Dabei wurden 4,7 g des Hydrochlorids 2d als beiges Pulver erhalten.

Herstellung von 2e

1,2 g 2d (2,55 mM) und 0,5 g (+)-Camphercarbonsäure (2,55 mM) wurden mit 30 ml CH₂Cl₂ und 0,9 g TBTU (2,8 mM) vereinigt, durch Zugabe von TEA auf pH 8 eingestellt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand über Kieselgel mittels CH₂Cl₂/MeOH = 9 : 1 als Eluens chromatrographiert. Die einheitlichen Fraktionen wurden eingeengt, wobei 0,49 g 2e als beiger Feststoff erhalten wurden:
Fp.: 55-64°C.[α] = -21,4° (MeOH).

Beispiel 3

Die Synthese von 2d erfolgte wie im Beispiel 2.

0,63 g 2d (1,34 mMol) und 0,26 g (-)-Camphercarbonsäure wurden in 25 ml DMF gelöst, der pH-Wert durch Zugabe von 0,38 ml TEA auf 8 gestellt und 0,48 g TBTU zugegeben. Der Ansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und dann am Rotavapor zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigester gelöst und mit Essigester als Fließmittel über Kieselgel chromatographiert. Dabei wurde die obige Verbindung als weiße Festsubstanz erhalten. Ausbeute: 0,46 g.Fp.: 125-144°C; [α] = -81,9° (MEOH).

Analog können die anderen Verbindungen dieser Erfindung hergestellt werden, zum Beispiel die weiter oben angegebenen Verbindungen 1 bis 53.

Zusammenstellung von physikalischen Daten der Verbindungen 1 bis 28
Verbindung
Fp[°C]
1
159-164
2	55-64
3	138-148
4	148-152
5	160-170 Zersetzung
6	178-184
7	140-145
8	145-155
9	245-250
10	182-186
11	120-128
12	165-176 Zersetzung
13	175-180
14	200-215
15	140-144 Zersetzung
16	141-145
17	155-160
18	160-165
19	130-135 Zersetzung
20	143-147 Zersetzung
21	163-167
22	194-197
23	125-129 Zersetzung
24	140-148
25	festes Öl
26	138-146
27	72-76
28	132-138

Claims

1. Aminosäurederivat der allgemeinen Formel I R¹-R¹¹-A¹-B (I)oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz, worin
R¹ einen gesättigten oder teilweise gesättigten 6-Ring bedeutet, der aus 6 C-Atomen oder 5 C-Atomen und je einem O- oder N-Atom besteht, der in 2- oder 3-Stellung zu R¹¹ eine Sauerstoffunktion trägt, die = O, -OH oder -O-(C₁-C₄-Alkyl) ist,
wobei der Ring zusätzlich eine -CH₂-, -C(CH₃)₂-, -C(C₂H₅)₂- oder -CH₂-CH₂-Brücke enthalten kann,
oder zusätzlich zu dieser Brücke eine Bindung zwischen zwei nicht benachbarten C-Atomen enthalten kann,
und der so unverbrückte oder verbrückte Ring zusätzlich durch 1 bis 5 (C₁-C₃)-Alkylgruppen substituiert sein kann;
R¹¹ -C(O)-, -CH₂-C(O)-, SO₂- oder -CH₂-SO₂- bedeutet;
A¹ D- oder L-Alanin (Ala), (D- oder L-Valin (Val), D- oder L-Leucin (Leu), D- oder L-isoLeucin (Ile), D- oder L-Serin (Ser), D- oder L-Threonin (Thr), D- oder L-alloThreonin, D- oder L-Cystein (Cys), D- oder L-Methionin (Met), D- oder L-Phenylalanin (Phe), D- oder L-Tryptophan (Trp), N-Formyl geschütztes Trp, D- oder L-Tyrosin (Tyr), D- oder L-Prolin (Pro), D- oder L-Didehydroprolin (ΔPro) wie beispielsweise 3,4-Didehydroprolin (Δ(3,4)-Pro), D- oder L-Hydroxyprolin (Pro(OH)) wie beispielsweise 3-Hydroxyprolin (Pro(3OH)) und 4-Hydroxyprolin (Pro(4OH)), D- oder L-Azetidin-2-carbonsäure (Azt), D- oder L-Thioprolin (Tpr), D- oder L-Aminoprolin (Pro(NH₂)) wie beispielsweise 3-Aminoprolin (Pro(3NH₂)) und 4-Aminoprolin (Pro(4NH₂)), D- oder L-Pyroglutaminsäure (pGlu), D- oder L-2-Aminoisobuttersäure (Aib), D- oder L-2,3-Diaminopropionsäure, D- oder L-2,4-Diaminobuttersäure, D- oder L-Glutaminsäure (Glu), D- oder L-Asparaginsäure (Asp), D- oder L-Glutamin (Gln), D- oder L-Asparagin (Asn), D- oder L-Lysin (Lys), D- oder L-Arginin (Arg), D- oder L-Histidin (His), D- oder L-Ornithin (Orn), D- oder L-Hydroxypiperidincarbonsäure wie beispielsweise 5-Hydroxypiperidin-2- carbonsäure, D- oder L-Mercaptoprolin (Pro(SH)) wie beispielsweise 3-Mercaptoprolin (Pro(3SH)) und 4-Mercaptoprolin (Pro(4SH)), Tpr(O), Met(O), Tpr(O₂) oder Met(O₂), bedeutet und deren geometrische Isomere, wobei enthaltene Hydroxy- und Aminogruppen durch übliche Schutzgruppen (z. B. Acyl, Carbamoyl oder Aralkyl (insbesondere Benzyl) geschützt sein können;
B die Gruppe -A²-NR²R³- oder -R⁵ ist;
A² eine lipophile α-Aminosäure ist, die eine Phenyl-, 1-, 2- oder 3-fach substituierte Phenyl-, Heteroaryl-, Cyclohexyl- oder Cyclopentylgruppe, eine Naphthylgruppe oder eine Mono- oder Di-C_1-3-alkylaminogruppe enthält, und diese Ringgruppe bzw. Aminogruppe durch eine 1- bis 8-gliedrige Kette vom Backbone der Aminosäure getrennt ist, wobei die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl, Cyano oder 1-Pyrrolidinyl sind und wobei in der 1- bis 8-gliedrigen Kette die Glieder der Kette -CHR⁴, -C(O)-, -O-, -S- und/oder -NR⁴- sein können, die so angeordnet sind, daß sich eine der folgenden 3 Kettenarten ergibt
-(CHR⁴)_1-8-
-(CHR⁴)_0-p-G¹-(CHR⁴)_0-q-
-(CHR⁴)_1-p-G²(CHR⁴)_0-q-
worin G¹ -C(O)O- oder -C(O)-NR⁴- ist, G² -O-₁ -S-, -NR⁴-C(O)-O-, -NR⁴-C(O)-, -NR⁴-C(O)-NR⁴- oder -O-C(O)-NR⁴- ist und p und q ganze Zahlen von 1 bis 6 sind, die so gewählt werden, daß die Gesamtzahl der Kettenglieder 1 bis 8 ist,
und R⁴ für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht, wobei Aryl für Phenyl, 1-, 2- oder 3-fach substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl oder Cyano sind; und die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält (wobei, wenn eine Kette mehr als eine -CHR⁴-Gruppe enthält, nur in einer dieser -CHR⁴-Gruppen R⁴ Alkyl, Aryl oder Aralkyl sein kann)
oder A² Leu, Ile, Nle, Val, Met oder eine der Gruppen (worin x und y unabhängig voneinander 1 oder 2 sind) ist;
R² und R³ unabhängig voneinander Alkyl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Hydroxy bedeuten (worin Aryl für Phenyl, 1-, 2- oder 3-fach substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy Alkyl, Alkylthio, Hydroxy, Nitro, Trifluormethoxy, Dialkylamino oder Cyano sind oder 2 benachbarte Positionen der Phenylgruppe durch -O-(CH₂)_{1 oder 2}-O- verbunden sind, Heteroaryl für Indolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl oder Thienyl steht; und die Alkyl- bzw. Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält) oder die Gruppe einen Ring der allgemeinen Formel bedeuten, worin m und n je 0, 1, 2 oder 3 sind, wobei deren Summe 2, 3, 4 oder 5 ergibt, s 2 oder 3 ist,
W die Gruppe (CH₂)_0-2-Aryl, CH(Aryl)₂, Cyclopentyl, (CH₂)_0-2-Cyclohexyl, Pyridyl oder ist (worin Aryl für Phenyl, 1-, 2- oder 3-fach substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl, Cyano, Hydroxy, Nitro, -CO₂CH₃, -CO₂C₂H₅ oder Alkylthio sind oder 2 benachbarte Positionen der Phenylgruppe durch -O-(CH₂)_1-2-O- verbunden sind und Alkyl 1 bis 3 C-Atome enthält);
R⁵ für ein Amin der Formel steht, worin
R⁶ für Aralkyl, Diarylalkyl (in diesen Gruppen ist Aryl Phenyl oder Naphthyl und Alkyl (C₁-C₅)Alkyl)), Heteroaryl-(C₁-C₅)-alkyl (worin Heteroaryl 2-,3- oder 4-Pyridyl oder 2- oder 3-Thienyl ist), Phenylamino- (C₁-C₅)-alkyl, Naphthylamino- (C₁-C₅)-alkyl oder N-Phenylalkylpiperidinyl (worin die angeführten Phenylgruppen unsubstituiert sind oder 1, 2 oder 3 Substituenten enthalten, die unabhängig voneinander (C₁-C₅)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, (C₁-C₅)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Dimethylamin, Halogen, Trifluormethyl, -CN oder OCF₃ sind) steht;
R₇ für Wasserstoff oder (C₁-C₅)-Alkyl steht;
X für O oder H₂ steht;
Y und Z unabhängig voneinander für Wasserstoff (C₁-C₅) -Alkyl, (C₁-C₅)-Alkyloxy, Benzyloxy (worin die Phenylgruppe unsubstituiert ist oder 1, 2 oder 3 Substituenten enthält, die unabhängig voneinander (C₁-C₅)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, (C₁-C₅)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Dimethylamin, Halogen, Trifluormethyl, -CN oder OCF₃ sind), OCF₃, Halogen, CF₃, CN, CH₂NH₂, CONH₂, N-(C₁-C₅-Alkyl)₂, NH-(C₁-C₄)-alkylcarbonyl, N-(C₁-C₅)-Alkyl-N-(C₁-C₄)-alkylcarbonyl, NH₂ oder NH-(C₁-C₅)-Alkyl stehen oder wenn Y und Z vicinal zueinander stehen, diese zusammen -OCH₂O-, OCH₂CH₂O- oder (CH)₄ bedeuten;
t und u eine der folgenden Bedeutungen haben

und wenn t eins und u null ist, R⁵ auch für ein
Amin der Formel IV steht, worin
R⁶, R⁷, Y und Z die oben genannte Bedeutung haben und
R⁸ für Wasserstoff steht und R⁹ für Hydroxy, (C₁-C₅)-Alkoxy, Phenyl-(C₁-C₅)-alkyloxy, Naphthyl-(C₁-C₅)-alkyloxy oder (C₁-C₄)-Alkylcarbonyl, oder worin
R⁸ und R⁹ zusammen für Sauerstoff oder -OCH₂CH₂O- stehen;
und die Chiralität an C* R oder S bedeuten kann.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R¹ und R¹¹ wie in Anspruch 1 definiert sind,
A¹ D- oder L-Alanin (Ala), (D- oder L-Valin (Val), D- oder L-Leucin (Leu), D- oder L-isoLeucin (Ile), D- oder L-Serin (Ser), D- oder L-Threonin (Thr), D- oder L-alloThreonin, D- oder L-Cystein (Cys), D- oder L-Methionin (Met), D- oder L-Phenylalanin (Phe), D- oder L-Tryptophan (Trp), N-Formyl geschütztes Trp, D- oder L-Tyrosin (Tyr), D- oder L-Prolin (Pro), D- oder L-Didehydroprolin (APro) wie beispielsweise 3,4-Didehydroprolin (Δ(3,4)-Pro), D- oder L-Hydroxyprolin (Pro(OH)) wie beispielsweise 3-Hydroxyprolin (Pro(3OH)) und 4-Hydroxyprolin (Pro(4OH)), D- oder L-Azetidin-2-carbonsäure (Azt), D- oder L-Thioprolin (Tpr), D- oder L-Aminoprolin (Pro(NH₂)) wie beispielsweise 3-Aminoprolin (Pro(3NH₂)) und 4-Aminoprolin (Pro(4NH₂)), D- oder L-Pyroglutaminsäure (pGlu), D- oder L-2-Aminoisobuttersäure (Aib), D- oder L-2,3-Diaminopropionsäure, D- oder L-2,4-Diaminobuttersäure, D- oder L-Glutaminsäure (Glu), D- oder L-Asparaginsäure (Asp), D- oder L-Glutamin (Gln), D- oder L-Asparagin (Asn), D- oder L-Lysin (Lys), D- oder L-Arginin (Arg), D- oder L-Histidin (His), D- oder L-Ornithin (Orn), D- oder L-Hydroxypiperidincarbonsäure wie beispielsweise 5-Hydroxypiperidin-2- carbonsäure, D- oder L-Mercaptoprolin (Pro(SH)) wie beispielsweise 3-Mercaptoprolin (Pro(3SH)) und 4-Mercaptoprolin (Pro(4SH)), Tpr(O), Met(O), Tpr(O₂) oder Met(O₂), bedeutet und deren geometrische Isomere, wobei enthaltene Hydroxy- und Aminogruppen durch übliche Schutzgruppen (z. B. Acyl, Carbamoyl oder Aralkyl (insbesondere Benzyl)) geschützt sein können;
und wenn B die Gruppe -A²-NR²R³ ist
A² eine lipophile Aminosäure ist, die eine Phenyl-, 1-, 2- oder 3-fach substituierte Phenyl-, Heteroaryl-, Cyclohexyl- oder Cyclopentylgruppe oder eine Mono- oder Di-C_1-3-alkylaminogruppe enthält, und diese Ringgruppe bzw. Aminogruppe durch eine 1- bis 8-gliedrige Kette vom Backbone der Aminosäure getrennt ist (wobei die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl, Cyano oder 1-Pyrrolidinyl sind und die Kette wie in Anspruch 1 definiert ist) oder A² Leu, Ile, Nle, Val, Met oder eine der Gruppen (worin x und y unabhängig voneinander 1 oder 2 sind) ist;
R² und R³ unabhängig voneinander Alkyl, Arylalkyl, Heteroaryl oder Hydroxy bedeuten (worin Aryl für Phenyl, 1-, 2- oder 3-fach substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl oder Cyano sind; Heteroaryl für Indolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl oder Thienyl steht; und die Alkyl- bzw. Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält) oder die Gruppe einen Ring der allgemeinen Formel bedeuten, worin m, n und s wie in Anspruch 1 definiert sind, und
W die Gruppe -(CH₂)_0-2-Aryl, CH(Aryl)₂, Cyclopentyl oder (CH₂)_0-2-Cyclohexyl
ist (worin Aryl für Phenyl, 1-, 2- oder 3-fach substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl oder Cyano sind).

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin ist und
R¹¹-CH₂SO₂- oder vorzugsweise -C(O)- ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin A¹ eine Aminosäure ist, die eine oder 2 polare funktionelle Gruppe(n) in der Seitenkette trägt, wie OH, COOH, NH₂, Guanidin, CONH₂, SH.

5. Verbindung nach Anspruch 4, worin die funktionelle Gruppe in der Seitenkette von A¹ OH ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin A¹ Ser, Thr, Trp(For) oder Tyr ist.

7. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin A¹ Pro oder 4-Hydroxyprolin ist.

8. Verbindung nach Anspruch 7, worin A¹ 4-Hydroxyprolin mit 2-S-Konfiguration ist, insbesondere

9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-8, worin A² für eine acyclische oder cyclische Aminosäure wie (O-Benzyl) Ser, (O-subst. Benzyl) Ser, (O-Benzyl) Thr, Cyclohexylalanin, Homophenylalanin, 3-(1-Pyrrolyl) alanin, 3-(2,5-Dimethyl-1-pyrrolyl)alanin, 3-(1-Indolyl)alanin, 2-Amino-4-(1-Pyrrolyl) buttersäure, 2-Amino-5-(1-Pyrrolyl)valeriansäure, 2-Amino-6-(1-Pyrrolyl)capronsäure, Leu, Lys (Z), 3-(2-Thienyl)alanin, 3-(3-Benzothienyl)alanin, 3-(1-Isoindolinonyl)alanin, (O-Benzyl)Asp, (O-Benzyl)Glu, Trp, (N-Me)Trp, His, 3-(2-Thiazolyl)-alanin, 3-Dimethylamino-alanin, -(O-Methyl) Tyr oder 2-Naphthylalanin, wobei die in den Aminosäuren enthaltenen Phenylgruppen 1-, 2- oder 3-fach substituiert sein können und die Substituenten unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl oder Cyano sind, die Alkyl- bzw. Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, und
wobei die angegebenen Aminosäuren vorzugsweise in S-Konfiguration vorliegen.

10. Verbindung nach Anspruch 9, worin ist.

11. Verbindung nach Anspruch 10, worin A² und Y′ H ist.

12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R² und R³ unabhängig voneinander Methyl, Benzyl, Phenethyl (wobei die darin enthaltenen Phenylgruppen durch eine oder zwei Methyl- oder Methoxygruppen substituiert sind) oder Pyridylmethyl ist.

13. Verbindung nach Anspruch 12, worin R³ 2-Methylbenzyl ist.

14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin die Gruppe einen Ring bedeutet, worin m 1 ist und n 1 oder 2.

15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin die Gruppe einen Ring bedeutet, worin s 2 oder 3 ist (vorzugsweise 2) und W wie in Anspruch 1 definiert ist.

16. Verbindung nach Anspruch 15, worin W Cyclohexyl, Phenyl, CH(Phenyl)₂, Naphthyl oder Pyridyl ist, worin die Phenylgruppen substituiert sind.

17. Verbindung nach Anspruch 16, worin, wenn W Phenyl ist, dieses monosubstituiert ist durch Halogen, Alkoxy, Alkyl, Cyano, Hydroxy, Nitro, -CO₂CH₃, -CO₂C₂H₅ oder Alkylthio.

18. Verbindung nach Anspruch 17, worin der Substituent der Phenylgruppe Methoxy, Chlor, Methyl, Ethyl, Cyano, Hydroxy, Nitro oder Methylthio, vorzugsweise Methoxy, Chlor, Methyl, Cyano oder Methylthio ist.

19. Verbindung nach Anspruch 17 oder 18, worin der Substituent der Phenylgruppe in Position 2 ist.

20. Verbindung nach Anspruch 16, worin, wenn W die Gruppe -CH(Phenyl)₂ ist, die Phenylgruppen je durch ein Halogen substituiert sind, vorzugsweise durch Fluor.

21. Verbindung nach Anspruch 16 oder 20, worin in der -CH (Phenyl)₂-Gruppe die beiden Phenylgruppen identisch substituiert sind, vorzugsweise in p-Stellung.

22. Verbindung nach Anspruch 1, die ist oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz.

23. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R⁵ eine Gruppe der allgemeinen Formel II ist.

24. Verbindung nach Anspruch 23, worin t eins und u null oder t zwei und u null oder t und u je eins ist, und R⁶, R⁷, X, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind.

25. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, 23 und 24, worin R⁶ Benzyl oder Methoxybenzyl ist.

26. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und 23 bis 25, worin R⁷ Wasserstoff ist.

27. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und 23 bis 26, worin X Oxo ist.

28. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und 23 bis 27, worin Y und Z unabhängig voneinander Methoxy, Wasserstoff, CF₃ oder tert. Butyl sind oder zusammen -(CH)₄- bedeuten.

29. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 28 oder deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man nach bekannten Methoden schrittweise die jeweiligen Aminosäuren, beziehungsweise Peptidderivatteilsequenzen, Säuren und Amine kondensiert und die so erhaltene Verbindung in freier Form oder in Form des gewünschten Salzes isoliert.

30. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 28.

31. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 28 zur Therapie von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten.