EP0804463A1 - Neurokinin (tachykinin)-antagonisten - Google Patents

Neurokinin (tachykinin)-antagonisten

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Publication number
EP0804463A1
EP0804463A1 EP95919392A EP95919392A EP0804463A1 EP 0804463 A1 EP0804463 A1 EP 0804463A1 EP 95919392 A EP95919392 A EP 95919392A EP 95919392 A EP95919392 A EP 95919392A EP 0804463 A1 EP0804463 A1 EP 0804463A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
alkyl
phenyl
pro
compound according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP95919392A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Gerd Schnorrenberg
Franz Esser
Horst Dollinger
Birgit Jung
Georg Speck
Erich Buerger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4445939A external-priority patent/DE4445939A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP0804463A1 publication Critical patent/EP0804463A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the invention relates to new amino acid derivatives of the general formula I.
  • the compounds are valuable neurokinin
  • EP 394 989 and EP 443 132 and WO 94/05 693 describe peptides with neurokinin antagonistic activity.
  • the compounds according to the invention differ from these peptides essentially in the terms R 1 , A 2 , R 5 and
  • CDI carbonyldiimidazole
  • DCCI dicyclohexylcarbodiimide
  • Hpa homophenylalanine
  • PPA polyphosphoric acid
  • Trp (for) formyl-protected triptophan
  • Met (0) methionine, in which S is oxidized to the sulfoxide.
  • the invention relates to new amino acid derivatives
  • R 11 represents -C (O) -, -CH 2 -C (O) -, -SO 2 - or -CH 2 -SO 2 -;
  • Pro (OH) such as 3-hydroxyproline (Pro (30H)) and 4-hydroxyproline (Pro (40H)), D- or L-azetidine-2-carboxylic acid (Azt), D- or L-thioproline (Tpr ), D- or L-aminoproline (Pro (NH 2 )) such as 3-aminoproline (Pro (3NH 2 )) and 4-aminoproline
  • L-aspartic acid (Asp), D- or L-glutamine (Gln), D- or L-asparagine (Asn), D- or L-lysine (Lys), D- or L-arginine (Arg), D- or L-histidine (His), D- or L-ornithine (Orn), D- or L-hydroxypiperidine carboxylic acid such as 5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid, D- or L-mercaptoproline
  • Pro (SH) such as 3-mercaptoproline (Pro (3SH)) and 4-mercaptoproline (Pro (4SH)), Tpr (O), Met (O), Tpr (O 2 ) or Met (O 2 ), means and their geometric isomers, the hydroxyl and amino groups present can be protected by customary protective groups (for example acyl, carbamoyl or aralkyl (in particular benzyl);
  • B is the group - A 2 - NR 2 R 3 - or -R 5 ; is a lipophilic ⁇ -amino acid which is a phenyl, 1, 2 or 3 times substituted phenyl, heteroaryl, cyclohexyl or
  • Cyclopentyl group a naphthyl group or a mono- or di-C 1-3 alkylamino group, and this ring group or
  • Amino group is separated from the backbone of the amino acid by a 1- to 8-membered chain (the substituents of the
  • Phenyl group are independently halogen, trihalomethyl, alkoxy, alkyl, cyano or 1-pyrrolidinyl and in the 1- to 8-membered chain the links of the chain -CHR 4 , -C (O) -, -O-, -S- and / or -NR 4 -, which are arranged so that one of the following 3 types of chain results
  • Chain links is 1 to 8, and R 4 represents hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl, wherein
  • substituted phenyl or naphthyl substituted phenyl or naphthyl; the substituents of the phenyl group are independently halogen, trihalomethyl, alkoxy, alkyl or cyano; and the
  • Alkyl group contains 1 to 3 carbon atoms; (where, if a chain contains more than one -CHR 4 group, only in one of these -CHR 4 groups R 4 can be alkyl, aryl or aralkyl) or
  • R 2 and R 3 are independently alkyl
  • Arylalkyl, heteroaryl or hydroxy (where aryl is phenyl, 1, 2 or 3 times substituted phenyl or naphthyl; the substituents of the phenyl group independently of one another are halogen, trihalomethyl, alkoxy, alkyl, alkylthio, hydroxy, nitro, trifluoromethoxy, dialkylamino or
  • Heteroaryl represents indolyl, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl or thienyl; and the alkyl or alkoxy group 1 to
  • aryl is phenyl, 1, 2 or 3 times substituted phenyl or naphthyl
  • Alkyl contains 1 to 3 carbon atoms
  • R 6 stands in what R 6 is aralkyl, diarylalkyl (in these groups aryl is phenyl or naphthyl and alkyl
  • N-phenylalkylpiperidinyl in which the phenyl groups mentioned are unsubstituted or contain 1, 2 or 3 substituents which independently of one another are (C 1 -C 5 ) -alkyl, preferably methyl,
  • R7 represents hydrogen or (C 1 -C 5 ) alkyl
  • X represents 0 or H 2 ;
  • Y and Z are independently hydrogen
  • (C 1 -C 5 ) alkyl preferably methyl
  • R 5 also for an amine of formula IV
  • R 6 , R 7 , Y and Z have the meaning given above and
  • R 8 represents hydrogen and R 9 represents hydroxy, (C 1 -C 5 ) alkoxy, phenyl- (C 1 -C 5 ) alkyloxy,
  • Substance P antagonism as well as neurokinin A or
  • Compounds of the general formula I can therefore be used either as internal salts, as salts with pharmaceutically usable inorganic acids such as hydrochloric acid,
  • organic acids such as maleic acid,
  • Fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid or as salts with pharmaceutically usable bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides or
  • organic amines such as Diethylamine, triethylamine, triethanolamine and others available.
  • the chirality centers in the new amino acid derivatives can each have the R, S or R, S configuration.
  • partially saturated 6-ring used in the definition of R 1 is understood to mean a 6-ring which has two double bonds or preferably one
  • the bridged or unbridged ring described in the definition of R 1 can have 1 to 5 (C 1 -C 3 ) alkyl groups
  • alkyl groups each replace one or two H atoms of the CH 2 groups forming the ring and in two adjacent CH 2 groups, a maximum of 3 H atoms are replaced by alkyl groups. It follows from this that the group R 1 contained in compound 1, for example, does not exceed 5
  • Said bridge preferably connects positions 1 and 4, 2 and 5 or in particular 3 and 6, based on position 1 of the ring, which is connected to R 11 .
  • the bridge preferably connects 2 carbon atoms of the ring. If R 1 is a heterocyclic ring containing N, R 1 is preferably connected to R 11 via a C atom.
  • Heteroaryl group stands for a mono-, bi- or
  • the group may contain 1 or 2 substituents (C 1-3 alkyl) or an oxo group or an alkoxy group.
  • Heteroaryl groups can also be attached to the chain in positions other than those specified.
  • the "1 to 8-link chain” contained in A 2 consists, as explained above, of one to 8 links, which are understood to mean the following groups: -CHR 4 -, -C (O) -, -O-, -S -, -NR 4 -.
  • the chain is attached to the ⁇ -carbon atom of the amino acid (A 2 ).
  • R 4 (as stated above) represents hydrogen, alkyl, aryl or aralkyl, R 4 is preferably
  • the chain preferably contains 1 to 5, in particular 1 to 4, links.
  • R 1 and R 11 are as defined above,
  • Pro (OH) such as 3-hydroxyproline (Pro (30H)) and 4-hydroxyproline (Pro (40H)), D- or L-azetidine-2-carboxylic acid (Azt), D- or L-thioproline (Tpr ), D- or L-aminoproline (Pro (NH 2 )) such as 3-aminoproline (Pro (3NH 2 )) and 4-aminoproline
  • L-lysine (Lys), D- or L-arginine (Arg), D- or L-histidine (His), D- or L-ornithine
  • D- or L-hydroxypiperidine carboxylic acid such as 5-hydroxypiperidine-2-carboxylic acid, D- or L-mercaptoproline
  • Carbamoyl or aralkyl (especially benzyl) can be protected; and when B is the group - A 2 - NR 2 R 3
  • a 2 is a lipophilic amino acid, which is a
  • Di-C 1-3 alkylamino group contains, and this
  • Phenyl group independently of one another halogen
  • Arylalkyl, heteroaryl or hydroxy in which aryl is phenyl, 1, 2 or 3 times substituted phenyl or naphthyl; the substituents of the phenyl group are independently halogen, trihalomethyl, alkoxy, alkyl or cyano; heteroaryl is indolyl, pyridyl, pyrrolyl, Imidazolyl or thienyl; and the alkyl or
  • Alkoxy group contains 1 to 3 carbon atoms) or the group
  • aryl is phenyl, 1, 2 or 3 times substituted phenyl or naphthyl; the substituents of the phenyl group are independently halogen, trihalomethyl, alkoxy, alkyl or cyano).
  • R 1 - R 11 - A 1 - A 2 - NR 2 R 3 la are preferred in which
  • R 1 and R 11 are as defined above and / or
  • a 1 is an amino acid that is one or 2 polar
  • s in the side chain carries, such as OH, COOH, NH 2 , guanidine, CONH 2 , SH; especially what the functional group in the side chain of A 1 is OH and / or in which A 1 is pro, 4-hydroxyproline,
  • a 2 is an acyclic or cyclic amino acid such as (O-benzyl) Ser, (O-subst. Benzyl) Ser, (O-Benzyl) Thr, cyclohexylalanine, homophenylalanine, 3- (1-pyrrolyl) alanine,
  • Phenyl groups can be substituted 1, 2 or 3 times and the substituents independently of one another halogen, trihalomethyl, alkoxy, alkyl or
  • Methoxy groups are substituted) or pyridylmethyl; preferably compound wherein R 2 is methyl and R 3 is benzyl or alkoxybenzyl, especially where R 3 is 2-methylbenzyl; or where the group
  • Phenyl group is preferably in position 2 and when W is the group -CH (phenyl) 2 , the
  • Phenyl groups are each substituted by a halogen, preferably by fluorine, the two phenyl groups in the -CH (phenyl) 2 group preferably being substituted identically, preferably in the p-position.
  • a 1 is an amino acid that is one or 2 polar
  • functional group (s) in the side chain carries, such as OH, COOH, NH 2 , guanidine, CONH 2 , SH; in particular in which the functional group in the side chain of A 1 is OH and / or in which A 1 is pro, 4-hydroxyproline,
  • Preferred compounds of the invention are those in which R 5 is a group of the general
  • R 7 , X, Y and Z are as defined above.
  • Y and Z independently of one another methoxy, hydrogen
  • R 11 is -CH 2 SO 2 or preferably -C (O) -.
  • amino acids given are preferably in
  • the receptor affinity for the NK 1 receptor (substance 1)
  • the NK 2 binding test is carried out on transfected A20 cells which express the human NK 2 receptor.
  • the displacement of 125 J -BN-Neosolinin A is determined.
  • the IC 50 values thus obtained are:
  • Compound 1 for example, contains as group R 1 -R 11 - the (+) - camphorocarboxylic acid group.
  • the compounds of the invention are valuable neurokinin (tachykinin) antagonists that both
  • Substance P antagonism as well as neurokinin A or neurokinin B antagonistic properties. They are useful for the treatment and prevention of neurokinin-mediated diseases:
  • Treatment or prevention of inflammatory and allergic diseases of the respiratory tract such as asthma, chronic bronchitis, emphysema, rhinitis, cough, eyes, such as conjunctivitis and ulcerative colitis,
  • the skin such as dermatitis, urticaria, psoriasis
  • the gastrointestinal tract such as ulcerative colitis, Crohn's disease, irritable colon, M.
  • Hirschsprung of the joints such as rheumatoid arthritis, reactive
  • migraine depression
  • epilepsy epilepsy
  • NK 1 and NK 2 values are of a similar order of magnitude.
  • the invention therefore also relates to the use of the compounds according to the invention as medicines and
  • the compounds according to the invention can be administered intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intraperitoneally, intranasally, by inhalation, transdermally, if desired by iontophoresis or enhancers known from the literature
  • Salts possibly with the usual substances such as solubilizers, emulsifiers or other auxiliaries brought into solution, suspension or emulsion.
  • Solvents come e.g. in question: water,
  • physiological saline solutions or alcohols e.g.
  • the connections can be made through implants, for example from polylactide, polyglycolide or
  • Polyhydroxybutyric acid or intranasal preparations can be applied.
  • the compounds of the invention can be any organic compounds of the invention.
  • Peptide chemistry can be made by gradually adding the respective amino acids, respectively
  • R 1 - R 11 - A 1 - A 2 - NR 2 R 3 la can be built up from the parts R 1 -R 11 OH, HA 1 -OH, HA 2 -OH and HN (R 3 ) R 2 , the Sequence of couplings from right to left, from left to right or by coupling the units
  • the compounds of the invention can be any organic compounds of the invention.
  • Amino acids or partial amino acid sequences step by step condensed and the peptides thus obtained are in free form or in the form of the desired salts
  • Solid phase syntheses the fluorenylmethoxycarbonyl group (Fmoc) is preferred.
  • the side chain of arginine is protected by protonation in the case of conventional synthesis, in the case of
  • R 1 - R 11 - A 1 - R 5 Ib become the components R 1 -R 11 OH, the amino acid
  • the acid R 1 -R 11 OH can optionally be used first
  • a suitably protected form of HA 1 -OH can be coupled and condensed with the amine HR 5 after deprotection, or the suitably protected amino acid HA 1 -OH can first be reacted with HR 5 and, after deprotection of this product, coupled with R 1 -R 11 OH become.
  • the base bodies of the amines HR 5 according to the invention can be obtained by processes known per se:
  • Suitable protective groups are base stable
  • a compound of general formula XI is reduced with ring closure (e.g. analogously to that of A.L.
  • connection X can be made accordingly
  • Phthalimide group introduced and after cleavage of the protective groups and reduction of the nitro group cyclized to (substituted or unsubstituted) 3-amino-2-indolinone:
  • Connection IIb can take place as indicated above.
  • Acetamidomalonklarediethylester be converted to compound XIX and then to XX.
  • the reduction of compound XX to compound XXI can e.g. by hydrogen in the presence of Pd-Mohr in a solution of MeOH and water under pressure.
  • the ring closure for the preparation of compound XXII can be carried out with polyphosphoric acid with stirring and heating.
  • phthaloyl-phenylalanine is coupled with the amine H 2 NR 6 and then cyclized in a kind of Pictet-Spengler reaction with formaldehyde. Finally, the phthaloyl group is split off, for example by treatment with hydroxylamine:
  • R 6 , Y and Z are as defined above can be according to G-Leclerc et al., J. Med. Chem. 29, 2427 (1986).
  • substituted or unsubstituted 3-bromoquinoline is first converted into the corresponding N-oxide, then rearranged to quinolin-2-one and finally the amino group is introduced with ammonia under pressure (in the bomb tube):
  • the substituent R 6 can be introduced as described above for the compound Ila.
  • R 6 is as defined above and R 8 is hydroxy
  • R 9 is hydrogen, according to R. Wei.chert, Arkiv Kemi.
  • Acetaminomalonic acid monoethyl ester reacted with substituted or unsubstituted 2-nitrobenzaldehyde, then hydrolyzed, the nitro group reduced and finally cyclized:
  • R 9 (C 1 -C 5 ) alkoxy, phenyl- (C 1 -C 5 ) alkyloxy,
  • alkylated This alkylation can be carried out by first protecting the exocyclic N with, for example, trifluoroacetyl, carrying out the alkylation with, for example, alkyl bromide and then removing the protective group by, for example, hydrolysis.
  • Diisopropylethylamine was adjusted to pH 9.5 and then 3.8 g of tetramethyluronium tetrafluoroborate were added and the mixture was stirred for 24 hours. The solution was evaporated in a high vacuum, the residue was taken up in ethyl acetate and extracted twice with 10% KHCO 3 solution and saturated NaCl solution, dried and evaporated.
  • the Boc protecting group was removed as described in the preparation of 2b. 4.7 g of the hydrochroride 2d were obtained as a beige powder.
  • 2d was synthesized as in Example 2. 0.63 g of 2d (1.34 mmol) and 0.26 g of (-) camphoric acid were dissolved in 25 ml of DMF, the pH was adjusted to 8 by adding 0.38 ml of TEA, and 0.48 g of TBTU admitted. The mixture was stirred at room temperature overnight and then evaporated to dryness on a Rotavapor.
  • 0.63 g of 2d (1.34 mmol) and 0.26 g of (-) camphoric acid were dissolved in 25 ml of DMF, the pH was adjusted to 8 by adding 0.38 ml of TEA, and 0.48 g of TBTU admitted. The mixture was stirred at room temperature overnight and then evaporated to dryness on a Rotavapor.
  • TEA 0.38 ml
  • TBTU 0.48 g

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Aminosäurederivate der allgemeinen Formel I, R<1>-R<11>-A<1>-B und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin die Gruppe B-A<2>-NR<2>R<3> oder R<5> ist, worin R<1>, A<1>, A<2>, R<2>, R<3>, R<5> und R<11> die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen besitzen sowie deren Herstellung und Verwendung. Die neuen Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)- Antagonisten.

Description

NEUROKININ (TACHYKININ) - ANTAGONISTEN
Die Erfindung betrifft neue Aminosäurederivate der allgemeinen Formel I
R1 - R11 - A1 - B (I) worin B die Gruppe - A2 - NR2R3 oder R5
ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die Verbindungen sind wertvolle Neurokinin
(Tachykinin)-Antagonisten.
In den europäischen Patentanmeldungen EP 394 989 und EP 443 132 und in WO 94/05 693 werden Peptide mit Neurokinin antagonistischer Wirkung beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von diesen Peptiden wesentlich in den Gliedern R1, A2, R5 und
Die in dieser Beschreibung und den Ansprüchen für die Aminosäuren verwendeten Abkürzungen entsprechen dem üblichen Dreibuchstabencode wie er z.B. in Europ. J. Biochem., 138, 9 (1984) beschrieben ist. Die übrigen Abkürzungen werden nachfolgend erklärt: Boc = t-Butoxycarbonyl
Bzl = Benzyl
CDI = Carbonyldiimidazol
Cha = 3-Cyclohexylalanin
DCCI = Dicyclohexylcarbodiimid
DCH = Dicyclohexylharnstoff
HOBt = 1-Hydroxybenztriazol
Hpa = Homophenylalanin
Hyp = (2S,4R)-Hydroxyprolin
Pal = 3-(1-Pyrrolyl)alanin
THF = Tetrahydrofuran
TFA = Trifluoressigsäure
Z = Benzyloxycarbonyl
Me = Methyl
Ac = Acetyl
Et = Ethyl
DMF = Dimethylformamid
DPPA = Diphenylphosphorylazid
PPA = Polyphosphorsäure
RT = Raumtemperatur
Mtr = 4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolsulfonyl
Trp(for) = formylgeschütztes Triptophan
Met(0) = Methionin, worin S zum Sulfoxid oxidiert ist.
Bum = N(π)-tert. butoxymethyl
Der Ausdruck Aminosäure umfaßt (falls im folgenden Text nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist)
natürliche und unnatürliche Aminosäuren, sowohl der D-als auch der L-Form, insbesondere α-Aminosäuren,
sowie deren Isomere.
Wenn eine Aminosäure ohne Präfix angegeben ist (z.B.
Orn) steht diese Angabe für die L-Form der Aminosäure. Die D-Form wird ausdrücklich angegeben. Für die Darstellung der Formeln wird eine vereinfachte Darstellung verwendet. Dabei werden in der Darstellung von Verbindungen alle CH3-Substituenten jeweils durch einen Bindungsstrich dargestellt, so steht zum Beispiel
In Darstellungen von Gruppen (z.B. von R1 oder A2) werden CH3-Gruppen in der Gruppe ausgeschrieben. Nur die Gruppen, die von Camphercarbonsäure und ihren Derivaten abgeleitet sind, werden die an das Brückenkohlenstoffatom gebundenen CH3-Gruppen durch Bindungsstriche dargestellt, so steht z.B. die Gruppe (R1)
Die Erfindung betrifft neue Aminosäurederivate der
allgemeinen Formel I
R1 - R11 - A1 - B (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin
R1 einen gesättigten oder teilweise gesättigten 6-Ring bedeutet, der aus 6 C-Atomen oder 5 C-Atomen und je einem O- oder N-Atom besteht, der in 2- oder 3-Stellun zu R11 eine Sauerstoffunktion trägt, die = 0, -OH oder -O-(C1-C4-Alkyl) ist, wobei der Ring zusätzlich eine -CH2-, -C(CH3)2-, -C(C2H5)2- oder -CH2-CH2-Brücke enthalten kann, oder zusätzlich zu dieser Brücke eine Bindung zwischen zwei nicht benachbarten C-Atomen enthalten kann, und der so unverbrückte oder verbrückte Ring zusätzlic durch 1 bis 5 (C1-C3)-Alkylgruppen substituiert sein kann;
R11 -C(O)-, -CH2-C(O)-, -SO2- oder -CH2-SO2- bedeutet;
A1 D- oder L-Alanin (Ala), (D- oder L-Valin
(Val), D- oder L-Leucin (Leu), D- oder
L-isoLeucin (Ile), D- oder L-Serin (Ser), D- oder L-Threonin (Thr), D- oder L-alloThreonin, D- oder L-Cystein (Cys), D- oder L-Methionin
(Met), D- oder L-Phenylalanin (Phe), D- oder L-Tryptophan (Trp), N-Formyl geschütztes Trp, D- oder L-Tyrosin (Tyr), D- oder L- Prolin (Pro), D- oder L-Didehydroprolin (ΔPro) wie
beispielsweise 3,4-Didehydroprolin
(Δ(3,4)-Pro), D- oder L-Hydroxyprolin
(Pro(OH)) wie beispielsweise 3-Hydroxyprolin (Pro(30H)) und 4-Hydroxyprolin (Pro(40H)), D- oder L-Azetidin-2-carbonsäure (Azt), D- oder L-Thioprolin (Tpr), D- oder L- Aminoprolin (Pro(NH2)) wie beispielsweise 3-Aminoprolin (Pro(3NH2)) und 4-Aminoprolin
(Pro(4NH2)), D- oder L- Pyroglutaminsäure (pGlu), D- oder L-2-Aminoisobuttersäure (Aib), D- oder L-2 , 3-Diaminopropionsäure, D- oder L-2, 4-Diaminobuttersäure, D- oder
L-Glutaminsäure (Glu), D- oder
L-Asparaginsäure (Asp), D- oder L-Glutamin (Gln), D- oder L-Asparagin (Asn), D- oder L-Lysin (Lys), D- oder L-Arginin (Arg), D- oder L-Histidin (His), D- oder L-Ornithin (Orn), D- oder L-Hydroxypiperidincarbonsäure wie beispielsweise 5-Hydroxypiperidin-2- carbonsäure, D- oder L-Mercaptoprolin
(Pro(SH)) wie beispielsweise 3-Mercaptoprolin (Pro(3SH)) und 4-Mercaptoprolin (Pro(4SH)), Tpr(O), Met(O), Tpr(O2) oder Met(O2), bedeutet und deren geometrische Isomere, wobei enthaltene Hydroxy- und Aminogruppen durch übliche Schutzgruppen (z.B. Acyl, Carbamoyl oder Aralkyl (insbesondere Benzyl) geschützt sein können;
B die Gruppe - A2 - NR2R3 - oder -R5 ist; eine lipophile α-Aminosäure ist, die eine Phenyl-, 1-, 2- oder 3-fach substituierte Phenyl-, Heteroaryl-, Cyclohexyl- oder
Cyclopentylgruppe, eine Naphthylgruppe oder eine Mono- oder Di-C1-3-alkylaminogruppe enthält, und diese Ringgruppe bzw.
Aminogruppe durch eine 1- bis 8-gliedrige Kette vom Backbone der Aminosäure getrennt ist, (wobei die Substituenten der
Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl, Cyano oder 1-Pyrrolidinyl sind und wobei in der 1- bis 8-gliedrigen Kette die Glieder der Kette -CHR4, -C(O)-, -O-, -S- und/oder -NR4- sein können, die so angeordnet sind, daß sich eine der folgenden 3 Kettenarten ergibt
-(CHR4)1-8-
-(CHR4)0-p-G1-(CHR4)0-q- -(CHR4)1-p-G2-(CHR4)0-q- worin G1 -C(O)O- oder -C(O)-NR4- ist,
G2 -O-, -S-, -NR4-C(O)-O-, -NR4-C(O)-,
-NR4-C(O)-NR4- oder -O-C(O)-NR4- ist
und p und q ganze Zahlen von 1 bis 6 sind, die so gewählt werden, daß die Gesamtzahl der
Kettenglieder 1 bis 8 ist, und R4 für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht, wobei
Aryl für Phenyl, 1-, 2- oder 3-fach
substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl oder Cyano sind; und die
Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält; (wobei, wenn eine Kette mehr als eine -CHR4-Gruppe enthält, nur in einer dieser -CHR4-Gruppen R4 Alkyl, Aryl oder Aralkyl sein kann) oder
A2 Leu, Ile, Nle, Val, Met oder eine der Gruppen
(worin x und y unabhängig voneinander 1 oder
2 sind) ist;
R2 und R3 unabhängig voneinander Alkyl,
Arylalkyl, Heteroaryl oder Hydroxy bedeuten (worin Aryl für Phenyl, 1, 2 oder 3-fach substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl, Alkylthio, Hydroxy, Nitro, Trifluormethoxy, Dialkylamino oder
Cyano sind oder 2 benachbarte Positionen der Phenylgruppe durch -O-(CH2)1 oder 2-O- verbunden sind; Heteroaryl für Indolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl oder Thienyl steht; und die Alkyl- bzw. Alkoxygruppe 1 bis
3 Kohlenstoffatome enthält) oder die Gruppe
einen Ring der allgemeinen Formel
bedeuten, worin m und n je 0, 1, 2 oder 3 sind, wobei deren Summe 2, 3, 4 oder 5 ergibt, s 2 oder 3 ist,
W die Gruppe
(CH2)0-2-Aryl, CH(Aryl)2, Cyclopentyl,
(CH2)0-2-Cyclohexyl, Pyridyl oder
ist, (worin Aryl für Phenyl, 1, 2 oder 3-fach substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht;
die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl,
Alkoxy, Alkyl, Cyano, Hydroxy, Nitro, -CO2CH3, -CO2C2H5 oder Alkylthio sind oder 2 benachbarte Positionen der Phenylgruppe durch
-O-(CH2)1-2-O- verbunden sind und
Alkyl 1 bis 3 C-Atome enthält);
R5 für ein Amin der Formel
steht, worin R6 für Aralkyl, Diarylalkyl (in diesen Gruppen ist Aryl Phenyl oder Naphthyl und Alkyl
(C1-C5)Alkyl)), Heteroaryl-(C1-C5)- alkyl
(worin Heteroaryl 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder
2- oder 3-Thienyl ist),
Phenylamino-(C1-C5)-alkyl,
Naphthylamino-(C1-C5)-alkyl oder
N-Phenylalkylpiperidinyl (worin die angeführten Phenylgruppen unsubstituiert sind oder 1, 2 oder 3 Substituenten enthalten, die unabhängig voneinander (C1-C5)-Alkyl, vorzugsweise Methyl,
(C1-C5)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy,
Dimethylamin, Halogen, Trifluormethyl, -CN oder OCF3 sind) steht;
R7 für Wasserstoff oder (C1-C5)-Alkyl steht;
X für 0 oder H2 steht;
Y und Z unabhängig voneinander für Wasserstoff
(C1-C5)-Alkyl, (C1-C5)-Alkyloxy, Benzyloxy
(worin die Phenylgruppe unsubstituiert ist oder 1,
2 oder 3 Substituenten enthält, die unabhängig voneinander
(C1-C5)-Alkyl, vorzugsweise Methyl,
(C1-C5)- Alkoxy, vorzugsweise Methoxy,
Dimethylamin, Halogen, Trifluormethyl, -CN oder
OCF3 sind), OCF3, Halogen, CF3, CN,
CH2NH2, CONH2, N-(C1-C5-Alkyl)2,
NH- (C1-C4 )-alkylcarbonyl,
N-(C1-C5)-Alkyl-N-(C1-C4)-alkylcarbonyl,
NH2 oder NH-(C1-C5)-Alkyl stehen oder wenn Y und Z vicinal zueinander stehen, diese zusammen
-OCH2O-, OCH2CH2O- oder (CH)4 bedeuten; t und u eine der folgenden Bedeutungen haben
(a) t und u null
(b) t eins und u null
(c) t und u je eins
(d) t zwei und u null;
und wenn t eins und u null ist, R5 auch für ein Amin der Formel IV
steht, worin
R6, R7, Y und Z die oben genannte Bedeutung haben und
R8 für Wasserstoff steht und R9 für Hydroxy, (C1-C5)-Alkoxy, Phenyl-(C1-C5)-alkyloxy,
Naphthyl-(C1-C5)-alkyloxy oder
(C1-C4)-Alkylcarbonyl, oder worin
R8 und R9 zusammen für Sauerstoff oder
-OCH2CH2O- stehen; und die Chiralitat an C* R oder S bedeuten kann, Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle
Neurokinin (Tachykinin)-Antagonisten, die sowohl
Substanz P-Antagonismus, als auch Neurokinin A- bzw.
Neurokinin-B-antagonistische Eigenschaften besitzen.
Sie sind nützlich zur Behandlung von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können
Säuregruppen besitzen , hauptsächlich Carboxylgruppen, oder phenolische Hydroxygruppen, und/oder basische
Gruppen wie z.B. Guanidino- oder Aminofunktionen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb entweder als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder
organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure,
Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder
Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder
organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.
Die Chiralitätszentren in den neuen Aminosäurederivate können jeweils R-, S- oder R, S-Konfiguration besitzen.
Unter dem in der Definition von R1 verwendeten Ausdruck "teilweise gesättigter 6-Ring" wird ein 6-Ring verstanden, der zwei Doppelbindungen oder vorzugsweise eine
Doppelbindung enthält.
Der in der Definition von R1 beschriebene verbrückte oder unverbrückte Ring kann 1 bis 5 (C1-C3)-Alkylgruppen
(vorzugsweise Methylgruppen) enthalten. Dabei ist zu beachten, daß diese Alkylgruppen jeweils ein oder zwei H-Atome der den Ring bildenden CH2-Gruppen ersetzen und in zwei benachbarten CH2-Gruppen maximal 3 H-Atome durch Alkylgruppen ersetzt werden. Daraus ergibt sich, daß die in z.B. Verbindung 1 enthaltene Gruppe R1 maximal 5
Alkylgruppen im Ring (zusätzlich zu den beiden
Methylgruppen der Brücke) enthält und die in Verbindung 22 enthaltene Gruppe R1 maximal 4 Alkylgruppen enthält.
Die genannte Brücke verbindet vorzugsweise Positionen 1 und 4, 2 und 5 oder insbesondere 3 und 6, bezogen auf die Position 1 des Ringes, die mit R11 verbunden ist.
Vorzugsweise verbindet die Brücke 2 C-Atome des Ringes. Falls R1 ein heterocyclischer Ring ist, der N enthält, ist R1 vorzugsweise über ein C-Atom mit R11 verbunden.
Der in der Definition von A2 enthaltene Ausdruck
"Heteroarylgruppe" steht für ein mono-, bi- oder
tricyclisches aromatisches Ringsystem, das 1 oder 2
Heteroatome enthält, nämlich ein oder zwei
Stickstoffatome oder ein Stickstoffatom und ein
Schwefelatom. Die Gruppe kann gewünschtenfalls 1 oder 2 Substituenten (C1-3Alkyl) oder eine Oxogruppe oder eine Alkoxygruppe enthalten.
Beispiele geeigneter Heteroarylgruppen sind
γ = H2 oder 0
Es ist zu beachten, daß die oben angegebenen
Heteroarylgruppen auch in anderen Positionen als die angegebenen an die Kette gebunden sein können.
Die in A2 enthaltene "1 bis 8 gliedrige Kette" besteht, wie oben ausgeführt worden ist, aus ein bis 8 Gliedern, worunter folgende Gruppen verstanden werden: -CHR4-, -C(O)-, -O-, -S-, -NR4-. Die Kette ist an das α-Kohlenstoffatom der Aminosäure (A2) gebunden.
R4 steht (wie oben angegeben ist) für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl, vorzugsweise ist R4
Wasserstoff, Methyl oder Phenyl.
Beispiele von geeigneten Ketten sind
-(CH2)1-4-
-CH2-O-CH2-, -CH2-O-
-CH2-S-CH2-, -CH2-S-
-CH(CH3)-O-CH2-, -CH(CH3)-O-
-(CH2)1_2-C(O)-O-CH2-, -C(O)-NH-
-(CH2)4-NH-C(O)-O-CH2-
-CH2-C(O)-NH-
-CH2-C(O)-NH-CH2-
-CH2-C(O)-N(CH3)-CH2-
-CH2-C(O)-O- -CH2-NH-C(O)-CH2-
-CH2-NH-C(O)-O-
-CH2-NH-C(O)-O-CH2-
-CH2-NH-C(O)-NH-
-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-
-(CH2)4-NH-C(O)-CH2-
-(CH2)3-NH-C(O)-O-CH2-
Vorzugsweise enthält die Kette 1 bis 5, insbesondere 1 bis 4 Glieder.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind solche bevorzugt, worin
R1 und R11 wie oben definiert sind,
A1 D- oder L-Alanin (Ala), (D- oder L-Valin
(Val), D- oder L-Leucin (Leu), D- oder
L-isoLeucin (Ile), D- oder L-Serin (Ser), D- oder L-Threonin (Thr), D- oder
L-alloThreonin, D- oder L-Cystein (Cys), D- oder L-Methionin (Met), D- oder
L-Phenylalanin (Phe), D- oder L-Tryptophan (Trp), N-Formyl geschütztes Trp, D- oder L-Tyrosin (Tyr), D- oder L- Prolin (Pro), D- oder L-Didehydroprolin (ΔPro) wie
beispielsweise 3,4-Didehydroprolin (Δ(3,4)-Pro), D- oder L-Hydroxyprolin
(Pro (OH)) wie beispielsweise 3-Hydroxyprolin (Pro(30H)) und 4-Hydroxyprolin (Pro(40H)), D- oder L-Azetidin-2-carbonsäure (Azt), D- oder L-Thioprolin (Tpr), D- oder L- Aminoprolin (Pro(NH2)) wie beispielsweise 3-Aminoprolin (Pro(3NH2)) und 4-Aminoprolin
(Pro(4NH2)), D- oder L- Pyroglutaminsäure (pGlu), D- oder L-2-Aminoisobuttersäure
(Aib), D- oder L-2, 3-Diaminopropionsäure, D- oder L-2, 4-Diaminobuttersäure, D- oder
L-Glutaminsäure (Glu), D- oder
L-Asparaginsäure (Asp), D- oder L-Glutamin
(Gin), D- oder L-Asparagin (Asn), D- oder
L-Lysin (Lys), D- oder L-Arginin (Arg), D- oder L-Histidin (His), D- oder L-Ornithin
(Orn), D- oder L-Hydroxypiperidincarbonsäure wie beispielsweise 5-Hydroxypiperidin-2- carbonsäure, D- oder L-Mercaptoprolin
(Pro(SH)) wie beispielsweise 3-Mercaptoprolin
(Pro(3SH)) und 4-Mercaptoprolin (Pro(4SH)),
Tpr(O), Met(O), Tpr(O2) oder Met(O2),
bedeutet und deren geometrische Isomere,
wobei enthaltene Hydroxy- und Aminogruppen
durch übliche Schutzgruppen (z.B. Acyl,
Carbamoyl oder Aralkyl (insbesondere Benzyl) geschützt sein können; und wenn B die Gruppe - A2 - NR2R3 ist
A2 eine lipophile Aminosäure ist, die eine
Phenyl-, 1-, 2- oder 3-fach substituierte
Phenyl-, Heteroaryl-, Cyclohexyl- oder
Cyclopentylgruppe oder eine Mono- oder
Di-C1-3-alkylaminogruppe enthält, und diese
Ringgruppe bzw. Aminogruppe durch eine 1- bis
8-gliedrige Kette vom Backbone der Aminosäure getrennt ist, (wobei die Substituenten der
Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen,
Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl, Cyano oder
1-Pyrrolidinyl sind und die Kette wie in Anspruch 1 definiert ist) oder A2 Leu, Ile, Nle, Val, Met oder eine der Gruppen
(worin x und y unabhängig voneinander 1 oder 2 sind) ist; und R3 unabhängig voneinander Alkyl,
Arylalkyl, Heteroaryl oder Hydroxy bedeuten (worin Aryl für Phenyl, 1, 2 oder 3-fach substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl oder Cyano sind; Heteroaryl für Indolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl oder Thienyl steht; und die Alkyl- bzw.
Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält) oder die Gruppe
einen Ring der allgemeinen Formel
bedeuten, worin m, n und s wie in Anspruch 1 definiert sind, und
W die Gruppe
-(CH2)0-2-Aryl, CH(Aryl)2, Cyclopentyl oder (CH2)0-2-cyclohexyl
ist, (worin Aryl für Phenyl, 1, 2 oder 3-fach substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl oder Cyano sind).
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel la
R1 - R11 - A1 - A2 - NR2R3 la sind solche bevorzugt worin
R1 und R11 wie oben definiert sind und/oder
A1 eine Aminosäure ist, die eine oder 2 polare
funktioneile Gruppe (n) in der Seitenkette trägt, wie OH, COOH, NH2, Guanidin, CONH2, SH; insbesondere worin die funktioneile Gruppe in der Seitenkette von A1 OH ist und/oder worin A1 Pro, 4-Hydroxyprolin,
3-Hydroxyprolin, Ser, Thr, Trp(For) oder Tyr ist;
vorzugsweise 4-Hydroxyprolin mit 2-S-Konfiguration ist, insbesondere
und /oder worin A2 für eine acyclische oder cyclische Aminosäure wie (O-Benzyl) Ser, (O-subst. Benzyl)Ser, (O-Benzyl)Thr, Cyclohexylalanin, Homophenylalanin, 3-(1-Pyrrolyl)- alanin,
3-(2,5-Dimethyl-1-pyrrolyl)alanin, 3-(1-Indolyl)alanin, 2-Amino-4-(1-Pyrrolyl)- buttersäure,
2-Amino-5-(1-Pyrrolyl)valeriansäure,
2-Amino-6-(1-Pyrrolyl)capronsäure, Leu, Lys(Z),
3-(2-Thienyl)alanin, 3-(3-Benzothienyl)alanin,
3-(1-Isoindolinonyl)alanin, (O-Benzyl) Asp,
(O-Benzyl)Glu, Trp, (N-Me)Trp, His,
3-(2-Thiazolyl)-alanin, oder 3-Dimethylamino-alanin, -(O-Methyl) Tyr, 2-Naphthylalanin,
ist, wobei die in den Aminosäuren enthaltenen
Phenylgruppen 1-, 2- oder 3-fach substituiert sein können und die Substituenten unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl oder
Cyano sind, die Alkyl- bzw. Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält; und wobei die angegebenen Aminosäuren vorzugsweise in S-Konfiguration vorliegen; besonders hervorzuheben sind Verbindungen worin
ist; und/oder worin R2 und R3 unabhängig voneinander
Methyl, Benzyl, Phenethyl (wobei die darin enthaltenen Phenylgruppen durch eine oder zwei Methyl- oder
Methoxygruppen substituiert sind) oder Pyridylmethyl ist; vorzugsweise Verbindung worin R2 Methyl ist und R3 Benzyl oder Alkoxybenzyl ist, insbesondere worin R3 2-Methylbenzyl ist; oder worin die Gruppe
einen Ring
bedeutet, worin m 1 ist und n 1 oder 2; oder worin die Gruppe einen Ring
bedeutet, worin s 2 oder 3 ist (vorzugsweise 2) und W wie oben definiert ist; vorzugsweise worin W
Cyclohexyl, Phenyl, CH(Phenyl)2, Naphthyl oder Pyridyl ist, worin die Phenylgruppen substituiert sind; worin wenn W Phenyl ist, dieses vorzugsweise monosubstituiert ist durch -CO2CH3,
-CO2C2H5 Halogen, Alkoxy, Alkyl,
Cyano, Hydroxy, Nitro,
oder Alkylthio, insbesondere
durch Methoxy, Chlor, Methyl, Ethyl, Cyano, Hydroxy, Nitro oder Methylthio, vorzugsweise durch Methoxy, Chlor, Methyl, Cyano oder
Methylthio, wobei der Substituent der
Phenylgruppe vorzugsweise in Position 2 ist und wenn W die Gruppe -CH(Phenyl)2 ist, die
Phenylgruppe je durch ein Halogen substituiert sind, vorzugsweise durch Fluor, wobei in der -CH(Phenyl)2-gruppe die beiden Phenylgruppen vorzugsweise identisch substituiert sind, vorzugsweise in p-Stellung.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel Ib R1 _ R11 _ A1 _ R5 Ib sind solche bevorzugt worin R1 und R11 wie oben definiert sind und/oder
A1 eine Aminosäure ist, die eine oder 2 polare
funktioneile Gruppe(n) in der Seitenkette trägt, wie OH, COOH, NH2, Guanidin, CONH2, SH; insbesondere worin die funktioneile Gruppe in der Seitenkette von A1 OH ist und/oder worin A1 Pro, 4-Hydroxyprolin,
3-Hydroxyprolin, Ser, Thr, Trp(For) oder Tyr ist;
vorzugsweise 4-Hydroxyprolin mit 2-S-Konfiguration ist, insbesondere
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche bevorzugt, worin R5 eine Gruppe der allgemeinen
Formel II
ist, insbesondere solche, worin t eins und u null oder t zwei und u null oder t und u je eins ist, und R6,
R7, X, Y und Z wie oben definiert sind.
Hervorzuheben sind solche Verbindungen, worin R6
Benzyl oder Methoxybenzyl ist und/oder worin R7
Wasserstoff ist und/oder worin X Oxo ist und/oder worin
Y und Z unabhängig voneinander Methoxy, Wasserstoff,
CF3 oder tert. Butyl sind oder zusammen -(CH)4-bedeuten.
Von den oben geschriebenen Verbindungen sind solche bevorzugt, worin
R1
vorzugsweise ist und R11-CH2SO2 oder vorzugsweise -C(O)- ist.
Die angegebenen Aminosäuren liegen vorzugsweise in
S-Konfiguration vor. Untersuchungsergebnisse für erfindungsgemäße
Verbindungen:
Die Rezeptoraffinität zum NK1-Rezeptor (Substanz
P-Rezeptor) wurde an humanen Lymphoblastoma-Zellen
(IM-9) mit klonierten NK1-Rezeptoren bestimmt, wobei die Verdrängung von 125J-markierter Substanz P
gemessen wird. Der NK2-Bindungs-Test wird an transfizierten A20-Zellen durchgeführt, die den humanen NK2-Rezeptor exprimieren. Die Verdrängung von 125 J-BN-Neusolinin A wird bestimmt. Die so erhaltenen IC50-Werte betragen:
Zusammenstellung der Verbindungen:
Die in den Verbindungen 56 und 57 dargestellten
Verbindungen enthalten (wieder in einer vereinfachten Darstellungsart) die Gruppen R1 wie in den Beispielen 55 beziehungsweise 24.
Von diesen Verbindungen sind Verbindungen 1 bis 5, 8 und 15 bis 18 und 43 bevorzugt.
In der Darstellung der obigen Formeln wurde die Art verwendet, bei der CH3-Gruppen nicht ausgeschrieben werden. Verbindung 1 zum Beispiel enthält als Gruppe R1-R11- die (+)-camphercarbonsäuregruppe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)-Antagonisten, die sowohl
Substanz P-Antagonismus, als auch Neurokinin A- bzw. Neurokinin-B-antagonistische Eigenschaften besitzen. Sie sind nützlich zur Behandlung von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten:
Behandlung oder Vorbeugung von entzündlichen und allergischen Erkrankungen der Atemwege, wie Asthma, chronische Bronchitis, Emphysem, Rhinitis, Husten, der Augen, wie Konjunktivitis und Iritis,
der Haut, wie Dermatitis, Urtikaria, Psoriasis, des Magen-Darm-Traktes, wie Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Colon irritabile, M. Hirschsprung der Gelenke, wie rheumatoide Arthritis, reaktive
Arthritis und Reiter-Syndrom.
Zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, wie Demenz, M. Alzheimer, Schizophrenie, Psychosen,
Depression, Kopfschmerzen (z.B. Migräne), Epilepsie.
Behandlung von Tumoren, Kollagenosen, einer Dysfunktion der ableitenden Harnwege, von Hamorrhoiden, von Erbrechen und Schmerzzuständen aller Art.
Von besonderem medizinischem Interesse sind Verbindungen deren NK1- und NK2-Werte von ähnlicher Größenordnung sind.
Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Heilmittel und
pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten. Bevorzugt ist die Anwendung am Menschen. Die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kann intravenös, subcutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, inhalativ, transdermal, gewünschtenfalls durch Iontophorese oder literaturbekannte Enhancer
gefördert, und oral erfolgen.
Zur parenteralen Applikation werden die Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch veträglichen
Salze, eventuell mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weitere Hilfsstoffe in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als
Lösungsmittel kommen z.B. in Frage: Wasser,
physiologische Kochsalzlösungen oder Alkohole, z.B.
Ethanol, Propandiol oder Glycerin, Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannit-Lösungen oder auch eine Mischung aus verschiedenen Lösungsmitteln. Außerdem können die Verbindungen durch Implantate, z.B. aus Polylactid, Polyglycolid oder
Polyhydroxybuttersäure bzw. intranasale Zubereitungen appliziert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach
allgemein bekannten Methoden der Amino- und
Peptidchemie hergestellt werden, indem man schrittweise die jeweiligen Aminosäuren, beziehungsweise
Peptidderivatteilsequenzen, Carbon- oder Sulfonsäuren und Amine kondensiert und die so erhaltene Verbindung in freier Form oder in Form des gewünschten Salzes isoliert.
Die erfindungsgemäßen Dipeptidderivate der Formel la
R1 - R11 - A1 - A2 - NR2R3 la können aus den Teilen R1-R11OH, H-A1-OH, H-A2-OH und HN(R3)R2 aufgebaut werden, wobei die Sequenz der Kupplungen von rechts nach links, von links nach rechts oder durch Kupplung der Einheiten
R1-R11-A1-OH und H-A2-N(R3)R2
(Fragmentkupplungen) erfolgen kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach
allgemein bekannten Methoden der Peptidchemie, wie z.B. in "Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. 15/2", beschrieben oder nach der Festphasenpeptid- synthese (z.B. R.C. Sheppard, Int. J. Pept. Prot. Res., 21, 1181 [1983]) oder gleichwertigen bekannten Methoden hergestellt werden. Dabei werden die jeweiligen
Aminosäuren oder Aminosäureteilsequenzen schrittweise kondensiert und die so erhaltenen Peptide werden in freier Form oder in Form der gewünschten Salze
isoliert. Als Aminoschutzgruppen werden die in
"Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd.
15/1" beschriebenen verwendet, wobei in konventionellen Synthesen die Benzyloxycarbonylgruppe (Z) und in
Festphasensynthesen die Fluorenylmethoxycarbonylgruppe (Fmoc) bevorzugt wird. Die Seitenkette des Arginins wird im Fall der konventionellen Synthese durch Protonierung geschützt, im Fall der
Festphasensynthese wurde die Mtr-Gruppe verwendet. In der Festphasenpeptidsynthese werden z.B. auch folgende seitenkettengeschützte Aminosäuren eingesetzt:
Lys(Boc), His(Bum), Ser(tBu) und Asp(tBu). Die
speziellen Synthesebedingungen sind den nachfolgenden Beispielen zu entnehmen.
Zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach der Festphasensynthese werden zunächst die
Dipeptidcarbonsäuren synthetisiert, die in Lösung zu den Dipeptidamiden umgesetzt werden. Als Ankergruppen sind folgende geeignet
1. Benzylester (G. Barang, R.B. Merrifield, Peptides
2, 1 (1980) Eds. E. Gross, J. Meienhofer, Academic Press, New York)
2. PAM-Anker (R.B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85, 2149 (1966))
3. Wang-Anker (S.-S. Wang, J. Am. Chem. Soc. 95, 1328 (1973))
4. SASRIN-Anker (M. Mergler, R. Tanner, J. Gostuli, P.
Grogg, Tetrah. Lett. 29, 4005 (1988)). Für die Herstellung der Verbindungen der Formel Ib
R1 - R11 - A1 - R5 Ib werden die Komponenten R1-R11OH, die Aminosäure
H-A1-OH und das Amin H-R5 miteinander verknüpft. Es kann wahlweise zuerst die Säure R1-R11OH mit
einer geeignet geschützten Form von H-A1-OH gekuppelt und nach Schutzgruppenabspaltung mit dem Amin H-R5 kondensiert werden, oder es kann zuerst die geeignet geschützte Aminosäure H-A1-OH mit H-R5 umgesetzt und nach Deprotektion dieses Produkt mit R1-R11OH gekuppelt werden.
Die erfindungsgemäßen Grundkörper der Amine H-R5 können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden:
Für den Fall, daß H-R5
mit t=1 und u=0 ist und R6, Y und Z wie oben
definiert sind, erfolgt die Herstellung nach bekannten Verfahren wie von A.L. Davis et al., J. Med. Chem. 18, 752 (1975) oder H. Merz, DE 38 23 576 (CA. 114 (21), 207 052 m) beschrieben. Die Einführung des Restes R6 in eine Verbindung der allgemeinen Formel XI erfolgt durch Umsetzen mit NaH und BrR6. Diese Umsetzung kann ohne oder mit Verwendung einer Schutzgruppe (Seh) am exoeyclischen N ausgeführt werden.
Diese Herstellung kann durch folgendes Reaktionsschema zusammengefaßt werden: Geeignete Schutzgruppen (Seh) sind basenstabile
Schutzgruppen wie beispielsweise die Boc-gruppe.
Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI wird eine Verbindung der allgemeinen Formel X unter Ringschluß reduziert (z.B. analog zu der von A. L.
Davis et al. (J. Med. Chem. 9, 826 (1966)) beschrieben mittels Pd-Mohr).
Die Verbindung X kann aus dem entsprechend
substituierten 1-Nitrobenzylalkohol (VII) über die Zwischenstufen VIII und IX (durch Halogenieren mit z.B. SOCl2 und anschließendem Umsetzen mit
Acetamidomalonsäurediethylester nach J. Med. Chem. 9, 828 (1966)) hergestellt werden.
Ein Amin H-R5 der allgemeinen Formel IIb
worin t=1 und u=0 ist und R6, Y und Z wie oben für Formel Ila definiert sind, kann durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung Ila mittels z.B. LiA1H4 hergestellt werden.
Für die Herstellung einer Verbindung Ila, worin t=u=0 ist und R6, Y und Z wie oben definiert sind, ist das Verfahren nach A.L. Davis et al., J. Med. Chem. 16, 1043 (1973) geeignet. Dabei wird ausgehend von α-Brom-o-nitrophenylessigsäuremethylester die
Phthalimidgruppe eingeführt und nach Abspaltung der Schutzgruppen und der Reduktion der Nitrogruppe cyclisiert zum (substituierten oder unsubstituierten) 3-Amino-2-indolinon:
Die Einführung von R6 und Reduktion zur analogen Verbindung der allgemeinen Formel Ilb kann wie oben angegeben erfolgen.
Die Herstellung der Verbindung Ila mit t=2, u=0, worin R6, Y und Z wie oben definiert sind, kann, in
folgendem Reaktionsschema zusammengefaßt werden:
Die Einführung von R6 u. Reduktion zur analogen
Verbindung Ilb kann wie oben angegeben erfolgen.
Bei dieser Herstellung kann das entsprechend
substituierte 2-(2-Nitrophenyl)-ethylbromid (XVIII) analog zu den oben beschriebenen Verfahren mit
Acetamidomalonsäurediethylester zu Verbindung XIX und danach zu XX umgesetzt werden.
Die Reduktion der Verbindung XX zu Verbindung XXI kann z.B. durch Wasserstoff in Gegenwart von Pd-Mohr in einer Lösung aus MeOH und Wasser unter Druck erfolgen. Der Ringschluß zur Herstellung der Verbindung XXII kann durch Polyphosphorsäure unter Rühren und Erhitzen erfolgen.
Die Herstellung der Verbindung Ila mit t=u=1, worin R6, Y und Z wie oben definiert sind, kann auf
folgendem Weg erfolgen: Unsubstituiertes oder
substituiertes Phthaloyl-phenylalanin wird gekuppelt mit dem Amin H2N-R6 und anschließend in einer Art Pictet-Spengler-Reaktion mit Formaldehyd cyclisiert. Schließlich wird die Phthaloylgruppe abgespalten, z.B. durch Behandlung mit Hydroxylamin:
Die Reduktion zur analogen Verbindung der allgemeinen Formel IIb kann wie oben angegeben erfolgen.
Die Herstellung eines Amins HR der allgemeinen Formel IIIa,
worin R6, Y und Z wie oben definiert sind, kann entsprechend G-Leclerc et al., J. Med. Chem. 29, 2427 (1986) erfolgen. Dazu wird substituiertes oder unsubstituiertes 3-Bromchinolin zunächst in das entsprechende N-oxid überführt, dann umgelagert zum Chinolin-2-on und schließlich mit Ammoniak unter Druck (im Bombenrohr) die Aminogruppe eingeführt:
Die Einführung des Substituenten R6 kann erfolgen, wie oben für die Verbindung Ila beschrieben.
Die Herstellung einer Verbindung HR5 der allgemeinen Formel IVa,
worin R6 wie oben definiert ist und R8 Hydroxy und
R 9 Wasserstoff ist, kann nach R. Wei.chert, Arkiv Kemi.
25, 231 (1966) erfolgen. Dabei wird
Acetaminomalonsäuremonoethylester mit substituiertem oder unsubstituiertem 2-Nitrobenzaldehyd umgesetzt, anschließend hydrolysiert, die Nitrogruppe reduziert und schließlich cyclisiert:
Die Einführung von R erfolgt wie oben beschrieben. Für die Herstellung eine Verbindung IVa, worin
R9 (C1-C5)-Alkoxy, Phenyl-(C1-C5)-alkyloxy,
Naphthyl-(C1-C5)-alkyloxy oder
(C1-C4)-alkylcarbonyl ist oder worin R8 und R9
zusammen für Sauerstoff oder -OCH2CH2O- stehen,
kann die oben angegebene Verbindung IVa, worin R8
Wasserstoff und R6 Hydroxy ist, wie folgt umgesetzt werden: a) für die Herstellung einer Verbindung IVa, worin R9 Alkyloxy, Phenyl- oder Naphthylalkyloxy ist:
Veretherung nach Williamson; b) für die Herstellung einer Verbindung IVa, worin R9 Alkylcarbonyl ist: Umsetzung mit dem entsprechenden Säureanhydrid; c) für die Herstellung einer Verbindung IVa, worin R8 und R9 zusammen für Sauerstoff stehen: Oxydation nach z.B. Oppenauer; d) für die Herstellung zur Verbindung IVa, worin R8
und R9 zusammen -OCH2CH2O- sind: Umsetzen der
nach (c) erhaltenen Ketoverbindung mit Ethylenglycol.
Für die Herstellung des Amins der allgemeinen Formel H-R5, worin R7 Alkyl ist, werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ila, Ilb, lila und IVa
alkyliert. Diese Alkylierung kann erfolgen, indem der exocyclische N zunächst durch z.B. Trifluoracetyl geschützt wird, die alkylierung mit z.B. Alkylbromid vorgenommen wird und danach die Schutzgruppe durch z.B. Hydrolyse abgespalten wird. Pharmazeutische Zubereitungen:
Injektionslösung
Injektionslösung
Lyophilisat
Beispiel 1 tert.-Butyloxycarbonyl-(2S)-2-naphthylalanyl-(2-methoxyphenyl)piperazid (I)
3.15 g tert.-Butyloxycarbonyl-L-2-naphthylalanin und
1.8 g N,N'-Carbonyldiimidazol wurden 2,5 Stunden in 100 ml THF gerührt. Es wurden 1.93 g 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin zugegeben, 12 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt und dann THF im Vakuum
abdestilliert. Nach Aufnehmen in 100 ml Essigester wurde mit 10%iger KHCO3-Lösung und Wasser extrahiert, die Essigesterphase über Na2SO4 getrocknet und im
Vakuum eingeengt.
4.9 g farbloses Öl tert.-Butyloxycarbonyl-(2S,4R)-4-hydroxyprolyl-(2S)-2-naphthylalanyl-(2-methoxyphenyl)-piperazid(II)
4.9 g I wurden in 50 ml Trifluoressigsaure/Dichlormethan (1:1) 45' bei Raumtemperatur gerührt, die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Essigester gelöst und je zweimal mit 10%iger KHCO3-Lösung und
Wasser extrahiert, die Essigester-Phase getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 50 ml
DMF/Dichlormethan (1:1) gelöst und mit 2.3 g tert.-Butyloxycarbonyl (2S,4R)-4-hydroxyprolin, 1.6 g 1- Hydroxybenzotriazol versetzt, mit 3 ml
Diisopropylethylamin wurde auf pH 9.5 eingestellt und dann 3.8 g Tetramethyluroniumtetrafluoroborat zugegeben und 24 Stunden gerührt. Die Lösung wurde im Hochvakuum eingedampft, der Rückstand in Essigester aufgenommen und je zweimal mit 10%iger KHCO3-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung extrahiert, getrocknet und eingedampft.
5.4 g gelbes Öl (90 % der Theorie). (+)-Campher-3-carbonyl-(2S,4R)-4-hydroxyprolyl( 2S)-2- naphthylalanyl-(2-methoxyphenyl)piperazid
0.6 g II wurden mit 20 ml
Trifluoressigsaure/Dichlormethan (1:1) 45' bei
Raumtemperatur gerührt, eingedampft und mit Essigester aufgenommen, mit 10% KHCO3-Lösung und Wasser extrahiert, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 40 ml DMF/Dichlormethan (1:1) aufgenommen, mit 0.2 g (+)- Campher-3-carbonsäure, 0.16 g 1-Hydroxybenzotriazol, 1 ml Diisopropylethylamin und 0.38 g
Tetramethyluroniumtetrafluoroborat versetzt und 12
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen wird in Essigester aufgenommen, je zweimal mit 10%iger KHCO3- Lösung und Wasser extrahiert, getrocknet und
eingedampft. Mit etherischer HCl wird das Hydrochlorid gefällt.
310 mg (45 % der Theorie).
Herstellung von 2a:
7.0 g Boc-L-Tryptophan (23 mMol) und 3.1 g N-Methyl-(o-methylbenzyl)-amin (23 mM) wurden in 200 ml DMF gelöst, mit 7.75 g TBTU (24 mM) versetzt und durch Zugabe von einigen Tropfen Triethylamin auf ca. pH 8 eingestellt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand in 300 ml Essigester aufgenommen, 3 × mit je 150 ml 0,5 n HCl ausgeschüttelt und 3 × mit je 150 ml
NaHCO3-Lösung extrahiert. Die Essigesterphase wurde mit MgSO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt, wobei 7.4 g 2a als elfenbeinfarbener Feststoff erhalten wurden. Fp.: 70-84°C.
[α]20 D = + 34.3° (MeOH)
Herstellung von 2b:
6,8 g 2a (16 mM) wurden mit 200 ml 4 n HCl in Dioxan versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde zur Trockne eingeengt, der
Rückstand mit Ether verrührt, abgesaugt, mit Ether gewaschen und im Exsikkator getrocknet. Es wurden 6,47 g des Hydrochlorids 2b als rosa Pulver erhalten.
Herstellung von 2c:
4,5 g 2b (12,6 mM) und 2,91 g Boc-(2S,4R)-Hydroxyprolin wurden in 120 ml DMF gelöst, mit 4,3 g TBTU (13,4 mM) versetzt und durch Zugabe von TEA wurde der pH-Wert auf ca. 8 eingestellt. Nach 24 Stunden Rühren bei
Raumtemperatur wurde zur Trockne eingeengt, in 400 ml Essigester aufgenommen, 3 × mit je 200 ml 0,5 n HCl und 3 x mit je 200 ml 1 n NaHCO3-Lösung extrahiert und die organische Phase über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 6,33 g 2c als beigefarbene
Festsubstanz erhalten. Herstellung von 2d:
Es wurde die Boc-Schutzgruppe abgespalten wie bei der Herstellung von 2b beschrieben. Dabei wurden 4,7 g des Hydrochrorids 2d als beiges Pulver erhalten.
Herstellung von 2e:
1,2 g 2d (2,55 mM) und 0,5 g (+)-Camphercarbonsäure
(2,55 mM) wurden mit 30 ml CH2Cl2 und 0,9 g TBTU (2,8 mM) vereinigt, durch Zugabe von TEA auf pH 8 eingestellt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingeengt und der
Rückstand über Kieselgel mittels CH2Cl2/MeOH = 9:1 als
Eluens chromatrographiert. Die einheitlichen Fraktionen wurden eingeengt, wobei 0,49 g 2e als beiger Feststoff erhalten wurden:
Fp.: 55-64°C.
[α]20 D = -21,4° (MeOH).
Beispiel 3 (Verbindung 34)
Verbindung 2d
TBTU (-)-Camphercarbonsäure
Die Synthese von 2d erfolgte wie im Beispiel 2. 0,63 g 2d (1,34 mMol) und 0,26 g (-)-Camphercarbonsäure wurden in 25 ml DMF gelöst, der pH-Wert durch Zugabe von 0,38 ml TEA auf 8 gestellt, und 0,48 g TBTU zugegeben. Der Ansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und dann am Rotavapor zur Trockne eingeengt. Der
Rückstand wurde in Essigester gelöst und mit Essigester als Fließmittel über Kieselgel chromatographiert. Dabei wurde die obige Verbindung als weiße Festsubstanz erhalten. Ausbeute: 0,46 g.
Fp.: 125-144°C; [α]20 D = -81,9° (MEOH).
Analog können die anderen Verbindungen dieser Erfindung hergestellt werden, zum Beispiel die weiter oben angegebenen Verbindungen 1 bis 53.
Zusammenstellung von physikalischen Daten der
Verbindungen 1 bis 56

Claims

Patentansprüche:
1. Aminosäurederivat der allgemeinen Formel I R1 _ R11 _ A1 _ B (I) oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz, worin
R1 einen gesättigten oder teilweise gesättigten 6-Ring bedeutet, der aus 6 C-Atomen oder 5 C-Atomen und je einem 0- oder N-Atom besteht, der in 2- oder 3-Stellung zu R11 eine Sauerstoffunktion trägt, die = 0, -OH oder -O-(C1-C4-Alkyl) ist, wobei der Ring zusätzlich eine -CH2-, -C(CH3)2-, -C(C2H5)2- oder -CH2-CH2-Brücke enthalten kann, oder zusätzlich zu dieser Brücke eine Bindung zwischen zwei nicht benachbarten C-Atomen
enthalten kann, und der so unverbrückte oder verbrückte Ring zusätzlich durch 1 bis 5 (C1-C3)-Alkylgruppen substituiert sein kann;
R11 -C(O)-, -CH2-C(O)-, -SO2- oder -CH2-SO2- bedeutet;
A1 D- oder L-Alanin (Ala), (D- oder L-Valin (Val),
D- oder L-Leucin (Leu), D- oder L-isoLeucin (Ile), D- oder L-Serin (Ser), D- oder L-Threonin (Thr),
D- oder L-alloThreonin, D- oder L-Cystein (Cys),
D- oder L-Methionin (Met), D- oder
L-Phenylalanin (Phe), D- oder L-Tryptophan (Trp), N-Formyl geschütztes Trp, D- oder L-Tyrosin (Tyr), D- oder L- Prolin (Pro), D- oder L-Didehydroprolin (ΔPro) wie
beispielsweise 3 , 4-Didehydroprolin
(Δ(3,4)-Pro), D- oder L-Hydroxyprolin
(Pro(OH)) wie beispielsweise 3-Hydroxyprolin (Pro (30H)) und 4-Hydroxyprolin (Pro(40H)), D- oder L-Azetidin-2-carbonsäure (Azt), D- oder L-Thioprolin (Tpr), D- oder L- Aminoprolin (Pro(NH2)) wie beispielsweise 3-Aminoprolin (Pro(3NH2)) und 4-Aminoprolin
(Pro(4NH2)), D- oder L- Pyroglutaminsäure (pGlu), D- oder L-2-Aminoisobuttersäure (Aib), D- oder L-2,3-Diaminopropionsäure, D- oder L-2,4-Diaminobuttersäure, D- oder
L-Glutaminsäure (Glu), D- oder
L-Asparaginsäure (Asp), D- oder L-Glutamin (Gin), D- oder L-Asparagin (Asn), D- oder L-Lysin (Lys), D- oder L-Arginin (Arg), D- oder L-Histidin (His), D- oder L-Ornithin (Orn), D- oder L-Hydroxypiperidincarbonsäure wie beispielsweise 5-Hydroxypiperidin-2- carbonsäure, D- oder L-Mercaptoprolin
(Pro(SH)) wie beispielsweise 3-Mercaptoprolin (Pro(3SH)) und 4-Mercaptoprolin (Pro(4SH)), Tpr(O), Met(O), Tpr(O2) oder Met(O2), bedeutet und deren geometrische Isomere, wobei enthaltene Hydroxy- und Aminogruppen durch übliche Schutzgruppen (z.B. Acyl, Carbamoyl oder Aralkyl (insbesondere Benzyl) geschützt sein können;
B die Gruppe - A2 - NR2R3 - oder -R5 ist; eine lipophile α-Aminosäure ist, die eine Phenyl-, 1-, 2- oder 3-fach substituierte Phenyl-, Heteroaryl-, Cyclohexyl- oder
Cyclopentylgruppe, eine Naphthylgruppe oder eine Mono- oder Di-C1-3-alkylaminogruppe enthält, und diese Ringgruppe bzw.
Aminogruppe durch eine 1- bis 8-gliedrige Kette vom Backbone der Aminosäure getrennt ist, (wobei die Substituenten der
Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl, Cyano oder 1-Pyrrolidinyl sind und wobei in der 1- bis 8-gliedrigen Kette die Glieder der Kette -CHR4, -C(O)-, -O-, -S- und/oder -NR4- sein können, die so angeordnet sind, daß sich eine der folgenden 3 Kettenarten ergibt -(CHR4)1-8-
-(CHR4)0-p-G1-(CHR4)0-q- -(CHR4)1-p-G2-(CHR4)0-q- worin G1 -C(O)O- oder -C(O)-NR4- ist,
G2 -O-, -S-, -NR4-C(O)-O-, -NR4-C(O)-,
-NR4-C(O)-NR4- oder -O-C(O)-NR4- ist
und p und q ganze Zahlen von 1 bis 6 sind, die so gewählt werden, daß die Gesamtzahl der
Kettenglieder 1 bis 8 ist, und R4 für Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht, wobei
Aryl für Phenyl, 1-, 2- oder 3-fach
substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl oder Cyano sind; und die
Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält; (wobei, wenn eine Kette mehr als eine -CHR4-Gruppe enthält, nur in einer dieser -CHR4-Gruppen R4 Alkyl, Aryl oder Aralkyl sein kann) oder A2 Leu, Ile, Nle, Val, Met oder eine der Gruppen
(worin x und y unabhängig voneinander 1 oder 2 sind) ist;
R2 und R3 unabhängig voneinander Alkyl,
Arylalkyl, Heteroaryl oder Hydroxy bedeuten (worin Aryl für Phenyl, 1, 2 oder 3-fach substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl, Alkylthio, Hydroxy, Nitro, Trifluormethoxy, Dialkylamino oder Cyano sind oder 2 benachbarte Positionen der
Phenylgruppe durch -O-(CH2)1 oder 2-O- verbunden sind; Heteroaryl für Indolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl oder Thienyl steht; und die Alkyl- bzw. Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält) oder die Gruppe
einen Ring der allgemeinen Formel
bedeuten, worin m und n je 0, 1, 2 oder 3 sind, wobei deren Summe 2, 3, 4 oder 5 ergibt, s 2 oder 3 ist, w die Gruppe
(CH2)0-2-Aryl, CH(Aryl)2, Cyclopentyl,
(CH2)0-2-Cyclohexyl, Pyridyl oder ist, (worin Aryl für Phenyl, 1, 2 oder 3-fach substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl,
Alkoxy, Alkyl, Cyano, Hydroxy, Nitro, -CO2CH3, -CO2C2H5 oder Alkylthio sind oder 2
benachbarte Positionen der Phenylgruppe durch -O-(CH2)1-2-O- verbunden sind und Alkyl
1 bis 3 C-Atome enthält);
R5 für ein Amin der Formel
steht, worin R6 für Aralkyl, Diarylalkyl (in diesen Gruppen ist Aryl Phenyl oder Naphthyl und Alkyl
(C1-C5)Alkyl)), Heteroaryl-(C1-C5) - alkyl
(worin Heteroaryl 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder
2- oder 3-Thienyl ist),
Phenylamino-(C1-C5)-alkyl,
Naphthylamino-(C1-C5)-alkyl oder
N-Phenylalkylpiperidinyl (worin die angeführten Phenylgruppen unsubstituiert sind oder 1, 2 oder 3 Substituenten enthalten, die unabhängig voneinander (C1-C5)-Alkyl, vorzugsweise Methyl,
(C1-C5)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy,
Dimethylamin, Halogen, Trifluormethyl, -CN oder OCF3 sind) steht;
R7 für Wasserstoff oder (C1-C5)-Alkyl steht;
X für 0 oder H2 steht;
Y und Z unabhängig voneinander für Wasserstoff
(C1-C5)-Alkyl, (C1-C5)-Alkyloxy, Benzyloxy
(worin die Phenylgruppe unsubstituiert ist oder 1,
2 oder 3 Substituenten enthält, die unabhängig voneinander
(C1-C5)-Alkyl, vorzugsweise Methyl,
(C1-C5)- Alkoxy, vorzugsweise Methoxy,
Dimethylamin, Halogen, Trifluormethyl, -CN oder
OCF3 sind), OCF3, Halogen, CF3, CN,
CH2NH2, CONH2, N-(C1-C5-Alkyl)2,
NH-(C1-C4)-alkylcarbonyl,
N-(C1-C5)-Alkyl-N-(C1-C4)-alkylcarbonyl,
NH2 oder NH-(C1-C5)-Alkyl stehen oder wenn Y und Z vicinal zueinander stehen, diese zusammen
-OCH2O-, OCH2CH2O- oder (CH)4 bedeuten; t und u eine der folgenden Bedeutungen haben
(a) t und u null
(b) t eins und u null
(c) t und u je eins
(d) t zwei und u null;
und wenn t eins und u null ist, R5 auch für ein Amin der Formel IV
steht, worin
R6, R7, Y und Z die oben genannte Bedeutung haben und
R8 für Wasserstoff steht und R9 für Hydroxy, (C1-C5)-Alkoxy, Phenyl-(C1-C5)-alkyloxy,
Naphthyl-(C1-C5)-alkyloxy oder
(C1-C4)-Alkylcarbonyl, oder worin
R8 und R9 zusammen für Sauerstoff oder
-OCH2CH2O- stehen; und die Chiralitat an C* R oder S bedeuten kann.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R1 und R11 wie in Anspruch 1 definiert sind,
A1 D- oder L-Alanin (Ala), (D- oder L-Valin
(Val), D- oder L-Leucin (Leu), D- oder
L-isoLeucin (Ile), D- oder L-Serin (Ser), D- oder L-Threonin (Thr), D- oder
L-alloThreonin, D- oder L-Cystein (Cys), D- oder L-Methionin (Met), D- oder
L-Phenylalanin (Phe), D- oder L-Tryptophan (Trp), N-Formyl geschütztes Trp, D- oder L-Tyrosin (Tyr), D- oder L- Prolin (Pro), D- oder L-Didehydroprolin (ΔPro) wie
beispielsweise 3 , 4-Didehydroprolin (Δ(3,4) -Pro), D- oder L-Hydroxyprolin
(Pro (OH)) wie beispielsweise 3-Hydroxyprolin (Pro(30H)) und 4-Hydroxyprolin (Pro(40H)), D- oder L-Azetidin-2-carbonsäure (Azt), D- oder
L-Thioprolin (Tpr), D- oder L- Aminoprolin (Pro(NH2)) wie beispielsweise 3-Aminoprolin (Pro(3NH2)) und 4-Aminoprolin
(Pro(4NH2)), D- oder L- Pyroglutaminsäure (pGlu), D- oder L-2-Aminoisobuttersäure (Aib), D- oder L-2,3-Diaminopropionsäure, D- oder L-2,4-Diaminobuttersäure, D- oder
L-Glutaminsäure (Glu), D- oder
L-Asparaginsäure (Asp), D- oder L-Glutamin (Gin), D- oder L-Asparagin (Asn), D- oder L-Lysin (Lys), D- oder L-Arginin (Arg), D- oder L-Histidin (His), D- oder L-Ornithin (Orn), D- oder L-Hydroxypiperidincarbonsäure wie beispielsweise 5-Hydroxypiperidin-2- carbonsäure, D- oder L-Mercaptoprolin
(Pro(SH)) wie beispielsweise 3-Mercaptoprolin (Pro(3SH)) und 4-Mercaptoprolin (Pro(4SH)), Tpr(O), Met(O), Tpr(O2) oder Met(O2), bedeutet und deren geometrische Isomere, wobei enthaltene Hydroxy- und Aminogruppen durch übliche Schutzgruppen (z.B. Acyl, Carbamoyl oder Aralkyl (insbesondere Benzyl) geschützt sein können; und wenn B die Gruppe - A2 - NR2R3 ist
A2 eine lipophile Aminosäure ist, die eine
Phenyl-, 1-, 2- oder 3-fach substituierte Phenyl-, Heteroaryl-, Cyclohexyl- oder
Cyclopentylgruppe oder eine Mono- oder
Di-C1-3-alkylaminogruppe enthält, und diese Ringgruppe bzw. Aminogruppe durch eine 1- bis 8-gliedrige Kette vom Backbone der Aminosäure getrennt ist, (wobei die Substituenten der
Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen,
Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl, Cyano oder
1-Pyrrolidinyl sind und die Kette wie in Anspruch 1 definiert ist) oder A2 Leu, Ile, Nle, Val, Met
(worin x und y unabhängig voneinander 1 oder 2 sind) ist;
R2 und R3 unabhängig voneinander Alkyl,
Arylalkyl, Heteroaryl oder Hydroxy bedeuten (worin Aryl für Phenyl, 1, 2 oder 3-fach substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl oder Cyano sind; Heteroaryl für Indolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl oder Thienyl steht; und die Alkyl- bzw.
Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält) oder die Gruppe
einen Ring der allgemeinen Formel
bedeuten, worin m, n und s wie in Anspruch 1 definiert sind, und
W die Gruppe
-(CH2)0-2-Aryl, CH(Aryl)2, Cyclopentyl oder (CH2)0-2-Cyclohexyl ist, (worin Aryl für Phenyl, 1, 2 oder 3-fach substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl oder Cyano sind).
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin
oder
vorzugsweise
ist und/oder
R11 - CH2SO2- oder vorzugsweise -C(O)- ist.
Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin A1 eine Aminosäure ist, die eine oder 2 polare funktioneile Gruppe(n) in der Seitenkette trägt, wie OH, COOH, NH2, Guanidin, CONH2, SH.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin die funktionelle Gruppe in der Seitenkette von A1 OH ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin A1
Ser, Thr, Trp(For) oder Tyr ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin A1
Pro oder 4-Hydroxyprolin ist.
8. Verbindung nach Anspruch 7, worin A1
4-Hydroxyprσlin mit 2-S-Konfiguration ist,
insbesondere
Verbindung nach einem der Ansprüche 1-8, worin A2 für eine acyclische oder cyclische Aminosäure wie (O-Benzyl)Ser, (O-subst. Benzyl)Ser, (O-Benzyl)Thr, Cyclohexylalanin, Homophenylalanin, 3-(1-Pyrrolyl)- alanin, 3-(2,5-Dimethyl-1-pyrrolyl)alanin,
3-(1-Indolyl)alanin, 2-Amino-4-(1-Pyrrolyl)- buttersäure, 2-Amino-5-(1-Pyrrolyl)valeriansäure, 2-Amino-6-(1-Pyrrolyl)capronsäure, Leu, Lys(Z), 3-(2-Thienyl)alanin, 3-(3-Benzothienyl)alanin, 3- (1-Isoindolinonyl)alanin, (O-Benzyl)Asp,
(O-Benzyl)Glu, Trp, (N-Me)Trp, His,
3-(2-Thiazolyl)-alanin, 3-Dimethylamino-alanin, -(O-Methyl)Tyr oder 2-Naphthylalanin,
Y = H2oder 0
wobei die in den Aminosäuren enthaltenen
Phenylgruppen 1-, 2- oder 3-fach substituiert sein können und die Substituenten unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl oder Cyano sind, die Alkyl- bzw. Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, und wobei die angegebenen Aminosäuren vorzugsweise in S-Konfiguration vorliegen.
10. Verbindung nach Anspruch 9, worin
oder
ist.
11. Verbindung nach Anspruch 10, worin
A2 oder
und Y' H ist.
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R2 und R3 unabhängig voneinander Methyl,
Benzyl, Phenethyl (wobei die darin enthaltenen Phenylgruppen durch eine oder zwei Methyl- oder Methoxygruppen substituiert sind) oder
Pyridylmethyl ist.
13. Verbindung nach Anspruch 12, worin R3
2-Methylbenzyl ist.
14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin die Gruppe
einen Ring
bedeutet, worin m 1 ist und n 1 oder 2.
15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin die Gruppe
einen Ring
bedeutet, worin s 2 oder 3 ist (vorzugsweise 2) und W wie in Anspruch 1 definiert ist.
16. Verbindung nach Anspruch 15, worin W
Cyclohexyl, Phenyl, CH(Phenyl)2 Naphthyl oder
Pyridyl ist, worin die Phenylgruppen
substituiert sind.
17. Verbindung nach Anspruch 16, worin wenn W Phenyl
ist, dieses monosubstituiert ist durch Halogen,
Alkoxy, Alkyl, Cyano, Hydroxy, Nitro, -CO2CH3, -CO2C2H5 oder Alkylthio.
18. Verbindung nach Anspruch 17, worin der Substituent
der Phenylgruppe Methoxy, Chlor, Methyl, Ethyl,
Cyano, Hydroxy, Nitro oder Methylthio, vorzugsweise Methoxy, Chlor, Methyl, Cyano oder Methylthio ist.
19. Verbindung nach Anspruch 17 oder 18, worin der Substituent der Phenylgruppe in Position 2 ist.
20. Verbindung nach Anspruch 16, worin wenn W die
Gruppe -CH(Phenyl)2 ist, die Phenylgruppen je durch ein Halogen substituiert sind, vorzugsweise durch Fluor.
21. Verbindung nach Anspruch 16 oder 20, worin in der -CH(Phenyl)2-gruppe die beiden Phenylgruppen identisch substituiert sind, vorzugsweise in p-Stellung.
22. Verbindung nach Anspruch 1, die
oder
ist oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz.
23. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R5 eine Gruppe der allgemeinen Formel II
24. Verbindung nach Anspruch 23, worin t eins und u null oder t zwei und u null oder t und u je eins ist, und R6, R7, X, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind.
25. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, 23 und 24, worin R6 Benzyl oder Methoxybenzyl ist.
26. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und 23 bis 25, worin R7 Wasserstoff ist.
27. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und 23 bis 26, worin X Oxo ist.
28. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 und 23 bis 27, worin Y und Z unabhängig voneinander
Methoxy, Wasserstoff, CF3 oder tert. Butyl sind oder zusammen -(CH)4- bedeuten.
29. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 28 oder deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man nach bekannten Methoden schrittweise die jeweiligen Aminosäuren, beziehungsweise Peptidderivatteilsequenzen,
Säuren und Amine kondensiert und die so
erhaltene Verbindung in freier Form oder in Form des gewünschten Salzes isoliert.
30. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 28.
31. Verwendung einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 28 zur Therapie von und zur
Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten
Krankheiten.
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Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0610487B1 (de) * 1992-09-03 1999-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma KG Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE19541283A1 (de) 1995-11-06 1997-05-07 Boehringer Ingelheim Kg Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE19623950A1 (de) * 1996-06-15 1997-12-18 Boehringer Ingelheim Kg Pharmazeutische Zubereitung in Form von Liposomen
US6329342B1 (en) 1997-08-19 2001-12-11 Eli Lilly And Company Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues
US6639076B1 (en) * 1998-08-18 2003-10-28 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
GB9819860D0 (en) 1998-09-12 1998-11-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1158996A4 (de) 1999-02-18 2005-01-12 Kaken Pharma Co Ltd Neue amidderivate als wachstumshormonsekretionsförderer
US6828331B1 (en) * 1999-02-19 2004-12-07 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
KR100885986B1 (ko) 1999-11-03 2009-03-03 에이엠알 테크놀로지, 인크. 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 방지하기위한 아릴 및 헤테로아릴 치환된테트라하이드로이소퀴놀린 및 이들의 용도
CA2391498A1 (en) 1999-11-18 2001-05-25 Antexpharma, Inc. Substituted 1-benzazepines and derivatives thereof
CA2415532C (en) 2000-07-11 2010-05-11 Albany Molecular Research, Inc. Novel 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines therapeutic use thereof
US7125840B2 (en) * 2001-10-09 2006-10-24 Eli Lilly And Company Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues
US20060167268A1 (en) * 2002-04-09 2006-07-27 Eli Lilly And Company, Patent Division, Growth hormone secretagogues
EP1497316B1 (de) * 2002-04-09 2006-07-05 Eli Lilly And Company Wachstumhormonsekretionsförderer
KR101389246B1 (ko) 2004-07-15 2014-04-24 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및 이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
US7238560B2 (en) * 2004-07-23 2007-07-03 Cree, Inc. Methods of fabricating nitride-based transistors with a cap layer and a recessed gate
EP1888050B1 (de) 2005-05-17 2012-03-21 Merck Sharp & Dohme Ltd. Cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur Behandlug von Krebs
ZA200800440B (en) 2005-07-15 2009-12-30 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US8293900B2 (en) 2005-09-29 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2698157B1 (de) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Verfahren zur Behandlung von Fettsäure-Synthese-Hemmern
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
EP2805945B1 (de) 2007-01-10 2019-04-03 MSD Italia S.r.l. Amidsubstituierte Indazole als Poly-(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Hemmer
US8106086B2 (en) 2007-04-02 2012-01-31 Msd K.K. Indoledione derivative
US8389553B2 (en) 2007-06-27 2013-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
KR20100126467A (ko) 2008-03-03 2010-12-01 타이거 파마테크 티로신 키나아제 억제제
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
KR101830447B1 (ko) 2009-05-12 2018-02-20 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 7-(［1,2,4］트리아졸로［1,5-α］피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
CN102638982B (zh) 2009-05-12 2015-07-08 百时美施贵宝公司 (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途
EP2429295B1 (de) 2009-05-12 2013-12-25 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-, heteroaryl- und heterocyclen-substituierte tetrahydroisochinoline und ihre verwendung
EP2488028B1 (de) 2009-10-14 2020-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituierte piperidine zur erhöhung der p53-aktivität und ihre verwendung
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CN107090456B (zh) 2010-08-02 2022-01-18 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1基因表达的抑制
JP2013537423A (ja) 2010-08-17 2013-10-03 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (de) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Kondensierte pyrazolderivate als neue erk-hemmer
DK2632472T3 (en) 2010-10-29 2018-03-19 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2699568A1 (de) 2011-04-21 2014-02-26 Piramal Enterprises Limited Kristalline form eines morpholinsulfonylindolderivat-salzes und verfahren zu seiner herstellung
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP2844261B1 (de) 2012-05-02 2018-10-17 Sirna Therapeutics, Inc. Sina-zusammensetzungen
CN105050598B (zh) 2012-09-28 2018-04-27 默沙东公司 作为erk抑制剂的新型化合物
RS56680B1 (sr) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Kompozicije i postupci za lečenje kancera
US8846657B2 (en) 2012-12-20 2014-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as HDM2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP3041938A1 (de) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Kreisförmige polynukleotide
IL287136B2 (en) 2016-02-05 2023-09-01 Denali Therapeutics Inc Receptor inhibitors - interacting with protein kinase 1
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
HUE058802T2 (hu) 2016-12-09 2022-09-28 Denali Therapeutics Inc RIPK1 inhibitorokként alkalmas vegyületek
US11098059B2 (en) 2017-11-08 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
EP3706742B1 (de) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5-inhibitoren
CA3108388A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
EP3833668B1 (de) 2018-08-07 2025-03-19 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5-inhibitoren
EP3833667B1 (de) 2018-08-07 2024-03-13 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5-inhibitoren
US11999750B2 (en) 2022-01-12 2024-06-04 Denali Therapeutics Inc. Crystalline forms of (S)-5-benzyl-N-(5-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,2-B][1,4]oxazepin-3-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-carboxamide

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8929070D0 (en) * 1989-12-22 1990-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
GB9023116D0 (en) * 1990-10-24 1990-12-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0610487B1 (de) * 1992-09-03 1999-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma KG Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9530687A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2189764A1 (en) 1995-11-16
HRP950276A2 (en) 1997-04-30
FI964473L (fi) 1996-11-07
AU690275B2 (en) 1998-04-23
JPH09512806A (ja) 1997-12-22
US5712273A (en) 1998-01-27
HU9603082D0 (en) 1997-01-28
CZ325496A3 (en) 1997-09-17
WO1995030687A1 (de) 1995-11-16
HUT75708A (en) 1997-05-28
NO964700L (no) 1996-11-06
BG100946A (bg) 1997-07-31
FI964473A7 (fi) 1996-11-07
IL113625A0 (en) 1995-08-31
FI964473A0 (fi) 1996-11-07
NZ285750A (en) 1998-08-26
RO115355B1 (ro) 2000-01-28
MX9605128A (es) 1997-08-30
EE9600186A (et) 1997-08-15
US5700827A (en) 1997-12-23
PL317127A1 (en) 1997-03-17
SK142696A3 (en) 1997-06-04
NO964700D0 (no) 1996-11-06
CN1147260A (zh) 1997-04-09
AU2524995A (en) 1995-11-29

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