DE4406884A1 - Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische ZusammensetzungenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Aminosäurederivate der
allgemeinen Formel I
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Verfahren
zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen
enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die
Verbindungen sind wertvolle Neurokinin
(Tachykinin)-Antagonisten.
In den europäischen Patentanmeldungen EP 394 989 und
EP 443 132 werden Peptide mit Neurokinin
antagonistischer Wirkung beschrieben.
In der deutschen Patentanmeldung P 43 15 437.9
werden Verbindungen beschrieben, die sich von diesen
Peptiden wesentlich in dem Glied R² unterscheiden.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung
sind eine Auswahl unter der allgemeinen Definition
der Verbindungen aus P 43 15 437.9.
Die in dieser Beschreibung und den Ansprüchen für
die Aminosäuren verwendeten Abkürzungen entsprechen
dem üblichen Dreibuchstabencode wie er z. B. in
Europ. J. Biochem., 138, 9 (1984) beschrieben ist.
Die übrigen Abkürzungen werden nachfolgend erklärt:
Boc = t-Butoxycarbonyl
Bzl = Benzyl
CDI = Carbonyldiimidazol
DCCI = Dicyclohexylcarbodiimid
DCH = Dicyclohexylharnstoff
HOBt = 1-Hydroxybenztriazol
Hyp = (2S, 4R)-Hydroxyprolin
THF = Tetrahydrofuran
TEA = Triethylamin
TFA = Trifluoressigsäure
Z = Benzyloxycarbonyl
Me = Methyl
Ac = Acetyl
Et = Ethyl
DMF = Dimethylformamid
DPPA = Diphenylphosphorylazid
PPA = Polyphosphorsäure
RT = Raumtemperatur
TBTU = Benzotriazolyl-tetramethyl-uronium tetrafluoroborat.
Boc = t-Butoxycarbonyl
Bzl = Benzyl
CDI = Carbonyldiimidazol
DCCI = Dicyclohexylcarbodiimid
DCH = Dicyclohexylharnstoff
HOBt = 1-Hydroxybenztriazol
Hyp = (2S, 4R)-Hydroxyprolin
THF = Tetrahydrofuran
TEA = Triethylamin
TFA = Trifluoressigsäure
Z = Benzyloxycarbonyl
Me = Methyl
Ac = Acetyl
Et = Ethyl
DMF = Dimethylformamid
DPPA = Diphenylphosphorylazid
PPA = Polyphosphorsäure
RT = Raumtemperatur
TBTU = Benzotriazolyl-tetramethyl-uronium tetrafluoroborat.
Der Ausdruck Aminosäure umfaßt (falls im folgenden
Text nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist)
natürliche und unnatürliche Aminosäuren, sowohl der
D- als auch der L-Form, insbesondere α-Aminosäuren,
sowie deren Isomere.
Wenn eine Aminosäure ohne Präfix angegeben ist (z. B.
Orn) steht diese Angabe für die L-Form der
Aminosäure. Die D-Form wird ausdrücklich angegeben.
Die Erfindung betrifft neue Aminosäurederivate der
allgemeinen Formel I
oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin
R¹ Vinyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Arylvinyl, Heteroarylvinyl, Aryloxyalkyl, Arylalkyloxy, (C₃- C₈)Cycloalkyl, (C₃-C₈)Cycloalkylalkyl, unsubstituiertes oder durch 1-3 Methylgruppen substituiertes Bicycloheptyl oder Bicycloheptylalkyl, Adamantyl, Adamantylalkyl, Dekalin, Dekalinalkyl, Tetralin, Tetralinalkyl, Diphenylalkyl, Di(arylalkyl)aminoalkyl oder Arylalkylaminoalkyl (worin Aryl für Phenyl, 1-, 2- oder 3-fach substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl, Hydroxy, Nitro, Alkylcarbonyl oder Cyano sind; Heteroaryl für Indolyl, in Stellung 1 durch Alkyl oder Benzyl substituiertes Indolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl oder Thienyl steht; und die Alkyl- bzw. Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält) bedeutet;
A D- oder L-Alanin (Ala), (D- oder L-Valin (Val), D- oder L-Leucin (Leu), D- oder L-isoLeucin (Ile), D- oder L-Serin (Ser), D- oder L-Threonin (Thr), D- oder L-alloThreonin, D- oder L-Cystein (Cys), D- oder L-Methionin (Met), D- oder L-Phenylalanin (Phe), D- oder L-Tryptophan (Trp), N-Formyl geschütztes Trp, D- oder L-Tyrosin (Tyr), D- oder L- Prolin (Pro), D- oder L-Didehydroprolin (ΔPro) wie beispielsweise 3,4-Didehydroprolin (Δ(3,4)-Pro), D- oder L-Hydroxyprolin (Pro(OH)) wie beispielsweise 3-Hydroxyprolin (Pro(30H)) und 4-Hydroxyprolin (Pro(40H)), D- oder L-Azetidin-2-carbonsäure (Azt), D- oder L-Thioprolin (Tpr), D- oder L-Aminoprolin (Pro(NH₂)) wie beispielsweise 3-Aminoprolin (Pro(3NH₂)) und 4-Aminoprolin (Pro(4NH₂)), D- oder L- Pyroglutaminsäure (pGlu), D- oder L-2-Aminoisobuttersäure (Aib), D- oder L-2,3-Diaminopropionsäure, D- oder L-2,4-Diaminobuttersäure, D- oder L-Glutaminsäure (Glu), D- oder L-Asparaginsäure (Asp), D- oder L-Glutamin (Gln), D- oder L-Asparagin (Asn), D- oder L-Lysin (Lys), D- oder L-Arginin (Arg), D- oder L-Histidin (His), D- oder L-Ornithin (Orn), D- oder L-Hydroxypiperidincarbonsäure wie beispielsweise 5-Hydroxypiperidin-2- carbonsäure, D- oder L-Mercaptoprolin (Pro(SH)) wie beispielsweise 3-Mercaptoprolin (Pro(3SH)) und 4-Mercaptoprolin (Pro(4SH)), Tpr(O), Met(O), Tpr(O₂) oder Met(O₂), bedeutet und deren geometrische Isomere, wobei enthaltene Hydroxy- und Aminogruppen durch übliche Schutzgruppen (z. B. Acyl, Carbamoyl oder Aralkyl (insbesondere Benzyl) geschützt sein können;
R² für ein Amin der Formel
R¹ Vinyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Arylvinyl, Heteroarylvinyl, Aryloxyalkyl, Arylalkyloxy, (C₃- C₈)Cycloalkyl, (C₃-C₈)Cycloalkylalkyl, unsubstituiertes oder durch 1-3 Methylgruppen substituiertes Bicycloheptyl oder Bicycloheptylalkyl, Adamantyl, Adamantylalkyl, Dekalin, Dekalinalkyl, Tetralin, Tetralinalkyl, Diphenylalkyl, Di(arylalkyl)aminoalkyl oder Arylalkylaminoalkyl (worin Aryl für Phenyl, 1-, 2- oder 3-fach substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl, Hydroxy, Nitro, Alkylcarbonyl oder Cyano sind; Heteroaryl für Indolyl, in Stellung 1 durch Alkyl oder Benzyl substituiertes Indolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl oder Thienyl steht; und die Alkyl- bzw. Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält) bedeutet;
A D- oder L-Alanin (Ala), (D- oder L-Valin (Val), D- oder L-Leucin (Leu), D- oder L-isoLeucin (Ile), D- oder L-Serin (Ser), D- oder L-Threonin (Thr), D- oder L-alloThreonin, D- oder L-Cystein (Cys), D- oder L-Methionin (Met), D- oder L-Phenylalanin (Phe), D- oder L-Tryptophan (Trp), N-Formyl geschütztes Trp, D- oder L-Tyrosin (Tyr), D- oder L- Prolin (Pro), D- oder L-Didehydroprolin (ΔPro) wie beispielsweise 3,4-Didehydroprolin (Δ(3,4)-Pro), D- oder L-Hydroxyprolin (Pro(OH)) wie beispielsweise 3-Hydroxyprolin (Pro(30H)) und 4-Hydroxyprolin (Pro(40H)), D- oder L-Azetidin-2-carbonsäure (Azt), D- oder L-Thioprolin (Tpr), D- oder L-Aminoprolin (Pro(NH₂)) wie beispielsweise 3-Aminoprolin (Pro(3NH₂)) und 4-Aminoprolin (Pro(4NH₂)), D- oder L- Pyroglutaminsäure (pGlu), D- oder L-2-Aminoisobuttersäure (Aib), D- oder L-2,3-Diaminopropionsäure, D- oder L-2,4-Diaminobuttersäure, D- oder L-Glutaminsäure (Glu), D- oder L-Asparaginsäure (Asp), D- oder L-Glutamin (Gln), D- oder L-Asparagin (Asn), D- oder L-Lysin (Lys), D- oder L-Arginin (Arg), D- oder L-Histidin (His), D- oder L-Ornithin (Orn), D- oder L-Hydroxypiperidincarbonsäure wie beispielsweise 5-Hydroxypiperidin-2- carbonsäure, D- oder L-Mercaptoprolin (Pro(SH)) wie beispielsweise 3-Mercaptoprolin (Pro(3SH)) und 4-Mercaptoprolin (Pro(4SH)), Tpr(O), Met(O), Tpr(O₂) oder Met(O₂), bedeutet und deren geometrische Isomere, wobei enthaltene Hydroxy- und Aminogruppen durch übliche Schutzgruppen (z. B. Acyl, Carbamoyl oder Aralkyl (insbesondere Benzyl) geschützt sein können;
R² für ein Amin der Formel
steht, worin
G Fluor, Chlor, Brom oder Ethyl ist;
m 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet;
Y und Z unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C₁-C₅)-Alkyl, (C₁-C₅)-Alkyloxy, Benzyloxy [worin die Phenylgruppe unsubstituiert ist oder 1, 2 oder 3 Substituenten enthält, die unabhängig voneinander (C₁-C₅)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, (C₁-C₅)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Dimethylamin, Halogen, Trifluormethyl, -CN oder OCF₃ sind], OCF₃, Halogen, CF₃, CN, CH₂NH₂, CONH₂, N-(C₁-C₅-Alkyl)₂, NH-(C₁-C₄)-alkylcarbonyl, N-(C₁-C₅)-Alkyl-N-(C₁-C₄)-alkylcarbonyl, NH₂ oder NH-(C₁-C₅)-Alkyl stehen oder wenn Y und Z vicinal zueinander stehen, diese zusammen -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O- oder -(CH₂)₄- bedeuten.
G Fluor, Chlor, Brom oder Ethyl ist;
m 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet;
Y und Z unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C₁-C₅)-Alkyl, (C₁-C₅)-Alkyloxy, Benzyloxy [worin die Phenylgruppe unsubstituiert ist oder 1, 2 oder 3 Substituenten enthält, die unabhängig voneinander (C₁-C₅)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, (C₁-C₅)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Dimethylamin, Halogen, Trifluormethyl, -CN oder OCF₃ sind], OCF₃, Halogen, CF₃, CN, CH₂NH₂, CONH₂, N-(C₁-C₅-Alkyl)₂, NH-(C₁-C₄)-alkylcarbonyl, N-(C₁-C₅)-Alkyl-N-(C₁-C₄)-alkylcarbonyl, NH₂ oder NH-(C₁-C₅)-Alkyl stehen oder wenn Y und Z vicinal zueinander stehen, diese zusammen -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O- oder -(CH₂)₄- bedeuten.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können
Säuregruppen besitzen, hauptsächlich
Carboxylgruppen, oder phenolische Hydroxygruppen,
und/oder basische Gruppen wie z. B. Guanidino- oder
Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel
I können deshalb entweder als innere Salze, als
Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen
Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie
beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure,
Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als
Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie
Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder
Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder
organischen Aminen wie z. B. Diethylamin,
Triethylamin, Triethanolamin u. a. vorliegen.
Die Chiralitätszentren in den neuen
Aminosäurederivaten können jeweils R-, S- oder
R, S-Konfiguration besitzen.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I
sind solche bevorzugt worin
R¹ Vinyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Arylvinyl, Heteroarylvinyl, Aryloxyalkyl, Arylalkyloxy, Di(arylalkyl)aminoalkyl oder Arylalkylaminoalkyl (worin Aryl für Phenyl, 1-, 2- oder 3-fach substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl oder Cyano sind; Heteroaryl für Indolyl, in Stellung 1 durch Alkyl oder Benzyl substituiertes Indolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl oder Thienyl steht; und die Alkyl- bzw. Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält) bedeutet;
A D- oder L-Alanin (Ala), (D- oder L-Valin (Val), D- oder L-Leucin (Leu), D- oder L-isoLeucin (Ile), D- oder L-Serin (Ser), D- oder L-Threonin (Thr), D- oder L-alloThreonin, D- oder L-Cystein (Cys), D- oder L-Methionin (Met), D- oder L-Phenylalanin (Phe), D- oder L-Tryptophan (Trp), N-Formyl geschütztes Trp, D- oder L-Tyrosin (Tyr), D- oder L-Prolin (Pro), D- oder L-Didehydroprolin (ΔPro) wie beispielsweise 3,4-Didehydroprolin (Δ(3,4)-Pro), D- oder L-Hydroxyprolin (Pro(OH)) wie beispielsweise 3-Hydroxyprolin (Pro(30H)) und 4-Hydroxyprolin (Pro(40H)), D- oder L-Azetidin-2-carbonsäure (Azt), D- oder
L-Thioprolin (Tpr), D- oder L-Aminoprolin (Pro(NH₂)) wie beispielsweise 3-Aminoprolin (Pro(3NH₂)) und 4-Aminoprolin (Pro(4NH₂)), D- oder L-Pyroglutaminsäure (pGlu), D- oder L-2-Aminoisobuttersäure (Aib), D- oder L-2,3-Diaminopropionsäure, D- oder L-2,4-Diaminobuttersäure, D- oder L-Glutaminsäure (Glu), D- oder L-Asparaginsäure (Asp), D- oder L-Glutamin (Gln), D- oder L-Asparagin (Asn), D- oder L-Lysin (Lys), D- oder L-Arginin (Arg), D- oder L-Histidin (His), D- oder L-Ornithin (Orn), D- oder L-Hydroxypiperidincarbonsäure wie beispielsweise 5-Hydroxypiperidin-2-carbonsäure, D- oder L-Mercaptoprolin (Pro(SH)) wie beispielsweise 3-Mercaptoprolin (Pro(3SH)) und 4-Mercaptoprolin (Pro(4SH)), Tpr(O), Met(O), Tpr(O₂) oder Met(O₂), bedeutet und deren geometrische Isomere, wobei enthaltene Hydroxy- und Aminogruppen durch übliche Schutzgruppen (z. B. Acyl, Carbamoyl oder Aralkyl (insbesondere Benzyl) geschützt sein können, insbesondere solche, worin
R¹ Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Aryloxyalkyl, Arylalkyloxy, Di(arylalkyl) aminoalkyl (worin Aryl für Phenyl oder 1- oder 2-fach substituiertes Phenyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen oder Alkoxy sind; Heteroaryl für Indolyl, in Stellung 1 durch Alkyl oder Benzyl substituiertes Indolyl oder Pyridyl steht; und die Alkyl- bzw. Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält) bedeutet, insbesondere
R¹ Vinyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Arylvinyl, Heteroarylvinyl, Aryloxyalkyl, Arylalkyloxy, Di(arylalkyl)aminoalkyl oder Arylalkylaminoalkyl (worin Aryl für Phenyl, 1-, 2- oder 3-fach substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl oder Cyano sind; Heteroaryl für Indolyl, in Stellung 1 durch Alkyl oder Benzyl substituiertes Indolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl oder Thienyl steht; und die Alkyl- bzw. Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält) bedeutet;
A D- oder L-Alanin (Ala), (D- oder L-Valin (Val), D- oder L-Leucin (Leu), D- oder L-isoLeucin (Ile), D- oder L-Serin (Ser), D- oder L-Threonin (Thr), D- oder L-alloThreonin, D- oder L-Cystein (Cys), D- oder L-Methionin (Met), D- oder L-Phenylalanin (Phe), D- oder L-Tryptophan (Trp), N-Formyl geschütztes Trp, D- oder L-Tyrosin (Tyr), D- oder L-Prolin (Pro), D- oder L-Didehydroprolin (ΔPro) wie beispielsweise 3,4-Didehydroprolin (Δ(3,4)-Pro), D- oder L-Hydroxyprolin (Pro(OH)) wie beispielsweise 3-Hydroxyprolin (Pro(30H)) und 4-Hydroxyprolin (Pro(40H)), D- oder L-Azetidin-2-carbonsäure (Azt), D- oder
L-Thioprolin (Tpr), D- oder L-Aminoprolin (Pro(NH₂)) wie beispielsweise 3-Aminoprolin (Pro(3NH₂)) und 4-Aminoprolin (Pro(4NH₂)), D- oder L-Pyroglutaminsäure (pGlu), D- oder L-2-Aminoisobuttersäure (Aib), D- oder L-2,3-Diaminopropionsäure, D- oder L-2,4-Diaminobuttersäure, D- oder L-Glutaminsäure (Glu), D- oder L-Asparaginsäure (Asp), D- oder L-Glutamin (Gln), D- oder L-Asparagin (Asn), D- oder L-Lysin (Lys), D- oder L-Arginin (Arg), D- oder L-Histidin (His), D- oder L-Ornithin (Orn), D- oder L-Hydroxypiperidincarbonsäure wie beispielsweise 5-Hydroxypiperidin-2-carbonsäure, D- oder L-Mercaptoprolin (Pro(SH)) wie beispielsweise 3-Mercaptoprolin (Pro(3SH)) und 4-Mercaptoprolin (Pro(4SH)), Tpr(O), Met(O), Tpr(O₂) oder Met(O₂), bedeutet und deren geometrische Isomere, wobei enthaltene Hydroxy- und Aminogruppen durch übliche Schutzgruppen (z. B. Acyl, Carbamoyl oder Aralkyl (insbesondere Benzyl) geschützt sein können, insbesondere solche, worin
R¹ Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Aryloxyalkyl, Arylalkyloxy, Di(arylalkyl) aminoalkyl (worin Aryl für Phenyl oder 1- oder 2-fach substituiertes Phenyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen oder Alkoxy sind; Heteroaryl für Indolyl, in Stellung 1 durch Alkyl oder Benzyl substituiertes Indolyl oder Pyridyl steht; und die Alkyl- bzw. Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält) bedeutet, insbesondere
vorzugsweise, worin R1
ist;
und/oder worin
A eine Aminosäure ist, die keine oder eine polare funktionelle Gruppe in der Seitenkette trägt, wie OH, COOH, NH₂, Guanidin, CONH₂, SH; insbesondere
worin die funktionelle Gruppe in der Seitenkette von A OH ist, oder
worin A Ser, Thr, Trp(For) oder Tyr ist, oder
worin A Pro oder 4-Hydroxyprolin ist, vorzugsweise
worin A 4-Hydroxyprolin mit 2-S-Konfiguration, insbesondere
und/oder worin
A eine Aminosäure ist, die keine oder eine polare funktionelle Gruppe in der Seitenkette trägt, wie OH, COOH, NH₂, Guanidin, CONH₂, SH; insbesondere
worin die funktionelle Gruppe in der Seitenkette von A OH ist, oder
worin A Ser, Thr, Trp(For) oder Tyr ist, oder
worin A Pro oder 4-Hydroxyprolin ist, vorzugsweise
worin A 4-Hydroxyprolin mit 2-S-Konfiguration, insbesondere
ist.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I
sind ferner solche bevorzugt, worin Y und Z
unabhängig voneinander Methoxy oder Wasserstoff sind
oder zusammen -OCH₂O- bedeuten.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I
sind ferner solche bevorzugt, worin
- a. worin m 1 oder 2 ist,
- b. worin G Chlor, Brom oder Ethyl ist, und
- c. worin G Fluor ist und m 5.
Die angegebenen Aminosäuren liegen vorzugsweise in
S-Konfiguration vor.
Untersuchungsergebnisse für erfindungsgemäße
Verbindungen:
Die Rezeptoraffinität zum NK₁-Rezeptor (Substanz
P-Rezeptor) wurde an humanen Lymphoblastoma-Zellen
(IM-9) mit klonierten NK₁-Rezeptoren bestimmt, wobei
die Verdrängung von ¹²⁵J-markierter Substanz P
gemessen wird. Die so erhaltenen IC₅₀-Werte
betragen:
Verbindung Beispiel 1: 0,4 nM
Verbindung Beispiel 6: 0,75 nM.
Verbindung Beispiel 1: 0,4 nM
Verbindung Beispiel 6: 0,75 nM.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle
Neurokinin (Tachykinin)-Antagonisten, die
insbesondere Substanz P-Antagonismus, aber auch
Neurokinin A- bzw. Neurokinin-B-antagonistische
Eigenschaften besitzen. Sie sind nützlich zur
Behandlung von und zur Vorbeugung gegenüber
Neurokinin-vermittelten Krankheiten wie
Atemwegserkrankungen, z. B. Asthma, Bronchitits,
Rhinitis, Husten oder Auswurf sowie von
entzündlichen Augenkrankheiten wie beispielsweise
Konjunktivits, von entzündlichen Hautkrankheiten wie
beispielsweise Dermatitis und Urticaria, von anderen
Entzündungskrankheiten wie Polyarthritis oder
Osteoarthritis, von Magen-Darm-Krankheiten wie
Reizcolon und Erbrechen, sowie von Schmerzzuständen
wie z. B. Migräne.
Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der
erfindungsgemäßen Verbindungen als Heilmittel und
pharmazeutische Zubereitungen, die diese
Verbindungen enthalten. Bevorzugt ist die Anwendung
am Menschen. Die Applikation der erfindungsgemäßen
Verbindungen kann intravenös, subcutan,
intramuskulär, intraperitoneal, intranasal,
inhalativ, transdermal, gewünschtenfalls durch
Iontophorese oder literaturbekannte Enhancer
gefördert, und oral erfolgen.
Zur parenteralen Applikation werden die Verbindungen
der Formel I oder deren physiologisch verträglichen
Salze, eventuell mit den dafür üblichen Substanzen
wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weitere
Hilfsstoffe in Lösung, Suspension oder Emulsion
gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage:
Wasser, physiologische Kochsalzlösungen oder
Alkohole, z. B. Ethanol, Propandiol oder Glycerin,
Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannit-Lösungen
oder auch eine Mischung aus verschiedenen
Lösungsmitteln.
Außerdem können die Verbindungen durch Implantate,
z. B. aus Polylactid, Polyglycolid oder
Polyhydroxybuttersäure bzw. intranasale
Zubereitungen appliziert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach
allgemein bekannten Methoden der Aminosäure- und
Peptidchemie hergestellt werden.
Dabei werden die Komponenten R¹-COOH, die Aminosäure
H-A-OH und das Amin H-R² miteinander verknüpft. Es
kann wahlweise zuerst die Carbonsäure R¹-COOH mit
einer geeignet geschützten Form von H-A-OH gekuppelt
und nach Schutzgruppenabspaltung mit dem Amin H-R²
kondensiert werden, oder es kann zuerst die geeignet
geschützte Aminosäure H-A-OH mit H-R² umgesetzt und
nach Deprotektion dieses Produkt mit R¹-COOH
gekuppelt werden.
Die erfindungsgemäßen Grundkörper der Amine H-R²
können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen
werden, z. B. nach A.L. Davis et al., J. Med. Chem.
18, 752 (1975) oder H. Merz, DE 38 23 576 (C.A. 114
(21), 207 052 in). Diese Herstellung kann durch das
unten dargestellte Reaktionsschema zusammengefaßt
werden. Die Einführung der Benzylgruppe R′ in eine
Verbindung der allgemeinen Formel XI erfolgt durch
Umsetzen mit NaH und BrR′, CIR′ oder JR′. Diese
Umsetzung kann ohne oder mit Verwendung einer
Schutzgruppe (Sch) am exocyclischen N ausgeführt
werden.
Geeignete Schutzgruppen (Sch) sind basenstabile
Schutzgruppen wie beispielsweise die Boc-gruppe.
Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen
Formel XI wird eine Verbindung der allgemeinen
Formel X unter Ringschluß reduziert (z. B. analog zu
der von A. L. Davis et al. (J. Med. Chem. 9, 826
(1966)) beschrieben mittels Pd-Mohr).
Die Verbindung X kann aus dem entsprechend
substituierten 1-Nitrobenzylalkohol (VII) über die
Zwischenstufen VIII und IX (durch Halogenieren mit
z. B. SOCl₂ und anschließendem Umsetzen mit
Acetamidomalonsäurediethylester nach J. Med. Chem.
9, 828 (1966)) hergestellt werden.
10,7 g 6-Nitroveratrylalkohol wurden in 20 ml
absolutem SOCl₂ und 2,7 ml absolutem Pyridin
suspendiert, zum Sieden erhitzt und während 1/2 h
eine Mischung von 4 ml Thionylchlorid und 2 ml
CH₂Cl₂ zugetropft. Es wurde noch 1 h unter Rückfluß
gekocht, dann abgekühlt und das Reaktionsgemisch in
eine Mischung aus 20 g Eis und 20 g Wasser
eingerührt. Die organische Phase wurde gründlich mit
Wasser und NaHCO₃-Lösung gewaschen, mit Na₂SO₄
getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man
erhielt 11,4 g 1a als dunkelbraunes Öl (Ausbeute
98%).
11,2 g 1a wurden, wie in J. Med. Chem. 9, 828 (1966)
beschrieben, mit 10,5 g
Acetamidomalonsäurediethylester umgesetzt, wobei
16,2 g 1b in Form gelber Kristalle erhalten wurden
(Ausbeute 81%). Fp.: 176-178°C.
In Anlehnung an die Vorschrift von A.L. Davis (J.
Med. Chem. 2, 828, (1966)) wurden 16 g 1b mit 120 ml
konzentrierter Salzsäure hydrolysiert, wobei zunächst
1c.HCl erhalten wurde. Dieses wurde mittels Ammoniak
in die freie Aminosäure 1c überführt, wovon 7,4 g in
Form grünlicher Kristalle erhalten wurden (Ausbeute
71%). Fp.: ca. 207°C (Zers.).
5,4 g 1c wurden, wie von A.L. Davis et al. (J. Med.
Chem. 9, 828 (1966)) beschrieben, mittels 0,6 g
Pd-Mohr hydriert. Die erhaltene Aminoverbindung
wurde zusammen mit 68 ml Ethanol und 12 ml
konzentrierter Salzsäure 1/2 h unter Rühren am
Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde mit 26 ml
Ether versetzt, abgesaugt und der Niederschlag mit
eiskaltem Ethanol und Ether gewaschen und bei 80°C
getrocknet. Man erhielt 3,3 g 1d.HCl in Form einer
hellgrauen Festsubstanz (Ausbeute 63%). Fp.: ca.
296°C (Zers.).
B. 12,9 g (±)-3-Amino-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-
tetrahydrochinolin-2-on wurde in einer Mischung aus
125 ml Dioxan und 125 ml Wasser gelöst, mit 12 g
(Boc)₂O versetzt und unter Rühren wurden 2,9 g Soda
eingetragen. Nach einer Stunde Rühren bei
Raumtemperatur wurde der ausgefallene Niederschlag
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; so
wurden 12,3 g (±)-3-Boc-amino-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-
tetrahydrochinolin-2-on erhalten. Fp. 155-157°C.
1 g der erhaltenen Substanz wurde in 15 ml DMF
gelöst und mit 0,13 g NaH-Dispersion (60% in Öl)
versetzt. Nach 0,5 h wurde eine Lösung aus 0,38 ml
2-Chlorbenzylchlorid, gelöst in 5 ml DMF, zugegeben
und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann
wurden 200 ml eiskaltes Wasser zugesetzt und die
erhaltenen Kristalle abgesaugt, mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Es wurden 1,28 g (±)-3-Boc-amino-1-
(2-chlorbenzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-
tetrahydrochinolin-2-on erhalten.
Zur Abspaltung der Boc-Gruppe wurden 1,26 g der oben
erhaltenen Verbindung mit 32,5 ml 4 n HCl in Dioxan
und 2,3 ml Anisol versetzt und 1,5 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde
unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand
mit 150 ml Ether verrührt und die erhaltenen
Kristalle abgesaugt, mit Ether gewaschen und
getrocknet. Es wurden 0,96 g (±)-3-Amino-1-(2-
chlorbenzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-
tetrahydrochinolin-2-on Hydrochlorid erhalten.
0,96 g der erhaltenen Verbindung wurden mit 0,72 g
(2S,4R)-N-(1-methylindol-3-ylcarbonyl)-4-
hydroxyprolin, 40 ml DMF, 0,8 ml Triethylamin (=
TEA) und 0,84 g Benzotriazolyl-tetramethyl-uronium
tetrafluoroborat (= TBTU) vereint, durch Zugabe von
TEA der pH-Wert auf 8,5 bis 9 eingestellt und 1,5
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die
Reaktionsmischung wurde in 400 ml gesättigte NaHCO₃-
Lösung eingerührt, der entstandene Niederschlag
abgesaugt, mit Wasser, Essigester und Ether
gewaschen und getrocknet. Es wurden 0,92 g der
Verbindung Beispiel 2 als ca. 1 : 1 R/S-
Diastereomerengemisch erhalten.
Fp.: 166-168°C. [α]D²⁰ (DMSO)= - 74,0°.
Fp.: 166-168°C. [α]D²⁰ (DMSO)= - 74,0°.
Diastereomerentrennung: 0,84 g des erhaltenen
Diastereomerengemisches wurden mit 25 ml CH₂Cl₂ und
25 ml Wasser versetzt, mehrmals geschüttelt und im
Ultraschallbad behandelt und die Suspension 4 Tage
bei Raumtemperatur stehen gelassen. Es wurde
filtriert, die CH₂Cl₂-Phase getrocknet und eingeengt,
wobei 0,16 g der Verbindung Beispiel 1 als reines
Diastereomeres erhalten wurden.
Fp.: 130-132°C.
[α]D²⁰ (DMSO) = + 12,5°.
Fp.: 130-132°C.
[α]D²⁰ (DMSO) = + 12,5°.
Zusammenfassung von Beispielen, die in analoger
Weise hergestellt werden können:
Physikalische Daten der Verbindungen:
Fp.: 100-110° (Zers.); [α]D²⁰ (DMSO) = +13,8°.
Fp.: 125-140° (Zers.); [α]D²⁰ (DMSO) = -121,4°.
Fp.: 141-146°C; [α]D²⁰ (MeOH)= -71,0°.
Fp.: 128-134°C (Zers.); [α]D²⁰ (DMSO) = +0,6°.
Fp.: 161-168°C; [α]D²⁰ (DMSO) = -130,4°.
200 mg Wirksubstanz (Wirksubstanz: erfindungsgemäße Verbindungen, z. B. die des Beispiels 1).
1,2 mg Monokaliumdihydrogenphosphat = KH₂PO₄
0,2 mg Dinatriumhydrogenphosphat = (Puffer)
NaH₂PO₄·2H₂O
94 mg Natriumchlorid (Isotonans)
oder
520 mg Glucose
4 mg Albumin (Proteasenschutz)
q.s. Natronlauge
q.s. Salzsäure ad pH 6
ad 10 ml Wasser für Injektionszwecke.
1,2 mg Monokaliumdihydrogenphosphat = KH₂PO₄
0,2 mg Dinatriumhydrogenphosphat = (Puffer)
NaH₂PO₄·2H₂O
94 mg Natriumchlorid (Isotonans)
oder
520 mg Glucose
4 mg Albumin (Proteasenschutz)
q.s. Natronlauge
q.s. Salzsäure ad pH 6
ad 10 ml Wasser für Injektionszwecke.
200 mg Wirksubstanz (Wirksubstanz: erfindungsgemäße Verbindungen, z. B. die des Beispiels 1).
94 mg Natriumchlorid
oder
520 mg Glucose
4 mg Albumin
q.s. Natronlauge
q.s. Salzsäure ad pH 9
ad 10 ml Wasser für Injektionszwecke.
94 mg Natriumchlorid
oder
520 mg Glucose
4 mg Albumin
q.s. Natronlauge
q.s. Salzsäure ad pH 9
ad 10 ml Wasser für Injektionszwecke.
200 mg Wirksubstanz (Wirksubstanz: erfindungsgemäße Verbindungen, z. B. die des Beispiels 1).
520 mg Mannit (Isotonans/Gerüstbildner)
4 mg Albumin
Lösungsmittel 1 für Lyophilisat
10 ml Wasser für Injektionszwecke
Lösungsmittel 2 für Lyophilisat
20 mg Polysorbat® 80 = Twen® 80 (oberflächenaktiver Stoff)
10 ml Wasser für Injektionszwecke
520 mg Mannit (Isotonans/Gerüstbildner)
4 mg Albumin
Lösungsmittel 1 für Lyophilisat
10 ml Wasser für Injektionszwecke
Lösungsmittel 2 für Lyophilisat
20 mg Polysorbat® 80 = Twen® 80 (oberflächenaktiver Stoff)
10 ml Wasser für Injektionszwecke
Dosis für Mensch von 67 kg: 1 bis 500 mg.
Claims (16)
1. Aminosäurederivat der allgemeinen Formel I
oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz,
worin
R¹ Vinyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Arylvinyl, Heteroarylvinyl, Aryloxyalkyl, Arylalkyloxy, (C₃- C₈)Cycloalkyl, (C₃-C₈)Cycloalkylalkyl, unsubstituiertes oder durch 1-3 Methylgruppen substituiertes Bicycloheptyl oder Bicycloheptylalkyl, Adamantyl, Adamantylalkyl, Dekalin, Dekalinalkyl, Tetralin, Tetralinalkyl, Diphenylalkyl, Di(arylalkyl)aminoalkyl oder Arylalkylaminoalkyl (worin Aryl für Phenyl, 1-, 2- oder 3-fach substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl, Hydroxy, Nitro, Alkylcarbonyl oder Cyano sind; Heteroaryl für Indolyl, in Stellung 1 durch Alkyl oder Benzyl substituiertes Indolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl oder Thienyl steht; und die Alkyl- bzw. Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält) bedeutet;
A D- oder L-Alanin (Ala), (D- oder L-Valin (Val), D- oder L-Leucin (Leu), D- oder L-isoLeucin (Ile), D- oder L-Serin (Ser), D- oder L-Threonin (Thr), D- oder L-alloThreonin, D- oder L-Cystein (Cys), D- oder L-Methionin (Met), D- oder t-Phenylalanin (Phe), D- oder L-Tryptophan (Trp), N-Formyl geschütztes Trp, D- oder L-Tyrosin (Tyr), D- oder L- Prolin (Pro), D- oder L-Didehydroprolin (ΔPro) wie beispielsweise 3,4-Didehydroprolin (Δ(3,4)-Pro), D- oder L-Hydroxyprolin (Pro(OH)) wie beispielsweise 3-Hydroxyprolin (Pro(30H)) und 4-Hydroxyprolin (Pro(40H)), D- oder L-Azetidin-2-carbonsäure (Azt), D- oder L-Thioprolin (Tpr), D- oder L-Aminoprolin (Pro(NH₂)) wie beispielsweise 3-Aminoprolin (Pro(3NH₂)) und 4-Amnoprolin (Pro(4NH₂)), D- oder L- Pyroglutaminsäure (pGlu), D- oder L-2-Aminoisobuttersäure (Aib), D- oder L-2,3-Diaminopropionsäure, D- oder L-2,4-Diaminobuttersäure, D- oder L-Glutaminsäure (Glu), D- oder L-Asparaginsäure (Asp), D- oder L-Glutamin (Gln), D- oder L-Asparagin (Asn), D- oder L-Lysin (Lys), D- oder L-Arginin (Arg), D- oder L-Histidin (His), D- oder L-Ornithin (Orn), D- oder L-Hydroxypiperidincarbonsäure wie beispielsweise 5-Hydroxypiperidin-2- carbonsäure, D- oder L-Mercaptoprolin (Pro(SH)) wie beispielsweise 3-Mercaptoprolin (Pro(3SH)) und 4-Mercaptoprolin (Pro(4SH)), Tpr(O), Met(O), Tpr(O₂) oder Met(O₂), bedeutet und deren geometrische Isomere, wobei enthaltene Hydroxy- und Aminogruppen durch übliche Schutzgruppen (z. B. Acyl, Carbamoyl oder Aralkyl (insbesondere Benzyl) geschützt sein können;
R² für ein Amin der Formel steht, worin
G Fluor, Chlor, Brom oder Ethyl ist;
m 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet;
Y und Z unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C₁-C₅)-Alkyl, (C₁-C₅)-Alkyloxy, Benzyloxy [worin die Phenylgruppe unsubstituiert ist oder 1, 2 oder 3 Substituenten enthält, die unabhängig voneinander (C₁-C₅)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, (C₁-C₅)- Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Dimethylamin, Halogen, Trifluormethyl, -CN oder OCF₃ sind], OCF₃, Halogen, CF₃, CN, CH₂NH₂, CONH₂, N-(C₁-C₅-Alkyl)₂, NH-(C₁-C₄)-alkylcarbonyl, N-(C₁-C₅)-Alkyl-N-(C₁-C₄)-alkylcarbonyl, NH₂ oder NH-(C₁-C₅)-Alkyl stehen oder wenn Y und Z vicinal zueinander stehen, diese zusammen -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O- oder -(CH₂)₄- bedeuten.
R¹ Vinyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Arylvinyl, Heteroarylvinyl, Aryloxyalkyl, Arylalkyloxy, (C₃- C₈)Cycloalkyl, (C₃-C₈)Cycloalkylalkyl, unsubstituiertes oder durch 1-3 Methylgruppen substituiertes Bicycloheptyl oder Bicycloheptylalkyl, Adamantyl, Adamantylalkyl, Dekalin, Dekalinalkyl, Tetralin, Tetralinalkyl, Diphenylalkyl, Di(arylalkyl)aminoalkyl oder Arylalkylaminoalkyl (worin Aryl für Phenyl, 1-, 2- oder 3-fach substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl, Hydroxy, Nitro, Alkylcarbonyl oder Cyano sind; Heteroaryl für Indolyl, in Stellung 1 durch Alkyl oder Benzyl substituiertes Indolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl oder Thienyl steht; und die Alkyl- bzw. Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält) bedeutet;
A D- oder L-Alanin (Ala), (D- oder L-Valin (Val), D- oder L-Leucin (Leu), D- oder L-isoLeucin (Ile), D- oder L-Serin (Ser), D- oder L-Threonin (Thr), D- oder L-alloThreonin, D- oder L-Cystein (Cys), D- oder L-Methionin (Met), D- oder t-Phenylalanin (Phe), D- oder L-Tryptophan (Trp), N-Formyl geschütztes Trp, D- oder L-Tyrosin (Tyr), D- oder L- Prolin (Pro), D- oder L-Didehydroprolin (ΔPro) wie beispielsweise 3,4-Didehydroprolin (Δ(3,4)-Pro), D- oder L-Hydroxyprolin (Pro(OH)) wie beispielsweise 3-Hydroxyprolin (Pro(30H)) und 4-Hydroxyprolin (Pro(40H)), D- oder L-Azetidin-2-carbonsäure (Azt), D- oder L-Thioprolin (Tpr), D- oder L-Aminoprolin (Pro(NH₂)) wie beispielsweise 3-Aminoprolin (Pro(3NH₂)) und 4-Amnoprolin (Pro(4NH₂)), D- oder L- Pyroglutaminsäure (pGlu), D- oder L-2-Aminoisobuttersäure (Aib), D- oder L-2,3-Diaminopropionsäure, D- oder L-2,4-Diaminobuttersäure, D- oder L-Glutaminsäure (Glu), D- oder L-Asparaginsäure (Asp), D- oder L-Glutamin (Gln), D- oder L-Asparagin (Asn), D- oder L-Lysin (Lys), D- oder L-Arginin (Arg), D- oder L-Histidin (His), D- oder L-Ornithin (Orn), D- oder L-Hydroxypiperidincarbonsäure wie beispielsweise 5-Hydroxypiperidin-2- carbonsäure, D- oder L-Mercaptoprolin (Pro(SH)) wie beispielsweise 3-Mercaptoprolin (Pro(3SH)) und 4-Mercaptoprolin (Pro(4SH)), Tpr(O), Met(O), Tpr(O₂) oder Met(O₂), bedeutet und deren geometrische Isomere, wobei enthaltene Hydroxy- und Aminogruppen durch übliche Schutzgruppen (z. B. Acyl, Carbamoyl oder Aralkyl (insbesondere Benzyl) geschützt sein können;
R² für ein Amin der Formel steht, worin
G Fluor, Chlor, Brom oder Ethyl ist;
m 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet;
Y und Z unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C₁-C₅)-Alkyl, (C₁-C₅)-Alkyloxy, Benzyloxy [worin die Phenylgruppe unsubstituiert ist oder 1, 2 oder 3 Substituenten enthält, die unabhängig voneinander (C₁-C₅)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, (C₁-C₅)- Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Dimethylamin, Halogen, Trifluormethyl, -CN oder OCF₃ sind], OCF₃, Halogen, CF₃, CN, CH₂NH₂, CONH₂, N-(C₁-C₅-Alkyl)₂, NH-(C₁-C₄)-alkylcarbonyl, N-(C₁-C₅)-Alkyl-N-(C₁-C₄)-alkylcarbonyl, NH₂ oder NH-(C₁-C₅)-Alkyl stehen oder wenn Y und Z vicinal zueinander stehen, diese zusammen -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O- oder -(CH₂)₄- bedeuten.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R¹ Vinyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Arylvinyl, Heteroarylvinyl, Aryloxyalkyl, Arylalkyloxy, Di(arylalkyl)aminoalkyl oder Arylalkylaminoalkyl (worin Aryl für Phenyl, 1-, 2- oder 3-fach substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl oder Cyano sind; Heteroaryl für Indolyl, in Stellung 1 durch Alkyl oder Benzyl substituiertes Indolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl oder Thienyl steht; und die Alkyl- bzw. Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält) bedeutet;
A D- oder L-Alanin (Ala), (D- oder L-Valin (Val), D- oder L-Leucin (Leu), D- oder L-isoLeucin (Ile), D- oder L-Serin (Ser), D- oder L-Threonin (Thr), D- oder L-alloThreonin, D- oder L-Cystein (Cys), D- oder L-Methionin (Met), D- oder L-Phenylalanin (Phe), D- oder L-Tryptophan (Trp), N-Formyl geschütztes Trp, D- oder L-Tyrosin (Tyr), D- oder L-Prolin (Pro), D- oder L-Didehydroprolin (ΔPro) wie beispielsweise 3,4-Didehydroprolin (Δ (3,4)-Pro), D- oder L-Hydroxyprolin (Pro(OH)) wie beispielsweise 3-Hydroxyprolin (Pro(30H)) und 4-Hydroxyprolin (Pro(40H)), D- oder L-Azetidin-2-carbonsäure (Azt), D- oder L-Thioprolin (Tpr), D- oder L- Aminoprolin (Pro(NH₂)) wie beispielsweise 3-Aminoprolin (Pro(3NH₂)) und 4-Aminoprolin (Pro(4NH₂)), D- oder L- Pyroglutaminsäure (pGlu), D- oder L-2-Aminoisobuttersäure (Aib), D- oder L-2,3-Diaminopropionsäure, D- oder L-2,4-Diaminobuttersäure, D- oder L-Glutaminsäure (Glu), D- oder L-Asparaginsäure (Asp), D- oder L-Glutainin (Gln), D- oder L-Asparagin (Asn), D- oder L-Lysin (Lys), D- oder L-Arginin (Arg), D- oder L-Histidin (His), D- oder L-Ornithin (Orn), D- oder L-Hydroxypiperidincarbonsäure wie beispielsweise 5-Hydroxypiperidin-2- carbonsäure, D- oder L-Mercaptoprolin (Pro(SH)) wie beispielsweise 3-Mercaptoprolin (Pro(3SH)) und 4-Mercaptoprolin (Pro(4SH)), Tpr(O), Met(O), Tpr(O₂) oder Met(O₂), bedeutet und deren geometrische Isomere, wobei enthaltene Hydroxy- und Aminogruppen durch übliche Schutzgruppen (z. B. Acyl, Carbamoyl oder Aralkyl (insbesondere Benzyl) geschützt sein können.
R¹ Vinyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Arylvinyl, Heteroarylvinyl, Aryloxyalkyl, Arylalkyloxy, Di(arylalkyl)aminoalkyl oder Arylalkylaminoalkyl (worin Aryl für Phenyl, 1-, 2- oder 3-fach substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl oder Cyano sind; Heteroaryl für Indolyl, in Stellung 1 durch Alkyl oder Benzyl substituiertes Indolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl oder Thienyl steht; und die Alkyl- bzw. Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält) bedeutet;
A D- oder L-Alanin (Ala), (D- oder L-Valin (Val), D- oder L-Leucin (Leu), D- oder L-isoLeucin (Ile), D- oder L-Serin (Ser), D- oder L-Threonin (Thr), D- oder L-alloThreonin, D- oder L-Cystein (Cys), D- oder L-Methionin (Met), D- oder L-Phenylalanin (Phe), D- oder L-Tryptophan (Trp), N-Formyl geschütztes Trp, D- oder L-Tyrosin (Tyr), D- oder L-Prolin (Pro), D- oder L-Didehydroprolin (ΔPro) wie beispielsweise 3,4-Didehydroprolin (Δ (3,4)-Pro), D- oder L-Hydroxyprolin (Pro(OH)) wie beispielsweise 3-Hydroxyprolin (Pro(30H)) und 4-Hydroxyprolin (Pro(40H)), D- oder L-Azetidin-2-carbonsäure (Azt), D- oder L-Thioprolin (Tpr), D- oder L- Aminoprolin (Pro(NH₂)) wie beispielsweise 3-Aminoprolin (Pro(3NH₂)) und 4-Aminoprolin (Pro(4NH₂)), D- oder L- Pyroglutaminsäure (pGlu), D- oder L-2-Aminoisobuttersäure (Aib), D- oder L-2,3-Diaminopropionsäure, D- oder L-2,4-Diaminobuttersäure, D- oder L-Glutaminsäure (Glu), D- oder L-Asparaginsäure (Asp), D- oder L-Glutainin (Gln), D- oder L-Asparagin (Asn), D- oder L-Lysin (Lys), D- oder L-Arginin (Arg), D- oder L-Histidin (His), D- oder L-Ornithin (Orn), D- oder L-Hydroxypiperidincarbonsäure wie beispielsweise 5-Hydroxypiperidin-2- carbonsäure, D- oder L-Mercaptoprolin (Pro(SH)) wie beispielsweise 3-Mercaptoprolin (Pro(3SH)) und 4-Mercaptoprolin (Pro(4SH)), Tpr(O), Met(O), Tpr(O₂) oder Met(O₂), bedeutet und deren geometrische Isomere, wobei enthaltene Hydroxy- und Aminogruppen durch übliche Schutzgruppen (z. B. Acyl, Carbamoyl oder Aralkyl (insbesondere Benzyl) geschützt sein können.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin
R¹ Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Aryloxyalkyl, Arylalkyloxy, Di(arylalkyl) aminoalkyl (worin Aryl für Phenyl oder 1- oder 2-fach substituiertes Phenyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen oder Alkoxy sind; Heteroaryl für Indolyl, in Stellung 1 durch Alkyl oder Benzyl substituiertes Indolyl oder Pyridyl steht; und die Alkyl- bzw. Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält) bedeutet, insbesondere
R¹ Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Aryloxyalkyl, Arylalkyloxy, Di(arylalkyl) aminoalkyl (worin Aryl für Phenyl oder 1- oder 2-fach substituiertes Phenyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen oder Alkoxy sind; Heteroaryl für Indolyl, in Stellung 1 durch Alkyl oder Benzyl substituiertes Indolyl oder Pyridyl steht; und die Alkyl- bzw. Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält) bedeutet, insbesondere
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹
ist.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
worin A eine Aminosäure ist, die keine oder eine
polare funktionelle Gruppe in der Seitenkette
trägt, wie OH, COOH, NH₂, Guanidin, CONH₂, SH.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin die
funktionelle Gruppe in der Seitenkette von A OH
ist.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5,
worin A Ser, Thr, Trp(For) oder Tyr ist.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5,
worin A Pro oder 4-Hydroxyprolin ist.
9. Verbindung nach Anspruch 8, worin A
4-Hydroxyprolin mit 2-S-Konfiguration,
insbesondere
ist.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9,
worin Y und Z unabhängig voneinander Methoxy
oder Wasserstoff sind oder zusammen -OCH₂O-
bedeuten.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-9, worin in
1 oder 2 ist.
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-11, worin
G Chlor, Brom oder Ethyl ist.
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-9, worin G
Fluor ist und m 5.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach
einem der Ansprüche 1 bis 13 oder deren Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß man nach bekannten
Methoden schrittweise die jeweiligen
Aminosäuren, Carbonsäuren und Amine kondensiert
und die so erhaltene Verbindung in freier Form
oder in Form des gewünschten Salzes isoliert.
15. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13.
16. Verwendung einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 13 zur Therapie von und zur
Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten
Krankheiten.
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---|---|---|---|
DE4406884A DE4406884A1 (de) | 1994-03-03 | 1994-03-03 | Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
PE1995262061A PE45195A1 (es) | 1994-03-03 | 1995-02-16 | Derivado de aminoacido, procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que lo contiene |
AU18127/95A AU1812795A (en) | 1994-03-03 | 1995-03-02 | Novel amino acid derivatives, method of producing them and pharmaceutical compositions containing these compounds |
NZ281240A NZ281240A (en) | 1994-03-03 | 1995-03-02 | Amino acid derivatives suitable as neurokinin (tachykinin) antagonists, preparation and use thereof |
EP95909796A EP0802922B1 (de) | 1994-03-03 | 1995-03-02 | Aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
CA002182396A CA2182396A1 (en) | 1994-03-03 | 1995-03-02 | Novel amino acid derivatives, method of producing them and pharmaceutical compositions containing these compounds |
KR1019960704834A KR970701727A (ko) | 1994-03-03 | 1995-03-02 | 신규한 아미노산 유도체, 이들의 제조방법 및 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물(Novel amino acid derivatives, method of producing them and pharmaceutical compositions containing these compounds) |
JP7522700A JP2801087B2 (ja) | 1994-03-03 | 1995-03-02 | 新規アミノ酸誘導体、それらの製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物 |
CN95191895A CN1142228A (zh) | 1994-03-03 | 1995-03-02 | 新的氨基酸衍生物,其制备方法及含该化合物的药物组合物 |
ZA951728A ZA951728B (en) | 1994-03-03 | 1995-03-02 | New amino acid derivatives processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds |
PCT/EP1995/000760 WO1995023810A1 (de) | 1994-03-03 | 1995-03-02 | Aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
AT95909796T ATE206135T1 (de) | 1994-03-03 | 1995-03-02 | Aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
CZ962542A CZ254296A3 (en) | 1994-03-03 | 1995-03-02 | Novel amino acid derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof |
MX9603272A MX9603272A (es) | 1994-03-03 | 1995-03-02 | Nuevos derivados de aminoacidos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos. |
PL95316114A PL316114A1 (en) | 1994-03-03 | 1995-03-02 | Novel derivatives of amino acids, method of obtaining them and pharmaceutic compositions containing such compounds |
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