DE4406884A1 - Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number
DE4406884A1
DE4406884A1 DE4406884A DE4406884A DE4406884A1 DE 4406884 A1 DE4406884 A1 DE 4406884A1 DE 4406884 A DE4406884 A DE 4406884A DE 4406884 A DE4406884 A DE 4406884A DE 4406884 A1 DE4406884 A1 DE 4406884A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pro
alkyl
acid
hydroxyproline
compound according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE4406884A
Other languages
English (en)
Inventor
Franz Esser
Gerd Schnorrenberg
Horst Dollinger
Birgit Jung
Erich Buerger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim GmbH
Priority to DE4406884A priority Critical patent/DE4406884A1/de
Priority to PE1995262061A priority patent/PE45195A1/es
Priority to KR1019960704834A priority patent/KR970701727A/ko
Priority to CZ962542A priority patent/CZ254296A3/cs
Priority to PL95316114A priority patent/PL316114A1/xx
Priority to EP95909796A priority patent/EP0802922B1/de
Priority to NZ281240A priority patent/NZ281240A/en
Priority to JP7522700A priority patent/JP2801087B2/ja
Priority to PCT/EP1995/000760 priority patent/WO1995023810A1/de
Priority to CN95191895A priority patent/CN1142228A/zh
Priority to AT95909796T priority patent/ATE206135T1/de
Priority to DE59509647T priority patent/DE59509647D1/de
Priority to MX9603272A priority patent/MX9603272A/es
Priority to HU9602402A priority patent/HUT75527A/hu
Priority to AU18127/95A priority patent/AU1812795A/en
Priority to CA002182396A priority patent/CA2182396A1/en
Priority to ZA951728A priority patent/ZA951728B/xx
Priority to US08/467,428 priority patent/US5712397A/en
Publication of DE4406884A1 publication Critical patent/DE4406884A1/de
Priority to NO963655A priority patent/NO963655L/no
Priority to FI963440A priority patent/FI963440A/fi
Priority to US08/863,757 priority patent/US5922878A/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue Aminosäurederivate der allgemeinen Formel I
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)-Antagonisten.
In den europäischen Patentanmeldungen EP 394 989 und EP 443 132 werden Peptide mit Neurokinin antagonistischer Wirkung beschrieben.
In der deutschen Patentanmeldung P 43 15 437.9 werden Verbindungen beschrieben, die sich von diesen Peptiden wesentlich in dem Glied R² unterscheiden. Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind eine Auswahl unter der allgemeinen Definition der Verbindungen aus P 43 15 437.9.
Die in dieser Beschreibung und den Ansprüchen für die Aminosäuren verwendeten Abkürzungen entsprechen dem üblichen Dreibuchstabencode wie er z. B. in Europ. J. Biochem., 138, 9 (1984) beschrieben ist. Die übrigen Abkürzungen werden nachfolgend erklärt:
Boc = t-Butoxycarbonyl
Bzl = Benzyl
CDI = Carbonyldiimidazol
DCCI = Dicyclohexylcarbodiimid
DCH = Dicyclohexylharnstoff
HOBt = 1-Hydroxybenztriazol
Hyp = (2S, 4R)-Hydroxyprolin
THF = Tetrahydrofuran
TEA = Triethylamin
TFA = Trifluoressigsäure
Z = Benzyloxycarbonyl
Me = Methyl
Ac = Acetyl
Et = Ethyl
DMF = Dimethylformamid
DPPA = Diphenylphosphorylazid
PPA = Polyphosphorsäure
RT = Raumtemperatur
TBTU = Benzotriazolyl-tetramethyl-uronium­ tetrafluoroborat.
Der Ausdruck Aminosäure umfaßt (falls im folgenden Text nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist) natürliche und unnatürliche Aminosäuren, sowohl der D- als auch der L-Form, insbesondere α-Aminosäuren, sowie deren Isomere.
Wenn eine Aminosäure ohne Präfix angegeben ist (z. B. Orn) steht diese Angabe für die L-Form der Aminosäure. Die D-Form wird ausdrücklich angegeben.
Die Erfindung betrifft neue Aminosäurederivate der allgemeinen Formel I
oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin
R¹ Vinyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Arylvinyl, Heteroarylvinyl, Aryloxyalkyl, Arylalkyloxy, (C₃- C₈)Cycloalkyl, (C₃-C₈)Cycloalkylalkyl, unsubstituiertes oder durch 1-3 Methylgruppen substituiertes Bicycloheptyl oder Bicycloheptylalkyl, Adamantyl, Adamantylalkyl, Dekalin, Dekalinalkyl, Tetralin, Tetralinalkyl, Diphenylalkyl, Di(arylalkyl)aminoalkyl oder Arylalkylaminoalkyl (worin Aryl für Phenyl, 1-, 2- oder 3-fach substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl, Hydroxy, Nitro, Alkylcarbonyl oder Cyano sind; Heteroaryl für Indolyl, in Stellung 1 durch Alkyl oder Benzyl substituiertes Indolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl oder Thienyl steht; und die Alkyl- bzw. Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält) bedeutet;
A D- oder L-Alanin (Ala), (D- oder L-Valin (Val), D- oder L-Leucin (Leu), D- oder L-isoLeucin (Ile), D- oder L-Serin (Ser), D- oder L-Threonin (Thr), D- oder L-alloThreonin, D- oder L-Cystein (Cys), D- oder L-Methionin (Met), D- oder L-Phenylalanin (Phe), D- oder L-Tryptophan (Trp), N-Formyl geschütztes Trp, D- oder L-Tyrosin (Tyr), D- oder L- Prolin (Pro), D- oder L-Didehydroprolin (ΔPro) wie beispielsweise 3,4-Didehydroprolin (Δ(3,4)-Pro), D- oder L-Hydroxyprolin (Pro(OH)) wie beispielsweise 3-Hydroxyprolin (Pro(30H)) und 4-Hydroxyprolin (Pro(40H)), D- oder L-Azetidin-2-carbonsäure (Azt), D- oder L-Thioprolin (Tpr), D- oder L-Aminoprolin (Pro(NH₂)) wie beispielsweise 3-Aminoprolin (Pro(3NH₂)) und 4-Aminoprolin (Pro(4NH₂)), D- oder L- Pyroglutaminsäure (pGlu), D- oder L-2-Aminoisobuttersäure (Aib), D- oder L-2,3-Diaminopropionsäure, D- oder L-2,4-Diaminobuttersäure, D- oder L-Glutaminsäure (Glu), D- oder L-Asparaginsäure (Asp), D- oder L-Glutamin (Gln), D- oder L-Asparagin (Asn), D- oder L-Lysin (Lys), D- oder L-Arginin (Arg), D- oder L-Histidin (His), D- oder L-Ornithin (Orn), D- oder L-Hydroxypiperidincarbonsäure wie beispielsweise 5-Hydroxypiperidin-2- carbonsäure, D- oder L-Mercaptoprolin (Pro(SH)) wie beispielsweise 3-Mercaptoprolin (Pro(3SH)) und 4-Mercaptoprolin (Pro(4SH)), Tpr(O), Met(O), Tpr(O₂) oder Met(O₂), bedeutet und deren geometrische Isomere, wobei enthaltene Hydroxy- und Aminogruppen durch übliche Schutzgruppen (z. B. Acyl, Carbamoyl oder Aralkyl (insbesondere Benzyl) geschützt sein können;
R² für ein Amin der Formel
steht, worin
G Fluor, Chlor, Brom oder Ethyl ist;
m 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet;
Y und Z unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C₁-C₅)-Alkyl, (C₁-C₅)-Alkyloxy, Benzyloxy [worin die Phenylgruppe unsubstituiert ist oder 1, 2 oder 3 Substituenten enthält, die unabhängig voneinander (C₁-C₅)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, (C₁-C₅)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Dimethylamin, Halogen, Trifluormethyl, -CN oder OCF₃ sind], OCF₃, Halogen, CF₃, CN, CH₂NH₂, CONH₂, N-(C₁-C₅-Alkyl)₂, NH-(C₁-C₄)-alkylcarbonyl, N-(C₁-C₅)-Alkyl-N-(C₁-C₄)-alkylcarbonyl, NH₂ oder NH-(C₁-C₅)-Alkyl stehen oder wenn Y und Z vicinal zueinander stehen, diese zusammen -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O- oder -(CH₂)₄- bedeuten.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, oder phenolische Hydroxygruppen, und/oder basische Gruppen wie z. B. Guanidino- oder Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb entweder als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z. B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u. a. vorliegen.
Die Chiralitätszentren in den neuen Aminosäurederivaten können jeweils R-, S- oder R, S-Konfiguration besitzen.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind solche bevorzugt worin
R¹ Vinyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Arylvinyl, Heteroarylvinyl, Aryloxyalkyl, Arylalkyloxy, Di(arylalkyl)aminoalkyl oder Arylalkylaminoalkyl (worin Aryl für Phenyl, 1-, 2- oder 3-fach substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl oder Cyano sind; Heteroaryl für Indolyl, in Stellung 1 durch Alkyl oder Benzyl substituiertes Indolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl oder Thienyl steht; und die Alkyl- bzw. Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält) bedeutet;
A D- oder L-Alanin (Ala), (D- oder L-Valin (Val), D- oder L-Leucin (Leu), D- oder L-isoLeucin (Ile), D- oder L-Serin (Ser), D- oder L-Threonin (Thr), D- oder L-alloThreonin, D- oder L-Cystein (Cys), D- oder L-Methionin (Met), D- oder L-Phenylalanin (Phe), D- oder L-Tryptophan (Trp), N-Formyl geschütztes Trp, D- oder L-Tyrosin (Tyr), D- oder L-Prolin (Pro), D- oder L-Didehydroprolin (ΔPro) wie beispielsweise 3,4-Didehydroprolin (Δ(3,4)-Pro), D- oder L-Hydroxyprolin (Pro(OH)) wie beispielsweise 3-Hydroxyprolin (Pro(30H)) und 4-Hydroxyprolin (Pro(40H)), D- oder L-Azetidin-2-carbonsäure (Azt), D- oder
L-Thioprolin (Tpr), D- oder L-Aminoprolin (Pro(NH₂)) wie beispielsweise 3-Aminoprolin (Pro(3NH₂)) und 4-Aminoprolin (Pro(4NH₂)), D- oder L-Pyroglutaminsäure (pGlu), D- oder L-2-Aminoisobuttersäure (Aib), D- oder L-2,3-Diaminopropionsäure, D- oder L-2,4-Diaminobuttersäure, D- oder L-Glutaminsäure (Glu), D- oder L-Asparaginsäure (Asp), D- oder L-Glutamin (Gln), D- oder L-Asparagin (Asn), D- oder L-Lysin (Lys), D- oder L-Arginin (Arg), D- oder L-Histidin (His), D- oder L-Ornithin (Orn), D- oder L-Hydroxypiperidincarbonsäure wie beispielsweise 5-Hydroxypiperidin-2-carbonsäure, D- oder L-Mercaptoprolin (Pro(SH)) wie beispielsweise 3-Mercaptoprolin (Pro(3SH)) und 4-Mercaptoprolin (Pro(4SH)), Tpr(O), Met(O), Tpr(O₂) oder Met(O₂), bedeutet und deren geometrische Isomere, wobei enthaltene Hydroxy- und Aminogruppen durch übliche Schutzgruppen (z. B. Acyl, Carbamoyl oder Aralkyl (insbesondere Benzyl) geschützt sein können, insbesondere solche, worin
R¹ Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Aryloxyalkyl, Arylalkyloxy, Di(arylalkyl)­ aminoalkyl (worin Aryl für Phenyl oder 1- oder 2-fach substituiertes Phenyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen oder Alkoxy sind; Heteroaryl für Indolyl, in Stellung 1 durch Alkyl oder Benzyl substituiertes Indolyl oder Pyridyl steht; und die Alkyl- bzw. Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält) bedeutet, insbesondere
vorzugsweise, worin R1
ist;
und/oder worin
A eine Aminosäure ist, die keine oder eine polare funktionelle Gruppe in der Seitenkette trägt, wie OH, COOH, NH₂, Guanidin, CONH₂, SH; insbesondere
worin die funktionelle Gruppe in der Seitenkette von A OH ist, oder
worin A Ser, Thr, Trp(For) oder Tyr ist, oder
worin A Pro oder 4-Hydroxyprolin ist, vorzugsweise
worin A 4-Hydroxyprolin mit 2-S-Konfiguration, insbesondere
ist.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind ferner solche bevorzugt, worin Y und Z unabhängig voneinander Methoxy oder Wasserstoff sind oder zusammen -OCH₂O- bedeuten.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind ferner solche bevorzugt, worin
  • a. worin m 1 oder 2 ist,
  • b. worin G Chlor, Brom oder Ethyl ist, und
  • c. worin G Fluor ist und m 5.
Die angegebenen Aminosäuren liegen vorzugsweise in S-Konfiguration vor.
Untersuchungsergebnisse für erfindungsgemäße Verbindungen:
Die Rezeptoraffinität zum NK₁-Rezeptor (Substanz P-Rezeptor) wurde an humanen Lymphoblastoma-Zellen (IM-9) mit klonierten NK₁-Rezeptoren bestimmt, wobei die Verdrängung von ¹²⁵J-markierter Substanz P gemessen wird. Die so erhaltenen IC₅₀-Werte betragen:
Verbindung Beispiel 1: 0,4 nM
Verbindung Beispiel 6: 0,75 nM.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)-Antagonisten, die insbesondere Substanz P-Antagonismus, aber auch Neurokinin A- bzw. Neurokinin-B-antagonistische Eigenschaften besitzen. Sie sind nützlich zur Behandlung von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten wie Atemwegserkrankungen, z. B. Asthma, Bronchitits, Rhinitis, Husten oder Auswurf sowie von entzündlichen Augenkrankheiten wie beispielsweise Konjunktivits, von entzündlichen Hautkrankheiten wie beispielsweise Dermatitis und Urticaria, von anderen Entzündungskrankheiten wie Polyarthritis oder Osteoarthritis, von Magen-Darm-Krankheiten wie Reizcolon und Erbrechen, sowie von Schmerzzuständen wie z. B. Migräne.
Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Heilmittel und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten. Bevorzugt ist die Anwendung am Menschen. Die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kann intravenös, subcutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, inhalativ, transdermal, gewünschtenfalls durch Iontophorese oder literaturbekannte Enhancer gefördert, und oral erfolgen.
Zur parenteralen Applikation werden die Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch verträglichen Salze, eventuell mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weitere Hilfsstoffe in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösungen oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propandiol oder Glycerin, Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannit-Lösungen oder auch eine Mischung aus verschiedenen Lösungsmitteln.
Außerdem können die Verbindungen durch Implantate, z. B. aus Polylactid, Polyglycolid oder Polyhydroxybuttersäure bzw. intranasale Zubereitungen appliziert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein bekannten Methoden der Aminosäure- und Peptidchemie hergestellt werden.
Dabei werden die Komponenten R¹-COOH, die Aminosäure H-A-OH und das Amin H-R² miteinander verknüpft. Es kann wahlweise zuerst die Carbonsäure R¹-COOH mit einer geeignet geschützten Form von H-A-OH gekuppelt und nach Schutzgruppenabspaltung mit dem Amin H-R² kondensiert werden, oder es kann zuerst die geeignet geschützte Aminosäure H-A-OH mit H-R² umgesetzt und nach Deprotektion dieses Produkt mit R¹-COOH gekuppelt werden.
Die erfindungsgemäßen Grundkörper der Amine H-R² können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden, z. B. nach A.L. Davis et al., J. Med. Chem. 18, 752 (1975) oder H. Merz, DE 38 23 576 (C.A. 114 (21), 207 052 in). Diese Herstellung kann durch das unten dargestellte Reaktionsschema zusammengefaßt werden. Die Einführung der Benzylgruppe R′ in eine Verbindung der allgemeinen Formel XI erfolgt durch Umsetzen mit NaH und BrR′, CIR′ oder JR′. Diese Umsetzung kann ohne oder mit Verwendung einer Schutzgruppe (Sch) am exocyclischen N ausgeführt werden.
Geeignete Schutzgruppen (Sch) sind basenstabile Schutzgruppen wie beispielsweise die Boc-gruppe.
Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI wird eine Verbindung der allgemeinen Formel X unter Ringschluß reduziert (z. B. analog zu der von A. L. Davis et al. (J. Med. Chem. 9, 826 (1966)) beschrieben mittels Pd-Mohr).
Die Verbindung X kann aus dem entsprechend substituierten 1-Nitrobenzylalkohol (VII) über die Zwischenstufen VIII und IX (durch Halogenieren mit z. B. SOCl₂ und anschließendem Umsetzen mit Acetamidomalonsäurediethylester nach J. Med. Chem. 9, 828 (1966)) hergestellt werden.
Beispiel 1 und 2 (*R1S)
A. Herstellung der Ausgangsverbindung
Herstellung von 1a
10,7 g 6-Nitroveratrylalkohol wurden in 20 ml absolutem SOCl₂ und 2,7 ml absolutem Pyridin suspendiert, zum Sieden erhitzt und während 1/2 h eine Mischung von 4 ml Thionylchlorid und 2 ml CH₂Cl₂ zugetropft. Es wurde noch 1 h unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und das Reaktionsgemisch in eine Mischung aus 20 g Eis und 20 g Wasser eingerührt. Die organische Phase wurde gründlich mit Wasser und NaHCO₃-Lösung gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 11,4 g 1a als dunkelbraunes Öl (Ausbeute 98%).
Herstellung von 1b
11,2 g 1a wurden, wie in J. Med. Chem. 9, 828 (1966) beschrieben, mit 10,5 g Acetamidomalonsäurediethylester umgesetzt, wobei 16,2 g 1b in Form gelber Kristalle erhalten wurden (Ausbeute 81%). Fp.: 176-178°C.
Herstellung von 1c
In Anlehnung an die Vorschrift von A.L. Davis (J. Med. Chem. 2, 828, (1966)) wurden 16 g 1b mit 120 ml konzentrierter Salzsäure hydrolysiert, wobei zunächst 1c.HCl erhalten wurde. Dieses wurde mittels Ammoniak in die freie Aminosäure 1c überführt, wovon 7,4 g in Form grünlicher Kristalle erhalten wurden (Ausbeute 71%). Fp.: ca. 207°C (Zers.).
Herstellung von 1d
5,4 g 1c wurden, wie von A.L. Davis et al. (J. Med. Chem. 9, 828 (1966)) beschrieben, mittels 0,6 g Pd-Mohr hydriert. Die erhaltene Aminoverbindung wurde zusammen mit 68 ml Ethanol und 12 ml konzentrierter Salzsäure 1/2 h unter Rühren am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde mit 26 ml Ether versetzt, abgesaugt und der Niederschlag mit eiskaltem Ethanol und Ether gewaschen und bei 80°C getrocknet. Man erhielt 3,3 g 1d.HCl in Form einer hellgrauen Festsubstanz (Ausbeute 63%). Fp.: ca. 296°C (Zers.).
B. 12,9 g (±)-3-Amino-6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-on wurde in einer Mischung aus 125 ml Dioxan und 125 ml Wasser gelöst, mit 12 g (Boc)₂O versetzt und unter Rühren wurden 2,9 g Soda eingetragen. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur wurde der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; so wurden 12,3 g (±)-3-Boc-amino-6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-on erhalten. Fp. 155-157°C.
1 g der erhaltenen Substanz wurde in 15 ml DMF gelöst und mit 0,13 g NaH-Dispersion (60% in Öl) versetzt. Nach 0,5 h wurde eine Lösung aus 0,38 ml 2-Chlorbenzylchlorid, gelöst in 5 ml DMF, zugegeben und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 200 ml eiskaltes Wasser zugesetzt und die erhaltenen Kristalle abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 1,28 g (±)-3-Boc-amino-1- (2-chlorbenzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-on erhalten.
Zur Abspaltung der Boc-Gruppe wurden 1,26 g der oben erhaltenen Verbindung mit 32,5 ml 4 n HCl in Dioxan und 2,3 ml Anisol versetzt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit 150 ml Ether verrührt und die erhaltenen Kristalle abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet. Es wurden 0,96 g (±)-3-Amino-1-(2- chlorbenzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-on Hydrochlorid erhalten.
Kupplungsschritt
0,96 g der erhaltenen Verbindung wurden mit 0,72 g (2S,4R)-N-(1-methylindol-3-ylcarbonyl)-4- hydroxyprolin, 40 ml DMF, 0,8 ml Triethylamin (= TEA) und 0,84 g Benzotriazolyl-tetramethyl-uronium­ tetrafluoroborat (= TBTU) vereint, durch Zugabe von TEA der pH-Wert auf 8,5 bis 9 eingestellt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 400 ml gesättigte NaHCO₃- Lösung eingerührt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser, Essigester und Ether gewaschen und getrocknet. Es wurden 0,92 g der Verbindung Beispiel 2 als ca. 1 : 1 R/S- Diastereomerengemisch erhalten.
Fp.: 166-168°C. [α]D²⁰ (DMSO)= - 74,0°.
Diastereomerentrennung: 0,84 g des erhaltenen Diastereomerengemisches wurden mit 25 ml CH₂Cl₂ und 25 ml Wasser versetzt, mehrmals geschüttelt und im Ultraschallbad behandelt und die Suspension 4 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Es wurde filtriert, die CH₂Cl₂-Phase getrocknet und eingeengt, wobei 0,16 g der Verbindung Beispiel 1 als reines Diastereomeres erhalten wurden.
Fp.: 130-132°C.
[α]D²⁰ (DMSO) = + 12,5°.
Zusammenfassung von Beispielen, die in analoger Weise hergestellt werden können:
Tabelle 1
Beispiel 11
Beispiel 12
Physikalische Daten der Verbindungen:
Beispiel 3
Fp.: 100-110° (Zers.); [α]D²⁰ (DMSO) = +13,8°.
Beispiel 4
Fp.: 125-140° (Zers.); [α]D²⁰ (DMSO) = -121,4°.
Beispiel 5
Fp.: 141-146°C; [α]D²⁰ (MeOH)= -71,0°.
Beispiel 6
Fp.: 128-134°C (Zers.); [α]D²⁰ (DMSO) = +0,6°.
Beispiel 7
Fp.: 161-168°C; [α]D²⁰ (DMSO) = -130,4°.
Pharmazeutische Zubereitungen Injektionslösung
200 mg Wirksubstanz (Wirksubstanz: erfindungsgemäße Verbindungen, z. B. die des Beispiels 1).
1,2 mg Monokaliumdihydrogenphosphat = KH₂PO₄
0,2 mg Dinatriumhydrogenphosphat = (Puffer)
NaH₂PO₄·2H₂O
94 mg Natriumchlorid (Isotonans)
oder
520 mg Glucose
4 mg Albumin (Proteasenschutz)
q.s. Natronlauge
q.s. Salzsäure ad pH 6
ad 10 ml Wasser für Injektionszwecke.
Injektionslösung
200 mg Wirksubstanz (Wirksubstanz: erfindungsgemäße Verbindungen, z. B. die des Beispiels 1).
94 mg Natriumchlorid
oder
520 mg Glucose
4 mg Albumin
q.s. Natronlauge
q.s. Salzsäure ad pH 9
ad 10 ml Wasser für Injektionszwecke.
Lyophilisat
200 mg Wirksubstanz (Wirksubstanz: erfindungsgemäße Verbindungen, z. B. die des Beispiels 1).
520 mg Mannit (Isotonans/Gerüstbildner)
4 mg Albumin
Lösungsmittel 1 für Lyophilisat
10 ml Wasser für Injektionszwecke
Lösungsmittel 2 für Lyophilisat
20 mg Polysorbat® 80 = Twen® 80 (oberflächenaktiver Stoff)
10 ml Wasser für Injektionszwecke
Dosis für Mensch von 67 kg: 1 bis 500 mg.

Claims (16)

1. Aminosäurederivat der allgemeinen Formel I oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz, worin
R¹ Vinyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Arylvinyl, Heteroarylvinyl, Aryloxyalkyl, Arylalkyloxy, (C₃- C₈)Cycloalkyl, (C₃-C₈)Cycloalkylalkyl, unsubstituiertes oder durch 1-3 Methylgruppen substituiertes Bicycloheptyl oder Bicycloheptylalkyl, Adamantyl, Adamantylalkyl, Dekalin, Dekalinalkyl, Tetralin, Tetralinalkyl, Diphenylalkyl, Di(arylalkyl)aminoalkyl oder Arylalkylaminoalkyl (worin Aryl für Phenyl, 1-, 2- oder 3-fach substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl, Hydroxy, Nitro, Alkylcarbonyl oder Cyano sind; Heteroaryl für Indolyl, in Stellung 1 durch Alkyl oder Benzyl substituiertes Indolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl oder Thienyl steht; und die Alkyl- bzw. Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält) bedeutet;
A D- oder L-Alanin (Ala), (D- oder L-Valin (Val), D- oder L-Leucin (Leu), D- oder L-isoLeucin (Ile), D- oder L-Serin (Ser), D- oder L-Threonin (Thr), D- oder L-alloThreonin, D- oder L-Cystein (Cys), D- oder L-Methionin (Met), D- oder t-Phenylalanin (Phe), D- oder L-Tryptophan (Trp), N-Formyl geschütztes Trp, D- oder L-Tyrosin (Tyr), D- oder L- Prolin (Pro), D- oder L-Didehydroprolin (ΔPro) wie beispielsweise 3,4-Didehydroprolin (Δ(3,4)-Pro), D- oder L-Hydroxyprolin (Pro(OH)) wie beispielsweise 3-Hydroxyprolin (Pro(30H)) und 4-Hydroxyprolin (Pro(40H)), D- oder L-Azetidin-2-carbonsäure (Azt), D- oder L-Thioprolin (Tpr), D- oder L-Aminoprolin (Pro(NH₂)) wie beispielsweise 3-Aminoprolin (Pro(3NH₂)) und 4-Amnoprolin (Pro(4NH₂)), D- oder L- Pyroglutaminsäure (pGlu), D- oder L-2-Aminoisobuttersäure (Aib), D- oder L-2,3-Diaminopropionsäure, D- oder L-2,4-Diaminobuttersäure, D- oder L-Glutaminsäure (Glu), D- oder L-Asparaginsäure (Asp), D- oder L-Glutamin (Gln), D- oder L-Asparagin (Asn), D- oder L-Lysin (Lys), D- oder L-Arginin (Arg), D- oder L-Histidin (His), D- oder L-Ornithin (Orn), D- oder L-Hydroxypiperidincarbonsäure wie beispielsweise 5-Hydroxypiperidin-2- carbonsäure, D- oder L-Mercaptoprolin (Pro(SH)) wie beispielsweise 3-Mercaptoprolin (Pro(3SH)) und 4-Mercaptoprolin (Pro(4SH)), Tpr(O), Met(O), Tpr(O₂) oder Met(O₂), bedeutet und deren geometrische Isomere, wobei enthaltene Hydroxy- und Aminogruppen durch übliche Schutzgruppen (z. B. Acyl, Carbamoyl oder Aralkyl (insbesondere Benzyl) geschützt sein können;
R² für ein Amin der Formel steht, worin
G Fluor, Chlor, Brom oder Ethyl ist;
m 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet;
Y und Z unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C₁-C₅)-Alkyl, (C₁-C₅)-Alkyloxy, Benzyloxy [worin die Phenylgruppe unsubstituiert ist oder 1, 2 oder 3 Substituenten enthält, die unabhängig voneinander (C₁-C₅)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, (C₁-C₅)- Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Dimethylamin, Halogen, Trifluormethyl, -CN oder OCF₃ sind], OCF₃, Halogen, CF₃, CN, CH₂NH₂, CONH₂, N-(C₁-C₅-Alkyl)₂, NH-(C₁-C₄)-alkylcarbonyl, N-(C₁-C₅)-Alkyl-N-(C₁-C₄)-alkylcarbonyl, NH₂ oder NH-(C₁-C₅)-Alkyl stehen oder wenn Y und Z vicinal zueinander stehen, diese zusammen -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O- oder -(CH₂)₄- bedeuten.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R¹ Vinyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Arylvinyl, Heteroarylvinyl, Aryloxyalkyl, Arylalkyloxy, Di(arylalkyl)aminoalkyl oder Arylalkylaminoalkyl (worin Aryl für Phenyl, 1-, 2- oder 3-fach substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl oder Cyano sind; Heteroaryl für Indolyl, in Stellung 1 durch Alkyl oder Benzyl substituiertes Indolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl oder Thienyl steht; und die Alkyl- bzw. Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält) bedeutet;
A D- oder L-Alanin (Ala), (D- oder L-Valin (Val), D- oder L-Leucin (Leu), D- oder L-isoLeucin (Ile), D- oder L-Serin (Ser), D- oder L-Threonin (Thr), D- oder L-alloThreonin, D- oder L-Cystein (Cys), D- oder L-Methionin (Met), D- oder L-Phenylalanin (Phe), D- oder L-Tryptophan (Trp), N-Formyl geschütztes Trp, D- oder L-Tyrosin (Tyr), D- oder L-Prolin (Pro), D- oder L-Didehydroprolin (ΔPro) wie beispielsweise 3,4-Didehydroprolin (Δ (3,4)-Pro), D- oder L-Hydroxyprolin (Pro(OH)) wie beispielsweise 3-Hydroxyprolin (Pro(30H)) und 4-Hydroxyprolin (Pro(40H)), D- oder L-Azetidin-2-carbonsäure (Azt), D- oder L-Thioprolin (Tpr), D- oder L- Aminoprolin (Pro(NH₂)) wie beispielsweise 3-Aminoprolin (Pro(3NH₂)) und 4-Aminoprolin (Pro(4NH₂)), D- oder L- Pyroglutaminsäure (pGlu), D- oder L-2-Aminoisobuttersäure (Aib), D- oder L-2,3-Diaminopropionsäure, D- oder L-2,4-Diaminobuttersäure, D- oder L-Glutaminsäure (Glu), D- oder L-Asparaginsäure (Asp), D- oder L-Glutainin (Gln), D- oder L-Asparagin (Asn), D- oder L-Lysin (Lys), D- oder L-Arginin (Arg), D- oder L-Histidin (His), D- oder L-Ornithin (Orn), D- oder L-Hydroxypiperidincarbonsäure wie beispielsweise 5-Hydroxypiperidin-2- carbonsäure, D- oder L-Mercaptoprolin (Pro(SH)) wie beispielsweise 3-Mercaptoprolin (Pro(3SH)) und 4-Mercaptoprolin (Pro(4SH)), Tpr(O), Met(O), Tpr(O₂) oder Met(O₂), bedeutet und deren geometrische Isomere, wobei enthaltene Hydroxy- und Aminogruppen durch übliche Schutzgruppen (z. B. Acyl, Carbamoyl oder Aralkyl (insbesondere Benzyl) geschützt sein können.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin
R¹ Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Aryloxyalkyl, Arylalkyloxy, Di(arylalkyl)­ aminoalkyl (worin Aryl für Phenyl oder 1- oder 2-fach substituiertes Phenyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen oder Alkoxy sind; Heteroaryl für Indolyl, in Stellung 1 durch Alkyl oder Benzyl substituiertes Indolyl oder Pyridyl steht; und die Alkyl- bzw. Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält) bedeutet, insbesondere
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ ist.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin A eine Aminosäure ist, die keine oder eine polare funktionelle Gruppe in der Seitenkette trägt, wie OH, COOH, NH₂, Guanidin, CONH₂, SH.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin die funktionelle Gruppe in der Seitenkette von A OH ist.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin A Ser, Thr, Trp(For) oder Tyr ist.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin A Pro oder 4-Hydroxyprolin ist.
9. Verbindung nach Anspruch 8, worin A 4-Hydroxyprolin mit 2-S-Konfiguration, insbesondere ist.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin Y und Z unabhängig voneinander Methoxy oder Wasserstoff sind oder zusammen -OCH₂O- bedeuten.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-9, worin in 1 oder 2 ist.
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-11, worin G Chlor, Brom oder Ethyl ist.
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-9, worin G Fluor ist und m 5.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 oder deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man nach bekannten Methoden schrittweise die jeweiligen Aminosäuren, Carbonsäuren und Amine kondensiert und die so erhaltene Verbindung in freier Form oder in Form des gewünschten Salzes isoliert.
15. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13.
16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Therapie von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten.
DE4406884A 1994-03-03 1994-03-03 Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Withdrawn DE4406884A1 (de)

Priority Applications (21)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4406884A DE4406884A1 (de) 1994-03-03 1994-03-03 Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
PE1995262061A PE45195A1 (es) 1994-03-03 1995-02-16 Derivado de aminoacido, procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que lo contiene
DE59509647T DE59509647D1 (de) 1994-03-03 1995-03-02 Aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
HU9602402A HUT75527A (en) 1994-03-03 1995-03-02 Novel amino acid derivatives, method of producing them and pharmaceutically compositions containing these compounds
PL95316114A PL316114A1 (en) 1994-03-03 1995-03-02 Novel derivatives of amino acids, method of obtaining them and pharmaceutic compositions containing such compounds
EP95909796A EP0802922B1 (de) 1994-03-03 1995-03-02 Aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
NZ281240A NZ281240A (en) 1994-03-03 1995-03-02 Amino acid derivatives suitable as neurokinin (tachykinin) antagonists, preparation and use thereof
JP7522700A JP2801087B2 (ja) 1994-03-03 1995-03-02 新規アミノ酸誘導体、それらの製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物
PCT/EP1995/000760 WO1995023810A1 (de) 1994-03-03 1995-03-02 Aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
CN95191895A CN1142228A (zh) 1994-03-03 1995-03-02 新的氨基酸衍生物，其制备方法及含该化合物的药物组合物
AT95909796T ATE206135T1 (de) 1994-03-03 1995-03-02 Aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
KR1019960704834A KR970701727A (ko) 1994-03-03 1995-03-02 신규한 아미노산 유도체, 이들의 제조방법 및 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물(Novel amino acid derivatives, method of producing them and pharmaceutical compositions containing these compounds)
MX9603272A MX9603272A (es) 1994-03-03 1995-03-02 Nuevos derivados de aminoacidos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos.
CZ962542A CZ254296A3 (en) 1994-03-03 1995-03-02 Novel amino acid derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
AU18127/95A AU1812795A (en) 1994-03-03 1995-03-02 Novel amino acid derivatives, method of producing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
CA002182396A CA2182396A1 (en) 1994-03-03 1995-03-02 Novel amino acid derivatives, method of producing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
ZA951728A ZA951728B (en) 1994-03-03 1995-03-02 New amino acid derivatives processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
US08/467,428 US5712397A (en) 1994-03-03 1995-06-06 Amino acid derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
NO963655A NO963655L (no) 1994-03-03 1996-09-02 Nye aminosyrederivater, fremgangsmåte for fremstilling av dem og farmasöytiske blandinger som inneholder dem
FI963440A FI963440A (fi) 1994-03-03 1996-09-03 Uudet aminohappojohdannaiset, näiden valmistusmenetelmä ja näitä yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset seokset
US08/863,757 US5922878A (en) 1994-03-03 1997-05-27 Amino acid derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4406884A DE4406884A1 (de) 1994-03-03 1994-03-03 Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4406884A1 true DE4406884A1 (de) 1995-09-07

Family

ID=6511652

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE4406884A Withdrawn DE4406884A1 (de) 1994-03-03 1994-03-03 Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE4406884A1 (de)
ZA (1) ZA951728B (de)

Also Published As

Publication number Publication date
ZA951728B (en) 1995-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0610487B1 (de) Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
EP0871653B1 (de) Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
EP0804463A1 (de) Neurokinin (tachykinin)-antagonisten
EP0131226B1 (de) Derivate der 2-Azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie 2-Azabicyclo(3.1.0)hexan-Derivate als Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung
EP0802922A1 (de) Aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
HUT61582A (en) Process for producing cyclopeptides and pharmaceutical compositions comprising same
EP0796271A1 (de) Neue dipeptidische p-amidinobenzylamide mit n-terminalen sulfonyl- bzw. aminosulfonylresten
DE3787042T2 (de) Tripeptid-Derivate.
DE69016760T2 (de) Heterozyklische Acylaminodiol-beta-aminosäure-Derivate.
DE102004033902A1 (de) Neue Tetrahydrocarbazolderivate mit verbesserter biologischer Wirkung und verbesserter Löslichkeit als Liganden für G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR's)
DE4406884A1 (de) Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE3814325A1 (de) Aminosaeurederivate
DE4406885A1 (de) Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE4243496A1 (de) Neue Dipeptidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE4315437A1 (de) Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE3701209C2 (de)
JPH01163164A (ja) アミノ酸誘導体
US5922878A (en) Amino acid derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE68909961T2 (de) 2-Aminoacetamid Derivate.
DE4445939A1 (de) Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen (II)
JPH0570420A (ja) ペプチドアミド及びアミド二量体
WO1992010510A1 (de) Dithiolano- und dithianoglycinhaltige renininhibitorische peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE4021512A1 (de) Aminosaeurederivate

Legal Events

Date Code Title Description
8141 Disposal/no request for examination