DE4315437A1 - Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number
DE4315437A1
DE4315437A1 DE19934315437 DE4315437A DE4315437A1 DE 4315437 A1 DE4315437 A1 DE 4315437A1 DE 19934315437 DE19934315437 DE 19934315437 DE 4315437 A DE4315437 A DE 4315437A DE 4315437 A1 DE4315437 A1 DE 4315437A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pro
alkyl
acid
compound according
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19934315437
Other languages
English (en)
Inventor
Gerd Dipl Chem D Schnorrenberg
Franz Dipl Chem Dr Esser
Horst Dipl Chem Dr Dollinger
Birgit Dr Jung
Erich Dipl Biol Dr Buerger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim GmbH
Priority to DE19934315437 priority Critical patent/DE4315437A1/de
Priority to NZ255380A priority patent/NZ255380A/en
Priority to PCT/EP1993/002329 priority patent/WO1994005693A1/de
Priority to ES93919208T priority patent/ES2137998T3/es
Priority to JP6506852A priority patent/JPH07501085A/ja
Priority to AT93919208T priority patent/ATE186548T1/de
Priority to CZ941276A priority patent/CZ127694A3/cs
Priority to HU9401323A priority patent/HUT70475A/hu
Priority to DE59309867T priority patent/DE59309867D1/de
Priority to AU49547/93A priority patent/AU677792B2/en
Priority to DK93919208T priority patent/DK0610487T3/da
Priority to SK650-94A priority patent/SK65094A3/sk
Priority to CA002120956A priority patent/CA2120956A1/en
Priority to EP93919208A priority patent/EP0610487B1/de
Priority to US08/116,090 priority patent/US5596000A/en
Priority to MX9305379A priority patent/MX9305379A/es
Priority to TW82107179A priority patent/TW254948B/zh
Priority to IL106900A priority patent/IL106900A0/xx
Priority to CN 93117349 priority patent/CN1086222A/zh
Priority to FI941987A priority patent/FI941987A0/fi
Priority to NO941611A priority patent/NO941611L/no
Priority to BG98793A priority patent/BG98793A/xx
Publication of DE4315437A1 publication Critical patent/DE4315437A1/de
Priority to US08/460,964 priority patent/US5849918A/en
Priority to US09/111,498 priority patent/US6147212A/en
Priority to GR20000400089T priority patent/GR3032395T3/el
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue Aminosäurederivate der allgemeinen Formel I
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin)-Antagonisten.
In den europäischen Patentanmeldungen EP 394 989 und EP 443 132 werden Peptide mit Neurokinin antagonistischer Wirkung beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von diesen Peptiden wesentlich in dem Glied R².
Die in dieser Beschreibung und den Ansprüchen für die Aminosäuren verwendeten Abkürzungen entsprechen dem üblichen Dreibuchstabencode wie er z. B. in Europ. J. Biochem., 138, 9 (1984) beschrieben ist. Die übrigen Abkürzungen werden nachfolgend erklärt:
Boc = t-Butoxycarbonyl
Bzl = Benzyl
CDI = Carbonyldiimidazol
DCCI = Dicyclohexylcarbodiimid
DCH = Dicyclohexylharnstoff
HOBt = 1-Hydroxybenztriazol
Hyp = (2S,4R)-Hydroxyprolin
THF = Tetrahydrofuran
TFA = Trifluoressigsäure
Z = Benzyloxycarbonyl
Me = Methyl
Ac = Acetyl
Et = Ethyl
DMF = Dimethylformamid
DPPA = Diphenylphosphorylazid
PPA = Polyphosphorsäure
RT = Raumtemperatur
Der Ausdruck Aminosäure umfaßt (falls im folgenden Text nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist) natürliche und unnatürliche Aminosäuren, sowohl der D- als auch der L-Form, insbesondere α-Aminosäure, sowie deren Isomere.
Wenn eine Aminosäure ohne Präfix angegeben ist (z. B. Orn) steht diese Angabe für die L-Form der Aminosäure. Die D-Form wird ausdrücklich angegeben.
Die Erfindung betrifft neue Aminosäurederivate der allgemeinen Formel I
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin
R¹ Vinyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Arylvinyl, Heteroarylvinyl, Aryloxyalkyl, Arylalkyloxy, Di(arylalkyl)­ aminoalkyl oder Arylalkylaminoalkyl (worin Aryl für Phenyl, 1-, 2- oder 3-fach substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl oder Cyano sind; Heteroaryl für Indolyl, in Stellung 1 durch Alkyl oder Benzyl substituiertes Indolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl oder Thienyl steht; und die Alkyl- bzw. Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält) bedeutet;
A D- oder L-Alanin (Ala), (D- oder L-Valin (Val), D- oder L-Leucin (Leu), D- oder L-isoLeucin (Ile), D- oder L-Serin (Ser), D- oder L-Threonin (Thr), D- oder L-alloThreonin, D- oder L-Cystein (Cys), D- oder L-Methionin (Met), D- oder L-Phenylalanin (Phe), D- oder L-Tryptophan (Trp), N-Formyl geschütztes Trp, D- oder L-Tyrosin (Tyr), D- oder L- Prolin (Pro), D- oder L-Didehydroprolin (APro) wie beispielsweise 3,4-Didehydroprolin (Δ(3,4)-Pro), D- oder L-Hydroxyprolin (Pro(OH)) wie beispielsweise 3-Hydroxyprolin (Pro(30H)), und 4-Hydroxyprolin (Pro(40H)), D- oder L-Azetidin-2-carbonsäure (Azt), D- oder L-Azetidin-2-carbonsäure (Azt), D- oder L-Thioprolin (Tpr), D- oder L- Aminoprolin (Pro(NH₂)) wie beispielsweise 3-Aminoprolin (Pro(3NH₂)) und 4-Aminoprolin (Pro(4NH₂)), D- oder L- Pyroglutaminsäure (pGlu), D- oder L-2-Aminoisobuttersäure (Aib), D- oder L-2,3-Diaminopropionsäure, D- oder L-2,4-Diaminobuttersäure, D- oder L-Glutaminsäure (Glu), D- oder L-Asparaginsäure (Asp), D- oder L-Glutamin (Gln), D- oder L-Asparagin (Asn), D- oder L-Lysin (Lys), D- oder L-Arginin (Arg), D- oder L-Histidin (His), D- oder L-Ornithin (Orn), D- oder L-Hydroxypiperidincarbonsäure wie beispielsweise 5-Hydroxypiperidin-2- carbonsäure, D- oder L-Mercaptoprolin (Pro(5H)) wie beispielsweise 3-Mercaptoprolin (Pro(35H)) und 4-Mercaptoprolin (Pro(45H)), Tpr(O), Met(O), Tpr(O₂) oder Met(O₂), bedeutet und deren geometrische Isomere, wobei enthaltene Hydroxy- und Aminogruppen durch übliche Schutzgruppen (z. B. Acyl, Carbamoyl oder Aralkyl (insbesondere Benzyl) geschützt sein können;
R² für ein Amin der Formel
steht, worin
R³ Aralkyl, Diarylalkyl (in diesen Gruppen ist Aryl Phenyl oder Naphthyl und Alkyl (C₁-C₅)Alkyl) Heteroaryl-(C₁-C₅)- alkyl (worin Heteroaryl 2-,3- oder 4-Pyridylmethyl oder 2- oder 3-Thienylmethyl ist), Phenylamino- (C₁-C₅) -alkyl, Nephthylamino- (C₁-C₅) -alkyl oder N-Phenylalkylpiperidinyl (worin die angeführten Phenylgruppen unsubstituiert sind oder 1, 2 oder 3 Substituenten enthalten, die unabhängig voneinander (C₁-C₅) -Alkyl, vorzugsweise Methyl, (C₁-C₅) -Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Dimethylamin, Halogen, Trifluormethyl, -CN oder OCF₃ sind) steht;
R₄ für Wasserstoff oder (C₁-C₅)-Alkyl steht;
X für 0 oder H₂ steht;
Y und Z unabhängig voneinander für Wasserstoff (C₁-C₅)-Alkyl, (C₁-C₅)-Alkyloxy, Benzyloxy (worin die Phenylgruppe unsubstituiert ist oder 1, 2 oder 3 Substituenten enthält, die unabhängig voneinander (C₁-C₅)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, (C₁-C₅)- Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Dimethylamin, Halogen, Trifluormethyl, -CN oder OCF₃ sind), OCF₃, Halogen, CF₃, CN, CH₂NH₂, CONH₂, N-(C₁-C₅-Alkyl)₂, NH-(C₁-C₄)-alkylcarbonyl, N-(C₁-C₅)-Alkyl-N-(C₁-C₄)-alkylcarbonyl, NH₂ oder NH-(C₁-C₅)-Alkyl stehen oder wenn Y und Z vicinal zueinander stehen, diese zusammen -OCH₂ O-, -OCH₂CH₂O- oder (CH)₄ bedeuten;
m und n eine der folgenden Bedeutungen haben
  • (a) m und n null
  • (b) m eins und n null
  • (c) m und n je eins
  • (d) m zwei und n null;
und wenn m eins und n null ist, R² auch für ein Amin der Formel IV
steht, worin
R³, R⁴, Y und Z die oben genannte Bedeutung haben und
R⁵ für Wasserstoff steht und R⁶ für Hydroxy, (C₁-C₅)-Alkoxy, Phenyl-(C₁-C₅)-alkyloxy, Naphthyl-(C₁-C₅)-alkyloxy oder (C₁-C₄)-Alkylcarbonyl, oder worin
R⁵ und R⁶ zusammen für Sauerstoff oder -OCH₂CH₂O- stehen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, oder phenolische Hydroxygruppen, und/oder basische Gruppen wie z. B. Guanidino- oder Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb entweder als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z. B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u. a. vorliegen.
Die Chiralitätszentren in den neuen Aminosäurederivaten können jeweils R-, S- oder R,S-Konfiguration besitzen.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind solche bevorzugt worin
R¹ Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Aryloxyalkyl, Arylalkyloxy, Di(arylalkyl)­ aminoalkyl (worin Aryl für Phenyl oder 1- oder 2-fach substituiertes Phenyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen oder Alkoxy sind; Heteroaryl für Indolyl, in Stellung 1 durch Alkyl oder Benzyl substituiertes Indolyl oder Pyridyl steht; und die Alkyl- bzw. Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält) bedeutet; insbesondere
und/oder
A eine Aminosäure ist; die eine oder 2 polare funktionelle Gruppe(n) in der Seitenkette trägt, wie OH, COOH, NH₂, Guanidin, CONH₂, SH; insbesondere worin
die funktionelle Gruppe in der Seitenkette von A OH ist und/oder worin A Pro, 4-Hydroxyprolin, 3-Hydroxyprolin, Ser, Thr, Trp(For) oder Tyr ist; vorzugsweise 4-Hydroxyprolin mit 2-S-Konfiguration ist, insbesondere
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche bevorzugt, worin R² eine Gruppe der allgemeinen Formel II
ist, insbesondere solche, worin m eins und n null oder m zwei und n null oder m und n je eins ist, und R³, R⁴, X, Y und Z wie oben definiert sind.
Hervorzuheben sind solche Verbindungen, worin R³ Benzyl oder Methoxybenzyl ist und/oder worin R⁴ Wasserstoff ist und/oder worin X Oxo ist und/oder worin Y und Z unabhängig voneinander Methoxy, Wasserstoff, CF₃ oder tert.-Butyl sind oder zusammen -(CH)₄- bedeuten.
Die angegebenen Aminosäuren liegen vorzugsweise in S-Konfiguration vor.
Untersuchungsergebnisse für erfindungsgemäße Verbindungen:
Die Rezeptoraffinität zum NK₁-Rezeptor (Substanz P-Rezeptor) wurde an humanen Lymphoblastoma-Zellen (IM-9) mit klonierten NK₁-Rezeptoren bestimmt, wobei die Verdrängung von ¹²⁵J-markierter Substanz P gemessen wird. Die so erhaltenen IC₅₀-Werte betragen:
Verbindung Beispiel 1 : 6nM
Verbindung Beispiel 2 . 15nM
Verbindung Beispiel 3 . 1,7nM.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvolle Neurokinin (Tachykinin) -Antagonisten, die insbesondere Substanz P-Antagonismus, aber auch Neurokinin A- bzw. Neurokinin-B-antagonistische Eigenschaften besitzen. Sie sind nützlich zur Behandlung von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten wie Atemwegserkrankungen, z. B. Asthma, Bronchitits, Rhinitis, Husten oder Auswurf sowie von entzündlichen Augenkrankheiten wie beispielsweise Konjunktivits, von entzündlichen Hautkrankheiten wie beispielsweise Dermatitis und Urticaria, von anderen Entzündungskrankheiten wie Polyarthritis oder Osteoarthritis sowie von Schmerzzuständen und Erbrechen.
Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Heilmittel und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten. Bevorzugt ist die Anwendung am Menschen. Die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kann intravenös, subcutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, inhalativ, transdermal, gewünschtenfalls durch Iontophorese oder literaturbekannte Enhancer gefördert, und oral erfolgen.
Zur parenteralen Applikation werden die Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch verträglichen Salze, eventuell mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weitere Hilfsstoffe in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösungen oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propandiol oder Glycerin, Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannit-Lösungen oder auch eine Mischung aus verschiedenen Lösungsmitteln.
Außerdem können die Verbindungen durch Implantate, z. B. aus Polylactid, Polyglycolid oder Polyhydroxybuttersäure bzw. intranasale Zubereitungen appliziert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein bekannten Methoden der Aminosäure- und Peptidchemie hergestellt werden.
Dabei werden die Komponenten R¹-COOH, die Aminosäure H-A-OH und das Amin H-R² miteinander verknüpft. Es kann wahlweise zuerst die Carbonsäure R¹-COOH mit einer geeignet geschützten Form von H-A-OH gekuppelt und nach Schutzgruppenabspaltung mit dem Amin H-R² kondensiert werden, oder es kann zuerst die geeignet geschützte Aminosäure H-A-OH mit H-R² umgesetzt und nach Deprotektion dieses Produkt mit R¹-COOH gekuppelt werden.
Die erfindungsgemäßen Grundkörper der Amine H-R² können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden:
Für den Fall, daß H-R²
mit m=1 und n=0 ist und R³, Y und Z wie oben definiert sind, erfolgt die Herstellung nach bekannten Verfahren wie von A.L. Davis et al., J. Med. Chem. 18, 752 (1975) oder H. Merz, DE 38 23 576 (C.A. 114 (21), 207 052 m) beschrieben. Die Einführung des Restes R³ in eine Verbindung der allgemeinen Formel XI erfolgt durch Umsetzen mit BrR³ und Na H. Diese Umsetzung kann ohne oder mit Verwendung einer Schutzgruppe (Sch) am exocyclischen N ausgeführt werden.
Diese Herstellung kann durch folgendes Reaktionsschema zusammengefaßt werden:
Geeignete Schutzgruppen (Sch) sind basenstabile Schutzgruppen wie beispielsweise die Boc-gruppe.
Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI wird eine Verbindung der allgemeinen Formel X unter Ringschluß reduziert (z. B. analog zu der von A. L. Davis et all. (J. Med. Chem. 9, 826 (1966)) beschrieben mittels Pd-Mohr).
Die Verbindung X kann aus dem entsprechend substituierten 1-Nitrobenzylalkohol (VIII) über die Zwischenstufen VIII und IX (durch Halogenieren mit z. B. SOCl₂ und anschließendem Umsetzen mit Acetamidomalonsäurediethylester nach J. Med. Chem. 9, 828 (1966)) hergestellt werden.
Ein Amin H-R² der allgemeinen Formel IIb
worin m=1 und n=0 ist und R³, Y und Z wie oben für Formel IIa definiert sind, kann durch Reduktion einer entsprechenden Verbindung IIa mittels z. B. LiAlH₄ hergestellt werden.
Für die Herstellung einer Verbindung IIa, worin m=n=0 ist und R³, Y und Z wie oben definiert sind, ist das Verfahren nach A.L. Davis et al., J. Med. Chem. 16, 1043 (1973) geeignet. Dabei wird ausgehend von α-Brom-o-nitrophenylessigsäuremethylester die Phthalimidgruppe eingeführt und nach Abspaltung der Schutzgruppen und der Reduktion der Nitrogruppe cyclisiert zum (substituierten oder unsubstituierten) 3-Amino-2-indolinon:
Die Einführung von R₃ und Reduktion zur analogen Verbindung der allgemeinen Formel IIb kann wie oben angegeben erfolgen.
Die Herstellung der Verbindung IIa mit m=2, n=0, worin R³, Y und Z wie oben definiert sind, kann, in folgendem Reaktionsschema zusammengefaßt werden:
Die Einführung von R₃ u. Reduktion zur analogen Verbindung IIb kann wie oben angegeben erfolgen.
Bei dieser Herstellung kann das entsprechend substituierte 2-(2-Nitrophenyl)-ethylbromid (XVIII) analog zu den oben beschriebenen Verfahren mit Acetamidomalonsäurediethylester zu Verbindung XIX und danach zu XX umgesetzt werden.
Die Reduktion der Verbindung XX zu Verbindung XXI kann z. B. durch Wasserstoff in Gegenwart von Pd-Mohr in einer Lösung aus MeOH und Wasser unter Druck erfolgen. Der Ringschluß zur Herstellung der Verbindung XXII kann durch Polyphosphorsäure unter Rühren und Erhitzen erfolgen.
Die Herstellung der Verbindung IIa mit m=n=1, worin R³, Y und Z wie oben definiert sind, kann auf folgendem Weg erfolgen: Unsubstituiertes oder substituiertes Phthaloyl-phenylalanin wird gekuppelt mit dem Amin H₂N-R³ und anschließend in einer Art Pictet-Spengler-Reaktion mit Formaldehyd cyclisiert. Schließlich wird die Phthaloylgruppe abgespaltet, z. B. durch Behandlung mit Hydroxylamin:
Die Reduktion zur analogen Verbindung der allgemeinen Formel IIb kann wie oben angegeben erfolgen.
Die Herstellung eines Amins HR² der allgemeinen Formel IIIa,
worin R³, Y und Z wie oben definiert sind, kann entsprechend G-Leclerc et al., J. Med. Chem. 29, 2427 (1986) erfolgen. Dazu wird substituiertes oder unsubstituiertes 3-Bromchinolin zunächst in das entsprechende N-oxid überführt, dann umgelagert zum Chinolin-2-on und schließlich mit Ammoniak unter Druck (im Bombenrohr) die Aminogruppe eingeführt:
Die Einführung des Substituenten R³ kann erfolgen, wie oben für die Verbindung IIa beschrieben.
Die Herstellung einer Verbindung HR² der allgemeinen Formel IVa,
worin R³ wie oben definiert ist und R⁵ Hydroxy und R⁶ Wasserstoff ist, kann nach R. Weichert, Arkiv Kemi 25, 231 (1966) erfolgen. Dabei wird Acetaminomalonsäureinonoethylester mit substituiertem oder unsubstituiertem 2-Nitrobenzaldehyd umgesetzt, anschließend hydrolysiert, die Nitrogruppe reduziert und schließlich cyclisiert:
Die Einführung von R³ erfolgt wie oben beschrieben.
Für die Herstellung eine Verbindung IVa, worin R⁶(C₁-C₅)-Alkoxy, Phenyl-(C₁-C₅)-alkyloxy, Naphthyl-(C₁-C₅)-alkyloxy oder (C₁-C₄)-alkylcarbonyl ist oder worin R⁵ und R⁶ zusammen für Sauerstoff oder -OCH₂CH₂O- stehen, kann die oben angegebene Verbindung IVa, worin R⁵ Wasserstoff und R⁶ Hydroxy ist, wie folgt umgesetzt werden:
  • a) für die Herstellung einer Verbindung IVa, worin R⁶ Alkyloxy, Phenyl- oder Naphthylalkyloxy ist: Veretherung nach Williamson;
  • b) für die Herstellung einer Verbindung IVa, worin R⁶ Alkylcarbonyl ist: Umsetzung mit dem entsprechenden Säureanhydrid;
  • c) für die Herstellung einer Verbindung IVa, worin R⁵ und R⁶ zusammen für Sauerstoff stehen: Oxydation nach z. B. Oppenauer;
  • d) für die Herstellung zur Verbindung IVa, worin R⁵ und R⁶ zusammen -OCH₂CH₂O- sind: Umsetzen der nach (c) erhaltenen Ketoverbindung mit Ethylenglycol.
Für die Herstellung des Amins der allgemeinen Formel H-R², worin R⁴ Alkyl ist, werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln IIa, IIb, IIIa und IVa alkyliert. Diese Alkylierung kann erfolgen, indem der exocyclische N zunächst durch z. B. Trifluoracetyl geschützt wird, die Alkylierung mit z. B. Alkylbromid vorgenommen wird und danach die Schutzgruppe durch z. B. Hydrolyse abgespalten wird.
Beispiel 1
Herstellung von 1a
10,7 g 6-Nitroveratrylalkohol wurden in 20 ml absolutem SOCl₂ und 2,7 ml absolutem Pyridin suspendiert, zum Sieden erhitzt und während 1/2h eine Mischung von 4 ml Thionylchlorid und 2 ml CH₂Cl₂ zugetropft. Es wurde noch 1h unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und das Reaktionsgemisch in eine Mischung aus 20 g Eis und 20 g Wasser eingerührt. Die organische Phase wurde gründlich mit Wasser und NaHCO₃-Lösung gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 11,4 g 1a als dunkelbraunes Öl (Ausbeute 98%).
Herstellung von 1b
11,2 g 1a wurden, wie in J. Med. Chem. 9, 828 (1966) beschrieben, mit 10,5 g Acetamidomalonsäurediethylester umgesetzt, wobei 16,2 g 1b in Form gelber Kristalle erhalten wurden (Ausbeute 81%). Fp.: 176-178°C.
Herstellung von 1c
In Anlehnung an die Vorschrift von A.L. Davis (J. Med. Chem. 9, 828, (1966)) wurden 16 g 1b mit 120 ml konzentrierter Salzsäure hydrolysiert, wobei zunächst 1c.HCl erhalten wurde. Dieses wurde mittels Ammoniak in die freie Aminosäure 1c überführt, wovon 7,4 g in Form grünlicher Kristalle erhalten wurden (Ausbeute 71%). Fp.: ca. 207°C (Zers.).
Herstellung von 1d
5,4 g 1c wurden, wie von A.L. Davis et al. (J. Med. Chem. 9, 828 (1966)) beschrieben, mittels 0,6 g Pd-Mohr hydriert. Die erhaltene Aminoverbindung wurde zusammen mit 68 ml Ethanol und 12 ml konzentrierter Salzsäure 1/2h unter Rühren am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde mit 26 ml Ether versetzt, abgesaugt und der Niederschlag mit eiskaltem Ethanol und Ether gewaschen und bei 80°C getrocknet. Man erhielt 3,3 g 1d.HCl in Form einer hellgrauen Festsubstanz (Ausbeute 63%). Fp.: ca. 296°C (Zers.).
Herstellung von 1e
1,3 g 1d.HCl wurden in 15 ml DMF gelöst, mit 0,42 g NaH-Dispersion (60%ig in Mineralöl) versetzt, 1/2h bei Raumtemperatur gerührt, dann 0,66 ml Benzylbromid langsam zugetropft und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ca. 200 ml Wasser eingerührt und 2× mit Essigester extrahiert. Die vereinten Essigesterphasen wurden filtriert und eingeengt, in Ether aufgenommen und mit etherischer HCl versetzt und erneut eingeengt. Der feste Rückstand wurde mit Ether angerührt, abgesaugt und im Exsikkator über KOH getrocknet, wobei 1,25 g 1e.HCl in Form einer beigen Festsubstanz gewonnen wurden (Ausbeute 72%). Fp.: 98-116°C.
Herstellung von B.1
  • a) Synthese von (2S, 4R)-N-(indol-3-yl-carbonyl)-4- hydroxy-prolin: 9,2 g (2S, 4R)-Hydroxyprolin, 105 ml CH₂Cl₂ und 35,4 ml Chlortrimethylsilan wurden vereint, 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann 1 h unter Rückfluß gekocht, innerhalb von 15 min 39 ml Triethylamin zugetropft und weitere 15 min unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde auf -70°C gekühlt und innerhalb 40 min eine Lösung aus Indol-3-carbonsäurechlorid in 100 ml CH₂Cl₂ und 50 ml Essigester zugetropft. Man rührte weitere 20 min bei -70°C und ließ innerhalb 1,5 h auf Raumtemperatur erwärmen. Unter Eiskühlung wurden nacheinander 190 ml Wasser und 25 ml 2N Salzsäure zugesetzt, weitere 45 min bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, nacheinander mit CH₂Cl₂, Wasser, Essigester und Ether gewaschen und im Exsikkator getrocknet. Man erhielt 15,5 g (2S, 4R)-N-(indol-3- ylcarbonyl)-4-hydroxyprolin in Form beiger Kristalle (Ausbeute 91%).[α] (MeoH) = -136,4°C.
  • b) Kupplung von (2S, 4R)-N-(indol-3-ylcarbonyl)-4- hydroxyprolin mit 1e: 0,41 g (2S, 4R)-N-(indol-3-ylcarbonyl)-4-hydroxyprolin wurden in 150 ml DMF gelöst, mit 0,81 g 1e.HCl versetzt und mit Triethylamin auf pH 8,5 gestellt. Es wurde auf -20°C abgekühlt, mit 0,4 ml DPPA (Diphenylphosphorylazid) versetzt, 3 Tage im Tiefkühlschrank bei -25°C und 1d bei 80°C im Kühlschrank belassen. Die Reaktionsmischung wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, in CH₂Cl₂ aufgenommen und nacheinander mit verdünnter Salzsäure, ges. NaHCO₃-Lösung und 10%iger NaCl-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde filtriert, eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert. Aus den einheitlichen Fraktionen des Eluats wurden 0,48 g B.1 als weiße Festsubstanz gewonnen (Ausbeute 56%).
    Fp.: 128-142°C (Zers.).[α] (MeoH) = -103,7°C.
Die Substanz stellt ein ca. 1 : 1-Diastereomerengemisch dar, worin im Aminteil R² zum einen R-, zum anderen S-Konfiguration vorliegt.
Beispiel 2 (2S, 4R)S-Form und Beispiel 3, (2S, 4R)R-Form
Die Synthese wurde durchgeführt wie unter Beispiel 1 beschrieben, mit dem Unterschied, daß 1-Methyl-indol-3-carbonsäurechlorid anstelle von Indol-3-carbonsäurechlorid eingesetzt wurde und 2-Methoxybenzylchlorid anstelle von Benzylbromid. Schließlich wurde das Substanzgemisch der letzten Reaktionsstufe an einer Kieselgelsäule mit Essigester/MeOH (4 : 1) in die Diastereomeren aufgetrennt.
Die schneller wandernde Substanz B.2 (Rf = 0,44) konnte in einer Menge von 0,82 g gewonnen werden (Ausbeute 26%), wobei es sich wahrscheinlich um die (2S, 4R)S-Form handelt.
Fp.: 201-208°C.[α] (DMSO) = -135°C.
Von der langsamer wandernden Substanz B.3 (Rf = 0,38) wurden 0,31 g erhalten (Ausbeute 10%); hierbei handelt es sich wahrscheinlich um die (2S, 4R) R-Form.
Fp. : 123-133°C.
[α] (MeOH) = -24,2°C.
Beispiel 14
Herstellung von 14a
22,5 g 2-(2-Nitrophenyl)-ethylbromid wurden, wie für die Herstellung von 1b beschrieben, umgesetzt mit 23,4 g Acetamidomalonsäurediethylester, wobei 29,6 g 14a erhalten wurden (Ausbeute 83%).
Herstellung von 14b
Analog zur Herstellung von 1c wurden 29,6 g 14a mit 315 ml konz. HCl hydrolysiert, wobei 16,5 g 14b in Form hellgelber Kristalle isoliert wurden (Ausbeute 91%).
Herstellung von 14c
16,2 g 14b wurden mittels 3,25 g Pd-Mohr in einer Lösung aus 600 ml MeOH und 200 ml Wasser unter Druck hydriert. Dabei wurden 12,9 g 14c in Form eines hellgelben Pulvers gewonnen (Ausbeute 92%).
Herstellung von 14d
12,8 g 14c wurden mit 100 g Polyphosphorsäure vereint und unter Rühren für 3 h auf 120-130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde in ca. 400 g Eis eingerührt, mit Ammoniak alkalisiert und mit 3 × 400 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand mit Ether verrührt und getrocknet. Es wurden 9,4 g 14d in Form beiger Kristalle erhalten (Ausbeute 81%).
Herstellung von 14e
9,4 g 14d wurden in 100 ml THF und 50 ml Wasser gelöst, mit 12,8 g (Boc)₂O versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Am Rotationsverdampfer wurde das THF abgezogen und der entstehende Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Man erhielt 14,5 g 14e in Form hellbeiger Kristalle (Ausbeute 98%).
Herstellung von 14f
1,9 g 14e wurden in 40 ml DMF gelöst, mit 0,3 g NaH-Dispersion (60% in Öl) versetzt und 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde dann innerhalb 10 min eine Lösung von 0,9 ml Benzylbromid in 10 ml THF unter Rühren bei Raumtemperatur zugetropft und weitere 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde einrotiert und der Rückstand mit 40 ml CH₂Cl₂, 4 ml Anisol und 40 ml 4nHCl in Dioxan versetzt und 1 h bei Raumtemperatur belassen. Die Reaktionsmischung wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand mit Ether gewaschen und dann in 50 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde 2× ausgeethert, die wäßrige Phase mit 1 M Na₂CO₃-Lösung alkalisiert und 2 mal mit Ether extrahiert. Durch Filtration und Eindampfen erhielt man aus dem Etherextrakt 1,63 g 14f in Form eines bräunlichen, zähen Öls (Ausbeute 87%).
Herstellung von B.14
Wie für die Herstellung von B.1 beschrieben wurden 1,75 g (2S, 4R)-N-(1-Methyl-indol-3-ylcarbonyl)- 4-hydroxyprolin mit 1,62 g 14f gekuppelt. Man erhielt 2,6 g B.14 in Form weißer Kristalle (Ausbeute 80%). Fp.: 118-123°C.
Zusammenfassung der Beispiele, die in analoger Weise hergestellt werden können.
Analytik
Die Schmelzpunkte wurden an einem Büchi-510-5chmelzpunkt-Gerät gemessen, die Drehwerte an einem Perkin-Elmer-241-Polarimeter.
Beispiel 1
Fp.: 128-142°C, (Zers.); [α] (MeOH) = -103,7°C
Beispiel 2Fp.: 201-208°C; [α] (DMSO) = -135°C
Beispiel 3
Fp.: 123-133°C; [α] (MeOH) = -24,2°C
Beispiel 4Fp.: ab 128°C (Zers.); [α] (MeOH) = -74,2°C
Beispiel 5Fp.: ab 105°C (Zers.); [α] (MeOH) = -93,3°C
Beispiel 6Fp.: 160-165°C; [α] (MeOH) = -135°C
Beispiel 9Fp.: 220-250°C; [α] (MeOH) = -77,2°C
Beispiel 10Fp.: 220-235°C; [α] (MeOH) = -101,2°C
Beispiel 14Fp.: 118-123°C; [α] (MeOH) = -94,2°C
Beispiel 18Fp.: 137-142°C; [α] (MeOH) = -95,6°C
Beispiel 19Fp.: 120-126°C; [α] (MeOH) = +27°C
Beispiel 20
Fp.: 96-103°C; [α] (MeOH) = -92,8°C
Beispiel 21Fp.: 230-242°C; [α] (DMSO) = -65,8°C
Pharmazeutische Zubereitungen
Injektionslösung
Injektionslösung
Lyophilisat
200 mg Wirksubstanz*
520 mg Mannit (Isotonans/Gerüstbildner)
  4 mg Albumin
Lösungsmittel 1 für Lyophilisat
10 ml Wasser für Injektionszwecke
Lösungsmittel 2 für Lyophilisat
20 mg Polysorbat® 80 = Twen® 80 (oberflächenaktiver Stoff)
10 ml Wasser für Injektionszwecke
* Wirksubstanz: erfindungsgemäße Verbindungen, z. B. die des Beispiels 1.
Dosis für Mensch von 67 kg: 1 bis 500 mg

Claims (19)

1. Aminosäurederivat der allgemeinen Formel I oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz, worin
R¹ Vinyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Arylvinyl, Heteroarylvinyl, Aryloxyalkyl, Arylalkyloxy, Di(arylalkyl)­ aminoalkyl oder Arylalkylaminoalkyl (worin Aryl für Phenyl, 1-, 2- oder 3-fach substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl oder Cyano sind; Heteroaryl für Indolyl, in Stellung 1 durch Alkyl oder Benzyl substituiertes Indolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl oder Thienyl steht; und die Alkyl- bzw. Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält) bedeutet;
A D- oder L-Alanin (Ala), (D- oder L-Valin (Val), D- oder L-Leucin (Leu), D- oder L-isoLeucin (Ile), D- oder L-Serin (Ser), D- oder L-Threonin (Thr), D- oder L-alloThreonin, D- oder L-Cystein (Cys), D- oder L-Methionin (Met), D- oder L-Phenylalanin (Phe), D- oder L-Tryptophan (Trp), N-Formyl geschütztes Trp, D- oder L-Tyrosin (Tyr), D- oder L- Prolin (Pro), D- oder L-Didehydroprolin (APro) wie beispielsweise 3,4-Didehydroprolin (Δ(3,4)-Pro), D- oder L-Hydroxyprolin (Pro(OH)) wie beispielsweise 3-Hydroxyprolin (Pro(30H)) und 4-Hydroxyprolin (Pro(40H)), D- oder L-Azetidin-2-carbonsäure (Azt), D- oder L-Thioprolin (Tpr), D- oder L- Aminoprolin (Pro(NH₂)) wie beispielsweise 3-Aminoprolin (Pro(3NH₂)) und 4-Aminoprolin (Pro(4NH₂)), D- oder L- Pyroglutaminsäure (pGlu), D- oder L-2-Aminoisobuttersäure (Aib), D- oder L-2,3-Diaminopropionsäure, D- oder L-2,4-Diaminobuttersäure, D- oder L-Glutaminsäure (Glu), D- oder L-Asparaginsäure (Asp), D- oder L-Glutamin (Gln), D- oder L-Asparagin (Asn), D- oder L-Lysin (Lys), D- oder L-Arginin (Arg), D- oder L-Histidin (His), D- oder L-Ornithin (Orn), D- oder L-Hydroxypiperidincarbonsäure wie beispielsweise 5-Hydroxypiperidin-2- carbonsäure, D- oder L-Mercaptoprolin (Pro(SH)) wie beispielsweise 3-Mercaptoprolin (Pro(3SH)) und 4-Mercaptoprolin (Pro(4SH)), Tpr(O), Met(O), Tpr(O₂) oder Met(O₂), bedeutet und deren geometrische Isomere, wobei enthaltene Hydroxy- und Aminogruppen durch übliche Schutzgruppen (z. B. Acyl, Carbamoyl oder Aralkyl (insbesondere Benzyl) geschützt sein können;
R² für ein Amin der Formel steht, worin
R³ für Aralkyl, Diarylalkyl (in diesen Gruppen ist Aryl Phenyl oder Naphthyl und Alkyl (C₁-C₅)Alkyl) Heteroaryl-(C₁-C₅)-alkyl (worin Heteroaryl 2-,3- oder 4-Pyridylmethyl oder 2- oder 3-Thienylmethyl ist), Phenylamino-(C₁-C₅)-alkyl, Nephthylamino-(C₁-C₅)-alkyl oder N-Phenylalkylpiperidinyl (worin die angeführten Phenylgruppen unsubstituiert sind oder 1, 2 oder 3 Substituenten enthalten, die unabhängig voneinander (C₁-C₅)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, (C₁-C₅)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Dimethylamin, Halogen, Trifluormethyl, -CN oder OCF₃ sind) steht;
R₄ für Wasserstoff oder (C₁-C₅)-Alkyl steht;
X für 0 oder H₂ steht;
Y und Z unabhängig voneinander für Wasserstoff (C₁-C₅)-Alkyl, (C₁-C₅)-Alkyloxy, Benzyloxy (worin die Phenylgruppe unsubstituiert ist oder 1, 2 oder 3 Substituenten enthält, die unabhängig voneinander (C₁-C₅)-Alkyl, vorzugsweise Methyl, (C₁-C₅)- Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Dimethylamin, Halogen, Trifluormethyl, -CN oder OCF₃ sind), OCF₃, Halogen, CF₃, CN, CH₂NH₂, CONH₂, N-(C₁-C₅-Alkyl)₂, NH-(C₁-C₄)-alkylcarbonyl, N-(C₁-C₅)-Alkyl-N-(C₁-C₄)-alkylcarbonyl, NH₂ oder NH-(C₁-C₅)-Alkyl stehen oder wenn Y und Z vicinal zueinander stehen, diese zusammen -OCH₂O-, OCH₂CH₂ O- oder (CH)₄ bedeuten;
m und n eine,der folgenden Bedeutungen haben
  • (a) m und n null
  • (b) m eins und n null
  • (c) m und n je eins
  • (d) m zwei und n null;
und wenn m eins und n null ist, R² auch für ein Amin der Formel IV steht, worin
R³, R⁴, Y und Z die oben genannte Bedeutung haben und
R⁵ für Wasserstoff steht und R⁶ für Hydroxy, (C₁-C₅)-Alkoxy, Phenyl-(C₁-C₅)-alkyloxy, Naphthyl-(C₁-C₅)-alkyloxy oder (C₁-C₄)-Alkylcarbonyl, oder worin
R⁵ und R⁶ zusammen für Sauerstoff oder -OCH₂CH₂O- stehen;
und die Chiralität an C* R oder S bedeuten kann.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin
R¹ Vinyl, Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Arylvinyl, Heteroarylvinyl, Aryloxyalkyl, Arylalkyloxy, Di(arylalkyl)­ aminoalkyl oder Arylalkylaminoalkyl (worin Aryl für Phenyl, 1-, 2- oder 3-fach substituiertes Phenyl oder Naphthyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen, Trihalogenomethyl, Alkoxy, Alkyl oder Cyano sind; Heteroaryl für Indolyl, in Stellung 1 durch Alkyl oder Benzyl substituiertes Indolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl oder Thienyl steht; und die Alkyl- bzw. Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält) bedeutet;
A D- oder L-Alanin (Ala), (D- oder L-Valin (Val), D- oder L-Leucin (Leu), D- oder L-isoLeucin (Ile), D- oder L-Serin (Ser), D- oder L-Threonin (Thr), D- oder L-alloThreonin, D- oder L-Cystein (Cys), D- oder L-Methionin (Met), D- oder L-Phenylalanin (Phe), D- oder L-Tryptophan (Trp), N-Formyl geschütztes Trp, D- oder L-Tyrosin (Tyr), D- oder L- Prolin (Pro), D- oder L-Didehydroprolin (ΔPro) wie beispielsweise 3,4-Didehydroprolin (Δ(3,4)-Pro), D- oder L-Hydroxyprolin (Pro(OH)) wie beispielsweise 3-Hydroxyprolin (Pro(30H)) und 4-Hydroxyprolin (Pro(40H)), D- oder L-Azetidin-2-carbonsäure (Azt), D- oder L-Thioprolin (Tpr), D- oder L- Aminoprolin (Pro(NH₂)) wie beispielsweise 3-Aminoprolin (Pro(3NH₂)) und 4-Aminoprolin (Pro(4NH₂)), D- oder L- Pyroglutaminsäure (pGlu), D- oder L-2-Aminoisobuttersäure (Aib), D- oder L-2,3-Diaminopropionsäure, D- oder L-2,4-Diaminobuttersäure, D- oder L-Glutaminsäure (Glu), D- oder L-Asparaginsäure (Asp), D- oder L-Glutamin (Gln), D- oder L-Asparagin (Asn), D- oder L-Lysin (Lys), D- oder L-Arginin (Arg), D- oder L-Histidin (His), D- oder L-Ornithin (Orn), D- oder L-Hydroxypiperidincarbonsäure wie beispielsweise S-Hydroxypiperidin-2- carbonsäure, D- oder L-Mercaptoprolin (Pro(SH)) wie beispielsweise 3-Mercaptoprolin (Pro(3SH)) und 4-Mercaptoprolin (Pro(4SH)), Tpr(O), Met(O), Tpr(O₂) oder Met(O₂), bedeutet und deren geometrische Isomere, wobei enthaltene Hydroxy- und Aminogruppen durch übliche Schutzgruppen (z. B. Acyl, Carbamoyl oder Aralkyl (insbesondere Benzyl) geschützt sein können.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R¹ Aryl, Heteroaryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Aryloxyalkyl, Arylalkyloxy, Di(arylalkyl)­ aminoalkyl (worin Aryl für Phenyl oder 1- oder 2-fach substituiertes Phenyl steht; die Substituenten der Phenylgruppe unabhängig voneinander Halogen oder Alkoxy sind; Heteroaryl für Indolyl, in Stellung 1 durch Alkyl oder Benzyl substituiertes Indolyl oder Pyridyl steht; und die Alkyl- bzw. Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält) bedeutet, insbesondere
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ ist.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin A eine Aminosäure ist, die eine oder 2 polare funktionelle Gruppe(n) in der Seitenkette trägt, wie OH, COOH, NH₂, Guanidin, CONH₂, SH.
6. Verbindung nach Anspruch 5, worin die funktionelle Gruppe in der Seitenkette von A OH ist.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin A Ser, Thr, Trp(For) oder Tyr ist.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin A Pro oder 4-Hydroxyprolin ist.
9. Verbindung nach Anspruch 8, worin A 4-Hydroxyprolin mit 2-S-Konfiguration, insbesondere ist.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin R² eine Gruppe der allgemeinen Formel II ist.
11. Verbindung nach Anspruch 10, worin m eins und n null oder in zwei und n null oder m und n je eins ist, und R³, R⁴, X, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind.
12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin R³ Benzyl oder Methoxybenzyl ist.
13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin R⁴ Wasserstoff ist.
14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin X Oxo ist.
15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin Y und Z unabhängig voneinander Methoxy, Wasserstoff, CF₃ oder tert.-Butyl sind oder zusammen -(CH)₄- bedeuten.
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 oder deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man nach bekannten Methoden schrittweise die jeweiligen Aminosäuren, Carbonsäuren und Amine kondensiert und die so erhaltene Verbindung in freier Form oder in Form des gewünschten Salzes isoliert.
17. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15.
18. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Therapie von und zur Vorbeugung gegenüber Neurokinin-vermittelten Krankheiten.
DE19934315437 1992-09-03 1993-05-08 Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen Withdrawn DE4315437A1 (de)

Priority Applications (25)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19934315437 DE4315437A1 (de) 1993-05-08 1993-05-08 Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
ES93919208T ES2137998T3 (es) 1992-09-03 1993-08-28 Nuevos derivados de aminoacidos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos.
EP93919208A EP0610487B1 (de) 1992-09-03 1993-08-28 Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
PCT/EP1993/002329 WO1994005693A1 (de) 1992-09-03 1993-08-28 Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
JP6506852A JPH07501085A (ja) 1992-09-03 1993-08-28 新規なアミノ酸誘導体、その製造方法及びこれらの化合物を含む医薬組成物
AT93919208T ATE186548T1 (de) 1992-09-03 1993-08-28 Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
CZ941276A CZ127694A3 (en) 1992-09-03 1993-08-28 Novel derivatives of amino acids, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
HU9401323A HUT70475A (en) 1992-09-03 1993-08-28 New aminoacid derivates, process for producing the same and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE59309867T DE59309867D1 (de) 1992-09-03 1993-08-28 Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
AU49547/93A AU677792B2 (en) 1992-09-03 1993-08-28 New aminoacid derivates, process for producing the same and pharmaceutical compositions containing these compounds
DK93919208T DK0610487T3 (da) 1992-09-03 1993-08-28 Nye aminosyrederivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser
SK650-94A SK65094A3 (en) 1992-09-03 1993-08-28 Aminoacid derivatives, process for producing the same and pharmaceutical compositions containing these derivatives
CA002120956A CA2120956A1 (en) 1992-09-03 1993-08-28 New amino acid derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
NZ255380A NZ255380A (en) 1992-09-03 1993-08-28 Amino acid derivatives having neurokinin (tachykinin) antagonistic properties, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US08/116,090 US5596000A (en) 1992-09-03 1993-09-02 Amino acid derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
MX9305379A MX9305379A (es) 1992-09-03 1993-09-02 Nuevos derivados de aminoacidos, procedimiento para su preparacion y preparado farmaceutico que los contiene.
TW82107179A TW254948B (de) 1992-09-03 1993-09-02
IL106900A IL106900A0 (en) 1992-09-03 1993-09-03 Amino acid derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
CN 93117349 CN1086222A (zh) 1992-09-03 1993-09-03 新的氨基酸衍生物及其制备方法和含有该化合物的药物组合物
FI941987A FI941987A0 (fi) 1992-09-03 1994-04-29 Uudet aminohappojohdannaiset, menetelmät niiden valmistamiseksi ja näitä yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset
NO941611A NO941611L (no) 1992-09-03 1994-05-02 Nye aminosyrederivater, fremgangsmåte for deres fremstilling og farmasöytiske preparater inneholdende disse forbindelser
BG98793A BG98793A (en) 1992-09-03 1994-05-26 Animoacid derivatives, method for their preparation and pharmaceutical composition containing them
US08/460,964 US5849918A (en) 1992-09-03 1995-06-05 Amino acid derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
US09/111,498 US6147212A (en) 1992-09-03 1998-07-08 Amino acid derivatives, processes for the manufacture thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
GR20000400089T GR3032395T3 (en) 1992-09-03 2000-01-14 New aminoacid derivates, process for producing the same and pharmaceutical compositions containing these compounds.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19934315437 DE4315437A1 (de) 1993-05-08 1993-05-08 Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4315437A1 true DE4315437A1 (de) 1994-11-10

Family

ID=6487632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19934315437 Withdrawn DE4315437A1 (de) 1992-09-03 1993-05-08 Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE4315437A1 (de)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0610487B1 (de) Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
EP0804463A1 (de) Neurokinin (tachykinin)-antagonisten
EP0871653B1 (de) Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
EP0161588B1 (de) Diaminosäurederivate
EP0484719A2 (de) Tachykinin antagonist
EP0796271B1 (de) Dipeptidische p-amidinobenzylamide mit n-terminalen sulfonyl- bzw. aminosulfonylresten
DE3538749A1 (de) Peptide
EP0286813A2 (de) Renin inhibierende Aminosäurederivate
EP0802922A1 (de) Aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
EP0284942A2 (de) Aminosäurederivate
WO2003076391A2 (de) Hemmstoffe der urokinase, ihre herstellung und verwendung
EP0446706A2 (de) Aminosäurederivate mit tachykinin-agonistischer oder -antagonistischer Wirkung
EP0198271B1 (de) Peptide
EP0179352B1 (de) Peptide
EP0222283A2 (de) Aminosäurederivate
DE4315437A1 (de) Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE4243496A1 (de) Neue Dipeptidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
JPH01163164A (ja) アミノ酸誘導体
DE4406884A1 (de) Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE4406885A1 (de) Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE4445939A1 (de) Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen (II)
JPH024749A (ja) アミノ酸誘導体
US5922878A (en) Amino acid derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
US5770574A (en) Long-chain alkylamides of amino acids and peptides with anti-proliferative and anti-inflammatory properties
EP0328160B1 (de) Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
8141 Disposal/no request for examination