JP2801087B2 - 新規アミノ酸誘導体、それらの製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents
新規アミノ酸誘導体、それらの製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式Ｉで表される新規アミノ酸誘導体 及びそれらの医薬的に許容される塩、それらの製造方法
及びこれらの化合物を含有する医薬組成物に関するもの
である。該化合物は、有用なニューロキニン（タキキニ
ン（tackykinin））拮抗剤である。
及びこれらの化合物を含有する医薬組成物に関するもの
である。該化合物は、有用なニューロキニン（タキキニ
ン（tackykinin））拮抗剤である。
欧州特許出願第394 989号公報及び第443 132号公報
に、ニューロキニン拮抗活性を有するペプチドが記載さ
れている。
に、ニューロキニン拮抗活性を有するペプチドが記載さ
れている。
ドイツ特許出願P43 15 437.9号公報に、本質的にR2成
分においてこれらのペプチドと異なる化合物が記載され
ている。本発明の新規化合物は、P43 15 437.9号公報に
一般的に定義されている化合物群から選ばれる。
分においてこれらのペプチドと異なる化合物が記載され
ている。本発明の新規化合物は、P43 15 437.9号公報に
一般的に定義されている化合物群から選ばれる。
本明細書及び請求の範囲においてアミノ酸に使用され
ている省略形は、従来の３文字コードに対応し、例え
ば、Europ.J.Biochem.,138,9（1984）に記載されてい
る。他の省略形は、以下のように説明される： Boc＝ｔ−ブトキシカルボニル Bzl＝ベンジル CDI＝カルボニルジイミダゾール DCCI＝ジシクロヘキシルカルボジイミド DCH＝ジシクロヘキシルウレア HOBt＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール Hyp＝（2S,4R）−ヒドロキシプロリン THF＝テトラヒドロフラン TEA＝トリエチルアミン TFA＝トリフルオロ酢酸 Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル Me＝メチル Ac＝アセチル Et＝エチル DMF＝ジメチルホルムアミド DPPA＝ジフェニルホスフォリルアジド PPA＝ポリリン酸 RT＝室温 TBTU＝ベンゾトリアゾリル−テトラメチル−ウロニウム
テトラフルオロボレート 続く明細書中において他に特に説明されていない限
り、用語“アミノ酸”は、Ｄ型及びＬ型の両方の、天然
及び非天然のアミノ酸、特にα−アミノ酸及びそれらの
異性体を含む。
ている省略形は、従来の３文字コードに対応し、例え
ば、Europ.J.Biochem.,138,9（1984）に記載されてい
る。他の省略形は、以下のように説明される： Boc＝ｔ−ブトキシカルボニル Bzl＝ベンジル CDI＝カルボニルジイミダゾール DCCI＝ジシクロヘキシルカルボジイミド DCH＝ジシクロヘキシルウレア HOBt＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール Hyp＝（2S,4R）−ヒドロキシプロリン THF＝テトラヒドロフラン TEA＝トリエチルアミン TFA＝トリフルオロ酢酸 Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル Me＝メチル Ac＝アセチル Et＝エチル DMF＝ジメチルホルムアミド DPPA＝ジフェニルホスフォリルアジド PPA＝ポリリン酸 RT＝室温 TBTU＝ベンゾトリアゾリル−テトラメチル−ウロニウム
テトラフルオロボレート 続く明細書中において他に特に説明されていない限
り、用語“アミノ酸”は、Ｄ型及びＬ型の両方の、天然
及び非天然のアミノ酸、特にα−アミノ酸及びそれらの
異性体を含む。
もし、アミノ酸が接頭辞なしで与えられる場合（例え
ば、Orn）、これは、Ｌ型のアミノ酸に関するものであ
る。Ｄ型は、具体的に表示する。
ば、Orn）、これは、Ｌ型のアミノ酸に関するものであ
る。Ｄ型は、具体的に表示する。
本発明は、一般式Ｉの新規アミノ酸誘導体 又はそれらの医薬的に許容される塩に関するものであ
る。
る。
（式中、R1は、ビニル、アリール、ヘテロアリール、ア
ラルキル、ヘテロアラルキル、アリールビニル、ヘテロ
アリールビニル、アリールオキシアルキル、アリールア
ルキルオキシ、（C3−C8）シクロアルキル、（C3−C8）
シクロアルキルアルキル、非置換又はモノ−、ジ−もし
くはトリ−メチル−置換ビシクロヘプチルもしくはビシ
クロヘプチルアルキル、アダマンチル、アダマンチルア
ルキル、デカリン、デカリンアルキル、テトラリン、テ
トラリンアルキル、ジフェニルアルキル、ジ（アリール
アルキル）アミノアルキル又はアリールアルキルアミノ
アルキル（アリールは、フェニル、モノ−、ジ−もしく
はトリ−置換フェニル又はナフチルを表す；フェニル基
の置換体は、互いに独立してハロゲン、トリハロメチ
ル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アル
キルカルボニル又はシアノを表す；ヘテロアリールは、
インドリル、アルキル又はベンジルによる１位置換イン
ドリル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル又はチエニ
ルを表す；及びアルキル又はアルコキシ基は炭素原子を
１〜３個含む）を表す； Ａは、Ｄ−又はＬ−アラニン（Ala）、Ｄ−又はＬ−
バリン（Val）、Ｄ−又はＬ−ロイシン（Leu）、Ｄ−又
はＬ−イソロイシン（I1e）、Ｄ−又はＬ−セリン（Se
r）、Ｄ−又はＬ−スレオニン（Thr）、Ｄ−又はＬ−ア
ロ（allo）スレオニン、Ｄ−又はＬ−システイン（Cy
s）、Ｄ−又はＬ−メチオニン（Met）、Ｄ−又はＬ−フ
ェニルアラニン（Phe）、Ｄ−又はＬ−トリプトファン
（Trp）、Ｎ−ホルミル保護Trp、Ｄ−又はＬ−チロシン
（Tyr）、Ｄ−又はＬ−プロリン（Pro）、例えば、3,4
−ジデヒドロプロリン（△（3,4）−Pro）のようなＤ−
又はＬ−ジデヒドロプロリン（△Pro）、例えば、３−
ヒドロキシプロリン（Pro（3OH））及び４−ヒドロキシ
プロリン（Pro（4OH））のようなＤ−又はＬ−ヒドロキ
シプロリン（Pro（OH））、Ｄ−又はＬ−アゼチジン−
２−カルボン酸（Azt）、Ｄ−又はＬ−チオプロリン（T
pr）、例えば、３−アミノプロリン（Pro（3NH2））及
び４−アミノプロリン（Pro（4NH2））のようなＤ−又
はＬ−アミノプロリン（Pro（NH2））、Ｄ−又はＬ−ピ
ログルタミン酸（pGlu）、Ｄ−又はＬ−２−アミノイソ
酪酸（Aib）、Ｄ−又はＬ−2,3−ジアミノプロピオン
酸、Ｄ−又はＬ−2,4−ジアミノ酪酸、Ｄ−又はＬ−グ
ルタミン酸（Glu）、Ｄ−又はＬ−アスパラギン酸（As
p）、Ｄ−又はＬ−グルタミン（Gln）、Ｄ−又はＬ−ア
スパラギン（Asn）、Ｄ−又はＬ−リシン（Lys）、Ｄ−
又はＬ−アルギニン（Arg）、Ｄ−又はＬ−ヒスチジン
（His）、Ｄ−又はＬ−オルニチン（Orn）、例えば、５
−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸のようなＤ−
又はＬ−ヒドロキシピペリジノカルボン酸、例えば、３
−メルカプトプロリン（Pro（3SH））及び４−メルカプ
トプロリン（Pro（4SH））のようなＤ−又はＬ−メルカ
プトプロリン（Pro（SH））、Tpr（Ｏ）、Met（Ｏ）、T
pr（O2）又はMet（O2）、及びそれらの幾何異性体を表
し、一方、それらが含むことができるヒドロキシ及びア
ミノ基は、従来の保護基（例えば、アシル、カルバモイ
ル又はアラルキル（特にベンジル））で保護することが
できる； R2は、式IIのアミンを示し、 式中、Ｇはフッ素、塩素、臭素、メチル、エチル又は
メトキシである； ｍは１、２、３、４又は５を示す； Ｙ及びＺは互いに独立して、水素、（C1-5）アルキ
ル、（C1-5）アルキルオキシ、ベンジルオキシ［フェニ
ル基、非置換又は、互いに独立して、（C1-5）アルキ
ル、好ましくはメチル、（C1-5）アルコキシ、好ましく
はメトキシ、ジメチルアミノ、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、−CN又は−OCF3である１、２又は３置換基を有
する〕、−OCF3、ハロゲン、−CF3、−CN、−CH2NH2、
−CONH2、−Ｎ−（C1-5−アルキル）２、−NH−
（C1-4）−アルキルカルボニル、−Ｎ−（C1-5）−アル
キル−Ｎ−（C1-4）−アルキルカルボニル、−NH2もし
くはNH−（C1-5）−アルキル又は、Ｙ及びＺが互いに隣
位に配列している場合、それらは一緒になって−OCH2O
−、−OCH2CH2O−又は−（CH2）４−を表す。） 一般式Ｉの化合物群は、酸根、主にカルボキシル基、
又はフェノール性ヒドロキシ基、及び／又はグアニジノ
又はアミノ基のような塩基性基を有することができる。
それ故、一般式Ｉの化合物群は、分子内塩として、塩
酸、硫酸、リン酸もしくはスルホン酸のような医薬的に
許容される無機酸、又は有機酸（例えば、マレイン酸、
フマル酸、クエン酸、酒石酸もしくは酢酸）を有する塩
として或いは、アルカリもしくはアルカリ土類金属の水
酸化物もしくは炭酸塩、水酸化亜鉛もしくは水酸化アン
モニウム又はジエチルアミン、トリエチルアミン、トリ
エタノールアミン等の有機アミンのような、医薬的に許
容される塩基を有する塩として得ることができる。
ラルキル、ヘテロアラルキル、アリールビニル、ヘテロ
アリールビニル、アリールオキシアルキル、アリールア
ルキルオキシ、（C3−C8）シクロアルキル、（C3−C8）
シクロアルキルアルキル、非置換又はモノ−、ジ−もし
くはトリ−メチル−置換ビシクロヘプチルもしくはビシ
クロヘプチルアルキル、アダマンチル、アダマンチルア
ルキル、デカリン、デカリンアルキル、テトラリン、テ
トラリンアルキル、ジフェニルアルキル、ジ（アリール
アルキル）アミノアルキル又はアリールアルキルアミノ
アルキル（アリールは、フェニル、モノ−、ジ−もしく
はトリ−置換フェニル又はナフチルを表す；フェニル基
の置換体は、互いに独立してハロゲン、トリハロメチ
ル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アル
キルカルボニル又はシアノを表す；ヘテロアリールは、
インドリル、アルキル又はベンジルによる１位置換イン
ドリル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル又はチエニ
ルを表す；及びアルキル又はアルコキシ基は炭素原子を
１〜３個含む）を表す； Ａは、Ｄ−又はＬ−アラニン（Ala）、Ｄ−又はＬ−
バリン（Val）、Ｄ−又はＬ−ロイシン（Leu）、Ｄ−又
はＬ−イソロイシン（I1e）、Ｄ−又はＬ−セリン（Se
r）、Ｄ−又はＬ−スレオニン（Thr）、Ｄ−又はＬ−ア
ロ（allo）スレオニン、Ｄ−又はＬ−システイン（Cy
s）、Ｄ−又はＬ−メチオニン（Met）、Ｄ−又はＬ−フ
ェニルアラニン（Phe）、Ｄ−又はＬ−トリプトファン
（Trp）、Ｎ−ホルミル保護Trp、Ｄ−又はＬ−チロシン
（Tyr）、Ｄ−又はＬ−プロリン（Pro）、例えば、3,4
−ジデヒドロプロリン（△（3,4）−Pro）のようなＤ−
又はＬ−ジデヒドロプロリン（△Pro）、例えば、３−
ヒドロキシプロリン（Pro（3OH））及び４−ヒドロキシ
プロリン（Pro（4OH））のようなＤ−又はＬ−ヒドロキ
シプロリン（Pro（OH））、Ｄ−又はＬ−アゼチジン−
２−カルボン酸（Azt）、Ｄ−又はＬ−チオプロリン（T
pr）、例えば、３−アミノプロリン（Pro（3NH2））及
び４−アミノプロリン（Pro（4NH2））のようなＤ−又
はＬ−アミノプロリン（Pro（NH2））、Ｄ−又はＬ−ピ
ログルタミン酸（pGlu）、Ｄ−又はＬ−２−アミノイソ
酪酸（Aib）、Ｄ−又はＬ−2,3−ジアミノプロピオン
酸、Ｄ−又はＬ−2,4−ジアミノ酪酸、Ｄ−又はＬ−グ
ルタミン酸（Glu）、Ｄ−又はＬ−アスパラギン酸（As
p）、Ｄ−又はＬ−グルタミン（Gln）、Ｄ−又はＬ−ア
スパラギン（Asn）、Ｄ−又はＬ−リシン（Lys）、Ｄ−
又はＬ−アルギニン（Arg）、Ｄ−又はＬ−ヒスチジン
（His）、Ｄ−又はＬ−オルニチン（Orn）、例えば、５
−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸のようなＤ−
又はＬ−ヒドロキシピペリジノカルボン酸、例えば、３
−メルカプトプロリン（Pro（3SH））及び４−メルカプ
トプロリン（Pro（4SH））のようなＤ−又はＬ−メルカ
プトプロリン（Pro（SH））、Tpr（Ｏ）、Met（Ｏ）、T
pr（O2）又はMet（O2）、及びそれらの幾何異性体を表
し、一方、それらが含むことができるヒドロキシ及びア
ミノ基は、従来の保護基（例えば、アシル、カルバモイ
ル又はアラルキル（特にベンジル））で保護することが
できる； R2は、式IIのアミンを示し、 式中、Ｇはフッ素、塩素、臭素、メチル、エチル又は
メトキシである； ｍは１、２、３、４又は５を示す； Ｙ及びＺは互いに独立して、水素、（C1-5）アルキ
ル、（C1-5）アルキルオキシ、ベンジルオキシ［フェニ
ル基、非置換又は、互いに独立して、（C1-5）アルキ
ル、好ましくはメチル、（C1-5）アルコキシ、好ましく
はメトキシ、ジメチルアミノ、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、−CN又は−OCF3である１、２又は３置換基を有
する〕、−OCF3、ハロゲン、−CF3、−CN、−CH2NH2、
−CONH2、−Ｎ−（C1-5−アルキル）２、−NH−
（C1-4）−アルキルカルボニル、−Ｎ−（C1-5）−アル
キル−Ｎ−（C1-4）−アルキルカルボニル、−NH2もし
くはNH−（C1-5）−アルキル又は、Ｙ及びＺが互いに隣
位に配列している場合、それらは一緒になって−OCH2O
−、−OCH2CH2O−又は−（CH2）４−を表す。） 一般式Ｉの化合物群は、酸根、主にカルボキシル基、
又はフェノール性ヒドロキシ基、及び／又はグアニジノ
又はアミノ基のような塩基性基を有することができる。
それ故、一般式Ｉの化合物群は、分子内塩として、塩
酸、硫酸、リン酸もしくはスルホン酸のような医薬的に
許容される無機酸、又は有機酸（例えば、マレイン酸、
フマル酸、クエン酸、酒石酸もしくは酢酸）を有する塩
として或いは、アルカリもしくはアルカリ土類金属の水
酸化物もしくは炭酸塩、水酸化亜鉛もしくは水酸化アン
モニウム又はジエチルアミン、トリエチルアミン、トリ
エタノールアミン等の有機アミンのような、医薬的に許
容される塩基を有する塩として得ることができる。
新規アミノ酸誘導体におけるキラル中心は、それぞれ
Ｒ−、Ｓ−又はR,S−立体配置を有することができる。
Ｒ−、Ｓ−又はR,S−立体配置を有することができる。
本発明の式Ｉの化合物の、好ましい化合物群は、 R1が、ビニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキ
ル、ヘテロアラルキル、アリールビニル、ヘテロアリー
ルビニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル
オキシ、ジ（アリールアルキル）アミノアルキル又はア
リールアルキルアミノアルキル（アリールが、フェニ
ル、モノ−、ジ−又はトリ−置換フェニル又はナフチル
を表す；フェニル基の置換基がそれぞれ独立して、ハロ
ゲン、トリハロメチル、アルコキシ、アルキル又はシア
ノである；ヘテロアリールがインドリル、アルキル又は
ベンジルによる１位置換インドリル、ピリジル、ピロリ
ル、イミダゾリル又はチエニルを表す；及びアルキル又
はアルコキシ基が炭素原子を１〜３個含む）を表す； Ａが、Ｄ−又はＬ−アラニン（Ala）、Ｄ−又はＬ−
バリン（Val）、Ｄ−又はＬ−ロイシン（Leu）、Ｄ−又
はＬ−イソロイシン（Ile）、Ｄ−又はＬ−セリン（Se
r）、Ｄ−又はＬ−スレオニン（Thr）、Ｄ−又はＬ−ア
ロスレオニン、Ｄ−又はＬ−システイン（Cys）、Ｄ−
又はＬ−メチオニン（Met）、Ｄ−又はＬ−フェニルア
ラニン（Phe）、Ｄ−又はＬ−トリプトファン（Trp）、
Ｎ−ホルミル−保護Trp、Ｄ−又はＬ−チロシン（Ty
r）、Ｄ−又はＬ−プロリン（Pro）、例えば、3,4−ジ
デヒドロプロリン（△（3,4）−Pro）のようなＤ−又は
Ｌ−ジデヒドロプロリン（△Pro）、例えば、３−ヒド
ロキシプロリン（Pro（3OH））及び４−ヒドロキシプロ
リン（Pro（4OH））のようなＤ−又はＬ−ヒドロキシプ
ロリン（Pro（OH））、Ｄ−又はＬ−アゼチジン−２−
カルボン酸（Azt）、Ｄ−又はＬ−チオプロリン（Tp
r）、例えば、３−アミノプロリン（Pro（3NH2））及び
４−アミノプロリン（Pro（4NH2））のようなＤ−又は
Ｌ−アミノプロリン（Pro（NH2））、Ｄ−又はＬ−ピロ
グルタミン酸（pGlu）、Ｄ−又はＬ−２−アミノイソ酪
酸（Aib）、Ｄ−又はＬ−2,3−ジアミノプロピオン酸、
Ｄ−又はＬ−2,4−ジアミノ酪酸、Ｄ−又はＬ−グルタ
ミン酸（Glu）、Ｄ−又はＬ−アスパラギン酸（Asp）、
Ｄ−又はＬ−グルタミン（Glu）、Ｄ−又はＬ−アスパ
ラギン（Asn）、Ｄ−又はＬ−リシン（Lys）、Ｄ−又は
Ｌ−アルギニン（Arg）、Ｄ−又はＬ−ヒスチジン（Hi
s）、Ｄ−又はＬ−オルニチン（Orn）、例えば、５−ヒ
ドロキシピペリジン−２−カルボン酸のようなＤ−又は
Ｌ−ヒドロキシピペリジノカルボン酸、３−メルカプト
プロリン（Pro（3SH））及び４−メルカプトプロリン
（Pro（4SH））のようなＤ−又はＬ−メルカプトプロリ
ン（Pro（SH））、Tpr（Ｏ）、Met（Ｏ）、Tpr（O2）又
はMet（O2）、及びそれらの幾何異性体を表し、一方、
そこに含まれるあらゆるヒドロキシ及びアミノ基が、従
来の保護基（例えば、アシル、カルバモイル又はアラル
キル（特にベンジル））で保護することができる；特
に、 R1が、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテ
ロアラルキル、アリールオキシアルキル、アリールアル
キルオキシ、ジ（アリールアルキル）アミノアルキル
（アリールが、フェニル、モノ−又はジ−置換フェニル
を表す；フェニル基の置換基がそれぞれ独立して、ハロ
ゲン又はアルコキシである；ヘテロアリールがインドリ
ル、アルキル又はベンジルによる１位置換インドリル又
はピリジルを表す；及びアルキル又はアルコキシ基が炭
素原子を１〜３個含む）を表す；特に 又は であり、好ましくはR1が であるか及び／又は Ａが、側鎖に−OH、−COOH、−NH2、グアニジン、−C
ONH2、−SHのような極性基を全く含まないか１つ含むア
ミノ酸であり；特に Ａの側鎖の官能基がOHである、又は ＡがSer、Thr、Trp（For）又はTyrである、又は ＡがPro又は４−ヒドロキシプロリンである、好まし
くは Ａが２−Ｓ−立体配置を有する４−ヒドロキシプロリ
ンであり、特に である。
ル、ヘテロアラルキル、アリールビニル、ヘテロアリー
ルビニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキル
オキシ、ジ（アリールアルキル）アミノアルキル又はア
リールアルキルアミノアルキル（アリールが、フェニ
ル、モノ−、ジ−又はトリ−置換フェニル又はナフチル
を表す；フェニル基の置換基がそれぞれ独立して、ハロ
ゲン、トリハロメチル、アルコキシ、アルキル又はシア
ノである；ヘテロアリールがインドリル、アルキル又は
ベンジルによる１位置換インドリル、ピリジル、ピロリ
ル、イミダゾリル又はチエニルを表す；及びアルキル又
はアルコキシ基が炭素原子を１〜３個含む）を表す； Ａが、Ｄ−又はＬ−アラニン（Ala）、Ｄ−又はＬ−
バリン（Val）、Ｄ−又はＬ−ロイシン（Leu）、Ｄ−又
はＬ−イソロイシン（Ile）、Ｄ−又はＬ−セリン（Se
r）、Ｄ−又はＬ−スレオニン（Thr）、Ｄ−又はＬ−ア
ロスレオニン、Ｄ−又はＬ−システイン（Cys）、Ｄ−
又はＬ−メチオニン（Met）、Ｄ−又はＬ−フェニルア
ラニン（Phe）、Ｄ−又はＬ−トリプトファン（Trp）、
Ｎ−ホルミル−保護Trp、Ｄ−又はＬ−チロシン（Ty
r）、Ｄ−又はＬ−プロリン（Pro）、例えば、3,4−ジ
デヒドロプロリン（△（3,4）−Pro）のようなＤ−又は
Ｌ−ジデヒドロプロリン（△Pro）、例えば、３−ヒド
ロキシプロリン（Pro（3OH））及び４−ヒドロキシプロ
リン（Pro（4OH））のようなＤ−又はＬ−ヒドロキシプ
ロリン（Pro（OH））、Ｄ−又はＬ−アゼチジン−２−
カルボン酸（Azt）、Ｄ−又はＬ−チオプロリン（Tp
r）、例えば、３−アミノプロリン（Pro（3NH2））及び
４−アミノプロリン（Pro（4NH2））のようなＤ−又は
Ｌ−アミノプロリン（Pro（NH2））、Ｄ−又はＬ−ピロ
グルタミン酸（pGlu）、Ｄ−又はＬ−２−アミノイソ酪
酸（Aib）、Ｄ−又はＬ−2,3−ジアミノプロピオン酸、
Ｄ−又はＬ−2,4−ジアミノ酪酸、Ｄ−又はＬ−グルタ
ミン酸（Glu）、Ｄ−又はＬ−アスパラギン酸（Asp）、
Ｄ−又はＬ−グルタミン（Glu）、Ｄ−又はＬ−アスパ
ラギン（Asn）、Ｄ−又はＬ−リシン（Lys）、Ｄ−又は
Ｌ−アルギニン（Arg）、Ｄ−又はＬ−ヒスチジン（Hi
s）、Ｄ−又はＬ−オルニチン（Orn）、例えば、５−ヒ
ドロキシピペリジン−２−カルボン酸のようなＤ−又は
Ｌ−ヒドロキシピペリジノカルボン酸、３−メルカプト
プロリン（Pro（3SH））及び４−メルカプトプロリン
（Pro（4SH））のようなＤ−又はＬ−メルカプトプロリ
ン（Pro（SH））、Tpr（Ｏ）、Met（Ｏ）、Tpr（O2）又
はMet（O2）、及びそれらの幾何異性体を表し、一方、
そこに含まれるあらゆるヒドロキシ及びアミノ基が、従
来の保護基（例えば、アシル、カルバモイル又はアラル
キル（特にベンジル））で保護することができる；特
に、 R1が、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテ
ロアラルキル、アリールオキシアルキル、アリールアル
キルオキシ、ジ（アリールアルキル）アミノアルキル
（アリールが、フェニル、モノ−又はジ−置換フェニル
を表す；フェニル基の置換基がそれぞれ独立して、ハロ
ゲン又はアルコキシである；ヘテロアリールがインドリ
ル、アルキル又はベンジルによる１位置換インドリル又
はピリジルを表す；及びアルキル又はアルコキシ基が炭
素原子を１〜３個含む）を表す；特に 又は であり、好ましくはR1が であるか及び／又は Ａが、側鎖に−OH、−COOH、−NH2、グアニジン、−C
ONH2、−SHのような極性基を全く含まないか１つ含むア
ミノ酸であり；特に Ａの側鎖の官能基がOHである、又は ＡがSer、Thr、Trp（For）又はTyrである、又は ＡがPro又は４−ヒドロキシプロリンである、好まし
くは Ａが２−Ｓ−立体配置を有する４−ヒドロキシプロリ
ンであり、特に である。
本発明の式Ｉの化合物の、他の好ましい化合物群は、
Ｙ及びＺが互いに独立してメトキシ又は水素であるか、
又は一緒になって−OCH2O−を示すか又はＹが水素であ
りかつＺが塩素である。
Ｙ及びＺが互いに独立してメトキシ又は水素であるか、
又は一緒になって−OCH2O−を示すか又はＹが水素であ
りかつＺが塩素である。
本発明の式Ｉの化合物の、他の好ましい化合物群は、 a.mが１又は２であり、 b.Gが塩素、臭素又はエチルであり、及び c.Gがフッ素でありかつｍが５である。
具体的に記載したアミノ酸は、Ｓ−立体配置であるの
が好ましい。
が好ましい。
本発明の化合物の試験結果： クローン化したNK1−受容体と共にヒトリンパ芽球腫
細胞（IM−９）上で、125Iでラベルした基質Ｐの置換を
測定することにより、NK1−受容体（基質Ｐ−受容体）
の受容体親和性を測定した。このようにして得られるIC
50値は、 実施例１の化合物:0.4nM 実施例６の化合物:0.75nM である。
細胞（IM−９）上で、125Iでラベルした基質Ｐの置換を
測定することにより、NK1−受容体（基質Ｐ−受容体）
の受容体親和性を測定した。このようにして得られるIC
50値は、 実施例１の化合物:0.4nM 実施例６の化合物:0.75nM である。
本発明の化合物群は、特に、基質Ｐ−拮抗作用だけで
なく、ニューロキニンＡ又はニューロキニンＢ−拮抗特
性を有する、有用なニューロキニン（タキキニン）拮抗
剤である。それらは、呼吸性疾患、例えば、ぜん息、気
管支炎、鼻炎、せき又は喀出、並びに結膜炎のような炎
症性眼疾患、皮膚炎及びじんましんのような炎症性皮膚
疾患、多発性関節炎又は変形性関節炎のような他の炎症
性疾患、感応性結腸及び嘔吐のような胃腸疾患、並びに
偏頭痛のような痛みといったニューロキニン仲介疾患の
処置及び予防に有用である。
なく、ニューロキニンＡ又はニューロキニンＢ−拮抗特
性を有する、有用なニューロキニン（タキキニン）拮抗
剤である。それらは、呼吸性疾患、例えば、ぜん息、気
管支炎、鼻炎、せき又は喀出、並びに結膜炎のような炎
症性眼疾患、皮膚炎及びじんましんのような炎症性皮膚
疾患、多発性関節炎又は変形性関節炎のような他の炎症
性疾患、感応性結腸及び嘔吐のような胃腸疾患、並びに
偏頭痛のような痛みといったニューロキニン仲介疾患の
処置及び予防に有用である。
それ故、本発明はまた、本発明の化合物の緩和剤とし
ての使用及びこれらの化合物を含む医薬製剤としての使
用に関するものである。本発明の化合物をイトに使用す
るのが好ましい。所望により、文献から公知のイオン導
入又は増強剤の助けにより、静脈、皮下、筋内、腹腔
内、鼻腔内、吸入又は経皮的なルートにより、及び経口
的なルートにより、本発明の化合物を投与できる。
ての使用及びこれらの化合物を含む医薬製剤としての使
用に関するものである。本発明の化合物をイトに使用す
るのが好ましい。所望により、文献から公知のイオン導
入又は増強剤の助けにより、静脈、皮下、筋内、腹腔
内、鼻腔内、吸入又は経皮的なルートにより、及び経口
的なルートにより、本発明の化合物を投与できる。
非経口的な投与に対し、式Ｉの化合物又はそれらの生
理学的に許容される塩を、可能ならば溶解補助剤、乳化
剤又は他の賦形剤のような従来の基質と共に、溶液、懸
濁液又はエマルションに添加する。溶剤の例としては、
水、生理食塩水又はエタノール、プロパンジオール又は
グリセロールのようなアルコール、グリコース又はマン
ニトール溶液のような糖液、或いは種々の溶剤の混合物
が挙げられる。
理学的に許容される塩を、可能ならば溶解補助剤、乳化
剤又は他の賦形剤のような従来の基質と共に、溶液、懸
濁液又はエマルションに添加する。溶剤の例としては、
水、生理食塩水又はエタノール、プロパンジオール又は
グリセロールのようなアルコール、グリコース又はマン
ニトール溶液のような糖液、或いは種々の溶剤の混合物
が挙げられる。
又、該化合物群を、ポリアクチド、ポリグリコリド又
はポリヒドロキシ酪酸の移植片により、又は鼻腔内ルー
トにより投与できる。
はポリヒドロキシ酪酸の移植片により、又は鼻腔内ルー
トにより投与できる。
本発明の化合物群を、アミノ酸及びペプチド化学の一
般的に公知の方法により製造できる。
般的に公知の方法により製造できる。
成分R1−COOH、アミノ酸Ｈ−Ａ−OH及びアミンＨ−２
を一緒に結合させる。カルボン酸R1−COOHを、適切に保
護されている形態のＨ−Ａ−OHと最初に結合させ、次
に、保護基を切断後にアミンＨ−R2と縮合させるか、又
は適切に保護されているアミノ酸Ｈ−Ａ−OHを最初にＨ
−R2と反応させ、脱保護後にこの生成物をR1−COOHと結
合させる。
を一緒に結合させる。カルボン酸R1−COOHを、適切に保
護されている形態のＨ−Ａ−OHと最初に結合させ、次
に、保護基を切断後にアミンＨ−R2と縮合させるか、又
は適切に保護されているアミノ酸Ｈ−Ａ−OHを最初にＨ
−R2と反応させ、脱保護後にこの生成物をR1−COOHと結
合させる。
本発明のアミンＨ−R2の基本構造は、例えば、A.L.Da
vis et al.,J.Med.Chem.18,752（1975）又はH.Merz.DE
38 23 576（C.A.114（21）,207 052 m）に記載のそれ自
身公知の方法を用いて得ることができる。この製造は、
以後に示される反応プランにより要約できる。NaHとBr
R′、ClR′又はIR′とを反応させることにより、一般式
XIの化合物にベンジル基Ｒ′を挿入する。この反応は、
エキソサイクリックＮの保護基（Sch）を使用してもし
なくても行うことができる。
vis et al.,J.Med.Chem.18,752（1975）又はH.Merz.DE
38 23 576（C.A.114（21）,207 052 m）に記載のそれ自
身公知の方法を用いて得ることができる。この製造は、
以後に示される反応プランにより要約できる。NaHとBr
R′、ClR′又はIR′とを反応させることにより、一般式
XIの化合物にベンジル基Ｒ′を挿入する。この反応は、
エキソサイクリックＮの保護基（Sch）を使用してもし
なくても行うことができる。
適切な保護基（ScH）は、BOC基のような、塩基に安定
な保護基である。
な保護基である。
一般式XIの化合物を製造するために、一般式Ｘの化合
物を還元しかつ環化する（例えば、鉛−ブラックによっ
て、A.L.Davisらが記載した方法（J.Med.Chem.9,826（1
966））と類似の方法による）。
物を還元しかつ環化する（例えば、鉛−ブラックによっ
て、A.L.Davisらが記載した方法（J.Med.Chem.9,826（1
966））と類似の方法による）。
化合物Ｘは、中間体VIII及びIXを介して（例えば、SO
Cl2とのハロゲン化、続いて、J.Med.Chem.９,828（196
6）に記載のジエチルアセトアミドマロネートとの反応
による）、対応する置換体１−ニトロベンジルアルコー
ル（VII）から製造できる。
Cl2とのハロゲン化、続いて、J.Med.Chem.９,828（196
6）に記載のジエチルアセトアミドマロネートとの反応
による）、対応する置換体１−ニトロベンジルアルコー
ル（VII）から製造できる。
一般式XIIの化合物を製造するために、通常はHa1R′
を、特にC1R′をBrR′の代わりに使用することもでき
る。
を、特にC1R′をBrR′の代わりに使用することもでき
る。
実施例１及び２（＊R/S） A.出発化合物の製造： 1aの製造： 無水SOSl220mL及び無水ピリジン2.7mLに、６−ニトロ
ベラトリルアルコール10.7gを懸濁し、沸騰するまで加
熱し、そして塩化チオニル4mL及びCH2Cl2 2mLの混合物
を30分間かけて滴下した。次に、該混合物をさらに１時
間還流し、続いて冷却し、反応混合物を、氷20g及び水2
0gの混合物に撹拌しながら添加した。水及びNaHCO3溶液
で有機層を十分に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そしてロー
タリーエバポレーターを用いて脱水した。濃い褐色油の
形態で、1a 11.4gが得られた（収率98％）。
ベラトリルアルコール10.7gを懸濁し、沸騰するまで加
熱し、そして塩化チオニル4mL及びCH2Cl2 2mLの混合物
を30分間かけて滴下した。次に、該混合物をさらに１時
間還流し、続いて冷却し、反応混合物を、氷20g及び水2
0gの混合物に撹拌しながら添加した。水及びNaHCO3溶液
で有機層を十分に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そしてロー
タリーエバポレーターを用いて脱水した。濃い褐色油の
形態で、1a 11.4gが得られた（収率98％）。
1bの製造： J.Med.Chem.９,828（1966）に記載されているよう
に、1a 11.2gとジエチルアセトアミドマロネート10.5g
とを反応させ、黄色結晶の形態で、1b 16.2gを得た（収
率81％）。融点:176−178℃。
に、1a 11.2gとジエチルアセトアミドマロネート10.5g
とを反応させ、黄色結晶の形態で、1b 16.2gを得た（収
率81％）。融点:176−178℃。
1cの製造： A.L.Davisの方法（J.Med.Chem.９,828（1966））を使
用し、1b 16gを濃塩酸120mLで加水分解し、最初に1c.Hc
lを得た。次に、これをアンモニアを用いて遊離アミノ
酸1cに転化し、その7.4gを緑色結晶の形態で得た（収率
71％）。融点：約207℃（分解）。
用し、1b 16gを濃塩酸120mLで加水分解し、最初に1c.Hc
lを得た。次に、これをアンモニアを用いて遊離アミノ
酸1cに転化し、その7.4gを緑色結晶の形態で得た（収率
71％）。融点：約207℃（分解）。
1dの製造： Pd−ブラック0.6gを使用して、A.L.Davisらにより記
載された方法（J.Med.Chem.９,828（1966））により、1
c 5.4gを水素化した。得られたアミノ化合物を、エタノ
ール68mL及び濃塩酸12mLと共に、30分間、撹拌しながら
還流した。冷却後、エーテル26mLを添加し、その混合物
を吸引濾過し、氷冷したエタノール及びエーテルで沈殿
物を洗浄し、かつ80℃において乾燥した。1d.HC 13.3g
を、明るい灰色固体の形態で得た（収率63％）。融点：
約296℃（分解）。B.（±）−３−アミノ−6,7−ジメト
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−２−オン12.9g
を、ジオキサン125mLと水125mLの混合物に溶解し、（Bo
c）2O 12gを添加し、そして炭酸ナトリウム2.9gを撹拌
しながら添加した。室温下で１時間撹拌した後、沈殿物
を吸引濾過し、水洗及び乾燥した；このようにして、
（±）−３−Boc−アミノ−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロキノリン−２−オン12.3gを得た。融点1
55−157℃。
載された方法（J.Med.Chem.９,828（1966））により、1
c 5.4gを水素化した。得られたアミノ化合物を、エタノ
ール68mL及び濃塩酸12mLと共に、30分間、撹拌しながら
還流した。冷却後、エーテル26mLを添加し、その混合物
を吸引濾過し、氷冷したエタノール及びエーテルで沈殿
物を洗浄し、かつ80℃において乾燥した。1d.HC 13.3g
を、明るい灰色固体の形態で得た（収率63％）。融点：
約296℃（分解）。B.（±）−３−アミノ−6,7−ジメト
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−２−オン12.9g
を、ジオキサン125mLと水125mLの混合物に溶解し、（Bo
c）2O 12gを添加し、そして炭酸ナトリウム2.9gを撹拌
しながら添加した。室温下で１時間撹拌した後、沈殿物
を吸引濾過し、水洗及び乾燥した；このようにして、
（±）−３−Boc−アミノ−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロキノリン−２−オン12.3gを得た。融点1
55−157℃。
得られた基質1gをDMF15mlに溶解し、かつNaH分散液
（油中、60％）0.13gを添加した。0.5時間後、２−クロ
ロベンジルクロライドのDMF5mL溶液0.38mLを添加し、得
られた混合物を５時間室温下で撹拌した。次に、氷冷し
た水200mLを添加し、得られた結晶を吸引濾過し、水洗
及び乾燥した。（±）−３−Boc−アミノ−１−（２−
クロロベンジル）−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロキノリン−２−オン1.28gを得た。
（油中、60％）0.13gを添加した。0.5時間後、２−クロ
ロベンジルクロライドのDMF5mL溶液0.38mLを添加し、得
られた混合物を５時間室温下で撹拌した。次に、氷冷し
た水200mLを添加し、得られた結晶を吸引濾過し、水洗
及び乾燥した。（±）−３−Boc−アミノ−１−（２−
クロロベンジル）−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロキノリン−２−オン1.28gを得た。
Boc基を切断するために、上記化合物1.26gと、4NのHc
lのジオキサン溶液32.5mL及びアニール2.3mLとを組合わ
せて、1.5時間室温下で撹拌した。反応混合物を減圧下
で脱水することにより濃縮し、残留物をエーテル150mL
と共に撹拌し、得られた結晶を吸引濾過し、エーテルで
洗浄及び乾燥した。（±）−３−アミノ−１−（２−ク
ロロベンジル）−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロキノリン−２−オン塩酸塩0.96gを得た。
lのジオキサン溶液32.5mL及びアニール2.3mLとを組合わ
せて、1.5時間室温下で撹拌した。反応混合物を減圧下
で脱水することにより濃縮し、残留物をエーテル150mL
と共に撹拌し、得られた結晶を吸引濾過し、エーテルで
洗浄及び乾燥した。（±）−３−アミノ−１−（２−ク
ロロベンジル）−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロキノリン−２−オン塩酸塩0.96gを得た。
カップリング工程： 得られた化合物0.96gと、（2S,4R）−Ｎ−（１−メチ
ルインドール−３−イル−カルボニル）−４−ヒドロキ
シプロリン0.72g、DMF40mL、トリエチルアミン（＝TE
A）0.8mL及びベンゾトリアゾール−テトラメチル−ウロ
ニウムテトラフルオロボレート（＝TBTU）0.84gとを組
み合わせて、TEAを添加することによりpHを8.5〜９に調
節し、室温下で1.5時間、その混合物を撹拌した。反応
混合物を、飽和NaHCO3溶液400mLに撹拌しながら添加
し、形成した沈殿物を吸引濾過し、水、エチルアセテー
ト及びエーテルで洗浄し、かつ乾燥した。実施例２の化
合物0.92gを、R/S−ジアステレオマーの約1:1混合物と
して得た。融点:166−168℃。〔α〕D20（DMSO）＝−7
4.0゜。
ルインドール−３−イル−カルボニル）−４−ヒドロキ
シプロリン0.72g、DMF40mL、トリエチルアミン（＝TE
A）0.8mL及びベンゾトリアゾール−テトラメチル−ウロ
ニウムテトラフルオロボレート（＝TBTU）0.84gとを組
み合わせて、TEAを添加することによりpHを8.5〜９に調
節し、室温下で1.5時間、その混合物を撹拌した。反応
混合物を、飽和NaHCO3溶液400mLに撹拌しながら添加
し、形成した沈殿物を吸引濾過し、水、エチルアセテー
ト及びエーテルで洗浄し、かつ乾燥した。実施例２の化
合物0.92gを、R/S−ジアステレオマーの約1:1混合物と
して得た。融点:166−168℃。〔α〕D20（DMSO）＝−7
4.0゜。
ジアステレオマーの分離：得られたジアステレオマー
の混合物0.84gとCH2Cl2 25mL及び水25mLとを組合わせ
て、数回振盪し、超音波浴中で処理し、４日間室温下で
その懸濁液を静置した。それを濾過し、CH2Cl2相を乾燥
し、かつ脱水により濃縮し、実施例１の化合物0.16gを
純粋なジアステレオマーとして得た。
の混合物0.84gとCH2Cl2 25mL及び水25mLとを組合わせ
て、数回振盪し、超音波浴中で処理し、４日間室温下で
その懸濁液を静置した。それを濾過し、CH2Cl2相を乾燥
し、かつ脱水により濃縮し、実施例１の化合物0.16gを
純粋なジアステレオマーとして得た。
融点:130−132℃。
〔α〕D20（DMSO）＝＋12.5゜。
同様に製造できる実施例の表： 実施例11 実施例12 化合物群の物理的データ： 実施例３ 融点:100−110℃（分解）；〔α〕D20（DMSO）＝＋13.8
゜ 実施例４ 融点:125−140℃（分解）；〔α〕D20（DMSO）＝−121.
4゜ 実施例５ 融点:141−146℃（分解）；〔α〕D20（MeOH）＝−71.0
゜ 実施例６ 融点128−134℃（分解）；〔α〕D20（DMSO）＝＋0.6゜ 実施例７ 融点:161−168℃；〔α〕D20（DMSO）＝−130.4゜ 実施例８ （G1＝G2＝Cl;G3＝G4＝G5＝Ｈ）をジアステレオマーに
分離した。
゜ 実施例４ 融点:125−140℃（分解）；〔α〕D20（DMSO）＝−121.
4゜ 実施例５ 融点:141−146℃（分解）；〔α〕D20（MeOH）＝−71.0
゜ 実施例６ 融点128−134℃（分解）；〔α〕D20（DMSO）＝＋0.6゜ 実施例７ 融点:161−168℃；〔α〕D20（DMSO）＝−130.4゜ 実施例８ （G1＝G2＝Cl;G3＝G4＝G5＝Ｈ）をジアステレオマーに
分離した。
実施例8a 融点:212−217℃；〔α〕D 20（DMSO）＝−143.6゜ 実施例8b 融点:148−152℃；〔α〕D 20（DMSO）＝＋21.2゜ 実施例10（G1−G5＝F;R/S; 融点:143−153℃；〔α〕D 20（DMSO）＝−77.2゜ 実施例13及び14（純粋なジアステレオマー） 実施例13 融点:186−196℃；〔α〕D 20（DMSO）＝−119.8゜ 実施例14 融点:110℃から分解；〔α〕D 20（DMSO）＝＋3.6゜ 実施例15 融点:244−255℃；〔α〕D 20（DMSO）＝−46.1゜ 実施例16 使用した出発物質は、（±）−３−アミノ−７−クロ
ロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−２−オンであ
り、その製造は文献（T.J.McCord et al.,J.Heterocyc
l.Chem.９,119（1972）;A.L.Davis et al.,J.Med.Chem.
18,752（1975））に記載されている。
ロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−２−オンであ
り、その製造は文献（T.J.McCord et al.,J.Heterocyc
l.Chem.９,119（1972）;A.L.Davis et al.,J.Med.Chem.
18,752（1975））に記載されている。
この化合物11.1gをジオキサン125mL及び水125mLの混
合物に溶解し、（Boc）2Oを添加し、そして撹拌しなが
ら炭酸ナトリウム2.9gを添加した。１時間室温下で撹拌
した後、沈殿物を吸引濾過し、水洗及び乾燥した。この
様にして、（±）−３−Boc−アミノ−７−クロロ−1,
2,3,4−テトラヒドロキノリン−２−オンを得た。得ら
れた化合物0.9gをDMF15mLに溶解し、そしてNaH分散液0.
13g（油中60％）と混合した。0.5時間後、２−クロロベ
ンジルクロライド0.38mLのDMF5mL溶液を添加し、その混
合物を５時間室温下で撹拌した。次に、氷冷した水200m
Lを添加し、得られた結晶を吸引濾過し、水洗及び乾燥
した。この様にして、（±）−３−Boc−アミノ−１−
（２−クロロベンジル）−７−クロロ−1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリン−２−オンを得た。
合物に溶解し、（Boc）2Oを添加し、そして撹拌しなが
ら炭酸ナトリウム2.9gを添加した。１時間室温下で撹拌
した後、沈殿物を吸引濾過し、水洗及び乾燥した。この
様にして、（±）−３−Boc−アミノ−７−クロロ−1,
2,3,4−テトラヒドロキノリン−２−オンを得た。得ら
れた化合物0.9gをDMF15mLに溶解し、そしてNaH分散液0.
13g（油中60％）と混合した。0.5時間後、２−クロロベ
ンジルクロライド0.38mLのDMF5mL溶液を添加し、その混
合物を５時間室温下で撹拌した。次に、氷冷した水200m
Lを添加し、得られた結晶を吸引濾過し、水洗及び乾燥
した。この様にして、（±）−３−Boc−アミノ−１−
（２−クロロベンジル）−７−クロロ−1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリン−２−オンを得た。
この様にして得られた化合物1.2gと、4NのHClのジオ
キサン溶液32.5mL及びアニソール2.3mLとを混合し、1.5
時間室温下で撹拌した。反応混合物を減圧下で脱水し、
その残留物をエーテル150mLと共に撹拌し、得られた結
晶を吸引濾過し、エーテルで洗浄及び乾燥した。この様
にして、（±）−３−アミノ−１−（２−クロロベンジ
ル）−７−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−
２−オン塩酸塩を得た。
キサン溶液32.5mL及びアニソール2.3mLとを混合し、1.5
時間室温下で撹拌した。反応混合物を減圧下で脱水し、
その残留物をエーテル150mLと共に撹拌し、得られた結
晶を吸引濾過し、エーテルで洗浄及び乾燥した。この様
にして、（±）−３−アミノ−１−（２−クロロベンジ
ル）−７−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−
２−オン塩酸塩を得た。
カップリング工程： 得られた塩酸塩0.88gと、（2S,4R）−Ｎ−（１−メチ
ルインドール−３−イル−カルボニル）−４−ヒドロキ
シプロリン0.72g、DMF40mL、TEA0.8mL及びTBTU0.84gと
を組合わせ、TEAを添加することによりpHを8.5〜９に調
節し、室温下で1.5時間、その混合物を撹拌した。反応
混合物を、飽和NaHCO3溶液400mLに撹拌しながら添加
し、形成した沈殿物を吸引濾過し、水、エチルアセテー
ト及びエーテルで洗浄し、かつ乾燥した。この様にし
て、R/S−ジアステレオマーの約1:1混合物として実施例
16の化合物を得た。
ルインドール−３−イル−カルボニル）−４−ヒドロキ
シプロリン0.72g、DMF40mL、TEA0.8mL及びTBTU0.84gと
を組合わせ、TEAを添加することによりpHを8.5〜９に調
節し、室温下で1.5時間、その混合物を撹拌した。反応
混合物を、飽和NaHCO3溶液400mLに撹拌しながら添加
し、形成した沈殿物を吸引濾過し、水、エチルアセテー
ト及びエーテルで洗浄し、かつ乾燥した。この様にし
て、R/S−ジアステレオマーの約1:1混合物として実施例
16の化合物を得た。
実施例17 融点:152−162℃；〔α〕D 20（MeOH）＝−88.6゜ 実施例23 融点:158−195℃；〔α〕D 20（DMSO）＝−48.2゜ 実施例25 融点:85−100℃；〔α〕D 20（DMSO）＝−54.5゜ 実施例27 融点:78−100℃；〔α〕D 20（MeOH）＝−85.2゜ 実施例28 医薬製剤： 注射可能溶剤 活性基質＊200mg リン酸二水素モノカリウム＝KH2PO4 1.2mg リン酸水素二ナトリウム＝NaH2PO4・2H2O 0.2mg （緩衝剤） 塩化ナトリウム 94mg（等張） 又は グルコース 520mg アルブミン（プロテアーゼ保護） 4mg 水酸化ナトリウム溶液 必要量 pHをpH6に調節するための塩酸 必要量 注射用溶液10mLを調整するための十分な量の水 注射可能溶剤 活性基質＊200mg 塩化ナトリウム 94mg 又は グルコース 520mg アルブミン 4mg 水酸化ナトリウム溶液 必要量 pHをpH6に調節するための塩酸 必要量 注射用溶液10mLを調製するために十分な量の水 凍結乾燥した製剤 活性基質＊200mg マンニトール（等張基質／構造成分） 520mg アルブミン 4mg 凍結乾燥した物質のための溶剤１ 注射用水 10mL 凍結乾燥した物質のための溶剤２ ポリソルベート 80＝ツイーン 80（界面活性剤） 20mg 注射用水 10mL ＊活性基質：本発明の化合物群、例えば、実施例１の化
合物。
合物。
体重67kgのヒトへの投与量:1から500mg。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ドーリンガー ホルシュト ドイツ連邦共和国 デー55218 インゲ ルハイム アム ライン キーフェルン シュトラーセ 30ツェー (72)発明者 ユング ビルギット ドイツ連邦共和国 デー55411 ビンゲ ン アム ライン シュロッスベルクシ ュトラーセ 37 (72)発明者 ブーエルガー エールッヒ ドイツ連邦共和国 デー55411 ビンゲ ン アム ライン ライプツィッヒシュ トラーセ ７アー (72)発明者 シュペック ゲオルク ドイツ連邦共和国 デー55218 インゲ ルライム アム ライン イン デル ビッツ 10 (56)参考文献 特開 昭61−15875（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−172316（ＪＰ，Ａ) 特表 平７−501085（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07K 5/078 A61K 38/05 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (15)
- 【請求項１】一般式Ｉのアミノ酸誘導体 又はそれらの医薬的に許容される塩。 （式中、 R1は、インドリル、炭素数１〜３のアルキル又はベンジ
ルによる１位置換インドリルを表す； Ａは、Ｄ−又はＬ−プロリン（Pro）、Ｄ−又はＬ−ジ
デヒドロプロリン（△Pro）、Ｄ−又はＬ−ヒドロキシ
プロリン（Pro（OH））、Ｄ−又はＬ−チオプロリン（T
pr）、Ｄ−又はＬ−アミノプロリン（Pro（NH2））、Ｄ
−又はＬ−メルカプトプロリン（Pro（SH））、それら
の幾何異性体、又はそれらのヒドロキシ又はアミノ保護
体を表す； R2は、式IIのアミンを示し、 式中、Ｇはフッ素、塩素、臭素、メチル、エチル又はメ
トキシである； ｍは１、２、３、４又は５を示す； Ｙ及びＺは互いに独立して、水素、（C1-5）アルキル、
（C1-5）アルキルオキシ、ベンジルオキシ〔フェニル基
は、非置換又は、互いに独立して、（C1-5）アルキル、
（C1-5）アルコキシ、ジメチルアミン、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、−CN又は−OCF3である１、２又は３置
換基を有する〕、−OCF3、ハロゲン、−CF3、−CN、−C
H2NH2、−CONH2、−Ｎ−（C1-5−アルキル）２、−NH−
（C1-4）−アルキルカルボニル、−Ｎ−（C1-5）−アル
キル−Ｎ−（C1-4）−アルキルカルボニル、−NH2もし
くはNH−（C1-5）−アルキル又は、Ｙ及びＺが互いに隣
位に配列している場合、それらは一緒になって−OCH2O
−、−OCH2CH2O−又は−（CH2）４−を表す。） - 【請求項２】Ａが、3,4−ジデヒドロプロリン（△（3,
4）−Pro）、３−ヒドロキシプロリン（Pro（3OH））、
４−ヒドロキシプロリン（Pro（4OH））、３−アミノプ
ロリン（Pro（3NH2））、４−アミノプロリン（Pro（4N
H2））、３−メルカプトプロリン（Pro（3SH））及び４
−メルカプトプロリン（Pro（4SH））、Tpr（Ｏ）及びT
pr（O2）からなる群から選ばれる請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】R1が、 又は である請求項１又は２記載の化合物。
- 【請求項４】R1が を示す請求項３記載の化合物。
- 【請求項５】ＡがPro又は４−ヒドロキシプロリンであ
る請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。 - 【請求項６】Ａが２−Ｓ−立体配置を有する４−ヒドロ
キシプロリンであり、特に である請求項５記載の化合物。 - 【請求項７】保護基がアシル、カルバモイル又はアラル
キルである請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。 - 【請求項８】保護基がベンジルである請求項１〜６のい
ずれか１項記載の化合物。 - 【請求項９】R1がＮ−メチルインドリルであり及びＡが
プロリン又は４−ヒドロキシプロリンである請求項１記
載の化合物。 - 【請求項１０】Ｙ及びＺが互いに独立してメトキシ又は
水素であるか、又は一緒になって−OCH2O−を示すか又
はＹが水素でありかつＺが塩素である請求項１〜９のい
ずれか１項記載の化合物。 - 【請求項１１】ｍが１又は２である請求項１〜９のいず
れか１項記載の化合物。 - 【請求項１２】Ｇが塩素、臭素又はエチルである請求項
１〜11のいずれか１項記載の化合物。 - 【請求項１３】Ｇがフッ素でありかつｍが５である請求
項１〜９のいずれか１項記載の化合物。 - 【請求項１４】請求項１〜13のいずれか１項記載の化合
物又はそれらの塩の製造方法であって、適当なアミノ
酸、カルボン酸及びアミンを、公知の方法を使用して段
階的に縮合し、このようにして得られる化合物を、遊離
型又は所望の塩の形態で単離することを特徴とする前記
方法。 - 【請求項１５】請求項１〜13のいずれか１項記載の化合
物を含むニューロキニン仲介疾患の治療及び予防用医薬
製剤。
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|---|---|---|---|
| DE19944406885 DE4406885A1 (de) | 1994-03-03 | 1994-03-03 | Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE4406885.9 | 1994-03-03 | ||
| DE4406884A DE4406884A1 (de) | 1994-03-03 | 1994-03-03 | Neue Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE4406884.0 | 1994-03-03 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7522700A Expired - Lifetime JP2801087B2 (ja) | 1994-03-03 | 1995-03-02 | 新規アミノ酸誘導体、それらの製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物 |
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| JP (1) | JP2801087B2 (ja) |
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| CZ (1) | CZ254296A3 (ja) |
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| MX (1) | MX9603272A (ja) |
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| NZ (1) | NZ281240A (ja) |
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| US6635632B1 (en) | 1996-12-23 | 2003-10-21 | Athena Neurosciences, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
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| US6774125B2 (en) | 1998-06-22 | 2004-08-10 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6528505B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-03-04 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6552013B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-04-22 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6509331B1 (en) | 1998-06-22 | 2003-01-21 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6569851B1 (en) * | 1998-06-22 | 2003-05-27 | Elan Pharmaceutials, Inc. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| DE69921147T2 (de) * | 1998-08-07 | 2005-02-24 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Fsh mimetika zur behandlung von infertilität |
| PL367944A1 (en) * | 2001-07-20 | 2005-03-07 | Pfizer Products Inc. | Use of nk-1 receptor antagonists to modify unwanted behavior in dogs, cats and horses |
| US20050192265A1 (en) * | 2003-03-20 | 2005-09-01 | Thompson Richard C. | Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
Citations (1)
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