JPH03500880A

JPH03500880A - レニン阻害剤、その製造方法、その使用のための方法およびそれを含有する組成物

Info

Publication number: JPH03500880A
Application number: JP63509384A
Authority: JP
Inventors: ハミルトン，ハリエツト・ウオール; ホツジエズ，ジヨン・クツク; リパイン，ジヨゼフ・トマス; サーカー，アイラ
Original assignee: ワーナー‐ランバート・コンパニー
Priority date: 1987-10-26
Filing date: 1988-10-25
Publication date: 1991-02-28
Also published as: EP0389535A1; WO1989003841A1; EP0314060A3; AU2783189A; EP0314060A2; KR890701619A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】レニン阻害剤、その製造方法、その使用のための方法およびそれを含有する組成物発明の背景レニンは腎臓から血液中に放出される天然酵素である。

レニンはその自然基質アンギオテンシノーゲンを分裂してデカペプチドのアンギオテンシンＩを放出する。次にアンギオテンシンＩは肺、腎！ｌｉ！およびその他の組織中にある転換酵素によって分裂してオクタペプチドのアンギオテンシン ■になる。アンギオテンシン■は直接的には細動脈収縮を起こさせることによりそして間接的にはナトリウム貯留ホルモン、アルドステロンの副腎からの分泌を刺激して細胞外体液容量を増加させることによって血圧を上昇させる。レニン阻害剤は高血圧、うっ血性心不全およびアルドステロン症の抑制剤として探求されている。

本発明はレニンを阻害する新規ペプチドに関する。本発明はまたこれらの新規ペプチドを含有する医薬組成物、レニン関与高血圧、うっ血性心不全およびアルドステロン症の治療法並びに診断剤としての該ペプチドの使用および該ペプチドの製造方法に関する。

米国特許第４，４７９．９４１号明細書には下記式のレニン阻害性ペプチドが示されている。

ヨーロッパ特許出願Ｎｏ、８５／３０８７５９号明細書には下記式（式中、ｍは０またはｌでありモしてＲ１−Ｒｈは種々の有機基である）を有するある種のレニン阻害性ジペプチドが示されている。

ヨーロッパ特許出願Ｎｏ、　１８４．８５５号明細書には下記式〔式中、ＡはＮ −保護基であり；Ｒ３、Ｒ，、Ｒ，およびＲ７は同一または異っていてよく、低級アルキルまたは脂肪親和性もしくは芳香族のアミノ酸側鎖であり：Ｒ３、Ｒ４およびＲ，は同一または相異なることかでさて、水素または低級アルキルであり；Ｘは水素、低級アルキルまたは−ＣＨ２−ＯＲ，（ここでＲ，は水素、低級アルキルもしくはアルカリールである）であり；そしてＲ１は低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリル、アルカリールオキシまたはチオアルキルである〕のレニン阻害性ペプチドおよびその薬学的に許容しうる塩が示されている。

ヨーロッパ特許出願Ｎｏ、　１９２，５４４号明細書には下記式（式中、Ｒ１はＣＯＲまたはＳｏ、Ｒ’であり；Ｒｚは場合により置換された低級アルキル、フェニル、ナフチル、シクロヘキシルまたはピリジルであり：Ｒ１は水素、低級アルケニル、フェニル、ナフチル、０３〜Ｃ，シクロアルキル、単環複素環式基または置換された低級アルキルであり；Ｚｌは１−Ｐｒ、７ｚニル、シクロヘキシルであり；　ｘ−ｙはジペプチドである）のペプチドペプスタチン類以体が示されている。

ヨーロッパ特許出願Ｎｏ、　２２０−６６５号明細書には下記式％式％〔式中、Ｘ　”　Ｈ、Ｒ＋ＯＣｍＨｚｍＣＯ１Ｒ＋ＣｍＨｚｍＯＣＯ１Ｒ＋ＣｍＨｚｔｎＣＯ，ＪＳＯｚ、０−ＣｒＨ＊ｒＣＯ％Ｈ（ＮＨＣＨ＊ＣＨｚ）ｍＮＨｃＨｚｃｏまたは９−フルオレニル−Ｃ，，１Ｈ１１，１ＯＣＯ：Ｚ　−Ａｂｕ、Ａｄａｓ　Ａｆｌａ％Ａｒｇ％Ａｓｎ％Ｂｉａ１Ｃａｆｆ、Ｄａｂ、Ｇｆｌｎ、Ｇ（ｌｙＳ）Ｉｉｓ、　Ｎ（ｉｍ）−ａｌｋｙｌ−Ｈｉｓ、　Ｉｆｆｅ、　Ｌｅｕ、　ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ、　Ｌｙｓ。

Ｍｅｔ、ａ−ＮａＱｓ　β−ＮａＱＳＮｂｇ、Ｎ（ｌｅＳＯｒｎ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、５ｅｒ１Ｔｈｒｓ　ＴｉｃＳＴｒｐ、ＴｙｒおよびＶａＱから選択される１ −４ペプチド結合のアミノ酸基；およびＥ　＝ＯＨＳＯＡ、　Ｎｌ２、ＮＨＡまたはＮ（Ａ）りで表されるペプチジル誘導体、アミノシクロアルキル誘導体、ヒドロキシアルカン酸誘導体が示されている。これらの化合物はレニン阻害剤および酸性プロテアーゼ阻害剤として有用である。

発明の要旨本発明は式％式％（）Ｃ式中、Ａ、Ｘ％Ｙ、Ｗ８よびＵは後記の定義を有する）の新規ペプチドおよびその薬学的に許容しうる酸付加塩に関する。

本発明はまた前記式１のペプチドの有効量を薬学的に許容しうる担体または賦形剤とともに含有する医薬組成物並びに単位剤形の該医薬組成物をレニン関与高血圧症の患者に投与することからなる該疾患の治療法を包含する。

さらに、本発明は前記式■のペプチドの有効量を薬学的に許容しうる担体または賦形剤とともに含有する医薬組成物並びに単位剤形の該医薬組成物をアルドステロン症患者に投与することからなる該疾患の治療法を包含する。

さらにまた、本発明は前記式１のペプチドの有効ｊｌ−薬学的に許容しうる担体または賦形剤とともに含有する医薬組成物並びに単位剤形の該医薬組成物をうつ血性心不全の患者に投与することからなる該疾患の治療法を包含する。

本発明はまた、レニン過多による高血圧症の症例認定用の診断剤としての前記式１のペプチドの使用を包含する。

本発明はさらに前記式Ｉのペプチドの製造方法および該製造で使用される新規中間体を包含する。

詳細な記載本発明の記載において使用する用語およびその略語は下記の表に示すとおりである。

第　１　表第　工　表（続き）ＰＨＥ（ＯＢｎ）　Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステルン）ＴＹＲ（ＯＭｅ）　Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンＴＲＰ　Ｌ　−ト　リ　ブ　ト　フ　ァ　ンＧＬＮ　Ｌ−グルタミン（ＮＭｅ）ＰＨＥ　Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニン第　１　表（続き）ン酸ン）第　工　表（続き） −Ｎｌ（ＣＨ，Ｐｈ　ベンジルアミンＺ　ベンジルオキシカルボニル第　Ｉ　表（続き）保　護　機（ｖｃき）ＢＯＣ第三ブチルオキシカルボニルＴＲトリフェニルメチル下記化合物によるエステル一０ＣＲ、メタノール −０ＣＪｓ　エタノール −０ＣＨ（ＣＨ３）ａ　２−プロパノ−ルーＱＣ（Ｃ）（ｓ）ｓ　Ｌｅｒｔ−ブタノール溶媒および試薬ＤＭＦ　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドＤＭＳＯジメチルスルホキシドＨＯＢＴ　ヒドロキシベンゾトリアゾールＤＣＣＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドＨＯＡｃ　酢酸Ｅｔ、Ｎ　）リエチルアミンＴＨＦ　テトラヒドロフランＣＨ、ＣＱ　、　ジクロロメタン本発明のペプチドは式％式％およびそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩によって示される。上記式中人は（式中ＲおよびＲ′はそれぞれ独立して水素、ベンジはＣＨ，、ｏ、ｓまたはＮＲＴあり、ｎ　ｌｅｔ　Ｏ−３（１）　Ｍ数テアりそしてＤはＮ、Ｓ、ＯまたはＣ）！である）である。Ａの例としては下記の基をあげることができるが、これに限定されることはない。

（上記においてＲおよびＲ′はそれぞれ独立して水素または低級アルキルであり、Ｚ′はＣＨ，，０，５１ＮＨＳ　ＮＲ（ここでＲは前述の定義を有する）であり、ｎはＯ〜３であり、ＤはＮＳ　Ｓ、Ｏ，ＣＨであり、ｐｙは２−ピリジノへ３−ピリジルまたは４−ピリジルである）。

ＸはＰＨＥ、ＨＯＭＯＰＨＥＳＴＹＲ，ＴＹＲ（ＯＭｅ）、ＮＡＰＨＴＨＹＬＡＬＡ。

ＣＹＣＬＯＨＥＸＹＬＡＬＡ、　ＬＥＵ、　ＴＲＰＳＨＩＳまたは（ＮＭｅ）ＰＨＥである。

ＹはＧＬＮＳＨＩＳ％ＬＥＵ、　ＰＧＹ、　ＭＥＴ、　ＴＺＡｌＡＬＧ、　ＰＰＧ、　ＣＰＭ。

ＥＭＧＳＢＹＧＳＮＩＡ。

好ましい本発明化合物は式１においてＡがＭｅ２Ｎ−Ｅ−１ＴＹＲ（ＯＭｅ）まｔ；はＮＡＰＨＴＨＹＬＡＬＡであり、Ｗが５ＴＡ１ＣＨＳＴＡ、ＤＦＫＣＹＳ、ＤＦＫＳＴＡまたはＣＹＳＴＡであり、Ｕが／ｍＮＨＣＨ，ＣＨ，−Ｎ　ＯまたはＮＨＣＨＩＣＨ（ＣＨ３）ＣＩ２ＣＨ３でありそして７℃−ノＳ　ＯＮＣＮＨ特に価値ある本発明化合物の例は下記に示すとおりである。

Ｍｅ！Ｎ５Ｏｔ−ＴＹＲ（ＯＭｅ）−ＨＩＳ−ＳＴＡ−Ｎ）Ｉｃ）Ｉｔｃ）Ｉ　（ＣＨｓ）ＣＨＩＣＨｓ、ＭｅＪＣＯ−ＰＩＥ−ＨＩＳ−ＳＴＡ−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨｊ）ＣＨ２ＣＨ２、Ｍｅ２ＮＣＯ−ＴＹＲ（ＯＭｅ）−）ＩＩＳ−ＳＴＡ−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２）ＣＩ２ＣＨ３、ｌ−八Ｈ７ＮＣ）１ｔＣＯ−丁ＹＲ（Ｏｌｅ）−ＨｒＳ−５ＴＡ−ＮＨＣＨｚＣ）Ｉ（ＣＨ＝）Ｃ１ｌ、ＣＨ，，１１ｅｔＮｓＯｔ−ＰＨＥ−ＰＣＹ−ＣＨ５ＴＡ−ＮＨＣＨＩＣＨＣＣＨｘ）ＣＨｔＣＨｓ　、ｌ−λ ＣＨｘＮ　Ｎ５Ｏｔ−ＰＨＥ−ＨＩＳ−ＣＹＳＴＡ−Ｎ）ＩＣＨｚＣＨ（ＣＨｎ）ＣＨｔＣＨｓ　、！−ｊｌ−λ ＣＨ３Ｎ　ＮＳＯ，−ＰＨＥ−ＰＧＹ−ＣＹＳＴＡ−ＮＨＣＨ，ＣＨ（ＣＨ，）Ｃ）１２ＣＩ３　、ｆ−）Ｃ）Ｉ、Ｎ　ＮＳＯ□−Ｐ）ＩＥ−ＰＧＹ−ＳＴ＾−Ｎ）ＩＣ）１２Ｃ）Ｉ（Ｃ）１３）ＣＨｔＣ）１３　、ｌ−入ＣｔｈＮ　ＮＳＯ＞−ＰＨＥ−ＰＲＧ−ＣＨ５Ｔ＾−ＮＨＣ）１．ｃ）１（Ｃｌ（、）Ｃ）ｌ、Ｃ）ｌ、、ｋｌｅ２Ｎｓ０２−ＰＨＥ−Ｎ１＾−ＳＴ＾−ＮＨＣＨ２ＣＩ（（ＣＩ、）Ｃ１ｔ、ＣＨｓ　、最も好ましい本発明化合物は下記のとおりである。

１１ｅ２ＮｓＯ２−ＰＩＩＥ−ＨＩ　Ｓ−５ＴＡ−ＮＩＩＣｌ１２ＣＩＩ　（ＣＨｚ　）Ｃ）Ｉ　２ＣＩ＋３　、Ｍｅ２ＮＳＯ１−ＰＨＥ−ＡＬＧ−ＳＴＡ−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨｓ）ＣＩ’１ｌＣＨ，、Ｍｅ２ＮＳ０２−ＰＨＥ−ルＧ−ＣＹＳＴＡ−Ｎ）ＩＣｌｈＣＨ（ＣＨ３）ＣＨｔＣ）Ｉｓ　、Ｍｅ２ＮＳ０２−ＰＨＥ−ＰＧＹ−ＳＴＡ−ＮｌｌＣＨ２ＣＨ（Ｃ１ｌ））ＣＨ２Ｃｌ、、Ｍｅ！Ｎ５ｏｔ−ＰＨＥ−ＰＧＹ−ＣＹＳＴＡ−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨＪＣＨ２ＣＨ，、ＭｅｚＮＳＯｔ−ＰＨＥ−１ｔＥＴ−ＣＨ５ＴＡ−ＮＨＣｆｂＣＨＣＣＨｉ）Ｃ１ｈＣＨ３、本発明化合物は本技術分野で知られたレニン阻害剤と比べて親水性が増大されている点で有利である。この性質のために本発明化合物はより容易に吸収される。

本発明化合物は前記式１の塩基性化合物の溶媒和物および水和物並びに薬学的に許容しうる酸付加塩を包含する。

薬学的に許容しうる酸付加塩とは例えば塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、安息香酸、グルコン酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような無機酸または有機酸のいずれかから得られる比較的無毒性の酸付加塩を意味する。これらの塩は遊離塩基形態で慣用法を用いて塩を製造するのに十分な量の所望の酸と接触させることにより製造される。これらの遊離塩基形態は塩形態を塩基で処理することにより再生されうる。特記しない限り、Ｌ型が好ましい態様である。

本発明の修飾されたペプチドは１個またはそれ以上のキラル中心を有しており、各中心はＲ（Ｄ）または５（Ｌ）の立体配置で存在することができる。本発明は全ての光学対掌体およびユビマー形態並びにその適当な混合物を包含する。

前記の新規なペプチドのいくつかはよく知られたペプチド製造方法に従ってそれらの成分アミノ酸から製造されうる。本発明のその他の新規なペプチドは所望される個々の最終生成物によって段階的手法またはフラグメント給金手法で製造される。

ある種の本発明ペプチドの新規製法は下記スキームに説明されるとおりである。

スキームＩＢＯＣ−５ＴＡ　４　ＢＯＣ−ＳＴＡ−ＮＨＣ）１ＩＣ）ｌ（ＣＨ，）Ｃ）ＩＩＣ）Ｉ。

一÷Ｓ；ＴＡ−ＮＨＣＨ，ＣＨＣＣＨｔ）ＣＨｔＣＨ２一→ＢＯＣ−ＬＹＳ（Ｚ）−ＳＴＡ−Ｎ）ＩＣＨｌＣＨ（ＣＨｓ）ＣＨ，ＣＩ。

一今ＬＹＳ（Ｚ）−ＳＴＡ−ＮＨＣ）ｌ、ＣＨ（Ｃ）！りＣ）ＩＩＣＨｓ一一一一一〉−１ｉｅ２ＮｓＱ！−ＰＨＥ−ＬＹＳ（Ｚ）−８ＴＡ−ＮＨＣＨＩＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ＊Ｍｅ２ＮＳ０２−ＰＨＥ−ＬＹＳ−ＳＴＡ−Ｎ）１ｃＨ２ｃｌ（（ＣＨｓ）Ｃ）１２ｃＨ３上Ｅスキームエに従って、　ＢＯＣで保護されたスタチン＜Ｘ）をＤＣＣ，ＨＯＢＴおよび第一アミン例えば２−メチルブチルアミンと反応させて対応する、ＢＯＣで保護された化合物（２）を得る。この反応は不活性溶媒例えばメチレンクロライド、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジオキサンまたは酢酸エチル中で実施される。好ましい溶媒はメチレンクロライドである。反応時間は１〜２４時間である。約２〜６時間であるのがより好ましい。反応温度は約１５℃〜３０℃であることができる。約２５℃がより好ましい。

前記化合物（２）を強酸例えばトリフルオロ酢酸、ＨＢｒまたはＨＣＱと反応させてＢＯＣ−保護基を除去して遊離アミノ末端を有する対応する化合物（３）を得る。ＨＣＱを使用するのが好ましい。

次に化合物（３）をＢＯＣで保護されたＬＹＳ（Ｚ）と反応させて対応する化合物（４）を得る。この反応は不活性溶媒例えばＤＭＦ中において活性化剤としてＤＣＣ％ＨＯＢＴおよびトリエチルアミンを用いて０℃〜２５℃の温度で実施される。この反応は７２時間もの長時間を要することもある。

この化合物（４）を強酸例えばトリフルオロ酢酸と反応させて遊離アミノ末端を有する対応する化合物（５）を得る。この反応は不活性溶媒好ましくはジクロロメタン中において約２５℃で０．５〜２時間かけて実施される。

この化合物（５）を不活性溶媒例えばＤＭＦ中においてＬ−Ｎ、Ｎ−ジメチルスルフ７ミルフエニルアラニン、ＤＣＣおよびＨＯＢＴと約室温で４〜２４時間反応させてＺで保護されたトリペプチド（６）を得る。次に該２基を極性不活性溶媒例えばメタノール中での接触水添により除去してペプチド（７）を得る。触媒はＰｄ／炭素が好ましい。

このペプチド（７）を不活性溶媒例えばメチレンクロライド中においてアシル化剤例えばメチルイソシアネート、メチルインチオシアネート、アセチルクロライド、メチルクロロホルムメート、Ｎ、Ｎ−ジメチルスルフ７ミルクロライドまたは２−メチル−１−二トロー２−チオプソイド尿素とほぼ室温で反応させて本発明化合物（８）を得る。

後記実施例３〜１５に示されている種類の化合物の場合には、その他のアミノ酸誘導体例えば保護されたＨＩＳ誘導体（例えばＮ＋ｔ＋−）リチル、Ｎ　、、、　−２）　、ＢＯＣテ保ｉされたアリルグリシンまたはＢＯＣで保護されたアミノマロネートモノメチルエステルがスタチン誘導体（３）をジペプチド（４）に変換する際に保護されたＬＹＳ誘導体の代りに用いられている。さらに、カルバミルまたはアシルアミノ酸誘導体がジペプチド（５）のトリペプチド（６）への変換の際のスルファミルアミノ酸誘導体の代りに置換されうろこともある。最後に、ＣＹＳＴＡＳＣＨＳＴＡ、　ＤＦＳＴＡ、　ＤＦＣＹＳまたはＤＦＣＨＳの各アミドはＳＴＡアミドに取って替わることができる。

スルフッミルアミノ酸誘導体は水性塩基および有機溶媒の混合物中においてスルファミルクロライドを所望のアミノ酸と０〜４０℃で反応させることによって製造される。塩基としてはＮａＯＨ，ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＯＨｌＫＨＣＯ，、Ｋ、Ｃｏ、をあげることができる。有機溶媒としてはＴＨＦ、ジオキサンおよびアセトニトリルをあげることができる。

別法として、スルフ７ミルアミノ酸は無水有機溶媒中においてスルファミルクロライドを所望アミノ酸のテトラアルキルアンモニウム塩と０〜４０°Ｃで反応させることによって製造される。塩としてはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム、テトラ−エチルアンモニウム、テトラ−メチルアンモニウムおよびベンジル−トリメチルアンモニウムをあげることができる。有機溶媒としてはＴＨＦ、ジオキサン、ｌ、２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、２−プロパツール、ｔ−ブタノール、クロロホルム、ジクロロメタンおよび１．２−ジクロロエタンをあげることができる。

カルバミルアミノ酸誘導体は非プロトン性溶媒中において力ルハミルクロライド、有機塩基およびアミノ酸エステルを反応させ、次に得られたエステルをけん化または水素化分解することによって製造される。塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンおよび４−ジメチルアミノピリドをあげることができる。溶媒としてはジクロロメタン、ＴＨＦ、クロロホルム、アセトニトリルおよびジオキサンをあげることができる。

合成の別法は下記スキーム■に示すとおりである。

スキーム■ ＢＯＣ−ＬＹＳ（Ｚ）−ＳＴＡ−ＮＨＣ）１２ＣＨ（ＣＨコ）ｃ）ｌ、ｃＨ３− 〉ＢＯＣ−ＬＹＳ−３ＴＡ−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨｓ）Ｃ）ＩｘＣＨコ゛（９）（］０）二こではスキームエで製造されたＢＯＣ−ＬＹＳ（Ｚ）−５ＴＡ−ＮＨＣＨｚＣＨＣＣＨｓ）ＣＨ＊ＣＨｓＣ４）を不活性極性溶媒例えばメタノール中において水素およびＰｄ／Ｒ素の触媒で処理して遊離アミノ側鎖を有する化合物（９）を得る。

該化合物（９）を前記手法の最終工程のようにアシル化剤でアシル化することによりＬＹＳで誘導化されたペプチド例えばチオ尿素（ｌＯ）が得られる。

該化合物（１０）を不活性溶媒好ましくはジクロロメタン中において約２５℃で１０〜６０分かけて強酸例えばメタノール性塩化水素で処理してＢＯＣ−保護基を除去する。

得られた化合物（１１）を極性溶媒例えばＤＭＦ中においてアミノ酸誘導体例えばＬ−Ｎ、Ｎ−ジメチルスル７アミルクエニルアラニン、ＤＣＣおよびＨＯＢ丁と約２５℃で２４〜４８時間反応させて本発明化合物（８）を得る。

ペプチドの鎖組立て並びに保護基の選択および除去についての細かい方法は”Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、　Ａｎａｌｙｓｉｓ。

５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　Ｂｉｏｌｏｇｙ、’　Ｅ、　Ｇｒｏｓｓ　ａｎｄ　Ｊ、　Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ。

Ｅｄｓ、、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　ＮＹ、　１９７Ｌ　ｐｐ、　４２−４４の第１章“Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｂｏｎｄ” で詳細に論じられている。

結合についてのＤＣＣ／ＨＯＢＴ法は当業者によく知られており、”Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、　Ａｎａｌｙｓｉｓ、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　Ｂｉｏｌｏｇｙ、”Ｅ、　Ｇｒｏｓｓ　ａｎｄ　Ｊ、　Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、　Ｅｄｓ、、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒａｓｓ。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　ＮＹ、　１９７９．　ｐｐ、４２−４４の第５章、Ｄ、Ｈ −ＲｉｃｈおよびＪ−Ｓｉｎｇｈ著“Ｔｂｅ　Ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ　Ｍｅｔｈｏｄ”で詳細に論じられている。

ペプチド結合は、カルボキシ末端を活性化させること、および該末端を遊離アミノ末端を有する別のペプチドと縮合させることによる。前記のＤＣＣ結合法の外に、保護されたアミノ酸のカルボキシル基を活性化するその他の方法には下記の方法がある。

ｌ）アジド法−前記文献の第４章に記載されている。

２）混合無水物法−前記文献の第６１Ｅに記載されている。

３）活性エステル法−前記文献の第３章に記載されている。

本発明はＡがである式Ｉの化合物の製造方法を包含する。該方法は少。

なくとも２当量のスルフ７ミルクロライドを少なくとも１当量の前記式（Ｉ）のＸにおいて示されるアミノ酸、無機水性塩基および水混和性有機溶媒と反応させてスル７アミルアミノ酸を得、次にそれを−Ｙ−Ｗ−Ｕ断片と結合させそして所望により知られた手法によってその薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することからなる。

本発明はまたＡがである式Ｉの化合物の第２製造方法を包含する。該方法は少なくとも２当量の、アミノ酸のテトラアルキルアンモニウム塩を無水有機溶媒中において１当量のスルファミルクロライドと反応させてスルファミルアミノ酸を得、次にそれを−ｙ −ｗ−ｕ断片と結合させそして所望により知られた手法によってそれらの薬学的に許容しうる付加塩に変換することからなる。

本発明はまた弐Ａがである式Ｉの化合物の製造方法を包含する。該方法は少なくとも１当量のカルバミルクロライドを少なくとも１当量の、前記式（Ｉ）のＸにおいて示されるアミノ酸ベンジルエステル、有機塩基および非プロトン性有機溶媒と反応させてカルバミルアミノ酸ベンジルエステルヲ製造し、それを貴金属触媒の存在下に水素化分解し次いでそれを−Ｙ−Ｗ−Ｕ断片と結合させそして所望により知られた手法によってそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することからなる。

本発明はまた具体的には遊離酸としての形態並びにアルカリ土類金属、アンモニアおよび有機アミン特にジシクロヘキシルアミンから製造される塩としての形態の両形態の下記化合物ＭｅｘＮＳＯ，−ＰＨＥ　。

１１ｅｔＮｓＯｔ−ＴＹＲ（ＯＭｅ）　、を含む新規なスル７アミルアミノ酸中間体を包含する。

本発明化合物はレニン関与の高血圧症、うっ血性心不全およびアルドステロン症の治療に有用である。これらはまたレニン関与の高血圧症およびアルドステロン症の存在を決定するための診断剤としても有用である。

低級アルキルの用語は１〜６個の炭素原子を存する直鎖または分校鎖状のアルキル基を意味する。例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、インプロピル、ｎ −ブチル、イソ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、２−メチルヘキシル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２．２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２．２− ジメチルプロピル、。−、キシル等をあげることができるが、これらに限定されるものではない。

本発明化合物の有効量を薬学的に許容しうる担体とともに含有する医薬組成物は本発明の一部である。本発明の重要な一態様は該医薬組成物を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物におけるレニン関与の高血圧症の治療法である。

同様に重要である本発明の別の態様は該医薬組成物を投与することからなる哺乳動物におけるアルドステロン症の治療法である。

さらに別の本発明の態様は該医薬組成物を投与することからなる哺乳動物におけるうっ血性心不全の治療法である。

前記化合物の有効性はｉｎ　ｖｉｔｒｏレニン阻害活性のための試験によって測定される。この活性はアンギオテンシンＩに対する標準的な放射線免疫検定法によって測定さシノーゲンの存在下に３７℃で２時間培養されると生産物アンギオテンシンｌを生成する。供試化合物はこの培養混合物に添加される。相対活性は、レニン活性の５０％阻害をもたらす供試化合物のモル濃度であるＩＣ，。とじて示される。

第　■　表化　合　物　ＩＣＩ。００１１ｅｌＮＳＯ，−ＰＨＥ−ＨＩＳ−３ＴＡ−ＮＨＣＨＩＣ）Ｉ（ＣｔｌりＣＨＩＣＨ１４，１ＸＩＱ−’１１ｅ２ＮｓＯ２−ＴＹＲ（Ｏｌｌｓ）−）ＩＩＳ− ３ＴＡ−ＮＨＣＨｔＣＨ（ＣＨｓ）ＣＨｔＣＨ３ｍ３．０Ｘ１０−”ＭｅＮＳＯｌ−ＰＨＥ−ＡＬＧ−５Ｔ＾−ＮＨＣＨｔＣＨ（ＣＨａ）ＣＨｔＣＨ３７，Ｑｘｌｏ−”１１ｅ２Ｎｓ０２−ＰＨＥ−ルＧ−ＣＹＳＴＡ−ＮＨＣＨ，Ｃ）ｌ（ＣＨｓ）Ｃ）Ｉ、Ｃ）Ｉ、　ｌ、　５　ｘ　ＩＱ−・ＭｅｌＮＳＯ＊−ＰＩＥ−ＰＧＹ−ＣＹＳＴＡ−ＮＨＣＨｔＣＨ（Ｃ）Ｉｓ）ＣＨａＣＨｘ　１．ｌＸ１０− ’第　■　表（続き）化　合　物　遅ｉ１〕λ 第　■　表（続き）Ｍｅ２ＮＳＯｘ−ＰＨＥ−ＰＧＹ−３ＴＡ−ＮＨＣＨｚＣＨ（ＣＨｓ）ＣＨ２ＣＨ２３，４ｘ　ＩＱ−’前記表かられかるように、本発明化合物はレニン活性に有意の効果を有し、従って高血圧症、アルドステロン症およびうっ血性心不全の治療に有用である。

本発明に記載の化合物から医薬組成物を調製するための、不活性な薬学的に許容しうる担体は固形物または液体のいずれかであってよい。固形形態の製剤例としては粉剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤オヨヒ虫剤をあげることができる。固形担体は希釈剤、香味剤、溶解剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤膨化剤としても作用しうる１種またはそれ以上の物質であってよいし、それはまたカプセル化物質であってもよい・粉剤の場合、担体は微粉化活性化合物との混合物で存在する微粉化活性固形物である。錠剤の場合、活性化合物は必要な結合性質を有する担体と適当な割合で混合されそして所望の形状および大きさに成形される。粉剤および錠剤は５〜ｌＯ％から約７０％までの活性成分を含有するのが好ましい。適当な固形担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、トラガカント、メチルセルロース、低融点ワックス、ココアバター等であるＯ「製剤」の用語は担体としてカプセル化物質を使用した活性化合物の製剤を含有するものであり、それは活性成分（他の担体を含有するか、または含有しないで）が担体により包囲されている、すなわち担体と一緒になっているカプセル剤を提供する。同様に、カシェ剤も包含される。錠剤、粉剤、カシェ剤およびカプセル剤は経口用に適した固形剤形として使用することができる。

本発明化合物は所望により慣用の無毒性で薬学的に許容しうる担体、補助剤およびビヒクルを含有する投与量単位の製剤で経口的、口内的、非経口的、吸入噴霧的、直腸的または局所的に投与されうる。ここで使用される「非経口」の用語は皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入法を包含する。

止剤を調製するには、例えば脂肪酸グリセリド類の混合物またはココアバターのような低融点ワックスをまず融解しついでその中に活性成分を撹拌により均一に分散させる。ついでその溶融均一混合物を好都合な大きさの塁の中に注ぎ、冷却させて固化させる。

液体製剤の例としては溶液、懸濁液および乳液がある。

例えば、非経口注射用として水溶液またはプロピレングリコール水溶液があげられる。また、液体製剤はポリエチレングリコール水溶液中の溶液状態で調製されうる。

経口用に適した水性懸濁液は粘ちょう性物質例えば天然ゴムもしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびその他のよく知られた懸濁剤とともに微粉化活性成分を水中に分散させることにより調製されうる。

また、使用直前に経口または非経口投与用の液体形態製剤に変換しうる固形形態製剤も包含される。このような液体形態の例としては溶液、懸濁液および乳液があげられる。これらの個々の固形形態製剤は単位剤形で提供するのが最も好都合であり、それはそのまま使用して単一の液体投与量単位とする。

あるいはまた、十分な量の固形物が提供されて、液体形態への変換後に例えば注射器、茶さじまたはその他の容量測定用容器であらかじめ定められた容量の液体形態製剤を計量することにより多数回分の個々の液体投与量を得ることもできる。多数回分の液体投与量がこのように調製される場合には、予想される分解を遅延させるために上記液体投与量の未使用部分を低温（例えば冷凍下）に保持するのが好ましい。液体形態に変換されうるこれらの固形形態製剤は、活性物質の外に香味剤、着色剤、安定剤、緩衝剤、人工ないし天然の甘味剤、分散剤、濃化剤、溶解剤等を含有することができる。液体形態製剤を調製するのに使用される液体は水、等優性の水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール等およびそれらの混合物であるのがよい。当然ながら、この使用される液体はその投与経路によって選択されるべきで、例えば、多量のエタノールを含有する液体製剤は非経口用に適していない。

製剤は単位剤形であるのが好ましい、このような形態において、製剤は適当量の活性成分を含有する単位用量に分けられる。単位剤形は包装された製剤であってよく、そのパッケージは個別の量の製剤からなっており、例えばバイアルまたはアンプルに錠剤、カプセル剤および粉剤がパックされている。また、単位剤形はカプセル剤、カシェ剤または錠剤それ自体であってもよいし、あるいは包装された形態で、これらがいずれか適当な数からなるものであってもよい。

単位投与量の製剤中における活性化合物の量は個々の適用および活性成分の効力によって１１１１ｇ〜５００！Ｒ９％好適には５１９〜１０（ｈ＋ｙで変えられるかまたは調整されうる。

また、所望によりこれら組成物はその他の混和性治療剤を含有することができる。

レニン阻害剤としての治療上使用において、７０ｋｇ被検者に対する哺乳動物投与量範囲は１日あたりｌ　−１５００＠９／　ｋ　ｙ　、好適には２５〜７５０　ｒａ　ｔｉ　／　ｋ　９である。これらは場合により分割して投与してもよい。しかしながら、この投与量は患者の要求、治療されている状態の重篤および用いられている化合物によって変更されうる。個々の状態に関する適正投与量の決定は当業者には自明のことである。

一般に、治療はその化合物の最適投午量よりも少ない量から開始される。その後、投与量は一定の状況下で最適効果が得られるまで少しずつ増加される。便宜上、１日あたりの全投与量を分割して、所望に応じてその日のうちの何回かに分けて投与してもよい。

以下に、当業者が本発明を実施することができるように実施例を提供する。それらは本発明の説明のためであって、本発明の範囲を限定するものではない。

実施例　ＩＭＩＮＳＯ＊−ＰＨＥ　（０，５５ｇ）　、ＤＣＣ（０，４２９）　、ＨＯＢＴ ”Ｈ，０（０，２７ｇ）およびＤＭＦ　（１０ｍ１１ｇ）の混合物を２５℃で１０分間撹拌した。得られた懸濁液をＤＭＦ　（１０ｍｎ）中に溶解したＬＹＳ（Ｃ５ＮＨＣＨｓ）−５ＴＡ−ＮＨＣＨｚＣＨ（ＣＨｓ）ＣＨｚＣＨｓ　（０，８９ｇ）の溶液で処理した。反応混合物を２５″で２４時間撹拌しつ５％で濾過した。炉液を真空下で濃縮し、残留物をＣＨｚＣＱｘ　Ｃ６０ｒｎＱ）中に溶解した。この溶液を５％Ｎａ、ＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４テ乾燥しついで蒸発させた。主生成物をＣＨＣＩ２ｓ−ＭｅＯＨ（９９：　１　）で溶離させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって単離した。精製した生成物をＣＨ，ＣＩ２．溶液から蒸発させて硬目の泡状物を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）７００（ｍ　＋　１　）、　（ＦＡＢは高速原子衝撃を意味スル）。

下記化合物が類似の方法で得られた。

７８３（ｍ＋１）、８２５（閣＋１）実施例　２実施例１のＭｅ　、　ＮＳＯ、−ＰＨＥの代りにＭｅｚＮＳＯｔ−ＴＹＲ（ＯＭｅ）を用いて標記の類似生成物が得られた。ＭＳ　（ＦＡＢ）　７３０（ｍ＋１）。

下記化合物が類似の方法で得られた。

実施例　３モルホリノスルファミル−ＰＨＥ　（０，６３９）　、ＤＣＣ（０，４２９）、ＨＯＢＴ−Ｈ，Ｏ（０，２７ｇ）およびＤＭＦ　（１０＋ＩＱ）の混合物を２５ ℃で１０分間撹拌した。得られたスラリーをＤＭＦ（５ｍＱ）中に溶解した旧５（ＴＲ）−ＳＴＡ−ＮＨＣＨｚＣＨ（ＣＨｓ）ＣＨｚＣＨｓ（１，２５９）の溶液で処理した。２５″で２４時間撹拌後に混合物を濾過しついで真空下に濃縮した。残留物をＣＨ，Ｃら（７５ｍ１２）中に溶解し、この溶液を５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２５ＩＩＩＱ）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥しついで蒸発させた。主生成物をＣＨＣｆｌ　、　−ＭｅＯＨ（９９：　ｌ　）で溶離させるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより単離し、ＣＨ２Ｃｌ２２溶液から蒸発させて硬目の泡状物（１，３９）を得た。ＴＬＣＲｒ−０−５７（シリカゲル、ＣＨＣｌ２．−ＭｅＯＨ（９：　ｌ　）　）。

下記化合物が類似の方法で得られた。

１１ｅｔＮｓＯ１−ＰＨＥ−ＩＩＳ（ＴＲ）−ＳＴＡ−Ｎ）ＩＣＩｔ２Ｃ）Ｉ（Ｃ）１３）Ｃ１ｈＣＨ２、）ｌｅ、ＮＳＯ２−ＴＹＲ（ＯＭｅ）−ＨｒＳ（ＴＲ）−３Ｔ＾−ＮＨＣＨＩＣＩｌ（ＣＨコ）ＣＨＩＣＨｓ　、実施例　４前記実施例３からのトリチルで保護されたトリペプチド（１，３ｇ）を８０％酢酸（ＪｏｉＱ）中に溶解した溶液を溶液温度が９０°以上を３分間保持するまで蒸気浴中で加熱しＩ；。その熱溶液を水（１５ｉ１２）で希釈し、得られた沈澱を濾過により除去した。水性が液を減圧で蒸発させ、残留物をＣＨｚＣＱｚ　（７５ｍＱ）と１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０＋１１＜２）との間に分配した。

有機層をＭｇＳＯ４で乾燥しついで蒸発させて硬目の泡状物（０４７ｇ）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）６７８（ｍ　＋１　）。

下記化合物が類似の方法で得られた。

Ｍｅ　２　Ｎ５ＯｒＴＹＲ（ＯＭｅ）−）１１Ｓ−ＳＴＡ−ＮＨＣＨ２ｃＨ（Ｃ）Ｉ　３）ＣＨｔＣＨｓ、７２１（謹＋１）、７１９　（ｍ＋１）、７６１（間中ｌ）、７０４　（＋＋＋１）　、および７０４　（＋＋＋１）実施例　５Ｍｅ２ＮＳ０２−ＰＨＥ−ＨＩＳ−３ＴＡ−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨｓ）ＣＨ２Ｃ）１１寅施例３におけるモルホリノスルファミル−ＰＨＨの代りにＭｅ、ＮＳＯ，−ＰＨＥを用いることによりトリチルで保護された類似のトリペプチドを得、それを実施例４のように脱係Ｗ　Ｌ　テＭｅ、ＮＳＯ，−ＰＨＥ−ＨＩＳ−５ＴＡ−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨＩ）ＣＨ２ＣＨ２を得た。＋５（ＦＡＢ）６３６　（ｍ　＋１　）。

実旅ｆｌＩ６実施例３におけるモルホリノスルファミル−ＰＨＨの代りにピロリジノスルファミル−ＰＨＥを用いることによりトリチルで保護された類似のトリペプチドを得、それを実施例４のように脱保護してピロリジノスルファミル−ＰＨＥ　−ＨＩＳ　−ＳＴＡ　−ＮＨＣＨ，ＣＨ（ＣＨ，）ＣＨ，ＣＨ３を得た。ＭＳ　（ＦＡＢ）６６２（ｍ＋１）。

実施例　７実施例３におけるモルホリノスルファミル−ＰＨＨの代りにモルホリノカルバミル−ＰＩ（Ｅを用いることによりトリチルで保護された類似のトリペプチドを得、それを実施例４のように脱保護してモルホリノカルバミル−ＰＩＥ−Ｈｌｓ　 −ＳＴＡ　−ＮＨＣＨｘＣＨ（ＣＨｓ）ＣＨｚＣＨｓを得た。ＭＳ　（ＦＡＢ）　６４２（ｍ＋１）。

下記化合物が類似の方法で得られた。

Ｍｅ２ＮＣＯ−ＰＨＥ−Ｈｌｓ−３Ｔ＾−ＮＨＣＨＩＣＨ（ＣＨｓ）ＣＨｚＣＨｓ、Ｍｅ２ＮＣＯ−ＴＹＲ（ＯＭｅ）−Ｈｌｓ−５Ｔ＾−ＮＨＣＨＩＣＨ（ＣＨ３）ＣＨｔＣＨｓ、実施例　８実施例３におけるモルホリノスルファミル−ＰＨＨの代りにピロリジノカルバミル−ＰＨＥを用いることによりトリチルで保護された類似のトリペプチドを得、それを実施例４のように脱保護してピロリジノカルバミル−ＰＨＥ−ＨＩＳ　− ＳＴＡ　−ＮＨＣＨＩＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３を得た。ＭＳ　（ＦＡＢ）　６２６（ｍ＋１）　。

実施例　９実施例３におけるモルホリノスルファミル−ＰＨＨの代りにモルホリノアセチル −ＰＨＥを用いることによりトリチルで保護された類似のトリペプチドを得、それを実施例４のように脱保護してモルホリノアセチル−ＰＨＥ−ＨＩＳ−５ＴＡ −ＮＨＣＨｚＣＨ（ＣＨｓ）ＣＨｚＣＨｓを得た。ＭＳ　（ＦＡＢ）　６５６（ｍ＋１）。

下記化合物が類似の方法で得られた。

！ｌ！旅例　１０ＭｅｙＮＳＯ，−ＰＨＥ−ＨＮＣＨ（ＣＨＩＭｅ）Ｃｏ−ＳＴＡ−ＮＨＣＨＩＣＨ（ＣＨＩ）ＣＨ，Ｃ）ＩＩＣＨＩＣＱ！　（１００Ｋ１１（２）およびＤＭＦ　（８ｗＱ）の混合物中にＭｅ、ＮＳＯ，−ＰＩＥ　（１−１３ｇ）およびＨＯＢＴ−ＨｘＯ（０−５８ｇ）を溶解した。この混合物を０″に冷却後、ＣＨｘＣＱｘＣ２０ｍＱ＞中に溶解したＨ　ｘ　ＮＣＨ（Ｃｏ　＊　Ｍｅ）ＣＯ−ＳＴＡ −ＮＨＣＨｘｃＨ（ＣＨｓ　）ＣＨ！　ＣＨｓ　（１，４９ｇ）の溶液を加え次にＤＣＣ（０，８８９）を添加した。混合物を０６で数時間撹拌し、次に一夜かけて２３１′に加温させＩ；。得られた懸濁液を濾過し、ろ液を蒸発させて油状物を得た。

この油状物を酢酸エチル中に溶解しついで再び濾過しだ。

炉液をＩＮクエン酸、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ，水溶液そして再びブラインで順次洗浄した。有機相をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、蒸発させてワックス状固形物（２，８５ｇ）を得た。ＣｌＯ２゜−酢酸エチル（１：　１）で溶離させるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけて主生成物を硬目の泡状物として得、それをエチルエーテル中に懸濁しついで蒸発させて半結晶性固形物（１，９５ｇ）を得Ｉ；。

元素分析値（ＣｘａＨｉ　ｙＮｓｏｇｓ・０−０３ＣＨＣｆｆｓ　・０．２５ＨｚＯとして）０％　８％　Ｎ％　０１２％　Ｈ，０％　５％計算値：５４．１４　７．７０　１１．２６　０．５１　０．７２　５．１６実測値：５４．２２　７．７０　１１．２７　０．５２　０．９８　５．５５下記化合物が類似の方法で得られた。

７０７（誼＋１）、６８１（ｍ＋１）、実施例　ｌＩＭｅ２ＮＳ０２−ＰＨＥ−＾しＧ−ＳＴＡ−Ｎ１（ＣＨ２Ｃ１（（Ｃ１（３）Ｃ）１２ｃ）Ｉｓト！Ｊ　フル、ｔｏｈ酸（１０ｉ１２）−８ヨびｃＨｘｃａｓ　（２０Ｘｌ＋（２）　ノ混合物中に溶解したＢ　ＯＣ−Ａ　Ｌ　Ｇ　−Ｓ　丁Ａ　−Ｎ　）ｌ　ＣＨｚ　ＣＨ（ＣＨｓ　）　ＣＨｚ　ＣＨｓ（２，０９９）の溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液を濃縮し、ＣＨ，ＣＱｆｆｉに取り、ついで再び濃縮した。残留物をｃＨ，ｃＱ、中に取り、数分間ＨＯｆｆ　（９）で処理した。溶液を濃縮して油状物を得、それをＤＭＦ３０ｉ４に取り、ついで塩基性になるまで（ｉＰｒ）、ＮＥｔで処理した。この溶液を）１０ＢＴ−ＨａＯ（０，６７９）で処理し、水浴中で冷却した。混合物をＭｅ２ＮＳＯ２−ＰＨＥ（１，２９９）およびＤＣＣ（１，０４ｇ）で処理し、氷浴中で２時間ついで室温で一夜撹拌した。濾過後、炉液を高真空下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに取り、ＩＮクエン酸、ブライン、飽和ＮａＨＣＯｓおよびブラインで洗浄シた。Ｎａ＊ＳＯａで乾燥後、その溶液を濃縮して黄褐色固形物を得、それを７ラツシユクロマトグラフイー（ＥｔＯＡｃ）　４ｍより精製して泡状物１．２６９　（４４，７％）を得た。ＭＳ　（ＦＡＢ）５９６（ｒｎ＋１）。

下記化合物が類似の方法で製造された。

ＭｅｔＮＳＯｔ−ＰＨＥ−ＡＬ（ニーＣＹＳ丁Ａ−ＮＨＣＨｔＣＨＣＣＨｚ）ＣＨｔＣＨｓ：　ＭＳ　（ＦＡＢ）　６３６　（ｍ＋１）　、（膠＋１）（ｍ＋１）、　およびＭｅＪＳＯｔ−ＰＨＥ−ＮＩＡ−ＳＴＡ−ＮＨＣ）ｌｔｃ）ｌ（Ｃ）Ｉｓ）ＣＨｚＣＨｓ；　ＭＳ　（ＦＡＢ）　５９５　（ｍ＋１）。

実施例　１２Ｍ＋４ＮＳＯ２−ＰｌｌＥ−ＰＧＹ−３ＴＡ−Ｎ）ＩＣＨ２Ｃ１ｌ（ＣＨ））ＣＨ２ＣＨｓ実施例１１から得た対応するＡＬＧ付加物の溶液を触媒の５％Ｐｄ／炭素を用いてメタノール中で接触水添することにより還元した。ＭＳ　（ＦＡＢ）　５９８　（ｍ　＋　１　）。

下記化合物が類似の方法で製造された。

１１ｅ、ＮＳＯ，−Ｐ）ＩＥ−ＰＧＹ−ＣＹＳＴＡ−Ｎ）ＩＣＨ，ＣＨ（ＣＩ（、）ＣＨ，ＣＨ，、ＭＳ　（ＦＡＢ）　６３８　（ｓ＋１）A １１ｅｔＮＳＯｚ−ＰＨＥ−ＰＧＹ−ＣＨＳＴＡ−ＮＣ）ＩＣＨ＊ＣＨ（Ｃｕｔ）ＣＨｚＣＨｘ、実施例　１３ＨＩＳ（ＴＲ）−ＳＴＡ−ＮＨＣＪＣ）Ｉ（ＣＨｓ）ＣＨｚＣＨｘ　（１−９９）に結合させた。

得られた生成物（２，５９）をメタノール（７５＋Ｑ）中に溶解し、２０％Ｐｄ／炭素（０，５９）で処理し、２時間激しく撹拌しながら水素雰囲気下に置いた。濾過を行いそして炉液それを実施例４の方法に従って８０％酢酸で処理して所望ノ生成物を得た。ＭＳ　（ＦＡＢ）　６７７　（ｍ　＋　１　）。

下記化合物が類似の方法で製造された。

実施例　１４エタノール（１０ｍＱ）中に溶液したホルムアルデヒド水溶液（０，５ｍＱ）およびギ酸（５ｍ１２）で処理した。得られた溶液を３時間還流下で加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと１０％に、Ｃｏ３との間に分配した。有機層をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、蒸発させついでクロマトグラフィーにかけてＮ−メチル化生成物（６９０ｍ９）を得た。ＭＳ　（ＦＡＢ）　６９１　（ｍ　＋　１　）。

下記化合物が類似の方法で製造された。

実施例　１５ＤＭＦ（３０μｍ）中のＮ−モルホリノスルファミル−し−フェニルアラニン（０，８０９，２，５５ミリモル）およびｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３４６ｍｅ、　２．５６ミリモル）にＤＭＦ（５ｔａＱ＞中におけるジシクロへキシル力ルポジイミド（５２８１１１９，２，５６ミリモル）を０°Ｃで流加した。添加完了を加えそして反応混合物を０℃で１時間撹拌しついで室温に昇温させＩ；。約１６時間撹拌後、沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾過により除去し、ＤＭＦを高真空下で蒸発させた。得られＩ；残留物を酢酸エチル中に取り、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液次にブラインで洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶媒を減圧下に除去した。５〜１０％メタノール／クロロホルムを用いてシリカゲルでのカラムク乾燥ジクロロメタン（５ｍｆｆ）中のオキサリルクロライド（６４，４μＱ、　０．７４ミリモル）に乾燥蒸留したジメチルスルホキシド（１０６μＱ、　１．５０ミリモル）を−７０°Ｃで加え、その溶液を１０分間撹拌した。次にジクロロメタン（５ｍＱ）中に溶解した先の反応からの生成物（０，５０９，０，５７ミリモル）を加え、次いで得られた溶液を−６０〜−５０ ℃で３０分間撹拌した。反応混合物を一３０℃にしついで３０分間撹拌し、その後−７０℃に予冷した。乾燥トリエチルアミン（３９４μＱ、　２．８４ミリモル）を加え、反応混合物を徐々に室温に加温した。ジクロロメタンで希釈後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥（ＮａｚＳＯａ）　シ、濾過しついで溶媒を蒸発させて粗残留物を得た。カラムクロマトグラフィーにかけて所望生成物の白色泡状物（３７８＋＋ｇ、　７５．６％）を得た。ＭＳ　（ＦＡＢ）　８８０　（ｍ　＋　ｌ　）。

下記化合物が類似の方法で製造された。

実施例１〜１５のための中間体中間体　１ＢＯＣ−ＳＴＡ−ＮＨＣＨＩＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＩＣＨ３ＢＯＣ−ＳＴＡ（２７，５３ｇ、　０．１モル、米国特許第４．３９７．７８６号明細書参照）およびＨＯＢＴ−ＨｚＯ（１４−２９，０−１０５モル）をＤＭＦ　４０ｍａ中に溶解した。ＣＨ７ＣＱ、３００ＩＩＩＱを加え、その混合物を０６Ｊニー冷却Ｌり。

ＣＨｘＣＱ＊　５０！ＩＩＱ中に溶解しｆ：ＤＣＣ（２１，６６９゜ｏ、ｉｏｓモル）の溶液を加え次に５−２−メチルブチルアミン（１２＋＋＋Ｑ、　０．１モル）を加えた。０°で２時間撹拌後、その混合物を１．５時間かけて２５″に昇温させた。混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＩＮクエン酸、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ，溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇ５Ｏａで乾燥し、濾過しついで蒸留除去してガム状物３６．９０９を得た。このガム状物をＥＬｊｏ中に溶解し、木炭で処理して着色不純物を除去した。その懸濁液を濾過しついで蒸留除去してガム状物３５．２９を得た。これはさらに精製しないで次の操作で使用するのに適していた。

下記化合物が類似の方法で得られた。

Ｂ　ＯＣ−ＣＹ　Ｓ　Ｔ　Ａ　−Ｎ　ＨＣＨｔ　ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨｓ、ＢＯＣ−ＣＨ３ＴＡ−ＮＨＣＨＩＣＨ（ＣＨＩ）ＣＨ，ＣＨ３および中間体　２ＳＴＡ−ＮＨＣＨｘＣＨ（ＣＨｓ）ＣＨｚＣＨｓｃＨｚｃＱｚ（３００ｍＱ）中に溶解したＢＯＣ−ＳＴＡ−ＮＨＣＨ，ＣＨ（ＣＨ，）−ＣＨｚＣＨｓ（１５，４ｇ）の溶液を新たに製造したメタノール性ＨＣＱ（ｌＯＯｍｆｆ）で処理し、２５°で７５分間撹拌した。得られた溶液を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルと１０％Ｎａ、ＧＯ。

（水溶液）との間に分配した。有機層をＭｇ５Ｏ，で乾燥しついで蒸発させて粘着性の無色固形物９．９ｇを得た。これはそれ以上精製しないで使用するのに適していた。

下記化合物が類似の方法で得られた。

ＣＹＳＴＡ−ＮＨＣＨＩＣＨ（ＣＨ３）Ｃ）ｌＩＣＨ３およびＣＨ５ＴＡ−ＮＨＣＨｚＣＨ（ＣＨｓ）ＣＨ＊ＣＨｓ中間体　３ｃＨｚＣＱｚ（２５０ｍｌ中に溶解したＢＱＣ−ＣＹＳＴＡ−ＮＨＣＨ，ＣＨ， −Ｎ　Ｏ（Ｉ　Ｏ９）の溶液をメタノール性ＨＣＱ（２５０＋ｎ１２）で処理し、２５″で２時間撹拌した。得られた溶液を蒸発させ、残留物をＣＯ，Ｏｆｆ。

（３００ｘｆｆ）中アンモニア飽和溶液で処理した。ｌＯ分間激シく撹拌した後にＮＨ，ＣＩ２を濾過により除去し、炉液を蒸発させて生成物を固形物として得た。

下記化合物が類似の方法で製造された。

中間体　４ＭｅｚＮＳＯ２−ＰＩＥＩＮ　ＮａＯＨ（２０ｍ１２）中に溶解したＰＨＥ（３，３９）の溶液をＴＨＦ、（２０薯ａ）中のＮ、Ｎ−ジメチルスルファミルクロライド（２，３＋Ｑ）の溶液で処理し、２５°で３時間激しく撹拌した。次に反応混合物をさらに別のＩＮ　ＮａＯＨ（２０ｍｆｆ）およびＮ、Ｎ−ジメチルスル７アミルクロライド（２，３１２）で処理しそしてさらに２５°で３時間撹拌した。最後にＩＮ　Ｎａ０Ｈ（２０＋ｎ（２）およびジエチルエーテル（８０ｉｆｆ）を加えた。混合物を振盪し、水層を分離しそしてＩＮ　ＨＣ（１（２５１１１１２）の添加により酸性化してｐＨ１にした。生成物を酢酸エチル中に抽出し、溶液をＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａで乾燥しついで蒸発させて徐々に固化するガム状物を得た。ＮＭＲδ　（ＣＤＣＬ）　８．７（ｂｒ、　ＩＨ）、　７．３（ｍ、　５Ｈ）。

５．０（ｄ、ＬＨ）、　４．３（ｍ、１Ｂ）、　３−１（ＡＢＸのＡＢ、　２Ｈ）、　２．６（５゜６Ｈ）。

中間体　５Ｎ、Ｎ−ジメチルスル７アミルクロライドの代わりにモルホリノスルファミルクロライド（Ｒ，Ｗｅｇｌｅｒ他、Ａｎｎａ−１１ｅｎ　ｄｅｒ　Ｃｈｅｍｉｅ、　６２４．２５（１９５９）の方法により調製）を用いることにより前述のようにして標記化合物を製造した。生成物は固形物である。融点１５１〜１５３℃。

中間体　６Ｎ、Ｎ−ジメチルスル７アミルクロライドの代わりにピロリジノスルファミルクロライドを用いることにより前述のようにして標記化合物を製造した。生成物はそのジシクロヘキシルアミン塩として単離した。融点１７２〜１７４℃。

中間体　７ＭｅｚＮＳＯ＊−ＴＹＲＣＯＭｅ）ＰＨＨの代わりにＴＹＲ（ＯＭｅ）を用いることにより前述のようにして標記化合物を製造した。生成物はそのジシクロヘキシルアミン塩として単離した。融点１５７〜１５９°ｃ０中間体　８Ｌ−１−ナフチルアラニン（８６０ｍｇ）をそのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩に変換し、それを無水ＴＨＦ（２５＋＋＋１２）中に溶解した。この溶液をモルホリノスル７アミルクロライド（３７０ｍｇ）で処理しそして共栓フラスコ中において室温で２１時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルとＩＮ　ＨＣＱとの間に分配した。有機層を０．５Ｎ　ＮａＯＨで洗浄し、その塩基性水層を濃塩酸で酸性化してｐＨ２にした。次に生成物を酢酸エチルとトルエンとの混合物中に抽出し、この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥した溶液を蒸発させて硬目の泡状物（４４０ｍｇ）を得た。１００ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｓ）　８５．４（＠広）二重線、　Ｓｏ、ＮＨ）。過剰ノナフチルアラニンは最初のＨＣｆｆ抽出物をｐＨ５，５に調整し、そして得られた沈澱を濾過することにより再循環用Ｉこ回収されうる。

中間体　９Ｌ−フェニルアラニン（１，６５ｇ）をそのテトラメチルアンモニウム塩に変換し、それを無水ＴＨＦ（５抛Ｑ）と無水２−グロパノール（１２ｍＱ）との混合物中に溶解した。４−カルボベンジルオキシピペラジノスルファミルクロライド（１，５９ｇ）を加え、その反応混合物を共栓フラスコ中において１６時間撹拌した。得られた懸濁液を蒸発させ、残留物をジクロロメタンとＩＮ　ＨＣＱとの間に分配した。有機層をＩＮ　ＨＣｌ２で洗浄し、ついで０．３Ｎ　ＮａＯＨ６０ｒａＱずつで２回抽出した。塩基性抽出物を直ちに濃ＨＣＱで酸性化してｐＨ１にしそして酢酸エチルで抽出した。この抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥して所望の生成物を灰色がかった白色の固形物（１，３５９）として得た。２００ＭＨ，ｚ　ＮＭＲＣＣＤＣＱｓ　＋ＤＭＳＯ−ｄ、）δ　６．２（４１ｉ広の二重線、　ＳＯ＊ＮＨ）、　５．０（ｓ、ＰＨ−Ｃ）Ｉｔ−０）。

中間体　１０前述のようにしてＴＹＲ（ＯＭｅ）のテトラメチルアンモニウム塩およびモルホリノスルファミルクロライドから標記化合物を製造した。２００ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤ（４，＋ＤＭＳＯ−ｄ、）　δ６．０（幅広の二重線、　５ＣｈＮＨ）、３−６Ｃｓ、　０ＣＨｓ）。

中間体　１１トルエン（１５ｇ）中に溶解したホスゲンの１７％溶液にモルホリン（０，８７ｇ）、）リュチルアミン（１，４ｚｅｆｆ）およびジエチルエーテル（ｌｏｏｍｆｆ）の溶液を０″で流加した。混合物を１時間かけて２５＠に力ａ温しついで固形物を濾過により除去した。炉液を蒸発させ、再びＧＨｚＣ（２ｚ（２５ＩＱ）中に溶解した。

この溶液をＰＩＥ（ＯＣＨ！ＰｈＸ２．２９）、トリエチルアミン（１，４Ｔｎｆｆ）およびＣＨｚＣ１２ｚ（５０ＩＱ）の溶液に加えた。反応混合物を１８時間２５°に保持し、次に０．５Ｎ　ＨＣＱで洗浄した。有機層をＭｇ５Ｏ□で乾燥しついで蒸発させた。残留物をシリカゲル（ＣＨＣ４３）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して徐々に固化するガム状物（３，１９）を得た。ＴＬＣＲｆ−０，７（シリカゲル、　ＣＨＣＩ２３−ＭｅＯＨ，９：　ｌ　）。

中間体　１２ＴＨＦ　（１００ＩＱ）中に溶解したモルホリノカルバミル−ＰＨＥ（ＯＣＨｓＰｈＸ３．Ｏｇ）の溶液をＨ１雰囲気中（５０ｐｓｉ）で４時間ｌＯ％ｐｄ／　Ｃ（０，２５ｇ）で処理した。触媒を濾過により除去し、ろ液を蒸発させて固形物（２，３ｇ）を得た。ＴＬＣＲ，−０，１（シリカゲル、　ＣＨＣＩ２３−ＭｅＯ）ｌ、　４　：　１　）。

中間体　１３ピロリジンがモルホリンの代わりに用いられた。

中間体　１４触媒としてｌＯ％Ｐｄ／　Ｃ、溶媒としてＴＨＥ、モしてＨ３雰囲気下５Ｑｐｓ　ｉを用いて前記ベンジルエステルを水素化して標記のピロリジノカルバミル− ＰＨＥｋ得ｔ：、。

中間体　１５モルホリノ酢酸・ＨＣＱジエチルエーテル（１５０ｍｆｆ）中に溶解したブロモ酢酸エチル（１０＋ｎｆｆ）の溶液をモルホリン（１６＋ｎ１２）で滴下処理した。

得られた混合物を２５°で２時間撹拌し、濾過しついで炉液を蒸発させた。残留物を蒸留した（クーゲルロール。

９０〜９５°、１ｍ＋ｍ）。蒸留物（１３，５９）を６Ｎ　Ｈ（Ｊ（１５０ＩＱ）中において９０〜９５″で９０分間加熱し次に蒸発させて結晶性塊状物を得た。それを２−プロパツールで摩砕しついで２５１１１％　４０’で乾燥して無色の結晶性固形物（１３ｇ）を得た。融点１６９〜ｌ　７１　’Ｃ０中間体　１６モルホリノ酢酸・ＨＣｌ２（１，８５ｇ）、ＤＣＣ（２，１９）、ＨＯＢＴ−Ｈ，０の混合物を２５°で１０分間撹拌しついでＣＨｘＣＩ２ｘ（ｌＱｍＱ）中に溶解したＰＨＥ（ＯＣＨ＊ＰｈＸ２．６９）の溶液で処理した。２５°で２４時間経過後反応混合物を濾過し、炉液を５％Ｎａ２ＣＯｓ水溶液（７５ＩＩＩＱ）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥しついで蒸発させた。

主生成物をＣＨＣβ、−酢酸エチル（９８：２）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより単離しＩこ　。　ＭＳ（ＦＡＢ）　３８３（ｍ　＋　１）　。

中間体　１７モルホリノカルバミルＰＨＥ（ＯＣＨ＊Ｐｈ）の場合と同様の方法でモルホリノアセチル−ＰＨＥ（ＯＣＨ，Ｐｈ）の水素化を行って標記化合物を得た。ＮＭＲ δ　８−８（ｂｒ、　ＩＨ）、　７．６（ｄ、　ＩＨ）。

７．２（ｍ、　５Ｈ）、　４．７（ｑ、　ＩＨ）、　３．６（ｔ、　４Ｈ）、　３．１（ｍ、　４Ｈ）。

２．５（ｔ、　４Ｈ）。

中間体　１８ＢＯＣ−ＬＹＳ（Ｚ）−５ＴＡ−ＮＨＣＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ、ＣＨ３ＢＯＣ −ＬＹＳ（ＺＸｌ、９８９）、５ＴＡ−ＮＨＣＨＩＣＨ（ＣＨｓ）ＣＨｚＣＨｓ（１−３ｇ）およびＨＯＢＴ−Ｈ，Ｏ（０，７２９）をＤＭＦ（１５ｍ１２）中で一緒に混合しついで０６に冷却した。　ＤＣＣ（１，１ｇ）を加え、その混合物を除徐に２５°に昇温させそして７２時間撹拌した。混合物を枦適し、炉液をＥｔＯＡｃｉｉよび水で抽出した。有機相を水、炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しついで蒸発させた。

残留物を１　：　Ｉ　ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲルから溶離させて生成物２．７ｇを得た。

下記化合物が類似の方法で製造された。

Ｂ　ＯＣＬ　Ｙ　Ｓ　（Ｚ　）”−ＣＹ　Ｓ　Ｔ　Ａ　−Ｎ　ＨＣＨｔ　ＣＨ（ＣＨ＊）ＣＨｔ　ＣＨｓ　、ＢＯＣ−ＬＹＳ（Ｚ）−ＣＨＳＴＡ−ＮＨＣＨＩＣＨ（ＣＨｓ）ＣＮＨＣＨ３、中間体　１９ＢＯＣ−ＬＹＳ（ＣＮＨＣＨ３）−ＳＴＡ−ＮＨＣＨＩＣＨ（ＣＨｚ）ＣＨ＊ＣＨｓ■ ＭｅＯＨ（１０（１ｍｌわ中に溶解したＢＯＣ−ＬＹＳ（Ｚ）−５ＴＡ−ＮＨＣＨＩＣＨ−（ＣＨｘ）ＣＮＨＣＨ３（５，１９）の溶液をＨ７雰囲気下（５０ｐｓｉ）２５”で６時間２０％Ｐｄ／　Ｃ（１，０ｇ）で処理した。触媒を濾過により除去し、炉液を蒸発させて固形物を得た。この固形物をＣＨＣＱｓ　（４０ｍｆｆ）とＴＨＦ（８０霧Ｑ）との混合物中に溶解しついでメチルイソチオシアネー）　（０，６２ｇ）で処理した。得られた溶液を２５°で一夜撹拌しついで蒸発させた。主生成物ＣＨＣ（１，−ＭｅＯＨＣ９８：　２　）で溶離させるシリカゲルでの７うッシュクロマトグラフイーにより単離して所望の生成物（４，１ｇ）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ）　５４６　（ｍ＋１）。

下記化合物が類似の方法で製造された。

中間体　２０ＣＨ，Ｃｆ１．（４０＋ｉ＋２）中に溶解した前記のＢＯＣで保護されたジペプチド（２ｇ）の溶液をメタノール性ＨＣＱＣ２０ｒｎＱ’）で処理し、２５°で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＣＨｘＣＱｘ（５０ｍｎ）と１０％ＮａｚＣＯｓ水溶液（２５ｉｆｆ）との間に分配した。有機層をＭｇ５Ｏ４で乾燥しついで蒸発させてカム状物を得た。ＴＬＣＲｆ−０，１（シリカゲル、　ＣＨＣｆｆ、−ＭｅＯＨ。

９：１）。

下記化合物が類似の方法で製造された。

ＬＹＳ（ＣＮＨＭａ）−ＣＹＳＴＡ−ＮｔｌＣ）ＩｔＣＨ（ＣＬ）ＣＨｔＣＨ＊　、Ｉ中間体　２１ＨＩＳ（ＴＲ）−５ＴＡ−ＮＨＣＨＩＣＨ（ＣＨりＣＨ，ＣＨ３ＭｅＯＨ（２００＋Ｑ）中に溶解したＺ−ＨＩＳ（ＴＲ）−ＳＴＡ−ＮＨＣＨ，ＣＨ−（ＣＨ３）ＣＨＩＣＨ３（５，４９）の溶液をＨ７雰囲気（５０ｐｓｉ）下に２５°で２０％Ｐｄ／　Ｃ（０，５ｇ）を用いて処理した。５時間後触媒をか過により除去し、炉液を蒸発させてガム状物（４，４９）を得た。ＴＬＣＲｆｌＩｌＩＯ０２（シリカゲル、　ＣＨＣｆｆ、−ＭｅＯＨ，９：　ｌ　）。

下記化合物が類似の方法で製造された。

）ＩＩＳ（丁Ｒ）−ＣＹＳＴＡ−Ｎ）ＩＣＨ，Ｃｌ１（Ｃ１＋３）ＣＨ，ＣＨ，、）１１Ｓ（丁Ｒ）−ＣＨ５ＴＡ−Ｎｌ（ＣＨＩＣＨ（ＣＬ）Ｃ）Ｉ、ＣＨ３および中間体　２２Ｈ２ＮＣＨ（ＣＯ！　Ｍｅ）Ｇｏ　２　ＣＨｚ　Ｐ　ｈジルマロン酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｒｐ、より入手）から製造した。こうして得た粗生成物をＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅＡｍｅｒｉ−ｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ、　ｖｏｌ、　７５．　ｐ−１９７０，Ａｐｒｉｌ　２０、１９５３に記載の手法により還元して標記化合物を得た。粗生成物はそれ以上の精製または分析を行わずに次の工程で使用された。

中間体　２３ＢＯＣ−ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）ＣＯｘＣＨｔＰｈＨ，ＮＣ）１（Ｃｏ！Ｍｅ）ＣＯ，ＣＨ，Ｐｈ（９４ｇ）をエチルエーテル（７５０＊（２）中に溶解し、５ ’に冷却した。ジーｔ−プチルジカルポネ−）　（９１，７ｇ）を加え、その混合物を一夜４°に保持した。

混合物を蒸留除去して橙色油状物（１３５９）を得た。この油状物をヘキサン− 酢酸エチル（８５：１５）で溶離させるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。主生成物を放置すると固化する油状物（６７９）として回収した。ＭＳ（ＦＡＢ）　３２４（加＋１）。

中間体　２４ＢＯＣ−ＮＨＣＨ（Ｃｏ、Ｍｅ）Ｃｏ、ＨＢＯＣ−ＮＨＣ）！（Ｃ０２Ｍｅ）Ｇｏ、ＣＩ（！Ｐｈ（１６，２９）をＭｅＯＨ（２５０＋ｍＱ）中に溶解し、それに２０％ｐａ／　Ｃ（０，６６ｇ）を加えた。この懸濁液を１．５時間Ｈ３でパージし、濾過しついで３０°で真空下で蒸留除去してシロップ（１２，５ｇ）を得、それを次の工程で使用するまで４’に保持した。

中間体　２５ＢＯＣ−ＮＨＣＨ（ＣＯＪＭｅ）Ｃｏ−ＳＴＡ−ＮＨＣＪＣＨ（ＣＨ３）ＣＨｚＣＨｓＢＯＣ−ＮＨＣＨ（ＣＯ２１１ａ）ＣＯＪ（１２，５９）をＣＨｚＣ４ｚ（３４０ｍＱ）中に溶解しついで−３９に冷却した。ＤＭＦ（１５ｉｆｆ）中に溶解したＨＯＢＴ−Ｈｌｏ（７０ｇ）ノ溶液を加え、次にＣＨｘＣＬ（５０！ｌ＋Ｑ）中ニオけるＤＣＣ（１０，６ｇ）の冷溶液を加えた。ついでＣＨｚＣ（ｌｘ（６０１１Ｑ）中に溶解した５ＴＡ−ＮＨＣＨｚＣＨ（ＣＨｓ）ＣＨｚＣＨｓ（１１，３ｇ）の冷溶液を加え、その混合物を一夜４＠で貯蔵した。この混合物を濾過し、炉液をＩＮクエン酸、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で順次洗浄した。宵機相をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、蒸留除去してガラス状物（２３，３９’）を得た。ＣＨＣＱｌ　−ＭｅＯＨ（９８：　２）で溶離させるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製生成物を泡状物（１３，９ｇ）として得た。

ＭＳ（ＦＡＢ）　４６０（ｍ＋　１）。

下記化合物が類似の方法で製造された。

ＢＯＣ−Ｎ）ＩｃＩＩ（ＣＯ２１１ａ）Ｃｏ−ＣＹＳＴＡ−ＮＨＣ）１２Ｃ）Ｉ（Ｃ１ｌｓ）ＣＨ２Ｃｌ、、ＢＯＣ−ＮＨＣＨ（ＣＣｈ　Ｅｔ）Ｃｏ−ＣＨＳＴＡ−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨｓ　、中間体　２６ＨＪＣＨ（ＣＯＪｅ）Ｃｏ−ＳＴＡ−Ｎ）ｌｃＨｚｃＨ（ＣＨｓ　）ＣＨ２ＣＨ３ＢＯＣ−Ｎ）ＩＣＨ（Ｃｏ　２　Ｍｅ）−Ｃｏ−５ＴＡ−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨｓ　）Ｃ８ｚｃＨｓ　（１６，６９）をＣＨ２ＣＨ３（３０（ｈｒβ）中に溶解し、それにトリ７ルオ。酢酸（５ｏ、ＩＩりを加えた。２時間撹拌後、混合物を蒸留除去してシロップを得、それをエチルエーテル−酢酸エチル（ｌ：１）中に取った。この溶液に飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液（５０ｍＱ）を入れて振盪させた。混合物が飽和状態になるまでさらに固形物Ｎ　ａ　ＨＣＯｓを加えた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥しついで蒸発除去して黄色泡状物（１０，５ｇ）を得た。これはそれ以上精製しないでその後の工程（実施例８）に用いるのに適当であった。ＭＳ（ＦＡＢ）　３６０（ｍ＋　１）。

下記化合物が類似の方法で製造された。

Ｈ２ＮＣＨ（ＣＯｚＭｅ）Ｃｏ−ＣＹＳＴＡ−ＮＨＣＨ２ＣＩＩＣＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｈ２ＮＣＨ（ＣＯＪｔ）Ｃｏ−ＣＨＳＴＡ−ＮＨＣＨｚＣＨ（ＣＨ３）ＣＨｚＣＨｓ　、中間体　２７ＢＯＣ−ＡＬＧ−５ＴＡ−ＮＨＣＨｚＣＨ（ＣＨｓ）Ｃ）ＩｚＣＨｓＢＯＣ−ＡＬＧ（１，７６１？）、ＨＯＢＴ−Ｈ２Ｏ（１，１６ｇ）およびＤＭＦ（２０ｍＱ）の混合物を氷浴中で撹拌しついで５ＴＡ−ＮＨＣＨｚＣＨ（ＣＨｓ）ＣＨｚＣＨｓ（２，０ｇ）およびＤＣＣ（１，７９ｇ）で処理した。この混合物を氷浴中で３時間次に室温で一夜撹拌しＩ；。濾過後、炉液を高真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に取り、ＩＮクエン酸、ブライン、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓおよびブラインで洗浄した。

Ｎａ２５Ｏ，で乾燥後、溶液をＳ縮して橙色固形物を得、それをフラッシュクＯ？トゲラフイー（ＭｅＯＨ／　ＣＨＣＱｓ　２　：　９８）により精製してＢＯＣ−ＡＬＧ−ＳＴＡ−ＮＨＣＨ２ＣＢ　（ＣＨｓ　）ＣＨ２ＣＨｉ　（２−１９）を白色泡状物として得た。ＭＳ（ＦＡＢ）　４４２（ｍ＋　１）。

下記化合物が類似の方法で得られた。

ＢＯＣ−ＡＬＧ−ＣＹＳＴＡ−ＮＨＣＨｚＣＨ（Ｃ）１３）ＣＨ２Ｃ１−１１、ＢＯＣ−ＡＬに−Ｃ１１ＳＴ人−Ｎ１１ＣＨ，Ｃｌ１（Ｃ）ｌ、）ＣＨ，ＣＨａ、、ＢＯＣ−ＮＥＴ−Ｃ）ＩＳＴ＾−Ｎ）１ｃＨ，Ｃ）Ｉ（Ｃ）１２）ＣＨ２Ｃｌ、、中間体　２８ＢＯＣ−ＡＬＧＡＬＧはＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ。

Ｖｏｌ、１０９．　ｐｐ、　４６４９−４６５９．　１９８７に記載の手法に従ッテ製造すｔ’ｔｔ：。’；　オキ”ｔ　ン（１５０＋Ｑ：Ｂ：　２Ｎ　ＮａＯＨ（７０ｍＱ）！：（７）　８合物中に溶解したＡｔＧ（ｌａｐ）の溶液をジーｔ−プチルジヵルポネー）　（３４ｇ）で処理した。この混合物を一夜撹拌し、２Ｎ　ＮａＯＨで塩基性にしてｐＨを８．５にし、水で希釈しついでエーテルで抽出した。水溶液をクエン酸で酸性化し、エーテルで２回抽出した。合一したエーテル抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ＝ＳＯ，で乾燥しついで濃縮してＢＯＣ −ＡＬＧを固形物トシテ得た。ＭＳ（ＣＩ、　ＣＨａ）　２１６（ｍ＋１）。

国際調査報告１’＋ｅ〜＋１１Ｒａｌ＾鰭−１ｃｈｂａＩＩｈａ、ｐ（τ／＝ｓ　εａ１０３７ａ５ＳＡ　２５４０１

Claims

【特許請求の範囲】１）式Ａ−Ｘ−Ｙ−Ｗ−Ｕ　Ｉのペプチドまたはその薬学的に許容しうる酸付加塩。上記式中Ａは ▲数式、化学式、表等がありま▼、▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼（式中ＲおよびＲ′はそれぞれ独立して水素、ベンジルまたは低級アルキルであり、Ｅは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります ▼であり、▲数式、化学式、表等があります▼は１〜５個の炭素原子からなる飽和環であってＺ′はＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＲであり、ｎは０〜３の整数でありそしてＤはＮ、Ｓ、ＯまたはＣＨである）であり、ＸはＰＨＥ、ＨＯＭＯＰＨＥ、ＴＹＲ、ＴＹＲ（ＯＭｅ）、ＮＡＰＨＴＨＹＬＡＬＡ、ＣＹＣＬＯＨＥＸＹＬＡＬＡ、ＬＥＵ、ＴＲＰ、ＨＩＳまたは（ＮＭｅ）ＰＨＥであり、ＹはＧＬＮ、ＨＩＳ、ＬＥＵ、ＰＧＹ、ＭＥＴ、ＴＺＡ、ＡＬＧ、ＰＰＧ、ＣＰＭ、ＥＭＧ、ＢＹＧ、ＮＩＡ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（上記においてＢは飽和糸、不飽和糸またはアセチレン系である３〜６個の炭素原子からなる炭素鎖であり、ＲおよびＲ′はそれぞれ独立して水素、ベンジルまたは低級アルキルである）であり、ＷはＳＴＡ、ＣＹＳＴＡ、またはＰＨＳＴＡ、ＣＨＳＴＡ、ＡＳＴＡ、ＡＣＹＳ、ＤＦＫＳＴＡ、ＤＦＫＣＹＳ、ＤＦＫＣＨＳであり、そしてＵは ▲数式、化学式、表等があります▼、ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＬＥＵ−ＮＨＣＨ２Ｐｈ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化学式、表等があります▼ である。２）ＡがＭｅ２Ｎ−Ｅ−、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼である請求項１記載のペプチド。３）ＸがＰＨＥ、ＮＡＰＨＴＨＹＬＡＬＡまたはＴＹＲ（ＯＭｅ）である請求項２記載のペプチド。４）ＹがＨＩＳ、ＴＺＡ、ＰＧＹ、ＡＬＧ、▲数式、化学式、表等があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲ 数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼である請求項３記載のペプチド。５）ＷがＳＴＡ、ＣＹＳＴＡ、ＣＨＳＴＡ、ＤＦＫＣＹＳまたはＤＦＫＳＴＡである請求項４記載のペプチド。６）Ｕが▲数式、化学式、表等があります▼またはＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３である請求項５記載のペプチド。７）ペプチドが下記Ｍｅ２ＮＳＯ２−ＰＨＥ−ＨＩＳ−ＳＴＡ−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、Ｍｅ２ＮＳＯ２−ＰＨＥ−ＡＬＧ−ＳＴＡ−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｍｅ２ＮＳＯ２−ＰＨＥ−ＡＬＧ−ＣＹＳＴＡ−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｍｅ２ＮＳＯ２−ＰＨＥ−ＰＧＹ−ＳＴＡ−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、Ｍｅ２ＮＳＯ２−ＰＨＥ−ＰＧＹ−ＣＹＳＴＡ−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、Ｍｅ２ＮＳＯ２−ＰＨＥ−ＭＥＴ−ＣＨＳＴＡ−ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、および▲数式、化学式、表等があります▼ からなる群より選択される１種である請求項１記載のペプチド。８）ＭＥ２ＮＳＯ２−ＰＨＥ、Ｍｅ２ＮＳＯ２−ＴＹＲ（ＯＭｅ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、で表される各化合物およびそれらのジシクロヘキシルアミン塩。９）レニン阻害上有効な量の請求項１記載のペプチドを薬学的に許容しうる担体とともに含有する医薬組成物。１０）哺乳動物に請求項９記載の医薬組成物を投与することからなるレニン関与高血圧症の治療法。１１）アルドステロン症抑制上有効な量の請求項１記載のペプチドを薬学的に許容しうる担体とともに含有する医薬組成物。１２）哺乳動物に請求項１１記載の医薬組成物を投与することからなるアルドステロン症の治療法。１３）うっ血性心不全を治療するのに有効な量の請求項１記載のペプチドを薬学的に許容しうる担体とともに含有する医薬組成物。１４）哺乳動物に請求項１３記載の医薬組成物を投与することからなるうっ血性心不全の治療法。１５）レニン関与高血圧症の患者に降圧投与量レベルでかつ単一投与量として請求項１記載のペプチドを投与し次に該患者の血圧をモニターすることからなる該患者のレベル関与高血圧症の存在を検定する方法。１６）Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１記載の化合物の製造において、少なくとも２当量のスルファミルクロライドを少なくとも１当量の前記式ＩのＸにおいて示されるアミノ酸、無機水性塩基および水混和性有機溶媒と反応させてスルファミルアミノ酸を得、次にそれを−Ｙ−Ｗ−Ｕ断片と結合させそして所望により知られた手法によってその薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することからなる方法。１７）Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１記載の化合物の製造において、スルファミルクロライドを無水有機溶媒中において前記式ＩのＸで示されるアミノ酸のテトラアルキルアンモニウム塩と反応させてスルファミル−アミノ酸を得、次にそれを−Ｙ−Ｗ−Ｕ断片と結合させそして所望により知られた手法によってその薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することからなる方法。１８）Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１記載の化合物の製造において、少なくとも１当量のカルバミルクロライドを少なくとも１当量の、前記式ＩのＸにおいて示されるアミノ酸ベンジルエステル、有機塩基および非プロトン性有機溶媒と反応させてカルバミルアミノ酸ベンジルエステルを製造し、それを貴金属触媒の存在下に水素化分解してカルバミルアミノ酸を得そしてその後これを−Ｙ−Ｗ−Ｕ断片と結合させついで所望により、知られた手法によってその薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することからなる方法。