JPS60252495A - スタチンまたはその誘導体を含有するレニン阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はスタチン寸たはスタチン誘導体を含有するレニ
ン阻害剤に関する。

分子量が約４０．０００の、タン・ξり質加水分解酵で
あるレニンは腎臓で産生され、そして、血中に分泌され
る。レニンは天然の血漿糖タンパク質のアンギオテンシ
ノゲンを切断する作用を有することが知られている。ヒ
トアンギオテンシノγンの場合、次式 ％式％ のアンギオテンシノゲンのＮ−末端における一ロイシン
（１０番目）とバリン（１１番目）のアミノ酸の間の結
合のところで切断される。ｌ／二エン前記切断作用によ
り生成された循環性Ｎ−末端デカ投プチトゝ（アンギオ
テンシン■）はその後体内で分解され、アンギオテンシ
ン１１として知られているオクタペプチドになる。アン
ギオテンジン■は強力な昇圧物質（即ち、血圧の著しい
上昇を誘発させることのできる物質）であると言われて
おシ、また、血管を収縮させ、更に、副腎からす）　Ｉ
Ｊウム保有ホルモンのアルド５ステロンを分泌させる作
用があるものと思われている。従って、レニンーアンギ
オテンシノグン系はある形態の高血圧の原因因子である
と思われてきた。

レニンーアンギオテンシノゲン系の作用による副作用を
軽減する１つの方法は、レニンのアンギオテンシノゲン
切断作用を阻害することのできる物質を投与することで
ある。このような物質は多数知られている。例えば、ア
ンチレニン抗体、ペプスタチンおよび天然のリン脂質化
合物などである。ヨーロツ・ξ特許出願公開明細書第４
５，６６５号（１９８２年２月２日公開）は次式で示さ
れる一連のレニン阻害性ポリペプチド８誘導体類を開示
している。

Ｘ−Ｙ−Ｐｒｃ　−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ａ−Ｂ−Ｚ−Ｗ（
式中、Ｘは水素またはアミノ保護基であシ、Ｙは存在し
ないこともあシ、Ｂは脂肪親和性アミノ酸残基であシ、
Ｚは芳香族アミノ酸残基であシ、Ｗはヒドロキシルであ
り、そして、Ａはとりわけ、次式 （式中、Ｒ１およびＲ２は脂肪親和性または芳香族側鎖
である）の基である。）この公開特許明細書に開示され
た前記の定義によれば、ＡまたはＺのいずれかがスタチ
ンであシ得ること、若しくは。

Ｂがリジンであシ得ることは企図されていない。

ヨーロッパ特許出願公開明細書第７７．０２８号（１９
８３年４月２０日公開）には、非末端スタチンまたはス
タチン誘導体残基を含有する一連のレニン阻害性ポリ投
プチド化合物が開示されている。

この一連の化合物類に含まれるものは、フェニルアラニ
ン−ヒスチジン−スタチン配列を有する化合物類である
。しかし、この公開特許明細書は−Ｐｈｅ　−Ｈｌｓ−
Ｓｔａ配列の直後にリジンを配置することは開示してい
ない。

本発明者らはレニン阻害剤として有用な特定の新規化合
物類を発見した。この一連の新規化合物類は次式のポリ
ペプチチトゝおよびポリベプチビ誘導体類ならびにその
医薬として受容できる塩類からなる。

２ Ｃ式中、Ｗはフェニルアラニン、ヒスチジン、ロイシン
、チロシン、１−ナフチルアラニンまたは２−フェニル
メチループロピオニレンでアル；Ｗ１ハフェニルアラニ
ン、ヒスチジン、ロイシン。

チロシンまたはノルロイシンである。ただし、Ｗがフェ
ニルアラニンであり、そして　Ｗｌがヒスチジンである
場合、ＷとＷｌとの〈プチド結合は場合によシ、−ＣＨ
（０１〜４−アルキレン）−ＮＨ−で置き換えられてい
る； Ｒは水素、分子量が５００未満のアミノ保護用アシル部
分、プロリン、アミン基が保護されたプロリン、ピログ
ルタミン酸またはアミン基力；保護されたピログルタミ
ン酸である； Ｒ２は水素、Ｃ１、Ｃ６−アルキル、フェニル、Ｃ４へ
０７−シクロアルキル、０７〜Ｃ９−フェニルアルキル
またハ０５〜Ｃｌ０−シクロアルキル（アルキレン）で
ある； Ｒはヒドロキシル、アミノ、−ＮＨＲ９、−ＮＨＣＯＲ
ｌ−ＯＲ９、−５タハ−０ＣＯＲ９（ココ’ｆ、Ｒ９ハ
Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである）である； Ｒ１は。

（α）−Ａ−Ｅ−Ｂ （ここで、Ａはリジンまたはプロリンであυ、若しくは
、Ｒ３がアミンである場合に限って、更にインロイシン
であることもできる；Ｅはフェニルアラニン、グリシン
、アラニン、ツク１ノン、ロイシン、インロイシツ、リ
ジン、オルニチン、アルギニン、アスパラギン酸、γ−
エステル化アスノξ之ギン醸。

グルタミン酸またはδ−エステル化グルタミン酸テ、ｌ
　；　ＢパーＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ５、−グルルミ７ｅ（
−ＯＲ４）２、−グルタミン酸（−ｏい）（−ＮＲ’Ｒ
５）または−グルタミン酸（−ＮＲ４Ｒ５）２（ここで
、Ｒ４およびＲ５は各々、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
、０７〜Ｃ９−フェニルアルキル、またハＣｓ〜Ｃｌ０
−シクロアルキル（アルキル）である）である。）；（
ここで、Ｘは存在しないか、または、アラニン、イソロ
イシン、リシン、フロリン、オルニチン。

アルギニン、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４−アルキルクーリジン、
Ｎ。

Ｎ−ジ（Ｃｚ〜Ｃじアルキル）−リジン、Ｎ−（Ｃ１〜
Ｃ４−アルキル）−オルニチン若しくはＮ、Ｎ−ジ（Ｃ
□〜Ｃじアルキル）−オルニチンであシ；ＺおよびＺｌ
は各々、水素、０１〜Ｃ６−アルキル％０４〜Ｃ７−シ
クロアルキル、０５〜Ｃ１０−シクロアルキル（アルキ
レン）マたは０７〜Ｃ９−フェニルアルキルであシ；ｎ
およびｍは各々、０〜６の整数であり；であり；Ｙはメ
チル、フェニル、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−
ＮＨ２，（’−：ンジルオキシ）カルボニルアミノ、−
〇〇−グルタミン酸（−０Ｒ６）２、−Ｃｏ−グルタミ
ン酸（−ＯＲ６）　（−ＮＲ６Ｒ７）または−〇〇−ｆ
ルｐ　ミ７＃　（−ＮＲ６Ｒ７）　（ココテ、Ｒ６オよ
びＲは各々、水素、０１〜Ｃじアルキル、０７〜Ｃ９−
フェニルアルキルまたハ０５〜Ｃｌ０−シクロアルキル
（アルキレン）である）である。）；（’）　−”Ｈ２
’　１ （Ｌｉ）　Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ； （１り　４−ペンジルピベシジノー１−イル；（刀　１
．２．３．４−テトラヒト９０キノリン−１−イル；（
ｙ）　１，２，３．４−テトラヒトロインキノリン−１
−イル：（Ａ）　１．２．３．４−テトラヒビロー３−
アミノカルボモル−インキノリン−２−イル； （ｉ）　１，２，３．４−テトラヒドロ−３−メトキシ
カルボニル−イソキノリン−２−イル； ０’）　１，２，３，４，５，６，７．８−デカヒドロ
−３−メト千シカルボニルインキノリン−２−イル； （＆）２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル
； （１）　２−アミノカルボニル−ピロリジン−１−イル
；（（社）４−フェニルメチルー−ヘリシン−１−イル
；（→　−プロリン−Ｂ（ここで、Ｂは前記に定義した
とうりのものである）；または （Ｏ）−リジン−Ｂ（ここで、Ｂは前記に定義したとう
シのものである〕である。〕 特に好ましいものは、式中のＲがアミノ保護用アシル部
分またはアミン基が保護されたプロリンであり、Ｗがフ
ェニルアラニンであシ、Ｗｌかにゾチド結合でＷに結合
されたヒスチジンであう、Ｒ２がインノチルまたはシク
ロヘキシル（メチレン）であシ、Ｒ３がヒドロキシであ
シ、そして　Ｒ１が前記の（α）、（ｈ）または（ｎ）
であシ、ただし、Ｒ１が（α）である場合、Ａはリジン
であシ、そして、Ｒ１（ｂ）である場合、Ｘはリジンま
たはプロリンであるような化合物類である。

本発明の化合物類は哺乳類（ヒトを含む）の体内で抗高
血圧作用を示す。この作用の少なくとも実質的部分は該
化合物類がレニンにょるアンギオテンシノゲンの切断を
阻害できることに由来する。

下記に述べる作用機序の説辺に拘束されるっもシは全く
ないが、本発明の化合物類のレニン−阻害作用の機序は
アンギオテンシノゲンに比べてレニンに対する選択的結
合性が高いためと思われる。

分子量が低いので５本発明の化合物類は水性媒体に非常
によく溶ける。従って、本発明の化合物類は経口投与す
ることができ、また、安価なコストで合成できる。本発
明の化合物類は利尿薬としても有用である。

”医薬として受容できる”塩類という用語は投与量にお
いて非毒性な塩類を意味する。本発明の化合物類は塩基
性基および酸性基の両方を含有することができるので、
酸付加塩および塩基付加塩の両方とも生成することがで
きる。医薬として受容できる酸付加塩は例えば、塩酸塩
、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、
リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸
塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩
、酒石酸塩、酒石酸水素酸塩、コハク酸塩、グルコン酸
およびサッカリン酸塩などである。医薬として受容でき
る塩基付加塩類は例えば、ナトリウム、カリウム、カル
シウムおよびマグネシウム塩類などである。常用の酸付
加塩および塩基付加塩の製造方法を使用できる。

残基Ｗのα−チッ素原子に結合されている。式ＩのＮ−
末端における基Ｒは水素、分子量５００未満のアミノ保
護用アシル部分、プロリン、アミン基が保護されたプロ
リン、ピログルタミン酸およびアミン基が保護されたピ
ログルタミン酸からなる群から選択される。アミン基が
保護されたプロリンまたはアミン基が保護されたピログ
ルタミン酸のアミン保護基が分子量５００未満のアミン
保護用アシル部分であることもできる。”アミノ保護用
アシル部分”という用語は、経口投与後、生体内・でＷ
（またはプロリン若しくは、ピログルタミン酸）のα−
チッ素における反応を実質的に阻止できるようなアシル
基類を意味する。溶解性に過大な有害作用を及ぼさない
ようにするため、Ｒの分子量は５００未満である。好適
なアミノ保護用アシル部分の実例は当業者に周知であシ
、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−；／チルアセチル
、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルウレイド、（
トリス−ヒドロキシ）−（ｔ−ブチルウレイド）および
フェノキシアセチル部分などがあげられる。

好ましくは、ＲＯＪ“ （式中、Ｍは−〇−１−，ＣＨ２−１−ＮＨ−１または
一８○２ＮＨ−であり、Ｒ８はＣ１〜Ｃ６−アルキル、
フェニル、Ｃ７〜Ｃ９−フェニルアルキルｔたＨＣ５〜
Ｃｌ０−シクロアルキル（アルキレン）でアル。うであ
る。

本明細書で使用される、−グルタミン酸−（○Ｒ４）（
−ＮＲ４Ｒ”）および−ｃｏ−グルタミン酸（−０Ｒ６
）（−ＮＲ’Ｒ”）という表現は、グルタミン酸のδ−
炭素原子のところでアミド化さＡまたＣ−末端基および
グルタミン酸のδ−炭素原子のところでエヌテル化され
７ＪＣ−末端基の両方を意味する。

前に述べたように、本発明の化合物類の好ましい一層は
、式中のＲ３がヒドロキシルであり、Ｒ２がイソブチル
捷たはシクロヘキシル（メチレン）（後者の方が一層好
ましい）であり、従って、は−スタチン−または一シク
ロスタチンーになシ、Ｒは分子量５００未満のアミツノ
保護用アシル部分またはアミン基が保護され１こプロリ
ンであυ、Ｗはフェニルアラニンであり、Ｗ脣−＜プチ
ド結合でＷに結合されたヒスチジンであり、そし、て、
Ｒ１は−Ｌｙｓ　−Ｅ−Ｂ、　−ＰＨ）−Ｂまたはであ
る化合物類からなる。−フェニルアラニン−ヒスチジン
−（スタチンまたはシクロスタチン〕の直後に１例えば
、口・イシン、インロイシン、バリ７またはアラニン残
基のかわシに、リジン残基を配置すると、生体内におけ
るレニン阻害作用の持続期間が飛躍的に増大する。

本発明の化合物類のうちで別の好ましい群は、Ｒが分子
量５００未満のアミノ保護用アシル部分ま１こはアミノ
基が保護されたプロリンであシ、Ｗがフェニルアラニジ
であ夛、Ｗｌがはプチピ結合でＷｒ（結合されたヒスチ
ジンであり、Ｒ３がヒドロキシルであり　Ｒ２がインブ
チルまたはシクロヘキシル（メチレン）（後者の方が一
層好ましい）であシ、Ｒ１が である化合物類からなる。

Ｃ−末端に隣接する分子構造のペプチド性を低下させる
と、経口投与後の血流への吸収が高めら素である場合、
Ｒ１は−Ｘ−スタチンになる。

特に有用なものは下記の化合物類およびそれらの医薬と
して受容できる塩類である。

（Ｎ−（ｔ、−ブチルオキシカルボニル）−フロリン〕
−フェニルアラニンーヒスチジン−シクロスタチン−リ
シン−フェニルアラニン； （Ｎ−（ｔ、−、’チルオキシカルボニル）−フェニル
アラ、エン〕−ヒスチジンーシクロスチタンーリジン−
フェニルアラニン； （Ｎ−（ｔ−、、’−ｆ−ルオギシカルボニル）−フェ
ニルアラニンクーヒスチジン−スタチン−リシン−フェ
ニルアラニン； （Ｎ−（ｔ−ブチルオキ７カルボニル）−フェニルアラ
ニンクーヒスチジン−スタチン−７２＝７−、’（タチ
ンーグルタミン酸； （Ｎ−（ｔ、−ブチルオキシカルボニル）−フェニル７
７二ン〕−ヒスチジン−スタチン−イアｏイ’ｙン−〔
アミノ（ｎ−酪酸）〕； ［Ｎ−（ｔ−、；’チルオキシカルボニル）−フェニル
アラニンシーヒスチジン−シクロスタチン−〔アミノ（
２−ｓｅｃ　−７”チル−エチレン）〕−フェニルアラ
ニン； （Ｎ−（ｔ−，７’チルオキシカルボニル）−フェニル
アラニンクーヒスチジン−スタチン−〔アミン（２−８
ｅｃ−：ブチル−エチレン）〕−フェニルｙ７＝ン；（
Ｎ　−（ｔ、　−ブチルオキシカルボニル）−フェニル
アラニンシーヒスチジン−シクロスタチン−１，２，３
，４−テトラヒト９０−２−インキノリン；［Ｎ−（ｔ
−７”チルオキシカルボニル）−プロリン〕−フェニル
アラニンーヒスチジンーンクロスタチン−１、２，３，
４−テトラヒドロ−２−イソキノリン；〔Ｎ−（ｔ、−
ソチルオキシカルボニル〕−フェニルアラニン〕−ヒス
チジン−シクロスタチン−ゾロリン−〔アミノ（ｒ］−
ｏンチレン）アミン〕；［Ｎ−（ｉ；−ブチルオキシカ
ルボニル）−フェニルアラニンクーヒスチジン−シクロ
スタチン−プロリンメチルエステル； （Ｎ−（ｉ−ｚ’チルオキ７カルボニル）−フェニルア
シニン〕−ヒスチジンーシクロスクチンエチルエステル
； （Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−フェニルアラ
ニンクーヒスチジン−シクロスタチン−プロリン−ＮＨ
３； （：Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−フェニルア
ラニンクーヒスチジン−シクロスタチン−ＮＨ２；およ
び （Ｎ−（ｉ−ブチルオキシカルボニル）−フェニルアラ
ニンクーヒスチジン−シクロスタチン−リシン−スタチ
ン。

本発明の化合物類は当業者に周知の方法により製造でき
る。好ましい化学的合成法の基本的サブユニットはアミ
ノ酸残基の非保護α−アミノ基を、アシル化のために活
性化されたカルボキシル基とα−チッ素に結合された好
適な保護基を有するアミノ酸でアシル化し、二個のアミ
ノ酸残基間でペプチド５結合を形成させ、続いて、前記
保護基を除去スることからなる。このカップリング−脱
保護の合成サブユニットを反復的に実施し、分子構造の
Ｃ−末端から出発し、Ｎ−末端に至る、ポリペプチドが
作り上げられる。本発明の化合物類を合成するのに使用
されるα−アミノ酸は、α−アミン基が保護された形お
よびα−アミン基が保護されていない形の両方の形で遊
離酸、塩またはエステルとして、市販されている。スタ
チンはＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）スタチンと
して市販されている。更に、スタチンは公知文献（例え
ば、米国特許第４，３９７，７８６号明細書、および、
Ｄ、Ｈ，Ｒｉｃｈら、　”Ｊｏａｒ、　Ｏｒｇ、　Ｃｂ
ｅｒｎ”、　４３　。

３６２４頁以上参照（１９７８））に記載された方法に
よシ、γ−アミン基が保護された形およびγ−アミン基
が保護されていない形の両方の形で、遊離酸またはエス
テルとして製造することもできる。

所望ならば、４−アミノ酪酸、４−アミノ−吉草酸また
は４−アミン−８ｅｃ−ブチル−酪酸のような適当なＮ
−非保護アミノ酸類似代（遊離酸、塩塘たはエステル等
）が第１カツプリング工程における出発化合物として使
用される。スタチンの好適な誘導体は常用の合成方法に
よシ製造できる。

例えば、次式、 る）は、次の工程を経ることにより両方のアミン基が保
護された形で製造できる。即ち、アミン基が保護された
スタチンエステルを塩化スルホニルと反応させてスルホ
ネートエステルを生成し、このスルホネートエステルを
アジ化ナトリウムと反応させてアミン基の保護された４
−イノブチル−２−クロトン酸エステルおよびアミン基
が保護された４−インブチル−３−アジドゞ−酪酸エス
テルを生成し、このアルケン化合物を１級アミ／と反応
させる、および／または、アジド化合物を水添し、次い
で、得られた中間体化合物をアルデヒド８の存在下でア
ルカリ金属水素化物と反応させて、（両方の場合とも〕
酪酸の４−インブチル−３−８ｅｃ−アミノ誘導体を生
成し、この酪酸の４−イソメチル−３−５ｅｃ−７ミノ
誘導体を水添し、次いで、得られた化合物を塩基性条件
下でハロゲン化アシルと反応させる。次式 で示されるＮ−保護化合物類（本明細書では、Ｎ−保護
シクロスタチン化合物類と呼ばれる）は対応スるＮ−保
護−４−アミノ−４−フェニルメチル−３−ヒトゝロキ
シ酪酸化合物を水添することによって製造できる。この
Ｎ−保護−４−アミノー４−フェニルメチル−３−ヒド
ロキシ酪酸化合物はり、Ｈ，Ｒｉｃｈらが”　Ｊｏｕｒ
、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ　”　、　２３（ＩＬ２７〜３
３頁（１９８０）に開示した方法によシ製造できる。

ｎは少なくとも１であシ、そして、Ｑは−ＮＨ−である
）における還元ペプチド結合（−Ｃ〇−が−〇Ｈ２−で
置換されている）は次式、 〒゛ Ｈ２Ｎ　−ＣＨ−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ００Ｒ６（式中、Ｒ
６は水素以外の基である） で示されるアミノ酸エステルの存在下で還元することに
よって製造できる。

レニンのアンギオテンシノゲン切断作用の阻害剤として
の本発明の化合物の活性は（１）試験管内におケル、レ
ニンのアンギオテンシノゲン切断作用の阻害能力および
（２）生体内における、外因性レニン誘発昇圧応答に拮
抗する能力を測定することにより決定できる。

本発明の化合物類は経口または非経口投与経路のいずれ
かの経路で抗高血圧剤として投与できる。

患者にとって好都合であシ、また、服用しやすいので、
経口投与の方が好ましい。一般的に５本発明の抗高血圧
剤は通常、１日あたシ、体重１ｋｇＩにつき、約０．１
■〜約１０〜の範囲内の投与量で経口投与される。治療
をうける患者の状態および投与される特定化合物に応じ
て、投与量は必然的に変化させることができる。例えば
、低い日用量で治療を開始し、そして、必要がある場合
にのみ、医師の判断で増量される。言うまでもなく、本
発明の化合物類は、前記の投与経路のいずれかに応じて
、製剤用に使用できる担体と共に投与することができ、
また、このような投与は１回限シでも、また、多数回に
わけても行なうことができる。

本発明の新規化合物類は様祷な投与剤形で経口投与でき
る。即ち、該化合物類は各種の製剤用に使用しうる不活
性担体と共に、錠剤、カプセル剤、ロ内錠、トローチ剤
、硬質キャンディ−１散剤、噴霧剤、水性懸濁液、エリ
キシル剤、シロップ剤。

等の剤形に製剤することができる。このような担体とし
ては固形希釈剤または増量剤、滅菌水性溶媒および各種
の非毒性有機溶剤類などがある。更に、このような経口
用製剤は矯味矯臭用に常用されるタイプの各種薬剤によ
シ適当に甘味および／または着香を付与することができ
る。一般的に、本発明の化合物類はこのような経口投与
剤形においては、組成物全体の重量を基準にして、約０
，５％から約９０％の範囲に及ぶ濃度レベルで、所望の
単位投与量をもたらすのに十分な量だけ配合されている
。

経口投与の場合、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム
およびリン酸カルシウムのような各種の賦形剤を含有す
る錠剤はデン粉（好ましくは、バレイショーデン粉また
はタピオカデン粉）、アルギン酸および特定の７リケ一
ト錯体などのような崩壊剤と共に、ポリビニルピロリド
ン、白糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような結合剤
も一緒に使用できる。更に、ステアリン酸マグネシウム
。

ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤も
錠剤化にとってしばしば極めて有用である。

同様なタイプの固形組成物も軟質および硬質光てんゼラ
チンカプセルにおける増量剤として使用できる。このよ
うな目的にとって好ましい材料は乳糖ならびに高分子量
ポリエチレングリコールなどである。経口投与用に水性
懸濁液および／またはエリキシル剤を所望する場合、該
製剤中の必須活性成分は、各種の甘味剤または着香料、
着色剤または色素、および所望によシ、乳化剤および／
または懸濁化剤ならびに、水、エタノール、プロピレン
グリコール、グリセリンおよびこれらの同様な様々な混
合物のような希釈剤と併用することができる。

実施例　Ｉ Ａ、（Ｎ−アルファー（ｔ−、’チルオキシカルボニル
）−Ｎ−イプシロン−ベンジルオキシカルボニル−リジ
ン〕−フェニルアシニンベンジルエステル■−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（１６２ｍ９．１．２ミリモル）
、Ｎ−メチル−モルホリン（ｘｏｌ、ｚｍｙ、　１ミリ
モル）、Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステルｐ−ト
ルエンスルホン酸！（４２８〜、１ミリモル）、Ｎ−ア
ルファー（ｔ；−、’チルオキシカルボニルツーＮ−イ
プシロン−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジン（４
５６〜、１．２ミリモル）および１−シクロへキシル−
３−（２−モルホリノエチル）−カルボジイミド９メト
−Ｐ−トルエンスルホン酸塩（６３５ｍｇ、純度８０％
、１．２ミリモル）を、順に０℃で塩化メチレン（５０
ｒｎｌり中に溶解し、得られた溶液を２０℃で１９時間
攪拌した。次いで反応混合物を連続的に５．５％水性Ｈ
（４７５ｍｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３７Ｆｓｌおよび〕
２イン７５−で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾
過及び蒸発の後、粗生成物６６９〜を泡状物として得た
（　１ＨＮＭＲ、ＣＤ（Ｊ３．１．５デルタ、９Ｈｓ（
ＢＯす）、この粗生成物を更に精製することなく、次工
程に使用した。

Ｂ、（Ｎ　−イア’シロンーベンジルオキシカルボニル
−リジン）−フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩
工程Ａからの〔Ｎ−アルファ（ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）−Ｎ−イプシｑンーペンジルオキシヵルボニルー
リジン〕−フェニルアラニンベンジルエステル（６５０
〜、１ミリモルンを３．７　Ｎ　ＨＣＩ！／ジオキ？／
７プに溶解１−１２０’ＣＫ１時間放置した。続いて溶
液を蒸発乾燥して粗生成物５８３〜を泡状物として得、
これをさらに精製することなく次工程で使用しり（ＨＮ
ＭＲ、ＣＤ３０Ｄ、５．２デルタ、２Ｈｓ［ベンジルＣ
Ｈ２：ｌ）。

Ｃ，（Ｎ−（ｔ、−、’チルオキ７カルボニルンースタ
テン）−（Ｎ−イプシロン−ベンジルオキシカルボニル
−リジン）−フェニルアラニンベンジルエステル工程Ｂ
からの（Ｎ−イプシロン−ベンジルオキシカルボニル−
リシン）−フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩（
５８３ダ、１ミリモル）、Ｎ−メチル−モルホリン（１
０１，２１Ｒ９，１ミリモル）、Ｎ−（ｔ−メチルオキ
シカル呆ニル）−スタチン（３３０ｒｎ９．１．２ミＩ
Ｊモル）、Ｎ−ヒドロキシインシトリアゾ−／Ｉ／（１
６２ダ。

１．２ミリモル）および１−シクロへキシル−３−（２
〜モルホリノエチル）−カルボジイミどメト−ｐ−トル
エンスルホン酸塩（６３５〜、純度８０％、１．２ミリ
モル）を０℃で塩化メチレン５ＱｍＡ！に順に溶解し、
得られた溶液を２０℃で１９時間攪拌した。

反応混合物を工程Ａと同様に後処理し、粗生成物７６０
ｍ９を得、これをさらに精製することなく次工程で使用
した（　１ＨＮＭＲ、ＣＤＣｌｌ３．１．５デルタ。

９ＨｓＣＢｏｃ））。

Ｄ、スタチン−（Ｎ−イプシロン−ベンジルオキシカル
ボニル−リジン）−フェニルアラニンベンジルエステル
塩酸塩 工程Ｃからの（Ｎ−（ｔ−メチルオキシカルボニル）−
スタチン］−（Ｎ−イプシロン−ベンジルオキシカルボ
ニル−リジン）−フェニルアラニンベンジルエステｌＬ
／（７６０〜、１ミリモル）を３．７　Ｎ　ＨＣＩＩ／
：）オキサン１０ｄに溶解して２０℃で１時間放置しＴ
：。

この反応混合物を工程Ｂと同様に処理して泡状の粗生成
物６２０■に得り（”ＨＮＭＲ，ＣＤ３０Ｄ　、　５．
２テルタ、　２Ｈｓ（ベンジルＣＨ２））。この粗生成
物を精製することなく次工程で使用した。

Ｅ、［Ｎ−アルファー（ｔ、−ブチルオキシカルボニル
）−Ｎ−１ｍ−（ｔ、−ブチルオキシカルボニル）−ヒ
スチジンコースタチン−（Ｎ−イプシロン−（ンジルオ
キシカルボニルーリジンンー７ェニルアラニルベンジル
エスール 工程りからのスタチン−（Ｎ−イゾシロンーベンジルオ
キシカルボニルーリジン）−フェニルアラニンベンジル
エステル塩酸塩（６００■、０．８５７ミリモル）、Ｎ
　−メ−１？／ｌ／−モル＊す７　（８６，７Ｉｎ？、
　０．８５７ミリモル）％Ｎ−アルファー（ｔ−ブチル
オキシカルボニル）−Ｎ−ｉｍ−（ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル）−Ｌ−ヒｘチジ７（３６Ｍ’、１．０３ミリ
モ＃）、Ｎ−ヒドロキシ（ンゾトリアゾール（１３５■
、　１．０３ミリモル）および１−シクロへキシル−３
−（２−モルホリノエチルンーカルポジイミドメトーｐ
−トルエンスルホン酸（５４５１ｖ、１．０３ミリモル
）をｏ’ｃで塩化メチレン５０１ＲＩＫ順に溶解し、２
０’Ｃで１９時間攪拌した。この反応混合物を工程Ａと
同様にして後処理し、泡状ｏ粗生成物７７０１１９ヲ得
り（ＩＨＮＭＲ，ＣＤＣＪ３゜１．５デにり、　２ＨＳ
［ＢＯＣ］およびＪ、６デルタ、９Ｈ８［ＢＯＣ］）。

この粗生成物なさらに精製せず（Ｃ次工程で使用した。

Ｆ、ヒスチジン−スタチン−（Ｎ−イプシロン−ベンジ
ルオキシカルボニル−リジン）−フェニルアラニンベン
ジルエステルニ塩酸塩 工程Ｅからの〔Ｎ−アルファー（ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）−Ｎ−ｉｍ−（ｔ−メチルオキシカルボニル）
−ヒスチジンコースタチン−（Ｎ−イプシロン−ベンジ
ルオキシカルボニル−リジン）−フェニルアラニンベン
ジルエステルＣ７７０ｍ？、０．８５ミ’）モル）を３
．７ＮＨＣＩＪ／′）オキサン１０ｍ１ｔに溶解し、２
０℃に１５時間放置した。反応混合物を工程Ｂと同様に
後処理して、泡状の粗生成物６０２ｍ９を得た（ＩＨＮ
ＭＲ、ＣＤ３０Ｄ　、　５．２デルタｒ　２　ＨＳ　［
ベンジルＣＨ２１）　）。

これを精製せずに次工程で使用した。

Ｇ。（Ｎ−（ｔ−プチルオΦクカルボニル）フェニルア
２ニン〕−ヒスチジンースタチン−（Ｎ−１プシロンー
ペンジルオキシカルボニルーリシン）−フェニルアラニ
ンベンジルエステル ■程Ｆからのヒスチジン−スタチン−ＣＭ−イプシロン
−ベンジルオキシカルボニル−リジン）−フェニルアラ
ニンベンジルエステル二ｍ酸塩（６ｏｚ■。

０．６８９ミリモル）、Ｎ−メチル−モルホリン（１３
９ｍ９，１．３８ミリモル）、Ｎ　−（ｔ−ブチルオキ
シカルボニル）、Ｌ−７−ｎ＝ルア９二ン（２１９ｍ９
，０．８２７ミリモル）５Ｎ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（１１２ｍ？、０．８２７ミリモル）および１−
シクロへキシル−３−（２−モルホリノエチル）−カル
ボジイミド５メト−Ｐ−トルエンスルホン酸塩（４３８
■、０．８２７ミリモルを０℃で塩化メチレン５０ｍ１
．に順に溶解し、得られた溶液を２０℃で１９時間攪拌
した。反応混合物な工程Ａと同様に後処理して泡状物５
５５■を得、これなりロマトグラフイ＝（シリカゲル、
９５：５ＣＨ２Ｃ１３２／Ｍｅ　ＯＨ）で精製して純粋
生成物１３６〜を泡状物として得１こ（”ＩＮ皿、　Ｃ
ＤＣｌ３．１．．５デルタ、　９Ｈｉ［ＢＯＣ）　：］
。

Ｈ０標題化合物 （Ｎ−（ｔ−、；’チルオキ７Ｊルボニル）−フェニル
アラニンツーヒスチジン−スタチン−（Ｎ−イプシロン
−ベンジルオキシカルボニル−リジン）−フェニルアラ
ニンベンジルエステル（１３６ｍｆ７，０．１７ミｌＪ
モル）および２０％Ｐａ（ＯＨ２）／Ｃ触媒７０ｍ９を
順ＶＣメク）−ル］５虹に添加し、得られた混合物’に
５０ｐｓｉのＨ２および２０°Ｃで４時間水素化した。

次いで反応混合物をスーパーセル（Ｓｕｐｅｒ　−Ｃｅ
ｌ　）濾過助剤に通してから蒸発乾燥し、ガラス状物７
６ｒｎ９を得、これをエーテルで研和して、精製された
（Ｎ−（ｔ、−ブチルオキシカルボニル）−フェニルア
ラニンツーヒスチジン−スタチン−リジン−フェニルア
ラニンの粉末ヲ得た（ＩＮＭＲ、ＣＤ３０Ｄ　、　１．
５デルタ、　９Ｈｓ　［ＢＯＣ］　）　。

実施例　２ Ａ、（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−イソロイ
シン〕−スタチンエチルエステル スタチ／エテルエステル塩酸塩（７１７ｆｆ１ｇ、３ミ
リモル）、Ｎ−メチル−モルホリン（３０４■、３ミリ
モル）、Ｎ−（ｔ−、’チルオキシカルボニル）＝Ｌ−
イ／　ロイ”　ン３ＡＨ２”　（８６５ｍ９ｐ　３−６
ミｌＪ％Ａ／）、　Ｎ　−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（４８６ｍｇ、３゜６ミリモル）＄−Ｊ：　ヒ１−シ
クロへキシル−３−（２−モルホリノエチル）−カルボ
ジイミドメ）−７）−トルエンスルホン酸塩（１，９１
ｇ、純度８０％、３．６ミリモル）を０℃で塩化メチレ
ン１００ｄに順に添加し、得られた溶液を２０°Ｃで１
９時間攪拌した。反応混合物を次に５．５％水性ＨＣｌ
３７５ゴ、飽和水性ＮａＨＣＯ３７５ｒａｌおよびプラ
イン７５ｍ１で連続洗浄し、無水Ｍ９１８０４で乾燥し
た。濾過および蒸発の後、泡状物として粗生成物１．３
９ｐを得た（”ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３．１．５デルタ。

ｃｉＨｓ［ＢｏＣ））。この粗生成物なさらに精製する
ことなく次工程で使用した。

Ｂないｌ、Ｇ　［Ｎ−（ｔ；−、’チルオキシカルボニ
ル）−フェニルアラニンツーヒスチジン−スタチン−イ
ンロイシン−スタチンエチルエステル 実施例１０ＢないしＧの工程に記載したのと同様の方法
で、工程Ａからの〔Ｎ−（ｔ−グチルオキシカルボニル
）−インロイシンコースタチンエチルエステル（１，３
７ｇ’）を純粋な標題生成物（１２１■、泡状物、　”
ＨＭＭＲ、ＣＤＣｌ３．１．５デルタ９Ｈｓ［ＢＯＣ］
　）　Ｋ変換し１こ。工程Ｇのクロマ）・グラフィーに
よる精製においては、９５　：　５　ＣＨＣＡ！３　／
　ｋＡｅＯＨな勾配として用いた。

ニー１１口」【旦 工程Ｇからの（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−
フェニルロイシンクーヒスチジン−スタチン−４９口イ
７ノ−スタチンエチルエステル（１２０〜。

０．１．４ミリモル）をジメトキシエタン２罰に溶解し
た溶液な、ＩＮ水性ＮａＯＨＯ，１７ｍｌで処理した。

２０°Ｃで２５時間攪拌した後、追加分のＩＮ水件Ｎａ
０ＨＯ，１７＋ｎ／！を添加した。更に２時間攪拌した
のち、反応混合物を回転蒸発器で処理してジメトキシエ
タンを除き、Ｈ２Ｏ５ｍ１で希釈し、ｐＨを７．８に調
整しまた後、凍結乾燥した。凍結乾燥残渣をエーテル中
でスラリーとした。上澄を蒸発乾燥して泡状物８８ｍｆ
ｊな得、これを小容量のエーテルで研和して、純粋な［
Ｎ−（１；−ブチルオキシカルボニル）−フェニルアラ
ニンクーヒスチジン−スタチン−インロイシン−スタチ
ン（ナトリウム塩〕を黄色粉末と１７で得た（　６５１
１１！／、　’ＨＮＭＲ、ＣＤＣＩＪ３．１．５デルタ
、　９Ｈｓ［ＢＯＣ］）。

実施例　３ Ａ。（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−インロイ
シン）（アミン（ｒ］−酪酸）〕ベンジルエステルＮ−
（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−インロイシン（
２，４，９、１０ミリモル）、Ｎ−メチル−モルホリン
（１，０ｇ、１０ミリモル）、・くンジル４−アミノブ
チレート塩酸塩（１，９３？、１０ミリモル）、Ｎ−ヒ
１−８０キシベンゾトリアゾール（１，３５９，１０ミ
リモル）および１−シクロへキジルー：３−　（２−モ
ルホリノエチル）カルボジイミド８メト−Ｐ−トルエン
スルホン酸塩（４，２３１，純度８０％、１０ミリモル
）を０℃で塩化メチレン５Ｑｍ／！に順に溶解し、得ら
れに溶液を２０℃で１９時間攪拌した。次いで反応混合
物を蒸発乾燥し、残渣を酢酸エチルに溶解した。

この溶液を５％水注ＨＣｌ５０ｍ１で２回、ＩＮ水性Ｎ
ａ、ＯＨで２回、水で１（ロ）およびズラインで１回洗
浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で
濃縮して泡状の粗生成物２．８７！１７を得た（　”　
ＨＮＭＲ。

ＣＤ（Ｊ３．１．５デルタ、　９Ｊ（ｓ〔ＢＯｃ）　）
。この粗生成物をさらに精製することなく次工程で使用
した。

Ｂゆ　イソロイシン〜〔アミン（ｎ　−５ｆｆｉｔ）　
）ベンジルエステル塩酸塩 〔Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−イノロイシン
〕−〔アミン（ｎ−酪酸））ベンジルエステル（工程Ａ
からのもの２．８７ｇ、７．１ミリモル）を３７ＮＨＣ
ｌ／’ジオキザノ１０＊＋、／！に溶解し、生じた溶液
を２０°Ｃで１時間放置し１こ。次いで反応溶液を蒸発
乾燥して、エーテルでの研和の後、白色固体状の粗生成
物２４ｙを得た（’ＨＮＭＲ、ＣＤ３０Ｄ、５．２デル
タ。

２ＨｓＣベンジルＣＨｚ〕）。この粗生成物を精製する
ことなく次工程で使用した。

Ｃ，（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−スタチン
クーインロイシン−〔アミン（Ｄ−酪ｅ）〕ベンジヱ丑
乙二≧−−一一−−−一一一一−−一−−−−−Ｎ−（
ｔ−ブチルオキシカルボニル）−スタチン（２７５，３
５ｍ９．１ミリモル）、Ｎ　−メチル−モ＃ホＩＪ　ｙ
（１，０１り、　１．０ミリモル）、インロイシン−〔
アミノ（ｎ−酪ｅ）〕ベンジルエステル、哩酸塩（工ｆ
ｉｆＢからのもの）（３４２１１１９，１ミリモル）、
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリ１ゾール（１３５ｍ？、　１
．０ミリモル）およびジシクロへキシル力ルボジイミｌ
−＋（２０６ｉｎ？　、　１．０ミリモル）を順次２０
ｍｔのメチレツクロリト９に０℃で添加し、得られた溶
液を２０℃で１９時間攪拌した。

次いで、反応液を濾過し、蒸発し、残渣を酢酸エチルに
分散した。得られたスラリーを濾過し、泥液を蒸発乾固
した。得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル
、　ＣＨＣｌ３　／Ｅｔ、ＯＡｃ勾配）にかけ、４６４
〜の精製された生成物を得た。（ＩＨＮＭＲ、ＣＤＣｌ
３　、１．５デルタ、　９　Ｈｓ［ＢＯｃＪ　）。

Ｄ、スタチン−インロイシン−〔アミン（ｎ−酪酸）〕
ベベンジルエステル塩酸塩 工程Ｃで得た（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−
スタチンクーインロイシン−〔アミノ（ｎ　−酪酸）〕
ペンジスエステルを５工程Ｂと同様に脱保護基して４１
６〜の粗生成物を白色固体として得た。

（”ＨＮＭＲ、ＣＤ３０Ｄ、　５．２デルタ、２ＨｓＣ
ベンジルＣＨ２］）このものは精製することなく次の工
程に使用した。

Ｅ、〔Ｎ−α−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−
ｉｍ−（ｔ−７’チルオキ７カルボニル）−ヒスチジン
コースタチン−インロイシン〔アミノ（ｎ−酪酸〕〕ベ
ンジルエステル 工程りで得たスタチン−インロイシン−〔アミン（ｎ−
酪識ン〕ベンジルエステル塩酸塩を、工程Ｃと同様にＮ
−α−（ｔ−プチルオキシ力ルボニルン−Ｎ−ｉｎｎ−
（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジン（２
９５〜ｙＯ，８２ミリモル）とカップリングさせて３９
１〜の精製された生成物な得た。（”ＨＮＭＲ。

ＣＤＣ７３，１，５デルタ、　ｇＨｓ［ＢＯｃ］および
１．６デルタ９Ｈｓ［：ＢＯｃ）　） Ｆ、ヒスチジン−スタチン−インロイシン−〔アミン（
ｎ−酪酸）〕ぺ／ジルエステルニ塩酸塩工程Ｅで得た〔
Ｎ−α−（ｔ−メチルオキシカルボニル）−Ｎ−ｉｍ−
（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ヒスチジン〕−スタ
チンーインロイシ／−〔アミン（ｎ−酪酸）〕Ｋ／ジル
エステ＃（３９１１ｖ、０．４９ミリモル）を、工程Ｂ
と同様に脱保護基して３２８〜の粗生成物を白色固体と
して得た。（”ＨＮＭＲ、ＣＤ３０Ｄ。

５．２テルタ、２Ｈ８〔ベンジルＣＨ２〕この生成物は
精製することなく次の工程に使用した。

Ｇ、（Ｎ−（ｔ−、’ｆルオキシヵルボニル）−フェニ
ルアラニンツーヒスチジン−スタチン−イソロイシン−
〔アミノ（ｎ−酪酸）〕ベンジルエステルヒスチジンー
ススタチンインロイシン−〔アミノ（ｎ　−Ｗ＆ＷＲ）
　）ベンジルエステルニ塩酸塩（工程Ｆで得たもの、３
２８η、０．４８７ミリモル）、Ｎ−メチル−モルホリ
ン（０，１２８−、１，１７ミリモル）、Ｎ−（ｔ、−
、ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン（
１５５■、０．５８５ミリモル八Ｎ−ヒト９０キシベン
ゾトリアゾール（７９ｍｙ、０．５８５ミリモル）およ
びジシクロへキシルカルボジイミド寞１２１ダ、０．５
８５ミリモル）を、順次２０ｍ１のメチレンクロリ）−
’ＫＯ’Ｃで溶加溶解し、得られた溶液を２０’Ｃで１
９時間攪拌した。次いで、反応混合物を工程Ｃのように
後処理し、クロマトグラフィーにかけて３２４〜の精製
された生成物を得た。（”ＨＮＭＲ、ＣＤＣ／３．　ｌ
、５デルタ、　９Ｈ５（ＢＯＣ）） Ｈ９表題化合物 工程Ｇで得た［：Ｎ−（ｔ−メチルオキシカルボニル）
−フェニルアラニンツーヒスチジン−スタチン−インロ
イシン−〔アミノ（ｎ　−酪ｉり　〕ペン）ルエステル
の５麻メタノール溶液を室温で、２０％Ｐｄ（ＯＨ）ｚ
／Ｃ触媒な用い１時間５０　ｐｓｉ　ノＨｚで水素化を
行った。次いで、反応混合物を濾過して触媒を除去し、
上・清を蒸発乾固した。得られた残渣をトリチュレート
して、１９０〜の精製された（Ｎ−（ｔ、−、ブチルオ
キシカルボニル）−フェニルアラニンツーヒスチジン−
スタチン−イソロイシン−〔アミノ（ｎ−酪酸）〕を白
色粉末として得た。

（”ＨＮＭＲ、ＣＤＣｌ３　、１．５デルタ、　９１（
５（ＢＯＣ）　）実施例　４ Ａ、Ｎ−（ｔ、−ブチルオキシカルボニル）−イソロイ
２ヱーーーーーーー−一−−−−−−−−−−−−−−
１００−のトルエン中のＮ−（ｔ−メチルオキシカルボ
ニル）−Ｌ−インロイシンメチルエステル（１０，ＯＦ
、４０．７ミリモル〕の溶液を一７５℃に冷却し、次い
で、ＩＭジイソゾブチアルミニウムノ＼イド２イビのト
ルエン溶液１Ｏ２１ｒＬｌで滴下処理し、反応温度を一
６５℃以下に保った。添加終了後、反応混合物を一７５
℃で１０分間攪拌し、温度を一６５℃以下に保ちながら
１０ｍＡ！のメタノールでゆつ〈シ反応を停止させた。

次いで、反応溶液を冷ロッシェル塩飽和水２００ゴ中に
注いだ。得られた混合物上にエーテルを添加し、１時間
攪拌し、その後有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水Ｎ
ａ２ＳＯ４乾燥し、濾過し、蒸発乾固して７．０９の粗
生成物を得た。（ＩＨ島ｍ　、　ＣＤＣ／３　、１．、
５デルタ、　９Ｈ５（Ｂｏす）このものは精製すること
なく次の工程に用いた。

Ｂ、エチルＬ−（４−アミノ−４−５ｅｅ−プチルーズ
チレート塩酸塩 工程Ａで得たＮ−（ｔ、−ブチルオキシカルボニル−イ
ソロイシナール（１９，４，６ミリモル）およびカルボ
エトキシメチレントリフェニルホスホラン（１，９３９
、５，５６ミリモル）を５０−のクロロホルムに溶解し
、得られた溶液を２０℃で４８時間放置した。次いで、
反応混合物を傭発乾固し、クロマトグラフィー（シリカ
ゲル、　ＣＨＣｌ３）で精製し、１ｇの精製エチルＬ−
（４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）　−４−
５ｅｃ−ブチル−デルタ−２−ブチレート〕を油状物と
して得た。（ＨＮＭＲ、ＣＤＣｌ３．４．２デルタ、２
Ｈｓ（エチルＣＨ２））次いで、エチル：ｃ＋−（４−
（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）　−４−５ｅｃ
−ブチル−デルタ−２−ブチレート〕（３００ｍｇ、１
．０５ミリモル）を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）　２．’／ｃ
触媒を含有するメタノール中で２０℃において５０ｐｓ
ｉのＨ２に、Ｊ：ｌ）約２時間水素化した。次いで、反
応混合物を濾過して触媒を除去し、泥液をロータリーエ
バポレーターで濃縮して３００ηの粗エチルＬ−［４−
（ｉ−ブチルオキシカルボニルアミノ）　−４−５ｅｃ
−ブチルーズテレート〕を油状物として得た。（”ＨＭ
ＭＲ、ＣＤＣ６３゜４．２デルタ、２Ｈ８Ｃ−１−チル
ＣＨ２〕）このエチルＬ−［４−（ｔ−メチルオキシカ
ルボニルアミノ）　−４−５ｅｃ−プチルーズチレート
］（３００■）を４ｍｌの３．７　Ｎ　ＨＣＩＩ／ジオ
キサンに溶解し、得られた溶液を蒸発乾固して２３１〜
の発泡体状粗生成物を得た。（”ＨＮＭＲ、ＣＤ（Ｊ３
．４．２デルタ、　２Ｈ８〔エチルＣＨ２］）このもの
は精製することなく、次の工程に使用した。

Ｃ−ＣＮ−（ｔ−スチルオキシカルボニル）−スタチン
〕−〔アミノ（４−５ｅｅ−ズテルー酪酸）〕エチル王
二二二一−一−−一−一−−一−−−−−−−−−Ｎ−
（ｔ−メチルオキシカルボニル）−スタチン（２８６■
、１．０４ミリモル）、工程Ｂで得たエチルＬ−（４−
アミノ−４−５ｅｃ−ノチルーズチレート）塩酸塩（２
３２ｍ９，１．０４ミリモ／ｌ／）、　Ｎ−ヒ）Ｆｏ　
キ’／ベンゾトリアゾール（１４１ｍｇ、１．０４ミリ
モル）、Ｎ−メチル−モルホリン（１０５〜、１．０４
ミリモル）およびジンクロヘキシルカルボジイミ）”（
２１５〜、　１．０４ミリモル）を遂次１５ｍＪのメチ
レンクロリドに０°Ｃで添加した。次いで反応混合物を
濾過し、上清を蒸発乾固した。この残渣をクロマトグラ
フィー（シリカゲル、　ＣＨＣ７１３／Ｅｔ、ＯＡｃ勾
配）にかけて４００■の精製された生成物（１ＨＮＭＲ
、ＣＤＣｌ３゜’ｉ、ｒ５’デルタ、　９Ｈ５（ＢＯＣ
）　）を得た。

Ｄ、−Ｇ、（Ｎ−（ｔ−メチルオキシカルボニル）−フ
ェニルアラニンクーヒスチジン−スタチン−〔アミノ（
４−ｓｅｃ　−ステル−酪酸）〕エチルエステル実施例
３のＤ〜Ｇの工程と同様に、上記工程Ｃの（Ｎ−（ｔ−
ブチルオキシカルボニル）−スタチン〕−〔アミノ（４
−５ｅｃ−ズチルー酪酸〕〕エチルエステｋ　（４００
ｍ？、　０．９４　ミリモル）を精製Ｌｙ、、：［Ｎ−
（ｔ、−スチルオキシカルボニル）−フェニルアラニン
ツーヒスチジン−スタチン−〔アミノ（４−５ｅａ−ス
チル酪酸）〕エチＡ／　ｘ　ステ＃　（２１１ｍｇ、　
”ＨＮＭＲ。

ＣＤＣｌ３．１．５デルタ、９Ｈｓ（ＢＯす）に転化し
た。

Ｈ０表題化合物 工程Ｇで得た（：Ｎ−（ｔ；−スチルオキシカルボニル
）−フェニルアラニンツーヒスチジン−スタチン−〔ア
ミン（４−５ｅｃ−ズチルー酪酸）〕エチルエステルの
５ゴジメトキシエタン溶液を３ｍＡの１ＮＮａ、ＯＨ水
溶液で処理し、得られた混合物を２０°Ｇで３時間攪拌
した。更に別のＩＮＮαＯＨ水溶液０．３ｔｎｌを添加
し、反応混合物を２０℃で１時間攪拌した。次いで、反
応混合物をロータリーエノくボレーターで濃縮してジメ
トキシエタンを除去し。

酢酸エチルで処理し、更に５％ＨＩＪでｐＨ２に調節し
た。有機層を分離し、塩水で洗浄し、濾過し、無水Ｍｐ
Ｅ３０４で乾燥し、白色固体に濃縮した。これをエーテ
ルでトリチュレートし、３５■の精製された〔Ｎ−（ｔ
−メチルオキシカルボニル〕−フェニルアラニン〕−ヒ
スチジン−スタチン−〔アミノ（４−５ｅｃ−ブチル−
酪酸）　）　（１ＨＮＭＲ’。

ＣＤＣ７３＋　１５デルタ、　９Ｈ５ｃＢＯｃ〕）を得
た。

Ａ、エチル４（Ｓ）−（ｉ−ブチルオキシカルボニルア
ミノ）−（Ｓ）−アジｌ−”−６−メチルヘゾタノエー
ト、およびエチル４（Ｓ）−（ｔ；−ブチルオキシカル
ボニルアミノ）−６−メチル−トランス−２−ヘプタノ
エート３−エビ−Ｎ−（ｔ−７’チルオキシカルボニル
）−スタチン（７，６ｇ、２５．０５ミリモル）および
トリエチルアミン（２，７８ｇ、２７゜５５ミリモ／Ｌ
；）のメチレンクロリド″（２００ｍ／）中での混合物
を、３．１５　ｇ　（２７，５５ミリモル）のメタンス
ルホニルクロリドを滴下スルことによ、ＤＯ℃で処理し
た。得られた混合物を０℃で１時間攪拌し、１時間にわ
たって室温に戻し。

次いでＩＮ塩ｆｆ（２ｏｏｍｌで２回）および飽和Ｎａ
ＨＣＯ３水溶液（２０９ｍＡで１回）洗浄した。有機層
をＭ７ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて９７５ｙの黄色油状
物を得た。この油状物のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｓ（１５０ｍｌ）溶液をナトリウムアジドゝＣ２，４５
９，３７，７ミ１，１モル）で処理し、得られた混合物
を６０℃で４時間加熱した。高真空下で溶剤を除去し、
残渣を５００ｍ１の水で稀釈し、エーテル（１５０ｄで
２回）で抽出した。いっしょにしたエーテル抽出液を食
塩水（１００ｍ１３で１回〕で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、蒸発して６６ｙの淡黄色油状物を得た。２５〜３
０％エーテルを含むヘキサンを溶離剤として用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーで油状物を分離して３３４ｒ
ｖ（収率４％）のエチル４（Ｓ）−（ｔ−ブチルオキシ
カルボニルアミノ）−３（Ｓ）−アｔド−６−メチルヘ
プタノエートな油状物として、ｒエーテル／ヘキサン（
］　：１）でのＲｆ＝０，６２　；　１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＪ３）　：デルタ０．９５（ｄ、、Ｔ＝６，６Ｈ）
、１．．３０（ｔ、Ｊ＝７．３１（）、１．４７（Ｓｔ
９Ｈ）、２．５６　（ｃｉ、Ｊ　＝７．．２　Ｈ）、４
．．１７（ｑ、Ｊ＝７゜２Ｈ）　、　４．．５３　（プ
ロー１−ｄ　、　Ｉ　Ｈ）　；　１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３）　：デルタ１４２．２２．２．２３．０．２４
．９゜２８．４．３７，２．４２．４．５１．６％　６
１．６，６２．８．７９．６％１５５．８．１７１．０
；工Ｒ（ＣＨＣ１３）：３４７３．２１０２ｃＩｒＬ−
’）および、より極性のあるクロマトグラフィー分画と
して、４．９９の透明油状物（エーテル／ヘキサン（ｆ
ｆ：１）でＲ，７’７０．５５）を得た。これは放置に
よシ結晶化した。氷冷ヘキサン中でトリチュレートする
ことによＪ）３．７８ｙ（収率５３％）のエチル４（Ｓ
）−（ｔ−，７’チルオキシカルボニルアミノ）−６−
メチル−トランス−２−ヘプタノエートを羽毛状白色固
体として得た。Ｃｍｐ　５６−５８℃；”Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣＩＩ３）ニデルノ０．９’３　Ｃｄ、；ｆ＝６．
（６Ｈ）。

１．３０（ｔ、Ｊ＝７，３Ｈ）、１．４７　（ｓ　、　
９Ｈ）　、　４．１８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈ）、５．９（
ｄｄ、Ｊ＝１５．１．ＩＨ）、６．８３（ｄ　ｄ　ｔ　
Ｊ−１５ｒ　５　ｙ　Ｉ　Ｈ）　：　工Ｒ（ＫＢｒ）：
３３５０．　３３０７゜１７２０．１７０１，１６８４
．１６５９０−１〕ミ１）、エチル（４８）　−（’ｔ
’−グチルオキシカルボニ／ｌ／アミノ）−６−メチル
−トランス−２−ヘプタノエートからエチル３−ベンジ
ルアミノ−４−（ｉ−メチルオキシカルボニルアミノ）
　−３，４（Ｓ、Ｓ）−６−メチルー二ｆｉｌ五二上−
−−−−−−−−−−−□エチル４（Ｓ）−（ｔ、−メ
チルオキシカルボニルアミノ）−６−メチル−トランス
−２−ヘプタノエート（３，５２Ｐ、１２．３５ミリモ
ル）、−くンジルアミン（３，９７ｇ、３７．０ミリモ
ル）および無水エタノール（９０ｆｆｌｌ）の混合物を
５８℃で７日間加熱した。次いで、反応混合物を蒸発し
、溶離剤として１０−１５％酢酸エチルを含有スるヘキ
サンを用いるフラッシュクロマトグラフィーで分離した
。極性の低い分画として９６３ｍ？（収率２０％）の油
状生成物を得１こ。〔２５％Ｅ　ｔＡｃ含有ヘキサンで
Ｒｆ　＝　０．３２　；　”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）
　：デルタ０．９７　（ｉ、Ｊ＝５，６Ｈ）、１．２５
（ｔ、３Ｈ，、Ｔ＝７）、１、．４．５　Ｃ８、９Ｉ（
）、２．４３　＜ｍ　、　２Ｈ）、３．３２ｄ（ｍ、Ｌ
Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｉ（）、４．１０（ｑ、２Ｈ，
Ｊ＝７）、４．．６５（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝９）、７．２
２（ｓ、５Ｈ）；ＩＲ（ＣＨ（Ｊ３）：３４３３．１７
２０　（肩）、１７０９ＣｒｒＬ−’　：マス７はクト
ルｍ／ＣＣ５９３（＋＋ｌ）、３１９．２０６（ベース
）、９１） ミ２）。　エチル４．（Ｓ）−（ｉ−メチルオキシカル
ボニルアミノ）　−３（Ｓ’）−アジド−６−メチルヘ
プタノエートからエチル３−ベンジルアミノ−４−（ｔ
−ブチルオキシカルボニルアミノ）　−３，４（Ｓ’、
Ｓ）−６−メチルヘプタノエート エチル４（Ｓ）−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
）−３（Ｓ）−アジドゝ−６−メチルヘブタノエー）（
１，２０ｍｙ、０．３６ミリモル）の５ｒａｌ酢酸／エ
タノ−＃（］：］）溶液に２０■の１０％Ｐｄ／Ｃ触媒
を添加した。得られた混合物を１気圧のＨ２で室温にお
いて３時間水素化した。触媒を濾過によって除去した後
、反応混合物を、減圧下でエタノール共沸を用いて蒸発
して油状物を得た。これを３ｍｌのエタノールに溶解し
１次いで３７μ１ｃ３８．２ｍ９．０．３６ミリモル（
７）ベンズアルデヒドゞによシ室温で、続いて０℃にお
いて３４’％’（５４ミリモル）のＮａＣＮＢＨ３テ処
理シタ。

反応混合物をＯ′Ｃ″’（−０，５時間攪拌し、次いで
室温に戻し、水および飽和Ｎ　ａＨｃｏ　３水溶液で稀
釈した。

油状沈澱物が生成し、これをメチレンクロリドで抽出し
た。得られた有機層をＭｐＳ０４で乾燥し、蒸発して油
状物を得Ｔこ。この残存油状物をＴＬＣにかけることに
よシ、エチル３−−！フジルアミノ−４−（１−ブチル
オキシカルボニルアミノ）−３，４（ＳＩＳ’）−６−
メチルヘプタノエートに相当する唯一の工ｅマーを得た
。１０−１５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いるフラッ
シュクロマトグラフィーにより、油状物を精製して６８
〜の生成物を得た。

この生成物は工ａ　Ｂ　（１）で製造された物質とＮＭ
ＲおよびＴＬＣによシ同一であった。

Ｃ６３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（ｉ−
ノテルオキシカノンボニル−アミノ）　３，４　（Ｓｙ
Ｓ）−６−メチルへブタン酸 １．０％ｐ６７ｃ触媒６０ηを酢酸：エタノール１：１
の溶液１２ｍ１中のステップＢ（１）　（５３０■、　
１．３５ミリモル）からのエチル３−ベンジルアミノ−
４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）７３．４（
Ｓ、Ｓ）　−６−メチルヘプタノエートに添加した。

その混合物を３時間室温で５０ｐｓｉのＨ２で水素添加
しムニ。触媒は沖過して除き、Ｆ液は濃縮して油状油と
し、ｌＱｍｇのジオキサンと１０属の水との混合液中に
加えた。固体の炭酸水素ナトリウムを反応混合物に加え
、次いで２８９マイクロリツトル（３４５ｍｇ。、２．
０２５ミリモル）の（ンジルオキシカルポニルクロライ
ト″（ケマロッグ）を加えた。その混合物を１．５時間
室温で攪拌し、同時に固体の炭酸水素ナトリウムでｐＨ
を８に維持した。沈殿物を溶解するのに必要なときは４
ｍ１３のＩＮ水酸化ナトリウム水溶液およびＨ２Ｏ−ジ
オキサンを添加することによってｐＨ１２，５でさらに
４時間攪拌した。

混合物を０℃でＩＮ塩酸水溶液で中和し、ジオキサンは
減圧下に除去した。残留物を５０属ノの水で希釈し、酢
酸エチル＜２×５０ｍ１）で抽出した。酢酸エチル抽出
物を乾燥１．　（ＭｇＳ０４）、蒸発させて５８８〜の
油状物を得た。その油状物を溶離剤としてクロロホルム
中に３％メタノ′−ルを用いたフラッシュクロマトグラ
フィで精製して２８８ｍ９（収率４１％）の油状物を得
た［　”Ｈ−ＨＭＲ（ＤＭＳＯｄ、”　。

２５ＱＭＨｚ）：デルタｏ、ｓ　１　（ｃｔ　＋　１’
＝７　、３Ｈ）、０．８６（ｃｔ、Ｊ＝７．３Ｈ）、１
．３８（Ｓ、９Ｈ）、２．２−２．４　（ｍ　、　２Ｈ
）、５．０２　（ＡＢパターンのセント、ロイド、Ｊ−
］３，２Ｈ）、６．４８（ｃｌ、　Ｊ＝９．ＩＨ）、７
．０５（ｃｔ、Ｊ＝９．ＬＨ）、７．３０（Ｂ、ｇＨ）
；−ｒｘスペクト／ｌ／：　ｍ／ｅ１８６％１３０゜９
１．８６（ベース）〕。

Ｄ。イソロイシンーフェニルアンニンベンジルエステヱ
里ｉｍ−一−−−−−−−−−−−−−−−−ｍ−１４
，０５ｇ（５８，５ミリモル）のＮ−（ｔ−ブチル−オ
キシカルボニル）−Ｌ−インロイシンへミノシトレート
（ケマロッグ）の５０ＯＮ塩化メチレン中の溶液を乾燥
（ＭｇＳ０４）し、濾過後６．４３７１１Ａ（５，９２
！ｉ’。

５８．５ミリモル）のＮ−メチル−モルフォリンで処理
しに０生成した混合物を一１６℃に冷却して発熱反応の
温度が一１０℃を越えない速度で７．５９ｍ（７，９９
ｇ、５８．５ミリモル）のイソブチルクロロフォルメー
トで処理した。この添加終了後さらに１０分間攪拌して
、それから２４．８９（５１Ｂリモル）のＬ−フェニル
アラニンベンジルエステルＰ−）ルエンスルホネートと
６．４３ｍｆｆ１（５，９２９、５８，５ミリモル）の
Ｎ−メチル−モルホリンとを５０ｍ１の塩化メチレン中
に溶かした溶液を反応混合物に滴下した。滴下速度は発
熱反応により一１０℃を超えないような速度で行なった
。この添加終了時、反応混合物を１時間にわたって室温
にあたためた後、５％塩酸水溶液（２Ｘ３００ｍＡ）と
１０％炭酸カリウム水溶液（２Ｘ３００ｍ７りで洗浄し
た。その結果生じた有機層を乾燥しくＭｇ５Ｏｄ人蒸発
させて２７．４（ｌの白色固体を得た。ヘキサン中で粉
砕し、２４．９’ｌの精製品を得た（Ｎ−（ｔ、−ブチ
ルオキ７カルボニル）−Ｌ−インロイシン）−Ｌ−フェ
ニルアラニン（ンジルエステル〔収率４２％；　ｍ、ｐ
、　１３１７１３２℃、Ｒｆ＝０．４３（エーテル：酢
酸エチル１　：　１）；　”Ｈ４ＭＲ（ＣＤＣ１３）デ
ルタ：０．７８−０．９（ブロー）’ｄ、６Ｈ）、１．
４３　（ｓ、９Ｈ）、３．０８（ｃｊ、Ｊ＝６）、３．
８７（”’＋Ｊ＝５　、９　、　ＬＨ）、４．７５−５
．１　（７Ｆ＋、　ＩＨ）、５．０６　（ｓ　、　２Ｈ
）、６．３（ｃｔ、Ｊ＝９．　ＩＨ）、７．０−７．３
（ｍ、ＩＩＨ））。１２５罰の４Ｎ塩酸のジオキサン中
に１２．５０ｇ（２５，７ミリモル）の（Ｎ−（ｔ、−
ブチルオキ７カルボニル）−Ｌ−インロイシン］−Ｌ−
フェニルアシニンベンジルエステルを溶かした溶液を２
時間室温で攪拌し、同時に塩化カルシウム管を用いて大
気中の湿気を避けた。

次いで溶媒を減圧下で゛除去、シ、残留物をエーテル中
で粉砕して１１．１６９の白色固体を得たＣ　ｍ、ｐ。

１７８−１７９．５℃（ｄｅｃ）　；　Ｒｆ　＝　０．
７３　（ＢｕＯＨ−Ｈ２Ｏ−ＡｃＯＨｐ　４　：　１　
：　１　）　；　（”Ｈ−ＭＭＲ（ＣＤ　３０Ｄ）デル
タ：　０．９−１．１　Ｃｍ、６Ｈ）、３．１−３．０
　（ｍ、　２Ｈ）、３．７３　（ｄ、、Ｔ＝５　、　Ｉ
Ｈ）、５．Ｑ８（ｓ、１Ｆ（）、　７．１８（ｓｓ５Ｈ
）、７．２９　（ｓ、５Ｈ）　１３゜Ｂ、〔Ｎ−４マー
（ｔ、−ブチルオキシカルボニル）−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノスタチン〕−イソロイシン−フェニルア
ラニンベンジルエステルイソロイシン−フェニルアラニ
ンベンジルエステルヒト９０クロライド″（４１２ｒｎ
９ｊ　１．０２　ミリモル）ノ１Ｏｒｎｌ塩化メチレン
溶液を０℃で１４２マイクロリツトルのトリエチルアミ
ン（１０３１ｎ９．１．０２ミリモル）で中和した。３
−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−４−（ｔ−、”
チルオキシカルボニルアミノ）　−３，４（Ｓ、Ｓ）　
−６−メチルへブタン酸（４１６ｒｎｇ、１．０２ミリ
モル）とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０５■
、１．５２ミリモル）とをその溶液ＩｃＯ℃で加えた。

最後に、：）シクロヘキシルカルボジイミ）’（２１０
■、１．０２ミリモル）の５ゴ塩化メチＶン溶液を０℃
で加えた。反応混合物を３時間０℃で攪拌し、さらに１
６時間室温にした。溶媒を減圧上除去し、残留物を７５
罰の酢酸エチル中で攪拌した。生成した混合物を濾過し
て固体を除去し、Ｆ５液を１０％クエン酸水溶液（ｌＸ
７５１ｎｌ）オよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（Ｉ
Ｘ７５ｍ／）で洗浄し、乾燥後（ＭｐＳＯ４）、蒸発さ
せて固体（２１７ダ〕を得た。この固体を酢酸エチル混
合物から濾過した固体（前記参照）と合わザた。合わせ
た固体（１，０４３ｇ）である製品とジシクロへキシル
ウレアの混合物は精製せずに次の段階で使用した。

Ｆ、（ンジルオキシカルボニルアミノスタチンーインロ
イシンーフェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩工程
Ｅ（１，０４３ｇ）から得た精製していない〔Ｎ−ガマ
−（ｔ、−ブチルオキシカルボニル）−ベンジルオキシ
カルボニルアミノスタチン〕−インロイシン−フェニル
アラニン（ンジルエステルを４Ｎ塩酸のジオキサン溶液
２５ｄ中で１時間室温で攪拌し、同時に塩化カルシウム
管で大気中の湿気を避けた。減圧下で溶媒を除去しく塩
化メチレンとエーテルアゼオドロープ使用）、エーテル
中で粉砕して粗固体９６３ηを得た。製品とシンクロヘ
キシルウレアの混合物であった。この粗固体を精製せず
に次の工程に使用した。

Ｇ、［Ｎ−アルファー（１，−ブチルオキシカルボニル
）−Ｎ−ｉｍ−（ｔ−７’チルオキシ力ルボニル升ヒス
チジン〕−ベンジルオキシカルボニルアミノ−スタチン
−インロイシン−フェニルアラニンベンジルエステル 工程Ｆから得た粗ペンジルオキシ力ルポニルアミノスタ
チンーインロイシンーフェニルア２ニノはンジルエステ
ルヒトゝロクロライｈ’ｃ９６３ｍ９）（０２０ｍｌ塩
化メチレン慧濁液を０℃で１７７μｌのトリメチルアミ
ン（１２８７Ｒｇ、　１．０２ミリモル）で中和した。

Ｎ−アルファー（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−
ｉｍ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジ
ン（５４２■、１．５３ミリモル）とＮ−ヒト９０キシ
ベンゾトリアゾール（２０６ｍｇ、１．５３ミリモ＃）
を懸濁液に０℃で加えた。最後に、１ｄ塩化メチレンに
溶解したジシクロへキシルカルボジイミド（３１５〜、
１．５３ミリモル〕を０℃で加えた。反応混合物を０℃
で３時間攪拌し、さらに１６時間室温で攪拌した。約％
の溶媒を減圧上除去し、残留物を１２５１Ｌｌの酢酸エ
チルで攪拌した。生成した混合物を濾過し固体を除去し
て、Ｐ液を１０％クエン酸水溶液（２Ｘ　１００ｍＪ）
と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ＩＸｌｏｏ−）で洗
浄し、乾燥ＣＨｙＳＯ４）後、蒸発させて９２０ｒｖの
固体を得た。この固体を溶離液としてクロロホルム中の
０．５−０．７５％メタノ−，２液を用いてフラッシュ
クロマトグラフィーで精製して２２１〜の精製品（固体
）を得た。酢酸エチル混合物から濾過した固体（二つ前
の文参照）はジシクロへキシルウレアとともに実質的量
の製品を含んでいた。該固体中のシンクロへキシルウレ
アの大部分は１００祠塩化メチレン中で固体（激しく攪
拌）を粉砕後、Ｐ遇することによって製品から分離した
。ｐ液を濃縮（１，１５’）Ｌ、上記と同様にクロマト
グラフを使用し、さらに４０１〜の製品を得た。合わせ
た精製固体製品をエーテル中で粉砕し、５９２１ｎｇの
薄片状のａ色面体〔収率５８％；ｍ、ｐ、　２２９−２
３１℃；　Ｒｆ＝０．２２　（りｏ（＋ホルム中（７）
　２．５　メタ／−ル溶液）　；　ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３。

２５ＱＮＨｚ）：デルタ０．６−０．８５　（ｍ、１ｚ
Ｈ）、１．４２（Ｓ２９Ｈ）　、　１．５８　（ｓ　、
、９Ｈ）、２．４２　（ＡＢＸのＡＢパターンのセンド
ロイ）−″、２Ｈ，ＪＡＢ−１４、ＪＡＸ””５、ＪＢ
Ｘ−１０）、２．９４　（ｃｔ、Ｊ＝５　、２Ｈ）、　
３．１３（ｄ、、Ｔ−６，２Ｈ）、３．５５−３．７Ｃ
ｍ、ＩＩ（）、４．１−４．３（ｍ、３Ｍ）、４．９８
（ｑ、Ｊ＝７．ＩＨ）、５．２−５．５（７７１゜４Ｈ
）、６．１０（ｄ、Ｊ＝７．ＩＨ）、６．３７　（ブロ
ード８ｄ。

１’Ｈ）、６．８０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８）、７．０−７
．４Ｃｍ、１７Ｅ（）、７．５（ブロード９、ＬＨ）、
８．００（ｓ、ＬＨ））を得た。

■、ヒスチジンーベンジルオキシカルボニルアミノスタ
チン−イソロイシン−フェニルアラニンベンジルエステ
ル塩酸塩 ４Ｎ塩酸のジオキサン７ｒｒｔｌ中に２０４ｍ９の〔Ｎ
−アルファー（ｔ、−スチルオキシカルボニル）−Ｎ−
ｉｍ−（ｔ；−、；’チルオキシカルボニルンーヒスチ
ジン〕−ベンジルオキシー力ルポニルアミノスタチンー
イジロイシンーフェニルアシニンベンジルエステルヲ溶
かした溶液を５時間室温で攪拌し、同時に、塩化カルシ
ウム管を使用して大気中の湿気を避けた。

溶媒を減圧下に除去（塩化メチレンとエーテルとの共沸
物使用）し、１５３■の白色粉末製品〔収率８６％；ｍ
、ｐ、１５４−１５７℃；　Ｒｆ＝０．５５　（メチル
アルコール：水：酢酸＝４：１：１）：’Ｈ−ＭＭＲ（
ＣＤ３０Ｄ）　：デルタ１．０５−１．１　（７７１，
１２Ｈ）、２．３−２．５（，１２Ｈ）、３．１　（ｄ
、Ｊ＝８　、２Ｈ）、５．０８　（ｓ　ｓ　４Ｈ）、７
．１８（ｓ、５Ｈ）、７．３０　（ｓ、ｌ０Ｈ）、　７
．５３　（ｓ、ＩＨ）。

８．８３　（ｓ、ＩＨ）　〕を得た。

■、［Ｎ−（ｔ、−、’チルオキシカルボニル）−フェ
ニルアラニンクーヒスチジン−ペンジルオキシ力ルポニ
ルアミノスタチンーインロイシンーフェニルアラニンベ
ンジルエステル ヒスチジン−ペンジチルオキシカルボニルアミノスタチ
ン−インロイシン−フェニルアラニン〈ンジルエステル
ヒドロクロライト”　（３０６Ｉｎ９．０．３５２ミリ
モル）の５　ｍｌ　）メチルホルムアミビ溶液を０℃で
１２３マイクロリツトルのトリエチルアミン（８８■、
　０．８７９　ミリモル）でもって中和した。Ｎ−（ｔ
、−、’チルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニ
ア　（１０３ｍｆ／、　０．３８７ミリモル）オヨびＮ
−ｅドロキシベンゾトリアゾール（７９１１１１９，０
，５８０ミリモル）を次いでこの溶液に０℃で加えた。

最後にジシクロへキシルカルボジイミン（９８０１ｎｙ
。

０．３８７ミリモル〕の１５ｍ１：）メチルホルムアミ
ド９溶液を０℃で加えた。次いで反応混合物を０℃で３
時間攪拌しそして室温でさら１ｃ１６時間攪拌した。

高真空下で溶媒を除去し、残留物を５０ｍ１の酢酸エチ
ル中で攪拌し、そして得られる混合物を濾過して多量の
固形分を除いた。Ｆ液から溶媒を除去し、そして残留物
をメチレンクロライド”＜５０Ｔｌｌ）中で攪拌しそし
て得られる混合物を濾過してさらに多量の固形分を除去
した。第二濾過からのＦ液を濃縮し、残留物を５０ｍ１
の酢酸エチルに溶解させ、そして得られる溶液を１０％
クエン酸水溶液（２Ｘ４０ｍ）および飽和ＮａＨｃｏ　
３水溶液（２Ｘ４０ｄ）でもって洗浄した。得られる有
機層を乾燥しく　ＭｙＳＯ４）そして固体（１５３ηン
に濃縮した。この固体と酢酸エチルおよびメチレンクロ
ライドの粉砕による両面体とを合わせそして溶離液とし
てクロロホルム中の２−３％メタノールを用いてフラッ
シュクロマトグラフィによシ精夷して２６１〜の固体を
得た。エーテル中でこの固体を粉砕してガラス状固体と
して２１８■の生成物を得た〔５９％の収率；　ｍ、ｐ
、２２８−２２９℃；Ｒｆ＝ｏ、２５．クロロホルム中
の５％ＭｅＯＨ中で；　”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ／３゜２
５ＱＮＨｚ）：デルタ０−６−０．８　（ｒｎｐ２Ｈ）
　−１，２６（ｓ　。

９Ｈ）、２．３８（幅広ｄ　、　２ＥＩ）　、　２．８
−３．０　（ＴＲ，２Ｈ）、３．１５−３．４　（ｍ　
、　４Ｈ）、４．１−４．０　（’ｔｉＨ）−４，１−
４，２（ｍ、ＩＥＩ）、　４．２−４．４（ｍ、２）Ｉ
）、４．６（幅広。

’、ｉＨ）、４．９−５．２　Ｃｍ、　６Ｈ）、　５．
９−６．１　Ｃｍ、　ＩＨ）、６．７８（ｓ、ＩＨ）、
７−２−７．４　（ｍｙ　２２Ｈ）　−７，４９（ｓ　
。

ＩＨ）〕。

１０表題の化合物 １０％Ｐａ／Ｃ触媒（１２η〕を、（Ｎ−（ｔ−ブチル
オキシカルボニル〕−フェニルアラニン〕−ヒスチジン
−ベンジルオキ７カルポニルアミノスタチンーインロイ
シンーフエニルアラニンベ／シルエステル（２４〜、　
０．０２３ミリモル）の５＋＋ｔ／！酢酸−エタノール
（１：１）溶液に添加し、そして得られる混合物を室温
および４０　ｐｓｉのＨ２下で３時間水添処浬した。反
応混合物を次いで濾過して触媒を除きそしてＦ液を濃縮
して残留物を得た。この残留物なエーテル中で粉砕して
エフ１ｎｙのＣＮ−（ｔ−メチルオキシカルボニル）−
フェニルアラニンクーヒスチジン−アミノスタチン−イ
ンロイシン−フェニルアラニンジアセテートを白粉とし
て得た（ｍ、ｐ＝１５５−１５９℃；ｎ−ブチルアＡ／
　ニア　−ル；　Ｈ２Ｏ；酢酸（４：１：１）中でＲｆ
　＝　０．５　ｓ　；　”Ｈ−ｗＭＲ（ＣＤ３Ｃ○２Ｄ
　２５０　ＭＨｚ　）　：デルタ０．７−１．、Ｏ（＋
＋＋、　１２Ｈ入）、、３３　（ｓ　、　９Ｈ）、２．
７−２．９　Ｃｍ、２Ｈ）、　３．０−３．６（ｍ、６
Ｈ）、３．６−３．９　（ｍ、ＩＨ）、４．１５−４．
３０　（ｍｙＩＨ）、　４．３５−４．５５　（７７１
，２Ｈ）、　４．８−４．９５　Ｃｍ、２Ｈ）、７．１
　−７．４　（ｍ、１ｏＨ）、　７．３８　（ｓ、ＩＨ
）、　８．７８（ｓ。

ＩＨ〕〕。

ジベンジル　エステル Ａ、（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アラニン
〕−スタチンーグルタミン酸シヘンジルエステルＮ−ヒ
ト８０キシ−；ンゾトリアゾール（３２４〜、２．４ミ
リモル）、Ｎ−メチル−モルフォリン（２０２ｍｐ、２
ミリモルハＬ−グルタミン酸ジベンジルエステルｐ−ト
ルエンスルホネー）（９９５＋ｖ、２ミリモル八Ｎ−（
ｔ−ブチルオキシカルボニル）−スタチン（６６０ｒｔ
ｒｙ　、　２．４ミリモル）および１−シクロへキシル
−３−（２−モルフォリノエチル）−カルボジイミドメ
ソｐ−トルエンスルホネート（１２７１１ψ、純度８０
％、２．４ミリモル）を０℃でメチレンクロライド″（
１００ｍｌ　）中に順次溶解させてそして得られる溶ｅ
、を２０℃で１９時間攪拌した。得られる混合物を引き
続いて５．５％ＨＣｌ水溶液、飽和ＮαＨＣＯ３水溶液
および塩水で洗浄し、そして無水Ｍ９Ｓ０４で乾燥した
。

濾過および蒸発後に、油として粗製［Ｎ−（ｔ；−ズチ
ルオキシ力ルボニル〕−スタチン〕−クルタミン酸ジベ
ンジルエステル１２６　！ｌを得た（’ＨＮＭＲ。

ＣＤ（Ｊ３　、５．２デルタ、２Ｈｓ（ベンジルＣＨ２
〕）。この油（１２６９９）を３．７　Ｎ　ＨＣＩＩ／
’）　オキサ７１０ｍｌ中へ溶解させてそして得られる
溶液を室温で１時ｊ：、４；放置した。この溶液を次い
で高真空下で蒸発させて残留物にし、これをエーテル中
で粉砕してそして窒素でもって乾燥して発泡体として９
００〜のスフチン−グルタミンｉ１９　）　＝＜ンシル
エステルヒトｅｃ１クロライドを得た（’ＨＮＭＲ、Ｃ
ＤＣＪ３・５．２デルタ・２Ｈｓ（：＜ンジルＣＨ２’
：ｌ　）。Ｎ−メチル−モルフォリン（１，１６１ψ、
　］、、１５ミリモル）、前記したスタチン−グルタミ
ン酸ジベンジルエステルヒトゝロクロライト８発泡体（
６００ｍｇ、　１．１５ミリモ＃）、Ｎ−（ｔ−ブチル
オキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（２６１■、１．３
８ミリモル）および１−シクロへキシル−３−（２−モ
ルフォリノエチル）−カルボジイミド８メソＰ−トルエ
ンスルホネート（７３２′ｍ９’、純度８０％。

１．３８ミリモル）な順次０℃でメチレノクロ２イト９
（６０ｍＡ）中に溶解させ、そして得られる溶液を２０
℃で１９時間攪拌した。反応混合物を次いで連続して５
．５％ＨＣｌ水溶液、飽和Ｎ０ＬＨＣＯ３水溶液および
塩水で洗浄しそして無水Ｍ９Ｓ０４で乾燥した。濾過と
蒸発後に、発泡状の粗生成物を得た（”ＨＮＭＲ、ＣＤ
Ｃｌ３　、５．２デルタ、２Ｈｓ（ベンジルＣＨ２））
。

ＢからＧまで　表題の化合物 実施例１のＢからＧの工程に記載されているのと同様の
方法で、工程Ａからの［Ｎ−（ｔ；−プチルオキシ力ル
ポニルンーアラエン〕−スタチン−グルタミン酸ジにン
ジルエステル＜７４３〜）を、〔Ｎ−（ｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−フェニルアラニン〕−ヒスチジンース
タチンーアシニンースタチンーグルタミン酸ジ（ンジル
エステル（３００■。

発泡体、ＩＨ１’ＪＭＲ、ＣＤＣｌ３．５．２デルタ、
２Ｈｓ［ベンジルＣＨ２〕）に転換した。各々の脱プロ
ツキング工程において蒸発から乾燥に続いてエーテルで
粉砕した。工程Ｅの最後に、粗生成物の発泡体をクロマ
トグラフィ（シリカゲル、９５　：　５　ＣＨＣｌ３／
メタノール）で精製して精製発泡体を得た。工程Ｇの最
後にはクロマトグラフ精製を行なわなかった。

実施例　７ ［Ｎ−（ｔ−：Ｉｆ−ルオキシカルボニル）−フェニル
アラニン］−ヒステジンースタテンーアシニンースタテ
ンーグルタミン酸ジベンジルエステル（９ｏ〃＋ｙ＋０
０７７ミリモル）、２０％ｐａ（○Ｈ）２／Ｃ触媒（４
５ＩｌＩ＆）およびメタノール（］、Ｑｉ）の混合物を
室温おまび５０ｐｓｉのＨ２下で２時間水添処理した。

反応混合物を次いで諷過し−Ｃ触媒を除きそｌ〜てＰ液
を蒸発させて発泡体（７２１％’）を得た。この発泡体
をエーテルで粉砕してそし℃乾燥し、て精製（Ｎ−（ｔ
・−ブチルオキシカルボニル）−フェニルアラニン〕−
ビスチジンースタブーンーアラニンースタチンーグルタ
ミン酸発泡体（５１〃Ｉ９．収率７２％、’ＨＮＭＲ、
ＣＤ（Ｊ３　、１．５デルタ、ｇＨｓ［：ＢＯｃ：］　
）を得た。

実施例　８ Ａ、Ｎ−（ｔ−、’テルオキシカルボニ四）−Ｌ−イン
′ロシル　−一□ メチレンクロライド’（２１０ｗＬ／）中のＬ−イソロ
イシンメチルエステル（２４，：ｌ、０．１３４ミリモ
ル）とトリエナルアミン（１３，５９、０，１３４ミリ
モル）どの混合物を調製し７そしてジ第三ノチルジカー
ボネート（アルドゝリツナ、２９．１ｇ、０．１３４ミ
リモル）のメチレンクロシイ）’（２５ｍ１３）溶液な
この混合物に０℃で滴下しｆこ。添加終了後、混合物を
室温で一夜暖めてそして濾過した。７７５液をＨ２Ｏ（
３Ｘ７５”）、０．ｌＮＨＣｌ氷溶散、水溶液　（１，
Ｘ　１００ｍｌ＞、および飽和０．１ＮＨ（Ｊ水溶液（
ＩＸ７５ｍｌ）で連続的に洗浄し、乾燥しくＭｙＳ０４
）そして蒸発Ｉ７てＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル
）−Ｌ−インロイシン、メチルエステルを油として得７
．＝（３０７？；収率９３％；ＩＨ−Ｎ’ＭＲ，（ＣＤ
（Ｊａ）　：デルタ０．９２　Ｃｄ、、：ｆ＝７．６Ｈ
）、　１．．４３（ｓ、９Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）
、４．．１７（ｄ４．Ｊ＝５．９＋１１（）、ｓ、ｏ３
（Ｃｔ、、Ｔ＝９．ｘＨ））。Ｎ−（ｔ、−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｌ−イソロイシンメチルエステル油（
、１５，０ｙ、　６４．１ミリモル〕の乾燥トルエン（
２６０ｍυ溶液を−７８”Ｇに冷却し、そしてジイソブ
チルアルミニウムバイト９シイトゞのヘキサン（１５３
ｍｌ）溶液Ｉ　Ｍを、発熱反応の温度が一６５℃を越え
ないような速度でここに添加し１こ。この添加終了後に
一７８°Ｃでさらに１５分間攪拌し、そし−〇混合物を
Ｊ５ｍｅのメタノール（混合物の温度を一６５℃な越え
ないようにした）次いで２００ｄのロッシェル塩溶液で
注意深く冷却した。室温に暖めた後、有機層を分離して
そしてエーテル（３Ｘ２００ｍｌ）で抽出し；アルミニ
ウム塩の溶解に必要な時はさらにロッシェル塩溶液を加
えた。−緒にした有機抽出物を乾燥しくＮａ２ＳＯ４）
そして蒸発１７て油として粗生成物を得た。起シ得るラ
セミ化を避けるためにこの油を一７８℃で貯蔵しそして
次の工程で精製することなく用いたＣ１３２９；’Ｆ率
９８％；ヘキサン中の３５％エーテル中でＲｆ＝０３２
　；　ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ７３）　：デルタ１．００
　（ｄ、；Ｊ＝７　、６Ｈ八Ｊ、４６（ｓ、９Ｈ）、　
９．６５　（ｓ、ＩＨ）　）。

Ｂゆ　〔アミン（２−第二ブチル−エチレン）〕−フェ
ニルアラニンペンシルエステルニ塩酸塩メタノ−ＪＬ／
（１５０ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル
）−Ｌ−イソロイシンル（２，００ＣＩ。

９．２９ミリモル）とＬ−フェニルアラニンペンシルエ
ステルｐ−トシレート（ケマログ、３．７８！９゜８．
８４ミリモル）の混合物を３オングストロ一ム分子篩（
ペントロン）の存在下で室温で３５分間攪拌シｆｃ。Ｎ
　ａ　ＣＮＢＨ３を０．７３　ｇ（１１，，６ミリモル
）を次いで添加してそして混合物を室温でさらに１時間
攪拌した。篩を次いでＦ別してそしてろ液を濃縮して油
状残留物とし、これを飽和ＮαＨＣＯ３水溶液で希釈し
そしてエーテルで２回抽出した。−緒にしたエーテル抽
出物を乾燥しくＮα２ＳＯ４）そして濃、縮して油とし
、この油を、溶離液としてヘキサン中の１２％酢酸エチ
ルを用いたフラッシュクロマトグラフによって精製して
油としてＣ（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ（２
−第二プチル−エチレン）〕−フェニルアラニンベンジ
ルエステルを得た（収率４０％；ヘキサン中の２５％酢
酸エチル中でＲｆ＝０．２８）。

油状物を静置して結晶化した。融点５３−５５℃；Ｈｌ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｅ３ン：デルタ０．６−１．０１　（
ｍｚ　６　Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、　２．９２　
（ｄ、　Ｊ＝７　、２Ｈン、　５．０７（ｓ　、２Ｈ）
、７．１７　（Ｓ　、　５Ｈ）、７．２５　（Ｓ　、５
Ｈ）。

〔（ｔ−ブチルオキシカルボニル）７ミノ（２−５ｅｃ
−ステルーエチレンン〕−フェニルアラニンベンジルエ
ステル（２，９４ｇ、６．４７ミリモル）を４ＮＨ（Ｊ
とジオキサンの混合物（１１０ｒｎｌ）にとかした溶液
をつ〈）、２時間室温で攪拌し、　Ｃ０Ｌ（４チユーブ
で大気から保護した。次いで溶媒を減圧下にエーテルと
の共沸によって除去し、残液をエーテルで研和して白色
固体を得た。２．６５＃；脱ブロツク収率９５％；融点
１８３−１８４℃；Ｒｆ＝０．７３Ｃ展開溶媒：ＢｕＯ
Ｈ’、　Ｈ２Ｏ：酢酸（４：１：１）；”Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤ３０Ｄ）：デルタ１．００　（巾広ａ４，５Ｆ（）
、５．１３　（ｓ、２Ｈ）、７．１−７、５　（ｍ＊　
１０　Ｈ）。

Ｃ，〔Ｎ−１−ブチルオキシカルボニル）−スタチン〕
−〔アミン（２−５ｅｃ−ブチル−エチレン））−（Ｎ
−（ンジルオキシカルボニルーフェニルアラニン）ベン
ジルエステル 〔アミノ（２−５ｅｃ−ブチル−エチレン〕〕−フェニ
ルアラニンベンジルエステルニ塩酸塩（１，５５Ｆ。

３．６３ミリモル）を塩化メチレン４０づに懸濁したも
のを０℃に冷却し、その温度でトリエチルアミン（０，
８０！、７．９９ミリモル）で中和した。Ｎ−（ｔ−ブ
チルオキシカルボニル）−スタチン（１，００ｇ。

３．６３ミリモル）とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（０，７４ｇ、５．４５ミリモル〕を０℃で上記懸濁
液に加えた。最後に、塩化メチレン２ｍｌ中のジシクロ
へキシルカルボジイミド（０，７５４ｉ’、３．６３ミ
リモル）を上記懸濁液に０℃で加え、得られた混合物を
３時間０℃で攪拌し、さらに１６時間室温で攪拌した。

形成した沈殿を次いで戸去し、Ｐ液な濃縮し１２５厩の
酢酸エチル中で攪拌した。未溶解固体を再び戸去後、酢
酸エチル層を飽和ＮαＨＣＯ３水溶液（１３５−）″で
洗い、Ｎα２Ｓ０４で乾燥し、蒸発させて泡状物とした
。この泡状物をヘキサ７９３５％酢酸エチルを溶出剤と
して使用したフラッシュクロマトグラフィーで精製して
精製されたＣＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ス
タチン〕−〔アミノ（２−ｓｅｃ−１チルエチレン〕〕
−フェニルアラニンベンジルエステル生成物を泡状物と
して得た。

１．９６　＆　、収率８８％；Ｒｆ＝Ｑ、５ｇ（展開溶
媒：酢酸エチル：ヘキサン１　：　ｉ　）　；　”Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！３）　：デルタ０．６−１．１　Ｃ
ｍ、　１２Ｈ）、１．５（ｓ、９Ｈ）、４．８８（ｔ：
ｔ　、　Ｊ＝９　ｚ　Ｉ　Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）
、７．１５　（ｓ　＋　５Ｈ）、７．２５　（ｓ、　５
Ｈ）。この精製されｙ：［Ｎ−（ｔ、−ブチルオキシカ
ルボニル）−スタチン〕−〔アミノ（２−ｓｅｃ　−ス
チル−エチレン）〕−フェニルアラニンベンジルエステ
ル泡状物（１，９１ｇ、３．１２ミリモル）を１６ゴの
ジオキサンに溶かした溶液をベンジルオキシカルボニル
クロリド（ケマログ（Ｃｈｅｍ　−ａＬｏｇ）　、　６
７マイクロリツトル、０．８０　ｙ、　４．６８ミリモ
ル）によって飽和ＭａＨＣＯ３水溶液を使用してｐＨを
８に維持しながらアシル化した。すべての出発化合物が
消費されたとき（ＴＬＣによって示される）、ジオキサ
ンを減圧下に除去し、残渣をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル抽出物をＭｐＳＯ４で乾燥し
、蒸発させて泡状物を得、これをフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製して白色泡状物を得た。Ｃ２，０６ｇ；
Ｒｆ＝０．７Ｃ展開溶媒：酢酸エテル：ヘキサン（１：
１）；’Ｈ−Ｎ）へ（ＣＤＣ６３）　：デルタ０．６−
１．ＯＣｍ、１２Ｈ）、ｉ、４８（ｓｔ９Ｈ）、７．０
−７．４　（ｍ、　１５Ｈ）。

ＤないしＧ、［Ｎ−（ｔ、−ブチルオキシカルボニル）
−フェニルアラニンクーヒスチジン−スタチン−〔アミ
ノ（２−５ｅｃ−プチルーゴテレｙ））−［Ｎ−＜ｙジ
ルオキシカルボニル−フェニルアラニン］ベンジル王二
二ニニ一一一−一−−−−−−−−−−−−−−−実施
例５の工程Ｆないし工において述べたと同様の方法で、
上記精製された（　Ｎ　−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−スタチン〕−〔アミノ（２−ｓｅｅ−７’チル−
エチレン）〕−＜〕Ｎ−ベンジルオキシカルボニルーフ
ェニルアラニンヘンシルエステル（工程Ｃで得た）Ｃ２
，０３９，２，７２ミリモル〕を精製した〔Ｎ−（ｔ−
、ブチルオキシカルボニル）−フェニルアラニンツーヒ
スチジン−スタチン−〔アミノ（２−５ｅｃ−７”チル
−エチレン））−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ス
タチン−〔アミノ（２−ｓｅａ−ブチル−エチレン〕〕
−（Ｎ−ベンジルオキ７カルボニルーフエニルアラニン
）ベンジルエステル［ｏ、５ｃ＋５ｙ；泡状物；　Ｒｆ
＝ｏ、３６　（展開溶媒クロロホルム中５％メタノール
；”Ｈ−ＮＭＲ（口ＤＣ１３）：デルタ０．６−１、Ｏ
（”　ｚ　１２Ｈ）、　１．３８　（ｓ　、９Ｈ）、　
６．７　５　（ｓ　、ＩＨ）、７．１−７．３　Ｃｍ、
　２０Ｈ）、７゜３８　（Ｓ、ＩＨ））に転化した。

Ｈ００表題化物 １０％Ｐａ／Ｃ触媒（１８Ｆ？）を４ｍｌのエタノール
と酢酸の１：１の混合物に［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル）−フェニルアラニン〕−ヒスチジンースタチ
ン−〔アミノ（２−５ｅｃ−ブチル−エチレン））−（
Ｎ−−’：ンジルオキシカルボニルーフェニルアラニン
）ヘンシルエステル（１５０■。

０．１５０１モル〕の溶液に加え、得られた混合物を１
２時間室温で４０ｐｓｉのＨ２で水素添加した。

この混合物を濾過し％ｐ液を濃縮して１２８ｍ９の個体
とし、これをエーテルで研和して精製された（Ｎ−（ｔ
−、’チルオキシカルボニル〕−フェニルアラニン〕−
ヒステヂンースタテンー〔アミノ（２−ｓｅｃ−フチル
ーエチレン）〕−フェニルアラニン酢酸塩固体生成物な
得た。１０９ｒｖ；収率８４％；融点１１７−１２６℃
；Ｒｊ＝０．５７　（展開溶媒：ＢｕＯＨ−’Ｈ２０−
ＡｃＯＨ（４：　１　：　１　）　；　ＩＨ−ＮＭＲ（
ＣＤ３０Ｄ　、　２５０　ＭＨｚ　）　：デルタ０．８
−１．０　（ｍ、　１２Ｉ（）。

１．３’６（Ｓ、９Ｈ）、　１．９２　（ｓ、６Ｈ）、
２．２−２．４５　Ｃｍ、２Ｈ）、４．２８（ｄｄ、Ｊ
＝９．４．］、Ｈ）、３．５４（巾広ｔ、ＩＨ）、６．
９２（ｓ、ＩＨ）、７．２−７．４　（”ｙｌＯＨ）、
７．６３（ｓ。

ＩＢ）。

実施例　９ Ａ、Ｎ−（ｔ、−ｚ’チルオキシカルボニル〕−シクロ
スタチン散（６，５ｍｌ　）と１０％ｐＨ／Ｃ触媒（１
，５ｇ）をメタノール（２０１１ＬＩＩ）中Ｎ−（ｔ、
−ブチルオキシカルボニル）　−４（Ｓ）−アミノ−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸（１０，
０２ｇ　、　９．７０　ミリモル）の溶液に加え、得ら
れた混合物を８時間室温で４５ｐｓｉの水素により水素
添加した。反応混合物を濾過し、Ｐ液を濃縮して白色固
体とし、・これなヘキサン中で研和し、精製した生成物
を得た。８．４６１１　；収率８３％：融点１０９−１
１０℃；Ｒｆ＝０．７２Ｃ展開溶媒クロロホルム：　Ｍ
ｅＯＨ：酢酸１８：２：１；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＡｓ）
　：　１．４５　（８，９Ｈ）、２．５５　（Ｃｔ、　
Ｊ＝６　、２Ｈ）。

Ｂ０表題化合物 実施例１と同様の方法で、しかし、Ｎ−（ｔ、−ジチル
オキシ力ルボニ／Ｉ／）−スタチンの代りにＮ−（ｔ、
−ブチルオキシカルボニル）−シクロスタチンを使用し
て表題化合物を製造した。（Ｉ　ＨＮＭＲ、ＣＤ３０Ｄ
　。

１．５０デルタ、９Ｈ，５（ＢＯす）。

実施例　１０ 実施例１の工６Ａ、、、Ｆに述べたと同様に、しかし％
Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−スタチンの代）
にＭ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロスタチ
ンを使用してヒスチジン−シクロスタチン−（Ｎ−イプ
シロン−ベンジルオキシカルボニルリジン）−フェニル
アラニンベンジルエステルニ塩酸塩を製造した。実施例
１の工程ＧとＨと同様にして、しかしＮ−（ｔ−ブチル
オキシカルボニル）−フェニルアラニンの代シに（Ｎ−
（ｉ−ブチルオキシカルボニル）−プロリンフ−フェニ
ルアラニン（市販サレテイル）を使用し、　ＣＨ（Ｊ３
とＭｅＯＨ９５：　５の混合物を溶出剤として使用して
シリカゲル上クロマトグラフィーにかけて表題化合物を
精製された固体生成物を得た。（１ＨＭＲ、ＣＤ３０Ｄ
　、　１．４９デルク。

ｇＨ、５（ＢＯｃ）　）。

実施例　１１ 実施例８と同様の方法で、しかしＮ−（ｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−スタチンの代シにＮ−（ｔ−ブチルオ
キシカルボニル）−シクロスタチン’Ｌｌ用して表題化
合物を製造した。融点１５０−１６３℃（分解）　；　
Ｒｆ＝０．５０　（展開溶媒：ズタノール；酢酸：水４
：１：１にンヒドリル；　”ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：
０．６−２．４　（７７＋−２３Ｈ）　−１，３７（ｓ
　ｐ　９Ｈ）、７．１−７．４（１１，Ｈ）、６．９５
　（ｓ　ｓ　１“Ｈ）、、　７．７０　（ｓ、ＩＨ）。

実施例　１２ 実施例１と同様にして、しかｌ、Ｌ−フェニルアラニン
ベンジルエステル７１−トルエンスルホネートの（ｌに
スタチンベンジルエステル塩酸塩を、Ｎ　−（ｔ；−ブ
チルオキシカルボニル）−スタチンの代りにＮ−（ｔ、
−、；’チルオキシカルボニル）−シクロスタチンな使
用して表題化合物を碍た。（ＩＨＮＭＲ。

ＣＤ３Ｄｏ　、　１．、５デルタ、　９Ｈｓ［ＢＯｃ］
　）実施例　１３ Ａ、（Ｎ−（ｔ、−ブチルオキシカルボニル）−シクロ
スタナン〕−（３−メトキシカルボニル−１，２，３，
４−テトラヒトゝロー２−インキノリン 実施列１の工８Ｃと同様にして、しかしＮ−（ｔ−ノテ
ルオキシカルボニル）−スタチンの代シにＮ−（ｔ−ブ
チルオキシカルボニル〕−シクロスタチン（１９０ｍｇ
、　０．６０ミリモル）を使用り、（Ｎ−イプシ１コン
ーベンジル］キシカルボニル−リシン）−フェニルアラ
ニンベンジルエステノｌ塩ｅ塩の代シに３−メトキシカ
ルボニル−１，２，３，−１−テトラヒビロイソキノリ
ン塩酸塩（１３７■、０．６０ミリモル）を使用して〔
Ｎ−（１−ブチルオキシカルボニル）〜シクロスタブ゛
７］−（３−メトキシカルボニル〜１．２．３．４−テ
トラヒトゞロー２−イソキノリン）を泡状物として製造
した。これをさらに精製することなく次の工８テ使用ｔ
、ｙ、＝。（３０１ｍｇ、　’ＨＮＭＲ、ＣＤＣｌ！３
　、１．５デルタ、　９Ｈｓ［ＢＯｃ’：ｌ　） Ｂ１表題化合物 実施例１の工程りないし７Ｈと同様にして、３９１ｍ？
の（Ｎ−（ｔ−、’チルオキシカルボニル）−フェニル
アラニン〕−ヒスチジンーシクロスニグチン−（３−メ
トキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２
−イソキノリン）を・泡状物として得た。この泡状物な
りロマトグラフイー（シリカゲル、クロロホルム／メタ
ノ・−左勾配）ＶＣかげて１３８ｍｇの精製生成物を白
色固体として得た。（１１１ＮＭＲ、ＣＤＣｌ３．　ｌ
、　５デルタ。

９Ｈ８［：ＢＯＣ］）。

実施例　１４ないし１８ 実＃例１３と同・簾にして、しかし３−メトキシカルボ
ニル−１，、２，３，４−テトラヒト９０−イソキノリ
ンの代シにインキノリン、キノリンまたはビにリジンの
適当な誘導体を使用して下記化合物を製造した：１４　
１、．２，３．４−テトラヒトゝロー２−イノキノリニ
ル１５　３−アミノカルボニル−１，２，３，４−テト
ラヒトゝロー２−イノキノリニル １６　１．２．３．４−テトラヒトゝロー１−キノリニ
ル１７　４−フェニルメチル−１−ヒ−！Ｅ　リシニル
１８　３−メトキシカルボニル−１，２，３，４，５，
６，７，８−デカヒドロ−２−イソキノリニル 実施例　１９ ソキノリン） 実施例１４ど同様にして、しかしＮ−（ｔ−ズナ西オキ
シカルポ二）１リーフエニルアラニンの代すニ（Ｎ−（
ｔ−ブチルオキシカルボニル）−プロリンクーフェニル
アラニンな使用して表題化合物を得た。

実施例　２０ Ａ、（［−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロス
タチン〕フロリンメチルエステル 実施例１の工程Ｃと同様にして、し７かしＮ−’（１゜
−ブチルオキシカルボニル）スタチンの代シにＮ−（ｔ
−ブチルオキシカルボニル）−シクロスタチン（３，１
５？、１０ミリモル）を使用し、（Ｎ−イプシロン−イ
ンジルオキシカルボニルリシン）−フェニルアラニンベ
ンジルエステル塩ｅ塩の代りにプロリンメチルエステル
塩酸塩（］、、６５！／、１０ミリモル）を使用し”Ｃ
，［Ｎ−（ｉ、−、’チルオキシカルボニル）−シクロ
スタチンコープロリンメチルエステルを白色固体として
製造した。３．９４’５ｇ。

Ｂ。表題化合物 実施例１の工程りないしＨと同様にして、［Ｎ−（ｔ−
ブチルオキシカルボニル）−フェニルアラニンクーヒス
チジン−シクロスタナン−プロリンメチルエステルを製
造した。

実施例　２１ 健康な実験座員から血漿をとり、集め使用するまで冷凍
して保存した。使用直前、多量の血漿を解凍して遠心分
離し、上清をプロテアーゼ阻害剤と混合しｐＨ７，４に
緩衝化した。レニン阻害剤を異なるレベルで血漿上清の
別々のアリコツトに添加し、得られた混合物（３１０ラ
ムダ）を３時間３７℃でレニン阻害剤を含まない対照混
合物と並行してインキユベートシた。、インキュベーシ
ョン後、この混合物を氷水中で反応停止させ、各々をア
ンギオテンシン■抗体ヲ使用してアンギオテンシンＩＫ
ついて検定した。レニン阻害剤存在下でのアンギオテン
シン■の産生を該阻害剤不存在下での産生と比較され、
阻害％が計算され１こ。いくつかの異なる阻害剤濃度に
おいて各々２・りずつインキュベーションを行なって得
１こデータを使用して、レニンのアンギオテンシノヶン
開裂活性の５０％阻害を行わしめるに要するインキュベ
ーション混合物中の阻害剤濃度、すなわち阻害剤のＩＣ
５０を種々の異なる阻害剤について計算した。

反応停止したインキュベーション混合物中ノアシ・ギオ
テンシンＩはベクトン・ディッギンンン社（Ｂｅｃｔｏ
ｎ　Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ　ａｎｄ　Ｃｏ、）　にューヨ
ーク州、オレンジバーブ）にょシ製造され販売されるレ
ニンラジオイムノアッセイギットの成分を使用してラジ
オイムノアッセイにより検定した。このラジオイムノア
ッセイはＨａｂｅｒら、Ｊ、　Ｃｈｉｎ。

Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、２９　、　ｐ１３４９−１３５
５　（１９６９）にもとづく。

上述の方法によシ、レニン阻害係数は実施例１ないし５
および７ないし２ｏの各々において製造された化合物に
ついて測定さ・れた。各々の場合、実測ＩＣ５Ｏ値は５
マイクロモル／１３未満であった。

実施例　２２ 外因性レニン誘発昇圧応答に対するインビボでの拮抗作
用 雄のスプラグト８−リー（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅ
ｙ）う７）（２３０〜３００ｇの体重）をナトリウムベ
ンドパルビクール（６５ｍ１ｙ／ｌｖ　（体重）、腹腔
内）で麻贈をかげ、その後裔ラットの大腿静脈と頚動脈
にカテーテルを埋め込んだ。この手術完了後、各ラット
を腹臥させ、直腸温を連続的に監視し１こ。平均動脈血
圧（ＭＡＰ）をスティタム（Ｓｔａｔｈａｍ）　ｐ　２
３　より圧力変換器とフィジオグラフを使用して記録し
た。

標準化期間に続いて、２０〜３０ｍＪｙの対照レニン昇
圧応答（ｄｐ）を、ブタレニンの投与（３０〜８゜ｍＵ
／に９　（体重）、静脈内投与）によってつくシ出した
。ＭＡＰがベースライン（基線）にもどった後、レニン
阻害剤を投与しく　１０号勺（体重）、静脈内投与）、
このレニン阻害剤投与の５．１５および３０分後に各ラ
ットに再びブタレニン（対照応答についてと同じ投与量
）を投与し、相当するレニン昇圧応答（ｄｐ）を測定し
た。拮抗％は下記式で計算した。

対照ｄｐおよび実験ｄｐは各々レニン阻害剤投与の前と
後におけるＭＡＰの昇圧変化である。結果を平均するに
は、少くとも３匹のラットを各テストに使用する。

上記方法によシ、レニン誘発昇圧応答拮抗作用のパーセ
ンテージを本発明の化合物について測定した。

特許出願人　ファイザー・インコーポレーテッド手続補
正書（方式） 昭和ｂＯ年１月Ｙ日 特許庁長官　宇　賀　道　部　殿 ６、補正をする者 事件との関係　出　願　人 住所 Ｓ　行　７フイザー・イ、フー士０Ｇ−テ、ド４、代理
人 ５、補正命令の日付　昭和　６０年　６月２ｒ日（発送
日）６、補正の対象

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 〔式中Ｗはフェニルアラニン、ヒスチジン、ロイシン、
   チロシン、１−ナフテルアラニンマタは２−フェニルメ
   チループロヒオニレン；Ｗ１ハフェニルアラニン、ヒス
   チジン、ロイシン、テロシ矛またはノルロイシンである
   が、ＷとＷｌとの間のペプチド結合は、Ｗがフェニルア
   ラニンでＷｌがヒスチジンの場合、任意に一０Ｈ（炭素
   数１〜４のアルキル）−ＮＨ−で置き換えられておシ； Ｒは水素１分子量５００未満のアミン保護アシピログル
   タミン酸またはアミノ保護されたピログルタミン酸； Ｒ２は水素、炭素数１〜６のアルキル、フエニ／ｌ／、
   　炭素数４〜７のシクロアルキル、炭素数７〜９のフェ
   ニルアルキルまたは炭素数５〜。１０のシクロアルキル
   （アルキレン）； Ｒ３はヒトゝロキフル、アミン、−ＮＨＲ９％−ＮＨＣ
   ＯＲ９、ｏＲ９または一〇〇ＯＲ９であって、Ｒ９は炭
   素数１〜４のアルキルであシ：そして Ｒ１は （α）−Ａ−Ｅ−Ｂ （ここでＡはリジンまたはプロリン、あるいはさらに　
   Ｒ３がアれ）のときのみイソロイシンでアシ、Ｅはフェ
   ニルアラニン、グリクン、アラニン、バリン、ロイクン
   、インロイシン、リジン、オルニチン、アルギニン、ア
   スパラギン醒、カンマ−エステル化アスパラギン酸、グ
   ルタミン酸またはデルタ−エステル化グルタミン酸であ
   シ、Ｂは一０Ｒ４，、−ＮＲ４Ｒ５、−グルタミン−酸
   （−ＯＲ’）っ−グルタミン酸（−ＯＲ’　）　（−Ｎ
   Ｒ’Ｒ５）捷たは−グルタミン酸（−ＮＲ４Ｒ”　）　
   ２であり、Ｒ４およびＲ５は各々水素、炭素数１〜４の
   アルキル、炭素数７〜９のフェニルアルキルまたは炭素
   数５〜１０のシクロアルキル（アルキル）である）（こ
   こでＸは存在しないかあるいはアラニン。 イノロイシン、リジン、プロリン、オルニチン、アルギ
   ニンｊＪ−（炭素数１〜４のアルキル）＋　ＩＪリジン
   　Ｎ、Ｍ−ジ（炭素数１〜４のアルギル）−リジン、Ｎ
   −（炭素数１〜４のアルキル）−オルニチンまたばＮ、
   Ｎ−′）（炭素数１〜４のアルキ／ｌ／）−オルニチン
   であシ、ＺおよびＺｌ　は各々水素、炭素数１〜６のア
   ルキル、炭素数４〜７のシクロアルキル、炭素数５〜１
   ０のシクロアルキル（アルキレン）または炭素数７〜９
   のフェニルアルキルであシ、ｎおよびｍは各々０ないし
   ６の整数であシ、Ｑは−ＣＨ２−１−ＣＨ＝−Ｙはメチ
   ル、フェニル、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ０ＮＲ６Ｒ７、−１
   ２，（−＜ンジルオキシ）カルボニルアミノ、−Ｇｏ−
   グルタミン酸（−０Ｒ６）２、−ＣＯ−グルタミン酸（
   −０Ｒ６）　（−、ＮＲ６Ｒ７）まブこは−Ｃｏ−グル
   タミン酸（−ＮＲ６Ｒ７）２であシ、Ｒ６とＲ７は各々
   水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数７〜９のフェニ
   ルアルキルまたは炭素数５〜ｌＯのシクロアルキル（ア
   ルキレン）である） （（（１１−ＮＨ２ （ｄ）−炭素数１〜４のアルコキシ、 ｆｅ）　’　４−ベンジルピペラジノ−１−イル。 （イ）　１．２．３．４−テトラヒトゝロキノリンー１
   −イル、（１）　１，２，３．４−テトラヒト８０イソ
   キノリン−２−イル、（Ａ）　１，２，３．４−テトラ
   ヒトゝロー３−アミノカルボニル−イソキノリン−２−
   イル、 （ｉ）　１，２，３．４−テトラヒドロ−３−メトキシ
   カルボニル−イソキノリン−２−イル。 ０’）　１，２，３，４，５，６，７．８−デカヒトゝ
   ロー３−メ；・キシカルボニル−インキノリ７−２−イ
   ル、（／ｃ）　２−メトキシカルボニル−ピロリジン−
   １−イル、（Ｚ）　２−アミノカルボニル−ピロリジン
   −１−イル、（ｍ）　４−フェニルメチルーヒヘリシン
   ー１−イル、（ｎ）　−プロリン−Ｂ（ここでＢは上記
   定義のとおシである）、または （Ｏ）−リジン−Ｂ（ここでＢは上記定義のとおシであ
   る） である〕 の化合物およびその医薬として受容できる塩。 （２）Ｒが５００未満の分子量を有するアミン保護アシ
   ル部分またはアミン保護プロリンでｉ、Ｗがフェニルア
   ラニン、Ｗｌがヒスチジンであって、ＷとＷｌはペプチ
   ドゝ結合で結合されている特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 （３）　Ｒ２が４７ブチルで　Ｒ３がヒＩ−゛ロキシで
   ある特許請求の範囲第２項記載の化合物。 （Ｊ　Ｒ２カシクロヘキシル（メチレン）　テ、　Ｒ３
   がヒドロキシである特許請求の範囲第２項記載の化合物
   。 （５）　Ｒ’が−リジンーＥ−Ｂである特許請求の範囲
   第３または４項記載の化合物。 （６１ＥカフェニルアラニンでＢがヒドロキシである特
   許請求の範囲第５項記載の化合物。 （７）Ｒがｔ−ブチルオキシカルボニルであル特許請求
   第６項記載の化合物。 （８）ＲがＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−プロ
   リンである特許請求の範囲第６項記載の化合物。 である特許請求の範囲第３または４項記載の化合物。 （１０）　Ｘが存在する特許請求の範囲第９項記載の化
   合物。 αυ　Ｘがアラニン、プロリン、インロイシンおよびリ
   ジンからなる群より選択される％許請求の範囲第１Ｏ項
   記載の化合物。 （１２＋　Ｚがインブチル５Ｑが−６Ｈ−１Ｚ１が水素
   。 ｎとｍが各々ゼロである特許請求の範囲第１１項記載の
   化合物。 （Ｉ３）　Ｙ、　カーＣＯＯＲ６，−ＣＯＮＲ６Ｒ７、
   −ＣＯ−グルタミン酸（−ＯＲ６）、、、−ＣＯ−グル
   タミン酸（−ＯＲ６）（−ＮＲ６Ｒ７）または−００−
   グルタミン酸（−ＮＲ６Ｒ７）２である特許請求の範囲
   第１２項記載の化合物。 ０４）　ＺとＺｌが名々水素、Ｑが−ＣＨ−、ｎとｍの
   合計がゼロないし３であり、Ｙが一〇〇ＯＲ６または−
   ＣＯＮＲ６Ｒ７である特許請求の範囲第１１項記載の化
   合物。 ０５）Ｘがリジンである特許請求の範囲第１２．１３４
   たけ１４項記載の化合物。 （ｆ６）　Ｘが存在しない特許請求の範囲第９項記載の
   化合物。 （１７）　Ｚ”が水素、Ｑが−ＣＨ２−１Ｙが−Ｃ○Ｏ
   Ｒ６゜−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ−グルタミン酸（−０
   Ｒ６）２゜−ＣＯ−グルタミン酸（−ＯＲ６）　（−Ｎ
   Ｒ６Ｒ７）または−Ｃ○Ｃグータミン酸（＋　ＮＲ６Ｒ
   ７）２、Ｚが炭素数１〜６のアルキル、Ｉ１とｍの合計
   がゼロないし３である％許請求の範囲第１６項記載の化
   合物。 （１８）　Ｑが−ＮＨ−１ｍがゼロ、ｎがゼロまたケよ
   １、Ｙが−ＣＯＯＲ６，−ＣＯＮＲ６Ｒ７，−Ｃｏ−グ
   ルタミン酸（−ＯＲ６）２．−〇〇−グルタミン酸（−
   ０Ｒ６）　（−ＮＲ６Ｒ７）または−ｃｏ−グルタミン
   酸（−ＮＲ６Ｒ７）２であｐ、Ｚが炭素数１〜６のアル
   キルである特許請求の範囲第１６項記載の化合物。 （１ω　Ｙが−ＣＯＯＲ６または−Ｃ０ＮＲ６Ｒ７であ
   る特許請求の範囲第１７または１８項記載の化合物。 シ０）Ｚｌがベンジルである特許請求の範囲第１８項記
   載の化合物。 ＱＤ　Ｚが５ｅｃ−ブチルである特許請求の範囲第１７
   または１８項記載の化合物。 ンーであって１Ｍが一〇−１−ＣＨ２−，−ＮＨ−また
   は一５０２ＮＨ−で、Ｒ８が炭素数１〜６のアルキル。 フェニル、！数７へ９のフェニルアルキルまたは炭素数
   ５〜１０のシクロアルキル（アルギル）である特許請求
   の範囲第２項記載の化合物。 Ｉ２３１ＲがＮ−（ｔ；−ブチルオキシカルボニル）−
   プロリンである特許請求の範囲第２２項記載の化合物。 （２４）医薬とし、て受容できる担体中に必須活性成分
   として特許請求の範囲第１項記載の化合物を含有するレ
   ニン阻害用組成物。