KR960003549B1 - 글루타민산 유도체 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

글루타민산 유도체

본 발명은 트리펩티드 유도체, 보다 상세하게는 다음식 (Ⅰ)로 나타낸 트리펩티드 유도체 또는 그의 염, 그의 제조방법 및 약품 특히 항고혈압제로서의 그의 용도에 관한 것이다.

상기식에서 R₁은 C_1-10알킬기, C_4-7시클로알킬 또는 C_5-7시클로알킬저급알킬기, 페닐 또는 페닐저급알킬기(식중 벤젠고리는 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 페닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 디(저급알킬)아미노 및 히드록시로부터 임의로 선택한 치환체에 의해 치환된 것임), 나프탈렌고리가 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 및 히드록시로부터 선택한 치환체에 의해 임의로 치환되어진 나프틸 또는 나프틸-저급알킬기 ; 헤테로고리가 헤테로원자로서 질소, 산소 또는 황을 함유하는 포화된 또는 불포화된 5-또는 6-원고리이며, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 아미노, 디(저급알킬) 아미노, 히드록시, 옥소로부터 선택한 치환체에 의해 임의로 치환되며 보다 더 임의로 벤젠고리와 융합되는 헤테로고리 또는 헤테로 고리-저급알킬기 ; 또는 이미다졸일 비닐기이며 ; R₂는 수소원소, C_1-10알킬기 또는 벤질기를 나타내며 ; R₃는 다음식의 기를 나타낸다.

[일반식 a] [일반식 b]

또는

(a) (b)

식중

는 벤젠, 시클로펜탄 또는 시클로헥산고리를 나타내며, R₄는 수소원자, C_1-10알킬기 또는 벤진기를 나타내며, p는 0 또는 1이며, q는 1,2 또는 3이고, x는 할로겐, 저급알콕시 및 히드록시로부터 선택한 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐기, C_4-8시클로알킬기, 또는 벤젠고리와 융합된 C_5-7시클로알킬기, 결합한 질소 및 탄소원자와 함께 X와 Y는 질소, 산소 또는 황원자를 함유하는 5- 또는 6-헤테로고리를 성형하며 ; W는 단일 결합-O-또는 -NH-를 나타내고, T는 단일결합,

또는 S를 나타내며 m은 2 또는 2이다.

화합물이 상기식(Ⅰ)의 트리펩티드 유도체와 구조식으로 유사하므로, G.M.Ksander등은 안지오텐신 전환효소(ACE) 억제제로서 1-(L-라이실-

-D-글루타밀)인돌린-2-(S)-카르복실산과 1- (N²-N⁽-디벤질옥시카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀)인돌린-2(S)-카르복실산을 발표하였다(Journal of Medicinal Chemistry, 1985, vol. 28. No. 11. pp 1606-1611). 이 출판물은 이같이 공지된 화합물이 시험관내에서 ACE의 억제작용을 나타냄을 제시하였다. 그러나 새앙쥐를 가지고 실시한 생체시험에서 이 공지된 화합물은 구강투여후 중요한 항고혈압작용을 보여주지 않음은 본 연구로 알아내었다.

본 발명으로 제공된 식(Ⅰ)의 트리펩티드 유도체는 기본 아미노산 잔기의 N⁶위치에서 아미노기가 특정치환기로 단일 치환되었으며 N²위치에서 아미노기가 비치환된 상기 공지된 화합물과는 구조적으로 다른 신규화합물이다. 더우기, 상기 공지된 화합물로서는 전혀 예상치 못하게 본 발명에 의해서 제공된 식(Ⅰ)의 트리펩티드 유도체 또는 그의 염이 구강투여에서 공지화합물과 다르게 ACE 억제작용뿐만 아니라 우수한 항고혈압작용을 하였다. 따라서, 본 발명에 따른 식(Ⅰ)의 트리펩티드 유도체 및 그의 염은 약품, 특히 항고혈압제로서 사용할 수 있다.

기 또는 화합물에 적합하도록 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 "저급"이란 용어는 적합한 기 또는 화합물이 C₅이하이며, 바람직하게는 C₃이하임을 의미한다.

알킬기는 직쇄 또는 가지달린 것이다. "C_1-10알킬기"는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 이소부틸, n-헥실, n-옥틸 및 n-데실이 포함된다. "저급알킬기"로는 메틸과 에틸이 바람직하다. "저급알콕시기"의 실례로는 메톡시, 에톡시, 3차-부톡시와 n-펜틸옥시가 포함된다.

"C_4-7시클로알킬기"로는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 포함된다. "C_5-7시클로알킬-저급알킬기'의 실례로는 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸 및 시클로헵틸메틸이다.

"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함되며 염소와 불소가 바람직하다. "디(저급알킬)아미노"의 특정실례는 디메틸 아미노, 디에틸아미노 및 메틸에틸아미노이다.

"페닐-저급알킬기"의 실례는 벤질 및 펜에틸이다. "페닐"과 "페닐-저급알킬"기에서 벤젠고리는 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 페닐, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 아미노, 디(저급알킬)아미노 및 히드록시로부터 선택한 1 내지 4 바람직하게는 1 내지 3이 임의로 치환된 치환체이다. 치환된 페닐 또는 페닐-저급알킬기의 실례로는 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-이소프로필페닐, 2-메틸-6-히드록시페닐, 2-메톡시페닐,4-메톡시페닐, 3-메톡시-4-히드록시페닐, 3,5-디메톡시-4-히드록시페닐, 4-페닐페닐, 3,4-에틸렌 디옥시페닐, 3-아미노-4-히드록시페닐, 4-디메틸아미노페닐, 4-히드록시페닐, 2-히드록시페닐, 4-클로로벤질, 2-플루오르벤질, 2-클로로벤질, 4-메틸벤질, 2-메틸벤질, 4-메톡시펜에틸, 4-페닐벤질, 3,4-메틸렌디옥시벤질 및 4-히드록시펜에틸이 포함된다.

"나프틸-저급알킬기"의 실례로는 α-나프틸메틸과 α-나프틸에틸이며 "나프틸기"와 "나프틸-저급알킬기"에서 나프탈렌고리는 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시 및 히드록시로부터 선택하여 1개 내지 3개 바람직하게는 1개 또는 2개가 임의로 치환된 치환체이다. 치환된 "나프틸" 및 "나프틸-저급알킬"기의 실례로는 3-히드록시 나프탈렌-2-일, 6-히드록시나프탈렌-2-일, 3-메틸나프탈렌-1-일메틸 및 6-메톡시나프탈렌-1-일 에틸이다.

헤테로원자로서 질소, 산소 또는 황을 함유하는 "포화된 또는 불포화된 5-또는 6원 헤테로고리그룹"으로는 헤테로원자 1개 내지 3개가 포함되며, 특정실례로는 2-푸릴, 2-피롤리딘일, 3-피리딜, 2-피리딜, 4-피리딜, 2-티엔일 및 2-파라진일이 포함된다. "헤테로고리-저급알킬그룹"의 실례로는 2-피리딜에틸, 3-피리딜메틸 및 몰폴리노에틸이 포함된다.

이같은 "헤테로고리" 및 "헤테로고리-저급알킬" 그룹에서 헤테로고리는 1개 내지 3개, 바람직하게는 1개 또는 2개가 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 아미노, 디(저급알킬)아미노, 히드록시, 옥소 및 포화된 5-또는 6원질소함유 헤테로고리그룹(이 질소함유 헤테로 고리의 실례로는 1-피롤리딘일과 몰폴리노임)에서 선택하여 치환된 치환체이다. 그같이 치환된 헤테로고리 또는 헤테로고리-저급알킬기의 실례로는 2-클로로피리딘-5-일, 2-클로로피리딘-3-일, 2-메틸-피리딘-5-일, 2-메톡시피리딘-5-일, 2-에톡시피리딘-5-일, 2-n-프로필옥시피리딘-5-일, 2-이소프로폭시피리딘-5-일, 2-아미노피리딘-5-일, 2-디메틸아미노피리딘-5-일, 2-히드록시피리딘-5-일, 2-피롤리돈-5-일, 2-피롤리딘일-피리딘-5-일, 2-몰폴리노피리딘-5-일, 3-히드록시피리딘-2-일-메틸, 3-메톡시피리딘-2-일-메틸, 2-클로로피리딘-6-일-메틸 및 2-메틸피리딘-6-일-메틸이 포함된다. 벤젠고리는 임의로 상기 헤테로고리에 융합된다. 그같이 융합된 고리의 실례는 퀴놀린-3-일, 인돌린-2-일, 티아나프텐-2-일, 퀴녹살린-2-일, 및 이소퀴놀린-2-일이다.

식(Ⅰ)에서 R₃기인 식(a)의 기의 특정 실례로는 2(S)-카르복시인돌리닐, 2-카르복시(2S,3aS,7aS)옥타히드로-인돌일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산-2-일과 시스, 엔도-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-카르복실산-2-일이 포함된다.

R₃기로서 식(b)의 특정실례로는 N-(4-메톡시페닐)알라니노, L-프롤리노, N-시클로옥틸글리시노, N-시클로펜틸글리시노, 및 타아졸리딘-4-카르복실산-3-일이 포함된다.

일반식(Ⅰ)에서, 바람직하게 W는 단일결합 또는 -O-로서 존재하며, 바람직하게 T는 단일결합으로 존재한다. 일반적으로 R₂와 R₄는 수소원자가 바람직하다. 바람직하게 R₃는

가 벤젠 또는 시클로헥산고리이며, p가 0이고 q가 1을 갖는 식(a)의 기를 나타낸다.

본 발명에 따른 트리펩티드 유도체(Ⅰ)의 바람직한 기를 다음식(Ⅰ-1)로 나타내었다.

상기식에서 R₁₁-W'은 C_4-7시클로알킬, C_4-7시클로알킬옥시, 시클로헥실메틸옥시 또는 시클로헥실에틸옥시기, 저급알콕시, 할로겐 및 히드록시로부터 선택한 1 내지 4의 치환체(바람직하게는 1치환체)에 의해 임의로 치환된 페닐기 ; 벤젠고리가 저급알콕시, 메틸 및 디메틸아미노로부터 선택한 치환제에 의해 임의로 치환된 것이거나 바람직하게는 2번 또는 6번위치에서 치환된 피리딜기 ; 피리딘고리가 메톡시 및 히드록시로부터 선택한 치환체에 의해 임의로 치환되었거나, 바람직하게는 3번 또는 6번위치에서 치환된 피리딜메틸옥시 또는 피리딜에틸옥시기 ; 2-인돌리닐, 2-피롤리딘일, 2-피라진일, 2-푸릴, 2-티엔일 또는 3-퀴놀릴기 또는 4-이미다졸릴비닐기를 나타내며 ; R₃₁은 2(S)-카르복시인폴리닐 또는 2-카르복시(2S,3aS,7aS)옥타히드로-인돌기를 나타내며 ; m은 2 또는 3이다.

본 발명에 따른 식(Ⅰ)의 트리펩티드 유도체의 보다 바람직한 그룹으로 다음식(Ⅰ-2)로 나타낸 트리펩티드 유도체 및 그의 염이다.

상기 식에서 R12-W"-는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로부틸옥시, 또는 시클로펜틸옥시기, 저급알콕시(특히 메톡시)및 히드록시로부터 선택한 치환체에 의해서 2번 또는 6번 위치에서 임의로 치환된 페닐기, 할로겐(바람직하게는 염소) 또는 저급알콕시에 의해 임의로 치환되었거나, 바람직하게는 2번 또는 6번위치에서 치환된 피리딜기를 나타내며 ; R31은 2(S) 카르복시인돌리닐 또는 2-카르복시-(2S,3aS,7aS)옥타히드로-인돌일 그룹을 나타낸다.

본 발명의 트리펩티드 유도체(Ⅰ)은 아미노기를 가지며, 또한 R₂및/또는 R₄가 수소일 때, 카르복실시를 가진다. 본 발명의 트리펩티드 유도체(Ⅰ)은 예를 들어 염산과 황산같은 무기산과 트리플루오로아세트산과 아세트산같은 다른 산들과 염을 형성하거나 또는 나트륨, 칼륨, 칼슘 같은 염과 암모늄염 또는 기본 아미노산염형태로 존재할 수 있다. 제약적으로 수용할 수 있는 염이 바람직하다.

또한 본 발명의 트리펩티드 유도체(Ⅰ)는 디옥산과 용매화 되는 것 같은 용매화물 수화물의 형태로 존재할 수 있다. 그리고, 또한 본 발명의 트리펩티드 유도체는 수화물 또는 용매화물같은 것이 포함됨을 이해해야 한다.

트리펩티드 유도체(Ⅰ)는 적어도 두개의 부제탄소원자, 즉, 기본아미노산잔기의 α-위치에서 탄소원자 및 글루탐산잔기의 α-위치에서 탄소원자를 가진다. 따라서, 본 발명의 트리펩티드 유도체(Ⅰ)은 본 발명내에 또한 포함되는 입체이성질체 또는 입체이성질체 혼합물로서 존재한다. 바람직하게는, 기본 아미노산 잔기의 α-탄소의 입체배열은 L이며 글루탐산잔기의

-탄소는 D이다. R₃내에 결합된 -COOR₄의 탄소원자가 비대칭일 때, 그의 공간 배열은 L-형태의 아미노산의 것과 유사해야 바람직하다.

본 발명에 따른 식(Ⅰ)의 트리펩티드 유도체의 대표적실례를 하기에 나타내었다.

1-[N₂-시클로부틸카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀]-인돌린-2-(S)-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-시클로부틸카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-시클로펜틸카르보닐-L-라이실-r-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, 1-[N²-시클로헥실카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀]인돌린-2(S)-카르복실산, 1-[N²-시클로부틸옥시카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀]인돌린-2-(S)-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-시클로부틸옥시카르보닐-L-라이실-

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-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, 1-[N²-시클로펜틸옥시카르보닐-L-라이실-

-D-글루타린밀]인돌린-2(S)-카르복실산, 1-[N²-시클로헥실옥시카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀]인돌린-2-(S)-카르복실산, 1-[N²-시클로헥실메톡시카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀]인돌린-2-(S)-카르복실산, 1-[N²-시클로헥실에톡시카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀]인돌린-2-(S)-카르복실산, 1-[N²-벤조일-L-라이실-

-D-글루타밀]인돌린-2(S)-카르복실산, (2,3aS,7aS)-1-[N²-시클로헥실옥사카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-벤조일-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-(2-메톡시벤조일)-L-라이실-

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-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-(4-히드록시벤조일)-L-라이실-

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-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-(2-히드록시-5-브로모벤조일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, 1-[N²-(벤질옥시카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]-인돌린-2(S)-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-(벤질옥시카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, 1-[N2-펜에틸옥시카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀]인돌린-2(S)-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-(펜에틸옥시카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, 1-[N²(4-메톡시펜에틸옥시카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]인돌린-2(S)-카르복실산, 1-[N²-(3,4-메틸렌디옥시벤질옥시카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]인돌린-2-(S)-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-(4-히드록시펜에틸옥시카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, 1-[N²-니코틴오일-L-라이실-

-D-글루타밀]인돌린-2(S)-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-니코틴오일-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-니코틴오일-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, 일나트륨염, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-이소니코틴오일-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-(피리딘-2-카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-(6-메톡시니코틴오일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-(6-클로로니코틴오일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-(6-메톡시니코틴오일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-(6-에톡시니코틴오일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-(6-n-프로필옥시니코틴오일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1인돌-2-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-(6-이소프로필옥시니코틴오일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-(2-메틸피리딘-5-일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, 1-[N²-(2-디메틸아미노피리딘-5-일)-L-라이실-

-D-글루타밀]인돌린-2(S)-카르복실산, 1-[N²-(2-피리딘에톡시카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]인돌린-2(S)-카르복실산, 1-[N²-((3-메톡시피리딘-2-일)메톡시카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]인돌린-2(S)-카르복실산, 1-[N²-((3-히드록시피리딘-2-일)메톡시카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]인돌린-2(S)-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-(인돌린-2(S)-카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, 1-[L-프롤릴-L-라이실-

-D-글루타밀]인돌린-2(S)-카르복실산, 1-[D-프롤릴-L-라이실-

-D-글루타밀]인돌린-2(S)-카르복실산, 1-[N²-피라진오일-L-라이실-

-D-글루타밀]인돌린-2(S)-카르복실산, 1-[N²-(2-푸로일)-L-라이실-

-D-글루타밀]인돌린-2(S)-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-(티오펜카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-(3-퀴놀린카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, 1-[N²-(4-이미다졸일 프로펜오일)-L-라이실-

-D-글루타밀]인돌린-(S)-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-(벤질옥시카르보닐)-L-오르니틸-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, 및 (2S,3aS,7aS)-1-[N²-(벤질옥시카르보닐)-S-(3-아미노-프로필)-L-시스테인일-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 술폭사이드.

다음화합물은 식(I)의 트리펩티드 유도체중에서 특히 바람직하다.

1-[N²-시클로부틸카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀]-인돌린-2(S)-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-시클로부틸카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-시클로펜틸카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-카르복실산, 1-[N²-시클로부틸옥시카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀]인돌린-2(S)-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-시클로부틸옥시카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, 1-[N²-시클로펜틸옥시카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀]인돌린-2(S)-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-시클로펜틸옥시카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, 1-[N²-벤조일-L-라이실-

-D-글루타밀]인돌린-2(S)-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-벤조일-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-(2-메톡시벤조일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-(4-히드록시벤조일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, 1-[(N²-펜에틸옥시카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]인돌린-2(S)-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-(펜에틸옥시카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-(4-히드록시펜에틸옥시카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, 1-[N²-니코틴오일-L-라이실-

-D-글루타밀]인돌린-2(S)-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1[N²-니코틴오일-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-니코틴오일-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, 일나트륨염, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-이소니코틴오일-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-(피리딘-2-카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-(6-클로로니코틴오일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-(6-메톡시니코틴오일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-(6-에톡시니코틴오일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-(6-n-프로필옥시니코틴오일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산, (2S,3aS,7aS)-1-[N²-(6-이소프로필옥시코틴오일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산.

식(I-2)의 트리펩티드 유도체중에서 R₁₂-W''-가 2번 또는 6번 위치에서 히드록시 또는 C_1-3알콕시로치환된 페닐기를 나타내며 R₃₁이 2(S)-카르복시인돌리닐 또는 2-카르복시-(2S,3aS,7aS)옥타히드로 인돌릴을 나타내는 것이 바람직하다. R₁₂-W''-가 4-히드록시페닐기를 나타내는 것이 보다 바랍직하며, (2S,3aS,7aS)-1-[N-(4-히드록시벤조일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산과(2S,3aS,7aS)-1-[N²-니코틴오일-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산이 가장 바람직하다.

(a) 다음식(II)로 나타낸 화합물 또는 카르복실기에서 그의 반응성 유도체와

(식중 R₁, W, T 및 m은 앞서 정의한 바와같으며 R5는 수소원자 또는 보호그룹을 나타낸다)

다음식(III)으로 나타낸 화합물을 반응시켜 식(I)의 트리펩티드 유도체를 제조하거나 ; 또는

(식중, R₂및 R₃는 앞서 정의한 바와같다)

(b) 다음식(IV)로 나타낸 화합물 또는 카르복실기에서 그의 반응성 유도체와,

(식중, R¹및 W는 앞서 정의한 바와같다)

다음식(V)로 나타낸 화합물 또는 그의 산부가염을 반응시켜 식(I)의 트리펩티드 유도체를 제조하거나 ; 또는

(식중, R₂, R₃, R₅, T 및 m은 앞서 정의한 바와같다)

(c) 다음식(VI)로 나타낸 화합물 또는 카르복실기에서 그의 반응성 유도체 또는 그의 분자내 무수물과,

(식중, R₁, R₂, R₅, T, W 및 m은 앞서 정의한 바와같다)

다음식(VII)로 나타낸 화합물 또는 그의 산부가염을 반응시켜 식(I)의 트리펩티드 유도체는 제조할 수 있으며,

(식중 R₃는 앞서 정의한 바와같다)

필요하다면, 최종화합물에 존재할 수 있는 보호그룹을 제거 및/또는 그를 염으로 전환시킬 수 있다.

다른 방법(a), (b) 및 (c)를 이용한 반응은 펩티드화 반응이며, 펩티드합성에서 실시한 종래의 방법으로 수행할 수 있다.

[(참고 : 예, Mothoden der Organischen Chemie(edited by Houoen-Weyl), Vol. 15, Part I, Part II(1974)].

자유 카르복실산형태의 식(II), (IV) 및 (VII)의 카르복실산 화합물과 각각의 식(III), (V) 및 (VII)의 아민 화합물을 반응시킬 때, N, N-디시클로헥실 카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카프보디이미드 염산염, 카르보닐디이미다졸, 디페닐포스포릴 아지드 또는 디에틸시아노포스페이트같은 축합제의 존재하에서 반응은 유리하게 수행된다. 카르보디이미드를 축합제로서 사용할 때, 예를 들어 1-히드로시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드 또는 N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시미드를 라세미화 반응을 억제시키기 위하여 반응계에 임의로 첨가한다. 축합제를 사용하는 대신에, 카르복실기에서 반응섬유도체 형태의 식(Ⅱ),(Ⅳ) 및 (Ⅵ)의 화합물을 식(Ⅲ),(Ⅴ) 및 (Ⅶ)의 아민화합물과 반응시킬 수 있다. 식(Ⅱ), (Ⅳ) 및 (Ⅵ)의 화합물의 반응섬유 도체의 실례로는 산할로겐화물, 산아지드, 혼합산무수물, 활성에스테르 및 활성아민이다.

다른 방법(a),(b) 및 (c)에서의 반응은 보통 -40℃ 내지 40℃의 온도에서 용매내에서 수행된다. 사용할 수 있는 용매의 실례로는 테트라히드로푸란, 디옥산, 클로로포름, 염화메틸렌, 에틸아세테이트, 아세톤, 메틸에틸케톤, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 에탄올, 메탄올 또는 물이다. 그같은 용매는 하나만을 사용하거나 혼합물로서 사용할 수 있다. 산이 부산물러서 생성되거나 또는 식(Ⅲ),(Ⅴ) 및 (Ⅶ)의 화힙물이 산부 가염이거나 또는 식(Ⅲ),(Ⅴ) 및 (Ⅶ)의 화합물염이 자유카르복실기를 가질 때, 산수용체로서 염기의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다. 사용될 수 있는 염기의 실례로는 수산화나트륨, 수산화칼륨같은 수산화알칼리, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨같은 탄산알칼리 또는 탄산수소알칼리 또는 트리에틸아민, N-메틸몰폴린, 디시클로헥실아민, 피리딘 또는 4-디메틸아미노피리같은 유기염기이다.

상기 반응에서, 아미노기 또는 카르복실기가 보호된 출발 화합물을 통상의 펩티드합성경우에서와 같이 사용할 수 있다. 펩티드합성분야에서 알려진 모든 보호그룹이 아미노기 또는 카르복실기를 보호하기 위해서 사용될 수 있으나, 본 목적에 따라 선택해야 하는 것이 바람직하다(참고 : Methoden der Organischen Chemie). 벤질옥시카르보닐, 3차-부톡시카르보닐 및 3-니트로-2-피리딘술페닐은 아미노보호그룹 R₅의 실례로서 인용될 수 있다. 반응 후, 보호그룹은 통상의 방법으로 제거시킬 수 있다. 예를들면, 카르복실기의 경우 보호기로서 저급알킬에스테르 및 알랄킬에스테르는 예를들어 1-2N-NaOH 또는 KOH같은 묽은 알칼리를 사용하여 가수분해시켜 제거할 수 있다. 벤질에스테르의 벤질옥시카르보닐 그룹 또는 벤질그룹은 팔라듐-탄소 또는 팔라듐-탄소/암모늄포름메이트의 존재하에서 촉매환원시켜 통상적으로 제거하거나 또는 HBr/아세트산반응으로 통상적으로 제거시킬 수 있다. 3차-부톡시에스테르의 3차-부톡시 카르보닐그룹 또는 3차-부톡시그룹은 실온 또는 얼음냉각상태에서 트리플루오로아세트산같은 강산을 반응시켜 제거시킬 수 있다.

상기와 같이 제조된 본 발명의 트리펩티드 유도체(Ⅰ)은 필요하다면 통상의 방법으로 앞서 예시한 전환시킬 수 있다.

앞서 제조한 바와같은 트리펩티드 유도체(Ⅰ)또는 그의 염은 추출, 농축, 중화, 여과, 재결정, 관크로마토그래피, 고압액체크로마토그래피 또는 이온교환수지같은 공지된 방법을 적절하게 결합시켜 분리정제할 수 있다.

본 발명의 트리펩티드 유도체(Ⅰ) 또는 그의 염은 우수한 제약활성, 특히 항고혈압활성을 지니며, 고혈압 및 출혈성 심장병 같은 심장혈관증 예방치료제로서 유용하다.

본 발명의 트리펩티드 유도체(Ⅰ) 또는 그의 염의 우수한 항고혈압활성은 고혈압이 있는 쥐의 신장을 사용하여 생체내에서 항고혈압활성을 다음과 같이 나타낼 수 있다. 또한 활성시험을 억제하는 시험관내에서 ACE의 결과를 아래에 나타내었다.

[항고혈압활성]

에테르로 약간의 마취를 시킨 스프라그다우기(Spraque Daywley) 숫쥐(5주된 쥐)를 은클립(내부직경 : 0.22mm)으로 왼쪽 신장동맥을 수축시킨다. 오른 편신장과 신장동맥을 그대로 남겨둔다. 잘라낸후 약 6-10주, 180mmHg 이상의 혈압을 보이는 쥐를 사용하였다.

이같이 처리한 쥐를 두개의 신장 골드블랫형태의 신장고혈압쥐라 명명하고 레닌-안지오텐신 의존형 고혈압의 대표적 모델로서 생각하였다.

가열박스에서 10분동안 38℃로 데운다음 프로그램된 전자-스피그노 마노메터(PE-300, Narco Biosystem, U.S.A)을 사용하여 테일-커프방법으로 측정하였다.

시험화합물의 항고혈압활성은 직장고혈압쥐(3-5쥐/그룹)에서 한번의 구강투여후 평가하였다. 그 결과는 표1에 나타내었다.

[시험관에서 ACE 억제활성]

분석매질은 ACE 제법(토끼허파), 합성기질(히푸릴-L-히스티딜-L-루이신 5mm), NaCl(300mM) 및 포스페이트완충용액(100mM, pH 8.3)을 포함한다. 시험화합물의 존재 또는 결핍상태에서 최종부피가 0.300ml가 되게 혼합하고 37℃에서 30분동안 반응시켰다. 300μl의 1N HCl을 첨가하여 반응을 종결시킨 후 형성된 히푸르산을 그 부피의 에틸아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 증발시킨 후, 증류수를 첨가하고 히푸르산은 분광광도계(Hitach 100-41)로 228mm에서의 흡광으로 결정하였다.

ACE 억제정도는 시험화합물을 가지고 활성을 계산했으며 시험화합물없이 계산하였다. IC₅₀값(ACE 활성이 50% 억제되기 위해 필요한 몰농도)은 복용량-억제곡선으로 얻었다. 그 결과는 다음 표1에 나타내었다.

[표 1]

* 이값은 10mg/kg의 복용으로 구강투여로 얻은 값임.

* 본 화합물은 Journal of Medicinal Chemistry, 28(11), 1606-1611(1985)에 발표된 것임.

* 이값은 30mg/kg의 복용으로 구강투여로 얻은 것임. 구강투여후 9시간 뿐만 아니라 1,3,5,7 및 24시간에서 항고혈압작용은 나타나지 않았음.

[독성]

약 22g 내지 25g의 무게를 갖는 STD-ddy 주의 숫쥐를 사용하였다. 쥐에서 시험화합물(실시예 15 및 51)의 구강 LD₅₀값은 체중 킬로그램당 3,000mg 이상임이 발견되었다. 이같은 결과는 화합물의 독성이 매우 약하다는 것을 나타낸 것이다.

앞선 시험결과는 식(Ⅰ)의 트리펩티드 유도체와 제약적으로 수용할 수 있는 그의 염이 장기간동안 우수한 항고혈압활성 및 약한 독성을 나타내므로 출혈성 심장병같은 심장혈관증 및 고혈압을 치료하기 위한 약품으로서 사용할 수 있다.

본 발명의 트리펩티드유도체(Ⅰ)의 투여경로는 경구, 비경구 또는 직장에 의한 것이나 경구에 의한 투여가 바람직하다. 식(Ⅰ)의 트리펩티드 유도체 또는 제약적으로 수용할 수 있는 그의 염은 항고혈압적인 활성화합물의 타입, 투여방법, 환자의 상태, 체중, 연령등에 따라 변한다. 복용량은 일반적으로 매일 킬로그램 체중당 0.001mg 내지 5.0mg 이며, 바람직하게는 매일 킬로그램체중당 0.01mg 내지 3.0mg이다. 본 발명의 활성트리펩티드유도체(Ⅰ)가 장기간 지속효과가 있으므로, 지시한 전체복용으로 하루에 한번 또는 두번 약을 복용하는 것으로 충분하다.

보통, 식(Ⅰ)의 트리펩티드 유도체 또는 제약적으로 수용할 수 있는 그의 염은 그같은 화합물이 치료효과 및 비독성적양 및 제약적으로 수용할 수 있는 담체 또는 희석제로 이루어진 제약조성물 형태로 환자에게 투여한다. 식(Ⅰ)의 트리펩티드 유도체 또는 제약적으로 수용할 수 있는 그의 염과 제약적으로 수용할 수 있는 담체 또는 희석제를 혼합하여 제약조성물을 조제하였다. 제약물을 조제하는데 통상적으로 사용되며 식(Ⅰ)의 트리펩티드 유도체 또는 그의 염과 반응하지 않는 적합한 담체 또는 희석제가 사용된다. 그같은 담체의 특정실례로는 락토오스, 전분, 슈크로오스, 미세결정세룰로오스, 소듐카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 아카시아, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시 프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 경질무수실릭산, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 이산화티타늄, 솔비탄 지방산 에스테르, 포화지방산 글리세라이드, 마크로골, 프로필렌 글리콜 및 물이 포함된다. 제약조성물은 통상의 방법으로 조제한 정제, 캡슐, 과립, 미세과립, 분말, 시럽, 좌약 및 주사제같은 다양한 복용형태로 사용된다. 액체제법은 사용전에 즉시 물 또는 다른 적합한 매체에 녹이거나 또는 현탁시켜 형성시킨다. 정제는 통상의 방법으로 피복시킨다. 원한다면, 제약조성물은 향료, 방부제, 완충용액, 등장액 조성물을 나타내는 염등이 포함된다.

보통, 제약조성물은 활성성분으로서 식(Ⅰ)의 트리펩티드 유도체 또는 제약적으로 수용할 수 있는 염의 적어도 0.5% 바람직하게는 1 내지 60%가 포함된다. 또한 조성물은 예를들어 히드로클로로티아지드, 트리암테렌, 스피로노락톤, 푸로세미드 등같이 다른 치료효과화합물을 포함한다.

마지막으로 인용한 제약조성물에서, 예를들어 식(Ⅰ)의 트리펩티드 유도체 5 내지 10mg당 사용한 이뇨제의 양은 25 내지 50mg의 히드로클로로티아지드, 50 내지 100mg의 트리암테렌, 50 내지 100mg의 스피로락톤 및 10 내지 160mg의 푸로세미드이다. 상기 설명한 바와 같은 담체 또는 희석제가 본 조성물에 사용되며, 조성물은 상기 설명한 복용형태의 어떤것이다.

트리펩티드 유도체(Ⅰ) 및 이뇨제는 상기 설명한 각각의 복용형태로 환자에게 투여할 수 있다.

다음 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 예시해준다. 그러나, 본 발명의 범위를 제한하지 않음을 이해해야 한다.

[실시예 1]

1-(N²-벤질옥시카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀)인돌린-2(S)-카르복실산 : -

에틸 1-(O¹-에틸-

-D-글루타밀)인돌린-2(S)-카르복실레이트("디에스테르 A"로서 인용함 ; 1.5g), 실온에서 1.97g의 N²-벤질옥시카르보닐-N⁶-t-부톡시카르보닐-L-라이신 및 0.99g의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 염산염(수용성 카르보디이미드염산염으로서 인용함)을 염화메틸렌 내에서 밤새 교반시킨다. 반응혼합물을 5% 탄산수소나트륨 및 10% 시트르산으로 씻고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압상태에서 건조농축시킨다. 잔류물을 실리카겔관 크로마토그래피로 정제하였다(용리제 : 클로로포름). n-헥산으로 재결정한다음 여과하여 2.7g의 에틸 1-(N²-벤질옥시카르보닐-N⁶-t-부톡시카르보닐-L-라이실-O¹-에틸-

-D-글루타밀)-인돌-2(S)-카르복실레이트를 얻었다. 이 생성물 액상(2.3g)을 디옥산 및 물의 혼합물에 용해시키고 10ml의 1N-NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반 하였다. 반응혼합물을 묽은 염산으로 산성화하고 물로 희석시킨 다음 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압상태에서 건조농축하였다. 잔류물은 용리제로서 아세토니트릴/물(30%→50% 구배)을 사용하여 CHP2OP(Mitsubish Chemical Co, Ltd 제품 ; 75-150미크론)의 칼럼(2.5cm 직경 및 40cm 길이)상에서 크로마토그래피 하였다.

원하는 생성물을 함유하는 부분을 모아서 감압상태에서 건조농축 하였다. 잔류물을 에테르/n-헥산으로 결정화시키고 여과시켜 모아서 융점이 121-129℃(파괴)을 갖는 1.6g의 1-(N²-벤질옥시카르보닐-N⁶-t-부톡시카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀)인돌린-2(S)-카르복실산을 얻었다.

냉각상태에서 트리플루오로아세트산(20ml)을 1.1g의 본생성물에 첨가하고, 그 혼합물을 15분동안 교반시킨 다음 실온 감압 상태에서 건조 농축하였다. 잔류물은 관크로마토그래피로 정제하였다(CHP2OP 관 ; 0%→60%아세토니트릴/물 구배). 감압상태에서 원하는 부분을 농축시키고, 결정이 침전되기 시작할때 농축하는 것을 멈추었다. 잔류물을 냉각시키고 침전된 결정을 여과하여 모아 0.68g의 표제화합물을 얻었다.

융점 : 190-240℃(파괴)

[α]²⁷ _D: -78.5°(1N-NaOH)

C₂₈H₃₄N₄O₈ㆍ1.25H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 58.27, H ; 6.38, N ; 9.71.

실험값(%) : C ; 58.51, H : 6.48, N ; 9.92.

[실시예 2-7]

실시예 1과 같은 방법으로, 다음화합물을 합성하였다.

1-(N²-벤질옥시카르보닐-L-오르니틴일)-

-D-글루타밀)인돌린-2(S)-카르복실산(실시예2) : -

융점 : 204-211℃(파괴)

[α]²⁷ _D: -79.0°(1N-NaOH)

C₂₇H₃₂N₄O₈ㆍ1.25H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 57.59, H ; 6.18, N ; 9.95.

실험값(%) : C ; 57.58, H : 6.10, N ; 9.81.

1-(N²-펜에틸옥시카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀)인돌린-2(S)-카르복실산(실시예3) : -

융점 : 199-204℃

[α]²⁶ _D: -82.1°(1N-NaOH)

C₂₉H₃₆N₄O₈ㆍ1.5H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 58.48, H ; 6.60, N ; 9.41.

실험값(%) : C ; 58.25, H : 6.82, N ; 9.31.

1-(N²-시클로헥실옥시카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀)인돌린-2(S)-카르복실산(실시예4) : -

융점 : 197-205℃

[α]²⁷ _D: -85.3°(1N-NaOH)

C₂₈H₃₈N₄O₈ㆍ1.75H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 56.09, H ; 7.24, N ; 9.69.

실험값(%) : C ; 56.15, H : 7.59, N ; 9.84.

1-(N²-메톡시카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀)-인돌린-2(S)-카르복실산(실시예5) : -

[α]²⁸ _D: -86.8°(1N-NaOH)

C₂₉H₃₆N₄O₉ㆍ2H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 51.36, H ; 6.43, N ; 10.90.

실험값(%) : C ; 51.36, H : 6.66, N ; 10.89.

1-(N²-n-옥틸옥시카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀)인돌린-2(S)-카르복실산(실시예6) : -

융점 : 199-202℃

[α]²⁸ _D: -82.3°(1N-NaOH)

C₂₉H₄₄N₄O₈ㆍ2.5H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 56.02, H ; 7.94, N ; 9.01.

실험값(%) : C ; 56.29, H : 7.98, N ; 9.13.

1-(N²-시클로헵틸옥시카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀)인돌린-2(S)-카르복실산(실시예7) : -

융점 : 190-195℃

[α]²⁸ _D: -84.6°(1N-NaOH)

C₂₈H₄₀N₄O₈ㆍ1.75H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 56.79, H ; 7.40, N ; 9.46.

실험값(%) : C ; 56.68, H : 7.46, N ; 9.39.

[실시예 8]

1-N²-(2-푸로일)-L-라이실-

-D-글루타밀-인돌린-2(S)-카르복실산 : -

2-푸라네카르복실산(2.0g), 2.26g의 N-히드록시숙신이미드 및 3.76g의 수용성 카르보디이미드 염산염을 테트라히드로푸란(약칭 : THF)/염화메틸렌에 가하고 실온에서 밤새 교반시킨다.

반응혼합물을 감압상태에서 건조농축하고나서, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 계속하여 유기층을 10% 염산, 포화된 탄산 수소나트륨용액 및 포화된 염화나트륨용액으로 씻고 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 감압상태에서 건조농축하였다. 잔류물을 이소프로판올로 재결정하여 2.8g의 N-(2-프로일옥시)숙신이미드(융점, 126-127℃)를 얻었다. THF/물내의 2.0g의 N⁶-벤질옥시카르보닐-L-라이신과 1.79g의 최종숙신이미드용액에 2.9g의 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새교반하였다. THF를 감압상태에서 증발시키고 잔류용액을 10% 염산으로 pH 2-3으로 조절한다음, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압상태에서 건조 농축하였다.

잔류물을 관크로마토그래피(CHP2OP 칼럼 ; 30%→60% 아세토니트릴/물 구배)로서 정제하여 2.3g의 N²-(2-푸로일)-N⁶-벤질옥시카르보닐-L-라이신[α]_D: -4.6°(메탄올)을 얻었다.

이 생성물 액상(1.35g)과 1.0g의 디에스테르 A를 염화메틸렌에 용해시키고, 0.66g의 수용성 카르보디이미드 염산염을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새교반하였다. 계속하여 혼합물을 10% 염산, 포화된 탄산수소나트륨용액 및 물로씻고, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다음 감압상태에서 건조농축하였다. 잔류물을 에테르/에탄올로 침전시켜 1.8g의 에틸 1-[N²-(2-푸로일)-N⁶-벤질옥시카르보닐-L-라이실-O¹-에틸-

-D-글루타밀]인돌린-2(S)-카르복실레이트(융점 ; 120-123℃)를 얻었다. 디옥산내의 1.65g의 최종에스테르용액에 6.85ml의 1N-NaOH를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 그리고나서 혼합물을 10% 염산으로 산성화시키고 나서 에틸아세테이트로 추출하였다.

유기층을 포화된 염화나트륨용액으로 씻고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 감압상태에서 농축하였다. 잔류물을 석유에테르/에틸아세테이트로 재결정하고 여과하여 모아서 1.50g의 1-[N²-(2-푸로일)-N⁶-벤질옥시카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀인돌린-2(S)-카르복실산을 얻었다. 1.35g의 본 생성물메탄올용액에 0.35g의 암모늄 포름메이트와 0.4g의 10% 팔라듐탄소를 첨가하고 혼합물을 실온에서 7시간동안 교반하였다. 촉매를 제거하고 메탄올을 감압상태에서 증발시켰다. 그리고나서 에틸아세테이트를 첨가하고 혼합물을 10% 염산으로 추출하였다. 추출물을 용리제로서 아세토니트릴/물(0% 60% 구배)을 사용하여 CHP2OP 관크로마토그래피를 하여 약 70%의 원하는 생성물을 함유하는 부분을 얻었다.

그 부분을 관크로마토그래피[직경 4cm 및 길이 30cm를 갖는 ODS-Q3 칼럼(Wako Pure Chemical Co., Ltd) ; 아세토니트릴/1% 트리풀루오로아세트산=1/9]하여 분말 0.65g을 얻었다. 그 분말을 보다 더 CHP2OP 관크로마토그래피(0%→60% 아세토니트릴/물 구배)하여 감압상태에서 건조농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 동결건조하여, 0.3g의 표제화합물을 얻었다.

[α]²⁵ _D: -67.1°(1N-NaOH)

C₂₅H₃₀N₄O₈ㆍ2.25H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 54.10, H ; 6.27, N ; 10.09.

실험값(%) : C ; 54.16, H : 6.17, N ; 9.98.

[실시예 9]

실시예 8과 같은 방법으로 하여,1-(L-프로필-L-라이실-

-D-글루타밀)인돌린-2(S)-카르복실산을 제조하였다.

[α]²⁶ _D: -99.1°(1N-NaOH)

C₂₅H₃₅N₅O₇ㆍ3.5H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 51.71, H ; 7.29, N ; 12.06.

실험값(%) : C ; 51.48, H : 7.31, N ; 12.02.

[실시예 10]

1-{N²-[3-(4-이미다졸일)-프로펜오일]-L-라이실- -D-글루타밀} 인돌린-2(S)-카르복실산 : -

암모늄포름메이트(0.56g)와 10% 팔라듐탄소를 2.1g의 에틸 1-(N²-벤질옥시카르보닐-N⁶-t-부틸시카르보닐-L-라이실-O¹-에틸-

-D-글루타밀)인돌린-2(S)-카르복실레이트에탄올용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다.

촉매를 여과하여 제거하고 모액을 감압상태에서 농축하였다. 에틸아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 포화된 탄산수소나트륨 용액과 포화된 염화나트륨용액으로 씻은 다음 무수 황산나트륨상에서 건조시켜 1.7g의 에틸 1-(N⁶-t-부톡시카르보닐-L-라이실-O¹-에틸-

-D-글루타밀)인돌린-2(S)-카르복실레이트를 얻었다(융점 : 114-117℃). 디메틸포름아미드(약칭, DMF)/염화메틸렌내의 1.4g의 본 생성물과 0.4g 유로칸용액에 1.17g의 수용성 카르보디이미드염산염을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매는 감압상태에서 증발시켰다. 잔류물은 포화된 탄산수소나트륨용액으로 결정화시키고 여과하여 모았다. 결정을 물로씻고 에테르/에탄올로 재침전시켜 1.4g의 분말을 얻었다. 실리카겔 관크로마토그래피(메탄올/클로로포름-1/9)로 정제하여 1.0g의 분말을 얻었다. 최종분말중 약간(0.9g)을 20ml 디옥산에 용해시키고, 3.8ml의 1N-NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시키고 황산수소칼륨용액으로 중화시키고 감압상태에서 농축하였다. 그 잔류물을 물에 용해시켰다. 그 용액을 황산수소칼륨용액으로 pH 5로 조절한다음 CHP2OP 관크로마토그래피(0%→60% 아세토니트릴/물 구배)하여 0.65g의 분말을 얻었다. 이 분말의 약간(0.55g)을 20ml의 트리풀루오로아세트산과 함께 냉각상태에서 30분동안 방치시킨다음, 실온에서 트리플루오로아세트산을 감압상태에서 증발시켰다. 잔류물을 CHP2OP 관크로마토그래피(0%→30%아세토니트릴/물 구배)하여 최종정제부분을 농축하였다. 잔류물을 동결건조하여 0.33g의 표제화합물을 얻었다.

[α]²⁵ _D: -43.1°(1N-NaOH)

C₂₆H₃₂N₆O₇ㆍ3H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 52.52, H ; 6.44, N ; 14.13.

실험값(%) : C ; 52.38, H : 6.50, N ; 14.14.

[실시예 11]

(2S,3aS,7aS)1-(N²-벤질옥시카르복실-L-라이실-

-D-글루타밀)옥타히드로 -1H-인돌-2-카르복실산 : -

수용성 카르보디이미드염산염(15.8g)을 24.5g의 N-벤질옥시카르보닐-O-¹-에틸-D-글루탐산, 17.5g의 에틸(2S,3aS,7aS)옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실레이트 염산염과 7.58g의 트리에틸아민이 함유된 염화메틸렌 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새교반하였다. 계속하여 반응혼합물을 포화된 탄산수소나트륨용액, 물, 10% 염산과 물로 씻고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압상태에서 건조농축하여 34.1g 오일상태의 물질을 얻었다. 오일상태의 물질을 400ml의 에탄올에 용해시키고 3g의 팔라듐탄소를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반시키는 동안, 12g의 암모늄 포름메이트를 세부분으로 나누어 첨가하였다. 1시간후 촉매를 여과하여 제거시키고 여과액을 염산으로 산성화시키고 감압상태에서 건조농축 하였다. 잔류물을 물에 녹이고 에틸아세테이트로 씻었다. 액측을 탄산수소나트륨으로 알칼리화한다음 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압상태에서 건조농축하여 오일상태의 물질로서 23.5g의 에틸(2S,3aS,7aS)1-(O¹-에틸-

-D-글루타밀)옥타히드로-1H-인돌-P-카르복실레이트("디에스테르 B"로서 인용함)을 얻었다. 디에스테르 B약간(23g)을 150ml 에탄올에 용해시키고, 210ml의 1N-NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5.5시간동안 교반시키고 염산으로 산성화시키고 감압상태에서 농축하였다. 잔류용액을 관크로마토그래피로 정제하였다(CHP2OP 칼럼 : 0%→30% 아세토니트릴/물 구배).

정제한 부분을 감압상태에서 건조 농축하여 6.31g의 생성물을 얻었다. 불충분하게 정제된 부분은 감압상태에서 건조농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 탄산수소나트륨으로 중화시키고 다시 관크로마토그래피(CHP2OP 칼럼 : 0%→30% 아세토니트릴/물 구배)하여 정제하여 8.70g의 생성물을 얻었다. 이 생성물을 모아 15.01g의 (2S,3aS,7aS)1-(

-D-글루타밀)옥타히드로-1H-인돌-P-카르복실산(융점 191-192℃)을 얻었다. 2g의 최종생성물과 2.68ml의 트리에틸아민용액에 40ml의 THF를 첨가하였다. 교반하면서, 3.06g의 N²-벤질옥시카르보닐-N⁶-t-부톡시카르보닐-L-라이신 N-히드록시숙신이미드에스테를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새교반시킨다음 감압상태에서 농축하였다.

잔류용액을 10% 시트르산과 혼합하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨용액으로 씻고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압상태에서 농축하여 3.96g의 분말을 얻었다. 이 분말의 약간(3.46g)에 35ml의 트리플루오로아세트산을 가하고 냉각상태에서 20분동안 방치시키고나서 감압상태에서 건조농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 탄산수소나트륨으로 pH4로 조절하고 관크로마토그래피(CHP2OP 칼럼 ; 0%→60% 아세토니트릴/물 구배)하여 정제하였다. 원하는 부분을 감압상태에서 건조농축하여 흰분말형태로 1.6g의 표제화합물을 얻었다.

[α]²⁶ _D: -40.0°(1N-NaOH)

C₂₈H₄₀N₄O₈ㆍ1.75H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 56.79, H ; 7.40, N ; 9.46.

실험값(%) : C ; 56.88, H : 7.47, N ; 9.33.

[실시예 12]

실시예 11과 같은 방법으로 하여, N-(N²-벤질옥시카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀)- N-(4-메톡시페닐)-알라닌을 제조하였다.

[α]²⁷ _D: -12.0°(1N-NaOH)

C₂₉H₃₈N₄O₉ㆍ1H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 57.61, H ; 6.67, N ; 9.27.

실험값(%) : C ; 57.33, H : 6.74, N ; 9.24.

[실시예 13]

에틸(2S,3aS,7aS)-1-(N²-벤질옥시카르보닐-L-오르니티닐-

-D-글루타밀)옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실레이트 : -

20ml의 염화메틸렌내에 1.81g의 N²-벤질옥시카르보닐-N⁵-t-부톡시카르보닐-L-오르니틴을 용해시키고, 이 용액에 1.04g의 수용성 카르보디이미드 염산염을 첨가하였다. 계속하여, 반응혼합물을 10% 시트르산, 물, 포화된 탄산수소나트륨용액 및 물로 씻고 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 감압상태에서 건조 농축하여 3.2g의 끈적끈적한 오일상태의 물질을 얻었다. 오일상태의 물질 약간(3.0g)을 20ml의 트리풀루오로아세트산에 용해시키고 상태에서 증발시킨다. 잔류물을 탄산수소나트륨용액과 혼합하고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층은 10% 염산으로 추출한다. 수용액층은 탄산수소나트륨으로 알칼리화하여 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층은 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압상태에서 건조농축하여 1.2g의 끈적끈적한 오일상태의 물질을 얻었다.

오일상태의 물질을 에탄올에 용해시키고, 3ml의 1N-NaOH를 첨가하였다. 혼합물은 냉각상태에서 30분동안 교반하였다. 그용액을 3ml의 1N 염산과 혼합하고 감압상태에서 농축하였다. 잔류물은 관크로마토그래피(CHP2OP 칼럼 : 0%→60% 아세토니트릴/물 구배)로 정제하였다. 정제된 부분은 감압상태에서 건조농축하였다. 잔류물은 동결건조하여 흰분말로 0.60g의 표제화합물을 얻었다.

[α]²⁵ _D: -46.0°(에탄올)

C₂₉H₄₂N₄O₈ㆍ1.5H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 57.89, H ; 7.54, N ; 9.31.

실험값(%) : C ; 57.74, H : 7.33, N ; 9.29.

[실시예 14]

(2S,3aS,7aS)-1-(N²-벤질옥시카르보닐-L-오르니틴일-

-D-글루타밀)옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 : -

실시예 13으로 제조한 최종화합물(0.5g)을 에탄올에 용해시키고 5ml의 1N-NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시키고, 5ml의 1N 염산을 첨가하였다. 그리고나서 혼합물을 감압상태에서 농축하고, 잔류물은 CHP2OP 관크로마토그래피하였다(0%→60% 아세토니트릴/물 구배). 정제한 부분은 감압상태에서 건조농축하였다. 잔류물을 동결건조하여 흰분말로 0.3g의 표제화합물을 얻었다.

[α]²⁶ _D: -39.4°(1N-NaOH)

C₂₇H₃₈N₄O₈ㆍ2H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 55.66, H ; 7.27, N ; 9.62.

실험값(%) : C ; 55.39, H : 7.08, N ; 9.49.

[실시예 15]

(2S,3aS,7aS)-1-(N²-니코틴오일-L-라이실-

-D-글루타밀)옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 : -

[방법 a)]

20ml THF와 3ml 물의 혼합물에 4.42g의 N⁶-벤질옥시카르보닐-N²-t-부톡시카르보닐-L-라이신 N-히드록시숙신이미드 에스테르, 2.89g의(2S,3aS,7aS)-1-(

-D-글루타밀)옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(참고, 실시예 11)과 2.6ml의 트리에틸아민을 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압상태에서 농축하였다. 잔류물을 포화된 염화나트륨용액과 혼합하고 에탈아세테이트로 씻었다. 수용액층을 10% 시트르산으로 산성화시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨용액으로 씻고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압상태에서 건조농축하여 5.19g의 잔류물을 얻었다. 잔류물은 관크로마토그래피로 정제하였다(CHP2OP 칼럼 ; 0%→60% 아세토니트릴/물 구배). 최종부분은 감입상태에서 건조농축하였다. 잔류물은 디옥산/물에 용해시키고 동결건조시켜 4.7g의(2S,3aS,7aS)-1-(N⁶-벤질옥시카르보닐-N²-t-부톡시카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀)옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산을 얻었다. 생성물중 약간(2.27g)을 트리플루오로아세트산에 용해시키고 냉각상태에서 15분동안 방치시킨다음 감압상태에서 건조농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 pH 4로 조절하고, CHP2OP 관크로마토그래피를 하였다(0%→50% 아세토니트릴/물 구배). 원하는 부분을 감압상태에서 농축하여 유리모양의 물질로서 1.15g의 (2S,3aS,7aS)-1-(N⁶-벤질옥시카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀)옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산을 얻었다. 이 유리모양의 성분의 정제수(1.0g )을 N,N-디에킬포름아미드와 테트라히드로푸란혼합물에 용해시키고, 0.5ml의 트리에틸아민과 0.39g의 N-(니콘틴오일옥시)숙신이미드를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.

묽은 염산을 반응혼합물에 첨가하고 그 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압상태에서 건조농축하였다. 최종 유리모양의 물질을 25ml 에탄올에 용해시키고, 0.6g의 암모늄 포름메티트 및 0.3g의 10% 팔라듐탄소를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 3시간동안 교반시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고 모액을 감압상태에서 건조농축하였다. 잔류물을 CHP2OP 관크로마토그래피하였다(0%→60% 아세토니트릴/물 구배). 원하는 부분을 감압상태에서 건조농축하였다. 잔류물을 동결건조시켜 0.5g의 표제화합물을 얻었다.

[α]²⁸ _D: -27.2°(H₂O)

C₂₆H₃₇N₅O₇ㆍ2.25H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 54.58, H ; 7.31, N ; 12.24.

실험값(%) : C ; 54.62, H : 7.25, N ; 12.20.

[방법 b)]

D-글루탐산(18g)과 31.75g 탄산나트륨을 200ml물에 용해시키고 37.5g의 N-카르보에톡시프탈아미드를 냉각상태에서 첨가하였다. 그리고나서 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 불용성물질은 여과하여 제거하였다. 용액을 6N 염산으로 산성화시키고 4℃에서 밤새 방치하였다. 침전된 결정은 여과하여 모으고, 냉수로 씻고 건조하여 33.2g의 M-프탈로일-D-글루탐산(융점, 162-164℃)을 얻었다. 이 화합물 정제수(30g)를 90ml의 아세톤산무수물에 첨가하고 혼합물은 용해될때까지 55℃에서 교반하였다. 용해시킨후 즉시 그 용액을 냉각시키고 150ml의 무수 에스테르/n-헥산(2 : 1)을 첨가하였다. 침전된 결정을 여과하여 모아 18.2g의 N-프탈로일-D-글루탐산무수물(융점, 203-206℃)을 얻었다. (2S,3aS,7aS)옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(6.13g)을 40ml의 피리딘에 용해시키고 9.39g의 N-프탈로일-D-글루탐산 무수물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 에틸아세테이트를 반응혼합물에 첨가하고, 계속하여 혼합물을 묽은 염산 및 염화나트륨 용액으로 씻고 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물은 소량의 에탈아세테이트로 결정화하였다. 결정을 여과하여 모으고, 에테르로 씻고 건조하여 13.1g의(2S,3aS,7aS)-1-(N-프탈로일-

-D-글루타밀)옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(융점, 194-198℃)을 얻었다.

최종화합물을 200ml에탄올에 용해시키고 6.13g의 히드라진일 수화물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 60ml의 물을 첨가하였다. 용액을 12N 염산으로 pH 4-5로 조절하였다.

침전물은 여과하여 제거하였다. 모액은 농축하였다. 잔류물은 HP-20 관크로마토그래피(Mitsubishi Chemical Co., Ltd 제품)를 하였다. 칼럼을 물로 씻고 70% 메탄올을 흘려보냈다. 원하는 생성물을 함유하는 부분을 감압상태에서 농축시켜 6.13g의 (2S,3aS,7aS)-1-(

-D-글루타밀)옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(융점, 191-192℃)을 얻었다. 이 화합물의 정제수(1.8g)와 1.28g의 탄산나트륨을 40ml의 아세토니트릴과 30ml물의 혼합물에 용해시켰다. 그 용액을 -10℃로 냉각시키고, 교반을 하여 2.1g의 N⁶-벤질옥시카르보닐-L-라이신 N-카르복실산 무수물을 첨가하였다. 그 혼합물은 -10℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 두층으로 분리하였다. 수용액층을 찬 아세토니트릴로 씻고, 200ml의 에탄올을 첨가하였다. 침전물은 여과하여 제거하였다. 모액은 농축하고 CHP2OP 관크로마토그래피(0%→60% 아세토니트릴/물 구배)하였다. 원하는 생성물을 함유한 부분을 감압상태에서 건조농축하여, 1.9g의(2S,3aS,7aS)-(N⁶-벤질옥시카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀)옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산을 얻었다. 이 생성물을 30ml 에탄올에 용해시키고, 0.9g의 암모늄 포름메이트 및 0.5g의 10% 팔라듐 탄소를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 촉매는 여과하여 제거하고 모액은 감압상태에서 건조농축하였다. 잔류물은 CHP2OP 관크로마토그래피(0%→30% 아세토니트릴/물 구배)하였다. 원하는 생성물을 함유하는 부분은 감압상태에서 건조농축 하였다. 잔류물은 동결건조시켜 1.05g의 (2S,3aS,7aS)-1-(L-라이실-

-D-글루타딜)옥타히드로-1H-2-카르복실산[α]_D ³⁰: -5.4°(H₂O)을 얻었다.

최종 카르복실산 정제수(1.0g)와 0.46g의 탄산나트륨을 10ml의 THF와 30ml의 물 혼합물에 용해시키고 냉각상태에서 강력하게 교반시키며 0.39g의 니코틴오일클로라이드 염산염을 첨가하였다. 혼합물은 2시간더 교반하였다. 반응혼합물을 감압상태에서 농축하고 묽은 염산으로 pH 2-3으로 조절하였다. 용액은 CHP2OP 관크로마토그래피 하였다(0%→60% 아세토니트릴/물 구배). 원하는 생성물을 함유하는 부분은 감압상태에서 건조농축하고 동결건조하여 0.15g의 표제화합물을 얻었다.

[방법 c)]

5.0g의 D-글루탐산과 7.1g의 탄산나트륨혼합물을 170ml 물과 200ml 아세토니트릴에 용해시키고, 아세토니트릴 내의 11g의 N⁶-벤질옥시카르보닐-L-라이신 N²-카르복실산 무수물용액을 -10℃에서 교반하여 첨가하였다. 혼합물은 -10℃에서 2시간 동안 더 교반하였다. 수용액층을 찬 아세토니트릴로 씻고 중화시키고, 감압상태에서 농축하였다. 잔류물을 CHP2OP 관크로마토그래피(0%→50% 아세토니트릴/물 구배)로 정제하고 묽은 알코올로 재결정하여 6.3g의 N⁶-벤질옥시카르보닐-L-라이실-D-글루탐산(융점. 149-150℃)을 얻었다. 본 생성물 정제수(6.0g)와 3.0g의 탄산나트륨을 100ml 물과 40ml의 THF 혼합물에 용해시키고, 냉각상태에서 교반시키면서 3.2g의 N-(니코틴오일옥시)숙신이미드용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 반응혼합물을 중화시키고 감압상태에서 농축하였다. 잔류용액은 pH 2로 조절하고 CHP2OP 관크로마토그래피(0%→60% 아세토니트릴/물 구배)하였다.

원하는 부분을 함유하는 부분을 감압상태에서 건조농축하여 4.8g의 N²-니콘틴오일-N⁶-벤질옥시카르보닐-L-라이실-D-글루탐산을 얻었다. 이 생성물의 정제수(4.Og)를 아세트산 무수물(100ml)내에서 2시간동안 교반시키고 낮은 온도, 감압상태에서 건조농축 시키고, 잔류물은 50ml 염화메틸렌에 용해시켰다. 용액을 물로 씻고 건조시키고 용매를 증발시켜 3.5g의 정제가 덜된 N²-니코틴 오일-N⁶-벤질옥시카르보닐-L-라이실-D-글루타산 무수물을 얻었다. 최종무수물(3.5g)을 15ml의 피리딘내의 1.2g의 (2S,3aS,7aS)옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 용액에 첨가하고, 그 혼합물은 실온에서 2시간동안 교반시켰다. 실온에서 반응혼합물은 감압상태에서 건조증발시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 용액의 pH를 2로 조절하였다. 그 용액을 CHP2OP 관크로마토그래피(0%→60% 아세토니트릴/물 구배)시켰다. 원하는 생성물을 함유한 부분을 감압상태에서 건조농축시켜 1.3g의 (2S,3aS,7aS)-1-(N²-니코틴오일-N⁶-벤질옥시카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀)옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산을 얻었다. 이 화합물을 25ml의 에탄올에 용해시키고, 1.2g의 암모늄 포름메이트 및 0.5g의 10% 팔라듐 탄소를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반 하였다. 촉매는 여과하여 제거하고 모액은 감압상태에서 건조농축 하였다. 잔류물을 CHP2OP 관크로마토그래피(0%→60% 아세토니트릴/물 구배)하고 동결건조하여 상기 방법 a)에서 얻은 것과같은 0.8g의 최종화합물을 얻었다.

[실시예 16-22]

다음 화합물은 실시예 15 방법 a)에서와 같은 방법으로 합성하였다.

1-(N²-시클로헥실메톡시카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀)인돌린-2(S)-카르복실산(실시예 16) : -

융점 : 186-191℃

[α]_D ¹⁷: -84.4°(1N-NaOH)

C₂₈H₄₀N₄O₈ㆍ1.5H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 57.23, H ; 7.38, N ; 9.53.

실험값(%) : C ; 57.33, H ; 7.67, N ; 9.64.

1-(D-프로릴-L-라이실-

-D-글루타밀)인돌린-2(S)-카르복실산(실시예 17) : -

융점 : 209-216℃(파괴)

[α]_D ³⁰: -66.3°(1N-NaOH)

C₂₅H₃₅N₅O₇ㆍ3.5H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 51.71, H ; 7.29, N ; 12.06.

실험값(%) : C ; 51.58, H ; 7.40, N ; 12.08.

(2S, 3aS, 7aS)-1-(N²-시클로부탄카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀)옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 18) : -

[α]_D ²³: -46.8°(1N-NaOH)

C₂₅H₄₀N₅O₇ㆍ2H₂Oㆍ0.25C₄H₈O₂의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 55.11, H ; 8.18, N ; 9.89.

실험값(%) : C ; 55.16, H ; 7.98, N ; 9.78.

1-(L-피로글루타밀-L-라이실-

-D-글루타밀)-인돌린-2(S)-카르복실산(실시예 19) : -

[α]_D ²⁵: -81.0°(1N-NaOH)

C₂₅H₃₅N₅O₈ㆍ3.5H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 50.88, H ; 6.75, N ; 11.87.

실험값(%) : C ; 50.85, H ; 6.56, N ; 11.96.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(피리딘-2-카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 20) : -

[α]_D ²³: -19.2°(H₂O)

C₂₆H₃₇N₅O₇ㆍ1.75H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 55.45, H ; 7.25, N ; 12.44.

실험값(%) : C ; 55.74, H ; 7.05, N ; 12.42.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(4-메톡시벤조일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 21) : -

[α]_D ²³: -15.2°(H₂O)

C₂₈H₄₀N₄O₈ㆍ3.5H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 53.92, H ; 7.60, N ; 8.98.

실험값(%) : C ; 53.77, H ; 7.33, N ; 9.13.

(2S, 3aS, 7aS)-1-(N²-니코틴오일-D-라이실-

-D-글루타밀)옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 22) : -

[α]_D ²⁸: -26.5°(1N-NaOH)

C₂₆H₃₇N₅O₇ㆍ2.25H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 54.58, H ; 7.31, N ; 12.24.

실험값(%) : C ; 54.37, H ; 7.39, N ; 12.29.

[실시예 23]

(2S, 3aS, 7aS)-1-[(N²-벤질카르바모일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 : -

5ml의 피리딘에 0.56g의 (2S, 3aS, 7aS)-1-(N⁶-벤질옥시카르보닐)-L-라이실-γ-D-글루타밀)옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산을 용해시키고, 0.14g의 벤질이소시아네이트를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 씻었다. 수용액츨을 10% 시트르산으로 산성화시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 씻고 건조시키고 감압상태에서 건조 농축시켜 0.66g의 분말을 얻었다.

15ml의 메탄올에 0.65g의 최종분말을 용해시키고, 0.3g의 암모늄 포름메이트와 0.1g의 10% 팔라듐-탄소를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 40분 동안 교반하였다. 촉매를 제거하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물은 CHP2OP 관크로마토그래피를 하였다(0%→50% 아세토니트릴/물 구배). 원하는 생성물을 함유한 부분을 감압상태에서 건조농축시키고, 잔류물은 동결건조시켜 0.109g의 표제화합물을 얻었다.

[α]_D ²³: -32.0°(1N-NaOH)

C₂₈H₄₁N₅O₇ㆍ2H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 56.46, H ; 7.61, N ; 11.76.

실험값(%) : C ; 56.39, H ; 7.32, N ; 11.41.

[실시예 24-25]

다음 화합물은 실시예 23과 같은 방법으로 합성하였다.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[(N²-시클로헥실카르바모일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 24) : -

[α]_D ²⁹: -31.1°(1N-NaOH)

C₂₇H₄₅N₅O₇ㆍ1.25H₂Oㆍ0.25C₄H₈O₂의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 56.41, H ; 8.37, N ; 11.75.

실험값(%) : C ; 56.23, H ; 8.07, N ; 11.67.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[(N²-페닐카르바모일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 25) : -

[α]_D ³²: -42.0°(1N-NaOH)

C₂₇H₃₉N₅O₇ㆍ1.5H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 56.63, H ; 7.39, N ; 12.23.

실험값(%) : C ; 56.80, H ; 7.23, N ; 12.03.

[실시예 26]

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-펜에틸옥시카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 : -

N, N'-디숙신이밀 카르보네이트(5.12g), 2.44g의 펜에틸알코올 및 4-디메틸아미노피리딘을 염화메틸렌내에서 3일 동안 교반시킨다. 반응혼합물을 물로 씻고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압상태에서 건조농축하였다. 잔류물은 에테르로 걸정화하였다. 결정은 여과하여 모아 3.5g의 N-(펜에틸옥시카르보닐옥시)숙신이미드(융점, 69-72℃)를 얻었다. N⁶-t-부톡시카르보닐)-L-라이신(2.53g)을 30ml의 아세토니트릴 및 50ml의 5% 탄산칼륨 혼합물에 용해시키고, 2.9g의 N-(펜에틸옥시카르보닐옥시)숙신이미드를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응혼합물은 클로로포름으로 씻었다. 수용액층은 10% 시트르산으로 산성화시키고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물은 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압상태에서 건조농축시켜 오일상태의 물질로서 4.5g의 N⁶-t-부톡시카르보닐-N²-펜에틸옥시카르보닐-L-라이신을 얻었다.

오일상태의 물질의 정제수(1.26g)와 N, N'-디숙신이미딜카르보네이트를 에틸아세테이트내에서 3시간동안 교반시킨다음, 1.0g의 (2S, 3aS, 7aS)-1-(

-D-글루타밀)-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산과 0.256g의 피리딘을 함유한 에틸아세테이트 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 5시간 더 교반하였다. 반응혼합물을 5% 탄산수소나트륨 용액으로 추출하였다. 추출물은 10% 시트르산으로 산성화시키고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압상태에서 건조농축하였다. 잔류물은 20ml의 트리플루오로아세트산에 용해시키고, 실온에서 20분 동안 방치시킨다음 감압상태에서 건조농축하였다. 잔류물은 CHP2OP 관크로마토그래피를 하였다(0%→60% 아세토니트릴/물 구배). 원하는 생성물을 함유한 부분은 감압상태에서 건조농축하였다. 잔류물을 디옥산/물에 용해시키고 동결건조시켜 0.3g의 표제화합물을 얻었다.

[α]_D ³²: -36.9°(1N-NaOH)

C₂₉H₄₂N₄O₈ㆍ2H₂Oㆍ0.25C₄H₈O₂의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 56.95, H ; 7.65, N ; 8.85.

실험값(%) : C ; 56.92, H ; 7.87, N ; 8.64.

[실시예 27]

(2S, 3aS, 7aS)-1-(N²-벤조일-L-라이실-

-D-글루타밀)옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 : -

(1) 탄산나트륨(2.0g)을 10ml의 물에 용해시키고, 4.83g의 (2S, 3aS, 7aS)-1-(

-D-글루타밀)옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산을 첨가하였다. 용액이 형성되어진 후, 40ml의 테트라히드로푸란을 첨가하였다. 강한교반을 하며 7.46g의 N²-벤진옥시카르보닐-N⁶-t-부톡시카르보닐)-L-라이신-N-히드록시숙신이미드 에스테르를 점차 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응혼합물을 반정도 농축시키고 10% 시트르산으로 산성화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 염화나트륨 용액으로 씻고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압상태에서 건조농축하여 9.17g의 (2S, 3aS, 7aS)-1-(N²-벤질옥시키르보닐-N⁶-t-부톡시카르보닐-L-라이신-

-D-글루타밀)옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산을 얻었다.

(2) 최종 카르복실산의 정제수(6.2g)를 60ml의 에탄올에 용해시키고, 1.0g의 10% 팔라듐-탄소를 첨가하였다. 교반을 하면서, 2.5g의 암모늄 포름메이트를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 4시간동안 교반하였다. 촉매는 여과하여 제거하였다. 모액을 건조농축시키고 에틸아세테이트를 잔류물에 첨가하였다. 최종분말을 여과하여 모아 3.9g의 (2S, 3aS, 7aS)-1-(N⁶-t-부톡시카르보닐-L-라이신-

-D-글루타밀)옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산을 얻었다.

(3) 최종 카르복실산의 정제수(1.0g)를 7ml의 물에 용해시키고, 0.55g의 탄산수소나트륨과 12ml의 THF를 첨가하였다. 강한 교반을 하면서 0.46G의 N-벤조일옥시숙신이미드를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 반정도 농축시키고, 10% 시트르산으로 산성화시키고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물로 씻고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압상태에서 건조농축하였다.

(4) 냉각상태에서 잔류물에 20ml의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 그 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 트리플루오로아세트산은 감압상탱서 증발시켰다. 잔류물은 아세토니트릴/물(0%→60% 아세토니트릴/물 구배)을 사용하여 CHP2OP 관크로마토그래피하였다. 원하는 생성물을 함유한 부분은 감압상태에서 건조농축하였다. 잔류물을 동결건조하여 0.50g의 표제화합물을 얻었다.

[α]_D ²⁵: -23.1°(H₂O)

C₂₇H₃₈N₄O₇ㆍ2.25H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 56.78, H ; 7.50, N ; 9.81.

실험값(%) : C ; 56.91, H ; 7.29, N ; 10.03.

[실시예 28-50]

다음 화합물은 실시예 27과 같은 방법으로 합성하였다.

1-[N²-(4-메톡시페닐에톡시카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]인돌린-2(S)-카르복실산(실시예 28) : -

융점 : 197-202℃

[α]_D ³¹: -74.2°(1N-NaOH)

C₃₀H₃₇N₄O₉ㆍH₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 58.53, H ; 6.39, N ; 9.10.

실험값(%) : C ; 58.53, H ; 6.43, N ; 9.14.

(2S, 3aS, 7aS)-1-(N²-이소니코틴오일-L-라이실-

-D-글루타밀)옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 29) : -

[α]_D ²⁵: -29.8°(H₂O)

C₂₆H₃₇N₅O₇ㆍ2.5H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 54.16, H ; 7.34, N ; 12.15.

실험값(%) : C ; 54.25, H ; 7.06, N ; 12.23.

(2S, 3aS, 7aS)-1-(N²-시클로펜틸옥시카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀)옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 30) : -

[α]_D ²⁵: -37.1°(H₂O)

C₂₆H₄₂N₄O₈ㆍ1.5H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 55.21, H ; 8.02, N ; 9.90.

실험값(%) : C ; 55.05, H ; 7.77, N ; 10.05.

(2S, 3aS, 7aS)-1-(N²-시클로헥실옥시카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀)옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 31) : -

[α]_D ²⁵: -31.9°(H₂O)

C₂₆H₄₄N₄O₈ㆍ1.75H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 55.51, H ; 8.20, N ; 9.59.

실험값(%) : C ; 55.53, H ; 8.42, N ; 9.55.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(시클로부틸옥시카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 32) : -

[α]_D ²⁵: -40.7°(H₂O)

C₂₆H₄₀N₄O₈ㆍ2H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 53.56, H ; 7.91, N ; 9.99.

실험값(%) : C ; 53.57, H ; 7.60, N ; 9.93.

1-(N²-시클로부틸옥시카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀)인돌-2(S)-카르복실산(실시예 33) : -

융점 : 197-204℃

[α]_D ²⁷: -84.0°(1N-NaOH)

C₂₅H₃₄N₄O₈ㆍ1.75H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 54.49, H ; 7.12, N ; 9.78.

실험값(%) : C ; 54.67, H ; 7.40, N ; 9.53.

1-(N²-시클로헥실에톡시카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀)인돌-2(S)-카르복실산(실시예 34) : -

융점 : 192-195℃

[α]_D ³¹: -78.8°(1N-NaOH)

C₂₉H₄₂N₄O₈ㆍ1.5H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 57.89, H ; 7.54, N ; 9.31.

실험값(%) : C ; 57.82, H ; 7.74, N ; 9.36.

1-(N²-니코틴오일-L-라이실-

-D-글루타밀)인돌-2(S)-카르복실산(실시예 35) : -

융점 : 218-222℃

[α]_D ³¹: -66.5°(1N-NaOH)

C₂₆H₃₁N₅O₇ㆍ2.25H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 55.16, H ; 6.32, N ; 12.37.

실험값(%) : C ; 55.24, H ; 6.57, N ; 12.24.

1-(N²-시클로부탄카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀)인돌린-2(S)-카르복실산(실시예 36) : -

융점 : 209-215℃

[α]_D ²⁴: -96.6°(1N-NaOH)

C₂₅H₃₄N₄O₇ㆍ1.5H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 56.70, H ; 7.04, N ; 10.58.

실험값(%) : C ; 56.64, H ; 7.06, N ; 10.46.

1-(N²-시클로펜틸옥시카르보닐-L-라이실-

-D-글루타밀)인돌린-2(S)-카르복실산(실시예 37) : -

융점 : 198-203℃

[α]_D ²⁴: -79.3°(1N-NaOH)

C₂₆H₃₆N₄O₈ㆍ2.25H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 54.49, H ; 7.12, N ; 9.78.

실험값(%) : C ; 54.67, H ; 7.40, N ; 9.53.

1-[N²-(2-피리딘에톡시카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]인돌린-2(S)-카르복실산(실시예 38) : -

[α]_D ²⁸: -69.3°(1N-NaOH)

C₂₈H₃₅N₅O₈ㆍ2.25H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 55.12, H ; 6.53, N ; 11.48.

실험값(%) : C ; 54.91, H ; 6.37, N ; 11.33.

1-(N²-벤조일-L-라이실-

-D-글루타밀)인돌린-2(S)-카르복실산(실시예 39) : -

융점 : 202-208℃

[α]_D ²⁴: -77.2°(1N-NaOH)

C₂₇H₃₂N₄O₇ㆍ2H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 57.85, H ; 6.47, N ; 9.99.

실험값(%) : C ; 57.97, H ; 6.32, N ; 10.20.

1-[N²-(4-몰폴린에톡시카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]인돌린-2(S)-카르복실산(실시예 40) : -

[α]_D ²⁵: -57.4°(1N-NaOH)

C₂₇H₃₅N₅O₈ㆍ2.25H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 48.57, H ; 7.40, N ; 10.49.

실험값(%) : C ; 48.70, H ; 7.23, N ; 10.45.

1-[N²-(3-피리딘메톡시카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]인돌린-2(S)-카르복실산(실시예 41) : -

[α]_D ²⁵: -64.2°(1N-NaOH)

C₂₇H₃₃N₅O₈ㆍ2.75H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 53.59, H ; 6.41, N ; 11.57.

실험값(%) : C ; 53.41, H ; 6.14, N ; 11.56.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(4-클로로벤질옥시카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 42) : -

[α]_D ³²: -30.8°(1N-NaOH)

C₂₈H₃₉ClN₅O₈ㆍ1.5H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 54.06, H ; 6.81, N ; 9.01, Cl ; 5.70.

실험값(%) : C ; 53.95, H ; 6.65, N ; 8.80, Cl ; 5.56.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(4-메틸벤질옥시카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 43) : -

[α]_D ³²: -31.9°(1N-NaOH)

C₂₉H₄₂N₄O₈ㆍ1.75H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 57.46, H ; 7.57, N ; 9.24.

실험값(%) : C ; 57.37, H ; 7.51, N ; 9.07.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(2-클로로벤질옥시카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 44) : -

[α]_D ³²: -32.8°(1N-NaOH)

C₂₈H₃₉ClN₄O₈ㆍ1.25H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 54.45, H ; 6.77, N ; 9.07, Cl ; 5.74.

실험값(%) : C ; 54.55, H ; 6.81, N ; 8.90, Cl ; 5.60.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(2-메틸벤질옥시카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 45) : -

[α]_D ³²: -35.8°(1N-NaOH)

C₂₉H₄₂N₄O₈ㆍ1.75H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 57.46, H ; 7.57, N ; 9.24.

실험값(%) : C ; 57.68, H ; 7.63, N ; 9.01.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(2-플루오로벤질옥시카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 46) : -

[α]_D ³²: -32.5°(1N-NaOH)

C₂₈H₃₉FN₄O₈ㆍ1.5H₂O·0.5C₄H₈O₂의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 55.46, H ; 7.14, N ; 8.62, F ; 2.92.

실험값(%) : C ; 53.63, H ; 7.08, N ; 8.54, F ; 3.01.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(α-메틸벤질옥시카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 47) : -

[α]_D ³²: -36.3°(1N-NaOH)

C₃₂H₄₂N₄O₈ㆍ1.5H₂O·0.25C₄H₈O₂의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 60.08, H ; 7.18, N ; 8.49.

실험값(%) : C ; 59.78, H ; 7.41, N ; 8.37.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(α-나프틸에톡시카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 48) : -

[α]_D ³²: -38.8°(1N-NaOH)

C₃₃H₄₄N₄O₈ㆍ2H₂O·0.5C₄H₈O₂의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 59.64, H ; 7.44, N ; 7.95.

실험값(%) : C ; 59.87, H ; 7.17, N ; 7.91.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(4-페닐벤질옥시카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 49) : -

[α]_D ²⁷: -39.1°(1N-NaOH)

C₃₄H₄₄N₄O₈ㆍ1.5H₂O·0.5C₄H₈O₂의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 61.09, H ; 7.26, N ; 7.92.

실험값(%) : C ; 61.23, H ; 7.26, N ; 7.85.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-페녹시카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 50) : -

[α]_D ²⁹: -17.7°(1N-NaOH)

C₂₇H₃₈N₄O₈ㆍ1H₂O·0.5C₄H₈O₂의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 57.22, H ; 7.29, N ; 9.20.

실험값(%) : C ; 56.95, H ; 7.13, N ; 9.76.

[실시예 51]

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N³-(4-히드록시벤조일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 : -

5ml의 물에 1.30g의 (2S, 3aS, 7aS)-1-(N⁶-벤질옥시카르보닐-L-라이실-

-D-글루타민)옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산과 0.25g의 탄산나트륨을 용해시키고, 10ml의 테트라히드로푸란을 첨가하였다. 강력하게 교반을 하면서, 0.7g의 N-(4-히드록시벤조일옥시)숙신이미드를 첨가하고 나서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물이 반쯤 농축되었을때 10% 시트르산으로 산성화시키고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물로 씻고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 감압상태에서 건조농축하였다. 잔류물은 용리제로서 아세토니트릴/물(30%→70% 구배)을 사용한 CHP2OP 관크로마토그래피(직경 2.5cm이고 길이 40cm)하였다. 원하는 생성물을 함유한 부분은 감압상태에서 건조농축시켜 0.6g의 잔류물을 얻었다. 잔류물을 25%HBr/AcOH(10ml)에 용해시키고, 혼합물을 1시간동안 교반시켰다. 그리고나서 100ml의 에테르를 첨가하고, 최종백색침전물을 여과하여 모으고나서, 아세토니트릴/물(0%→40% 구배)을 사용하여 CHP2OP 관크로마토그래피(직경 2.5cm이고 길이 40cm)를 하였다. 원하는 생성물을 함유한 부분을 감압상태에서 건조농축하였다. 잔류물을 동결건조시켜 0.3g의 표제화합물을 얻었다.

[α]_D ²⁷: -17.4°(H₂O)

C₂₇H₃₈N₄O₈ㆍ1.5H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 56.53, H ; 7.20, N ; 9.77.

실험값(%) : C ; 56.71, H ; 7.09, N ; 9.95.

[실시예 52-67]

다음 화합물을 실시예 51과 같은 방법으로 합성하였다.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(2-티오펜카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 52) : -

[α]_D ²⁶: -23.1°(H₂O)

C₂₅H₃₆N₄O₇SㆍH₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 54.14, H ; 6.91, N ; 10.10, S : 5.78.

실험값(%) : C ; 54.09, H ; 6.74, N ; 10.14, S : 5.99.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(3-퀴놀린카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 53) : -

[α]_D ²⁶: -42.6°(H₂O)

C₃₀H₃₉N₅O₇ㆍ2H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 58.33, H ; 7.02, N ; 11.34.

실험값(%) : C ; 58.46, H ; 7.30, N ; 11.24.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(4-클로로니코틴오일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 54) : -

[α]_D ²⁶: -42.6°(H₂O)

C₂₆H₃₈ClN₅O₇ㆍ1.5H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 52.66, H ; 6.63, N ; 11.81, Cl ; 5.98.

실험값(%) : C ; 52.75, H ; 6.68, N ; 11.76 Cl ; 5.89.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(4-클로로벤조일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 55) : -

[α]_D ²⁵: -25.9°(1N-NaOH)

C₂₇H₃₇ClN₄O₇ㆍ1.5H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 54.77, H ; 6.81, N ; 9.46, Cl ; 5.99.

실험값(%) : C ; 55.07, H ; 7.09, N ; 9.26 Cl ; 5.79.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(인돌린-2(S)-카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-H-인돌-2-카르복실산(실시예 56) : -

[α]_D ²⁵: -64.3°(1N-NaOH)

C₂₉H₄₁N₅O₉ㆍ2.25H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 56.90, H ; 7.47, N ; 11.44.

실험값(%) : C ; 56.99, H ; 7.61, N ; 11.15.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(2-티안나프텐카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 57) : -

[α]_D ²⁶: -16.5°(1N-NaOH)

C₂₉H₃₈N₄O₇Sㆍ2H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 55.93, H ; 6.80, N ; 9.00, S : 5.15.

실험값(%) : C ; 56.08, H ; 6.63, N ; 8.87, S : 4.94.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(2-퀴녹살린카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 58) : -

[α]_D ²⁶: -15.3°(1N-NaOH)

C₂₉H₃₈N₆O₇ㆍ1.25H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 57.56, H ; 6.75, N ; 13.89.

실험값(%) : C ; 57.48, H ; 7.00, N ; 13.96.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(2-이소퀴놀린카르보닐)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 59) : -

[α]_D ²⁶: -51.8°(1N-NaOH)

C₃₀H₃₉N₅O₇ㆍ1H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 60.09, H ; 6.89, N ; 11.68.

실험값(%) : C ; 59.89, H ; 6.66, N ; 11.61.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(2-메톡시니코틴오일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 60) : -

[α]_D ²⁷: -18.0°(H₂O )

C₂₇H₃₉N₅O₈ㆍ1.5H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 55.09, H ; 7.19, N ; 11.90.

실험값(%) : C ; 55.09, H ; 7.44, N ; 11.77.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(2-에톡시니코틴오일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 61) : -

[α]_D ²⁷: -16.4°(H₂O )

C₂₈H₄₁N₅O₈ㆍ2H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 54.98, H ; 7.42, N ; 11.45.

실험값(%) : C ; 55.00, H ; 7.70, N ; 11.27.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(2-클로로니코틴오일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 62) : -

[α]_D ²⁷: -21.4°(H₂O )

C₂₆H₃₆ClN₅O₇ㆍ2H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 51.87, H ; 6.70, N ; 11.63, Cl ; 5.89.

실험값(%) : C ; 51.78, H ; 6.44, N ; 11.86, Cl ; 6.05.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(2-히드록시벤조일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 63) : -

[α]_D ²⁸: -21.0°(H₂O )

C₂₇H₃₈N₄O₈ㆍ1.25H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 56.98, H ; 7.17, N ; 9.84.

실험값(%) : C ; 56.83, H ; 7.26, N ; 9.89.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(6-n-프로폭시니코틴오일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 64) : -

[α]_D ³¹: -25.2°(1N-NaOH)

C₂₉H₄₃N₅O₈ㆍ1.5H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 56.48, H ; 7.52, N ; 11.36.

실험값(%) : C ; 56.56, H ; 7.22, N ; 11.36.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(2-i-프로폭시니코틴오일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 65) : -

[α]_D ³¹: -26.4°(1N-NaOH)

C₂₉H₄₃N₅O₈ㆍ2H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 55.67, H ; 7.57, N ; 11.19.

실험값(%) : C ; 55.41, H ; 7.80, N ; 11.05.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(3-히드록시벤조일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 66) : -

[α]_D ³¹: -29.8°(1N-NaOH)

C₂₇H₃₈N₄O₈ㆍ1.25H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 56.98, H ; 7.17, N ; 9.84.

실험값(%) : C ; 57.07, H ; 7.16, N ; 9.79.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(4-히드록시-3-메톡시벤조일)-L-라이실--D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 67-1) : -

[α]_D ²⁸: -17.9°(H₂O)

C₂₈H₄₀N₄O₉ㆍ2H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 54.89, H ; 7.24, N ; 9.14.

실험값(%) : C ; 54.95, H ; 7.26, N ; 7.04.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(3-히드록시-4-메톡시벤조일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 67-2) : -

[α]_D ³¹: -40.0°(1N-NaOH)

C₂₈H₄₀N₄O₉ㆍ3.25H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 52.95, H ; 7.38, N ; 8.82.

실험값(%) : C ; 52.86, H ; 7.07, N ; 8.97.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(2-히드록시-4-메틸렌조일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 67-3) : -

[α]_D ²⁵: +37.4°(1N-NaOH)

C₂₈H₄₀N₄O₈ㆍ1H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 58.12, H ; 7.32, N ; 9.68.

실험값(%) : C ; 57.92, H ; 7.12, N ; 9.46.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(6-히드록시-β-나프토일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 67-4) : -

[α]_D ³¹: -2.8°(1N-NaOH)

C₃₁H₄₀N₄O₈ㆍ2.5H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 58.02, H ; 7.07, N ; 8.73.

실험값(%) : C ; 57.90, H ; 7.09, N ; 8.58.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(3,5-디메틸옥시-4-히드록시벤조일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 67-5) : -

[α]_D ²⁶: -4.1°(1N-NaOH)

C₂₉H₄₂N₄O₁₀ㆍ2.5H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 53.45, H ; 7.27, N ; 8.60.

실험값(%) : C ; 53.57, H ; 7.24, N ; 8.77.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(3-히드록시-2-나프토일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 67-6) : -

[α]_D ²⁶: +15.6°(1N-NaOH)

C₃₁H₄₀N₄O₈ㆍ2.5H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 58.02, H ; 7.07, N ; 8.73.

실험값(%) : C ; 57.82, H ; 6.74, N ; 8.47.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(2-히드록시-5-메톡시벤조일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 67-7) : -

[α]_D ²⁶: +12.1°(1N-NaOH)

C₂₈H₄₀N₄O₉ㆍ1.5H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 55.71, H ; 7.18, N ; 9.28.

실험값(%) : C ; 55.56, H ; 7.09, N ; 9.31.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(4-히드록시-3-아미노벤조일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 67-8) : -

[α]_D ²⁶: -15.3°(H₂O)

C₂₇H₃₉N₅O₈ㆍ1.75H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 54.67, H ; 7.22, N ; 11.81.

실험값(%) : C ; 54.81, H ; 7.31, N ; 11.79.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(2-히드록시-5-브로모벤조일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 67-9) : -

[α]_D ²⁶: +10.8°(1N-NaOH)

C₂₇H₃₇N₄O₈Brㆍ1.75H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 49.36, H ; 6.21, N ; 8.53, Br ; 12.16.

실험값(%) : C ; 49.42, H ; 6.26, N ; 8.50, Br ; 12.01.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(2-히드록시-5-메틸벤조일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 67-10) : -

[α]_D ²⁸: +23.2°(1N-NaOH)

C₃₀H₄₂N₄O₉ㆍ1.25H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 57.63, H ; 7.17, N ; 8.96.

실험값(%) : C ; 57.51, H ; 7.20, N ; 8.88.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(2-히드록시-6-메틸벤조일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 67-11) : -

[α]_D ²⁸: +45.2°(1N-NaOH)

C₃₀H₄₂N₄O₉ㆍ1.5H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 57.22, H ; 7.20, N ; 8.90.

실험값(%) : C ; 57.18, H ; 7.25, N ; 8.81.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(2-히드록시-4-클로로벤조일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 67-12) : -

[α]_D ³⁰: +29.3°(1N-NaOH)

C₂₇H₃₇ClN₄O₈ㆍ1.5H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 53.33, H ; 6.63, N ; 9.21, Cl ; 5.83.

실험값(%) : C ; 53.41, H ; 6.72, N ; 9.18, Cl ; 5.79.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(2-히드록시-5-클로로벤조일)-L-라이실-

-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 67-13) : -

[α]_D ³⁰: +17.2°(1N-NaOH)

C₂₇H₃₇ClN₄O₈ㆍ1.5H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 53.33, H ; 6.63, N ; 9.21, Cl ; 5.83.

실험값(%) : C ; 53.21, H ; 6.75, N ; 9.23, Cl ; 5.65.

[실시예 68]

1-(N²-피라지노일-L-리실-감마-D-글루타밀)-인돌린-2(S)-카르복실산 : -

(1) 피라지노산(0.26g)을 디메틸포름아미드 3ml과 염화메틸렌 20ml의 혼합물에 녹인후 1.1g의 에틸 1-(N⁶-t-부톡시카르보닐-L-리실-O¹-에틸-감마-D-글루타밀)인돌린-2(S)-카르복시레이트와 0.84g의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디아미드 히드로클로라이드를 가했다. 그 혼합물을 실온에서 하루밤동안 교반시켰다. 반응혼합물은 중탄산나트륨포화수용액과 물로서 연속해서 씻어내고 무수활산나트륨에 대해서 건조시키고, 감압하에 응축하여 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼(2% 메탄올/클로로포름)에서 크로마토그래피시켜서 점성의 유성물질로 0.8g의 에틸 1-(N⁶-t-부톡시카르보닐-N²-피라지노일-L-리실-O¹-에틸-감마-D-글루타밀)인돌린-2(S)-카르복실레이트를 얻었다.

(2) 상기 단계에서 얻어진 0.8g의 화합물을 디옥산에 녹인후 3.5ml의 1N-NaOH를 가했다. 그 혼합물을 얼음냉각하에 1.5시간동안 교반시켰다. 반응혼합물을 응축하고, 10% 시트산으로 산화하고, 아세토니트릴/물(6%→60% 변화도)을 용리제로 사용하는 CHP20P의 컬럼에서 크로마토그래피하였다. 원하는 제품을 함유하는 분액을 감압하에 응축하여 건조시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸아세테이트에 재침전시켰다. 여과하여, 0.55g의 에틸 1-(N⁶-t-부톡시카르보닐-N²-피라지노일-L-리실-감마-D-글루타밀)-인돌린-2(S)-카르복실산을 얻었다.

(3)트리플루오로아세트산(10ml)를 상기 단계 2에서 얻은 정제값(0.45g)의 최종화합물에 가한후 그 혼합물을 얼음 냉각하에 20분간 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 날려보내고, 잔류물을 아세토니트릴/물(0%→30% 변화도)이 용리제로 사용되는 CHP20P의 컬럼에서 크로마토그래피하였다. 원하는 제품을 함유하는 분액을 감압하에 응축하여 건조시킨후, 잔류물을 얼림건조시켜서 0.27g의 주제화합물을 얻었다.

[α]_D ²⁵: -74.4°(1N-NaOH)

C₂₅H₃₀N₆O₇ㆍ2.5H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 52.53, H ; 6.17, N ; 14.70.

실험값(%) : C ; 52.52, H ; 6.27, N ; 14.54.

[실시예 69]

모노나트륨(2S, 3aS, 7aS)-1-(N²-니코티노일-L-리실-감마-D-글루타밀)옥타히드로-1H-인돌-2-카르복시레이트 : -

0.57g의 (2S, 3aS, 7aS)-1-(N²-니코티노일-L-리실-감마-D-글루타밀)-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 15참조)을 5ml의 물에 녹인후, 1ml의 1N-NaOH를 가했다. 그 수용액을 CHP20P컬럼(0%→20% 아세토니트릴/물 변화도)에서 크로마토그래피하였다. 원하는 제품을 담는 분액을 감압하에 응축해서 건조시켰다. 잔류물을 얼림건조하여 0.25g의 주제화합물을 얻었다.

[α]_D ²⁶: -24.6°(H₂O)

[실시예 70]

(2S, 3aS, 7aS)-1-[(N²-메톡시벤조일)-L-리실-감마-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 : -

(1) O-아니스 산(1.0g), N-히드록시숙신이미드(0.76g) 및 수용성 카르보디이미드 히드로클로라이드(1.39g)을 염화메틸렌(15ml)에 녹인후, 그 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하여 제거시켰다. 모액을 이소프로파닐로부터 재결정화하여 1.47g의 N-(2-메톡시벤조일옥시)숙신이미드(융점 180-182℃)를 얻었다.

(2S, 3aS, 7aS)-1-(N⁶-벤질옥시카르보닐-L-리실-감마-D-글루타밀옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산을 6ml의 물에 녹인후 탄산나트륨과 10ml의 THF를 가했다. N-(2-메톡시-벤조일옥시)숙신이미드를 강한 교반하에서 가했다. 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 10%의 시트산으로 산화하고, 염화메틸렌을 추출을 수행했다. 유기층을 무수황산나트륨에 대해서 건조시킨후 감압하에 응축해서 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물(30%→70% 변화도)이 용리제로 사용되는 CHP20P의 컬럼에서 크로마토그래피하였다. 원하는 제품을 담고있는 분액을 감압하에 응축하여 건조시킨후 1.0g의 (2S, 3aS, 7aS)-1-[N⁶-벤질옥시카르보닐-N²-(2-메톡시벤조일)-L-리실-감마-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산을 얻었다.

(2) 1.0g의 (2S, 3aS, 7aS)-1-(N⁶-벤질옥시카르보닐-N²-(2-메톡시벤조일)-L-리실-감마-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산을 10ml의 에탄올에 녹인 후 1.18g의 시클로헥센과 0.2g의 10% 팔라듐-탄소를 가했다. 그 혼합물을 60℃에서 2시간 교배했다. 여과하여 촉매를 제거하고 모액을 감압하에 응축하여 건조시켰다. 잔류물을 CHP20P컬럼(0%→50% 아세토니트릴/물 변화도)에서 크로마토그래피하였다. 원하는 제품을 담는 분액을 감압하에 응축하였다. 잔류물을 얼림건조시켜서 0.34g의 주제화합물을 얻었다.

[α]_D ²⁵: -14.9°(H₂O)

C₂₈H₄₀N₄O₈ㆍ2H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 53.36, H ; 7.43, N ; 9.39.

실험값(%) : C ; 56.63, H ; 7.18, N ; 9.33.

[실시예 71-73]

아래의 화합물들은 실시예 70과 동일한 방법으로 합성되었다.

1-(N²-시클로헥실카르보닐-L-리실-감마-D-글루타밀)인돌린-2(S)-카르복실산(실시예 71) : -

융점 : 207-212℃

[α]_D ²⁶: -90.3°(1N-NaOH)

C₂₇H₃₈N₄O₇ㆍ2H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 57.23, H ; 7.47, N ; 9.89.

실험값(%) : C ; 57.42, H ; 7.52, N ; 9.94.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(4-페닐벤조일)-L-리실-감마-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 72) : -

[α]_D ²⁶: -11.6°(1N-NaOH)

C₃₃H₄₂N₄O₇ㆍ1.5H₂O·0.5C₈O₂의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 62.02, H ; 7.29, N ; 8.27.

실험값(%) : C ; 61.89, H ; 7.15, N ; 8.35.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(4-플루오로벤조일)-L-리실-감마-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 73) : -

[α]_D ²⁹: -31.8℃(1N-NaOH)

C₂₇H₃₇N₄O₇Fㆍ2H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 55.47, H ; 7.07, N ; 9.58, F ; 3.25.

실험값(%) : C ; 55.59, H ; 7.36, N ; 9.46, F ; 3.03.

[실시예 74]

1-[N²-(3,4-메틸렌디옥시벤질옥시카르보닐)-L-리실-감마-D-글루타밀]인돌린-2(S)-카르복실산 : -

2.5g의 N²-t-부톡시카르보닐-N⁶-(3-니트로-2-피리딘술페닐)-L-리신과 2.2G의 에틸 1-(O¹-에틸-감마-D-글루타밀)인올린-2(S)-카르복시레이트를 염화메틸렌에 녹인 후 2.0g의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로 클로라이드를 가하였다. 그 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 중탄나트륨 포화수용액, 5% 황화수소칼륨용액 및 염화나트륨수용액으로 연속해서 씻어내고, 무수황산나트륨에 대해서 건조시키고, 감압하에 응축하여 건조시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시켜서 3.6g의 에틸 1-[N²-t-부톡시카르보닐-1-N⁶-(3-니트로-2-피리딘술페닐)-L-리실-O¹-에틸-감마-D-글루타밀]인돌린-2(S)-카르복시레이트를 얻었다.

[α]_D ²⁷: -28.2℃(디메틸포름아미드).

3.5g의 상기 에스테르를 얼음냉각하에 30분간 트리플루오로 아세트산 30ml와 함께 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 제거한 후, 그 잔류물에 에틸아세테이트 및 5% 탄산칼륨을 가했다. 그 혼합물을 강하게 교반하였다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 씻고, 무수 황산나트륨에 대해서 건조시키고 감압하에 응축하여 건조시켰다. 잔류물을 에테르/에탄올로부터 재결정화시켜서 2.6g의 1-[N⁶-(3-니트로-2-피리딘술페닐-L-리실-O¹-에틸-감마-D-글루타밀]-인돌린-2(S)-카르복시레이트를 얻었다.

융점 95-102℃

[α]_D ²⁷: -39.6℃(디메틸포름아미드).

상기 에스테르의 정제량(1.0g)을 염화메틸렌 30ml에 녹이고, 0.21g의 N-메틸모르폴린 및 1.07g의 N-(3.4-메틸렌 디옥시벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드를 가한후, 그 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 포화중탄산나트륨수용액, 5% 황화수소칼륨용액 및 물로 계속해서 씻어내고, 무수 황산나트륨에 대해서 건조하고, 감압하에 응축시켜서 건조시킨다. 잔류물을 에탄올/메탄올로부터 재결정화하여 1.1g의 에틸 1-[N²-(3,4-메틸렌 디옥시벤질옥시카르보닐)-N⁶-(3-니트로-2-피리딘술페닐)-L-리실-O¹-에틸-감마-D-글루타밀]인돌린-2(S)-카르복시레이트를 얻었다.

[α]_D ²⁷: -23.2℃(디메틸포름아미드).

상기 제품의 정제량(1.0g)을 실시예 68의 두번째 단계와 똑같이 다루어 0.8g의 1-[N²-(3,4-메틸렌 디옥시벤질옥시카르보닐)-N⁶-(3-니트로-2-피리딘술페닐)-L-리실-감마-D-글루타밀-인돌린-2(S)-카르복시레이트를 얻었다.

융점 100-110℃

[α]_D ²⁷: -70.5℃(1N-NaOH).

상기 제품의 정제량(0.74g)을 10ml의 디옥산에 녹인 후 10ml의 0.5N 염산을 가했다. 혼합물을 45℃에서 45분간 교반했다. 반응혼합물을 중화 및 응축한 후, 잔류물을 1N 염산으로 산화한 후 CH2OP컬럼(0%→60% 아세토니트릴/물 변화도)에서 크로마토그래피하였다. 원하는 제품을 함유하는 분액을 응축한 후, 침전된 결정들을 여과로 수득하여 45mg의 주제화합물을 얻었다.

융점 : 198-202℃

[α]_D ²⁷: -67.3℃(1N-NaOH).

C₂₉H₃₄N₄O_1-ㆍ2H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 54.88, H ; 6.04, N ; 8.83.

실험값(%) : C ; 55.16, H ; 6.14, N ; 8.83.

[실시예 75]

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N-벤질옥시카르보닐-S-(3-아미노-프로필)-L-시스테이닐-감마-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 : -

L-시스테인 히드로클로라이드 히드레이트(13g)을 에탄올 100ml와 물 50ml의 혼합물에 녹인 후, 2N-NaOH를 가했다. 용액을 pH10으로 유지하면서 16g의 3-(t-부톡시 카르보닐아미노)프로필브로마이드를 가했다. 혼합물을 실온에서 4시간 교반했다. 중화된 후, 반응혼합물을 감압하에 응축하였다. 잔류물을 15% 수성암모니아에 녹인 후, CHP2OP 컬럼(0%→30% 아세토니트릴/물 변화도)에서 크로마토그래피하였다. 여과하여 침전된 결정을 수득한 후 10.3g의 S-(3-t-부톡시카르보닐아미노프로필)-L-시스테인을 얻었다. 융점 193℃(분해). 상기 제품의 정제량(3.0g)을 탄산칼륨에 녹이고 강한 교반과 함께 2.76g의 벤질옥시카르보닐 클로라이드를 가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 에테르로 씻고, 10% 시트산으로 산화하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨에 대해서 건조시키고 감압하에 응축하여 유성으로 2.8g의 N-벤질옥시카르보닐-S-(3-t-부톡시카르보닐아미노프로필)-L-시스테인을 얻었다. 상기 화합물의 디시클로헥실아민의 융점은 125 내지 270℃였다. 상기 유성제품의 정제량(1.76g)을 20ml의 아세토니트릴에 녹인 후 그 용액에 0.43g의 N-히드로숙신이미드와 0.77g의 N,N-디시클로헥실카르보디이미드를 가했다. 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 침전물은 여과하여 제거하고, 모액에 클로로포름을 가했다. 혼합물을 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 수용액으로 연속해서 씻어내고, 무수 황산나트륨에 대해서 건조시키고, 감압하에 응축하여 건조시킨 후 2.2g의 분말을 얻었다. 중탄산나트륨(0.6g) 및 1.07g의 (2S,3aS,7aS)-1-(감마-D-글루타밀)옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산을 THF 24ml와 물 12ml의 혼합물에 녹이고, 그 용약애 2.2g의 상기 분말을 가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 중화하고 감압하에서 응축했다. 잔류물을 5% 황화수소용액으로 산화하고 CHP2OP 컬럼(30%→70% 아세토니트릴/물 변화도)에서 크로마토그래피했다. 원하는 제품을 함유하는 분액 감압하에 응축시켜 0.6g(2S, 3aS, 7aS)--1-[N-벤질옥시카르보닐-S-(3-t-부톡시카르보닐아미노프로필)-L-시스테인일-감마-D-글루타밀]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산을 얻었다. 상기 제품의 정제량(0.58g)을 실시예 27에 기술된 방법으로 다루어 0.33g의 주제화합물을 얻었다.

[α]_D ²⁷: -26.7℃(H₂O).

C₂₈H₄₀N₄O₈Sㆍ1H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 55.07, H ; 6.93, N ; 9.17, S ; 5.23.

실험값(%) : C ; 55.00, H ; 6.78, N ; 9.16, S ; 5.47.

[실시예 76]

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N-벤질옥시카르보닐-S-(3-아미노프로필)-L-시스테이닐-감마-D-글루타밀]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산술폭사이드 : -

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N-벤질옥시카르보닐-S-(3-t-부톡시카르보닐아미노프로필)-L-시스테이닐-감마-D-글루타밀]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(0.5)(실시예 75참조)을 염화 메틸렌에 녹이고 0.16의 m-클로로퍼벤조산을 가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 응축하여 건조시켰다. 잔류물을 CH2OP 컬럼(30%→70% 아세토니트릴/물 변화도)에서 크로마토그래피하였다. 원하는 제품을 함유하는 분약을 감압하에 응축하여 건조시킨 후 0.33g의 잔류물을 얻었다. 그 잔류물을 실시예 27의 단계에서와 같은 방법으로 다루어 0.23g의 주제화합물을 얻었다.

[α]_D ²⁴: -28.0℃(1N-NaOH).

C₂₈H₄₀N₄O₈Sㆍ2H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 52.16, H ; 6.88, N ; 8.69, S ; 4.97.

실험값(%) : C ; 52.29, H ; 6.97, N ; 8.82, S ; 4.65.

[실시예 77]

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N-벤질옥시카르보닐-S-(3-아미노에틸)-L-시스테이닐-감마-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 술폭사이드 : -

상기 화합물은 실시예 76의 방법과 동일하게 합성되었다.

[α]_D ²⁸: -34.0℃(1N-NaOH).

C₂₇H₃₈N₄O₉Sㆍ1H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 52.93, H ; 6.58, N ; 9.14, S ; 5.23.

실험값(%) : C ; 52.60, H ; 6.61, N ; 9.29, S ; 5.52.

[실시예 78]

1-N²-벤질옥시카르보닐-L-리실-감마-D-글루타밀-L-프롤린 : -

탄산나트륨(1.8g) 및 2.97g의 알파에틸 D-글루타메이트를 물에 녹인 후 N²-벤질옥시카르보닐-N⁶-t-부톡시카르보닐-L-리신 N-히드록시-숙신이미드에스테르 8.9g의 THF 용액을 가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응혼합물을 5% 황산수소칼륨 수용액으로 산화하여 pH 2 내지 3으로 만든 다음 에틸 아세테이트로서 추출했다. 추출물을 5% 황산수소칼륨용액 및 염화나트륨 수용액으로 연속해서 씻은 후, 건조시키고 감압하에 응축하여 건조시켰다. 잔류물을 에테르, 석유에테르로부터 결정화시켰다. 여과하여 결정체를 수득한 후 8.5g의 N²-벤질카르보닐-N⁶-t-부톡시카르보닐-L-리실-O¹-에틸-D-글루타밀산(융점 : 71-73℃)을 얻었다. 상기 화합물의 정제량(1.3g), 0.46g의 L-프롤린 메틸 에스테르 히드로클로라이드, 0.28g의 N-메틸모르폴린 및 0.51g의 N-히드록시벤조트리아졸을 염화메틸렌에 녹였다. 얼음냉각하에 0.53g의 수용성 카르보디이미드 히드로클로라이드를 그 용액에 가했다. 혼합물을 30분간 교반한 후, 실온에서 다시 밤새 교반했다. 그 용액을 5% 황화수소용액, 중탄산수소나트륨 수용액 및 물로서 계속해서 씻고 감압하에 응축하여 건조시킨 후 유성물질을 얻었다. 유성물질을 CHP2OP컬럼(40%→100% 아세토니트릴/물 변화도)에서 크로마토그래피하였다. 그 생성물을 디옥산에 녹이고 얼음 냉각하에 6.5ml의 1N-NaOH를 가했다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응된 후, 반응혼합물을 2 내지 3으로 만들고 에틸 아세테이트로서 추출했다. 추출물을 염화나트륨 수용액으로 씻고, 건조와 감압하에 응축하여 건조시켰다. 그 잔류물에 트리플루오로아세트산(10ml)을 가한 후, 얼음 냉각하에 반응혼합물을 30분간 교반했다. 감압하에 트리플루오로산을 제거하고 잔류물을 CHP2OP 컬럼(0%→60% 아세토니트릴/물 변화도)에서 크로마토그래피하였다. 원하는 제품을 함유하는 분액을 응축하여 건조시키고 얼림건조시켜서 0.68g의 주제화합물을 얻었다.

[α]_D ²⁵: -45.5℃(1N-NaOH).

C₂₈H₃₄N₄O₇ㆍH₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 54.95, H ; 6.92, N ; 10.68.

실험값(%) : C ; 54.87, H ; 6.74, N ; 10.88.

[실시예 79-83]

다음 화합물들은 실시예 78과 동일한 방법으로 합성되었다 : -

2-[N²-벤질옥시카르보닐-L-리실-감마-D-글루타밀]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3(S)-카르복실산(실시예 79) : -

[α]_D ²⁵: -11.9℃(1N-NaOH)

C₂₉H₃₆N₄O₈ㆍ1.5H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 58.48, H ; 6.60, N ; 9.41.

실험값(%) : C ; 58.32, H ; 6.71, N ; 9.03.

N²-벤질옥시카르보닐-L-리실-감마-D-글루타밀-N-시클로옥타글리신(실시예 80) : -

[α]_D ²⁵: -16.0℃(1N-NaOH)

C₂₉H₄₄N₄O₈ㆍ1.25H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 58.13, H ; 7.82, N ; 9.35.

실험값(%) : C ; 57.88, H ; 7.76, N ; 9.21.

2-(N²-벤질옥시카르보닐-L-리실-감마-D-글루타밀)-시스-엔드-2-아자비시클로[3,3,0]옥탄-3-카르복실산(실시예 81) : -

[α]_D ²⁷: -10.7℃(1N-NaOH)

C₂₇H₃₉N₄O₈ㆍ0.75H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 57.90, H ; 7.11, N ; 10.00.

실험값(%) : C ; 57.81, H ; 7.08, N ; 9.90.

N²-벤질옥시카르보닐-L-리실-감마-D-글루타밀-N-시클로펜틸글리신(실시예 82) : -

[α]_D ²⁶: -14.2℃(1N-NaOH)

C₂₆H₃₈N₄O₈ㆍ0.5H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 57.45, H ; 7.23, N ; 10.31.

실험값(%) : C ; 57.33, H ; 7.24, N ; 10.06.

3-(N²-벤질옥시카르보닐-L-리실-감마-D-글루타밀)-티아졸리딘-4(R)-카르복실산(실시예 83) : -

[α]_D ²⁷: -11.2℃(1N-NaOH)

C₂₃H₃₂N₄O₈Sㆍ0.5H₂O·C₄H₈O₂의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 52.16, H ; 6.55, N ; 9.01, S ; 5.16.

실험값(%) : C ; 52.01, H ; 6.86, N ; 8.79, S ; 5.33.

[실시예 84]

에틸 1-(N²-벤질옥시카르보닐-L-리실-감마-D-글루타밀)-인돌린-2(S)-카르복시레이트 : -

에틸 인돌린- 2(S)-카르복시레이트 히드로클로라이드(11.6g), 5.2g의 트리에틸아민 및 19g의 알파-벤질 N-벤질옥시카르보닐-D-글루타메이트를 150ml의 염화메틸렌에 녹이고, 15.6g의 수용성 카르보디이미드 클로라이드를 가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응용액을 10% 염산, 중나탄산타트륨수용액 및 염화나트륨 수용액으로 연속해서 씻은 후 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에탄올/에테르로부터 재결정시켜서 16.0g의 에틸 1-(N-벤질옥시카르보닐-O¹-벤질-감마-D-글루타밀)인돌린-2(S)-카르복시레이트(융점 114-116℃)를 얻었다.

상기 에스테르의 정제량(5.0g)을 메탄올 100ml와 물 30ml의 혼합물에 현탁하고, 5ml의 아세트산, 4.6g의 포름산암모늄 및 0.5g의 10% 팔라듐-탄소를 그 현탁액에 가했다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반했다. 여과하여 촉매를 제거했다. 모액을 pH 7로 조절하고 응축시켰다. 남아있는 용액을 냉각했다. 여과하여 침전된 결정체를 수득하고 에탄올/물(1/1)로부터 재결정화시켜서 2.2g의 에틸 1-(감마-D-글루타밀)인돌린-2(S)-카르복시레이트(융점 197-200℃, 분해)를 얻었다. 그 에스테르의 정제량(2.0g) 및 0.66g의 탄산나트륨을 25ml의 물에 녹이고 THF25ml에 녹아있는 3.3g의 N²-벤질옥시카르보닐-N²-t-부톡시카르보닐-L-리신-N-히드록시숙신이미드 에스테르를 가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 테트라히드로푸란을 제거하고 5% 황화수소용액을 가했다. 여과하여 침전결정체를 수득하고 에탄올/에테르로부터 재결정화시켜서 3.3g의 에틸 1-(N²-벤질옥시카르보닐-N⁶-t-부톡시카르보닐-L-리실-감마-D-글루타민)인돌린-2(S)-카르복시레이트를 얻었다. 상기 에스테르의 정제량(0.7g)을 얼음냉각하에 20분간 10ml의 트리플루오로아세트산과 함께 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 응축건조시킨 후, 잔류물을 CHP2OP 컬럼(0%→50% 아세토니트릴/물 변화도)에서 크로마토그래피하였다. 원하는 제품을 함유하는 분액을 응축시킨 후, 여과하여 침전결정체를 수득하고 0.34g의 주제화합물을 얻었다.

융점 : 188-191℃

[α]_D ²⁶: -63.9℃(DMF).

C₃₀H₃₈N₄O₈ㆍ1.75H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 58.67, H ; 6.81, N ; 9.12.

실험값(%) : C ; 58.71, H ; 6.84, N ; 9.40.

[실시예 85]

다음의 화합물은 실시예 83와 동일한 방법으로 합성되었다 :

에틸(2S, 3aS, 7aS)-1-(N²-벤질옥시카르보닐-L-리실-감마-D-글루타밀)옥타히드로-1H-인돌-2-카르복시레이트

C₃₀H₄₄N₄O₈ㆍ1.75H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 58.10, H ; 7.72, N ; 9.03.

실험값(%) : C ; 58.07, H ; 7.49, N ; 8.98.

[실시예 86]

1-(N²-벤질옥시카르보닐-L-리실-O¹-에틸-감마-D-글루타밀)인돌린-2(S)-카르복실산 : -

수용성 카르보디이미드히드로클로라아드(4.3g)의 4.0g의 1-벤질옥시카르보닐-인돌린-2(S)-카르복실산, 1.2g의 t-부탄올 및 1.05g의 4-디메틸아미도피리딘을 얼음냉각하에 2시간동안 염화메틸렌과 함께 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 시트산, 중탄산나트륨, 수용액 및 염화나트륨 수용액으로 연속해서 씻은 후 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼에서 크로마토그래피정제하고, 유성으로 4.4g의 t-부틸 1-부틸옥시카르보닐-인돌린-2(S)-카르복시레이트를 얻었다. 4.0g의 상기 에스테르를 t-부탄올, 디옥산 및 메탄올의 혼합물에 녹이고, 5.7g의 포름산 암모늄 0.5g의 10% 팔라듐-탄소를 가했다. 혼합물을 실온에서 6시간 교반했다. 여과하여 촉매를 제거하고 용매를 날려보냈다. 중탄산나트륨 수용액을 그 잔류물에 가한 후, 에틸 아세테이트로서 혼합물을 추출했다. 유기층을 염화나트륨 수용액으로 씻고 건조시켰다. 용매를 날려보냈다. 잔류물을 1.3g의 옥살산과 혼합하고 에테르/이소프로파놀로부터 재결정화시켜서 3.9g의 t-부틸 인돌린-2(S)-카르복시레이트옥살레이트(융점 123-125℃)를 얻었다. t-부틸인돌린-2(S)-카르복시레이트 2.6g의 염화메틸렌 용액, 3.7g의 알파-에틸N-벤질옥시카르보닐-D-글루타메이트 및 3.8g의 수용성 카르보디이미드 히드로클로라이드를 실온에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액, 5%의 황화수소칼륨수용액으로 연속해서 씻고 건조시켰다. 용매를 날려보낸 후, 잔류물을 n-헥산/에탄올로부터 재결정화시켜서 4.0g의 t-부틸 1-(N-벤질옥시카르보닐-O¹-에틸-감마-글루타밀)인돌린-2(S)-카르복시레이트를 얻었다. 그 제품을 에탄올에 녹이고 2.6g의 포름산 암모늄과 1.0g의 10% 팔라듐-탄소를 가했다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반했다. 여과하여 촉매를 제거하고 용매를 날려보냈다. 잔류물을 중탄산나트륨 수용액과 혼합하고 에틸 아세테이트로서 추출을 수행했다. 유기층을 물로 씻고 건조시켰다. 용매를 제거한 후 2.6g의 유성물질을 얻었다. 그 유성물질의 정제량(2.4g), 2.67g의 N²-벤질옥시카르보닐-N⁶-t-부톡시카르보닐-L-리신 및 2.08g의 수용성카르보디이미드 히드로클로라이드를 2시간동안 염화메틸렌과 함께 교반하였다. 반응혼합물을 중탄산 나트륨 수용액 및 5% 황화수소칼륨수용액으로 연속해서 씻고 건조시켰다. 용매를 날려보낸 후 4.7g의 유리질의 물질을 얻었다. 유리물질의 정제량(0.7g)을 얼음냉각하에 10분간 10ml의 트리플루오로아세트 산과 함께 교반하였다. 혼합물을 감압하에 응축시킨 후, 잔류물을 CHP2OP 컬럼에서 크로마토그래피시켰다. 원하는 제품을 함유하는 분액을 응축하여 0.24g의 원하는 화합물을 얻었다.

융점 : 207-212℃

[α]_D ²⁶: -3.2℃(DMF).

C₃₀H₃₈N₄O₈ㆍ0.75H₂O의 원소분석 :

계산값(%) : C ; 60.44, H ; 6.68, N ; 9.40.

실험값(%) : C ; 60.63, H ; 6.54, N ; 9.43.

[실시예 87]

1,000개의 정제에 대해서

상기 성분들을 혼합하고, 과립형으로 만들고, 통상의 방법으로 각기 150mg의 무게를 갖는 1,000개를 정제로 압착했다. 그 정제들을 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 활성, 이산화티타늄 및 소르비탄지방산 에스테르로서 일반적인 방법으로 피복했다. 1,000개의 피복된 정제들이 얻어졌다.

[실시예 88]

1,000개의 정제에 대해서

상기 성분들을 혼합하고, 과립형으로 만들고, 통상의 방법으로 1,000개의 캡슐로 만들었다.

[실시예 89]

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(4-히드록시벤조일)-L-리실-감마-D-글루타밀)옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산이 (2S, 3aS, 7aS)-1-[(N²-니코티노일)-L-리실-감마-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 대신에 사용된 것을 제외하고 실시예 87과 88의 과정을 반복하여 수행하였다. 따라서 정제와 캡슐도 독립적으로 제조되었다.

다음의 혼합물들은 상기의 실시예와 같은 방법으로 합성되었다.

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(4-히드록시페닐에톡시카르보닐)-L-리실-감마-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 26의 방법).

1-{N²-[(5-히드록시피리딘-2-일)메톡시카르보닐]-L-리실-감마-D-글루타밀}인돌린-2(S)-카르복실산(실시예 38의 방법).

1-{N²-[(5-메톡시피리딘-2-일)메톡시카르보닐]-L-리실-감마-D-글루타밀}인돌린-2(S)-카르복실산(실시예 38의 방법).

(2S, 3aS, 7aS)-1-{N²-[(3-클로로피리딘-2-일)-메톡시카르보닐]-L-리실-감마-D-글루타밀}옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 27의 방법).

(2S, 3aS, 7aS)-1-{N²-[(3-메틸피리딘-2-일)-메톡시카르보닐]-L-리실-감마-D-글루타밀}옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 27의 방법).

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(클로로펜틸카르보닐)-L-리실-감마-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 18의 방법).

(2S, 3aS, 7aS)-1-[N²-(4-이소-프로필벤질옥시-카르보닐)-L-리실-감마-D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 51의 방법).

1-[N²-(4-디메틸아미노벤조일)-L-리실-감마-D-글루타밀]인돌린-2(S)-카르복실산(실시예 51의 방법).

(2S, 3aS, 7aS)-1-{N²-[(2-메틸피리딘-5-일)-카르보닐]-L-리실-감마-D-글루타밀}옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 15의 방법).

(2S, 3aS, 7aS)-1-{N²-(2-히드록시피리딘-5-일)-카르보닐]-L-리실-감마-D-글루타밀}옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 15의 방법).

1-{N²-[(2-피롤리디닐-5-일)카르보닐]-L-리실-감마-D-글루타밀}인돌-2-카르복실산(실시예 15의 방법).

(2S, 3aS, 7aS)-1-{N²-(2-모르폴리피리딘-5-일)-카르보닐]-L-리실-감마-D-글루타밀}옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 15의 방법).

1-{N²-[(2-디메틸아미노피리딘-5-일)-L-리실-감마-D-글루타밀}인돌-2-카르복실산(실시예 15의 방법).

Claims (26)

1. 다음식(Ⅰ)로 나타낸 트리펩티드 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염류

   

   상기식에서 R₁은 C_1-10알킬기, C_4-7시클로알킬기, C_5-7시클로알킬 저급알킬기, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 페닐, 아미노 및 히드록시로부터 선택하는 1∼3개의 치환기에 의해 치환되어도 좋은 페닐기, 벤젠환이 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 페닐 혹은 저급 알킬렌디옥시에 의하여 치환되어도 좋은 페닐저급알킬기, 나프탈렌환이 히드록시에 의하여 치환되어도 좋은 나프틸기 혹은 나프틸 저급 알킬기, 할로겐, 저급알콕시 혹은 히드록시에 치환되어도 좋은 피리딜기, 피리딜 저급알킬기, 2-인돌린일기, 2-피롤리딘일기, 2-피라진일기, 2-푸릴기, 2-티에닐기, 3-퀴놀릴기, 1-이소퀴놀릴기, 2-퀴녹살린일기, 2-피롤리딘-5-일기, 티아나프텐-2-일기, 모르폴리노 저급알킬기 또는 4-이미다졸일비닐기를 의미하며, R₂는 소수원자 또는 저급알킬기를 의미하고, R₃는 다음식으로 표시되는 기를 의미하며,

   

   또는

   

   [식(b)]

   (식중

   

   는 벤젠환, 시클로펜탄환 또는 시클로헥산고기를 나타내며, R₄는 수소원자, 또는 저급 알킬기를 나타내며, p는 0 또는 1이며, X는 저급 알콕시에 의해 치환되어도 좋은 페닐기 또는, C_4-8시클로 알킬기를 표시하며, Y는 수소원자 또는 저급알킬기를 표시하거나, 혹은 X와 Y는 그들의 결합하고 있는 질소원자 및 탄소원자와 함께 되어 피롤리딘환 또는 티아졸리딘환을 형성할 수 있다.) W는 단일결합 또는 -O-를 나타내고, T는 단일결합,

   

   또는 -S-를 나타내며 m은 2 또는 3을 표시한다. 다만, 염기성 아미노산부분의 α위 탄소 원자의 입체배치는 L형이며, 글르타민산부분의 α위 탄소원자의 입체배치는 D형이다.
2. 제1항에 있어서, T는 단일결합으로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 화합물.
3. 제2항에 있어서, R₂및 R₄는 둘다 수소원자로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 화합물.
4. 제3항에 있어서, R₃가 식(a)로 표시되는 기이며,

   

   가 벤젠환 또는 시클로헥산 고리로 나타내어지고, p가 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
5. 제4항에 있어서, 기 R₃중의 기 -COOR₄가 결합하고 있는 탄소원자의 입체위치가 S형인 것을 특징으로 하는 화합물.
6. 제5항에 있어서, W가 단일 결합이며, R₁이 C_4-7시클로알킬기, 불소 혹은 염소, C_1-2알킬, C_1-3알콕시, 페닐, 아미노 및 히드록시로부터 선택되는 1~3개의 치환기에 의하여 치환되어있어도 좋은 페닐기, 히드록시에 의하여 치환되어도 좋은 나프틸기, 불소, 염소, C_1-2알콕시 혹은 히드록시에 의하여 치환되어도 좋은 피리딜기, 2-인돌린일기, 2-피롤리딘일기, 2-푸릴기, 2-티에닐기, 3-퀴놀릴기, 1-이소퀴놀릴기, 2-퀴녹살린일기, 2-피롤리돈-5-일기, 티아나프텐-2-일기 또는 4-이미다졸일비닐기이며, R₂이 2(S)-카르복시인돌린-1-일기 또는 2-카르복시(2S, 3aS, 7aS)옥타히드로인돌-1-일기임을 특징으로 하는 화합물.
7. 제5항에 있어서, W가 -O-이며, R₁이 C_1-10알킬기, C_4-7시클로알킬기, C_5-7시클로알킬-C_1-2알킬기, 페닐기, 벤젠환이 불소, 염소, C_1-2알킬, C_1-3알콕시, 페닐 혹은 메틸렌디옥시로 치환되어도 좋은 페닐-C_1-2알킬기, 나프틸-C_1-2알킬기, 피리질-C_1-2알킬기 또는 모르폴리노-C_1-2알킬기이며, R₃가 2(S)-카르복시인돌린-1-일기 또는 2-카르복시(2S, 3aS, 7aS)옥타히드로인돌-1-일기인 것을 특징으로 하는 화합물.
8. 제5항에 있어서, R₁-W-가 C_4-7가 C_4-7시클로알킬기, C_4-7시클로알킬옥시기, 시클로헥실메톡시기, 시클로헥실에톡시기, 불소, 염소, C_1-3알콕시 혹은 히드록시로 치환되어도 좋은 페닐기, 벤젠환이 C_1-3알콕시 혹은 메틸렌디옥시로 치환되어도 좋은 벤질옥시기 또는 펜에틸옥시기, 불소, 염소 혹은 C_1-3알콕시로 치환되어도 좋은 피리딜기, 피리딜 메톡시기, 피리딜 에톡시기, 2-인돌린일기, 2-피롤리딘일기, 2-피라진일기, 2-푸릴기, 2-티에닐기, 3-퀴놀릴기 또는 4-이미다졸일비닐기이며, R₃가 2(S)-카르복시인돌린-1-일기 또는 2-카르복시(2S, 3aS, 7aS)옥타히드로인돌-1-일기인 것을 특징으로 하는 화합물.
9. 제8항에 있어서, R₁-W-가 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로부틸옥시기, 시클로펜틸옥시기, 2위 혹은 4위가 C_1-3알콕시 혹은 히드록시로 치환되어도 좋은 페닐기, 펜에틸옥시기 또는 2위 혹은 6위가 염소 혹은 C_1-3알콕시로 치환되어 있어도 좋은 피리딜기이며, m가 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
10. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, m이 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
11. 제9항에 있어서, R₁-W-이 피리딜기 또는 2위 혹은 4위가 C_1-3알콕시 혹은 히드록시에 의해서 치환된 페닐기임을 특징으로 하는 화합물.
12. 제11항에 있어서, (2S, 3aS, 7aS)-1-(N²-니코티노일-L-리실-r-D-글루타밀)옥타히드로-1-H-인돌-2-카르본산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
13. 제11항에 있어서, (2S, 3aS, 7aS)-1-(N²-(4-히드록시벤조일)-L-리실-r-D-글루타밀)옥타히드로-1H-인돌-2-카르본산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
14. 식(1)로 표시되는 트리펩티드 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 심혈관계 질환치료제.

    

    [식중, R₁은 C_1-10알킬기, C_4-7시클로알킬기, C_5-7시클로알킬-저급알킬기, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 페닐, 아미노 및 히드록시로부터 선택되는 1~3개의 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋은 페닐기, 벤젠환이 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐 혹은 저급 알킬렌디옥시에 의하여 치환되어도 좋은 페닐-저급 알킬기, 나프탈렌환이 히드록시에 이하여 치환되어있어도 좋은 나프틸기 혹은 니프틸-저급알킬기, 할로겐, 저급알콕시 혹은 히드록시에 치환되어 있어도 좋은 피리딜기, 피리딜-저급알킬기, 2-인돌린일기, 2-피롤리딘일기, 2-푸릴기, 2-티에닐기, 3-퀴놀릴기, 1-이소퀴놀릴기, 2-퀴녹살린일기, 2-피롤리딘-5-일기, 티아나프텐-2-일기, 모르폴리노-저급알킬기 또는 4- 이미다졸일 비닐기를 의미하며, R₂는 수소원자 또는 저급알킬기를 의미하고, R₃는 다음식으로 표시되는 기를 위미하고,

    

    또는

    

    (b)

    (식중

    

    는 벤젠환, 시클로펜탄환 또는 시클로헥산환을 표시하고, R₄는 수소원자, 또는 저급알킬기를 나타내며, p는 0 또는 1이며, X는 저급알콕시에 의해 치환되어도 좋은 페닐기 또는, C_4-8시클로 알킬기를 표시하며, Y는 수소원자 또는 저급알킬기를 표시하거나, 혹은 X와 Y는 그들의 결합하고 있는 질소원자 및 탄소원자와 함께 하여 피롤리딘환 또는 티아졸리딘환을 형성할 수 있다.) W는 단일결합 또는 -O-를 의미하고 , T는 단일결합,

    

    또는 -S-를 의미하고, m은 2 또는 3을 의미한다. 다만, 염기성 아미노산부분의 α위 탄소 원자의 입체배치는 L형이며, 글르타민산부분의 α위 탄소원자의 입체배치는 D형이다.]
15. 제14항에 있어서, T가 단일결합인 심혈관계 질환치료제.
16. 제15항에 있어서, R₂및 R₄가 다같이 수소원자인 심혈관계 질환치료제.
17. 제16항에 있어서, R₃가 식[a]로 표시되는 기이며,

    

    가 벤젠환 또는 시클로헥산환이며, P가 0인 심혈관계 질환치료제.
18. 제17항에 있어서, 기 R₃중의 기 -COOR₄가 결합하고 있는 탄소원자의 입체위치가 S형인 심혈관계 질환치료제.
19. 제18항에 있어서, W가 단결합이고,, R₁이 C_4-7시클로알킬기, 불소 혹은 염소, C_1-2알킬, C_1-3알콕시, 페닐, 아미노 및 히드록시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기호 치환되어 있어도 좋은 페닐기, 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 나프틸기, 불소, 염소, C_1-2알콕시 혹은 히드록시에 의하여 치환되어 있어도 좋은 피리딜기, 2-인돌린일기, 2-리롤리딘일기, 및 2-피라진일기, 2-푸릴기, 2-티에닐기, 3-퀴놀릴기, 1-이소퀴놀릴기, 2-퀴녹살린일기, 2-피롤리딘-5-일기, 티아나프텐-2-일기 또는 4- 이미다졸일 비닐기이며, R₂이 2(S)-카르복시인돌린-1-일기 또는 2-카르복시(2S, 3aS, 7aS)옥타 히드로인돌-1-일기인 심혈관계 질환치료제.
20. 제18항에 있어서, W가 -O-이며, R₁이 C_1-10알킬기, C_4-7시클로알킬기, C_5-7시클로알킬-C_1-2알킬기, 페닐기, 벤젠환이 불소, 염소, C_1-2알킬, C_1-3알콕시, 페닐 혹은 메틸렌디옥시로 치환되어도 좋은 페닐-C_1-2알킬기, 나프틸-C_1-2알킬기, 피리딜-C_1-2알킬기 또는 모르폴리노-C_1-2알킬기이며, R₃가 2(S)-카르복시 인돌린-1-일기 또는 2-카르복시(2S, 3aS, 7aS)옥타히드로 인돌릴-1-일기인 심혈관계 질환치료제.
21. 제18항에 있어서, R₁-W-가 C_4-7시클로알킬기, C_4-7시클로알킬옥시기, 시클로헥실메톡시기, 시클로헥실에톡시기, 불소, 염소, C_1-3알콕시 혹은 히드록시로 치환되어도 좋은 페닐기, 벤젠환이 C_1-3알콕시 혹은 메틸렌 디옥시로 치환되어도 좋은 벤질옥시기 또는 펜에틸옥시기, 불소, 염소 혹은 C_1-3알콕시로 치환되어있어도 좋은 피리딜기, 피리딜 메톡시기, 피리딜 에톡시기, 2-인돌린일기, 2-피롤리딘일기, 2-피라진일기, 2-푸릴기, 2-티에닐기, 3-퀴놀릴기 또는 4-이미다졸일비닐기이며, R₃가 2(S)-카르복시인돌린-1-일기 또는 2-카르복시(2S, 3aS, 7aS)옥타히드로인돌릴-1-일기인 심혈관계 질환치료제.
22. 제21항에 있어서, R₁-W-가 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로부틸옥시기, 시클로펜틸옥시기, 2위 혹은 4위가 C_1-3알콕시 혹은 히드록시로 치환되어 있어도 좋은 페닐기, 펜에틸옥시기 또는 2위 혹은 6위가 염소 혹은 C_1-3알콕시로 치환되어 있어도 좋은 피리딜기이며, m가 3인 심혈관계 질환치료제.
23. 제19항 내지 21항중 어느 한 항에 있어서, m이 3인 심혈관계 질환치료제.
24. 제22항에 있어서, R₁-W-이 피리딜기 또는 2위 혹은 4위가 C_1-4알콕시 혹은 히드록시로 치환된 페닐기인 심혈관계 질환치료제.
25. 제24항에 있어서, 유효성분이 (2S, 3aS, 7aS)-1-[N₂-니코티노일-L-리실-

    

    -D-글루타밀]옥타히드로-1H-인돌-2-카르본산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 심혈관계 질환치료제.
26. 제24항에 있어서, (2S, 3aS, 7aS)-1-[N₂-(4-히드록시벤조일)-L-리실-γ-D-글루타밀]옥타히드로-1-H-인돌-2-카르본산 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 심혈관계 질환치료제.