JP2003506313A - アミノペプチダーゼａの選択的インヒビターとして役立つトリペプチド組成物及び対応する医薬組成物 - Google Patents

アミノペプチダーゼａの選択的インヒビターとして役立つトリペプチド組成物及び対応する医薬組成物

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フルニー−ザルスキ，マリー−クロード
ビショフ，ローラン
ダビド，クリステール
ローラン−コルテ，カテリーヌ
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アンスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サントゥ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル（イーエヌエスエーエールエム）
サントル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシェサイアンティフィク（セエヌエールエス）
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ）： 【化１】 （Ｒ1 は、少くともＣＯＯＨ，ＳＯ3 Ｈ，ＰＯ3 Ｈ2 又はテトラゾリル基により置換された、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル鎖、又はシクロアルキルもしくは（シクロアルキル）アルキル基であり；Ｒ2 は少くともＯＨ，ＯＲ，ＳＲ’，ＮＨ2 ，ＮＨＲ’、グアニジニル、ＣＯＯＨ，ＣＯＮＨ2 基又はハロゲン原子により置換され又は置換されない、アルキル鎖、又はアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル基であり；Ｒ3 は水素原子又はメチル基であり；Ｒ4 はａ）少くともＣＯＮＨ2 ，ＳＯ3 Ｈ，ＳＯ2 ＮＨ2 ，ＰＯ3 Ｈ2 又はテトラゾリル基により置換された、アルキル鎖、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル又は（ヘテロシクロアルキル）アルキル基であるか；（ｂ）上述のように保護され得る少くとも１のＣＯ2 Ｈ基により置換された、Ｃ2 −Ｃ6 アルキル鎖、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル基であるか；又はＲ3 及びＲ4 は、少くともＣＯ2 Ｈ，ＣＯＮＨ2 ，ＳＯ3 Ｈ，ＳＯ2 ＮＨ3 又はＰＯ3 Ｈ2 により置換された、５〜６の結合を有するヘテロ環式化合物を一緒に形成し、ＸはＣＯＮＨ又はＣＨ2 ＮＨであり；そしてＺはＯＨ，ＯＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ5 又はＮＲ''Ｒ''' 基である）の化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、特にアミノペプチダーゼＡの選択的インヒビターとして用いること
ができる治療用の新規化合物及びその対応する医薬組成物に関する。
【０００２】 アミノペプチダーゼＡは、そのＮ末端位置にＡｓｐ又はＧｌｕ残基を有するペ
プチド基質の分解に極めて特異的に関連する亜鉛エクトペプチドである。
【０００３】 中枢又は末梢神経系の生物学的に活性のペプチドの中で、コレシストキニンＣ
ＣＫ8 及びアンギオテンシンIIのＣ末端オクタペプチドはアミノペプチダーゼＡ
の正確な生理的基質である。
【０００４】 ＣＣＫ8 は２つの型のレセプター、即ち主に末梢に位置するＣＣＫ−Ａ部位及
び好ましくは中枢神経系に位置するＣＣＫ−Ｂレセプターと相互作用する。末梢
レベルにおいて、ＣＣＫ8 は胆管及び回腸の収縮を刺激し、腸及び胃の運動性を
増加させ、膵臓の酵素の分泌を促進する。中枢神経系において、ＣＣＫ8 は食事
性の挙動を調節し、下垂体ホルモンの放出を促進し、そして不安に関連する行動
的変化を導く。
【０００５】 結果として、ＣＣＫ8 分解インヒビターの使用は、これらの異なる生理過程に
介入し、これによりそれらを変化させる有効な方法を構成する。
【０００６】 アンギオテンシンII及びその代謝産物、アンギオテンシンIII について、それ
らはアンギオテンシンカスケードの部分であり、レセプターＡＴＩ及びＡＴIIと
相互作用し、そして血圧の中枢及び末梢制御並びにバソプレッシンのような下垂
体ホルモンの放出において異なる方法で介在する。
【０００７】 結果として、この特定の場合において、アンギオテンシンIIのアンギオテンシ
ンIII への分解を阻害することにより動脈圧及びバソプレッシンの放出を調節す
ることが可能である。これは、本態性及び２次的動脈高血圧、心臓及び腎臓不全
、水力学的ホメオスタシスの異常、心筋梗塞及び糖尿病における蛋白尿を治療す
る治療法であろう。
【０００８】 ＡＰＡインヒビターは、既に文献において提案されている。それらは、より詳
しくは、次の一般式Ａ： Ｈ2 Ｎ−ＣＨ（ＲA ）ＣＨ2 ＳＨ Ａ （式中、ＲA は、好ましくは、負に荷電した基により置換された脂肪族鎖である
）に相当する（Wilkら（1990) Neuropeptides 16, 163〜168; Chauvelら (1994)
J. Med. Chem. 37, 1339〜1346, J. Med. Chem. 37, 2950〜2956）。
【０００９】 しかしながら、この化合物のファミリーは、アミノペプチダーゼＡに対して選
択性を有さない大きな欠点を有する。
【００１０】 アミノペプチダーゼＡの阻害と平行して、これらの化合物はアミノペプチダー
ゼＮも阻害する。これにより、それらのＫｉは、よくとも、ＡＰＡに対して１０ -7 Ｍのオーダーであり、ＡＰＮに対するそれらの選択性因子は相対的に低い（１
００未満）。
【００１１】 この非選択的挙動は、治療の観点からハンディキャップとなる。
【００１２】 本発明は、正確には、ＡＰＡに対して選択性を有利には有する化合物の新規フ
ァミリーを提案することに関する。
【００１３】 より詳しくは、本発明は、一般式Ｉ：
【００１４】
【化１１】
【００１５】 〔式中、Ｒ1 は、 − ２〜１２の炭素原子を含むアルキル基により任意にエステル化されたＣＯＯ
Ｈ基、 − ペンチル基により任意に保護されたＳＯ3 Ｈ基、 − （−ＣＨ2 ＣＨ2 ＳＣＯＲ5 ）基（式中、Ｒ5 はＣ1-4 アルキル基、フェニ
ル又はベンジル基を表す）により任意に置換されたＰＯ3 Ｈ2 基、 − テトラゾリル基 のうちの少くとも１つにより置換された、アルキル、アルケニルもしくはアルキ
ニル鎖又はシクロアルキルもしくは（シクロアルキル）アルキル基であり、 Ｒ2 は、ＯＨ，ＯＲ，ＳＲ’，ＮＨ2 ，ＮＨＲ’、グアニジニル、ＣＯＯＨも
しくはＣＯＮＨ2 基又はＦ，Ｃｌ，ＢｒもしくはＩの中から選択されるハロゲン
原子のうちの少くとも１つにより置換してもしなくてもよい、アルキル鎖、アリ
ール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、もし
くは（ヘテロアリール）アルキル基であり、ここでＲ’は直鎖又は分枝鎖Ｃ1-4
アルキル基であり、 Ｒ3 は水素原子又はメチル基であり、 Ｒ4 は、 ＣＯＮＨ2 ，ＳＯ3 Ｈ，ＳＯ2 ＮＨ2 ，ＰＯ3 Ｈ2 又はテトラゾリル基のうち
の少くとも１つにより置換された、アルキル鎖、アリール、アリールアルキル、
シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、
ヘテロシクロアルキル又は（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、ここでＳＯ3
Ｈ及びＰＯ3 Ｈ2 は先に記載の通り任意に保護され、 先に記載の通り任意に保護された少くとも１のＣＯ2 Ｈ基により置換された、
Ｃ2-6 アルキル鎖、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロア
ルキル）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、ヘテロシクロアルキル又は（
ヘテロシクロアルキル）アルキル基 であるか、又は Ｒ3 及びＲ4 は、ＣＯ2 Ｈ，ＣＯＮＨ2 ，ＳＯ3 Ｈ，ＳＯ2 ＮＨ2 又はＰＯ3
Ｈ2 基のうちの少くとも１つにより置換された、５−又は６−員ヘテロ環式化合
物を一緒に構成し、ここで基ＣＯ2 Ｈ，ＳＯ3 Ｈ及びＰＯ3 Ｈ2 は先に記載の通
り任意に保護され、 ＸはＣＯＮＨ又はＣＨ2 ＮＨであり、 Ｚは、基ＯＨ，ＯＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ5 又はＮＲ''Ｒ''' であり、ここでＲ''及び
Ｒ''' は互いに独立して、水素原子又はアルキル、アリールもしくはアリールア
ルキル基であるか、又はＲ''又はＲ''' は、窒素原子と一緒に、Ｏ，Ｓ及びＮの
中から選択される第２のヘテロ原子を有し得る５−又は６−員ヘテロ環を構成し
てもよく、そして Ｒは、水素原子、又はインヒビターの対称ジスルフィドに対応する式II：
【００１６】
【化１２】
【００１７】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｘ及びＺは先に定義される通りである）の基
である〕 の化合物又はその誘導体に関する。
【００１８】 クレームされる化合物の一般式Ｉに示される種々の基の定義を以下のリストに
供する。これらの定義は、個々に及びより広いグループの部分として、（正確な
例に限定しない限り）本明細書全体を通して用いられる用語に適用される。
【００１９】 これにより、本発明の範囲において、ことわりのない限り次の通りである。
【００２０】 アルキルは、１〜６の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和脂肪族鎖をいう。
【００２１】 アルケニルは、二重結合を有する２〜６の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖脂
肪族鎖をいう。
【００２２】 アルキニルは、三重結合を有するＣ2-6 脂肪族鎖をいう。
【００２３】 シクロアルキルは、飽和Ｃ3-6 炭化水素環をいう。
【００２４】 アリールは、縮合してもしなくてもよく、及び／又は１もしくは２の他の芳香
族Ｃ6 環により置換されてもされなくてもよい芳香族Ｃ6 環をいう。
【００２５】 ヘテロアリールは、任意に縮合し又は芳香族Ｃ6 環により置換された、Ｎ，Ｓ
，Ｏの中から選択される１又は２のヘテロ原子を含む芳香族５−又は６−員ヘテ
ロ環をいう。
【００２６】 ヘテロシクロアルキルは、任意に縮合し又は芳香族Ｃ6 環により置換された、
Ｎ，Ｓ，Ｏの中から選択される１又は２のヘテロ原子を含む飽和５−又は６−員
ヘテロ環をいう。
【００２７】 本発明の目的のために、用語“誘導体”は、特に、薬理的に許容される有機又
は無機酸で得られる一般式（Ｉ）の化合物の付加塩をいう。これらは、例えば、
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、メタンスルホン
酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、シュウ酸塩、乳酸
塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、安息香
酸塩、ジアミノベンゼンスルホン酸塩、クロモグリク酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、シクロヘキサンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ジプロピル酢酸塩、
グルコース−１−リン酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）及びパルミチン
酸塩のような塩であり得る。
【００２８】 これらの誘導体の中で、互いにそれらの各々の硫黄原子において結合した、同
一又は異なる一般式Ｉの化合物の２分子からなる一般式Ｉの化合物のダイマーも
言及される。
【００２９】 同様に、本発明は、クレームされる化合物の異なるエナンチオマー形態も含む
。
【００３０】 実際、いくつかの不斉炭素を有する式（Ｉ）の化合物はラセミ体又はジアステ
レオマー混合物の形態で、又は純粋な立体異性体の形態で存在する。
【００３１】 光学的に純粋な化合物は、エナンチオ選択的合成又はキラルアミンによる分割
により単離することができる。立体異性体の混合物を作り出す調製方法の場合、
半調製用カラムＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ18，２０×２５０mm，ＣＨ3 Ｃ
Ｎ−Ｈ2 Ｏ）による分離が行われ、各々の立体異性体は別個の生化学的及び薬理
的研究にかけられる。
【００３２】 これらの立体異性体の中で、基Ｒ1 を有する炭素上の（Ｓ）又は（Ｒ）絶対配
置、−ＳＲ官能基を有する炭素上の（Ｓ）又は（Ｒ）配置、並びに基Ｒ2 及びＲ 4 を有する炭素上の（Ｓ）配置を有するものが好ましい。
【００３３】 本発明の好ましい実施形態によれば、クレームされる化合物は、一般式IIに相
当する。ここで、 Ｒ4 は、ＣＯＮＨ2 ，ＳＯ3 Ｈ，ＳＯ2 ＮＨ2 ，ＰＯ3 Ｈ2 又はテトラゾリル
基のうちの少くとも１つにより置換された、アルキル鎖、アリール、アリールア
ルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロアリール）ア
ルキル、ヘテロシクロアルキル又は（ヘテロシクロアルキル）アルキル基であり
、ここで基ＳＯ3 Ｈ及びＰＯ3 Ｈ2 は任意に保護されるか、又は Ｒ4 は、Ｒ3 と一緒に、ＣＯ2 Ｈ，ＣＯＮＨ2 ，ＳＯ3 Ｈ，ＳＯ2 ＮＨ2 又は
ＰＯ3 Ｈ2 基のうちの少くとも１つにより置換された、５−又は６−員ヘテロ環
式化合物を構成し、ここで基ＣＯ2 Ｈ，ＳＯ3 Ｈ及びＰＯ3 Ｈ2 は先に記載の通
り任意に保護される。
【００３４】 特に好ましいのは、Ｒ4 及びＲ3 が、ＣＯ2 Ｈ，ＣＯＮＨ2 ，ＳＯ3 Ｈ，ＳＯ 2 ＮＨ2 又はＰＯ3 Ｈ2 基のうちの少くとも１つにより置換された５−又は６−
員ヘテロ環式化合物を一緒に構成し、ここで基ＣＯ2 Ｈ，ＳＯ3 Ｈ及びＰＯ3 Ｈ 2 は先に記載の通り任意に保護されるクレームされる化合物である。
【００３５】 本発明の好ましい実施形態によれば、クレームされる化合物は、ＸがＣＯＮＨ
官能基であり、より好ましくはＲが水素原子である一般式IIに相当する。
【００３６】 より好ましくは、Ｒ2 は好ましくはヒドロキシル基により、任意に置換された
アルキル又はアリールアルキル鎖である。
【００３７】 以下の化合物が本発明による化合物の例として言及され得る： Ｎ−［［（２Ｓ，３Ｒ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メルカプト
−５−スルホネート］ペンタノイル］−Ｌ．Ｔｙｒ−Ｌ．Ｓａｌ−ＯＨ； Ｎ−［［（２Ｓ，３Ｒ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メルカプト
−５−スルホネート］ペンタノイル］−Ｌ．Ｔｙｒ−Ｌ．ｈＳａｌ−ＯＨ； Ｎ−［［（２Ｓ，３Ｒ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−カルボキシ
−２−メルカプト］ペンタノイル］−Ｌ．Ｉｌｅ−Ｌ．（３Ｒ）（３−ＣＯＯＨ
）Ｐｒｏ−ＯＨ； Ｎ−［［（２Ｓ，３Ｒ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−ホスホネー
ト−２−メルカプト］ペンタノイル］−Ｌ．Ｉｌｅ−Ｌ．Ｇｌｕ−ＯＨ； Ｎ−［［（２Ｓ，３Ｒ）及び（２Ｒ，３Ｒ）、３−アミノ−２−メルカプト−
５−スルホネート］ペンタノイル］−Ｌ．Ｉｌｅ−Ｌ．Ｓａｌ−ＯＨ； Ｎ−［［（２Ｓ，３Ｒ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メルカプト
−５−スルホネート］ペンタノイル］−Ｌ．Ｉｌｅ−Ｌ．（３Ｒ）（３−ＣＯＯ
Ｈ）Ｐｒｏ−ＯＨ； Ｎ−［［（２Ｓ，３Ｒ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メルカプト
−５−スルホネート］ペンタノイル］−Ｌ．Ｉｌｅ−Ｌ．（３Ｓ）（３−ＣＯＯ
Ｈ）Ｐｒｏ−ＯＨ；及び Ｎ−［［（２Ｓ，３Ｒ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メルカプト
−５−スルホネート］ペンタノイル］−Ｌ．Ｉｌｅ−Ｌ．Ｇｌｕ−ＮＨ2 。
【００３８】 上述の化合物において、略語Ｓａｌ及びｈＳａｌは、各々スルホアラニン及び
ホモスルホアラニン基をいう。
【００３９】 クレームされる化合物は、基Ｘの定義に依存して、種々の合成方法により得る
ことができる。
【００４０】 本発明は、ＸがＣＯＮＨ基である一般式（Ｉ）の化合物を調製するために用い
ることができる方法であって、一般式（III ）：
【００４１】
【化１３】
【００４２】 （式中、 Ｐ2 及びＰ4 はＲ2 及びＲ4 の保護された形態に相当し、 Ｒ3 は先に定義される通りであり、そして Ｚ’は、ＯＣ（ＣＨ3 ）3 ，ＯＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ5 又はＮＲ''Ｒ''' 基であり、
ここでＲ''及びＲ''' は互いに独立して、水素原子又はアルキル、アリールもし
くはアリールアルキル基であるか、又はＲ''及びＲ''' は、窒素原子と一緒に、
Ｏ，Ｓ及びＮの中から選択される第２のヘテロ原子を有し得る５−又は６−員ヘ
テロ環を構成してもよい） のエステルジペプチドを、一般式IV：
【００４３】
【化１４】
【００４４】 （式中、 Ｙ1 は保護基であり、 Ｙ2 は保護基であり、そして Ｐ1 はＲ1 の保護された形態である） の化合物と、化合物Ｖ：
【００４５】
【化１５】
【００４６】 を生成するのに適した条件下で少くともカップリングし、そしてそれを脱保護化
することにより前記一般式Ｉの化合物を得ることを含む方法にも関する。
【００４７】 カップリング反応は、慣用的な方法で、有機溶媒中で、カップリング剤及び３
級アミンの存在下で、２０℃のオーダーの温度で行われる。
【００４８】 一般に、式（IV）の酸の一般式（III ）のアミンとのカップリングは、有機溶
媒、例えばジクロロメタン又はジメチルホルムアミド中で、カップリング剤とし
てＢＯＰ型化合物〔ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチル
アミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート〕、ＨＡＴＵ〔Ｏ−（７−
アザベンゾトリアゾール−１−イル）１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート〕、又はＴＦＦＨ〔テトラメチルフルオロホルムア
ミジニウムヘキサフルオロホスフェート〕を用いて、約２０℃の反応混合物の温
度で、３級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下で行うことによ
り行われる。
【００４９】 カップリング条件は、好ましくは、試薬として、ＣＨ2 Ｃｌ2 中ジイソプロピ
ルエチルアミンの存在下でＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス
（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）を用いる。
【００５０】 ＸがＣＨ2 ＮＨ基である一般式（Ｉ）の化合物は、少くとも、先に定義される
一般式III の化合物と一般式VI：
【００５１】
【化１６】
【００５２】 （式中、Ｙ1 ，Ｙ2 及びＰ1 は先に定義される通りである）の化合物とを縮合さ
せ、次にこれにより形成された中間体を還元して一般式VII ：
【００５３】
【化１７】
【００５４】 の化合物を生成し、そしてそれを脱保護化した後、一般式Ｉの化合物を得ること
を含む方法により得ることができる。
【００５５】 一般式III のジペプチドエステルは、２つの不斉炭素を有する。本発明の好ま
しい実施形態によれば、各々のアミノ酸のＳ配置が好ましい。
【００５６】 一般式IVの化合物について、それは２つの不斉炭素Ｃ2 及びＣ3 を有する。Ｃ 3 の立体化学は、後に定義される２つの合成ダイアグラムのうちの１つに従って
、前記化合物IVの合成の開始時に用いるアミノ酸のそれにより定義される。
【００５７】 中間体は、いずれかの慣用的な方法により還元される。一般に、それは、十分
な量の有機還元剤、例えばホウ化水素及びより好ましくはホウ化水素ナトリウム
又はシアノボロヒドリドを加えることによりその場で還元される。
【００５８】 保護及び脱保護の反応について、これらは当業者の能力の範囲内である。
【００５９】 本発明の範囲内で用いることができる保護基の例として、Ｙ1 については、ｔ
．ブチルオキシカルボニル（ｔ．Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ
）又はフルオレニルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基が特に好ましく、Ｙ2 につ
いては、ｐ．メトキシベンジル又はジメトキシベンジル基が特に好ましい。
【００６０】 もちろん、これらの保護基は、対応する化合物がさらされる反応の性質を考慮
することにより、この反応の間の問題の官能基を有効に保護するように選択され
る。
【００６１】 脱保護の反応は、もちろん、保護基の性質の関数として選択される。
【００６２】 これにより、Ｙ1 ，Ｙ2 ，Ｐ1 ，Ｐ2 及びＰ4 が好ましくは先に定義される通
りである化合物Ｖ及びVII は、一般に、ＣＨ2 Ｃｌ2 中のＴＦＡ／アニソールの
混合物もしくはＢＢｒｓ又は酢酸中のＨＢｒ、又はＨＦで処理して化合物Ｉ（各
々Ｘ＝ＣＯＮＨ及びＸ＝ＣＨ2 ＮＨ）を生成することにより脱保護化される。
【００６３】 しかしながら、Ｐ1 及び／又はＰ4 が保護されたスルホネート基：ＳＯ3 ＣＨ 2 ｔ．Ｂｕを含む場合、ＤＭＦ中のテトラメチルアンモニウムクロライドで加熱
することによる脱保護の更なるステップが、ＨＦによる脱保護の場合を除き、遊
離スルホネートを有する基Ｒ1 及び／又はＲ3 を有する化合物Ｉを生成するため
に必要である。
【００６４】 一般式IV：
【００６５】
【化１８】
【００６６】 の化合物について、それらは、２つの別個の合成方法により得ることができる。
【００６７】 第１の合成方法は、以下の反応プランにより示される。
【００６８】
【化１９】
【００６９】 Ｎ末端が保護されたα−アミノ酸（VIII）は、当業界で公知の方法によりβ−
アミノエステル（IX）にされる。ＬＰＡ又はＬｉＨＭＤＳの存在下でのShibata
ら（Synlett. (1996) 519〜510; Tetrahedron 52 (1996) 12839〜12852）又はBi
schoffら（J. org. Chem. 62 (1997) 4848〜4850）に記載される試薬によるスル
フェニル化の反応は、次に誘導体Ｘを導き、それは、メチルエステルのアルカリ
加水分解後に化合物IVを生成する。
【００７０】 Ｎ−保護化α−アミノ酸VIIIは市販されるか、又はＯｐｐｏｌｚｅｒ (Tetrah
edron Lett. 30 (1989) 6009〜6010）の方法を用いてエナンチオ選択性条件下で
調製することができる。
【００７１】 以下の反応プランにより示される第２の合成の方法を用いた：
【００７２】
【化２０】
【００７３】 この第２の合成の方法は、ジアステレオ選択性の利点を有する。それは、 − 所定のコンフィグレーション２のアスパラギン酸の式XIの保護されたジエ
ステルＮを、位置２及び３のコンフィグレーションは同一であるが、式XIの化合
物のコンフィグレーションと比べて逆である化合物XII にスルフェニル化し、 − そのエステルα基をアルデヒドに還元し、 − それを、有機試薬でその場で縮合して、同じコンフィグレーションで、
【００７４】
【化２１】
【００７５】 が基Ｐ1 の前駆体であるような基Ｐ’1 を有する一般式XIIIの化合物を得て − 前記式XIIIの化合物を、２ジアステレオ異性体の形態の化合物XIV に還元
し、 − それを酸媒体中で加水分解して、式IVと予想される化合物を得ること からなるステップを含む。
【００７６】 以下のものを、特にこの型の合成の方法の例として提案することができる。
【００７７】 Ｓコンフィグレーションのアスパラギン酸のＮ保護化ジエステルXIは、例えば
、先の方法に記載されるように、２Ｒ，３Ｒコンフィグレーションの化合物XIに
スルフェニル化される。αエステル基はｄｉｂａｌ（ジイソブチルアルミニウム
ヒドリド）によりアルミノキシアセタールに還元され、ジアルキルホスホネート
又はホスホニウムイリドとイン・シトウ縮合され、これにより同じコンフィグレ
ーションの不飽和化合物XII を導く。水素化銅〔（Ｐｈ3 Ｐ）ＣｕＨ〕6 による
XII の還元は同じコンフィグレーションが支配的である（ｄ．ｅ．８５％）XIII
を導く。ＮａＢＨ4 による、ホウ素誘導体、例えば酢酸中のジボラン、又はパラ
ジウムの存在下でのシクロヘキサンによる二重結合の還元は、２ジアステレオ異
性体の形態でXIIIを導く。酸加水分解により、化合物IVが得られる。
【００７８】 上述の通り、化合物IVは２つの不斉炭素Ｃ2 及びＣ3 を有する。Ｃ3 の立体化
学は、異なるステップの間に変化されないので、合成の開始時（ダイアグラム１
又はダイアグラム２）に用いるアミノ酸のそれにより規定される。
【００７９】 スルフェニル化の反応はジアステレオ選択的であり、アンチポジションにおい
て行われる。
【００８０】 塩基性媒体中での還元のステップ（XIII→XIV ）の間、硫黄の底での炭素Ｃ2
でのエピマー化は、失われた立体異性体を導き、それは、ジペプチドのカップリ
ングの後のカラムクロマトグラフィーにより、又はカップリング及び部分的脱保
護の後のＨＰＬＣにより分離される。
【００８１】 この方法において、一般式IVの化合物の４つの立体異性体が得られる。本発明
の好ましい実施形態によれば、２Ｒ，３Ｒ異性体の形成が好ましい。
【００８２】 クレームされる化合物は、アミノペプチダーゼＮに対してアミノペプチダーゼ
Ａを有意にかつ選択的に阻害することができることが判明している。
【００８３】 この選択性因子は、一般に、１０2 より大きく、より好ましくは１０3 より大
きい。
【００８４】 結果として、本発明は、アミノペプチダーゼＡの選択的インヒビターとしてク
レームされる化合物の使用にも関する。
【００８５】 この能力において、クレームされる化合物は、それらの生理的役割は先に議論
したコレシストカイニンＣＣＫ８及びアンギオテンシンIIのＣ末端オクタペプチ
ドのようなアミノペプチダーゼＡの生理学的基質により誘導される全ての病理学
的過程において治療に用いることができる。それらは、これにより、食物摂取を
減少させ、不安状態又は不安発作を調節し、又は本態性及び２次的動脈高血圧、
心臓及び腎臓不全、水力学的ホメオスタシスの異常、心筋梗塞及び糖尿病におけ
る蛋白尿を治療するために用いることができる。
【００８６】 これらの目的のため、クレームされる化合物及びその誘導体は、対応する医薬
組成物を調製するために用いることができる。
【００８７】 より詳しくは、本発明は、別の態様において、活性成分として少くとも１の一
般式（Ｉ）の化合物又はその誘導体を含む医薬組成物に関する。
【００８８】 もちろん、この化合物は少くとも１の医薬として許容される担体と組み合わせ
ることができる。
【００８９】 一般式Ｉの２又はそれ超の化合物を、一緒に単一な医薬組成物に導入すること
も可能である。
【００９０】 これらの医薬組成物は、経口、非経口、舌下、経皮又は局所的経路により投与
することができる。
【００９１】 経口又は舌下経口による投与のため、特に、任意に徐放性、液滴又はリポソー
ムを伴うそのままの又はコートされた錠剤、ゼラチン、カプセル、顆粒を用いる
ことができる。静脈内、皮下又は筋内経路のために、滅菌又は滅菌不能な溶液を
、特に静脈内潅流のために用いることができるが、慣用的なパッチは、経皮経路
による投与のために生産することができる。
【００９２】 本発明による医薬組成物は、医薬技術の分野において公知の慣用的な方法によ
り調製することができる。
【００９３】 その活性成分は、これらの医薬組成物中に通常用いられる賦形剤、例えばタル
ク、アラビアゴム、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、水性又
は非水性担体、動物又は植物脂肪、パラフィン誘導体、グリコール、種々の湿潤
、分散又は乳化剤、防腐剤等に組み込むことができる。
【００９４】 １日当りに投与すべき活性成分の量は、もちろん、治療徴候の性質、治療すべ
き病気の激しさ、並びに患者の体重及び投与の経路に依存するであろう。
【００９５】 全身的投与のために、ヒトにおける全体の投与量は１日当り１〜１００mg、例
えば２〜５０mg、より好適には１日当り３〜４０mgの間で多様である。
【００９６】 全身的投与のための単一投与形態は、一般に、３〜５０mg（即ち３，５，１０
，２０，３０，４０及び５０mgの産物）を含むであろう。これらの単一投与は、
１日１又は複数回、好ましくは１日１〜３回、与えられよう。
【００９７】 局所的投与のため、医薬組成物は０．０００１〜１％の活性成分、好ましくは
０．０１〜５％の活性成分を含む。
【００９８】 本発明により記載される化合物は、非治療的適用において、特にアミノペプチ
ダーゼＡの発現を診断し及び測定するためのシステムにおいて用いることもでき
る。
【００９９】 本発明は、アミノペプチダーゼＡを検出及び滴定するための診断システムであ
って、少くとも１の一般式Ｉの化合物を含むシステムにも関する。
【０１００】 以下の例は非限定的に供され、本発明の他の利点を証明するであろう。 実施例１ Ｎ−［［（２Ｓ，３Ｒ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メルカプト
−５−スルホネート］ペンタノイル］−Ｌ．Ｔｙｒ−Ｌ．Ｓａｌ−ＯＨ ステップ１ ４−メチル及びｔｅｒｔ．ブチル（２Ｒ，３Ｒ）、３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−２−（４−メトキシベンジル−スルファニル）スクシネート アルゴン下で、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（５６mL
；１４０mmol）を滴下して、０℃で、乾燥テトラヒドロフラン（３７５mL）中の
１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンの溶液（３６mL；１７１mmol
）に加え、その媒体を約１５分、０℃で振とうする。その溶液を−７８℃に冷や
し、乾燥ＴＨＦ（２５５mL）中の化合物Ｚ−Ｌ．Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＭｅ（
２０．７ｇ；６１mmol）を滴下して加える。その反応混合物を２時間、−４０℃
〜−３０℃で撹拌した後、その媒体を−７８℃に冷やし、固体４−メトキシベン
ジル及び２，４−ジニトロフェニルジスルフィド（３０ｇ；８５．４mmol）を加
える。−７８℃で１時間後、その媒体を１ＮのＨＣｌ（２００mL）で加水分解し
、その生成物を５００mLのＥｔ2 Ｏで抽出する。その有機相を１００mLのクエン
酸、１００mLのＨ2 Ｏ、１００mLの飽和ＮａＣｌで洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥さ
せ、乾燥するまでエバポレートする。その残留物を冷Ｅｔ2 Ｏにとり過剰なスル
フェニル化剤をろ過する。乾燥するまでエバポレートした後、そのろ液をシリカ
ゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製し（溶離液ｃＨｅｘ，ＡＥ，Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 ８：１：１，Ｒｆ ＝０．１９）、黄色の結晶を供する。２０ｇ（６
８％）（ｅｅ：９５／５）．ＨＰＬＣ Ｃ18 Ｋｒｏｍａｓｉｌ（５μ、１００
Å）ｉｓｏｃｒａｔｉｃ ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ（ＴＦＡ）７５：２５，ｔR ＝９
，９min ，Ｐf ＝７１．６−７３．３℃。
【０１０１】 ステップ２ ｔｅｒｔ．ブチル（２Ｒ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−（４−メトキシベンジルスルファニル）−５−（２，２−ジメチルプロパノキ
シスルホニル）−ペンテ−４−エノエート ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（３．５mL；８．６mmol）を
乾燥ＴＨＦ（３７mL）中のネオペンチルジエチルホスホノメタンスルホネートの
溶液（２．５ｇ；８．２mmol）に、−７８℃でアルゴン下で滴下して加える。そ
の混合物を３０分、−７８℃で撹拌し、次に乾燥ＴＨＦ（４mL）中のステップ１
の化合物の溶液（２ｇ；４．１mmol）を加え、次にトルエン中のＤｉｂａｌ−Ｈ
の１．５Ｍ溶液（５．３mL；８mmol）を滴下して加える。−７８℃で４時間の撹
拌及び環境温度で１時間の撹拌の後、その反応混合物をＨ2 Ｏ（８mL）及び２Ｎ
のＨＣｌ（８mL）で加水分解する。次に水性相を１６０mLのＥＡで抽出する。そ
の有機相は飽和ＮａＣｌで洗い、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥させ、そしてその溶媒を乾
燥するまでエバポレートする。フラッシュクロマトグラフィー（溶離液ｃＨｅｘ
，ＥＡ，ＣＨ2 Ｃｌ2 ７：１．５：１．５，Ｒｆ ＝０．３９）の後、黄色の油
の形態で純粋な生成物を得る。１．６ｇ（６８％）．ＨＰＬＣ Ｃ18 Ｋｒｏｍ
ａｓｉｌ（５μ、１００Å）ｉｓｏｃｒａｔｉｃ ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ（ＴＦＡ
）７５：２５ ｔR ＝１７，１min ，ＳＭ（Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ）：６２
９，８＝ＭＮａ+ 。
【０１０２】 ステップ３ ・手順１ ｔｅｒｔ．ブチル（２ＲＳ，３Ｒ）、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
２−（４−メトキシベンジルスルファニル）−５−（２，２−ジメチルプロパノ
キシスルホニル）ペンタノエート ＥｔＯＨ（１６４mL）中のステップ２で得られたエチレン化合物（１０ｇ；１
６．４mmol）をＮａＢＨ4 （９９６mg；２６．３mmol）により、３時間、環境温
度で還元する。慣用的な処理の後、その生成物をオレンジの油の形態で得る。１
０ｇ（９９％）、Ｒf （ｃＨｅｘ，ＣＨ2 Ｃｌ2 ，ＥＡ ６：２：２）＝０．５
０。それはＣ2 に全エピマー化を有する。ＨＰＬＣ Ｃ18 Ｋｒｏｍａｓｉｌ（
５μ、１００Å）ｉｓｏｃｒａｔｉｃ ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ（ＴＦＡ）７５：２
５ ｔR ＝１５．９min and １６．６min 。
【０１０３】 ・手順２ ｔｅｒｔ．ブチル（２Ｒ，３Ｒ）、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−（４−メトキシベンジルスルファニル）−５−（２，２−ジメチルプロパノキ
シスルホニル）ペンタノエート ベンゼン（２．５mL）中の先のエチレン化合物の溶液（１００mg；０．１６mm
ol）をアルゴン下で１５分、脱気する。この溶液に、逐次的に環境温度で、６０
μＬ（３．３mmol）の水、次に１２０mg（０．０６mmol）の〔（Ｐｈ3 Ｐ）Ｃｕ
Ｈ〕6 を加える。その反応媒体を３時間、環境温度で撹拌し、次にＮＨ4 Ｃｌの
溶液で加水分解し、ＥＡで抽出する。その有機相を飽和ＮａＣｌで洗い、Ｎａ2
ＳＯ4 で乾燥させ、乾燥するまでエバポレートして、８５：１５のエナンチオマ
ー過剰な黄色の油の形態の生成物（８０mg；８０％）を供する。ＨＰＬＣ Ｃ18 Ｋｒｏｍａｓｉｌ（５μ、１００Å）ｉｓｏｃｒａｔｉｃ ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2
Ｏ（ＴＦＡ）７５：２５ ｔR ＝１６．６min 。
【０１０４】 ステップ４ （２ＲＳ，３Ｒ）、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（４−メトキ
シベンジルスルファニル）−５−（２，２−ジメチルプロパノキシスルホニル）
ペンタン酸 ＣＨ2 Ｃｌ2 （１３mL）中のステップ３の化合物の溶液（１０ｇ；１６．４mm
ol）をアニソール（６３０μＬ；５％容量）及びＴＦＡ（１２．６mL；１６４mm
ol）で処理し、環境温度での３時間の撹拌後、予想される酸を得て、それをクロ
マトグラフィー（シリカゲル、フラッシュ、溶離液ｃＨｅｘ，Ｅｔ2 Ｏ，ＨＣＯ
ＯＨ ４：６：０．１、Ｒｆ ＝０．４０）にかけ、赤い泡状物（６．１ｇ）（
６９％）を供する。ＨＰＬＣ Ｃ18 Ｋｒｏｍａｓｉｌ（５μ、１００Å）ｉｓ
ｏｃｒａｔｉｃ ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ（ＴＦＡ）７５：２５ ｔR ＝５．６min
。
【０１０５】 ステップ５ Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−５−［２，２−ジメチルプロパノキシ−スルホニル］−２−［４−メトキ
シベンジルスルファニル］ペンタノイル］−Ｌ．Ｔｙｒ（ｔ．Ｂｕ）−Ｌ．Ｓａ
ｌ（ＯＣＨ2 ｔＢｕ）ＯｔＢｕ その酸を、固相内で、カップリング剤ＢＯＰ及びジイソプロピルエチルアミン
を用いてＷａｎｇ型樹脂に移したジペプチドＨ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｓａｌ（Ｏ
ＣＨ2 ＋Ｂｕ）とカップリングさせる。
【０１０６】 ステップ６ Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−５−［２，２−ジメチルプロパノキシ−スルホニル］−２−［４−メトキ
シベンジルスルファニル］ペンタノイル］−Ｌ．Ｔｙｒ−Ｌ．Ｓａｌ−ＯＨ ＣＨ2 Ｃｌ2 （２mL）中のペプチジル樹脂を０℃で６０μＬのアニソール（５
％容量）及びトリフルオロ酢酸（１．２mL；１５mmol）で処理し、その反応混合
物を３．５時間、環境温度で撹拌する。乾燥するまでエバポレートした後、その
残留物を冷Ｅｔ2 Ｏにとり、得られた沈殿を同じ溶媒中で粉砕する。その生成物
をエーテル相をデカントした後、白色粉末の形態で回収する。
【０１０７】 ステップ７ Ｎ−［［（２ＲＳ，３Ｒ）、３−アミノ−２−メルカプト−５−スルホネート
］ペンタノイル］−Ｌ．Ｔｙｒ−Ｌ．Ｓａｌ−ＯＨ ステップ６の偽トリペプチドを先に蒸留した５００μＬのメタ−クレゾールで
処理し、次に−７８℃で液体フッ化水素で処理する。０℃で１時間、撹拌した後
、そのＨＦを真空下でエバポレートする。その残留物を２×１mLのＴＦＡにとり
、その生成物を冷Ｅｔ2 Ｏ／ｎ−ヘキサン中での沈殿及び遠心により得る。化合
物は、最終的に、１０〜６０％、ｔR ＝４．１分のＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ（ＴＦＡ
）勾配でＣ18 Ｋｒｏｍａｓｉｌ（１０μ、１００Å）での半調製用ＨＰＬＣに
より精製して白色粉末（２０mg）を供する。ＳＭ（エレクトロスプレー）：５４
４．６−ＭＨ+ ，５６６．６＝ＭＮａ+ 実施例２ Ｎ−［［（２Ｓ，３Ｒ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メルカプト
−５−スルホネート］ペンタノイル］−Ｌ．Ｔｙｒ−Ｌ．ｈＳａｌ−ＯＨ Ｗａｎｇ樹脂に移したジペプチドＨ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ｈＳａｌ（ＯＣＨ2
ｔＢｕ）での実施例に用いた方法に従って、分離された２つの立体異性体を白色
粉末の形態で得る（１４及び１７mg）。ＨＰＬＣ Ｃ8 Ｋｒｏｍａｓｉｌ（５
μ、１００Å）勾配ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ（ＴＦＡ）（１０〜６０％）、ｔR ＝２
．８min 及び３．４min ．ＳＭ（エレクトロスプレー）：５５７．９＝ＭＨ+ ，
５７９．９＝ＭＮａ+ ． 実施例３ Ｎ−［［（２Ｓ，３Ｒ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−カルボキシ
−２−メルカプト］ペンタノイル］−Ｌ．Ｉｌｅ−Ｌ．（３Ｒ）（３−ＣＯＯＨ
）Ｐｒｏ−ＯＨ この化合物は、ステップ１のＺ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）ＯＭｅ、ステップ５
のＩｌｅ−（３Ｒ）（３−ＣＯ2 ＣＨ2 Ｐｈ）ＰｒｏＯＣＨ2 Ｐｈジペプチドを
用いて、ステップ６を省略して、実施例１に記載の手順を用いて得られる。
【０１０８】 ３Ａ：［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−５−カルボキシ−２−メルカプト］
ペンタノイル］−Ｌ．Ｉｌｅ−Ｌ．（３Ｒ）（３−ＣＯＯＨ）Ｐｒｏ−ＯＨ 白色粉末（５mg）．ＨＰＬＣ Ｃ18 Ｋｒｏｍａｓｉｌ（５μ、１００Å）ＣＨ 3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ（ＴＦＡ）１５／８５，ｔR ＝８，５min ．ＳＭ（Ｅｌｅｃｔｒ
ｏｓｐｒａｙ）：４４８，６＝ＭＨ+ ． ３Ｂ：［［（２Ｒ，３Ｒ）、３−アミノ−５−カルボキシ−２−メルカプト］
−ペンタノイル］−Ｌ．Ｉｌｅ−Ｌ．（３Ｒ）（３−ＣＯＯＨ）Ｐｒｏ−ＯＨ 白色粉末（１０mg）．ＨＰＬＣ Ｃ18 Ｋｒｏｍａｓｉｌ（５μ、１００Å）Ｃ
Ｈ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ（ＴＦＡ）１５／８５，ｔR ＝６．０min ．ＳＭ（Ｅｌｅｃｔ
ｒｏｓｐｒａｙ）：４４８．０＝ＭＨ+ ． 実施例４ Ｎ−［［（２Ｓ，３Ｒ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−ホスホネー
ト−２−メルカプト］ペンタノイル］−Ｌ．Ｉｌｅ−Ｌ．Ｇｌｕ−ＯＨ この化合物は、ステップ２のテトラベンジルジホスホリルメチレン及びステッ
プ５のＩｌｅ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）ＯｔＢｕジペプチドを用いて実施例１に記載
される手順を用いて得る。
【０１０９】 ４Ａ：［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−５−ホスホネート−２−メルカプト
］−ペンタノイル］−Ｌ．Ｉｌｅ−Ｌ．Ｇｌｕ−ＯＨ 白色粉末（２３mg）．ＨＰＬＣ Ｃ18 Ｋｒｏｍａｓｉｌ（５μ、１００Å）Ｃ
Ｈ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ（ＴＦＡ）１５／８５，ｔR ＝６．９７min ．ＳＭ（Ｅｌｅｃ
ｔｒｏｓｐｒａｙ）：４７２．４＝ＭＨ+ ． ４Ｂ：［［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−ホスホネート−２−メルカプト
］−ペンタノイル］−Ｌ．Ｉｌｅ−Ｌ．Ｇｌｕ−ＯＨ 白色粉末（３３mg）．ＨＰＬＣ Ｃ18 Ｋｒｏｍａｓｉｌ（５μ、１００Å）Ｃ
Ｈ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ（ＴＦＡ）１５／８５，ｔR ＝４．６min ．ＳＭ（Ｅｌｅｃｔ
ｒｏｓｐｒａｙ）：４７２．５＝ＭＨ+ ． 実施例５ Ｎ−［［（２Ｓ，３Ｒ）及び（２Ｒ，３Ｒ）、３−アミノ−２−メルカプト−
５−スルホネート］ペンタノイル］−Ｌ．Ｉｌｅ−Ｌ．Ｓａｌ−ＯＨ この化合物は、ステップ５のジペプチドＩｌｅ−Ｓａｌ（ＣＨ2 ｔＢｕ）ＯＨ
を用いて、実施例１に記載される手順を用いて得る。
【０１１０】 ５Ａ：［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メルカプト−５−スルホネート
］−ペンタノイル］−Ｌ．Ｉｌｅ−Ｌ．Ｓａｌ−ＯＨ 白色粉末（４mg）．ＨＰＬＣ Ｃ18 Ｋｒｏｍａｓｉｌ（５μ、１００Å）ＣＨ 3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ（ＴＦＡ）１５／８５，ｔR ＝４．１min ．ＳＭ：４９３．９＝
ＭＨ+ ． ５Ｂ：［［（２Ｒ，３Ｒ）、３−アミノ−２−メルカプト−５−スルホネート
］−ペンタノイル］−Ｌ．Ｉｌｅ−Ｌ．Ｓａｌ−ＯＨ 白色粉末（１３mg）．ＨＰＬＣ Ｃ18 Ｋｒｏｍａｓｉｌ（５μ、１００Å）Ｃ
Ｈ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ（ＴＦＡ）１５／８５，ｔR ＝２，４min ． 実施例６ Ｎ−［［（２Ｓ，３Ｒ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メルカプト
−５−スルホネート］ペンタノイル］−Ｌ．Ｉｌｅ−Ｌ．（３Ｒ）（３−ＣＯＯ
Ｈ）Ｐｒｏ−ＯＨ この化合物は、ステップ５のジペプチドＩｌｅ−（３Ｒ）（３−ＣＯ2 ＣＨ2
Ｐｈ）ＰｒｏＯＣＨ2 Ｐｈを用いて、ステップ６を省いて実施例１に記載される
手順を用いて得る。
【０１１１】 ６Ａ：［［（２Ｓ，３Ｒ）、３−アミノ、２−メルカプト−５、スルホネート
］−ペンタノイル］−Ｌ．Ｉｌｅ−Ｌ．（３Ｒ）（３−ＣＯＯＨ）Ｐｒｏ−ＯＨ
白色粉末（１９mg）．ＨＰＬＣ Ｃ18 Ｋｒｏｍａｓｉｌ（５μ、１００Å）Ｃ
Ｈ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ（ＴＦＡ）１５／８５，ｔR ＝９．９min ．ＳＭ：４８４．１
＝ＭＨ+ ，５０６．１＝ＭＮａ+ ． ６Ｂ：［［（２Ｒ，３Ｒ）、３−アミノ−２−メルカプト−５−スルホネート
］−ペンタノイル］−Ｌ．Ｉｌｅ−Ｌ．（３Ｒ）（３−ＣＯＯＨ）Ｐｒｏ−ＯＨ
白色粉末（３３mg）．ＨＰＬＣ Ｃ18 Ｋｒｏｍａｓｉｌ（５μ、１００Å）Ｃ
Ｈ3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ（ＴＦＡ）１５／８５，ｔR ＝３．６min ．ＳＭ：４８４．１
＝ＭＨ+ ． 実施例７ Ｎ−［［（２Ｓ，３Ｒ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メルカプト
−５−スルホネート］ペンタノイル］−Ｌ．Ｉｌｅ−Ｌ．（３Ｓ）（３−ＣＯＯ
Ｈ）Ｐｒｏ−ＯＨ この化合物は、ステップ５のジペプチドＩｌｅ−（３Ｓ）（３−ＣＯ2 ＣＨ2
Ｐｈ）ＰｒｏＯＣＨ2 Ｐｈを用いて、ステップ６を省略して、実施例１に記載の
手順を用いて得る。
【０１１２】 ７Ａ：［［（２Ｓ，３Ｒ）、３−アミノ−２−メルカプト−５−スルホネート
］−ペンタノイル］−Ｌ．Ｉｌｅ−Ｌ．（３Ｓ）（３−ＣＯＯＨ）Ｐｒｏ−ＯＨ
白色粉末（４mg）．ＨＰＬＣ Ｃ18 Ｋｒｏｍａｓｉｌ（５μ、１００Å）ＣＨ 3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ（ＴＦＡ）１５／８５，ｔR ＝１４．９min ．ＳＭ：４８４．５
＝ＭＨ+ ，５２２．５＝ＭＫ+ ． ７Ｂ：［［（２Ｒ，３Ｒ）、３−アミノ−２−メルカプト−５−スルホネート
］−ペンタノイル］−Ｌ．Ｉｌｅ−Ｌ．（３Ｓ）（３−ＣＯＯＨ）Ｐｒｏ−ＯＨ
白色粉末（６mg）．ＨＰＬＣ Ｃ18 Ｋｒｏｍａｓｉｌ（５μ、１００Å）ＣＨ 3 ＣＮ／Ｈ2 Ｏ（ＴＦＡ）１５／８５，ｔR ＝４．７min ．ＳＭ：４８４．５＝
ＭＨ+ ，５２２．３＝ＭＫ+ ． 実施例８ Ｎ−［［（２Ｓ，３Ｒ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メルカプト
−５−スルホネート］ペンタノイル］−Ｌ．Ｉｌｅ−Ｌ．Ｇｌｕ−ＮＨ2 実施例１に記載のステップ１〜７に従うが、ジペプチドＨ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ（
ＯｔＢｕ）−ＮＨ2 とカップリングすることにより、要求される化合物の２つの
立体異性体を２つの白色粉末の形態で得る（２０mg及び１０mg）。ＨＰＬＣ Ｃ 18 Ｋｒｏｍａｓｉｌ（５μ、１００Å）ｉｓｏｃｒａｔｉｃ ＣＨ3 ＣＮ／Ｈ 2 Ｏ（ＴＦＡ）１５／８５，ｔR ＝３．５min and ４．９min ．ＳＭ（Ｅｌｅｃ
ｔｒｏｓｐｒａｙ）：４７０．９＝ＭＨ+ ． ベンジルジエチルホスホリルアセテート又はベンジル（ジエトキシ−ホスホリ
ル）−アセテート この試薬は、Ｊｅｎｎｉｎｇｓ及びｃｏｌｌ（１９９２）により記載される手
順に従って合成する。
【０１１３】 テトラベンジルジホスホリルメチレン又はジベンジル（ジベンジルオキシ−ホ
スホリル−メチル）−ホスホネート この試薬は、Ｓａａｄｙ及びｃｏｌｌ（１９９５）により記載される手順に従
って合成する。 実施例９ アミノペプチダーゼＡ及びアミノペプチダーゼＮへの、合成した化合物の阻害
力の試験管内研究 ａ）アミノペプチダーゼＡへの合成化合物の阻害力の試験管内研究 １°）酵素の精製 アミノペプチダーゼＡは、“Neuropeptides 16 (1990) 163〜168”に記載され
るようにウサギ腎臓から得る。用いる合成基質はＬ−グルタミル−β−ナフチル
アミド（Ｇｌｕ ＮＡ，Ｋm ＝１３０μＭ）である。その精製した酵素は１００
μmol. mL-1.Li-1に対する比活性を有する。
【０１１４】 ２°）滴定法 Goldbarg“Cancer 11 (1958) 283〜291 ”により記載される方法をマイクロタ
イタープレートのためにスケール・ダウンした。
【０１１５】 ＡＰＡを１時間、３７℃で、Ｔｒｉｓ ＨＣｌ緩衝液（５０mM）、pH＝７．４
、４mMのＣａＣｌ2 （最終容量１００μＬ）中の２００μＭのＧｌｕ ＮＡの存
在下及び種々の濃度のヒンヒビターの存在下でインキュベートする。その反応は
、１０μＬの３ＮのＨＣｌを加えることにより停止させる。次に２５μＬのＮａ
ＮＯ2 （８７mM）を各々のウェルに加え、次に３分後に、５０μＬのアンモニウ
ムスルファメート（０．１３Ｍ）を加える。最後に、５分後に、２５μＬの１−
ナフチルエチレンジアミンの２３mM溶液を３７℃で加える。５６０nmでの吸収を
測定し、２−ナフチルアミンの標準校正範囲のものと比較する。
【０１１６】 ｂ）アミノペプチダーゼＮへの合成化合物の阻害力の試験管内研究 １°）酵素の源 ブタの腎臓から精製したアミノペプチダーゼＮはBoeehringer Mannheim (Meyl
an, France）により販売される。
【０１１７】 ２°）滴定法 ＡＰＮを１０分、３７℃で、Ｔｒｉｓ ＨＣｌ緩衝液（５０mM、pH＝７．４）
中１００μＬの全容量中の増加濃度のインヒビターの欠如又は存在下でインキュ
ベートする。２００μＭのＡｌａ−Ｎａを加え、その全てを３０分、３７℃でイ
ンキュベートする。その反応を、１０μＬのＣＨ3 ＣＯＯ−Ｎａ １Ｍ（pH＝４
．２）を加えることにより停止させる。４００nMで吸収を測定し、２−ナフチル
アミンの標準範囲のそれと比較する。
【０１１８】
【表１】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１２月２７日（２０００．１２．２７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、Ｒ1 は、 − ２〜１２の炭素原子を含むアルキル基により任意にエステル化されたＣＯＯ
Ｈ基、 − ペンチル基により任意に保護されたＳＯ3 Ｈ基、 − （−ＣＨ2 ＣＨ2 ＳＣＯＲ5 ）基（式中、Ｒ5 はＣ1-4 アルキル基、フェニ
ル又はベンジル基を表す）により任意に置換されたＰＯ3 Ｈ2 基、 − テトラゾリル基 のうちの少くとも１つにより置換された、アルキル、アルケニルもしくはアルキ
ニル鎖又はシクロアルキルもしくは（シクロアルキル）アルキル基であり、 Ｒ2 は、ＯＨ，ＯＲ，ＳＲ’，ＮＨ2 ，ＮＨＲ’、グアニジニル、ＣＯＯＨも
しくはＣＯＮＨ2 基、又はＦ，Ｃｌ，ＢｒもしくはＩの中から選択されるハロゲ
ン原子のうちの少くとも１つにより置換してもしなくてもよい、アルキル鎖、ア
リール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、も
しくは（ヘテロアリール）アルキル基であり、ここでＲ’は直鎖又は分枝鎖Ｃ1- 4 アルキル基であり、 Ｒ3 は水素原子又はメチル基であり、 Ｒ4 は、 ＣＯＮＨ2 ，ＳＯ3 Ｈ，ＳＯ2 ＮＨ2 ，ＰＯ3 Ｈ2 又はテトラゾリル基のうち
の少くとも１つにより任意に置換された、アルキル鎖、アリール、アリールアル
キル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロアリール）アル
キル、ヘテロシクロアルキル又は（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、ここで
ＳＯ3 Ｈ及びＰＯ3 Ｈ2 は任意に保護されるか、 任意に保護された少くとも１のＣＯ2 Ｈ基により置換された、Ｃ2-6 アルキル
鎖、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキ
ル、（ヘテロアリール）アルキル、ヘテロシクロアルキル又は（ヘテロシクロア
ルキル）アルキル基 であるか、又は Ｒ3 及びＲ4 は、ＣＯ2 Ｈ，ＣＯＮＨ2 ，ＳＯ3 Ｈ，ＳＯ2 ＮＨ2 又はＰＯ3
Ｈ2 基のうちの少くとも１つにより置換された、５−又は６−員ヘテロ環式化合
物を一緒に構成し、ここで基ＣＯ2 Ｈ，ＳＯ3 Ｈ及びＰＯ3 Ｈ2 は任意に保護さ
れ、 ＸはＣＯＮＨ又はＣＨ2 ＮＨであり、 Ｚは、基ＯＨ，ＯＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ5 又はＮＲ''Ｒ''' であり、ここでＲ''及び
Ｒ''' は互いに独立して、水素原子又はアルキル、アリールもしくはアリールア
ルキル基であるか、又はＲ''及びＲ''' は、窒素原子と一緒に、Ｏ，Ｓ及びＮの
中から選択される第２のヘテロ原子を有し得る５−又は６−員ヘテロ環を構成し
てもよく、そして Ｒは、水素原子、又はインヒビターの対称ジスルフィドに対応する式II：
【化２】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｘ及びＺは先に定義される通りである）の基
である〕 の化合物又はその誘導体。
【化３】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ及びＺは請求項１に定義される通りであり
、Ｘは基ＣＯＮＨである）の化合物を調製するための方法であって、少くとも、
一般式III ：
【化４】 （式中、 Ｐ2 及びＰ4 はＲ2 及びＲ4 の保護された形態に相当し、 Ｚ’は、ＯＣ（ＣＨ3 ）3 ，ＯＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ5 又はＮＲ''Ｒ''' 基であり、
ここでＲ''及びＲ''' は互いに独立して、水素原子又はアルキル、アリールもし
くはアリールアルキル基であるか、又はＲ''及びＲ''' は、窒素原子と一緒に、
Ｏ，Ｓ及びＮの中から選択される第２のヘテロ原子を有し得る５−又は６−員ヘ
テロ環を構成してもよい） のジペプチドエステルを、一般式IV：
【化５】 （式中、 Ｙ1 は保護基であり、 Ｙ2 は保護基であり、そして Ｐ1 はＲ1 の保護された形態である） の化合物と、化合物Ｖ：
【化６】 を生成するのに適した条件下でカップリングし、そしてそれを脱保護化すること
により前記一般式Ｉの化合物を得ることを含むことを特徴とする方法。
【化７】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ及びＺは請求項１に定義される通りであり
、ＸはＣＨ2 −ＮＨ基である）の化合物を調製するための方法であって、少くと
も、 一般式III ：
【化８】 （式中、Ｚ’はＯＣ（ＣＨ3 ）3 ，ＯＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ5 又はＮＲ''Ｒ''' 基であ
り、ここでＲ''及びＲ''' は、互いに独立して、水素原子又はアルキル、アリー
ルもしくはアリールアルキル基であるか、又はＲ''及びＲ''' は、窒素原子と一
緒に、Ｏ，Ｓ及びＮの中から選択された第２のヘテロ原子を有し得る５−又は６
−員ヘテロ環を構成する）の化合物を、一般式VI：
【化９】 （式中、Ｙ1 ，Ｙ2 及びＰ1 は請求項６に定義される通りである）の化合物と共
に縮合させ、 これにより形成された中間体を還元して、一般式VII ：
【化１０】 の化合物を生成し、そしてそれを脱保護化することにより、一般式Ｉの化合物を
得ることを含むことを特徴とする方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/10 9/10 9/12 9/12 13/12 13/12 25/22 25/22 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｋ 1/06 Ｃ０７Ｋ 1/06 1/10 1/10 Ｇ０１Ｎ 33/566 Ｇ０１Ｎ 33/566 33/68 33/68 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 ロケ，ベルナール フランス国，エフ−75014 パリ，リュ カバニ 38 (72)発明者 フルニー−ザルスキ，マリー−クロード フランス国，エフ−75011 パリ，アブニ ュ ドゥ ブビネ 16 (72)発明者 ビショフ，ローラン フランス国，エフ−75014 パリ，リュ ドゥ ラ サブリエール 38 (72)発明者 ダビド，クリステール フランス国，エフ−92000 ナンテール， アレ ジュレ バレー，レジダンス レ ダマデ ２ (72)発明者 ローラン−コルテ，カテリーヌ フランス国，エフ−91440 ビュレ シュ ール イブット，アブニュ ドゥ ラ プ ロムナード ９ Ｆターム(参考） 2G045 AA25 DA20 DA36 DA77 FB01 FB06 GC10 4C084 AA02 AA07 BA01 BA08 BA15 BA23 CA59 NA14 ZA052 ZA362 ZA392 ZA422 ZA702 ZA812 ZC202 ZC212 ZC352 4H045 AA10 BA09 BA11 DA56 EA23 EA27 FA52 FA58 FA59 GA40

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｒ1 は、 − ２〜１２の炭素原子を含むアルキル又はアルキル基により任意にエステル化
    されたＣＯＯＨ基、 − ペンチル基により任意に保護されたＳＯ3 Ｈ基、 − （−ＣＨ2 ＣＨ2 ＳＣＯＲ5 ）基（式中、Ｒ5 はＣ1-4 アルキル基、フェニ
    ル又はベンジル基を表す）により任意に置換されたＰＯ3 Ｈ2 基、 − テトラゾリル基 のうちの少くとも１つにより置換された、アルキル、アルケニルもしくはアルキ
    ニル鎖又はシクロアルキルもしくは（シクロアルキル）アルキル基であり、 Ｒ2 は、ＯＨ，ＯＲ，ＳＲ’，ＮＨ2 ，ＮＨＲ’、グアニジニル、ＣＯＯＨも
    しくはＣＯＮＨ2 基、又はＦ，Ｃｌ，ＢｒもしくはＩの中から選択されるハロゲ
    ン原子のうちの少くとも１つにより置換してもしなくてもよい、アルキル鎖、ア
    リール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、も
    しくは（ヘテロアリール）アルキル基であり、ここでＲ’は直鎖又は分枝鎖Ｃ1- 4 アルキル基であり、 Ｒ3 は水素原子又はメチル基であり、 Ｒ4 は、 ＣＯＮＨ2 ，ＳＯ3 Ｈ，ＳＯ2 ＮＨ2 ，ＰＯ3 Ｈ2 又はテトラゾリル基のうち
    の少くとも１つにより任意に置換された、アルキル鎖、アリール、アリールアル
    キル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘテロアリール）アル
    キル、ヘテロシクロアルキル又は（ヘテロシクロアルキル）アルキル基、ここで
    ＳＯ3 Ｈ及びＰＯ3 Ｈ2 は先に記載の通り任意に保護され、 先に記載の通り任意に保護された少くとも１のＣＯ2 Ｈ基により置換された、
    Ｃ2-6 アルキル鎖、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロア
    ルキル）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、ヘテロシクロアルキル又は（
    ヘテロシクロアルキル）アルキル基 であるか、又は Ｒ3 及びＲ4 は、ＣＯ2 Ｈ，ＣＯＮＨ2 ，ＳＯ3 Ｈ，ＳＯ2 ＮＨ2 又はＰＯ3
    Ｈ2 基のうちの少くとも１つにより置換された、５−又は６−員ヘテロ環式化合
    物を一緒に構成し、ここで基ＣＯ2 Ｈ，ＳＯ3 Ｈ及びＰＯ3 Ｈ2 は先に記載の通
    り任意に保護され、 ＸはＣＯＮＨ又はＣＨ2 ＮＨであり、 Ｚは、基ＯＨ，ＯＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ5 又はＮＲ''Ｒ''' であり、ここでＲ''及び
    Ｒ''' は互いに独立して、水素原子又はアルキル、アリールもしくはアリールア
    ルキル基であるか、又はＲ''及びＲ''' は、窒素原子と一緒に、Ｏ，Ｓ及びＮの
    中から選択される第２のヘテロ原子を有し得る５−又は６−員ヘテロ環を構成し
    てもよく、そして Ｒは、水素原子、又はインヒビターの対称ジスルフィドに対応する式II： 【化２】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｘ及びＺは先に定義される通りである）の基
    である〕 の化合物又はその誘導体。
  2. 【請求項２】 Ｒ4 が、ＣＯＮＨ2 ，ＳＯ3 Ｈ，ＳＯ2 ＮＨ2 ，ＰＯ3 Ｈ2
    又はテトラゾリル基のうちの少くとも１つにより置換された、アルキル鎖、アリ
    ール、アリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（ヘ
    テロアリール）アルキル、ヘテロシクロアルキル又は（ヘテロシクロアルキル）
    アルキル基であり、ここで基ＳＯ3 Ｈ及びＰＯ3 Ｈ2 は先に記載の通り任意に保
    護されるか、又は Ｒ4 が、Ｒ3 と一緒に、ＣＯ2 Ｈ，ＣＯＮＨ2 ，ＳＯ3 Ｈ，ＳＯ2 ＮＨ2 又は
    ＰＯ3 Ｈ2 基のうちの少くとも１つにより置換された、５−又は６−員ヘテロ環
    式化合物を構成し、ここで基ＣＯ2 Ｈ，ＳＯ3 Ｈ及びＰＯ3 Ｈ2 は先に記載の通
    り任意に保護される ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ4 及びＲ3 が、ＣＯ2 Ｈ，ＣＯＮＨ2 ，ＳＯ3 Ｈ，ＳＯ2
    ＮＨ2 又はＰＯ3 Ｈ2 基のうちの少くとも１つにより置換された５−又は６−員
    ヘテロ環式化合物を一緒に構成し、ここで基ＣＯ2 Ｈ，ＳＯ3 Ｈ及びＰＯ3 Ｈ2
    は先に記載の通り任意に保護されることを特徴とする請求項１又は２に記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】 ＸがＣＯＮＨ官能基であることを特徴とする先の請求項のい
    ずれか一に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2 が任意に置換されたアルキル又はアリールアルキル鎖で
    あることを特徴とする先の請求項のいずれか一に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｎ−［［（２Ｓ，３Ｒ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ
    −２−メルカプト−５−スルホネート］ペンタノイル］−Ｌ．Ｔｙｒ−Ｌ．Ｓａ
    ｌ−ＯＨ； Ｎ−［［（２Ｓ，３Ｒ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メルカプト
    −５−スルホネート］ペンタノイル］−Ｌ．Ｔｙｒ−Ｌ．ｈＳａｌ−ＯＨ； Ｎ−［［（２Ｓ，３Ｒ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−カルボキシ
    −２−メルカプト］ペンタノイル］−Ｌ．Ｉｌｅ−Ｌ．（３Ｒ）（３−ＣＯＯＨ
    ）Ｐｒｏ−ＯＨ； Ｎ−［［（２Ｓ，３Ｒ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−５−ホスホネー
    ト−２−メルカプト］ペンタノイル］−Ｌ．Ｉｌｅ−Ｌ．Ｇｌｕ−ＯＨ； Ｎ−［［（２Ｓ，３Ｒ）及び（２Ｒ，３Ｒ）、３−アミノ−２−メルカプト−
    ５−スルホネート］ペンタノイル］−Ｌ．Ｉｌｅ−Ｌ．Ｓａｌ−ＯＨ； Ｎ−［［（２Ｓ，３Ｒ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メルカプト
    −５−スルホネート］ペンタノイル］−Ｌ．Ｉｌｅ−Ｌ．（３Ｒ）（３−ＣＯＯ
    Ｈ）Ｐｒｏ−ＯＨ； Ｎ−［［（２Ｓ，３Ｒ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メルカプト
    −５−スルホネート］ペンタノイル］−Ｌ．Ｉｌｅ−Ｌ．（３Ｓ）（３−ＣＯＯ
    Ｈ）Ｐｒｏ−ＯＨ；及び Ｎ−［［（２Ｓ，３Ｒ）−及び（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−メルカプト
    −５−スルホネート］ペンタノイル］−Ｌ．Ｉｌｅ−Ｌ．Ｇｌｕ−ＮＨ2 の中から選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一に記載の化合物
    。
  7. 【請求項７】 一般式Ｉ： 【化３】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ及びＺは請求項１に定義される通りであり
    、Ｘは基ＣＯＮＨである）の化合物を調製するための方法であって、少くとも、
    一般式III ： 【化４】 （式中、 Ｐ2 及びＰ4 はＲ2 及びＲ4 の保護された形態に相当し、 Ｒ3 は先に定義される通りであり、そして Ｚ’は、ＯＣ（ＣＨ3 ）3 ，ＯＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ5 又はＮＲ''Ｒ''' 基であり、
    ここでＲ''及びＲ''' は互いに独立して、水素原子又はアルキル、アリールもし
    くはアリールアルキル基であるか、又はＲ''及びＲ''' は、窒素原子と一緒に、
    Ｏ，Ｓ及びＮの中から選択される第２のヘテロ原子を有し得る５−又は６−員ヘ
    テロ環を構成してもよい） のジペプチドエステルを、一般式IV： 【化５】 （式中、 Ｙ1 は保護基であり、 Ｙ2 は保護基であり、そして Ｐ1 はＲ1 の保護された形態である） の化合物と、化合物Ｖ： 【化６】 を生成するのに適した条件下でカップリングし、そしてそれを脱保護化すること
    により前記一般式Ｉの化合物を得ることを含むことを特徴とする方法。
  8. 【請求項８】 前記カップリング反応が、有機溶媒中で、カップリング剤及
    び３級アミンの存在下で、２０℃のオーダーの温度で行われることを特徴とする
    請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 一般式Ｉ： 【化７】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，Ｒ及びＺは請求項１に定義される通りであり
    、ＸはＣＨ2 −ＮＨ基である）の化合物を調製するための方法であって、少くと
    も、 一般式III ： 【化８】 （式中、Ｚ’はＯＣ（ＣＨ3 ）3 ，ＯＣＨ2 −Ｃ6 Ｈ5 又はＮＲ''Ｒ''' 基であ
    り、ここでＲ''及びＲ''' は、互いに独立して、水素原子又はアルキル、アリー
    ルもしくはアリールアルキル基であるか、又はＲ''及びＲ''' は、窒素原子と一
    緒に、Ｏ，Ｓ及びＮの中から選択された第２のヘテロ原子を有し得る５−又は６
    −員ヘテロ環を構成する）の化合物を、一般式VI： 【化９】 （式中、Ｙ1 ，Ｙ2 及びＰ1 は請求項６に定義される通りである）の化合物と共
    に縮合させ、 これにより形成された中間体を還元して、一般式VII ： 【化１０】 の化合物を生成し、そしてそれを脱保護化することにより、一般式Ｉの化合物を
    得ることを含むことを特徴とする方法。
  10. 【請求項１０】 一般式III のジペプチドエステルの２つの不斉炭素がＳ配
    置を有することを特徴とする請求項７〜９のいずれか一に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 アミノペプチダーゼＡの選択的インヒビターとしての請求
    項１〜６のいずれか一に記載の化合物の使用。
  12. 【請求項１２】 食物摂取を減少させ、不安状態もしくは不安発作を調節し
    、又は本態性及び２次的動脈高血圧症、心臓及び腎臓不全、水力学的ホメオスタ
    シスの異常、心筋梗塞及び糖尿病における蛋白尿を治療することを意図した薬剤
    を調製するための請求項１〜６のいずれか一に記載の化合物の使用。
  13. 【請求項１３】 少くとも１の請求項１〜６のいずれか一に記載の一般式Ｉ
    の化合物又はその誘導体を、活性成分として含む医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 アミノペプチダーゼＡを検出及び滴定するための診断シス
    テムであって、少くとも１の請求項１〜６のいずれか一に記載の一般式Ｉの化合
    物を含むことを特徴とする診断システム。
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