FI84481C - Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 7-amino-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxopyrido/2,1-a// 2/-bensazepin-4-karboxylsyraderivat. - Google Patents

Description

1 84481

Menetelmä uusien antihypertensiivisten 7-amino-l,2,3,4,6, 7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a] [2] -bentsatsepiini-4-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee fuusioituneiden trisyklisten laktaamijohdannaisten valmistusta. Yhdisteet ovat farmakologisesti aktiivisia ehkäistäessä angiotensiiniä muuttavaa entsyymiä, ja niitä voidaan käyttää hoidettaessa korkeaa verenpainetta. Läheistä tekniikan tasoa on kuvattu mm. US-10 patenttijulkaisussa 4 584 294, josta tunnetaan rakenteeltaan läheisiä yhdisteitä, joilla on samantyyppinen terapeuttinen vaikutus.

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (II) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-amino-l,2,3,4,6,7, 15 8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-4- karboksyylihappojohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 20 ^ R'lOOC (r f2

I UH

n-2H 11 · 25 2 H O COOR' jossa kaavassa R’ on vety, Cx_6-alkyyli tai difenyylimetyyli; 30 R'j on vety tai C^-alkyyli; ja R'2 on vety tai fenyyli-C^-alkyyli.

Alkyyliryhmiä ovat esimerkiksi metyyli, etyyli, vinyyli, propargyyli, butenyyli, isobutyyli ja vastaavat.

Edullisia yhdisteitä ovat ne yhdisteet, joissa R' 35 on vety, R'j on vety tai etyyli ja R'2 on fenetyyli.

Keksinnön (II) mukaiset yhdisteet valmistetaan kek sinnön mukaisesti siten, että kaavan (XXII) mukaisen fuu sioituneen laktaamin 2 84481 ( f ch2 J (XXII) 10 H2N U i u COOR' annetaan reagoida kaavan (A) mukaisen reagenssin kanssa 15 C0oR'.

I 2 1 R’2CH (A) 5so2cf3 joissa R' ja R'x ovat muita kuin vetyjä, emäksen läsnäol-20 lessa, ja haluttaessa toinen tai molemmat esteriryhmät R' ja R'x poistetaan.

Kaavan (II) mukaiset yhdisteet valmistetaan reak-tiovaiheiden sarjalla, joka sinänsä on alalla tunnettu Yleisesti on edullista aloittaa sarja käyttämällä sopivaa 25 N-suojattua aryylialaniinia, joka muutettaessa happoklori-dikseen yhdistetään sopivaan amiiniin Schott-Baumann-reak-tion hyvin tunnettujen periaatteiden mukaisesti. Ennen kuin typpiatomiin, joka liittyy 3-asemaan bentsatsepin-2-oniosassa, kohdistuu kytkentämenetelmiä, suoritetaan sopi-30 ville välituotteille Friedel-Kraft-syklisointireaktio. Syklisoinnin jäkeen poistetaan N-suojaryhmä (esim. ftaali-imido-osa) ja typiatomille suoritetaan tavalliset kytken-tämenetelmät, jotta saadaan toivottuja R^- ja R'2-ryhmän sisältäviä kaavan (II) mukaisia yhdisteitä.

35 N-suojatun aryylialaniinin happokloridi johdannaiset (III) kytketään käsittelemällä aminovinyylikloridilla 3 84481 (IXa) tai -OH-suojatulla vinyyliaminohapolla (IXb) edellä esitetyn Schott-Baumann-reaktion mukaisesti, jolloin saadaan välituotteita (Xa ja Xb vastaavasti). Nämä välituotteet käsitellään otsonilla metyleenikloridissa, joka si-5 sältää alkoholia -78°C:ssa, sammutetaan dimetyylisulfidillä ja pyridiinillä ja eristetyt tuotteet käsitellään trifluo-rietikkahappo/metyleenikloridilla palautusjäähdytyslämpö-tilassa, jolloin saadaan asyylienamiineja (Xla) ja (Xlb), jotka sitten käsitellään CF3S03H:lla Friedel-Kraft-sykli-10 sointimenetelmän mukaisesti, jolloin muodostuu yhdisteitä Xlla ja Xllb. Friedel-Kraft-syklisointiin vaikuttamista varten on edullista käyttää Lewis-happoa, joka on edullisesti perfluorialkyylisulfonihappo, kuten esimerkiksi tri-fluorimetaanisulfonihappo, pentafluorietaanisulfonihappo 15 ja heptafluoripropaanisulfonihappo. Nämä reaktiot esitetään reaktiokaaviossa B.

4 844S1

Reaktiokaavio B

R6-xS\ d V7 Γ^Ί [fVR5 H»N T -*

5 cl cl PgN^ *· T

W " IXa Xa G

0 III

I Rs Rs 10 ' Kytkentä >SK^ \ C ^s, (CH2)n ___^ 111 + -^CO,R NH (CH2)n H2N COzR PgN/ » f

IXb c°2R

15 Xb ”6><i>R5 R6>^N^r5 ** i)o3.roh 'feJT +

tal £Me2S_^ ί,Ν^ Y

20 Xb 3>hQ PgN * Ö PgN/T Y(CH2)n., co2r co2r ^ Xlb I Lewis-happo . Lewis-happo 25 \ i R6 V R5 Re y—_ R5 30 Vx^.N (CH2)„., Vx^n' (CH2)„.,

P9n' » Y / H V

Ok PgN O

C02R co2r XMb 35 s 84481 jossa R=R', R5, R6 ovat vetyjä, Pg on N-suojaryhmä (muodostaa edullisesti ftaali-imidon) ja n on 3.

Sellaisissa reaktioissa, joissa fuusioitunut lak-taami valmistetaan Friedel-Kraft-syklisointimenetelmillä, 5 on tietenkin edullista käyttää perfluorialkyylisulfonihap-poa.

Kun fuusioitua laktaamia (esim. XIIa, XIIb) on valmistettu, poistetaan N-suojaryhmä siten, että sopiva sivu-ketju voidaan kytkeä vapaaseen amiiniin. Tämä suojauksen 10 poisto voidaan suorittaa standardimenetelmillä. Tapauksissa, joissa suojaryhmä on ftaloyyli, on edullisinta poistaa ftaali-imido-osa reaktiolla hydratsiinihydraatin kanssa menetelmillä, jotka ovat hyvin tunnettuja. Vaikka kaikki fuusioituneiden laktaamien diastereomeeriset muodot kuulu-15 vat mukaan keksintöön, on edullisilla fuusioituneilla lak-taameilla, joista suojaus on poistettu, seuraava rakenne: jbo

' n I

h2n q 1 υ co2r'

XXII

25 jossa R’ on muu kuin H.

Vaikka voidaankin käyttää tavallisia menetelmiä, joita tavallisesti käytetään tällaisissa kytkennöissä, esitetään edullisia menetelmiä tällaisia kytkentöjä varten 30 reaktiokaaviossa E.

6 84481

Reaktiokaavio E

C02R'i // 'S

s (R) I R',04 \Wy Λ. 2 i -► M CIIIH \ 'hi " MII+ OSO2CF3 /\

ir 11 T

XXIII 0 C02R' 10

XXVI

joissa R' ja R'x ovat edellä määriteltyjä, paitsi että ne eivät voi olla vetyjä, ja R'2 on edellä määritelty. Tulisi myös huomata, että vaikkakin fuusioituneiden laktaamien 15 edullinen diasteromeerinen muoto esitetään kaavalla XXVI, voidaan kaikki diastereomeeriset muodot valmistaa analogisilla menetelmillä.

Menetelmässä A kaaviossa E esitetään korvausreak-tio (R) triflaatin (XXIII) kanssa, jossa fuusioituneet 20 laktaamit yhdistetään triflaatin kanssa emäksen läsnäollessa, esim. trietyyliamiinin läsnäollessa, mutta edullisemmin "protonikerääjän" läsnäollessa, ts. l,8-bis-(di-metyyliaminojnaftaleenin läsnäollessa, jolloin syntyy yhdisteitä XXVI.

25 Koska tämän keksinnön edullinen suoritusmuoto kos kee niitä kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R' on H ja R'x on muu kuin H (edullisesti etyyli), on otettava huomioon tiettyjä seikkoja liittyen edellä esitettyihin reak-tiokaavion E kytkentämenetelmiin, erityisesti koska ne 30 koskevat R esteriryhmien selektiivistä hydrolyysiä. Esimerkiksi yleisesti yhdisteiden XXVI selektiivistä hydrolyysiä varten on edullista valmistaa estereitä, joissa R on difenyylimetyyli, trifenyylimetyyli tai bentsyyli, koska nämä ryhmät voidaan selektiivisesti hydrolysoida hei-35 koilla hapoilla esimerkiksi reaktiolla kloorivetyhapon eetteriliuoksen kanssa tai trifluorietikkahapon kanssa tai 7 84481 niille voidaan muuten suorittaa katalyyttinen hydrogeno-lyysi. Jokainen R-ryhmä (muu kuin H) voidaan selektiivisesti hydrolysoida vastaavaksi hapokseen käsittelemällä perfluorialkyylisulfoniohapolla. Sopivia perfluorialkyyli-5 sulfonihappoja ovat trifluorimetaanisulfonihappo, penta-fluorietaanisulfonihappo ja heptafluoripropaanisulfonihap-po.

Kaavan (II) mukaiset yhdisteet muodostavat suoloja erilaisten epäorgaanisten ja orgaanisten happojen ja emäs-10 ten kanssa ja ne kuuluvat myös keksinnön piiriin. Näitä suoloja ovat ammoniumsuolat, alkalimetallisuolat kuten natrium- ja kaliumsuolat, maa-alkalimetallisuolat kuten kalsium- ja magnesiumsuolat, suolat orgaanisten emästen kanssa kuten disykloheksyyliamiinisuolat, N-metyyli-D-glu-15 kamiini, suolat aminohappojen kanssa kuten arginiinin, lysiinin tai vastaavien kanssa. Voidaan valmistaa myös suoloja orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa, esim. HC1, HBr, H2C03, H3P04, metaanisulfoni-, tolueenisul-foni-, maleiini-, muurahaiskamferisulfonihappojen kanssa. 20 Edullisia ovat fysiologisesti hyväksyttävät suolat, vaikka myös muita suoloja voidaan käyttää esimerkiksi eristettäessä tai puhdistettaessa tuotetta.

Suolat voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä kuten tuotteen vapaan happomuodon tai emäsmuodon 25 reaktiolla yhden tai useamman ekvivalentin kanssa sopivaa emästä tai happoa liuottimessa tai väliaineessa, johon suola on liukenematon tai liuottimessa kuten vedessä, joka sitten poistetaan vakuumissa tai pakastuskuivaamalla tai muuttamalla saadun suolan kationit sopivaan kationiin so-30 pivassa ioninvaihtohartsissa.

Tämän keksinnön yhdisteet inhiboivat angiotensii- niä muuttavaa entsyymiä ja siten estävät dekapeptidian-giotensiini I:n muuttumista angiotensiini II:ksi. Angio-tensiini II on tehokas verenpainetta korottava aine. Si-35 ten verenpaineen alentuminen voi johtua sen biosynteesin estämisestä erityisesti eläimillä ja ihmisillä, joiden 8 84481 korkea verenpaine johtuu angiotensiini II:sta. Lisäksi muuttava entsyymi voi alentaa verenpainetta myös bradyki-niinitehostuksella. Vaikkakin näiden ja muiden mahdollisten mekanismien suhteellinen merkitys jää määritettäväksi, 5 ovat angiotensiiniä muuttavan entsyymin inhibiittorit tehokkaita korkeaa verenpainetta vastustavia aineita erilaisissa eläinkokeissa ja ne ovat kliinisesti käyttökelpoisia esimerkiksi monilla ihmispotilailla, joilla on munuaisve-risuoniperäistä, pahanlaatuista ja itsenäistä korkeaa ve-10 renpainetta. Katso esimerkiksi D.W. Cushman, et ai., Biochemistry 16, 5484 (1977).

Muuntoentsyymi-inhibiittoreiden arviointi esitetään elävän organismin ulkopuolella entsyymi-inhibitio-analyyseillä. Käyttökelpoinen menetelmä on esimerkiksi Y. 15 Piquilloud, A. Reinharz ja M. Roth, Biochem. Biophys.

Acta, 206 N36 (1970), jossa mitataan karbobentsyylioksi-fenyylialanyylihistidinyylileusiinin hydrolyysiä. Arvioinnit elävässä organismissa suoritetaan esimerkiksi tavallisen verenpaineen omaavilla rotilla, joille on annettu an-20 giotensiini I:tä, menetelmällä, jonka ovat esittäneet J.R. Weeks ja J.A. Jones, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 104, 646 (1960) tai korkean reniinipitoisuuden rottamallilla, kuten esittävät S. Koletsky et ai., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 125, 96 (1967).

25 Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden keksinnöllisyyden osoittamiseksi esimerkin 7 mukaisen yhdisteen (yhdiste B) terapeuttista aktiivisuutta verrattiin US-patenttijulkai-susta 4 584 294 tunnettuun, rakenteeltaan läheisimpään yhdisteeseen, jota seuraavassa kuvaa kaava (A): 30 35 9 84481

3—cooH CO OH

¢¢. CQ.

5 NH NH

L 1

CH—COOH CH — COOH

9H2 ch2 A Λ u u (AJ (B) 15

Kaniinin keuhkon ACE:n inhibointi testiyhdisteiden vaikutuksesta tutkittiin in vitro käyttäen radiometristä määritystä, joka on kuvattu julkaisussa E. Giroux, D.W. Beight, R.C. Dage & G.A. Flynn, "Interaction of angioten-20 sin I-converting enzyme with two potent tricyclic inhibitors", Journal of Enzyme Inhibition 2 (1982) 267-277. Määritettiin kolmella eri entsyymipitoisuudella se inhibiit-torikonsentraatio, joka tarvittiin vähentämään entsyymin aktiivisuus puoleen sen normaaliarvosta. Saadut tulokset 25 on esitetty seuraavassa taulukossa: 10 84481

Entsyymipitoisuus IC50A IC50B

0,125 μΐ 1,125 nM 0,174 nM

5 0,125 μΐ 0,632 nM 0,170 nM

0,025 μΐ 0,241 nM 0,242 nM

0,025 μΐ 1,510 nM 0,274 nM

0,025 μΐ 2,272 nM 0,567 nM

0,05 μΐ 1,364 nM

10 0,05 μΐ 1,4 nM

0,05 μΐ 1,734 nM 0,658 nM

0,05 μΐ 0,416 nM 0,556 nM

0,05 μΐ 0,759 nM 0,398 nM

15

Kuudessa kahdeksasta samanaikaisesti suoritetusta kokeesta yhdiste (B) eli keksinnön mukainen yhdiste oli tehokkaampi, ts. tarvittiin pienempi pitoisuus 50-%:isen inhiboinnin aikaansaamiseen. Yhdessä kokeessa tehokkuus 20 oli sama molemmilla koeyhdisteillä, ja yhdessä kokeessa keksinnön mukainen yhdiste (B) oli vähemmän tehokas kuin vertailuyhdiste (A).

Kun tulokset esitetään graafisesti, oordinaatan leikkauskohdaksi Kt yhdisteelle (A) saadaan arvo 0,94 nM, 25 kun taas vastaavaksi arvoksi yhdisteelle (B) saadaan 0,004 nM. Tehokkuussuhde keksinnön mukaisen yhdisteen (B) hyväksi on täten yli 200-kertainen vertailuyhdisteeseen (A) nähden ^-arvojen avulla määritettynä.

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat täten käyttökel-30 poisia verenpainetta alentavina aineina hoidettaessa korkean verenpaineen omaavia nisäkkäitä ihminen mukaan lukien ja niitä voidaan käyttää verenpaineen alentamiseen valvis-tamalla ne sopiviin annostelumuotoihin. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan annostella tällaista hoitoa tarvitse-35 ville potilaille annosalueen ollessa 0,5 - 100 mg potilasta kohti tavallisesti annettuna useamman kerran päiväs- 11 84481 sä, siis kokonaispäiväannoksen ollessa 0,5 - 400 mg päivässä. Annos vaihtelee taudin vaikeuden mukana, potilaan painon mukaisesti ja muiden alan ammattimiehen huomioimien tekijöiden mukaisesti.

5 Edullisia yhdisteiden alaluokkia ovat ne seuraavan kaavan mukaiset yhdisteet

10 S

R'lOOC \ FR CH2 -"tsN N * Il jP> R'2 h ” 1 0 COOR' 15 joissa R'2 on fenetyyli, R' on C^-alkyyli tai H, ja R'j on etyyli.

Seuraavat esimerkit kuvaavat menetelmiä ja olosuh-20 teitä, joissa keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa. Näiden esimerkkien edulliset diastereomeerit voidaan eristää tavallisilla menetelmillä.

Esimerkki 1 [2( S)]N-( 2-kloori-2-syklohekseeni-l-yyli )-l, 3-di-25 hydro-1,3-diokso-2H-isoindoli-2-(S)-(fenyylimetyy- li-2-asetamidi (Xa))

Vaihe A. 2-(2-kloori-2-kloori-2-sykloheksen-l-yy-li )-lH-isoindoli-l,3(2H)-dioni Liuosta, jossa oli 11,0 g (72,8 mmol) 1,6-dikloo-30 risykloheksaania, 20,0 g (108 mmol) kaliumftaali-imidiä ja 1,0 g (6,0 mmol) kaliumjodidia 50 ml:ssa kuivaa dimetyyli-formamidia (DMF), sekoitettiin 24 tuntia 110°C:ssa typpiat-mosfäärissä. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä ja kaadettiin sitten 30 mitään dietyylieetteriä. Tumma seos suoda-35 tettiin ja sitten poistettiin eetteri ja DMF alipaineessa. Tumma kiteinen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, sit- i2 84 481 ten kromatografoitiln 500 g:lla silikaa eluoiden 10 - 20 % etyyllasetaatti-heksaanilla. Sopivat fraktiot konsentroitiin ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti-heksaanista, jolloin saatiin 14,0 g (73,5 %) toivottua ftaali-imidiä, 5 sp. 99 - 103°C.

Vaihe B. Liuosta, jossa oli 6,0 g (120 mmol) hyd-ratsiinihydraattia ja 26,1 g (100 mmol) N-ftaali-imido-6-amino-l-kloorisyklohekseeniä 150 ml:ssa MeOH, kuumennettiin palautusjäähdyttimen alla N2:ssa kolme tuntia, jäähdy-10 tettiin 25°C:seen ja sekoitettiin kolme tuntia. Seos suodatettiin, konsentroitiin, kaadettiin 300 ml:aan IN HC1 ja pestiin 200 ml:11a CH2C12. Vesikerros tehtiin emäksiseksi ja uutettiin kolmesti 500 ml:n annoksilla CH2C12. Orgaaniset faasit kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja konsen-15 troitiin, jolloin saatiin 9,25 g (70 mmol) raakaa amiinia. Neutraali uute konsentroitiin, jolloin saatiin 6,0 g reagoimatonta lähtöftaali-imidiä. Sekoitettavaan liuokseen, jossa oli 21 g (71 mmol) ftaali-imido-L-fenyyliala-niinia ja 18,5 g (75 mmol) EEDQ:ta 200 ml:ssa CH2C12 25°C:s-20 sa N2:ssa, lisättiin 9,25 g (70 mmol) 6-amino-l-kloorisyk-lohekseeniä 20 ml:ssa CH2Cl2:ssa 30 minuutin aikana. Sekoitettiin 18 tuntia, reaktioseos pestiin kahdella 200 ml:n annoksella 10-%:ista HCl-liuosta, 200 ml:11a NaHC03-liuosta ja suolaliuoksella. Orgaaniset faasit kuivattiin MgS04:lla, 25 suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Uudelleenkiteyttämällä CH2Cl2/heksaanista saatiin 26,1 g toivottujen 2-(S)-diastereomeeristen amidien (Xa) seosta, jota ei eristetty tässä vaiheessa. (64 % kokonaissaanto ):

30 IR(KBr) 3400, 1775, 1715, 1650, 1530, 1380, cm"1; NMR

61,60 (m,2H), 1,82 (m,2H), 2,05 (m,2H), 3,49 (s,lH), 3,59 (s,1H), 4,60 (m,1H), 5,05 (dd, 1/2H, Ja=10Hz, Jb=2Hz), 5,17 (dd, 1/2H, Ja=10Hz, Jb=2Hz), 5,95 (t, 1H, J=7 Hz), 6,45 (m,1H), 7,10 (s,5H), 7,70 (m,4H).

35 i3 84 481

Analyysi C23H21C1N203: lie:

Laskettu: C 67,56 H 5,18 N 6,85 Saatu: C 67,40 H 5,30 N 6,80

Esimerkki 2 5 [S(R*,R*)]-l-[2-( 1,3-dihydro-l, 3-diokso-2H-isoin- dol-2-yyli)-l-okso-3-fenyylipropyyli]-1,2,3,4-tet-rahydro-2-pyridi inikarboksyy1ihappo, metyy1iesteri (Xla)

Liuos, jossa oli 12,2 g (30 mmol) vinyyliklorideja 10 (Xa) esimerkistä 1 300 ml:ssa CH2Cl2:ssa, jossa oli 20 ml abx. MeOH, jäähdytettiin -70°C:seen ja sekoitettiin samalla kun siihen laskettiin otsonivirta hapessa (generoitu Wels-bach Ozonatorilla) lasisintterin läpi. Kun liuos muuttui siniseksi, ylimääräinen otsoni poistettiin laskemalla kui-15 vaa N2 liuokseen. Reaktioseosta käsiteltiin 20 ml:11a Me2S ja 4 ml:11a pyridiiniä ja annettiin sitten asteittain lämmetä 25°C:seen ja sekoitettiin 20 tuntia. Liuos kaadettiin 200 ml:aan 10-%:ista HCl-liuosta ja orgaaniset aineet erotettiin, pestiin hyvin H20:lla, kuivattiin MgS04:lla ja 20 konsentroitiin, jolloin saatiin 13,0 g meripihkan väristä öljyä. Raaka otsonolyysituote liuotettiin 200 ml:aan CH2C12, jossa oli 0,5 ml trifluorietikkahappoa (TFA) ja palautus jäähdytettiin N2:ssa kolme tuntia. Jäähdytetty liuos pestiin kyllästetyllä NaHC03-liuoksella, kuivattiin 25 MgS04:lla ja konsentroitiin, jolloin saatiin 12,2 g meripihkan väristä öljyä. Preparatiivisella HPLC-erotuksella käyttämällä 50-%:ista EtOAc/heksaania (Waters Prep-500 yksi toisto) saatiin 4,3 g (10,1 mmol) kutakin diastereo-meeristä asyylienamiinia Xla ja Xlb (n = 2), (68 % koko-30 naissaanto). Isomeeri Xla uudelleenkiteytettiin CH2C12/-heksaanista, jolloin saatiin hienoa valkoista kiteistä jauhetta: sp. 146 - 147°C; [03^=-320,1° (c=1,1,CHC13); IR (KBr) 1770, 1740, 1720, 1670, 1650, 1390, 1220, 722 cm'1; NMR 61,85 (m,2H), 2,30 35 (m,2H), 3'50 (d, 2H, J=7 Hz), 3,72 (s,3H), 4,71 (m,lH), 14 84481 5,20 (m,lH), 5,27 (t, 1H, J=7 Hz), 6,45 (d, 1H, J=9 Hz), 7,12 (s,5H), 7,71 (m,4H).

Analyysi C23H22N205:lle:

Laskettu: C 68,89 H 5,30 N 6,69 5 Saatu: C 68,61 H 5,26 N 6,56

Esimerkki 3 [4S-( 4a, 7a,12b6)]-7-(l,3-dihydro-l,3-diokso-2H-iso-indo-2-yyli)-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopy-rido[2,1-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyylihappo, 10 difenyylimetyyliesteri* (Xlla)

Sekoitettavaan liuokseen, jossa oli 4,20 g (10,0 mmol) toivottua asyleeniamidia Xla esimerkistä 2 20 ml:ssa CH2Cl2:ssa N2:ssa, lisättiin 6 ml CF3S03H. Sekoitettiin 20°C:ssa 18 tuntia, liuos kaadettiin jäähän ja uutettiin 15 200 ml:11a EtOAc. Orgaaniset aineet pestiin hyvin vedellä, kuivattiin MgS04:lla ja konsentroitiin. Jäännös liuotettiin CH2Cl2:een ja käsiteltiin 2,2 g:11a diatsodifenyyli-metaania ja annettiin seisoa 12 tuntia. Liuos konsentroitiin ja jäännös kromatografoitiin 400 ml:11a silikaa käyt-20 täen 33-%:ista EtOAc/heksaania, jolloin saatiin 4,5 g (7,7 mmol, 77 % saanto) bentshydryyliesteriä XII (R « CHPh2) vaahtona. Uudelleenkiteyttäminen CH2Cl2/heksaanista oli hidasta, mutta näin saatiin 4,3 g (75 % saanto) puhtaita läpinäkyviä levyjä: sp. 156 - 157°C; [a]^b= -87,6°C (c=0,6, 25 CHC13);IR 1780, 1717, 1643, 1450, 1379 cm'1; NMR 61,8-2,1 (m,4H), 2,38 (m,2H); 3,23 (dd, 1H, Ja»18 Hz, Jb=16 Hz), 4,38 (dd, 1H, Ja=19 Hz, Jb=12 Hz), 5,30 (dd, 1H, Ja=6 Hz,

Jb-2 Hz), 5,42 (dd, 1H, Ja=6 Hz, Jb=4 Hz, 6,05 (dd, 1H,

Ja=12 Hz, Jb=6 Hz), 6,30 (s,lH), 6,61 (d, 1H, J=7 Hz), 30 6,9-7,4 (m,13 H), 7,75 (m,2H), 7,92 (m,2H).

Analyysi C36H30N2O5:lie:

Laskettu: C 75,77 H 5,30 N 4,91 Saatu: C 75,79 H 5,46 N 4,77 *(Yhdiste, jolla on kaava XII, jossa R on difenyylimetyy-35 li ja R5 ja R6 ovat vety ja n on 3).

15 84481

Esimerkki 4 [4S-(4a, 7a, 12b8) ] -7- (1,3-dihydro-l, 3-diokso-2H-iso-indol-2-yyli )-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksapy-rido[l-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyylihappo, me-5 tyyliesteri

Vaihtoehtoisesti voidaan syklisointituote käsitellä diatsometaanilla, jolloin saadaan metyyliesteri XII esimerkistä 3 (R = CH3): sp. 138 - 149°C; [a]^* -122,4° (c=0,97,EtOH); IR 1778, 1720, 1655, 1620, 10 1375 cm'1, NMR δ 1,7-2,2 (m,4H), 2,43 (m,2H), 3,10 (s,3H), 3,44 (dd, 1H, Ja=17 Hz, Jb=6 Hz), 4,42 (dd, 1H, Ja=17 Hz, Jb=12 Hz), 5,23 (dd, 1H, Ja=6 Hz, Jb=2 Hz), 5,47 (dd, 1H, Ja»6 Hz, Jb=4 Hz), 6,08 (dd, 1H, Ja=12 Hz, Jb=6 Hz), 7,23 (m,4H), 7,77 (m,2H), 7,89 (m,2H).

15 Analyysi C24H22N205: lie:

Laskettu: C 68,89 H 5,30 N 6,69 Saatu: C 68,98 H 5,83 N 6,63

Esimerkki 5 ( 4a,7a,12b8 )-7-[[1-(etoksikarbonyyli)-3-fenyyli-20 propyyli]amino] -1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-ok- sopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyylihap-po, di fenyyl ime tyyliesteri (Ha)

Liuokseen, jossa oli 1,17 g (2,0 mmol) ftaali-imi-diä XII esimerkistä 3 (R = CHPh2) 15 ml:ssa kuivaa MeOH, 25 lisättiin 2,3 ml IN hydratsiinihydraattiliuosta MeOH:ssa ja liuosta sekoitettiin 25°C:ssa kolme päivää. Liuotin poistettiin vakuumissa, jolloin saatiin jäännös, joka liuotettiin CHCl3:een, suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin raakaa amiinia vaaleankeltaisena öljynä. 30 Tämä raaka amiini (noin 2,0 mmol) liuotettiin 6 ml:aan CH2C12 N2:ssa 25°C:ssa ja käsiteltiin 545 mg:11a (2,5 mmol) 1,8-bis-(dimetyyliamino)naftaleenia ja sitten 850 mg:11a (2,5 mmol) (R)-etyyli-4-fenyyli-2-trifluorimetaanisulfo-nyylioksibutanoaattia (XXIII). Liuosta sekoitettiin 25°C:s-35 sa 18 tuntia, jona aikana saostuma muodostui. Reaktioseos ie 84481 pantiin suoraan 100 ml:aan silikageeliä ja kromatografoi-tiin käyttäen 25-%:ista EtOAc/heksaania, jolloin saatiin 1,11 g (1,76 mmol) 88 % saanto puhdasta S,S,S,R-diesteriä (Ha) (R3, R4 = -CH2CH2CH2-, R = CHPh2) öljynä: 5 IR (KBr) 1734, 1657, 1495, 1452, 1185, 1155 cm*1; NMR δ 1,28(t, 2H, J*7 Hz), 1,7-2,2 (m,6H), 2,43 (m,2H), 2,68 (dd, 1H, Ja=17 Hz, Jb=13 Hz), 2,80 (m,2H), 3,25 (dd, 1H, Ja=17 Hz, Jb=6 Hz), 3,46 (t, 1H, J=7 Hz), 4,17 (q, 1H, J=7 Hz), 4,38 (dd, 1H, Ja=13 Hz, Jb=6 Hz), 5,35 (dd, 1H, Ja=6 10 Hz, J=4 Hz), 5,40 (dd, 1H, Ja=6 Hz, Jb=2 Hz), 6,25 (s, 1H).

Esimerkki 6 [4a,7a(R*),12bö]—7—[[1—(etoksikarbonyyli)-3-fenyy-lipropyyli]amino] -1,2,3,4,6,7,12b-oktahydro-6-ok-15 sopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyylihap- po (II)

Sekoitettavaan liuokseen, jossa oli 900 mg (1,42 mmol) (S,S,S,R)-bentshydryyliesteriä II esimerkistä 5 (R3, R4 = -CH2CH2CH2-, R = CHPh2) ja 2,5 ml anisolia 25°C:ssa typ-20 piatmosfäärissä, lisättiin 7 ml trifluorietikkahappoa.

Sekoitettiin kaksi tuntia, haihtuvat aineet poistettiin suurtyhjössä, jolloin saatiin öljyinen jäännös, joka liuotettiin 4 ml:aan kuivaa eetteriä, sekoitettiin voimakkaasti ja laimennettiin heksaanilla. Supernatantti dekantoi-25 tiin kumimaisesta kiinteästä aineesta, joka jauhettiin heksaanin kanssa ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 750 mg (1,3 mmol) vaaleanruskeaa kiinteää (S,S,S,R) II:n TFA-suolaa (R3, R4 = -CH2CH2CH2-, R = H) (91 % saanto): [α]^= 25,5eC (c=0,57, CH30H); IR (KBr) 2300-3400, 1735, 30 1660, 1195, 1140 cm'1; NMR δ (CD3CN, TFA) 1,31 (t, 3H, J=7

Hz), 1,78 (m,2H), 2,3-2,5 (m,4H), 2,84 (m,2H), 3,26 (dd, 1H, Ja=17 Hz, Jb=13 Hz, 3,68 (dd, 1H, Ja=17 Hz, Jb=6 Hz), 4,07 (t, 1H, J=6 Hz), 4,29 (m,2H), 5,10 (dd, 1H, Ja»6 Hz), Jb=2 Hz) 5,20 (dd, 1H, Ja=13 Hz, Jb=6 Hz), 5,35 (dd, 1H, 35 Ja=5 Hz, Jb=l Hz), 7,1-7,4 (m,9H).

i7 84481

Analyysi ^29^33^3^2^7 * ϋ® ·

Laskettu: C 60,20 H 5,75 N 4,84 Saatu: C 60,12 H 5,72 N 4,45

Esimerkki 7 5 [4a, 7a(R*), 12b8] -7- [ [l-karboksi-3-fenyylipropyyli]- amino]-1,2,3,4,6,7,12b-oktahydro-6-oksopyrido-[2,1-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyylihappo (II) Liuokseen, jossa oli 116 mg (0,20 mmol) esteriä (II R = H, R3, R4 -CH2CH2CH2- esimerkistä 6) 5 ml:ssa 95-10 %:isessa EtOH:ssa N2-atmosfäärissä 25°C:ssa, lisättiin 0,50 ml IN LiOH-kantaliuosta. Sekoitettiin 18 tuntia, lisättiin 0,50 ml IN HC1 tipoittain samalla voimakkaasti sekoittaen. Zwitterioni eristettiin suodattamalla ja kuivattiin vakuu-missa, jolloin saatiin 80 mg (0,17 mmol) 85 % saanto val-15 koista kiinteää ainetta, joka homogenoitiin analyyttisellä HPLC:lla (Whatman Partisil 10 0DS-3 pylväs, 0,1M ammonium-formaattipuskuri 50-%:isessa Me0H/H20: ssa). Toistamalla analyyttinen käsittely osalle näytettä, saatiin 8 mg hienojakoisia värittömiä kiteitä eluointipuskurista: sp.

20 259 - 260°C (haj.); [a]^b=+24° (c=0,05,MeoH); IR(KBr) 1745, 1653, 1630, 1495, 1420, 1305, 1220, 752, 695 cm·1; NMR (CD3CN,TFA) δ 1,80 (m,4H), 2,3-2,4 (m,2H), 2,9 (m,2H), 3,29 (dd, 1H, Ja-17 Hz, Jb=13 Hz), 370 (dd, 1H, Ja=17 Hz, Jb=6 Hz), 4,13 (dd, 25 1H, Ja=10 Hz, Jb=5 Hz), 5,13 (dd, 1H, Ja=6 H:, Jb=2 Hz), 5,24 (dd, 1H, Ja=13 Hz), Jb=6 Hz), 5,36 (dd, 1H, Ja=6 Hz, Jb-1 Hz), 7,2-7,4 (m,9H).

Analyysi C25H2eN205: lie:

Laskettu: C 68,79 H 6,46 N 6,42 30 Saatu: C 68,49 H 6,53 N 6,50

Esimerkki 8 2-amino-5-heptenoiinihappo, metyyliesteri Liuokseen, jossa oli 15,4 ml (110 mmol) di-isopro-pyyliamiinia 250 ml:ssa kuivaa THF -78°C:ssa, lisättiin 35 39 ml (105 mmol) 2,7 M n-butyylilitiumia heksaanissa. Se- ie 84481 koitettiin 30 minuuttia ja sitten lisättiin 20 ml heksa-metyylifosforitriamiinia ja liuos, jossa oli 17,7 g (100 mmol) bentsaldehydin Schiff-emästä ja glysiinimetyylies-teriä 25 ml:ssa THF, 30 minuutin aikana. 15 minuutin ku-5 luttua lisättiin 13,5 g (100 mmol) 5-bromi-l-penteeniä ja liuoksen annettiin lämmetä 25°C:seen hitaasti. Kolmen tunnin kuluttua reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin eetterillä. Uutteet pestiin toistuvasti kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin sitten MgS04:lla ja konsen-10 troitiin, jolloin saatiin 25 g meripihkan väristä öljyä. Tämä aine liuotettiin 40 ml:aan eetteriä ja sekoitettiin 300 ml:n kanssa 0,5N HCl kaksi tuntia. Vesikerros erotettiin ja pH säädettiin arvoon 9 IN NaOH:lla. Uutettiin kloroformilla, kuivattiin MgS04:lla ja konsentroitiin, 15 jolloin saatiin 4,5 g haluttua tuotetta nesteenä.

Lisäämällä 5-bromi-l-penteeniä yhtä suureen määrään 6-bromi-l-hekseeniä tai 7-bromi-l-hepteeniä ja seuraamalla tämän esimerkin menetelmiä valmistettiin vastaavasti 2-amino-6-oktanoiinihapon ja 2-amino-7-nonenoiini-20 hapon metyyliestereitä. (Nämä kolme yhdistettä vastaavat kaavan IXb yhdisteitä, joissa n on 3, 4 tai 5, vastaavasti. )

Esimerkki 9 2-[[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli)-25 l-okso-3-fenyylipropyyli]amino]-6-heptenoiinihap- po, metyyliesteri

Liuokseen, jossa oli 6,0 g (20 mmol ftaali-imido-L-fenyylialaniinia ja 6,0 g (24 mmol) EEDQ 30 ml:ssa CH2C12, lisättiin (21 mmol) esimerkin 8 tuotetta 10 ml:ssa 30 CH2C12. Havaittiin kaasun kehittymistä ja sekoittamista jatkettiin 18 tuntia. Liuos laimennettiin CH2Cl2:lla, pestiin 10-%:isella HCl-liuoksella, kyllästetyllä NaHC03-liuoksella ja kuivattiin MgS04:lla. Konsentroimalla saatiin 8,3 g keltaista öljyä, joka kromatografoitiin käyt-35 täen 25-%:ista EtOAc/heksaania, jolloin saatiin 6,0 g di-astereomeerisiä amideja Xb (n * 3) vaahtona.

i9 84481

Samalla tavalla lisäämällä 2-amino-5-heptenoiini-happometyyliesteriä ja yhtä suuret määrät 2-amino-6-ok-tenoiinihappometyyliesteriä tai 2-amino-7-nonenoiinihap-pometyyliesteriä ja seuraamalla tämän esimerkin menetel-5 miä, saatiin vastaavia kaavan Xb yhdisteitä, joissa n on 4 ja 5, vastaavasti.

Esimerkki 10 1,2,3,4-tetrahydro-l-[2-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli)-l-okso-3-fenyylipropyyli]py-10 ridiini-2-karboksyylihappo, metyyliesteri

Esimerkin 9 olefiini (10 mmol) liuotettiin 100 ml:aan CH2C12, jossa oli 10 ml absoluuttista MeOH ja jäähdytettiin -78°C:seen. Liuokseen laskettiin otsonivirta ha-pessa samalla sekoittaen, kunnes syntyi sininen väri.

15 Liuokseen laskettiin N2 ja lisättiin sitten 10 ml dimetyy-lisulfidia ja 0,5 ml pyridiiniä ja liuoksen annettiin lämmetä hitaasti 25°C:seen ja sekoitettiin 18 tuntia. Liuos pestiin kolmella annoksella 10-%:ista HCl-liuosta, kuivattiin MgS04:lla ja konsentroitiin, jolloin saatiin öljyä. 20 Tämä raakatuote liuotettiin 150 ml:aan trikloorietaania ja käsiteltiin 0,5 ml:11a trifluorietikkahappoa palautusjääh-dyttäen 18 tuntia. Konsentroimalla ja kromatografoimalla saatiin kromatografisesti erotettavissa olevat diastereo-meeriset asyylienamiinit Xla ja Xlb (n « 3).

25 Esimerkki 11 7-(1,3-dihydro-l,3-diokso-2H-isoindol-2-yyli)-l,2, 3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a] [2]bent-satsepi ini-4-karboksyylihappo, di fenyylimetyylies-teri 30 Haluttu asyylienamiini (1,6 mmol) (Xla) esimerkis tä 10 liuotettiin 5 ml:aan CH2C12 ja käsiteltiin 2,0 ml:11a trifluorimetaanisulfonihappoa 25°C:ssa N2:ssa 18 tuntia. Reaktioseos ositettiin veden ja etyyliasetaatin kesken. Orgaaninen faasi pestiin hyvin vedellä, konsentroitiin ja 35 käsiteltiin ylimäärällä diatsodifenyylimetaania CH2Cl2:ssa.

20 8 4 4 81

Kromatografiällä saatiin syklisoitua esteriä XIIa (n * 3, R CHPh2) vaahtona.

Esimerkeissä 8-11 esitettyjen kemiallisten menetelmien mukaisesti saadaan käyttämällä 6-bromi-l-heksee-5 niä ja 7-bromi-l-hepteeniä homologisia trisyklisiä väli tuotteita Xlla (n = 4) ja Xlla (n = 5), vastaavasti.

Kuten esitetään esimerkissä 5, nämä homologiset välituotteet XII (n = 4,5) käsitellään hydratsiinilla suojauksen poistamiseksi ja kytketään R-triflaattiin, joka on 10 tyyppiä XXIII, jolloin saadaan diestereitä II (R3' R4 = -CH2-(CH2)2-CH2-, R = CHPh2) ja II (R3, R4 = -CH2-(CH2)3CH2-, R = CHPh2), vastaavasti. Nämä diesterit hydrolysoidaan selektiivisesti, kuten esimerkissä 6, jolloin saadaan vastaavia esilääkeaine-esterihappoja (II) 15 (R = H).

Claims (2)

2i 84481

1. Menetelmä kaavan (II) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-amino-l,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-5 oksopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyylihappojoh- dannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 10 R'tOOC { Γ* <fH2 i j \\ r

15. COOR' jossa kaavassa R’ on vety, C1.6-alkyyli tai di f enyy lime tyyli;

20 R'j on vety tai C^-alkyyli; ja R'2 on vety tai fenyyli-C1.4-alkyyli, tunnettu siitä, että kaavan (XXII) mukaisen fuusioituneen laktaamin 25 /Γ~Λ \ \ CH2 V M J (XXII) h/ f Y 30. i! 1 ° COOR' annetaan reagoida kaavan (A) mukaisen reagenssin kanssa 35 22 84481 f°2R'l R'2CH (A ) 5so2cf3 5 joissa R' ja R'x ovat muita kuin vetyjä, emäksen läsnäollessa, ja haluttaessa toinen tai molemmat esteriryhmät R' ja R'! poistetaan.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [4a,7a(R*),126]-7-10 [[l-(etoksikarbonyyli)-3-fenyylipropyyli]amino]-1,2,3,4, 6,7,12b-oktahydro-6-oksopyrido[2,1-a][2]bentsatsepiini-4-karboksyylihappo. 23 8 4 4 81