JPH09505601A - インドリル基含有化合物類および成長ホルモン放出を促進するためのそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物類（式中、Ｒ₁、Ｒ_1a、Ｒ₃、Ｒ_3a、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ａ、Ｗ、およびｎは明細書中で定義）に指向される。これらの化合物類はヒトおよび動物の成長ホルモンの放出を促進する。この特性は、食品動物の成長を促進して、食用肉製品の製造をより効果的にし、ヒトにおいては、成長ホルモン欠損児での短駆のような成長ホルモン分泌における欠損に基づく生理的または医療症状を治療するのに、そして成長ホルモンの促進効果により改善される医療症状を治療するのに活用され得る。活性成分として上述の化合物を含有する成長ホルモン放出組成物も開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 インドリル基含有化合物類および成長ホルモン 放出を促進するためのそれらの使用 発明の背景 下垂体から分泌されるものである成長ホルモンは、成長が可能である体の全組 織の成長を促進する。さらに、成長ホルモンは、体の代謝過程での以下に示す基 本的な効果を示すことが知られている。（１）体の全細胞中でのタンパク質合成 速度の向上、（２）体の全細胞中での炭化水素利用速度の減少、（３）遊離脂肪 酸類の稼働および脂肪酸類をエネルギーとして利用することの増大。成長ホルモ ン分泌不全は、小人症のような種々の医療疾病を起こしうる。 成長ホルモンを放出するには種々の方法が知られている。例えば、アルギニン 、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）、グルカゴン、 バソプレッシンのような化学物質、およびインシュリン誘導低血糖症、さらに睡 眠および運動のような活動は、多分ソマトスタチン分泌を減少させるか、または 公知の分泌性成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）または未知の外因性成長ホルモン を放出するホルモン或いはこれ らの全ての分泌を増加させるような、視床下部での何らかの間接作用により、下 垂体から成長ホルモンを生じる。 成長ホルモンの水準を上げることが望まれる場合、外因性成長ホルモンを提供 することにより、または成長ホルモン生成および／または放出を刺激するＧＲＦ あるいはペプチド性化合物を投与することにより一般的に問題が解決されている 。いずれの場合でも、化合物がペプチジル性であるため、注射により投与される ことを要した。成長ホルモンの入手源は、これまで死亡者の脳下垂体の抽出であ った。これは、非常に高価につき、加えて脳下垂体源と関連した疾患が成長ホル モンの受容者に伝わる危険を伴った。組換え成長ホルモンが入手できるようにな って、もはや疾患伝染の危険を避けられるようになったが、まだ、注射によるか 、または鼻孔噴霧により付与されなければならない非常に高価な製品である。 ＧＲＦに関連した類似構造のペプチジル化合物類または米国特許第４，４１１ ，８９０号に記載のペプチド類のような内因性成長ホルモン放出刺激性の他の化 合物が開発された。成長ホルモン類よりはかなりましだが、これらのペプチド類 は、それでも低い経口生利用能を示す。米国特許第５，２０６，２３５ 号、５，２８３，２４１号、５，２８４，８４１号、５，３１０，７３７号およ び５，３１７，０１７号には、ベンゾラクタム構造を有する非ペプチド性の成長 ホルモン分泌促進物質が開示されている。本発明化合物類は、種々の生理的環境 で優れた安定性を示し、非経口、鼻内、または経口経路により投与し得る、成長 ホルモン放出促進性の低分子量のペプチド類縁体である。発明の要旨 本発明は、天然のまたは内因性の成長ホルモンの放出を刺激する性能を示す特 定の化合物類に指向される。したがって、該化合物類は、天然の成長ホルモンが 不足しているヒトで、または成長ホルモン刺激により、大型のより生産性の動物 になる食用または獣毛用動物で、成長ホルモンの生成または分泌の刺激を要する 症状を治療するのに使用され得る。したがって、本発明の目的は、上述の化合物 類を記述することである。本発明の別の目的は、上述の化合物類の製造のための 手段を記述することである。さらに別の目的は、ヒトまたは動物で成長ホルモン の分泌を増加するこのような化合物の使用について記述することである。本発明 のさらに別の目的は、成長ホルモン分泌の水 準を増加させるためにヒトおよび動物を治療するために使用する化合物およびそ れらの類似物を含有する組成物について記述することである。別の目的は、以下 に示す説明により明らかになるであろう。発明の説明 本発明の化合物類は、以下に示す構造式（Ｉ）： （式中、 Ｒ₁は、Ｃ₁〜Ｃ₁₀のアルキル、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル）−、 Ｃ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル）−、（Ｃ₁〜Ｃ₅のアルキル） −Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₅のアルキル）−、アリール（Ｃ₀−Ｃ₅のアルキル）−Ｋ−（Ｃ₁ 〜Ｃ₅のアルキル）−、および（Ｃ₃〜Ｃ₇のシク ロアルキル）（Ｃ₀〜Ｃ₅のアルキル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₅のアルキル）−からなる 群から選択され、ここでＫはＯ、Ｓ（Ｏ）_m、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ₂）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、−ＣＲ₂＝ＣＲ₂−、または−Ｃ≡Ｃ−であり 、ここでアリールは、フェニル、ナフチル、インドリル、アザインドリル、ピリ ジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、チアゾリルおよびベンズイミダゾリル から選択され、そしてここでＲ₂およびアルキルは、１〜９のハロゲン、Ｓ（Ｏ ）_mＲ_2a、１〜３のＯＲ_2aまたはＣ（Ｏ）ＯＲ_2aによりさらに置換されていても よく、そしてアリールは１〜３のＣ₁〜Ｃ₆のアルキル、１〜３のハロゲン、１〜 ２のＯＲ₂，メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂），−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、１〜２ のＣＦ₃，−ＯＣＦ₃，−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）（Ｒ₂），− Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂），−１Ｈ−テトラゾル−５−イル 、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂），−Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂フェニル、または−Ｎ（Ｒ₂）Ｓ Ｏ₂Ｒ₂によってさらに置換されていてもよく、 Ｒ_1aは独立に水素またはＣ₁〜Ｃ₆のアルキルである。 Ｒ₂は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、およびＣ₃〜Ｃ₇のシク ロアルキルからなる群より選択され、さらにここで２つのＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基 が１つの原子上に存在する場合には、所望によりそれらは結合して、所望により 酸素、硫黄、ＳＯ₂またはＮＲ_2aを包含するＣ₃〜Ｃ₈の環を形成し得、 Ｒ_2aは水素、または所望によりヒドロキシルにより置換されていてもよいＣ₁〜 Ｃ₆のアルキルであり、 Ｒ₃は水素、−Ｃ₁〜Ｃ₁₀のアルキル、−（ＣＨ₂）_rフェニル、−（ＣＨ₂）_rナフ チル、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₈、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₈）， （Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル）−、アリール（Ｃ₀〜Ｃ₅ のアルキル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル）−、−（ＣＨ₂）_rＣ₃〜Ｃ₇のシクロ アルキル、および−（ＣＨ₂）_rヘテロアリールからなる群より選択され、 ここで、ＫはＯまたはＳ（Ｏ）_mであり、さらにここでヘテロアリールはピリジ ル、インドリル、イミダゾリル、キノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラ ニル、インダニル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、およびアザインドリルか ら選択され、そして ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、Ｃ₁〜 Ｃ₆のアルキル、１〜２のハロゲン、１〜２の−ＯＲ₉、−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｃ （Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）（Ｒ₉）、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₉、−（ ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₉、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₉）、−（ ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₉）、または−（ＣＨ₂）_r（Ｒ₉）によ り置換されていてもよく、 Ｒ_3aは水素またはＣ₁〜Ｃ₆のアルキルである。 Ｒ₄およびＲ₅は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、および置換Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル（ ここで、置換基は、１〜５のハロゲン、１〜３のヒドロキシ、１〜３のＣ₁〜Ｃ_{1 0} のアルカノイルオキシ、１〜３のＣ₁〜Ｃ₆のアルコキシ、フェニル、フェノキ シ、２−フリル、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニル、およびＳ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆ のアルキル）から選択される。）から独立に選択されるか、またはＲ₄およびＲ₅ は、一緒になって、−（ＣＨ₂）_dＬ_a（ＣＨ₂）_e−（ここで、Ｌ_aはＣ（Ｒ₂）₂ 、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_mまたはＮ（Ｒ_2a）であり、ｄおよびｅは独立に１〜３である。 Ｒ₆は水素またはＣ₁〜Ｃ₄のアルキルである。 Ｒ₇およびＲ_7aは、独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、トリフルオロメチル、フ ェニル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル（ここで、置換基は、イミダゾリル、フェニル 、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ＯＲ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル）、Ｃ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル、Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、および Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）から選択される。）であるか、またはＲ₇およびＲ_7a は、独立に１方または両方のＲ₄およびＲ₅基と一緒になって、末端窒素とＲ₇ま たはＲ_7a基のアルキル部との間にアルキレン架橋（ここで、架橋は１〜５個の炭 素原子を含有する。）を形成し得るか、またはＲ₇およびＲ_7aはお互いに結合し てＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキルを形成する。 Ｒ₈は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、アリール、およびアリール−Ｃ₁〜Ｃ₂のアル キル（ここで、アリール基は、−ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−ＣＯＮ（Ｒ₂）（ Ｒ₂）、−Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、および１Ｈ−テトラゾル−５− イルからなる群から選択された置換基により置換されていてよく、ここでアリー ルは、フェニル、ナフチル、インドリル、キノリニル、ベンゾチオフェニル、ベ ンゾフラニル、アザインド リル、ベンゾイミダゾリル、ピリジル、およびチアゾリルからなる群から選択さ れ、そしてアリールは、１〜２個の−ＯＲ₂、１〜２個のハロゲン、１〜２個の Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、または １Ｈ−テトラゾル−５−イルからなる群から選択された置換基により置換されて いてよい。）よりなる群から選択される。 Ｒ₉は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、または（ＣＨ₂）_vアリール（式中、アルキル および（ＣＨ₂）_v基は所望により１〜２個の−Ｏ（Ｒ₂）、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、− Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、または−Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ （Ｒ₂）（Ｒ₂）により選択されていてもよく、ここで、アリールは、フェニル、 ピリジル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、トリアゾリル、イミダゾリル、チアゾ リル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾロン−１−イ ル、およびベンズイミダゾル−２−イル、トリアゾリノン−イルから選択され、 そしてここでアリールは、所望によりＣ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロア ルキル、アミノ、ヒドロキシル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ₂）で置 換されていてよい。 Ａは、 （式中、ｘおよびｙは、独立に０、１、２または３である。） である。 Ｗは、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ −ＳＯ₂（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₈）、−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₈ 、−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）（Ｒ₈）、−（ＣＨ₂）_rＯＲ₂、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ₂ 、−ＣＨ₂ＳＯ₂Ｒ₂、−ＣＨ₂ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、１Ｈ−テトラゾル−５− イル、５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−メチル−１ ，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−アミノ−１，２，４−オキサジア ゾール−５−イル、および３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ ルからなる群から選択される。 ｍは、０、１、または２である。 ｎは、０または１である。 ｒは、０、１、２、または３である。 ｖは、０、１、または２である。） で表される化合物および医薬上許容しうる塩類およびそられの個々のジアステレ オマーに最もよく記述される。 上述の構造式で、そして本明細書を通して、以下の語句は、ここに示す意味を 有する。 上で特定されたアルキル基は、所望により二重または三重結合を含みうる直鎖 または分枝鎖の配置で指定された長さのアルキル基を包含することを意味する。 このようなアルキル基の例示は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ブチル（Ｂｕ）、２級ブチル（ｓ−Ｂｕ） 、３級ブチル（ｔ−Ｂｕ）、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル 、アリル、プロピニル、ブタジエニル、ヘキセニル等である。 上で特定されたアルコキシ基は、所望により二重または三重結合を含みうる直 鎖または分枝鎖の配置で指定された長さのアルコキシ基を包含することを意味す る。このようなアルコキシ基の例示は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、３級ブトキシ、ペントキシ、イ ソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキシ、プロピニルオキシ 、イソブテニルオキシ、ヘキセニルオキシ等である。 「ハロゲン」の語は、ハロゲン原子であるフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を 包含することを意味する。 本発明の範囲内で「アリール」の語は、特に特定されない限り、１〜３のＣ₁ 〜Ｃ₆のアルキル、１〜３のハロゲン、１〜２のＯＲ₂、−Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、メ チレンジオキシ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、１〜２の−ＣＦ₃，−ＯＣＦ₃，ニトロ、−Ｎ （Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）（Ｒ₂），−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂），− １Ｈ−テトラゾル−５−イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂），−Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂フ ェニル、または−Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂（ここでＲ₂は本書中で定義されたとおりで ある。）によって置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、１Ｈ −テトラゾル−５−イル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、ピリミジニ ル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェ ンイル、キノリニル、ピラジニル、イソチアゾリル、からなる群から選択された 炭素環式および複素環式芳香族環のような芳香族 環を包含することを意味する。 特定の上述の定義された語句は、上述の式中に２回以上生じることがあり、そ のようなときには各語句は、他のものと独立に定義されるであろう。 本発明の好ましい化合物類は、式Ｉａ： （式中、 Ｒ₁がＣ₁〜Ｃ₁₀のアルキル、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル）−、Ｃ₃ 〜Ｃ₆のシクロアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル）−、（Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル）− Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₂のアルキル）−、アリール（Ｃ₀〜Ｃ₂のアルキル）−Ｋ−（Ｃ₁ 〜Ｃ₂のアルキル）−、および（Ｃ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル）（Ｃ₀〜Ｃ₂のアル キル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₂のアルキル）−からなる群より選択され、ここでＫはＯ 、Ｓ （Ｏ）_m、ＯＣ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）Ｏであり、ここでアルキル基は、１〜７ 個のハロゲン、Ｓ（Ｏ）_mＲ_2a、１〜３個のＯＲ_2aまたはＣ（Ｏ）ＯＲ_2aにより さらに置換されていてもよく、そしてアリールはフェニル、ナフチル、インドリ ル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、アザインドリル、ベンゾチエニル、および ベンゾフラニルから選択され、そしてここでアリールは、１〜２のＣ₁〜Ｃ₄のア ルキル、１〜２のハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、１〜２の−ＯＲ₂、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂ 、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂によってさらに置換されていてもよく、 Ｒ_1aは独立に水素またはＣ₁〜Ｃ₃のアルキルであり、 Ｒ₂は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、およびＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキルからなる群 より選択され、さらにここで２つのＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基が１つの原子上に存在 する場合には、所望によりそれらは結合して、所望により酸素、硫黄またはＮＲ_2a を包含するＣ₄〜Ｃ₇の環を形成し得、 Ｒ_2aは、水素またはＣ₁〜Ｃ₄のアルキルであり、 Ｒ₃は水素、−Ｃ₁〜Ｃ₈のアルキル、−（ＣＨ₂）_rフェニル、−（ＣＨ₂）_rナフ チルおよび−（ＣＨ₂）_rヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで 、ヘテロアリール は、ピリジル、インドリル、キノリニル、ベンゾチオフェンイル、ベンゾフラニ ル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、およびアザインドリルから選択され、こ こでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル、１〜２ のハロゲン、１〜２の−ＯＲ₂、−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₂、 −（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ₂）（Ｒ₂）、または−（ＣＨ₂）_r（Ｒ₉）により置換されていてもよく、 Ｒ_3aは水素またはＣ₁〜Ｃ₆のアルキルである。 Ｒ₄およびＲ₅は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、および置換Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル（ ここで、置換基は、１〜５のハロゲン、１〜３のヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜 Ｃ₆のアルキル）、およびフェニルから選択される。）から独立に選択される。 Ｒ₆は水素またはＣ₁〜Ｃ₄のアルキルである。 Ｒ₇およびＲ_7aは、独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、トリフルオロメチル、フ ェニル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル（ここで、置換基は、イミダゾリル、フェニル 、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ＯＲ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、Ｃ（Ｏ）Ｏ （Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル）、Ｃ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル、Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、およ びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）から選択される。）であるか、またはＲ₇およびＲ_{7 a} は、独立に１方または両方のＲ₄およびＲ₅基に結合されて、末端窒素とＲ₇また はＲ_7a基のアルキル部との間にアルキレン架橋（ここで、架橋は１〜５個の炭素 原子を含有する。）を形成し得るか、またはＲ₇およびＲ_7aは互いに結合してＣ₃ 〜Ｃ₇のシクロアルキルを形成する。 Ｒ₈は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル、アリール、およびアリール−Ｃ₁〜Ｃ₂のアル キル（ここで、アリール基は、−ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−ＣＯＮ（Ｒ₂）（ Ｒ₂）、−Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、および１Ｈ−テトラゾル−５− イルからなる群から選択された置換基により置換されていてよく、ここでアリー ルは、フェニル、インドリル、アザインドリル、ピリジル、およびチアゾリルか らなる群から選択され、そしてアリールは、１〜２個の−ＯＲ₂、１〜２個のハ ロゲン、または１〜２個のＣ₁〜Ｃ₃のアルキルにより置換されていてよい。 Ｒ₉は（ＣＨ₂）_vアリール（式中、アリールは、フェニル、 ピリジル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、またはオキサジアゾリルから選択され 、そしてここでアリールは、所望によりＣ₁〜Ｃ₆のアルキル、アミノ、ヒドロキ シル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ₂）で置換される。）である。 Ａは、 （式中、ｘおよびｙは、独立に０、１、２または３である。） である。 Ｗは、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ₂）（Ｒ₈）、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、３−アミノ−１，２，４−オキサ ジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル 、５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、および５−メチル− １，２，４−オキサジアゾール−３−イルからなる群から選択される。 ｍは、０、１、または２である。 ｎは、０または１である。 ｒは、０、１、２、または３である。 ｖは、０、１、または２である）で表されるものおよび医薬上許容しうる塩類お よびそられの個々のジアステレオマーを包含する。 本発明のさらに好ましい化合物類は、式Ｉｂ： （式中、 Ｒ₁がＣ₁〜Ｃ₁₀のアルキル、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル）−、Ｃ₃〜Ｃ₇のシ クロアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル）−、およびアリール（Ｃ₀〜Ｃ₁のアルキル ）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₂のアルキル）−からなる群から選択され、ここでＫはＯまた はＳ（Ｏ）_mであり、そしてアリールは、フェニル、ピリジル、ナフチル、イン ドリル、アザインドリル、およびベンゾフラニルから選択され、そしてここでア リールは、１〜２のＣ₁ 〜Ｃ₄のアルキル、１〜２のハロゲン、１〜２の−ＯＲ₂、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、また は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂によってさらに置換されていてもよい。 Ｒ_1aは独立に水素またはＣ₁〜Ｃ₂のアルキルである。 Ｒ₂は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、およびＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキルからなる群 より選択され、さらにここで２つのＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基が１つの原子上に存在 する場合には、所望によりそれらは結合して、所望により酸素、硫黄またはＮＲ_2a を包含するＣ₅〜Ｃ₇の環を形成し得、 Ｒ_2aは、水素またはＣ₁〜Ｃ₃のアルキルである。 Ｒ₃は水素、−Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、−（ＣＨ₂）_rフェニル、および−（ＣＨ₂） ，ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ピリジル、チアゾリル、インド リル、キノリニル、ベンゾフラニル、およびアザインドリルから選択され、ここ でフェニルおよびヘテロアリールは、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル、１〜２のハロゲン、 １〜２の−ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂ ）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、または−（ＣＨ₂ ）_r（Ｒ₉）により置換されていてもよい。）からな る群から独立に選択され、 Ｒ_3aは水素またはＣ₁のアルキルである。 Ｒ₄およびＲ₅は、独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル、および置換Ｃ₁〜Ｃ₃のアル キル（ここで、置換基は、１〜５のハロゲン、１〜３のヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）_m （Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル）、およびフェニルから選択される。）から独立に選択さ れる。 Ｒ₆は水素またはＣ₁〜Ｃ₃のアルキルである。 Ｒ₇およびＲ_7aは、独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₂のアルキル、フェニル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ のアルキル（ここで、置換基は、イミダゾリル、フェニル、インドリル、ｐ−ヒ ドロキシフェニル、−ＯＲ₂、およびＳ（Ｏ）_mＲ₂から選択される。）であるか 、またはＲ₇およびＲ_7aは、独立にＲ₄およびＲ₅基の内の１方に結合されて、末 端窒素とＲ₇またはＲ_7a基のアルキル部との間にアルキレン架橋を形成して、５ または６員環を形成し得るか、またはＲ₇およびＲ_7aは互いに結合してＣ₃のシク ロアルキルを形成しうる。 Ｒ₈は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル、およびアリール−Ｃ₁〜Ｃ₂のアルキル（ここ で、アルキル基は、−ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ） ＯＲ₂、−ＣＯＮ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、およ び１Ｈ−テトラゾル−５−イルからなる群から選択された置換基により置換され ていてよく、ここでアリールは、フェニル、インドリル、７−アザインドリル、 ピリジル、およびチアゾリルからなる群から選択され、そしてアリールは、１〜 ２個の−ＯＲ₂、１〜２個のハロゲン、または１〜２個のＣ₁〜Ｃ₃のアルキルに より置換されていてよい。）よりなる群から選択される。 Ｒ₉は（ＣＨ₂）_vアリール（ここでアリールは、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、 およびオキサジアゾリルから選択され、そしてここでアリールは、所望によりＣ₁ 〜Ｃ₆のアルキル、アミノ、ヒドロキシルで置換される。）である。 Ａは、 （式中、ｘおよびｙは、独立に０または１である。） である。 Ｗは、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂） （Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₈）、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、３−ア ミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、および３−メチル−１，２， ４−オキサジアゾール−５−イルからなる群から選択される。 ｍは、０、１、または２である。 ｎは、０または１である。 ｒは、０、１、２、または３である。 ｖは、０、１、または２である化合物および医薬上許容しうる塩類およびそれら の個々のジアステレオマーを包含する。 本発明の最も好ましい成長ホルモン放出化合物は、以下に示すもの： およびそれらの医薬上許容しうる塩類およびそれらの個々のジアステレオマー（ 特に明記した場合を除く）を包含する。 本明細書を通して、以下に示す略号は、以下の意味に使用される。 ＢＯＣ ｔ−ブチルオキシカルボニル ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス ／ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフ ルオロホスフェート ＣＢＺ ベンジルオキシカルボニル ＤＩＢＡＬ−Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＥＤＣ 塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）− ３−エチルカルボジイミド ＦＡＢ−ＭＳ 高速原子衝撃質量分析 ＧＨＲＰ 成長ホルモン放出ペプチド ＨＯＢＴ ヒドロキシベンズトリアゾール ＬＡＨ 水素化リチウムアルミニウム ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィ ＭＨｚ メガヘルツ ＭＰＬＣ 中圧液体クロマトグラフィ ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン ＮＭＲ 核磁気共鳴 ＰＬＣ 分取液体クロマトグラフィ ＲＰＬＣ 逆相液体クロマトグラフィ ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィ ＴＭＳ テトラメチルシラン 本発明の化合物類は全て、上述の構造式Ｉで星印により注記したとおり少なく とも１つの不斉中心を有する。 追加の不斉中心が、分子の種々の置換基の選択により分子上に存在することが ある。かかる不斉中心は、その各々が２つの光学的異性体を生成し、さらにこの ような異性体全ては、分離された純粋な、または部分的に精製されたそれらの光 学異性体、ラセミ混合物またはジアステレオマー混合物としても、本発明の範囲 内に含まれるものとする。成長ホルモン分泌促進物質としてより活性である化合 物類が好適であり、式IIに示すとおり、窒素置換基が構造面の上方に、水素原子 が下方にあるものであ る。これと等価の表現として、構造： （ここで、Ｒ₁，Ｒ₃，Ｒ_3a，Ｒ₄，Ｒ₅，Ｒ₆，Ａ，Ｗおよびｎは上述で定義され たとおりである。）において、Ｒ₁およびＮ−置換基を構造の平面とすると、Ｃ ＝Ｏ基は該構造平面の上方に伸びる。 Ｒ₁が結合する炭素原子での配置は、Ｄ−アミノ酸に存在するものに相当する 。Ｒ−またはＳ−立体化学的指定は使用されるＲ₁の値に応じて変化するが、ほ とんどの場合、これもＲ−配置として表される。Ｗが結合する炭素原子での２つ の絶対的な配置は、ｎが２である場合には活性が同等で、ｎが０の場合でもそう だが、Ｄ−アミノ酸に対応する配置の方が好まれる。本発明の化合物類の絶対立 体化学は、必要であれば公知配置の不斉中心を含んでいる結晶生成物または結晶 中間体に誘導して、 Ｘ線結晶解析により決定し得る。 本発明の化合物類は、無機または有機酸から得られる塩類のような、それらの 医薬上許容しうる酸付加塩の形態で一般に単離される。このような酸の例は、塩 酸、硝酸、硫酸、リン酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレ イン酸、コハク酸、マロン酸、メタンスルホン酸等である。さらに、カルボキシ ルのような酸機能を有する化合物類は、対イオンがナトリウム、カリウム、リチ ウム、カルシウム、マグネシウム等から選択され得るそれらの無機塩の形態で、 または有機塩基からのものとして、単離され得る。 本発明の式Ｉで表される化合物類の製造は、逐次または収束合成経路で行われ 得る。逐次方法で式Ｉで表される化合物類を製造する合成法は、以下に示す反応 図式に示される。 「標準ペプチド結合反応条件」の語句は、ここで繰り返し使用され、そしてそ れはＨＯＢＴのような触媒の存在下でジクロロメタンのような不活性溶媒中のＥ ＤＣ、ＤＣＣおよびＢＯＰのような酸活性化剤を使用して、カルボン酸をアミン と結合させることを意味する。所望の反応を促進し、不要の反応を最小限にする ためにアミンおよびカルボン酸に対する保 護基の使用は、よく知られている。存在し得る保護基を取り除く場合に要求され る条件は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．のＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ジョン・ワイリー ・アンド・サンズ社、ニューヨーク、ニューヨーク（１９９１年）に見られる。 ＣＢＺおよびＢＯＣは、本発明の合成に広く使用され、それらの除去条件は、当 業者に知られている。ＣＢＺ基の除去は、多数の方法、例えばエタノールのよう なプロトン性溶媒中のパラジウムの存在下での接触水素化により達成され得る。 接触水素化が他の潜在的に反応性の官能基の存在により禁忌とされる場合のＣＢ Ｚ基の除去は、酢酸中の臭化水素の溶液で処理することにより、またはＴＦＡお よびジメチルスルフィドの混合物で処理することによることも可能である。ＢＯ Ｃ保護基の除去は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または塩酸（ＨＣｌ）のような 強酸とともに塩化メチレンまたはメタノールのような溶媒中で行われる。 多くの場合に、保護されたアミノ酸誘導体類１は商業的に入手可能であり、こ こで例えば保護基ＬがＢＯＣまたはＣＢＺ基 である。他の保護されたアミノ酸誘導体類１は文献の方法により製造しうる（Ｗ ｉｌｌｉａｍｓ，Ｒ．Ｍ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ α−Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ、ペルガモン・プレス、オックスフ ォード、１９８９年）。反応条件及び得られる反応生成物の精製技術は、当業者 に知られている。精製手段は、結晶化、正相または逆相クロマトグラフィを包含 する。 式３の中間体は、反応図式１に記載されたとおりに合成され得る。式１で表さ れる保護アミノ酸（ここで、Ｌは適切な保護基である。）に式２で表されるアミ ン（それらが商業的に入手可能でない場合の製造法は後に記載する。）のカップ リング させることは、標準ペプチドカップリング条件下で常套的に行われる。 ３を中間体４に変換することは、保護基Ｌ（ＣＢＺ、ＢＯＣ等）を除去するこ とにより反応図式２に例示されたとおりに行われ得る。 Ａが炭素原子を介してカルボニルと結合しているような、即ちＡが−（ＣＨ₂ ）_x−Ｃ（Ｒ₇）（Ｒ_7a）−（ＣＨ₂）_y−である式５の中間体類は、標準ペプチド カップリング反応条件下で反応図式３で示されるとおりに、式４で表される中間 体とカップリングされる。アミノ酸１と同じく、アミノ酸類５は、商業的に入手 可能であるか、または合成され得る。Ｒ₄またはＲ₅が水素である場合にも、保護 アミノ酸類６がカップリング反応に使用され、Ｌは、上述に定義されたとおり保 護基である。７中のＬの除去は、（Ｉ）（式中Ｒ₄＝Ｈである）を提供し、当業 界で知られる条件下で行われうる。 Ｒ₄および／またはＲ₅が水素である式（Ｉ）で表される化合物類は、さらに反 応図式４に示すようにアミノ基部分を置 換して新規化合物（Ｉ）（好ましい側鎖Ｒ₄＝ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂Ｘ、 Ｘ＝ＨまたはＯＨである。）にさらに加工し得る。アルデヒドで（Ｉ）を還元ア ルキル化することは、例えば、白金、パラジウムまたはニッケル触媒類の存在下 で水素で接触水素化するか、または触媒量の酸の存在下でメタノールまたはエタ ノールのようなプロトン性溶媒中のシアノホウ水素化ナトリウムのような化学的 還元剤類での反応により、当業界で知られた条件下で行われる。別法として、同 様の変換がエポキシド開環反応を介して成される。 ＡがＺ−（ＣＨ₂）_x−Ｃ（Ｒ₇）（Ｒ_7a）−（ＣＨ₂）_y であり、ＺがＮ−Ｒ₂またはＯである式（Ｉ）の化合物類は、反応図式５で示さ れるように、４を試薬８（式中、ＸはＣｌ，Ｂｒ，Ｉまたはイミダゾールのよう な優れた遊離基である。）と反応させることにより製造され得る。別法として、 １，２−ジクロロエタンのような不活性溶媒中で式９で表されるイソシアネート と４を反応させると、式（Ｉ）で表される化合物（ここで、ＺはＮＨである。） になる。 カルボン酸部分が保護されたアミノ酸誘導体類１０は、多くの場合、Ｍ＝メチ ル、エチル、またはベンジルエステルとして商業的に入手可能である。他のエス テル保護アミノ酸は当業者に親しまれる古典的方法により製造され得る。これら の方法のいくつかは、塩酸またはｐ−トルエンスルホン酸のよ うな酸の存在下でのアミノ酸とアルコールとの反応、および水の共沸除去を包含 する。他の反応には、ＤＭＡＰのような触媒の存在下での保護アミノ酸とジアゾ アルカンとの、またはアルコールおよびＥＤＣ、ＤＣＣのような酸活性化剤との 反応、および保護基Ｌの除去を包含する。 式１１または１１ａで表される中間体は、アミノ酸エステル１０を式５または ６で表されるアミノ酸とカップリングさせることにより、反応図式６に示される ように製造され得る。尿素またはウレタン結合が１１または１１ａに存在する場 合、それは反応図式５に例示したとおりに導入され得る。 エステル１１または１１ａを中間体酸類１２または１２ａに変換することは、 反応図式７に記載されたとおり当業界で知ら れた多数の方法により達成されうる。例えば、メチルおよびエチルエステル類は 、メタノール水溶液のようなプロトン性溶媒中で水酸化リチウムで加水分解され 得る。さらに、ベンジル基の除去は、メタノールのようなプロトン性溶媒中でパ ラジウムの存在下での水素化を含む多数の還元方法により達成されうる。アリル エステルは、酢酸エチルおよびジクロロメタンを含む種々の溶媒中に２−エチル ヘキサン酸の存在下でテトラキス−トリフェニルホスフィン・パラジウム触媒で 開環され得る（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８２年、４２、５８７を参照）。 酸１２または１２ａは、反応図式８に記述するとおり（Ｉ）または化合物７に 加工し得る。式２のアミンを式１２または １２ａ（ここでＬは適切な保護基である。）の酸にカップリングさせることは、 標準ペプチドカップリング反応条件下で好適に行われる。７を（Ｉ）に転換する のは、保護基Ｌの除去により達成される。Ｒ₄および／またはＲ₅がＨである場合 、置換アルキル基類を、所望により反応図式４に記述されるとおり窒素原子に付 加してもよい。 別法として、本発明の化合物類は、固相ペプチド合成により合成されうる。 式２： （ここで、Ｗはカルボン酸または誘導体である。） で表される化合物類はアミノ酸類または誘導体であるが、そのほとんどが、商業 的に入手可能であるかまたは文献で公知であるか、その簡単な変換生成物で公知 化合物と同様に製造され得る。α−アミノ酸類を合成する方法の内のいくつかは 上記した。β−アミノ酸類を合成する方法もよく知られ、その中には、置換β− ラクタム類をβ−アミノ酸類にする加水分解を包含 する。 Ｒ₆が水素でないものを要する場合、ハロゲン化アルキルのようなアルキル化 剤での直接アルキル化により、またはシアノホウ水素化ナトリウムのような還元 剤の存在下、またはパラジウムまたはその酸化物のような貴金属触媒の存在する 水素化条件下で、またはメタノールのようなプロトン性溶媒中のアルデヒドでの 還元アルキル化により、アルキル基を導入し得る。別法として、Ｒ₆も、ＴＨＦ のような不活性溶媒中に水素化ナトリウムのような強塩基を使用する、ｔ−ＢＯ Ｃのような基でＮ−保護されたアミノ酸のハロゲン化アルキルでの直接アルキル 化により導入し得る。ｔ−Ｂｏｃ保護基はアルキル化後に好適に除去され得る。 別法として、式２で表される化合物類（ここで、ｎ＝０である。）は、ジイソ プロピルエチルアミンのような塩基の存在で、ジクロロメタンのような不活性溶 媒中でアミンＲ₆ＮＨ₂をα−ハロカルボン酸誘導体と反応させることにより製造 され得る。この合成手順で得るアミノ酸もしくはその誘導体類は、ラセミであり うる。しかし、ＲＳ−α−アミノ酸を分割する手段は、文献で知られている〔Ｔ ｏｏｎｅ，Ｅ．Ｊ．，およびＪｏｎｅｓ，Ｊ．Ｂ．のＣａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、 １９８７年、６５、２７２２、Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｓ．およびＨｉｊｉｋａｔａ， Ａ．のＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９８１年、 １０１、４４０、Ｇｒｅｅｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｐ．およびＷｉｎｉｔｚ，Ｍ．の Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，ワイリー、ニュ ーヨー ク、１９６１年、１巻、７１５〜７６０〕。したがって、分離Ｒ−およびＳ−異 性体はこの方法論により製造され得る。別法として、ラセミ誘導体のまま、成長 ホルモン分泌促進物質またはそれらの中間体に直接に変換し、得られるジアステ レオマー混合物を適切な工程で、クロマトグラフィにより分離して、鏡掌異性的 に純粋な化合物類をえることができる。 Ｒ₃およびＲ_3aは、対応のＮ−保護アミノ酸誘導体（ここで、Ｗはエステル、 アミド、スルホン等のような電子求引基である。）のアルキル化により、反応図 式１１に示されるように逐次導入され得る。反応は、ＴＨＦおよびＨＭＰＡのよ うな不活性溶媒および臭化アルキル中の塩基としてＬｉＨＭＤＳを使用して行わ れうる。 Ｗ＝ＣＯ₂Ｈで、そしてこの基をエステル、アミド、アシル スルホンアミド、およびＷの他の定義の成分に変換することが望ましい場合、か かる転換は、文献で十分に説明され、当業者に知られる常套の方法によりなされ 得る〔Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｍ．およびＢｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａの、Ｔｈｅ Ｐ ｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅ ｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９８４年〕。例えば、エステル類は、ｐ−トルエンスルホ ン酸のような酸触媒の存在中に、共沸条件下でアミノ酸をアルコールと反応させ ることにより製造され得る。別法として、ＢＯＣまたはＣＢＺのような除去可能 な保護基ＬをＲ₆が付着しているＮＨに繋ぎ、所望の転位をカルボキシル基につ いて行なう。例えば、カルボキシル基は、ＤＭＡＰまたはＨＯＢＴのような触媒 の存在で、ジクロロメタンのような不活性溶媒中でＥＤＣ、ＤＣＣおよびＢＯＰ のような試薬で活性化されて、アルコール類またはアミン類と反応し、各々エス テル類およびアミド類を提供し得る。 カルボン酸も、アルント−アイステルト反応によりアミドまたはエステルのよ うなその次の高い同族体に、または同族体酸の誘導体に変換され得る。別法とし て、エステルは、Ｋｏｗａｌｓｋｉ，Ｃ．Ｊ．およびＲｅｄｄｙ，Ｒ．Ｅ．， のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２年、５７、７１９４〜７２０８により記述 されたイノレート陰イオンを使用する手順により直接に誘導し得る。得られる酸 および／またはエステルは次に高い同族体に変換され得、そしてさらに変換され 得る。 反応図式１２に示されるとおり、ボランまたはＤＩＢＡＬＨのような還元剤を 用いてカルボキシル基を還元すると対応のアルコールが生じ、これを例えば塩化 メシルを使用しながらアルキル化またはエステル化して反応性遊離基Ｘとし得る 。アミン類または同等物でＸ基を置換すると、Ｗに示されるアミノ生成物または 中間体になり、さらに塩化スルホニル、塩化アシルまたはイソシアネートと反応 させると、スルホンアミド類、アミド類または尿素類を生成し得る。 反応図式１３に例示されるとおり、Ｘ基をチオール類またはチオカルボン酸で 置換すると、チオエーテルまたはチオエステル生成物になる。別法として、チオ エーテル類および／またはチオエステル類は、ミツノブ反応条件下でアルコール から直接製造し得る〔Ｖｏｌａｎｔｅ，Ｒ．Ｐ．の．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８１年、２２、３１１９〜３１２２〕。チオエーテル類は、例 えば過ヨウ素酸ナトリウムでスルホキシドに、そしてオキソン（ＯＸＯＮＥ（登 録商標））でスルホンに酸化され得る。チオエステル類は、塩素で酸化して塩化 スルホニルとなり、これをアミンと反応させるとスルホンアミドが得られる。 同種の反応およびテトラゾールおよびオキサジアゾールの形成を含むＷについ ては、当業界でよく知られており、例えばＴｈｅｉｌｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｓｙｎ ｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの 年報に見られるであろう。式２でＷが水素であると、式２のアミン類のほとんど は、文献で知られているか、または標準法により、例えばニトリル類またはカル ボキサミド類の還元により、アルデヒド類またはケトン類の還元アミノ化、ある いはア ルキルまたはアリールアルキルハライド類とアンモニアとの、または１級または ２級アミンとの反応により製造され得る。 本発明の化合物類は、式３１で表される種々の置換された天然および非天然の アミノ酸から製造され得る。多くのこれらの酸類の製造は、例えば米国特許第５ ，２０６，２３５号、第５，２８３，２４１号、第５，２８４，８４１号、第５ ，３１０，７３７号および第５，３１７，０１７号に記載されている。ラセミ形 態でのこれらの中間体の製造は、当業者に親しまれる古典的な方法により達成さ れる（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｒ．Ｍ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｏｐｔｉｃａ ｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ α−Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ、ペルガモン・プレス、オ ックスフォード、１９８９年、７巻）。（ＤＬ）− アミノ酸を分割するには、数種の方法が存在する。公知の方法の１つは、光学活 性酸類またはアミン類との塩類の結晶化により、アミノまたはカルボキシル保護 した中間体を分割することである。または、カルボキシル保護した中間体類のア ミノ基は、先に記載された化学手法を使用することにより、光学活性酸類と結合 され得る。クロマトグラフィ技術によるか、またはキラルアミドの加水分解と結 晶化により各々のジアステレオマーを分離し、分割されたアミノ酸とする。同様 に、アミノ保護中間体類は、キラルジアステレオマーエステル類およびアミド類 の混合物に変換され得る。上述の方法を使用する混合物の分離および個々のジア ステレオマーの加水分解により、（Ｄ）および（Ｌ）アミノ酸類を得る。最後に 、（ＤＬ）−アミノ酸類のＮ−アセチル誘導体を分割する酵素的方法は、Ｗｈｉ ｔｅｓｉｄｅｓおよびその共同研究者により、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、 １１１、６３５４〜６３６４（１９８９年）に報告された。 光学的に純粋な形態でこれらの中間体類を合成することが望まれる場合、公表 された方法としては、（１）キラルエノレート類の不斉求電子アミノ化〔Ｊ．Ａ ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、 １０８、６３９４〜６３９５、６３９５〜６３９７、および６３９７〜６３９９ （１９８６年）〕、（２）光学活性カルボニル誘導体類の不斉求核アミノ化〔Ｊ ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１４、１９０６（１９９２年）、Ｔｅｔｒａｈ ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２８、３２、（１９８７年）〕、（３）キラルグリシ ンエノレートシントンの光学対掌体選択的アルキル化〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ ｏｃ．、１１３、９２７６（１９９１年）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４、３ ９１６（１９８９年）〕、（４）キラル求電子グリシネートシントンへの光学対 掌体選択的求核付加〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１０８、１１０３（１９ ８６年）〕、（５）プロキラルデヒドロアミノ酸誘導体の不斉水素化〔Ａｓｙｍ ｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｃｈｉｒａｌ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，Ｍｏ ｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｄ．編、アカデミック・プレス、オーランド、フロリダ、５ 巻、（１９８５年）〕、および（６）酵素的合成〔Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎ ｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．）、１７、１７６（１９７８年）〕が挙げられる。 例えば、ナトリウム・ビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で、臭化シン ナミルを用いたジフェニルオキサジノン３２のエノレートのアルキル化〔Ｊ．Ａ ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１３、９２７６（１９９１年）〕は、円滑に進行し て３３を与え、これを進行しトリフルオロ酢酸でＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニ ル基を取り除き、ＰｄＣｌ₂触媒上での水素化により、所望の（Ｄ）−２−アミ ノ−５−フェニルペンタン酸に変換される（反応図式１４）。 式３１で表される中間体類のうち、Ｏ−ベンジル−（Ｄ）−セリン誘導体３６ は、適宜置換したベンジルハライド類およびＮ−保護−（Ｄ）−セリン３５から 製造するのがよい。保護基Ｌは、ＢＯＣまたはＣＢＺ基であるのが好ましい。３ ５のベンジル化は、反応図式１５に示すとおり、１当量の種々のベンジルハライ ドのＤＭＦのような不活性溶媒中で２当量の水素化ナトリウムによる脱プロトン 化〔Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３６（１９８９年）〕を包含する、文献でよく知られ た多数の方法により達成し得る。 Ｏ−アルキル−（Ｄ）−セリン誘導体類も、アルキル化手順により製造され得 る。式３６で表される（Ｄ）−セリン誘導体類を製造するために利用される他の 方法としては、式Ａｒ ＣＨ₂ＯＣ（＝ＮＨ）ＣＣｌ₃で表される試薬を用いて３５からのカルボキシル保 護した中間体類の酸触媒ベンジル化が挙げられる〔Ｙｏｎｅｍｉｔｓｕ，Ｏ．ら のＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３６、４２４４（１９８８年）〕。別法 として、ＡｒＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｘ（ここで、Ｘは遊離基である。）を用いたキラルグ リシンエノレート類〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１３、９２７６（１９ ９１年）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４、３９１６（１９８９年）〕のアルキ ル化により３６が得られる。さらに、Ｄ，Ｌ−Ｏ−アリール（アルキル）セリン 類は、上述の方法により製造および分割され得る。 α，α−２置換アミノ酸の不斉合成は、反応図式１６に例示されるとおりＳｃ ｈｏｌｌｋｏｐｆ Ｕ．らのビスラクチム化学法〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３ ９，２０８５（１９８３年）〕により達成され得る。したがって、容易に入手可 能な光学活性ビスラクチムを、トランス位にＲ₃基を有する他のメチル基の存在 のために、アルキルまたはアリールアルキルでアルキル化すると、高い不斉率の 中間体を得ることができる。このアルキル化生成物の加水分解により、α−メチ ルアミノ酸メチルエステルを生じる。常套の化学法は前述のとおりであるが、得 られるメチルエステルは、Ｗにより定義される基に変換され得る。α−メチルア ミノ酸の１つの鏡掌異性体の製造は反応図式に示され、他の鏡掌異性体は反対の 立体化学を有する出発物質から同様の方法で製造され得る。 別法で、α，α−２置換アミノ酸類の不斉合成は、スコルコプフらのＬ−アラ ニンメチルエステルのシッフ塩基とキラル助剤１，２，３，４−ジ−Ｏ−シクロ ヘキシリデン−α−Ｄ−ガラクト−ヘキソ−１，５−ジアルドピラノースのアル キル化〔Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、７８９（１９８３年）〕により達成され得る。キ ラル助剤は酸加水分解により除去され、所望のα− メチルアミノ酸類を得る。 α−メチルアミノ酸類の別の不斉合成は、反応図式１７に示されるとおりキラ ル助剤を使用せずに不斉性を再生することを包含するＳｅｅｂａｃｈらの方法〔 Ｎａｅｆ．ＲおよびＳｅｅｂａｃｈ，Ｄ．のＨｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．、 ６８、１３５（１９８５年）〕により達成され得る。テトラメチルアセトアルデ ヒドおよびＬ−ＡｌａＮＨＭｅのシッフ塩基は、反応 図式に示されたとおり、異なる反応条件下で２つのイミダゾリンジノン類に変換 され得る。アルキル化および酸加水分解は、アミノ酸を生じる。したがって、ア ミノ酸の両方の鏡掌異性体は同じ中間体から製造され得る。 本発明の一般式２ （ｎ＝１）で表される化合物は、商業的に入手可能であるか、文献的方法により 製造され得る公知の化合物類である。幾つかはここで例示するが、それらの製造 に可能な全ての方法を意味するのではない。例えば、α−置換β−アミノ酸およ びα，β−２置換β−アミノ酸の合成は、対応するα−またはβ−置換α，β− 不飽和酸に過剰のヒドロキシアミンの求核付加から製造され得る〔Ｏｒｇａｎｉ ｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、集約III版、ワイリー、ニューヨーク、９１（１９５ ５年）〕。 さらに、α−置換−β−アミノ酸の合成は、反応図式１８に詳述されたとおり 、最初に高反応性の炭素アニオンの段階的アルキル化を含むβ−アラニンのジア ニオンのアルキル化から製造され得る。これら２つの手段によると、β−アミノ 酸はラセミ形態で得られる。（Ｄ，Ｌ）アミノ酸を分割する種々の方法が存在す る。公知の方法の１つは、光学活性酸類またはアミン類から得られた塩類の結晶 化によりアミノまたはカルボキシル保護中間体を分割することである。 或いは、鏡掌異性的に純粋なβ−アミノ酸の不斉合成も可能である。例えば、 Ｊｕａｒｉｓｔｉ，Ｅ．およびＥｓｃａｌａｎｔｅ，Ｊ．〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ ｍ．，５８、２２８２ （１９９３年）〕は、１−ベンゾイル−３，６−（Ｓ）−ジメチルペルヒドロピ リミジン−４−オンを中間体として使用し、鏡掌異性的に純粋な形態でα，β− ２置換−β−アミノ酸類を合成した。特に、α−置換−β−アミノ酸類のシグナ ル鏡掌異性体の合成は、反応図式１９で詳述されるとおりチタニウムエノレート のアルキル化で１，４−不斉誘導により達成され得る〔Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ａ．ら のＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１２、８２１５（１９９０年）〕。アルキ ル化生成物から得られたキラル鋳型を取り除くのは、同者らのＪ．Ａｍ．Ｃｈｅ ｍ．Ｓｏｃ．、１０４、１７３７（１９８２年）により詳述された、リチウム ベンジルオキシド法を含め当業者に周知の多数の方法により行われ得る。 β−置換−β−アミノ酸類、またはβ，β−２置換−β−アミノ酸類は、反応 図式２０のアルント−アイステルト法〔（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４３、３５ ０９（１９８７年）〕を使用する立体配置を完全に保ったまま対応するα−アミ ノ酸類またはα−置換アミノ酸類から得られうる。α−アミノ酸類およびα−置 換アミノ酸類は、反応図式１６および１７に記載された手段を含め、当業者に周 知の方法により製造されうる。保護基Ｌは、常法で除去され得る。一般式２で表 される天然および非天然のアミノ酸は、上述の手法を用いることで、式（Ｉ）で 表される化合物類に加工し得る。 いくつかの状況では、先述の反応図式を行う順序は、反応を促進するか、また は歓迎されない反応生成物を避けるために変え得ることが注目される。 本発明の化合物類の成長ホルモン分泌促進物質としての有用性は、スミスらの Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６０、１６４０〜１６４３（１９９３年）により記載された アッセイのような常法で例示され得る（同文献の図２の説明文を参照）。特に、 本発明の化合物類の固有の成長ホルモン分泌促進活性は、このアッセイで例示さ れ得る。 式（Ｉ）で表される化合物類を放出する成長ホルモンは、インビトロで、成長 ホルモン分泌がどのように下垂体レベルで発生されるかを検討する道具として有 用である。これは、年齢、性別、栄養因子、グルコース、アミノ酸、脂肪酸、お よび断食、および非断食状態のような成長ホルモン分泌に影響を及ぼすと考えら れるか、または知られている多くの因子を評価する場合の使用を含む。さらに、 本発明の化合物類は、どのように他のホルモンが成長ホルモン放出の活性を修飾 するかを評価する場合に使用され得る。例えば、ソマトスタチンは、成長ホルモ ン放出を阻害すること、および成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）がその放出を刺 激することが既に公表された。成長ホルモンの放出におけるそれらの効果につい て研究を要する他のホルモン類としては、テストステロン、エストラジオール、 およびプロゲステロンなどの性腺ホルモン類、コルチゾールおよび他のコルチコ イド、エピネフィリンおよびノルエピネフィリンのような副腎ホルモン類、イン シュリン、グルカゴン、ガストリン、セクレチンのような膵臓および胃腸ホルモ ン類、ボンベシン、ニューロキニン類のような血管作動性ペプチド類、およびチ ロキシンおよびトリヨードチロニンのようなチロイドホルモン類 が挙げられる。式（Ｉ）で表される化合物類は、下垂体である種の下垂体ホルモ ン類、例えば成長ホルモンおよびエンドルフィンペプチド類にあり得る、負また は正のフィードバック効果を研究するのにも使用して、成長ホルモンの放出を修 正し得る。これらの化合物類を使用して、成長ホルモンの放出を指向する細胞下 機構を解明することは、特に科学的に重要である。 式（Ｉ）で表される化合物類は、ヒトを含む動物に投与して、インビボで成長 ホルモンを放出させ得る。例えば、化合物類は、豚、牛、羊等のような商業的に 重要な動物に投与してそれらの成長速度および程度を促進しそして増加させ、飼 料効率を改善し、そしてこのような動物での乳製品を増加させ得る。さらに、こ れらの化合物類は、下垂体が成長ホルモンを放出することが可能であるかどうか を直接測定するための診断具としてヒトにインビボで投与し得る。例えば、式（ Ｉ）で表される化合物類は、インビボで小児に投与し得る。このような投与の前 と後に採取された血清試料につき、成長ホルモンを分析する。これらの各試料中 の成長ホルモンの量を比較して、成長ホルモンを放出する患者の下垂体の能力を 直接に測定できる。 したがって、本発明は、医薬上の担体または希釈剤とともに有効成分として、 式（Ｉ）で表される化合物類の少なくとも１つを含む医薬組成物をその範囲内に 包含する。所望により、医薬組成物類の有効成分は、式（Ｉ）で表される化合物 類の少なくとも１つに加えて、同化剤、または抗菌成長促進剤または骨粗鬆症を 処置する剤のような異なる活性を示す別の組成物、あるいはコルチコステロイド と組み合わせて、代謝副作用を最小にし、他の医薬的に有効な材料と組み合わせ て含み、組合せにより効率を増大し、そして副作用を最小にする。 成長促進および同化剤としては、限定されずに、ＴＲＨ、ジエチルスチルベス テロール、エストロゲン類、β−アゴニスト類、テオフィリン、同化ステロイド 類、エンケファリン類、Ｅ群プロスタグランジン類、ゼラノールのような米国特 許第３，２３９，３４５号に開示される化合物類、およびスルベノックスのよう な米国特許第４，０３６，９７９号に開示される化合物類、または米国特許第４ ，４１１，８９０号に開示されるペプチドが挙げられる。 本発明の成長ホルモン分泌促進物質のさらに別の用途は、米国特許第４，４１ １，８９０号、公報ＷＯ８９／０７１１０， ＷＯ８９／０７１１１およびＢ−ＨＴ９２０に開示されるとおりの成長ホルモン 放出ペプチドＧＨＲＰ−６，ＧＨＲＰ−１ならびにヘキサレリン、およびＷＯ９ ３／０４０８１に記載されるとおりの新規に見いだされたＧＨＲＰ−２、または 成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ、ＧＲＦともいう）、およびその類縁体ま たは成長ホルモン、およびその類縁体またはＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２を含む ソマトメジン類、またはクロニジンのようなα−アドレナリンアゴニスト類、ま たはスミトリプタンのようなセロトニン５ＨＴＩＤアゴニスト類、またはフィソ スチグミンおよびピリドスチグミンのようなソマトスタチンを阻害するかまたは その放出を阻害する剤のような他の成長ホルモン分泌促進物質との組合せである 。 当業者によく知られるとおり、成長ホルモンの公知で潜在的な用途は多種多様 である。したがって、内因性の成長ホルモンの放出を刺激する目的の本発明の化 合物類の投与は、成長ホルモンそれ自身と同一の効果および用途を有する。成長 ホルモンのこれらの種々の用途は、以下のとおりに要約されうる。：成長ホルモ ン欠損成人の治療、グルコルチコイド類の代謝副作用の回避、骨粗鬆症の治療、 免疫系の刺激、癒傷の促進、骨折回 復の促進、成長遅延の治療、急性または慢性の腎不全または機能不全、生理上の 短駆の治療、成長ホルモン欠損児も含める、慢性病にともなう短駆の治療、肥満 および肥満にともなう成長遅延の治療、プラーダ−ビリ症候群およびターナー症 候群にともなう成長遅延の治療、火傷の患者の回復促進または入院期間の減少ま たは胃腸手術のような重大手術後に行う、子宮内成長の遅延および骨格形成異常 の治療、末梢神経疾患の治療、ストレス患者の成長ホルモンの置換、骨軟骨形成 異常、ヌーナン症候群、分裂病、鬱病、アルツハイマー病、長引いた傷の治癒、 および社会心理的遮断、肺機能不全および人口呼吸器依存の治療、重大手術後の タンパク質代謝応答の減衰、呼吸不良症候群の治療、癌やＡＩＤＳのような慢性 病による悪液質およびタンパク質損失を減少させること、ＴＰＮ（総潜在性栄養 ）での患者の体重増加およびタンパク質成長を促進すること、膵島細胞症を含む インシュリン過剰の治療、排卵誘発のため、および胃および十二指腸潰瘍の予防 および治療のためのアジュバント治療、胸腺発達の促進および加齢による胸腺機 能の低下の予防、慢性血液透析の患者の間接療法、免疫抑制患者の治療およびワ クチン投与にともなう抗体応答の増進、ヒトの総リンパ数の増 進、特に例えば細菌またはウイルス感染、さらにヒト免疫不全ウイルス感染のよ うな感染症によりＴ４／Ｔ８細胞比が抑制されたヒトのＴ４／Ｔ８細胞比の増進 、虚弱な老人の筋肉強度、稼働性改善および皮膚厚み、代謝恒常性、脾臓恒常性 の保持、骨芽細胞、骨再生、および軟骨成長の刺激、愛玩動物での免疫系の刺激 および愛玩動物での加齢による疾患の治療、畜産での成長促進、および羊の毛の 成長の刺激。さらに、本発明の化合物類は、飼料効率を増加すること、成長を促 進すること、乳製品を増加すること、および家畜の屠体品質の改善に有用である 。 特に、本発明の化合物は、それらの必要な患者での骨粗鬆症、異化性の病気、 Ｔ４／Ｔ８細胞比が抑制された個人、股関節骨折、老人の骨格筋損傷、成人また は子供での成長ホルモン不全、肥満、ＡＩＤＳまたは癌のような慢性病による悪 液質およびタンパク質欠損、および重大手術、創傷または火傷から回復中の患者 の治療を含めた免疫不全からなる群から選択される症状の予防および治療に有用 である。 多数の化合物が上述の疾患の処置または治療を効果的にするのに使用されてい ることは、当業者によく知られている。これらの内のいくつかは本発明の成長ホ ルモン分泌促進物質の治療 剤との組合せとして上述したが、付加的、相補的、そしてしばしば相乗性の特性 により、成長促進剤、同化およびこれらの種々の治療剤の所望の特性を増強する ことがある。これらの組合せにおいての、本発明の治療剤および成長ホルモン分 泌促進物質は、これらの化合物および分泌促進物質が単独で使用される時に有効 である投与水準の１／１００〜１倍までの範囲の用量で独立に存在し得る。 骨の再吸収を阻止し、骨粗鬆症を予防し、骨折の治癒を増進するための組合せ 治療は、ビスホスホネート類と本発明の成長ホルモン分泌促進物質の組合せによ り例示され得る。これらの用途のためのビスホスホネート類の使用は、例えばＨ ａｍｄｙ，Ｎ．Ａ．Ｔ．のＲｏｌｅ ｏｆ Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎｅｔｅｓ ｉｎ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｂｏｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｔｒｅｎｄ ｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．、４、１９〜２５（１９９３年）で検討さ れた。これらの用途でのビスホスホネート類としては、アレンドロネート、チル ドロネート、ジメチル−ＡＰＤ、リセドロネート、エチドロネート、ＹＭ−１７ ５、クロドロネート、パミドロネート、およびＢＭ−２１０９９５が挙げられる 。その活用に応 じ、ビスホスホネートの経口１日用量水準は０．１ｍｇ〜５ｇの間であり、本発 明の成長ホルモン分泌促進物質の１日用量は、体重当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜 ２０ｍｇ／ｋｇの間で、患者に投与して、骨粗鬆症の効果的な処置が得られる。 本発明の化合物類は、経口、非経口（例えば、筋内、腹腔内、静脈内または皮 下注射、または移植）、鼻内、膣内、直腸内、舌下、または局所経路の投与によ り投与され得、そして、投与の各経路に適切な１日用量に調剤され得る。 経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆 粒が挙げられる。このような固体剤形で、有効化合物は、しょ糖、ラクトース、 スターチなどの少なくとも１つの不活性な医薬上許容しうる担体と混合される。 このような剤形は、通常、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えばステアリン酸 マグネシウムのような滑剤を含んでいてもよい。カプセル、錠剤および丸剤の場 合、緩衝剤を含有してもよい。錠剤および丸剤は所望により腸溶皮剤をともなっ て製造され得る。 経口投与のための液体剤形としては、医薬上許容しうる乳剤、溶液、懸濁物、 シロップ、水のような当業界で一般的に使用さ れる不活性希釈剤を含有するエリキシルが挙げられる。このような不活性希釈剤 の代わりに、組成物は湿潤剤のようなアジュバント類、乳化および懸濁剤、およ び甘味剤、風味剤および香料を包含してもよい。 非経口投与として本発明による製品としては、殺菌水溶液または非水溶液、懸 濁液、乳化液が挙げられる。非水溶媒または伝搬体（ベヒクル）の例は、プロピ レングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、コーン油のような植物 油、ゼラチン、およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステル類であ る。このような剤形は、防腐、湿潤、乳化および分散剤のようなアジュバント類 を含有してもよい。それらは、例えば細菌保有フィルターを通した濾過により、 組成物中に殺菌剤を組み込むことで、組成物を放射線に曝すことで、または組成 物を加熱することで殺菌し得る。それらは、殺菌固形組成物の形態で製造し、使 用直前に殺菌水に溶かして使うことができる。 直腸または膣腔内投与の組成物は、有効成分に加えて、ココアバターのような 賦形剤、または座剤ワックスを含有しうる座 剤であるのが好ましい。 鼻内または舌下投与の組成物は、当業界でよく知られた賦形剤と一緒に製造さ れてもよい。 本発明の組成物中の有効成分の用量は、変化しうるが、適切な用量形態が得ら れるような有効成分の量であるのが好ましい。選択された用量は、所望の治療効 果に左右される。一般に１日体重の０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇの間の用量水 準を患者または動物、例えば哺乳類に投与して、成長ホルモンの効果的な放出が 得られる。 以下に示される例は、さらに詳しく説明するためのみに提供され、開示の発明 を限定するためのものではない。 工程Ａ： １００ｍＬのクロロホルム中の５．０ｇ（１６．５ミリモル）の商業的に入手 可能なＮ−ｔ−ＢＯＣ−Ｄ−トリプトファンに、１．８０ｍＬ（１６．５ミリモ ル）のベンジルアルコール、０．２０ｇ（１６．５ミリモル）の４−Ｎ，Ｎ−ジ メチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、および３．２０ｇのＥＤＣを添加して、１ ６時間攪拌した。反応混合物を１００ｍＬの水に注いで、有機相を分離した。２ ×１００ｍＬのクロロホルムを用いて水相をさらに抽出した。合せた有機溶液を ５０ｍＬの１０％クエン酸水溶液、１００ｍＬの１０％炭酸水素ナトリウム水溶 液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮して濃密な油を得 た。 １０ｍＬのジクロロメタン中のこの油の溶液に２０ｍＬのトリフルオロ酢酸を 添加して、１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液で注意して塩基性にし、 そしてクロロホルム（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機溶液を生理的食塩 水（１００ｍＬ）で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、濾過して濃縮して、５． ４６ｇのアミンを茶色の油状物として得、これを精製なしに使用した。 １００ｍＬのクロロホルム中の上記生成物５．４６ｇに、３．４０ｇ（２２． ２ミリモル）のＨＯＢＴ、４．６０ｇ（２２．２ミリモル）のＮ−ＢＯＣ−α− メチルアラニン、および５．３２ｇ（２８．０ミリモル）のＥＤＣを添加し、１ ６時間攪拌した。反応混合物を１００ｍＬの水に注いで、有機相を分離した。２ ×１００ｍＬのクロロホルムを用いて水相をさらに抽出した。混合した有機溶液 を５０ｍＬの１０％クエン酸水溶液、１００ｍＬの１０％炭酸水素ナトリウム水 溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して濃縮して６．９４ｇ の生成物を濃密な油として得た。フラッシュ・クロマトグラフィ（２００ｇ Ｓ ｉＯ₂、溶出剤としてヘキサン−酢酸エチル）は、４．７５ｇの所望の物質を無 色の発泡物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）:ｄ８．４８（ｂｓ，１Ｈ），７．５ ４（ｂｄ，１Ｈ），７．３８−７．２３（ｍ， ３Ｈ），７．１９（ｂｄ，２Ｈ），７．１５−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９０ （ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），５．０６（ｂｓ，２Ｈ），４．９５（ｄ ｄｄ，１Ｈ），３．３０（２ｄｄ，２Ｈ），１．４０（ｓ，１５Ｈ）工程Ｂ： １００ｍＬのエタノール中の工程Ａから得られた４．７５ｇの物質の溶液に、 １．０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、Ｈ₂バルーン下、室温で１８時間攪拌した 。セライトのパッドを通して触媒を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮 して２．９６ｇの酸を無色の発泡体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２００ＭＨｚ）:ｄ８．６０（ｂｓ，１Ｈ），７．５ ５（ｄ，１Ｈ），７．２６−６．９０（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｂｄ，１Ｈ）， ４．８０（ｍ，１Ｈ），３．３２（２ｄｄ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１ ．３５（ｓ，１２Ｈ） 工程Ａ： 中間体１、工程Ａに記載された手順によるＮ−ｔ−ＢＯＣ−Ｏ−ベンジル−Ｄ −セリンおよびアリルアルコールからの製造、およびＮ−ＢＯＣ−α−メチルア ラニンへの逐次カップリングで所望の化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）:ｄ７．２５（ｓ，５Ｈ），５．８（ ｍ，１Ｈ），５．２（ｄｄ，２Ｈ），５．０（ｂｓ，１Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ ），４．６（ｍ，２Ｈ），４．４（ｄｄ，２Ｈ），３．９（ｄｄ，１Ｈ），３． ６（ｄｄ，１Ｈ），１．４５（ｄ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）工程Ｂ： 工程Ａで得られた粗中間体（６．７ｇ、１５．９ミリモル）、テトラキス（ト リフェニルホスフィン）−パラジウム（１．８ｇ、１当量）およびトリフェニル ホスフィン（１．２５ｇ、０．３当量）の溶液に、撹拌しながらカリウム−２ −エチルヘキサノエート（３５ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中の０．５Ｍ溶液）を添加し、 反応混合物を室温で窒素雰囲気下で１時間攪拌し、その後エーテル（１００ｍＬ ）で希釈し、そして氷水中に注いだ。有機相を分離し、そして水相画分をクエン 酸（２０％）で酸性化し、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を生 理食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し蒸発して、目的化合物 を固形物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）:ｄ７．３（ｓ，５Ｈ），４．７（ｍ ，１Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），１ ．４（ｄ，６Ｈ），１．３ （ｓ，９Ｈ） この中間体を中間体１の工程ＡおよびＢに記載したとおりに合成したが、（２ Ｒ）−Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−５−フェニルペンタン酸〔エッチ．ケイ．ケナウルト（ Ｃｈｅｎａｕｌｔ）らのジェイ．アム．ケム．ソク．（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ ｏｃ．）、１１１、６３５４〜６３６４（１９８９年）〕をＮ−ｔ−ＢＯＣ（Ｄ ）−トリプトファンの代りに使用した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７ ．１５−７．０４（ｍ，３Ｈ），４．６０−４．５５（ｍ，１Ｈ），２．６２− ２．５５（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６０ （ｍ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ） 実施例１ 工程Ａ： Ｌ−ＨｏｍｏＰｈｅエチルエステル塩酸塩 塩化チオニル（０．４１ｍＬ，５．５８ｍｍｏｌ）を撹拌しながらエタノール （２０ｍＬ）にゆっくりと０℃で加え、混合物を１０分間撹拌し、それにＬ−Ｈ ｏｍｏＰｈｅＯＨ（１ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は２時間還流し 、その後室温まで冷却した。その物質を濃縮し、真空中で乾燥することで表記化 合物を得た（１．３５ｇ）。工程Ｂ： Ｌ−ＨｏｍｏＰｈｅエチルエステル塩酸塩（７５ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ） 、中間体１（１００ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３４ｍｇ）、Ｎ− メチルモルホリン（０．０３３ｍＬ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にＥＤ Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。反応混合物は室温で一夜撹拌した。溶液を酢酸エチ ルで希釈し、引き続き、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリ ウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、その後濾過し、濃縮した 。６０％酢酸エチル−ヘキサン溶液で溶離するＭＰＬＣによる精製によって所望 の化合物を得た（１２０．６ｍｇ）。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｃ₃₂Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₆）の計算値 ５７８、実測値５７９（Ｍ＋Ｈ）。工程Ｃ： 前工程で得られた中間体（１２０ｍｇ）の酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を０℃に 冷却した。撹拌しながら、塩化水素ガスを飽和するまで混合物に吹き込んだ。反 応物を撹拌下、ＴＬＣ分析によって反応が完結することが示されるまで１５分間 行った。その後溶液を濃縮し、酢酸エチルを除去した。残渣をジクロロメタンに 再溶解させ、ヘキサンを加え、その後真空中の蒸発により固体生成物（１００ｍ ｇ）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₄）の計算値４７８、実測値４７９（ Ｍ＋Ｈ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：８．２９，８．０５（２ｄ，１Ｈ） ，７．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．００（ｍ，９Ｈ）， ４．８５（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝ ７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．１０（ｄｄ，Ｊ１＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）， ３．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．２９ （ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７４（ｍ，１ Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７Ｈ ｚ，３Ｈ） 実施例２ 工程Ａ： 実施例１の工程Ｂに記述された方法によって、Ｄ−ＨｏｍｏＰｈｅエチルエス テル塩酸塩（７５ｍｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）、中間体１（１００ｍｇ，０．２ ５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３４ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０３３ｍ Ｌ；０．２５５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１００ｍｇ）より調製した。生成物１ ０８ｍｇ。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｃ₃₂Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₆）の計算値５７８、実測値５７９（Ｍ ＋Ｈ）。工程Ｂ： 実施例１の工程Ｃに記述された方法によって、前工程で得られた中間体（１０ ６ｍｇ）および塩化水素ガスから酢酸エチル（３ｍＬ）中で０℃にて調製した。 反応時間：１時間。生成物９４．５ｍｇ。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₄）の計 算値４７８、実測値４７９（Ｍ＋Ｈ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：８．５４，７．９８（２ｄ，１Ｈ） ，７．６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１ Ｈ），７．２７−７．１４（ｍ，６Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．３８ −４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈ ｚ， １４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０７ （ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１． ３１（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ） 表Ｉに示す別の生成物は、実施例１の工程Ａ，Ｂ，Ｃに従ってＬ−ｈｏｍｏＰ ｈｅＯＨの代わりに対応するα−メチルアミノ酸を用いて調製した。 表ＩＡに示す別の生成物は、実施例１の工程Ｂ，Ｃ、あるいは実施例２の工程 Ａ，Ｂに従って中間体２と中間体３とＤ−あるいはＬ−ホモフェニルアラニンエ チルエステルを用いて調製した。 実施例２Ａ 工程Ａ： Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−ｈｏｍｏＰｈｅＯＥｔ 水素化ナトリウム（６０％，４５８ｍｇ，ヘキサン洗浄物）のＴＨＦ（３ｍＬ ）懸濁液に、室温でアルゴン中でＤ−Ｂｏｃ−ｈｏｍｏＰｈＯＨ（５３３ｍｇ， １．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をシリンジにて加えた。５分間の撹拌 の後、ヨードメタン（１．４３ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で一夜撹拌 した。反応混合物を１Ｎ硫酸水素ナトリウム水溶液にゆっくりと加え、酢酸エチ ルで２度抽出した。合せた有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発によっ て褐色の固体（７００ｍｇ、粗生成物）を得、これをこれ以上の精製を行わずに 用いた。 得られた固体を酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解した。塩化水素ガスを、０℃で飽 和するまで溶液に吹き込んだ。反応混合物をさらに１５分撹拌を続け、蒸発乾固 によってＮ−Ｍｅ−Ｄ−ホモフェニルアラニンを得た。得られたアミノ酸を２０ ｍＬの酸性エタノールに溶解し、２時間の還流を行った。溶液を蒸発させて所望 の生成物を得た。工程Ｂ： 実施例１の工程Ｂに記述された方法によって、前工程で得られた中間体（２０ ０ｍｇ）、中間体１（２００ｍｇ，０．５１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６８ｍｇ ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０６６ｍＬ；０．５１４ｍｍｏｌ）およびＥＤ Ｃ（２００ｍｇ）より調製した。生成物２３５．２ｍｇ。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｃ₃₃Ｈ₄₄ Ｎ₄Ｏ₆）の計算値５９２、実測値５９３（Ｍ＋Ｈ）。工程Ｃ： 実施例１の工程Ｃに記述された方法によって、前工程で得られた中間体（２０ ４ｍｇ）および塩化水素ガスから酢酸エチル（３ｍＬ）中で０℃にて調製した。 反応時間：３０分。生成物１８６ｍｇ。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₄）の計算 値４９２、実測値４９３（Ｍ＋Ｈ）。 実施例３ 工程Ａ： 実施例１の工程Ｂに記述された方法によって、Ｌ−Ｐｈｅエ チルエステル塩酸塩（１７６ｍｇ，０．７７１ｍｍｏｌ）、中間体１（２００ｍ ｇ，０．５１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６４），Ｎ−メチルモルホリン（０．０ ６８ｍＬ，０．５１４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ ）より調製した。生成物２４６ｍｇ。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｃ₃₁Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₄）の計算値 ４６４、実測値４６５（Ｍ＋Ｈ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：８．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７ ．５７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．００（ｍ，９Ｈ），６． ９７（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｂｒ．ｄ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４． ６８（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ ，１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０（ｑ，２Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈ ｚ，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１４．６Ｈｚ， １Ｈ），２．９７（ｂｒ．ｄ．，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ ，３Ｈ）工程Ｂ： 実施例１の工程Ｃに記述された方法によって、前工程で得られた中間体（２４ ０ｍｇ）および塩化水素ガスから酢酸エチル（５ｍＬ）中で０℃にて調製した。 反応時間：２０分。生成物１５２．５ｍｇ。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₄）の 計算値４６４、実測値４６５（Ｍ＋Ｈ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：８．２４−６．９４（ｍ，１１Ｈ） ，４．７９−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．１ ０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１４．６Ｈｚ ，１Ｈ），３．０１−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ ，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１． １８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ） 実施例４ 工程Ａ： 実施例１の工程Ｂに記述された方法によって、Ｄ−フェニルアラニンエチルエ ステル塩酸塩（１７６ｍｇ，０．７７１ｍｍｏｌ）、中間体１（２００ｍｇ，０ ．５１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１当量）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０６８ ｍＬ，０．５１４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）よ り調製した。生成物：２８７ｍｇ。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｃ₃₁Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₄）の計算値４ ６４、実測値４６５（Ｍ＋Ｈ）。工程Ｂ： 実施例１の工程Ｃに記述された方法によって、前工程で得られた中間体（２８ ０ｍｇ）および塩化水素ガスから酢酸エチル（１０ｍＬ）中で０℃にて調製した 。反応時間：２０分。生成物２３１．７ｍｇ。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₄） の計算値４６４、実測値４６５（Ｍ＋Ｈ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：８．２９−６．９４（ｍ，１１Ｈ） ，４．７９−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．１ ０−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．２７−２．９６（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ， ３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．１９−１．１５（ｍ，３Ｈ） 表ＩＩに示した別の実施例は実施例１の工程Ｂ、Ｃに従って、中間体１と市販 の入手可能な中間体を用いて調製した。 実施例５ 工程Ａ： 実施例１の工程Ｂに記述された方法によって、Ｌ−メチオニンエチルエステル 塩酸塩（１６５ｍｇ，０．７７１ｍｍｏｌ）、中間体１（２００ｍｇ，０．５１ ４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１当量）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０６８ｍＬ； ０．５１４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２００ｍｇ）１．０３ｍｍｏｌ）より調製 した。生成物：２６２ｍｇ。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｃ₂₇Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₆Ｓ）の計算値５４８ 、実測値５４９（Ｍ＋Ｈ）。工程Ｂ： 実施例１の工程Ｃに記述された方法によって、前工程で得られた中間体（２５ ０ｍｇ）および塩化水素ガスから酢酸エチル（１０ｍＬ）中で０℃にて調製され た。反応時間：２０分。生成物：２０９．４ｍｇ。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｃ₂₂Ｈ₃₂Ｎ₄ Ｏ₄Ｓ）の計算値４４８、実測値４４９（Ｍ＋Ｈ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：８．２６−６．９９（ｍ，６Ｈ）， ４．８２−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１４ （ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．３１−３．２６（ｄｄ，２Ｈ），３．１４（ｄ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ ，３Ｈ），１．９６−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７３（ｍ，１Ｈ） ，１．５６（ｓ，３Ｈ），１．３ ９（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ） 実施例６ 工程Ａ： 実施例１の工程Ｂに記述された方法によって、Ｄ−メチオニンエチルエステル 塩酸塩（１６５ｍｇ，０．７７１ｍｍｏｌ）、中間体１（２００ｍｇ，０．５１ ４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１当量）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０６８ｍＬ， ０．５１４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）より調製 した。生成物：２４３ｍｇ。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｃ₂₇Ｈ₄₀ Ｎ₄Ｏ₆Ｓ）の計算値５４８、実測値５４９（Ｍ＋Ｈ）。工程Ｂ： 実施例１の工程Ｃに記述された方法によって、前工程で得られた中間体（２４ ０ｍｇ）および塩化水素ガスから酢酸エチル（１０ｍＬ）中で０℃にて調製した 。反応時間：２０分。生成物：２００ｍｇ。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｃ₂₂Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₄Ｓ） の計算値４４８、実測値４４９（Ｍ＋Ｈ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：８．４８，８．００（２ｄ，１Ｈ） ，７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ）， ４．８０−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１５ （ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ ＝５．４Ｈｚ，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１４ ．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．５４ （ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ） 実施例７ 工程Ａ： 実施例１の工程Ｂに記述された方法によって、Ｎ−メチル− ＤＬ−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（１２５ｍｇ，０．５１４ｍｍｏ ｌ）、中間体１（２００ｍｇ）０．５１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１当量）、Ｎ −メチルモルホリン（０．０６８ｍＬ；０．５１４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２ ００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）より調製した。生成物：１４１ｍｇ。ＦＡＢ−Ｍ Ｓ（Ｃ₃₂Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₆）の計算値５７８、実測値５７９（Ｍ＋Ｈ）。工程Ｂ： 実施例１の工程Ｃに記述された方法によって、前工程で得られた中間体（９０ ｍｇ）および塩化水素ガスから酢酸エチル（５ｍＬ）中で０℃にて調製した。生 成物：７８ｍｇ。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₄）の計算値４７８、実測値４７ ９（Ｍ＋Ｈ）。 実施例８ 工程Ａ： 実施例１の工程Ｂに記述された方法によって、Ｌ−２−アミノ−５−フェニル ペンタン酸エチルエステル塩酸塩（Ｃｈｅｎａｕｌｔら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，１１１，６３５４−６３６４（１９８９））（２００ｍｇ，０．７７ ６ｍｍｏｌ）、中間体１（２００ｍｇ，０．５１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１当 量）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０６８ｍＬ，０．５１４ｍｍｏｌ）およびＥ ＤＣ（２００ｍｇ）１．０２ｍｍｏ ｌ）より調製した。生成物：２６５．４ｍｇ。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｃ₃₃Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₆） の計算値５９２、実測値５９３（Ｍ＋Ｈ）。工程Ｂ： 実施例１の工程Ｃに記述された方法によって、前工程で得られた中間体（２３ ５ｍｇ）および塩化水素ガスから酢酸エチル（５ｍＬ）中で０℃にて調製した。 生成物：２１０ｍｇ。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₄）の計算値４９２、実測値 ４９３（Ｍ＋Ｈ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１ Ｈ），７．２９−６．９９（ｍ，９Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０８（ ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１４Ｈｚ，１Ｈ），３． １２（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１４Ｈｚ，１Ｈ），２．５１−２．４６（ｍ，２Ｈ） ，１．６３−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．４ ０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，２Ｈ），１ ．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ） 実施例９ 工程Ａ： 実施例１の工程Ｂに記述された方法によって、Ｄ−２−アミノ−５−フェニル ペンタン酸エチルエステル塩酸塩（Ｃｈｅｎ ａｕｌｔら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１１，６３５４−６３６４（１ ９８９））（２００ｍｇ，０．７７６ｍｍｏｌ）、中間体１（２００ｍｇ，０． ５１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１当量）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０６８ｍ Ｌ，０．５１４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２００ｍｇ）１．０２ｍｍｏｌ）より 調製した。生成物：２６０．０ｍｇ。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｃ₃₃Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₆）の計算値 ５９２、実測値５９３（Ｍ＋Ｈ）。工程Ｂ： 実施例１の工程Ｃに記述された方法によって、前工程で得られた中間体（２３ ０ｍｇ）および塩化水素ガスから酢酸エチル（５ｍＬ）中で０℃にて調製した。 反応時間：３０分。収量２０１ｍｇ。ＦＡＢ−ＭＳ（Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₄）の計算値 ４９２、実測値４９３（Ｍ＋Ｈ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１ Ｈ），７．３２−６．９８（ｍ，９Ｈ），４．８４−４．８０（ｍ，１Ｈ），４ ．３９（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ， ２Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，２Ｈ）， １．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５０ （ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ） 実施例１０ 工程Ａ： ０．１０ｇの中間体１の５ｍＬのジクロロメタン溶液に、０．１０ｇのＤ−Ｔ ＲＰメチルエステル、６４ｍｇのＨＯＢＴ、０．０５２ｍＬのＮＭＭ、および０ ．１０ｇのＥＤＣを加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬのジ クロロメタンで希釈し、０．１０Ｎの塩酸（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウ ム（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。ジクロロ メタン−アセトン（１：１）を溶出液とした残渣のフラッシュクロマトグラフィ ーにより０．１３４ｇの所望の物質が得られた。 ５ｍＬの酢酸エチルに溶解した上記の中間体の溶液に、０℃にて３０秒間塩化 水素ガスを吹き込んだ。フラスコにふたをし、３０分間撹拌した。エーテルを加 え、沈澱を窒素下で濾過した。 これにより黄色固体の表記化合物８９ｍｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）:δ７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４２ （ｄ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．９７−７． １０（ｍ，６Ｈ），４．７８（ｄｄ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，１Ｈ），３．６ ８（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１ ．２８（ｓ，３Ｈ） 実施例１０Ａ 工程Ａ： 上記中間体をメチルエステルの代わりにＤ−トリプトファンベンジルエステル を用いて実施例１０に記述された方法で合成した。工程Ｂ： 工程Ａにおいて合成した中間体０．０７５ｇの酢酸エチル溶液を塩化水素（ガ ス）で０℃で数秒間処理した。３０分後、エーテルを加え、沈澱を窒素雰囲気下 で濾過し、乾燥後、 ０．０６０ｇの表記化合物を淡黄色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）８．１５，７．８３，７．６０，７． ４７（４本のダブレット、２Ｈ），７．３８−６．９０（ｍ，１３Ｈ），５．０ ０（ＡＢｑ，２Ｈ），４．８０−４．６５（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．０６（ ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ） 実施例１０Ｂ 工程Ａ： 実施例１０Ａの工程Ａで調製した化合物０．７０ｇの溶液をメタノール中１０ ％Ｐｄ／Ｃを用いて３時間水素化した。触媒はセライトのパッドを通して濾別し た。濾液を濃縮し、所望の酸を白色の泡として得た。工程Ｂ： 工程Ａで調製した中間体を前述した塩化水素／酢酸エチルプロトコルで脱保護 し、表記化合物をくすんだ白色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）７．９２，７．７４，７．６０，７． ３０（４本のダブレット、２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．１６−６．９０ （ｍ，８Ｈ），４．８１−４．６５（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．０６（ｍ，４ Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ） 実施例１０Ｃ 実施例１０Ｂの工程Ａにおいて合成した中間体０．１０ｇのイソプロパノール 溶液を塩化水素（ガス）で０℃で１０秒間処理した。反応混合物を室温まで暖め 、一夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、未精製の沈澱を酢酸エチル−ジクロロ メタン−メタノール−エーテル（２：１：０．１０：２）で洗浄し、残った固体 を集め、乾燥して表記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）８．１５，７．８０，７．６２，７． ４５（４本のダブレット、２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．１６−６．９５ （ｍ，８Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．６０（ｍ，２Ｈ），３． ３０−３．０６（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）， １．２０および１．０５（２本のダブレット，６Ｈ） 実施例１０Ｄ 工程Ａ： ０．１０ｇのＮ−ｔＢＯＣ−Ｄ−トリプトファンの１０ｍＬのクロロホルム溶 液に、０．０９０ｇのアミトリプチリンのモノメチルアミン誘導体、０．０５５ ｇのＨＯＢＴ、および０．０８６ｇのＥＤＣを加え、室温で２時間撹拌した。反 応物を１５ｍＬのエーテルで希釈し、水（５ｍＬ）、１０％クエン 酸水溶液（１０ｍＬ）、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄 し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを精製せず に用いた。 上で得られた粗生成物溶液を３ｍＬのＴＦＡおよび４滴のアニソールで室温で １時間処理した。反応混合物を蒸発乾固し、トルエンと共沸分離した。残渣を５ ｍＬのクロロホルムに溶解し、０．０５５ｇのＨＯＢＴ、０．１５ｍＬのＮ−メ チルモルホリン、および０．０８６ｇのＥＤＣの存在下、０．０７６ｇのＮ−Ｂ ＯＣ−α−メチルアラニンと２時間反応させた。反応混合物を前述のように後処 理し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇのシリカゲル；溶離液 としてヘキサン−酢酸エチル（２：１））で分離し、０．０６９ｇの所望の生成 物を得た。工程Ｂ： 工程Ａで調製した化合物（０．０６９ｇ）を１．０ｍＬのＴＦＡで１時間処理 した。反応混合物を蒸発乾固し、エーテルとの摩砕ののち、所望の生成物０．０ ５２ｇを得た。 実施例１１ 工程Ａ： この化合物を実施例１０で記述した化合物と類似の方法で合成したが、Ｄ−Ｔ ＲＰメチルエステルの代わりにＬ−ＴＲＰ メチルエステルを用いた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）:δ７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４２ （ｄ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．９７−７． １０（ｍ，６Ｈ），４．７８（ｄｄ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，１Ｈ），３．６ ８（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１ ．２８（ｓ，３Ｈ） 実施例１２ 工程Ａ： ０．４０ｇの市販の（ＤＬ）−７−アザ−ＴＲＰの１０ｍＬの乾燥エタノール 溶液に、０℃で１５秒間塩化水素ガスを吹き込んだ。反応混合物を１８時間加熱 還流した。反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出 した。合せた有機抽出物をブラインで洗浄し、炭酸カリウムで乾燥し、濃縮した 。 上のエチルエステル０．１０ｇの４ｍＬのジクロロメタン溶液に０．１０ｇの 中間体１、０．０６９ｇのＨＯＢＴ、０．１２ｇのＥＤＣを加え、室温で２日間 撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタン で抽出した。合せた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し 、濾過及び濃縮をした。ジクロロメタン−アセトン− エーテル（３：２：１）を溶出液としたフラッシュクロマトグラフィーを用いて 、残渣より７５ｍｇの表記化合物を得た。 上記中間体７５ｍｇを２ｍＬの酢酸エチルに溶解させたものに塩化水素ガスを １５秒間吹き込んだ。フラスコに栓をして、３０分間撹拌した。エーテルを加え 、沈澱を窒素雰囲気下で濾過し、黄色固体の表記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）:δ８．７５（ｄ，１Ｈ），８．４０ （ｄ，１Ｈ），７．７０−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７． １５−６．９３（ｍ，３Ｈ），４．８０−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．１０（２ ｑ，２Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．３ ６（ｓ，３Ｈ），１．１８（２ｔ，３Ｈ） 実施例１３ 工程Ａ： この化合物は実施例１１の工程Ａに記述された方法で作られたが、（ＤＬ）− ７−アザ−ＴＲＰの代わりに（ＤＬ）−１−メチルＴＲＰを用いた。 化合物は回転異性体の混合物の形で存在する。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）:δ８．１０−８．００（２ｄ，１Ｈ ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７ ．３１（ｄ，１Ｈ），７．１８−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．０３−６．９５（ ｍ，３Ｈ），４．８０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６０（ｍ，１Ｈ ），４．０５（２ｑ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．００（ｍ ，４Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ ） 実施例１４ 工程Ａ： この化合物は実施例１１の工程Ａに記述された方法で作られたが、（ＤＬ）− ７−アザ−ＴＲＰの代わりに（ＤＬ）−α−メチルＴＲＰを用いた。 化合物は回転異性体の混合物の形で存在する。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）:δ８．０５（ｓ，１／２Ｈ），７． ９８（ｄ，１／２Ｈ），７．９０（ｄ，１／２Ｈ），７．８５（ｓ，１／２Ｈ） ，７．６３（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７． １３−６．９８（ｍ，４Ｈ），４．８２−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１０（２ ｑ，２Ｈ），３．４３−２．２０（ｍ，３Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，１Ｈ ），１．５０および１．４９（２ｓ，６Ｈ），１．４１（ｓ，１Ｈ），１．３０ −１．１４（ｍ，５Ｈ） 実施例１５ 工程Ａ： この化合物は実施例１１の工程Ａに記述された方法で作られたが、（ＤＬ）− ７−アザ−ＴＲＰの代わりに（Ｄ）−２−ナフチルアラニンを用いた。 化合物は回転異性体の混合物の形で存在する。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．３３（ｄ，１Ｈ），７．８０− ７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４ ８−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ）， ７．０８（ｔ，１Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．８ ０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，１Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ， ４Ｈ），１．４０（ｓ，１Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ） 実施例１６ 工程Ａ： ０．５５ｇの６０％水素化ナトリウム鉱油液を４０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中に懸濁 させた液に、１．０ｇのＮ−ｔ−ＢＯＣ−Ｄ−ＴＲＰを１０ｍＬのＤＭＦに溶か した溶液を０℃にて加え、３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１ｍＬ）を加え、 室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。合 せた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過及び濃縮 をした。この物質を５ｍＬのメタノ ールに溶解し、０．５０ｍＬの濃塩酸を加え２４時間加熱還流した。反応混合物 を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄 した。水層をジクロロメタンで逆抽出した。合せた有機抽出物をブラインで洗浄 し、炭酸カリウムで乾燥し、濃縮した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６０（ｄ，１Ｈ），７．２８ （ｄ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｓ， １Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｔ，１Ｈ） ，３．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）工程Ｂ： 上記中間体は実施例ＲＮ−３の工程Ａに記述されるように変 換されたが、（ＤＬ）−７−アザＴＲＰの代わりに工程Ａからの中間体を用いた 。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．５８（ｄ，１Ｈ），７．３５（ ｄ，１Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．１ ０−６．９５（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，１Ｈ）， ５．０３（ｔ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．３ ８（ｄｄ，１Ｈ），３．２２−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ）， ２．５８（ｂｄ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ） 実施例１７ 工程Ａ： １．０ｇのインデンの１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ溶液に、−７８℃で１０．３ｍＬ の１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を加え、４５分間撹拌した。２．５０ｇ の２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−ブロモエタンを含む１０ｍＬのＴ ＨＦ溶液を加え、０℃まで温め、６時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの水に 注ぎ、エーテルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合せた有機抽出物をブラインで洗 浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して８．６ｇの生成物を得た。この物 質を５０ｍＬのＴＨＦおよび５０ｍＬの５％塩酸中で一夜撹拌した。反応物をエ ーテルで抽出した（２×５０ｍＬ）。合せた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ） で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して４．６ｇの粗生成物を得た。 ヘキサン−エーテル（１：１）を溶出液としたフラッシュクロマトグラフィーを 用いて、残渣より４．６ｇの生成物を得た。 この物質を２５ｍＬのエタノールに溶解し、１．０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え 、３時間水素化した。触媒をセライトのパッドを通して濾別し、エーテルで洗浄 し、濃縮して無色の油を得た。この物質を精製せずに用いた。工程Ｂ 上記中間体０．４７１ｇを１０ｍＬのＴＨＦに溶解したものに、０℃で、０． ６１ｍＬのトリエチルアミンと０．２７ｍＬのメシルクロライドを加え、１時間 撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、エー テル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合せた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で 洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。この粗生成物を５ｍＬのＤＭ ＳＯに溶解したものに０．５０ｇのアジ化ナトリウムを加え、６０℃で一夜撹拌 した。反応混合物を１５ｍＬの水に注ぎ、エーテルで抽出した（２×１５ｍＬ） 。合せた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄 し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮してアジド化合物を茶色の油として得た 。 上記中間体の１０ｍＬのエタノールと１０ｍＬの２０％水酸化ナトリウム水溶 液に、ニッケル／アルミニウム合金を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応混合 物を室温まで冷却し、固体を濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液を濃縮し、 １０ｍＬのブラインで希釈し、クロロホルム（２×１０ｍＬ）で抽出した。合せ た有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮 した。これにより０．１５０ｇのアミンを得た。工程Ｃ： 工程Ｂで得られたアミン中間体０．１５０ｇを１０ｍＬのクロロホルムに溶解 した溶液に０．２８ｇのＮ−ｔ−ＢＯＣ−Ｄ−ＴＲＰ、０．１４２ｇのＨＯＢＴ 、および０．２２０ｇのＥ ＤＣを加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの水に注ぎ、エーテ ルで抽出した（２×１５ｍＬ）。合せた有機抽出物を２０％のクエン酸水溶液（ １０ｍＬ）、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で抽出し、硫酸 マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を３ｍＬのジクロロメタン、３ｍＬの ＴＦＡおよび０．１０ｍＬのアニソールで１時間処理した。反応混合物を蒸発乾 固し、残渣をトルエンで共沸分離し、真空乾燥し、これを精製せずに用いた。こ の物質を１０ｍＬのクロロホルムに溶解した溶液に０．７０ｍＬのＮＭＭ、０． １４２ｇのＨＯＢＴ、０．２１２ｇのＮ−ｔ−ＢＯＣ−α−メチルアラニンを加 え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を前述のように後処理し、残渣をフラッ シュクロマトグラフィーにて溶出液としてヘキサン−酢酸エチル（１：１）を用 いて分離し、８６ｍｇの所望の生成物を得た。 ＴＦＡ（２ｍＬ）により、ジクロロメタン（２ｍＬ）中で０．０２０ｍＬのア ニソールを用いて中間体を脱保護することによって、固体の表記化合物を得た。 この物質はジアステレオマーの混合物であった。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．６０（ｄ， １Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），７．１８ −６．９５（ｍ，６Ｈ），４．６０（ｔ，１Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，４ Ｈ），２．９５−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｑ，１Ｈ），１．８１（ｑ ，１Ｈ），１．６６−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４２ −１．３０（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ） 実施例１８ 工程Ａ： 実施例１７の工程Ｂで調製したアミン中間体８０ｍｇを５ｍ Ｌのジクロロメタンと０．１０ｍＬのトリエチルアミンに溶解したものに、０． １０４ｇの二炭酸ジ−ｔ−ブチルを加え、２時間撹拌した。反応混合物を５ｍＬ の２０％クエン酸水溶液に注ぎ、エーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合せた 有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。これにより所望の化合物０．１２３ｇ を得た。 上記中間体を５ｍＬのＴＨＦに溶解した溶液に１．５０ｍＬのビス（トリメチ ル）アミドナトリウム１ＭのＴＨＦ溶液を０℃で加え、３０分撹拌した。ヨウ化 メチル（０．１０ｍＬ）を加え、室温で一夜撹拌した。反応混合物を水（１０ｍ Ｌ）に注ぎ、エーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合せた有機抽出物をブライ ン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して０．１０８ｇの メチル化生成物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，４００ＭＨｚ）δ７．３０−７．０５（ｍ，４Ｈ）， ３．４５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．００（ｍ，１Ｈ），３．００ −２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｑ，１Ｈ），２． １０（ｑ，１Ｈ），１．８０−１．５５（ｍ，２Ｈ）， １．４８（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．３５（ｍ，１Ｈ）工程Ｂ： 中間体をＴＦＡで脱保護し、実施例１７の工程Ｃに記述したように表記化合物 に変換した。この化合物はジアステレオマーの混合物である。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．６５−７．５０（ｍ，１Ｈ）， ７．４０−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０−６．５（ｍ，７Ｈ），５．２０− ５．０５（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．００（ｍ，４Ｈ），３．００−２．６０ （ｍ，５Ｈ），２．２５（ｑ，１／２Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，１／２Ｈ ），１．９０−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．３０（ｍ，１０Ｈ） 実施例１９ 工程Ａ： 実施例１７の工程Ｂに記述したようにしてインドリンエタノールをインドリン エチルアミンに変換した。こうして合成されたアミン誘導体を、実施例１７の工 程Ｃに記述した方法にひとつの小さな修正を加えて、表記化合物に変換した。保 護は、最終的に、メタノール中で濃塩酸によって外し、二塩酸塩を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．２０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ ｄ，１Ｈ），７．５５−７．４０（ｍ， ４Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．００−６．９０（ ｍ，２Ｈ），４．７０−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，１Ｈ ），３．８２−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，２Ｈ），４． ４０−３．１５（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｍ，３Ｈ） 実施例２０ 工程Ａ： 表記化合物は、市販のＮ−ｔ−ＢＯＣ−Ｄ−トリプトファンおよびトリプタミ ンより実施例１７の工程Ｃに記述した方法によって調製した。表記化合物は、最 終的なトリフルオロ酢酸塩を炭酸水素ナトリウムで後処理することで遊離塩基と して単離した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１０−６．９ ０（ｍ，６Ｈ），４．５２（ｔ，１Ｈ），３．５０−３．３０（ｍ，２Ｈ），３ ．１８（ｔ，２Ｈ），２．７０（ｔ，３Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ） 実施例２１ 工程Ａ： 表記化合物は、実施例１７の工程Ｃに記述された方法で、１−（ベンズイミダ ゾリル）−２−プロピルアミンとＮ−ｔ−ＢＯＣ−Ｄ−ＴＲＰより合成した。こ の化合物はジアステレオマーの混合物である。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．６０９．２２および９．１５（ ２ｓ，１Ｈ），８．３０および８．１０（２ｄ，１Ｈ），８．００−７．８０（ ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７． ３１（ｔ，１Ｈ），７．１５−６．９３（ｍ，４Ｈ），４．６０−４．１０（ｍ ，３Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ），２．８８（ｄ，１Ｈ），２．８３−２．６７ （ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３０および ０．７５（２ｄ， ３Ｈ） 実施例２２ 工程Ａ： Ｎ−ＣＢＺ−β−アラニンメチルエステル 実施例１の工程Ａに記述した方法によって、Ｎ−ＣＢＺ−β−アラニン（５ｇ 、２２．４ｍｍｏｌｅ）、メタノールおよび塩化チオニルより表記化合物を調製 した。工程Ｂ： ＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解した前工程で得られた中間体（３３０ｍｇ）の溶液 に撹拌しながら、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム塩（３ｍＬ，０．５ Ｍトルエン溶液）を−７８℃で加え、引き続きヘキサメチルホスホラミド（５ｍ Ｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、透明な溶液を得、再度−７８℃まで 冷却した。この溶液にさらにビス（トリメチルシリル）アミドカリウム塩（３ｍ Ｌ，０．５Ｎトルエン溶液）を加えた。−７８℃にて１時間保持した後、臭化ベ ンジル（１９３μＬ）を反応混合物に加えた。溶液を−７８℃で３時間撹拌し、 ０．５Ｎ塩酸に注ぎ、エーテルで３回抽出した。合せた有機層を水（５回）、ブ ラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をプレーＴＬＣ （ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、所望の化合物を得た（１６４ｍｇ 、３５％収率）。工程Ｃ： 前工程で得られた中間体（１５４ｍｇ）のメタノール溶液にＰｄ（ＯＨ）₂を 加え、水素バルーンのもと１／２時間水素化した。混合物をセライトを通して濾 過した。濾液を濃縮した。残渣を、実施例１の工程Ｂに記述された方法で（ＮＭ Ｍを用いずに）中間体１と結合させて所望の化合物を得た（２４０ｍｇ、８７％ ）。工程Ｄ： 前工程で得られた中間体（３１ｍｇ）より、酢酸エチル中で塩化水素ガスを用 いて０℃で実施例１の工程Ｃに記述された方法によって表記化合物（２７ｍｇ） を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，２種のジアステレオマーの混合物）： ７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３２−６．９９（ｍ，９Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ ），３．５６（ｓ，３／２Ｈ），３．５４（ｓ，３／２Ｈ），３．３７（ｍ，１ Ｈ） ，３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，３Ｈ），１． ５４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３／２Ｈ），１．３２（ｓ，３／２Ｈ） 実施例２３ 工程Ａ： 実施例２２の工程Ｃで得られた中間体（６６ｍｇ）のメタノール溶液（１ｍＬ ）に撹拌しながら、水酸化リチウム（２５ｍＬ）の１ｍＬ水溶液を加えた。反応 物を室温で１６時間撹拌し、真空中で乾燥した。残渣を水で希釈し、１Ｎ塩酸で 酸性にし、 エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して所 望の化合物を得た（４４ｍｇ）。工程Ｂ： 前工程で得られた中間体（７ｍｇ）と塩化水素ガスより、酢酸エチル中で０℃ で、実施例１の工程Ｃに記述された方法により調製することで、所望の化合物を 得た（５ｍｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，２種のジアステレオマーの混合物）： ７．６２（ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−６．９９（ｍ，９Ｈ），４．７１（ ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，１ Ｈ），２．７７（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ） ＦＡＢ−ＭＳ：４５１．２（Ｍ＋１） 実施例２４ 工程Ａ： 実施例２３、工程Ａからの中間体（３７ｍｇ）とエチルアミン塩酸塩（１６ｍ ｇ）より、実施例１工程Ｃに記述された方法で、ただしＮＭＭの代わりにトリエ チルアミンを用いて調製することで、結合した生成物を得た。工程Ｂ： 前工程から得られた中間体と塩化水素ガスより、０℃で、実施例１の工程Ｃに 記述された方法により調製することで所望の化合物を得た（２４ｍｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，２種のジアステレオマーの混合物）： ７．６２（ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ），７．１−６．９９（ｍ，９Ｈ），４．６８（ｍ ，１Ｈ），３．３７−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．１５−２．９１（ｍ，３Ｈ） ，２．６５（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），０． ９０（ｍ，３Ｈ） ＦＡＢ−ＭＳ：４７８．３（Ｍ＋１） 実施例２５ 工程Ａ： 実施例２２の工程Ａで得られた中間体（１．１５ｇ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶 解した溶液に、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム塩（１０．７ｍＬ，０ ．５Ｎトルエン溶液）を−７８℃で加え、室温まで温めた。この反応混合物にヘ キサメチルホスホラミド（１０ｍＬ）を加えて透明な溶液を得、再び−７８℃に 冷却した。この溶液にさらにビス（トリメチルシリル） アミドカリウム塩（１０．７ｍＬ，０．５Ｎトルエン溶液）を加えた。−７８℃ において１時間後、臭化ベンジル（５７７μＬ）を反応混合物に加えた。溶液を −７８℃で４時間撹拌し、１ｍＬのヨウ化メチルでクエンチした。混合物を１Ｎ 塩酸に注ぎ、エーテルで３回抽出した。合せた有機層を水（５回）、ブラインで 洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し 、所望の化合物を得た（１．４３ｇ、９０％）。工程Ｂ： 前工程で得られた中間体（７５７ｍｇ）より、実施例２２の工程Ｃに記述され た方法によって結合した化合物を得た（８０６ｍｇ、６０％）。工程Ｃ： 前工程で得られた中間体（３０ｍｇ）より、実施例１の工程Ｃに記述された方 法によって所望の化合物２４ｍｇを得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，２種のジアステレオマーの混合物）： ７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３２−６．８（ｍ，９Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ） ，３．５３（ｓ，３／２Ｈ），３．４８（ｓ，３／２Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２ ．７０（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３／２Ｈ），１． ４２（ｓ，３／２Ｈ） ＦＡＢ−ＭＳ：４７９．３（Ｍ＋１） 実施例２６ 工程Ａ： 実施例２５の工程Ａで得られた中間体（３０４ｍｇ）を２ｍＬのメタノールに 溶解した溶液に２ｍｌの６Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。反応物を室温で２時間 撹拌した。この塩基性の混合物をエーテルで３回洗浄した。エーテル層を１Ｎの 水酸化ナトリウムで３回洗浄した。合せた塩基性の水層を０℃に冷却し、濃塩酸 で沈澱が生じるまで酸性にした。リトマス試験紙は青から赤に変化した。この溶 液を酢酸エチルで３回抽出した。合せ た有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して所望の化合物を得た（ ２２５ｍｇ、７５％）。工程Ｂ： 前工程で得られた中間体（３２ｍｇ）とエチルアミン塩酸塩より、実施例１の 工程Ｂに記述された方法で、ただしＮＭＭの代わりにトリメチルアミンを用いて 調製することで結合した化合物を得た（２４ｍｇ，６７％）。工程Ｃ： 前工程で得られた中間体（２４ｍｇ）より、実施例２２の工程Ｃに記述された 方法によって、結合した化合物を調製した。残渣を精製して（クロマトロン、塩 化メチレン／メタノール＝２０／１）所望の化合物を得た（１７ｍｇ）４８％） 。 ジアステレオマーは使用した精製工程中に分離した。工程Ｄ： 前工程で得られた中間体（１７ｍｇ）と塩化水素ガスより、酢酸エチル中で０ ℃において実施例１の工程Ｃに記述された方法によって所望の化合物を得た（１ ５ｍｇ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：４９２．０（Ｍ＋１） 表に示される別の最終生成物は、実施例２６に例示するように、確立された方 法で（アミンを変えて）調製された。 実施例２７ 工程Ａ： 実施例２５の工程Ｂから得られた中間体（１１０ｍｇ）を５ｍＬのメタノール に溶解させた溶液に５ｍＬの６Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。この反応物を室温 で１６時間撹拌し、真空中で乾燥した。残渣を水で希釈し、１Ｎ塩酸で酸性にし 、その後酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、 濾過し、濃縮することで所望の化合物を得た（６４ｍｇ，６０％）。工程Ｂ： 前工程で得られた中間体（２０ｍｇ）と塩化水素ガスより、酢酸エチル中で０ ℃で、実施例１の工程Ｃに記述された方法によって調製することで所望の化合物 を得た（１３ｍｇ）。 ＦＡＢ−ＭＳ：４６５．０（Ｍ＋１） 実施例２８ 工程Ａ： （４Ｓ）−ベンジルオキサゾリジノン（１．７７ｇ）のＴＨＦ溶液（４０ｍｌ ）に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ）８ｍｌ）を−７８℃で加えた。３０分後 、反応混合物に塩化ヒドロシンナモイル（１当量）を加え、混合物を５分間室温 に温めた。混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し 、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマタトロン（ヘキサン／ 酢酸エチル＝５／１）で精製し、所望の生成物２．０６ｇを得た。工程Ｂ： 工程Ａで得られた中間体（１．２４ｇ）の塩化メチレン溶液（２０ｍｌ）を０ ℃に冷却し、塩化チタン（ＴｉＣｌ４）（０．４６ｍｌ）を滴下し処理した。５ 分後、ジイソプロピルエチルアミン（０．７４ｍｌ）をゆっくりと加え、得られ る深赤色の溶液を０℃で１時間撹拌した。この深赤色の溶液にトリオキサン（４ ００ｍｇ）の塩化メチレン溶液（４ｍｌ）を加え、得られた混合物をさらに５分 間撹拌した。その後、さらにＴｉＣｌ₄（０．４６ｍｌ）を加えた。０℃での２ ．５時間の撹拌の後、この透明な溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ した。この混合物を塩化メチレンで抽出し、炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗 浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮と精製（ヘキサン／酢酸エチル＝４／ １）により、所望の生成物０．７９ｇを得た。工程Ｃ： 工程Ｂで得られた中間体（０．７ｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）にトリフェニ ルホスフィン（０．５９５ｇ）とジエチルアゾジカルボキシレート（０．３５７ ｍｌ）を加え、その後ジフェニルホスホリルアジド（０．４８８ｍｌ）をゆっく りと加えた。６０時間の撹拌の後、混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲ ルのプラグを通して濾過し（１００％エーテル）、濃縮した。その物質をクロマ タトロン（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、所望の生成物（１８９ ｍｇ）および未反応の出発物質（４６３ｍｇ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：７．２１（ｍ，１０Ｈ），４．５０ （ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，９Ｈｚ，３Ｈｚ，１Ｈ ），３．９２（ｔ，８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，１２Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ ），３．４２（ｄｄ，１２Ｈｚ，５Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，１３Ｈｚ， ３Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，１３Ｈｚ，７Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｔ， ９Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｔ，９Ｈｚ，１Ｈ） ＦＡＢ−ＭＳ：３６５．２（Ｍ＋１）工程Ｄ： ベンジルアルコール（０．１６ｍｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液にｎ−ブチルリ チウム（０．６５ｍｌ、１．６Ｍ）を０℃で加えた。１０分間の撹拌の後、工程 Ｃで得られた中間体（１８９ｍｇ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を反応混合物に加え た。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、１Ｎ塩酸でクエンチした。混合物をエ ーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濃縮と精 製（ＰＬＣ）ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）を行い、所望の生成物（８７ｍ ｇ）を得た。工程Ｅ： 工程Ｄで得られた中間体（８７ｍｇ）のメタノール溶液にラネーニッケルを加 え、１気圧の水素下で２時間反応させた。混合物をセライトを通して濾過し、濾 液を濃縮した。残渣を実施例１の工程Ｂに記述した方法で（ＮＭＭを用いずに） 得られた中間体１と結合させ、所望の化合物（１０１ｍｇ）を得た。工程Ｆ： 工程Ｅで得られた中間体（１０１ｍｇ）のメタノール溶液にＰｄ（ＯＨ）₂を 加え、水素下（１気圧）で１時間水素化した。混合物をセライトを通して濾過し た。濾液を濃縮して対応する酸を得た（８８ｍｇ）。エーテル中のこの酸（１７ ｍｇ）に（Ｎ−メチルＮ−ニトロソ尿素より調製した）ジアゾメタンを０℃で溶 液が黄色になるまで加えた。黄色みを帯びた溶液を室温で数時間撹拌し、濃縮し た。残渣をＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して所望の生成物（ １１ｍｇ）を得た。工程Ｇ： 工程Ｆで得られた中間体と塩化水素ガスより、酢酸エチル中で０℃にて実施例 １の工程Ｃに記述した方法によって所望の化合物を調製した（９ｍｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：７．６２（ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ），７ ．３１（ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．０６（ｍ，７Ｈ），７．０１（ｔ ，７Ｈｚ），４．７０（ｄｄ，９Ｈｚ，２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ） ，３．３９−３．２４（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，１４Ｈｚ，９Ｈｚ，１Ｈ ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１ ．３２（ｓ，３Ｈ） ＦＡＢ−ＭＳ：４６５．１（Ｍ＋１） 実施例２９ 工程Ａ： Ｎ−（３−フェニル−１−プロピル）グリシンエチルエステル ３−フェニル−１−プロピルアミン（５ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶 液（２０ｍＬ）を撹拌し、それにブロモ酢酸エチル（３．９ｍＬ、３５．２ｍｍ ｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（６．１３ｍＬ）を加えた。反応物を室温 で一夜撹拌した。生成した固体を濾別し、溶液を蒸発させ、フラッシュカラムで 精製し、所望の物質を得た（２ｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ（ｐｐＭ）７．２８−７．１３（ ｍ，５Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ）， ２．６８−２．６０（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２５ （ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）工程Ｂ： 実施例１の工程Ｂに記述した方法で、前工程からの中間体（１７０ｍｇ）と中 間体１（２００ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６８ｍｇ）、およびＥ ＤＣ（２００ｍｇ）から調製した。生成物：２５４．８ｍｇ。 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｃ₃₃Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₆）の計算値５９２、実測値５９３（Ｍ＋Ｈ）。工程Ｃ： 実施例１の工程Ｃに記述した方法で前工程からの中間体 （２２８．８ｍｇ）と塩化水素ガスから酢酸エチル（３ｍＬ）中で０℃にて調製 した。反応時間：３０分。生成物：２１０ｍｇ。 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｃ₂₈Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₄）の計算値４９２、実測値４９３（Ｍ＋Ｈ）。 実施例３０ 工程Ａ： 実施例１の工程Ｂに記述した方法で、Ｄ−ＨｏｍｏＰｈｅベンジルエステル（ １．３８ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、中間体１ （２ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６９４ｍｇ）、およびＥＤＣ（１．５ ３ｇ）より調製した。生成物：２．９０ｇ、（８８％）。 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｃ₃₇Ｈ₄₄Ｎ₄Ｏ₆）の計算値６４０、実測値６４１（Ｍ＋Ｈ）。工程Ｂ： 実施例１の工程Ｃに記述した方法で、前工程の中間体（１０６ｍｇ）と塩化水 素ガスより、酢酸エチル（３ｍＬ）中で０℃にて調製した。反応時間：１時間。 生成物：９４．５ｍｇ。 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₄）の計算値５４０、実測値５４１（Ｍ＋Ｈ）。 実施例３１ 工程Ａ： 前実施例の工程Ａからの物質（２．７４ｇ）のエタノール溶液２０ｍＬを、室 温でＨ₂バルーン下で１０％パラジウム／カーボン（１５０ｍｇ）の存在下で２ ０分間撹拌した。触媒をセライトのパッドを通して濾別し、酢酸エチルで洗浄し た。濾液を濃縮して酸をフォームの形で得た（２．１９ｇ、９３％）。 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｃ₃₀Ｈ₃₈Ｎ₄Ｏ₆）の計算値５５０、実測値５５１（Ｍ＋Ｈ）。工程Ｂ： 実施例１の工程Ｃに記述した方法により、前工程からの中間体（１５０ｍｇ） と塩化水素ガスより、酢酸エチル中（３ｍＬ）で０℃にて調製した。反応時間： １５分。生成物：１２８ｍｇ（９６．５％）。 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｃ₂₅Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₄）の計算値４５０、実測値４５１（Ｍ＋Ｈ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ（ｐｐＭ）８．５０（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．００（ｍ， ８Ｈ），４．８９−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３５（ｍ，１Ｈ）， ３．３８（ｄｄ，Ｊ＝４，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ， １４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ ，１Ｈ），２．０８− １．９８（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ） 実施例３２ 工程Ａ： 実施例１の工程Ｂに記述した方法により、前実施例の工程Ａからの中間体（１ ５０ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）、エチルアミン塩酸塩（２５ｍｇ，０．５４４ ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３７ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０６ｍＬ；０ ．５４４ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１００ｍｇ）より調製 した。生成物：１３９ｍｇ。 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｃ₃₂Ｈ₄₃Ｎ₅Ｏ₅）の計算値５７７、実測値５７８（Ｍ＋Ｈ）。工程Ｂ： 実施例１の工程Ｂに記述された方法により、前工程からの中間体（１２５ｍｇ ）と塩化水素ガスより、酢酸エチル中（３ｍＬ）で０℃にて調製した。反応時間 ：１５分。生成物９０．９ｍｇ（８２％）。 ＦＡＢ−ＭＳ（Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₃）の計算値４７７、実測値４７８（Ｍ＋Ｈ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）：δ（ｐｐＭ）８．１９（ｄ，Ｊ＝７ ．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．００（ｍ，１０Ｈ），４．８５−４．７９（ ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝６，１４ Ｈｚ， １Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝９，１４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ ，２Ｈ），２．６８−２．５５（２ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，１Ｈ ），１．９５−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ， ３Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ） 本発明について個別の具体例を参照しながら記述および説明を行ったが、方法 やプロトコルにおける各種の適応、変更、修正、置換、削除、追加については、 それが発明の発想および適用範囲から逸脱しない限り、その方法は適用されるも のとして認識されるであろう。上に記述した特定の服用量の他にも有効な服用量 であれば、哺乳動物の敏感さに応じて変化させた、既に記述した発明の化合物の どんな適応症に対する処置の結果についても適用されたものとなるであろう。同 様に、観察される個別の薬理学上の応答も、選択された個々の活性成分や、製薬 上の担体の有無、ならびに配合形式、投与方法に従い、あるいは依存して、変化 しうる。その結果として起こりうる変化や差異は、本発明の目的物や実施内容と 一致するものと考える。それゆえ、本発明は以下に述べる請求範囲により定義し 、その請求項は妥当な限り広く解釈されることをここに意図する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０４ 9283−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０４Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｅ Ｅ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ (72)発明者 モリエーロ，グレゴリー・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ナーグンド，ラビイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 パチエツト，アーサー・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ヤン，リウ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式 （式中、 Ｒ₁は、Ｃ₁〜Ｃ₁₀のアルキル、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル）−、 Ｃ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル）−、（Ｃ₁〜Ｃ₅のアルキル） −Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₅のアルキル）−、アリール（Ｃ₀〜Ｃ₅のアルキル）−Ｋ−（Ｃ₁ 〜Ｃ₅のアルキル）−、および（Ｃ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル）（Ｃ₀〜Ｃ₅のアル キル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₅のアルキル）−からなる群から選択され、ここでＫはＯ 、Ｓ（Ｏ）_m、Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、（Ｒ₂）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ） Ｏ、−ＣＲ₂＝ＣＲ₂−、または−Ｃ≡Ｃ− であり、ここでアリールは、フェニル、ナフチル、インドリル、アザインドリル 、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、チアゾリルおよびベンズイミダ ゾリルから選択され、そしてここでＲ₂およびアルキルは、１〜９のハロゲン、 Ｓ（Ｏ）_mＲ_2a、１〜３のＯＲ_2aまたはＣ（Ｏ）ＯＲ_2aによりさらに置換されて いてもよく、そしてアリールは１〜３のＣ₁〜Ｃ₆のアルキル、１〜３のハロゲン 、１〜２のＯＲ₂、メチレンジオキシ、−Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、 １〜２のＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）（Ｒ₂ ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−１Ｈ−テトラゾル−５ −イル、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂フェニル、または−Ｎ（ Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₂によってさらに置換されていてもよく、 Ｒ_1aは独立に水素またはＣ₁〜Ｃ₆のアルキルであり、 Ｒ₂は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、およびＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキルからなる群 より選択され、ここで２つのＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基が１つの原子上に存在する場 合には、所望によりそれらは結合して、所望により酸素、硫黄、ＳＯ₂またはＮ Ｒ_2aを包含するＣ₃〜Ｃ₈の環を形成し得、 Ｒ_2aは水素、または所望によりヒドロキシルにより置換されていてもよいＣ₁〜 Ｃ₆のアルキルであり、 Ｒ₃は水素、−Ｃ₁〜Ｃ₁₀のアルキル、−（ＣＨ₂）_rフェニル、−（ＣＨ₂）_rナフ チル、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₈、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₈）、 （Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル）−、アリール（Ｃ₀〜Ｃ₅ のアルキル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル）−、−（ＣＨ₂）_rＣ₃〜Ｃ₇のシクロ アルキル、および−（ＣＨ₂）_rヘテロアリールからなる群より選択され、 ここで、ＫはＯまたはＳ（Ｏ）_mであり、さらにここでヘテロアリールはピリジ ル、インドリル、イミダゾリル、キノリニル、ベンゾチオフェンイル、ベンゾフ ラニル、インダニル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、およびアザインドリル から選択され、そして ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、１〜 ２のハロゲン、１〜２の−ＯＲ₉、−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−（ＣＨ₂ ）_rＮ（Ｒ₂）（Ｒ₉）、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₉、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₂）Ｃ （Ｏ）Ｒ₉、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂） （Ｒ₉）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₉）、または−（ＣＨ₂ ）_r（Ｒ₉）により置換されていてもよく、 Ｒ_3aは水素またはＣ₁〜Ｃ₆のアルキルであり、 Ｒ₄およびＲ₅は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、および置換Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル（ ここで、置換基は、１〜５のハロゲン、１〜３のヒドロキシ、１〜３のＣ₁〜Ｃ_{1 0} のアルカノイルオキシ、１〜３のＣ₁〜Ｃ₆のアルコキシ、フェニル、フェノキ シ、２−フリル、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルコキシカルボニル、およびＳ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜Ｃ₆ のアルキル）から選択される。）から独立に選択されるか、またはＲ₄およびＲ₅ は、一緒になって、−（ＣＨ₂）_dＬ_a（ＣＨ₂）_e−（ここで、Ｌ_aはＣ（Ｒ₂）₂ 、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_mまたはＮ（Ｒ_2a）であり、ｄおよびｅは独立に１〜３であり、 Ｒ₆は水素またはＣ₁〜Ｃ₄のアルキルであり、 Ｒ₇およびＲ_7aは、独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、トリフルオロメチル、フ ェニル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル（ここで、置換基は、イミダゾリル、フェニル 、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ＯＲ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、Ｃ（Ｏ）Ｏ （Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル）、Ｃ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル、Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、およ びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）から選択される。）であるか、またはＲ₇およびＲ_{7 a} は、独立に１方または両方のＲ₄およびＲ₅基と結合して、末端窒素とＲ₇または Ｒ_7a基のアルキル部との間にアルキレン架橋（ここで、架橋は１〜５個の炭素原 子を含有する。）を形成し得、またはＲ₇およびＲ_7aはお互いに結合してＣ₃〜Ｃ₇ のシクロアルキルを形成し、 Ｒ₈は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、アリール、およびアリール−Ｃ₁〜Ｃ₂のアル キル（ここで、アルキル基は、−ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−ＣＯＮ（Ｒ₂）（ Ｒ₂）、−Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、および１Ｈ−テトラゾル−５− イルからなる群から選択された置換基により置換されていてよく、ここでアリー ルは、フェニル、ナフチル、インドリル、キノリニル、ベンゾチオフェンイル、 ベンゾフラニル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジル、およびチア ゾリルからなる群から選択され、そしてアリールは、１〜２個の−ＯＲ₂、１〜 ２個のハロゲン、１〜２個のＣ₁〜Ｃ₃のアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、ま たは１Ｈ−テトラゾル−５−イルからなる群から選択された置換基により置換さ れていてよい。）よりなる群から選択され、 Ｒ₉は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、または（ＣＨ₂）_vアリール（式中、アルキル および（ＣＨ₂）_v基は所望により１〜２個の−Ｏ（Ｒ₂）、−Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、− Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、または−Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ （Ｒ₂）（Ｒ₂）により選択されていてもよく、ここで、アリールは、フェニル、 ピリジル、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、トリアゾリル、イミダゾリル、チアゾ リル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾロン−１−イ ル、およびベンズイミダゾル−２−イル、トリアゾリノン−イルから選択され、 そしてここでアリールは、所望によりＣ₁〜Ｃ₆のアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロア ルキル、アミノ、ヒドロキシル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ₂）で置換されていて よく、 Ａは、 （式中、ｘおよびｙは、独立に０、１、２または３である。） であり、 Ｗは、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ −ＳＯ₂（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₈）、−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｒ₈ 、−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）（Ｒ₈）、−（ＣＨ₂）_rＯＲ₂、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ₂ 、−ＣＨ₂ＳＯ₂Ｒ₂、−ＣＨ₂ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、１Ｈ−テトラゾル−５− イル、５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−メチル−１ ，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−アミノ−１，２，４−オキサジア ゾール−５−イル、および３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ ルからなる群から選択され、 ｍは、０、１、または２であり、 ｎは、０または１であり、 ｒは、０、１、２、または３であり、 ｖは、０、１、または２である。） で表される化合物および医薬上許容しうる塩類並びにそれらの個々のジアステレ オマー。 ２． Ｒ₁がＣ₁〜Ｃ₁₀のアルキル、アリール、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル） −、Ｃ₃〜Ｃ₆のシクロアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル）−、（Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキ ル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₂のアルキル）−、アリール（Ｃ₀〜Ｃ₂のアルキル）−Ｋ− （Ｃ₁〜Ｃ₂のアルキル）−、および（Ｃ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル）（Ｃ₀〜Ｃ₂の アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₂のアルキル）−からなる群より選択され、ここでＫ はＯ、Ｓ（Ｏ）_m、ＯＣ（Ｏ）、またはＣ（Ｏ）Ｏであり、ここでアリール基は 、１〜７個のハロゲン、Ｓ（Ｏ）_mＲ_2a、１〜３個のＯＲ_2aまたはＣ（Ｏ）ＯＲ_{2 a} によりさらに置換されていてもよく、そしてアリールはフェニル、ナフチル、 インドリル、ピリジル、ベンズイミダゾリル、アザインドリル、ベンゾチエニル 、およびベンゾフラニルから選択され、そしてここでアリールは、１〜２のＣ₁ 〜Ｃ₄のアルキル、１〜２のハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、１〜２の−ＯＲ₂、−Ｓ（ Ｏ）_mＲ₂、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂によってさらに置換されていてもよく、 Ｒ_1aは独立に水素またはＣ₁〜Ｃ₃のアルキルであり、 Ｒ₂は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、およびＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキルからなる群 より選択され、さらにここで２つのＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基が１つの原子上に存在 する場合には、所望によりそれらは結合して、所望により酸素、硫黄またはＮＲ_2a を包含するＣ₄〜Ｃ₇の環を形成し得、 Ｒ_2aは、水素またはＣ₁〜Ｃ₄のアルキルであり、 Ｒ₃は水素、−Ｃ₁〜Ｃ₈のアルキル、−（ＣＨ₂）_rフェニル、−（ＣＨ₂）_rナフ チルおよび−（ＣＨ₂）_rヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで 、ヘテロアリールは、ピリジル、インドリル、キノリニル、ベンゾチオフェンイ ル、ベンゾフラニル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、およびアザインドリル から選択され、ここでフェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、Ｃ₁〜Ｃ₄の アルキル、１〜２のハロゲン、１〜２の−ＯＲ₂、−ＮＨＳＯ₂ＣＦ₃、−（ＣＨ₂ ）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＮ（ Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、または−（ＣＨ₂）_r（Ｒ₉）により置換されて いてもよく、 Ｒ_3aは水素またはＣ₁〜Ｃ₆のアルキルであり、 Ｒ₄およびＲ₅は、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、および置換Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル（ ここで、置換基は、１〜５のハロゲン、１〜３のヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）_m（Ｃ₁〜 Ｃ₆のアルキル）、およびフェニルから選択される。）から独立に選択され、 Ｒ₆は水素またはＣ₁〜Ｃ₄のアルキルであり、 Ｒ₇およびＲ_7aは、独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、トリフルオロメチル、フ ェニル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル（ここで、置換基は、イミダゾリル、フェニル 、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、ＯＲ₂、Ｓ（Ｏ）_mＲ₂、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル）、Ｃ₃〜Ｃ₇のシクロアルキル、Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、および Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）から選択される。）であるか、またはＲ₇およびＲ_7a は、独立に１方または両方のＲ₄およびＲ₅基と結合して、末端窒素とＲ₇または Ｒ_7a基のアルキル部との間にアルキレン架橋（ここで、架橋は１〜５個の炭素原 子を含有する。）を形成し得、またはＲ₇およびＲ_7aは互いに結合してＣ₃〜Ｃ₇ のシクロアルキルを形成し、 Ｒ₈は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル、アリール、およびアリール−Ｃ₁〜Ｃ₂のアル キル（ここで、アルキル基は、−ＯＲ₂、 −Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−ＣＯＮ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｎ（Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（ Ｒ₂）、および１Ｈ−テトラゾル−５−イルからなる群から選択された置換基に より置換されていてよく、ここでアリールは、フェニル、インドリル、アザイン ドリル、ピリジル、およびチアゾリルからなる群から選択され、そしてアリール は、１〜２の−ＯＲ₂、１〜２のハロゲン、または１〜２のＣ₁〜Ｃ₃のアルキル により置換されていてよく、 Ｒ₉は（ＣＨ₂）_vアリール（式中、アリールは、フェニル、ピリジル、１Ｈ−テ トラゾル−５−イル、またはオキサジアゾリルから選択され、そしてここでアリ ールは、所望によりＣ₁〜Ｃ₆のアルキル、アミノ、ヒドロキシル、または−Ｃ（ Ｏ）Ｏ（Ｒ₂）で置換される。）であり、 Ａは、 （式中、ｘおよびｙは、独立に０、１、２または３である。） であり、 Ｗは、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ Ｒ₂）（Ｒ₈）、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、３−アミノ−１，２，４−オキサ ジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル 、５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、および５−メチル− １，２，４−オキサジアゾール−３−イルからなる群から選択され、 ｍは、０、１、または２であり、 ｎは、０または１であり、 ｒは、０、１、２、または３であり、 ｖは、０、１、または２である請求項１に記載の化合物および医薬上許容しうる 塩類並びにそれらの個々のジアステレオマー。 ３． Ｒ₁がＣ₁〜Ｃ₁₀のアルキル、アリール（Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル）−、Ｃ₃〜 Ｃ₇のシクロアルキル（Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル）−、およびアリール（Ｃ₀〜Ｃ₁の アルキル）−Ｋ−（Ｃ₁〜Ｃ₂のアルキル）−からなる群から選択され、ここでＫ はＯまたはＳ（Ｏ）_mであり、そしてアリールは、フェニル、ピリジル、ナフチ ル、インドリル、アザインドリル、およびベンゾフラニルから選択され、そして ここでアリールは、１ 〜２のＣ₁〜Ｃ₄のアルキル、１〜２のハロゲン、１〜２の−ＯＲ₂、−Ｓ（Ｏ）_m Ｒ₂、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂によってさらに置換されていてもよく、 Ｒ_1aは独立に水素またはＣ₁〜Ｃ₂のアルキルであり、 Ｒ₂は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、およびＣ₃〜Ｃ₇のシクロアルキルからなる群 より選択され、さらにここで２つのＣ₁〜Ｃ₆のアルキル基が１つの原子上に存在 する場合には、所望によりそれらは結合して、所望により酸素、硫黄またはＮＲ_2a を包含するＣ₅〜Ｃ₇の環を形成し得、 Ｒ_2aは、水素またはＣ₁〜Ｃ₃のアルキルであり、 Ｒ₃は水素、−Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル、−（ＣＨ₂）_rフェニル、および−（ＣＨ₂）_r ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、ピリジル、チアゾリル、インド リル、キノリニル、ベンゾフラニル、およびアザインドリルから選択され、ここ でフェニルおよびヘテロアリールは、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル、１〜２のハロゲン、 １〜２の−ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＯＲ₂、−（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂ ）（Ｒ₂）、−（ＣＨ₂）_rＮ（Ｒ₆）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、または−（ＣＨ₂ ）_r（Ｒ₉）により置換されていてもよい。）からなる群から独立に選択され、 Ｒ_3aは水素またはＣ₁のアルキルであり、 Ｒ₄およびＲ₅は、独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル、および置換Ｃ₁〜Ｃ₃のアル キル（ここで、置換基は、１〜５のハロゲン、１〜３のヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）_m （Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル）、およびフェニルから選択される。）から独立に選択さ れ、 Ｒ₆は水素またはＣ₁〜Ｃ₃のアルキルであり、 Ｒ₇およびＲ_7aは、独立に水素、Ｃ₁〜Ｃ₂のアルキル、フェニル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆ のアルキル（ここで、置換基は、イミダゾリル、フェニル、インドリル、ｐ−ヒ ドロキシフェニル、−ＯＲ₂、およびＳ（Ｏ）_mＲ₂から選択される。）であるか 、またはＲ₇およびＲ_7aは、独立にＲ₄およびＲ₅基の内の１方に結合されて、末 端窒素とＲ₇またはＲ_7a基のアルキル部との間にアルキレン架橋を形成して、５ または６員環を形成し得、またはＲ₇およびＲ_7aは互いに結合してＣ₃のシクロア ルキルを形成し得、 Ｒ₈は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル、およびアリール−Ｃ₁〜Ｃ₂のアルキル（ここ で、アルキル基は、−ＯＲ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₂、−ＣＯＮ（Ｒ₂）（Ｒ₂）、−Ｎ （Ｒ₂）Ｃ（Ｏ）Ｎ （Ｒ₂）（Ｒ₂）、および１Ｈ−テトラゾル−５−イルからなる群から選択された 置換基により置換されていてよく、ここでアリールは、フェニル、インドリル、 ７−アザインドリル、ピリジル、およびチアゾリルからなる群から選択され、そ してアリールは、１〜２の−ＯＲ₂、１〜２のハロゲン、または１〜２のＣ₁〜Ｃ₃ のアルキルにより置換されていてよい。）よりなる群から選択され、 Ｒ₉は（ＣＨ₂）_vアリール（ここでアリールは、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、 およびオキサジアゾリルから選択され、そしてここでアリールは、所望によりＣ₁ 〜Ｃ₆のアルキル、アミノ、またはヒドロキシルで置換される。）であり、 Ａは、 （式中、ｘおよびｙは、独立に０または１である。） であり、 Ｗは、水素、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₂） 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₂）（Ｒ₈）、１Ｈ−テトラゾル−５−イル、３−アミノ−１ ，２，４−オキサジアゾール−５−イル、および３−メチル−１，２，４−オキ サジアゾール−５−イルからなる群から選択され、 ｍは、０、１、または２であり、 ｎは、０または１であり、 ｒは、０、１、２、または３であり、 ｖは、０、１、または２である請求項１に記載の化合物および医薬上許容しうる 塩類並びにそれらの個々のジアステレオマー。 ４． 式： （式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ_3a、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ａ、Ｗおよびｎは請求項１で定義し たとおり。）で表される請求項１に記載の立体特異的に定義された化合物。 ５． からなる群から選択される化合物およびそれらの医薬上許容しうる塩類並びにそ れらの個々のジアステレオマー（特に指定されていない場合）。 ６． 式： で表される化合物を式： で表される化合物と反応させて、式： （式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ_3a、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ａ、Ｗ、およびｎは請求項１で定義 されたとおりであり、さらにＬは、存在する場合には後に除去される保護基であ る。） で表される化合物を得、そして所望により塩類を形成することよりなる請求項１ に記載の化合物の製造方法。 ７． 式： で表される化合物を式： で表される化合物と反応させて、式： （式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ_3a、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ａ、Ｗ、およびｎは請求項１で定義 されたとおりであり、さらにＬは、存在 する場合には後に除去される保護基である。） で表される化合物を得、そして所望により塩類を形成することよりなる請求項１ に記載の化合物の製造方法。 ８． 不活性担体および有効量の請求項１に記載の化合物を包含するヒトまたは 動物中の成長ホルモンの内因性生成または放出を増加させるために有用な組成物 。 ９． 追加の成長ホルモン分泌促進物質と組み合わせて不活性担体および有効量 の請求項１に記載の化合物を包含するヒトまたは動物中の成長ホルモンの内因性 生成または放出を増加させるために有用な組成物。 １０． 追加の成長ホルモン分泌促進物質が、成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲ Ｐ−６、成長ホルモン放出ペプチドＧＨＲＰ−２、成長ホルモン放出ペプチドＧ ＨＲＰ−１、Ｂ−ＨＴ９２０、成長ホルモン放出因子、成長ホルモン放出因子の 類似体、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２よりなる群から選択された請求項９に記載 の組成物。 １１． ビスホスホネート化合物と請求項１に記載の化合物との組合せよりなる 骨粗鬆症の治療に有用な組成物。 １２． ビスホスホネート化合物がアレンドロネートである請 求項１１に記載の組成物。 １３． 有効量の請求項１に記載の化合物を非ヒト動物に投与することよりなる 動物中の内因性成長ホルモンの水準を増大するための方法。 １４． 家畜に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる、家畜 の飼料効率を増大し、成長を促進し、乳製品を増大し、さらに屠体品質を改善す るための方法。 １５． 請求項１に記載の化合物の有効量を必要とする非ヒト患者に投与するこ とからなる、骨粗鬆症、代謝病、Ｔ４／Ｔ８細胞比の低下、股関節骨折、老人で の筋骨格障害、成人または小児での成長ホルモン欠損、肥満、ＡＩＤＳまたは癌 のような慢性疾患による悪液質およびタンパク質損失を持つ個人を含めた免疫不 全からなる群から選択された症状を治療ないし予防し、あるいは重大手術、創傷 または火傷からの回復期にある患者の治療方法。 １６． 骨粗鬆症を持つ非ヒト患者に、ビスホスホネート化合物および請求項１ に記載の化合物の組合せを投与することよりなる骨粗鬆症の治療方法。 １７． ビスホスホネート化合物がアレンドロネートである請求項１６に記載の 方法。