ES2400772T3 - Sales novedosas de fármacos psicotrópicos conjugados y procedimientos para la preparación de las mismas - Google Patents
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Abstract
Un conjugado químico que comprende un primer resto químico unido covalentemente a un segundo restoquímico, en el que dicho primer resto químico es un residuo perfenazina como residuo de un fármaco antipsicótico yen el que además dicho segundo resto químico es un residuo ácido γ-aminobutírico (GABA) como residuo de unagonista de GABA, que contiene un grupo amino, mientras que dicho grupo amino está en la forma de una sal deadición de ácido del mismo, en el que dicha sal de adición de ácido se selecciona del grupo que consiste en una salde adición de ácido maleico, una sal de adición de ácido metanosulfónico y una sal de adición de ácido oxálico.
Description
Sales novedosas de fármacos psicotrópicos conjugados y procedimientos para la preparación de las mismas
Campo y antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a conjugados químicos novedosos de fármacos psicotrópicos y ácidos orgánicos, preparación y usos de los mismos como se define en la reivindicación anexa. Más particularmente, la presente invención se refiere a novedosas sales de adición de ácido de estos conjugados químicos, que se caracterizan particularmente por una elevada estabilidad ex-vivo, a novedosos procedimientos de preparación de los conjugados y a las sales de adición de ácido de los mismos y a sus usos en el tratamiento de trastornos psicóticos y enfermedades.
Los fármacos psicotrópicos son agentes farmacológicos que actúan principalmente en el sistema nervioso central (SNC) por modulación de la transducción de señales neuronales. Por lo tanto, los fármacos psicotrópicos son conocidos y se hace referencia a ellos en la presente memoria como agentes farmacológicos que son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica (BHE) y ejercer una actividad en el SNC para el tratamiento de trastornos asociados al SNC e incluyen, por ejemplo, fármacos antipsicóticos (tanto fármacos antipsicóticos típicos como fármacos neurolépticos atípicos), antidepresivos, anticonvulsivos, ansiolíticos, inhibidores de enzimas cerebrales derivados y similares.
Los fármacos neurolépticos típicos, que son también conocidos como agentes neurolépticos o neurolépticos son fármacos antipsicóticos clásicos que se utilizan ampliamente en el tratamiento de enfermedades y trastornos psicóticos del sistema nervioso central, tales como, por ejemplo, la esquizofrenia. La eficacia antipsicótica de los neurolépticos se atribuye a su capacidad para antagonizar/bloquear los receptores centrales de dopamina. Los fármacos neurolépticos son conocidos como fármacos antipsicóticos típicos e incluyen, por ejemplo, fenotiazinas, entre las cuales las hay alifáticas (por ejemplo, clorpromazina), piperidinas (por ejemplo, tioridazina) y piperazinas (por ejemplo, flufenazina); butirofenonas (por ejemplo, haloperidol); tioxantenos (por ejemplo, flupentixol); oxoindoles (por ejemplo, molindona); dibenzoxazepinas (por ejemplo, loxapina) y difenilpiperidinas (por ejemplo, pimozida).
Desgraciadamente, la administración de neurolépticos está generalmente acompañada de efectos secundarios adversos que incluyen particularmente síntomas extrapiramidales, que se manifiestan como rigidez, temblor, bradicinesia (movimiento lento) y bradifrenia (pensamientos lentos), así como discinesia tardía, reacciones distónicas agudas y acatisia.
Una clase diferente de fármacos antipsicóticos incluye los antipsicóticos atípicos. Los fármacos antipsicóticos atípicos tienen un perfil de unión al receptor que incluye la unión a receptores centrales de serotonina 2 (5-HT2) además de los receptores de dopamina D2. Fármacos antipsicóticos atípicos incluyen, por ejemplo, clozapina, olanzapina y risperidona, y generalmente se caracterizan por una elevada actividad anti-serotonina y una afinidad relativamente baja por los receptores de dopamina D2. Algunos fármacos antipsicóticos atípicos, tales como clozapina, son conocidos por antagonizar además los receptores adrenérgicos, colinérgicos e histaminérgicos.
A diferencia de los neurolépticos, los antipsicóticos atípicos causan síntomas extrapiramidales mínimos y, por lo tanto, rara vez causan discinesias tardías, acatisia o reacciones distónicas agudas. Sin embargo, la administración de los mismos implica otros efectos secundarios, tales como aumento de peso corporal, diabetes, elevación del nivel de lípidos, alteraciones del ánimo, disfunción sexual, sedación, hipotensión ortostática, hipersalivación, umbral convulsivo rebajado y agranulocitosis.
Los efectos secundarios graves que están asociados con los fármacos antipsicóticos tanto típicos como atípicos, que se denominan colectivamente en esta memoria como antipsicóticos, suponen una limitación importante para su uso y se han hecho grandes esfuerzos para desarrollar fármacos antipsicóticos desprovistos de estos efectos secundarios.
Otros fármacos psicotrópicos están también normalmente asociados con efectos secundarios adversos, tales como convulsiones, dolores de cabeza, cansancio, hiperactividad, mareos, hipotensión ortostática, sequedad de boca, disfunción sexual, aumento de peso, intervalos QTc prolongados, fotosensibilidad, síndrome de las piernas inquietas, sedación y muchos más, los que a menudo limita drásticamente el uso de los mismos. Una lista completa de tales efectos secundarios se pueden encontrar, por ejemplo, en "El Manual Merck de Información Médica" (Merck & Co. Inc.).
Estudios recientes sobre el desarrollo de síntomas extrapiramidales como resultado de un tratamiento con fármacos antipsicóticos, principalmente neurolépticos, han sugerido un mecanismo que implica un desequilibrio en los receptores dopaminérgicos D1 y D2, que está además acompañado por disminución de la actividad del sistema del ácido y-aminobutírico (GABA) en el cerebro.
El GABA es un importante neurotransmisor inhibitorio del cerebro, que se sabe que tiene actividad estabilizadora del ánimo, actividad ansiolítica y actividad relajante muscular y que se sabe además que está relacionado con algunos trastornos y enfermedades del sistema nervioso central (SNC). Los estudios recientes sobre los síntomas
extrapiramidales sugieren que los agonistas de GABA pueden usarse además para reducir los efectos secundarios inducidos por neurolépticos y, por lo tanto, tienen un potencial terapéutico adicional.
Estudios previos ya han sugerido que los agonistas de GABA pueden interferir con otros neurotransmisores del cerebro y, en particular, con el sistema de la dopamina. Así, se encontró que los agonistas de GABA pueden antagonizar el incremento inducido por neurolépticos de la sensibilidad de los receptores de dopamina y son, por lo tanto, capaces de mejorar la discinesia inducida por neurolépticos [Lloyd, KG et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 1983, 18, 957-66]. Además, se encontró que algunos agonistas directos de GABA conocidos (por ejemplo, muscimol y SL 76002) causan un efecto bifásico sobre la catalepsia inducida por haloperidol, de tal manera que mientras que dosis bajas del agonista inhiben el comportamiento estereotípico de la catalepsia, altas dosis del agonista potencian la catalepsia inducida por haloperidol. Otros estudios han informado de que los agonistas de GABA tienen actividad anticonvulsiva [Capasso, A. et al., Eur. Neuropsychopharmacol. 1997, 7, 57-63].
El uso de agonistas de GABA es limitado, ya que incluyen grupos funcionales hidrófilos (por ejemplo, un grupo ácido carboxílico libre y un grupo amino libre) y, por lo tanto, no atraviesan fácilmente la BEH. Sin embargo, se encontró que la conjugación química de tales compuestos con aminoácidos grasos o péptidos sustancialmente podría facilitar su paso a través de la BEH [Toth, I., J. Drug. 1994, 2, 217-39].
Los documentos WO 03/026563, WO 05/092392 y la Solicitud de Patente US-10/808,541, divulgaban conjugados químicos novedosos de diversos agentes psicotrópicos y diversos ácidos orgánicos. Estos eran conjugados químicos de diversos agentes psicotrópicos y diversos ácidos orgánicos. Estos conjugados químicos fueron diseñados con el fin de reducir los efectos secundarios inducidos por el fármaco psicotrópico, para mejorar la eficacia terapéutica de los fármacos psicotrópicos y/o para ejercer una actividad anti-proliferativa sinérgica, especialmente en el cerebro. Como se enseña en estas solicitudes de patente, algunos de los conjugados más potentes son conjugados que comprenden un residuo GABA unido covalentemente al fármaco psicotrópico. Se vio que tales conjugados eran muy activos como agentes psicotrópicos, por lo que los efectos secundarios asociados con el fármaco psicotrópico cuando se administra solo se minimizaron sustancialmente.
Aunque los conjugados de GABA divulgados en el documento WO 03/026563 y la Solicitud de Patente US10/808,541 incluyen un grupo amina libre que se deriva del residuo de GABA, y por lo tanto se caracterizan por la inestabilidad química, estos compuestos, de acuerdo con las enseñanzas de las solicitudes de patente mencionadas anteriormente, se prepararon y se utilizaron en la forma de la sal HCl de los mismos.
Sin embargo, como es bien conocido en la técnica, sales HCl de los compuestos que contienen amina pueden ser inestables ex-vivo por ser susceptibles a una rápida absorción de humedad y degradación. Estas características plantean algunas limitaciones para la preparación y almacenamiento de tales formas de sal y, lo que es más importante, a su uso como agentes farmacéuticos, que requieren un alto nivel de pureza.
Por lo tanto, aunque los documentos WO 03/026563 y la Solicitud de Patente US-10/808,541enseñan conjugados altamente beneficiosos de fármacos psicotrópicos y ácidos orgánicos, particularmente de GABA, el uso terapéutico de tales conjugados puede estar limitado por la escasa estabilidad de los conjugados que incluyen un grupo amina libre.
Por lo tanto, todavía hay una necesidad ampliamente reconocida de, y sería altamente ventajoso tener, conjugados de fármacos psicotrópicos y métodos de preparación de los mismos, que se caractericen por una actividad terapéutica mejorada y efectos secundarios reducidos y que se caractericen además por una estabilidad prolongada ex-vivo, así como in-vivo.
Sumario de la invención
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un conjugado químico como se define en las reivindicaciones adjuntas.
De acuerdo con características adicionales en realizaciones preferidas de la invención descritas a continuación, el conjugado químico descrito en la presente memoria es químicamente estable durante el almacenamiento a una temperatura que varía desde -50 °C hasta 50 °C durante un período de tiempo de al menos 7 días, y más preferiblemente durante un período de tiempo de al menos 14 días.
De acuerdo con otras características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, un cambio en la pureza del conjugado químico durante el almacenamiento es menos del 4 por ciento de la pureza inicial del conjugado, y más preferiblemente menos del 1 por ciento de la pureza inicial del conjugado.
De acuerdo con otras características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, el conjugado químico se caracteriza por ser no higroscópico, de tal modo que un cambio en el contenido de agua del conjugado químico durante el almacenamiento a una temperatura que oscila desde -50 °C hasta 50 °C es menos de 0,4 por ciento en peso del peso total del conjugado y más preferiblemente menos de 0,2 por ciento en peso del peso total del conjugado.
De acuerdo con otras características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, el almacenamiento es durante un período de tiempo de al menos 14 días y más preferiblemente durante un período de tiempo de al menos 24 días.
De acuerdo con otras características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, el segundo resto químico está unido covalentemente al primer resto químico mediante un enlace éster seleccionado del grupo que consiste en un enlace éster carboxílico, un enlace éster alquiloxi carboxílico, un enlace amida y un enlace tioéster.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, el conjugado químico descrito en la presente memoria y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con características adicionales en realizaciones preferidas de la invención descritas a continuación, la composición farmacéutica se envasa en un material de envasado e identificado en la impresión, sobre o en el material de envasado, para uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad psicótica, que puede ser la esquizofrenia.
Los conjugados químicos de acuerdo con la invención se pueden utilizar en el método de tratamiento de un trastorno
o enfermedad del SNC en un sujeto, tal como se presenta en la presente memoria, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del conjugado químico de la presente invención.
De acuerdo con características adicionales en realizaciones preferidas de la invención descritas a continuación, el conjugado químico se administra por vía intraperitoneal.
De acuerdo con características adicionales en realizaciones preferidas de la invención descritas a continuación, el conjugado químico se administra por vía oral.
En consecuencia, se proporciona un uso del conjugado químico descrito en la presente memoria en la fabricación de un medicamento, por el que el medicamento puede ser para el tratamiento de una enfermedad o trastorno psicótico, que puede ser la esquizofrenia.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento de preparación de un conjugado químico de la presente invención.
El procedimiento de acuerdo con este aspecto de la presente invención comprende:
proporcionar un conjugado químico N-protegido que incluye un primer resto químico unido covalentemente a un segundo resto químico, mientras que el grupo amino está protegido por un grupo protector de N; eliminar el grupo protector de N para proporcionar con ello una forma de base libre del conjugado químico y poner en contacto la forma de base libre del conjugado químico con un primer ácido como se define en las reivindicaciones adjuntas.
De acuerdo con otras características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, la eliminación del grupo protector y la puesta en contacto se realizan sucesivamente.
De acuerdo con otras características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, la eliminación del grupo protector se efectúa poniendo en contacto el conjugado químico con un segundo ácido.
De acuerdo con otras características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, el segundo ácido se selecciona del grupo que consiste en ácido trifluoroacético y ácido metanosulfónico.
De acuerdo con otras características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, la eliminación del grupo protector y la puesta en contacto del conjugado químico con un ácido se realizan de forma concomitante sin aislar la forma de base libre del conjugado.
De acuerdo con características adicionales en realizaciones preferidas de la invención presentadas a continuación, el procedimiento comprende además, poner en contacto posteriormente el conjugado químico con un ácido, añadir un anti-disolvente para de este modo precipitar la sal de adición del conjugado químico.
De acuerdo con otras características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, el anti-disolvente se selecciona del grupo que consiste en hexano, heptano, octano, benceno, tolueno, xileno y cualquier mezcla de los mismos.
De acuerdo con otras características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, la eliminación y la puesta en contacto del conjugado químico N-protegido y el primer ácido se realiza en presencia de un disolvente, que se selecciona de tal manera que el primer ácido y el conjugado químico N-protegido se disuelven en el mismo y el conjugado químico precipita en el mismo.
De acuerdo con características adicionales en realizaciones preferidas de la presente invención, las sales de adición de ácido de los conjugados químicos tienen una pureza que es igual a o es mayor del 97 por ciento.
De acuerdo con características adicionales en realizaciones preferidas de la invención descritas a continuación, la obtención del conjugado químico N-protegido comprende hacer reaccionar el fármaco antipsicótico con un ácido orgánico N-protegido, como se detalla a continuación en la presente memoria. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento adicional de preparación de un conjugado químico de acuerdo con la presente invención.
El procedimiento, de acuerdo con este aspecto de la presente invención comprende:
hacer reaccionar el ácido orgánico con un grupo N-protector, para obtener de ese modo un ácido orgánico Nprotegido; hacer reaccionar el ácido orgánico N-protegido con el fármaco psicotrópico y eliminar el grupo protector de N, obteniéndose de este modo el conjugado en una forma de base libre del mismo.
De acuerdo con características adicionales en realizaciones preferidas de la invención descritas a continuación, el procedimiento comprende además, antes de la reacción del fármaco antipsicótico con un ácido orgánico Nprotegido, hacer reaccionar el ácido orgánico N-protegido con un haluro de acilo para obtener de ese modo un anhídrido mixto derivado del ácido orgánico N-protegido. Preferiblemente, el haluro de acilo se selecciona del grupo que consiste en cloruro de pivaloílo, cloruro de acetilo, cloruro de isobutirilo y cloruro de 3,3-dimetil-butirilo.
De acuerdo con otras características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, la reacción del ácido orgánico protegido en N con el haluro de acilo se lleva a cabo en presencia de una base orgánica.
De acuerdo con otras características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, la reacción del derivado anhídrido mixto del ácido orgánico N-protegido con el fármaco antipsicótico se realiza durante un período de tiempo que varía desde aproximadamente 10 horas hasta aproximadamente 20 horas.
De acuerdo con otras características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, la reacción de un derivado anhídrido mixto del ácido orgánico N-protegido con el fármaco antipsicótico se realiza a una temperatura inferior a 50 °C, preferiblemente a temperatura ambiente o a una temperatura ligeramente elevada.
De acuerdo con otras características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, la relación molar entre la base orgánica y el ácido orgánico N-protegido varía desde aproximadamente 1.3:1 hasta aproximadamente 1:1.
De acuerdo con otras características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, la reacción del ácido orgánico con el haluro de acilo se lleva a cabo en presencia de un disolvente. Preferiblemente, el disolvente es tetrahidrofurano (THF).
De acuerdo con otras características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, la reacción del fármaco antipsicótico con un ácido orgánico N-protegido se lleva a cabo en presencia de un disolvente, una base orgánica y un agente deshidratante. Preferiblemente, el disolvente es diclorometano, preferiblemente la base orgánica se selecciona del grupo que consiste en trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, dietilamina, N-metil-morfolina y piperidina y preferiblemente, el agente deshidratante se selecciona del grupo que consiste en N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) y N,N'carbonildiimidazol (CDI).
De acuerdo con otras características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, la reacción se lleva a cabo durante un período de tiempo que varía desde aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 6 horas.
De acuerdo con otras características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, la reacción se realiza a una temperatura inferior a 50 °C, preferiblemente a temperatura ambiente o a una temperatura ligeramente elevada.
De acuerdo con otras características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, una relación molar entre la base orgánica y el ácido orgánico N-protegido varía desde aproximadamente 0,1:1 hasta aproximadamente 0,5:1.
De acuerdo con otras características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, el procedimiento comprende además, antes de la reacción, mezclar el fármaco antipsicótico, la base orgánica y el ácido orgánico Nprotegido a una temperatura que varía desde aproximadamente 0 ºC hasta aproximadamente 5 °C, para obtener de ese modo una suspensión; añadir el agente deshidratante a la suspensión y dejar que la suspensión se caliente hasta temperatura ambiente.
De acuerdo con otras características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, la reacción del ácido orgánico N-protegido con el fármaco antipsicótico se realiza durante un período de tiempo que varía desde aproximadamente 8 horas hasta aproximadamente 12 horas.
De acuerdo con otras características adicionales en las realizaciones preferidas descritas, el grupo protector de N se selecciona del grupo que consiste en benciloxicarbonilo (CBZ), t-butoxicarbonilo (t-BOC), fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), ftalimida (Pht) y bencenosulfonilo (Ts).
La presente invención trata satisfactoriamente de las deficiencias de las configuraciones actualmente conocidas proporcionando novedosas formas de sal de adición de ácido de los conjugados químicos del fármaco antipsicótico, que se caracterizan por una estabilidad mejorada y, por lo tanto, pueden utilizarse beneficiosamente en el tratamiento de una variedad de trastornos médicos y proporcionando además un novedoso procedimiento de preparación de sales de tales conjugados químicos, así como la correspondiente forma de base libre de estos conjugados.
A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto normal en la técnica a la que pertenece esta invención.
La expresión "que comprende" significa que se pueden añadir otros pasos y componentes que no afectan al resultado final. Esta expresión abarca las expresiones "que consiste en" y "que consiste esencialmente en".
La expresión "principio activo" se refiere a un agente farmacéutico que incluye cualquier sustancia química natural o sintética, que después de su aplicación tiene, por lo menos, al menos un efecto farmacéutico o terapéutico deseado.
Como se usa en la presente memoria, la forma singular "un", "una", y "el" incluyen referencias plurales a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. Por ejemplo, la expresión "un compuesto" o "al menos un compuesto" puede incluir una pluralidad de compuestos, incluyendo sus mezclas.
A lo largo de esta divulgación, los diversos aspectos de esta invención se pueden presentar en un formato de intervalo. Se debe entender que la descripción en formato de intervalo es meramente por conveniencia y brevedad, no se debe interpretar como una limitación inflexible en el alcance de la invención. En consecuencia, la descripción de un intervalo debe considerarse que divulga específicamente todos los subintervalos posibles, así como valores numéricos individuales dentro de ese intervalo. Por ejemplo, la descripción de un intervalo, tal como desde 1 hasta 6 debería considerarse que ha divulgado específicamente subintervalos, tales como desde 1 hasta 3, desde 1 hasta 4, desde 1 hasta 5, desde 2 hasta 4, desde 2 hasta 6, desde 3 hasta 6, etc., así como los números individuales dentro de ese intervalo, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 y 6. Esto se aplica independientemente de la amplitud del intervalo.
Siempre que un intervalo numérico se indique en la presente memoria, se pretende incluir cualquier número citado (fraccionario o entero) dentro del intervalo indicado. Las frases "que varía/que varía entre" un primer número indicado y un segundo indicado y "que varía/que varía desde" una primer número indicado "hasta" un segundo número indicado se utilizan indistintamente en la presente memoria y se entiende que incluyen el primero y segundo número indicados y todos los números fraccionarios y enteros entre los mismos.
Descripción de las realizaciones preferidas
La presente invención trata de novedosas formas de sal de conjugados químicos de fármacos antipsicóticos y ácidos orgánicos, composiciones farmacéuticas que los contienen y usos de los mismos en el tratamiento de trastornos y enfermedades psicóticas tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. La presente invención trata además de procedimientos novedosos y mejorados para la preparación de sales de adición de ácido de los conjugados químicos de los fármacos antipsicóticos y ácidos orgánicos que pueden implicar la preparación de las correspondientes formas de base libre tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Los principios y el funcionamiento de los conjugados químicos, los procedimientos, las composiciones y los métodos de acuerdo con la presente invención se pueden entender mejor con referencia a las descripciones que se acompañan.
Como se discutió en detalle en los documentos WO 03/026563 y Solicitud de Patente US-10/808.541, se vio que los conjugados químicos que acoplan covalentemente un fármaco psicotrópico (que puede tener también actividad antiproliferativa y/o actividad de quimiosensibilización) y un ácido orgánico, siendo preferiblemente un agonista de GABA
o un agente antiproliferativo, tienen una actividad terapéutica psicotropa y/o antiproliferativa elevada, asociada con efectos secundarios adversos minimizados. Algunos de los conjugados más potentes divulgados en el documento WO 03/026563 y en la Solicitud de Patente US-10/808.541 son conjugados que acoplan un fármaco psicotrópico y GABA.
Sin embargo, como se ha discutido en detalle anteriormente en la presente memoria, aunque GABA es un ácido orgánico que incluye un grupo amina libre, la forma base libre (amina) de los conjugados que contienen GABA de fármacos psicotrópicos, así como la sal HCl de los mismos, se caracterizan por una inestabilidad relativa, lo que limita la preparación y conservación de tales conjugados, así como el uso terapéutico y eficacia de los mismos. Como se demuestra en la sección de Ejemplos que sigue, se vio que la forma de base libre y la sal de adición de ácido clorhídrico de un conjugado químico ilustrativo de perfenazina y GABA, eran higroscópicos y, por lo tanto, inestables, absorbiendo rápidamente agua y descomponiéndose en perfenazina, GABA y otras sustancias y, por lo tanto, requieren unas condiciones de preparación y almacenamiento especiales.
Aunque la elevada higroscopicidad de dichos conjugados químicos afecta negativamente a la preparación, almacenamiento y la pureza resultante de los compuestos, la inestabilidad de los conjugados, que se manifiesta por
la degradación en los restos químicos de los cuales están compuestos los conjugados, concretamente, el fármaco psicotrópico y el ácido orgánico (por ejemplo, GABA), afecta negativamente a la permeabilidad en la BHE del conjugado y particularmente del GABA, así como al efecto terapéutico de los conjugados, en particular, en términos de reducción de los efectos secundarios inducidos por los fármacos psicotrópicos. Esta inestabilidad puede además afectar negativamente a otros parámetros farmacocinéticos y terapéuticos de los conjugados.
La inestabilidad de los conjugados químicos divulgados en el documento WO 03/026563 y en la Solicitud de Patente US-10/808.541, y en particular la inestabilidad de tales conjugados que incluyen un grupo amina libre, como en el caso de los conjugados que contienen GABA y otros ácidos orgánicos que contienen grupos amino pueden, por lo tanto, limitar su efecto terapéutico por lo demás muy beneficioso.
En la búsqueda de conjugados químicos de fármacos antipsicóticos que se caracterizarían por una mejor eficacia ex-vivo e in-vivo y teniendo en cuenta la alta eficacia terapéutica de tales conjugados químicos que incluyen un ácido orgánico que contiene grupos amino, tales como GABA, acoplado al fármaco antipsicótico, los presentes inventores han diseñado y preparado con éxito conjugados químicos novedosos de fármacos antipsicóticos, en los cuales el fármaco antipsicótico está acoplado a un ácido orgánico que incluye un grupo amina, tal como GABA, por lo que el grupo amina está en forma de una sal de adición de ácido del mismo. Al concebir la presente invención, se planteó la hipótesis de que tales sales de adición de ácido de los conjugados químicos se caracterizarían, además de por el efecto terapéutico beneficioso de los conjugados, por una alta estabilidad y la ausencia de higroscopicidad y, por lo tanto, por que se solventarían las limitaciones asociadas con los conjugados actualmente conocidos.
Como se demuestra en la sección Ejemplos siguiente, aunque reduciendo la presente invención a la práctica, se han preparado con éxito diversas sales de adición de ácido de conjugados que contienen GABA de fármacos antipsicóticos y se ha visto que son altamente estables y no higroscópicos, manteniendo al mismo tiempo las ventajas terapéuticas de los mismos.
Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporcionan novedosos conjugados químicos. Cada uno de estos conjugados químicos comprende un primer resto químico, que es un residuo fármaco antipsicótico, unido covalentemente a un segundo resto químico, que es un residuo ácido orgánico que contiene grupos amino como se define en las reivindicaciones adjuntas. El segundo resto químico se selecciona de modo que se reduzcan los efectos secundarios que son inducidos por el fármaco antipsicótico cuando se administra per se para aumentar la actividad terapéutica del fármaco antipsicótico y/o para ejercer una actividad antiproliferativa. En cada uno de los conjugados químicos de acuerdo con la presente invención, el grupo amino en el residuo ácido orgánico está en la forma de una sal de adición de ácido del mismo. Sales de adición de ácido clorhidrato de dichos grupos amina tales están excluidos del alcance de este aspecto de la presente invención.
Tal como se utiliza en la presente invención, la expresión "resto químico" se refiere a un residuo derivado de un compuesto químico, el cual conserva su funcionalidad.
El término "residuo" se refiere aquí a una parte principal de una molécula que se une covalentemente a otra molécula, tal como es bien aceptado en la técnica.
Por lo tanto, la expresión "residuo fármaco antipsicótico" se refiere a una porción importante de un fármaco antipsicótico como se define a continuación, que está unido covalentemente a otro resto químico, tal como se ha definido esta expresión anteriormente en esta memoria.
La expresión "residuo ácido orgánico" se refiere a un residuo, tal como se define en la presente memoria, que se deriva de un ácido orgánico que incluye un grupo carboxílico libre.
La expresión "grupo carboxílico libre" describe un grupo -C(=O)OH ya sea en su estado de sal protonada o ionizada.
La expresión "residuo ácido orgánico que contiene grupos amino" describe un residuo, tal como se define en la presente memoria, que se deriva de un ácido orgánico que incluye un grupo carboxílico libre, de modo que el residuo ácido orgánico incluye además, un grupo amina libre. Esta expresión también se denomina de forma indistinta en la presente memoria como "un residuo ácido orgánico que contiene un grupo amino".
Los términos "amina" y "amino", que se utilizan aquí indistintamente, describen un grupo NR1R2R3, donde cada uno de R1, R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroalicíclico y heteroarilo, tal como estos términos se definen a continuación en la presente memoria.
Como es bien conocido en la técnica, la expresión "sal de adición de ácido", describe un complejo de dos restos ionizables, una base y un ácido, los cuales, cuando interactúan en una proporción estequiométrica particular y en condiciones adecuadas, forman una sal que comprende uno o más cationes del resto básico y uno o más aniones del resto ácido. Como se usa en la presente memoria, la expresión "sal de adición de ácido" se refiere a un complejo como se ha descrito anteriormente en la presente memoria, en la que el resto básico es la amina, tal como se define a continuación en la presente memoria, de tal manera que la sal comprende una forma catiónica de la amina y una forma aniónica de un ácido.
Dependiendo de las proporciones estequiométricas entre la base y el ácido en el complejo de la sal, como se detalla a continuación en la presente memoria, las sales de adición de ácido pueden ser monosales de adición o polisales de adición.
La expresión "monosal de adición", como se usa en la presente memoria, se refiere a un complejo de sal en la que la relación estequiométrica entre el anión ácido y el catión amina es de 1:1, de manera que la sal de adición de ácido incluye un equivalente molar del ácido por un equivalente molar del conjugado.
La expresión "polisal de adición", como se usa en la presente memoria, se refiere a un complejo de sal en el que la relación estequiométrica entre el anión ácido y el catión amina es mayor de 1:1 y es, por ejemplo, 2:1, 3:1, 4:1 y así sucesivamente, de tal manera que la sal de adición de ácido incluye dos o más equivalentes molares del ácido por un equivalente molar del conjugado.
Las proporciones estequiométricas entre la base y el ácido del complejo de sal, de acuerdo con realizaciones preferidas de la presente invención, preferiblemente varían desde 6:1 hasta 1:6 equivalentes de base:ácido, más preferiblemente desde 4:1 hasta 1:4 equivalentes de base:ácido, más preferiblemente desde 3:1 hasta 1:3 equivalentes de base:ácido y más preferiblemente desde 1:1 hasta 1:3 equivalentes de base:ácido.
Las sales de adición de ácido de un conjugado químico de acuerdo con la presente invención son por lo tanto los complejos formados entre uno o más grupos amino del fármaco y uno o más equivalentes de un ácido.
Las sales de adición de ácido pueden incluir ácido maleico, que proporciona una sal de adición de ácido maleico, ácido metanosulfónico que proporciona una sal de adición de ácido metanosulfónico (mesilato) y ácido oxálico que proporciona una sal de adición de ácido oxálico. Cada una de estas sales de adición de ácido puede ser una monosal de adición o una polisal de adición de ácido, como estos términos se han definido anteriormente en la presente memoria.
Como se demuestra en la sección Ejemplos siguiente, los conjugados químicos de acuerdo con la presente invención, que incluyen la monosal o polisal de adición de ácido maleico, la monosal o polisal de adición de ácido metanosulfónico y la monosal o polisal de adición de ácido oxálico del grupo amina en un conjugado perfenazina-GABA, se prepararon con éxito tanto en los procedimientos a pequeña escala como a gran escala. Se ha visto que estos conjugados son químicamente muy estables y no higroscópicos en diferentes condiciones, en particular en comparación con la correspondiente forma de base libre y la forma de sal de adición HCl de un conjugado perfenazina-GABA.
La expresión "químicamente estable", como se usa en la presente memoria, describe un atributo de una sustancia química que se caracteriza por una baja susceptibilidad a las reacciones químicas y físicas tales como, por ejemplo, descomposición, degradación, conjugación, polimerización, oxidación o cualesquiera otras modificaciones, que puede conducir a cambios químicos de una parte sustancial de la sustancia y, por lo tanto, con el tiempo pueden afectar sustancialmente a su pureza. Por "parte sustancial" se entiende más de 5 por ciento, e incluso más de 2 por ciento la sustancia. En otras palabras, esta expresión describe un atributo de una sustancia química que permanece químicamente no modificada con el tiempo. Por "con el tiempo" se entiende un período de tiempo relativo (por ejemplo, desde unas pocas horas hasta varias semanas) en el que la sustancia permanece químicamente inalterada cuando se mantiene en condiciones diferentes, tal como se detalla a continuación en la presente memoria.
La estabilidad química de los conjugados químicos de la presente invención se refleja particularmente por la tendencia de los conjugados a sufrir degradación en los restos químicos de los cuales se componen los compuestos, es decir, el fármaco antipsicótico y el ácido orgánico. Como se discutió anteriormente en la presente memoria, tal degradación afecta negativamente a la pureza farmacológica de los conjugados, así como a la eficacia terapéutica de los mismos.
Así, como se demuestra en la sección Ejemplos siguiente, se vio que los conjugados ilustrativos anteriormente mencionados de acuerdo con la presente invención eran muy estables cuando se mantenían en diversas condiciones. Las diversas condiciones se reflejaban por la atmósfera en el recipiente en el que los conjugados se mantuvieron, el cierre del recipiente, la temperatura a la que los conjugados se mantuvieron y/o el periodo de tiempo probado.
La estabilidad química de los conjugados se determinó mediante análisis de HPLC y se midió por las áreas relativas de los picos de la sustancia y de al menos uno de sus productos de degradación. Así, como se ilustra adicionalmente en la sección Ejemplos siguiente, la estabilidad química de los conjugados ilustrativos descritos anteriormente se midió durante períodos de tiempo que normalmente variaban desde 1 día hasta 24 días, por lo que los conjugados se mantuvieron en recipientes cerrados o abiertos, con o sin atmósfera de nitrógeno y en un intervalo de temperatura desde -20 °C hasta 40 °C. Como se detalla en la sección Ejemplos siguiente, los conjugados permanecieron químicamente inalterados durante periodos de tiempo prolongados de más de dos semanas, al menos cuando se mantenían en un recipiente cerrado a bajas temperaturas, de modo que la suma de todas las impurezas, incluyendo, por ejemplo, perfenazina, que se formaron durante el periodo de tiempo probado, no excedía del 4 por ciento, y en su mayoría no superó el 2 por ciento de la pureza original de los conjugados, como se determinó por análisis de HPLC.
Por lo tanto, de acuerdo con una realización de la presente invención, los conjugados químicos descritos en la presente memoria son químicamente estables durante un período de tiempo de al menos 7 días, preferiblemente al menos 10 días, más preferiblemente al menos 14 días, más preferiblemente al menos 24 días y hasta unos pocos meses, cuando se mantienen a una temperatura desde aproximadamente -50 ºC hasta aproximadamente 50 °C.
Como se usa en la presente memoria, el término "aproximadamente" se refiere a ± 10 %.
Como se discutió anteriormente en la presente memoria, dicha estabilidad química se observó cuando los conjugados se mantuvieron a tales temperaturas, ya sea en un recipiente abierto, un recipiente cerrado o un recipiente cerrado que tiene una atmósfera de nitrógeno.
Como se ilustra adicionalmente en la sección Ejemplos siguiente, se observó que los conjugados químicos de acuerdo con la presente invención eran no higroscópicos.
La expresión "no higroscópico" como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un atributo de una sustancia química, que no muestra un cambio sustancial en su contenido de agua a lo largo del tiempo (véase más arriba). Por "cambio sustancial" se entiende un cambio de más del 5 por ciento, e incluso de más de 1 por ciento en el contenido de agua de la sustancia.
Como se demuestra en la sección Ejemplos siguiente, los conjugados de acuerdo con la presente invención se ensayaron para determinar la higroscopicidad de los mismos tras el almacenamiento durante períodos de tiempo en diferentes condiciones, tal como se ha detallado anteriormente en la presente memoria. Se encontró que el cambio en el contenido de agua de los conjugados, al menos cuando se mantienen en un recipiente cerrado a baja temperatura y en algunos casos cuando se mantienen a temperaturas más altas y/o en un contenedor abierto, era menos de 1 por ciento e incluso menos de 0,2 por ciento, como se determinó por análisis de HPLC.
La característica de no higroscopicidad de los conjugados químicos descritos en la presente memoria es muy beneficiosa en términos de facilidad de manipulación y almacenamiento de los conjugados químicos. Se cree que esta característica puede proporcionar además una estabilidad mejorada de los conjugados químicos, ya que se postula que uno de los factores que afectan a la descomposición y degradación de los conjugados químicos de los fármacos antipsicóticos y los ácidos orgánicos es la elevada absorción de agua de los mismos, lo que conduce a la hidrólisis del enlace que acopla estos dos restos y/o a la desesterificación en los casos de un enlace de acoplamiento de éster. Cabe señalar, sin embargo, que otros factores, tales como, por ejemplo, una mayor barrera de energía libre para la interacción química se atribuye a la estabilidad mejorada de los conjugados químicos de la presente invención.
En cada uno de los conjugados químicos descritos en la presente memoria, el residuo ácido orgánico, de acuerdo con la presente invención y como se detalla en los documentos WO 03/026563 y Solicitud de Patente US10/808.541, se selecciona para reducir los efectos secundarios que podrían ser inducidos por el fármaco antipsicótico si se administra solo, para mejorar la eficacia terapéutica del fármaco antipsicótico, proporcionando un valor terapéutico añadido al conjugado químico.
El segundo resto químico en los conjugados químicos de la presente invención es un residuo agonista de GABA.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "residuo agonista de GABA" se refiere a un residuo, tal y como este término se ha definido anteriormente en la presente memoria, de un agonista de GABA, mientras que el término "agonista de GABA" describe compuestos que son capaces de activar el sistema del GABA en el cerebro, ya sea directamente o indirectamente, incluyendo los compuestos que se unen directamente al receptor de GABA o a cualquier otro receptor que afecta al sistema GABA y, por lo tanto, farmacológicamente relacionados con GABA. La expresión "agonista de GABA" se entiende, por lo tanto, que se refiere al GABA en sí mismo, mientras que el término "residuo agonista de GABA" se entiende, por lo tanto, que se refiere a un residuo de GABA.
Como se ha descrito anteriormente en la presente memoria, en cada uno de los conjugados químicos descritos en la presente memoria, el segundo resto químico está covalentemente acoplado a un residuo fármaco antipsicótico. El residuo fármaco psicotrópico, de acuerdo con la presente invención, es un residuo perfenazina.
El segundo resto químico en los conjugados químicos de la presente invención está covalentemente unido al primer resto químico preferiblemente a través de un enlace éster. El enlace éster puede ser un enlace éster carboxílico, un enlace éster oxialquil carboxílico, un enlace amida o un enlace tioéster.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "enlace éster carboxílico" incluye un "enlace "-O-C(=O)-".
Como se usa en la presente memoria, la expresión "enlace éster oxialquil carboxílico" incluye un enlace "O-R-O-C(=O)-", donde R es un alquilo, como se ha definido anteriormente en la presente memoria. Preferiblemente R es metilo.
La expresión "enlace amida" incluye un enlace "-NH-C(=O)-".
La expresión "enlace tioéster" incluye un enlace "-SC(=O)-".
Dichos enlaces éster son conocidos por ser hidrolizables por enzimas derivadas del cerebro, tales como esterasas y amidasas y, por lo tanto, los conjugados químicos de la presente invención pueden actuar como profármacos que se metabolizan en el cerebro y, por lo tanto, simultáneamente liberar el antipsicótico y el ácido orgánico, proporcionando así una co-farmacocinética ventajosa para el fármaco antipsicótico y el ácido orgánico.
Esta característica es muy ventajosa, ya que proporciona (i) una acción simultánea del fármaco antipsicótico y el ácido orgánico, que sinérgicamente tiene como resultado menos efectos secundarios inducidos por el fármaco y la actividad doble de ambos restos; (ii) mayor afinidad del profármaco por los receptores dopaminérgicos que tiene como resultado una actividad antipsicótica sinérgicamente mayor y una actividad anti-proliferativa sinérgicamente mayor hacia los trastornos proliferativos del cerebro y (iii) una permeabilidad del cerebro mejorada frente a ambos restos químicos.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento de preparación de los conjugados químicos presentados en la presente memoria, concretamente, un procedimiento de preparación de las sales de adición de ácido de conjugados químicos que incluyen dos restos químicos que están unidos covalentemente entre sí, en el que un resto químico es un residuo fármaco antipsicótico y el otro resto químico es un residuo ácido orgánico que contiene un grupo amino tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.
El procedimiento, de acuerdo con este aspecto de la presente invención, se efectúa generalmente proporcionando una forma N-protegida del conjugado químico (en el que el grupo amino del segundo residuo está protegido por un grupo protector de N); eliminando el grupo protector de N, proporcionando con ello una forma de base libre del conjugado químico y poniendo en contacto esta forma de base libre del conjugado químico con un ácido, referido aquí como el primer ácido, para proporcionar así la sal de adición de ácido del conjugado químico.
Ácidos que son adecuados para usar como el primer ácido en este contexto de la presente invención son el ácido maleico, el ácido metanosulfónico y el ácido oxálico.
La expresión "grupo protector de N", como se usa en la presente memoria describe un resto químico que está unido covalentemente al átomo de nitrógeno de un grupo amina de una sustancia química, de tal manera que este grupo amina se inactiva, o se bloquea al reaccionar con otras especies químicas, siempre que el grupo protector esté unido al mismo. El grupo protector se selecciona de forma que se pueda retirar fácilmente en ciertas condiciones químicas y/o físicas bien conocidas, que no afectan a otros grupos en el compuesto. Generalmente, cada grupo protector puede ser eliminado en condiciones que son específicos del mismo. Un grupo protector adecuado se selecciona frecuentemente, en estas condiciones, por lo que estas condiciones determinan la capacidad de eliminar de forma segura el grupo protector sin afectar a otras características químicas y estructurales del compuesto. Dichas condiciones químicas y/o físicas pueden ser, por ejemplo, temperatura, pH, presión.
La eliminación del grupo protector de N, de acuerdo con realizaciones preferidas de la presente invención, se lleva a cabo en condiciones ácidas. Las condiciones ácidas incluyen, por ejemplo, un entorno ácido que comprende un ácido (orgánico o inorgánico).
Los ejemplos no limitantes de grupos protectores de N que son adecuados para su uso en el contexto de la presente invención incluyen benciloxicarbonilo (CBz), t-butoxicarbonilo (t-BOC), fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), ftalimidas (Pht) y bencenosulfonilo (Ts).
Como se discute en la presente memoria, la formación de una sal de adición de ácido de la forma de base libre del conjugado químico se produce una vez que el grupo protector de N se elimina del grupo amino del residuo ácido orgánico. Preferiblemente, la eliminación del grupo protector se efectúa por medio de la reacción del conjugado N protegido con un ácido. Una vez que el grupo protector ha sido eliminado, la base libre resultante se puede primero aislar y/o se hace reaccionar directamente con el primer ácido para obtener la sal de adición final y deseada.
Por lo tanto, de acuerdo con realizaciones preferidas, la eliminación del grupo protector de N se efectúa antes de poner en contacto la forma de base libre obtenida del conjugado químico con el primer ácido para la sal de adición, de modo que el conjugado químico, en su forma de base libre, primero se aísla y posteriormente se hace reaccionar con el primer ácido para formar la sal de adición de ácido sucesivamente.
De acuerdo con otra realización preferida de la presente invención, la eliminación del grupo protector puede efectuarse poniendo en contacto el conjugado químico N-protegido con un segundo ácido, tal como, pero sin limitarse a, ácido trifluoroacético o ácido metanosulfónico. Una vez que la desprotección se efectúa por el segundo ácido, el ácido se neutraliza y se elimina y se aísla la forma de base libre del conjugado químico. A continuación, el primer ácido se introduce para formar la sal de adición de ácido.
Como se discute en la presente memoria, la forma de base libre de los conjugados químicos descritos en esta memoria puede ser muy inestable, como se demuestra con el conjugado perfenazina-GABA en la sección Ejemplos siguiente. Por lo tanto, alternativamente, la eliminación del grupo protector se efectúa de forma concomitante con la formación de la sal de adición, de tal modo que el ácido utilizado para el procedimiento de desprotección también sirve como el primer ácido que forma la sal de adición deseada final, sin aislar la forma de base libre del conjugado químico.
Por lo tanto, de acuerdo con otra realización preferida, la eliminación del grupo protector de N y la puesta en contacto de la base libre obtenida con el ácido de la sal de adición se efectúa de forma concomitante, más preferiblemente en las mismas condiciones de reacción y en el mismo recipiente de reacción, concretamente, in-situ.
El ácido que es adecuado para preparar sales de adición de los conjugados químicos de acuerdo con esta realización de la presente invención, en la desprotección concomitante y formación de sal, es el ácido metanosulfónico.
La eliminación del grupo protector de N y/o la reacción de la forma de base libre del conjugado con el primer ácido se lleva a cabo preferiblemente en condiciones tales que no afecten a las características estructurales y químicas del conjugado. Se presta una especial atención con respecto al enlace que une el residuo fármaco psicotrópico y el residuo ácido orgánico. Así, preferiblemente, el procedimiento de preparación de la sal de adición de ácido se realiza en condiciones tales que no conduzcan a la formación de productos de degradación del conjugado. Estas incluyen, por ejemplo, atmósfera de nitrógeno seco, temperaturas bajas (inferiores a 50 °C), tal como se detalla a continuación en la presente memoria. La aparición de los productos de degradación se controla preferiblemente (por ejemplo, por HPLC) durante el procedimiento.
Se llevaron a cabo estudios sobre el efecto del disolvente para determinar el disolvente más adecuado que afectará a la precipitación de la sal de adición de ácido (el producto deseado). Estos estudios determinaron que entre los disolventes ensayados, los disolventes adecuados incluyen diclorometano, acetonitrilo y THF, con lo que el disolvente actualmente más adecuado, de acuerdo con las presentes realizaciones, es acetonitrilo.
El procedimiento de la desprotección concomitante y la formación de sal de adición puede incluir además la adición de un anti-disolvente, que sirve para promover la precipitación de la sal de adición de ácido y, por lo tanto, además para impulsar la reacción hacia su finalización. Ejemplos de anti-disolventes que son adecuados para su uso en este contexto de las presentes realizaciones incluyen, sin limitaciones, hexano(s), heptano(s), octano(s), benceno, tolueno, xileno(s) y cualquier mezcla de los mismos. Preferiblemente, el anti-disolvente es heptano y/o tolueno.
El procedimiento de la desprotección concomitante y la formación de la sal de adición puede realizarse opcionalmente en un disolvente de este tipo, en el cual el conjugado químico N-protegido y el primer ácido son ambos solubles, con lo cual durante la reacción, el producto sal de adición de ácido formada precipita fuera de la solución, impulsando así a la reacción hacia su finalización. Ejemplos de disolventes adecuados incluyen, sin limitación, acetona, acetato de alquilo (por ejemplo, acetato de isobutilo) y una combinación de los mismos.
Como se demuestra en la sección Ejemplos siguiente, utilizando el procedimiento descrito anteriormente, los conjugados químicos descritos en la presente memoria se obtienen en una pureza que es igual o mayor del 97 %, preferiblemente mayor del 98,5 %, como se determina por análisis de HPLC y un rendimiento que es igual o mayor del 70 %, preferiblemente mayor del 77 %.
Durante el transcurso de la preparación de las novedosas sales de adición de ácido de los conjugados químicos presentados en la presente memoria, se han desarrollado rutas sintéticas novedosas y mejoradas para preparar los conjugados de fármacos antipsicóticos y ácidos orgánicos, descritas inicialmente en los documentos WO 03/026563 y Solicitud de Patente US-10/808.541. Estos procedimientos recientemente desarrollados también han servido para la preparación de una forma amino-protegida de los conjugados de fármacos psicotrópicos y ácidos orgánicos que contienen grupo amino que se utilizaron para preparar las diversas sales de adición de ácido descritas anteriormente es esta memoria, incluyendo las sales de adición de ácido clorhídrico (HCl) de estos conjugados.
Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento de preparación de un conjugado químico que comprende un residuo fármaco antipsicótico y un residuo ácido orgánico que se selecciona de forma que ejerza efectos terapéuticos adicionales sobre el fármaco antipsicótico, mejore su eficacia y reduzca los efectos secundarios de los mismos. El procedimiento, de acuerdo con este aspecto de la presente invención, puede ser utilizado para preparar cualquiera de los conjugados descritos en los documentos WO 03/026563 y Solicitud de Patente US-101/808.541 y es particularmente útil para preparar dichos conjugados en los que los residuos ácido orgánico comprenden un grupo amino. Este procedimiento se efectúa generalmente convirtiendo el ácido orgánico en un intermedio/derivado reactivo del mismo y haciendo reaccionar este intermedio/derivado reactivo con el fármaco antipsicótico, en presencia de un disolvente y una base orgánica.
Los conjugados químicos obtenidos mediante el procedimiento de acuerdo con este aspecto de la presente invención, en el que el ácido orgánico es un ácido orgánico que contiene grupos amino, se encuentran en una forma de base libre de los mismos. El procedimiento descrito en la presente memoria se diseñó con el fin de realizar esta reacción en condiciones suaves, en particular en comparación con el procedimiento descrito en los documentos WO 03/026563 y Solicitud de Patente US-10/808.541.
Durante la reacción de acoplamiento, se forma un enlace entre el grupo ácido carboxílico del ácido orgánico y un grupo funcional del fármaco antipsicótico, siendo, por ejemplo, un hidroxilo, un tiol o una amina, para formar, por ejemplo, un enlace éster en el caso de un grupo hidroxilo, un tioéster en el caso de un tiol y una amida en el caso de una amina, entre el residuo ácido orgánico y el residuo fármaco antipsicótico.
El procedimiento para preparar los conjugados químicos de acuerdo con este aspecto de la presente invención se basa en dos métodos, como sigue:
Un método se basa en la reacción del ácido orgánico, preferiblemente un ácido orgánico que contiene un grupo amino N-protegido con cantidades cuantitativas de un haluro de acilo en presencia de una base orgánica para formar un derivado anhídrido mixto altamente reactivo del mismo y haciendo reaccionar después este derivado anhídrido mixto con el fármaco antipsicótico, para obtener el conjugado químico, preferiblemente en una forma N-protegida del mismo.
De acuerdo con realizaciones preferidas de la presente invención, el haluro de acilo se selecciona del grupo que consiste en cloruro de pivaloilo, cloruro de acetilo, cloruro de isobutirilo y cloruro de 3,3-dimetil-butirilo y más preferiblemente el haluro de acilo es cloruro de pivaloílo.
La presencia de la base orgánica está destinada a promover las reacciones de formación del anhídrido y el conjugado y a conducir a las reacciones a su finalización. Por lo tanto, la relación molar entre la base orgánica y el ácido orgánico varía preferiblemente desde aproximadamente 2:1 hasta aproximadamente 1:1, más preferiblemente desde aproximadamente 1,5:1 hasta aproximadamente 1:1, más preferiblemente desde aproximadamente 1.3:1 hasta aproximadamente 1:1 y es preferiblemente aproximadamente 1:1. Por lo tanto, la base orgánica se añade preferiblemente en cantidades cuantitativas con respecto al ácido orgánico de partida y al fármaco antipsicótico.
La reacción de conjugación se puede llevar a cabo en un disolvente, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), preferiblemente a temperatura ambiente o, si no, a una temperatura ligeramente elevada, preferiblemente inferior a 50 °C y durante un período de tiempo que varía desde aproximadamente 10 horas hasta aproximadamente 20 horas.
Ejemplos de bases orgánicas que son adecuadas para uso en este contexto de la presente invención incluyen trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, dietilamina, N-metil-morfolina y piperidina. Preferiblemente, la base orgánica es trietilamina.
En otro método, la reacción del ácido orgánico con el fármaco antipsicótico se lleva a cabo en presencia de un agente deshidratante (acoplamiento), un disolvente y una base orgánica.
La reacción del ácido orgánico con el fármaco antipsicótico se realiza preferiblemente a temperatura ambiente, o si no, a una temperatura ligeramente elevada, preferiblemente inferior a 50 °C.
Los rendimientos y la pureza del producto se compararon con los obtenidos por el procedimiento descrito en los documentos WO 03/026563 y Solicitud de Patente US-10/808.541, en los se utilizó DMF como disolvente, para evaluar el efecto del disolvente. Se observó que el diclorometano es un disolvente más adecuado para la perfenazina y un mejor anti-disolvente para el subproducto formado 5,6-dihidrouracilo (DHU), el cual precipitó fácilmente como un sólido fino fluido. Así, en realizaciones preferidas, el disolvente es diclorometano.
La expresión "agente deshidratante", como se usa en la presente memoria, describe un reactivo que promueve una reacción de acoplamiento en la cual se liberan una o más moléculas de agua. Los agentes de deshidratación generalmente actúan mediante la reducción de la concentración de las moléculas de agua liberadas en la mezcla de reacción, para impulsar con ello la reacción hacia la formación de los productos. Ejemplos de agentes deshidratantes que son adecuados para uso en este contexto de la presente invención incluyen, sin limitación, N,N'diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) y N,N'-carbonildiimidazol (CDI).
La base orgánica se utiliza en este procedimiento en cantidades catalíticas con respecto al aminoácido N-protegido y al fármaco antipsicótico. Por lo tanto, preferiblemente, la relación molar entre la base orgánica y el ácido orgánico varía desde aproximadamente 0,05:1 hasta aproximadamente 0,5:1, más preferiblemente desde aproximadamente 0,1:1 hasta aproximadamente 0,5:1 y más preferiblemente es de aproximadamente 0,3:1.
Ejemplos de bases orgánicas que son adecuadas para su uso en este contexto de la presente invención incluyen, sin limitación, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, dietilamina, N-metilmorfolina y piperidina. Preferiblemente, la base orgánica es 4-dimetilaminopiridina.
La reacción de acoplamiento impulsada por el agente deshidratante se lleva a cabo preferiblemente durante un período de tiempo que varía desde 2 horas hasta 6 horas.
Alternativamente, se prepara una mezcla del fármaco antipsicótico, la base orgánica y el ácido orgánico en forma de una suspensión antes de la reacción de acoplamiento. Preferiblemente, esta mezcla en forma de suspensión se prepara a una temperatura que varía desde aproximadamente 0 °C hasta 5 °C. El agente deshidratante se añade a continuación en porciones a la suspensión y la mezcla resultante se deja calentar a temperatura ambiente. Esta reacción de acoplamiento se puede completar durante la noche dejando la mezcla en agitación a temperatura ambiente.
Usando el procedimiento presentado anteriormente, los conjugados químicos se obtienen con mayor rendimiento y pureza, especialmente en comparación con los conjugados obtenidos por el procedimiento descrito en los documentos WO 03/026563 y Solicitud de Patente-10/808.541. Dependiendo del método seleccionado, el rendimiento puede ser de hasta un 90 % con el método del anhídrido mixto y de hasta un 98 % de rendimiento con el método del agente deshidratante. Preferiblemente, la pureza del producto obtenido mediante el presente procedimiento, tal como se determina por HPLC, es igual o mayor del 98 %, más preferiblemente la pureza es igual
o superior al 99 % e incluso igual o superior al 99,5 %.
Estos métodos sintéticos nuevos y eficientes para la preparación de los conjugados químicos en una forma de base libre de los mismos, que se presentan y demuestran en detalle en la sección Ejemplos siguiente y que se ilustran mediante los Ejemplos 3, 4 y 5, se usaron para preparar la el conjugado químico N-protegido, el cual se utilizó posteriormente en la preparación de las novedosas sales de adición de los conjugados químicos presentados en la presente memoria.
Cualquiera de los procedimientos presentados anteriormente en la presente memoria se pueden utilizar para preparar las sales de adición de ácido clorhídrico del mismo. Una sal de adición de ácido clorhídrico se puede obtener por reacción de un conjugado químico N-protegido, preferiblemente preparado como se describe en la presente memoria, con ácido clorhídrico, con lo cual la reacción se puede efectuar por cualquiera de los procedimientos para la preparación de una sal de adición presentados anteriormente en la presente memoria, o mediante el procedimiento descrito en los documentos WO 03/026563 y Solicitud de Patente US-10/808.541.
Además, de acuerdo con la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende el conjugado químico de la invención, como principio activo y que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Tal y como se utiliza en la presente memoria una "composición farmacéutica" se refiere a una preparación de uno o más de los conjugados químicos descritos es la presente memoria, con otros componentes químicos, tales como vehículos y excipientes farmacéuticamente adecuados. El propósito de una composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto a un sujeto.
De aquí en adelante, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo o diluyente que no causa irritación significativa a un sujeto y no anula la actividad biológica y las propiedades del compuesto administrado. Ejemplos, sin limitaciones, de vehículos son propilenglicol, solución salina, emulsiones y mezclas de disolventes orgánicos con agua.
En la presente memoria, el término "excipiente" se refiere a una sustancia inerte añadida a una composición farmacéutica para facilitar aún más la administración de un compuesto. Ejemplos, sin limitación, de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.
En una realización de la presente invención, la composición farmacéutica se formula como una solución, para la administración por inyección. Según esta realización, el vehículo farmacéutico puede ser, por ejemplo, una solución acuosa de ácido láctico, por ejemplo, una solución al 1 % de ácido láctico.
En otra realización de la presente invención, la composición farmacéutica se formula para administración oral, ya sea como una solución, como se ha descrito anteriormente es la presente memoria, o como una forma administración sólida. Cuando se formula para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en una forma de, por ejemplo, cápsulas, píldoras y comprimidos, como se detalla a continuación en la presente memoria.
A este respecto, cabe señalar que algunos de los conjugados químicos de la presente invención, de acuerdo con realizaciones preferidas, son fácilmente solubles en medios acuosos y, por lo tanto, se formulan fácilmente. Dicha formulación conveniente proporciona una ventaja adicional de los conjugados químicos de la presente invención sobre los conjugados conocidos de fármacos antipsicóticos, los cuales normalmente incluyen ácidos grasos de cadena larga y, por lo tanto, no son solubles en medio acuoso y se administran como formulación oleosa.
Las técnicas para la formulación y administración de fármacos se pueden encontrar en “Remington´s Pharmaceutical Sciences”, Mack Publishing Co., Easton, PA, última edición.
Las vías adecuadas de administración pueden incluir, por ejemplo, la administración oral, rectal, transmucosal, transdérmica, intestinal o parenteral, incluyendo inyecciones intramuscular, subcutánea e intramedular, así como intratecal, intraventricular directa, intravenosa, intraperitoneal, intranasal o intraocular. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden fabricar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por medio de procedimientos convencionales de mezcla, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o liofilización.
Las composiciones farmacéuticas para uso de acuerdo con la presente invención pueden formularse de manera convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables que comprenden excipientes y agentes auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse
farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida.
Para la inyección, los conjugados químicos de la invención se pueden formular en soluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles, tales como solución de Hank, solución de Ringer, o tampón de solución salina fisiológica, con o sin disolventes orgánicos, tales como propilenglicol, polietilenglicol. Para la administración transmucosa, se utilizan penetrantes en la formulación. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la técnica.
Para la administración oral, los conjugados químicos pueden ser formulados fácilmente combinando los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Tales vehículos permiten que los conjugados de la invención se formulen como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas, suspensiones y similares, para ingestión oral por un paciente. Las preparaciones farmacológicas para uso oral se pueden preparar usando un excipiente sólido, moliendo opcionalmente la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir agentes auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, cargas tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carbometilcelulosa de sodio y/o polímeros fisiológicamente aceptables, tales como polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden añadirse agentes disgregantes, tales como polivinil pirrolidona reticulada, agar, o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato sódico.
Los núcleos de grageas se proporcionan con revestimientos adecuados. Para este propósito, pueden utilizarse soluciones concentradas de azúcar que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de las grageas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis del compuesto activo.
Las composiciones farmacéuticas, que pueden usarse por vía oral incluyen, cápsulas duras hechas de gelatina, así como cápsulas selladas blandas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener los principios activos mezclados con una carga, tal como lactosa, aglutinantes, tales como almidones, lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir estabilizantes. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para la vía de administración elegida.
Para la administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o pastillas para chupar formuladas de manera convencional.
Para la administración por inhalación, los conjugados químicos para su uso de acuerdo con la presente invención se suministran convenientemente en forma de una presentación de pulverización en aerosol desde un envase presurizado o un nebulizador con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano o dióxido de carbono. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Las cápsulas y los cartuchos de, por ejemplo, gelatina para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla de polvo del compuesto y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.
Los conjugados químicos descritos en la presente memoria se pueden formular para la administración parenteral, por ejemplo, por inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes multidosis con opcionalmente, un conservante añadido. Las composiciones pueden ser suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, las suspensiones de los compuestos activos pueden prepararse como suspensiones oleosas para inyección. Disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos, tales como aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo, triglicéridos o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los conjugados para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas.
Alternativamente, el principio activo puede estar en forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril, apirógena, antes de su uso.
El conjugado químico de la presente invención se puede formular también en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención, usando, por ejemplo, bases de supositorio convencionales, tales como manteca
de cacao u otros glicéridos.
Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria también pueden comprender vehículos o excipientes sólidos en fase de gel adecuados. Ejemplos de tales vehículos o excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros, tales como polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para su uso en el contexto de la presente invención incluyen composiciones en las que los principios activos están contenidos en una cantidad eficaz para conseguir el objetivo pretendido. Más específicamente, una cantidad terapéuticamente eficaz significa una cantidad de conjugado químico eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que está siendo tratado.
La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz está dentro de la capacidad de los expertos en la técnica, especialmente a la luz de la divulgación detallada proporcionada en la presente memoria.
Para cualquier conjugado químico de la invención, la cantidad o dosis terapéuticamente eficaz puede estimarse inicialmente a partir de ensayos de actividad en cultivos celulares y/o animales. Por ejemplo, una dosis puede formularse en modelos animales para conseguir un intervalo de concentración circulante que incluye la CI50 como se determina por ensayos de actividad (por ejemplo, la concentración del compuesto de ensayo, que logra una inhibición semi-máxima de la actividad de proliferación). Dicha información puede ser utilizada para determinar más exactamente las dosis útiles en seres humanos.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de los conjugados químicos descritos en la presente memoria se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándar en animales de experimentación, por ejemplo, mediante la determinación de la CI50 y la DL50 (dosis letal que causa la muerte del 50 % de los animales ensayados) para un compuesto dado. Los datos obtenidos de estos ensayos de actividad y estudios con animales pueden usarse para formular un intervalo de dosificación para uso en humanos.
La dosificación puede variar dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. La formulación exacta, la vía de administración y la dosificación pueden ser elegidas por el médico individual en vista del estado del paciente. (Véase, por ejemplo, Fingl, et al., 1975, en "The Pharmacological Basis of Therapeutic", Cap. 1 p.1).
La cantidad a administrar y el intervalo pueden ajustarse individualmente para proporcionar concentraciones plasmáticas del residuo activo que son suficientes para mantener los efectos psicotrópicos y/o anti-proliferativos, denominada la concentración efectiva mínima (CEM). La CEM variará para cada preparación, pero puede estimarse a partir de datos in vitro y/o in vivo, por ejemplo, la concentración necesaria para conseguir un 50-90 % de inhibición de la proliferación de ciertas células puede determinarse usando los ensayos descritos en la presente memoria. Las dosificaciones necesarias para lograr la CEM dependerán de las características individuales y de la vía de administración. Pueden utilizarse ensayos de HPLC o bioensayos para determinar las concentraciones plasmáticas.
Los intervalos de administración también se pueden determinar utilizando el valor CEM. Las preparaciones deben administrarse usando un régimen que mantiene las concentraciones plasmáticas por encima de la CEM durante el 14-90 % del tiempo, preferiblemente entre 30-90 % y más preferiblemente 50-94 %.
Dependiendo de la gravedad y grado de respuesta del trastorno a tratar, la administración también puede ser una única administración de una composición de liberación lenta descrita anteriormente en la presente memoria, donde el ciclo de tratamiento dura desde varios días hasta varias semanas o hasta que se produce la curación o se consigue disminuir el estado patológico.
La cantidad de una composición a ser administrada dependerá, por supuesto, del sujeto a tratar, la gravedad de la aflicción, la manera de administración, el juicio del médico que prescribe, etc.
Las composiciones de la presente invención pueden, si se desea, presentarse en un envase o dispositivo dispensador, tal como un kit aprobado por la FDA, que puede contener una o más formas de dosificación unitaria que contiene el principio activo. El envase puede, por ejemplo, comprender una lámina metálica o plástica, tal como ocurre en un envase blíster. El envase o dispositivo dispensador puede ir acompañado de instrucciones de administración. El envase o dispensador también puede ir acompañado de una indicación asociada con el envase en una forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, indicación que refleja la aprobación por la agencia de la forma de las composiciones o la administración humana o veterinaria. Dicha indicación, por ejemplo, puede ser un etiquetado aprobado por la Agencia de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos para fármacos de prescripción o un prospecto aprobado. Las composiciones que comprenden un conjugado químico de la invención formulado en un vehículo farmacéutico compatible también pueden prepararse, introducirse en un envase apropiado y etiquetarse para el tratamiento de un trastorno indicado. Los trastornos adecuados son enfermedades y trastornos psicóticos, tales como esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer y epilepsia, trastornos proliferativos del cerebro, resistencia multifarmacológica del cáncer y quimiosensibilización, tal como este término se ha definido anteriormente en la presente memoria.
Por lo tanto, de acuerdo con realizaciones preferidas de la presente invención, la composición farmacéutica descrita en la presente memoria se envasa en un material de envasado y se identifica en la impresión, sobre o en el material de envasado, para su uso en el tratamiento de trastornos o enfermedades psicóticas.
Por lo tanto, de acuerdo con realizaciones preferidas de la presente invención, la composición farmacéutica descrita en la presente memoria se envasa en un material de envasado y se identifica en la impresión, sobre o en el material de envasado, para su uso en el tratamiento de trastornos o enfermedades psicóticas.
Los conjugados de acuerdo con la presente invención se pueden utilizar en un método para tratar o prevenir un trastorno o enfermedad psicótica en un sujeto (por ejemplo, un ser humano). El método se lleva a cabo mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los conjugados químicos de la invención a un sujeto tratado.
Tal como se utiliza aquí, el término "método" se refiere a maneras, medios, técnicas y procedimientos para llevar a cabo una tarea dada incluyendo, aquellas maneras, medios, técnicas y procedimientos bien conocidos por, o desarrollados fácilmente a partir de maneras, medios, técnicas y procedimientos conocidos por los profesionales de las industrias química, farmacológica, biológica, bioquímica y médica.
En la presente memoria, el término "tratar" incluye anular, sustancialmente inhibiendo, ralentizando o invirtiendo la progresión de una enfermedad, mejorando sustancialmente los síntomas clínicos de una enfermedad o previniendo sustancialmente la aparición de los síntomas clínicos de una enfermedad.
El término "administrar", como se usa en la presente memoria, se refiere a un método para llevar un conjugado químico de la presente invención a una zona o un sitio del cerebro de los afectados por el trastorno o enfermedad psicótica.
El conjugado químico de la presente invención puede administrarse por vía intraperitoneal. Más preferiblemente, se administra por vía oral.
El término "sujeto" se refiere a animales, generalmente mamíferos que tienen una barrera hematoencefálica, incluyendo los seres humanos.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a aquella cantidad del conjugado químico que se administra que aliviará en cierto grado uno o más de los síntomas del trastorno o enfermedad psicótica a tratar.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de acuerdo con este aspecto de la presente invención varía preferiblemente entre 0,01 mg/kg de peso corporal y 50 mg/kg, más preferiblemente entre 0,01 mg/kg de peso corporal y 25 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente entre 0,05 mg/kg de peso corporal y 10 mg/kg de peso corporal y más preferiblemente entre 0,05 mg/kg de peso corporal y 5 mg/kg de peso corporal.
La presente invención se refiere, por lo tanto, a conjugados químicos que ejercen actividad antipsicótica. Los conjugados químicos de la presente invención son altamente ventajosos ya que ejercen una mayor actividad antipsicótica y se caracterizan además por reducir al mínimo los efectos secundarios adversos inducidos por el mismo.
La expresión "efecto secundario", como se usa en la presente memoria, se refiere a los síntomas adversos que pueden desarrollarse como resultado de la administración a un sujeto de un determinado fármaco. Dichos síntomas pueden incluir, por ejemplo, síntomas extrapiramidales, como se ha detallado anteriormente en la presente memoria, y que están asociados generalmente con la administración de los fármacos antipsicóticos. Otros efectos secundarios que están asociados generalmente con los fármacos psicotrópicos incluyen, por ejemplo, hipotensión ortostática, sequedad de boca, disfunción sexual, aumento de peso, intervalos QTc prolongados, fotosensibilidad, síndrome de piernas inquietas y sedación.
Ejemplos
Preferiblemente se hace ahora referencia a los siguientes ejemplos, que junto con las descripciones anteriores, ilustran la invención de una manera no limitante.
Materiales y métodos experimentales
Todos los reactivos y disolventes se adquirieron de proveedores comerciales tales como Aldrich, Sigma, Fluka y Merck.
AN-197 y AN-168 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento WO 03/026563, salvo que se indique lo contrario.
Los análisis de HPLC se realizaron en un módulo de separaciones 2695 de Water, utilizando una columna Luna C18
(2) 50 mm x 4,6 mm x 3 mm, un volumen de inyección de 5 Jl y un detector de longitud de onda doble 2487 en las siguientes condiciones instrumentales: Fase móvil A: 0,1 % de ácido fórmico; fase móvil B: acetonitrilo; caudal: 0,5
ml por minuto; gradiente de la fase móvil: 0,0 minutos 90 % A, 10 % B, 14,0 minutos 20 % A, 80 % B, 15,0 minutos 90 % A, 10 % B y 20,0 minutos 90 % A, 10 % B; tiempo de análisis: 20 minutos; detección: UV a 254 nm; temperatura de la columna: 40 °C.
Los espectros de RMN se registraron usando un espectrómetro Bruker-Avance 500 MHz.
Las mediciones de la absorción de agua y del contenido se llevan a cabo utilizando un valorador Karl Fischer (KF). La valoración de Karl Fischer es un método clásico en química analítica que utiliza la valoración calorimétrica para determinar el contenido de humedad de una muestra, que es específico para el agua. La reacción de valoración tiene lugar en presencia de una base y metanol:diclorometano 50:50 como un disolvente de valoración.
La reacción química de Karl Fischer tiene lugar entre el yodo y el agua, siendo la relación entre los reactantes yodo y agua 1 a 1.
Las muestras pesadas con exactitud (aproximadamente 100 mg) del compuesto de ensayo se colocaron en el valorador para determinar la cantidad de muestra necesaria para la medición de 10-250 Jg de agua y el contenido de agua se calculó en consecuencia.
Síntesis química, análisis y resultados Ejemplo de referencia 1 Síntesis de N-Boc-4-aminobutirato de perfenazina (AN-197) de acuerdo con el documento WO 03/026563
AN-197 se preparó como se describe en los documentos WO 03/026563 y Solicitud de Patente US-10/808.541. Brevemente, se agitó una mezcla de ácido y-aminobutírico protegido con N-Boc (Sigma, Nº cat. 15.294) (1 equivalente) y carbonildiimidazol (CDI, Fluka, Nº Cat. 21.860) (1,1 equivalentes) en 10 ml de DMF (1 volumen) en atmósfera de nitrógeno, durante 1 hora. A continuación se añadió perfenazina (Sigma, Nº Cat. P6402) (1 equivalente) y la mezcla se agitó en atmósfera de nitrógeno a 90 °C, durante 24 horas. La suspensión resultante se evaporó y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se lavó tres veces con NaHCO3, dos veces con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El producto N-protegido se obtuvo como un aceite amarillento.
El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice, utilizando una mezcla 20:1 de acetato de etilo:etanol como eluyente. El producto purificado se obtuvo como un aceite amarillento (63 % de rendimiento).
La pureza del producto final se ensayó y se determinó que era del 98,83 %, determinado por HPLC.
RMN de 1H (CDCl3): 8 = 1,43 (s, 9H, t-Bu), 1,82 (quint, J = 7,18 Hz, 2H, CH2CH2NHBoc), 1,90 (quint, J = 7,18 Hz, 2H, ArNCH2CH2), 2,35 (t, J = 8,97 Hz, 2H, CO2CH2), 2,42 (m, 10H, cinco NCH2), 2,60 (t, J = 5,98 Hz, 2H, NCH2CH2O), 3,16 (c, J = 6,85 Hz, 2H, CH2NHBoc), 3,84 (t, J = 7,2 Hz, 2H, ArNCH2), 4,18 (t, J = 5,98 Hz, 2H, NCH2CH2O), 5,10 (s ancho, 1H, NH), 6,83 (m, 7H, Ar) ppm.
RMN de 13C (CDCl3): 8 = 23,92 (CH2CH2NHBoc), 24,98 (ArNCH2CH2), 28,21 (t-Bu), 39,50 (CH2CO2), 45,05 (ArNCH2), 52,89 (dos NCH2), 53,03 (dos NCH2), 55,15 (ArNCH2CH2CH2), 56,34 (NCH2CH2O), 60,13 (CH2NHBoc), 61,29 (NCH2CH2O) 78,80 (CMe3), 115,60 (C1, C10), 121,96 (C3), 122,65 (C8), 123,22 (C5), 124,45 (C6), 127,21 (C7, C4), 127,62 (C9), 132,93 (C2), 144,23 (C12), 146,23 (C11), 155,79 (NCO2), 172,92 (CO2) ppm.
Ejemplo De Referencia 2
Síntesis de 4-aminobutirato clorhidrato de perfenazina (AN-168) de acuerdo con el documento WO 03/026563
AN-168 se preparó por eliminación del grupo protector de N del N-Boc-4-aminobutirato de perfenazina (AN-197), como se describe en el documento WO 03/026563. Brevemente, se añadió gota a gota una solución de HCl 4 N en acetato de etilo a una solución del producto N-protegido (N-Boc-4-aminobutirato de perfenazina, AN-197) en acetato de etilo. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A continuación, el disolvente se evaporó a vacío y el residuo se secó adicionalmente a alto vacío. El producto se obtuvo como una sal clorhidrato con rendimiento cuantitativo y se recristalizó en una mezcla 1:1 de metanol y éter, se filtró y se secó.
RMN de 1H (CDCl3): 8 = 1,93 (quint, J = 7,14 Hz, 2H, CH2CH2NH2), 2,23 (m, 2H, ArNCH2CH2), 2,61 (t, J = 7,14 Hz, 2H, CO2CH2), 3,01 (m, 2H, CH2NH2), 3,33 (m, 2H, ArNCH2CH2CH2), 3,48-3,87 (m, 10H, cinco NCH2), 4,10 (t, J = 6,4 Hz, 2H, NCH2CH2O), 4,48 (m, 2H, ArNCH2), 7-7,31 (m, 7H, Ar) ppm.
RMN de 13C (CDCl3): 8 = 22,34 (CH2CH2NH2), 22,93 (ArNCH2CH2), 31,11 (CH2CO2), 39,56 (CH2NH2), 44,76 (ArNCH2), 49,42 (dos NCH2), 49,61 (dos NCH2), 55,29 (ArCH2CH2CH2), 56,08 (NCH2CH2O), 58,64 (NCH2CH2O), 116,69 (C10), 117,20 (C1), 123,49 (C3), 124,19 (C8), 125,44 (C5), 126,42 (C6), 128,20 (C7), 128,56 (C9), 128,80 (C4), 134,23 (C2), 144,97 (C12), 147,37 (C11), 173,04 (CO2) ppm.
EM (CI/CH4): m/z ( %) = 403,09 (MH+-C4H7NO, 100), 489,18 (MH+, 1,7).
El producto final resultó ser higroscópico con un contenido de agua del 1,05 % peso/peso, medido por el método de análisis de valoración de Karl Fischer (KF).
El procedimiento descrito anteriormente se repitió en una escala similar, excepto que después de la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente, se aplicó calor y la mezcla se agitó a 40 °C durante 2 horas adicionales. La sal de HCl se obtuvo como un sólido pegajoso de color tostado después de la filtración bajo un flujo de nitrógeno. Se determinó que el producto final tenía un contenido de agua del 12,5 % en peso/peso determinado por análisis de KF.
Ejemplo de referencia 3
Síntesis de N-Boc-4-aminobutirato de perfenazina (AN-197) – Ruta A
Se hicieron reaccionar N-Boc-GABA (1,44 equivalentes) y trietilamina (TEA, 1,44 equivalentes) en una solución de THF (5 volúmenes) con cloruro de pivaloilo (1,11 equivalente) para formar el anhídrido mixto reactivo anhidro 4-(tercbutoxicarbonilamino)butanoico piválico. Este anhídrido se hizo reaccionar a continuación con perfenazina (1,0 equivalentes) durante 16 horas a una temperatura inferior a 50 °C. El producto se aisló con un rendimiento superior al 90 %. El análisis por HPLC del producto mostró que el pico principal del producto estaba contaminado con una impureza (que se refleja como un "hombro" en el cromatograma de HPLC) de aproximadamente 23 % por área. Análisis adicionales mostraron que esta impureza es pivalato de 2-(4-(3-(2-cloro-10H-fenotiazin-10-il)propil)piperazin1-il)etilo, el éster pivalato de perfenazina.
Ejemplo de referencia 4
Síntesis de N-Boc-4-aminobutirato de perfenazina (AN-197) – Ruta B
Se hizo reaccionar N-Boc-GABA (1 equivalente) con perfenazina (1 equivalente) en presencia de diciclohexilcarbodiimida (DCC, 1 equivalente) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 0,3 equivalentes) en diclorometano (DCM) anhidro durante 4 horas. La mezcla se filtró y el disolvente se eliminó a vacío. El aceite residual se disolvió en acetonitrilo, se enfrió a 0-5 °C durante 1 hora y se filtró. El acetonitrilo se eliminó a vacío y el aceite residual se disolvió en acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó consecutivamente con solución de ácido cítrico, bicarbonato de sodio y salmuera y se concentró a vacío para dar AN-197 como un aceite naranja (97 % de rendimiento), que tiene una pureza del 98,8 % según se determinó por HPLC.
Ejemplo de referencia 5
Síntesis de N-Boc-4-aminobutirato de perfenazina (AN-197) – Ruta C
Se mezclaron perfenazina (10 gramos, 24,8 mmol, 1,0 equivalentes) y diclorometano (60 ml, 6 volúmenes) en un matraz de fondo redondo de 500 ml limpio y seco, purgado con N2. Se añadieron 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 0,91 g, 7,4 mmol, 0,3 equivalentes) y N-Boc-GABA (6,04 gramos, 29,8 mmol, 1,2 equivalentes) y la suspensión cremosa resultante se enfrió a 0-5 °C para atenuar la reacción exotérmica. A continuación se añadió diciclohexilcarbodiimida (DCC, 6,44 g, 31,2 mmol, 1,2 equivalentes) en porciones de 1 gramo y la suspensión se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche, mientras se monitorizaba el agotamiento del material de partida por HPLC. Una vez completada la reacción, la suspensión se enfrió a 0-5 °C durante 2 horas, el subproducto formado 5,6dihidrouracilo (DHU) se separó por filtración y el filtrado se lavó con diclorometano frío (0-5 °C) (2 x 10 ml). El filtrado lavado se concentró dando un aceite en vacío a 40 °C y después se volvió a disolver en acetato de etilo (70 ml, 7 volúmenes) y se enfrió a 0-5 °C durante 2 horas. Los sólidos finos que precipitaron se filtraron y se lavaron con agua acetato de etilo frío (0-5 °C) (2 x 10 ml). La solución de acetato de etilo se lavó con una solución de ácido cítrico al 5 % (2 x 10 ml), una solución de bicarbonato de sodio 1 M (2 x 10 ml) y salmuera (2 x 50 ml). La solución se concentró al vacío a 40 ºC para dar el compuesto del AN-197 como un aceite naranja viscoso (98 % de rendimiento), que tiene
una pureza del 99,47 % determinada por HPLC.
El procedimiento anterior se repitió tres veces más, usando diferentes cantidades de material de partida, perfenazina y se observó que era altamente reproducible, dando unos niveles de pureza y rendimiento del producto (AN-197) similares. En concreto, dos experimentos repetidos partiendo de 50 gramos de perfenazina proporcionaron AN-197 con una pureza de 98,9 % y 99,07 %, con un rendimiento de 98 % y 99 %, respectivamente. En un experimento separado, partiendo de 100 gramos de perfenazina proporcionó AN-197 con una pureza del 99,53 % y un rendimiento del 81 %.
Ejemplo de referencia 6
Estudios de estabilidad de AN-197
La estabilidad de AN-197 se determinó realizando un análisis de HPLC a diario durante un período de 24 días y determinando la aparición de perfenazina y GABA, los productos de degradación de AN-197. Una muestra de AN197, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en el Ejemplo 4 (Ruta B), se disolvió en la solución de la fase móvil usada en el análisis por HPLC (2:1 de acetonitrilo: agua, pH = 8) y se mantuvo a 20 °C. Como comparación, una muestra de AN-197 pura se mantuvo en las mismas condiciones y se analizó de manera similar.
Los resultados mostraron que cuando se disuelve en la solución de fase móvil, AN-197 exhibía una mayor tasa de degradación en perfenazina y GABA en comparación con la degradación del aceite puro durante el mismo período de tiempo. Así, el análisis por HPLC de una solución de AN-197 en la fase móvil de HPLC después de 24 días mostró un aumento en el contenido de perfenazina desde el 0,42 % hasta el 7,98 % y el análisis por HPLC del aceite puro mostró sólo una ligera descomposición en perfenazina y GABA durante un período de 24 días (un aumento en el contenido de perfenazina desde el 0,42 % hasta el 0,79 %).
Para evaluar la estabilidad de AN-197 en las condiciones de una producción a gran escala, que se caracteriza por largos tiempos de procedimiento, las muestras de AN-197, preparadas de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 anterior (Ruta B), disueltas en diclorometano, acetonitrilo o acetato de etilo se calentaron a 40 °C durante la noche. El análisis de las muestras después de este período de tiempo mostró que no se había producido degradación. Se concluye por lo tanto que AN-197 es estable en estas condiciones.
Para evaluar la estabilidad de AN-197 en condiciones ácidas, una muestra de AN-197, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 (Ruta B) anterior, se disolvió en acetato de etilo y se agitó en una solución de ácido cítrico durante la noche. El análisis de la solución de acetato de etilo antes y después de la agitación en presencia de ácido cítrico no mostró hidrólisis del producto, lo que demuestra que el ácido cítrico puede servir como el ácido de elección en el procedimiento de tratamiento del producto de reacción.
Ejemplo de referencia 7
Estudios de estabilidad de AN-168
Para determinar la estabilidad de la sal HCl del conjugado GABA (AN-168), preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 anterior, se estudiaron tres muestras de la sal por análisis de HPLC. Así, las muestras de AN-168 como sal seca se mantuvieron a 5 °C, 20 °C y 40 °C durante un período de 24 días y se analizaron por HPLC para determinar la aparición de productos de degradación. Los resultados de estos estudios se presentan en la Tabla 2 siguiente.
Tabla 2
- Temp.
- 40 ºC 20 ºC 5 ºC
- Tiempo (horas)
- AN-168 Perfenazina AN-168 Perfenazina AN-168 Perfenazina
- % de área
- % de área
- % de área
- % de área
- % de área
- % de área
- 0
- 98,64 1,36 98,64 1,36 98,64 1,36
- 24
- 97,97 2,03 98,42 1,58 98,57 1,43
- 48
- 97,70 2,30 98,31 1,69 98,52 1,48
- 120
- 96,95 3,05 97,68 2,32 98,40 1,60
- 144
- 97,03 2,97 97,26 2,74 98,13 1,87
- 336
- 96,69 3,31 96,26 3,74 97,21 2,03
- 456
- 95,55 4,45 95,58 4,51 97,95 2,05
- 504
- 95,62 3,92 94,60 5,40 97,15 2,85
- 576
- 95,55 4,06 93,80 5,87 96,14 3,49
Como se puede observar en la Tabla 2, AN-168 se degradó en perfenazina y GABA y/o sufrió trans-esterificación en perfenazina y 2-pirrolidinona con el tiempo, en cada una de las temperaturas ensayadas.
Ejemplo 8
Preparación de sales de adición de AN-197 con ácidos orgánicos – procedimiento general
5 Ejemplos de sales de adición de ácidos inorgánicos y orgánicos de los conjugados químicos descritos en la presente memoria se sintetizaron de acuerdo con la vía de síntesis general ilustrada en el Esquema 1 siguiente. La vía de síntesis de estas sales generalmente incluye (i) hacer reaccionar perfenazina con ácido y-aminobutírico N-protegido para obtener un conjugado químico N-protegido del mismo, tal como se ha descrito anteriormente en la presente memoria y (ii) hacer reaccionar el conjugado químico N-protegido formado con ácido inorgánico u orgánico, para
10 proporcionar la sal de adición de ácido deseada del mismo.
Las sales de adición de varios ácidos orgánicos y AN-197 se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento general: 3 gramos de AN-197 se disolvieron en un disolvente orgánico, tal como diclorometano o acetato de etilo (10-20 ml, 2 volúmenes) en atmósfera de nitrógeno, mientras se enfriaba la solución a 0-5 °C. Se añadió una 15 solución de ácido trifluoroacético (6-8 equivalentes) a la solución de AN-197 y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente o hasta 35 °C, para eliminar el grupo protector de N del residuo GABA. Después de 3-16 horas, cuando ya no se detectó más AN-197 por HPLC, la reacción se concentró a vacío y el aceite resultante se disolvió de nuevo en 7 volúmenes de un disolvente orgánico y se neutralizó por medio de la adición de bicarbonato de sodio 1 M (6-8 equivalentes) a 0-5 °C, para llevar el pH de la mezcla a aproximadamente 8. El procedimiento de
20 neutralización se repitió 1-2 veces para proporcionar correspondiente base libre de AN-197.
Se añadió una solución de un ácido orgánico (1-3 equivalentes) en un disolvente orgánico, tal como acetona o alcohol isopropílico a la solución de la base libre (amina) obtenida del conjugado y la mezcla se enfrió a 0-5 °C, para precipitar la sal. La sal sólida filtrada se lavó con el disolvente orgánico, se secó a vacío y se analizó a temperatura ambiente por HPLC para determinar trazas de perfenazina y la base libre del conjugado.
25 Usando el procedimiento general descrito anteriormente, se prepararon diversas sales de adición de ácido y se analizaron para determinar la eficiencia sintética y la estabilidad del producto de las mismas. La siguiente Tabla 3 presenta los resultados obtenidos.
Tabla 3
- Nº
- Ácido nº de equiv. precipitación de la sal relación ácido:base peso molecular
- 1 *
- succínico 1,5/3,0 no/no
- 2 *
- ascórbico 1,0/3,0 no/no
- 3
- oxálico 1,5/3,0 sí/sí 3:1 759,2
- 4 *
- tartárico 1,5/3,0 no/no
- 5
- maleico 1,5/3,0 sí/sí 2:1 837,3
(continuación)
- Nº
- Ácido nº de equiv. precipitación de la sal relación ácido:base peso molecular
- 6 *
- cítrico 1,0/3,0 no/no
- 7 *
- acético 1,5/3,0 no/no
- 8 *
- fosfórico 1,5/3,0 no/no
- 9 *
- canforsulfónico 1,0/3,0 no/no
- 10 *
- metanosulfónico 1,5/3,0 sí/sí 3:1 777,4
- *Ejemplo de referencia
Ejemplo 9 Preparación de la sal de adición de ácido maleico de AN-197
La sal de adición de ácido maleico de AN-197 se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente. La vía sintética se describe en el Esquema 2 a continuación.
Se mezclaron AN-197 (1,0 equivalentes) y diclorometano (DCM, 40 ml, 4 volúmenes) en un matraz de fondo redondo seco y limpio de 100 ml, purgado con N2 y la mezcla se agitó hasta que se disolvió todo el material de partida. La solución se enfrió a continuación hasta 10 ºC y se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (TFA, 7,7 equivalentes) manteniendo la temperatura por debajo de 20 ºC. Cuando la adición finalizó, la mezcla resultante se calentó hasta 35 ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 16 horas. La solución obtenida se concentró a continuación a 35 ºC a vacío y el aceite resultante se volvió a disolver en DCM (7 volúmenes) y se añadió a una solución agitada de una solución de bicarbonato de sodio 1 M (7,7 equivalentes) a 0-5 °C. La mezcla se agitó a 0-5 °C durante 15 minutos, las capas se separaron después y la capa orgánica inferior se añadió a una solución agitada de una solución de bicarbonato de sodio 1 M (7,7 equivalentes) a 0-5 °C. La mezcla se agitó a 0-5 °C durante 15 minutos, las capas se separaron después y la capa orgánica se lavó con agua (5 volúmenes).
Las capas se separaron de nuevo y se añadió una solución de ácido maleico (3,0 equivalentes) en alcohol isopropílico (AIP, 2 volúmenes) a la capa orgánica inferior amarilla, dando lugar a la precipitación de un sólido amarillo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, a continuación se enfrió a 0-5 °C durante 1 hora, se filtró y el filtrado se lavó con AIP frío (2 x 1 volumen). El sólido se secó a continuación a vacío a 40 ºC para dar la sal tri-maleato como un sólido amarillo.
El análisis por HPLC del producto sólido mostró un área del pico del 98,31 % para la sal, un 0,82 % de área de pico para perfenazina y un 0,01 % de área de pico para AN-197.
La preparación de la sal de adición de ácido maleico presentada anteriormente en la presente memoria se aumentó de escala con éxito hasta partir de 100 gramos de AN-197. La sal maleato se aisló con un rendimiento del 98 %.
El análisis por HPLC del producto mostró el 99,31 % de área de pico para la sal y el 0,25 % de área de pico para perfenazina. El nivel de perfenazina en la preparación a gran escala era menor del visto previamente en una preparación a una escala menor, posiblemente debido a niveles más bajos de penetración de la humedad en la preparación a mayor escala.
La preparación de la sal de adición de ácido maleico presentada anteriormente en la presente memoria se aumentó aún más de escala con éxito partiendo de 200 gramos de AN-197, para proporcionar la sal trimaleato como un sólido amarillo con un área de pico del 97 % para la sal.
Ejemplo 10
Preparación de la sal de adición de ácido oxálico de AN-197
La sal de adición de ácido oxálico de AN-197 se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente.
El análisis por HPLC del producto mostró un 98,05 % de área de pico para la sal y un 0,75 % de área de pico para perfenazina.
Ejemplo 11
Preparación de las sales de adición de AN-197 con ácidos organosulfónicos – procedimiento general
Sales de adición ilustrativas de ácidos organosulfónicos de los conjugados químicos descritos en la presente memoria se sintetizaron de acuerdo con la vía de síntesis general ilustrada en el Esquema 3 siguiente. Las sales de adición de ácido organosulfónico de AN-197 se prepararon directamente a partir de AN-197, sin separar la correspondiente base libre, como se ilustra en el Esquema 3 siguiente. Este método de desprotección de un solo paso y la formación de la sal in situ simplifica aún más el proceso de formación de sal y minimiza la exposición de la base libre a la humedad, lo que puede dar lugar a la hidrólisis del enlace éster y, por lo tanto, a productos de descomposición. Este proceso es posible con ácidos organosulfónicos, ya que estos ácidos son normalmente lo suficientemente fuertes como para eliminar el grupo protector de N del grupo amino de los conjugados químicos, evitando la necesidad de utilizar TFA.
Las sales de adición de varios ácidos organosulfónico y AN-197 se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento general: AN-197 (1,0 equivalente) y un disolvente orgánico (40 ml, 4 volúmenes) se añadieron a un matraz de fondo redondo seco y limpio de 100 ml, purgado con N2 y la mezcla se agitó hasta que todo el material de partida se disolvió. La solución se calentó a 40 °C y se añadió un ácido organosulfónico (3,0 equivalentes). La mezcla de reacción resultante se calentó a 40 °C durante 5 horas, se enfrió a 0-5 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora. La suspensión resultante se separó por filtración en atmósfera de nitrógeno, se lavó con acetonitrilo frío (0-5° C) (2 x 1 volúmenes) y se secó a vacío a 40 ºC para dar la sal triorganosulfonato como un sólido.
Ejemplo 12
Preparación de la sal de adición de ácido metanosulfónico (mesilato) de AN-197
La sal de adición de ácido metanosulfónico de AN-197 se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 11 anterior. Se añadieron AN-197 (1,0 equivalentes) y acetonitrilo (MeCN, 40 ml, 4 volúmenes) a un matraz de fondo redondo seco y limpio de 100 ml, purgado con N2 y la mezcla se agitó hasta que todo el material de partida se disolvió. La solución se calentó a 40 °C y se añadió ácido metanosulfónico (3,0 equivalentes). La mezcla de reacción resultante se calentó a 40 °C durante 5 horas, se enfrió a 0-5 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora. La suspensión resultante se separó por filtración en atmósfera de nitrógeno, se lavó con acetonitrilo frío (0-5 °C) (2 x 1 volúmenes) y se secó a vacío a 40 ºC para dar la sal tri-mesilato en forma de un sólido blanco.
El análisis por HPLC del producto mostró 97,91 % de área de pico para la sal, 1,39 % de área de pico para perfenazina y 0,25 % de área de pico para AN-197.
El efecto del disolvente se investigó mediante la realización de la reacción en diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de isopropilo, metil t-butil éter o tolueno como disolvente de reacción. Cuando se usaron como disolventes acetato de isopropilo, metil terc-butil éter y tolueno, el producto sal de adición no precipitó y el producto o bien permaneció en solución o se formó un aceite a partir de la solución. Por lo tanto, se vio que el acetonitrilo y el tetrahidrofurano eran los disolventes más adecuados, seleccionándose el acetonitrilo como un disolvente ideal para estudios adicionales.
El procedimiento anterior se repitió tres veces con diferentes cantidades de material de partida, AN-197, con el fin de evaluar su reproducibilidad. Se llevaron a cabo reacciones partiendo de 1 gramo, 3 gramos o 5 gramos de AN-197 y se analizaron, dando lugar a 98,55 %, 98,93 % y 99,02 % de área de pico para la sal, respectivamente, 0,29 %, 0,2 % y 0,39 % de área de pico para AN-197, respectivamente, y 1,08 %, 0,7 % y 0,31 % de área de pico para perfenazina respectivamente. Estos resultados se presentan en la Tabla 4 siguiente.
Tabla 4
- Material de partida AN-197 (gramos)
- Muestra analizada Sal formada Área del pico por HPLC
- Sal (%)
- AN-197 (%) Perfenazina (%)
- 3
- Sin secado 3,0 98,93 0,2 0,7
- 5
- Sin secado 3,0 99,02 0,39 0,31
- 5
- Con secado 3,0 96,94 0,04 2,82
- 1
- Sin secado 3,0 98,55 0,29 1,08
La preparación de la sal de adición de ácido metanosulfónico presentada anteriormente en la presente memoria se aumentó de escala con éxito. Partiendo de 100 gramos de AN-197 se obtuvo la sal de ácido metanosulfónico con un área de pico del 97,8 % por HPLC para la sal.
En una ruta alternativa, la sal mesilato de AN-197 se preparó en acetona como sigue:
Se cargaron AN-197 (1 gramo, 1,7 mmol) y acetona (4 ml) en un matraz seco limpio en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó a 40 °C. Después de 5 minutos, AN-197 se disolvió completamente y se obtuvo una solución transparente. A continuación se añadió una solución de ácido metanosulfónico (385 Jl, 5,94 mmol, 3,5 equivalentes) disuelta en acetona (2 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 4 horas a 40 °C, en atmósfera de nitrógeno. El producto obtenido precipitó de la solución durante el periodo de reacción, desplazando así la reacción hacia la formación del producto. El precipitado se filtró luego a presión reducida, se lavó con acetona y se secó a presión reducida, para proporcionar 1,05 g (83 % de rendimiento) de una sal de adición mesilato que tiene una pureza del 99,4 %, determinada por HPLC.
Ejemplo 13
Preparación de la sal de adición de ácido maleico de AN-197 por desprotección con ácido metanosulfónico
El procedimiento se diseñó con el fin de realizar una desprotección inicial de AN-197 con ácido metanosulfónico, seguido por neutralización y precipitación de la sal tri-maleato, evitando al mismo tiempo el uso de TFA.
AN-197 (20 gramos, 1,0 equivalentes) y diclorometano (DCM, 80 ml, 4 volúmenes) se mezclaron en un matraz de fondo redondo seco y limpio de 500 ml, purgado con nitrógeno y la mezcla se agitó hasta que todo el material de partida se disolvió.
A continuación se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (3,5 equivalentes) manteniendo la solución a 40 °C. Después de agitar durante 4 horas, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se enfrió a 0-5 °C y se mantuvo a esa temperatura durante una hora. La mezcla de reacción en forma de una suspensión se filtró en atmósfera de nitrógeno, se lavó con acetonitrilo frío (0-5 °C) (4 x 1 volúmenes) y el producto sólido resultante se transfirió a un matraz de 2 litros de fondo redondo. A continuación se añadió un volumen de agua (20 ml) para disolver la sal, seguido de la adición de diclorometano (4 volúmenes). La mezcla se lavó dos veces con bicarbonato de sodio (1 M, 2 x 7,7 equivalentes) para generar la base libre. La fase orgánica se lavó adicionalmente con 1 volumen de agua y se añadió lentamente a 3 equivalentes de ácido maleico disuelto en isopropanol (70 ml). Precipitó un sólido amarillento y la suspensión se enfrió a 4 °C, se filtró y se secó a 40 °C a vacío en un horno durante 24 horas. La sal resultante tri-maleato se obtuvo con una pureza superior al 96 %, determinada por HPLC.
Ejemplo de referencia 14
Estudios de estabilidad de la base libre (amina) del conjugado químico
La estabilidad de la base libre pura del conjugado químico se determinó realizando un análisis de HPLC diariamente durante un período de 24 días y determinado la aparición de sus productos de degradación perfenazina y GABA. Las muestras de la base libre pura del conjugado recogidas después de la desprotección de AN-197 con TFA, como se describe en la preparación de las sales maleato y oxalato, usando el procedimiento general descrito más arriba en el Ejemplo 9, se disolvieron en la solución de fase móvil que se utilizó en el análisis de HPLC (2:1 de acetonitrilo: agua, pH 8) y se mantuvieron bien a 20 °C o a 40 °C.
Los resultados se presentan en la Tabla 6 siguiente e indican que el material es muy inestable a ambas temperaturas, como se demuestra por los valores descendentes del área de pico relativa de la base libre y el aumento de los valores del área de pico relativa de perfenazina. Durante las primeras 24 horas se observó aproximadamente un 5 % de degradación del área del pico relativa de la perfenazina en la muestra mantenida a 20 °C, mientras que durante el mismo período de tiempo, en la muestra mantenida a 40 ºC más del 20 % de la base libre se degradó a perfenazina.
Tabla 6
- Temp.
- 40 ºC 20 ºC
- Tiempo (horas)
- Base libre Perfenazina Base libre Perfenazina
- % de área
- % de área
- % de área
- % de área
- 0
- 98,50 1,50 98,50 1,50
- 24
- 78,74 21,26 95,05 4,95
- 168
- 20,09 79,91 74,71 25,29
- 336
- 6,12 93,88 61,63 38,37
- 504
- 5,52 94,48 53,35 46,65
- 576
- 3,93 96,07 47,23 52,77
Ejemplo 15
Estabilidad e higroscopicidad de las sales de adición oxalato del conjugado
Una muestra de la sal de adición oxalato se mantuvo en un recipiente abierto a temperatura ambiente durante un
5 período de cinco semanas (aproximadamente 840 horas) y se analizó posteriormente. La higroscopicidad de la sal oxalato se determinó siguiendo el contenido de agua de la sal utilizando el método de análisis de valoración de Karl Fischer (KF) y la estabilidad química de la sal oxalato se determinó siguiendo la aparición del producto de degradación perfenazina en el análisis de HPLC.
El contenido de agua inicial de la sal oxalato fue 1,36 porcentajes en peso y al final del período de cinco semanas se 10 incrementó hasta 1,90 porcentajes en peso.
La pureza inicial de la sal de oxalato, determinada por HPLC, era del 98,05 %, y al final del período de cinco semanas se redujo hasta del 94,61 %.
El contenido de perfenazina inicial era de del 0,75 % y al final del período de cinco semanas se incrementó hasta el 1,71 %.
15 Este estudio mostró que la sal de adición oxalato de A-197 es una sal de adición más estable y menos higroscópica en comparación con la sal HCl (AN-168).
Ejemplo P4 16
Estabilidad e higroscopicidad de las sales de adición mesilato y maleato del conjugado
Los estudios de estabilidad e higroscopicidad de las sales mesilato y maleato del conjugado se llevaron a cabo en
20 diversas condiciones. La higroscopicidad de las sales se determinó siguiendo el contenido de agua de la sal utilizando el método de análisis de valoración de Karl Fischer (KF). La estabilidad química de las sales se determinó siguiendo la aparición del producto de degradación perfenazina mediante análisis de HPLC. Las muestras se mantuvieron a -20 °C en atmósfera de nitrógeno, a temperatura ambiente en un recipiente abierto, a temperatura ambiente en un recipiente sellado y a 40 °C en un recipiente cerrado. Las muestras se analizaron al final del
25 procedimiento de preparación (t = 0), 72 horas después del tiempo de preparación (t = 72), 1 semana después del tiempo de preparación (t = 168) y dos semanas después del tiempo de preparación (t = 336). Los resultados obtenidos con la sal de adición mesilato se presentan en la Tabla 7 siguiente. Los resultados obtenidos con la sal de adición maleato se presentan en la Tabla 7 siguiente.
Tabla 7
- Período de tiempo transcurrido antes del ensayo
- t = 0 horas t = 72 horas t = 168 horas t = 336 horas
- Parámetro analizado
- Tiempo de retención (minutos) Área del pico (%) Área del pico (%) Área del pico (%) Área del pico (%)
- Condición de conservación de la muestra
- Recipiente cerrado a -20 ºC en N2
- Contenido de agua %
- 0,6 0,6 0,7 0,6
- Sal
- 1,00 97,91 98,08 98,22 98,24
- Perfenazina
- 1,29 1,39 1,34 1,26 1,21
- Impureza no identificada
- 1,45 - - - -
- Condición de conservación de la muestra
- Recipiente abierto mantenido a temperatura ambiente
- Contenido de agua %
- 0,6 1,2 4.0 4,8
- Sal
- 1,00 97,91 90,30 81,40 61,97
- Perfenazina
- 1,29 1,39 8,53 17,68 35,74
- Impureza no identificada
- 1,45 - - - 0,05
- Condición de conservación de la muestra
- Recipiente cerrado mantenido a temperatura ambiente
- Contenido de agua %
- 0,6 0,8 1,3 1,5
- Sal
- 1,00 97,91 95,84 94,98 91,67
- Perfenazina
- 1,29 1,39 3,17 4,52 6,88
- Impureza no identificada
- 1,45 - - - -
- Condición de conservación de la muestra
- Recipiente cerrado mantenido a 40 ºC
- Contenido de agua %
- 0,6 0,8 1,2 0,9
- Sal
- 1,00 97,91 91,83 91,91 87:17
- Perfenazina
- 1,29 1,39 7,33 7,56 11,63
- Impureza no identificada
- 1,45 - - - -
Como se puede observar en la Tabla 7, la sal mesilato era en su mayoría estable cuando se mantenía en un recipiente cerrado a -20 °C y en atmósfera de nitrógeno. No se observaron cambios significativos en la composición química ni en el contenido de agua para esta muestra. La muestra menos estable fue la mantenida en un recipiente abierto a temperatura ambiente, posiblemente debido a la rápida y significativa absorción de agua de la sal que promovió la degradación y la desesterificación del producto. La sal mesilato que se mantuvo en un recipiente abierto en una atmósfera a temperatura ambiente también adquirió una textura pegajosa y cambió de color de rosa a negro.
Tabla 8
- Período de tiempo transcurrido antes del ensayo
- t = 0 horas t = 72 horas t = 168 horas t = 336 horas
- Parámetro analizado
- Tiempo de retención (minutos) Área del pico (%) Área del pico (%) Área del pico (%) Área del pico (%)
- Condición de conservación de la muestra
- Recipiente cerrado a -20 ºC en N2
- Contenido de agua %
- 0,3 0,3 0,3 0,5
- Sal
- 1,00 96,54 96,79 96,85 96,69
- Perfenazina
- 1,29 1,44 1,38 1,39 1,39
- Impureza no identificada
- 1,45 1,05 0,99 0,98 1,03
- Condición de conservación de la muestra
- Recipiente abierto mantenido a temperatura ambiente
- Contenido de agua %
- 0,3 0,7 0,8 0,8
- Sal
- 1,00 96,54 96,43 96,82 96,00
- Perfenazina
- 1,29 1,44 1,44 1,46 1,43
- Impureza no identificada
- 1,45 1,05 0,98 0,94 0,93
- Condición de conservación de la muestra
- Recipiente cerrado mantenido a temperatura ambiente
- Contenido de agua %
- 0,3 0,5 0,8 0,5
- Sal
- 1,00 96,54 96,24 96,86 95,69
- Perfenazina
- 1,29 1,44 1,43 1,40 1,47
- Impureza no identificada
- 1,45 1,05 1,09 1,11 1,24
- Condición de conservación de la muestra
- Recipiente cerrado mantenido a 40 ºC
- Contenido de agua %
- 0,3 0,5 0,7 0,7
- Sal
- 1,00 96,54 94,96 94,32 92,93
- Perfenazina
- 1,29 1,44 1,52 1,65 1,80
- Impureza no identificada
- 1,45 1,05 2,16 2,46 2,79
Como se puede observar en la Tabla 8, la sal maleato fue estable en todas las formas de muestra. La muestra menos estable fue la mantenida en un recipiente abierto a temperatura ambiente, en la que se observaron niveles ligeramente elevados de absorción de agua de la sal. En estas condiciones, la sal maleato se decoloró ligeramente,
5 cambiando de amarillo a naranja claro, aunque se mantuvo como un sólido fluido.
La muestra de la sal de adición de maleato se mantuvo adicionalmente en un recipiente abierto a temperatura ambiente durante un período de cinco semanas (aproximadamente 840 horas) y se analizó posteriormente. El contenido de agua de la muestra alcanzó el 0,91 %, la pureza disminuyó al 94,98 %, y la perfenazina aumentó al 1,46 %.
10 Este estudio mostró que la sal de adición de maleato es una sal de adición más estable y menos higroscópica en comparación con la sal HCl y mesilato.
Ejemplo 17
Estudios de solubilidad de las sales de adición mesilato y maleato del conjugado
Se agitó 1,0 gramos de cada una de las sales de adición de mesilato y maleato preparadas como se ha descrito en
15 la presente memoria en 10 ml de una solución de ácido láctico del 1 % peso/volumen durante 1 hora a temperatura ambiente. Cualquier sólido restante después se separó por filtración y el filtrado se secó a vacío hasta que no se detectó ningún cambio más en el peso. La solubilidad calculada obtenida para la sal maleato fue 48 mg/ml. La solubilidad calculada obtenida para la sal mesilato fue de más de 100 mg/ml.
Se aprecia que ciertas características de la invención que, por claridad, se describen en el contexto de realizaciones
20 separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una única realización. A la inversa, diversas características de la invención que, por brevedad, se describen en el contexto de una única realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
Claims (30)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Un conjugado químico que comprende un primer resto químico unido covalentemente a un segundo resto químico, en el que dicho primer resto químico es un residuo perfenazina como residuo de un fármaco antipsicótico y en el que además dicho segundo resto químico es un residuo ácido y-aminobutírico (GABA) como residuo de un agonista de GABA, que contiene un grupo amino, mientras que dicho grupo amino está en la forma de una sal de adición de ácido del mismo, en el que dicha sal de adición de ácido se selecciona del grupo que consiste en una sal de adición de ácido maleico, una sal de adición de ácido metanosulfónico y una sal de adición de ácido oxálico.
-
- 2.
- El conjugado químico de la reivindicación 1, que es químicamente estable cuando se almacena a una temperatura que varía entre -50 °C y 50 °C durante un período de tiempo de al menos 7 días.
-
- 3.
- El conjugado químico de la reivindicación 2, en el que un cambio en la pureza del conjugado químico durante dicho almacenamiento es menor del 4 por ciento de la pureza inicial del conjugado.
-
- 4.
- El conjugado químico de la reivindicación 1, que se caracteriza por ser no higroscópico.
-
- 5.
- El conjugado químico de la reivindicación 4, en el que un cambio en un contenido de agua del conjugado químico durante el almacenamiento a una temperatura que varía desde -50 °C hasta 50 °C es menor del 0,4 por ciento en peso del peso total del conjugado.
-
- 6.
- El conjugado químico de la reivindicación 5, en el que dicho almacenamiento es durante un período de tiempo de al menos 14 días.
-
- 7.
- Una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, el conjugado químico de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
-
- 8.
- La composición farmacéutica de la reivindicación 7, que se envasa en un material de envasado y se identifica en la impresión, sobre o en dicho material de envasado, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno psicóticos.
-
- 9.
- El conjugado químico de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad psicóticos
-
- 10.
- El conjugado químico de la reivindicación 9, en el que dicho trastorno o la enfermedad psicóticos es la esquizofrenia.
-
- 11.
- El conjugado químico, o una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que dicho segundo resto químico está unido covalentemente a dicho primer resto químico a través de un enlace éster seleccionado del grupo que consiste en un enlace éster carboxílico, un enlace éster alquiloxi carboxílico, un enlace amida y un enlace tioéster.
-
- 12.
- Un proceso de preparación del conjugado químico de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o 9 a 11, comprendiendo el procedimiento:
proporcionar un conjugado químico N-protegido que incluye dicho primer resto químico unido covalentemente a dicho segundo resto químico, mientras que dicho grupo amino está protegido por un grupo protector de N; eliminar dicho grupo protector de N para proporcionar con ello una forma de base libre de dicho conjugado químico y poner en contacto dicha forma de base libre de dicho conjugado químico con un primer ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido maleico, ácido metanosulfónico y ácido oxálico, proporcionando de esta manera el conjugado químico. -
- 13.
- El procedimiento de la reivindicación 12, en el que proporcionar dicho conjugado químico N-protegido comprende:
hacer reaccionar de dicho fármaco antipsicótico con un ácido orgánico N-protegido. -
- 14.
- El procedimiento de la reivindicación 13, que comprende además, antes de dicha reacción:
hacer reaccionar dicho ácido orgánico N-protegido con un haluro de acilo para obtener de ese modo un derivado de anhídrido mixto de dicho ácido orgánico N-protegido. -
- 15.
- El procedimiento de la reivindicación 13, en el que dicha reacción se realiza en presencia de un disolvente, una base orgánica y un agente deshidratante.
-
- 16.
- El procedimiento de la reivindicación 15, que comprende además, antes de dicha reacción:
mezclar dicho fármaco antipsicótico, dicha base orgánica y dicho ácido orgánico N-protegido a una temperatura que varía desde aproximadamente 0 ºC hasta aproximadamente 5 °C, para obtener de ese modo unasuspensión; añadir dicho agente deshidratante a dicha suspensión y permitir que dicha suspensión se caliente a temperatura ambiente. -
- 17.
- El procedimiento de la reivindicación 12, en el que dicha eliminación de dicho grupo protector y dicha puesta en contacto se llevan a cabo sucesivamente.
-
- 18.
- El procedimiento de la reivindicación 17, en el que dicha eliminación de dicho grupo protector se lleva a cabo poniendo en contacto el conjugado químico con un segundo ácido.
-
- 19.
- El procedimiento de la reivindicación 24, en el que dicho segundo ácido se selecciona del grupo que consiste en ácido trifluoroacético y ácido metanosulfónico.
-
- 20.
- El procedimiento de la reivindicación 12, en el que dicha eliminación y dicha puesta en contacto se llevan a cabo de forma concomitante sin aislar dicha forma de base libre de dicho conjugado.
-
- 21.
- El procedimiento de la reivindicación 20, en el que dicho primer ácido es ácido metanosulfónico.
-
- 22.
- El procedimiento de la reivindicación 21, comprendiendo además el procedimiento después de dicho contacto:
añadir un anti-disolvente para de este modo precipitar el conjugado químico. -
- 23.
- El procedimiento de la reivindicación 21, en el que dicha eliminación y dicha puesta en contacto se realizan en presencia de un disolvente, donde dicho disolvente se selecciona de manera que dicho primer ácido y dicho conjugado químico N-protegido se pueden disolver en el mismo y el conjugado químico se precipita del mismo.
-
- 24.
- El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 12-23, en el que el conjugado químico tiene una pureza que es igual a o es mayor del 97 por ciento.
-
- 25.
- Un proceso de preparación del conjugado químico de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o 9 a 11, comprendiendo el procedimiento:
hacer reaccionar dicho ácido orgánico con un grupo protector de N, para obtener de ese modo un ácido orgánico N-protegido; hacer reaccionar dicho ácido orgánico N-protegido con dicho fármaco anti-psicótico, y eliminar dicho grupo protector de N, obteniéndose de este modo el conjugado. -
- 26.
- El procedimiento de la reivindicación 25, que comprende además, antes de hacer reaccionar dicho ácido orgánico N-protegido con dicho fármaco antipsicótico:
hacer reaccionar dicho ácido orgánico N-protegido con un haluro de acilo, para obtener de ese modo un derivado de anhídrido mixto de dicho ácido orgánico N-protegido. -
- 27.
- El procedimiento de la reivindicación 25, en el que la reacción de dicho ácido orgánico N-protegido con dicho fármaco antipsicótico se lleva a cabo en presencia de un disolvente, una base orgánica y un agente deshidratante.
-
- 28.
- El procedimiento de la reivindicación 27, que comprende además, antes de dicha reacción:
mezclar dicho fármaco antipsicótico, dicha base orgánica y dicho ácido orgánico N-protegido a una temperatura que varía desde aproximadamente 0 ºC hasta aproximadamente 5 °C, para obtener de ese modo una suspensión; añadir dicho agente deshidratante a dicha suspensión y permitir que dicha suspensión se caliente a temperatura ambiente. -
- 29.
- El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 13-28, en el que dicho segundo resto químico está unido covalentemente a dicho primer resto químico a través de un enlace éster seleccionado del grupo que consiste en un enlace éster carboxílico, un enlace éster alquiloxi carboxílico, un enlace amida y un enlace tioéster.
-
- 30.
- El conjugado químico de la reivindicación 1, que comprende un residuo perfenazina unido covalentemente a un residuo ácido y-aminobutírico (GABA), mientras que un grupo amino de dicho ácido y-aminobutírico (GABA) está en forma de una sal de adición de ácido metanosulfónico (mesilato) del mismo.
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